KR20040018335A - 성 기능 장애의 예방 및 치료에 유용한 약제의 제조에서ｎ-아세틸-ｄ-글루코사민의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 성 기능 장애의 예방 및 치료를 위한 약의 제조에 있어서 N-아세틸-D-글루코사민의 용도를 개시한다. 주요 유효 성분으로서 N-아세틸-D-글루코사민을 취하는 제제를 사용하여 성 기능 장애를 예방 및 치료하였으며, 상기 제제는 현저한 치료 효과, 제조의 용이성, 부작용의 부재 등의 이점을 갖는다.

Description

성 기능 장애의 예방 및 치료에 유용한 약제의 제조에서 Ｎ-아세틸-Ｄ-글루코사민의 용도{THE USE OF N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE IN THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL USEFUL FOR PREVENTING AND TREATING SEXUAL DISORDER}

현재, 중국 및 기타 다른 나라들에서 성 기능 장애의 예방 및 치료를 위한 많은 종류의 약제들이 존재하며, 이들은 주로 2 개의 큰 범주, 즉 (1) 대표적인 것으로서, 혈관의 내피 세포 상에서 작용하여 성기의 혈행을 조절 및 개선시키고 성 기능 장애를 단 기간에 한번에 개선시키는 비아그라 약(그러나 상기 약은 심장 기능에 상당한 영향을 미치는 큰 부작용을 갖는다는 단점이 있다); 및 (2) 전신적인 조절에 의해 간과 신장에 이로울 수 있고 특정한 효과를 갖는 중국의 전통적인 한약(그러나 상기 약은 개시 효과가 너무 느리다)으로 양분된다. 따라서, 성 기능 장애를 예방 및 치료하기 위해서 새로운 약을 개발할 필요가 있다.

"바이오-파동" 이론의 연구에서, 본 발명자는 세균 파동 성장 모델을 세웠다. 연구를 통해 상기 파동이 고유한 조절 기전을 갖는 것으로 알려졌다, 즉 일부의 화학 물질들은 상기 바이오 파동 과정에서 조절에 관여하여 비정상적인 주기적으로 느린 파동을 정상적인 생리학적으로 혼란한 빠른 파동으로 변환시킬 수 있으며, 이러한 종류의 물질들은 파동 촉진 인자로서 알려져 있다. 분리, 정제 및 식별을 통해, 상기 인자들 중 하나가 N-아세틸-D-글루코사민임을 측정하였고, 이의 파동 촉진 기능은 세포막 단백질과 당 코팅의 커플링 진동의 조절에서 나타났다. 다수의 인체의 생화학적 및 생리학적 과정들은 상기 파동 촉진 인자들의 관여를 필요로 하며, 상기 종류의 파동 촉진 인자가 생체에서 결핍되는 경우 비정상적인 상태가 발생할 것이다.

N-아세틸-D-글루코사민은 화학 제제이다. 1990년대부터, 상기는 치근막염(WO 9102530A1), 미생물 감염(WO 9718790A3), 장 염증(WO 9953929A1), 각막 질환(JP 10287570A2), 전립선 비대(US 05116615) 등의 치료에 계속해서 사용되고 있다. 상기는 또한 미용술(JP 59013708A2), 샴푸 제조(JP 2011505A2), 조직 성장 조절제(WO/A 8 702244) 등에도 사용되나, 성 기능 장애의 예방 및 치료용 약제의 제조에는 사용되지 않았다.

본 발명의 출원인은 놀랍게도 N-아세틸-D-글루코사민 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 성 기능 장애를 신속하고 효율적으로 예방 및 치료할 수 있으며, 상기 화합물들이 독성이 거의 없음을 발견하였다. 따라서, 상기 제제는 상기 언급한 성 기능 장애 예방 및 치료용 현행 약제에 존재하는 단점들을 극복할 수 있다.

본 발명은 성 기능 장애의 예방 및 치료용 약제의 제조에 있어서 N-아세틸-D-글루코사민 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 성 기능 장애의 예방 및 치료용 약제의 제조에서 N-아세틸-D-글루코사민 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.

다른 한편으로, 본 발명은 성 기능 장애의 예방 및 치료가 필요한 환자에게 상기 성 기능 장애의 예방 및 치료에 유효한 양의 N-아세틸-D-글루코사민 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 성 기능 장애의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.

N-아세틸-D-글루코사민의 분자식은 C₈H₁₅NO₆이며, 그의 구조는 하기와 같다:

N-아세틸-D-글루코사민은 시중에서 구입하거나 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 특허 출원 제 WO 97/31121 호에는 효소 방법에 의해 키틴으로부터 N-아세틸-D-글루코사민을 제조하는 방법이 개시되어 있으며, 일본 특허 출원 제 JP 63273493 호에는 키틴을 N-아세틸-키토오즈로 부분 가수분해시키고, 이어서 상기를 효소로 처리하여 N-아세틸-D-글루코사민을 수득함이 개시되어 있다.

언급할 수 있는 N-아세틸-D-글루코사민

의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 산과 형성된 염, 예를 들어 무기산과 형성된 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 보레이트, 포스페이트, 설페이트 설파이트 및 하이드로포스페이트, 및 유기산과 형성된 염, 예를 들어 시트레이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 메틸 설페이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 피크레이트, 푸마레이트, 말리에이트, 말로네이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 아세테이트, 타르트레이트, 메실레이트, 토실레이트, 이세티오네이트, α-케토글루타레이트, α-글리세릴 포스페이트 및 글루코스-1-포스페이트이다.

일반적으로, 본 발명의 화합물을 경구, 비 경구, 설하로, 또는 피부에 침투시켜 투여하며, 바람직하게는 경구로 투여한다. 본 발명에 따른 성 기능 장애의 치료 과정에서, 투여되는 유효 성분의 양은 질병의 특징 및 중증도, 및 환자의 체중에 따라 변한다. 바람직한 용량 단위는 대개 생성물 5 내지 1000 ㎎, 유리하게는 10 내지 700 ㎎, 바람직하게는 20 내지 500 ㎎이다. 바람직하게는, 약제 중의 유효 성분의 농도는 0.1 내지 10 중량%이다. 이러한 단위 용량들을 일반적으로는 하루에 1 회 또는 수회 투여하며, 하루에 인체에 투여되는 총 용량은 10 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 50 내지 500 ㎎/일, 예를 들어 100 내지 1000 ㎎/일, 보다 종종 100 내지 500 ㎎/일의 범위로 다양하다.

상기 언급한 적응증의 치료를 위한 본 발명의 약학 조성물은 경구, 설하, 피하, 근육 내, 정맥 내, 피부 침투 또는 직장 투여에 적합하며, 유효 성분을 단위투여형, 예를 들어 냉동 건조 제품의 형태로, 또는 통상적인 약학 담체와 혼합된 형태로 동물 및 인간에게 적용할 수 있다. 적합한 단위 투여형으로는 경구형, 예를 들어 경구 분산 가능한 정제, 캡슐, 분말, 과립 및 용액 또는 현탁액; 설하 또는 구강을 통해 투여되는 형태; 피하, 근육 내 또는 정맥 내를 통해 투여되는 형태; 국소 또는 직장 투여 형태가 있다. 경구 투여용으로 제조된 제제는 특히 수용액, 알콜 용액 및 캡슐이다.

정제 형태의 고체 조성물은 주 유효 성분을 약학적 부형제들, 예를 들어 젤라틴, 전분, 락토오즈, 스테아린산 마그네슘, 활석 분말, 아라비아 검 등과 혼합하여 제조한다. 상기 정제를 당이나 다른 적합한 물질로 코팅시키거나, 또는 상기를 지속적으로 지연되게 작용하고 소정 량의 유효 성분을 연속적으로 방출하게 만들 수 있다.

캡슐 형태의 제제는 유효 성분을 희석제와 혼합시키고 수득된 혼합물을 연질 또는 경질 캡슐에 충전시켜 얻을 수 있다.

시럽 또는 엘릭서 형태의 제제는 유효 성분과, 감미료(칼로리가 없는 것이 보다 좋다), 방부제로서 메틸 p-하이드록시벤조에이트 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 및 방향제 및 적합한 착색 물질을 포함할 수 있다.

수-분산성 분말 및 과립 제제는 유효 성분을 분산제 또는 습윤제, 또는 현탁제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 및 감미제 또는 맛 조절제와 혼합하여 포함할 수 있다.

직장 투여용 좌약은 직장과 동일한 온도에서 용융되는 접착제, 예를 들어 코코아 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 제조된다.

본 발명 화합물의 주사용 무균 수용액, 염 용액, 알콜 용액 또는 균질 현탁액을 비 경구적으로 투여할 수 있다.

본 발명의 출원인은 바이오 파동의 조절, 세포의 재 분포 및 세포막 수용체의 당 코팅과 단백질간의 커플링 진동의 촉진을 통한 성기의 국소적인 성호르몬 수용체의 감도 상승이 성 기능 장애를 신속하고 유효하게 예방 및 치료할 수 있으며 장기적으로 안정한 치료 효과를 갖는다고 믿는다.

하기 실험 실시예를 사용하여 본 발명 화합물(화학식 I의 화합물)의 성 기능 장애의 예방 및 치료를 위한 파동 촉진 기능, 저 독성 및 유효성을 예시한다.

I. 화학식 I 화합물의 파동 촉진 시험

1. 실험 물질 및 방법:

1.1 샘플: 순수한 화학식 I의 화합물

1.2 실험 물질:

균주: 프로테우스 미라빌리스(하기의 생물학적 반응 특징에 부합해야 한다: 운동성(+), 우레아제(+), 락토오즈(-), 글루코즈(+), H₂S(-), 페닐알라닌 데아미나제(+).

배양 배지: 변형된 LB 배양 배지(조성물의 성분은 트립톤 1%, 효모 추출물0.5%, 염화 나트륨 1%, 글루코스 0.1%, TTC 0.002% 및 pH = 7.2 내지 7.4이다).

1.3 실험 방법:

상기 프로테우스 미라빌리스를 LB 플레이트의 중앙에 접종시키고, 37 ℃에서 9 시간 동안 배양시키고(이때 동심원이 나타났으며, 이는 3 시간 간격으로 계속해서 바깥쪽으로 확장되었고 이를 대조군으로서 사용하였다), 화학식 I의 화합물을 0.5%의 최종 농도로 상기 LB 플레이트 상에 첨가하였다. 상기 프로테우스 미라빌리스를 동일한 방법으로 접종하고, 37 ℃에서 배양한 결과 3 시간 간격으로 동심원이 형성되었을 뿐만 아니라, 상기 대조군에 비해 각 고리 상에 다수의 미세한 파동들이 존재하는 것을 볼 수 있는 것으로 나타났다.

2. 실험 결과 및 평가:

본 실험에서 화학식 I 화합물의 파동 촉진 기능을 연구하기 위해 사용되는 바이오 파동 모델을 채택한다. 결과로부터 화학식 I의 화합물은 세균 세포가 정상적인 바이오 파동 특징을 밝혀낼 수 있게 했을 뿐만 아니라 상기 파동이 상기 파동 주기를 단축시킬 수 있도록 보다 미세한 파동 모드를 밝혀낼 수 있게 했음을 알 수 있으며, 이는 화학식 I의 화합물이 바이오 파동을 촉진시키는 기능을 갖고 상기 파동 촉진 기능은 신체 내의 세포들의 재 분포 기능을 조절하는데 관여할 수 있고 세포막 표면상의 성호르몬 수용체에 의해 도출된 성적 흥분을 이끌어내는 2 단계 효과에 관여할 수 있음을 가리키며, 따라서 이는 화학식 I 화합물의 성 기능장애의 예방 및 치료 작용에 대한 기초가 된다.

II. 화학식 I 화합물의 독성 시험:

1. 급성 독성 시험: 경구, 정맥 내 주사에 의한 투약 및 최대 한계량 투여 시험을 포함한다;

2. 에임스 시험;

3. 작은 마우스의 골수세포에 대한 미소핵 측정 시험;

4. 마우스 정자에 대한 비정상적인 성 기능 시험;

5. 마우스 고환의 크로모신에 대한 비정상적인 이상 시험;

6. 만성 치사 시험;

7. 준 만성 독성(90 일간 공급) 시험;

8. 전통적인 기형 유발 시험.

이러한 시험들의 결과는 화학식 I 화합물의 급성 독성 시험에서, 인간에 대한 주입 용량의 300 배인 2 g/㎏ 이상의 용량을 투여하였으나, 급성 중독 반응은 여전히 나타나지 않았고; 장기 독성 시험에서 최대 용량이 1 g/㎏ 까지 달하였으며, 4 주간 처리 및 관찰 후에도 여전히 중독이 나타나지 않았고; 재현 시험에서, 마우스에게 3 세대 동안 7 ㎎/㎏의 통상적인 용량을 공급하였으며 화학식 I의 화합물은 임신, 출산, 수유 및 아기 마우스의 성장에 영향이 없는 것으로 입증되었고, 따라서 화학식 I의 화합물은 독성이 없는 물질임이 입증되었다.

III. 임상 시험

32 명의 남성 환자 표본을 취하여, 이들을 현행 치료 방법으로 성 기능 장애에 대해 반복 치료하였으나, 상기 치료는 실패하였고, 상기 환자들을 중증, 중간 정도 및 경증 질환으로 임상적으로 분류하여 별도로 N-아세틸-D-글루코사민을 캡슐 형태로 경구에 의해(500 ㎎/일), 알콜 용액(50 ㎎/1000 ㎖) 형태로 경구(10 ㎖/일)에 의해 2 주의 치료 주기로 투여하였으며, 투여 전과 후에 상기 환자의 증상 상태를 황체 형성 호르몬(LH), 여포 자극 호르몬(FSH), 프로락틴(PRL), 테스토스테론(T), 에스트라디올(E2) 및 국소적인 혈행을 측정하여 비교하였다. 결과는 치료 후 23 명의 환자가 정상으로 되었으며, 다른 7 명의 환자는 임상적 분류가 중중 및 중간 정도에서 경증으로 변하였고, 2 명의 환자는 실패(이들 중 한 명은 70 세 이상이었고, 또 다른 한 명은 전립선 팽창을 앓고 있어, 치료 효과에 영향을 미쳤다)하였음을 보였다. 치료율은 72%이고, 전체적인 유효율은 90%이다(임상적 치료 효과의 입증에 의해 나타남). 효과가 나타나는 투여 시간은 최초 투약 후 1 시간에서 연속 투약 후 1 주간이었으며, 따라서 시간은 다양하다. 치료 후, 치료 효과는 꾸준하였으며 장시간 동안 유지될 수 있었다. 또 다른 지원자 시험에서, 10 년 이상 동안 장애를 앓고 있는 자발적인 환자에게 화학식 I 화합물의 캡슐(500 ㎎/알) 12 알을 경구로 3 일간 투약하였으며, 이어서 그의 성 기능이 정상으로 회복되었고, 지금까지 2 년 이상 정상을 유지하고 있다.

Claims (5)

1. 성 기능 장애의 예방 및 치료용 약제의 제조에서 N-아세틸-D-글루코사민 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
2. 제 1 항에 있어서, 약제가 경구 제제의 형태인 용도.
3. 제 2 항에 있어서, 약제의 형태가 수용액, 알콜 용액 또는 캡슐인 용도.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제 중의 N-아세틸-D-글루코사민의 농도가 0.1 내지 10 중량%인 용도.
5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제가 성인 개인에 대해서 하루에 10 내지 1000 ㎎의 용량으로 투여되는 용도.