JP2002241276A - ミコフェノール酸を含有する脂肪細胞分化抑制剤 - Google Patents
ミコフェノール酸を含有する脂肪細胞分化抑制剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】脂肪細胞分化抑制作用を有する化合物を提供
し、肥満、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、虚血性心疾
患、高尿酸血症、睡眠時無呼吸症候群、リポジストロフ
ィー、バセドウ病眼症など、脂肪細胞の分化が関与して
いると考えられる疾患の予防薬及び治療薬を提供する。
また、該化合物は脂肪細胞分化抑制物質及び促進物質の
スクリーニングのリード化合物として有用である。 【解決手段】ミコフェノール酸およびその塩。
し、肥満、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、虚血性心疾
患、高尿酸血症、睡眠時無呼吸症候群、リポジストロフ
ィー、バセドウ病眼症など、脂肪細胞の分化が関与して
いると考えられる疾患の予防薬及び治療薬を提供する。
また、該化合物は脂肪細胞分化抑制物質及び促進物質の
スクリーニングのリード化合物として有用である。 【解決手段】ミコフェノール酸およびその塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はミコフェノール酸の
新規な生理活性に関する。
新規な生理活性に関する。
【０００２】
【従来の技術】脂肪細胞は、中胚葉多能性幹細胞から発
生し、脂肪芽細胞、前駆脂肪細胞、未熟脂肪細胞を経て
成熟脂肪細胞へと分化する細胞であり、脂肪の合成、貯
蔵、放出を行う白色脂肪細胞とミトコンドリアの脱共役
蛋白質（uncoupling protein:ＵＣＰ）の働きによる熱
産生を行う褐色脂肪細胞とに分類される。一般に、脂肪
組織とは、白色脂肪細胞からなる中性脂肪の貯蔵組織を
指す。脂肪細胞の増加及び肥大は、肥満を引き起こし、
糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、虚血性心疾患などの要
因となっている。さらには、尿酸合成過剰に基づく高尿
酸血症や肥満者の睡眠時無呼吸症候群にも脂肪細胞の蓄
積が関与していると考えられている。また、脂肪組織の
増加、肥大を伴う疾患にはリポジストロフィー、バセド
ウ病眼症などもある。
生し、脂肪芽細胞、前駆脂肪細胞、未熟脂肪細胞を経て
成熟脂肪細胞へと分化する細胞であり、脂肪の合成、貯
蔵、放出を行う白色脂肪細胞とミトコンドリアの脱共役
蛋白質（uncoupling protein:ＵＣＰ）の働きによる熱
産生を行う褐色脂肪細胞とに分類される。一般に、脂肪
組織とは、白色脂肪細胞からなる中性脂肪の貯蔵組織を
指す。脂肪細胞の増加及び肥大は、肥満を引き起こし、
糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、虚血性心疾患などの要
因となっている。さらには、尿酸合成過剰に基づく高尿
酸血症や肥満者の睡眠時無呼吸症候群にも脂肪細胞の蓄
積が関与していると考えられている。また、脂肪組織の
増加、肥大を伴う疾患にはリポジストロフィー、バセド
ウ病眼症などもある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、脂肪細胞の分
化をコントロールすることは、上述のような脂肪細胞の
増加、肥大に伴う様々な疾患の予防及び治療に有用であ
ると考えられる。脂肪細胞の分化のマスターレギュレー
ターには、ロイシンジッパー型転写因子のＣ／ＥＢＰフ
ァミリー（CCAAT/enhancer binding protein）と転写因
子型核内受容体のＰＰＡＲ（peroxisome proliferator
activated receptor）ファミリーがある。
化をコントロールすることは、上述のような脂肪細胞の
増加、肥大に伴う様々な疾患の予防及び治療に有用であ
ると考えられる。脂肪細胞の分化のマスターレギュレー
ターには、ロイシンジッパー型転写因子のＣ／ＥＢＰフ
ァミリー（CCAAT/enhancer binding protein）と転写因
子型核内受容体のＰＰＡＲ（peroxisome proliferator
activated receptor）ファミリーがある。
【０００４】脂肪細胞の肥大化は、遊離脂肪酸やＴＮＦ
−αの産生を引き起こし、インスリン抵抗性の糖尿病の
要因となる。糖尿病治療薬のチアゾリジン誘導体は、Ｐ
ＰＡＲγに結合して脂肪細胞の分化を促進するが、同時
に、ＴＮＦ−αの産生を抑制するなど、インスリン抵抗
性を改善する作用を有する。これは、脂肪細胞の表現型
の変化、あるいは、肥大化前の若い脂肪細胞による正常
な糖質代謝の回復、肥大化した脂肪細胞のアポトーシス
などによると考えられている（別冊医学のあゆみ、脂肪
細胞、門脇孝編集、医歯薬出版、18-22 及び 84-89 (19
99)）（ファルマシア、Vol.36、No.9、771-779 (200
0)）。
−αの産生を引き起こし、インスリン抵抗性の糖尿病の
要因となる。糖尿病治療薬のチアゾリジン誘導体は、Ｐ
ＰＡＲγに結合して脂肪細胞の分化を促進するが、同時
に、ＴＮＦ−αの産生を抑制するなど、インスリン抵抗
性を改善する作用を有する。これは、脂肪細胞の表現型
の変化、あるいは、肥大化前の若い脂肪細胞による正常
な糖質代謝の回復、肥大化した脂肪細胞のアポトーシス
などによると考えられている（別冊医学のあゆみ、脂肪
細胞、門脇孝編集、医歯薬出版、18-22 及び 84-89 (19
99)）（ファルマシア、Vol.36、No.9、771-779 (200
0)）。
【０００５】また、ＰＰＡＲγアゴニストは、マクロフ
ァージのサイトカインの産生を妨げるため、アテローム
性動脈硬化に対して保護をする作用があると考えられる
（Nature Medicine, Vol.7, No.1, 23-24 (2001)）。
ァージのサイトカインの産生を妨げるため、アテローム
性動脈硬化に対して保護をする作用があると考えられる
（Nature Medicine, Vol.7, No.1, 23-24 (2001)）。
【０００６】
【発明を解決するための手段】発明者らは、マウス前駆
脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１を用いて、脂肪細胞の分化をコン
トロールする化合物の探索を行っている中で、ミコフェ
ノール酸に分化を阻害する作用があることを見出した。
脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１を用いて、脂肪細胞の分化をコン
トロールする化合物の探索を行っている中で、ミコフェ
ノール酸に分化を阻害する作用があることを見出した。
【０００７】ミコフェノール酸には、抗腫瘍活性、抗真
菌活性、抗ウィルス活性が知られており、乾癬及びリュ
ーシュマニア症の治療に有効であることが知られている
（Dictionary of Antibiotics and Related Substance
s, Chapman and Hall (1988)）。また、ミコフェノール
酸のプロドラッグとして知られているmycophenolate mo
fetilは、免疫抑制剤として臨床試験が行われている
（P. J. Smak Gregoor, T.van Gelder, N. M. van Beso
uw, B. J. van der Mast, Transplant Int., 13, Suppl
1: S333-5 (2000)）。動物では抗腫瘍活性、抗真菌活
性、抗ウィルス活性、免疫抑制活性を示し、その作用は
guanine、guanosine、ＧＭＰ（guanosine 5'-monophosp
hate）によって拮抗され、ＩＭＰ（inosine 5'-monopho
sphate）脱水素酵素反応及びＧＭＰ合成酵素反応の阻害
が主な作用点と考えられている（抗生物質大要、第４
版、田中信男、中村昭四郎著、東京大学出版会、M. D.
Sintchakand E. Nimmesgern, Immunopharmacology, 47,
163-184 (2000)）。
菌活性、抗ウィルス活性が知られており、乾癬及びリュ
ーシュマニア症の治療に有効であることが知られている
（Dictionary of Antibiotics and Related Substance
s, Chapman and Hall (1988)）。また、ミコフェノール
酸のプロドラッグとして知られているmycophenolate mo
fetilは、免疫抑制剤として臨床試験が行われている
（P. J. Smak Gregoor, T.van Gelder, N. M. van Beso
uw, B. J. van der Mast, Transplant Int., 13, Suppl
1: S333-5 (2000)）。動物では抗腫瘍活性、抗真菌活
性、抗ウィルス活性、免疫抑制活性を示し、その作用は
guanine、guanosine、ＧＭＰ（guanosine 5'-monophosp
hate）によって拮抗され、ＩＭＰ（inosine 5'-monopho
sphate）脱水素酵素反応及びＧＭＰ合成酵素反応の阻害
が主な作用点と考えられている（抗生物質大要、第４
版、田中信男、中村昭四郎著、東京大学出版会、M. D.
Sintchakand E. Nimmesgern, Immunopharmacology, 47,
163-184 (2000)）。
【０００８】インスリンによる３Ｔ３−Ｌ１細胞の脂肪
細胞への分化誘導試験において、ミコフェノール酸を添
加し、さらにＩＭＰ脱水素酵素による代謝産物であるグ
アノシン及びその関連物質の添加を行ったところ、分化
誘導活性の復帰が全く見られなく、ミコフェノール酸の
脂肪細胞分化阻害作用の標的分子はＩＭＰ脱水素酵素と
は異なることが示唆された。もし、作用点が核内受容体
であるＰＰＡＲ−γのアンタゴニストであれば、構造変
換によりＰＰＡＲ−γのアゴニストの創製、ひいては非
チアゾリジン系II型糖尿病治療薬の開発のためのリード
化合物、他の様々な疾病と関連する核内受容体のアンタ
ゴニストやアゴニストの開発のためのリード化合物にな
り得る。
細胞への分化誘導試験において、ミコフェノール酸を添
加し、さらにＩＭＰ脱水素酵素による代謝産物であるグ
アノシン及びその関連物質の添加を行ったところ、分化
誘導活性の復帰が全く見られなく、ミコフェノール酸の
脂肪細胞分化阻害作用の標的分子はＩＭＰ脱水素酵素と
は異なることが示唆された。もし、作用点が核内受容体
であるＰＰＡＲ−γのアンタゴニストであれば、構造変
換によりＰＰＡＲ−γのアゴニストの創製、ひいては非
チアゾリジン系II型糖尿病治療薬の開発のためのリード
化合物、他の様々な疾病と関連する核内受容体のアンタ
ゴニストやアゴニストの開発のためのリード化合物にな
り得る。
【０００９】以上のことから、ミコフェノール酸が、肥
満、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、虚血性心疾患、高
尿酸血症、睡眠時無呼吸症候群、リポジストロフィー、
バセドウ病眼症の予防及び治療薬等への応用、並びに、
それらの予防及び治療薬開発のためのリード化合物とな
り得ると結論した。
満、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、虚血性心疾患、高
尿酸血症、睡眠時無呼吸症候群、リポジストロフィー、
バセドウ病眼症の予防及び治療薬等への応用、並びに、
それらの予防及び治療薬開発のためのリード化合物とな
り得ると結論した。
【００１０】
【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態を例を
挙げて述べるが、これらは本発明を限定するものではな
い。
挙げて述べるが、これらは本発明を限定するものではな
い。
【００１１】ミコフェノール酸は、試薬として入手可能
（和光純薬）であるほか、Penicillium brevi-compactu
m、P. stoloniferumなどのペニシリウム属に属する糸状
菌を培養し、単離精製しても得ることが可能である。
（和光純薬）であるほか、Penicillium brevi-compactu
m、P. stoloniferumなどのペニシリウム属に属する糸状
菌を培養し、単離精製しても得ることが可能である。
【００１２】ミコフェノール酸は、経口的、経鼻的、非
経口的または局所的に投与することが可能であり、例え
ば、錠剤、丸薬、座薬、カプセル、粉末、溶液、懸濁
液、乳液、クリーム、ローション、エアロゾル、軟膏、
硬膏、ゲルとして投与することが可能である。製剤に
は、薬学的に許容される担体、賦形剤、溶剤などを含ん
でてもよく、更に、他の薬剤を含んでていてもよい。
経口的または局所的に投与することが可能であり、例え
ば、錠剤、丸薬、座薬、カプセル、粉末、溶液、懸濁
液、乳液、クリーム、ローション、エアロゾル、軟膏、
硬膏、ゲルとして投与することが可能である。製剤に
は、薬学的に許容される担体、賦形剤、溶剤などを含ん
でてもよく、更に、他の薬剤を含んでていてもよい。
【００１３】
【実施例１】例えば、ミコフェノール酸１００ｇ、コー
ンスターチ４０ｇ、アビセル３０ｇステアリン酸マグネ
シウム３ｇを混和し、打錠することによって、１錠中ミ
コフェノール酸を１００ｍｇ含有する錠剤を製造するこ
とが可能である。
ンスターチ４０ｇ、アビセル３０ｇステアリン酸マグネ
シウム３ｇを混和し、打錠することによって、１錠中ミ
コフェノール酸を１００ｍｇ含有する錠剤を製造するこ
とが可能である。
【００１４】その他のミコフェノール酸製剤の処方例と
しては、例えば特表平８−５０３４８７の実施例１およ
び２記載のカプセル剤および錠剤、実施例３の液剤、特
開平７−１０７５２の実施例１記載の点眼剤及び実施例
２記載の点鼻剤及び吸入剤、実施例３及び４の軟膏、実
施例５の吸入剤、特開平６−２５６１８２の実施例１乃
至１０記載の外用剤、特開平７−１７９３４１の実施例
１乃至１５記載の外用剤などが報告されており、これら
を応用することも可能である。
しては、例えば特表平８−５０３４８７の実施例１およ
び２記載のカプセル剤および錠剤、実施例３の液剤、特
開平７−１０７５２の実施例１記載の点眼剤及び実施例
２記載の点鼻剤及び吸入剤、実施例３及び４の軟膏、実
施例５の吸入剤、特開平６−２５６１８２の実施例１乃
至１０記載の外用剤、特開平７−１７９３４１の実施例
１乃至１５記載の外用剤などが報告されており、これら
を応用することも可能である。
【００１５】
【実施例２】マウス前駆脂肪細胞のインスリンによる脂
肪細胞への分化誘導の阻害活性10%ＣＳ（Calf Serum）
を含むＤＭＥＭ培地を用いて37℃、5%ＣＯ２存在下で培
養したマウス前駆脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１をトリプシン処
理し、シャーレから剥がして懸濁細胞とした。4℃、100
0ｒｐｍ、3分間遠心分離を行った後、3.5×104 cell/ml
の濃度に調製し、96ウェルマルチプレートに200μlづつ
分注し、検定プレートとした。72時間後、10%ＤＭＳＯ
に溶かしたサンプル並びに２倍希釈系列の濃度に調整し
たサンプルを上記検定プレートの各ウェルに2μlづつ添
加、同時にデキソメタゾン及びイソブチルメチルキサン
チンをそれぞれ最終濃度10μM及び10mMになるように添
加した。48時間培養後、培地を除去し、新鮮培地200μl
を加え、再度同濃度のサンプルを添加した。さらにイン
スリンを最終濃度17μMになるように加えた。8日後、培
地の除去、ＰＢＳ（−）による洗浄、ホルマリンを用い
た固定後、細胞内に蓄積された脂肪粒をOil Red-0を用
いて染色した。染色された脂肪粒を光学顕微鏡下観察す
ることにより、分化誘導阻害活性を評価した。ミコフェ
ノール酸は1.56μMから24nMまで、３Ｔ３−Ｌ１細胞の
インスリンによる脂肪細胞への分化を明確に阻害した。
同濃度で、細胞毒性に伴う細胞形態の変化は見られなか
った。また、100μMを最高に2倍希釈系列で30段階まで
の濃度のグアノシン、ＧＭＰ、ＧＴＰ及びＸＭＰの添加
実験を行ったが、これらの化合物による活性の回復は認
められなかった。
肪細胞への分化誘導の阻害活性10%ＣＳ（Calf Serum）
を含むＤＭＥＭ培地を用いて37℃、5%ＣＯ２存在下で培
養したマウス前駆脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１をトリプシン処
理し、シャーレから剥がして懸濁細胞とした。4℃、100
0ｒｐｍ、3分間遠心分離を行った後、3.5×104 cell/ml
の濃度に調製し、96ウェルマルチプレートに200μlづつ
分注し、検定プレートとした。72時間後、10%ＤＭＳＯ
に溶かしたサンプル並びに２倍希釈系列の濃度に調整し
たサンプルを上記検定プレートの各ウェルに2μlづつ添
加、同時にデキソメタゾン及びイソブチルメチルキサン
チンをそれぞれ最終濃度10μM及び10mMになるように添
加した。48時間培養後、培地を除去し、新鮮培地200μl
を加え、再度同濃度のサンプルを添加した。さらにイン
スリンを最終濃度17μMになるように加えた。8日後、培
地の除去、ＰＢＳ（−）による洗浄、ホルマリンを用い
た固定後、細胞内に蓄積された脂肪粒をOil Red-0を用
いて染色した。染色された脂肪粒を光学顕微鏡下観察す
ることにより、分化誘導阻害活性を評価した。ミコフェ
ノール酸は1.56μMから24nMまで、３Ｔ３−Ｌ１細胞の
インスリンによる脂肪細胞への分化を明確に阻害した。
同濃度で、細胞毒性に伴う細胞形態の変化は見られなか
った。また、100μMを最高に2倍希釈系列で30段階まで
の濃度のグアノシン、ＧＭＰ、ＧＴＰ及びＸＭＰの添加
実験を行ったが、これらの化合物による活性の回復は認
められなかった。
【００１６】インスリンによる３Ｔ３−Ｌ１細胞の脂肪
細胞への分化誘導活性に対するミコフェノール酸の阻害
活性を表１に示す。
細胞への分化誘導活性に対するミコフェノール酸の阻害
活性を表１に示す。
【００１７】
【表１】
【００１８】ミコフェノール酸をリード化合物とした脂
肪細胞分化抑制物質及び促進物質のスクリーニングを行
うには、コンビナトリアルケミストリーの手法を用いれ
ば効率よく行える。また、コンビナトリアルケミストリ
ーの手法を用いなくとも、古典的な構造活性相関の手法
を用いてミコフェノール酸をリード化合物とする脂肪細
胞分化抑制物質及び促進物質の探索を行えることは、当
業者であれば十分理解できる。
肪細胞分化抑制物質及び促進物質のスクリーニングを行
うには、コンビナトリアルケミストリーの手法を用いれ
ば効率よく行える。また、コンビナトリアルケミストリ
ーの手法を用いなくとも、古典的な構造活性相関の手法
を用いてミコフェノール酸をリード化合物とする脂肪細
胞分化抑制物質及び促進物質の探索を行えることは、当
業者であれば十分理解できる。
【００１９】
【発明の効果】ミコフェノール酸の脂肪細胞分化抑制作
用により、肥満、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、虚血
性心疾患、高尿酸血症、睡眠時無呼吸症候群、リポジス
トロフィー、バセドウ病眼症の予防及び治療薬等への応
用、並びに、それらの予防及び治療薬開発のためのリー
ド化合物となり得る。
用により、肥満、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、虚血
性心疾患、高尿酸血症、睡眠時無呼吸症候群、リポジス
トロフィー、バセドウ病眼症の予防及び治療薬等への応
用、並びに、それらの予防及び治療薬開発のためのリー
ド化合物となり得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 11/00 11/00 13/02 13/02 Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/50 33/50 Ｚ 37/00 １０３ 37/00 １０３ // Ｃ０７Ｄ 307/88 Ｃ０７Ｄ 307/88 Ｆターム(参考） 2G045 AA40 BB24 FA16 4B063 QA01 QA18 QQ02 QQ20 QQ70 QR48 QR66 QR69 QR72 QR77 QS24 QS36 QX01 4C037 RA20 4C086 AA01 BA06 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA42 ZA45 ZA81 ZC31 ZC35
Claims (4)
- 【請求項１】式１で表されるミコフェノール酸及びその
塩を用いた脂肪細胞分化抑制剤。 【化１】 - 【請求項２】式２で表されるミコフェノール酸を用い
た、肥満、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、虚血性心疾
患、高尿酸血症、睡眠時無呼吸症候群、リポジストロフ
ィー、バセドウ病眼症の予防及び治療薬。 【化２】 - 【請求項３】式３で表されるミコフェノール酸をリード
化合物とした脂肪細胞分化抑制剤及び促進剤。 【化３】 - 【請求項４】式４で表されるミコフェノール酸をリード
化合物とした脂肪細胞分化抑制物質及び促進物質のスク
リーニング方法。 【化４】
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001040689A JP2002241276A (ja) | 2001-02-16 | 2001-02-16 | ミコフェノール酸を含有する脂肪細胞分化抑制剤 |
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|---|---|---|---|
| JP2001040689A JP2002241276A (ja) | 2001-02-16 | 2001-02-16 | ミコフェノール酸を含有する脂肪細胞分化抑制剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002241276A true JP2002241276A (ja) | 2002-08-28 |
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ID=18903250
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|---|---|
| JP (1) | JP2002241276A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2006522052A (ja) * | 2003-04-01 | 2006-09-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグの非経腸製剤 |
| EP1786415A1 (en) * | 2004-08-16 | 2007-05-23 | The University Of Queensland | Metabolism-modulating agents and uses therefor |
| JP2009269884A (ja) * | 2008-05-09 | 2009-11-19 | Mie Univ | フタリド誘導体及び基礎代謝調整剤 |
| JP2009269885A (ja) * | 2008-05-09 | 2009-11-19 | Mie Univ | フタリド誘導体及び内臓脂肪蓄積抑制剤 |
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-
2001
- 2001-02-16 JP JP2001040689A patent/JP2002241276A/ja active Pending
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