JP4786545B2 - ベンゾチオフェン誘導体を含む抗糖尿病化合物 - Google Patents

ベンゾチオフェン誘導体を含む抗糖尿病化合物 Download PDF

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Description

本発明は、インスリン抵抗性症候群に伴う病変治療に有用な、さまざまに置換されたベンゾチオフェン誘導体に関する。
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表され、そのうち、下記の１）〜３）の化合物が除外されている化合物、その立体異性体、そのラセミ体およびこれらの薬剤として許される塩に関する。
Figure 0004786545
式中、
Ｘ＝Ｓ；
Ｒ１は、下記から選択される；
−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）m−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）m−Ｈｅｔ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）m−Ａｌｋ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）m−ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、
−Ａｌｋ−（Ｏ）m−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ｈｅｔ；
Ｒ２は、−ＯＡｌｋである：
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈである；
ここにおける、Ｒ１およびＲ２の定義において：
それぞれのＡｌｋは、同一でも異なっていてもよく、場合によって、独立に、−Ｈａｌ、−Ａｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＡｒ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−Ｈｅｔおよび−ＮＯ２から選択された１つ以上の基によって置換されている、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基（但し、それぞれのＡｒは、さらなる置換のない、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基である）であり；
それぞれのＡｒは、同一でも異なっていてもよく、場合によって、独立に、−Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍＡｌｋ、−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍＡｌｋ、−Ｈｅｔ、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋから選択された１つ以上の基によって置換されている、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基（但し、それぞれのＡｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基である）であり；
Ｈｅｔは、１個以上の窒素、酸素およびイオウから選択したヘテロ原子を含んでいる、炭素原子５〜１０個の単環または二環の芳香族であり；
ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌは、炭素原子が３〜１０個の単環、二環または三環で、飽和または部分的に不飽和の非芳香族炭化水素基であり；
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である；
ＲおよびＲ’は、独立に、ＨおよびＡｌｋ（但し、Ａｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基である）から選択される；
ｍ＝０または１；
ｎ＝０、１または２。
１）Ｒ１＝−ＣＨ2−ｐｈｅｎｙｌ（場合によって、−ＮＯ2または−ＯＭｅによって置換されている）、Ｒ２＝−ＯＭｅまたは−ＯＥｔ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ、かつＸ＝Ｓ。
２）Ｒ１＝−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ、Ｘ＝ＳかつＲ２＝−ＯＭｅ。
３）Ｒ１＝−ＣＨ2−ＣＯ2Ｍｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝−ＯＭｅかつＸ＝Ｓ。
特に好ましい化合物は、下記にて定義される一般式（Ｉ）のものである。
Ｒ２＝−ＯＥｔおよびＸ＝Ｓ、そして、
Ｒ１は、下記から選択される：
−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）m−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）m−Ｈｅｔ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）m−Ａｌｋ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）m−ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、
−Ａｌｋ−（Ｏ）m−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ｈｅｔ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈである；
ここにおける、Ｒ１の定義において：
それぞれのＡｌｋは、同一または異なっていてもよく、場合によって、独立に、−Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＡｒ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−Ｈｅｔおよび−ＮＯ２から選択された１個または複数の基によって置換されている、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基（但し、それぞれのＡｒは、さらなる置換のない、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基である）であり；
それぞれのＡｒは、同一または異なっていてもよく、場合によって、独立に、−Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍＡｌｋ、−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、−Ｈｅｔ、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋから選択された１つ以上の基によって置換されている、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基（但し、それぞれのＡｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基である）であり；
Ｈｅｔは、１個以上の窒素、酸素およびイオウから選択したヘテロ原子を含んでいる、炭素原子５〜１０個の単環または二環の芳香族であり；
ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌは、炭素原子が３〜１０個の単環、二環または三環で、飽和または部分的に不飽和の非芳香族炭化水素基であり；
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である；
ＲおよびＲ’は、独立に、ＨまたはＡｌｋ（但し、Ａｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基である）から選択される；
ｍ＝０または１；
ｎ＝０、１または２。
別の主題によれば、一般式（Ｉ）の好ましい化合物は下記で定義されるものである。
Ｘ＝Ｓ；
Ｒ１は、下記から選択される：
−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）m−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）m−Ｈｅｔ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）m−Ａｌｋ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）m−ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、
−Ａｌｋ−（Ｏ）m−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ｈｅｔ。
上記のいずれの定義においても、
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ。
好ましくは、Ｘ＝Ｓ。
好ましくは、Ｒ２＝−ＯＡｌｋ。
好ましくは、ｍ＝０。
好ましくは、Ｒ１＝−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2＝Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）m−Ａｒ、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）m−Ｈｅｔ、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）m−Ａｌｋ、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＣＨ2−（Ｏ）m−Ａｒ、−ＣＨ2−Ｏ−Ａｌｋ、−ＣＨ2−Ｏ−Ａｌｋ−Ａｒまたは−ＣＨ2−Ｏ−Ｈｅｔ、ここで、
Ａｒは、好ましくはフェニルであり、場合によって、Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−Ａｒ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）m−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）mＡｌｋ、−Ｓ（Ｏ）n−Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）n−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＦ3、−ＣＮおよび−ＯＨから選ばれる１つ以上の基で置換され、
ｍ＝０または１、およびｎ＝２。
さらにいっそう好ましくは、Ｒ１＝−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｌｋまたは−（ＣＨ2）m'−（Ｏ）m−Ａｒ、ここで、
Ａｒは、好ましくはフェニルであり、場合によって、Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−Ａｒ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）m−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）mＡｌｋ、−Ｓ（Ｏ）n−Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＦ3、−ＣＮおよび−ＯＨから選択された１つ以上の基によって置換され、
ｍ＝０または１、ｍ’＝１または２、ｎ＝２。
好ましくは、ｍ＝１の場合、ｍ’＝２。
有利には、Ｒ１＝−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｌｋ（ここで、好ましくはＡｌｋ＝−ＣＭｅ３）；
有利には、Ｒ１＝−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ｐｈｅｎｙｌまたは−ＣＨ２−ｐｈｅｎｙｌ（ここで、ｐｈｅｎｙｌは、場合によって、−Ｈａｌ、−ＯＡｌｋおよび−ＣＮから選択された１つ以上の基によって置換されている（但し、Ａｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基である））。
式（Ｉ）の化合物は、特に下記から選択することができる：。
３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（２−ビフェニル−４−イル−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（２−オキソ−２−ｐ−トリルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−［２−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（２−ナフタレン−２−イル−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−［２−（２，３−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−［２−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−フェネチルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（２−フェノキシエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−［２−（４−シアノフェノキシ）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
酸エチル；
３−｛２−［４−（２−メトキシカルボニルエチル）フェノキシ］エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−［２−（ナフタレン−１−イルオキシ）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（２'−シアノビフェニル−４−イルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボン酸エチル；
３−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（３−フェノキシプロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（２−シアノベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（２−ベンゼンスルホニルメチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（４−メトキシカルボニルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−ペンタフルオロフェニルメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（ビフェニル−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（４−ブロモベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（４−メチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−ベンジルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
および、これらの立体異性体、これらのラセミ体ならびにこれらの薬剤として許される塩。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、下記から選択される：
３−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−［２−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（２−ナフタレン−２−イル−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
およびこれらの立体異性体、これらのラセミ体ならびにこれらの薬剤として許容される塩。
本発明によれば、基−Ａｌｋは、アルキル基、すなわち炭素原子が１〜２０個、好ましくは１〜５個の直鎖または分岐した飽和炭化水素系基を表す。
直鎖である場合、特に、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、ヘキサデシル基およびオクタデシル基を挙げることができる。
分岐しているあるいは１つ以上のアルキル基で置換されている場合、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−エチルヘキシル基、２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基および３−メチルヘプチル基を特に挙げることができる。
ハロゲン原子では、より詳細にはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素である。
ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ基は、炭素原子が３〜１０個の単環、二環または三環で、飽和または部分的に不飽和の非芳香族炭化水素系基、例えば、特に、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはアダマンチル基、また１つ以上の不飽和を含んでいるこれらに相当する環である。
Ａｒは、アリール基、すなわち単環または二環で炭素原子が６〜１０個の炭化水素系芳香族を示す。
特に挙げることができるアリール基としては、より特定的には少なくとも１個のハロゲン原子で置換された、フェニル基またはナフチル基がある。
−ＡｌｋＡｒ（−アルキルアリール）基としては、特にベンジル基またはフェネチル基が挙げられる。
Ｈｅｔは、ヘテロアルキル基、すなわち炭素原子５〜１０個の単環または二環の、１つ以上の窒素、酸素およびイオウから選択したヘテロ原子を含んでいる芳香族を表す。挙げることができるヘテロアルキル基は、ピラジニル基、チエニル基、オキサゾリル基、フラザニル基、ピロリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ナフチリジニル基、ピリダジニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル基、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、シンノリニル基、トリアジニル基、ベンゾフラザニル基、アザインドリル基、ベンツイミダゾリル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジル基、チエノピリミジニル基、ピロロピリジル基、イミダゾピリジル基、ベンツアザインドリル基、１，２，４−トリアジニル基、ベンゾチアゾリル基、フラニル基、イミダゾリル基、インドリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インドリジニル基、イソオキサゾリル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、プリニル基、キナゾリニル基、キノリル基、イソキノリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、イソチアゾリル基およびカルバゾイル基、ならびにこれら同士の縮合からまたはこれらとフェニル核との縮合から誘導される対応する基である。好ましいヘテロアリール基は、チエニル基、ピロリル基、キノキサリニル基、フラニル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、チアゾリル基、カルバゾリル基およびチアジアゾリル基、ならびにこれらとフェニル核との縮合から得られる基、また、より特定的にはキノリニル基、カルバゾリル基およびチアジアゾリル基である。
Ｈａｌは、塩素、フッ素、ヨウ素および臭素から選択されたハロゲン原子を示す。
表現「薬剤として許される塩」は、本発明の化合物の比較的無毒性の鉱酸付加塩および有機酸付加塩ならびに塩基付加塩に関係する。これらの塩は、化合物の最終的単離および精製の間に、その場で製造が可能である。特に、酸付加塩は、精製された化合物を有機酸または鉱酸と別途に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって精製された形で製造することができる。酸付加塩の例として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート（トルエンスルホン酸塩）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシック酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレンビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸、イソチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナート−ラウリルスルホン酸塩ならびに類似のものがある（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらの「薬剤用塩類（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，６６巻、１〜１９頁，１９９７年（参照により本明細書に組み入れる）を参照されたい。）。酸付加塩は、酸型の精製された化合物を有機塩基または無機塩基と反応させ、こうして形成された塩を単離することによっても製造することができる。酸付加塩には、アミン塩および金属塩が含まれる。適当な金属塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩である。ナトリウム塩およびカリウム塩が好ましい。適当な無機の塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化亜鉛を含む金属塩基から製造される。適当なアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するに足る塩基性を有するアミンから製造され、好ましくは、低い毒性と医療用途への許容性によって、医薬品化学でしばしば使用されるアミン；アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、テトラメチルアンモニウムハイドロオキサイド、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリジンおよびアルギニン、及びジシクロヘキシルアミン、ならびに類似のものである。
上記で定義されたように、十分な酸性の官能基または十分な塩基性の官能基あるいはその両方を含んでいる式（Ｉ）の本発明の化合物は、対応する薬剤として許される有機または無機酸の塩あるいは有機または無機塩基の塩を包含できる。
一般式（Ｉ）の化合物は、それ自体が公知であり、および／または当業者の能力の範囲内にある方法、特に、Ｌａｒｏｃｋによって「有機転換法総覧（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」，ＶＣＨ Ｐｕｂ．，１９８９年に記載されている方法のいずれかの応用または適応によって、あるいは下記の実施例において記載されている方法の適用または応用によって製造される。
もう１つの主題に従って、本発明は、下記方法論に従う、上記式（Ｉ）の化合物の製造にも関している。
一般式（Ｉ）の化合物は、特に次の合成経路によって製造することが可能である。
Figure 0004786545
１．式（ＩＩ）の（チオ）サリチル酸誘導体を式（ＩＩＩ）の２−ハロエタノン誘導体へ、エタノールのような極性溶媒中、−２０〜２００℃、特に０〜２０℃で加え、それに続いて、メタノール、水、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯまたはｉＰｒＯＨ、好ましくはＤＭＦのような極性溶媒中、−２０〜２００℃、特に０〜２００℃で、好ましくは酢酸ナトリウムの存在下で環化すること。
Figure 0004786545
 ［式中、Ｒ３〜Ｒ６はＨであり、ＸはＳであり、Ｒは水素原子またはアルキル基である。］
Figure 0004786545
 ［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子であり、Ｒ２は上記で定義した通りである。］
２．得られた誘導体（ＩＶ）を、式（Ｖ）のハロ誘導体（Ｈａｌ−Ｒ１（Ｖ））とエタノール、メタノール、水、ＤＭＦ，ＮＭＰ，ＤＭＳＯまたはｉＰｒＯＨのような極性溶媒中、好ましくはＤＭＦ中、−２０〜２００℃、特に０〜２００℃で、等ｍｏｌ基準でカップリングすること。
Figure 0004786545
サリチル酸の２−プロモアセトフェノン誘導体への付加の仕方は、特に、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，ＦＲ，２０巻２号，１９８５年，１８７〜１８９頁にＧａｙｒａｌ，Ｂｕｉｓｓｏｎらにより記載されている。カップリング工程は、特に、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＥＮ，７１巻，１９４９年，２８５６〜２８５８頁にＢｌｉｃｋｅにより記載されている。
上記の方法は、場合によっては、得られた生成物を単離する工程も含むことができる。
以下に記載する反応では、反応性の官能基、例えばヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシル基が最終生成物中に必要であれば、反応中にこれらの基への望ましくない関与を避けるために、これらの基を保護することが必要なこともある。周知の保護基を、標準的な仕方（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著，「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１年、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ著，「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３年を参照されたい）で使用することができる。
このようにして製造された化合物は、従来の方法で反応混合物から取り出すことができる。例えば、反応混合物から溶媒を留去することによって、または、必要とあれば、溶液混合物から溶媒を留去した後、残留物を水中に注ぎ、続いて水と混和しない有機溶媒で抽出し、抽出液から溶媒を留去することによって、化合物を取り出すことができる。さらに、生成物は、所望であれば、再結晶、再沈殿または種々のクロマトグラフィー法、特にカラムクロマトグラフィーや分取薄層クロマトグラフィーのような種々の技法によって精製することもできる。
本発明の有用な化合物は、不斉中心を有することがあることは理解されるであろう。これらの不斉中心は、独立に、ＲまたはＳの配置を取りうる。本発明の有用なある種の化合物は、幾何異性を示すこともあることは当業者には明らかであろう。本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の、各幾何異性体および立体異性体、ならびにラセミ混合物を含みこれらの混合物を含んでいることを理解しなければならない。これらの異性体は、その混合物から、公知の方法、例えばクロマトグラフィー法または再結晶法の応用または適応によって分離することができ、あるいはそれらは、中間体の相応する異性体から、別々に製造することができる。
本書の目的では、あるグループ、例えばチオ／メルカプトまたはオキソ／ヒドロキシ、の引用では、互変異性体を含んでいるものと解釈される。
酸付加塩は、アミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基のような塩基性官能基が存在する、本発明の有用な化合物を用いて形成される。薬剤として許される、すなわち無毒性の酸付加塩が好ましい。選択される塩は、最適には、通常の薬剤媒体と相性が良く、経口投与や非経口投与に適するものが選ばれる。本発明の有用な化合物の酸付加塩は、公知の方法を応用または適応して、遊離の塩基を適当な酸と反応することで製造される。例えば、本発明の有用な化合物の酸付加塩は、相応する酸を含んでいる水中または塩基性水溶液もしくは適当な溶媒中に遊離の塩基を溶解し、溶液を蒸発させることによって溶媒を分離するか、あるいは遊離の塩基と酸を有機溶媒中で反応させること（この場合、塩は直接分離するか、溶液を濃縮することによって得られる）によって製造される。これらの塩の製造に使用する相応する酸として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、種々の有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、脂肪酸、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、マレイン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルン酸塩、グリセロ燐酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、パモイン酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、チオシアン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、ニコチン酸塩、半硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩等がある。
本発明の有用な化合物の酸付加塩は、公知の方法の応用または適応により、塩から再構成できる。例えば、本発明の有用な元化合物は、その酸付加塩から、アルカリ、例えば、重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液で処理することにより再生できる。
本発明の有用な化合物は、公知の方法の応用または適応によって、その塩基付加塩から再生が可能である。例えば、本発明の有用な化合物は、その塩基付加塩から、酸、例えば塩酸を用いる処理によって再生が可能である。
本発明の有用な化合物がカルボキシル基または十分に酸性の生物等価構造を有していれば、塩基付加塩を形成することができる。塩基付加塩の製造に使用可能な塩基は、好ましくは、遊離の酸と組み合わせたときに薬剤として許される塩、すなわちそのカチオンが塩の薬剤量において患者にとって有毒ではなく、遊離塩基に特有のためになる制止効果がカチオンに起因する副作用により打ち消されないような塩、を生成するものを含んでいる。薬剤として許される塩で、アルカリ土類金属塩に由来する塩を含めて、本発明の範囲に入るものは次の塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド等から得られるものを含んでいる。
本発明の有用な化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）の形で製造する、あるいは本発明の製造工程の間に形成することができる。本発明の有用な化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する、水／有機溶媒混合物の再結晶化によって容易に製造できる。
塩基性の生成物または中間体は、公知の方法、例えば、参考実施例に記載されている方法またはそれと自明で化学的に等価な方法を応用して、または適応して製造できる。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、血糖低下作用を有する。これらは、高血糖、より詳しくはインスリン非依存性糖尿病の高血糖を下げることができる。
インスリン抵抗性は、インスリンの作用が低下することが特徴であり（Ｐｒｅｓｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌｅ，１９９７年、２６巻（１４号）、６７１〜６７７頁を参照されたい）、糖尿病および特にインスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病、ＮＩＤＤＭ）、異常脂質血症、肥満症、ある種の微小血管および大血管合併症（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈性高血圧、炎症性経過、大血管障害、小血管障害、網膜症および神経症）のような多くの病的な状況に関連している。
これに関しては、例えば、糖尿病（Ｄｉａｂｅｔｅｓ），３７巻，１９８８年，１５９５〜１６０７頁、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８８年，１２巻，１１０〜１１９頁またはＨｏｒｍ．Ｒｅｓ．，１９９２年，３８巻、２８〜３２頁を参照する。
特に、本発明の化合物は、強い血糖低下活性を示す。
だから、式（Ｉ）の化合物は、高血糖に関連する病状の治療に有用である。
そんなわけで、本発明は、また、本発明の化合物を活性主剤として含んでいる薬剤組成物にも関する。
本発明の薬剤組成物は、非経口、経口、直腸、経粘膜または経皮による投与向けの諸剤形で提供することができる。
だから、それらは、注射用の溶液または懸濁液または多回投与量瓶の剤形で、裸または被覆錠剤、糖衣錠、オブラートカプセル、ゼラチンカプセル、丸薬、カシェ剤、粉剤、座薬または直腸カプセル、溶液もしくは懸濁液の剤形で、極性溶媒中の経皮用にまたは経粘膜用に提供される。
このような投与に適当な賦形剤は、固形剤形用としては、セルロースまたは微結晶セルロース誘導体、アルカリ土類金属炭酸塩、リン酸マグネシウム、でんぷん、加工でんぷんおよび乳糖である。
直腸用には、カカオバターまたはポリエチレングリコールステアリン酸エステルが好ましい賦形剤である。
非経口用には、水、水溶液、生理食塩水および等張液が、最も適切に使用される媒体である。
投与量は、治療指標および投与経路によって、また患者の年齢および体重によっても、広い範囲（０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ）内で変更可能である。
ヒトのインスリン非依存性糖尿病の場合は、高血糖は２つの主要な欠陥、すなわちインスリン分泌障害と３つの部位（肝臓、筋肉および脂肪組織）におけるインスリンの効果の低下の結果である。
膵臓のβ細胞によるインスリンの分泌を増加させることによって、本発明の化合物は、インスリン非依存性糖尿病患者の血糖値を改善する能力がある。
以下の実施例は、限定すること無く、本発明を説明する。
Ｉ．式（Ｉ）の化合物の製造
使用する出発原料は、公知の製品であるかまたは公知の方法によって製造される。
式（Ｉ）の化合物の製造例
２−エトキシカルボニルメチルスルファニル安息香酸ナトリウムの製造
ブロモ酢酸エチル ２１．５８ｍｌ（０．１９１ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム １５．９６０ｇ（０．１９５ｍｏｌ）をエタノール １８０ｍｌ中で、チオサリチル酸Ｃ7Ｈ6Ｏ2Ｓ2 ３０ｇ（０．１８９ｍｏｌ）に加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を水で希釈し、化合物をろ別し、水で洗浄し、乾燥して、白色固体 ４４．６１ｇ（０．１８６ｍｏｌ、９８．２％）を得る（これ以上の精製はせず、次のステップに使用する）。
酢酸ナトリウム ２５．５９０ｇ（０．３１２ｍｏｌ）をＤＭＦ ２００ｍｌ中で、粗生成物 ３７．４ｇ（０．１５６ｍｏｌ）に加える。反応混合物を１時間還流させる。混合物を水で希釈し、形成された沈殿を水で洗浄し、真空乾燥し、次いで、ブタノール ２００ｍｌに溶解させる。ナトリウムエトキシド ４６．３ｍｌ（０．１５６ｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、生成物をろ別し、ブタノールで洗浄した後、乾燥してＣ11Ｈ9ＮａＯ3Ｓ ２５．５ｇ（０．１０３ｍｏｌ、６６．１％）を得る。
３−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルの製造
少量のＮａＩ結晶を、ＤＭＦ ２５０ｍｌ中で、Ｃ11Ｈ9ＮａＯ3Ｓ ２２．２２ｇ（９０．９７２ｍｍｏｌ）に加え、続いて１−ブロモピナコロン １５．６１０ｍｌ（１１３．７１５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で５時間撹拌する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、次に濃縮して白色粉末 ２７ｇ（０．０８４ｍｏｌ、８４％）を得る。
例として、表Ａに挙げた化合物を上記の手順に従って調製した。
式（Ｉ）の化合物の式および特徴を表Ａにまとめる。
Figure 0004786545
Figure 0004786545
Figure 0004786545
Figure 0004786545
Figure 0004786545
Figure 0004786545
Figure 0004786545
例として、下記の化合物を上記の手順に従って調製した：
４−（２−ジメチルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）酪酸
５−（２−ジメチルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）ペンタン酸
６−（２−ジメチルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）ヘキサン酸
３−｛４−［２−（２−ジメチルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
２−（２−ジメチルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−４−フェニル酪酸
２−（２−ジメチルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）ペンタン酸
｛４−［２−（２−ジメチルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
４−［２−（２−ジメチルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）エトキシ］安息香酸
３−（２−ジメチルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシメチル｝安息香酸
４−（２−ジメチルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシメチル）安息香酸
［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］酢酸
４−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］酪酸
４−［２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］酪酸
５−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］ペンタン酸
５−［２−｛２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］ペンタン酸
６−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］ヘキサン酸
６−［２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］ヘキサン酸
２−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−３−メトキシプロピオン酸
２−［２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−３−メトキシプロピオン酸
３−（４−｛２−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
３−（４−｛２−［２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
２−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］酪酸
２−［２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］酪酸
２−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］ペンタン酸
２−［２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］ペンタン酸
４−｛２−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］アセチル｝安息香酸
５−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−４−オキソペンタン酸
（４−｛２−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
（４−｛２−［２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
４−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシメチル］安息香酸
ＩＩ．生物学的結果
インスリン分泌試験 Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９２年、１３０（１）巻、１６７〜１７８頁に記載の方法による
本発明の化合物を、濃度１０-5Ｍで試験した。
インスリン分泌活性度を、表Ｂにまとめた。
Figure 0004786545
単離ラット膵島についての活性研究
単離ランゲルハンス島の静的培養における、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの、グルコース濃度の関数としてのインスリン分泌への本発明の化合物の効果（表Ｃ）
膵臓外分泌線組織のコラゲナーゼを用いる消化によって得た後、フィコールグラジエントによって精製したランゲルハンンス島を、２つの濃度（２．８ｍＭまたは８ｍＭ）のグルコース存在下、本発明の化合物の存在および非存在下で９０分間培養する。インスリン分泌は、ＲＩＡによって培養媒体中で分析した。
種々の化合物のインスリン分泌促進能力を促進係数*を計算して評価する。
所定投与量のグルコースに対して、この係数が１３０％以上であれば、その化合物はインスリン分泌を促進する。
Figure 0004786545
 式中、
Ｇ＝グルコースだけが存在する場合のインスリン分泌（ｐｍｏｌ／分・島）
Ｇ＋生成物＝同濃度のグルコースおよび試験化合物が存在する場合のインスリン分泌（ｐｍｏｌ／分・島）。
Figure 0004786545
このように、本発明の化合物は、グルコースに応答するインスリン分泌性である。つまり、これらの化合物では、低血糖のリスクを避けることができる。この点が、血糖低下効果が体内のグルコース濃度と無関係である通常の血糖低下性化合物とは著しく相違している。

Claims (21)

  1. 下記一般式（Ｉ）で表され、そのうち、下記の１）〜３）の化合物が除外されている化合物、その立体異性体、そのラセミ体およびこれらの薬剤として許される塩：
    Figure 0004786545
    式中、
    Ｘ＝Ｓ；
    Ｒ１は、下記から選択される；
    −Ａｌｋ−ＣＯＯＨ、
    −Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｒ、
    −Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｈｅｔ、
    −Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、
    −Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ、
    −Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、
    −Ａｌｋ−（Ｏ）ｍ−Ａｒ、
    −Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、
    −Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−Ａｒ、
    −Ａｌｋ−Ｏ−Ｈｅｔ、
    Ｒ２は、−ＯＡｌｋである；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈである；
    ここにおける、Ｒ１およびＲ２の定義において、
    それぞれのＡｌｋは、同一でも異なっていてもよく、場合によって、独立に、−Ｈａｌ、−Ａｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＡｒ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−Ｈｅｔおよび−ＮＯ２から選択された１つ以上の基によって置換されている、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基（但し、それぞれのＡｒは、さらなる置換のない、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基である）である；
    それぞれのＡｒは、場合によって、独立に、−Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍＡｌｋ、−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍＡｌｋ、−Ｈｅｔ、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋから選択された１つ以上の基によって置換されている、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基（但し、それぞれのＡｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基である）である；
    Ｈｅｔは、１個以上の窒素、酸素およびイオウから選択したヘテロ原子を含んでいる、炭素原子５〜１０個の単環または二環の芳香族である；
    ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌは、炭素原子が３〜１０個の単環、二環または三環で、飽和または部分的に不飽和の非芳香族炭化水素基である；
    Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である；
    ＲおよびＲ’は、独立に、ＨおよびＡｌｋ（但し、Ａｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基である）から選択される；
    ｍ＝０または１；
    ｎ＝０、１または２。
    １）Ｒ１＝−ＣＨ２−ｐｈｅｎｙｌ（場合によって、−ＮＯ２または−ＯＭｅによって置換されている）、Ｒ２＝−ＯＭｅまたは−ＯＥｔ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ、かつＸ＝Ｓ。
    ２）Ｒ１＝−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ、Ｘ＝ＳかつＲ２＝−ＯＭｅ。
    ３）Ｒ１＝−ＣＨ２−ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝−ＯＭｅかつＸ＝Ｓ。
  2. Ｒ２＝−ＯＥｔである請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのラセミ体およびこれらの薬剤として許される塩。
  3. ｍ＝０である請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ１＝−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｒ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＣＨ２−（Ｏ）ｍ−Ａｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ａｌｋ、−ＣＨ２−Ｏ−Ａｌｋ−Ａｒまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｈｅｔ（ここで、Ａｒは、場合によって、Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−Ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍＡｌｋ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１つ以上の基によって置換されている（但し、それぞれのＡｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基である）。ｍ＝０または１、ｎ＝２）である請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ１＝−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｌｋまたは−（ＣＨ２）ｍ’−（Ｏ）ｍ−Ａｒ（ここで、Ａｒは、場合によって、Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−Ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍＡｌｋ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１つ以上の基によって置換されている（但し、それぞれのＡｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基である）。ｍ＝０または１、ｍ’＝１または２、ｎ＝２）である請求項１〜４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  6. ｍ＝１のとき、ｍ’＝２である請求項５に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  7. Ａｒ＝ｐｈｅｎｙｌである請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ１＝−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｌｋである請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  9. Ａｌｋ＝−ＣＭｅ3である請求項８に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  10. Ｒ１＝−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ｐｈｅｎｙｌまたは−ＣＨ2−ｐｈｅｎｙｌ（ここで、ｐｈｅｎｙｌは、場合によって、−Ｈａｌ、−ＯＡｌｋおよび−ＣＮから選択された１つ以上の基によって置換されている）である請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  11. 下記から選択される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、そのラセミ体およびこれらの薬剤として許容される塩：
    ３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（２−ビフェニル−４−イル−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（２−オキソ−２−ｐ−トリルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−［２−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（２−ナフタレン−２−イル−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−［２−（２，３−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−［２−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−フェネチルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（２−フェノキシエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−［２−（４−シアノフェノキシ）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−｛２−［４−（２−メトキシカルボニルエチル）フェノキシ］エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−［２−（ナフタレン−１−イルオキシ）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（２’−シアノビフェニル−４−イルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（３−フェノキシプロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（２−シアノベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（２−ベンゼンスルホニルメチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（４−メトキシカルボニルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−ペンタフルオロフェニルメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（ビフェニル−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（４−ブロモベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（４−メチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−ベンジルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル；
    ３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル。
  12. 式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）のハロ誘導体と、等ｍｏｌ量で、極性溶媒中、−２０〜２００℃の温度で用いることにある工程を含んでいる請求項１〜１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
    Figure 0004786545
    ［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、ＸおよびＲ１〜Ｒ６は、請求項１〜１１のいずれか一項で定義した通りである。］
  13. 式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の２−ハロエタノン誘導体に、極性溶媒中、−２０〜２００℃の温度で加え、次いで、極性溶媒中、−２０〜２００℃の温度で環化されて得られる、請求項１２に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
    Figure 0004786545
    ［式中、Ｒ３〜Ｒ６はＨであり、ＸはＳであり、Ｒは水素原子またはアルキル基を表す。］
    Figure 0004786545
    ［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ２は請求項１で定義した通りである。］
  14. 極性溶媒が、エタノール、メタノール、水、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯおよびｉＰｒＯＨから選択される請求項１２または１３に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  15. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのラセミ体およびこれらの薬剤として許容される塩を含んでいる薬剤組成物。
  16. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのラセミ体およびこれらの薬剤として許容される塩の、高血糖を下げる医薬製造のための使用。
  17. 医薬が、糖尿病治療用である請求項１６に記載の使用。
  18. 医薬が、インスリン非依存性糖尿病治療用である請求項１６または１７に記載の使用。
  19. 医薬が、異常脂質血症および／または肥満症の治療用である請求項１６、１７または１８に記載の使用。
  20. 医薬が、糖尿病関連の微小血管および大血管合併症の治療および／または予防用である請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の使用。
  21. 微小血管および大血管合併症が、アテローム性動脈硬化症、動脈性高血圧症、糖尿病関連の炎症性経過、微小血管症、大血管症、網膜症および神経症から選択される請求項２０に記載の使用。
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