WO2006134963A1 - オキサルル酸誘導体を含有する線維性疾患用剤 - Google Patents

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WO2006134963A1
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fibrosis
acid
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Mitsuru Naiki
Kazuyoshi Sawada
Kunihiko Higashiura
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Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for fibrotic diseases comprising an oxaluric acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the extracellular matrix that fills the gaps between cells or cell populations in tissues is mainly composed of collagen collagen fibronectin, which exists in all organs throughout the body and supports cells in addition to supporting the organs. Has formed a living environment. This excessive deposition of extracellular matrix in the tissue is called organ fibrosis, causing irreversible changes in the tissue, and when it progresses chronically, the tissue hardens, leading to decreased organ function and dysfunction. Induces pulmonary fibrosis, cirrhosis, arteriosclerosis, keloid, etc. With regard to these fibrotic diseases, the mechanism of fibrosis is currently being elucidated from a molecular biological perspective, and various drugs are being developed.
  • TGF- ⁇ Transforming Growth Factor- ⁇
  • This TGF- / 3 promotes the production of extracellular matrix proteins such as collagen and fibronectin, and has a strong effect of suppressing the degradation of extracellular matrix.
  • Fibrosis occurs in the lesions of the above-mentioned fibrotic diseases. Excessive expression is recognized as a growth factor to cause. Therefore, a substance that suppresses the production of extracellular matrix induced by TGF- ⁇ can be a preventive or therapeutic agent for diseases caused by various fibrotic lesions.
  • the present inventors have searched for a compound useful as a drug for preventing or treating a fibrotic disease, the oxaluric acid derivative of the present invention suppresses the progression of fibrosis by inhibiting extracellular matrix production. As a result, the present invention was completed. Although it was known that the oxaluric acid derivative of the present invention has a hypoglycemic action (see Patent Document 1) and a renal failure progression inhibitory action (see Patent Document 2), it has an antifibrotic effect. That has never been known.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 6-60152
  • Patent Document 2 JP 2004-123734 A
  • An object of the present invention is to provide a novel agent for fibrotic diseases containing an oxaluric acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present inventors have found that the oxalnolic acid derivative has an excellent extracellular matrix production inhibitory action and is highly useful as a preventive or therapeutic agent for fibrotic diseases. As a result, the present invention was completed.
  • the compound of the present invention significantly suppressed the increase in TGF- ⁇ -induced extracellular matrix production that causes various fibrotic diseases, and suppressed tissue fibrosis in fibrosis model animals.
  • the compound of the present invention is a compound that exhibits an excellent fibrosis-suppressing action, and is currently a fibrotic disease for which an effective drug is sought, that is, fibrosis-related diseases such as fibrosis and sclerosis, for example, Prophylactic agent that suppresses onset for pulmonary fibrosis, liver fibrosis, nephrosclerosis, myocardial fibrosis, arteriosclerosis, fibrosis of the skin such as scleroderma and keloid, or It is extremely useful as a therapeutic agent that suppresses the progress of computerization.
  • FIG. 1 shows the results of examining the inhibitory action of the compound of the present invention on extracellular matrix production induced by TGF- ⁇ in a test using rat kidney fibroblasts.
  • FIG. 2 shows the results of examining the inhibitory action of the compound of the present invention on the production of extracellular matrix induced by TGF- ⁇ in a test using cultured human normal mesangial cells.
  • the present invention is an agent for fibrotic diseases comprising at least one oxsarnolic acid derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen, an alkyl group or a cycloalkyl group 2
  • R is hydrogen or
  • 1 2 3 represents an alkyl group.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R is hydrogen, an alkyl group, preferably methyl, ethyl, n-propyl.
  • Mouth pill isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, hexyl, dimethylbutyl, heptyl, octyl, nonanol, decyl, stearyl, etc. It represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms.
  • preferred compounds are as follows.
  • the oxaluric acid derivative of the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I), and includes, for example, alkali metals such as sodium and potassium, calcium, magnesium, and sodium. And alkaline earth metals such as aluminum, metals such as aluminum and zinc, and salts with ammonium. It can also be a salt with organic amine acid. These salts can be produced from the free oxalnolic acid derivative of the present invention by known methods, or can be converted into each other.
  • the present invention also includes the case where the compound of the present invention has a stereoisomer such as a cis-trans isomer, an optical isomer, a conformer, or the like or a hydrate complex compound. Any stereoisomers, hydrates and complex compounds thereof are included.
  • a stereoisomer such as a cis-trans isomer, an optical isomer, a conformer, or the like or a hydrate complex compound. Any stereoisomers, hydrates and complex compounds thereof are included.
  • the compound of the present invention can be appropriately combined with an appropriate pharmaceutical carrier or diluent to make a pharmaceutical, and can be formulated by any usual method, such as tablets, capsules, powders, liquids, etc. Or as a parenteral for subcutaneous, intravenous, intramuscular, rectal, or intranasal administration.
  • the compound of the present invention which may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be used alone or in appropriate combination with other pharmaceutically active ingredients. It is good also as a compounding agent.
  • crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like as they are or together with conventional excipients such as lactose, mannitol, corn starch, potato starch, calcium citrate, etc.
  • Binders such as cellulose derivatives, gum arabic, corn starch, gelatin, disintegrants such as corn starch, potato starch, calcium carboxymethyl cellulose, lubricants such as tanolec, magnesium stearate, other bulking agents, wetting agents, Buffers, preservatives, fragrances and the like can be combined as appropriate to form tablets, powders, granules, or capsules.
  • an aqueous solvent such as distilled water for injection, physiological saline, glucose injection, Alternatively, it can be a solution, suspension or emulsion of a non-aqueous solvent such as vegetable oil, synthetic fatty acid glyceride, higher fatty acid ester, propylene glycol, etc., and if necessary, a solubilizing agent, isotonic agent, suspending agent, Commonly used additives such as emulsifiers, stabilizers and preservatives may be added as appropriate.
  • a non-aqueous solvent such as vegetable oil, synthetic fatty acid glyceride, higher fatty acid ester, propylene glycol, etc.
  • a solubilizing agent, isotonic agent, suspending agent such as emulsifiers, stabilizers and preservatives may be added as appropriate.
  • a dosage form other than those optimal for the treatment such as suppositories, inhalants, aerosols, syrups, eye drops, ointments, and other external preparations. be able to.
  • the desired dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, dosage form, administration method, administration period, etc.
  • the amount of the active ingredient is generally given to an adult in a day. It can be orally administered at 10 to 5000 mg, preferably 50 to 3000 mg.
  • parenteral administration for example, injection
  • the effect can generally be expected in a smaller amount than oral administration. For example, a dose level of 3 to 1/10 of the aforementioned oral dose is considered sufficient.
  • An agent for fibrotic diseases contained as a component.
  • R or R is hydrogen or a pharmaceutically acceptable compound thereof
  • An agent for fibrotic diseases comprising an acceptable salt as an active ingredient.
  • An agent for fibrotic diseases comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • R or the alkyl group of R is methyl, n xyl or
  • Is a therapeutic agent for fibrotic diseases comprising a compound having a 13-dimethylbutyl group or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An agent for fibrotic disease comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An agent for fibrotic diseases comprising a compound as an active ingredient.
  • An agent for fibrotic diseases comprising a compound as an active ingredient.
  • R or the cycloalkyl group of R is cyclohexyl
  • An agent for fibrotic diseases comprising 5_isopentyloxalic acid ethyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Rat kidney fibroblasts (NRK-49F) are seeded in a 48-well plate at a density of 4 x 10 4 Zcm 2 , 24% in DMEM medium containing 10% urine fetal serum, penicillin (lOOUZmU and streptomycin (100 xg / mL)). Incubate for hours.
  • the compounds of the present invention, compound 7, compound 29 and compound 30 were added as test substances at concentrations of 0.2 mmol ZL, I mmol ZL and 5 mmol / L, respectively. Stimulated with 5 ngZmL of TGF- ⁇ for 24 hours. After completion of the culture, the medium was removed, 4 mol / L guanidine hydrochloride was added to each well, cells and extracellular matrix were collected from the bottom of the plate, and the lysate was sonicated.
  • FN fibronectin
  • Figure 1 shows the results of determining the relative increase rate of each test substance when the FN amount of the normal control (Nor) is 100. The test was performed 4 times for each test substance, the mean value ⁇ standard error was obtained, and the significant difference test with the TGF- ⁇ control (Cont) was performed by Dimnett test (*) (p 0.05).
  • Cultured human normal mesangial cells (Strain No. 7540) are seeded in a 48-well plate at a density of 3 ⁇ 10 4 Zcm 2 . /. The cells were cultured for 24 hours in RPMI medium containing rabbit fetal serum, penicillin (lOOUZmL), and streptomycin (100 ⁇ g / mL).
  • the medium was removed, 4 mol / L guanidine hydrochloride was added to each well, cells and extracellular matrix were collected from the bottom of the plate, and the lysate was sonicated.
  • the amount of fibronectin (FN) was measured by a sandwich ELISA method combining anti-human FN goat IgG and peroxidase-labeled anti-human FN goat IgG.
  • the DNA in the sample was quantified to determine the amount of FN per DNA.
  • the test was repeated 5-7 times for each test substance, the average soil standard error was calculated, and a significant difference test from the TGF- ⁇ control was performed by Student's t test (*) ( ⁇ 0.05).
  • Adenine 150mgZkg was administered on the 9th day from the arrival date until the end of the experiment, and nephrosclerosis model animals were produced.
  • Adenine is suspended in 0.5% carboxymethylcellulose (CMC) once a day Forced oral administration.
  • CMC carboxymethylcellulose
  • the normal control group was bred with ordinary solid feed.
  • the test substance was suspended in 1% CM C and administered by oral gavage once a day starting from the 6th day after the start of adenine administration.
  • the normal control group and the onset control group received 1% CMC by oral gavage once a day.
  • Blood samples and urine samples were collected 8, 15, 22, and 27 days after the start of administration of the test substance, and dissection was performed 29 days later.
  • the kidneys were removed and the parameters were measured.
  • this fibrosis (neurosclerosis) model rat the kidney weight (wet weight) increases with enlargement, and hydroxyproline, which is an index of collagen content in the tissue, and TGF_j3 that induces fibrosis also increase.
  • hydroxyproline which is an index of collagen content in the tissue
  • TGF_j3 TGF_j3 that induces fibrosis also increase.
  • Table 1 The compound of the present invention inhibited increases in kidney weight, hydroxyproline and TGF_ ⁇ .
  • the present compounds significantly increased the production of extracellular matrix induced by TGF- ⁇ , which plays a central role in fibrosis of various organs. Suppressed and suppressed tissue fibrosis in fibrosis model animals.
  • the compound of the present invention is a compound having an excellent fibrosis inhibiting action, Fibrosis related diseases such as fibrosis and sclerosis such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis, nephrosclerosis, myocardial fibrosis, arteriosclerosis, scleroderma and keloid It is very useful as a prophylactic agent that suppresses the onset of a disease or the like, or a therapeutic agent that suppresses the progression of fibrosis in the disease.
  • Fibrosis related diseases such as fibrosis and sclerosis such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis, nephrosclerosis, myocardial fibrosis, arteriosclerosis, scleroderma and keloid

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Abstract

【課題】オキサルル酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する新規な線維性疾患用剤を提供することにある。 【解決手段】本発明化合物オキサルル酸誘導体は、種々の臓器の線維化における中心的な役割を担っているＴＧＦ－βによって誘導される細胞外マトリックス産生の増加を有意に抑制し、線維症モデル動物における組織の線維化を抑制した。従って、本発明化合物は優れた線維化抑制作用を有する化合物であり、種々の線維性疾患、即ち、線維症並びに硬化症等の線維症関連疾患、例えば、肺線維症、肝線維症、腎硬化症、心筋線維症、動脈硬化、強皮症やケロイド等の皮膚の線維化疾患などに対して発症を抑制する予防剤、或いは該疾患における線維化進展を抑制する治療剤として非常に有用性の高いものである。

Description

明 細 書
ォキサルル酸誘導体を含有する線維性疾患用剤
技術分野
[0001] 本発明はォキサルル酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含 有する線維性疾患用剤に関する。
背景技術
[0002] 組織中の細胞間あるいは細胞集団間の隙間を満たす細胞外マトリックスは、主にコ ラーゲンゃフイブロネクチンから構成されており、全身のあらゆる臓器に存在して、臓 器を支持する以外に細胞の生存環境を形成している。この細胞外マトリックスが組織 に過剰に沈着することを臓器の線維化と言い、組織の不可逆的な変化を引き起こし て、慢性的に進行すると組織は硬化し、臓器の機能低下'機能不全に至り、肺線維 症、肝硬変、動脈硬化、ケロイド等を誘発する。これらの線維性疾患に関して、現在、 線維化の機序が分子生物学的に解明されつつあり、様々な薬剤の開発が進められ ている。
[0003] 線維化には、複数の因子が関与していることが報告されているが、その中心的役割 を担う蛋白因子として、 Transforming Growth Factor - β (TGF- β )が最も重要視さ れている。この TGF- /3はコラーゲンゃフイブロネクチンといった細胞外マトリックス蛋 白の産生を促進し、細胞外マトリックス分解を抑制する強い作用を有し、上記のような 線維性疾患の病変局所においては、線維化を引き起こす増殖因子として過剰な発 現が認められている。従って、 TGF— βで誘導される細胞外マトリックスの産生を抑 制する物質は、様々な線維化病変が原因となる疾患の予防又は治療剤になりうるも のである。
[0004] 本発明者らは、線維性疾患を予防'治療するための薬剤として有用な化合物を探 求するうち、本発明ォキサルル酸誘導体が、細胞外マトリックス産生抑制作用により 線維化の進展を抑制する優れた薬理効果を有することを見出し本発明を完成した。 本発明ォキサルル酸誘導体が、血糖低下作用（特許文献 1参照)及び腎不全進展 抑制作用（特許文献 2参照）を有することは知られていたが、抗線維化作用を有する ことはこれまで知られていなかった。
[0005] 特許文献 1 :特公平 6— 60152号公報
特許文献 2：特開 2004— 123734号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、ォキサルル酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成 分として含有する新規な線維性疾患用剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らはォキサルル酸誘導体について鋭意研究を行った結果、ォキサルノレ 酸誘導体が優れた細胞外マトリックス産生抑制作用を有し、線維性疾患の予防 '治 療剤として有用性が高いものであることを見出し本発明を完成した。
発明の効果
[0008] 種々の線維性疾患の原因となる TGF— βで誘導される細胞外マトリックス産生の 増加を本発明化合物は有意に抑制し、線維症モデル動物における組織の線維化を 抑制した。従って、本発明化合物は優れた線維化抑制作用を示す化合物であり、現 在、有効な薬剤が求められている線維性疾患、即ち、線維症並びに硬化症等の線 維症関連疾患、例えば、肺線維症、肝線維症、腎硬化症、心筋線維症、動脈硬化、 強皮症やケロイド等の皮膚の線維化疾患などに対して発症を抑制する予防剤、或レ、 は該疾患における線維化進展を抑制する治療剤として非常に有用性が高いもので ある。
図面の簡単な説明
[0009] [図 1]図 1は、ラット腎線維芽細胞を用いた試験において、 TGF- βによって誘導さ れる細胞外マトリックス産生に対する本発明化合物の抑制作用を調べた結果である。
[図 2]図 2は、培養ヒト正常メサンギゥム細胞を用いた試験において、 TGF— βによつ て誘導される細胞外マトリックス産生に対する本発明化合物の抑制作用を調べた結 果である。
発明を実施するための最良の形態 本発明は、下記一般式 (I)で表されるォキサルノレ酸誘導体又はその薬学的に許容 される塩の少なくとも一種を有効成分として含有する線維性疾患用剤である。
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(I )
〔式中、 R 、 Rは同一若しくは異なって水素、アルキル基、シクロアルキル基を表す力2
2
又は R及び Rがこれらを結合する窒素原子と共に複素環を形成し、 Rは水素又はァ
1 2 3 ルキル基を表す。〕
[0011] 上記一般式 (I)において R 、 Rはそれぞれ同一若しくは異なって水素、アルキル基
1 2
、好ましくは、メチノレ、ェチル、 n -プロピル、イソプロピル、 n -ブチル、イソブチル、 sec- ブチル、 t-ブチル、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、 neo-ペンチノレ、 t_ペンチル、へキシ ル、ジメチルブチル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル、ステアリル等の直鎖又は 分枝状の炭素数 1乃至 20のアルキル基、又はシクロアルキル基、好ましくはシクロプ ロピノレ、シクロプチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シクロオタ チル等の炭素数 3乃至 8のシクロアルキル基を表すか又は R及び Rがこれらを結合
1 2
する窒素原子と共に複素環、好ましくはアジリジ入ピロリジノ、ピペリジ入ピペラジノ 、モルフオリノ等を形成する。 Rは水素、アルキル基、好ましくはメチル、ェチル、 n-プ
3
口ピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 t-ブチル、 n-ペンチル、ィ ソペンチル、ネオペンチル、 t-ペンチル、へキシル、ジメチルブチル、ヘプチル、オタ チル、ノニノレ、デシル、ステアリル等の直鎖又は分枝状の炭素数 1乃至 20のアルキ ル基を表す。
[0012] 本発明化合物中、好ましいィ匕合物は以下の通りである。
5 -メチルォキサルル酸〔化合物 1〕 5 ェチルォキサルル酸〔化合物 2〕
5— n ブチルォキサルル酸〔化合物 3〕
5 イソブチルォキサルル酸〔化合物 4〕
5_t_ブチルォキサルル酸〔ィヒ合物 5〕
5 _n キシルォキサルル酸〔ィ匕合物 6〕
5_ (1 3—ジメチルブチル）ォキサルル酸〔ィ匕合物 7〕
5 _n_デシルォキサルル酸〔ィヒ合物 8〕
5 -シクロペンチルォキサルル酸〔化合物 9〕
5 -シクロへキシルォキサルル酸〔化合物 10〕
5 -メチルォキサルル酸アンモニゥム塩〔化合物 11〕
5 -ェチルォキサルル酸アンモニゥム塩〔化合物 12〕
5 -メチルォキサルル酸メチルエステル〔化合物 13〕
5 メチルォキサルル酸ェチルエステル〔化合物 14〕
5— n ブチルォキサルル酸メチルエステル〔ィ匕合物 15〕
5 イソブチルォキサルル酸ェチルエステル〔化合物 16〕
5 5—ジメチルォキサルル酸メチルエステル〔化合物 17〕
5 5 ジメチルォキサルル酸ェチルエステル〔化合物 18〕
5 シクロへキシルォキサルル酸ェチルエステル〔化合物 19〕
5 シクロへプチルォキサルル酸ェチルエステル〔化合物 20〕
N—（ 1 ピペリジルカルボニル）ォキサム酸メチルエステル〔化合物 21〕
N—（1ーピペリジルカルボニル）ォキサム酸ェチルエステル〔ィ匕合物 22〕
5 -メチルォキサルル酸 n -ブチルエステル〔化合物 23〕
5 -メチルォキサルル酸イソブチルエステル〔化合物 24〕
5_メチルォキサルル酸 n—ォクチルエステル〔ィ匕合物 25〕
5 _ n _ブチルォキサルル酸 n -ブチルエステル〔化合物 26〕
5—シクロへキシルォキサルル酸イソプロピルエステル〔ィ匕合物 27〕
5—シクロへキシルォキサルル酸 n_ブチルエステル〔ィ匕合物 28〕
5 _イソペンチルォキサルル酸〔化合物 29〕 5 イソペンチルォキサルル酸ェチルエステル〔ィ匕合物 30〕
[0013] 上記の本発明ォキサルル酸誘導体及びその製造方法は特公平 6— 60152号公報 に開示されている。また、上記の本発明化合物中、特に優れた作用を示す 5—イソべ ンチルォキサルル酸及びそのェチルエステルは、上記先行文献に記載されてレ、な い新規な化合物であり、下記実施例に記載した製法によって製造することができる。
[0014] 本発明ォキサルル酸誘導体は、前記一般式 (I)で表される化合物の薬学的に許容 される塩を包含し、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネ シゥム、ノ リウム等のアルカリ土類金属又はアルミニウム、亜鉛等との金属及びアンモ ニゥムとの塩などが挙げられる。又、有機アミンゃ酸との塩であってもよレ、。これらの 塩は公知の方法により遊離の本発明ォキサルノレ酸誘導体より製造でき、或いは相互 に変換することができる。
[0015] また本発明化合物においてシス一トランス体、光学異性体、配座異性体等の立体 異性体が存在する場合、或いは水和物ゃ錯化合物の状態で存在する場合において も、本発明はそのいずれの立体異性体、水和物、錯化合物をも包含する。
[0016] 本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と適宜組み合わせて医薬と することができ、通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠剤、カプセル 剤、粉末剤、液剤等の経口剤として、又は皮下、静脈内、筋肉内、直腸内、鼻腔内投 与用の非経口剤として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学 的に許容される塩の形で用いてもよぐ本発明化合物を単独で若しくは適宜組み合 わせて用いることができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
[0017] 経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモ ロコシデンプン、ノ レイショデンプン、クェン酸カルシウム等の慣用の賦形剤と共に、 結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体、アラビアゴム 、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデン プン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タノレク、ステアリン酸マグ ネシゥム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組 み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とすることができる。
[0018] また注射剤としては、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖注射液等の水性溶剤、 又は植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコール等の 非水性溶剤の溶液、懸濁液若しくは乳化液とすることができ、必要に応じ溶解補助 剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、保存剤等の通常用いられる添加剤を適 宜加えてもよい。
[0019] さらに疾患の種類や患者に応じて、その治療に最適な上記以外の剤型、例えば坐 剤、吸入剤、エアゾール剤、シロップ剤、点眼剤、軟膏等の外用剤等に製剤化するこ とができる。
[0020] 本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によ つて変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して有効成分量で一日に 1 0乃至 5000mg、好ましくは 50乃至 3000mg経口投与することができる。非経口投与 (例えば注射剤）の場合は一般的に経口投与より少量で効果が期待できるため、例 えば前記の経口投与量の 3乃至 10分の 1の用量レベルで十分と考えられる。
[0021] 以下に本発明の好ましい実施態様を挙げる。
(1)前記一般式 (I)の Rが水素である化合物又はその薬学的に許容される塩を有効
3
成分として含有する線維性疾患用剤。
(2)上記（1)記載の化合物のうち、 R又は Rが水素である化合物又はその薬学的に
1 2
許容される塩を有効成分として含有する線維性疾患用剤。
(3)上記（2)記載の化合物のうち、水素でない残りの R又は Rがアルキル基である
1 2
化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する線維性疾患用剤
(4)上記（3)記載の化合物のうち、 R又は Rのアルキル基がメチル、 n キシル又
1 2
は 1 3—ジメチルブチル基である化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成 分として含有する線維性疾患用剤。
(5)上記（2)記載の化合物のうち、水素でない残りの R又は Rがシクロアルキル基で
1 2
ある化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する線維性疾患 用剤。
(6)前記一般式 (I)の Rがアルキル基である化合物を有効成分として含有する線維
3
性疾患治療剤。 (7)上記（6)記載の化合物のうち、 R又は Rが水素である化合物を有効成分として
1 2
含有する線維性疾患用剤。
(8)上記（7)記載の化合物のうち、水素でない残りの R又は Rがアルキル基である
1 2
化合物を有効成分として含有する線維性疾患用剤。
(9)上記（7)記載の化合物のうち、水素でない残りの R又は Rがシクロアルキル基で
1 2
ある化合物を有効成分として含有する線維性疾患用剤。
(10)上記（9)記載の化合物のうち、 R又は Rのシクロアルキル基がシクロへキシル
1 2
である化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する線維性疾患 用剤。
(11) 5-イソペンチルォキサルル酸ェチルエステル又はその薬学的に許容される塩
(12) 5_イソペンチルォキサルル酸ェチルエステル又はその薬学的に許容される塩 を有効成分として含有する線維性疾患用剤。
実施例
[0022] 実施例 1. 5—イソペンチルォキサルル酸の製造
(1) 3—メチルブチルァミン（25 mL、 215 mmol)、尿素（51.8 g、 862 mmol)、水（86 mL )、濃塩酸 (20 mL)、酢酸 (2 mL)の混合物を 20時間過熱還流した。放冷後、酢酸ェ チルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で溜去して得 られた残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1 9 : 1)で精製後、石油エーテルから結晶化して、（3-メチルプチル)尿素（20.11 g、 72% )を得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.21-1.27 (m, 2H), 1.51
6
-1.61 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 2H), 5.32 (brs, 2H), 5.83 (t, J = 4.0 Hz, 1H).
[0023] (2) (3-メチルブチル)尿素（6.51 g、 50 mmol)の THF (100 mL)溶液に、氷冷下で塩 化ォキサリル (5.2 mL)の THF (30 mL)溶液を 30分かけて滴下した後、室温で 20時間 力き混ぜた。不溶物を濾去した後、濾液を減圧下で溜去した。残渣を酢酸ェチルに 溶かし、クロマトグラフ用シリカゲルを詰めたショートカラムを通過させた。溶出液を減 圧下で溜去して得られた結晶に n—へキサンを加えて濾取して得られた粗結晶を酢 酸ェチル -n-へキサンで再結晶して、 1-(3-メチルブチル)イミダゾリジン- 2,4,5-トリオ ン（6.28 g、 68%)を得た。 Mp. 113-114 °C. Ή-NMR (DMSO-d ) δ ： 0.89 (d, J = 6.6
Hz, 6)， 1.40-1.46 (m, 2H), 1.52—1.62 (m, 1H), 3.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 11.97 (brs, 1H).
[0024] (3) l-(3-メチルブチル)イミダゾリジン- 2，4，5-トリオン（1.0 g、 5.4 mmol)を 0.5 mol/Lァ ンモユア水（25 mL)に室温で溶かし、 1時間力 ^混ぜた。溶液を減圧下で約 10 m L に濃縮し、酢酸ェチルで洗浄した。水層を再度減圧下で濃縮して析出した固体に水 (10 mL)をカ卩えて溶力、した。氷冷下で濃塩酸 (0.9 mL)を徐々に加えると結晶が析出 したので、これを濾取し、氷冷水（5 mL)で洗浄した。結晶を五酸化リン上、減圧下、 5 0 °Cで 24時間乾燥して、 [3-(3-メチルプチル)ウレイド]ォキソ酢酸（5-イソペンチルォ キサルル酸：ィヒ合物 29) (0.63 g、 57%)を得た。 Mp. 199-200 °C. 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.88 (d， J = 6.6 Hz, 6H)， 1.32—1.38 (m, 2H)， 1.52—1.61 (m, 1H)， 3.13—3.20 (m
， 2H), 7.83 (brs, 1H), 10.35 (brs, 1H).
[0025] 実施例 2. 5—イソペンチルォキサルル酸ェチルエステルの製造
(3-メチルブチル)尿素（6.51 g、 50 mmol)の THF(100 mL)溶液に、氷冷下でクロ口 ォキソ酢酸ェチル (6.7 mL)の THF (30 mL)溶液を 30分かけて滴下した後、室温で 20 時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で溜去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1)で精製して、 [3-(3-メチルブチル)ゥ レイド]ォキソ酢酸ェチル（5-イソペンチルォキサルル酸ェチルエステル：化合物 30) (10.36 gヽ 95%)を結晶として得た。 Mp.69-70 °C. 'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 0.87 (d, J
= 6.6 Hz, 6H)， 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31—1.37 (m, 2H), 1.52—1.62 (m, 1H), 3.1 1-3.20 (m, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 7.70 (brs, 1H)， 10.52 (brs, 1H).
[0026] 実施例 3.抗線維化作用 1
ラット腎線維芽細胞（NRK— 49F)を 48wellプレートに 4 X 104Zcm2の密度で播種 し、 10%ゥシ胎児血清、ペニシリン（lOOUZmU及びストレプトマイシン（100 x g/ mL)を含む DMEM培地で 24時間培養した。
培地を無血清に交換して 24時間処理を行った後、被検物質として本発明化合物 の化合物 7、化合物 29及び化合物 30を各々 0. 2mmolZL、 ImmolZL及び 5mm ol/Lの濃度で加え、 0. 5ngZmLの TGF— βで 24時間刺激した。 培養終了後、培地を除去し、 4mol/Lグァニジン塩酸を各 wellに加え、プレート底 面から細胞及び細胞外マトリックスを回収した後、溶解液を超音波処理した。
[0027] フイブロネクチン（FN)量の測定は、抗ラット FNゥサギ IgG、抗ラット FNャギ IgG及 びペルォキシダーゼ標識化抗ャギ IgGロバ IgGを組み合わせたサンドイッチ ELISA 法で行った。サンプル中の DNAを定量し、 DNA当たりの FN量を求めた。正常対照 (Nor)の FN量を 100とした場合の各被検物質の相対増加率を求めた結果を図 1に 示す。試験は各被検物質について 4回行い、平均値 ±標準誤差を求め、 Dimnett検 定（*)によって TGF- β対照（Cont)との有意差検定を行った（pく 0.05)。
[0028] 実施例 4.抗線維化作用 2
培養ヒト正常メサンギゥム細胞（Strain No.7540)を 48wellプレートに 3 X 104Zcm2の 密度で播種し、 10。/。ゥシ胎児血清、ペニシリン（lOOUZmL)及びストレプトマイシン (100 μ g/mL)を含む RPMI培地で 24時間培養した。
培地を無血清に交換して 24時間処理を行った後、被検物質として本発明化合物 の化合物 1、化合物 6、化合物 7、化合物 19及び化合物 27を各々 0. 4mmol/Lの 濃度で加え、 0. 2ng/mLの TGF— βで 48時間刺激した。
培養終了後、培地を除去し、 4mol/Lグァニジン塩酸を各 wellに加え、プレート底 面から細胞及び細胞外マトリックスを回収した後、溶解液を超音波処理した。
[0029] フイブロネクチン（FN)量の測定は、抗ヒト FNャギ IgG及びペルォキシダーゼ標識 化抗ヒト FNャギ IgGを組み合わせたサンドイッチ ELIS A法で行った。サンプル中の DNAを定量し、 DNA当たりの FN量を求めた。正常対照と TGF— β対照の FN量を 各々 0と 100にした場合の各被検物質の相対 FN率〔= (被験物質処理検体一正常 対照） ÷ (TGF- β対照—正常対照）〕の結果を図 2に示す。試験は各被検物質に ついて 5〜7回行レ、、平均値土標準誤差を求め、 Student's t検定（*)によって TGF- β対照との有意差検定を行った (ρく 0.05)。
[0030] 実施例 5.抗線維化作用 3
Wistar系雄性ラットを用レ、、 18%カゼイン飼料で飼育し、入荷日から 9日目にアデ ニン 150mgZkgの投与を開始して実験終了まで継続し、腎硬化症モデル動物を作 製した。アデニンは 0. 5%カルボキシメチルセルロース（CMC)に懸濁して 1日 1回 強制経口投与した。正常対照群は普通固型飼料にて飼育した。被験物質は 1 %CM Cで懸濁して、アデニン投与開始後 6日目力ら 1日 1回強制経口投与を行った。正常 対照群と発症対照群は 1%CMCを 1日 1回強制経口投与した。被験物質の投与開 始 8、 15、 22、 27日後に採血および採尿を行い、 29日後に解剖を実施し、腎臓を摘 出し、各パラメーターを測定した。この線維症（腎硬化症）モデルラットにおいて、腎 臓重量 (湿重量）は肥大に伴って増加し、組織中のコラーゲン量の指標となるヒドロキ シプロリン及び線維化を誘導する TGF_ j3も増加する。結果の一例を表 1に示す。 本発明化合物は腎臓重量、ヒドロキシプロリン及び TGF_ βの増加を抑制した。
[表 1]
Figure imgf000012_0001
[0032] 実施例 6.単回投与毒性試験
SD系ラット（6週齢、雄性'雌性各 5匹）に 75乃至 600mg/kgの 5—メチルォキサル ル酸を静脈内投与した。その結果、 600mg/kgの投与量であっても、一般症状、体 重、剖検所見に全く異常が認められず、勿論死亡例は全く無かった。また、 5—イソ ペンチルォキサルル酸ェチルエステルの場合には、 in vitro試験における IC 値に対 して、毒性発現時の血中濃度は 8乃至 10倍であった。
産業上の利用可能性
[0033] 上記薬理試験の結果から明らかなように、種々の臓器の線維化における中心的な 役割を担っている TGF— βによって誘導される細胞外マトリックス産生の増加を本発 明化合物は有意に抑制し、線維症モデル動物における組織の線維化を抑制した。 従って、本発明化合物は優れた線維化抑制作用を有する化合物であり、種々の線 維性疾患、即ち、線維症並びに硬化症等の線維症関連疾患、例えば、肺線維症、 肝線維症、腎硬化症、心筋線維症、動脈硬化、強皮症やケロイド等の皮膚の線維化 疾患などに対して発症を抑制する予防剤、或いは該疾患における線維化進展を抑 制する治療剤として非常に有用性の高いものである。

Claims

請求の範囲
下記一般式 (I)で表されるォキサルル酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の 少なくとも一種を有効成分として含有する線維性疾患用剤。
Figure imgf000014_0001
〔式中、 R、 Rは同一若しくは異なって水素、アルキル基、シクロアルキル基を表すか
1 2
又は R及び Rがこれらを結合する窒素原子と共に複素環を形成し、 Rは水素又はァ
1 2 3 ルキル基を表す。〕
[2] 肺線維症、肝線維症、腎硬化症、心筋線維症、動脈硬化又は皮膚の線維化疾患 を予防又は治療するための請求項 1記載の線維性疾患用剤。
[3] 予防剤である請求項 2記載の線維性疾患用剤。
[4] 治療剤である請求項 2記載の線維性疾患用剤。
[5] 5- (1、 3—ジメチルブチル)ォキサルノレ酸又はその薬学的に許容される塩を有効 成分として含有する線維性疾患用剤。
[6] 5_イソペンチルォキサルノレ酸又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含 有する線維性疾患用剤。
[7] 5_イソペンチルォキサルル酸ェチルエステル又はその薬学的に許容される塩を 有効成分として含有する線維性疾患用剤。
[8] 5_イソペンチルォキサルル酸及びそのエステル体並びにそれらの薬学的に許容 される塩。
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