KR20060101491A - 벤조퓨란 및 벤조티오펜 유도체를 포함하는 항당뇨 화합물 - Google Patents

벤조퓨란 및 벤조티오펜 유도체를 포함하는 항당뇨 화합물 Download PDF

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KR20060101491A
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het
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제라르 모이네
카롤린 레리쉐
미쉘린 케르고트
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure 112006034700868-PCT00022
(단, 상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 X는 특허청구범위 제 1항에 정의된 바와 같다)
에 관한 것이다. 이 화합물은 인슐린 내성 증후군과 관련있는 병변의 치료에 사용 가능하다.

Description

벤조퓨란 및 벤조티오펜 유도체를 포함하는 항당뇨 화합물{ANTIDIABETIC COMPOUNDS COMPRISING BENZOFURAN AND BENZOTHIOPHENE DERIVATIVES}
본 발명은, 인슐린 내성 증후군과 관련 있는 병변의 치료에 유용한, 다양하게 치환된 벤조퓨란 및 벤조티오펜 유도체에 관한 것이다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물:
Figure 112006034700868-PCT00001
(단, 상기 식에서,
X=O 또는 S이고;
R1은
-Alk-COOH,
-Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
-Alk-C(=O)-(O)m-Het,
-Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
-Alk-C(=O)-(O)m-사이클로알킬,
-Alk-C(=O)NRR',
-Alk-(O)m-Ar,
-Alk-O-Alk,
-Alk-O-Alk-Ar,
-Alk-O-Het로부터 선택되고;
R2는 -OH, -OAlk, -NR7R8, -OAr, -OHet 및 -O-사이클로알킬로부터 선택되고;
R7은 H 및 -Alk로부터 선택되고;
R8은
-H;
-Alk' 또는 -사이클로알킬(단, Alk' 또는 사이클로알킬은, -OAlk, -CN, -OHet, -OH, -C(=O)-(O)mAlk, -C(=O)-(O)mAr, -C(=O)-(O)mHet, -C(=O)-(O)m-사이클로알킬, -COOH 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다);
-Ar' 또는 Het'(단, Ar' 또는 Het'는 Hal, -OAlk, -OH, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -AlkAr, -COOH, -NRR', -Het, -C(=O)-(O)mAlk, -C(=O)-(O)mAr, -C(=O)-(O)mHet, -C(=O)-(O)m-사이클로알킬 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다)로부터 선택되거나;
또는 R7 및 R8는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 원자수 5 내지 10의 질소 포함 헤테로고리를 형성하고;
R3, R4, R5 및 R6는, 동일하거나 상이할 수 있으며, H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR' 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고;
R1-R8의 정의 내에서:
Alk은 각각, 동일하거나 상이할 수 있으며, -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -COOH, -NRR', -C(=O)-(O)mAlk, -Het 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
Ar은 각각, 동일하거나 상이할 수 있으며, -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)mAlk, -Alk-C(=O)-(O)mAlk, -NRR', -Het, -NO2, -S(O)n-Ar 및 -S(O)nAlk로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
R 및 R'는 H 및 Alk로부터 독립적으로 선택되고;
m=0 또는 1이고;
n=0, 1 또는 2이다)
및 또한 이의 입체이성질체와, 이의 라세미체 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로,
1) R1= -NO2 또는 -OMe로 선택적으로 치환된 CH2-페닐, R2=-OMe, -OEt 또는 -OH, R3,R6=H, R4,R5=H 또는 -OMe, X=O 또는 S, 또는
2) R1= -CH2-C(=O)Me, R3,R4,R5,R6=H, X=O 및 R2=-OEt 또는 X=S 및 R2=-OMe;
3) R1=-CH2-CO2Et, R2=-OEt, R3,R4,R6=H, X=O 및 R5=-NH2 또는 -NO2; 또는 R1=-CH2-CO2Me, R3,R4,R5,R6=H, R2=-OMe 및 X=O 또는 S, 또는 R2=-OH 및 X=S; 또는
R1=-CH2CO2H, R3,R4,R5,R6=H, R2=OH 및 X=S;
4) R1=-CH2-페닐, R2=-NH2, X=O, S 및 R5=-OMe, 또는 X=O 및 R5=페닐인 화합물은 제외된다.
특히 바람직한 화합물은,
R2=-OEt 및 X=S이고,
R1은:
-Alk-COOH,
-Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
-Alk-C(=O)-(O)m-Het,
-Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
-Alk-C(=O)-(O)m-사이클로알킬,
-Alk-C(=O)NRR',
-Alk-C(=O)-Ar,
-Alk-O-Alk,
-Alk-O-Alk-Ar,
-Alk-O-Het로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는, 동일하거나 상이할 수 있으며, H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR' 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고;
R1-R8의 정의 내에서:
Alk은 각각, 동일하거나 상이할 수 있으며, -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -COOH, -NRR', -C(=O)-(O)mAlk, -Het 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
Ar은 각각, 동일하거나 상이할 수 있으며, -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)mAlk, -Alk-C(=O)-(O)mAlk, -NRR', -Het, -NO2, -S(O)n-Ar 및 -S(O)nAlk로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
R 및 R'는 H 및 Alk로부터 독립적으로 선택되고;
m=0 또는 1이고;
n=0, 1 또는 2이다)
인 화학식 I의 화합물이다.
또다른 주제에 따르면, 화학식 I의 바람직한 화합물은,
X=O 또는 S이고;
R1은:
-Alk-COOH,
-Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
-Alk-C(=O)-(O)m-Het,
-Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
-Alk-C(=O)-(O)m-사이클로알킬,
-Alk-C(=O)NRR',
-Alk-(O)m-Ar,
-Alk-O-Alk,
-Alk-O-Alk-Ar,
-Alk-O-Het로부터 선택되고;
R2는 -NR7R8이고,
R7은 H 및 -Alk로부터 선택되고;
R8은
-Alk' 및 -사이클로알킬(단, Alk' 또는 사이클로알킬은, -OAlk, -CN, -OHet, -OH, -C(=O)-(O)mAlk, -C(=O)-(O)mAr, -C(=O)-(O)mHet, -C(=O)-(O)m-사이클로알킬, -COOH 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다);
-Ar' 또는 Het'(단, Ar' 또는 Het'는 Hal, -OAlk, -OH, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -AlkAr, -COOH, -NRR', -Het, -C(=O)-(O)mAlk, -C(=O)-(O)mAr, -C(=O)-(O)mHet, -C(=O)-(O)m-사이클로알킬 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다)로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는, 동일하거나 상이할 수 있으며, H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR' 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고;
Alk은 각각, 동일하거나 상이할 수 있으며, -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -COOH, -NRR', -C(=O)-(O)mAlk, -Het 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
Ar은 각각, 동일하거나 상이할 수 있으며, -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)mAlk, -Alk-C(=O)-(O)mAlk, -NRR', -Het, -NO2, -S(O)n-Ar 및 -S(O)nAlk로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
R 및 R'는 H 및 Alk로부터 독립적으로 선택되고;
m=0 또는 1이고;
n=0, 1 또는 2이고;
X=O 또는 S이고;
R1은:
-Alk-COOH,
-Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
-Alk-C(=O)-(O)m-Het,
-Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
-Alk-C(=O)-(O)m-사이클로알킬,
-Alk-C(=O)NRR',
-Alk-(O)m-Ar,
-Alk-O-Alk,
-Alk-O-Alk-Ar,
-Alk-O-Het
로부터 선택된다)
인 화학식 I의 화합물이다.
상기된 어느 하나의 정의에 대해서는,
바람직하게는, R3, R4, R5, R6=H이다.
바람직하게는, X=S이다.
바람직하게는, R2=-OAlk이다.
바람직하게는, m=0이다.
바람직하게는 R2=-NR7R8이고,
R7=H 또는 Alk이고,
R8= 선택적으로 -C(=O)-OAlk로 치환된 -Alk', -Het', 선택적으로 -Hal, -C(=O)OAlk 또는 -Alk-C(=O)OAlk로 치환된 -Ar'이다.
바람직하게는, R1=-CH2-COOH, CH2-C(=O)-(O)m-Ar, -CH2-C(=O)-(O)mHet, -CH2-C(=O)-(O)m-Alk, -CH2-C(=O)NRR', -CH2-(O)m-Ar, -CH2-O-Alk, -CH2-O-Alk-Ar 또는 -CH2-O-Het이고,
Ar, 바람직하게는 페닐은, Hal, -OAlk, -Ar, -Alk, -O-Alk-Ar, -C(=O)-(O)m-Alk, -Alk-C(=O)-(O)mAlk, -S(O)n-Ar, -S(O)n-Alk, -O-CF3, -CN 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
m=0 또는 1이고, n=2이다.
보다 더 바람직하게는, R1=-CH2-C(=O)-Ar, -CH2-C(=O)-Alk 또는 -(CH2)m'-(O)m-Ar이고,
Ar, 바람직하게는 페닐은, Hal, -OAlk, -Ar, -Alk, -O-Alk-Ar, -C(=O)-(O)m-Alk, -Alk-C(=O)-(O)mAlk, -S(O)n-Ar, -S(O)n-Alk, -O-CF3, -CN 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
m=0 또는 1이고, m'=1 또는 2이고, n=2이다.
바람직하게는 m=1이면 m'=2이다.
유리하게는, R1=-CH2-C(=O)Alk, 바람직하게는 Alk=-CMe3이다;
유리하게는, R1=-CH2-C(=O)-페닐 또는 -CH2-페닐이고, 페닐은 -Hal, -OAlk 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물은
에틸 3-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-옥소-2-페닐에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-바이페닐-4-일-2-옥소에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-옥소-2-p-톨릴에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-아다만탄-1-일-2-옥소에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(4-벤질옥시페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(1-메틸-2-옥소-2-페닐에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(2,4-디메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(3,3-디메틸-2-옥소부톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-나프탈렌-2-일-2-옥소에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(2,3-디클로로-4-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-하이드록시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(4-플루오로페녹시)에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-펜에틸옥시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-페녹시에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(4-시아노페녹시)에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-{2-[4-(2-메톡시카르보닐에틸)페녹시]에톡시}벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(나프탈렌-1-일옥시)에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(2-메톡시페녹시)에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(2,3-디메틸페녹시)에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2'-시아노바이페닐-4-일메톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-하이드록시-3-페녹시프로폭시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(3-페녹시프로폭시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-시아노벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(3-시아노벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(4-시아노벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-벤젠술포닐메틸벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(4-메톡시카르보닐벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-펜타플루오로페닐메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(나프탈렌-2-일메톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(바이페닐-2-일메톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(3-메톡시벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(4-플루오로벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(4-브로모벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(4-메틸벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-벤질옥시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2,3-디플루오로벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
및 또한 이의 입체이성질체 형태, 및 라세미체 및 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 특히 선택될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은,
에틸 3-[2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(1-메틸-2-옥소-2-페닐에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(2,4-디메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(3,3-디메틸-2-옥소부톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-나프탈렌-2-일-2-옥소에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(3-시아노벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
및 또한 이의 입체이성질체 형태, 및 라세미체 및 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 라디칼 -Alk 또는 -Alk'는 알킬 라디칼, 즉 탄소수 1 내지 20 및 바람직하게는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄인 포화 탄화수소-계 라디칼을 나타낸다.
이들이 선형인 경우, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 헥사데실 및 옥타데실 라디칼을 들 수 있다.
이들이 분지형이거나 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되는 경우, 특히 이소프로필, 3차-부틸, 2-에틸헥실, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸 및 3-메틸헵틸 라디칼을 들 수 있다.
할로겐 원자 중에서, 보다 특히 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드 원자, 바람직하게는 플루오르를 들 수 있다.
사이클로알킬 또는 사이클로알킬' 라디칼은, 특히 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸과 같은, 탄소수 3 내지 10의 일-, 이- 또는 삼환, 포화 또는 일부 불포화된, 비-방향족성 탄화수소-계 라디칼, 및 또한 하나 이상의 불포화를 포함하는 대응 고리(rings)이다.
Ar 또는 Ar'는 아릴 라디칼, 즉 탄소수 6 내지 10의 일- 또는 이환 탄화수소 -계 방향족성 계를 나타낸다.
특히 언급가능한 아릴 라디칼 중에는, 보다 특히 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 페닐 또는 나프틸 라디칼이 있다.
라디칼 -AlkAr(-알킬아릴) 중에는, 특히 벤질 또는 펜에틸 라디칼을 들 수 있다.
Het 또는 Het'는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 헤테로아릴 라디칼, 즉 탄소수 5 내지 10의 일- 또는 이환 방향족성 계를 나타낸다. 언급 가능한 헤테로아릴 라디칼 중에는, 피라진일, 티엔일, 옥사졸일, 퓨라잔일, 피롤일, 1,2,4-티아디아졸일, 나프티리딘일, 피리다진일, 퀴녹살린일, 프탈라진일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 이미다조[2,1-b]티아졸일, 시놀린일, 트리아진일, 벤조퓨라잔일, 아자인돌일, 벤즈이미다졸일, 벤조티엔일, 티에노피리딜, 티에노피리미딘일, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 벤즈-아자인돌일(benzazaindolyl), 1,2,4-트리아진일, 벤조티아졸일, 퓨란일, 이미다졸일, 인돌일, 트리아졸일, 테트라졸일, 인돌리진일, 이속사졸일, 이소퀴놀일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 피라진일, 피리다진일, 피라졸일, 피리딜, 피리미딘일, 퓨린일, 퀴나졸린일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 1,3,4-티아디아졸일, 티아졸일, 트리아진일, 이소티아졸일 및 카르바졸일, 및 또한 이들의 융합으로부터 또는 페닐 핵과의 융합으로부터 유도되는 대응 기가 있다. 바람직한 헤테로아릴기에는 티엔일, 피롤일, 퀴녹살린일, 퓨란일, 이미다졸일, 인돌일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 피라진일, 피리다진일, 피라졸일, 피리딜, 피리미딘일, 퀴나졸린일, 퀴놀린일, 티아졸일, 카르 바졸일 및 티아디아졸일, 및 페닐 핵과의 융합으로부터 유도되는 기, 및 보다 특히 퀴놀일, 카르바졸일 및 티아디아졸일이 포함된다.
Hal은 염소, 플루오르, 요오드 및 브롬으로부터 선택되는 할로겐 원자이다.
"약제학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은, 본 발명의 화합물의, 비교적 비-독성인 무기 및 유기 산-부가 염, 및 염기-부가염을 의미한다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 원위치(in situ)에서 제조 가능하다. 특히, 산-부가염은, 이의 정제된 형태로 정제된 화합물을 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 분리함으로써 제조 가능하다. 산-부가 염의 예 중에는, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 술페이트, 바이술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레르에이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트(lactobionate),술파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌비스-b-하이드록시나프토에이트, 젠티스산(gentisic acid), 이세티오네이트(isethionates), 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 사이클로헥실 술파메이트 및 퀴네이트-라우릴술포네이트, 및 유사체가 있다. (예를 들어 전문이 본 명세서에 참조인용되어 있는 문헌(S.M.Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci, 66: pp.1-19(1977) 참조), 산-부가 염은 또한, 이의 산 형태로 정제된 화합물을 유기 또는 무기 염기와 개별적으로 반응시키고 이에 따라 형 성된 염을 분리함으로써 제조할 수 있다. 산-부가 염에는 아민염 및 금속염이 포함된다. 적합한 금속염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄 염이 포함된다. 나트륨 및 칼륨 염이 바람직하다. 적합한 무기 염기-부가염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘 및 수산화아연을 포함하는 금속 염기로부터 제조한다. 적합한 아민 염기-부가 염은, 염기도가 적당한 염을 형성하기에 충분한 아민으로부터 제조되며, 바람직하게는 이의 저-독성 및 약품 용도에 대한 이의 허용가능성 때문에 약품화학(medicinal chemistry)에서 자주 사용되는 아민: 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 라이신(lysine), 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질-펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 디하이드로아비에틸아민(dehydroabietylamine), N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들어 라이신 및 아르기닌, 및 디사이클로헥실아민, 및 유사체가 포함된다.
충분히 산성인 작용기(function) 또는 충분히 염기성인 작용기, 또는 모두를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 본 발명의 화합물에는, 유기 또는 무기 산의 대응하는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 유기 또는 무기 염기의 대응하는 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
화학식 I의 화합물은, 그 자체로 공지되거나 및/또는 당업자의 역량 내에 있 는 임의의 방법, 특히 문헌(Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989)에 기재된 방법을 적용하거나 적합화(adaptation)시키거나, 하기 실시예에 기재된 방법을 적용하거나 적합화시켜 제조할 수 있다.
또다른 주제에 따르면, 본 발명은 또한, 이하 기재된 방법에 따른, 상기 기재된 화학식 I의 화합물의 제조에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 특히 합성 경로:
Figure 112006034700868-PCT00002
에 따라 제조할 수 있다.
1- 화학식 II의 (티오)살리실산 유도체:
Figure 112006034700868-PCT00003
(단, 상기 식에서,
R3-R6 및 X는 상기 정의된 바와 같고, R은 수소 원자 또는 알킬라디칼이다)
를, 에탄올과 같은 극성 용매 중에서, -20 내지 200℃, 보다 특히 0-20℃의 온도에서, 화학식 III의 2-할로에탄온 유도체:
Figure 112006034700868-PCT00004
(단, 상기 식에서,
Hal은 할로겐 원자이고, R2는 상기 정의된 바와 같다)
에 첨가한 후, 메탄올, 물, DMF, NMP, DMSO 또는 iPrOH, 바람직하게는 DMF 와 같은 극성 용매 중에서, -20 내지 200℃, 보다 특히 0-200℃의 온도에서, 바람직하게는 아세트산나트륨의 존재 하에 고리화.
2- 얻어지는 유도체(화학식 IV):
Figure 112006034700868-PCT00005
를, 등몰에 기초하여, 에탄올, 메탄올, 물, DMF, NMP, DMSO 또는 iPrOH, 바람직하게는 DMF와 같은 극성 용매 중에서, -20 내지 200℃, 보다 특히 0-200℃의 온도에서, 화학식 V의 할로 유도체:
Hal-R1
와 커플링.
2-브로모아세토페논 유도체에 대한 살리실산의 첨가 방식은 특히 문 헌(Gayral, Buisson et al. in Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; FR;20;2;1985;187-189)에 기재되어 있다. 커플링 단계는 특히 문헌(Blicke in J. Am. Chem. Soc.;EN;71;1949; 2856-2858)에 기재되어 있다.
상기 방법은 선택적으로 또한 얻어진 생성물을 분리하는 단계를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 반응에서, 이들의 원하지 않는 반응 참여를 피하기 위하여, 최종 생성물 내에서 요구된다면, 반응성 작용기, 예를 들어 하이드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복실기를 보호할 필요가 있을 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용가능하다; 예를 들어 문헌(T.W. Green and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J.F.W.McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973) 참조.
이와 같이 제조된 화합물은 통상적인 방법을 통해 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 반응 혼합물로부터 용매를 증류함으로써, 또는, 필요시, 용액 혼합물로부터 용매를 증류해 낸 후, 잔류물을 물에 붓고, 이어서 물-비혼합성(immisicible) 유기 용매로 추출하고, 추출물로부터 용매를 증류해냄으로써 회수할 수 있다. 또한, 필요시, 재결정, 재침전, 또는 다양한 크로마토그래피 기술, 특히 칼럼 크로마토그래피 또는 예비 박막 크로마토그래피와 같은 다양한 기술에 의해 생성물을 정제할 수도 있다.
본 발명에 따른 유용한 화합물이 비대칭 중심을 포함할 수 있다는 것을 이해 할 것이다. 이들 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 구조가 될 수 있다. 본 발명에 따른 유용한 특정 화합물이 기하학적 이성(isomerism)을 보일 수도 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명이, 상기 화학식 I의 화합물의 개별적인 기하학적 이성질체 및 입체이성질체, 및 라세믹 혼합물을 포함하는 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 이들 이성질체는, 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 기술 또는 재결정 기술을 적용 또는 적합화함으로써 이들 혼합물로부터 분리 가능하며, 이의 중간체의 적합한 이성질체로부터 개별적으로 제조된다.
본 명세서의 목적을 위하여, 주어진 기의 인용시 호변이성체(tautomeric) 형태, 예를 들어 티오/머캅토 또는 옥소/히드록실이 포함되는 것으로 이해한다.
아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기와 같은 염기성 작용기가 존재하는 본 발명에 따른 유용한 화합물을 사용하여 산-부가 염을 형성한다. 약제학적으로 허용가능한, 즉 비-독성인 산-부가염이 바람직하다. 선택된 염은, 일반적인 약제학적 비히클과 양립하며(compatible) 경구 또는 비경구 투여에 적합하도록 선택적으로 선택한다. 본 발명에 따른 유용한 화합물의 산-부가 염은, 유리 염기를 적당한 산과 반응시킴으로써, 공지의 방법을 적용 또는 적합화하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 유용한 화합물의 산-부가 염은, 물 중에 또는 적당한 산을 포함하는 염기성화된 수용액 또는 적당한 용매 중에 유리 염기를 용해시키고 용액을 증발시켜 용매를 분리하거나, 유리 염기 및 산을 유기 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있으며, 이러한 경우, 염은 직접 분리하거나 용액 농축 통해 얻을 수 있다. 이들 염의 제조에 사용하기 적합한 산 중에는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 다양한 유기 카르복실산 및 술폰산, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 프로피온산, 숙신산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 아스코르브산, 말산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 지방산, 아디페이트(aipate), 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실 술페이트, 바이술페이트, 부티레이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 하이드리오다이드(hydriodide), 2-하이드록시에탄술포네이트, 글리세로포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 파모에이트(pamoate), 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 티오시아네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 운데카노에이트, 니코티네이트, 헤미술페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트 등이 있다.
본 발명에 따른 유용한 화합물의 산-부가 염은, 공지된 방법을 적용 또는 적합화하여 염으로부터 재생 가능하다. 예를 들어, 본 발명에 따른 유용한 모 화합물은, 알칼리, 예를 들어 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 이의 산-부가 염으로부터 재생 가능하다.
본 발명에 따른 유용한 화합물은 공지된 방법을 적용 또는 적합화함으로써 이의 염기-부가 염으로부터 재생 가능하다. 예를 들어, 본 발명에 따른 유용한 모 화합물은, 산, 예를 들어 염산으로 처리함으로써 이의 염기-부가 염으로부터 재생 가능하다.
염기-부가 염은, 본 발명에 따른 유용한 화합물이 카르복실기, 또는 충분히 산성인 생동배체(bioisostere)를 포함하는 경우에 형성될 수 있다. 염기-부가 염 을 제조하기 위하여 사용 가능한 염기에는 바람직하게는, 이들이 유리 산과 조합되는 경우, 약제학적으로 허용가능한 염, 즉, 유리 염기의 본질을 이루는 유리한 저해 효과가 양이온으로 인한 부작용에 의해 무효화되지 않도록, 염의 약제학적 투여량에서 양이온이 환자에게 독성이 없는 염을 생산하는 염기가 포함된다. 본 발명의 범위 내에 있는, 알칼리-토금속 염으로부터 유래하는 것을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염에는, 하기 염기: 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 수산화테트라메틸암모늄 등으로부터 유래하는 염이 포함된다.
본 발명에 따른 유용한 화합물은, 용매화합물(예를 들어 수화물) 형태로, 본 발명의 공정동안 쉽게 제조 또는 형성 가능하다. 본 발명에 따른 유용한 화합물의 수화물은, 디옥산, 테트라하이드로퓨란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물의 재결정을 통해 쉽게 제조할 수 있다.
기본적인 생성물 또는 중간체는 공지의 방법, 예를 들어 참조 실시예에 기재된 바와 같은 방법 또는 이의 명백한 화학적 등가 방법을 적용 또는 적합화하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 저혈당 활성을 갖는다. 이들은 고혈당, 보다 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병의 고혈당을 감소시킬 수 있다.
인슐린 내성은, 인슐린 작용 감소를 특징으로 하며(Presse Medicale, 1997, 26(No 14), 671-677 참조), 당뇨병 및 보다 특히 비-인슐린-의존성 당뇨병(타입 II 당뇨병 또는 NIDDM), 이상지질혈증, 비만 및 특정 미세혈관 및 대혈관 합병증(예를 들어 아테롬성 동맥경화증, 동맥 고혈압, 염증 과정, 대혈관증(macroangiopathy), 미세혈관증(microangiopathy), 망막증 및 신경병증)과 같은 다수의 병리학적 상태와 관련이 있다.
이와 관련하여, 예를 들어 문헌(Diabetes, vol.37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and Its Complications, 1998, 12, 110-119 또는 Horm, Res., 1992, 38, 28-32)을 참조한다.
특히, 본 발명의 화합물은 강한 저혈당 활성을 보인다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 고혈당-관련 병변의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한, 활성 주성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 비경구, 경구, 직장, 경점막 또는 경피 투여를 위한 형태로 존재할 수 있다.
이들은 이와 같이 주입가능한 용액제 또는 현탁액제 또는 수회-투여 용기(multi-dose bottles)의 형태로, 플레인 정제 또는 제피정, 당의정, 웨이퍼 캅셀(wafer capsules), 겔 캅셀, 환제, 캐세이제(cachets), 분말제, 좌제 또는 직장 캅셀제, 액제 또는 현탁액제의 형태로, 극성 용매 중에서 경피 사용을 위해, 또는 경점막 사용을 위해 존재한다.
이와 같이 투여하기 적합한 부형제는, 고체 형태를 위한 셀룰로오스, 또는 미세결정 셀룰로오스 유도체, 알칼리-토금속 카르보네이트, 마그네슘 포스페이트, 전분, 변성 전분 및 락토오스이다.
직장에 사용하기 위해서는, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트가 바람직한 부형제이다.
비경구적 사용을 위해서는, 물, 수용액, 생리식염수 및 등장 용액이 가장 바람직하게 사용되는 비히클이다.
용량은 치료적 지시사항 및 투여경로와, 또한 환자의 연령 및 체중에 따라 넓은 범위(0.5mg 내지 1000mg) 내에서 변화시킬 수 있다.
비-인슐린-의존성 당뇨병의 경우, 고혈당증은 두가지 주 결함: 인슐린 분비 장애 및 세 부위(간, 근육 및 지방 조직)에서의 인슐린 효능 감소에 기인한다.
본 발명의 화합물은 이와 같이 췌장 베타 세포에 의한 인슐린 분비를 증가시켜 비-인슐린-의존성 당뇨병 환자의 혈당을 개선할 수 있다.
이하 실시예는 본 발명을 설명하되, 본 발명을 제한하지 않는다.
I. 화학식 I의 화합물의 제조
사용되는 출발 물질은 공지된 제품이거나 공지된 방법에 따라 제조된다.
화학식 I의 화합물의 제조예
나트륨 2- 에톡시카르보닐메틸술파닐벤조에이트의 제조
21.580ml(0.191mol)의 에틸 브로모아세테이트 및 15.960g(0.195mol)의 아세 트산나트륨을, 180ml의 에탄올 중의 30g(0.189mol)의 티오살리실산 C7H6O2S에 첨가한다. 반응물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, 화합물을 여과해내고, 물로 세척하고 건조시켜 44.61g(0.186mol, 98.2%)의 백색 고체(이하 단계에 추가 정제 없이 사용)를 얻는다.
25.590g(0.312mol)의 아세트산나트륨을 200ml의 DMF 중의 37.4g(0.156mol)의 조생성물에 첨가한다. 반응물을 1시간동안 환류한다. 혼합물을 물로 희석하고 형성 침전물을 물로 세척하고, 진공 하에 건조시킨 후, 200ml의 부탄올에 용해시킨다. 46.3ml(0.156mol)의 나트륨 에톡사이드를 첨가한다. 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 생성물을 여과해내고, 부탄올로 세척한 후 건조시켜, 25.5g(0.103mol, 66.1%)의 C11H9NaO3S를 얻는다.
에틸 3-(3,3-디메틸-2- 옥소부톡시 ) 벤조 [b]티오펜-2- 카르복실레이트의 제조
약간의 Nal 결정을 250ml의 DMF 중의 22.22g(90.972mmol)의 C11N9NaO3S 에 첨가한 후, 15.610ml(113.715mmol)의 1-브로모피나콜론을 첨가한다. 혼합물을 5시간동안 실온에서 교반한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축하여, 27g(0.084mol, 84%)의 백색 분말을 얻는다.
실시예로서, 표 A에 기재된 화합물을 상기된 방법에 따라 제조하였다.
화학식 I의 화합물의 식 및 특성은 표 A에 나타낸다.
Figure 112006034700868-PCT00006
Figure 112006034700868-PCT00007
Figure 112006034700868-PCT00008
Figure 112006034700868-PCT00009
Figure 112006034700868-PCT00010
Figure 112006034700868-PCT00011
Figure 112006034700868-PCT00012
Figure 112006034700868-PCT00013
Figure 112006034700868-PCT00014
실시예로서, 하기 화합물을 상기된 방법에 따라 제조하였다.
4-(2-디메틸카르바모일벤조[b]티오펜-3-일옥시)부티르산
5-(2-디메틸카르바모일벤조[b]티오펜-3-일옥시)펜탄산
6-(2-디메틸카르바모일벤조[b]티오펜-3-일옥시)헥산산
3-{4-[2-(2-디메틸카르바모일벤조[b]티오펜-3-일옥시)에톡시]페닐}프로피온산
2-(2-디메틸카르바모일벤조[b]티오펜-3-일옥시)-4-펜틸부티르산
2-(2-디메틸카르바모일벤조[b]티오펜-3-일옥시)펜탄산
{4-[2-(2-디메틸카르바모일벤조[b]티오펜-3-일옥시)에톡시]펜틸}아세트산
4-[2-(2-디메틸카르바모일벤조[b]티오펜-3-일옥시)에톡시]벤조산
3-(2-디메틸카르바모일벤조[b]티오펜-3-일옥시메틸)벤조산
4-(2-디메틸카르바모일벤조[b]티오펜-3-일옥시메틸)벤조산
[2-(사이클로헥실메틸카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]아세트산
4-[2-(사이클로헥실메틸카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]부티르산
4-[2-(2,6-디플루오로페닐카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]부티르산
5-[2-(사이클로헥실메틸카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]펜탄산
5-[2-(2,6-디플루오로페닐카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]펜탄산
6-[2-(사이클로헥실메틸카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]헥산산
6-[2-(2,6-디플루오로페닐카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]헥산산
2-[2-(사이클로헥실메틸카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]-3-메톡시프로피온산
2-[2-(2,6-디플루오로페닐카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]-3-메톡시프로피온산
3-(4-{2-[2-(사이클로헥실메틸카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]에톡시}페닐)프로피온산
3-(4-{2-[2-(2,6-디플루오로페닐카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]에톡시}페닐)프로피온산
2-[2-(사이클로헥실메틸카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]부티르산
2-[2-(2,6-디플루오로페닐카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]부티르산
2-[2-(사이클로헥실메틸카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]펜탄산
2-[2-(2,6-디플루오로페닐카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]펜탄산
4-{2-[2-(사이클로헥실메틸카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]아세틸}벤조산
5-[2-(사이클로헥실메틸카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]-4-옥소펜탄산
(4-{2-[2-(사이클로헥실메틸카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]에톡시}페닐)아세트산
(4-{2-[2-(2,6-디플루오로페닐카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시]에톡시}페닐)아세트산
4-[2-(사이클로헥실메틸카르바모일)벤조[b]티오펜-3-일옥시메틸]벤조산
II.- 생물학적 결과
문헌( Endocrinology , 1992, vol.130(1) pp.167-178)에 기재된 방법에 따른 인슐린 분비 시험
본 발명에 따른 화합물을 10-5M에서 시험하였다.
인슐린-분비 활성은 표 B에 나타낸다.
생성물 SEC INS1
3 320%
7 257%
8 252%
10 225%
11 258%
12 230%
13 240%
29 249%
분리된 래트 섬에 대한 활성 연구
정적 배양시, 분리된 랑게르한스섬에서의 시험관 내 글루코오스 농도의 함수로서의 인슐린 분비 상에 미치는 화합물의 효과(표 C):
콜라게나아제로 외분비성 췌장 조직을 소화(digestion)시켜 얻어진 후 피콜(Ficoll) 구배 상에서 정제된 랑게르한스섬을, 이 화합물의 존재 또는 부재시에 두가지 농도의 글루코오스(2.8mM 또는 8mM)의 존재 하에서 90분동안 배양한다. 배양 배지 내에서 RIA로 인슐린 분비를 분석한다.
인슐린 분비를 자극하기 위한 다양한 화합물의 잠재력은, 자극 인자(stimulation factor*)를 계산하여 평가한다.
글루코오스의 주어진 투여량에 대해 이 인자가 130% 이상이면 화합물은 인슐린 분비를 자극한다.
*NB: 자극 인자 =
Figure 112006034700868-PCT00015
이 때,
·G = 글루코오스 단독 존재시 인슐린의 분비(pmol/min.섬)
·G+생성물 = 동일한 농도의 글루코오스 및 시험 화합물의 존재시의 인슐린의 분비(pmol/min.섬).
인슐린 분비 자극 인자
생성물 12 투여량 인슐린 분비 자극 인자
생성물 + G 2.8 mM 생성물 + G 8 mM
10-6M 90% 189%
10-5M 93% 186%
이와 같이 본 발명에 따른 화합물은 글루코오스에 반응하여 인슐린을 분비한다(insulin-secretory). 따라서 이들은 저혈당증의 위험을 피할 수 있도록 한다; 이것은, 이의 저혈당 효과가 신체 내 글루코오스 농도와 독립적인 일반 저혈당 화합물과 대조적이다.

Claims (28)

1) R1= -NO2 또는 -OMe로 선택적으로 치환된 CH2-페닐, R2=-OMe, -OEt 또는 -OH, R3,R6=H, R4,R5=H 또는 -OMe, X=O 또는 S, 또는
2) R1= -CH2-C(=O)Me, R3,R4,R5,R6=H, X=O 및 R2=-OEt 또는 X=S 및 R2=-OMe;
3) R1=-CH2-CO2Et, R2=-OEt, R3,R4,R6=H, X=O 및 R5=-NH2 또는 -NO2; 또는 R1=-CH2-CO2Me, R3,R4,R5,R6=H, R2=-OMe 및 X=O 또는 S, 또는 R2=-OH 및 X=S; 또는
R1=-CH2CO2H, R3,R4,R5,R6=H, R2=OH 및 X=S;
4) R1=-CH2-페닐, R2=-NH2, X=O, S 및 R5=-OMe, 또는 X=O 및 R5=페닐인 화합물을 제외한,
화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure 112006034700868-PCT00016
(단, 상기 식에서,
X=O 또는 S이고;
R1은
-Alk-COOH,
-Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
-Alk-C(=O)-(O)m-Het,
-Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
-Alk-C(=O)-(O)m-사이클로알킬,
-Alk-C(=O)NRR',
-Alk-(O)m-Ar,
-Alk-O-Alk,
-Alk-O-Alk-Ar,
-Alk-O-Het로부터 선택되고;
R2는 -OH, -OAlk, -NR7R8, -OAr, -OHet 및 -O-사이클로알킬로부터 선택되고;
R7은 H 및 -Alk로부터 선택되고;
R8은
-H;
-Alk' 또는 -사이클로알킬(단, Alk' 또는 사이클로알킬은, -OAlk, -CN, -OHet, -OH, -C(=O)-(O)mAlk, -C(=O)-(O)mAr, -C(=O)-(O)mHet, -C(=O)-(O)m-사이클로알킬, -COOH 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다);
-Ar' 또는 Het'(단, Ar' 또는 Het'는 Hal, -OAlk, -OH, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -AlkAr, -COOH, -NRR', -Het, -C(=O)-(O)mAlk, -C(=O)-(O)mAr, -C(=O)-(O)mHet, -C(=O)-(O)m-사이클로알킬 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다)로부터 선택되거나;
또는 R7 및 R8는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 원자수 5 내지 10의 질소포함 헤테로고리를 형성하고;
R3, R4, R5 및 R6는, 동일하거나 상이할 수 있으며, H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR' 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고;
R1-R8의 정의 내에서:
Alk은 각각, 동일하거나 상이할 수 있으며, -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -COOH, -NRR', -C(=O)-(O)mAlk, -Het 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
Ar은 각각, 동일하거나 상이할 수 있으며, -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)mAlk, -Alk-C(=O)-(O)mAlk, -NRR', -Het, -NO2, -S(O)n-Ar 및 -S(O)nAlk로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
R 및 R'는 H 및 Alk로부터 독립적으로 선택되고;
m=0 또는 1이고;
n=0, 1 또는 2이다)
및 또한 이의 입체이성질체와, 이의 라세미체 및 약제학적으로 허용가능한 염.
제 1항에 있어서,
R2=-OEt 및 X=S이고,
R1은
-Alk-COOH,
-Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
-Alk-C(=O)-(O)m-Het,
-Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
-Alk-C(=O)-(O)m-사이클로알킬,
-Alk-C(=O)NRR',
-Alk-(O)m-Ar,
-Alk-O-Alk,
-Alk-O-Alk-Ar,
-Alk-O-Het로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는, 동일하거나 상이할 수 있으며, H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR' 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고;
R1-R8의 정의 내에서:
Alk은 각각, 동일하거나 상이할 수 있으며, -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -COOH, -NRR', -C(=O)-(O)mAlk, -Het 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
Ar은 각각, 동일하거나 상이할 수 있으며, -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)mAlk, -Alk-C(=O)-(O)mAlk, -NRR', -Het, -NO2, -S(O)n-Ar 및 -S(O)nAlk로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
R 및 R'는 H 및 Alk로부터 독립적으로 선택되고;
m=0 또는 1이고;
n=0, 1 또는 2이다)
인 화학식 I의 화합물, 및 또한 이의 입체이성질체, 및 이의 라세미체 및 약제학적으로 허용가능한 염.
제 1항에 있어서,
X=O 또는 S이고;
R1은:
-Alk-COOH,
-Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
-Alk-C(=O)-(O)m-Het,
-Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
-Alk-C(=O)-(O)m-사이클로알킬,
-Alk-C(=O)NRR',
-Alk-(O)m-Ar,
-Alk-O-Alk,
-Alk-O-Alk-Ar,
-Alk-O-Het로부터 선택되고;
R2는 -NR7R8이고,
R7은 H 및 -Alk로부터 선택되고;
R8은
-Alk' 또는 -사이클로알킬(단, Alk' 또는 사이클로알킬은, -OAlk, -CN, -OHet, -OH, -C(=O)-(O)mAlk, -C(=O)-(O)mAr, -C(=O)-(O)mHet, -C(=O)-(O)m-사이클로알킬, -COOH 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다);
-Ar' 또는 Het'(단, Ar' 또는 Het'는 Hal, -OAlk, -OH, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -AlkAr, -COOH, -NRR', -Het, -C(=O)-(O)mAlk, -C(=O)-(O)mAr, -C(=O)-(O)mHet, -C(=O)-(O)m-사이클로알킬 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다)로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는, 동일하거나 상이할 수 있으며, H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR' 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고;
Alk은 각각, 동일하거나 상이할 수 있으며, -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -COOH, -NRR', -C(=O)-(O)mAlk, -Het 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
Ar은 각각, 동일하거나 상이할 수 있으며, -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)mAlk, -Alk-C(=O)-(O)mAlk, -NRR', -Het, -NO2, -S(O)n-Ar 및 -S(O)nAlk로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
R 및 R'는 H 및 Alk로부터 독립적으로 선택되고;
m=0 또는 1이고;
n=0, 1 또는 2이고;
X=O 또는 S이고;
R1은:
-Alk-COOH,
-Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
-Alk-C(=O)-(O)m-Het,
-Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
-Alk-C(=O)-(O)m-사이클로알킬,
-Alk-C(=O)NRR',
-Alk-(O)m-Ar,
-Alk-O-Alk,
-Alk-O-Alk-Ar,
-Alk-O-Het
로부터 선택된다)
인 화학식 I의 화합물, 및 또한 이의 입체이성질체, 및 이의 라세미체 및 약제학적으로 허용가능한 염.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
R3, R4, R5, R6=H인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
X=S인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서,
R2=-OAlk인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서,
m=0인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서,
R2=-NR7R8이고,
R7=H 또는 Alk이고,
R8= 선택적으로 -C(=O)-OAlk로 치환된 -Alk', -Het', 선택적으로 -Hal, -C(=O)-O-Alk 또는 -Alk-C(=O)OAlk로 치환된 -Ar'인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서,
R1=-CH2-COOH, CH2-C(=O)-(O)m-Ar, -CH2-C(=O)-(O)mHet, -CH2-C(=O)-(O)m-Alk, -CH2-C(=O)NRR', -CH2-(O)m-Ar, -CH2-O-Alk, -CH2-O-Alk-Ar 또는 -CH2-O-Het이고,
Ar은, Hal, -OAlk, -Ar, -Alk, -O-Alk-Ar, -C(=O)-(O)m-Alk, -Alk-C(=O)m-(O)mAlk, -S(O)n-Ar, -S(O)n-Alk, -O-CF3, -CN 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
m=0 또는 1이고, n=2인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서,
R1=-CH2-C(=O)-Ar, -CH2-C(=O)-Alk 또는 -(CH2)m'-(O)m-Ar이고,
Ar은, Hal, -OAlk, -Ar, -Alk, -O-Alk-Ar, -C(=O)-(O)m-Alk, -Alk-C(=O)-(O)mAlk, -S(O)n-Ar, -S(O)n-Alk, -O-CF3, -CN 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
m=0 또는 1이고, m'=1 또는 2이고, n=2인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 10항에 있어서,
m=1이면 m'=2인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항 내지 제 11항 중의 어느 한 항에 있어서,
Ar=페닐인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서,
R1=-CH2-C(=O)Alk인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 13항에 있어서,
Alk=-CMe3인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서,
R1=-CH2-C(=O)-페닐 또는 -CH2-페닐이고, 페닐은 -Hal, -OAlk 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항 내지 제 15항 중의 어느 한 항에 있어서,
에틸 3-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-옥소-2-페닐에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-바이페닐-4-일-2-옥소에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-옥소-2-p-톨릴에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-아다만탄-1-일-2-옥소에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(4-벤질옥시페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(1-메틸-2-옥소-2-페닐에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(2,4-디메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(3,3-디메틸-2-옥소부톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-나프탈렌-2-일-2-옥소에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(2,3-디클로로-4-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-{2-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-하이드록시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(4-플루오로페녹시)에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-펜에틸옥시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-페녹시에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(4-시아노페녹시)에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-{2-[4-(2-메톡시카르보닐에틸)페녹시]에톡시}벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(나프탈렌-1-일옥시)에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(2-메톡시페녹시)에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-[2-(2,3-디메틸페녹시)에톡시]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2'-시아노바이페닐-4-일메톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-하이드록시-3-페녹시프로폭시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(3-페녹시프로폭시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-시아노벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(3-시아노벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(4-시아노벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2-벤젠술포닐메틸벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(4-메톡시카르보닐벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-펜타플루오로페닐메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(나프탈렌-2-일메톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(바이페닐-2-일메톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(3-메톡시벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(4-플루오로벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(4-브로모벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(4-메틸벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-벤질옥시벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-(2,3-디플루오로벤질옥시)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트로부터 선택된 화학식 I의 화합물
및 또한 이의 입체이성질체 형태, 및 라세미체 및 약제학적으로 허용가능한 염.
화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure 112006034700868-PCT00017
을, 등몰량으로, 극성 용매 중에서, -20 내지 200℃의 온도에서, 화학식 V의 할로 유도체:
[화학식 V]
Hal-R1
(단, 상기 식에서,
R1-R6은 제 1항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에서와 같이 정의된다)
와 함께 사용하는 단계를 포함하여 이루어지는,
제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제 17항에 있어서,
상기 화학식 IV의 화합물이, 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure 112006034700868-PCT00018
(단, 상기 식에서,
R3-R6 및 X는 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R은 수소 원자 또는 알킬-라디칼이다)
를, 극성 용매 중에서, -20 내지 200℃의 온도에서, 화학식 III의 2-할로에탄온 유도체:
[화학식 III]
Figure 112006034700868-PCT00019
(단, 상기 식에서,
Hal은 할로겐 원자이고, R2는 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같다)
에 첨가한 후, 극성 용매 중에서, -20 내지 200℃의 온도에서 고리화하여 얻어지는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제 17항 또는 제 18항에 있어서,
상기 극성 용매가 에탄올, 메탄올, 물, DMF, NMP, DMSO 및 iPrOH로부터 선택 되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure 112006034700868-PCT00020
(단, 상기 식에서,
X=O 또는 S이고;
R1은
-Alk-COOH,
-Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
-Alk-C(=O)-(O)m-Het,
-Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
-Alk-C(=O)-(O)m-사이클로알킬,
-Alk-C(=O)NRR',
-Alk-(O)m-Ar,
-Alk-O-Alk,
-Alk-O-Alk-Ar,
-Alk-O-Het로부터 선택되고;
R2는 -OH, -OAlk, -NR7R8, -OAr, -OHet 및 -O-사이클로알킬로부터 선택되고;
R7은 H 및 -Alk로부터 선택되고;
R8은
-H;
-Alk' 또는 -사이클로알킬(단, Alk' 또는 사이클로알킬은, -OAlk, -CN, -OHet, -OH, -C(=O)-(O)mAlk, -C(=O)-(O)mAr, -C(=O)-(O)mHet, -C(=O)-(O)m-사이클로알킬, -COOH 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다);
-Ar' 또는 Het'(단, Ar' 또는 Het'는 Hal, -OAlk, -OH, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -AlkAr, -COOH, -NRR', -Het, -C(=O)-(O)mAlk, -C(=O)-(O)mAr, -C(=O)-(O)mHet, -C(=O)-(O)m-사이클로알킬 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다)로부터 선택되거나;
또는 R7 및 R8는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 원자수 5 내지 10의 질소포함 헤테로고리를 형성하고;
R3, R4, R5 및 R6는, 동일하거나 상이할 수 있으며, H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR' 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고;
R1-R8의 정의 내에서:
Alk은 각각, 동일하거나 상이할 수 있으며, -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -COOH, -NRR', -C(=O)-(O)mAlk, -Het 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
Ar은 각각, 동일하거나 상이할 수 있으며, -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)mAlk, -Alk-C(=O)-(O)mAlk, -NRR', -Het, -NO2, -S(O)n-Ar 및 -S(O)nAlk로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
R 및 R'는 H 및 Alk로부터 독립적으로 선택되고;
m=0 또는 1이고;
n=0, 1 또는 2이다)
및 또한 이의 입체이성질체와, 이의 라세미체 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 17항에 있어서,
X 및 R1-R6이 제 2항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따라 정의되는 바와 같은 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
고혈당 감소용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure 112006034700868-PCT00021
(단, 상기 식에서,
X=O 또는 S이고;
R1은
-Alk-COOH,
-Alk-C(=O)-(O)m-Ar,
-Alk-C(=O)-(O)m-Het,
-Alk-C(=O)-(O)m-Alk,
-Alk-C(=O)-(O)m-사이클로알킬,
-Alk-C(=O)NRR',
-Alk-(O)m-Ar,
-Alk-O-Alk,
-Alk-O-Alk-Ar,
-Alk-O-Het로부터 선택되고;
R2는 -OH, -OAlk, -NR7R8, -OAr, -OHet 및 -O-사이클로알킬로부터 선택되고;
R7은 H 및 -Alk로부터 선택되고;
R8은
-H;
-Alk' 또는 -사이클로알킬(단, Alk' 또는 사이클로알킬은, -OAlk, -CN, -OHet, -OH, -C(=O)-(O)mAlk, -C(=O)-(O)mAr, -C(=O)-(O)mHet, -C(=O)-(O)m-사이클로알킬, -COOH 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다);
-Ar' 또는 Het'(단, Ar' 또는 Het'는 Hal, -OAlk, -OH, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -AlkAr, -COOH, -NRR', -Het, -C(=O)-(O)mAlk, -C(=O)-(O)mAr, -C(=O)-(O)mHet, -C(=O)-(O)m-사이클로알킬 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다)로부터 선택되거나;
또는 R7 및 R8는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 원자수 5 내지 10의 질소포함 헤테로고리를 형성하고;
R3, R4, R5 및 R6는, 동일하거나 상이할 수 있으며, H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR' 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고;
R1-R8의 정의 내에서:
Alk은 각각, 동일하거나 상이할 수 있으며, -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -COOH, -NRR', -C(=O)-(O)mAlk, -Het 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
Ar은 각각, 동일하거나 상이할 수 있으며, -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF3, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)mAlk, -Alk-C(=O)-(O)mAlk, -NRR', -Het, -NO2, -S(O)n-Ar 및 -S(O)nAlk로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
R 및 R'는 H 및 Alk로부터 독립적으로 선택되고;
m=0 또는 1이고;
n=0, 1 또는 2이다)
및 또한 이의 입체이성질체와, 이의 라세미체 및 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 22항에 있어서,
상기 약제가 당뇨병 치료용인 것을 특징으로 하는 용도.
제 22항 또는 제 23항에 있어서,
상기 약제가 비-인슐린-의존성 당뇨병 치료용인 것을 특징으로 하는 용도.
제 22항 내지 제 24항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 약제가 이상지질혈증 및/또는 비만 치료용인 것을 특징으로 하는 용도.
제 22항 내지 제 25항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 약제가 당뇨병-관련 미세혈관 및 대혈관 합병증의 치료 및/또는 예방용인 것을 특징으로 하는 용도.
제 26항에 있어서,
상기 미세혈관 및 대혈관 합병증이 아테롬성 동맥경화증, 동맥 고혈압, 당뇨병-관련 염증 과정, 미세혈관증(microangiopathy), 대혈관증(macroangiopathy), 망막증 및 신경병증으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 22항 내지 제 27항 중의 어느 한 항에 있어서,
X 및 R1-R6가 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 용도.
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