JP2022504601A - Ｍｓｔ１キナーゼ阻害剤及びその使用 - Google Patents

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Abstract

Figure 2022504601000001
式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2022504601000095
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含むキナーゼ阻害剤が開示される。キナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、並びに上記化合物又は組成物を用いて、細胞又は被験体におけるＭＳＴ１及びその突然変異から選択される１つ以上のチロシンキナーゼの活性を阻害するため、また被験体におけるＭＳＴ１又はその突然変異体に関連する疾患を予防又は治療するための使用及び方法も開示される。
【選択図】なし

Description

本発明は、哺乳動物Ｓｔｅ２０様キナーゼ１（ＭＳＴ１）の阻害剤として使用することができる化合物、並びに該化合物を含む組成物及びその使用に関する。
ＭＳＴ１キナーゼは、細胞増殖、成長、アポトーシス及び器官の大きさの調節等の様々な生物学的機能を有する。研究から、ＭＳＴ１タンパク質の異常発現が腫瘍、神経系疾患、心臓病、自己免疫疾患及び糖尿病等の主要な疾患と密接に関連することが見出されている。したがって、ＭＳＴ１は、診断、予後診断及び治療の潜在的標的として使用することができる。哺乳動物ｓｔｅｒｉｌｅ ２０様キナーゼ１（ＭＳＴ１）遺伝子は、１９９５年にサッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）Ｓｔｅ２０のヒトホモログの研究時にリンパ系ｃＤＮＡライブラリーからＰＣＲによってクローニングされ、そのコード化産物が酵母Ｓｔｅ２０と同様の構造及び機能を有していたことから、ＭＳＴ１と名付けられた。ＭＳＴ１キナーゼは、哺乳動物Ｓｔｅ２０関連キナーゼに属する。原型として、ＭＳＴ１はまた、３つのパラログ、すなわちＭＳＴ２、ＭＳＴ３及びＭＳＴ４を有する。
糖尿病は、高血糖を特徴とする代謝性疾患である。糖尿病は、ヒトの健康を害する世界で３番目に深刻な慢性疾患である。高血糖は、インスリン分泌の不全若しくは生物学的作用の障害、又はその両方に起因する。そのうち、患者の約５％が、体内のインスリンが著しく不足した１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病としても知られる）を有するのに対し、患者の約９５％は、インスリン感度が低下し、インスリン分泌が損なわれた２型糖尿病を有する。インスリンは、膵β細胞によって分泌される。膵β細胞の数及び機能の喪失が殆どの糖尿病の病理学的根拠である。１型糖尿病では、遺伝因子及び環境因子の組合せにより、β細胞が自己免疫系によって外来細胞として認識され、自己免疫系によって攻撃されることで、β細胞集団の破壊が引き起こされる。したがって、患者は、グルコース恒常性を維持するためにインスリンの外因性投与に依存せざるを得ない。２型糖尿病は、主にインスリン抵抗性（ＩＲ）及び膵β細胞機能障害に起因する。インスリン抵抗性は、インスリン感受性組織、特に筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるグルコースの処理及び脂肪の代謝を妨げる。かかるインスリン抵抗性を補うために、膵β細胞は、インスリンの分泌を増加させてグルコースの適当な産生及び利用を維持することができる。しかしながら、膵β細胞の機能が徐々に低下することで、インスリン分泌は、最終的に不十分となる。
糖尿病の治療薬は多いが、既存の薬物には或る特定の限界がある。新たな作用機構を有する新たな抗糖尿病薬が臨床で緊急に必要とされている。膵β細胞は、１型及び２型糖尿病の病因の中核をなす細胞（core participants）であり、膵β細胞の機能を改善してグルコース恒常性を維持することは効果的な治療戦略となる可能性がある。研究により、ＭＳＴ１が膵β細胞の死又はアポトーシスの過程で重要な調節的役割を果たし（非特許文献１）、糖尿病の治療のための薬物の開発に潜在的な新たな標的として使用され得ることが見出されている。
糖尿病に加えて、ＭＳＴ１阻害剤は、肝損傷の修復及び肝炎の治療においても重要な役割を果たす。
ＭＳＴ１キナーゼを標的とする薬物の開発は、未だ初期段階であり、これまでに販売が承認されている薬物はない。臨床開発直前の薬物は僅かしかない。そのうち、２０１２年の特許文献１が最も早く報告された特許であり、ＸＭＵ－ＭＰ－１が最も代表的な薬物である（非特許文献２）。この阻害剤は、ＭＳＴ１とＭＳＴ２との間の選択性を達成することができず、同等の阻害活性を示した（ＩＣ５０は、それぞれ７１ｎＭ及び３８ｎＭであった）。この阻害剤は、同じファミリーの或る特定のキナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ２、ＴＡＯＫ等）に対しても顕著な阻害効果を有する。加えて、殆どのキナーゼの触媒領域は高度に保存されており、高い類似性を有するため、ＰＩＫ３ＣＧ、ＡＵＲＫＡ等の他の関連キナーゼもそれに応じて阻害されるであろう。有機金属ルテニウムＭＳＴ１阻害剤９Ｅ（非特許文献３）は、２００９年に報告された多標的阻害剤であり、ＭＳＴ１に対して４５ｎＭのＩＣ５０で阻害活性を有する。これは同じファミリーで比較的良好な選択性（８倍～２５倍）を達成したが、他の関連キナーゼＰＩＭ１及びＧＳＫ３βにおいては選択性を示さなかった（それぞれ０．６ｎＭ及び１３ｎＭのＩＣ５０）。
中国特許出願公開第２０１２８００１１７４９．５号
Ardestani A, et al., MST1 is a key regulator of beta cell apoptosis and dysfunction in diabetes. Nat Med. 2014, 20, 385-397 Fan F, et al., Pharmacological targeting of kinases MST1 and MST2 augments tissue repair and regeneration. Sci. Transl. Med. 2016, 8, 352ra108 Anand R, et al., Toward the Development of a Potent and Selective Organoruthenium Mammalian Sterile 20 Kinase Inhibitor. J. Med. Chem. 2009, 52, 1602-1611
本発明は、ＭＳＴ１キナーゼを阻害するために使用することができる化合物に関する。本発明の一実施の形態は、式（Ｉ）：
Figure 2022504601000002
 （式中、
Ｒ１は、
Figure 2022504601000003
 及びＣ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペラジニル、モルホリニル等；ヘテロシクロアルキルは、任意にＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル、より好ましくはメチルから選択され、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ２～Ｃ６スピロシクロアルキル（spirocycloalkyl）、並びに任意に１つ～３つのＲ９で独立して置換されたアリール（例えば、フェニル及びナフチル等）、任意に１つ～３つのＲ９で独立して置換されたアリールＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、フェニルメチル等）、及び任意に１つ～３つのＲ９で独立して置換されたヘテロアリール（例えば、チエニル等）から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ３～Ｃ６ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクリルは、例えばピペリジル、テトラヒドロピラニル等から選択される）から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ７、Ｒ８は、それに結合された炭素原子と共にＣ３～Ｃ６シクロアルキル又はＣ３～Ｃ６ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル等）を形成し、
Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグに関する。
好ましい実施の形態は、式（Ｉａ）：
Figure 2022504601000004
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記のように規定される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグである、本発明の化合物を包含する。
より好ましくは、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２及びＲ３は、メチルであり、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６スピロシクロアルキル、及び任意に１つ～３つのハロゲンで置換されたフェニル又は任意に１つ～３つのハロゲンで置換されたチエニルから選択され、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素である。
本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
更なる態様では、本発明の実施の形態は、本発明の化合物又は医薬組成物を使用することによってＭＳＴ１キナーゼを阻害するための方法及び使用を包含する。
本発明の別の実施の形態は、本発明の化合物又は医薬組成物を使用することによって糖尿病を治療又は予防するための方法及び使用、特に１型糖尿病及び２型糖尿病を治療又は予防するための方法及び使用を包含する。
他の実施の形態では、本発明は、本発明の化合物又は医薬組成物を使用することによって炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療又は予防するための方法及び使用を包含する。
本発明において企図されるＭＳＴ１阻害剤は、急性肝傷害修復モデルにおいて重要な修復役割を果たす。糖尿病の治療においては、本発明の阻害剤は、ＭＳＴ１関連シグナル伝達経路によって媒介される膵β細胞のアポトーシスに対して或る特定の阻害効果を有し、インスリン分泌に関連する転写因子ＰＤＸ１に対して或る特定の賦活効果を有し、これらはＭＳＴ１阻害剤が糖尿病においても或る特定の治療効果を有することを示す。
Ｆｉｇ．１ａは、肝傷害修復モデルにおける正常群、ビヒクル群及び治療群のマウスの体重の変化を示す図であり、Ｆｉｇ．１ｂは、肝傷害修復モデルにおける正常群、ビヒクル群及び治療群のマウスの生存率を示す図である。 膵β細胞のシグナル伝達経路に対する化合物１及び対照化合物ＸＭＵ－ＭＰ－１の効果を示す図である。 膵β細胞の増殖に対する化合物１及び対照化合物ＸＭＵ－ＭＰ－１の効果を示す図である。
用語
特段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、特許請求の範囲に記載の主題が属する技術分野における当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
特段の指示がない限り、本発明では、当業者の技能範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理学の慣例的な方法が使用される。特段の規定が示されない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学並びに創薬化学及び医薬品化学に関連して使用される命名法、並びにそれらの実験手順及び技術は、当該技術分野で既知のものである。上述の技術及び手順は一般に、当該技術分野でよく知られ、本明細書全体にわたって引用及び議論される様々な一般的な参考文献及びより具体的な参考文献に記載される慣例的な方法で実施することができる。
「アルキル」という用語は、分岐鎖又は直鎖を有し得る脂肪族炭化水素基を指す。構造に応じて、アルキル基は、一価基又は二価基（すなわち、アルキレン基）であり得る。本発明では、アルキル基は、好ましくは１個～８個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは１個～６個の炭素原子を有する「低級アルキル」、更により好ましくは１個～４個の炭素原子を有するアルキルである。典型的なアルキル基には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。本明細書で言及される「アルキル」は、アルキル基の取り得るあらゆる立体配置及び立体配座を包含する。例えば本明細書で言及される「プロピル」は、ｎ－プロピル及びイソプロピルを包含し、「ブチル」は、ｎ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルを包含し、「ペンチル」は、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル及びペンタ－３－イルを包含する。
「アルコキシ」という用語は、アルキルが本明細書で規定されるものである－Ｏ－アルキル基を指す。典型的なアルコキシ基には、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が含まれる。
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で規定されるアルコキシ基で置換された、本明細書で規定されるアルキル基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、炭素及び水素のみを含む単環式基又は多環式基を指す。シクロアルキル基には、３個～１２個の環原子を有する基が含まれる。構造に応じて、シクロアルキル基は、一価基又は二価基（例えば、シクロアルキレン基）であり得る。本発明では、シクロアルキル基は、好ましくは３個～８個の炭素原子を有するシクロアルキル、より好ましくは３個～６個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」である。シクロアルキル基の例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びアダマンチルが含まれる。
「アルキル（シクロアルキル）」又は「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で規定されるシクロアルキル基で置換された、本明細書で規定されるアルキル基を意味する。非限定的なシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等を含む。
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個（ここで、ｎは整数である）のπ電子を含む非局在化π電子系を有する平面環を指す。芳香族環は５個、６個、７個、８個、９個又は１０個以上の原子によって形成され得る。芳香族化合物は任意に置換されていてもよい。「芳香族」という用語には、炭素環式アリール（例えば、フェニル）基及びヘテロ環式アリール（又は「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方が含まれる。その用語には、単環式基又は縮合環型多環式基（すなわち、隣接した炭素原子の対を共有する環）が含まれる。
本明細書で使用される場合に、「アリール」という用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香族環を指す。アリール環は５個、６個、７個、８個、９個又は１０個以上の炭素原子によって形成され得る。アリール基は任意に置換されていてもよい。アリール基の例には、限定されるものではないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル及びインデニルが含まれる。構造に応じて、アリール基は、一価基又は二価基（すなわち、アリーレン基）であり得る。
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。構造に応じて、ヘテロアリール基は、一価基又は二価基（すなわち、ヘテロアリーレン基）であり得る。ヘテロアリール基の例には、限定されるものではないが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル等が含まれる。
「アルキル（アリール）」又は「アラルキル」という用語は、本明細書で規定されるアリール基で置換された、本明細書で規定されるアルキル基を意味する。非限定的なアルキル（アリール）基には、ベンジル、フェネチル等が含まれる。
「アルキル（ヘテロアリール）」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で規定されるヘテロアリール基で置換された、本明細書で規定されるアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合に、「ヘテロアルキル」という用語は、１個以上の骨格鎖原子がヘテロ原子、例えば酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン又はそれらの組合せである、本明細書で規定されるアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の任意の内部位置に又はヘテロアルキル基が分子の残部に結合されている位置に、ヘテロ原子（複数の場合もある）が配置されていてもよい。
本明細書で使用される場合に、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」という用語は、環を形成する１個以上の原子が窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である非芳香族環を指す。ヘテロシクロアルキル環は３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個以上の原子によって形成され得る。ヘテロシクロアルキル環は、任意に置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例には、限定されるものではないが、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキシン、１，４－ジオキサン、ピペラジン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピロリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３－ジオキソール、１，３－ジオキソラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び１，３－オキサチオランが含まれる。構造に応じて、ヘテロシクロアルキル基は、一価基又は二価基（すなわち、ヘテロシクロアルキレン基）であり得る。
「アルキル（ヘテロシクロアルキル）」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で規定されるヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書で規定されるアルキル基を指す。
「アルコキシ（ヘテロシクロアルキル）」又は「ヘテロシクロアルキルアルコキシ」という用語は、本明細書で規定されるヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書で規定されるアルコキシ基を指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」及び「ハロへテロアルキル」という用語には、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置き換えられているアルキル構造、アルコキシ構造又はヘテロアルキル構造が含まれる。２個以上の水素原子がハロゲン原子と置き換えられている或る特定の実施形態では、それらのハロゲン原子は互いに同じ又は異なっている。
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「アミド」（"amide" or "amido"）という用語は、－ＮＲ－ＣＯ－Ｒ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して水素又はアルキルである）を指す。
「アルキルアミノ」という用語は、１つ又は２つのアルキル基で更に置換されたアミノ置換基を指し、特に基－ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して水素又は低級アルキルからなる群から選択されるが、但し、－ＮＲＲ’は－ＮＨ２ではない）を指す。「アルキルアミノ」には、－ＮＨ２の窒素原子が少なくとも１個のアルキル基に結合されている化合物の基が含まれる。アルキルアミノ基の例には、限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ等が含まれる。「ジアルキルアミノ」には、－ＮＨ２の窒素原子が少なくとも２つの他のアルキル基に結合されている基が含まれる。ジアルキルアミノ基の例には、限定されるものではないが、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ等が含まれる。
「シクロアルキルアミノ」という用語は、本明細書で規定される１つ又は２つのシクロアルキル基で更に置換されたアミノ置換基を指す。
「ヘテロシクロアルキルアミノ」という用語は、本明細書で規定されるヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書で規定されるアミノ基を指す。
「アルキルアミノアルキル」という用語は、本明細書で規定されるアルキルアミノ基で置換された、本明細書で規定されるアルキル基を指す。
「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
「アミノアルコキシ」という用語は、１つ以上のアミノ基で更に置換されたアルコキシ置換基を指す。
「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシ基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
「シアノアルキル」という用語は、１つ以上のシアノ基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
「アシル」という用語は、一般式Ｒ－Ｍ（Ｏ）－（ここで、Ｍは通常はＣである）によって表される有機酸素酸又は無機酸素酸からヒドロキシル基を除去した後に残る一価の原子基を指す。
「カルボニル」という用語は、二重結合で連結した炭素原子及び酸素原子によって形成される有機官能基（Ｃ＝Ｏ）である。
「アルカノイル」又は「アルキルカルボニル」という用語は、アルキル基で更に置換されたカルボニル基を指す。典型的なアルカノイル基には、限定されるものではないが、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル等が含まれる。
「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で規定されるアリール基で置換された、本明細書で規定されるカルボニル基を指す。
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基で更に置換されたカルボニル基を指す。
「ヘテロシクロアルキルカルボニル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基で更に置換されたカルボニル基を指す。
「アルキルアミノカルボニル」、「シクロアルキルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アラルキルアミノカルボニル」、及び「ヘテロアリールアミノカルボニル」という用語は、本明細書で規定されるアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アラルキルアミノ基又はヘテロアリールアミノ基でそれぞれ置換された、本明細書で規定されるカルボニル基を指す。
「アルキルカルボニルアルキル」又は「アルカノイルアルキル」という用語は、アルキルカルボニル基で更に置換されたアルキル基を指す。
「アルキルカルボニルアルコキシ」又は「アルカノイルアルコキシ」という用語は、アルキルカルボニル基で更に置換されたアルコキシ基を指す。
「ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルカルボニル基で更に置換されたアルキル基を指す。
「スルフリル」又は「スルホニル」という用語は、スルホン酸がヒドロキシル基を失った後の官能基を指し、特に－Ｓ（＝Ｏ）２－基を指す。
「スルホキシド」又は「スルフィニル」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）－を指す。
「アミノスルフリル」又は「アミノスルホニル」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２基を指す。
「アルキルスルホキシド」又は「アルキルスルフィニル」という用語は、アルキル－Ｓ（＝Ｏ）－を指す。
「アルキルスルフリル」又は「アルキルスルホニル」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ（ここで、Ｒはアルキル基である）を指す。
「アルキルアミノスルフリル」という用語は、本明細書で規定されるアルキルアミノ基で置換された、本明細書で規定されるスルフリル基を指す。
「アルキルスルフリルアミノ」又は「シクロアルキルスルフリルアミノ」という用語は、本明細書で規定されるアルキルスルフリル基又はシクロアルキルスルフリル基で置換された、本明細書で規定されるアミノ基を指す。
「シクロアルキルスルフリル」及び「シクロアルキルスルホニル」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ（ここで、Ｒはシクロアルキル基である）を指す。
「アルキルスルホンアミド」及び「シクロアルキルスルホンアミド」という用語は、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ（ここで、Ｒはそれぞれアルキル基及びシクロアルキル基である）を指す。
「任意に」という用語は、以下に記載される１つ以上の事象が起こっても又は起こらなくてもよいことを意味し、起こってもよい事象（複数の場合もある）と起こらなくてもよい事象（複数の場合もある）との両方を含む。「任意に置換された」又は「置換された」という用語は、言及された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、アミド、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、メチルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアシル、アミノ保護基等からそれぞれ独立して選択された１つ以上の更なる基で置換され得ることを指し、ここで、アミノ保護基は、好ましくは、ピバロイル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル等からなる群から選択される。
本明細書で使用される「チロシンプロテインキナーゼ（ＴＰＫ）」という用語は、ＡＴＰからタンパク質のチロシン残基へのγ－リン酸の転移を触媒し、様々な基質タンパク質のチロシン残基のリン酸化を触媒し、細胞の成長、増殖及び分化において重要な役割を果たすキナーゼの一種である。
本明細書で使用されるキナーゼを「阻害する」、キナーゼを「阻害している」又はキナーゼの「阻害剤」という用語は、ホスホトランスフェラーゼ活性の阻害について言及している。
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成されるその化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用される「代謝される」という用語は、生物が特定の物質を変化させる過程（限定されるものではないが、加水分解反応及び酵素によって触媒される反応、例えば酸化反応を含む）を合わせたものを指す。したがって、酵素は特定の構造変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化的反応及び還元的反応を触媒するのに対して、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化グルクロン酸分子を芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルフヒドリル基に転移することを触媒する。代謝についての更なる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)から入手することができる。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織試料の分析、又はｉｎ ｖｉｔｒｏでの肝細胞と一緒の化合物のインキュベート及び得られた化合物の分析のいずれかによって同定することができる。両方の方法は当該技術分野でよく知られている。幾つかの実施形態では、化合物の代謝物は酸化的過程によって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に相当する。幾つかの実施形態では、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。本明細書で使用される「調節する」という用語は、標的と直接的又は間接的のいずれかで相互作用させて、標的の活性を高めること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を限定すること、又は標的の活性を延長することを例としてのみ含む、標的の活性を変化させることを意味する。
本明細書で使用される場合に、「標的タンパク質」という用語は、選択的に結合する化合物によって結合され得るタンパク質分子又はタンパク質の一部を指す。或る特定の実施形態では、標的タンパク質は哺乳動物Ｓｔｅ２０様キナーゼ１（ＭＳＴ１）である。
本明細書で使用されるＩＣ５０は、阻害の応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度又は投与量を指す。
本明細書で使用されるＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘導、誘発又は増強される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存性応答を惹起する試験化合物の投与量、濃度又は量を指す。
本明細書で使用される場合に、ＧＩ５０は、細胞の５０％成長阻害に必要な薬物濃度、すなわち、薬物によって５０％の細胞（癌細胞等）の成長が阻害又は制御され得る薬物濃度を指す。
使用方法
本発明は、ＭＳＴ１と有効量の本発明の化合物とを接触させること（ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏ）を含む、ＭＳＴ１を阻害する方法を包含する。
別の実施形態は、患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、患者（例えば、ヒト）における免疫応答を抑制する方法を包含する。
別の実施形態は、治療又は予防を必要とする患者に治療的又は予防的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、自己免疫又は炎症性の疾患又は障害を治療又は予防する方法を包含する。疾患及び障害の例としては、自己免疫性無酸症（autoimmune achlorhydria）、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、喘息（例えば、気管支喘息）、アトピー性皮膚炎、自己免疫性萎縮性胃炎、ベーチェット病、セリアック病、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、肝炎（例えば、炎症及びアルコール性）、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、川崎症候群、ランバート－イートン症候群、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、類天疱瘡、悪性貧血、花粉症、結節性多発動脈炎、原発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、シュミット症候群、乾癬性関節炎、レイノー病、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、シュミット症候群、強皮症、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺中毒症、移植片拒絶反応（例えば臓器、細胞又は骨髄の移植片拒絶反応）、糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及びウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
別の実施形態は、糖尿病、特に１型糖尿病又は２型糖尿病の治療又は予防を包含する。
別の実施形態は、肝炎及び肝損傷の治療又は予防、特に急性肝損傷の修復を包含する。
化合物の量、投与経路及び投与計画は、治療又は予防される特定の適応症、並びに患者の年齢、性別及び状態等の要因によって決まる。かかる要因が果たす役割は、当該技術分野でよく知られており、日常実験によって適合させることができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、又は２．５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの量でヒト患者に投与される。
本発明の化合物は、他の免疫抑制剤又は抗炎症薬と組み合わせて投与することができる。薬物は、同時に又は異なる時点で投与することができる。
免疫抑制剤の例としては、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス（ＦＫ５０６）及びその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。特定の免疫抑制剤は、メトトレキサートである。
付加的な例としては、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト及びインフリキシマブ等の抗ＴＮＦ抗体が挙げられる。他には、アナキンラ等のインターロイキン－１遮断薬が挙げられる。他には、リツキシマブ等の抗Ｂ細胞（ＣＤ２０）抗体が挙げられる。他には、アバタセプト等のＴ細胞活性化遮断薬が挙げられる。付加的な例としては、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（商標））及びミコフェノール酸（Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（商標））等のイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤が挙げられる。
抗炎症薬の例としては、グルココルチコイド及びＮＳＡＩＤが挙げられる。
グルココルチコイドの例としては、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、及びそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
ＮＳＡＩＤの例としては、サリチレート（例えば、アスピリン、アモキシプリン（amoxiprin）、ベノリラート、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン（faislamine）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチル酸、及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、アリールアルカン酸（例えば、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、アリールプロピオン酸（例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、アリールアントラニル酸（例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、ピラゾリジン誘導体（例えば、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、オキシカム（例えば、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、並びにスルホンアニリド（例えば、ニメスリド及びその薬学的に許容可能な塩）が挙げられる。
医薬組成物
本発明は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物を包含する。或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与、粘膜（例えば経鼻、舌下、膣内、口腔又は直腸）投与、非経口（例えば皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内又は動脈内）投与、又は経皮投与に適した単一単位剤形である。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟質弾性ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末；包帯；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、鼻腔用スプレー又は吸入剤）；ゲル；懸濁液（例えば、水性若しくは非水性液体懸濁液、水中油型エマルション、又は油中水型液体エマルション）、溶液及びエリキシルを含む、患者への経口又は粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形；並びに患者への非経口投与に適した液体剤形を得るために再構成することができる滅菌固体（例えば、結晶性又は非晶質固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
製剤は、投与方法に適合する必要がある。例えば、胃内で分解されやすい化合物の経口投与は、腸溶コーティングを用いて達成することができる。同様に、製剤は、作用部位への有効成分（複数の場合もある）の送達を容易にする成分を含有していてもよい。例えば、化合物は、分解酵素から化合物を保護し、循環系内での輸送を容易にし、細胞膜を介した化合物の送達を達成するためにリポソーム製剤中で投与することができる。
同様に、難溶性化合物は可溶化剤、乳化剤及び界面活性剤、例えば、限定されるものではないが、シクロデキストリン（例えばα－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン）、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（商標）及びＥｎｃａｐｓｉｎ（商標）（例えば、Davis and Brewster，Nat. Rev. Drug Disc. (2004) 3: 1023-1034を参照されたい）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）、Ｃｒｅｍａｆｏｒ、並びに非水溶媒、例えば、限定されるものではないが、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、生体適合性油（例えば綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、及びそれらの混合物（例えば、ＤＭＳＯ：トウモロコシ油）等の非水溶媒を用いて液体剤形（及び再構成に適した剤形）に組み込むことができる。
剤形の組成、形状及びタイプは通例、用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、それに含まれる有効成分の１つ以上を、同じ疾患の長期治療に使用される剤形よりも多量に含有し得る。同様に、非経口剤形は、それに含まれる有効成分の１つ以上を、同じ疾患の治療に使用される経口剤形よりも少量で含有し得る。かかる違いをもたらす（account for）方法は、当業者には明らかである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、フレーバーシロップ）等の別個の剤形として与えることができる。かかる剤形は、所定量の有効成分を含有し、当業者に既知の調剤方法によって調製することができる。概して、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合法に従い、少なくとも１つの賦形剤との密な混合物中で有効成分（複数の場合もある）を組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に所望される調製物の形態に応じて広範な形態をとることができる。
投与の容易さから、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形である。必要に応じて、錠剤を標準的な湿式又は乾式手法によってコーティングすることができる。かかる剤形は、従来の調剤方法によって調製することができる。概して、医薬組成物及び剤形は、有効成分と液体担体、微粉化した固体担体又はその両方とを均一かつ密に混合した後、生成物を必要に応じて所望の形態（presentation）に成形することによって調製される。急速な溶解を容易にするために崩壊剤を固体剤形に組み込んでもよい。また、剤形（例えば、錠剤）の製造を容易にするために滑沢剤を組み込んでもよい。
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内及び動脈内を含む様々な経路によって患者に投与することができる。非経口剤形の投与は通例、異物に対する患者の自然防御を回避するため、非経口剤形は、特に無菌であるか、又は患者への投与前に滅菌することができる。非経口剤形の例としては、即時注射可能な溶液、薬学的に許容可能な注射用ビヒクルに即時溶解又は懸濁可能な乾燥製品、即時注射可能な懸濁液、及びエマルションが挙げられる。
本発明の非経口剤形を得るために使用することができる好適なビヒクルは、当業者に既知である。例としては、ＵＳＰ注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンガー液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンガー液等の水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等の水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等の非水性ビヒクルが挙げられる。
本発明の化合物
本発明は、ＭＳＴ１キナーゼを阻害するために使用することができる化合物に関する。本発明の一実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 2022504601000005
 （式中、
Ｒ１は、
Figure 2022504601000006
 及びＣ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペラジニル、モルホリニル等；ヘテロシクロアルキルは、任意にＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル、より好ましくはメチルから選択され、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ２～Ｃ６スピロシクロアルキル、並びに任意に１つ～３つのＲ９で独立して置換されたアリール（例えば、フェニル及びナフチル等）、任意に１つ～３つのＲ９で独立して置換されたアリールＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、フェニルメチル等）、及び任意に１つ～３つのＲ９で独立して置換されたヘテロアリール（例えば、チエニル等）から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ３～Ｃ６ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクリルは、例えばピペリジル、テトラヒドロピラニル等から選択される）から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ７、Ｒ８は、それに結合された炭素原子と共にＣ３～Ｃ６シクロアルキル又はＣ３～Ｃ６ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル等）を形成し、
Ｒ９は、ハロゲン（好ましくは、フッ素及び塩素、より好ましくは、フッ素）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）から選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグに関する。
好ましい実施形態は、式（Ｉａ）：
Figure 2022504601000007
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記のように規定される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグである、本発明の化合物を包含する。
より好ましくは、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２及びＲ３は、メチルであり、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６スピロシクロアルキル、及び任意に１つ～３つのＲ９で独立して置換されたフェニル又は任意に１つ～３つのＲ９で独立して置換されたチエニルから選択され、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素であり、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ９は、フッ素、メチル及びトリフルオロメチルから選択される。
好ましい実施形態では、本発明のキナーゼ阻害剤は、以下の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む。
Figure 2022504601000008
Figure 2022504601000009
Figure 2022504601000010
Figure 2022504601000011
Figure 2022504601000012
Figure 2022504601000013
実施例１：４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000014
 メチル２－アミノ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）アセテート（Ａ２）：３－２－アミノ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）酢酸（２．０ｇ）、次いでメタノール（３０ｍｌ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続き塩化チオニル（１．２ｍｌ）を氷浴下で滴加した。反応系を８５℃で一晩反応させた。反応の終了後に、系を減圧下で蒸発させて溶媒を乾燥させ、得られた白色の固体を直接次の工程に使用した。
メチル２－（（２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）アセテート（Ａ３）：メチル２－アミノ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）アセテート（２ｇ）、次いでアセトン（３０ｍｌ）及び炭酸カリウム（２．２ｇ）を丸底フラスコ中に添加した後、系を氷塩浴で－１０℃に冷却し、次いで２，４－ジクロロ－５－ニトロピリミジン（３．１ｇ）のアセトン溶液をゆっくりと添加した。反応系を室温で一晩撹拌した。反応の終了後に反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濾液から除去し、残渣を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ａ３が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ３５９．０。
２－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（Ａ４）：メチル２－（（２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）アセテート（２．５ｇ）、次いで酢酸（５０ｍｌ）及び鉄粉（３．９ｇ）を丸底フラスコ中に添加した。反応系を６０℃で２時間撹拌した。反応の終了後に、反応系を減圧下で蒸発させて溶媒を乾燥させ、得られたものを飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性に中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄することで、化合物Ａ４が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ２９７．０。
２－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（Ａ５）：２－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（２ｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）を丸底フラスコ中に添加し、－３５℃に冷却し、引き続きヨードメタン（０．９ｍｌ）、次いで水素化ナトリウム（６１５ｍｇ）を添加し、反応系を２時間撹拌した。反応の終了後に反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和ブラインでそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄することで、化合物Ａ５が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ３２５．０。
４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド（１）：２－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（１００ｍｇ）、スルファニルアミド（５３ｍｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸（５３ｍｇ）及びｓｅｃ－ブタノール（５ｍｌ）を丸底フラスコ中に添加した。反応系を１２０℃で一晩撹拌した。反応の終了後に反応混合物を濾過し、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄することで、化合物１が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ４６１．１。
実施例２：４－（（５，８－ジメチル－６－オキソ－７－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000015
 実施例２の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２５．１４。
実施例３：４－（（７－ベンジル－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000016
 実施例３の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３９．１５。
実施例４：（Ｓ）－４－（（５，８－ジメチル－６－オキソ－７－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000017
 実施例４の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２５．１４。
実施例５：４－（（５，７，８－トリチメル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000018
 実施例５の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３６３．１２。
実施例６：Ｎ－シクロプロピル－４－（（５，８－ジメチル－６－オキソ－７－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000019
 実施例６の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６５．１７。
実施例７：４－（（５’，８’－ジメチル－６’－オキソ－５’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－プテリジン］－２’－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000020
 実施例７の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３７５．１２。
実施例８：４－（（７－イソプロピル－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000021
 実施例８の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２６．１８。
実施例９：４－（（７－（４－フルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000022
 実施例９の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４３．１３。
実施例１０：（Ｒ）－４－（（５，８－ジメチル－６－オキソ－７－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000023
 実施例１０の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２５．１４。
実施例１１：４－（（７－（３－フルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000024
 実施例１１の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４３．１３。
実施例１２：４－（（７－（３－メトキシフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000025
 実施例１２の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５５．１５。
実施例１３：４－（（７－（３－クロロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000026
 実施例１３の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１０。
実施例１４：４－（（５’，８’－ジメチル－６’－オキソ－５’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－プテリジン］－２’－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000027
 実施例１４の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４０３．１５。
実施例１５：４－（（５’，８’－ジメチル－６’－オキソ－５’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－プテリジン］－２’－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000028
 実施例１５の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３８９．１４。
実施例１６：４－（（７－イソブチル－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000029
 実施例１６の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４０５．１７。
実施例１７：４－（（５，８－ジメチル－６－オキソ－７－プロピル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000030
 実施例１７の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９１．１５。
実施例１８：４－（（７－エチル－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000031
 実施例１８の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３７７．１４。
実施例１９：４－（（７－シクロプロピル－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000032
 実施例１９の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３８９．１４。
実施例２０：４－（（５，８－ジメチル－６－オキソ－７－（チエン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000033
 実施例２０の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．０９。
実施例２１：４－（（７－（２－フルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000034
 実施例２１の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４３．１３。
実施例２２：４－（（５，８－ジメチル－６－オキソ－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000035
 実施例２２の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９３．１２。
実施例２３：４－（（７－（２－メトキシフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000036
 実施例２３の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５５．１５。
実施例２４：４－（（７－（シクロプロピルメチル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000037
 実施例２４の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４０３．１５。
実施例２５：４－（（５，８－ジメチル－６－オキソ－７－（ｏ－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000038
 実施例２５の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３９．１５。
実施例２６：１－（４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）フェニル）シクロプロパン－１－ホルモニトリル
Figure 2022504601000039
 実施例２６の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７７．１７。
実施例２７：Ｎ－シクロプロピル－４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000040
 実施例２７の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０１．１５。
実施例２８：４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズスルファミド
Figure 2022504601000041
 実施例２８の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７５．１３。
実施例２９：２－（４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）フェニル）－２－メチルプロピオニトリル
Figure 2022504601000042
 実施例２９の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４９．１９。
実施例３０：１－（４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）フェニル）シクロペンタン－１－ニトリル
Figure 2022504601000043
 実施例３０の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７５．２０。
実施例３１：４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズスルファミド
Figure 2022504601000044
 実施例３１の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８９．１５。
実施例３２：Ｎ－シクロプロピル－４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズスルファミド
Figure 2022504601000045
 実施例３２の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１５．１６。
実施例３３：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000046
 実施例３３の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１５．１６。
実施例３４：４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジエチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000047
 実施例３４の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８９．１５。
実施例３５：１－（４－（（７－（シクロプロピルメチル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）フェニル）シクロプロパン－１－ホルモニトリル
Figure 2022504601000048
 実施例３５の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３８９．２１。
実施例３６：４－（（７－（シクロプロピルメチル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズスルファミド
Figure 2022504601000049
 実施例３６の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１７．１７。
実施例３７：Ｎ－シクロプロピル－４－（（７－（シクロプロピルメチル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズスルファミド
Figure 2022504601000050
 実施例３７の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５７．２０。
実施例３８：４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－エチルベンズスルファミド
Figure 2022504601000051
 実施例３８の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８９．１５。
実施例３９：４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000052
 実施例３９の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１９．１６。
実施例４０：４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジエチルベンズスルファミド
Figure 2022504601000053
 実施例４０の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１７．１８。
実施例４１：４－（４－（（７－（シクロプロピルメチル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ホルモニトリル
Figure 2022504601000054
 実施例４１の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３３．２３。
実施例４２：２－（４－（（７－（シクロプロピルメチル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）フェニル）－２－メチルプロピオニトリル
Figure 2022504601000055
 実施例４２の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９１．２２。
実施例４３：４－（（７－（シクロプロピルメチル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズスルファミド
Figure 2022504601000056
 実施例４３の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．１８。
実施例４４：４－（（７－（シクロプロピルメチル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジエチルベンズスルファミド
Figure 2022504601000057
 実施例４４の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．２１。
実施例４５：４－（（７－（シクロプロピルメチル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000058
 実施例４５の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６１．１９。
実施例４６：４－（４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ニトリル
Figure 2022504601000059
 実施例４６の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９１．２０。
実施例４７：（Ｒ）－４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000060
 実施例４７の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６１．１２。
実施例４８：（Ｓ）－４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000061
 実施例４８の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６１．１２。
実施例４９：（Ｒ）－４－（（７－（シクロプロピルメチル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000062
 実施例４９の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４０３．１５。
実施例５０：（Ｓ）－４－（（７－（シクロプロピルメチル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000063
 実施例５０の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４０３．１５。
実施例５１：４－（（７－（シクロプロピルメチル）－５，８－ジイソプロピル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000064
 実施例５１の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．２１。
実施例５２：４－（（７－（シクロプロピルメチル）－５，８－ジエチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000065
 実施例５２の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．１８。
実施例５３：７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン
Figure 2022504601000066
 実施例５３の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８０．２３。
実施例５４：７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－２－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン
Figure 2022504601000067
 実施例５４の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６７．２０。
実施例５５：（Ｒ）－１－（４－（（７－（シクロプロピルメチル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）フェニル）シクロプロパン－１－ホルモニトリル
Figure 2022504601000068
 実施例５５の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３８９．２０。
実施例５６：（Ｓ）－１－（４－（（７－（シクロプロピルメチル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）フェニル）シクロプロパン－１－ホルモニトリル
Figure 2022504601000069
 実施例５６の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３８９．２０。
実施例５７：（４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000070
 実施例５７の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３２．１９。
実施例５８：４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000071
 実施例５８の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０５．１４。
実施例５９：４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000072
 実施例５９の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４３．１２。
実施例６０：４－（（５，８－ジメチル－７－（ナフト－２－イル）－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000073
 実施例６０の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７５．１６。
実施例６１：４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルベンズスルファミド
Figure 2022504601000074
 実施例６１の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０３．１７。
実施例６２：４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000075
 実施例６２の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５８．２１。
実施例６３：４－（（７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000076
 実施例６３の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５９．１９。
実施例６４：４－（（７－（２－クロロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000077
 実施例６４の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１０。
実施例６５：（Ｒ）－４－（（７－（２－クロロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000078
 実施例６５の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１０。
実施例６６：（Ｓ）－４－（（７－（２－クロロフェニル）－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000079
 実施例６６の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１０。
実施例６７：４－（（５’，８’－ジメチル－６’－オキソ－５’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキシル－１，７’－プテリジン］－２’－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000080
 実施例６７の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１７．１７。
実施例６８：４－（（７－シクロヘキシル－５，８－ジメチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000081
 実施例６８の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．１９。
実施例６９：（Ｒ）－４－（（５，８－ジメチル－６－オキソ－７－（ｏ－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000082
 実施例６９の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３９．１６。
実施例７０：（Ｓ）－４－（（５，８－ジメチル－６－オキソ－７－（ｏ－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）ベンズスルファミド
Figure 2022504601000083
 実施例７０の化合物の合成は、実施例１の手順と同様の手順を使用することによって行う。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３９．１６。
実施例７１：ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素活性試験
ＭＳＴ１に対する化合物のＩＣ５０値を決定した。プロテインキナーゼＭＳＴ１は、Promega社（米国）から購入し、基質Ａｘｉｔｉｄｅは、Promega社（米国）から購入した。
或る特定の濃度（最終濃度は、２．５ｎｇ／μＬであった）に希釈した５．４μＬのプロテインキナーゼＭＳＴ１、並びに１μＬの段階希釈した薬物化合物及び対照化合物ＸＭＵ－ＭＰ－１（MedChem Express社、中国）を取り、室温で１０分間反応させた（最終薬物濃度は、それぞれ１０μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭであった）。
ＡＴＰ（最終反応濃度５０μＭ）と基質との６μＬの混合物を上記の反応チューブに添加し、３７℃で１時間反応させた。反応バッファーは、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ、７．５；２０ｍＭ ＭｇＣｌ２；０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ；５０μＭ ＤＴＴであった。
５μＬの反応後のキナーゼ混合物を３８４ウェルプレート（Corning社、米国）に取り、５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ（Promega社、米国）試薬をそれに添加した。室温で４０分間反応させた後、キナーゼ反応を停止し、残りのＡＴＰを消費させた。
１０μＬのキナーゼ検出試薬を添加してＡＤＰをＡＴＰに変換し、ルシフェラーゼ／ルシフェリン結合反応を利用して新たに合成されたＡＴＰを検出した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用してデータを読み取り、プロットし、ＩＣ５０値を算出した。結果を下記表１に挙げた。
データから、ＭＳＴ１に対する本発明の化合物の活性が対照化合物ＸＭＵ－ＭＰ－１の活性に達するか、又はそれよりも優れていたことが示された。
Figure 2022504601000084
実施例７２：肝傷害修復実験
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（雄性、２０ｇ）をGemPharmatech Co. Ltd.社から購入し、中国科学院の合肥物質科学研究所（Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences）の動物センターのＳＰＦ動物飼育室で維持した。３０匹のＣ５７ＢＬ／６マウスを一晩１２時間絶食させ、そのうち５匹のマウスに生理食塩水を腹腔内注射して正常対照群とし、他の２５匹のマウスに６００ｍｇ／ｋｇのパラセタモール（ＡＰＡＰ）（Sigma社から購入）を腹腔内注射し、３０分後に無作為に５つの群に分けた。この５つの群には、ビヒクル（水中５％ＤＭＳＯ）群、化合物１－１－ｐｏ群、化合物１－２－ｐｏ群、化合物１－４－ｐｏ群、ＸＭＵ－ＭＰ－１－ｉｐ群が含まれる。ビヒクル群のマウスにはビヒクル対照を胃内投与し、化合物１－１－ｐｏ群、化合物１－２－ｐｏ群、化合物１－４－ｐｏ群のマウスには、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ又は４ｍｇ／ｋｇの化合物１を胃内投与した。ＸＭＵ－ＭＰ－１－ｉｐ群のマウスには１ｍｇ／ｋｇの対照化合物ＸＭＵ－ＭＰ－１を腹腔内投与した。投与後にマウスの体重をモニタリングし、マウスの生存状態を観察した。
実験結果から、パラセタモールの投与後にマウスの体重が有意に減少したことが示された。ビヒクル対照群の全マウスが４８時間以内に死亡した。化合物１の胃内投与群及び対照化合物ＸＭＵ－ＭＰ－１の腹腔内投与群は、全てＡＰＡＰ投与後のマウスの死亡を減少させた。化合物１－１－ｐｏ群のマウスの生存率は８０％に達し、化合物１－２－ｐｏ群、化合物１－４－ｐｏ群及びＸＭＵ－ＭＰ－１－ｉｐ群のマウスは全て死亡を免れた。一方、化合物１及びＸＭＵ－ＭＰ－１を投与したマウスの体重は、徐々に回復することができ、この一般的な薬物誘導性肝傷害モデルにおいて、ＭＳＴ小分子阻害剤である化合物１が、対照化合物ＸＭＵ－ＭＰ－１の腹腔内投与による効果と同様の肝傷害の阻害に対する効果を経口投与によって達成し得ることが示唆される。
実施例７３：膵β細胞のシグナル伝達経路に対する効果
ＭＳＴ１シグナル伝達経路、例えばＭＳＴ１の自己リン酸化、アポトーシスシグナル伝達経路、例えばカスパーゼ９／７／３及びＰＡＲＰの４つのタンパク質の切断、ＢＩＭ、ＢＡＸ、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬタンパク質の発現、増殖関連シグナル伝達経路、例えばＡＫＴ及びＥＲＫの自己リン酸化、並びにインスリン分泌転写因子ＰＤＸ１のリン酸化及びタンパク質発現に対する化合物１及び対照化合物ＸＭＵ－ＭＰ－１の効果を、マウス膵β細胞であるＭＩＮ－６細胞（Hunan Fenghuishengwu technology Co., Ltd.）において試験した。異なる濃度の化合物１（ＤＭＳＯ中０μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ）及び１μＭのＸＭＵ－ＭＰ－１（ＤＭＳＯ中）を用いて、グルコース含有量が３３．３ｍＭの培地中で細胞株をそれぞれ７２時間処理した。対照ＤＭＳＯ群の一方が５．５ｍＭグルコースを含み、もう一方が３３．３ｍＭグルコースを含んでいた。サンプルを収集した。膵β細胞のシグナル伝達経路に対する化合物１及び対照化合物ＸＭＵ－ＭＰ－１の効果を図２に示した。
試験結果から、１μＭの化合物の投与がＭＳＴ１の自己リン酸化を有意に阻害し、ＢＩＭ等のアポトーシス促進関連タンパク質の発現を或る程度まで下方調節し、抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ－ＸＬの発現を或る程度まで促進し、カスパーゼ９／７／３及びＰＡＲＰの４つのタンパク質の切断を或る程度まで阻害し得ることが示された。これにより、化合物１が膵β細胞のアポトーシスを阻害し得ることが示された。化合物１は、インスリン分泌に関連する転写因子ＰＤＸ１のリン酸化に或る特定の阻害効果を有し、ＰＤＸ１の発現を或る程度まで促進し、化合物１が細胞のインスリン分泌を促進し得ることが示される。成長関連シグナル伝達経路については、化合物１はＡＫＴ自己リン酸化に影響を与えないが、ＥＲＫ自己リン酸化を活性化することができ、化合物１が細胞増殖を或る程度まで促進し得る一方で、対照群が或る程度まで細胞にとって有害な死細胞残屑を多く有することが示される。
ＪＩＭＢＩＯセルカウンター（EXCEL HERO TECHNOLOGY LIMITED社）を使用して、投与の７２時間後のＭＩＮ－６細胞の増殖に対する効果を検出した。図３に示されるように、対照化合物ＸＭＵ－ＭＰ－１は、１μＭで投与した場合にＭＩＮ６細胞に対して或る程度まで毒性があり、細胞の数が或る程度まで減少することが見出されたが、本発明の化合物１は、薬物濃度の上昇とともに投与後の細胞増殖を促進することができる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含むＭＳＴ１キナーゼ阻害剤を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物によってＭＳＴ１キナーゼ活性に関連する疾患を予防又は治療するための使用及び方法、特に肝炎及び肝損傷並びに糖尿病の予防又は治療のための使用及び方法を提供する。したがって、上記の阻害剤は、産業用途に適した対応する薬剤へと調製することができる。
本発明を本明細書で詳細に説明してきたが、本発明はそれに限定されるものではない。当業者であれば、本発明の原理に基づいて本発明に変更を加えることができ、したがって、本発明の原理に従って加えられる様々な変更は、本発明の保護範囲内に含まれると理解されるべきである。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022504601000085
     （式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2022504601000086
     及びＣ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ２～Ｃ６スピロシクロアルキル、並びに任意に１つ～３つのＲ９で独立して置換されたアリール、任意に１つ～３つのＲ９で独立して置換されたアリールＣ１～Ｃ６アルキル及び任意に１つ～３つのＲ９で独立して置換されたヘテロアリールから選択され、
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ３～Ｃ６ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ７、Ｒ８は、それに結合された炭素原子と共にＣ３～Ｃ６シクロアルキル又はＣ３～Ｃ６ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、キナーゼ阻害剤。
  2. Ｒ１が、
    Figure 2022504601000087
     及び任意にＣ１～Ｃ６アルキルで置換されたピペラジニル、及び任意にＣ１～Ｃ６アルキルで置換されたモルホリニルから選択され、
    Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
    Ｒ４がＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ２～Ｃ６スピロシクロアルキル、並びに任意に１つ～３つのＲ９で独立して置換されたフェニル、任意に１つ～３つのＲ９で独立して置換されたナフチル、任意に１つ～３つのＲ９で独立して置換されたフェニルメチル及び任意に１つ～３つのＲ９で独立して置換されたチエニルから選択され、
    Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、ピペリジルＣ１～Ｃ６アルキル及びテトラヒドロピラニルＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ７、Ｒ８が、それに結合された炭素原子と共にＣ３～Ｃ６シクロアルキル又はテトラヒドロピラニルを形成し、
    Ｒ９がハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される、請求項１に記載のキナーゼ阻害剤。
  3. 式（Ｉａ）：
    Figure 2022504601000088
     （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１又は２のように規定される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、請求項１又は２に記載のキナーゼ阻害剤。
  4. Ｒ２及びＲ３がメチルであり、Ｒ４がＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６スピロシクロアルキル、及び任意に１つ～３つのＲ９で独立して置換されたフェニル又は任意に１つ～３つのＲ９で独立して置換されたチエニルから選択され、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素であり、Ｒ９がハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される、請求項３に記載のキナーゼ阻害剤。
  5. Ｒ９がフッ素、メチル及びトリフルオロメチルから選択される、請求項４に記載のキナーゼ阻害剤。
  6. 以下の化合物：
    Figure 2022504601000089
    Figure 2022504601000090
    Figure 2022504601000091
    Figure 2022504601000092
    Figure 2022504601000093
    Figure 2022504601000094
     又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載のキナーゼ阻害剤。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、任意に他の治療剤とを含む、医薬組成物。
  8. ＭＳＴ１キナーゼ活性の阻害における請求項１～６のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤又は請求項７に記載の医薬組成物の使用。
  9. 肝炎及び肝損傷の治療又は予防における請求項１～６のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤又は請求項７に記載の医薬組成物の使用。
  10. 糖尿病の治療又は予防における請求項１～６のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤又は請求項７に記載の医薬組成物の使用。
  11. ＭＳＴ１キナーゼ活性を阻害する方法であって、被験体に阻害有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤又は請求項７に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  12. 肝炎及び肝損傷を治療又は予防する方法であって、被験体に治療的又は予防的有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤又は請求項７に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  13. 糖尿病を治療又は予防する方法であって、被験体に治療的又は予防的有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤又は請求項７に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
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