KR20100126434A - 피리다진 유도체 및 피부 장애의 치료에서의 치료제로서의 그의 용도 - Google Patents

피리다진 유도체 및 피부 장애의 치료에서의 치료제로서의 그의 용도 Download PDF

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마이클 디. 윈터
이갈 폴 골드버그
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안드레아스 프릿쯔
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제논 파마슈티칼스 인크.
노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 SCD-매개 피부 장애 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 SCD-매개 피부 장애 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00250

식 중, x, y, W, V, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

피리다진 유도체 및 피부 장애의 치료에서의 치료제로서의 그의 용도 {PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS THERAPEUTIC AGENTS IN THE TREATMENT OF SKIN DISORDERS}
본 발명은 일반적으로 스테아로일-CoA 데새츄라제의 억제제, 예컨대 피리다진 유도체, 그의 조성물, 및 스테아로일-CoA 데새츄라제 (SCD) 매개의 다양한 질환, 특히 피부 장애, 예컨대 여드름, 주사비(rosacea), 지루성 피부, 지성 피부 (유사 지루) 및 지루성 피부염의 치료 및/또는 예방에서의 상기 화합물/조성물의 용도에 대한 분야에 관한 것이다.
피부는 3개의 주요한 층: 표피, 진피 및 피하조직으로 구성된다. 또한, 동물 피부는 종종, 모낭 구조에 의해 생성되는 모발로 덮여있다. 도 1은 모낭 구조 10을 갖는 피부 절편의 개략적인 도시를 보여준다. 나타낸 바와 같이, 모낭 12는 피지선 11과 연결되어 있고, 이것은 피지 13을 모발 15에 침착시킨다. 피지는 결국 모간을 따라 피부 표면 14로 올라간다. 피지선은 또한 비-모발 영역 (평활 피부), 예컨대 눈꺼풀에서도 발견된다. 이러한 비-모발 영역에서, 피지는 피부 표면 상의 땀구멍을 차단시키는 먼지를 방해한다. 눈꺼풀의 가장자리에 있는 피지선은 마이봄선(meibomian gland)으로 지칭되며, 이들은 눈을 코팅하는 눈물에 피지를 분비하여, 증발이 느려지게 한다.
피지는 지방 (지질) 및 사멸된 지방-생성 세포의 파편(debris)으로 이루어진다. 피지선에서, 피지는 특화된 세포 내에서 생성되고, 이들 세포의 파열에 따라 방출된다. 피지는 모발 및 피부를 보호하고 방수성이 되게 하여, 모발 및 피부가 건조되고 부서지고 깨지는 것으로부터 유지한다. 또한, 피지는 피부 상의 미생물 성장을 억제한다. 그러나, 피지의 과다 분비는 피부 장애, 예컨대 여드름 및 각화증를 발생시킬 수 있다. 이러한 피부 질환의 치료를 위한 투약이 가능하다. 예를 들어, 이소트레티노인 (비타민 A 유사체)은 피지선에 의해 생성되는 피지량을 유의하게 감소시킬 수 있어, 여드름 치료에 사용될 수 있다. 이소트레티노인은 경구적으로 (예컨대 로쉐(Roche)로부터의 아쿠탄(Accutane)®) 또는 국소적으로 (예컨대 스티펠(Stiefel)로부터의 이소트렉스(Isotrex)® 또는 이소트렉신(Isotrexin)®) 사용될 수 있다. 이소트레티노인의 활동이 세포 전사에 대한 그의 영향에 의해 매개되는 것으로 여겨지만, 이소트레티노인 활동의 정확한 메카니즘은 알려지지 않았다.
피지의 조성은 종마다 다르다. 인간에서, 지질 함량은 다음과 같다: 왁스 모노에스테르 (25％), 트리글리세리드 (41％), 유리 지방산 (16％) 및 스쿠알렌 (12％). 문헌 [J.B. Cheng et al., "Mammalian Wax Biosynthesis II: Expression Cloning of Wax Synthase cDNAs Encoding a Member of the Acyltransferase Enzyme Family," J. Biol. Chem., 2004 Sep 3; 279(36):37798-37807]을 참조한다. 따라서, 지방 및 지방산은 피지의 주요 성분이다. 따라서, 피지선에서의 지방 생성 조작은 피지 생성의 제어를 위한 접근법, 및 이에 따른 과량의 피지 생성과 관련된 피부 장애의 치료 또는 예방 방법에 대한 접근법을 제공할 수 있다.
아실 데새츄라제는 지방 또는 지질 합성에 포함되는 결정적인 효소이다. 이들은 지방산에서 이중 결합의 형성을 촉매화한다. 포유동물은 9, 6 및 5 위치에서의 이중 결합 형성을 촉매화하는, 상이한 쇄 길이 특이성을 갖는 3종 이상의 지방산 데새츄라제을 합성한다. 스테아로일-CoA 데새츄라제 (SCD)는 포화 지방산의 C9-C10 위치에 이중 결합을 도입한다. SCD에 대한 바람직한 기질은 팔미토일-CoA (16:0) 및 스테아로일-CoA (18:0)이고, 이들은 각각 팔미톨레오일-CoA (16:1) 및 올레오일-CoA (18:1)로 전환된다. 상기 생성된 모노-불포화 지방산은 인지질, 트리글리세리드 및 콜레스테릴 에스테르 내로의 혼입을 위한 기질이다.
포유동물 SCD 유전자 중 다수는 클로닝된 바 있다. 예를 들어, 2가지 유전자는 래트로부터 클로닝되었고 (SCD1, SCD2), 4가지 SCD 유전자는 마우스로부터 단리되었다 (SCD1, 2, 3 및 4). 단일 SCD 유전자 (SCD1)는 인간에서 특징규명된 바 있다 (Brownlie 등의 PCT 출원, WO 01/62954). 인간 SCD의 제2 이소형은 최근에 확인되었다 (PCT 출원, WO 02/26944). 상기 이소형이 다른 마우스 또는 래트의 이소형과 서열 상동성을 거의 보유하지 않기 때문에, 이들은 인간 SCD5 또는 hSCD5로 지칭된다.
SCD의 기본적인 생화학적 역할은 소정 기간 동안 래트 및 마우스에서 공지되어 있다 (문헌 [Jeffcoat, R. et al., Elsevier Science (1984), Vol. 4, pp. 85-112]; [de Antueno, RJ, Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290]). 이들은 또한 인간 질환 과정에 연관되어 있다. 예를 들어, 비정상적 SCD1 활성은 피부 장애와 관련된다. 문헌 [Zheng, et al., Nat. Genet. (1999) 23:268-270]은, 기능성 SCD 유전자가 결여된 설치류에서 눈, 피부 및 가죽에서의 피지 생성을 감소시키고 이들의 눈, 피부 및 가죽의 상태에서 연관된 변화를 보여준다. 또한, 문헌 [Miyazaki, et al., J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260-2268]은, SCD1-/- 마우스에서 피지선 및 마이봄선 위축과 관련된 피부 이상이 발생한다는 것을 기록하였다. 이러한 관찰은 SCD 활성을 억제함으로써 과도한 피지 생성과 관련된 피부 장애, 예컨대 여드름, 주사비 및 지루성 피부를 치료 또는 예방하는 가능성을 시사한다.
특정 장쇄 지방산 유사체는, 아마도 SCD의 활성 부위에서 기질과 경쟁함으로써 이들 효소를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 시스-12, 트랜스-10 공액 리놀레산은 SCD 활성을 억제하고 풍부한 SCD1 mRNA를 감소시킬 수 있다. 시클로프로페노이드 지방산, 예컨대 스테르쿨라(stercula) 및 목화씨에서 발견되는 것들은 또한 SCD 활성을 억제할 수 있고, 여기에는 C9-C10 위치에 시클로프로펜 고리를 갖는 스테르쿨산 (8-(2-옥틸시클로프로페닐)-옥탄산) 및 말발산 (7-(2-옥틸시클로프로페닐)헵탄산) (이들은 각각 스테르쿨로일 및 말발로일 지방산의 C18 및 C16 유사체임)이 포함된다. SCD를 억제할 수 있는 다른 작용제에는 티아-지방산, 예를 들어, 9-티아스테아르산 (또한 8-노닐티오옥탄산으로도 지칭됨), 및 술폭시 잔기를 갖는 다른 지방산이 포함된다.
이러한 델타-9 데새츄라제 활성의 공지된 조절제는 합리적인 용량으로도 SCD1의 특이적 억제제로도 유용하지 않기 때문에 SCD1과 관련된 질환 및 장애의 치료에 유용하지 않다. 대신, 이들은 다른 데새츄라제, 특히 델타-5 및 델타-6 데새츄라제의 교차 억제를 입증한다.　 현재, SCD 활성이 다양한 인간 질환 과정 (피부 질환 포함)에서 직접적으로 관련되어 있다는 증거가 필요하다. 예를 들어, 문헌 [Attie, A.D. et al., "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia", J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907]; [Cohen, P. et al., "Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss", Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3]; [Ntambi, J. M. et al., "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6]를 참조한다.
상기 언급된 바와 같이, SCD의 억제제는 피부 장애, 예컨대 여드름, 주사비 및 지루성 피부의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 여드름을 위한 다른 투약이 가능할 수 있지만, 상이한 메카니즘에 의해 상기 피부 장애를 치료하는 치료제에 대한 요구가 여전히 존재한다.
<발명의 간단한 요약>
본 발명은 스테아로일-CoA 데새츄라제의 활성을 조절하는 피리다진 유도체를 사용하여 피부 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물을 사용한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
W는 -C(O)N(R1)-, -C(O)N[C(O)R1a]-, -N(R1)C(O)N(R1)- 또는 -N(R1)C(O)-이고;
V는 -C(O)-, -C(S)- 또는 -C(R10)H이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소; 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6알킬; 및 메톡시 및 히드록실로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1a는 수소, C1-C6알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12히드록시알킬, C2-C12히드록시알케닐, C1-C12알콕시, C2-C12알콕시알킬, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12아르알킬, C3-C12헤테로시클릴, C3-C12헤테로시클릴알킬, C1-C12헤테로아릴 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R2는 2개 내지 4개의 고리를 가진 다중 고리 구조로서, 여기서 상기 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 중 일부 또는 전부는 서로에 융합될 수 있고;
R3은 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12히드록시알킬, C2-C12히드록시알케닐, C1-C12알콕시, C2-C12알콕시알킬, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12아르알킬, C3-C12헤테로시클릴, C3-C12헤테로시클릴알킬, C1-C12헤테로아릴 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R3은 2개 내지 4개의 고리를 가진 다중 고리 구조로서, 여기서 상기 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 중 일부 또는 전부는 서로에 융합될 수 있고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R12)2로부터 선택되고;
R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되거나; 또는
R6 및 R6a는 함께, 또는 R7 및 R7a는 함께, 또는 R8 및 R8a는 함께, 또는 R9 및 R9a는 함께 옥소 기이되, 단 V가 -C(O)-인 경우, R7 및 R7a는 함께 또는 R8 및 R8a는 함께 옥소 기를 형성하지 않고, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되거나; 또는
R6, R6a, R7 및 R7a 중 하나는 R8, R8a, R9 및 R9a 중 하나와 함께 알킬렌 가교를 형성하고, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R10은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에 따라, 피부 장애를 치료 또는 예방하는 방법은 바람직하게는,
V가 -C(O)-이고;
W가 -C(O)N(R1)- 및 -N(R1)C(O)-로부터 선택되고;
R2가 C7-C12알킬, C3-C12알케닐, C7-C12히드록시알킬, C2-C12알콕시알킬, C3-C12히드록시알케닐, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, C13-C19아르알킬, C3-C12헤테로시클릴알킬 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3이 C3-C12알킬, C3-C12알케닐, C3-C12히드록시알킬, C3-C12히드록시알케닐, C3-C12알콕시, C3-C12알콕시알킬, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12아르알킬, C3-C12헤테로시클릴, C3-C12헤테로시클릴알킬, C5-C12헤테로아릴 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되는
화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에 따라, 피부 장애의 치료 또는 예방 방법은 바람직하게는,
V가 -C(O)- 또는 -C(S)-이고;
W가 -C(O)N(R1)- 및 -N(R1)C(O)-로부터 선택되고;
R2가 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12히드록시알킬, C2-C12히드록시알케닐, C1-C6알콕시, C3-C12알콕시알킬, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12아르알킬, C3-C12헤테로시클릴, C3-C12헤테로시클릴알킬, C1-C12헤테로아릴 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6트리할로알킬, C1-C6트리할로알콕시, C1-C6알킬술포닐, -N(R11)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R11)2, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이되, 단, R3은 임의로 치환된 티에닐로 치환된 페닐이 아니고;
R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되는
화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에 따라, 피부 장애의 치료 또는 예방 방법은 바람직하게는:
V가 -C(O)-이고;
W가 -N(R1)C(O)N(R1)-이고;
R2는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12히드록시알킬, C2-C12히드록시알케닐, C2-C12알콕시알킬, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, C3-C12헤테로시클릴, C3-C12헤테로시클릴알킬, 아릴, C7-C12아르알킬, C1-C12헤테로아릴 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되는
화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에 따라, 피부 장애의 치료 또는 예방 방법은 바람직하게는,
V가 -C(R10)H이고;
W가 -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)- 또는 -N(R1)C(O)-이고;
R2가 C7-C12알킬, C2-C12알케닐, C7-C12히드록시알킬, C2-C12히드록시알케닐, C1-C12알콕시, C2-C12알콕시알킬, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, C13-C19아르알킬, C3-C12헤테로시클릴, C3-C12헤테로시클릴알킬, C1-C12헤테로아릴 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되는
화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 또다른 일면은 여드름, 주사비 및 지루성 피부와 같은 SCD 매개의 피부 장애의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 여드름, 주사비 및 지루성 피부와 같은 SCD 매개의 피부 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 동물에서 피지 생성 수준 또는 피부의 피지선 갯수 및 크기를 감소시키는 치료 능력을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 일면은 상기에 언급된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 한 실시양태는 제약상 허용되는 담체 및 경피 투과 증강제 중의 본 발명의 화합물을, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여되는 경우, 피지 생성 수준 또는 피부의 피지선 갯수 또는 크기를 조절하거나, 또는 여드름, 주사비 및 지루성 피부와 같은 피부 질환을 치료하기에 효과적인 양으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 일면은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 투과 증강제를 포함하는, 국소 투여에 적합한 제제를 제공한다.
양호한 제약 프로파일로 스테아로일-CoA 데새츄라제 (SCD) 매개의 질환, 특히 피부 장애를 치료하는 제제를 제공할 필요가 있다. 상기 제제의 바람직한 특징은 제한적인 전신성 투과를 나타내지만 하위의 표피 및 진피 내로의 전달에 의해 바람직한 양의 활성 화합물을 제공하는 능력을 포함한다. 상기 제제는 양호한 화학적 및 물리적 안정성을 가져야만 하고, 및 환자에 의해 잘 용인되어야 한다. 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 제제는 매우 양호한 전체 제약 프로파일을 갖는다.
도 1은 모낭 단위의 피부 영역의 개략도를 보여준다.
도 2A는 대조군 샘플의 피지선의 갯수 및 크기를 도시하는, 미처리 피부 절편 (비히클로 처리됨)의 조직화학적 염색을 보여준다.
도 2B는 처리 샘플의 피지선의 갯수 및 크기의 감소를 도시하는, 본 발명의 화합물로 처리된 피부 절편의 조직화학적 염색을 보여준다.
도 3A는 상대적으로 풍부한 모낭 연결 지질을 도시하는, 미처리 피부 절편 (비히클로 처리됨)의 조직화학적 염색을 보여준다.
도 3B는 모낭 연결 지질 양의 감소를 도시하는, 본 발명의 화합물로 처리된 피부 절편의 조직화학적 염색을 보여준다.
정의
본원에 명명된 특정한 화학 기들은 명시된 화학 기에서 발견되는 탄소 원자의 총 갯수를 나타내는 속기 표시를 그 앞에 놓는다. 예를 들어 C7-C12알킬은 총 7 내지 12개 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타내고, C4-C12시클로알킬알킬은 총 4 내지 12개 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 시클로알킬알킬 기를 나타낸다. 속기 표시에서 탄소의 총 갯수는 기재된 기의 치환기에 존재할 수 있는 탄소를 포함하지 않는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 달리 규정되지 않는 한, 치환은 당업자에게 공지된 바와 같은 통상의 의미를 갖고, 하기 용어들은 나타낸 의미를 갖는다:
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다.
"알킬"은, 단지 탄소 및 수소 원자 만으로 구성되고, 불포화도를 함유하지 않으며, 1 내지 12개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개 탄소 원자 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 기는 하기 기 중 임의로 하나로 치환될 수 있다: 할로, 시아노, 니트로, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2-, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16) (여기서, t는 1 내지 2임), -S(O)tOR16 (여기서, t는 1 내지 2임), -S(O)tR16 (여기서, t는 0 내지 2임) 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 내지 2임), 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 (하나 이상의 할로 기로 임의로 치환됨), 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 상기 치환기는 달리 지시되지 않는 한 치환되지 않는다.
"C1-C3알킬", "C1-C6알킬", "C1-C12알킬", "C2-C6알킬", "C3-C6알킬", "C3-C12알킬", "C6-C12알킬" 또는 "C7-C12알킬"은 범위로 나타낸 갯수의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭하고, 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐"은, 단지 탄소 및 수소 원자 만으로 구성되고, 1개 이상의 이중 결합을 함유하며, 2 내지 12개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄 라디칼 기, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐 기는 하기 기 중 하나로 임의로 치환될 수 있다: 할로, 시아노, 니트로, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2-, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16) (여기서, t는 1 내지 2임), -S(O)tOR16 (여기서, t는 1 내지 2임), -S(O)tR16 (여기서, t는 0 내지 2임) 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 내지 2임), 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 상기 치환기는 치환되지 않는다.
"C3-C12알케닐"은 3 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 지칭한다. C3-C12알케닐 라디칼은 알케닐 기에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C2-C12알케닐"은 2 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 지칭한다. C2-C12알케닐 라디칼은 알케닐 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"알킬렌" 및 "알킬렌 쇄"는, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결시키고, 단지 탄소 및 수소 만으로 구성되고, 불포화도를 함유하지 않으며, 1 내지 12개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지된 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 쇄 내의 하나의 탄소를 통해 또는 쇄 내의 임의의 2개의 탄소를 통해 분자의 나머지 및 라디칼 기에 부착될 수 있다.
"알케닐렌" 및 "알케닐렌 쇄"는, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결시키고, 단지 탄소 및 수소 만으로 구성되고, 1개 이상의 이중 결합을 함유하며, 2 내지 12개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 지칭한다. 알케닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알케닐렌 쇄의 부착 지점은 쇄 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다.
"알킬렌 가교"는 동일한 고리 구조의 2개의 상이한 탄소를 연결하고, 단지 탄소 및 수소 만으로 구성되고, 불포화도를 함유하지 않으며, 1 내지 12개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 2가 탄화수소 가교, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 다리는 고리 구조 내에서 임의의 2개의 탄소를 연결할 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼 (여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼임)을 지칭한다. 알콕시 라디칼의 알킬 부분은 알킬 라디칼에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C1-C6알콕시"는 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 지칭한다. C1-C6알콕시 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C1-C12알콕시"는 1 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 지칭한다. C1-C12알콕시 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C3-C12알콕시"는 3 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 지칭한다. C3-C12알콕시 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시알킬"은 화학식 -Ra-O-Ra의 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 상기 정의된 바과 같은 알킬 라디칼이다. 산소 원자는 알킬 라디칼에 있는 임의의 탄소에 결합될 수 있다. 알콕시알킬 라디칼의 각각의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C2-C12알콕시알킬"은 2 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시알킬 라디칼을 지칭한다. C2-C12알콕시알킬 라디칼의 각각의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C3알콕시알킬"은 3개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시알킬 라디칼을 지칭한다. C3알콕시알킬 라디칼의 각각의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C3-C12알콕시알킬"은 3 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시알킬 라디칼을 지칭한다. C3-C12알콕시알킬 라디칼의 각각의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"알킬술포닐"은 화학식 -S(O)2Ra의 라디칼 (여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기임)을 지칭한다. 알킬술포닐 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C1-C6알킬술포닐"은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬술포닐 라디칼을 지칭한다. C1-C6알킬술포닐 기는 알킬술포닐 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은, 단지 수소 및 탄소 만으로 구성되고, 6 내지 19개 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 탄화수소 고리계를 지칭하고, 여기서 고리계는 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 아릴 기는 이에 한정되지 않지만 플루오레닐, 페닐 및 나프틸과 같은 기를 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-" (예컨대 "아르알킬"에서)는, 할로, 시아노, 니트로, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (여기서, t는 1 내지 2임), -R15-S(O)tOR16 (여기서, t는 1 내지 2임), -R15-S(O)tR16 (여기서, t는 0 내지 2임) 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고; 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 상기 치환기는 치환되지 않음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함함을 의미한다.
"C6-C19아릴"은 6 내지 19개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 아릴 기를 나타내고, 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"아르알킬"은 화학식 -RaRb의 라디칼 (여기서, Ra은 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rb은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등임)을 지칭한다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 것과 같이 임의로 치환될 수 있다. 아르알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C7-C19아르알킬"은 7 내지 19개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 아르알킬 기를 지칭한다. C7-C19아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. C7-C19아르알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C7-C12아르알킬"은 7 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 아르알킬 기를 지칭한다. C7-C12아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. C7-C12아르알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C13-C19아르알킬"은 13 내지 19개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 아르알킬 기를 지칭한다. C13-C19아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. C13-C19아르알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아르알케닐"은 화학식 -RcRb의 라디칼 (여기서, Rc는 상기 정의된 바와 같이 알케닐 라디칼이고, Rb는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼이며, 이들은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있음)을 지칭한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐 부분은 알케닐 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴옥시"는 화학식 -ORb의 라디칼 (여기서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 아릴 기임)을 지칭한다. 아릴옥시 라디칼의 아릴 부분은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴-C1-C6알킬"은 화학식 -Rh-Ri의 라디칼 (여기서, Rh는 1 내지 6개 탄소를 가진 비분지된 알킬 라디칼이고, Ri는 알킬 라디칼의 말단 탄소에 부착된 아릴 기임)을 지칭한다.
"시클로알킬"은, 단지 탄소 및 수소 원자 만으로 구성되고, 3 내지 15개 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개 탄소 원자를 갖고, 포화 또는 불포화되고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데칼리닐 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은 할로, 시아노, 니트로, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (여기서, t는 1 내지 2임), -R15-S(O)tOR16 (여기서, t는 1 내지 2임), -R15-S(O)tR16 (여기서, t는 0 내지 2임) 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고; 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 상기 치환기는 치환되지 않음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"C3-C6시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼을 지칭한다. C3-C6시클로알킬 라디칼은 시클로알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C3-C12시클로알킬"은 3 내지 12개 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼을 지칭한다. C3-C12시클로알킬 라디칼은 시클로알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -RaRd의 라디칼 (여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rd는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼임)을 지칭한다. 시클로알킬 라디칼의 시클로알킬 부분은 시클로알킬 라디칼에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 라디칼에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C4-C12시클로알킬알킬"은 4 내지 12개 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬알킬 라디칼을 지칭한다. C4-C12시클로알킬알킬 라디칼은 시클로알킬알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등을 지칭한다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"할로알케닐"은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼, 예를 들어 2-브로모에테닐, 3-브로모프로프-1-에닐 등을 지칭한다. 할로알케닐 라디칼의 알케닐 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 5개 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이것은 융합되거나 가교된 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예는, 이에 한정되지 않지만, 디옥솔라닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로시클릴"은 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (여기서, t는 1 내지 2임), -R15-S(O)tOR16 (여기서, t는 1 내지 2임), -R15-S(O)tR16 (여기서, t는 0 내지 2임) 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고; 각각의 R16은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 상기 치환기는 치환되지 않음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"C3-C12헤테로시클릴"은 3 내지 12개 탄소를 갖는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 지칭한다. C3-C12헤테로시클릴은 헤테로시클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -RaRe의 라디칼 (여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고, Re는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼임)을 지칭하고, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우, 상기 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C3-C12헤테로시클릴알킬"은 3 내지 12개 탄소를 갖는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴알킬 라디칼을 지칭한다. C3-C12헤테로시클릴알킬 라디칼은 헤테로시클릴알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 5개 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 5- 내지 18-원 방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이것은 융합되거나 가교된 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 그의 예는, 이에 한정되지 않지만, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (여기서, t는 1 내지 2임), -R15-S(O)tOR16 (여기서, t는 1 내지 2임), -R15-S(O)tR16 (여기서, t는 0 내지 2임) 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고; 각각의 R16은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 상기 치환기는 치환되지 않음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"C1-C12헤테로아릴"은 1 내지 12개 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. C1-C12헤테로아릴 기는 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C5-C12헤테로아릴"은 5 내지 12개 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. C5-C12헤테로아릴 기는 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RaRf의 라디칼 (여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼임)을 지칭한다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C3-C12헤테로아릴알킬"은 3 내지 12개 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴알킬 라디칼을 지칭한다. C3-C12헤테로아릴알킬 기는 헤테로아릴알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴시클로알킬"은 화학식 -RdRf의 라디칼 (여기서, Rd는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼이고, Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼임)을 지칭한다. 헤테로아릴시클로알킬 라디칼의 시클로알킬 부분은 시클로알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴시클로알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C3-C12헤테로아릴시클로알킬"은 3 내지 12개 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴시클로알킬을 지칭한다. C3-C12헤테로아릴시클로알킬 기는 헤테로아릴알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. "헤테로아릴알케닐"은 화학식 -RbRf의 라디칼 (여기서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼이고, Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼임)을 지칭한다. 헤테로아릴알케닐 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴알케닐 라디칼의 알케닐 부분은 알케닐 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"히드록시알킬"은 화학식 -Ra-OH의 라디칼 (여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼임)을 지칭한다. 히드록시 기는 알킬 라디칼 내의 임의의 탄소 상에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 히드록시알킬 기의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C2-C12히드록시알킬"은 2 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 히드록시알킬 라디칼을 지칭한다. C2-C12히드록시알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C3-C12히드록시알킬"은 3 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 히드록시알킬 라디칼을 지칭한다. C3-C12히드록시알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C7-C12히드록시알킬"은 7 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 히드록시알킬 라디칼을 지칭한다. C7-C12히드록시알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"히드록시알케닐"은 화학식 -Rc-OH의 라디칼 (여기서, Rc는 상기 정의된 알케닐 라디칼임)을 지칭한다. 히드록시 기는 알케닐 라디칼 내의 임의의 탄소 상에서 알케닐 라디칼에 부착될 수 있다. 히드록시알케닐 기의 알케닐 부분은 알케닐 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C2-C12히드록시알케닐"은 2 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 히드록시알케닐 라디칼을 지칭한다. C2-C12히드록시알케닐 라디칼의 알케닐 부분은 알케닐 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C3-C12히드록시알케닐"은 3 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 히드록시알케닐 라디칼을 지칭한다. C3-C12히드록시알케닐 라디칼의 알케닐 부분은 알케닐 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"히드록시-C1-C6알킬"은 화학식 -Rh-OH의 라디칼 (여기서, Rh는 1 내지 6개 탄소를 갖는 비분지된 알킬 라디칼이고, 히드록시 라디칼은 말단 탄소에 부착됨)을 지칭한다.
"트리할로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 3개의 할로 라디칼로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸을 지칭한다. 트리할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C1-C6트리할로알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 트리할로알킬 라디칼을 지칭한다. C1-C6트리할로알킬은 트리할로알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"트리할로알콕시"는 화학식 -ORg의 라디칼 (여기서, Rg는 상기 정의된 바와 같은 트리할로알킬 기임)을 지칭한다. 트리할로알콕시 기의 트리할로알킬 부분은 트리할로알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C1-C6트리할로알콕시"는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 트리할로알콕시 라디칼을 지칭한다. C1-C6트리할로알콕시 기는 트리할로알콕시 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"다중 고리 구조"는, 고리가 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 2개 내지 4개의 고리로 구성된 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 각각의 시클로알킬은 시클로알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각각의 아릴은 아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각각의 헤테로시클릴은 헤테로시클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각각의 헤테로아릴은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 고리는 직접 결합을 통해 다른 것에 부착될 수 있거나, 고리의 일부 또는 전부가 서로에 융합될 수도 있다. 그의 예는 이에 한정되지 않지만, 아릴 기에 의해 치환된 시클로알킬 라디칼; 아릴 기에 의해 치환된 시클로알킬 기 (아릴 기는 다시 다른 아릴 기로 치환됨) 등을 포함한다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 순도까지의 단리를 견디고 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분히 강한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
"포유동물"은 인간 및 가축, 예컨대 고양이, 개, 마우스, 래트, 기니아 피그, 게르빌루스쥐, 원숭이, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼, 침팬지 등을 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 이후에 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있고 또는 일어나지 않을 수도 있음을 의미하고, 이러한 설명은 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어 "임의로 치환된 아릴"은, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고 또는 치환되지 않을 수도 있음을 의미하고, 설명은 치환된 아릴 라디칼 및 치환을 갖지 않는 아릴 라디칼을 모두 포함한다.
"제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 제한없이, 미국 식품 의약 안전청에 의해 인간 또는 가축에서 사용하기에 허용가능한 것으로 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 윤활제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산화제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염을 모두 포함한다.
"제약상 허용되는 산 부가염"은, 생물학적으로 또는 다른 방식으로 해롭지 않고 유리 염기의 생물학적 효능 및 성질을 보유하는 그러한 염을 지칭하고, 무기 산, 예컨대 이에 한정되지 않지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 이에 한정되지 않지만, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 함께 형성된다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 다른 방식으로 해롭지 않고 유리 산의 생물학적 효능 및 성질을 보유하는 그러한 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하는 것으로부터 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 이에 한정되지 않지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함한다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유래된 염은 이에 한정되지 않지만 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 발생 치환 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 벤에타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
종종 결정화는 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자와 하나 이상의 용매 분자를 포함하는 응집물을 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우에 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 비롯한 수화물 뿐만 아니라 상응하는 용매화 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물일 수 있고, 다른 경우에 본 발명의 화합물은 단지 외래 수를 보유할 수도 있고 또는 물과 일부 외래 용매의 혼합물일 수도 있다.
"제약 조성물"은 포유동물, 예를 들어 인간에게 생물학적 활성 화합물을 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질과 본 발명의 화합물의 제제를 지칭한다. 이러한 매질은 모든 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"치료 유효량"은, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 때, 포유동물, 바람직하게는 인간의 SCD-매개 질환 또는 상태의, 하기 정의된 바와 같은 치료를 수행하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 투여 제제 및 경로, 상태 및 장애의 중증도, 및 치료하고자 하는 포유동물의 연령에 따라 다를 수 있지만, 당업자의 지식 및 본 개시내용을 참조하여 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료하는" 또는 "치료"는 관심 질환 또는 장애를 가진 포유동물, 바람직하게는 인간에서 관심 질환 또는 상태의 치료를 포함하며,
(i) 특히, 포유동물이 상태에 걸리기 쉽지만 그것을 가진 것으로 아직 진단되지 않을 경우, 포유동물에서 질환 또는 상태의 발생을 예방하거나;
(ii) 질환 또는 장애를 억제하고, 즉 그의 발생을 저지하거나;
(iii) 질환 또는 장애를 경감시키고, 즉 질환 또는 상태의 퇴화를 유발하거나; 또는
(iv) 질환 또는 상태의 증상을 완화시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 완화는, 예를 들어 근원적인 질환 또는 장애를 치료하지 않고 여드름을 감소시키는 것을 포함한다. 다른 실시양태, 상기 완화는 질환 또는 상태의 치료에 사용되는 하나 이상의 통상적인 투약을 제거하거나 또는 그 양을 감소시키는 것을 포함한다.
따라서, 용어 치료는 질환 또는 상태의 예방, 개선 및 진행 지연을 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "질환" 및 "상태"는 호환되어 사용될 수 있거나, 또는 특정한 병 또는 상태가 공지된 원인 인자를 갖지 않을 수 있다 (그 결과, 병인학이 아직 밝혀지지 않음)는 점에서 상이할 수 있으며, 따라서 질환으로 아직 인정되지는 않았지만 바람직하지 않은 상태 또는 증후군으로만 인정되고 있고, 더 많거나 적은 특정한 일련의 증후군들이 임상학자에 의해 확인되고 있다.
본원에 사용되는 용어 "피부학적 질환", "피부 장애" 및 "피부 질환"은 호환가능할 수 있고, 모피지 단위 (모낭 및 그의 관련 피지선으로 구성된 피부 구조물)에서의 변화에 의해 발병되는 모든 유형의 질환을 포함한다. 예시적인 비제한적인 피부학적 질환 또는 피부 장애로는, 이들로 한정되지는 않지만, 여드름, 주사비, 지루성 피부, 지성 피부 (유사 지루) 및 지루성 피부염이 포함된다. 다른 피부학적 질환 또는 피부 장애로는 건선, 습진 (아토피성 피부염), 다른 유형의 피부염 (예를 들어, 접촉성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염, 한출불량성 습진, 발한장애성 습진, 화폐상 피부염, 손발의 만성 피부염, 구강주위 피부염, 국소성 찰상 피부염, 전신성 박탈 피부염, 울체 피부염, 신생아 피부염, 소아과 피부염, 국소성 찰상 피부염, 독성/자극성 접촉 습진, I형 또는 II형 광알레르기성 접촉성 습진 및 지루성 피부염), 접촉 두두러기, 심상성 사마귀, 결절성 경화증, 화농성 육아종, 열성형 이영양성 수포성 표피박리증, 정맥 궤양, 전염성 연속종, 지루성 각화증, 광선 각화증, 연령-관련 주름, 태양광 손상 피부 및 소양증 (가려움)이 포함된다. 본 발명의 조성물에 의해 치료될 수 있는 다른 피부학적 질환 또는 피부 장애로는 광선피부염, 양진, 욕창, 하퇴 궤양 및 결함성 이포액티브 피부가 포함된다. 용어 피부학적 질환 또는 피부 장애로는 또한, 비제한적인 예로서, 과다 피지 생성 및 분비, 예컨대 지성 모발, 광택 피부, 매끄러워 보이는 피부 및 피부 모공 크기 확장과 관련된 미용 상태가 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 절대 입체화학의 측면에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)- 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태를 유발할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 이성질체 뿐만 아니라 이들의 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 해석된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수도 있거나, 또는 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분할될 수도 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 달리 규정되지 않는 한, 화합물이 E 및 Z 기하 이성질체를 포함하는 것으로 해석된다. 유사하게, 모든 호변이성질체 형태도 포함되는 것으로 해석된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어지지만 서로 호환되지 않는 상이한 3-차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하고, 분자들이 서로 포개질 수 없는 거울 상을 갖는 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로 양성자 변위된 것을 지칭한다. 본 발명은 상기 임의의 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
본원에 사용되는 화학 명명 프로토콜 및 구조 다이아그램은 캠드로우(Chemdraw) 버젼 7.0.1 (미국 메사츄세츠주 캠브리지 소재의 캠브리지소프트 코포레이션(Cambridgesoft Corp.)으로부터 입수가능함)에 의해 사용되는 화학 명명 특징을 사용하고 이에 의존한다. 본원에 사용되는 복잡한 화학명에 대하여, 치환기는 이것이 부착된 기 앞에 명명된다. 예를 들어, 시클로프로필에틸은 시클로프로필 치환기를 가진 에틸 주쇄를 포함한다. 화학 구조 다이아그램에서, 원자가를 채우기 위해 충분한 수소 원자에 결합되는 것으로 추측되는 일부 탄소 원자 이외에는 모든 결합들이 확인된다.
예를 들어, x 및 y가 둘 다 1이고; V가 -C(O)-이고; W가 -N(R1)C(O)-이고; R1, R4, R5, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소이고; R2가 2-시클로프로필에틸이고, R3이 2,5-디클로로페닐인 본 발명의 요약에서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식의 화합물은 본원에서 6-[4-(2,5-디클로로벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드로서 명명된다.
Figure pct00002
본 발명의 화합물의 특정한 라디칼 기는 본 발명의 화합물의 2가지 부분 사이에 결합으로서 표시된다. 예를 들어, 하기 화학식 I에서,
<화학식 I>
Figure pct00003
W는 예를 들어 -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)- 또는 -N(R1)C(O)N(R1)-인 것으로 기재되고; V는 -C(O)-, -C(S)- 또는 -C(R10)-로서 기재된다. 이러한 설명은 R2-N(R1)C(O)-, R2-C(O)N(R1)- 또는 R2-N(R1)C(O)N(R1)-과 같은 R2 기에 부착된 W 기를 설명하는 것을 의미하고; -C(O)-R3, -C(R10)-R3 또는 -C(S)-R3과 같은 R3 기에 부착된 V 기를 설명하는 것을 의미한다. 다시 말해서, W 및 V 결합 기의 설명은 상기 도시된 화학식 I의 관점에서 왼쪽에서부터 오른쪽으로 읽는 것을 의미한다.
본 발명의 실시양태
발명의 요약에 상기 제시된 본 발명의 한 실시양태에서, 일군의 화학식 I의 화합물은, x 및 y가 각각 1이고; V가 -C(O)-이고; W가 -C(O)N(R1)- 및 -N(R1)C(O)-로부터 선택되고; 각각의 R1이 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고; R2가 C7-C12알킬, C3-C12알케닐, C7-C12히드록시알킬, C2-C12알콕시알킬, C3-C12히드록시알케닐, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, C13-C19아르알킬, C3-C12헤테로시클릴알킬 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R2가 할로, C1-C3알킬, -OR11, -C(O)OR11, C1-C6트리할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 C3-C12알킬, C3-C12알케닐, C3-C12히드록시알킬, C3-C12히드록시알케닐, C3-C12알콕시, C3-C12알콕시알킬, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, C7-C12아르알킬, C3-C12헤테로시클릴, C3-C12헤테로시클릴알킬, C5-C12헤테로아릴 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R3이 C1-C6알킬, C1-C6트리할로알킬, C1-C6트리할로알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, -N(R12)2, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 군 중 하위 군의 화합물은, V가 -C(O)-이고; W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소이고; R2가 C4-C12시클로알킬알킬이고; R3이 C3-C12알킬 또는 C3-C12 알케닐이고, 각각은 하나 이상의 할로 기로 임의로 치환되고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 군 중 다른 하위 군은, V가 -C(O)-이고; W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소이고; R2가 C4-C12시클로알킬알킬이고; R3이 히드록시, C1-C6트리할로알킬 또는 C1-C6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-C12시클로알킬이고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 군 중 다른 하위 군은, V가 -C(O)-이고; W가 -N(R1)C(O)-이고; R2가 C4-C12시클로알킬알킬이고; R3이 하나 이상의 할로 기로 임의로 치환된 C3-C12히드록시알킬이고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물에 관한 것이다.
화학식 II의 화합물의 상기 군 중 다른 하위 군은, W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소이고; R2가 C4-C12시클로알킬알킬이고; R3이 C3-C12알콕시이고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 군 중 다른 하위 군은, V가 -C(O)-이고; W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소이고; R2가 C4-C12시클로알킬알킬이고; R3이 할로 또는 C1-C6트리할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C7-C12아르알킬이고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 군 중 다른 하위 군은, V가 -C(O)-이고; W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소이고; R2가 C4-C12시클로알킬알킬이고; R3이 C3-C12헤테로시클릴 또는 C5-C12헤테로아릴이고, 각각은 할로, C1-C6알킬, C1-C6트리할로알킬 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약에 상기 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 일군의 화학식 I의 화합물은, x 및 y가 각각 1이고; V가 -C(O)- 또는 -C(S)-이고; W가 -C(O)N(R1)- 및 -N(R1)C(O)-로부터 선택되고; 각각의 R1이 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되고; R2가 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12히드록시알킬, C2-C12히드록시알케닐, C1-C6알콕시, C3-C12알콕시알킬, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12아르알킬, C3-C12헤테로시클릴, C3-C12헤테로시클릴알킬, C1-C12헤테로아릴 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R2가 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, -N(R12)2, C1-C6 트리할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6트리할로알킬, C1-C6트리할로알콕시, C1-C6알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는 R6 및 R6a가 함께, 또는 R9 및 R9a가 함께 옥소 기이고, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 군 중 하위 군의 화합물은, x 및 y가 각각 1이고; V가 -C(O)- 또는 -C(S)-이고; W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 하위 군 중 한 세트의 화합물은, R2가 -OR11, C1-C3알킬 또는 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C4-C12시클로알킬알킬이고; R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6트리할로알킬, C1-C6트리할로알콕시, C1-C6알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 하위 군 중 다른 세트는, V가 -C(O)-이고; R2가 C1-C12알킬 또는 C2-C12알케닐이고, 각각은 할로, 아릴옥시, -C(O)R11, -OC(O)R11 또는 -C(O)OR11로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6트리할로알킬, C1-C6트리할로알콕시, C1-C6알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 하위 군 중 다른 세트는, V가 -C(O)-이고; R2가 C2-C12히드록시알킬, C2-C12히드록시알케닐이고, 각각은 하나 이상의 할로 기로 임의로 치환되고; R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6트리할로알킬, C1-C6트리할로알콕시, C1-C6알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로 기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R12가 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 하위 군 중 다른 세트는, V가 -C(O)-이고; R2가 C7-C12아르알킬이고, 여기서 C7-C12아르알킬 기의 아릴 부분은 할로, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)OR11, C1-C6트리할로알킬, 시클로알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, C7-C12아르알킬 기의 알킬 부분은 히드록시, 할로, -OR11 및 -OC(O)R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6트리할로알킬, C1-C6트리할로알콕시, C1-C6알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로 기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 하위 군 중 다른 세트는, V가 -C(O)-이고; R2가 C1-C6알콕시 또는 C3-C12알콕시알킬이고, 각각은 할로 또는 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6트리할로알킬, C1-C6트리할로알콕시, C1-C6알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 하위 군 중 다른 세트는, V가 -C(O)-이고; R2가 할로, 시아노, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, C1-C6트리할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴이고; R3이 C1-C6트리할로알킬 또는 C1-C6트리할로알콕시로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 하위 군 중 다른 세트는, V가 -C(O)-이고; R2가 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2 및 C1-C6트리할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C12헤테로아릴이고; R3이 C1-C6트리할로알킬 또는 C1-C6트리할로알콕시로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 군 중 하위 군의 화합물은, C1-C12헤테로아릴이 피리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 피리다지닐로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 하위 군의 다른 세트는, V가 -C(O)-이고; R2가 C3-C12헤테로시클릴, C3-C12헤테로시클릴알킬 또는 C3-C12헤테로아릴알킬이고, 각각은 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2 및 C1-C6트리할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, C1-C6트리할로알킬 또는 C1-C6트리할로알콕시로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
상기에 제시된 화학식 I의 화합물의 군 중 다른 하위 군의 화학식 I의 화합물은, x 및 y가 각각 1이고; V가 -C(O)-이고; W가 -C(O)N(R1)-이고; R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화합물의 상기 하위 군 중 한 세트의 화학식 I의 화합물은, R2가 C3-C12시클로알킬 또는 C4-C12시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 -OR11, C1-C3알킬, C1-C6트리할로알킬 또는 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, C1-C6트리할로알킬 및 C1-C6트리할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 하위 군의 다른 세트는, R2가 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C1-C6알콕시 또는 C3-C12알콕시알킬이고, 이들 각각은 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, -N(R12)2, C1-C6트리할로알킬,시클로알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, C1-C6트리할로알킬 또는 C1-C6트리할로알콕시로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로 기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 하위 군의 다른 세트는, R2가 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, -N(R12)2, C1-C6트리할로알킬, 시클로알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C7-C12아르알킬이고; R3이 할로, C1-C6트리할로알킬 또는 C1-C6트리할로알콕시로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약에 상기 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 다른 군의 화학식 I의 화합물은, x 및 y가 각각 1이고; V가 -C(O)-이고; W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2가 시클로프로필에틸 또는 시클로프로필메틸이고; R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약에 상기 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 다른 군의 화학식 I의 화합물은 x 및 y가 각각 1이고; V가 -C(O)-이고; W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2가 -C(O)OR11로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고; R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소이고; R11이 수소, 메틸, 에틸 또는 1,1-디메틸에틸인 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약에 상기 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 다른 군의 화학식 I의 화합물은, x 및 y가 각각 1이고; V가 -C(O)-이고; W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2가 2-페닐에틸 또는 3-페닐프로필이고, 여기서 상기 페닐 기는 클로로, 플루오로 또는 -OR11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소이고; R11이 수소, 메틸, 에틸 또는 1,1-디메틸에틸인 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약에 상기 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 다른 군의 화학식 I의 화합물은 x 및 y가 각각 1이고; V가 -C(O)-이고; W가 -C(O)N(R1)-이고; R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2가 시클로프로필에틸, 시클로프로필메틸 또는 시클로펜틸에틸이고; R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약에 상기 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 다른 군의 화학식 I의 화합물은 x 및 y가 각각 1이고; V가 -C(O)-이고; W가 -C(O)N(R1)-이고; R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2가 C1-C6알킬이고; R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약에 상기 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 다른 군의 화학식 I의 화합물은, x 및 y가 각각 1이고; V가 -C(O)-이고; W가 -C(O)N(R1)-이고; R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2가 3-페닐프로필이고; R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약에 상기 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 일군의 화학식 I의 화합물은, x 및 y가 각각 1이고; V가 -C(O)-이고; W가 -N(R1)C(O)N(R1)-이고; 각각의 R1이 수소 또는 C1-C6알킬이고; R2가 C3-C12알킬, C3-C12알케닐, C3-C12히드록시알킬, C3-C12히드록시알케닐, C3-C12알콕시알킬, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, C3-C12헤테로시클릴, C3-C12헤테로시클릴알킬, 아릴, C7-C12아르알킬, C1-C12헤테로아릴 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R2가 할로, 옥소, 티옥소, C1-C3알킬, -OR11, -C(O)OR11, C1-C6트리할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 C3-C12알킬, C3-C12알케닐, C3-C12히드록시알킬, C3-C12히드록시알케닐, C3-C12알콕시, C3-C12알콕시알킬, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12아르알킬, C3-C12헤테로시클릴, C3-C12헤테로시클릴알킬, C1-C12헤테로아릴 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 R3 기가 C1-C6알킬, C1-C6트리할로알킬, C1-C6트리할로알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬술포닐, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, -N(R12)2, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되거나; 또는 R6 및 R6a가 함께, 또는 R7 및 R7a가 함께 옥소 기이고, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되거나; 또는 R6, R6a, R7 및 R7a 중의 하나가 R8, R8a, R9 및 R9a 중의 하나와 함께 알킬렌 가교를 형성하고, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 군 중 하위 군의 화합물은, R2가 C3-C12시클로알킬 또는 C4-C12시클로알킬알킬이고, 각각은 -OR11, C1-C3알킬 또는 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, C1-C6트리할로알킬 및 C1-C6트리할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 군 중 다른 하위 군은, R2가 할로, -OR11 또는 C1-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C7-C12아르알킬이고; R3이 할로, C1-C6트리할로알킬 및 C1-C6트리할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 군 중 다른 하위 군은, R2가 할로, -OR11 또는 C1-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴이고; R3이 할로, C1-C6트리할로알킬 및 C1-C6트리할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 군 중 다른 하위 군은, R2가 C3-C12알킬, C3-C12히드록시알킬 또는 C3-C12알콕시알킬이고, 각각은 할로, -OR11 또는 -C(O)OR11로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, C1-C6트리할로알킬 및 C1-C6트리할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약에 상기 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 다른 군의 화학식 I의 화합물은 x 및 y가 각각 1이고; V가 -C(O)-이고; W가 -N(R1)C(O)N(R1)-이고; 각각의 R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2가 벤질이고; R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약에 상기 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 다른 군의 화학식 I의 화합물은, x 및 y가 각각 1이고; V가 -C(O)-이고; W가 -N(R1)C(O)N(R1)-이고; 각각의 R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2가 펜틸이고; R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약에 상기 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 군은 x 및 y가 각각 독립적으로 1이고; V가 -C(R10)H이고; W가 -N(R1)C(O)-이고; 각각의 R1이 수소 또는 C1-C6알킬이고; R2가 C7-C12알킬, C2-C12알케닐, C7-C12히드록시알킬, C2-C12히드록시알케닐, C1-C12알콕시, C2-C12알콕시알킬, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, C13-C19아르알킬, C3-C12헤테로시클릴, C3-C12헤테로시클릴알킬, C1-C12헤테로아릴 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R2가 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, -N(R12)2, C1-C6트리할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12히드록시알킬, C2-C12히드록시알케닐, C1-C12알콕시, C2-C12알콕시알킬, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12아르알킬, C3-C12헤테로시클릴, C3-C12헤테로시클릴알킬, C1-C12헤테로아릴 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6트리할로알킬, C1-C6트리할로알콕시, C1-C6알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R12)2로부터 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되고; R10이 수소 또는 C1-C3알킬이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기 군 중 하위 군의 화합물은, R2가 C3-C12시클로알킬 또는 C4-C12시클로알킬알킬이고, 각각은 할로, C1-C6트리할로알킬, -OR11, C1-C3알킬 또는 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6트리할로알킬, C1-C6트리할로알콕시, C1-C6알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 상기에 기재된 군, 하위 군 및 세트의 특정 실시양태는 본원에 하기에 제시된 실시예에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써, 스테아로일-CoA 데새츄라제 (SCD), 특히 인간 SCD (hSCD) 매개의 질환, 바람직하게는 피부 장애, 예컨대 여드름, 주사비, 지루성 피부, 지성 피부 (유사 지루), 지루성 피부염 등의 질환의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태에서는, 여드름, 주사비, 지루성 피부, 지성 피부 (유사 지루) 및 지루성 피부염, 및 이들 장애의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 피부 장애의 치료 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 치료 유효량의 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드를 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여될 때, SCD 활성을 조절하거나 또는 SCD 매개의 피부 장애, 예컨대 여드름, 주사비, 지루성 피부, 지성 피부 (유사 지루) 및 지루성 피부염 등을 치료하기에 효과적인 양으로, 제약상 허용되는 담체 내에 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 실시양태에서, 환자는 상기 본 발명의 화합물의 투여 전에 상승된 수준의 피지 생성 또는 피지선의 갯수 또는 크기를 가질 수 있고, 본 발명의 화합물은 상기 피지 생성 또는 피지선 수/크기를 감소시키기에 효과적인 양으로 존재한다.
본 발명의 화합물의 유용성 및 시험
본 발명은 화합물, 제약 조성물, 및 유효량의 스테아로일-CoA 데새츄라제 (SCD)-조절제, 특히 SCD-억제제를 상기 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써, SCD, 특히 인간 SCD (hSCD) 매개의 질환, 바람직하게는 피부 장애 예컨대 여드름, 주사비, 지루성 피부, 지성 피부 (유사 지루) 및 지루성 피부염 등의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물 및 제약 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
본원에 사용되는 용어 "주사비"는 중앙 안면 상의 홍반 (조홍 및 홍조) 및 볼, 코, 목, 흉부 또는 이마를 가로지르는 홍반 (조홍 및 홍조), 모세혈관확장증 (안면 상의 표재성 혈관의 팽창), 적색 돔형(red domed) 구진 (소형 범프스(small bumps)) 및 농포, 모래가 있는 느낌의 충혈안, 화상 및 자통 감각, 및 적색 분엽성 코 (비류)를 포함하는 상태를 기재하기 위해 사용되는 인증된 임상학적 용어이다.
본원에 사용되는 용어 "지루성 피부" (또는 "지루성 피부염")는 두피, 안면 및 몸체 상의 비늘, 박피, 가려움, 홍조 피부를 포함하는 상태를 기재하기 위해 사용되는 인증된 임상학적 용어이다.
본원에 사용되는 용어 "건선"은, 비제한적인 예로서, 심상성 건선, 피부박리성 습진, 농포성 건선, 관절성 건선 및 홍피성 건선을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "여드름"은 모든 유형의 여드름을 포함한다. 예시적인 비제한적인 여드름에는, 이들로 한정되지는 않지만, 염증성 여드름, 비-염증성 여드름, 화장품 여드름, 여름철 여드름, 집족성 여드름, 찰상성 여드름, 결절성 여드름, 보통 여드름, 화농성 한선염 (전도성 여드름), 전격성 여드름, 사자낭 여드름, 신생아 여드름, 노인성 여드름, 기계적 여드름 형태 (찰과상 여드름), 중복감염 여드름을 갖는 모낭염 (스타필로코시(Staphylococci)), 직업성 여드름 (예를 들어, 염소 여드름), 블랙헤드 (폐쇄형 면포), 화이트헤드 (개방형 면포) 및 성인 여드름 (면포, 구진, 농포, 결절을 갖는 여드름, 즉 결절성 낭종성 여드름)이 포함된다.
본 발명의 실시양태는 동물, 예컨대 포유동물, 특히 인간 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 (여기서, 상기 화합물은 SCD, 바람직하게는 인간 SCD1의 활성을 조절 (바람직하게는 억제)함)을 투여하는 것을 포함하는, 피부 장애, 예컨대 여드름, 주사비, 지루성 피부, 지성 피부 (유사 지루) 및 지루성 피부염 등의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 실시양태에 따라, SCD 활성의 조절 또는 억제는 당업계에 공지된 임의의 검정, 예컨대 실시예 33에서 하기에 기재된 임의의 검정을 이용하여 측정할 수 있다. 유사하게, 피부 장애 또는 질환 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 일반적인 값은 산업 표준 동물 모델을 이용하여 평가하여, 피부 장애, 예컨대 여드름, 주사비 또는 지루성 피부의 치료에 있어서 이들 화합물의 효능을 입증할 수 있다.
본 발명의 화합물은 델타-9 데새츄라제 (예를 들어, SCD)의 억제제이고, 비정상 델타-9 데새츄라제 (예를 들어, SCD) 활성으로부터 야기되는 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
SCD-매개 질환 또는 상태는 또한 장애, 예컨대 폴리불포화 지방산 (PUFA) 장애 또는 피부 장애, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 습진, 여드름, 주사비, 지루성 피부, 건선, 켈로이드 흉터 형성 또는 예방, 모노불포화 지방산, 왁스 에스테르 등의 점막으로부터의 생성 또는 분비와 관련된 질환을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 피부 장애 또는 상태, 예컨대 여드름, 주사비 및 지루성 피부의 치료에 사용될 수 있다.
본 명세서에서 확인된 화합물들은 델타-9 데새츄라제, 예컨대 스테아로일-CoA 데새츄라제 1 (SCD1)에 의한, 다양한 지방산의 불포화화 (예컨대 스테아로일-CoA의 C9-C10 불포화화)를 억제한다. 이와 같이, 상기 화합물들은 다양한 지방산 및 그의 하류 대사물의 형성을 억제한다. 이것은 스테아로일-CoA 또는 팔미토일-CoA 및 다양한 지방산의 기타 상류 전구체의 축적을 유도할 수도 있고, 이것은 지방산 대사에서 총체적인 변화를 일으키는 음성 피드백 루프를 생성하는 것을 가능하게 할 수 있다. 이러한 결과의 어느 것은 궁극적으로 이러한 화합물에 의해 제공되는 전체 치료적 이점의 원인이 될 수도 있다.
전형적으로, 성공적인 SCD 억제 치료제는 다음과 같은 기준의 일부 또는 전부를 충족시킬 것이다. 경구 이용성은 20％ 또는 그 이상이어야 한다. 동물 모델 효능은 약 2 mg/Kg, 1 mg/Kg 또는 0.5 mg/Kg 미만이고, 표적 인간 투여량은 50 내지 250 mg/70 Kg이고, 이 범위 밖의 투여량이 허용될 수도 있다 ("mg/Kg"은 치료제가 투여되는 대상체의 체질량의 킬로그램 당 화합물의 밀리그램을 의미함). 치료 지수 (또는 독성 용량 대 치료 용량의 비율)은 100을 초과해야 한다. 효능 (IC50 값에 의해 표현됨)은 10 μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 가장 바람직하게는 50 nM 미만이어야 한다. IC50은 SCD 활성의 50％ 억제를 달성하기 위해 필요한 화합물의 농도이다. SCD 효소, 바람직하게는 마우스 또는 인간 SCD 효소의 활성을 측정하기 위한 임의의 방법이 화합물의 활성을 검정하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 마이크로좀 검정에서 바람직하게는 10 μM 미만, 5 μM 미만, 2.5 μM 미만, 1 μM 미만, 750 nM 미만, 500 nM 미만, 250 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 가장 바람직하게는 20 nM 미만의 IC50을 입증한다. 본 발명의 화합물은 가역적인 억제 (즉, 경쟁적 억제)를 나타낼 수도 있고, 바람직하게는 다른 철 결합 단백질을 억제하지 않는다.
SCD 억제제로서 본 발명의 화합물의 확인은, 문헌 [Brownlie 등, 상기 참조]에 기재된 SCD 효소 및 마이크로좀 검정 절차를 이용하여 쉽게 달성되었다. 이 검정에서 시험되는 경우, 본 발명의 화합물은 시험 화합물의 10 μM 농도에서 50％ 미만의 잔류 SCD 활성, 바람직하게는 시험 화합물의 10 μM 농도에서 40％ 미만의 잔류 SCD 활성, 더욱 바람직하게는 시험 화합물의 10 μM 농도에서 30％ 미만의 잔류 SCD 활성, 더욱 더 바람직하게는 시험 화합물의 10 μM 농도에서 20％ 미만의 잔류 SCD 활성을 가지며, 이에 따라 본 발명의 화합물이 SCD 활성의 유력한 억제제임을 증명한다.
이러한 결과는 시험 화합물과 SCD 사이에서 구조-활성 관계 (SAR)의 분석의 기초를 제공한다. 특정한 R 기는 더욱 유력한 억제 화합물을 제공하는 경향이 있다. SAR 분석은 공지된 도구 중의 하나이며, 당업자들은 치료제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 바람직한 실시양태를 확인하기 위해 본 발명에서 사용할 수 있다.
본원에 개시된 화합물을 시험하는 다른 방법이 또한 당업자들에게 쉽게 이용될 수 있다. 따라서, 또한, 상기 접촉은 생체내에서 달성될 수도 있다. 이러한 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 피부 장애를 앓고 있고 피부 장애를 예방하기 원하는 대상체에게 (바람직하게는 국소 도포에 의해) 투여될 수 있다.
이러한 생체내 과정의 특정한 실시양태에서, 상기 동물에서의 SCD1 활성의 변화는 활성의 저하이고, 바람직하게는 상기 SCD1 조절제는 델타-5 데새츄라제, 델타-6 데새츄라제 또는 지방산 신테다제의 생물학적 활성을 실질적으로 억제하지 않는다.
화합물 평가를 위해 유용한 모델 시스템은, 이에 한정되지 않지만, 예컨대 마우스로부터의 간 마이크로좀을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물의 생체내 효능을 측정하기 위한 또다른 적합한 방법은 화합물 투여 후에 대상체의 불포화도 지수를 측정함으로써 SCD 효소의 억제에 대한 이들의 영향을 간접적으로 측정하는 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "불포화도 지수"는, 소정의 조직 샘플로부터 측정되는 SCD 효소에 대한 생성물 대 기질의 비율을 의미한다. 이것은 3개의 상이한 등식 18:1n-9/18:0 (올레산 대 스테아르산); 16:1n-7/16:0 (팔미톨레산 대 팔미트산); 및/또는 16:1n-7 + 18:1n-7/16:0 (16:0 불포화도의 모든 반응 생성물 대 16:0 기질을 측정함)을 이용하여 계산할 수 있다. 불포화도 지수는 간 또는 혈장 트리글리세리드에서 우선적으로 측정되지만, 또한 다양한 조직으로부터의 다른 선택된 지질 분획에서 측정될 수 있다. 일반적으로 말해서, 불포화도 지수는 혈장 지질 프로파일링을 위한 도구이다.
본 발명의 절차를 수행하는데 있어서, 물론, 특정한 완충액, 배지, 시약, 세포, 배양 조건 등에 관한 언급이 제한적인 것으로 해석되지 않고, 이러한 언급이 표현된 특정한 문맥에서 당업자가 주요하거나 가치있는 것으로 인정하는 모든 관련된 요소를 포함하는 것으로 판독된다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 한가지 완충액 시스템 또는 배양 배지를 다른 것으로 대체할 수 있고, 동일하지 않지만 유사한 결과를 달성할 수 있다. 당업자라면, 과도한 실험 없이도, 본원에 개시된 방법 및 절차를 사용하는데 있어서 그들의 목적을 달성하는데 최적으로 공헌하는 치환을 행할 수 있는 시스템 및 방법을 충분히 알 것이다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 한 실시양태는 제약상 허용되는 담체 중에 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 또는 조성물은 경구 투여량, 주사 (예를 들어, 피하) 및 국소 투여량 (예를 들어, 용액제, 로션제, 크림제, 페이스트제, 에멀젼제, 현탁액제 등)을 비롯한 임의의 적합한 투여 형태로 제조될 수 있다. 국소 도포를 위해 제조되는 경우, 조성물은 피부 투과용 증강제, 예컨대 SEPA 09™ 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 (DEGEE 또는 트랜스쿠톨(transcutol)™)를 더 포함할 수 있다. 이러한 제제에서, 본 발명의 화합물은 SCD의 조절 또는 억제에 영향을 미치기에 충분한 양 또는 농도로 존재할 것이다.
본원에서 유용한 제약 조성물은 임의의 적합한 희석제 또는 부형제를 비롯한 제약상 허용되는 담체를 함유하며, 이것은 조성물을 수용하는 개체에게 해로운 항체의 생성을 그 자체로 유도하지 않는 임의의 제약학적 작용제를 포함하고, 과도한 독성 없이 투여될 수 있다. 제약상 허용되는 담체는, 이에 한정되지 않지만 액체, 예컨대 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올 등을 포함한다. 제약상 허용되는 담체, 희석제 및 기타 부형제의 자세한 언급은 문헌 [REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mark Pub.Co., N.J. current edition)]에 제시된다.
당업자라면, 본원에서 관찰된 질환 및 장애를 치료하는데 유용한 화합물의 적절한 용량을 어떻게 결정할 지를 알 것이다. 치료 용량은 일반적으로 동물 연구로부터 유래된 예비 증거를 기초로 하여 인간에서의 용량 범위 연구를 통해 확인된다. 용량은 환자를 위해 원하지 않는 부작용을 유발하지 않으면서 바람직한 치료적 장점을 유도하기에 충분해야 한다. 동물을 위해 바람직한 투여량 범위는 0.5 mg/Kg, 1.0 mg/Kg 및 2.0 mg/Kg을 포함하여 0.001 mg/Kg 내지 10,000 mg/Kg이지만, 이 범위 외의 용량이 허용될 수도 있다. 더욱 자주 또는 덜 자주 투여하는 것이 만족스러울 수도 있지만, 투여 스케쥴은 1일 1회 또는 2회일 수 있다.
당업자라면, 투여 방법 (경구, 정맥내, 흡입, 피하, 국소 등), 투여 형태, 적합한 제약학적 부형제 및 이를 필요로 하는 환자에게 화합물을 전달하는데 관련된 기타 물질을 결정하는데 익숙할 것이다.
본 발명의 대안적인 용도에서, 본 발명의 화합물은, 시험관내 또는 생체내 연구에서, 본원에 개시된 다양한 질환의 치료 또는 그로부터의 예방에 유용한 다른 화합물을 찾아내기 위해 일례의 비교용 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
하기 상세한 설명에서, 나타낸 화학식의 치환기 및/또는 변수들의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있는 것으로 이해된다.
이하 설명된 방법에서, 당업자라면 중간체 화합물의 관능기들은 적절한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 관능기들은 히드록시, 아미노, 머캅토 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시를 위해 적절한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페틸실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노를 위해 적절한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 머캅토를 위해 적절한 보호기는 -C(O)-R" (여기서, R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카르복실산을 위해 적절한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다.
보호기는 본원에 기재되고 당업자에게 공지된 표준 기술에 따라 첨가되거나 제거될 수도 있다.
보호기의 사용은 문헌 [Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley]에 상세히 설명되어 있다. 보호기는 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수도 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로서 약리학적 활성을 보유하지 않을 수 있으나, 이들은 포유동물에게 투여될 수도 있고 그 후에 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성한다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 이러한 유도체들은 "전구약물"로서 설명될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
하기 반응식들은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법을 설명한다. 당업자라면, 당업자에게 공지된 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 이러한 화합물을 제조할 수 있는 것으로 이해된다. 일반적으로, 출발 성분들은 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 랑캐스터 신테시스 인코포레이티드(Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브릿지(Maybridge), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), TCI, 및 플루오로켐(Fluorochem) USA 등과 같은 공급원으로부터 구입될 수 있거나, 당업자에게 공지된 공급원에 따라 합성되거나 (예를 들어, 문헌 [Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December, 2000)] 또는 본 발명에 기재된 바와 같이 제조된다.
일반적으로, W가 -N(R1)C(O)-인 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 바와 같이 일반적인 절차를 따라 합성될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00004
상기 반응식의 출발 물질은 시판 구입가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 상기 반응식에서 제조된다:
화합물 101. 화학식 100의 카르복실산은 당업계에 공지된 표준 방법에 따라 화학식 101의 에스테르로 쉽게 전환될 수 있다.
화합물 102. 상기 수득된 화학식 101의 화합물 및 옥시염화인의 혼합물을 2 내지 8 시간 동안 조심스럽게 환류로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 과량의 옥시염화인을 제거하였다. 이어서, 잔류물을 빙수에 부었다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하고, 이어서 건조시켜 화학식 102의 화합물을 수득하였다.
화합물 104. N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중 화학식 102의 화합물 (1 당량) 및 화학식 103의 화합물 (3 당량)의 혼합물을 1 내지 4 시간 동안 환류하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에 용해시켰다. 얻어진 용액을 물, 염수로 세척하고, 이어서 건조시켰다. 유기상을 진공에서 농축하여 화학식 104의 화합물을 수득하였다.
화합물 106. 디클로로메탄, 톨루엔 또는 THF와 같은 용매 중 화학식 104의 화합물 (1 당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 또는 휘니그(Huenig) 염기와 같은 염기의 존재하에 화학식 105의 클로라이드 또는 브로마이드 (1 당량)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 6 내지 18 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 이어서 진공에서 농축하여 화학식 106의 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 또는 결정화로 더 정제하였다.
화합물 107. 상기 수득된 화학식 106의 화합물의 용액을 적합한 용매 중에 용해시키고, 에스테르를 당업계에 공지된 표준 조건하에 카르복실산으로 전환시켜 화학식 107의 카르복실산을 수득하였다.
화학식 I의 화합물. 디클로로메탄, 톨루엔 또는 THF과 같은 용매 중 화학식 107의 화합물 (1 당량)의 용액에 트리에틸아민 또는 휘니그 염기와 같은 염기 (2.5 당량), 및 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (1.1 당량)와 같은 커플링제를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15 분 내지 1 시간 동안 교반하고, 화학식 108의 아민 (1.1 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 8 내지 24 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 적합한 용매로부터 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화로 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
별법으로, W가 -N(R1)C(O)-인 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 기재된 바와 같이 일반적인 절차를 따라 합성될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00005
상기 반응식을 위한 출발 물질은 시판 구입가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 상기 반응식으로 제조된다:
화합물 111. 디클로로메탄, 톨루엔 또는 THF와 같은 용매 중 화학식 109의 치환된 6-클로로피리다지닐-3-카르복실산 (1 당량)의 용액에 트리에틸아민 또는 휘니그와 같은 염기 (2.5 당량), 및 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드와 같은 커플링제 (1.1 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15 분 내지 1 시간 동안 교반하고, 화학식 110의 아민 (1.1 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 8 내지 24 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 적합한 용매로부터 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화로 정제하여 화학식 111의 화합물을 수득하였다.
화합물 113. N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중 화학식 111의 화합물 (1 당량) 및 화학식 112의 화합물 (3 당량)의 혼합물을 1 내지 4 시간 동안 환류하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에 용해시켰다. 얻어진 용액을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다. 유기상을 진공에서 농축하여 화학식 113의 화합물을 수득하였다.
화학식 I의 화합물. 디클로로메탄, 톨루엔 또는 THF와 같은 용매 중 화학식 113의 화합물 (1 당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 또는 휘니그 염기와 같은 염기의 존재하에 0℃에서 화학식 114의 클로라이드 또는 브로마이드 (1 당량)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 6 내지 18 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 이어서 진공에서 농축하여 화학식 I의 화합물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 또는 결정화로 더 정제하였다.
별법으로, W가 -C(O)N(R1)-인 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3에 기재된 바와 같이 일반적인 절차를 따라 합성될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00006
상기 반응식을 위한 출발 물질은 시판 구입가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 상기 반응식으로 제조된다:
화합물 117. 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 용매 중 화학식 115의 아민 (1 당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 또는 휘니그 염기와 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 용매 중 화학식 116의 클로라이드 또는 브로마이드 (1 당량)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 적합한 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 이어서 진공에서 농축하여 화학식 117의 생성물을 수득하였다.
화합물 118. 상기 수득된 화학식 117의 화합물의 용액을 적합한 용매 중에 용해시키고, 보호기 R'를 가수분해 또는 수소화와 같은 표준 탈보호 조건하에 제거하여 화학식 118의 아민을 수득하였다.
화합물 120. 적합한 용매 중 화학식 119의 클로로피리다진 (1 당량) 및 상기 수득된 화학식 118의 아민 (1.5 당량)의 혼합물을 4 내지 24 시간 동안 환류에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물에 NaOH 용액과 같은 염기성 용액을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 이어서 증발 건조시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화로 정제하여 화학식 120의 화합물을 수득하였다.
화학식 I의 화합물:
방법 A. 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은 용매 중 화학식 120의 화합물 (1 당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 또는 휘니그 염기와 같은 염기 (1 당량)의 존재하에 0℃에서 화학식 121의 화합물 (1 당량)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 8 내지 24 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 이어서 진공에서 농축하였다. 적합한 용매로부터 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화로 더 정제하여 화학식 1의 화합물을 수득하였다.
방법 B. 디클로로메탄, 톨루엔 또는 THF와 같은 용매 중 화학식 122의 카르복실산 (1 당량)의 용액에 트리에틸아민 또는 휘니그 염기와 같은 염기 (2.5 당량)를 첨가한 다음, (3-디메틸아미노프로필)에틸 카르보디이미드와 같은 커플링제 (1.1 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15 분 내지 1 시간 동안 교반하고, 화학식 120의 아민 (1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 8 내지 24 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 적합한 용매로부터 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화로 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
별법으로, 본 발명의 화학식 IV의 화합물을 하기 반응식 4에 기재된 것과 같은 일반적인 절차에 따라 합성할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00007
상기 반응식을 위한 출발 물질은 시판 구입가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 상기 반응식으로 제조된다:
화학식 IV 의 화합물:
방법 C. DMF와 같은 무수 용매 중 화학식 120의 화합물 (1 당량)의 교반 용액에 화학식 123의 이소시아네이트 (3 당량)를 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 4 내지 24 시간 동안 60 내지 80℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하였다. 적합한 용매로부터 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화로 조 생성물을 정제하여 화학식 IV의 화합물을 수득하였다.
방법 D. 화학식 120의 화합물 (1 당량)을 디클로로메탄과 같은 무수 용매 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.5 내지 2.5 당량)의 빙냉 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 온도를 주위 온도로 상승시키고, 반응 혼합물을 추가의 2 내지 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 화학식 124의 아민 (1 당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 질소 분위기하에 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 염수 용액으로 세척하고, 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 IV의 화합물을 수득하였다.
임의의 당업자가 상기에 개시된 일반적인 기술에 따라 본 발명의 화합물을 제조할 수 있더라도, 본 발명의 화합물의 합성 기술에 대한 보다 명확한 세부 사항은 편의를 위해 본 명세서 내 도처에 제공된다. 또한, 합성에 사용되는 모든 시약 및 반응 조건은 당업계에 공지되어 있고, 통상적인 공급원으로부터 구입가능하다.
제조예 1
2- 시클로프로필에틸아민의 합성
진한 황산 (20.66 mL)을 무수 에틸 에테르 (40 mL) 800 mL 중 수소화리튬알루미늄 (764.4 mmol)의 격렬히 교반된 현탁액에 0℃에서 2 시간 이상 동안 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하고, 무수 에틸 에테르 100 mL 중 시클로프로필아세토니트릴 (246.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 환류로 가열하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 분쇄된 얼음으로 조심스럽게 켄칭하였다. 물 350 mL 중 NaOH 38 g의 용액을 첨가하고, 유기층을 얻어진 수산화알루미늄 침전물로부터 경사분리하였다. 침전물을 에틸 에테르 (3×600 mL)로 철저히 세척하였다. 모든 에테르성 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증류시켜 2-시클로프로필에틸아민 172.5 mmol을 무색 액체로서 수득하였다 (bp 약 100-108℃). 수율 70％.
제조예 2
6- 클로로피리다진 -3- 카르복실산의 합성
진한 황산 140 mL 중 3-클로로-6-메틸피리다진 (155.6 mmol)의 기계식으로 교반된 용액에 미분된 중크롬산칼륨 (55.40 g)을 서서히 첨가하고, 온도를 50℃ 미만으로 유지하였다. 첨가가 완료되었을 때, 50℃에서 추가의 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 점성의 암녹색 액체를 냉각시키고, 분쇄된 얼음을 조심스럽게 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (6×400 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 농축하여 약간 적색의 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (106.6 mmol)을 수득하였다. 상기 물질을 더이상 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다. 수율 69％. m.p 145℃ (분해).
Figure pct00008
제조예 3
6- 클로로피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드의 합성
디클로로메탄 (95 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (15.8 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (46.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (23.7 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (23.7 mmol)를 질소 분위기하 주위 온도에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 2-시클로프로필에틸아민 (20.2 mmol)을 첨가하였다. 36 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 이어서 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 30％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (8.70 mmol)을 수득하였다. 수율 55％.
제조예 4
6- 클로로피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드의 합성
클로로포름 (70 mL) 중 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 일수화물 (3.16 g; 20.0 mmol), 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 및 티오닐 클로라이드 (5 내지 7 mL)의 혼합물을 50 내지 60℃에서 밤새 두었다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄 (70 mL) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 (150 mL) 중 3-메틸부틸아민 (30 mmol, 2.7 mL) 및 트리에틸아민 (5 mL)의 혼합물에 주위 온도에서 적가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 10％ HCl 용액, 포화 NaHCO3 및 물로 연속해서 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시켰다. 최종 화합물을 에테르:헥산 (5:1) (19.76 mmol)으로부터 재결정화로 단리하였다. 수율: 98％.
제조예 5
[4-(6- 아미노피리다진 -3-일)피페라진-1-일](2- 트리플루오로메틸 - 페닐 ) 메타논의 합성
A. 디클로로메탄 (50 mL) 중 1-Boc-피페라진 (1.96 g, 10.5 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (3 mL)의 존재하에 디클로로메탄 용액으로서 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (2.09 g, 10.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 물 (25 mL)로 켄칭하였다. 유기상을 물, 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 이어서 진공에서 농축하여 목적 생성물을 담황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계 반응에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
B. 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 1:4 혼합물 50 mL 중 상기 수득된 화합물 (10 mmol)의 용액을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 1 N NaOH (10 mL), 물, 포화 NaCl로 연속해서 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 디클로로메탄 10 mL 중 상기 화합물의 용액에 에테르 중 2 N HCl 10 mL 및 무수 에테르 100 mL를 첨가하여 상기 오일을 HCl 염으로 전환시켰다. 형성된 백색 고체를 여과하고, 건조시켜 HCl 염을 수득하였다.
C. 3-아미노-6-클로로피리다진 (0.648 g, 5.00 mmol) 및 상기 수득된 HCl 염 (7.5 mmol)의 혼합물을 150℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물에 1 N NaOH 10 mL 및 디클로로메탄 100 mL를 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄 100 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
제조예 6
(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸페닐 )피페라진-1- 일메타논의 합성
A. 디클로로메탄 (200 mL) 중 1-벤질피페라진 (4.65 g, 4.58 mL, 26.4 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (4.65 g, 6.2 mL, 36.0 mmol) 및 이어서 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (5.43 g, 3.63 mL, 23.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (3×100 mL)로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 생성물 (9.81 g, 정량 수율)을 점성 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계 반응에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
B. 상기 점성 오일을 메탄올 (100 mL)에 희석하고, Pd/C (981 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2하에 16 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 진공에서 농축하여 생성물 6.98 g (94％)을 수득하였다.
제조예 7
6-피페라진-1-일- 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드의 합성
아세토니트릴 (60 mL) 중 피페라진 (1.48 g, 17.2 mmol) 및 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드 (1.29 g, 5.73 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 점착성 물질을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 물 (2×20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 진공에서 농축하였다. 조 물질을 디클로로메탄 (100％), 이어서 메탄올:디클로로메탄 (1:9)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 1.18 g (75％)을 고체로서 수득하였다.
제조예 8
2-아미노-1- 시클로프로필에탄올의 합성
A. 0℃의 MeOH 중 시클로프로판카르복시알데히드 (1.00 g, 14.3 mmol) 및 니트로메탄 (0.765 g, 14.3 mmol)의 교반 혼합물에 물 중 NaOH (0.57 g)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 백색 고체가 침전되었다. 이어서, 빙초산 (0.807 mL)을 상기 혼합물에 적가하였다. 유기층을 에테르 (3×7 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시켜 2-니트로-1-시클로프로필에탄올을 수득하고, 이를 다음 단계 반응에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
B. 상기 수득된 니트로 화합물을 무수 에테르 4 mL 중에 용해시키고, 이어서 1 시간 동안 환류하면서 무수 에테르 (30 mL) 중 수소화리튬알루미늄 (0.997 g, 26.3 mmol)의 교반된 슬러리에 적가하였다. 환류를 2 시간 이상 동안 유지하고, 이어서 2-프로판올 (9 mL)을 첨가한 다음, 포화 NaCl 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가의 20 분 동안 교반하고, 이어서 2-프로판올:에테르 (1:3)의 혼합물로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 2-아미노-1-시클로프로필에탄올을 수득하고, 이를 다음 단계 반응에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
제조예 9
6- 클로로피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필 -2- 히드록시에틸 )아미드의 합성
디옥산 5 mL 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (375 mg, 2.37 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (420 mg, 3.56 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 환류하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 디옥산 5 mL 중 2-아미노-1-시클로프로필에탄올 (479 mg, 4.73 mmol)을 상기 잔류물에 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 (70:30)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 목적 생성물 58 mg을 수득하였다.
제조예 10
피페라진-1-일-(2- 트리플루오로메틸페닐 ) 메타논의 합성
A. 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 디클로로메탄 (250 mL) 중 1-Boc-피페라진 (0.100 mol) 및 트리에틸아민 (0.12 mol)의 냉각된 (0℃) 교반 용액에 15 분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 수성상을 디클로로메탄 (2×100 mL)으로 추출하고, 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 진공에서 농축하여 생성물을 정량 수율로 수득하였다.
B. 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 (1:4, 50 mL)의 혼합물 중 상기 수득된 4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (10 mmol)의 용액을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논을 수율 97％로 수득하였다.
제조예 11
6-피페라진-1-일- 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드의 합성
아세토니트릴 (30 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 (2.52 g, 11.0 mmol) 및 피페라진 (2.83 g, 32.8 mmol)의 용액을 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 물 (50 mL) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 (3×100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 패드를 통해 통과시키고, 농축하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 (2.68 g, 수율 88％)를 수득하였다.
Figure pct00009
제조예 12
6-피페라진-1-일- 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드의 합성
아세토니트릴 (100 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드 (7.8 g, 34 mmol) 및 피페라진 (8.93 g, 103 mmol)의 용액을 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL) 중에 용해시켰다. 수용액을 디클로로메탄 (5×100 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드 (8.2 g, 88％)을 수득하였다.
Figure pct00010
제조예 13
6- 클로로피리다진 -3- 카르복실산 [2-(3- 플루오로페닐 )에틸]아미드의 합성
디클로로메탄 (15.5 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (0.31 g, 1.94 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.73 mL, 4.19 mmol), 및 이어서 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (0.28 g, 2.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노)프로필-3-에틸카르보디이미드 (0.37 mL, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이어서 3-플루오로펜에틸아민 (0.28 mL, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 27 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 물 (4×25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 디클로로메탄:에틸 아세테이트 (2:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 분말 (0.205 g)로서 수득하였다.
Figure pct00011
제조예 14
(E)-2- 트리플루오로메틸시클로프로판카르복실산의 합성
A. 질소하에 25 내지 30℃에서 DMSO (20 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (4.85 g, 22.0 mmol)의 교반 용액에 광유 중 수소화나트륨 (0.88 g, 22 mmol) 분산액을 조금씩 나누어 첨가하였다. 수소 발생이 완료된 후 (30 분), DMSO (10 mL) 중 에틸 4,4,4-트리플루오로크로토네이트 (3.36 g, 3 mL, 20 mmol)의 용액을 적가하여, 온도가 35℃를 넘지 않게 하였다. 얻어진 혼합물을 25 내지 30℃에서 30 분 동안, 및 이어서 55 내지 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 암모늄 클로라이드 (4 g)의 수용액 150 mL에 부었다. 상기 용액을 에테르로 추출하고, 에테르성 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다.
B. 상기 수득된 조 생성물의 용액에 테트라히드로푸란 (75 mL), 물 (38 mL) 및 수산화리튬 (3.36 g, 80 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 80℃로 5.5 시간 동안 가열하고, 이어서 증발시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 수성층을 헥산 (2×30 mL)으로 추출하고, 진한 HCl로 산성화하고, 이어서 디클로로메탄 (3×100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 2-트리플루오로메틸시클로프로판-카르복실산 (1.53 g)을 수득하였다.
제조예 15
6- 클로로피리다진 -3- 카르복실산 펜틸아미드의 합성
디옥산 (5 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (375 mg, 2.37 mmol)을 함유하는 플라스크에 티오닐 클로라이드 (420 mg, 0.26 mL, 3.56 mmol)를 첨가하였다. 갈색 혼합물을 질소하에 6 시간 동안 교반하면서 환류하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 회전 증발기로 용매를 제거하였다. 점착성 흑색 물질을 디옥산 (5 mL)으로 희석하고, 얻어진 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. 냉각된 용액에 아밀 아민 (410 mg, 0.55 mL, 4.74 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 흑색 반응 용액을 질소하 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 물 (2×10 mL)로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 고체를 여과 제거하고, 농축하여 점착성 물질을 얻고, 이를 디클로로메탄으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 310 mg (57％)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00012
제조예 16
3- 시클로프로필프로필아민의 합성
A. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (7.20 g, 37.8 mmol)를 피리딘 (10 mL) 및 디클로로메탄 (60 mL) 중 2-시클로프로필에탄올 (4.00 g, 46.4 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이어서 에테르 (200 mL)로 희석하고, 물, 10％ HCl, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 톨루엔-4-술폰산 2-시클로프로필에틸 에스테르 (8.1 g, 89％)를 수득하고, 이를 다음 단계 반응에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
B. DMF (30 mL) 중 톨루엔-4-술폰산 2-시클로프로필에틸 에스테르 (8.1 g, 33.7 mmol), 시안화나트륨 (5.0 g, 102 mmol) 및 요오드화테트라부틸암모늄 (0.5 g)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에테르 (200 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 3-시클로프로필프로피오니트릴 (3.2 g, 99％)을 수득하였다.
C. 진한 황산 (2.73 mL)을 0℃에서 에테르 40 mL 중 수소화리튬알루미늄 (3.792 g, 99.43 mmol)의 격렬히 교반된 에테르성 용액에 적가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 에테르 (10 mL) 중 3-시클로프로필프로피오니트릴 (3.085 g, 32.47 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 이어서 물로 서서히 켄칭하였다. NaOH 용액 (H2O 18 mL 중 2 g)을 첨가하고, 유기상을 얻어진 수산화나트륨 알루미늄 침전물로부터 경사분리하고, 이것을 에테르 (3×20 mL)로 추출하였다. 모든 에테르성 부분을 합하고, 용매를 증류 제거하고, 3-시클로프로필프로필아민을 밝은 황색 액체 (2.01 g, 62.5％)로서 수득하였다.
제조예 17
6-(3,5-디메틸-피페라진-1-일) 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드의 합성
디옥산 (20 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드 (0.57 g, 2.52 mmol) 및 Bu4NBr (0.16 g, 0.50 mmol)의 용액에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) (0.75 mL, 0.77 g, 5.04 mmol)을 첨가하였다. 갈색 반응 혼합물을 환류 온도에서 16 시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도로 냉각시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 용액을 물 (3×20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 갈색 점착성 물질 (0.72 g, 74％)로서 단리하고, 이를 다음 반응 단계에서 더이상 정제 없이 바로 사용하였다.
제조예 18
6-[1,4] 디아제판 -1-일- 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드의 합성
A. 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드 (0.15 g, 0.665 mmol), [1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.133 g, 0.665 mmol) 및 트리에틸아민 (0.093 mL, 0.665 mmol)의 혼합물을 톨루엔 중에서 18 시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (0.226 g, 87％)을 수득하고, 이를 다음 단계 반응에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
B. 상기 수득된 생성물을 디클로로메탄/트리플루오로아세트산의 2:1 혼합물 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 얻어진 용액을 10％ 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 6-[1,4]디아제판-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드를 수득하였다.
제조예 19
6- 클로로피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로부틸에틸 )아미드의 합성
A. 디클로로메탄 (60 mL) 중 시클로부탄메탄올 (4.00 g, 46.4 mmol)의 용액에 피리딘 (10 mL), 및 이어서 p-톨루엔술푸릴 클로라이드 (7.20 g, 37.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 23 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서 디에틸 에테르 (350 mL)로 희석하고, 물, 1％ HCl 수용액, 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 생성물 (9.00 g, 80.7％)을 수득하였다.
B. DMF (34 mL) 중 톨루엔-4-술폰산 시클로부틸메틸 에스테르 (9.00 g, 37.5 mmol)의 용액에 시안화나트륨 (5.62 g, 114.6 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 (0.56 g, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90 내지 95℃에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (450 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 대기압에서 농축하여 생성물 (3.50 g)을 수득하였다.
C. 진한 황산 (1.71 mL, 32.6 mmol)을 에테르 65 mL 중 수소화리튬알루미늄 (2.47 g, 65.1 mmol)의 격렬히 교반한 용액에 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하고, 에테르 9 mL 중 시클로부틸아세토니트릴 (2 g, 21.03 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 환류에서 3.5 시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도에서 21 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (16 mL)로 서서히 켄칭하였다. 물 (69 mL) 중 수산화나트륨 (7.85 g)의 용액을 첨가하고, 유기상을 얻어진 수산화암모늄 침전물로부터 경사분리하고, 이를 에테르 50 mL 부분으로 3 회 세정하였다. 모든 에테르성 부분을 합하고, 용매를 증류 제거하여 2-시클로부틸에틸아민을 무색 액체로서 남겼다 (1.9 g, 91％).
D. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 일수화물 (0.64 g, 3.6 mmol), 클로로포름 (14 mL), 디메틸포름아미드 (0.1 mL) 및 티오닐 클로라이드 (1.2 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄 (13 mL) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 (25 mL) 중 시클로부틸에틸아민 (0.47 g, 4.74 mmol) 및 트리에틸아민 (0.8 mL)의 혼합물에 주위 온도에서 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 10％ HCl 수용액, 포화 NaHCO3 및 물로 연속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc (2: 1))로 정제하여 생성물을 백색 분말 (0.572 g, 59％)로서 수득하였다.
Figure pct00013
제조예 20
3- 시클로부틸프로필아민의 합성
A. 질소하에 0℃에서 톨루엔 (1 M, 60 mL, 60 mmol) 중 트리메틸포스핀 용액을 톨루엔 (30 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL)으로 희석하였다. 이어서, 요오도아세토니트릴 (4.2 mL, 9.69 g, 58 mmol)을 격렬히 교반하면서 적가하고, 이로써 무색 고체를 침전시켰다. 첨가가 완료되었을 때 빙조를 제거하고, 주위 온도에서 51 시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 고체를 톨루엔으로 세척하고, 감압하 건조시켰다. 아세토니트릴 (37.5 mL)로부터 재결정화하여 상기 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (9.89 g, 수율 70％).
B. 시클로부탄메탄올 (0.861 g, 10 mmol) 및 (시아노메틸)-트리메틸포스포늄 요오다이드 (6.20 g, 25.5 mmol)의 혼합물에 프로피오니트릴 (20 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (5.5 mL, 32 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 97℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL, 55.5 mmol)을 첨가하고, 97℃에서 추가의 18 시간 동안 교반을 계속하였다. 물 (125 mL) 및 진한 황산 (5 mL, 60 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (3×100 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 1 회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 대기압에서 농축하여 생성물 (1.09 g)을 수득하였다.
C. 진한 황산 (3.15 mL, 60.05 mmol)을 0℃에서 에틸 에테르 114 mL 중 수소화리튬알루미늄 (4.35 g, 113.8 mmol)의 격렬히 교반된 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하고, 에테르 15 mL 중 시클로부틸프로피오니트릴 (1.09 g, 10 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 이어서 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (12 mL)로 서서히 켄칭하였다. 물 (52 mL) 중 수산화나트륨 (5.89 g)의 용액을 첨가하고, 유기상을 얻어진 수산화암모늄 침전물로부터 경사분리하고, 이를 에테르 50 mL 부분으로 3 회 세정하였다. 모든 에테르성 부분을 합하고, 용매를 증류 제거하여 2-시클로부틸프로필아민 0.36 g (32％)을 무색 액체로서 남겼다.
제조예 21
6-피페라진-1-일- 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로부틸에틸 )아미드의 합성
아세토니트릴 (40 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로부틸에틸)-아미드 (1.2 g, 5.00 mmol)의 용액에 피페라진 (1.29 g, 15.00 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류로 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 중에 녹였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트를 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.14 g, 수율 78.4％).
제조예 22
2,2-( 디메틸시클로프로필 )메틸아민의 합성
수소화리튬알루미늄 (7.77 g, 0.194 mmol)을 0℃에서 THF (200 mL) 중 2,2-디메틸시클로프로판카르복사미드 (10.0 g, 88.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류로 가열하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 에테르층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증류시켜 표제 화합물을 수율 36％ (3.2 g)로 수득하였다.
Figure pct00014
제조예 23
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산의 합성
A. 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 일수화물 (5.00 g, 31.6 mmol)의 메탄올 용액에 티오닐 클로라이드 (0.36 ml, 0.59 g, 4.94 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 환류로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 생성물을 결정화하였다. 결정을 수집하고, 메탄올로 세척하고, 모액을 농축하고, 다시 결정화하였다. 단리된 생성물의 총량은 4.954 g (수율 100％)이었다.
B. 상기 수득된 6-히드록시피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 옥시염화인의 혼합물을 환류 온도로 조심스럽게 가열하고, 2.5 시간 동안 유지하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 과량의 포스포릴클로라이드를 제거하고, 이어서 잔류물을 빙수에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (4.359 g, 수율 79％).
C. 디옥산 (145 mL) 중 상기 수득된 6-클로로피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르 (4.359 g, 25.3 mmol)의 용액에 K2CO3 (10.14 g, 73.4 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 (0.071 g, 0.192 mmol)의 존재하에 1-(2-트리플루오로메틸-벤조일)피페라진 염산염 (7.80 g, 26.5 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류로 가열하고, 증발시켜 디옥산을 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (8.666 g, 수율 87％)을 수득하였다.
D. 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 물 (25 mL) 중 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르 (4.436 g, 11.25 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (2.30 g, 54.81 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 23 시간 동안 교반하고, 0℃에서 진한 황산 (5.3 mL)으로 용액의 pH를 약 3으로 조정하였다. 상기 혼합물을 농축하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 상기 잔류물에 첨가하고, 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (3.60 g)을 수득하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물의 제2 부분 (0.463 g)을 수득하였다. 생성물의 총량은 4.063 g (수율 95％)이었다.
제조예 24
6-피페라진-1-일- 피리다진 -3- 카르복실산 펜트 -4- 에닐아미드의 합성
A. 디클로로메탄 (60 mL) 중 4-펜텐-1-올 (4.8 mL, 4.00 g, 46.4 mmol)의 용액에 피리딘 (10 mL), 및 이어서 p-톨루엔술푸릴 클로라이드 (7.2 g, 37.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 21 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (350 mL)로 희석하고, 물, 1％ HCl, 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 생성물을 수율 93％ (8.48 g)로 수득하였고, 이를 다음 단계 반응에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
B. THF (55 mL) 중 상기 수득된 톨루엔-4-술폰산 펜트-4-에닐 에스테르 (3.42 g, 14.3 mmol)의 용액에 수산화암모늄 (암모니아 함량 28.0 내지 30.0％) (100 mL, 1532.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 50℃에서 기압하 증류시켜 펜트-4-에닐아민의 THF 용액을 수득하였고, 이를 다음 단계 반응에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
C. 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 일수화물 (1.60 g, 10.1 mmol), 클로로포름 (36 mL), 디메틸포름아미드 (0.25 mL) 및 티오닐 클로라이드 (3.05 mL)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 69℃에서 43 시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 용액을 상기 제조된 THF 중 펜트-4-에닐아민 및 트리에틸아민의 혼합물에서 주위 온도에서 적가하였다. 1 시간 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 10％ HCl, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 분말 (1.08 g, 수율 61.6％)로서 수득하였다.
D. 아세토니트릴 (39 mL) 중 상기에서 합성한 6-클로로피리다진-3-카르복실산 펜트-4-에닐아미드 (1.08 g, 4.79 mmol)의 용액에 피페라진 (1.25 g, 14.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 (TLC가 반응이 종료되었음을 나타낼 때까지) 환류로 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.169 g, 수율 88.6％).
본 발명의 화합물의 합성을 하기 실시예로 예시하였고, 이에 한정되지 않는다.
실시예 1
4- 메틸펜탄산 {6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )-피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}아미드의 합성
테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸-페닐)메타논 (0.226 g, 0.645 mmol)의 교반 용액에 4-메틸펜탄산 (0.500 g, 4.30 mmol), 및 이어서 (3-디메틸아미노프로필)-에틸 카르보디이미드 (1.0 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 헥산을 적가하여 침전된 고체를 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (0.070 g)을 수율 24％로 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00015
실시예 1.1
4- 페닐 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 부티르아미드
4-메틸펜탄산 대신 4-페닐부티르산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 1의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 9％)로서 수득하였다.
Figure pct00016
실시예 1.2
4-(4- 메톡시페닐 )-N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 부티르아미드
4-메틸펜탄산 대신 4-(4-메톡시페닐)부티르산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 1의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 20％)로서 수득하였다.
Figure pct00017
실시예 2
2- 벤질옥시 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 아세트아미드의 합성
디클로로메탄 (60 mL) 중 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일]-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논 (1.30 g, 3.7 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.5 g), 및 이어서 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (1.1 g) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (2 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이어서 벤질옥시아세트산 (1.2 mL)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 10％ HCl, 1 N NaOH 및 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 최종 아미드를 암황색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:MeOH = 98:2)로 정제하여 순수한 최종 화합물 1.64 g을 수율 89％로 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00018
실시예 2.1
4- 시클로헥실 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 부티르아미드
벤질옥시아세트산 대신 4-시클로헥실부티르산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 18％)로서 수득하였다.
Figure pct00019
실시예 2.2
2- 에톡시 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}-아 세트아미드
벤질옥시아세트산 대신 에톡시아세트산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (수율 67％)로서 수득하였다.
Figure pct00020
실시예 2.3
2- 시클로프로필메톡시 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]-피리다진-3-일} 아세트아미드
벤질옥시아세트산 대신 시클로프로필메톡시아세트산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 41％)로서 수득하였다.
Figure pct00021
실시예 2.4
2-(2- 메톡시에톡시 )-N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 아세트아미드
벤질옥시아세트산 대신 (2-메톡시에톡시)아세트산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 72％)로서 수득하였다.
Figure pct00022
실시예 2.5
2,2,3,3- 테트라메틸시클로프로판카르복실산 {6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}아미드
벤질옥시아세트산 대신 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판카르복실산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 48％)로서 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 2.6
시클로프로판카르복실산 {6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}아미드
벤질옥시아세트산 대신 시클로프로판카르복실산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 32％)로서 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 2.7
1- 트리플루오로메틸시클로프로판카르복실산 {6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}아미드
벤질옥시아세트산 대신 1-트리플루오로메틸시클로프로판카르복실산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 16％)로서 수득하였다.
Figure pct00025
실시예 2.8
N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}-2-(3,3,3-트 리플루오로프 로폭시) 아세트아미드
벤질옥시아세트산 대신 (3,3,3-트리플루오로프로폭시)아세트산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 50％)로서 수득하였다.
Figure pct00026
실시예 2.9
3- 메톡시 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 프로피온아미드
벤질옥시아세트산 대신 3-메톡시프로피온산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 11％)로서 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 2.10
3- 페녹시 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}프로피온아미드
벤질옥시아세트산 대신 3-페녹시프로피온산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 52％)로서 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 2.11
3-(4- 플루오로페닐 )-N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 프로피온아미드
벤질옥시아세트산 대신 3-(4-플루오로페닐)프로피온산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 58.5％)로서 수득하였다.
Figure pct00029
실시예 2.12
2- 부톡시 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 아세트아미드
벤질옥시아세트산 대신 부톡시아세트산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 40.8％)로서 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 2.13
2- 메틸 -1-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 일카르바모일 } 프로필암모늄 클로라이드
벤질옥시아세트산 대신 2-아미노-3-메틸부티르산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시키고, 이어서 HCl로 처리하였다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 표제 화합물을 HCl 염의 백색 분말 (수율 48％)로서 수득하였다.
Figure pct00031
실시예 2.14
5-[1,2] 디티올란 -3-일- 펜탄산 {6-{4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}아미드
벤질옥시아세트산 대신 리포산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 8％)로서 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 2.15
2-(2- 시클로프로필에톡시 )-N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 아세트아미드
벤질옥시아세트산 대신 5-(2-시클로프로필에톡시)아세트산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (0.056 g, 수율 41％)로서 수득하였다.
Figure pct00033
실시예 3
6-[4-( 이속사졸 -5-카르보닐)피페라진-1-일]- 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드의 합성
디클로로메탄 (15 mL) 중 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 (277 mg, 1 mmol)의 교반 용액에 주위 온도에서 트리에틸아민 (0.4 mL)의 존재하에 디클로로메탄의 용액으로서 이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 (1.0 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하였다. 최종 생성물을 고체 (0.107 g, 수율 29％)로서 단리하였다.
Figure pct00034
실시예 3.1
6-[4-(1- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -1H- 피라졸 -4-카르보닐)피페라진-1-일]- 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 47％)로서 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 3.2
6-[4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3-메틸부틸)아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 4-메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 79％)로서 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 3.3
6-(4- 벤조일피페라진 -1-일) 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 92％)로서 수득하였다.
Figure pct00037
실시예 3.4
6-[4-(2- 에틸부티릴 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-에틸부티릴 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 71％)로서 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 3.5
6-(4- 시클로헥산카르보닐피페라진 -1-일) 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 58％)로서 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 3.6
6-[4-(2- 트리플루오로메톡시벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3-메 틸부 틸)아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 83％)로서 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 3.7
6-[4-(5- 클로로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-클로로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 80％)로서 수득하였다.
Figure pct00041
실시예 3.8
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 92％)로서 수득하였다. m.p. 95-98℃.
Figure pct00042
실시예 3.9
6-[4-(2- 클로로 -5- 플루오로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 94％)로서 수득하였다.
Figure pct00043
실시예 3.10
6-[4-(3,3,3- 트리플루오로 -2- 메틸 -2- 트리플루오로메틸프로피오닐 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 (3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로피오닐)클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 35％)로서 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 3.11
6-[4-(2,2- 디메틸프로피오닐 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2,2-디메틸프로피오닐 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 64％)로서 수득하였다.
Figure pct00045
실시예 3.12
6-[4-(5- 클로로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-클로로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 58％)로서 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 3.13
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 65％)로서 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 3.14
6-[4-(2,6- 디플루오로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 44％)로서 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 3.15
6-[4-( 피롤리딘 -1-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 54％)로서 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 3.16
6-[4-(2,5- 비스 - 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2,5-비스-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 50％)로서 수득하였다.
실시예 3.17
6-[4-(2,4- 비스 - 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실 산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2,4-비스-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 29％)로서 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 3.18
6-[4-(2,5- 디플루오로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2,5-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 53％)로서 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 3.19
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르 복실산 (3- 시클로프로필프로필 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 28％)로서 수득하였다.
실시예 3.20
6-4-(2- 클로로 -4- 트리플루오로메틸피리미딘 -5-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘-5-카르보닐 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 35％)로서 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 3.21
6-[4-(2- 플루오로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 20.3％)로서 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 3.22
6-[4-(3- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 3-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 31％)로서 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 3.23
6-[4-(4- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르 복실산 (3- 시클로프로필프로필 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 49％)로서 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 3.24
6-[4-(5- 클로로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 시클로프로필프로필 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-클로로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 73％)로서 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 3.25
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (4- 메틸펜틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (4-메틸펜틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 10％)로서 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 3.26
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (4-메틸펜틸)아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (4-메틸펜틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 65.5％)로서 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 3.27
6-[4-(4- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 83.5％)로서 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 3.28
6-[4-(2- 니트로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 72％)로서 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 3.29
6-[4-(2- 클로로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 94％)로서 수득하였다.
Figure pct00063
실시예 3.30
6-[4-(2,4- 디클로로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2,4-디클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 90％)로서 수득하였다.
Figure pct00064
실시예 3.31
아세트산 2-{4-[6-(2- 시클로프로필에틸카르바모일 ) 피리다진 -3-일]-피페라진-1-카르보닐} 페닐 에스테르
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 아세틸살리실로일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 39％)로서 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 3.32
6-[4-(5- 클로로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복 실산 (2- 시클로부틸에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로부틸에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 71％)로서 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 3.33
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로부틸에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로부틸에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 71％)로서 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 3.34
6-[4-(5- 클로로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 헥실아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산헥실아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 55％)로서 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 3.35
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )-[1,4] 디아제판 -1-일] 피리다진 -3-카 르복실 산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-[1,4]디아제판-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 60％)로서 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 4
6-(4- 벤질피페라진 -1-일) 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드의 합성
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 (0.113 g, 0.5 mmol), 1-벤질피페라진 (90 mg, 0.5 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (27 mg, 0.084 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (152 mg, 1.0 mmol)의 교반 혼합물을 디옥산 (10 mL) 중에서 밤새 환류로 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 (25 mL) 중 2％ 메탄올로 처리하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 138 mg (0.376 mmol)을 수율 75％로 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 5
1-(2- 페닐시클로프로필 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]피리다진-3-일} 우레아의 합성
DMF (20.0 mL) 중 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸-페닐)메타논 (123 mg, 0.35 mmol)의 용액에 (2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 (111 mg, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 상기 혼합물을 물 (120 mL)에 부었다. 침전된 백색 고체를 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (162 mg)을 백색 고체로서 수율 90％로 수득하였다.
Figure pct00071
실시예 5.1
3-(3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일}- 우레이도 )프로피온산 에틸 에스테르
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 3-이소시아나토프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 37％)로서 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 5.2
1- 펜틸 -3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 펜틸이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 45.5％)로서 수득하였다.
Figure pct00073
실시예 5.3
1-벤질-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 벤질이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 45.6％)로서 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 5.4
1-(4- 플루오로페닐 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 4-플루오로페닐이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 32.3％)로서 수득하였다.
Figure pct00075
실시예 5.5
1-(2- 플루오로페닐 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 2-플루오로페닐이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 32％)로서 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 5.6
1- 펜에틸 -3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )-피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 2-페닐에틸이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 19％)로서 수득하였다.
Figure pct00077
실시예 5.7
1-(4- 플루오로벤질 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 4-플루오로벤질이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 56％)로서 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 5.8
1-부틸-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 부틸이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 92％)로서 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 5.9
1- 시클로펜틸 -3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )-피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 시클로펜틸이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 91％)로서 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 5.10
1- 헥실 -3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 헥실이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 50％)로서 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 5.11
1- 헵틸 -3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 헵틸이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 46％)로서 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 5.12
1-(3,4- 디클로로벤질 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]-피리다진-3-일} 우레아
(2-이소시아나토-시클로프로필)벤젠 대신 3,4-디클로로벤질이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 44％)로서 수득하였다.
Figure pct00083
실시예 5.13
1- 시클로헥실 -3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 시클로헥실이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 34％)로서 수득하였다.
Figure pct00084
실시예 6
2- 페녹시 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 아세트아미드의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중 [4-(6-아미노피리다진-3-일)-피페라진-1-일]-(2-트리플루오로메틸-페닐)메타논 (105 mg, 0.300 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 페녹시아세틸 클로라이드 (56 mg, 0.32 mmol) 및 이어서 트리에틸아민 (0.15 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 묽은 HCl, 중탄산나트륨 및 염수 용액으로 연속해서 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 소량의 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수율 34％ (50 mg)로 수득하였다.
Figure pct00085
실시예 6.1
2- 페닐시클로프로판카르복실산 (2- 페닐시클로프로판카르보닐 ){6-[4-(2- 트리 플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}아미드 및
2- 페닐시클로프로판카르복실산 {6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}아미드
페녹시아세틸 클로라이드 대신 2-페닐시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 6의 절차에 따라 상기 두 화합물을 상기 반응으로부터 수득하였다. 2-페닐시클로프로판카르복실산 (2-페닐시클로프로판카르보닐){6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}아미드를 EtOAc:헥산 = 40:60으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 단리하여 백색 분말 (수율 20％)로서 수득하였다.
Figure pct00086
2-페닐시클로프로판카르복실산 {6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}아미드를 EtOAc:헥산 = 50:50으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 단리하여 백색 분말 (수율 16％)로서 수득하였다.
Figure pct00087
실시예 6.2
헥산산 {6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}아미드
페녹시아세틸 클로라이드 대신 헥시아노일 클로라이드를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 6의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 30％)로서 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 6.3
4- 플루오로 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 벤즈아미드
페녹시아세틸 클로라이드 대신 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 6의 절차에 따라 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (수율 62％)로서 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 7
{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 카르밤산 부틸 에스테르의 합성
디클로로메탄 (5 mL) 중 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸-페닐)메타논 (100 mg, 0.285 mmol)의 교반 용액에 0℃의 트리에틸아민 (0.313 mmol)의 존재하에 n-부틸 클로로포르메이트 (0.285 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 이어서 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 유기상을 물, 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 이어서 진공에서 농축하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.095 g, 수율 74％)로서 수득하였다.
Figure pct00090
실시예 7.1
{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 카르밤산 프로필 에스테르
n-부틸 클로로포르메이트 대신 프로필 클로로포르메이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 7의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 72％)로서 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 7.2
{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 카르밤산 이소부틸 에스테르
n-부틸 클로로포르메이트 대신 2-메틸프로필 클로로포르메이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 7의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 47％)로서 수득하였다.
Figure pct00092
실시예 7.3
{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 카르밤산 에틸 에스테르
n-부틸 클로로포르메이트 대신 에틸 클로로포르메이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 7의 절차에 따라 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (수율 35％)로서 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 8
1-(3- 시클로프로필프로필 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일) 피리다진 -3-일} 우레아의 합성
[4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논 (200 mg, 0.57 mmol)을 무수 디클로로메탄 (15 mL) 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (110 mg, 0.683 mmol)의 빙냉 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 온도를 주위 온도로 상승시키고, 반응 혼합물을 추가의 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-시클로프로필프로필아민 (48.5 mg, 0.569 mmol)을 질소하에 주위 온도에서 밤새 교반하면서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 염수 용액으로 세척하고, 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체 (23 mg, 수율 8.5％)로서 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 8.1
1-{6-[4-(2,6- 디플루오로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}-3-(3- 메틸부틸 ) 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 3-메틸부틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2,5-디플루오로페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 27％)로서 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 8.2
1- 시클로프로필메틸 -3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 시클로프로필메틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 50％)로서 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 8.3
1-(3,3- 디메틸부틸 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 3,3-디메틸부틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 56％)로서 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 8.4
1-(2- 시클로프로필에틸 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]피리다진-3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 2-시클로프로필에틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 절차에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (수율 65％)로서 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 8.5
1-(2- 이소프로폭시에틸 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]피리다진-3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 2-이소프로폭시에틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 절차에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (수율 15％)로서 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 8.6
1-(3-히드록시-4,4- 디메틸펜틸 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )-피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 3-히드록시-4,4-디메틸펜틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 절차에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (수율 32％)로서 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 8.7
1-(2- 시클로프로필에틸 )-3-{6-[4-(2- 플루오로 -6- 트리플루오로메틸벤조일 )-피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 2-시클로프로필에틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 48％)로서 수득하였다.
Figure pct00101
실시예 8.8
1-(2- 시클로프로필에틸 )-3-{6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )-피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 2-시클로프로필에틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 30％)로서 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 8.9
1-(2- 시클로프로필에틸 )-3-{6-[4-(2,6- 디플루오로벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 2-시클로프로필에틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2,6-디플루오로페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 14.1％)로서 수득하였다.
Figure pct00103
실시예 8.10
1-(3- 시클로프로필프로필 )-3-{6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )-피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
[4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)메타논 대신 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논을 사용하여 3-시클로프로필프로필아민과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 15％)로서 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 8.11
1-(4- 메틸펜틸 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 4-메틸펜틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (0.039 g, 수율 29％)로서 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 9
6-[4-(2,5- 디클로로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드의 합성
DMF (2 mL) 중 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 (0.255 mmol), 2,5-디클로로벤조산 (0.31 mmol), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.51 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.31 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.31 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (102 mg, 수율 89％)로서 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 9.1
6-[4-(5- 메틸 -2- 트리플루오로메틸푸란 -3-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3-카 르복실 산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 5-메틸-2-트리플루오로메틸푸란-3-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 53％)로서 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 9.2
6-[4-(2- 클로로피리딘 -3-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-클로로피리딘-3-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 44％)로서 수득하였다.
Figure pct00108
실시예 9.3
6-[4-(2- 메틸 -5- 트리플루오로메틸옥사졸 -4-카르보닐)피페라진-1-일]- 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-메틸-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 58％)로서 수득하였다.
Figure pct00109
실시예 9.4
6-[4-(2,6- 디클로로피리딘 -3-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시 클로프로필에 틸)아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 19％)로서 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 9.5
6-[4-(1-벤질-5- 트리플루오로메틸 -1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 1-벤질-5-트리플루오로메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 32％)로서 수득하였다.
Figure pct00111
실시예 9.6
6-[4-(3-벤질-5- 트리플루오로메틸 -3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 3-벤질-5-트리플루오로메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 37％)로서 수득하였다.
Figure pct00112
실시예 9.7
6-[4-(2- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 15％)로서 수득하였다.
Figure pct00113
실시예 9.8
6-[4-(5- 트리플루오로메틸 -3H- 이미다졸 -4-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3-카 르복실 산 (3- 메틸부틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 5-트리플루오로메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 48％)로서 수득하였다.
Figure pct00114
실시예 9.9
6-[4-(2- 메탄술포닐벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-메탄술포닐벤조산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 97％)로서 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 9.10
6-[4-(2,2- 디메틸부티릴 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2,2-디메틸부티르산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 46％)로서 수득하였다.
Figure pct00116
실시예 9.11
6-[4-(2,2- 디메틸펜타노일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2,2-디메틸펜탄산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 61％)로서 수득하였다.
Figure pct00117
실시예 9.12
6-[4-(5- 플루오로 -2- 메톡시벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 5-플루오로-2-메톡시벤조산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 61％)로서 수득하였다.
Figure pct00118
실시예 9.13
6-[4-(2- 디메틸아미노벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-디메틸아미노벤조산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 61％)로서 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 9.14
6-[4-(2- 클로로 -5- 디메틸아미노벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시 클로프로필에 틸)아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-클로로-5-디메틸아미노벤조산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 53％)로서 수득하였다.
Figure pct00120
실시예 9.15
6-[4-(2,5- 디메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2,5-디메틸벤조산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 56％)로서 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 9.16
6-[4-(2,5- 디클로로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2,5-디클로로벤조산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 56％)로서 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 9.17
6-[4-(1- 메틸 -1H-피롤-2-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 51.8％)로서 수득하였다.
Figure pct00123
실시예 9.18
6-[4-(4,4,4- 트리플루오로부트 -2- 에노일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실 산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 19.6％)로서 수득하였다.
Figure pct00124
실시예 9.19
6-[4-(1- 히드록시시클로프로판카르보닐 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 1-히드록시시클로프로판카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 53.4％)로서 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 9.20
6-[4-(4,4,4- 트리플루오로 -3-히드록시-3- 트리플루오로메틸부티릴 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-트리플루오로메틸부티르산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 45.6％)로서 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 9.21
6-[4-(4,4,4- 트리플루오로 -3-히드록시-3- 메틸부티릴 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부티르산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 50.1％)로서 수득하였다.
Figure pct00127
실시예 9.22
6-(4- 시클로부탄카르보닐피페라진 -1-일) 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 4-시클로부탄카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 45.6％)로서 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 9.23
6-[4-(2- 트리플루오로메틸시클로프로판카르보닐 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-트리플루오로메틸시클로프로판카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 30.9％)로서 수득하였다.
Figure pct00129
실시예 9.24
6-[4-(4,4,4- 트리플루오로 -3- 트리플루오로메틸부트 -2- 에노일 )피페라진-1-일]피리다진-3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로메틸부트-2-엔온산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 45.4％)로서 수득하였다.
Figure pct00130
실시예 9.25
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 시클로부틸메틸아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-트리플루오로메틸벤조산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 시클로부틸메틸아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 45.0％)로서 수득하였다.
Figure pct00131
실시예 9.26
6-{4-[2-(2- 트리플루오로메틸페닐 )아세틸]피페라진-1-일} 피리다진 -3- 카르복 실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 (2-트리플루오로메틸페닐)아세트산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)-아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 78.7％)로서 수득하였다.
Figure pct00132
실시예 9.27
6-[4-(2- 시아노벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-시아노벤조산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)-아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 25.8％)로서 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 9.28
6-[4-(4- 트리플루오로메틸피리딘 -3-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르 복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 4-트리플루오로메틸피리딘-3-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 69％)로서 수득하였다.
Figure pct00134
실시예 9.29
6-[4-(4,4,4- 트리플루오로 -3- 메틸부트 -2- 에노일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 4,4,4-트리플루오로-3-메틸부트-2-엔산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 62％)로서 수득하였다.
Figure pct00135
실시예 9.30
6-[4-(1- 트리플루오로메틸시클로프로판카르보닐 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
1-트리플루오로메틸시클로프로판카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 72％)로서 수득하였다.
Figure pct00136
실시예 9.31
6-[4-(피리딘-2-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
피리딘-2-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 70％)로서 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 9.32
6-[4-(2- 트리플루오로메틸푸란 -3-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복 실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2-트리플루오로메틸푸란-3-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 71％)로서 수득하였다.
Figure pct00138
실시예 10
6-[4-(5- 트리플루오로메틸 -3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)피페라진-1-일]-피리다진-3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드의 합성
6-[4-(3-벤질-5-트리플루오로메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 (0.4 g, 0.75 mmol)를 아세트산 3 방울과 함께 MeOH 10 mL 중에 용해시키고, 10％ Pd/C 0.2 g을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 H2의 정압하에 두었다. 여과 후, 반응 혼합물을 갑압하에 증발시키고, 잔류물을 EtOH 3 mL로부터 재결정화하여 6-[4-(5-트리플루오로메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 120 mg (수율 36％)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 11
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤질 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드의 합성
6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 (0.255 mmol), 2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 (0.255 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.77 mmol)의 혼합물을 교반하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (80 mg, 수율 72％)로서 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 11.1
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤질 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 대신 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드를 사용하여 2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 32％)로서 수득하였다.
Figure pct00141
실시예 11.2
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤질 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복 실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 40％)로서 수득하였다.
Figure pct00142
실시예 11.3
6-[4-(4- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤질 )-피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르 복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 38％)로서 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 11.4
6-[4-(5- 클로로 -2- 트리플루오로메틸벤질 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 5-클로로-2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 48％)로서 수득하였다.
Figure pct00144
실시예 11.5
6-[4-(2- 클로로 -4- 플루오로벤질 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 2-클로로-4-플루오로벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 26％)로서 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 11.6
6-[4-(2,5- 디클로로벤질 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 2,5-디클로로벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 43％)로서 수득하였다.
Figure pct00146
실시예 11.7
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤질 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복 실산 (3- 메틸부틸 )아미드
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 34％)로서 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 11.8
6-[4-(2,4- 디클로로벤질 )-피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 2,4-디클로로벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 절차에 따라 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (수율 75％)로서 수득하였다.
Figure pct00148
실시예 11.9
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤질 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복 실산 (3- 시클로프로필프로필 )아미드
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 절차에 따라 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (수율 34％)로서 수득하였다.
Figure pct00149
실시예 11.10
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 펜트 -4- 에닐아미드의 합성
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸) 벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 펜트-4-에닐아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 17.3％)로서 수득하였다.
Figure pct00150
실시예 12
6-[4-(2- 아미노벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드의 합성
6-[4-(2-니트로벤조일)피페라진-1-일]피라다진-3-카르복실산 (3-메틸-부틸)아미드 (100 mg, 0.235 mmol)를 1 atm 하에서 24 시간 동안 주위 온도에서 촉매로 10％ Pd/C 10 mg을 사용하여 수소화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 케이크를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체 (수율 83％)를 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 13
{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 카르밤산 3,3-디 메틸 부틸 에스테르
디옥산 10 mL 중 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸-페닐)메탄 (200 mg, 0.57 mmol)의 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (112.7 mg, 0.57 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 교반하였다. 30 분 후, 3,3-디메틸부탄-1-올 (175.5 mg, 1.71 mmol) 및 트리에틸아민 (57.6 mg, 0.57 mmol)을 첨가하고, 온도를 80℃로 상승시켰다. 상기 반응물을 N2 하에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 1 N HCl (2×20 mL), 포화 NaHCO3 (2×20 mL) 및 마지막으로 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 이어서 헥산:에틸 아세테이트 (1:2)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 백색 고체 (30 mg, 수율 11％)로서 수득하였다.
Figure pct00152
실시예 13.1
{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 카르밤산 2-시클로프로필에틸 에스테르
3,3-디메틸부탄-1-올 대신 2-시클로프로필에탄올을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 13의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 8.3％)로서 수득하였다.
Figure pct00153
실시예 14
6-[4-(4,4,4- 트리플루오로 -2- 메틸부티릴 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실 산 (3- 메틸부틸 )아미드의 합성
DMF (2 mL) 중 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드의 TFA 염 (100 mg, 0.25 mmol), 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 (47.8 mg, 0.31 mmol), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (77.8 mg, 0.51 mmol) 및 1-히드록시-벤조트리아졸 수화물 (41.4 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (47.6 mg, 0.31 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 (2×20 mL), 및 마지막으로 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 이어서 헥산:에틸 아세테이트 (1:2)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 백색 박편 고체 (80 mg, 수율 75％)로서 수득하였다.
Figure pct00154
실시예 14.1
6-[4-(4,4,4- 트리플루오로 -3- 메틸부티릴 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 대신 4,4,4-트리플루오로-3-메틸부티르산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 14의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 박편 고체 (수율 63％)로서 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 14.2
6-[4-(4,4,4- 트리플루오로부티릴 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르밤산 (3- 메틸부틸 )아미드
4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 대신 4,4,4-트리플루오로부티르산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 14의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 박편 고체 (수율 49％)로서 수득하였다.
Figure pct00156
실시예 14.3
6-[4-(6- 클로로피리딘 -2-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3-메틸부틸)아미드
4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 대신 6-클로로피리딘-2-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 14의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 박편 고체 (수율 12％)로서 수득하였다.
Figure pct00157
실시예 14.4
6-[4-(2- 메틸시클로헥산카르보닐 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드
4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 대신 2-메틸시클로헥산카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 14의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 60％)로서 수득하였다.
Figure pct00158
실시예 14.5
6-[4-(3- 메틸시클로헥산카르보닐 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드
4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 대신 3-메틸시클로헥산카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 14의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 27％)로서 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 14.6
6-[4-(4- 메틸시클로헥산카르보닐 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드
4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 대신 4-메틸시클로헥산카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 14의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 43％)로서 수득하였다.
Figure pct00160
실시예 14.7
2-{4-[6-(2- 시클로프로필에틸카르바모일 ) 피리다진 -3-일}피페라진-1-카르보닐}벤조산 메틸 에스테르
4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 대신 프탈산 모노메틸 에스테르를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 14의 절차에 따라 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (수율 97％)로서 수득하였다.
Figure pct00161
실시예 14.8
6-[4-(3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시-2- 메틸프로피오닐 )피페라진-1-일] 피리 다진-3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 대신 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로피온산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 14의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 55％)로서 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 15
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시클로프로필-2- 히드록시에틸 )아미드의 합성
DMF 10 mL 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 (58 mg, 0.24 mmol)의 용액에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.109 g), 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논 (86.7 mg, 0.33 mmol) 및 Bu4NI (4 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 묽은 HCl, 및 이어서 중탄산염 용액 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체 (35.5 mg, 수율 32％)로서 수득하였다.
Figure pct00163
실시예 15.1
4- 메틸 -2-({6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-카르보닐}아미노) 펜탄산 메틸 에스테르
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 2-[(6-클로로피리다진-3-카르보닐)아미노]-4-메틸펜탄산 메틸 에스테르를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 36％)로서 수득하였다.
Figure pct00164
실시예 15.2
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 시클로프로필메틸아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 시클로프로필메틸아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 31％)로서 수득하였다.
Figure pct00165
실시예 15.3
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(4-메 톡시페 닐)에틸]아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(4-메톡시페닐)에틸]아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 12％)로서 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 15.4
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )-피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3-페닐프로필)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-페닐프로필)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 15％)로서 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 15.5
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(4-클 로로페녹 시)에틸]아미드
6-클로로-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(4-클로로페녹시)에틸]아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 13％)로서 수득하였다.
Figure pct00168
실시예 15.6
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(4-플 루오로페녹 시)에틸]아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(4-플루오로페녹시)에틸]아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 49％)로서 수득하였다.
Figure pct00169
실시예 15.7
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(2,4-디 플루오로 페닐)에틸]아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 33％)로서 수득하였다.
Figure pct00170
실시예 15.8
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3,3-디 메틸 부틸)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3,3-디메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 17％)로서 수득하였다.
Figure pct00171
실시예 15.9
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-페닐시클로프로필메틸)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-페닐시클로프로필메틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 25％)로서 수득하였다.
Figure pct00172
실시예 15.10
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 28％)로서 수득하였다.
Figure pct00173
실시예 15.11
4-[6-(2- 시클로프로필에틸카르바모일 ) 피리다진 -3-일]피페라진-1- 카르복실산 T-부틸 에스테르
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 47％)로서 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 15.12
6-[4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시 클로프로필에 틸)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(테트라히드로푸란-2-일)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 47％)로서 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 15.13
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(3-플 루오로페 닐)에틸]아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(3-플루오로페닐)에틸]아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 71％)로서 수득하였다.
Figure pct00176
실시예 15.14
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(4-플 루오로페 닐)에틸]아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(4-플루오로페닐)에틸]아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 59.8％)로서 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 15.15
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(2-플 루오로페 닐)에틸]아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(2-플루오로페닐)에틸]아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 70.7％)로서 수득하였다.
Figure pct00178
실시예 15.16
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(4-클 로로페 닐)에틸]아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(4-클로로페닐)에틸]아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 밝은 황색 분말 (수율 46.5％)로서 수득하였다.
Figure pct00179
실시예 15.17
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(3-클 로로페 닐)에틸]아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(3-클로로페닐)에틸]아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 밝은 황색 분말 (수율 59.6％)로서 수득하였다.
Figure pct00180
실시예 15.18
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-페닐프로필)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-페닐프로필)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 63.2％)로서 수득하였다.
Figure pct00181
실시예 15.19
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-바이페닐-4-일-에틸)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-바이페닐-4-일-에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 63.2％)로서 수득하였다.
Figure pct00182
실시예 15.20
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3-메틸부틸)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 63.2％)로서 수득하였다.
Figure pct00183
실시예 15.21
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (4-히드록시부틸)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (4-히드록시부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 30％)로서 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 15.22
(R)-6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-히드록시-2- 페닐에틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 (R)-6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-2-페닐에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 64.5％)로서 수득하였다.
Figure pct00185
실시예 15.23
(S)-6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-히드록시-2- 페닐에틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 (S)-6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-2-페닐에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 64.5％)로서 수득하였다.
Figure pct00186
실시예 15.24
4-({6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르보닐} 아미노)부티르산 에틸 에스테르
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 2-[(6-클로로피리다진-3-카르보닐)아미노]부티르산 에틸 에스테르를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 37.8％)로서 수득하였다.
Figure pct00187
실시예 15.25
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3-히드록시-4,4- 디메틸펜틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-히드록시-4,4-디메틸펜틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 39％)로서 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 15.26
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3-히드록시-3- 메틸부틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-히드록시-3-메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 46.4％)로서 수득하였다.
Figure pct00189
실시예 15.27
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-에톡시에틸)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-에톡시에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 24.8％)로서 수득하였다.
Figure pct00190
실시예 15.28
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 펜틸아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 펜틸아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 94％)로서 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 15.29
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-히드록시-3,3- 디메틸부틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-3,3-디메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 갈색 고체 (수율 75％)로서 수득하였다.
Figure pct00192
실시예 15.30
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르 복실산 (2-히드록시-3,3- 디메틸부틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-3,3-디메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 갈색 고체 (수율 51％)로서 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 15.31
6-[4-(2- 메틸시클로프로판카르보닐 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시 클로프로필에 틸)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-메틸시클로프로필)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 88％)로서 수득하였다.
Figure pct00194
실시예 15.32
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르 복실산 펜틸아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 펜틸아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 31％)로서 수득하였다. m.p. 162-164℃.
Figure pct00195
실시예 15.33
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (4-메틸펜틸)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (4-메틸펜틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 36％)로서 수득하였다.
Figure pct00196
실시예 15.34
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르 복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 28.3％)로서 수득하였다.
Figure pct00197
실시예 15.35
6-[4-(4- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 63.8％)로서 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 15.36
6-[4-(2- 플루오로 -6- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일) 피리다진 -3- 카르 복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(6-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 16.8％)로서 수득하였다.
Figure pct00199
실시예 15.37
6-[4-(2,6- 디플루오로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2,6-디플루오로페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 42.2％)로서 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 15.38
6-[4-(2,2,3,3- 테트라메틸시클로프로판카르보닐 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 35％)로서 수득하였다.
Figure pct00201
실시예 15.39
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-메틸시클로프로필메틸)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-메틸시클로프로필메틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 26％)로서 수득하였다.
Figure pct00202
실시예 15.40
4-[6-(3- 메틸부틸카르바모일 ) 피리다진 -3-일]피페라진-1- 카르복실산 T-부틸 에스테르
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 83％)로서 수득하였다.
Figure pct00203
실시예 15.41
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시클로부틸에틸)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로부틸에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 47％)로서 수득하였다.
Figure pct00204
실시예 15.42
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 헥실아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 헥실아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 35％)로서 수득하였다.
Figure pct00205
실시예 15.43
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3-시클로부틸프로필)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-시클로부틸프로필)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 28％)로서 수득하였다.
Figure pct00206
실시예 15.44
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 헵틸아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 헵틸아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸-페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 41％)로서 수득하였다.
Figure pct00207
실시예 15.45
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (4-시클로프로필부틸)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-시클로부틸포필)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (4-시클로프로필부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸-페닐)메타논과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 21％)로서 수득하였다.
Figure pct00208
실시예 16
4- 메틸 -2-({6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르보닐}아미노) 펜탄산의 합성
수산화리튬 일수소화물 (25 mg, 0.595 mmol)을 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 4-메틸-2-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐}-아미노)펜탄산 메틸 에스테르 (130 mg, 0.256 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, THF를 증발시켜 제거하고, 잔류물의 pH를 5％ 시트르산으로 약 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 4-메틸-2-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐}아미노)펜탄산 (94 mg, 74％)을 수득하였다.
Figure pct00209
실시예 17
6-{4-[1-(2- 트리플루오로메틸페닐 )에틸]피페라진-1-일}- 피리다진 -3- 카르복실 산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드 히드로클로라이드의 합성
티탄 이소프로폭시드 (0.6 mL, 2.0 mmol)를 THF (3 mL) 중 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 2-(시클로프로필에틸)아미드 (282 mg, 1.02 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)아세토페논 (0.23 mL, 1.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (130 mg, 1.96 mmol)를 첨가하고, 추가의 13 시간 동안 교반을 계속하였다. 수성 수산화나트륨 (2.0 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 주위 온도에서 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 이어서 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 6-{4-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)에틸]피페라진-1-일}-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드 (126 mg)를 수득하였다. 상기 생성물을 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 에테르 중 HCl (7 M, 0.2 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 두었다. 백색 침전물을 여과로 세척하고, 에테르로 수집하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (104 mg, 수율 21％)로서 수득하였다.
Figure pct00210
실시예 18
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-옥소-2- 페닐에틸 )아미드의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-2-페닐에틸)아미드 (0.517 g, 1.03 mmol)의 용액에 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.53 g)을 빙수조에서 교반하면서 한 번에 첨가하였다. 빙수조에서 15 분 동안 및 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (29 mL) 중 티오황산나트륨 (1.176 g, 7.44 mmol)의 용액에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (2×15 mL) 및 물 (2×15 mL)로 세척하였다. 이어서, 합한 수성 세척액을 에틸 아세테이트 (2×80 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 이어서 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:1), 헥산:에틸 아세테이트 (1:2) 및 순수한 에틸 아세테이트로 연속해서 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 백색 분말 (0.261 g, 수율 51％)로서 수득하였다.
Figure pct00211
실시예 19
아세트산 1- 페닐 -2-({6-[4-(2- 트리플루오로메틸 - 벤조일 )피페라진-1-일] 피리 다진-3-카르보닐}아미노)에틸 에스테르의 합성
클로로포름 (2 mL) 중 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-2-페닐에틸)아미드 (50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.25 mL), 트리에틸아민 (0.25 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (18 mg)을 첨가하였다. 주위 온도에서 6 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (3×10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하여 얻은 조 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 및 1:2로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말 (49.6 mg, 수율 91.5％)을 수득하였다.
Figure pct00212
실시예 19.1
아세트산 1,1-디메틸-3-({6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]-피리다진-3-카르보닐}아미노)프로필 에스테르
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-2-페닐에틸)아미드 대신 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-히드록시-3-메틸부틸)아미드를 사용하여 아세트산 무수물과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 19의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 80％)로서 수득하였다.
Figure pct00213
실시예 20
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-메톡시-3,3- 디메틸부틸 )아미드의 합성
THF (1.0 mL) 중 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-3,3-디메틸부틸)아미드 (81.6 mg, 0.17 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (5.0 mg, 0.19 mmol), 및 이어서 요오드화메틸 (15 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 제거하였다. 점착성 물질을 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하고, 물 (2×2 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 고체를 여과 제거하였다. 용매를 농축 건조시킨 후, 조 물질을 에틸 아세테이트:헥산 (1:1) 및 에틸 아세테이트로 순서대로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 생성물 25.3 mg (30％)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00214
실시예 21
6-[3,5-디메틸-4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
디클로로메탄 (15 mL) 중 6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드 (0.40 g, 1.33 mmol)의 용액에 디이소프로필 에틸아민 (0.34 g, 0.46 mL, 2.66 mmol), 및 이어서 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (0.31 g, 0.22 mL, 1.46 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 반응 용액을 16 시간 동안 교반하고, 빙수 (10 mL)에 부었다. 유기상을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하고, NaHCO3의 포화 용액 (2×10 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 진공에서 농축하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (100％)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체 0.18 g (수율 28％)을 수득하였다.
Figure pct00215
실시예 22
6-[2,5-디메틸-4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르 복실산 펜틸아미드의 합성
2-프로판올 (12 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 펜틸아미드 (304 mg, 1.00 mmol)의 혼합물에 2,5-디메틸피페라진 (1.37 g, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 일 동안 환류하였다. 2,5-디메틸피페라진 추가의 0.25 g 및 트리에틸아민 1.0 mL를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 또다른 24 시간 동안 가열을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 조 물질 (20 mL)의 디클로로메탄 용액에 디클로로메탄 (20 mL) 중 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (0.63 g, 3.00 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기층을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 이어서 10％ HCl로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 진공에서 농축하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (100％)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 300 mg (수율 31％)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00216
실시예 23
2-{4-[6-(2- 시클로프로필에틸카르바모일 ) 피리다진 -3-일]피페라진-1-카르보닐}벤조산의 합성
수산화리튬 일수화물 (0.066 g, 1.57 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-{4-[6-(2-시클로프로필에틸카르바모일)피리다진-3-일]피페라진-1-카르보닐}벤조산 메틸 에스테르 (0.230 g)의 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. THF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 5％ HCl 용액을 첨가하여 중화하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.107 g (수율 42％)을 수득하였다.
Figure pct00217
실시예 24
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 2,2-(디 메틸시클로프로필메틸 )아미드의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 중 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (1.00 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.8 mL, 4.60 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.203 g, 1.50 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.384 mg, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이어서 2,2-(디메틸시클로프로필) 메틸아민 (0.149 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 추가의 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 (에틸 아세테이트) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.089 g, 19％)을 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 24.1
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)아미드
2,2-(디메틸시클로프로필)메틸아민 대신 2-티오펜-2-일-에틸아민을 사용하여 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 24의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 40％)로서 수득하였다.
Figure pct00219
실시예 24.2
6-[4-(2- 트리플루오로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (6- 클로로피리다진 -3-일)아미드
2,2-(디메틸클로로프로필)메틸아민 대신 3-아미노-6-클로로피리다진을 사용하여 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 24의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 8％)로서 수득하였다.
Figure pct00220
실시예 25
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시클로프로필-2- 옥소에틸 )아미드의 합성
데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (0.55 g, 1.3 mmol)을 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 (0.50 g, 1.07 mmol)의 용액에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ Na2S2O3 용액, 포화 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수율 87％ (0.43 g)로 수득하였다.
Figure pct00221
실시예 26
6-[4-(2- 술파모일벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드의 합성
냉각된 THF 5 mL 중 6-[4-(2-메탄술포닐벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 (0.078 g, 0.17 mmol)의 빙냉 용액에 메틸 마그네슘 클로라이드 (0.071 mL, 0.212 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 15 분 동안, 및 이어서 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리부틸보란 (0.255 mL, 0.255 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 18 시간 동안 환류로 가열하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 아세테이트, 물 및 히드록시아민-o-술폰산 (0.067 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중 20％ 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.033 g, 수율 42％)을 수득하였다.
Figure pct00222
실시예 27
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (4-클로로페닐)아미드의 합성
2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (0.105 g, 0.60 mmol)을 THF (10 mL) 중 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (0.190 g, 0.50 mmol) 및 메틸모르폴린 (0.07 mL, 0.63 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15 분, 및 이어서 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-클로로아닐린 (0.0765 g, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 20 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수율 67％ (0.164 g)로 수득하였다.
Figure pct00223
실시예 27.1
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (5-클로로피리딘-2-일)아미드
4-클로로아닐린 대신 2-아미노-5-클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 36％)로서 수득하였다.
Figure pct00224
실시예 27.2
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2,2-디 플루 오로-2-피리딘-2- 일에틸 )아미드
4-클로로아닐린 대신 2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 49％)로서 수득하였다.
Figure pct00225
실시예 27.3
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2,2-디 플루 오로-2- 페닐에틸 )아미드
4-클로로아닐린 대신 2,2-디플루오로-2-페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 53％)로서 수득하였다.
Figure pct00226
실시예 27.4
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(3-플 루오로페 닐)-2- 히드록시에틸 ]아미드
4-클로로아닐린 대신 2-아미노-1-(3-플루오로페닐)에탄올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 34％)로서 수득하였다.
Figure pct00227
실시예 28
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 피리딘-2- 일아미드의 합성
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (0.400 g, 1.052 mmol)의 용액에 DMF (0.03 mL) 및 티오닐 클로라이드 (0.5 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 17.5 시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 밤새 건조시켰다. 건조된 잔류물을 다음 단계 반응을 위한 산 클로라이드 원액 용액으로서 디클로로메탄 (8 mL) 중에 용해시켰다.
디클로로메탄 (2 mL) 중 2-아미노피리딘 (0.038 g, 0.395 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL)의 용액에 산 클로라이드 원액 용액 (0.1315 M, 2 mL, 0.263 mmol)을 주위 온도에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수율 37％ (0.044 g)로 수득하였다.
Figure pct00228
실시예 28.1
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산피리다진 -3- 일아미드
2-아미노피리딘 대신 피리다진-3-일아민을 사용하여 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐 클로라이드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 28의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 17.3％)로서 수득하였다.
Figure pct00229
실시예 28.2
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-피리딘-2- 일에틸 )아미드
2-아미노피리딘 대신 2-피리딘-2-일에틸아민을 사용하여 6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐 클로라이드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 28의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 30％)로서 수득하였다. m.p. 151-154℃
Figure pct00230
실시예 29
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-이] 피리다진 -3- 카르복실산 ( 벤 조[ 1,3]디옥솔 -5-일- 메틸 )아미드의 합성
A. 디클로로메탄 (12 mL) 및 THF (6 mL) 중 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (0.300 g, 0.789 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-메틸모르폴린 (0.806 g, 0.789 mmol)을 충전시킨 후, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.109 g, 0.789 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 20 분 동안 및 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (60 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 물 (5 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 100 mL 분별 깔때기에 옮겼다. 물로부터 빠르게 분리한 후, 유기층을 10℃에서 증발시켰다. 이어서, 건조된 잔류물을 무수 디클로로메탄 (15 mL) 중에 용해시키고, 다음 단계 반응을 위해 준비하였다.
B. 상기 혼합된 무수 원액 용액 (0.053 M, 5 mL, 0.263 mmol)에 디클로로메탄 중 피페로닐아민의 용액 (0.5 M, 0.52 mL, 0.26 mmol)을 주위 온도에서 5 분 동안 적가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 수율 93％ (0.136 g)로 수득하였다.
실시예 30
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (피리딘-2-일- 메틸 )아미드의 합성
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.099 g, 0.25 mmol), 피리딘-2-일-메틸아민 (0.7 mL) 및 시안화나트륨 (0.245 g, 0.5 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수율 48％ (0.057 g)로 정제하였다.
Figure pct00231
실시예 30.1
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-벤조[ 1,3]디옥솔 -5-일-에틸)아미드
피리딘-2-일메틸아민 대신 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸아민을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 30의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 99％)로서 수득하였다.
Figure pct00232
실시예 31
6-[4-(2- 트리플루오로메틸티오벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시 클로프로필에 틸)아미드의 합성
A. 톨루엔 중 4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.58 g, 10.0 mmol) 및 라우슨(Lawesson) 시약 (2.12 g, 5.2 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류로 가열하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-트리플루오로메틸티오벤조일)페페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.87 g, 76％)를 수득하였다.
Figure pct00233
B. 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산 (30 mL, 2:1) 중 4-(2-트리플루오로메틸티오벤조일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 5.61 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄티온 (1.47 g, 5.36 mmol)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 더이상 정제하지 않고 바로 사용하였다.
C. 디옥산 (10 mL) 중 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄티온 (1.1 g, 4.0 mmol), 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드 (0.98 g, 3.98 mmol), K2CO3 (0.83 g, 6.0 mmol) 및 n-Bu4NI (0.010 g)의 혼합물을 21 시간 동안 환류로 가열하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수율 76％ (1.42 g)로 수득하였다.
Figure pct00234
실시예 32
하기 화합물들을 상기에 기재된 합성 방법으로 합성하였다:
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-페녹시에틸)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 [3-(4-플루오로페닐)프로필]아미드;
1-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
1-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
3-시클로펜틸-N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}프로피온아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 펜에틸아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-카르바모일페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-카르바모일페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 m-톨릴아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 p-톨릴아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 o-톨릴아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-프로필페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (4-프로필페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-이소프로필페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-이소프로필페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시아노-3-플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,4-디메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,5-디메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,6-디메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,3-디메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3,5-디메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-에틸-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-에틸-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-플루오로-2-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-플루오로-4-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-플루오로-2-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-플루오로-5-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-플루오로-5-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-플루오로-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-플루오로-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-플루오로-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,4-디플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,5-디플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3,4-디플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,3-디플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,6-디플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (7H-푸린-6-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 피라진-2-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 인단-1-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (1H-테트라졸-5-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸-이속사졸-5-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-메틸-이속사졸-3-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (1H-피라졸-3-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 피리미딘-2-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 피라진-2-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-메틸-피리미딘-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-옥소-2,3-디히드로피리미딘-4-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-옥소-1,3-디아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-엔-4-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 [1,3,4]티아디아졸-2-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 티아졸-2-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 인단-5-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 피리딘-2-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 피리딘-4-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (6-옥소-1,6-디히드로[1,3,5]트리아진-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-시아노-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시아노-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-시아노-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-시아노-피리딘-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (1H-인돌-6-일)-아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (1H-인돌-4-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (1H-인다졸-5-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 1H-인다졸-6-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-메틸-티아졸-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-티옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)아미드;
6-[4-(2-트로플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (1H-벤조이미다졸-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (6-메틸피리다진-3-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (6-메톡시피리다진-3-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-클로로-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-클로로-2-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-3-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,5-디클로로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-5-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-6-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-클로로-2-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-클로로-3-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-클로로-4-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-4-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-5-플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-클로로-2-플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,5-디플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,6-디클로로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-트리플루오로메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-트리플루오로메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 페닐아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-클로로-2-메톡시페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,5-디메톡시페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-4-메톡시페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-메톡시페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-메톡시페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메톡시페닐)아미드;
4-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐} 아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
4-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐} 아미노)-벤조산;
2-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐}아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
2-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐} 아미노)-벤조산;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3,4-디클로로페닐)아미드;
1-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-일}우레아.
실시예 33
마우스 간 마이크로좀을 사용하는 시험 화합물의 스테아로일 - COA 데세츄라제 억제 활성 측정
SCD 억제제로서의 본 발명의 화합물의 확인은, PCT 공개 특허 출원 WO 01/62954 (Brownlie 등)에 기재된 SCD 효소 및 마이크로좀 검정 절차를 사용하여 용이하게 달성하였다.
마우스 간 마이크로좀의 준비:
약한 할로테인 (광유 중 15％) 마취 하에서 고-탄수화물, 저-지방 식이에 있는 수컷 ICR 마우스를, 효소 활성이 높은 기간 동안 방혈시켜 희생시켰다. 간을 저온 0.9％ NaCl 용액으로 즉시 헹구고, 중량을 재고, 가위로 잘게 썰었다. 다른 규정이 없는 한, 모든 절차를 4℃에서 수행하였다. 포터-엘베흐젬(Potter-Elvehjem) 조직 균질화기의 4 스트록을 이용하여 간을 0.25 M 수크로스, 62 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.0), 0.15 M KCl, 1.5 mM N-아세틸시스테인, 5 mM MgCl2 및 0.1 mM EDTA를 함유하는 용액 (1:3 w/v) 중에 균질화하였다. 균질화물을 10,400 × g에서 20 분 동안 원심분리하여 미토콘드리아 및 세포 파편을 제거하였다. 상층액을 3-층 무명천을 통해 여과하고, 105,000 × g에서 60 분 동안 원심분리하였다. 마이크로좀 펠렛을 소형 유리/테플론 균질화기를 사용하여 동일한 균질화 용액 중에 서서히 재현탁시키고 -70℃에서 저장하였다. 미토콘드리아 오염의 부재를 효소적으로 평가하였다. 소 혈청 알부민을 기준으로 사용하여 단백질 농도를 측정하였다.
마우스 간 마이크로좀의 시험 화합물과의 인큐베이션
42 mM NaF, 0.33 mM 니아신아미드, 1.6 mM ATP, 1.0 mM NADH, 0.1 mM 조효소 A 및 10 μM 농도의 시험 화합물을 함유하는, 균질화 용액 1.5 ml 중 33.3 μM의 최종 농도로 0.20 μCi의 기질 지방산 (1-14C 팔미트산)을 함유한 사전 인큐베이션된 튜브에 2 mg의 마이크로좀 단백질을 첨가함으로써, 반응을 시작하였다. 시험관을 격렬히 와류시키고, 진탕 수조 (37℃)에서 15 분 인큐베이션 후에 반응을 정지시키고 지방산을 분석하였다.
지방산을 다음과 같이 분석하였다: 반응 혼합물을 10％ KOH로 비누화하여 유리 지방산을 수득하고, 이것을 메탄올 중의 BF3를 사용하여 더 메틸화시켰다. 고체 섬광 카트리지 (14C-검출을 위해 97％ 효율)를 가진 방사능동위원소 검출기 (모델 171, 미국 캘리포니아주 소재의 벡크만(Beckman)) 및 마이크로본다팩(μBondapak) C-18 (벡크만) 삽입물을 가진 예비-컬럼에 부착된 역상 ODS (C-18) 벡크만 컬럼 (250 mm × 4.6 mm i.d.; 5 ㎛ 입도), 및 205 nm로 설정된 다이오드 어레이 검출기가 장착된 휴렛 패커드(Hewlett Packard) 1090 시리즈 II 크로마토그래피를 사용하여, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 지방산 메틸 에스테르를 분석하였다. 지방산 메틸 에스테르를 1 mL/분의 유량으로 아세토니크릴/물 (95:5 v:v)로 등용매적으로 분리하고, 인증된 표준과 비교하여 확인하였다. 대안적으로, 지방산 메틸 에스테르를 모세관 컬럼 기체-크로마토그래피 (GC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 분석할 수 있다.
당업자는, 시험 화합물에 의한 마이크로좀에서의 스테아로일-CoA 데새츄라제 활성의 억제를 측정하기 위해 유용할 수 있는 이러한 검정에 대하여 다양한 변형을 인지할 것이다. 예를 들어, 상기 검정은 고-처리량 스크리닝(high-throughput screening)(HTS)을 위해 변형될 수 있다. 마우스 마이크로좀 검정을 이용하여 HTS에 의해 양호한 활성을 나타내는 화합물은, 예를 들어 이들의 IC50을 평가하기 위한 특이적 효소 검정을 이용하여 추가로 분석할 수 있다.
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 대표적인 화합물은 이 검정에서 시험될 때 SCD의 억제제로서의 활성을 나타냈다. 상기 화합물은 HTS 마이크로좀 검정으로 분석하였다. 활성은 시험 화합물의 선택된 농도 (예를 들어, 10 μM)에서 유지되는 ％SCD 효소 활성의 측면에서 정의되었다. HTS 검정에 따라 양호한 활성을 나타내는 화합물에 대하여, 이들은 IC50 값에 대해 더 분석하였다.
표 1에 나타낸 데이타가 대표적인 화합물에 대한 것임을 주의한다. 당업자는, 본 기재에 나타낸 교시 및 다양한 실시예를 이용하여, 유사한 화합물을 제조하고, 검정을 수행하고, 과도한 실험 없이 화합물을 사용할 수 있을 것이다. 따라서, 하기 나타낸 실시예는 단지 설명을 위한 것이고, 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238

Figure pct00239
실시예 34
NMRI 마우스의 피지선 상에 국소적으로 투여된 LCF369 ( 실시예 3.13)의 효과의 평가.
SCD (특히, SCD-1)가 지방 세포 대사에서 중요한 역할을 수행하기 때문에, SCD의 활성을 제어함으로써 피지선의 기능을 제어하는 것이 가능할 수 있다. 상기 나타낸 바와 같이, 피지선 위축은 마우스의 피지선에서 발현되는 SCD의 활성을 억제함으로서 유도될 수 있는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Zheng et al., Nature Genet. 23:268-270, 1999]). 또한, 유전자 기능을 손실한 마우스 (SCD-1-/- 마우스)에서는 피지선 및 마이봄선이 위축된다 (문헌 [Miyazaki et al., J. Nutr. 131:2260-2268, 2001]). 따라서, SCD의 억제 또는 조절을 통해 피지선에 의한 피지 생성을 억제 또는 조절하는 것은 과도한 피지 생성으로부터 발생하는 피부 질환을 효과적으로 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 SCD의 효과적인 억제제이다. 따라서, 이들은 피부 질환의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 기대된다. 이들 화합물의 유용성은 대표적인 화합물인 LCF369 (실시예 3.13; 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드)을 사용하여 하기에서 입증된다. 하기 실시예에서는 LCF369를 사용하여 나타냈지만, 본 발명의 다른 화합물도 동일한 효과를 가질 것이다.
방법
LCF369는 암컷 Crl:NMRI 마우스에서 시험하기 위해 1.0, 0.5 또는 0.1％로 에탄올/프로필렌 글리콜 (3/7, v/v)의 용액 중에 또는 국소 제제 중에 제조하였다. 일반적으로, 대략 2.5 cm2의 면도된 마우스 등 적용 부위에 LCF369 제제 50 ㎕를 일일 2회 처리하였다 (주말 또는 연구 종결 시에는 1회). 피내로 적용되는 화합물을 동물들이 잠재적으로 경구 섭취하는 것을 방지하기 위해, 이들을 목둘레를 고정시키고, 개체 별로 하우징하였다. 마지막 적용 후에, 동물들을 안락사시키고; 처리 부위를 절개하고, 조직학적 절편을 위해 준비하였다. 헤마톡실린/에오신 (HE)-염색된 3 ㎛-두께의 절편을 포르말린-고정된 파라핀-함침 조직으로부터 준비하였다. 각각의 동물로부터, 부위 당 하나의 HE-염색된 절편을 조직형태학적으로 연구하였다. 대략 10 mm 길이의 전체 절편을 피지선에 대해 현미경 (200 x)으로 평가하였다. 피지선의 절편된 치조 단위의 평균 크기 및 평균 갯수 (진피 1 ㎟ 당)는 영상 분석기 (악시오비젼, 자이쯔((Axiovision, Zeiss)를 이용하여 암호화된 방식으로 측정하였다. 통계학적 분석을 위해, 형태학적 데이타는 T-시험 또는 만-위트니(Mann-Whitney) 순위 합계 시험으로 분석하였다. 동결된 조직 절편 (5 ㎛)을 오일 레드 O (지질) 염색을 위해 사용하였다.
1. 효능 평가:
일군의 5마리 마우스를 8일 동안 50 ㎕의 1％ 또는 0.1％ LCF369로 일일 2회 (동물을 일일 1회 처리하는 주말 및 연구 종결 시에는 제외)로 처리하였다 (즉, 총 14회 적용). 4마리의 대조군 동물을 비히클 단독으로 유사하게 처리하였다. 살아있는 동안, 동물들을 임상학적 징후 및 적용 부위의 현미경상의 변화에 대해 관찰하였다. 마지막 적용 1일 후에, 평가를 수행하였다. 1.0％ LCF369로 처리된 동물에서, 처리 부위로부터 떨어진 미처리 피부 샘플을 또한 수집하여, LCF369의 경피 흡수로 인한 전신 활성을 평가하였다.
Figure pct00240
8일 후에 LCF369 처리 마우스 및 LCF369 미처리 마우스에서 피지선 단위의 평균 갯수 및 평균 크기 (괄호에 나타낸 표준 편차 (SD)와 함께 표시함)는 표 2에 나타냈다. 1 mm2 당 피지선 단위의 갯수 및 평균 크기 (㎛2)는 처리 부위 (국소) 및 처리 부위로부터 멀리 떨어진 부위 (원격)에서 제9일에 조직형태학적으로 측정하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 1.0％ LCF369의 적용은 약 2.5의 인자 (p<0.001)로 피지선 갯수를 감소시키고 크기에서 약 1.9 배 (p<0.01) 감소시켰다.
0.1％ LCF369로의 처리는 인위적 영향을 거의 유도하지 않거나 전혀 유도하지 않았기 때문에 (표 2), LCF369의 효과는 농도 (용량) 의존적이다. 상기 LCF369 처리로부터 멀리 떨어진 부위에 있는 피지선의 갯수 및 크기에서도 유의한 차이점은 나타나지 않았다 (표 2). 1.0％ LCF369로의 처리의 효능이 처리 영역에 제한된다는 것이 밝혀졌고, 이것은 LCF369의 국소 투여가 경피 흡수 또는 전신 효과를 유도하지 않음을 시사한다.
도 2A 및 도 2B는 각각 미처리 (비히클-처리) 영역 및 LCF369-처리 영역으로부터의 피부 샘플의 대표적인 조직화학적 염색을 보여준다. 피부 절편 (3 ㎛ 두께)을 포르말린-고정된 파라핀-함침 조직으로부터 준비하고, 헤마톡실린 및 에오신 (HE)으로 염색하였다. 상기 도면에서의 화살표는 피지선을 나타낸다. 미처리 피부 (도 2A)가 LCF369 처리 피부 (도 2B) (더 적고 더 작은 (위축성) 피지선을 보여줌)에 비해 더 많고 더 큰 피지선을 갖는 것이 명백하다.
도 3A 및 도 3B는 각각 미처리 (비히클-처리) 영역 및 LCF369-처리 영역에 대해 오일 레드 O로 염색한 냉동절편 피부 샘플을 나타낸다. 오일 레드 O는 지질 또는 지방을 염색한다. 도 3A에 나타낸 바와 같이, 모간은 화살표로 나타낸 바와 같이 LCF369 처리 부재시 지질 (피지선에 의해 분비됨)과 연결된다는 것이 명백하다. 반대로, 도 3B는 LCF369 처리가 모간과 연결된 지질을 유의하게 감소시켰음을 보여준다 (화살표로 나타냄). 따라서, 처리 피부에서의 피지선의 갯수 및 크기의 감소는, 피지선 영역에서의 지질 양 감소에 의해 입증되는 바와 같이, 피지 생성 감소와 관련된다. 지질 생성의 감소는 다양한 지질 또는 지방 생성 시 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려진 SCD의 억제로부터 야기된다. 본 발명의 화합물은 SCD의 효과적인 억제제이고, 따라서 이들은 SCD 매개의 피부 장애의 치료 또는 예방에 대해 효과적인 작용제이다. 비록, 상기 결과가 LCF369를 사용하여 나타낸 것이지만, 다른 화합물도 이들의 효과적인 SCD 억제에 의해 입증된 바와 같이 (표 1 참조) 유사한 결과를 가질 것으로 기대된다.
2. 최소 처리 기간의 측정:
일군의 4마리 마우스를 2, 4, 6 및 8일 동안 일일 2회씩 1.0％ LCF369로 처리하였다 (즉 16회 이하 적용). 대조군은 미처리 상태로 유지하거나, 또는 8일 동안 일일 2회씩 비히클 단독만으로 처리하였다.
Figure pct00241
표 3에 나타낸 바와 같이, 8일 동안 일일 2회씩 LCF369로 처리하는 것은 비히클로의 처리와 비교하여 피지선의 크기 (19％) 및 갯수 (12％)의 진행성 감소를 야기한다. 치료 효과는 시간에 따라 상승하고, 4일 (8회 적용) 후에 통계적으로 유의하다. 평균 크기는 4일 후에 35％, 6일 후에 35％, 및 8일 후에 72％까지 감소하였다. 유사하게, 피지선의 갯수는 4일 후에 35％, 6일 후에 54％, 및 8일 후에 75％까지 감소하였다.
3. 최소 유효 농도의 측정:
LCF369를 1.0％, 0.5％ 및 0.1％로 처리하고, 일군의 6마리 마우스를 연속 7일 동안 일일 2회씩 처리하였다. 평가는 14번째 적용 다음 날에 수행하였다.
Figure pct00242
표 4에 나타낸 바와 같이, 1.0％, 0.5％ 및 0.1％의 LCF369의 국소 적용은 1주일 내에 처리 부위에서 피지선의 농도-의존성 위축을 야기한다. 일일 2회씩 (매회 50 ㎕) 7일 동안 투여하는 경우, 통계적으로 유의한 최소 유효 농도는 0.5％ LCF369이다. 당업자는 유효 농도가 매회 적용량 (적용 부피)에 따라 달라질 것임을 인지할 것이다. 따라서, 상기 실험 조건 (매회 50 ㎕) 하에 있는 경우, 0.5％ LCF369가 최소 유효 농도 (50 ㎕×0.5％ = 적용 당 0.25 mg)인 것으로 여겨진다. 상이한 조건하에서, 상이한 농도를 사용할 수 있다 (예를 들어, 농도가 낮을수록 적용 당 부피가 더 커짐). 표 4에 나타낸 바와 같이, 0.5％ LCF369에서, 진피 1 ㎟ 당 피지선 갯수는 38％까지 감소하고, 평균 크기는 48％까지 감소하였다. 1％ LCF369에서, (비히클-처리 대조군과 비교 시) 갯수는 57％까지, 크기는 60％까지 감소하였다.
4. 활동 지속 시간의 측정:
1.0％ LCF369을 사용하는 7일 b.i.d. (일일 2회) 처리 스케쥴 (동물들을 일일 1회 처리하는 주말에는 제외)을 일군의 7마리 마우스에 적용하고, 제8일 (14번째 적용 후 제1일), 제24일 및 제41일에 평가하였다. 비교를 위해, 비히클로 처리된 동물로부터의 피부 절편을 제8일에 검사하고, 동일하게 전달된 미처리 동물로부터의 피부 샘플은 제8일 및 제41일에 동일하게 검사하였다.
Figure pct00243
표 5에 나타낸 바와 같이, 1％ LCF369를 사용한 7일-처리 기간 후 1일에, 피지선의 갯수 및 평균 크기는 각각 57％ 및 50％까지 감소하였다. 비히클 단독으로의 처리는 미처리 부위와 비교하여 유의한 효과를 야기하지 않았다. LCF369 처리로부터의 인위적 효과는 제24일에 실질적으로 감소하고, 제41일에 거의 완전히 존재하지 않았다. 이러한 관찰은 LCF369의 효과가 마지막 적용 후 수일 동안 지속될 수 있음을 나타낸다.
5. 지원자로부터의 임상 서비스를 이용한 효능 연구:
0.5％ LCF369를 함유한 3가지 상이한 제제: i) 투과 증강제 SEPA-9™을 함유한 에멀젼 겔 (배치 92.66.01-ra), ii) 투과 증강제를 함유하지 않은 에멀젼 겔 (배치 9450-05-Ra), 및 iii) 미립자 화합물을 함유한 제제 ("모낭 표적 제제")를 시험하였다. 이들은 9회 또는 13회 적용 후에 평가하였다.
Figure pct00244
표 6에 나타낸 바와 같이, 투과 증강제 SEPA-9™ (또는 SEPA 0009; 2-n-노닐-1,3-디옥솔란)을 함유한 제제로의 처리는 유의한 피지선 위축을 야기한다. 그 결과는 9회 및 13회 적용 후에 유사하며, 이것은 0.5％ LCF369의 효과가 9회 적용 후에 최고치를 가짐을 나타낸다. 1％ LCF369의 효과가 6일 (12회 적용) 후에도 여전히 증가하고 있음을 나타내는 표 3에 나타낸 결과와 비교해보면, 상기 결과는 투과 증강제가 LCF369의 효과를 현저히 가속화시킴을 시사한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 투과 증강제를 사용함으로써 유리해질 수 있다. LCF369로 처리된 샘플 절편에서의 과각화증/이상각화증 및 극세포증이 플라시보-처리 (비히클-처리) 샘플에서보다 더 공표되어 있다.
예를 들어 지방산, 지방산 에스테르, 지방 알콜, 글리콜 및 글리콜 에스테르, 1,3-디옥솔란 및 1,3-디옥산, 12개 이상의 탄소 원자를 함유한 거대고리 케톤, 옥사졸리디논 및 옥사졸리디논 유도체, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트 에스테르, (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트, 및 이들의 혼합물을 비롯한 당업계에 공지된 임의의　투과 증강제가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 진피 투과 증강제는 올레산, 올레일 알콜, 시클로펜타데카논 (CPE-218TM), 소르비탄 모노올레에이트, 글리세롤모노올레에이트, 프로필렌 글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜모노라우레이트, 2-n-노닐-1,3-디옥솔란 (SEPA™), 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 (DDAIP) 또는 그의 염 유도체, 2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트, 이소프로필 미리스테이트, 디메틸 이소소르비드, 4-데실옥사졸리디논-2-온 (SR-38w, TCPI, Inc.), 3-메틸-4-데실옥사졸리디논-2-온 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 (트랜스쿠톨™), 및 이들의 혼합물을 포함하는 리스트로부터 선택된다. EP 특허 출원 공개 제EP1534235호를 참조하고; 또한, 문헌 [E.W. Smith et al., "Percutaneous Penetration Enhancers," 2nd edition, Culinary and Hospitality Industry Publications Services]를 참조한다.
투과 증강제로부터의 결과는 본 발명의 화합물을 국소 적용으로 전달하는 다른 방법이 유리할 수 있음을 시사한다. 국소 전달을 향상시키기 위한 한가지 접근법은 "모낭 표적화"를 통한 것이다. 모낭은 표면적을 증가시키고, 모낭 하부를 향한 표피성 장벽을 붕괴시킨다. 따라서, 모낭은 저장소로서 뿐만 아니라, 국소 적용 화합물에 대한 주요 유입점으로서도 작용한다. 다양한 약물 담체 및 약물 전달계는 현재 모낭 표적화제 또는 모낭 표적화 시스템으로 연구되고 있다. 문헌 [A. Vogt et al., "Follicular Targeting-A Promising Tool in Seletive ermatotherapy," Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2005) 10, 252-255]를 참조한다.
현탁액 중에 및 투과 증강제를 함유하지 않은 에멀젼 겔 중에 약물을 함유한 "모낭 표적화 형태"의 활성을 나란히 비교해보면, 현탁액 제제는 불활성이다 (표 7). 플라시보가 상기 연구에 포함될 수 없지만, 현탁액 제제로 처리된 동물로부터의 결과는 이전 연구에서 미처리 동물로부터의 결과와 동일하다. 표 7에 나타낸 결과는, 현탁액 제제와 비교 시, 증강제 무함유 에멀젼 겔로의 처리가 갯수를 49％까지, 크기를 63％까지 (p <0.01) 감소시키는 것으로 나타났다.
Figure pct00245
상기 실시예는 본 발명의 화합물이, 과도한 지방 또는 지질 생성, 즉, SCD 매개의 과도한 지방 또는 지질 생성과 관련된 피부 장애의 치료 및 예방을 위한 효과적인 제제임을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 용액제, 현탁액제, 에멀젼제, 겔제, 페이스트제, 정제, 주사제, 패치제, 분무제 등을 비롯한 임의의 적합한 투여 형태로 제조될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 또한 당업자에게 공지되어 있다.
이들 화합물이 국소적으로 적용되는 경우, 이들의 인위적인 효과는 농도- 및 시간-의존적이고 (예를 들어, LCF369를 사용하는 경우, 효능이 ≥0.4％ 및 ≥4일에 나타남), 가역적이다. 크기 및 갯수의 최대 감소는 미처리 피부와 비교하여 최대 75％일 수 있다. 본 발명의 화합물 (예를 들어, LCF369)의 활성은 적용 부위에서의 국소 활동 때문에 나타난다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은 제제, 투여 형태, 투여 경로, 피부 장애의 상태 및 본질, 대상체의 체중, 신체 조건 및 연령에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 이러한 파라미터를 최적화하는 것은 당업자에게 단지 통상의 기술을 포함하고, 과도한 실험을 요구하지 않을 것이다. 일반적인 지침으로서, 경구적으로 투여되는 경우, 적절한 투여량은 약 100 mg/체중 kg 미만, 예를 들어 약 50 mg/kg 미만, 약 10 mg/kg 미만, 약 5 mg/kg 미만, 또는 약 2 mg/kg 미만일 수 있다. 국소적으로 투여되는 경우, 이들 화합물은 임의의 적합한 농도, 예를 들어, 약 50％ 이하, 약 20％ 이하, 약 10％ 이하, 약 5％ 이하, 약 3％ 이하, 약 2％ 이하, 또는 약 1％ 이하의 화합물을 함유하는 제제로서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의　국소 투여는 여드름, 주사비, 지루성 피부, 지성 피부 (유사 지루) 및 지루성 피부염의 치료에 특히 적절하다. 본원에 사용되는 "국소"는 화합물 (및 임의의 담체)를 피부 및/또는 모발에 직접 적용하는 것을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 모발에 적용하기 위해 수성, 알콜성 또는 수성-알콜성 용액의 형태로, 또는 크림제, 겔제, 에멀젼제 또는 무스의 형태로, 또는 다르게는 압력하에 추진제를 더 포함하는 에어로졸 조성물의 형태로 제제화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 국소 투여는 피부학적 장애를 치료하기 위해 통상적으로 사용되는, 용액제, 로션제, 고약, 크림제, 연고제, 리포좀, 분무제, 겔제, 폼, 롤러 스틱(roller stick), 또는 임의의 다른 제제의 형태일 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 국소 투여는 고체 또는 반-고체 제제의 형태일 수 있고, 이것은 세정용 비누, 겔 또는 바아(bar)로서 사용하기에 적합할 수 있다. 이러한 제제는 당업자들에게 잘 알려진 방법에 따라 제조되고, 임의로 추가의 부형제, 예컨대 이에 제한되지 않지만, 보습제, 착색제, 방향제 등을 함유할 수 있다.
국소 제제로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 경피 투과 증강제와 함께 또는 없이 사용될 수 있다. 당업계에 공지된 임의의 적합한 증강제가 사용될 수 있다. 증강제는 임의의 적합한 농도, 예를 들어 약 50％ (w/v) 미만, 약 20％ 미만, 약 10％ 미만, 약 5％ 미만, 또는 약 1％ 미만으로 사용될 수 있다. 상기 언급된 특정 숫자는 예시적인 숫자임을 주의한다. 이들 특정 숫자 사이의 임의의 숫도가 사용될 수 있고, 따라서 이들도 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 1종 이상의 투과 증강제를 포함하는 국소 투여에 적합한 제제가 제공된다. 바람직하게는, 국소 투여에 적합한 제제는
a. 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물;
b. 1종 이상의 투과 증강제;
c. 임의로 1종 이상의 항산화제;
d. 임의로 1종 이상의 용매;
e. 임의로 1종 이상의 공-용매;
f. 임의로 1종 이상의 계면활성제;
g. 임의로 1종 이상의 보존제; 및
h. 임의로 1종 이상의 겔화제
를 포함한다.
보다 바람직하게는, 국소 투여에 적합한 제제는, 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드, 및 투과 증강제, 바람직하게는 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 또는 SEPA-9™ (2-n-노닐-1,3-디옥솔란)을 포함한다.
보다 더 바람직하게는, 국소 투여에 적합한 제제는 하기의 임의의 선택으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함한다:
a. 1종 이상의 항산화제, 바람직하게는 부틸화된 히드록시톨루엔, 또는 부틸화된 히드록시톨루엔과 부틸화된 히드록시아니솔의 조합물인 항산화제;
b. 1종 이상의 용매, 바람직하게는 디이소프로필 아디페이트;
c. 1종 이상의 공-용매, 바람직하게는 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜 및 에탄올로부터 선택된 공-용매, 또는 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜 및 에탄올의 조합물인 공-용매;
d. 1종 이상의 계면활성제, 바람직하게는 소르비탄 모노라우레이트 및 폴리소르베이트20으로부터 선택된 계면활성제, 또는 소르비탄 모노라우레이트와 폴리소르베이트20의 혼합물인 계면활성제;
e. 1종 이상의 보존제, 바람직하게는 벤질 알콜; 및
f. 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 카르보폴 974P.
본 발명의 또다른 실시양태에서는,
a. 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드;
b. 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 또는 SEPA-9™ (2-n-노닐-1,3-디옥솔란);
c. 부틸화된 히드록시톨루엔, 또는 부틸화된 히드록시톨루엔과 부틸화된 히드록시아니솔의 조합물;
d. 벤질 알콜; 및
e. 임의로 소르비탄 모노라우레이트
를 포함하는, 국소 투여에 적합한 제제가 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서,
a. 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드;
b. 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르;
c. 부틸화된 히드록시톨루엔;
d. 벤질 알콜; 및
e. 소르비탄 모노라우레이트
를 포함하는, 국소 투여에 적합한 제제가 제공된다.
본원에 사용되는 용어 "투과 증강제"는, 피부 또는 점막 내로, 예를 들어 피부, 예컨대 하위 표피 및 진피 내로 국소적으로 (피내로) 투여되는 경우에, 이러한 투과 증강제 부재시 SCD 1 억제제의 투과성와 비교하여, SCD 1 억제제, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 투과성을 향상, 즉 개선시키는 물질을 지칭한다. 이와 같이 향상된 투과성은 피부 내, 특히 하위 표피 및 진피 내에서 더 높은 수준을 야기할 것이다. 더 높은 투과성은 또한 침투 상승, 예를 들어 피부를 통한 침투 상승을 야기할 수 있다. 바람직하게는, 전신 순환으로의 SCD 1 억제제의 전달은 향상되지 않거나, 또는 유의하게 향상되지 않는다 (침투 없음, 또는 유의한 침투 없음). 본 발명의 바람직한 실시양태에서는, 향상된 투과성 및 제한된 침투성 사이의 최적은 균형이 달성된다.
본 발명의 별법의 실시양태에서, 투과 증강제는 바람직하게는 히드록시 화합물, 예컨대 알콜, 지방 알콜 및 글리세롤 (예를 들어, 에탄올, 부탄올, 프로판올, 옥탄올, 라우릴 알콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜); 디에틸렌 글리콜 에테르 (예를 들어, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DEGEE)); 술폭시드, 예컨대 치환된 및 비치환된 디알킬술폭시드 (예를 들어, DMSO; 데실메틸술폭시드 (DCMS)); 지방산, 예컨대 불포화 및 포화 천연 지방산 (예를 들어, 올레산, 리놀레산, 라우르산, 미리스트산, 스테아르산, 운데칸산); 계면활성제, 예컨대 음이온성 계면활성제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트), 양이온성 계면활성제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드), 이온성 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 20; 60; 80; 트윈(Tween) 20;40;60;80; 폴옥사머 182;231; 폴리알킬렌글리콜에테르 (Brij® 93; 96), DDAIP (도데실-2-(N,N-디메틸아미노 프로피오네이트), DDAA (도데실 디메틸아미노아세테이트)); 테르펜 (예를 들어, 8-시네올; 카르본; 메탄올; 리모넨); 비시클릭(acyclic) 아미드 (예를 들어, 우레아, 디메틸포름아미드 (DMF); 디메틸아세트아미드, 도데실이소부티르아민); 시클릭 아미드, 예컨대 아자시클로헵탄 유도체 (예를 들어, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온); 및 피롤리돈 유도체 (예를 들어, NMP, 2- 피롤리돈, N-도데실-2-피롤리돈)로 구성된 군으로부터 선택된다.
투과 증강제는 보다 바람직하게는 디에틸렌 글리콜 에테르 또는 SEPA-9™으로부터 선택된다.
투과 증강제는 보다 더 바람직하게는 DEGEE (디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르) (트랜스쿠톨™로서도 공지됨)이다.
별법의 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같이 SCD 1 억제제 및 투과 증강제를 포함하는, 국소 제제, 예컨대 크림제, 겔제 또는 에멀젼 겔인 제약 제제에 관한 것이다. 크림제는 오일 상 및 수성상으로 구성된 반-고체 제제이다. 겔은 겔화된 액체로 구성된 반-고체 제제이고, 올레오-겔 (오일성 액체 + 겔화제) 및 수성 겔 (수용액 + 겔화제)을 포함한다. 에멀젼 겔은 오일 상, 수성상 및 겔화제로 구성된 반-고체 제제이다. 이들 국소 제제에서, 본 발명의 SCD 1 억제제는 용액 또는 현탁액 중에 - 완전하게 또는 우세하게 - 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 용액형 및 현탁액형의 국소 제제를 제공한다. 표적 질환에 따라, 상기 국소 제제 중 하나가 바람직할 수 있다. 예를 들어, 여드름 치료에서, 에멀젼 겔, 특히 용액형 에멀젼 겔이 바람직하다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 항산화제을 더 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 제약 제제에 관한 것이다. 항산화제는 해당 분야에 공지되어 있고, 최종 제약 제제와 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 하나 이상의 항산화제가 사용될 수 있음을 이해한다. 빛에 노출되었을 때 항산화제가 SCD 1 억제제를 안정화시키는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 별법 실시양태에서, 항산화제는 페놀 유도체 (예를 들어, 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA)), 아스코르브산 유도체 (예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트), 토코페롤 유도체 (예를 들어, 비타민 E, 비타민 E TPGS), 바이술파이트 유도체 (Na 바이술파이트, Na 메타 바이술파이트) 및 티오 우레아로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 항산화제는 BHT, 또는 BHT와 BHA의 조합물이다. 2가지의 조합물은 상승작용 효과를 나타냈다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 공-용매 및/또는 용매를 더 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 제약 제제에 관한 것이다. 공-용매 및 용매는 해당 분야에 공지되어 있고, 최종 제약 제제와 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 공-용매는 SCD 1 억제제를 용해시키고 높은 수혼화성을 갖는 부형제이다. 용매는 SCD 1 억제제를 용해시키지만 낮은 수혼화성을 갖는 부형제이다. 따라서, 제제 및 존재하는 다른 부형제의 유형에 따라, 특정 화합물은 용매 또는 공-용매로서 작용할 수 있다. 하나 이상의 공-용매/용매가 사용될 수 있음을 이해한다. 공-용매는 SCD 1 억제제의 용해도를 개선하기 위해, 특히 용액형의 제약 제제를 위해 본 발명의 제약 제제에 포함된다. 바람직하게는, 공-용매는 알콜 (예를 들어, 벤질 알콜) 및 폴리에테르 (예를 들어, PEG)의 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 공-용매는 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜 및 에탄올의 군의 적어도 하나 이상으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 공-용매는 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜 및 에탄올의 혼합물이다. 바람직하게는, 용매는 적어도 디이소프로필 아디페이트 및 폴리카르보네이트를 포함한다. 보다 바람직하게는, 용매는 디이소프로필 아디페이트이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드이고, 공용매는 벤질 알콜을 포함한다. 놀랍게도 상기 화합물이 다른 공-용매와 비교하여 벤질 알콜 중에서 양호한 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 보존제를 더 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 제약 제제에 관한 것이다. 보존제는 박테리아 및 진균류의 성장을 억제하는 항미생물제이다. 이들은 해당 분야에 공지되어 있고, 최종 제약 제제와 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 하나 이상의 보존제가 사용될 수 있음을 이해한다. 보존제는 저장 수명을 증가시키기 위해 본 발명 제약 제제에 포함된다.
바람직하게는, 보존제는 산 (예를 들어, 소르브산, 벤조산), 알콜 (예를 들어, 벤질 알콜), 4급 아민, 페놀 및 파라히드록시벤조에이트의 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 보존제는 벤질 알콜이다. 놀랍게도 벤질 알콜이 보존제 및 공-용매로서 동시에 작용할 수 있음이 밝혀졌다. 그의 용매 특성을 개선하기 위해, 벤질 알콜 상은 바람직하게는 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트에 의해 안정화된다. 계면활성제는 표면 활성제이다. 이들은 해당 분야에 공지되어 있고, 최종 제약 제제와 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 하나 이상의 계면활성제가 사용될 수 있음을 이해한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 계면활성제 폴리소르베이트20 및/또는 소르비탄 모노라우레이트가 제제 중에 존재한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 겔화제를 더 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 제약 제제에 관한 것이다. 겔화제는 해당 분야에 공지되어 있고, 최종 제약 제제와 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 하나 이상의 겔화제가 사용될 수 있음을 이해한다. 겔화제는 겔 또는 에멀젼 겔을 얻기 위해 본 발명의 제약 제제 중에 포함된다. 바람직하게는, 겔화제는 아크릴산 유도체, 예컨대 아크릴산의 호모-중합체, 또는 알릴 에테르 펜타에리트리톨, 수크로스의 알릴 에테르 또는 프로필렌의 알릴 에테르와의 가교 중합체, 예를 들어 카르보폴 974P이다. 이러한 겔화제는 또한 카르보머(Carbomer)로서도 지칭된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 추가 부형제를 더 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 제약 제제에 관한 것이다. 이러한 추가 부형제는 해당 분야에 공지되어 있고, 물, pH 조절제 (예컨대 수성 염기, 예컨대 수성 NaOH), 방향제, 안정화제, 유화제, 가용화제, 일관성 부여제, 점도 증강제 및/또는 완충제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 SCD 1 억제제 이외에도 1종 이상의 추가 활성 성분을 함유하는, 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 SCD 1 억제제와 1종 이상의 다른 제약 활성제와의 조합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. SCD 1 억제제는 기타 작용제와 조합되어 바람직한 치료학적 효과를 향상 또는 보완하거나 또는 가능한 부작용을 최소화할 수 있다. 다른 작용제의 비제한적인 예로는 아실 CoA 콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제 (ACAT), 항생제 (예를 들어, 테트라사이클린 및 클린다마이신), 레티노이드 (예를 들어, 에트레티네이트, 트레티노인 및 알리레티노인), 에스트로겐제 및 프로게스테론제 (또는 임의의 합성 효능제)가 포함된다. 조합물은 개별적으로, 또는 단일 제제, 즉 고정 조합물 (여기서 2종 이상의 제약 활성제는 동일한 제제 내에 있음)로 조합하여 투여될 수 있다. 조합물은 또한 개별 제제 중의 2종 이상의 제약 활성제를 동일한 패키지로, 예를 들어 공동-투여를 위한 지침서와 함께 판매되는 키트; 및 제약 활성제는 개별적으로 포장하지만, 동시 또는 순차 투여에 대한 지침서를 제공하는 유리 조합물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 SCD 1 억제제 (바람직하게는 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드), 투과 증강제 (바람직하게는 DEGEE), 항산화제 (바람직하게는 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 또는 부틸화된 히드록시톨루엔과 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA)의 조합물) 및 보존제 (바람직하게는 벤질 알콜)을 포함하는 국소 제약 제제 (바람직하게는 용액형 에멀젼 겔)에 관한 것이다.
추가 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
a. SCD 1 억제제 (바람직하게는 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드);
b. 투과 증강제 (바람직하게는 DEGEE);
c. 항산화제 (바람직하게는 BHT 또는 BHT + BHA);
d. 보존제 (바람직하게는 벤질 알콜);
e. 계면활성제 (바람직하게는 소르비탄 모노라우레이트); 및
f. 임의로 추가로는 프로필렌 글리콜, 디이소프로필 아디페이트, 폴리소르베이트20, 에탄올, 카르보폴 974P 및 수성 NaOH
를 포함하는, 국소 제약 제제 (바람직하게는 용액형 에멀젼 겔)에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서,
a. 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드 약 0.05％w/w 내지 약 5.0％w/w;
b. 1종 이상의 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르, SEPA-9™ (2-n-노닐-1,3-디옥솔란), Brij® 93 및 디에틸렌 글리콜로부터 선택되는 투과 증강제 약 1.0％w/w 내지 약 25.0％w/w;
c. 부틸화된 히드록시톨루엔, 또는 부틸화된 히드록시톨루엔과 부틸화된 히드록시아니솔의 조합물 약 0.01％w/w 내지 약 5.0％w/w;
d. 벤질 알콜 약 0.03％w/w 내지 약 10.0％ w/w; 및
e. 임의로 소르비탄 모노라우레이트 약 0.1％w/w 내지 약 10.0％w/w
를 포함하는, 국소 투여에 적합한 제제가 제공된다.
바람직하게는, 국소 투여에 적합한 제제는
a. 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드 약 0.05％w/w 내지 약 5.0％w/w;
b. 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 약 1.0％w/w 내지 약 25.0％w/w;
c. 부틸화된 히드록시톨루엔, 또는 부틸화된 히드록시톨루엔과 부틸화된 히드록시아니솔의 조합물 약 0.01％w/w 내지 약 5.0％w/w;
d. 벤질 알콜 약 0.03％w/w 내지 약 10.0％w/w; 및
e. 소르비탄 모노라우레이트 약 0.1％w/w 내지 약 10.0％w/w
를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은
a. SCD 1 억제제 (바람직하게는 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드);
b. 투과 증강제 (바람직하게는 DEGEE); 오일성 상 (바람직하게는 이소프로필미리스테이트 (IPM), 이소프로필팔미에이트 (IPP), 파라핀유 및/또는 중쇄 트리글리세리드를 기제로 함);
c. 알콜 (예를 들어, 벤질 알콜, 올레일알콜, 디이소프로판올아민 (DIPA)) 및 글리콜 유도체 (예를 들어, 헥실렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)로 구성된 군으로부터 선택되는 용매 또는 공-용매; 및
d. 겔화제 (바람직하게는 에어로졸)
를 포함하는, 올레오겔의 형태의 국소 제약 제제에 관한 것이다.
이러한 제제는 여드름 치료 이외의 제약 용도에 특히 적합할 수 있다.
본원에 기재된 제제는 놀랍게도 양호한 총체적인 제약 프로파일을 갖는다. 특히, 이들은 하위 표피 및 진피로의 전달에 따른 활성 성분의 고투과, 제한된 전신성 침투, 놀랍게 양호한 공-용매 중 활성 성분의 용해도, 양호한 화학적 및 물리적 안정성의 주요 특징을 겸비하고, 환자에 의해 잘 용인된다. 추가의 장점은 UV 필터를 사용하지 않고도 광안정성이 얻어진다는 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 조성물 및/또는 제약 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 설명한 바와 같이, 그의 개별 성분은 그 자체로 공지되거나 또는 공지된 방법에 따라 사용가능하다.
조성물 및/또는 제약 제제는 그 자체로 공지되어 있지만 본 발명의 조성물 및/또는 제약 제제에 대해서 아직 적용되지 않은 방법으로 제조될 수 있고, 따라서 이들은 신규한 방법을 형성한다. 일반적으로, 제약 제제의 제조는 용해, 혼합 및 충진을 포함하는 표준 제약 방법을 활용한다. 전형적으로는, 친수성 부형제를 함유하는 수성상 (수성 겔)을 제조하고, 용매 중에 임의로 용해된 SCD 1 억제제와 배합한다. 얻어진 수성상을 투과 증강제 및 임의로 추가로 친유성 부형제를 함유하는 친유성 상과 배합한다. 배합된 상을 균질화하여 목적하는 제약 제제를 생성한다. 상기 단계 중 하나 이상 (친수성상의 제공, SCD1 억제제 상의 제공, 친유성 상의 제공, 이들 상들의 배합)은 승온에서, 전형적으로는 20℃ 내지 100℃에서 수행될 수 있다. 얻어진 제제는, 예를 들어 알루미늄 튜브 내로 이를 충진시킴으로써 포장되어 준비된다.
특별히, 용액형 겔의 제조를 위해, 본 발명의 방법은 하기의 단계를 포함한다:
■ 분산화 매질 (바람직하게는 물), 겔화제, 임의로 pH 조절제 (바람직하게는 염기), 및 임의로 추가로 친수성 부형제를 배합하여 염기 겔 제제를 제공하는 단계;
■ 공-용매/용매 중에 용해시킨 SCD 1 억제제를 제공하는 단계; 및
■ 염기 겔 제제, 투과 증강제 및 임의로 추가로 친유성 부형제를 함유하는 친유성 상, 및 SCD1 억제제를 배합하는 단계.
특별히, 용액형 크림제를 제조하기 위해, 본 발명의 방법은 하기의 단계를 포함한다:
■ 친수성 부형제를 함유하는 수성상을 제공하는 단계;
■ 공-용매/용매 중에 용해시킨 SCD 1 억제제를 제공하는 단계;
■ 투과 증강제 및 임의로 추가로 친유성 부형제를 함유하는 친유성 상을 제공하는 단계;
■ 수성상 및 SCD1 억제제를 먼저 배합하고, 얻어진 혼합물을 40℃ 내지 100℃의 온도로 가열하는 단계;
■ 친유성 상을 40℃ 내지 100℃의 온도로 가열하고, 이를 수성상과 배합하는 단계; 및
■ 얻어진 크림제를 서서히 냉각시키는 단계.
특별히, 용액형 에멀젼 겔의 제조를 위해, 본 발명의 방법은 하기의 단계를 포함한다:
■ 분산 매질 (바람직하게는 물), 겔화제, 임의로 pH 조절제 (바람직하게는 염기), 및 임의로 추가로 친수성 부형제를 배합하여 염기 겔 제제를 제공하는 단계;
■ 공-용매/용매 중에 용해시킨 SCD 1 억제제를 제공하는 단계;
■ 투과 증강제 및 임의로 친유성 부형제를 함유하는 친유성 상을 제공하는 단계; 및
■ 염기 겔 제제 및 SCD1 억제제를 먼저 배합하고, 이후에 친유성 상을 첨가하는 단계.
현탁액형 제약 제제의 제조는 상기 기재된 단계와 유사하게 수행되고; SCD1 억제제는 물질 중에 또는 친유성 또는 친수성상 중에 현탁되어 제공된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 제약으로서 본 발명에 기재된 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 제약 활성을 나타내고, 따라서 제약으로서, 특히 피부학적 질환의 치료, 예컨대 여드름, 주사비, 지루성 피부, 지성 피부 (유사 지루) 또는 지루성 피부염, 특히 여드름의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 추가 실시양태를 제공한다:
■ 피부학적 질환의 치료, 특히 여드름 치료를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 조성물;
■ 피부학적 질환의 치료, 특히 여드름 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용도; 및
■ 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 피부학적 질환, 특히 여드름의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피부학적 질환, 특히 여드름의 치료 방법.
상기 치료를 위해, 적절한 투여량은, 예를 들어, 사용된 본 발명의 화합물의 화학적 본질 및 약동학적 데이타, 개별 숙주, 투여 모드, 치료하려는 상태의 본질 및 중증도에 따라 당연히 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 대형 포유동물, 예를 들어 인간에서의 만족스러운 결과를 위해, 나타난 일일 투여량은 본 발명의 활성 화합물 약 0.01 g 내지 약 1.0 g 범위이고; 통상적으로, 예를 들어 일일 4회 이하의 분할 용량으로 투여된다. 바람직하게는, 활성 화합물은 약 0.1％w/w 내지 약 5.0％w/w의 범위로 제제 중에 존재한다. 보다 바람직하게는, 활성 화합물은 약 0.3％w/w 내지 약 1.2％w/w 범위로 존재한다. 보다 더 바람직하게는, 활성 화합물은 0.5％w/w, 0.8％w/w 또는 1.0％w/w로 존재한다.
본 발명의 조성물은 국소적으로 (예를 들어, 피내, 비강내, 기관내 투여 포함), 예를 들어 반-고체 제제, 예컨대 크림제, 겔제, 에멀젼 겔, 페이스트제, 폼, 팅크제, 스틱, 점적제 또는 분무제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서 하기 표 8 실시예 8.1의 제제가 제공된다.
본 발명의 수행 방법
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 그 범주를 제한하지는 않는다. 본 발명이 본원에 설명된 실시양태를 제한하지 않지만, 본 개시내용의 범주 내에 있는 그의 모든 형태를 포괄한다는 것을 이해한다.
A. 제약 제제
"활성 성분"은 달리 언급하지 않는 한, 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드이다.
언급된 백분율은 달리 언급하지 않는 한 ％w/w이다. 표현 "％w/w"는 고려되는 조성물의 총 중량에 대한 중량 백분율을 지칭한다.
수치값 "X" 앞에 놓인 용어 "약"은 X - X의 10％에서 X + X의 10％까지 확장되는 범위, 바람직하게는 X - X의 5％에서 X + X의 5％까지 확장되는 범위를 지칭한다.
1. 용액형 에멀젼 겔은 표 8에 따른 부형제를 배합함으로써 제조하였다. 카르보머 (카르보폴, 페물런(Pemulen))을 물 중에 현탁시키고, NaOH (수성)를 첨가하여 겔을 형성하였다. 활성 성분을 벤질 알콜 중에 용해시키고, 겔에 첨가하였다. 나머지 부형제를 배합한 다음 겔에 첨가하였다.
Figure pct00246
2. 용액형 크림제는 표 9에 따른 부형제를 배합함으로써 제조하였다.
수성 및 친유성 부형제를 개별적으로 혼합하고, 60℃ 내지 70℃로 가열하고; 두가지 상을 합하고, 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 백색 연질 크림제를 수득하였다.
Figure pct00247
B. 제약 제제를 위한 안정성 시험
1. 실시예 8.1의 제제에 대한 안정성 시험을 수행하였다 (1 mg/g, Alu 튜브 10 g). 6개월 저장 동안의 결과를 하기 표 10에 요약하였다.
Figure pct00248
2. 실시예 8.1의 제제에 대한 추가 안정성 시험을 수행하였다 (5 mg/g, Alu 튜브 10 g). 그 결과는 상기 표 10에 제공된 데이타에 필적하였다.
C. 임상 연구
건강한 자원자에 대한 용인성 연구는 하기와 같이 수행하였다.
연구 디자인: 관찰자-맹검 랜덤 제어 피시험자내 단일 연구를 수행하였다. 18 내지 50세의 건강한 남성 대상체 20명을 활성 성분 없이 실시예 8.1의 제제를 사용하여 처리하였다. 상기 처리는 비히클, 양성 대조군 및 음성 대조군과 덧붙여 동시 적용을 포함한다. 제제 및 대조군 각각의 200 ㎕의 단기간-폐쇄 적용을 14-일 처리 기간 동안 1 시간 동안 일일 1회 수행하였다.
결과: 상기 제제는 피부 자극을 유도하는 관련된 잠재성을 나타내지 않았다.
상기 내용으로부터, 본 발명의 특정한 실시양태들이 예시를 목적으로 본원에 기재되었으나, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서 다양한 변형을 행할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다.
　　　

Claims (29)

  1. 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 스테아로일-CoA 데새츄라제 (SCD) 매개의 피부 장애의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 스테아로일-CoA 데새츄라제 (SCD) 매개의 피부 장애의 치료 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00249

    상기 식에서,
    x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    W는 -C(O)N(R1)-, -C(O)N[C(O)R1a]-, -N(R1)C(O)N(R1)- 또는 -N(R1)C(O)-이고;
    V는 -C(O)-, -C(S)- 또는 -C(R10)H이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소; 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6알킬; 및 메톡시 및 히드록실로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1a는 수소, C1-C6알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12히드록시알킬, C2-C12히드록시알케닐, C1-C12알콕시, C2-C12알콕시알킬, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12아르알킬, C3-C12헤테로시클릴, C3-C12헤테로시클릴알킬, C1-C12헤테로아릴 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2는 2개 내지 4개의 고리를 가진 다중 고리 구조로서, 여기서 상기 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 중 일부 또는 전부는 서로에 융합될 수 있고;
    R3은 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12히드록시알킬, C2-C12히드록시알케닐, C1-C12알콕시, C2-C12알콕시알킬, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12아르알킬, C3-C12헤테로시클릴, C3-C12헤테로시클릴알킬, C1-C12헤테로아릴 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3은 2개 내지 4개의 고리를 가진 다중 고리 구조로서, 여기서 상기 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 고리 중 일부 또는 전부는 서로에 융합될 수 있고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R12)2로부터 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6 및 R6a는 함께, 또는 R7 및 R7a는 함께, 또는 R8 및 R8a는 함께, 또는 R9 및 R9a는 함께 옥소 기이되, 단 V가 -C(O)-인 경우, R7 및 R7a는 함께 또는 R8 및 R8a는 함께 옥소 기를 형성하지 않고, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6, R6a, R7 및 R7a 중 하나는 R8, R8a, R9 및 R9a 중 하나와 함께 알킬렌 가교를 형성하고, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R10은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 국소 투여에 의해 투여하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제약 조성물이 경피 투과 증강제를 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 경피 투과 증강제가 SEPA-9™인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 장애가 여드름, 주사비(rosacea), 지루성 피부, 지성 피부 (유사 지루) 및 지루성 피부염, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 피부 장애가 주사비 또는 여드름인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 피부 장애가 지루성 피부, 지성 피부 (유사 지루) 또는 지루성 피부염인 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    V가 -C(O)- 또는 -C(S)-이고;
    W가 -C(O)N(R1)- 및 -N(R1)C(O)-로부터 선택되고;
    R2가 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12히드록시알킬, C2-C12히드록시알케닐, C1-C6알콕시, C3-C12알콕시알킬, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12아르알킬, C3-C12헤테로시클릴, C3-C12헤테로시클릴알킬, C1-C12헤테로아릴 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6트리할로알킬, C1-C6트리할로알콕시, C1-C6알킬술포닐, -N(R11)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R11)2, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이되, 단, R3이 임의로 치환된 티에닐로 치환된 페닐이 아니고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    V가 -C(O)-이고;
    W가 -C(O)N(R1)- 및 -N(R1)C(O)-로부터 선택되고;
    R2가 C7-C12알킬, C3-C12알케닐, C7-C12히드록시알킬, C2-C12알콕시알킬, C3-C12히드록시알케닐, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, C13-C19아르알킬, C3-C12헤테로시클릴알킬 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3이 C3-C12알킬, C3-C12알케닐, C3-C12히드록시알킬, C3-C12히드록시알케닐, C3-C12알콕시, C3-C12알콕시알킬, C3-C12시클로알킬, C4-C12시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12아르알킬, C3-C12헤테로시클릴, C3-C12헤테로시클릴알킬, C5-C12헤테로아릴 및 C3-C12헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    V가 -C(O)-이고;
    W가 -N(R1)C(O)-이고;
    R2가 C3-C12시클로알킬이고;
    R3이 아릴 또는 C5-C12헤테로아릴인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 피부 장애가 여드름, 주사비, 지루성 피부, 지성 피부 (유사 지루), 지루성 피부염, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 피부 장애가 여드름 또는 주사비인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 피부 장애가 지루성 피부, 지성 피부 (유사 지루) 또는 지루성 피부염인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 피부 장애가 여드름, 주사비, 지루성 피부, 지성 피부 (유사 지루), 지루성 피부염, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되고, 치료 유효량의 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드를 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  16. 제1항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 투과 증강제를 포함하는, 국소 투여용으로 적합한 제제.
  17. 제16항에 있어서,
    a) 제1항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물;
    b) 1종 이상의 투과 증강제;
    c) 임의로 1종 이상의 항산화제;
    d) 임의로 1종 이상의 용매;
    e) 임의로 1종 이상의 공-용매;
    f) 임의로 1종 이상의 계면활성제;
    g) 임의로 1종 이상의 보존제; 및
    h) 임의로 1종 이상의 겔화제
    를 포함하는, 국소 투여용으로 적합한 제제.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드인 제제.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 투과 증강제가 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 또는 SEPA-9™ (2-n-노닐-1,3-디옥솔란)이거나 또는 이를 포함하는 것인 제제.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 항산화제가 존재하고 부틸화된 히드록시톨루엔으로부터 선택되거나, 또는 항산화제가 부틸화된 히드록시톨루엔과 부틸화된 히드록시아니솔의 조합물인 제제.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 용매가 존재하고 디이소프로필 아디페이트인 제제.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 공-용매가 존재하고 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜 및 에탄올로부터 선택되거나, 또는 공-용매가 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜 및 에탄올의 조합물인 제제.
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 계면활성제가 존재하고 소르비탄 모노라우레이트 및 폴리소르베이트20으로부터 선택되거나, 또는 계면활성제가 소르비탄 모노라우레이트와 폴리소르베이트20의 혼합물인 제제.
  24. 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 보존제가 존재하고 벤질 알콜인 제제.
  25. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 겔화제가 존재하고 카르보폴(Carbopol) 974P인 제제.
  26. 제18항에 있어서,
    a) 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드;
    b) 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 또는 SEPA-9™ (2-n-노닐-1,3-디옥솔란);
    c) 부틸화된 히드록시톨루엔, 또는 부틸화된 히드록시톨루엔과 부틸화된 히드록시아니솔의 조합물;
    d) 벤질 알콜; 및
    e) 임의로 소르비탄 모노라우레이트
    를 포함하는 제제.
  27. 제18항에 있어서,
    a) 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드;
    b) 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르;
    c) 부틸화된 히드록시톨루엔;
    d) 벤질 알콜; 및
    e) 소르비탄 모노라우레이트
    를 포함하는 제제.
  28. 제18항에 있어서,
    a) 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드 약 0.05％w/w 내지 약 5.0％w/w;
    b) 1종 이상의 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르, SEPA-9™ (2-n-노닐-1,3-디옥솔란), Brij® 93 및 디에틸렌 글리콜로부터 선택되는 투과 증강제 약 1.0％w/w 내지 약 25.0％w/w;
    c) 부틸화된 히드록시톨루엔, 또는 부틸화된 히드록시톨루엔과 부틸화된 히드록시아니솔의 조합물 약 0.01％w/w 내지 약 5.0％w/w;
    d) 벤질 알콜 약 0.03％w/w 내지 약 10.0％w/w; 및
    e) 임의로 소르비탄 모노라우레이트 약 0.1％w/w 내지 약 10.0％w/w
    를 포함하는 제제.
  29. 제28항에 있어서,
    a) 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드 약 0.05％w/w 내지 약 5.0％w/w;
    b) 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 약 1.0％w/w 내지 약 25.0％w/w;
    c) 부틸화된 히드록시톨루엔, 또는 부틸화된 히드록시톨루엔과 부틸화된 히드록시아니솔의 조합물 약 0.01％w/w 내지 약 5.0％w/w;
    d) 벤질 알콜 약 0.03％w/w 내지 약 10.0％w/w; 및
    e) 소르비탄 모노라우레이트 약 0.1％w/w 내지 약 10.0％w/w
    를 포함하는 제제.
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