JP2011513296A - ピリダジン誘導体および皮膚の処置における治療剤としてのその使用 - Google Patents

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Abstract

哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＳＣＤ介在皮膚障害または状態の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に式(Ｉ)：
Figure 2011513296

〔式中、ｘ、ｙ、Ｗ、Ｖ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａは明細書に定義した通りである。〕
の化合物および式(Ｉ)の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。

Description

発明の分野
本発明は、一般にステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤の分野、例えばピリダジン誘導体、その組成物、およびかかる化合物／組成物のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)が仲介する種々の疾患、特に皮膚障害、例えばざ瘡、酒さ、脂漏性皮膚、脂性皮膚(syn seborrhea)、および脂漏性皮膚炎の処置および／または予防における使用に関する。
皮膚は３種の主要な層：表皮、真皮、および皮下組織から成る。加えて、動物の皮膚はしばしば毛で覆われており、この毛は毛包構造から産生される。図１は、濾胞構造１０を伴う皮膚の切断面の模式図である。示される通り、毛包１２は皮脂腺１１と連通し、これは毛１５に皮脂１３を付着させ得る。この皮脂が、毛幹に沿って最終的に皮膚表面１５に到達する。皮脂腺はまた毛で覆われていない領域(無毛皮膚)、例えば眼瞼にも見られる。毛で覆われていない領域で、この皮脂は、皮膚表面の汗孔に至る管中を移動する。この皮脂腺は、眼瞼の縁でマイボーム腺と呼ばれ、皮脂を眼球を覆う涙液中へ分泌し、涙液の蒸発を遅延させる。
皮脂は脂肪(脂質)および脂肪産生細胞の死骸から成る。皮脂腺で、皮脂は特種な細胞内で産生され、この細胞が破裂によって放出される。皮脂は毛および皮膚を保護し、耐水性とし、それらを乾燥、脆化および亀裂から守る。それはまた皮膚上での微生物の増殖も防ぐ。しかしながら、過剰な皮脂の分泌は皮膚障害、例えばざ瘡および毛孔性角化症を起こし得る。このような皮膚疾患用医薬は入手可能である。例えば、イソトレチノイン(ビタミンＡアナログ)は、皮脂腺により産生される皮脂の量を顕著に減少させることができ、ざ瘡の処置に使用し得る。イソトレチノインは経口で(例えばRocheのAccutane(登録商標))または局所的(例えばStiefelのIsotrex(登録商標)またはIsotrexin(登録商標))使用し得る。イソトレチノインの厳密な作用機序は未知であるが、その作用は細胞転写に対する効果によって仲介されると考えられている。
皮脂の組成は種間で異なる。ヒトでは、脂質含量は次の通りである：蝋モノエステル類(２５％)、トリグリセリド類(４１％)、遊離脂肪酸類(１６％)、およびスクアレン類(１２％)。J.B. Cheng et al., “Mammalian Wax Biosynthesis II: Expression Cloning of Wax Synthase cDNAs Encoding a Member of the Acyltransferase Enzyme Family,” J. Biol. Chem., 2004 Sep 3; 279(36):37798-37807参照。このように、脂肪および脂肪酸類が皮脂の主成分である。従って、皮脂腺における脂肪産生の改変が、皮脂産生を制御する方法を、そして、過剰な皮脂産生に関係する皮膚障害を処置または予防する方法を提供し得る。
アシルデサチュラーゼ類は、脂肪または脂質の合成に関与する重要な酵素である。それらは、脂肪酸類の二重結合形成を触媒する。哺乳動物は、９位、６位および５位での二重結合の形成を触媒し、鎖長特異性が異なる、少なくとも３種の脂肪酸デサチュラーゼ類を合成する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ類(ＳＣＤ類)は、飽和脂肪酸類のＣ９−Ｃ１０位に二重結合を導入する。ＳＣＤ類の好ましい基質は、パルミトイル−ＣｏＡ(１６：０)およびステアロイル−ＣｏＡ(１８：０)であり、これらは各々パルミトレオイル−ＣｏＡ(１６：１)およびオレオイル−ＣｏＡ(１８：１)に変換される。得られるモノ−不飽和脂肪酸類は、リン脂質類、トリグリセリド類、およびコレステリルエステル類への取り込みのための基質である。
多くの哺乳動物ＳＣＤ遺伝子がクローン化されている。例えば、２個の遺伝子がラットからクローン化され(ＳＣＤ１、ＳＣＤ２)、４種のＳＣＤ遺伝子がマウスから単離されている(ＳＣＤ１、２、３、および４)。１個のＳＣＤ遺伝子、ＳＣＤ１がヒトで特徴付けられている(Brownlie et al. ＰＣＴ出願、ＷＯ０１／６２９５４)。二番目のヒトＳＣＤアイソフォームが最近同定された(ＰＣＴ出願、ＷＯ０２／２６９４４)。このアイソフォームは、他のマウスまたはラットアイソフォームとの相同性が低いため、ヒトＳＣＤ５またはｈＳＣＤ５と命名されている。
ＳＣＤの基本的な生化学的役目は、かなり前からラットおよびマウスで知られている(Jeffcoat, R. et al., Elsevier Science (1984), Vol. 4, pp. 85-112; de Antueno, RJ, Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290)。それらはまたヒトの疾患過程にも関与している。例えば、ＳＣＤ１の異常活性は皮膚障害と関係している。Zheng, et al., Nat. Genet. (1999) 23:268-270は、機能的ＳＣＤ遺伝子を欠く齧歯類は皮脂産生が低下し、眼、皮膚および皮膜の状態に関連した変化を有することを示した。加えて、Miyazaki, et al., J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260-2268は、ＳＣＤ１−／−マウスが皮脂腺およびマイボーム腺の萎縮と関連する皮膚異常を発症することを認めた。これらの観察は、ＳＣＤ活性を阻害することにより過剰な皮脂産生と関連する皮膚障害、例えばざ瘡、酒さ、および脂漏性皮膚を処置または予防する可能性を示唆する。
ある種の長鎖脂肪酸アナログが、ＳＣＤ活性を、推定上これらの酵素の活性部位で基質と競合することにより阻害することが判明している。例えば、ｃｉｓ−１２、ｔｒａｎｓ−１０コンジュゲートリノール酸はＳＣＤ活性を阻害し、ＳＣＤ１ ｍＲＮＡの生成量を減少させ得る。シクロプロペノイド脂肪酸類は、例えばステルキュラ(stercula)および綿実で見られる脂肪酸類もまたＳＣＤ活性を阻害でき、ステルクリン酸(８−(２−オクチルシクロプロペニル)−オクタン酸)およびマルバリン酸(７−(２−オクチルシクロプロペニル)ヘプタン酸)を含み、これらは、各々Ｃ９−Ｃ１０位にシクロプロペン環を有するステルクロイル(sterculoyl)およびマルバロイル(malvaloyl)脂肪酸類のＣ１８およびＣ１６アナログである。ＳＣＤを阻害し得る他の薬物は、チア脂肪酸類、例えば、９−チアステアリン酸(別名８−ノニルチオオクタン酸)およびスルホキシ部分を有する他の脂肪酸類を含む。
これらの既知のデルタ−９デサチュラーゼ活性モジュレーターは、これらが合理的な投与量で有用でなく、ＳＣＤ１の特異的阻害剤でもないため、ＳＣＤ１に関係する疾患および障害の処置に有用ではない。他方、それらは他のデサチュラーゼ類、特にデルタ−５およびデルタ−６デサチュラーゼ類に対して交差阻害を示す。
現在では、ＳＣＤ活性が、種々のヒト疾患過程(皮膚疾患を含む)に関与するという確かな証拠がある：例えば、Attie, A.D. et al., “Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia”, J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907; Cohen, P. et al., “Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin mediated weight loss”, Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3, Ntambi, J. M. et al., “Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity”, Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6参照。
上記の通り、ＳＣＤの阻害剤は皮膚障害、例えばざ瘡、酒さ、および脂漏性皮膚の処置または予防に有用であり得る。ざ瘡用の他の医薬は利用可能であるが、これらの皮膚障害を異なる機構で処置する治療剤がまだ必要とされている。
発明の概要
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを調節するピリダジン誘導体を使用して、皮膚障害を処置または予防する方法を提供する。
一つの局面において、本発明の方法は、式(Ｉ)：
Figure 2011513296
 〔式中、
ｘおよびｙは、それぞれ、独立して、１、２または３であり；
Ｗは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−；−Ｃ(Ｏ)Ｎ[Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ]−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−または−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、または−Ｃ(Ｒ１０)Ｈであり；
それぞれのＲ１は、独立して、水素；所望によりハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群より選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；および、所望によりメトキシまたはヒドロキシルから成る群より選択される１個以上の置換基で置換されているＣ２−Ｃ６アルキル；から成る群より選択され；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
または、Ｒ２は、２〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合していてよく；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
または、Ｒ３は、２〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合していてよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ(Ｒ１２)２から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａは、それぞれ、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
または、Ｒ６およびＲ６ａは一緒になって、またはＲ７およびＲ７ａは一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａは一緒になって、またはＲ９およびＲ９ａは一緒になって、オキソ基であり(但し、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−である場合は、Ｒ７およびＲ７ａは一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａは一緒になってオキソ基を形成しない)、他方、残存しているＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａは、それぞれ、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
または、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＲ７ａの一つは、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａの一つと一緒になって、アルキレン架橋を形成し、他方、残存しているＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａは、それぞれ、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして、
それぞれのＲ１２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。〕
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬剤組成物またはそのプロドラッグを提供する。
本発明のいくつかの態様によって、皮膚障害を処置または予防する方法は、好ましくは：
Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−および−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−から選択され；
Ｒ２がＣ７−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ７−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ１３−Ｃ１９アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
Ｒ３がＣ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そして
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、
式(Ｉ)の化合物を使用し得る。
本発明のいくつかの態様によって、皮膚障害を処置または予防する方法は、好ましくは：
Ｖが−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｓ)−であり；
Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−および−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−から選択され；
Ｒ２がＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
Ｒ３が所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１１)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルである；ただし、Ｒ３は、所望によりチエニルで置換されていてよいフェニルではなく；
Ｒ４およびＲ５が互いに独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そして
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、
式(Ｉ)の化合物を使用し得る。
本発明のいくつかの態様によって、皮膚障害を処置または予防する方法は、好ましくは：
Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そして
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、
式(Ｉ)の化合物を使用し得る。
本発明のいくつかの態様によって、皮膚障害を処置または予防する方法は、好ましくは：
Ｖが−Ｃ(Ｒ１０)Ｈであり；
Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−または−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ２がＣ７−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ７−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ１３−Ｃ１９アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、
式(Ｉ)の化合物を使用し得る。
他の局面において、本発明は、ＳＣＤが仲介する皮膚障害、例えばざ瘡、酒さ、および脂漏性皮膚の予防または処置方法であって、それを必要とする対象に、治療的または予防的有効量のここに記載する組成物を投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、動物における皮脂産生レベルを低下させる、または皮膚の皮脂腺の数もしくは大きさを減少させる治療能を有する、新規化合物に関する。
他の局面において、本発明は、上記した本発明の化合物および１個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。一つの態様において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与したときに皮脂産生のレベルまたは皮膚の皮脂腺の数もしくは大きさを調節する、または皮膚疾患、例えばざ瘡、酒さ、および脂漏性皮膚を処置するのに有効な量の本発明の化合物を、薬学的に許容される担体および経皮浸透促進剤中に含む、医薬組成物に関する。
他の局面において、本発明は、ここに記載した式(Ｉ)の化合物、および１個以上の浸透促進剤を含む、局所投与に適する製剤を提供する。
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)が仲介する疾患、特に皮膚障害を、良好な医薬プロファイルで処置する製剤を提供する必要がある。該製剤の好ましい特性は、全身への浸透が限定的でありながら、表皮および真皮の下部へ所望の量の活性化合物を提供する能力を含む。本製剤は良好な化学的および物理的安定性を有し、患者の耐容性が良くなければならない。ここに記載する本発明の製剤は、驚くべき良好な全体的医薬プロファイルを有する。
濾胞単位を有する皮膚の領域の模式図を示す。 対照サンプルの皮脂腺の数および大きさを説明する、未処置皮膚(媒体で処置)の組織化学的染色切片を示す。 処置サンプルの皮脂腺の数および大きさを説明する、本発明の化合物で処置した皮膚の組織化学的染色切片を示す。 濾胞関連脂質が相対的に豊富であることを説明する、未処置皮膚(媒体で処置)の組織化学的染色切片を示す。 濾胞関連脂質の量の減少を示す、本発明の化合物で処置した皮膚の組織化学的染色切片を示す。
発明の詳細な記載
定義
本明細書中で命名されたある種の化学基は、指示された化学基中に見出される総炭素原子数を示す簡潔な表記を語頭に付している。たとえば；Ｃ７−Ｃ１２アルキルは、下記の通り、７〜１２個の総炭素原子を有するアルキル基を表し、そして、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、下記の通り、４〜１２個の総炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表す。この簡潔な表記中の総炭素原子数には、記載されている基の置換基中に存在し得る炭素は含まれない。
明細書および添付する特許請求の範囲において、異なる具体的指示がない限り、置換基は当業者に既知の通常の意味を有し、そして下記用語は下記に示す意味を有する：
“オキソ”は、＝Ｏ置換基を意味する。
“チオキソ”は、＝Ｓ置換基を意味する。
“アルキル”は、炭素と水素原子のみから成り、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子、好ましくは、１〜８個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し、そして、他の分子に単結合によって結合し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル(イソ−プロピル)、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルエチル(ｔ−ブチル)などである、直鎖または分枝状の炭化水素鎖基を意味する。本明細書で特に断らない限り、アルキル基は、所望により次の基の一つによって置換されていてもよい：ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)(ここで、ｔは１〜２である)、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６(ここで、ｔは１〜２である)、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(ここで、ｔは１〜２である)、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、ｔは１〜２である)(ここで、Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール(所望により１個以上のハロ基で置換されていてよい)、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(cylyl)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(cylyl)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、上記置換基は特に断らない限り置換されていない)。
“Ｃ１−Ｃ３アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”、“Ｃ１−Ｃ１２アルキル”、“Ｃ２−Ｃ６アルキル”、“Ｃ３−Ｃ６アルキル”、“Ｃ３−Ｃ１２アルキル”、“Ｃ６−Ｃ１２アルキル”または“Ｃ７−Ｃ１２アルキル”は、範囲で示される数の炭素原子を含むアルキル基を意味し、所望により上記で定義した通りに置換されていてよい。
“アルケニル”は、炭素と水素原子だけから成り、少なくとも一つの二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは、１〜８個の炭素原子を有し、そして、他の分子に単結合によって結合し、例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１,４−ジエニルなどである、直鎖または分枝状の炭化水素鎖ラジカル基を意味する。本明細書で特に断らない限り、アルケニル基は、所望により次の基の一つによって置換されていてもよい：ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)(ここで、ｔは１〜２である)、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６(ここで、ｔは１〜２である)、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(ここで、ｔは１〜２である)、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、ｔは１〜２である)(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(cylyl)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、上記置換基は特に断らない限り置換されていない)。
“Ｃ３−Ｃ１２アルケニル”は、３〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されるアルケニル基を意味する。このＣ３−Ｃ１２アルケニル基は、所望によりアルケニル基として定義されているように置換されていてもよい。
“Ｃ２−Ｃ１２アルケニル”は、２〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されるアルケニル基を意味する。このＣ２−Ｃ１２アルケニル基は、所望によりアルケニル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“アルキレン”および“アルキレン鎖”は、分子全体に置換基を結合させ、炭素と水素だけから成り、不飽和を含まず、そして、１〜１２個の炭素原子、好ましくは、１〜８個の炭素を有し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである、直鎖または分枝状の二価の炭化水素鎖を意味する。このアルキレン鎖は、鎖内の一つの炭素を介してか、または鎖内の任意の二つの炭素を介して、他の分子およびラジカル基に結合することができる。
“アルケニレン”および“アルケニレン鎖”は、分子全体に置換基を結合させ、炭素と水素だけから成り、少なくとも一つの二重結合を含み、そして、２〜１２個の炭素原子を有し、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどである、直鎖または分枝状の二価の炭化水素鎖を意味する。このアルケニレン鎖は、単結合を介して他の分子に、および二重結合または単結合を介してラジカル基に結合する。アルケニレン鎖が他の分子に、およびラジカル基に結合する部位は、鎖内の一つの炭素または任意の二つの炭素を介することができる。
“アルキレン架橋”は、同一の環構造の二つの異なった炭素を結合させ、炭素と水素だけから成り、不飽和を含まず、そして、１〜１２個の炭素原子、好ましくは、１〜８個の炭素を有する、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである、直鎖または分枝状の二価の炭化水素架橋を意味する。このアルキレン架橋は、環構造内の任意の二つの炭素を結合させることができる。
“アルコキシ”は、式−ＯＲａ(式中、Ｒａは上記に定義されるアルキル基である)である基を意味する。このアルコキシ基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”は、１〜６個の炭素原子を含む上記に定義されるアルコキシ基を意味する。このＣ１−Ｃ６アルコキシ基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ”は、１〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されているアルコキシ基を意味する。このＣ１−Ｃ１２アルコキシ基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ３−Ｃ１２アルコキシ”は、３〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されているアルコキシ基を意味する。Ｃ３−Ｃ１２アルコキシ基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“アルコキシアルキル”は、式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａ(式中、各Ｒａは、独立して、上記に定義されるアルキル基である)である基を意味する。酸素原子は、両方のアルキル基中の任意の炭素に結合することができる。このアルコキシアルキル基のそれぞれのアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル”は、２〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されるアルコキシアルキル基を意味する。このＣ２−Ｃ１２アルコキシアルキル基のそれぞれのアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ３アルコキシアルキル”は、３個の炭素原子を含む上記に定義されるアルコキシアルキル基を意味する。このＣ３アルコキシアルキル基のそれぞれのアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ３−Ｃ１２アルコキシアルキル”は、３〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されるアルコキシアルキル基を意味する。このＣ３−Ｃ１２アルコキシアルキル基のそれぞれのアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“アルキルスルホニル”は、式−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ(式中、Ｒａは上記に定義されるアルキル基である)である基を意味する。このアルキルスルホニル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル”は、１〜６個の炭素原子を有する上記に定義されるアルキルスルホニル基を意味する。このＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基は、所望によりアルキルスルホニル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“アリール”は、水素と炭素だけから成り、そして６〜１９個の炭素原子、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む芳香族単環または多環炭化水素環系(ここで、環系は、一部または全部が飽和していてもよい)を意味する。アリール基には、フルオレニル、フェニルおよびナフチルのような基が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で特に断らない限り、“アリール”という用語または“アリ−(ar-)”という接頭語(“アラルキル(aralkyl)中のような)は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)(ここで、ｔは１〜２である)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６(ここで、ｔは１〜２である)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(ここで、ｔは１〜２である)、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、ｔは１〜２である)(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直線状または分枝状アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、上記置換基は特に断らない限り置換されていない)から成る群より選択される１個以上の置換基によって、所望により置換されていてよいアリール基を含むものとする。
“Ｃ６−Ｃ１９アリール”は、９〜１９個の炭素原子を含み、所望により上記で定義した通りに置換されていてよい、上記で定義したアリール基を意味する。
“アラルキル”は、式−ＲａＲｂ(式中、Ｒａは、上記に定義されるアルキル基であり、Ｒｂは、上記に定義される１個以上のアリール基である)である基、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどを意味する。このアラルキル基のアリール部分は、所望によりアリール基として上記に説明されているように置換されていてもよい。このアラルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ７−Ｃ１９アラルキル”は、７〜１９個の炭素原子を含む、上記で定義したアラルキル基を意味する。Ｃ７−Ｃ１９アラルキル基のアリール部分は、所望によりアリール基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。Ｃ７−Ｃ１９アラルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ７−Ｃ１２アラルキル”は、７〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されるアラルキル基を意味する。このＣ７−Ｃ１２アラルキル基のアリール部分は、所望によりアリール基として上記に説明されているように置換されていてもよい。このＣ７−Ｃ１２アラルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ１３−Ｃ１９アラルキル”は、１３〜１９個の炭素原子を含む上記に定義されるアラルキル基を意味する。このＣ１３−Ｃ１９アラルキル基のアリール部分は、所望によりアリール基として上記に説明されているように置換されていてもよい。このＣ１３−Ｃ１９アラルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“アラルケニル”は、所望により上記に説明されているように置換されていてもよい、式−ＲｃＲｂ(式中、Ｒｃは、上記に定義されるアルケニル基であり、Ｒｂは、上記に定義される１個以上のアリール基である)である基を意味する。このアラルケニル基のアリール部分は、所望によりアリール基として上記に説明されているように置換されていてもよい。このアラルケニル基のアルケニル部分は、所望によりアルケニル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“アリールオキシ”は、式−ＯＲｂ(式中、Ｒｂは、上記に定義されるアリール基である)である基を意味する。このアリールオキシ基のアリール部分は、所望により上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、式−Ｒｈ−Ｒｉ(式中、Ｒｈは、１〜６個の炭素を有する非分枝状のアルキル基であり、Ｒｉは、このアルキル基の末端の炭素に結合したアリール基である)である基を意味する。
“シクロアルキル”は、炭素と水素原子だけから成り、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは、３〜１２個の炭素原子を有し、そして、飽和または不飽和でありそして単結合によって他の分子と結合する、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル(decalinyl)などである、安定な非芳香族単環または二環炭化水素基を意味する。本明細書で特に断らない限り、“シクロアルキル”という用語は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)(ここで、ｔは１〜２である)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６(ここで、ｔは１〜２である)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(ここで、ｔは１〜２である)、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、ｔは１〜２である)(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直線状または分枝状アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、上記置換基は特に断らない限り置換されていない)から成る群より選択される１個以上の置換基によって、所望により置換されていてよいシクロアルキル基を含むものとする。
“Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル”は、３〜６個の炭素原子を有する上記に定義されるシクロアルキル基を意味する。このＣ３−Ｃ６シクロアルキル基は、所望によりシクロアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子を有する上記に定義されるシクロアルキル基を意味する。このＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基は、所望によりシクロアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“シクロアルキルアルキル”は、式−ＲａＲｄ(式中、Ｒａは、上記に定義されるアルキル基であり、そして、Ｒｄは、上記に定義されるシクロアルキル基である)である基を意味する。このシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は、所望によりシクロアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。このシクロアルキルアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル”は、４〜１２個の炭素原子を有する上記に定義されるシクロアルキルアルキル基を意味する。このＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル基は、所望によりシクロアルキルアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“ハロ”は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
“ハロアルキル”は、上記に定義される１個以上のハロ基によって置換されている上記に定義されるアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを意味する。このハロアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されるように置換されていてもよい。
“ハロアルケニル”は、上記に定義される１個以上のハロ基によって置換されている上記に定義されるアルケニル基、例えば、２−ブロモエテニル、３−ブロモプロパ−１−エニルなどを意味する。このハロアルケニル基のアルケニル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されるように置換されていてもよい。
“ヘテロシクリル”は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１〜５個のヘテロ原子から成る、安定な３〜１８員非芳香族環基を意味する。本発明では、このヘテロシクリル基は、縮合または架橋環系を含んでもよい、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよく；そして、このヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は、所望により酸化されてもよく；この窒素原子は、所望により四級化されてもよく；そして、このヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和されてもよい。こうしたヘテロシクリル基の例には、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル(trithianyl)、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１,１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で特に断らない限り、“ヘテロシクリル”という用語は、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)(ここで、ｔは１〜２である)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６(ここで、ｔは１〜２である)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(ここで、ｔは１〜２である)、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、ｔは１〜２である)(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直線状または分枝状アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ１６はアルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、上記置換基は特に断らない限り置換されていない)から成る群より選択される１個以上の置換基によって、所望により置換されていてよい上記に定義されるヘテロシクリル基を含むものとする。
“Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル”は、３〜１２個の炭素を有する、上記に定義されるヘテロシクリル基を意味する。このＣ３−Ｃ１２ヘテロシクリルは、所望によりヘテロシクリル基として上記に定義されるように置換されていてもよい。
“ヘテロシクリルアルキル”は、式−ＲａＲｅ(式中、Ｒａは、上記に定義されるアルキル基であり、そして、Ｒｅは、上記に定義されるヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが、窒素含有ヘテロシクリルである場合には、このヘテロシクリルは窒素原子でアルキル基に結合してもよい)である基を意味する。このヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。このヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、所望によりヘテロシクリル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル”は、３〜１２個の炭素を有する上記に定義されるヘテロシクリルアルキル基を意味する。このＣ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル基は、所望によりヘテロシクリルアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“ヘテロアリール”は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１〜５個のヘテロ原子から成る、５〜１８員芳香族環基を意味する。本発明では、このヘテロアリール基は、縮合または架橋環系を含んでもよい、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよく；そして、このヘテロアリール基中の窒素、炭素または硫黄原子は、所望により酸化されてもよく；この窒素原子は、所望により四級化されてもよい。実例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾジオキシニル(benzodioxinyl)、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[４,６]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で特に断らない限り、“ヘテロアリール”という用語は、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)(ここで、ｔは１〜２である)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６(ここで、ｔは１〜２である)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(ここで、ｔは１〜２である)、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、ｔは１〜２である)(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そしてＲ１５は独立して直接結合または直線状または分枝状アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ１６はアルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、上記置換基は特に断らない限り置換されていない)から成る群より選択される１個以上の置換基によって、所望により置換されていてよい上記に定義されるヘテロアリール基を含むものとする。
“Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール”は、１〜１２個の炭素原子を有する上記に定義されるヘテロアリール基を意味する。このＣ１−Ｃ１２ヘテロアリール基は、所望によりヘテロアリール基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール”は、５〜１２個の炭素原子を有する上記に定義されるヘテロアリール基を意味する。このＣ５−Ｃ１２ヘテロアリール基は、所望によりヘテロアリール基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“ヘテロアリールアルキル”は、式−ＲａＲｆ(式中、Ｒａは、上記に定義されるアルキル基であり、Ｒｆは、上記に定義されるヘテロアリール基である)である基を意味する。このヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、所望によりヘテロアリール基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。このヘテロアリールアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル”は、３〜１２個の炭素原子を有する上記に定義されるヘテロアリールアルキル基を意味する。このＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基は、所望によりヘテロアリールアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“ヘテロアリールシクロアルキル”は、式−ＲｄＲｆ(式中、Ｒｄは、上記に定義されるシクロアルキル基であり、Ｒｆは、上記に定義されるヘテロアリール基である)である基を意味する。このヘテロアリールシクロアルキル基のシクロアルキル部分は、所望によりシクロアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。このヘテロアリールシクロアルキル基のヘテロアリール部分は、所望によりヘテロアリール基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリールシクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子を有する、上記で定義したヘテロアリールシクロアルキルを意味する。Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリールシクロアルキルは、所望によりヘテロアリールアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“ヘテロアリールアルケニル”は、式−ＲｂＲｆ(式中、Ｒｂは、上記に定義されるアルケニル基であり、Ｒｆは、上記に定義されるヘテロアリール基である)である基を意味する。このヘテロアリールアルケニル基のヘテロアリール部分は、所望によりヘテロアリール基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。このヘテロアリールアルケニル基のアルケニル部分は、所望によりアルケニル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“ヒドロキシアルキル”は、式−Ｒａ−ＯＨ(式中、Ｒａは、上記に定義されるアルキル基である)である基を意味する。このヒドロキシ基は、アルキル基中の任意の炭素上でアルキル基に結合してもよい。このヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル”は、２〜１２個の炭素原子を含む、上記に定義されるヒドロキシアルキル基を意味する。このＣ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルキル”は、３〜１２個の炭素原子を含む、上記に定義されるヒドロキシアルキル基を意味する。このＣ３−Ｃ１２ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ７−Ｃ１２ヒドロキシアルキル”は、７〜１２個の炭素原子を含む、上記に定義されるヒドロキシアルキル基を意味する。このＣ７−Ｃ１２ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“ヒドロキシアルケニル”は、式−Ｒｃ−ＯＨ(式中、Ｒｃは、上記に定義されるアルケニル基である)である基を意味する。このヒドロキシ基は、アルケニル基中の任意の炭素上でアルケニル基に結合してもよい。このヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、所望によりアルケニル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル”は、２〜１２個の炭素原子を含む、上記に定義されるヒドロキシアルケニル基を意味する。このＣ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、所望によりアルケニル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル”は、３〜１２個の炭素原子を含む、上記に定義されるヒドロキシアルケニル基を意味する。このＣ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、所望によりアルケニル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、式−Ｒｈ−ＯＨ(式中、Ｒｈは、１〜６個の炭素を有する非分枝状のアルキル基であり、そして、ヒドロキシ基は、末端の炭素に結合している)である基を意味する。
“トリハロアルキル”は、三つの、上記に定義されるハロ基によって置換されている、上記に定義されるアルキル基、例えば、トリフルオロメチルを意味する。このトリハロアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル”は、１〜６個の炭素原子を有する上記に定義されるトリハロアルキル基を意味する。このＣ１−Ｃ６トリハロアルキル基は、所望によりトリアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“トリハロアルコキシ”は、式−ＯＲｇ(式中、Ｒｇは、上記に定義されるトリハロアルキル基である)である基を意味する。このトリハロアルコキシ基のトリハロアルキル部分は、所望によりトリハロアルキル基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ”は、１〜６個の炭素原子を有する上記に定義されるトリハロアルコキシ基を意味する。このＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシ基は、所望によりトリハロアルコキシ基として上記に定義されている通りに置換されていてもよい。
“多環構造”は、２〜４個の環(ここで、該環は、独立して、上記で定義されているシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される)から成る多環系を意味する。それぞれのシクロアルキルは、所望によりシクロアルキル基として、上記で定義されているように置換されていてもよい。それぞれのアリールは、所望によりアリール基として、上記で定義されているように置換されていてもよい。それぞれのヘテロシクリルは、所望によりヘテロシクリル基として、上記で定義されているように置換されていてもよい。それぞれのヘテロアリールは、所望によりヘテロアリール基として、上記で定義されているように置換されていてもよい。この環は、直接結合によって、他の環に結合していてもよく、または、該環の一部または全部は、お互いに縮合していてもよい。実例には、アリール基によって置換されるシクロアルキル基；アリール基によって置換されるシクロアルキル基であって、そのアリール基が、次に他のアリール基によって置換されるシクロアルキル基；などが含まれるが、それらに限定されない。
“安定な化合物”および“安定な構造”は、反応混合物から有効な純度まで単離することおよび有効性のある治療剤に製剤化するのに耐えるのに十分強固である化合物を意味するものである。
“哺乳動物”は、ヒトおよび家畜、例えばネコ、イヌ、マウス、ラット、モルモット、アレチネズミ、サル、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ、チンパンジーなどを含む。
“所望の”または“所望により”は、その後に記述する事象が起こってもよいし、起きなくてもよいこと、およびこの記述が上記の事象または事情が起きる実例およびそれが起きない実例を含むことを意味する。例えば、“所望により置換されるアリール”は、アリール基が置換されていてもよいし、置換されなくてもよいことおよびこの記述が、置換されているアリール基と無置換のアリール基の両方を含むことを意味する。
“薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤”は、ヒトまたは飼育されている動物の使用に許容されているものとして米国食品医薬局によって承認されている任意の補助剤、担体、賦形剤、滑沢剤(glidant)、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料/着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を限定されることなく含む。
“薬学的に許容される塩”は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にあるいは別の点で望ましくないことがない、そして、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など(ただしこれらに限定されない)のような無機酸、および酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、１０−カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸(pamoic acid)、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸など(ただしこれらに限定されない)のような有機酸と形成されるこうした塩を意味する。
“薬学的に許容される塩基付加塩”は、遊離の酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にあるいは別の点で望ましくないことがない塩を意味する。こうした塩は、無機塩基または有機塩基を遊離の酸に付加することから製造される。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩から誘導される塩には、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などのような第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、天然に存在する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミンの塩が含まれるが、それらに限定はされない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
結晶は、しばしば、本発明化合物の溶媒和物を生成する。“溶媒和物”という用語が本明細書中で使用される場合は、１個以上の本発明化合物の分子と１個以上の溶媒の分子とを含んでなる集合体を意味する。この溶媒は、水でもよく、その場合は、この溶媒和物は水和物でありうる。また、この溶媒は、有機溶媒であってもよい。従って、本発明化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物および対応する溶媒和形態として存在することができる。本発明化合物は、真の溶媒和物でもよいし、他方、別の場合では、本発明化合物は、単に偶発的に水を保持するか、または水とある偶発的な溶媒の混合物であってもよい。
“薬剤組成物”は、本発明化合物と生物学的活性化合物を哺乳類、例えば、ヒトに送達するために本技術分野で一般に認められた媒体との製剤形態を意味する。そうした媒体には、そのための薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤の全てが含まれる。
“治療的に有効な量”は、哺乳類、好ましくはヒトに投与される場合に、下記に説明するように、哺乳類、好ましくはヒトのＳＣＤが介在する疾患または異常の処置を行うのに十分である本発明化合物のその量を意味する。“治療的に有効な量”を構成する本発明化合物の量は、化合物、病状およびその重症度、および処置される哺乳類の年齢しだいで変化するであろうが、当業者によって、その知識および本開示を参酌して慣例的に決定され得る。
本明細書で使用される“処置する”または“処置”は、対象となっている疾患または障害を有する哺乳類、好ましくはヒトの対象となっている疾患または状態の処置を包括し、以下を含む：
(ｉ)特に、哺乳類が該状態にかかりやすいが、まだそれを有するものとして診断されていないときに、該疾患または状態が哺乳類で起こることを予防すること；
(ii)疾患または状態を阻止すること、すなわち、その進行を抑えること；
(iii)該疾患または状態を軽減すること、すなわち、該疾患または状態の緩解を引き起こすこと；または
(iv)該疾患または状態の症状の軽減すること。
ある態様において、かかる改善は、根底にある疾患または状態を処置することなく、例えば、ざ瘡を減少させることを含む。他の態様において、かかる改善は、該疾患または状態の処置に使用されている１種以上の伝統的投薬を無くすこと、または量を減らすことを含む。
故に、用語処置は、該疾患または状態の予防、改善おおよび進行遅延を含む。本明細書で使用される“疾患”および“状態”という用語は、取り替えて使用してもよいし、または、特定の疾病(malady)または状態が公知の原因因子を持っていないこと(その結果、病気の原因がまだ解決されていない)、そしてそれゆえ、程度の差はあれ特定の一連の症状が医師によって特定化される、まだ疾患としては認められていないが、望ましくない異常または症候群としてのみ認められているという点で異なってもよい。
ここで使用する“皮膚科学的疾患”、“皮膚障害”および“皮膚疾患”は、取り替えて使用してよく、毛嚢脂腺単位(毛包およびその関連皮脂腺から成る皮膚構造)の変化により起こる全ての種類の疾患を含む。例示的、非限定的皮膚科学的疾患または皮膚障害は、ざ瘡、酒さ、脂漏性皮膚、脂性皮膚(syn seborrhea)および脂漏性皮膚炎を含み、これに限定されない。他の皮膚科学的疾患または皮膚障害は、乾癬、湿疹(アトピー性皮膚炎)、他のタイプの皮膚炎(例えば接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、発汗異常性湿疹、異汗型(dyshidrosiform)湿疹、硬貨状皮膚炎、手および足の慢性皮膚炎、口囲皮膚炎、局所ひっかき皮膚炎、一般的剥脱性皮膚炎、鬱滞性(statis)皮膚炎、新生児皮膚炎、小児科皮膚炎、局所ひっかき皮膚炎、毒／刺激物接触湿疹、Ｉ型またはII型光アレルギー性接触湿疹、および脂漏性皮膚炎)、接触蕁麻疹、尋常性疣贅、結節性硬化症、化膿性肉芽腫、劣性栄養障害性表皮水疱症、静脈性潰瘍、伝染性軟肬、脂漏性角化症、光線性角化症、年齢による皺、日光損傷皮膚および掻痒症(pruritus)(掻痒)を含む。本発明の組成物により処置し得る他の皮膚科学的疾患または皮膚障害は、光皮膚症、痒疹、褥瘡(decubitis)、鬱血性潰瘍(ulcuc cruris)、およびipoactive皮膚不全を含む(deficient ipoactive skin)。用語皮膚科学的疾患または皮膚障害はまた、非限定的例として、過剰な皮脂産生および分泌と関連する美容状態、例えば脂性毛、皮膚のてかり、脂ぎって見える皮膚、および皮膚孔サイズ拡大を含む。
本発明化合物またはその薬学的に許容される塩は、１個以上の不斉中心を含みうるし、従って、絶対立体化学の観点から、(Ｒ)−または(Ｓ)−として、またはアミノ酸に対して(Ｄ)−または(Ｌ)−として定義されるように、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態をもたらしうる。本発明は、こうした可能性のある全ての異性体並びにそのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むものとする。光学的に活性な(＋)および(−)、(Ｒ)−および(Ｓ)−、または(Ｄ)−および(Ｌ)異性体は、キラル合成素子(chiral synthons)またはキラル試薬を用いて製造してもよく、または、キラルカラムを用いるＨＰＬＣのような従来手法を用いて分割してもよい。本明細書中に述べられている化合物は、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合は、別途特記しない限り、この化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、互変異性体の全てもまた、包含されるものとする。
“立体異性体”は、同一の結合によって結合される同一の原子から構成されるが、互換性のない異なった三次元構造を有する化合物を意味する。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を意図しており、それらの分子がお互いに重ね合わせられない鏡像である二つの立体異性体である“エナンチオマー”を含む。
“互変異性体”は、分子の一つの原子から同一分子の別の原子へのプロトンのシフトを意味する。本発明では、任意の上記化合物の互変異性体が包含される。
本明細書中に使用される化学名プロトコルおよび構造図式は、ケムドローバージョン７.０.１(Cambridgesoft Corp., Cambridge, MAから入手可能)によって利用されている化学命名法を使用し、依拠している。本明細書で使用される複雑な化学名の場合、置換基は、それが結合している基の前に命名される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル主鎖から構成される。化学構造図式では、十分な水素原子と結合して原子価を充足させると想定されるいくつかの炭素原子の場合を除いて、結合の全てが特定されている。
例えば、上記発明の概要に明示する式(Ｉ)の化合物であって、ｘおよびｙが両方とも１であり；Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素であり；Ｒ２が２−シクロプロピルエチルであり、そしてＲ３が２,５−ジクロロフェニルである化合物、すなわち、下記式：
Figure 2011513296
 を有する化合物は、ここで６−[４−(２,５−ジクロロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと命名する。
本発明の化合物のある基は、ここで、本発明の化合物の間の結合として記載される。例えば、式(Ｉ)：
Figure 2011513296
 において、Ｗは、例えば、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−、または−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−として記載され；そしてＶは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−または−Ｃ(Ｒ１０)−として記載される。この記載は、Ｒ２基に結合したＷ基が次の通りであることを述べることを意図する：Ｒ２−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−、Ｒ２−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−、またはＲ２−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−；そして、Ｒ３基に結合したＶが次の通りであることを述べることを意図する：−Ｃ(Ｏ)−Ｒ３、−Ｃ(Ｒ１０)−Ｒ３、または−Ｃ(Ｓ)−Ｒ３。換言すると、ＷおよびＶ連結基の記載は、上記式(Ｉ)の図で左から右に読むことを意味する。
発明の態様
発明の概要において上記した本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の化合物の一群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−および−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−から選択され；各Ｒ１が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ２がＣ７−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ７−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ１３−Ｃ１９アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；各Ｒ２が所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ３がＣ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；各Ｒ３が所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルから選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の群の中で、化合物の下位群は、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２がＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり；Ｒ３がＣ３−Ｃ１２アルキルまたはＣ３−Ｃ１２アルケニルであり、各々、所望により１個以上のハロ基で置換されていてよく；Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の群の他の下位群は、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２がＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり；Ｒ３が所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキルであり；Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の群の他の下位群は、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ２がＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＲ３が所望により１個以上のハロ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１２ヒドロキシアルキルであり；Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
この式(I)の化合物の群の他の下位群は、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２がＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり；Ｒ３がＣ３−Ｃ１２アルコキシ；Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の群の他の下位群は、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２がＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり；Ｒ３が所望によりハロまたはＣ１−Ｃ６トリハロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ７−Ｃ１２アラルキルであり；Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の群の他の下位群は、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２がＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり；Ｒ３がＣ３−Ｃ１２ヘテロシクリルまたはＣ５−Ｃ１２ヘテロアリールであり、各々、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルまたはアラルキルであり；Ｒ４およびＲ５が各々水素から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
発明の概要において上記した本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物の一群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ｖが−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｓ)−であり；Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−および−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−から選択され；各Ｒ１が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ２がＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；各Ｒ２が所望によりハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ３がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；またはＲ６とＲ６ａが一体となってまたはＲ９とＲ９ａが一体となってオキソ基であり、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の群の中で、化合物の下位群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ｖが−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｓ)−であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の下位群の中で、一組の化合物は、Ｒ２が所望により−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはアリールから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり；Ｒ３がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２およびシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の下位群の他の組は、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ２がＣ１−Ｃ１２アルキルまたはＣ２−Ｃ１２アルケニルであり、各々、所望によりハロ、アリールオキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ３がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２およびシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されていてよい)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の下位群の他の組は、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ２がＣ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニルであり、各々、所望により１個以上のハロ基で置換されていてよく；Ｒ３がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２およびシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されていてよい)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の下位群の他の組は、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ２がＣ７−Ｃ１２アラルキルであり、ここで、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基のアリール部分は、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シクロアルキルおよびアリールから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基のアルキル部分は、ヒドロキシ、ハロ、−ＯＲ１１および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ３がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２およびシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されていてよい)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の下位群の他の組は、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ３−Ｃ１２アルコキシアルキルであり、各々、所望によりから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよくハロまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ３がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２およびシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されていてよい)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の下位群の他の組は、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ２が所望によりハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいアリールであり；Ｒ３が所望によりＣ１−Ｃ６トリハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシで置換されていてよいフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されていてよい)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の下位群の他の組は、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ２が所望によりハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２およびＣ１−Ｃ６トリハロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ１２ヘテロアリールであり；Ｒ３は所望によりＣ１−Ｃ６トリハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシで置換されていてよいフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されていてよい)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の組の中で、化合物の下位群は、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールがピリジニル、プリニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびピリダジニルから成る群から選択される化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の下位群の他の組は、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ２がＣ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキルまたはＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各々、所望によりハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２およびＣ１−Ｃ６トリハロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ３は所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシで置換されていてよいフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されていてよい)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
上記式(Ｉ)の化合物の群の中で、式(Ｉ)の化合物の他の下位群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−であり；Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される化合物に関する。
この下位群の化合物の中で、一組の式(Ｉ)の化合物は、Ｒ２がＣ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり、各々、所望により−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルまたはアリールから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ３がハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；そして各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の下位群の他の組は、Ｒ２がＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ３−Ｃ１２アルコキシアルキルであり、その各々が所望によりハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ３が所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシで置換されていてよいフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されていてよい)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の下位群の他の組は、Ｒ２が所望によりハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ７−Ｃ１２アラルキルであり；Ｒ３は所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシで置換されていてよいフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アラルキルまたはアリール(所望により１個以上のハロ基で置換されていてよい)から選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
発明の概要において上記した本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物の他の一群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ２がシクロプロピルエチルまたはシクロプロピルメチルであり；Ｒ３が所望によりフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
発明の概要において上記した本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物の他の一群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ２が所望により−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３がフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルであり；Ｒ４およびＲ５が各々水素から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素であり；そしてＲ１１が水素、メチル、エチルまたは１,１−ジメチルエチルである化合物に関する。
発明の概要において上記した本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物の他の一群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ２が２−フェニルエチルまたは３−フェニルプロピルであり、ここで、フェニル基が所望によりクロロ、フルオロまたは−ＯＲ１１から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ３が所望によりフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素であり；そしてＲ１１が水素、メチル、エチルまたは１,１−ジメチルエチルである化合物に関する。
発明の概要において上記した本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物の他の一群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−であり；Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ２がシクロプロピルエチル、シクロプロピルメチルまたはシクロペンチルエチルであり；Ｒ３が所望によりフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
発明の概要において上記した本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物の他の一群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−であり；Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３がフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
発明の概要において上記した本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物の他の一群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−であり；Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ２が３−フェニルプロピルであり；Ｒ３がフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
発明の概要において上記した本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物の一群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−であり；各Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がＣ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；各Ｒ２が所望によりハロ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ３がＣ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；ここで、上記Ｒ３基の各々は、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか、またはＲ６とＲ６ａが一体となってまたはＲ７とＲ７ａが一体となってオキソ基であり、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか、またはＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＲ７ａの１個がＲ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａの１個と一体となってアルキレン架橋を形成し、残りのＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルから選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の群の中で、化合物の下位群は、Ｒ２がＣ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり、各々、所望により−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはアリールから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ３がハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；そして各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の群の他の下位群は、Ｒ２が所望によりハロ、−ＯＲ１１またはＣ１−Ｃ３アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ７−Ｃ１２アラルキルであり；Ｒ３がハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；そして各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の群の他の下位群は、Ｒ２が所望によりハロ、−ＯＲ１１またはＣ１−Ｃ３アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいアリールであり；Ｒ３がハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；そして各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の群の他の下位群は、Ｒ２がＣ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ１２アルコキシアルキルであり、各々、所望によりハロ、−ＯＲ１１または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ３がハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６トリハロアルコキシから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；そして各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される化合物に関する。
発明の概要において上記した本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物の他の一群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−であり；各Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ２がベンジルであり；Ｒ３がフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
発明の概要において上記した本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物の他の一群は、ｘおよびｙが各々１であり；Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−；各Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ２がペンチルであり；Ｒ３がフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々水素である化合物に関する。
発明の概要において上記した本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物の一群は、ｘおよびｙが各々独立して１であり；Ｖが−Ｃ(Ｒ１０)Ｈであり；Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；各Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２がＣ７−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ７−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ１３−Ｃ１９アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；各Ｒ２が所望によりハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ３がＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；各Ｒ３がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ(Ｒ１２)２から選択され；Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；Ｒ１０が水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
この式(Ｉ)の化合物の群の中で、化合物の下位群は、Ｒ２がＣ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルであり、各々、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはアリールから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ３がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１２)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２)２およびシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルであり；各Ｒ１１が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され；そして各Ｒ１２が独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物に関する。
上記の式(Ｉ)の化合物の群、下位群および組の具体的態様は、以下の実施例に記載する。
一つの態様において、本発明の方法は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)、特にヒトＳＣＤ(ｈＳＣＤ)が仲介する疾患の処置および／または方法を提供し、好ましくは該疾患が皮膚障害、例えばざ瘡、酒さ、脂漏性皮膚、脂性皮膚(syn seborrhea)、脂漏性皮膚炎などである。
本発明のさらなる態様において、ざ瘡、酒さ、脂漏性皮膚、脂性皮膚(syn seborrhea)および脂漏性皮膚炎、およびこれらの障害の任意の組み合わせから成る群から選択される皮膚障害の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療的有効量の６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−アミドを投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体中に、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときに、ＳＣＤ活性を調節するまたはＳＣＤが仲介する皮膚障害、例えばざ瘡、酒さ、脂漏性皮膚、脂性皮膚(syn seborrhea)および脂漏性皮膚炎などを処置するのに有効な量で含む、組成物に関する。かかる組成物の態様において、患者は、該本発明の化合物投与前に皮脂産生レベルが上昇しているか、または皮膚の皮脂腺の数もしくは大きさが増加しており、本発明の化合物を、該皮脂産生または皮脂腺数／大きさを減少させるために投与する。
発明の化合物の有用性および試験
本発明は、化合物、医薬組成物および、かかる処置を必要とする患者に有効量のＳＣＤ調節剤、特に阻害剤を投与することによるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)、特にヒトＳＣＤ(ｈＳＣＤ)が仲介する疾患、好ましくは皮膚障害、例えばざ瘡、酒さ、脂漏性皮膚、脂性皮膚(syn seborrhea)および脂漏性皮膚炎などの処置および／または予防のために該化合物および医薬組成物を使用する方法に関する。
ここで使用する用語“酒さ”は認識された臨床用語であり、顔中央および頬、鼻、首、胸、または前頭部に沿った紅斑(紅潮および発赤)、毛細血管拡張症(顔の表在性血管の拡大)、赤色ドーム型丘疹(小隆起)および膿疱、赤くザラザラした眼、燃えているようなおよび針で刺されているような感覚、および赤色の分葉した鼻(鼻瘤)を含む状態を述べるために使用する。
ここで使用する用語“脂漏性皮膚”(または“脂漏性皮膚炎”)は認識された臨床用語であり、頭皮、顔面、および体躯上の鱗状の、薄片状の、痒い、赤色の皮膚を含む状態を述べるために使用する。
ここで使用する用語“乾癬”は、非限定的例として、尋常性乾癬、剥離湿疹、膿疱性乾癬、関節性乾癬(psoriasis arthropatica)、および乾癬性紅皮症(psoriatic erthroderma)を含む。
ここで使用する用語“ざ瘡”は、全ての種類のざ瘡を含む。例示的、非限定的ざ瘡は、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、化粧品性ざ瘡、アクネ・アエスティバリス(acne aestivalis)、集簇性ざ瘡、擦過創性ざ瘡(acne excoriee)、結節性ざ瘡、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎(倒置性ざ瘡(acne inverse))、電撃性ざ瘡、アクネ・テトラド(acne tetrad)、新生児ざ瘡、老人性ざ瘡、機械的ざ瘡形態(表皮剥離したざ瘡)、重感染ざ瘡を伴う毛包炎(Staphylococci)、職業関連ざ瘡(例えば塩素ざ瘡)、黒色面皰(閉じた面皰)、稗粒腫(開いた面皰)、および成人ざ瘡(面皰、丘疹、膿疱、結節を伴うざ瘡、すなわち小節性、嚢胞性ざ瘡)を含み、これらに限定されない。
本発明の態様は、皮膚障害、例えばざ瘡、酒さ、脂漏性皮膚、脂性皮膚(syn seborrhea)および脂漏性皮膚炎などを処置する方法であって、動物、例えば哺乳動物、特にヒト患者に、治療的有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで、該化合物がＳＣＤ、好ましくはヒトＳＣＤ１活性を調節(好ましくは阻害)する、方法を提供する。
本発明の態様によって、ＳＣＤ活性の調節または阻害は、当分野で既知の任意のアッセイ、例えば実施例３３に下記するアッセイを使用して決定できる。同様に、本発明の化合物の皮膚障害または疾患の処置における一般的価値は、これらの化合物の皮膚障害、例えばざ瘡、酒さ、または脂漏性皮膚の処置における効果を証明するための産業上標準的な動物モデルを使用して評価し得る。
本発明の化合物は、デルタ−９デサチュラーゼ類(例えば、ＳＣＤ)の阻害剤であり、異常デルタ−９デサチュラーゼ(例えば、ＳＣＤ)活性に起因する疾患および障害の処置に有用である。
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、多不飽和脂肪酸(ＰＵＦＡ)障害、または湿疹、ざ瘡、酒さ、脂漏性皮膚、乾癬、ケロイド瘢痕形成または予防、粘膜からの産生物または分泌物、例えば単不飽和脂肪酸類、蝋エステル類などに関連する疾患を含み、これらに限定されない皮膚障害も含む。好ましい態様において、本発明の化合物は皮膚障害または状態、例えばざ瘡、酒さ、および脂漏性皮膚の処置に使用し得る。
本明細書で同定した化合物は、デルタ−９デサチュラーゼ類、例えばステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１(ＳＣＤ１)による種々の脂肪酸類の脱飽和(例えばステアロイル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０脱飽和)を阻害する。そのようなものとして、これらの化合物は、種々の脂肪酸類およびその下流代謝物の形成を阻害する。これは、ステアロイル−ＣｏＡまたはパルミトイル−ＣｏＡおよび種々の脂肪酸類の他の上流前駆体の蓄積をもたらし得て、これは、恐らく脂肪酸代謝の全体的変化を引き起こす負のフィードバックループに至り得る。これらの結果の全てが最終的にこれらの化合物により提供される全体的治療的利点を担い得る。
典型的に、ＳＣＤ阻害治療剤の成功は、下記基準のいくつかまたは全てを満たす。経口利用能が２０％以上でなければならない。動物モデル効果が約２mg／Kg、１mg／Kg、または０.５mg／Kg未満であり、そして標的ヒト投与量が５０〜２５０mg／７０Kgであるが、この範囲を超える投与量も許容され得る。(“mg／Kg”は投与する対象の体重１キログラムあたりの化合物のミリグラムを意味する)。治療指数(または毒性投与量対治療投与量の比)は１００より大きくなければならない。効果(ＩＣ５０値で示して)は、１０μM以下でなければならず、好ましくは１μM未満、最も好ましくは５０nM未満である。ＩＣ５０は、ＳＣＤ活性の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の濃度である。ＳＣＤ酵素、好ましくはマウスまたはヒトＳＣＤ酵素の活性を測定するための任意の方法を使用して、本化合物の活性をアッセイしてよい。本発明の化合物は、ミクロソームアッセイで、好ましくは１０μM未満、５μM未満、２.５μM未満、１μM未満、７５０nM未満、５００nM未満、２５０nM未満、１００nM未満、５０nM未満、および最も好ましくは２０nM未満のＩＣ５０を示す。本発明の化合物は、可逆性阻害(すなわち、競合的阻害)を示し、好ましくは他の鉄結合タンパク質類を阻害しない。
本発明の化合物のＳＣＤ阻害剤としての同定は、Brownlie et al, supraに記載されたＳＣＤ酵素およびミクロソームアッセイ法を使用して容易に達成された。このアッセイで試験したとき、本発明化合物は試験化合物の１０μM濃度で５０％以下の残存ＳＣＤ活性、好ましくは、試験化合物の１０μM濃度で４０％未満の残存ＳＣＤ活性、より好ましくは、試験化合物の１０μM濃度で３０％未満の残存ＳＣＤ活性、そして更に好ましくは、試験化合物の１０μM濃度で２０％未満の残存ＳＣＤ活性を有しており、それによって本発明化合物がＳＣＤ活性の効力ある阻害剤であるということが示された。
このような結果により、試験化合物とＳＣＤの間の構造活性相関(ＳＡＲ)を分析する基礎が提供される。あるＲ基によって、より効力のある阻害化合物が提供される傾向がある。ＳＡＲ分析は、当業者にとって一つのツールであり、現在、治療剤として使用するために本発明化合物の好ましい態様を特定化するのに使用され得る。
ここに記載する化合物を試験するための方法が当業者には容易に利用可能である。故に、加えて、該接触はインビボで達成され得る。一つのかかる態様において、本発明の化合物を皮膚障害に罹患しているおよび皮膚障害の予防を望む対象に投与(好ましくは局所投与により)し得る。
かかるインビボの方法の具体的態様では、上記動物でのＳＣＤ１活性の上記変化は活性の低下であり、好ましくは、上記のＳＣＤ１調節剤は、実質的にデルタ−５デサチュラーゼ、デルタ−６デサチュラーゼまたは脂肪酸合成酵素の生物活性は阻害しない。
化合物評価に有用なモデル系は、例えばマウスからの、肝臓ミクロソームの使用を含み、これに限定されないものであり得る。本発明化合物のインビボ有効性を決定する適切な他の方法は、化合物投与後の対象の不飽和指数を測定することにより、ＳＣＤ酵素の阻害に対する化合物の影響を間接的に測定することである。本明細書で使用される“不飽和指数”は、ある組織サンプルから測定される、ＳＣＤ酵素のための基質に対する生成物の比を意味する。これは、三つの異なった式、１８：１ ｎ−９/１８：０(ステアリン酸に対するオレイン酸)；１６：１ ｎ−７/１６：０(パルミチン酸に対するパルミトレイン酸)；および/または１６：１ ｎ−７＋１８：１ ｎ−７/１６：０(１６：０基質に対する１６：０不飽和化の全ての反応生成物を測定する)を用いて計算することができる。不飽和指数は、肝臓または血漿トリグリセリド中で最初に測定されるが、また、様々な組織から選択される別の脂質画分中で測定することができる。不飽和指数は、一般的にいえば、血漿脂質プロファイリングのためのツールである。
本発明の方法の実施に際し、特定の緩衝剤、媒質、試薬、細胞、培養条件などへの言及は、限定する意図ではなく、当業者が、この記載が提供される特定の文脈において有益であり価値があるものとして認識するであろう関連のある物の全てを包含するように読まれるべきであることがもちろん理解されるべきである。例えば、一つの緩衝系または培養培地を他のものの代わりに用い、同一でないとしてもなお同様な結果を得ることはしばしば可能である。当業者は、過度の実験をすることなく、本明細書で開示されている方法および手順を使用する際に最適に目的にかなうであろう置き換えをすることが可能であるようにこうした系および方法の十分な知識を有する。
本発明の医薬組成物および投与
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。一つの態様において、本発明は、薬学的に許容される担体中に本発明の化合物を含む組成物に関する。本発明の化合物または組成物は、経口投与形、注射(例えば皮下)、および局所投与形(例えば、液剤、ローション剤、クリーム剤、ペースト剤、エマルジョン剤、懸濁液剤など)を含む、任意の適当な投与形態に製造してよい。局所投与用に製造するならば、本組成物は、さらに皮膚浸透の促進剤、例えばSEPA 09ＴＭまたはジエチレングリコールモノエチルエーテル(DEGEE、またはtranscutolＴＭ)を含み得る。かかる製剤において、本発明の化合物は、ＳＣＤの調節または阻害に作用するのに十分な量または濃度である。
本明細書中で有用な薬剤組成物は、また、それ自身、この組成物を受け入れる個体に有害な抗体の生成を誘発しない任意の薬剤を含み、且つ、過度の毒性がなく投与されうる、任意の薬剤助剤を含んでいる、任意の適切な希釈剤または賦形剤を含む薬学的に許容される担体をも包含する。薬学的に許容される担体には、水、塩水、グリセロールおよびエタノールなどのような液体が含まれるが、それらには限定されない。薬学的に許容される担体、希釈剤、および他の賦形剤の完全な考察は、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)に述べられている。
当業者は、本明細書で意図されている疾患および障害を処置する際に使用する化合物の適切な投与量を決定する方法を知っている。治療投与量は、一般に、動物での試験から誘導される予備的な証拠に基づいて、ヒトにおける投与量範囲試験を通して特定化される。投与量は、患者に対し好ましくない副作用を引き起こすことなく所望の治療利益をもたらすのに十分でなければならない。動物に対する好ましい投与量範囲は、０.５mg/Ｋｇ、１.０mg/Ｋｇおよび２.０mg/Ｋｇを含む０.００１mg/Ｋｇ〜１０,０００mg/Ｋｇであるが、この範囲外の投与量でも許容される。投薬スケジュールは一日一回または二回でよいが、これより多くても少なくても十分であり得ることがある。
当業者は、また、それを必要とする対象への投与方法(経口、静脈内、吸入、皮下、局所など)、投与形態、適切な薬剤賦形剤および化合物の送達に関連する他の物質を決定することにも精通している。
本発明の別の使用では、本発明化合物は、本明細書で開示されている様々な疾患の処置または様々な疾患からの防御に有効でもある他の化合物を見出すための比較目的のための代表的な薬剤としてインビトロまたはインビボ試験に使用することができる。
本発明の化合物の製造
次の記述において、記載された式の置換基および/または可変基の組み合わせは、このような寄与が、安定な化合物をもたらすことになる場合にのみ許容されるものと理解される。
また、下記方法において、中間体化合物の官能基は、適切な保護基によって保護される必要があるかもしれないことは当業者には当然である。こうした官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシのための適切な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが含まれる。アミノ、アミジノおよびグアニジノのための適切な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。メルカプトのための適切な保護基には、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ”(式中、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである)、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが含まれる。カルボン酸のための適切な保護基には、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが含まれる。
保護基は、当業者によく知られ、本明細書に記載される標準的な方法に従って、付加または除去され得る。
保護基の使用については、Green, T.W. およびP.G.M. Wutze, Protective Groups in Organic Synthesis(1999), 3rd Ed., Wileyに詳細に述べられている。この保護基は、またワング樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂のようなポリマー樹脂であってもよい。
また、本発明化合物のかかる保護された誘導体は、それ自身は薬理活性を有してはいない可能性があるが、それらは哺乳類に投与され、その後、体内で代謝され薬学的に活性である本発明化合物を形成することができることが、当業者によって理解されるであろう。それゆえ、こうした誘導体は、“プロドラッグ”と表されうる。本発明化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
以下の反応スキームによって、本発明化合物を製造する方法が図解される。当業者であれば、類似の方法または当業者にとって知られた方法によってかかる化合物を製造できることが理解される。一般に、出発物質は、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis, Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCIおよびFluorochem USAなどのような供給源から得ることができ、また当業者に知られた出所源(例えば、Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)参照)に従って合成することができ、または本発明に述べられているように製造することができる。
一般に、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−である本発明の式(Ｉ)の化合物は、反応スキーム１に述べられる一般的な手順に従って合成することができる。
Figure 2011513296
上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、または当業者に知られた方法に従ってまたは本明細書に開示されている方法によって製造することができる。一般に、本発明化合物は、上記の反応スキームで次の通りに製造される：
化合物１０１：式(１００)のカルボン酸は、当業者に知られている標準的な方法にしたがって、式(１０１)のエステルに容易に変換することができる。
化合物１０２：上記で得られる式(１０１)の化合物とオキシ塩化リンの混合物を、注意深く２〜８時間、加熱還流する。次いでこの反応混合物を、冷却し、次に過剰のオキシ塩化リンを除去する。次いで残渣を氷水に注ぐ。得られる析出物を濾過によって集め、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、次いで乾燥して、式(１０２)の化合物を得る。
化合物１０４：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような溶媒中の式(１０２)の化合物(１当量)と式(１０３)の化合物(３当量)の混合物を１〜４時間還流する。次いでこの溶媒を真空下で除去する。この残渣をジクロロメタンまたは酢酸エチルのような溶媒中に溶解する。得られた溶液を水、塩水で洗浄し、次いで乾燥させる。有機相を真空下で濃縮して、式(１０４)の化合物を得る。
化合物１０６：ジクロロメタン、トルエンまたはＴＨＦのような溶媒中の式(１０４)の化合物(１当量)の攪拌溶液に、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基のような塩基の存在下で、０℃で、式(１０５)のクロリドまたはブロミド(１当量)の溶液を加える。得られた混合物を６〜１８時間、周囲温度で攪拌し、次いで水でクエンチする。この有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、式(１０６)の生成物を得て、これを更にクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製する。
化合物１０７：上記で得られる式(１０６)の化合物の溶液を、適量の溶媒に溶解し、次にこのエステルを当業者に知られている標準的な条件のもとで、カルボン酸に変換し、式(１０７)のカルボン酸を得る。
式(Ｉ)の化合物：ジクロロメタン、トルエンまたはＴＨＦのような溶媒中の式(１０７)の化合物(１当量)の溶液に、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基のような塩基(２.５当量)を加え、続いてＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドのようなカップリング剤(１.１当量)を加える。得られた混合物を１５分〜１時間攪拌し、次に式(１０８)のアミン(１.１当量)を加える。この混合物を８〜２４時間攪拌し、次いで水で洗浄し、乾燥させ、次に真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーまたは適切な溶媒からの結晶化によって精製すると、式(Ｉ)の化合物を得る。
また、Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−である本発明の式(Ｉ)の化合物は、反応スキーム２に述べられる一般的な手順にしたがって合成することができる。
Figure 2011513296
上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、または当業者に知られた方法に従ってまたは本明細書に開示されている方法によって製造することができる。一般に、本発明化合物は上記の反応スキームで次の通りに製造される：
化合物１１１：ジクロロメタン、トルエンまたはＴＨＦのような溶媒中の式(１０９)の置換６−クロロピリダジニル−３−カルボン酸(１当量)の溶液に、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基のような塩基(２.５当量)を加え、続いて、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドのようなカップリング剤(１.１当量)を加える。得られた混合物を１５分間〜１時間、攪拌し、次に式(１１０)のアミン(１.１当量)を加える。この混合物を８〜２４時間攪拌し、次いで水で洗浄し、乾燥させ、次に真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーまたは適切な溶媒からの結晶化によって精製して、式(１１１)の化合物を得る。
化合物１１３：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような溶媒中の式(１１１)の化合物(１当量)と式(１１２)の化合物(３当量)の混合物を１〜４時間還流する。次いでこの溶媒を真空下で除去する。この残渣をジクロロメタンまたは酢酸エチルのような溶媒中に溶解する。得られた溶液を水、塩水で洗浄し、次いで乾燥させる。有機相を真空下で濃縮して、式(１１３)の化合物を得る。
式(Ｉ)の化合物：ジクロロメタン、トルエンまたはＴＨＦ(ただしこれらに限定されない)のような溶媒中の式(１１３)の化合物(１当量)の攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基のような塩基の存在下で、式(１１４)のクロリドまたはブロミド(１当量)の溶液を加える。得られた混合物を６〜１８時間、周囲温度で攪拌し、次いで水でクエンチする。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、式(Ｉ)の化合物を得て、これは更にクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製する。
また、Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−である本発明の式(Ｉ)の化合物は、反応スキーム３に述べられる一般的な手順にしたがって合成することができる。
Figure 2011513296
上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、または当業者に知られた方法に従ってまたは本明細書に開示されている方法によって製造することができる。一般に、本発明化合物は上記の反応スキームで次の通りに製造される：
化合物１１７：ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中の式(１１５)のアミン(１当量)の攪拌溶液に、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基のような塩基の存在下で、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中の式(１１６)のクロリドまたはブロミド(１当量)の溶液を加える。得られた混合物を十分な時間、周囲温度で攪拌し、次いで水でクエンチする。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、式(１１７)の生成物を得る。
化合物１１８：上記で得られる式(１１７)化合物の溶液を適量の溶媒に溶解し、次に保護基ＰＧを加水分解または水素添加のような標準的な脱保護条件のもとで除去し、式(１１８)のアミンを得る。
化合物１２０：適当な溶媒中の式(１１９)のクロロピリダジン(１当量)と上記で得られる式(１１８)のアミン(１.５当量)の混合物を４〜２４時間、加熱還流する。この反応混合物に、ＮａＯＨ溶液のような塩基性溶液を加える。この水相を、ジクロロメタンまたは酢酸エチルのような有機溶媒によって抽出する。集めた有機相を、乾燥させ、次いで蒸発・乾燥させる。この粗化合物をカラムクロマトグラフィーまたは結晶化によって、精製し、式(１２０)の化合物を得る。
式(Ｉ)の化合物
方法Ａ：ジクロロメタン、アセトニトリルまたはトルエンのような溶媒中の式(１２０)の化合物(１当量)の攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基のような塩基(１当量)の存在下で、式(１２１)の化合物(１当量)の溶液を加える。得られた混合物を８〜２４時間、周囲温度で攪拌し、次いで水でクエンチする。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、次いで真空下で濃縮する。更に、カラムクロマトグラフィーまたは適切な溶媒からの結晶化によって精製して、式(Ｉ)の化合物を得る。
方法Ｂ：ジクロロメタン、トルエンまたはＴＨＦのような溶媒中の式(１２２)のカルボン酸(１当量)の溶液に、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基のような塩基(２.５当量)を加え、続いて、(３−ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド(１.１当量)のようなカップリング剤を添加する。得られた混合物を１５分〜１時間、攪拌し、次いで式(１２０)のアミン(１.１当量)を加える。この混合物を８〜２４時間、周囲温度で攪拌し、次いで水で洗浄し、乾燥させ、次に真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーまたは適切な溶媒からの結晶化によって精製して、式(Ｉ)の化合物を得る。
また、本発明の式(IV)の化合物は、反応スキーム４に述べられる一般的な手順にしたがって合成することができる。
Figure 2011513296
上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、または当業者に知られた方法に従ってまたは本明細書に開示されている方法によって製造することができる。一般に、本発明化合物は上記の反応スキームで次の通りに製造される：
式(IV)の化合物：
方法Ｃ：ＤＭＦのような無水溶媒中の式(１２０)の化合物(１当量)の攪拌溶液に、式(１２３)のイソシアネート(３当量)を加え、次いでこの混合物を４〜２４時間、６０から８０℃に加熱する。この混合物を、真空下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたは適切な溶媒からの結晶化によって精製して、式(IV)の化合物を得る。
方法Ｄ：式(１２０)の化合物(１当量)を、ジクロロメタンのような無水溶媒中の１,１’−カルボニルジイミダゾール(１.５〜２.５当量)の氷冷溶液にゆっくり加える。次いで温度を周囲温度まで上げ、反応混合物を更に２〜８時間攪拌する。次いで式(１２４)のアミン(１当量)を、この反応混合物に加え、この反応混合物を、窒素雰囲気下で一晩周囲温度で攪拌する。次いでこの反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水溶液で洗浄し、濃縮し、次にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、式(IV)の化合物を得る。
当業者であれば誰でも、上記に開示された一般的手法によって、本発明化合物を製造することができるが、本発明化合物の合成手法に関するより具体的な詳細が、便宜を図って本明細書の各所に提供されている。更に、合成に使用される全ての試薬および反応条件は、当業者に知られており、通常の商業的供給源から入手可能である。
製造例１
２−シクロプロピルエチルアミンの合成
濃硫酸(２０.６６mL)を、０℃で、８００mLの無水のエチルエーテル(４０mL)中の水素化アルミニウムリチウム(７６４.４mmol)の激しく攪拌した懸濁液に少なくとも２時間、滴下した。この反応混合物を周囲温度まで暖め、１時間攪拌し、次に無水のエチルエーテル１００mL中のシクロプロピルアセトニトリル(２４６.５mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を２時間加熱還流し、次いで０℃まで冷却し、慎重に破砕氷でクエンチした。３５０mLの水中の３８ｇのＮａＯＨの溶液を加え、次に有機層を得られた水酸化アルミニウム析出物から移した。この析出物をエチルエーテルで完全に洗浄した(３×６００mL)。エーテル抽出物の全てを集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に溶媒を留去させて、２−シクロプロピルエチルアミン１７２.５mmolを無色液体として得た(ｂｐ〜１００から１０８℃)。収率７０％。
製造例２
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸の合成
濃硫酸１４０mL中の３−クロロ−６−メチルピリダジン(１５５.６mmol)の機械攪拌溶液に、微細粉末状の重クロム酸カリウム(５５.４０ｇ)を、温度を、５０℃以下に保って、ゆっくり加えた。添加が完全になされた時、さらに４時間、５０℃で攪拌を続けた。次いで粘度のある暗緑色の液体を冷却し、慎重に破砕した氷を加えた。この反応混合物を、酢酸エチルで抽出した(６×４００mL)。この酢酸エチル抽出物を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮して、淡赤色の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(１０６.６mmol)を得た。この物質は更に精製することなく次の反応に使用された。収率６９％。融点(m.p.)：１４５℃(分解)。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 13.1, 8.20, 8.05.
製造例３
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドの合成
ジクロロメタン(９５mL)中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(１５.８mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(４６.７mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(２３.７mmol)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(２３.７mmol)を窒素雰囲気中、周囲温度で加えた。得られた混合物を１５分間攪拌し、次に２−シクロプロピルエチルアミン(２０.２mmol)を加えた。周囲温度で３６時間攪拌の後、この反応混合物をジクロロメタン(１００mL)で希釈し、次いで水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィーによる(ヘキサン中、３０％酢酸エチル)精製によって標題化合物(８.７０mmol)を得た。収率５５％。
製造例４
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
クロロホルム(７０mL)中の、６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸一水和物(３.１６ｇ；２０.０mmol)、ジメチルホルムアミド(０.５mL)およびチオニルクロリド(５〜７mL)の混合物を一晩５０〜６０℃で維持した。この反応混合物を真空下で蒸発乾固した。この固体残渣を、ジクロロメタン(７０mL)に溶解し、次にジクロロメタン(１５０mL)中の３−メチルブチルアミン(３０mmol、２.７mL)とトリエチルアミン(５mL)の混合物に周囲温度で滴下した。この混合物を、３０分間、攪拌し、１０％ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および水で、順次洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。最終化合物を、エーテル：ヘキサン(５：１)から再結晶することによって単離した(１９.７６mmol)。収率：９８％。
製造例５
[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノンの合成
Ａ. ジクロロメタン(５０mL)中の１−Ｂｏｃ−ピペラジン(１.９６ｇ、１０.５mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(３mL)の存在下で、０℃で、ジクロロメタン溶液としての２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(２.０９ｇ、１０.０mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで水(２５mL)でクエンチした。有機相を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、所望の生成物が淡黄色の固体として得て、これは、更に精製することなく次の工程の反応に使用された。
Ｂ. トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの１：４混合物５０mL中の上記で得られた化合物(１０mmol)の溶液を、周囲温度で５時間攪拌した。真空下での濃縮後、残渣をジクロロメタン(１００mL)に溶解し、次に１Ｎ ＮａＯＨ(１０mL)、水、飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンが淡黄色油状物として得た。この油状物をエーテルと１００mLの無水エーテル中の１０mLの２Ｎ ＨＣｌをジクロロメタン１０mL中のこの化合物の溶液に添加することによってＨＣｌ塩に変換した。形成された白色の固体を、濾過し、次に乾燥して、ＨＣｌ塩が生成される。
Ｃ. ３−アミノ−６−クロロピリダジン(０.６４８ｇ、５.００mmol)と上記で得られたＨＣｌ塩(７.５mmol)の混合物を、１５０℃で、２４時間加熱する。この反応混合物に、１０mLの１Ｎ ＮａＯＨと１００ＭＬのジクロロメタンを加え、次にこの水層を１００mLのジクロロメタンで２回、抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体としての標題化合物を得た。
製造例６
(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−１−イルメタノンの合成
Ａ. ジクロロメタン(２００mL)中の、１−ベンジルピペラジン(４.６５ｇ、４.５８mL、２６.４mmol)溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン(４.６５ｇ、６.２mL、３６.０mmol)を加え、続いて、５−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(５.４３ｇ、３.６３mL、２３.９mmol)を加えた。この反応溶液を周囲温度で１６時間攪拌し、次いでジクロロメタン(１００mL)で希釈し、次に水(３×１００mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去した後、生成物(９.８１ｇ、定量的収率)を、粘性のある油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程の反応に使用された。
Ｂ. 粘性のある油状物をメタノール(１００mL)中に希釈し、Ｐｄ/Ｃ(９８１mg)を加えた。この混合物をＨ２雰囲気中で、１６時間攪拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、目的物を６.９８ｇ(９４％)得た。
製造例７
６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドの合成
アセトニトリル(６０mL)中のピペラジン(１.４８ｇ、１７.２mmol)と６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド(１.２９ｇ、５.７３mmol)の混合物を、１６時間、加熱還流した。この反応混合物を冷却後、粘着性の物質をジクロロメタン(５０mL)で希釈し、水(２×２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。この粗物質をジクロロメタン(１００％)、次にメタノール：ジクロロメタン(１：９)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体としての目的物が１.１８ｇ(７５％)得られた。
製造例８
２−アミノ−１−シクロプロピルエタノールの合成
Ａ. ０℃で、ＭｅＯＨ中のシクロプロパンカルボキシアルデヒド(１.００ｇ、１４.３mmol)とニトロメタン(０.７６５ｇ、１４.３mmol)の攪拌混合物に、水中のＮａＯＨ(０.５７ｇ)の溶液を滴下した。この反応混合物を１時間、攪拌し続けると、白色固体が析出した。次いで氷酢酸(０.８０７mL)をこの混合物に滴下した。有機層をエーテルで(３×７mL)で抽出し、次にＭｇＳＯ４で乾燥して、２−ニトロ−１−シクロプロピルエタノールが生成されるが、これは、更に精製されることなく、次の工程の反応に使用された。
Ｂ. 上記で得られたニトロ化合物を、乾燥エーテル４mLに溶解し、次いで１時間にわたって還流しながら、乾燥エーテル(３０mL)中の攪拌したスラリー状の水素化アルミニウムリチウム(０.９９７ｇ、２６.３mmol)に滴下した。還流は、更に２時間維持し、次に２−プロパノール(９mL)を加え、続いて飽和ＮａＣｌ溶液(３mL)を加えた。この混合物を更に２０分間攪拌し、次に２−プロパノール：エーテル(１：３)の混合物で抽出した。溶媒除去後に２−アミノ−１−シクロプロピルエタノールを得て、これは、更に精製することなく次の工程の反応で使用した。
製造例９
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの合成
ジオキサン５mL中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３７５mg、２.３７mmol)の溶液に、チオニルクロリド(４２０mg、３.５６mmol)を加えた。この混合物を４時間還流し、次に溶媒を真空下で除去した。ジオキサン５mL中の２−アミノ−１−シクロプロピルエタノール(４７９mg、４.７３mmol)を残渣に加え、続いて、トリエチルアミン(０.２mL)を加えた。この混合物を周囲温度で一晩攪拌した。水をこの混合物に加え、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去後、この残渣を酢酸エチル：ヘキサン(７０：３０)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の所望の目的物を５８mg得た。
製造例１０
ピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成
Ａ. ２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドをジクロロメタン(２５０mL)中の１−Ｂｏｃ−ピペラジン(０.１００mol)およびトリエチルアミン(０.１２mol)の冷却し(０℃)、攪拌した溶液に１５分間にわたって滴下した。得られた混合物を、周囲温度で、６時間、攪拌した。次いで水(１００mL)をこの混合物に加え、次に水相をジクロロメタンで抽出し(２×１００mL)、集めた有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して定量的収率で目的物を得た。
Ｂ. トリフルオロ酢酸とジクロロメタン(１：４,５０mL)の混合物中の上記で得られた４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの溶液を周囲温度で５時間攪拌した。真空下で濃縮後、この残渣をジクロロメタン(１００mL)に溶解し、次に飽和炭酸水素ナトリウム、水、および塩水で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して、ピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンが、９７％の収率で得た。
製造例１１
６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
アセトニトリル(３０mL)中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド(２.５２ｇ、１１.０mmol)とピペラジン(２.８３ｇ、３２.８mmol)の溶液を、２時間、加熱還流した。溶媒を蒸発によって除去し、この残渣を水(５０mL)中に溶解し、ジクロロメタン(３×１００mL)で抽出した。この有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に蒸発させた。この残渣をシリカゲルのパッドを通過させ、濃縮して、６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド(２.６８ｇ、８８％収率)が得られた。
MS (ES+) m/z 278 (M+1).
製造例１２
６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドの合成
アセトニトリル(１００mL)中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド(７.８ｇ、３４mmol)とピペラジン(８.９３ｇ、１０３mmol)の溶液を、２時間、加熱還流した。溶媒を蒸発によって除去し、次にこの残渣を、水(１００mL)中に溶解した。水相をジクロロメタン(５×１００mL)で抽出し、次に有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、一パッドのシリカゲルを通過させて濾過し、濃縮して、６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドが得られる(８.２ｇ、８８％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.90-7.87, 6.89, 3.78-3.50, 3.12-2.90, 1.77-1.49, 0.83-0.60, 0.51-0.36, 0.15-0.01.
製造例１３
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(３−フルオロフェニル)エチル]アミドの合成
ジクロロメタン(１５.５mL)中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(０.３１ｇ、１.９４mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.７３mL、４.１９mmol)を加え、続いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(０.２８ｇ、２.１mmol)および１−(３−ジメチルアミノ)プロピル−３−エチルカルボジイミド(０.３７mL、２.１mmol)を加えた。得られた混合物を１５分間攪拌し、続いて、３−フルオロフェネチルアミン(０.２８mL、２.１mmol)を添加した。周囲温度で２７時間攪拌後、この反応混合物をジクロロメタン(２００mL)で希釈し、水で洗浄し(４×２５mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に真空下で濃縮した。ジクロロメタン：酢酸エチル(２：１)で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色粉末としての目的物を得た(０.２０５ｇ)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.26, 8.12, 7.67, 7.28-7.23, 6.95-6.89, 3.80-3.75, 2.95.
製造例１４
(Ｅ)−２−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸の合成
Ａ. ２５〜３０℃で窒素雰囲気下、ＤＭＳＯ(２０mL)中のトリメチルスルホキソニウムアイオダイドの攪拌溶液に、鉱物油中に分散させた水素化ナトリウム(０.８８ｇ、２２mmol)を少しずつ加えた。水素の発生が完了しだい(３０分間)、ＤＭＳＯ(１０mL)中のエチル４,４,４−トリフルオロクロトネート(３.３６ｇ、３mL、２０mmol)の溶液を、温度が３５℃を超えないように滴下した。得られた混合物を、２５〜３０℃で３０分間、次いで５５〜６０℃で１時間攪拌した。この混合物を１５０mLの塩化アンモニウム(４ｇ)水溶液中に注いだ。この溶液をエーテルで抽出し、次にエーテル抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。
Ｂ. 上記で得られた粗生成物の溶液に、テトラヒドロフラン(７５mL)、水(３８mL)および水酸化リチウム(３.３６ｇ、８０mmol)を加えた。この混合物を攪拌し、次に８０℃で５.５時間加熱し、次いで蒸発させてテトラヒドロフランを除去した。水層をヘキサンで抽出し(２×３０mL)、濃ＨＣｌで酸性にし、次いでジクロロメタンで抽出した(３×１００mL)。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、２−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸が得た(１.５３ｇ)。
製造例１５
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミドの合成
ジオキサン(５mL)中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３７５mg、２.３７mmol)が入ったフラスコに、チオニルクロリド(４２０mg、０.２６mL、３.５６mmol)を加えた。この褐色の混合物を、窒素雰囲気下で６時間、攪拌しながら還流した。周囲温度まで冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。粘着性の黒色物質をジオキサン(５mL)で希釈し、次に得られた溶液を氷水浴で冷却した。この冷却溶液に、アミルアミン(amyl amine)(４１０mg、０.５５mL、４.７４mmol)を加えた。得られた黒色の反応溶液を、窒素雰囲気下で、１６時間、周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン(２５mL)に溶解した。この溶液を水で洗浄し(２×１０mL)、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾別し、濃縮して、粘着性の物質が生成され、これを、ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体としての目的物を得た(３１０mg(５７％))。
融点(m.p.)：９８〜１０１℃
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.28, 8.05, 7.68, 3.51, 1.69-1.63, 0.90.
MS (ES+) m/z 228 (M+1).
製造例１６
３−シクロプロピルプロピルアミンの合成
Ａ. ｐ−トルエンスルホニルクロリド(７.２０ｇ、３７.８mmol)を、ピリジン(１０mL)とジクロロメタン(６０mL)中の２−シクロプロピルエタノール(４.００ｇ、４６.４mmol)の冷却(０℃)溶液に加えた。この反応混合物を、周囲温度で一晩攪拌し、次いでエーテル(２００mL)で希釈し、次に水、１０％ＨＣｌ,水および塩水で順次、洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、トルエン−４−スルホン酸２−シクロプロピルエチルエステル(８.１ｇ、８９％)を得て、これは更に精製することなく次の工程の反応に使用された。
Ｂ. ＤＭＦ(３０mL)中のトルエン−４−スルホン酸２−シクロプロピルエチルエステル(８.１ｇ、３３.７mmol)、シアン化ナトリウム(５.０ｇ、１０２mmol)およびテトラブチルアンモニウムアイオダイド(０.５ｇ)の混合物を、一晩、９０℃で加熱した。次いでこの反応混合物を周囲温度に冷却し、エーテル(２００mL)で希釈し、水および塩水で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去後、３−シクロプロピルプロピオニトリル(3-Cyclopropylpropionitrile)が得られた(３.２ｇ、９９％)。
Ｃ. 濃硫酸(２.７３mL)を、０℃で、エーテル４０mL中の水素化アルミニウムリチウム(３.７９２ｇ、９９.４３mmol)の激しく攪拌したエタノール溶液に滴下した。次いでこの反応混合物を周囲温度まで暖め、１時間、攪拌した。エーテル(１０mL)中の３−シクロプロピルプロピオニトリル(３.０８５ｇ、３２.４７mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を２時間、加熱還流し、次いで０℃まで冷却し、次に水でゆっくりクエンチした。ＮａＯＨ(１８mLの水の中に２ｇ)の溶液を加え、有機相を得られた水酸化アルミニウム沈殿から移し、これをエーテルで洗浄した(３×２０mL)。エーテル部分の全てを集め、次に溶媒を留去させ、３−シクロプロピルプロピルアミンを淡黄色液体として得た(２.０１ｇ、６２.５％)。
製造例１７
６−(３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドの合成
ジオキサン(２０mL)中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド(０.５７ｇ、２.５２mmol)とＢｕ４ＮＢｒ(０.１６ｇ、０.５０mmol)の溶液に、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)(０.７５mL、０.７７ｇ、５.０４mmol)を加えた。この褐色の反応混合物を、１６時間、加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却した。溶媒を真空下で除去した。粗物質を酢酸エチル(５０mL)で希釈した。この溶液を水で洗浄し(３×２０mL)、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液の溶媒を真空下で除去した。目的物が褐色の粘着性物質として単離され(０.７２ｇ、７４％)、これは更に精製することなく次の工程のために直接使用された。
製造例１８
６−[１,４]ジアゼパン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドの合成
Ａ. ６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド(０.１５ｇ、０.６６５mmol)、[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１３３ｇ、０.６６５mmol)およびトリエチルアミン(０.０９３mL、０.６６５mmol)の混合物を、トルエン中で１８時間加熱還流した。この溶媒を真空下で除去し、次にこの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物が生成され(０.２２６ｇ、８７％)るが、これは更に精製することなく次の工程の反応に使用された。
Ｂ. 上記で得られた生成物を、ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸の２：１混合物中に溶解し、次にこの混合物を１５分間、攪拌した。次いでこの溶媒を真空下で除去した。この残渣を、ジクロロメタンで希釈し、得られた溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、６−[１,４]ジアゼパン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドを得た。
製造例１９
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチルエチル)アミドの合成
Ａ. ジクロロメタン(６０mL)中のシクロブタンメタノール(４.００ｇ、４６.４mmol)の溶液に、ピリジン(１０mL)を加え、続いて、０℃で、ｐ−トルエンスルフリルクロリド(７.２０ｇ、３７.８mmol)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で２３時間攪拌し、次いでジエチルエーテル(３５０mL)で希釈し、水、１％ＨＣｌ水溶液、水および塩水で順次洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物が得た(９.００ｇ、８０.７％)。
Ｂ.ＤＭＦ(３４mL)中のトルエン−４−スルホン酸シクロブチルメチルエステル(９.００ｇ、３７.５mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム(５.６２ｇ、１１４.６mmol)およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド(０.５６ｇ、１.４１mmol)を加えた。この反応混合物を９０〜９５℃で６.５時間攪拌した。周囲温度まで冷却後、この反応混合物をジエチルエーテル(４５０mL)で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、大気圧で濃縮して、生成物が得られた(３.５０ｇ)。
Ｃ. 濃硫酸(１.７１mL、３２.６mmol)を、０℃で、エーテル６５mL中の水素化アルミニウムリチウム(２.４７ｇ、６５.１mmol)の激しく攪拌した溶液に滴下した。この反応混合物を周囲温度まで暖め、１時間攪拌し、次に９mLのエーテル中のシクロブチルアセトニトリル(２ｇ、２１.０３mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を３.５時間、加熱還流し、次いで周囲温度で２１時間攪拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、次に水(１６mL)でゆっくりクエンチした。水(６９mL)中のＮａＯＨ(７.８５ｇ)の溶液を加え、有機相を得られた水酸化アルミニウム析出物から移し、これをエーテル５０mL分で三回濯いだ。エーテル部分の全てを集め、次に溶媒を留去させ、２−シクロブチルエチルアミンが無色液体として取得された(１.９ｇ、９１％)。
Ｄ. １００mLの丸底フラスコに、６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸一水和物(０.６４ｇ、３.６mmol)、クロロホルム(１４mL)、ジメチルホルムアミド(０.１mL)およびチオニルクロリド(１.２mL)を加えた。反応混合物を、６０℃で、１６時間攪拌した。この反応混合物を真空下で蒸発乾固した。固体の残渣をジクロロメタン(１３mL)中に溶解し、次に周囲温度でジクロロメタン(２５mL)中のシクロブチルエチルアミン(０.４７ｇ、４.７４mmol)とトリエチルアミン(０.８mL)の混合物に滴下した。１時間攪拌後、この反応混合物をジクロロメタン(１００mL)で希釈し、次に１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および水で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ(２：１))によって精製して、白色粉末としての目的物を得た(０.５７２ｇ、５９％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.25, 7.97, 7.65, 3.42, 2.36, 2.08, 1.91-1.59.
製造例２０
３−シクロブチルプロピルアミンの合成
Ａ. ０℃、窒素雰囲気下で、トルエン(１Ｍ,６０mL、６０mmol)中のトリメチルホスフィンの溶液を、トルエン(３０mL)およびテトラヒドロフラン(３０mL)で希釈した。次いでヨードアセトニトリル(４.２mL、９.６９ｇ、５８mmol)を激しく攪拌しながら、滴下して、無色の固体が析出した。添加が終了した後、氷浴を取り除き、攪拌を周囲温度で５１時間継続した。この混合物を濾過し、次に固体を、トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。アセトニトリル(３７.５mL)から再結晶して、無色の結晶として化合物が得られる(９.８９ｇ、収率：７０％)。
Ｂ. シクロブタンメタノール(０.８６１ｇ、１０mmol)および(シアノメチル)−トリメチルホスホニウムアイオダイド(６.２０ｇ、２５.５mmol)の混合物に、プロピオニトリル(２０mL)およびジイソプロピルエチルアミン(５.５mL、３２mmol)を加え、この混合物を９７℃で、４８時間攪拌した。水(１mL、５５.５mmol)を加え、次に９７℃での攪拌を更に１８時間継続した。水(１２５mL)と濃塩酸(５mL、６０mmol)を加え、次にこの混合物をジクロロメタンで抽出した(３×１００mL)。集めた抽出物を一回塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、常圧で濃縮して、生成物が得られた(１.０９ｇ)。
Ｃ. 濃硫酸(３.１５mL、６０.０５mmol)を、０℃で、エチルエーテル１１４mL中の水素化アルミニウムリチウム(４.３５ｇ、１１３.８mmol)の激しく攪拌した溶液に滴下した。この反応混合物を周囲温度まで暖め、１時間、攪拌し、次に１５mLのエーテル中のシクロブチルプロピオニトリル(１.０９ｇ、１０mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を２時間、加熱還流し、次いで周囲温度で４８時間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、次に水(１２mL)でゆっくりクエンチした。水(５２mL)中のＮａＯＨ(５.８９ｇ)の溶液を加え、有機相を得られた水酸化アルミニウム析出物から移し、これをエーテル５０mL分で三回濯いだ。エーテル部分の全てを集め、次に溶媒を留去させて、２−シクロブチルプロピルアミンが無色液体として取得された(０.３６ｇ、３２％)。
製造例２１
６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチルエチル)アミドの合成
アセトニトリル(４０mL)中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチルエチル)−アミド(１.２ｇ、５.００mmol)の溶液に、ピペラジン(１.２９ｇ、１５.００mmol)を加えた。この反応混合物を一晩、加熱還流した。この混合物を蒸発させ、次に固体の残渣を、酢酸エチル(１００mL)および水(１００mL)中に入れた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(２×１００mL)。集めた酢酸エチルをＮａ２ＳＯ４で乾燥し真空下で濃縮して、標題化合物が黄色固体として得られた(１.１４ｇ、収率７８.４％)
製造例２２
２,２−(ジメチルシクロプロピル)メチルアミンの合成
水素化アルミニウムリチウム(７.７７ｇ、０.１９４mmol)を、０℃で、ＴＨＦ(２００mL)中の２,２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド(１０.０ｇ、８８.３mmol)の溶液に加えた。この反応混合物を５時間、加熱還流し、次いで０℃まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。集めたエーテル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に蒸留して、標題化合物が３６％の収率で得られた(３.２ｇ)。
沸点(b.p.)：９４〜９６℃
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 2.68-2.53, 1.13, 1.03, 1.00, 0.70-0.61, 0.38-0.34, 0.02-0.05.
製造例２３
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸の合成
Ａ. ６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸一水和物(５.００ｇ、３１.６mmol)のメタノール溶液に、チオニルクロリド(０.３６mL、０.５９ｇ、４.９４mmol)を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間、加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後に、生成物は結晶化された。この結晶を収集し、メタノールで洗浄し、次に母液を濃縮し、再度結晶化させた。単離した生成物の全量は４.９５４ｇ(収率１００％)であった。
Ｂ. 上記で得られた６−ヒドロキシピリダジン−３−カルボン酸メチルエステルとオキシ塩化リンの混合物を、注意深く還流温度に加熱し、そこで２.５時間継続した。次いでこの反応混合物を冷却し、次に真空下で蒸発させ、過剰のオキシ塩化リン(phosphorylchloride)を取り除き、次いで残渣を氷水の中に入れた。析出物を濾過によって収集し、飽和ＮａＨＣＯ３と水で洗浄し、次に真空下で乾燥して、黄色固体として、生成物が得られた(４.３５９ｇ、収率７９％)。
Ｃ. ジオキサン(１４５mL)中の上記で得られた６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル(４.３５９ｇ、２５.３mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１０.１４ｇ、７３.４mmol)およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド(０.０７１ｇ、０.１９２mmol)の存在下で、１−(２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン・塩酸塩(７.８０ｇ、２６.５mmol)で処理した。この反応混合物を２４時間、加熱還流し、蒸発させて、ジオキサンを除去した。この残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の目的物を得た(８.６６６ｇ、収率８７％)。
Ｄ. テトラヒドロフラン(５０mL)と水(２５mL)中の６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル(４.４３６ｇ、１１.２５mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(２.３０ｇ、５４.８１mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で２３時間攪拌し、次にこの溶液のｐＨを０℃で濃塩酸(５.３mL)を用いて、〜３に調節した。この混合物を濃縮した。酢酸エチル(１００mL)を残渣に加えると、生成物が析出した。この固体を濾過で収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、標題化合物が生じた(３.６０ｇ)。この水層を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して、標題化合物の第二の部分が得られた(０.４６３ｇ)。この目的物の全量は、４.０６３ｇ(収率９５％)であった。
製造例２４
６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸ペンタ−４−エニルアミドの合成
Ａ. ジクロロメタン(６０mL)中の４−ペンテン−１−オール(４.８mL、４.００ｇ、４６.４mmol)の溶液に、０℃で、ピリジン(１０mL)を加え、続いて、ｐ−トルエンスルフリルクロリド(７.２ｇ、３７.８mmol)を加えた。この反応混合物を、周囲温度で２１時間攪拌した。次いで反応混合物を、ジエチルエーテル(３５０mL)で希釈し、水、１％ＨＣｌ、水および塩水で順次洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物が９３％の収率で生成されるが(８.４８ｇ)、これは、更に精製することなく、次の工程の反応に使用された。
Ｂ. ＴＨＦ(５５mL)中の上記で得られたトルエン−４−スルホン酸ペンタ−４−エニルエステル(３.４２ｇ、１４.３mmol)の溶液に、水酸化アンモニウム(アンモニア含量２８.０〜３０.０％)(１００mL、１５３２.６mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で５日間攪拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。集めたエーテル溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、５０℃で大気中で蒸留して、ペンタ−４−エニルアミンのＴＨＦ溶液が得られるが、これは更に精製することなく次の工程の反応に使用された。
Ｃ. ６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸一水和物(１.６０ｇ、１０.１mmol)、クロロホルム(３６mL)、ジメチルホルムアミド(０.２５mL)およびチオニルクロリド(３.０５mL)を１００mLの丸底フラスコに加えた。この反応混合物を、６９℃で、４３時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。固体の残渣をジクロロメタン中に溶解し、次にこの溶液を上記で調製されたＴＨＦ中のペンタ−４−エニルアミンとトリエチルアミンの混合物に周囲温度で滴下した。１時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に１０％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色粉末としての目的物を得た(１.０８ｇ、収率６１.６％)。
Ｄ. アセトニトリル(３９mL)中の上記で合成された６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ペンタ−４−エニルアミド(１.０８ｇ、４.７９mmol)の溶液に、ピペラジン(１.２５ｇ、１４.５mmol)を加えた。この反応混合物を一晩加熱還流した(ＴＬＣによって、反応が完了したことが示された)。この混合物を、蒸発させ、次に固体残渣を、酢酸エチル(１００mL)および水(１００mL)の混合物に溶解した。有機層を分離し、次に水層を酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して、標題化合物が黄色固体として得た(１.１６９ｇ、収率８８.６％)。
本発明化合物の合成が次の実施例によって説明されるがそれらには限定されない。
実施例１
４−メチルペンタン酸{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミドの合成
テトラヒドロフラン(１０.０mL)中の[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン(０.２２６ｇ、０.６４５mmol)の攪拌溶液に、４−メチルペンタン酸(０.５００ｇ、４.３０mmol)を加え、続いて、(３−ジメチルアミノプロピル)−エチルカルボジイミド(１.０mL)を加えた。この混合物を一晩、周囲温度で攪拌した。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次に残渣を再び少量の酢酸エチル中に溶解した。ヘキサンの滴下添加によって析出した固体を、濾別し、真空下で乾燥して、標題化合物が白色固体として収率２４％で得られた(０.０７０ｇ)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 9.15, 8.36, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.05, 4.03-3.98, 3.93-3.89, 3.69-3.62, 3.55-3.53, 3.33-3.31, 2.51, 1.63-1.61, 0.91.
実施例１.１
４−フェニル−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ブチルアミド
４−メチルペンタン酸の代わりに４−フェニル酪酸を用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率９％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.13, 8.36, 7.74, 7.62, 7.56, 7.36, 7.28-7.25, 7.19-7.16, 7.05, 4.03-3.98, 3.93-3.88, 3.69-3.60, 3.54-3.52, 3.33-3.31, 2.70, 2.52, 2.06.
実施例１.２
４−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ブチルアミド
４−メチルペンタン酸の代わりに４−(４−メトキシフェニル)酪酸を用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率２０％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 9.14, 8.29, 7.67, 7.55, 7.49, 7.30, 7.01, 6.98, 6.73, 3.95-3.91, 3.86-3.81, 3.70, 3.61-3.55, 3.48-3.45, 3.26-3.24, 2.57, 2.45, 1.96.
実施例２
２−ベンジルオキシ−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}アセトアミドの合成
ジクロロメタン(６０mL)中の[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル]−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノン(１.３０ｇ、３.７mmol)の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(１.５ｇ)を加え、続いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(１.１ｇ)およびＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド(２mL)を加えた。得られた混合物を１５分間攪拌し、次いでベンジルオキシ酢酸(１.２mL)を加えた。２時間、攪拌後、反応混合物を１０％ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、暗黄色油状物として最終物のアミドを得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝９８：２)によって精製して、８９％の収率で白色固体としての純粋な最終化合物が１.６４ｇ提供された。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 9.12, 8.29, 7.72, 7.63-7.49, 7.35-7.33, 6.99, 4.65, 4.10, 4.05-3.83, 3.66-3.54, 3.33-3.29.
MS (ES+) m/z 500.2 (M+1).
実施例２.１
４−シクロヘキシル−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}ブチルアミド
ベンジルオキシ酢酸の代わりに４−シクロヘキシル酪酸を用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率１８％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 9.04, 8.32, 7.68, 7.56, 7.49, 7.30, 7.04-7.00, 3.99-3.23, 2.40, 1.89-1.83, 1.69-0.84.
実施例２.２
２−エトキシ−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}−アセトアミド
ベンジルオキシ酢酸の代わりにエトキシ酢酸を用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２の手順に従って標題化合物が黄色固体として得られた(収率６７％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 9.18, 8.35, 7.75, 7.63, 7.56, 7.37, 7.04, 4.08, 4.04-3.88, 3.70-3.64, 3.60-3.58, 3.35-3.33, 1.31.
MS (ES+) m/z 438.4 (M+1).
実施例２.３
２−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}アセトアミド
ベンジルオキシ酢酸の代わりにシクロプロピルメトキシ酢酸を用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４１％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 9.17, 8.32, 7.72, 7.61, 7.54, 7.35, 4.10, 4.01-3.88, 3.69-3.61, 3.57-3.55, 3.43, 3.33-3.30, 1.14-1.08, 0.61-0.57, 0.27-0.24.
MS (ES+) m/z 464.5 (M+1).
実施例２.４
２−(２−メトキシエトキシ)−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アセトアミド
ベンジルオキシ酢酸の代わりに(２−メトキシエトキシ)酢酸を用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率７２％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 9.53, 8.34, 7.74, 7.63, 7.56, 7.34, 7.02, 4.16, 4.04-3.89, 3.80-3.77, 3.69-3.65, 3.63-3.61, 3.59-3.56, 3.46, 3.34-3.32.
MS (ES+) m/z 468.3 (M+1).
実施例２.５
２,２,３,３−テトラメチルシクロプロパンカルボン酸{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミド
ベンジルオキシ酢酸の代わりに２,２,３,３−テトラメチルシクロプロパンカルボン酸を用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４８％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.77, 8.28, 7.72, 7.60, 7.53, 7.34, 6.99, 4.01-3.85, 3.63-3.60, 3.52-3.45, 3.31-3.27, 1.78-1.74, 1.28, 1.20.
MS (ES+) m/z 476.3 (M+1).
実施例２.６
シクロプロパンカルボン酸{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミド
ベンジルオキシ酢酸の代わりにシクロプロパンカルボン酸を用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率３２％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 10.07, 8.40, 7.72, 7.61, 7.53, 7.34, 7.03, 4.02-3.82, 3.67-3.55, 3.49-3.46, 3.30-3.27, 2.09-2.01, 1.09-1.04, 0.88-0.82.
MS (ES+) m/z 420.2 (M+1).
実施例２.７
１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミド
ベンジルオキシ酢酸の代わりに１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸を用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率１６％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.62, 8.18, 7.74, 7.63, 7.56, 7.34, 7.01, 4.03-3.89, 3.71-3.62, 3.60-3.58, 3.34-3.32, 1.54-1.52, 1.39-1.36.
MS (ES+) m/z 487.9 (M+1).
実施例２.８
Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}−２−(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)アセトアミド
ベンジルオキシ酢酸の代わりに(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)酢酸を用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率５０％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 9.03, 8.32, 7.75, 7.63, 7.56, 7.37, 7.03, 4.13, 4.03-3.98, 3.94-3.89, 3.84, 3.71-3.63, 3.60-3.58, 3.35-3.32, 2.56-2.48.
MS (ES+) m/z 506.5 (M+1).
実施例２.９
３−メトキシ−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}プロピオンアミド
ベンジルオキシ酢酸の代わりに３−メトキシプロピオン酸を用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率１１％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 9.44, 8.31, 7.74, 7.63, 7.55, 7.36, 7.02, 4.02-3.98, 3.94-3.89, 3.73, 3.70-3.61, 3.57-3.54, 3.43, 3.33-3.31, 2.73.
MS (ES+) m/z 438.1 (M+1).
実施例２.１０
３−フェノキシ−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}プロピオンアミド
ベンジルオキシ酢酸の代わりに３−フェノキシプロピオン酸を用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率５２％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 10.08, 8.40, 7.74, 7.61, 7.55, 7.34, 7.26-7.22, 7.05, 6.93, 6.88, 4.34, 4.01-3.96, 3.92-3.86, 3.68-3.60, 3.55-3.53, 3.29-3.27, 3.08. MS (ES+) m/z 500.3 (M+1).
実施例２.１１
３−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}プロピオンアミド
ベンジルオキシ酢酸の代わりに３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸を用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率５８.５％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 10.33, 8.40, 7.78, 7.67, 7.60, 7.36, 7.14, 7.08, 6.85, 3.90, 3.51, 3.20, 3.02, 2.92.
MS (ES+) m/z 502.7 (M+1).
実施例２.１２
２−ブトキシ−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アセトアミド
ベンジルオキシ酢酸の代わりにブトキシ酢酸を用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４０.８％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 9.19, 8.35, 7.72, 7.55, 7.33, 7.03, 4.05, 3.94, 3.60, 3.31, 1.64, 1.43, 0.93.
MS (ES+) m/z 465.6 (M+1).
実施例２.１３
２−メチル−１−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イルカルバモイル}プロピルアンモニウムクロリド
ベンジルオキシ酢酸の代わりに２−アミノ−３−メチル酪酸を用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させ、次いでＨＣｌで処理するのに必要な変更だけをおこなって、実施例２の手順に従って標題化合物がＨＣｌ塩の白色粉末として得られた(収率４８％)。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 11.53, 8.50, 8.12, 7.84, 7.76, 7.68, 7.62, 7.54, 3.90, 3.36, 3.25, 2.20, 0.98.
MS (ES+) m/z 451.2 (M+1).
実施例２.１４
５−[１,２]ジチオラン−３−イル−ペンタン酸{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミド
ベンジルオキシ酢酸の代わりにリポ酸を用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率８％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 10.11, 8.37, 7.72, 7.61, 7.53, 7.35, 7.04, 4.08-3.84, 3.70-3.57, 3.56-3.46, 3.33-3.30, 3.17-3.02, 2.59, 2.39, 1.84, 1.78-1.56, 1.51-1.37.
１３C NMR (300 MHz, CDCl３): 172.52, 167.57, 157.94, 150.00, 134.42, 132.38, 129.45, 127.79, 127.29, 127.14, 126.93, 126.88, 126.82, 121.92, 116.27, 56.34, 46.47, 45.65, 45.33, 41.25, 40.26, 38.49, 37.05, 34.74, 28.85, 25.14.
MS (ES+) m/z 540.1 (M+1).
実施例２.１５
２−(２−シクロプロピルエトキシ)−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}アセトアミド
ベンジルオキシ酢酸の代わりに５−(２−シクロプロピルエトキシ)酢酸を用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(０.０５６ｇ、収率４１％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) d 9.15, 8.32, 7.73-7.7, 7.61-7.53, 7.35-7.33, 7.0, 4.07, 3.97-3.89, 3.64, 3.57-3.54, 3.32-3.29, 1.57-1.51, 0.85-0.75, 0.52-0.48, 0.09-0.07.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 168.8, 167.5, 158.3, 148.3, 134.4, 132.3, 129.3, 127.7, 127.5, 127.2, 127.1, 126.8, 126.7, 126.3, 125.4, 121.8, 120.9, 115.5, 72.2, 70.2, 46.4, 45.5, 45.1, 41.2, 34.5, 7.8, 4.2.
MS (ES+) m/z 478.3 (M+1).
実施例３
６−[４−(イソオキサゾール−５−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
ジクロロメタン(１５mL)中の６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド(２７７mg、１mmol)の攪拌溶液に、周囲温度で、トリエチルアミン(０.４mL)の存在下で、ジクロロメタン溶液としてのイソオキサゾール−５−カルボニルクロリド(１.０mmol)を加えた。１時間後、この混合物を蒸発させ、次に残渣をカラムクロマトグラフィーで処理した。最終の目的物を固体として単離した(０.１０７ｇ、収率２９％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.34, 8.05, 7.83, 7.00, 6.86, 3.90-3.84, 3.51-3.45, 1.75-1.62, 1.53-1.46, 0.92.
MS (ES+) m/z 373.3 (M+1).
実施例３.１
６−[４−(１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４７％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.04, 7.82, 7.54, 6.99, 3.97, 3.90-3.54, 3.51-3.44, 1.75-1.62, 1.53-1.46, 0.92.
MS (ES+) m/z 454.3 (M+1).
実施例３.２
６−[４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率７９％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.01, 7.83, 6.96, 3.77-3.73, 3.51-3.44, 3.42-3.38, 3.36-3.33, 2.44-2.41, 2.31, 1.75-1.62, 1.48, 0.92.
MS (ES+) m/z 404.4 (M+1).
実施例３.３
６−(４−ベンゾイルピペラジン−１−イル)ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率９２％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.04, 7.97, 7.44, 6.98, 3.99-3.62, 3.55, 1.50, 0.80-0.66, 0.48-0.42, 0.11-0.06.
MS (ES+) m/z 380.2 (M+1).
実施例３.４
６−[４−(２−エチルブチリル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに２−エチルブチリルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率７１％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.07, 8.00, 7.00, 3.86-3.90, 3.76, 3.68, 3.57, 2.57, 1.70, 1.50-1.55, 0.90, 0.45, 0.10.
MS (ES+) m/z 374 (M+1).
実施例３.５
６−(４−シクロヘキサンカルボニルピペラジン−１−イル)ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりにシクロヘキサンカルボニルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率５８％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.06, 7.99, 6.99, 3.88, 3.79, 3.68, 3.56, 2.50, 1.67-1.84, 1.48-1.60, 1.24-1.34, 0.76, 0.47, 0.10.
MS (ES+) m/z 386 (M+1).
実施例３.６
６−[４−(２−トリフルオロメトキシベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに２−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率８３％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.06, 7.85, 7.53-7.32, 7.01, 4.12-3.36, 1.75-1.66, 1.54-1.48, 0.98.
MS (ES+) m/z 466.2 (M+1).
実施例３.７
６−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(８０％)。融点(m.p.)１４８〜１５１℃。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.06, 7.85, 7.67, 7.54-7.50, 7.35, 7.01, 4.05-3.34, 1.73-1.46, 0.98.
MS (ES+) m/z 484.3 (M+1).
実施例３.８
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(９２％)。融点(m.p.)９５〜９８℃。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.96, 7.74, 7.65-7.52, 7.35, 6.99, 4.08-3.22, 1.55-1.46, 0.80-0.67, 0.48-0.42, 0.10-0.07.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.4, 134.2, 132.3, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9, 121.8, 118.2, 112.5, 46.3, 44.5, 44.4, 41.2, 39.6, 34.5, 8.6, 4.2.
MS (ES+) m/z 448.2 (M+1).
実施例３.９
６−[４−(２−クロロ−５−フルオロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに２−クロロ−５−フルオロベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率９４％)。融点(m.p.)１９４〜１９６℃。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.96, 7.41-7.37, 7.11-7.03, 7.00, 4.07-3.34, 1.55-1.46, 0.79-0.68, 0.48-0.42, 0.11-0.06.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 165.7, 163.0, 160.0, 159.7, 145.5, 136.7, 131.5, 127.1, 125.3, 117.8, 115.2, 112.5, 46.0, 44.8, 44.6, 41.2, 39.6, 34.5, 8.6, 4.2.
MS (ES+) m/z 432.2 (M+1).
実施例３.１０
６−[４−(３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロピオニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに(３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリフルオロメチルプロピオニルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率３５％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.02, 7.96, 6.80, 3.91-3.75, 3.58, 1.58-1.48, 0.78-0.63, 0.48-0.43, 0.11-0.04.
MS (ES+) m/z 468.2 (M+1).
実施例３.１１
６−[４−(２,２−ジメチルプロピオニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに２,２−ジメチルプロピオニルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率６４％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.05, 8.01, 6.98, 3.86-3.73, 3.57, 1.57-1.48, 0.79-0.70, 0.52-0.45, 0.16-0.12.
MS (ES+) m/z 360.0 (M+1).
実施例３.１２
６−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率５８％)。融点(m.p.)１６４〜１６６℃。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.07, 7.96, 7.69, 7.54, 7.02, 4.07-3.35, 1.52, 0.79-0.68, 0.48-0.43, 0.14-0.08.
MS (ES+) m/z 482.1 (M+1).
実施例３.１３
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率６５％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.98, 7.74, 7.27-7.24, 7.09-7.06, 7.00, 4.08-3.96, 3.94-3.68, 3.55, 3.36, 1.50, 0.79-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.09.
実施例３.１４
６−[４−(２,６−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに２,６−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４４％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.07, 8.07-7.99, 7.44-7.38, 7.02-6.96, 4.0-3.99, 3.86-3.83, 3.58-3.50, 3.39-3.38, 1.52, 1.15-1.10, 0.77-0.74, 0.49-0.45, 0.11-0.08.
実施例３.１５
６−[４−(ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりにピロリジン−１−カルボニルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率５４％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.04, 7.98, 6.99, 3.79, 3.56, 3.47-3.45, 3.40, 1.87-1.85, 1.52, 0.80-0.72, 0.48-0.46, 0.10-0.09.
実施例３.１６
６−[４−(２,５−ビス−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに２,５−ビス−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率５０％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.08, 7.99, 7.92-7.9, 7.85-7.84, 7.65, 7.02, 4.13-4.08, 3.95-3.71, 3.57-3.55, 3.38-3.36, 1.57-1.44, 0.8-0.7, 0.48-0.46, 0.16-0.08.
実施例３.１７
６−[４−(２,４−ビス−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに２,４−ビス−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率２９％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.08, 8.02-7.98, 7.91, 7.54, 7.03, 3.97-3.86, 3.85-3.72, 3.57, 3.36, 1.52, 0.77-0.74, 0.49-0.46, 0.12-0.09.
実施例３.１８
６−[４−(２,５−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに２,５−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率５３％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.08, 8.0, 7.17-7.11, 7.03, 4.02-3.92, 3.85-3.83, 3.59-3.5, 1.52, 0.74-0.69, 0.46-0.40, 0.09-0.04.
実施例３.１９
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率２８％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.07, 7.89, 7.76, 7.28-7.24, 7.10-7.08, 7.02, 4.06-4.03, 3.90-3.86, 3.82-3.72, 3.51, 3.37, 1.76-1.70, 1.30, 0.70-0.67, 0.44-0.40, 0.03-0.003.
実施例３.２０
６−[４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボニルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率３５％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.77, 8.08, 7.97, 7.01, 4.06-3.68, 3.55, 3.39, 1.50, 0.76-0.71, 0.48-0.42, 0.10-0.05.
実施例３.２１
６−[４−(２−フルオロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに２−フルオロベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率２０.３％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.04, 7.98, 7.47-7.40, 7.26-7.21, 7.15-7.09, 6.99, 3.95-3.78, 3.58-3.5, 1.54-1.47, 0.78-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05.
実施例３.２２
６−[４−(３−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに３−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率３１％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.97, 7.65-7.59, 7.29, 7.12, 6.99, 4.05-3.99, 3.89-3.72, 3.54, 3.35, 1.50, 0.76-0.71, 0.48-0.42, 0.10-0.05.
実施例３.２３
６−[４−(４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４９％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.04, 7.87, 7.45-7.3, 6.99, 4.09-3.98, 3.89-3.67, 3.49, 3.33, 1.75-1.66, 1.28, 0.69-0.62, 0.43-0.37, 0.04-0.03.
実施例３.２４
６−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率７３％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.86, 7.68-7.65, 7.53-7.5, 7.35, 6.99, 4.05-3.99, 3.89-3.67, 3.52-3.46, 3.37-3.34, 1.75-1.6, 1.31-1.24, 0.71-0.62, 0.43-0.37, 0.02-0.03.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 165.9, 162.9, 159.9, 145.4, 138.8, 135.93, 135.9, 129.7, 128.6, 128.4, 121.4, 112.6, 46.3, 44.5, 44.3, 41.3, 39.2, 31.9, 29.5, 10.5, 4.4.
MS (ES+) m/z 496.3 (M+1).
実施例３.２５
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−メチルペンチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(４−メチルペンチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率１０％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.04, 7.86, 7.75-7.71, 7.26-7.22, 7.08-7.04, 6.98, 4.10-3.98, 3.90-3.70, 3.46-3.40, 3.36-3.33, 1.61-1.50, 1.28-1.20, 0.85.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 166.0, 162.9, 162.6, 159.9, 145.5, 136.8, 129.7, 127.6, 127.7, 127.2, 125.1, 123.3, 121.4, 116.8, 116.5, 114.9, 114.6, 113.9, 112.5, 46.3, 44.5, 44.3, 41.3, 39.7, 36.0, 27.8, 27.4, 22.5.
MS (ES+) m/z 482.4 (M+1).
実施例３.２６
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−メチルペンチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(４−メチルペンチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率６５.５％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.03, 7.86, 7.74-7.72, 7.62-7.54, 7.36-7.34, 6.98, 4.08-3.98, 3.92-3.65, 3.47-3.4, 3.35-3.31, 1.62-1.53, 1.28-1.21, 0.86.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.5, 162.9, 159.9, 145.3, 134.2, 132.3, 129.4, 127.0, 126.7, 126.2, 125.4, 121.7, 112.5, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2, 39.6, 35.9, 27.7, 27.4, 22.4.
MS (ES+) m/z 464.5 (M+1).
実施例３.２７
６−[４−(４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率８３.５％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.97, 7.46-7.42, 7.39-7.29, 6.97, 4.07-4.01, 3.89-3.67, 3.58-3.51, 3.36-3.32, 1.53-147, 0.76-0.69, 0.48-0.42, 0.10-0.06.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 166.7, 163.9, 162.8, 160.6, 159.9, 145.4, 129.6, 129.5, 127.0, 119.7, 119.4, 114.8, 114.7, 114.4, 114.38, 112.5, 44.4, 44.5, 44.3, 41.3, 39.6, 34.4, 8.6, 4.1.
MS (ES+) m/z 466.1 (M+1).
実施例３.２８
６−[４−(２−ニトロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに２−ニトロベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率７２％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.24, 8.07, 7.84, 7.76, 7.63, 7.44, 7.01, 4.12-4.26, 3.75-3.95, 3.50, 3.41, 1.65-1.76, 1.52, 0.94.
MS (ES+) m/z 427 (M+1).
実施例３.２９
６−[４−(２−クロロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに２−クロロベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率９４％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.85, 7.43-7.46, 7.31-7.40, 7.00, 4.04-4.10, 3.75-3.94, 3.34-3.52, 1.65-1.75, 1.52, 0.94.
MS (ES+) m/z 416 (M+1).
実施例３.３０
６−[４−(２,４−ジクロロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに２,４−ジクロロベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率９０％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.07, 7.85, 7.47, 7.35, 7.28, 7.01, 4.02-4.09, 3.75-3.93, 3.33-3.52, 1.65-1.75, 1.52, 0.94.
MS (ES+) m/z 450 (M).
実施例３.３１
酢酸２−{４−[６−(２−シクロプロピルエチルカルバモイル)ピリダジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボニル}フェニルエステル
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりにアセチルサリチロイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率３９％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.06, 8.00, 7.00, 7.47, 7.34-7.29, 7.18, 6.98, 4.00-3.72, 3.60-3.48, 2.28, 1.52, 0.76, 0.48, 0.10.
MS (ES+) m/z 438 (M+1).
実施例３.３２
６−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに５−クロロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率７１％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.07, 7.81, 7.66, 7.51, 7.34, 3.86-3.66, 3.40-3.34, 2.33, 2.03, 1.86-1.57.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 166.0, 162.8, 159.8, 145.5, 138.9, 135.9, 129.8, 128.5, 127.5, 127.3, 125.6, 125.2, 112.7, 46.4, 44.6, 44.5, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6.
MS (ES+) m/z 496.5 (M+1).
実施例３.３３
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに５−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率７１％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.03, 7.83-7.71, 7.20, 7.06, 6.95, 4.01, 3.88-3.67, 3.40-3.28, 2.35, 1.89-1.57.
１３C NMR (300 MHz, CDCl３) δ 166.0, 162.8, 162.6, 159.9, 145.5, 137.0, 19.7, 127.2, 125.1, 121.5, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.6, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6.
MS (ES+) m/z 480.5 (M+1).
実施例３.３４
６−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ヘキシルアミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに５−クロロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸ヘキシルアミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率５５％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.07, 7.86, 7.66, 7.51, 7.34, 7.00, 4.00, 3.88-3.66, 3.47-3.33, 1.62-1.53, 1.38-1.27, 0.85.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 166.0, 162.9, 159.9, 145.5, 138.9, 135.9, 129.8, 128.5, 127.5, 127.2, 125.6, 125.1, 121.5, 112.7, 46.4, 44.6, 41.3, 39.5, 31.5, 29.5, 26.6, 22.6, 14.0.
MS (ES+) m/z 498.2 (M+1).
実施例３.３５
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドの代わりに５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて６−[１,４]ジアゼパン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率６０％)。
１H NMR (CDCl３, 300 MHz) δ 8.07-7.85, 7.71-7.6, 7.23-7.08, 6.94-6.88, 6.34-6.31, 4.24-4.12, 3.98-3.73, 3.67-3.36, 3.29-3.25, 2.19-1.73, 1.53-1.46, 0.81-0.68, 0.48-0.4, 0.11-0.03.
１３C NMR (CDCl３, 75 MHz) δ 167.3, 167.2, 165.7, 163.1, 162.9, 162.3, 158.9, 158.4, 144.8, 144.6, 137.1, 129.7-129.2, 127.4, 127.2, 125.0, 121.4, 116.7, 116.6, 116.4, 116.3, 114.9, 114.8, 114.6, 114.5, 111.5, 111.3, 48.8, 48.6, 47.6, 47.5, 45.8, 45.7, 44.1, 39.6, 34.5, 26.8, 25.4, 8.6, 4.2.
MS (ES+) m/z 480.1 (M+1).
実施例４
６−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド(０.１１３ｇ、０.５mmol)、１−ベンジルピペラジン(９０mg、０.５mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(２７mg、０.０８４mmol)および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(１５２mg、１.０mmol)の攪拌混合物を、一晩、ジオキサン(１０mL)中で加熱還流した。この溶媒を蒸発させた。残渣を水(２５mL)中の２％メタノールで処理した。析出した固体を濾別し、次に真空下で乾燥して、標題化合物１３８mg(０.３７６mmol)が７５％の収率で得た。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.98, 7.87, 7.36-7.32, 6.94, 3.76-3.74, 3.57, 3.50-3.46, 2.60-2.58, 1.74-1.68, 1.52-1.48, 0.94.
MS (ES+) m/z 368.2 (M+1).
実施例５
１−(２−フェニルシクロプロピル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素の合成
ＤＭＦ(２０.０mL)中の[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン(１２３mg、０.３５mmol)の溶液に、(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼン(１１１mg、０.７mmol)を加えた。この混合物を一晩６０℃で攪拌した。冷却後、この混合物を水(１２０mL)中に注いだ。析出した白色固体を濾別し、次に真空下で乾燥して、標題の目的物(１６２mg)が白色固体として９０％の収率で得た。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.01-7.97, 7.73, 7.60, 7.55, 7.32, 7.22-7.10, 7.06, 4.00-3.95, 3.87-3.86, 3.62-3.52, 3.43-3.41, 3.25-3.22, 2.85-2.82, 2.14-2.10, 0.91-0.86.
MS (ES+) m/z 511.2 (M+1).
実施例５.１
３−(３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}−ウレイド)プロピオン酸エチルエステル
(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに３−イソシアナトプロピオン酸エチルエステルを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率３７％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.12, 7.92, 7.74, 7.62, 7.55, 7.36, 7.11, 6.65, 3.95-3.90, 3.59, 3.49-3.40, 3.28, 2.36-2.33, 1.63-1.61, 0.94-0.93.
実施例５.２
１−ペンチル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素
(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりにペンチルイソシアネートを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率４５.５％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 10.60, 7.82, 7.74, 7.13, 7.63, 7.56, 7.52, 7.36, 7.08, 4.29, 4.0-4.09, 3.85-3.95, 3.50-3.70, 3.40-3.47, 3.25-3.36, 1.50-1.60, 1.22-1.36, 0.80-0.92.
MS (ES+) m/z 465 (M+1).
実施例５.３
１−ベンジル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素
(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりにベンジルイソシアネートを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率４５.６％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 12.0, 8.28, 7.80, 7.67, 7.62, 7.32, 7.23, 7.02-7.14, 4.54, 3.85-3.91, 3.69-3.76, 3.28-3.40, 2.94-3.10.
実施例５.４
１−(４−フルオロフェニル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}尿素
(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに４−フルオロフェニルイソシアネートを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率３２.３％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 12.0, 8.20, 7.53, 7.64, 7.59, 7.39, 7.33, 7.16, 6.91-6.98, 3.96-4.04, 3.83-3.90, 3.52-3.65, 3.37-3.45, 3.20-3.26.
MS (ES+) m/z 489 (M+1).
実施例５.５
１−(２−フルオロフェニル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}尿素
(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに２−フルオロフェニルイソシアネートを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率３２％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 7.90-8.30, 7.99, 7.75, 7.63, 7.57, 7.34, 7.10-7.17, 7.01-7.07, 3.94-4.01, 3.85-3.92, 3.56-3.66, 3.41-3.49, 3.24-3.29.
実施例５.６
１−フェネチル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}尿素
(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに２−フェニルエチルイソシアネートを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率１９％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 7.92, 7.60, 7.64, 7.58, 7.37, 7.13-7.24, 7.09, 3.96-4.03, 3.82-3.89, 3.40-3.56, 3.22-3.34, 2.86.
実施例５.７
１−(４−フルオロベンジル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}尿素
(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに４−フルオロベンジルイソシアネートを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率５６％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.13, 7.78, 7.66, 7.60, 7.33, 7.21, 7.09, 6.83, 4.50, 3.91-4.00, 3.73-3.80, 3.34-3.48, 3.05-3.22.
MS (ES+) m/z 503 (M+1).
実施例５.８
１−ブチル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素
(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりにブチルイソシアネートを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率９２％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 7.84, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.08, 4.00-4.07, 3.88-3.94, 3.54-3.66, 3.42-3.46, 3.27-3.36, 1.51-1.57, 1.30-1.40, 0.89.
MS (ES+) m/z 451 (M+1).
実施例５.９
１−シクロペンチル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素
(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりにシクロペンチルイソシアネートを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率９１％)。
１H NMR (500 MHz, DMSO-d６) δ 9.02, 7.82, 7.75, 7.65, 7.58, 7.51, 7.34, 3.91-3.98, 3.67-3.80, 3.46-3.58, 3.36-3.44, 3.11-3.35, 1.80-1.88, 1.46-1.67, 1.30-1.40.
MS (ES+) m/z 451 (M+1).
実施例５.１０
１−ヘキシル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素
(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりにヘキシルイソシアネートを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率５０％)。
１H NMR (300 MHz, CD３OD) δ 7.83, 7.76, 7.69, 7.52, 7.44, 7.39, 3.87-4.00, 3.66, 3.50, 3.25-3.43, 1.53-1.67, 1.28-1.48, 0.84-0.98.
MS (ES+) m/z 479 (M+1).
実施例５.１１
１−ヘプチル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素
(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりにヘプチルイソシアネートを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４６％)。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 9.12, 7.82, 7.75, 7.65, 7.50-7.57, 7.35, 3.69-3.80, 3.45-3.60, 3.38-3.43, 3.28-3.34, 3.20-3.26, 3.06-3.17, 1.45, 1.15-1.28, 0.85.
実施例５.１２
１−(３,４−ジクロロベンジル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}尿素
(２−イソシアナト−シクロプロピル)ベンゼンの代わりに３,４−ジクロロベンジルイソシアネートを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４４％)。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 9.38, 8.30, 7.85, 7.77, 7.67, 7.59, 7.52-7.57, 7.39, 7.29, 4.38, 3.70-3.82, 3.50-3.62, 3.42-3.47, 3.34-3.38, 3.23-3.29, 3.15-3.20.
MS (ES+) m/z 553 (M+1).
実施例５.１３
１−シクロヘキシル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}尿素
(２−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりにシクロヘキシルイソシアネートを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率３４％)。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 9.05, 7.82, 7.74, 7.65, 7.55, 7.52, 7.35, 3.69-3.79, 3.44-3.58, 3.35-3.42, 3.20-3.26, 3.11-3.18, 1.75-1.84, 1.58-1.67, 1.47-1.55, 1.10-1.35.
実施例６
２−フェノキシ−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アセトアミドの合成
ジクロロメタン(１０mL)中の[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−(２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン(１０５mg、０.３００mmol)の攪拌溶液に、０℃で、フェノキシアセチルクロリド(５６mg、０.３２mmol)を加え、続いて、トリエチルアミン(０.１５mL)を加えた。この混合物を一晩周囲温度で攪拌した。水を加え、この混合物を酢酸エチル(２×１５mL)で抽出した。集めた有機層を希塩酸、炭酸水素ナトリウムおよび塩水溶液で順次洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この残渣を少量のジクロロメタンに再度溶解し、次にカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、白色固体として、収率３４％で単離した(５０mg)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 9.28, 8.38, 7.75, 7.64, 7.56, 7.35, 7.04, 4.65, 4.01, 3.68, 3.34.
実施例６.１
２−フェニルシクロプロパンカルボン酸(２−フェニルシクロプロパンカルボニル){６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミドおよび２−フェニルシクロプロパンカルボン酸{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミド
フェノキシアセチルクロリドの代わりに２−フェニルシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例６の手順に従って両方の化合物を反応から得た。２−フェニルシクロプロパンカルボン酸(２−フェニルシクロプロパンカルボニル){６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミドは、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝４０：６０を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって単離し、白色粉末として得られた(収率２０％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.73, 7.62, 7.54, 7.34, 7.22, 7.16, 7.04, 6.84, 3.99, 3.82, 3.63, 3.28, 2.62, 2.31, 1.76, 1.38.
MS (ES+) m/z 640.3 (M+1).
２−フェニルシクロプロパンカルボン酸{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミドは、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５０：５０を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって単離し、白色粉末として得られた(収率１６％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 10.36, 8.39, 7.76, 7.64, 7.57, 7.34, 7.18, 7.12, 3.92, 3.52, 3.37, 3.18, 2.64, 2.30, 1.34.
MS (ES+) m/z 496.3 (M+1).
実施例６.２
ヘキサン酸{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}アミド
フェノキシアセチルクロリドの代わりにヘキシアノイルクロリドを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例６の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率３０％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 11.65, 8.62, 7.75, 7.65, 7.58, 7.46-7.53, 7.37, 4.08, 3.88, 3.52-3.78, 3.30-3.40, 2.63, 1.72-1.79, 1.24-1.40, 0.90.
MS (ES+) m/z 449.7 (M+1).
実施例６.３
４−フルオロ−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}ベンズアミド
フェノキシアセチルクロリドの代わりに４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例６の手順に従って標題化合物が淡黄色固体として得られた(収率６２％)。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 7.78-7.85, 7.77, 7.66, 7.52, 7.44, 7.25-7.35, 3.10-3.80.
実施例７
{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}カルバミン酸ブチルエステルの合成
ジクロロメタン(５mL)中の[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン(１００mg、０.２８５mmol)の攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン(０.３１３mmol)の存在下で、ｎ−ブチルクロロホルマート(０.２８５mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、次いで水(１０mL)でクエンチした。有機相を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、所望の目的物が白色固体として得た(０.０９５ｇ、収率７４％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.10, 7.73, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 4.19, 3.96-4.02, 3.89-3.95, 3.61-3.66, 3.52-3.56, 3.32, 1.64-1.70, 1.38-1.46, 0.95.
実施例７.１
{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}カルバミン酸プロピルエステル
ｎ−ブチルクロロホルマートの代わりにプロピルクロロホルマートを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例７の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率７２％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.10, 7.73, 7.62, 7.55, 7.37, 7.04, 4.14, 3.96-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.66, 3.52-3.56, 3.32, 1.66-1.75, 0.98.
MS (ES+) m/z 438 (M+1).
実施例７.２
{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}カルバミン酸イソブチルエステル
ｎ−ブチルクロロホルマートの代わりに２−メチルプロピルクロロホルマートを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例７の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率４７％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.09, 7.73, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 3.96, 3.95-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.65, 3.52-3.56, 3.32, 1.94-2.04, 0.96.
MS (ES+) m/z 452 (M+1).
実施例７.３
{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}カルバミン酸エチルエステル
ｎ−ブチルクロロホルマートの代わりにエチルクロロホルマートを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例７の手順に従って標題化合物が淡黄色固体として得られた(収率３５％)。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 10.30, 7.82-7.85, 7.76, 7.67, 7.52, 7.37, 4.15, 3.15-3.85, 1.10.
MS (ES+) m/z 424 (M+1).
実施例８
１−(３−シクロプロピルプロピル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素の合成
[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノン(２００mg、０.５７mmol)を、無水ジクロロメタン(１５mL)中の１,１’−カルボニルジイミダゾール(１１０mg、０.６８３mmol)の氷冷した溶液にゆっくり加えた。次いで温度を周囲温度まで上昇させ、次にこの反応混合物を更に４時間攪拌した。次いで３−シクロプロピルプロピルアミン(４８.５mg、０.５６９mmol)を反応混合物に加えた(この反応混合物は窒素雰囲気下で一晩周囲温度で攪拌された)。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水溶液によって洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的物が白色固体として得た(２３mg、収率８.５％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 10.2, 7.68-7.83, 7.72, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 3.95-4.02, 3.83-3.95, 3.50-3.68, 3.40-3.50, 3.26-3.38, 1.60-1.72, 1.17-1.30, 0.71-0.80, 0.44-0.50, -0.06-0.013.
MS (ES+) m/z 477 (M+1).
実施例８.１
１−{６−[４−(２,６−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}−３−(３−メチルブチル)尿素
３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに３−メチルブチルアミンを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２,５−ジフルオロフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例８の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率２７％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 9.75, 7.68, 7.32-7.43, 7.07, 6.89-7.00, 3.85-4.00, 3.25-3.75, 1.40-1.65, 0.89.
MS (ES+) m/z 432.8 (M+1).
実施例８.２
１−シクロプロピルメチル−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素
３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例８の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率５０％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 7.80-7.54, 7.37, 7.09, 4.07-3.18, 1.12-0.98, 0.52-0.46, 0.27-0.22.
MS (ES+) m/z 449.9 (M+1).
実施例８.３
１−(３,３−ジメチルブチル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素
３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに３,３−ジメチルブチルアミンを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例８の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率５６％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.04-7.54, 7.37, 7.09, 4.08-3.16, 1.52-1.44, 0.88.
MS (ES+) m/z 479.3 (M+1).
実施例８.４
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素
３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに２−シクロプロピルエチルアミンを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例８の手順に従って標題化合物が黄色固体として得られた(収率６５％)。融点(m.p.)＞３００℃。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.73, 7.62, 7.55, 7.36, 7.07, 4.04-7.00, 3.94-3.89, 3.64-3.56, 3.47-3.45, 3.40-3.32, 1.46, 0.69-0.66, 0.47-0.38, 0.06-0.00.
MS (ES+) m/z 463 (M+1).
実施例８.５
１−(２−イソプロポキシエチル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素
３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに２−イソプロポキシエチルアミンを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例８の手順に従って標題化合物が黄色固体として得られた(収率１５％)。融点(m.p.)＞３００℃。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.69, 7.60-7.56, 7.51, 7.35, 3.98-3.92, 3.74-3.64, 3.45-3.44, 3.38-3.19, 3.09-2.97, 2.95-2.86, 2.84-2.77, 2.00-1.74, 1.77-1.74, 1.38.
MS (ES+) m/z 470 (M+1).
実施例８.６
１−(３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素
３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチルアミンを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例８の手順に従って標題化合物が黄色固体として得られた(収率３２％)。融点(m.p.)２１８〜２２１℃。
MS (ES+) m/z 470 (M+1).
実施例８.７
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−{６−[４−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素
３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに２−シクロプロピルエチルアミンを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例８の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４８％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.14, 7.58-7.54, 7.43, 7.38-7.34, 7.10-7.05, 4.01-3.94, 3.58-3.32, 1.46, 0.72-0.67, 0.45-0.39, 0.08-0.02.
実施例８.８
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−{６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素
３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに２−シクロプロピルエチルアミンを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例８の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率３０％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.30, 7.76-7.71, 7.23, 7.10-7.06, 4.00-3.97, 3.91-3.87, 3.65-3.45, 3.88-3.40, 1.26-1.24, 0.74-0.68, 0.44-0.43, 0.05-0.04.
実施例８.９
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−{６−[４−(２,６−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}尿素
３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに２−シクロプロピルエチルアミンを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２,６−ジフルオロフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例８の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率１４.１％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 9.16, 7.89, 7.62-7.52, 7.37, 7.26-7.21, 3.81-3.78, 3.58-3.52, 3.44-3.37, 3.32-3.28, 3.24-3.18, 1.36, 0.70-0.65, 0.42-0.37, 0.07-0.03.
実施例８.１０
１−(３−シクロプロピルプロピル)−３−{６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素
[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの代わりに[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンを用いて３−シクロプロピルプロピルアミンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例８の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率１５％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.32-8.31, 7.76-7.73, 7.76-7.73, 7.25-7.22, 7.13-7.06, 4.14-3.98, 3.95-3.85, 3.68-3.52, 3.40-3.32, 1.70-1.60, 1.28-1.21, 0.65-0.62, 0.40-0.36, 0.03-0.02.
実施例８.１１
１−(４−メチルペンチル)−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素
３−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに４−メチルペンチルアミンを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例８の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(０.０３９ｇ、収率２９％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 10.7-10.2, 7.85-7.77, 7.73, 7.65-7.5, 7.35, 7.1-7.07, 4.08-3.95, 3.94-3.83, 3.64-3.52, 3.48-3.38, 3.35-3.21, 1.6-1.45, 1.25-1.12, 0.83. １３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.5, 156.8, 155.8, 151.7, 134.4, 132.3, 129.4, 127.2, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 121.3, 118.4, 46.4, 46.02, 45.8, 40.3, 36.1, 28.3, 27.8, 22.5.
MS (ES+) m/z 479.4 (M+1).
実施例９
６−[４−(２,５−ジクロロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
ＤＭＦ(２mL)中の６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド(０.２５５mmol)、２,５−ジクロロ安息香酸(０.３１mmol)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(０.５１mmol)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物(０.３１mmol)の混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。次いで１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(０.３１mmol)を加えた。この混合物を一晩周囲温度で攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水性液(２×２０mL)および塩水(２×２０mL)で洗浄した。この有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物が白色固体として得た(１０２mg、収率８９％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.07, 7.85, 7.32-7.40, 7.01, 4.01-4.08, 3.77-3.93, 3.35-3.55, 1.65-1.75, 1.52, 0.94.
MS (ES+) m/z 450 (M+1).
実施例９.１
６−[４−(５−メチル−２−トリフルオロメチルフラン−３−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに５−メチル−２−トリフルオロメチルフラン−３−カルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率５３％)。融点(m.p.)１２８〜１３０℃。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.08, 7.99, 7.01, 6.15, 3.89-3.94), 3.77-3.82, 3.52-3.60, 2.39, 1.52, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.13.
MS (ES+) m/z 452 (M+1).
実施例９.２
６−[４−(２−クロロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに２−クロロピリジン−３−カルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率４４％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.50, 8.08, 7.99, 7.71, 7.37, 7.02, 4.05-4.13, 3.78-3.95, 3.34-3.60, 1.51, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.12.
MS (ES+) m/z 415 (M+1).
実施例９.３
６−[４−(２−メチル−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−カルボニル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに２−メチル−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−カルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率５８％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.98, 6.99, 3.75-3.95, 3.50-3.59, 2.55, 1.51, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.06-0.12.
MS (ES+) m/z 453 (M+1).
実施例９.４
６−[４−(２,６−ジクロロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに２,６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率１９％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.06, 7.97, 7.65, 7.37, 7.01, 3.70-4.10, 3.29-3.61, 1.52, 0.68-0.80, 0.42-0.49, 0.06-0.13.
MS (ES+) m/z 449 (M+1).
実施例９.５
６−[４−(１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率３２％)。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.03, 7.81, 7.33-7.27, 6.86, 5.92, 5.39, 3.71, 3.47, 3.05, 2.63, 2.43, 1.65, 1.48, 0.92.
MS (ES+) m/z 531.2 (M+1).
実施例９.６
６−[４−(３−ベンジル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに３−ベンジル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率３７％)。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.04, 7.83, 7.36, 7.28, 6.99, 5.69, 3.94, 3.84, 3.70, 3.46, 1.75-1.61, 1.49, 0.91.
MS (ES+) m/z 531.2 (M+1).
実施例９.７
６−[４−(２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率１５％)。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.05, 7.83, 7.00, 4.28, 3.97-3.67, 3.51-3.45, 1.75-1.68, 1.49, 0.92.
MS (ES+) m/z 455.2 (M+1).
実施例９.８
６−[４−(５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４８％)。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.03, 7.86, 7.70, 6.99, 3.80, 3.46, 1.75-1.62, 1.48, 0.92.
MS (ES+) m/z 440.2 (M+1).
実施例９.９
６−[４−(２−メタンスルホニルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに２−メタンスルホニル安息香酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率９７％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.11, 8.03, 7.85, 7.74-7.62, 7.38, 4.32-3.33, 3.27, 1.73-1.62, 1.52-1.46, 0.94.
MS (ES+) m/z 484.3 (M+1).
実施例９.１０
６−[４−(２,２−ジメチルブチリル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに２,２−ジメチル酪酸を用いて６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率４６％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.05, 8.01, 6.98, 3.86-3.73, 3.57, 1.68,1.52, 0.92, 0.80-0.72, 0.49-0.45, 0.14-0.08.
MS (ES+) m/z 374.3 (M+1).
実施例９.１１
６−[４−(２,２−ジメチルペンタノイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに２,２−ジメチルペンタン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率６１％)。
１H NMR (300MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.96, 6.98, 3.85-3.72, 3.56, 1.64-1.45, 1.23, 0.96, 0.82-0.62, 0.49-0.45, 0.12-0.07.
MS (ES+) m/z 388.2 (M+1).
実施例９.１２
６−[４−(５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率６１％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.03, 7.96, 7.10-6.98, 6.86-6.84, 4.03-3.37, 1.51, 0.80-0.72, 0.49-0.44, 0.15-0.10.
MS (ES+) m/z 428.1 (M+1).
実施例９.１３
６−[４−(２−ジメチルアミノベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに２−ジメチルアミノ安息香酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率６１％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.04, 7.96, 7.36-7.25, 7.05-6.94, 4.17-3.40, 2.80, 1.51, 0.80-0.73, 0.47-0.42, 0.12-0.07.
実施例９.１４
６−[４−(２−クロロ−５−ジメチルアミノベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに２−クロロ−５−ジメチルアミノ安息香酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率５３％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.04, 7.96, 7.39, 6.94, 6.66, 6.55, 4.14-3.32, 2.93, 1.52, 0.75-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05.
MS (ES+) m/z 457.4 (M+1).
実施例９.１５
６−[４−(２,５−ジメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに２,５−ジメチル安息香酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率５６％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.96, 7.16-7.11, 7.03-6.97, 4.12-3.67, 2.23, 2.22, 1.52, 0.82-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05.
MS (ES+) m/z 408.3 (M+1).
実施例９.１６
６−[４−(２,５−ジクロロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに２,５−ジクロロ安息香酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率５６％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.96, 7.38-7.30, 6.97, 4.12-3.23, 1.50, 0.80-0.67, 0.51-0.38, 0.16-0.06.
MS (ES+) m/z 448.2 (M+1).
実施例９.１７
６−[４−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率５１.８％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.07, 8.01, 7.00, 6.75, 6.40, 6.12, 4.00-3.80, 3.58, 1.52, 0.76, 0.48, 0.10.
MS (ES+) m/z 383 (M+1).
実施例９.１８
６−[４−(４,４,４−トリフルオロブタ−２−エノイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに４,４,４−トリフルオロブタ−２−エン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率１９.６％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.09, 8.00, 7.00, 6.81, 3.96-3.88, 3.78, 3.57, 1.53, 0.76, 0.48, 0.10.
MS (ES+) m/z 398 (M+1).
実施例９.１９
６−[４−(１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率５３.４％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.07, 8.03, 7.01, 3.98-3.73, 3.58, 1.53, 1.16, 1.02, 0.76, 0.48, 0.10.
MS (ES+) m/z 360 (M+1).
実施例９.２０
６−[４−(４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルブチリル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル酪酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４５.６％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.08, 8.03, 7.98, 7.00, 3.95-3.71, 3.56, 2.89, 1.55, 0.75, 0.48, 0.10.
１３C NMR (CDCl３) δ 168.5, 162.8, 159.8, 145.8, 127.3, 112.5, 45.5, 44.5, 44.1, 41.3, 39.7, 34.5, 27.2, 8.6, 4.2.
MS (ES+) m/z 484 (M+1).
実施例９.２１
６−[４−(４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチリル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率５０.１％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.07, 7.96, 6.98, 6.23, 4.05-3.52, 2.90, 2.47, 1.53-1.43, 0.76, 0.46, 0.09.
MS (ES+) m/z 430 (M+1).
実施例９.２２
６−(４−シクロブタンカルボニルピペラジン−１−イル)ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに４−シクロブタンカルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４５.６％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.03, 7.97, 6.97, 3.82-3.64, 3.57-3.49, 3.26, 2.43-2.27, 2.22-2.05 2.02-1.81, 1.50, 0.75, 0.46, 0.08.
MS (ES+) m/z 358 (M+1).
実施例９.２３
６−[４−(２−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに２−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率３０.９％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.03, 7.98, 7.00, 3.97-3.57, 2.20, 1.65, 1.50, 1.26, 0.75, 0.46, 0.09.
MS (ES+) m/z 412 (M+1).
実施例９.２４
６−[４−(４,４,４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブタ−２−エノイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに４,４,４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルブタ−２−エン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４５.４％)。
１H NMR (CDCl３) δ 8.07, 7.97, 7.10, 7.01, 3.87-3.74, 3.58-3.50, 1.54-1.47, 0.78-0.68, 0.48-0.42, 0.10-0.05.
１３C NMR (CDCl３) δ 162.8, 161.1, 159.8, 145.8, 135.2, 135.1, 127.3, 124.5, 112.7, 45.5, 44.4, 44.3, 40.9, 39.7, 34.5, 8.6, 4.2.
MS (ES+) m/z 466 (M+1).
実施例９.２５
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸シクロブチルメチルアミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに２−トリフルオロメチル安息香酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸シクロブチルメチルアミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４５.０％)。
１H NMR (CDCl３) δ 8.04, 7.83, 7.72, 7.64-7.51, 7.32, 7.00, 4.10-4.01, 3.90-3.66, 3.49-3.27, 2.63-2.47, 2.11-1.67.
１３C NMR (CDCl３) δ 167.7, 162.9, 159.8, 145.4, 134.2, 132.4, 129.6, 127.4, 126.9, 126.8, 125.4, 121.8, 112.8, 46.4, 44.6, 41.2, 35.1, 25.7, 18.3.
MS (ES+) m/z 448 (M+1).
実施例９.２６
６−{４−[２−(２−トリフルオロメチルフェニル)アセチル]ピペラジン−１−イル}ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに(２−トリフルオロメチルフェニル)酢酸を用いて６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率７８.７％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.03, 7.97, 7.67-7.64, 7.53-7.48, 7.39-7.35, 6.96, 3.91, 3.87-3.67, 3.66-3.6, 3.58-3.51, 1.53-1.46, 0.78-0.64, 0.48-0.42, 0.10-0.06.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 168.8, 162.9, 159.9, 145.3, 133.2, 132.0, 131.5, 128.5, 128.2, 127.2, 127.0, 126.3, 126.2, 125.5, 112.3, 45.0, 44.7, 44.2, 41.2, 39.6, 37.13, 37.11, 34.4, 8.6, 4.2.
MS (ES+) m/z 462.2 (M+1).
実施例９.２７
６−[４−(２−シアノベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに２−シアノ安息香酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率２５.８％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.97, 7.76-7.72, 7.69-7.66, 7.58-7.55, 7.53-7.43, 6.99, 4.3-3.94, 3.88-3.85, 3.58-3.51, 1.49, 0.78-0.65, 0.48-0.37, 0.16-0.02.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 166.5, 162.8, 159.9, 145.3, 139.3, 133.3, 133.04, 129.9, 127.6, 127.03, 116.8, 112.4, 109.9, 46.4, 44.7, 44.6, 41.6, 39.6, 34.4, 8.6, 4.1.
MS (ES+) m/z 405.2 (M+1).
実施例９.２８
６−[４−(４−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに４−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率６９％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.87, 8.69, 8.05, 7.82, 7.62, 7.00, 4.10-3.69, 3.51-3.44, 3.38-3.35, 1.75-1.61, 1.52-1.45, 0.90.
MS (ES+) m/z 451.3 (M+1).
実施例９.２９
６−[４−(４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタ−２−エノイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
２,５−ジクロロ安息香酸の代わりに４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタ−２−エン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率６２％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.83, 7.00, 6.55, 3.86-3.83, 3.80-3.73, 3.62-3.60, 3.48, 2.01, 1.75-1.62, 1.49, 0.92.
MS (ES+) m/z 414.4 (M+1).
実施例９.３０
６−[４−(１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率７２％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.83, 6.98, 3.90-3.80, 3.48, 1.66, 1.48, 1.39-1.35, 1.18-1.14, 0.92.
MS (ES+) m/z 414.2 (M+1).
実施例９.３１
６−[４−(ピリジン−２−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
ピリジン−２−カルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率７０％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.60-8.58, 8.03, 7.98, 7.86-7.79, 7.73-7.71, 7.39-7.35, 6.98, 3.96-3.83, 3.54, 1.50, 0.78-0.69, 0.47-0.41, 0.08-0.05.
MS (ES+) m/z 381.2 (M+1).
実施例９.３２
６−[４−(２−トリフルオロメチルフラン−３−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２−トリフルオロメチルフラン−３−カルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率７１％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.04, 7.96, 7.56, 7.00, 6.54, 3.9-3.7, 3.6-3.5, 1.49, 0.79-0.66, 0.47-0.41, 0.09-0.04.
１３C NMR (300 MHz, CDCl３) δ 161.78, 160.01, 145.60, 145.05, 138.14, 137.57, 127,15, 121.74, 120.54, 112.54, 110.88, 46.33, 44.59, 41.43, 39.67, 34.52, 8.64, 4.23.
MS (ES+) m/z 438.2 (M+1).
実施例１０
６−[４−(５−トリフルオロメチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
６−[４−(３−ベンジル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド(０.４ｇ、０.７５mmol)を、３滴の酢酸とともに、１０mLのＭｅＯＨに溶解し、次に０.２ｇの１０％Ｐｄ/Ｃを加えた。この反応混合物を一晩周囲温度、常圧で水素の下で保持した。この反応混合物を濾過後、減圧下で蒸発させ、残渣を３mLのＥｔＯＨから再結晶して、６−[４−(５−トリフルオロメチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドが白色粉末として１２０mg(収率３６％)得た。
１H NMR (500 MHz, アセトン-d６) δ 8.18, 7.91, 7.32, 3.92-3.72, 3.45, 1.67, 1.52, 0.92.
実施例１１
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド(０.２５５mmol)、２−トリフルオロメチルベンジルクロリド(０.２５５mmol)、および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(０.７７mmol)の混合物を攪拌し、次に６０℃で一晩過熱した。次いでこの反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(２×２０mL)水性液および塩水(２×２０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物が白色固体として得た(８０mg、収率７２％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.00, 7.86, 7.82, 7.65, 7.55, 7.37, 6.95, 3.74-3.79, 3.73, 3.46-3.52, 2.62, 1.65-1.76, 1.52, 0.94.
MS (ES+) m/z 436 (M+1).
実施例１１.１
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの代わりに６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドを用いて２−トリフルオロメチルベンジルクロリドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１１の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率３２％)。融点(m.p.)１０６〜１０８℃。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 7.97-8.04, 7.83, 7.65, 7.55, 7.37, 6.96, 3.77, 3.73, 3.56, 2.63, 1.52, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.13.
MS (ES+) m/z 434 (M+1).
実施例１１.２
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２−トリフルオロメチルベンジルクロリドの代わりに５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１１の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率４０％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.95-8.01, 7.57-7.68, 7.04, 6.95, 3.79, 3.71, 3.56, 2.64, 1.51, 0.68-0.82, 0.43-0.51, 0.06-0.13.
MS (ES+) m/z 452 (M+1).
実施例１１.３
６−[４−(４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２−トリフルオロメチルベンジルクロリドの代わりに４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１１の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率３８％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.96-8.04, 7.81, 7.36, 7.20-7.29, 6.96, 3.76, 3.68, 3.56, 2.61, 1.51, 0.68-0.84, 0.43-0.51, 0.06-0.13.
MS (ES+) m/z 452 (M+1).
実施例１１.４
６−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２−トリフルオロメチルベンジルクロリドの代わりに５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンジルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１１の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率４８％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.96-8.05, 7.87, 7.58, 7.34, 6.97, 3.80, 3.70, 3.56, 2.64, 1.53, 1.51, 0.70-0.83, 0.43-0.51, 0.07-0.13.
MS (ES+) m/z 468 (M+1).
実施例１１.５
６−[４−(２−クロロ−４−フルオロベンジル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２−トリフルオロメチルベンジルクロリドの代わりに２−クロロ−４−フルオロベンジルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１１の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率２６％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.92-8.03, 7.38-7.50, 7.06-7.14, 6.88-7.03, 3.68-3.78, 3.62, 3.46-3.58, 2.55-2.69, 1.42-1.54, 0.68-0.80, 0.40-0.49, 0.02-0.13.
MS (ES+) m/z 418 (M+1).
実施例１１.６
６−[４−(２,５−ジクロロベンジル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２−トリフルオロメチルベンジルクロリドの代わりに２,５−ジクロロベンジルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１１の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率４３％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.96-8.04, 7.53, 7.16-7.33, 6.96, 3.75-3.84, 3.64, 3.56, 2.62-2.70, 1.53, 1.51, 0.70-0.83, 0.43-0.51, 0.06-0.13.
MS (ES+) m/z 434 (M+1).
実施例１１.７
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
２−トリフルオロメチルベンジルクロリドの代わりに５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１１の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率３４％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.02, 7.82-7.92, 7.57-7.68, 7.00-7.09, 6.96, 3.79, 3.71, 3.50, 2.64, 1.64-1.78, 1.51, 0.94.
MS (ES+) m/z 454 (M+1).
実施例１１.８
６−[４−(２,４−ジクロロベンジル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
２−トリフルオロメチルベンジルクロリドの代わりに２,４−ジクロロベンジルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１１の手順に従って標題化合物が淡黄色固体として得られた(収率７５％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.95-8.02, 7.44, 7.38, 7.23, 6.93, 3.70-3.77, 3.60-3.63, 3.54, 2.60-2.65, 1.50, 0.74, 0.45, 0.08.
MS (ES+) m/z 434 (M+1).
実施例１１.９
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミド
２−トリフルオロメチルベンジルクロリドの代わりに５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１１の手順に従って標題化合物が淡黄色固体として得られた(収率３４％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.98, 7.88, 7.55-7.65, 7.2, 6.93, 3.68-3.85, 3.50, 2.60, 1.70, 1.25, 0.65, 0.40, 0.09.
MS (ES+) m/z 466 (M+1).
実施例１１.１０
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ペンタ−４−エニルアミドの合成
２−トリフルオロメチルベンジルクロリドの代わりに５−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドを用いて６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸ペンタ−４−エニルアミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１１の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率１７.３％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.99, 7.92, 7.77, 7.27, 7.11, 7.00, 5.91-5.78, 5.09-4.95, 4.08-3.65, 3.47-3.27, 2.18-2.11, 1.75-1.65.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 166.1, 165.7, 162.9, 162.7, 160.2, 145.5, 138.0, 129.3, 129.6, 129.5, 116.7, 114.9, 114.8, 114.6, 112.4, 46.3, 44.4, 41.2, 38.7, 31.1, 28.9.
MS (ES+) m/z 466.3 (M+1).
実施例１２
６−[４−(２−アミノベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
６−[４−(２−ニトロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド(１００mg、０.２３５mmol)を、触媒として１０mgの１０％Ｐｄ/Ｃを用いて、１気圧のもと、周囲温度で、２４時間、水素添加した。この混合物をセライト・ケーキ(celite cake)を通して濾過した。濾液を濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、白色固体が得た(収率８３％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.86, 7.19-7.23, 7.10-7.13, 6.99, 4.40, 3.74-3.88, 3.50, 1.65-1.75, 1.52, 0.94.
MS (ES+) m/z 397 (M+1).
実施例１３
{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}カルバミン酸３,３−ジメチルブチルエステルの合成
１０mLのジオキサン中の[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン(２００mg、０.５７mmol)の溶液に、トリクロロメチルクロロホルマート(１１２.７mg、０.５７mmol)を加え、次に周囲温度で攪拌した。３０分後、３,３−ジメチルブタン−１−オール(１７５.５mg、１.７１mmol)およびトリエチルアミン(５７.６mg、０.５７mmol)を加え、次に温度を８０℃まで上昇させた。この混合物を３時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌し、次いで濃縮した。この残渣をジクロロメタン(１００mL)に溶解し、次に１Ｎ ＨＣｌ(２×２０mL)、飽和ＮａＨＣＯ３(２×２０mL)そして最後に塩水(２×２０mL)で洗浄した。集めた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いでヘキサン：酢酸エチル(１：２)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的物が白色固体として得られた(３０mg、収率１１％)。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 10.38, 7.89, 7.83, 7.77, 7.67, 7.54, 7.47, 4.14, 3.10-3.90, 1.55, 0.95.
実施例１３.１
{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}カルバミン酸２−シクロプロピルエチルエステル
３,３−ジメチルブタン−１−オールの代わりに２−シクロプロピルエタノールを用いて[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペラジン−１−イル](２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１３の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率８.３％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.11, 7.73, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 4.25, 3.95-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.65, 3.52-3.56, 3.32, 1.58, 0.71-0.80, 0.44-0.50, 0.05-0.013.
MS (ES+) m/z 464 (M+1).
実施例１４
６−[４−(４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブチリル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
ＤＭＦ(２mL)中の６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドのＴＦＡ塩(１００mg、０.２５mmol)、４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸(４７.８mg、０.３１mmol)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(７７.８mg、０.５１mmol)および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール・水和物(４１.４mg、０.３１mmol)の混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(４７.６mg、０.３１mmol)をこの溶液に加えた。この反応混合物を一晩、周囲温度で攪拌し、次いで酢酸エチル(５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水性液(２×２０mL)そして最後に塩水(２×２０mL)で洗浄した。この有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いでヘキサン：酢酸エチル(１：２)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的物が白色フレーク状の固体として得られた(８０mg、収率７５％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.07, 7.85, 7.01, 3.60-4.00, 3.50, 3.15, 2.80, 2.21, 1.70, 1.50, 1.25, 0.95.
MS (ES+) m/z 416 (M+1).
実施例１４.１
６−[４−(４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブチリル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸の代わりに４,４,４−トリフルオロ−３−メチル酪酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１４の手順に従って標題化合物が白色のフレーク状の固体として得られた(収率６３％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.07, 7.85, 7.00, 3.69-3.98, 3.67, 3.50, 3.00, 2.71, 2.35, 1.70, 1.50, 1.20, 0.95.
MS (ES+) m/z 415 (M+1).
実施例１４.２
６−[４−(４,４,４−トリフルオロブチリル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸の代わりに４,４,４−トリフルオロ酪酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１４の手順に従って標題化合物が白色のフレーク状の固体として得られた(収率４９％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.07, 7.85, 7.00, 3.91, 3.82, 3.72, 3.67, 3.50, 2.50-2.67, 1.70, 1.50, 0.95.
MS (ES+) m/z 402 (M+1).
実施例１４.３
６−[４−(６−クロロピリジン−２−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸の代わりに６−クロロピリジン−２−カルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１４の手順に従って標題化合物が白色のフレーク状の固体として得られた(収率１２％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.87, 7.82, 7.70, 7.43, 7.00, 3.80-4.00, 3.50, 1.70, 1.53, 0.95.
MS (ES+) m/z 417 (M+1).
実施例１４.４
６−[４−(２−メチルシクロヘキサンカルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸の代わりに２−メチルシクロヘキサンカルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１４の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率６０％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.08, 8.00, 7.00, 3.50-4.00, 2.70, 2.05, 1.20-1.90, 0.90, 0.75, 0.45, 0.10.
MS (ES+) m/z 400 (M+1,).
実施例１４.５
６−[４−(３−メチルシクロヘキサンカルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸の代わりに３−メチルシクロヘキサンカルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１４の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率２７％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.06, 7.99, 6.99, 3.89, 3.79, 3.65-3.72, 3.56, 2.55, 1.20-1.86, 0.99, 0.92, 0.75, 0.47, 0.10.
MS (ES+) m/z 400 (M+1).
実施例１４.６
６−[４−(４−メチルシクロヘキサンカルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸の代わりに４−メチルシクロヘキサンカルボン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１４の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率４３％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.07, 7.09, 7.05, 3.89, 3.79, 3.64-3.70, 3.56, 2.40-2.60, 1.65-1.88, 1.50-1.62, 0.99, 0.91, 0.75, 0.48, 0.10.
MS (ES+) m/z 400 (M+1).
実施例１４.７
２−{４−[６−(２−シクロプロピルエチルカルバモイル)ピリダジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボニル}安息香酸メチルエステル
４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸の代わりにフタル酸モノメチルエステルを用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１４の手順に従って標題化合物が淡黄色固体として得られた(収率９７％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.02-8.06, 7.96, 7.88, 7.60, 7.48, 7.30, 6.98, 3.72-4.02, 3.54, 3.33, 1.49, 0.74, 0.45, 0.08.
MS (ES+) m/z 438 (M+1).
実施例１４.８
６−[４−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
４,４,４−トリフルオロ−２−メチル酪酸の代わりに３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を用いて６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１４の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率５５％)。融点(m.p.)１８１〜１８３℃。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.07, 7.98, 7.01, 4.86, 3.92-3.81, 3.55, 1.74, 1.51, 0.81-0.68, 0.46, 0.09.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.2, 163.1, 160.0, 145.4, 127.1, 126.3, 122.5, 112.5. 76.8-75.6 (q, J = 117 Hz, C-１９F), 44.6, 39.7, 35.3, 20.5, 8.5, 4.8.
MS (ES+) m/z 416 (M+1).
実施例１５
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの合成
１０mLのＤＭＦ中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミド(５８mg、０.２４mmol)の溶液に、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(０.１０９ｇ)、ピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノン(８６.７mg、０.３３mmol)およびＢｕ４ＮＩ(４mg、０.０１mmol)を加えた。この混合物を８０℃で、一晩加熱した。水を加え、次にこの混合物を、酢酸エチルで抽出した(２×１５mL)。有機抽出物を希ＨＣｌで、続いて、重炭酸塩溶液および塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。この残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的物が白色固体として得た(３５.５mg、収率３２％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.24, 8.02, 7.73, 7.58, 7.34, 6.98, 4.04, 3.85, 3.52, 3.33, 3.10, 2.60-2.41, 0.95, 0.52, 0.32.
MS (ES+) m/z 464.3 (M+1).
実施例１５.１
４−メチル−２−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)ペンタン酸メチルエステル
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに２−[(６−クロロピリダジン−３−カルボニル)アミノ]−４−メチルペンタン酸メチルエステルを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率３６％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.16, 8.04, 7.85, 7.66-7.53, 7.28, 7.00, 4.82-4.77, 4.14-3.68, 3.58-3.51, 1.83-1.60, 1.03-0.95.
実施例１５.２
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルアミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率３１％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.16-7.88, 7.75, 7.68-7.46, 7.18, 7.00, 4.17-3.64, 3.21-3.12, 1.07-1.00, 0.61-0.44, 0.26-0.20.
実施例１５.３
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−メトキシフェニル)エチル]アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−メトキシフェニル)エチル]アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率１２％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.04, 7.93, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.12, 6.92, 6.81, 4.08-3.46, 3.33, 2.87.
実施例１５.４
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−フェニルプロピル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−フェニルプロピル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率１５％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.93, 7.74, 7.63, 7.56, 7.39, 7.29-7.13, 6.92, 4.12-3.29, 2.68, 2.02-1.83.
実施例１５.５
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−クロロフェノキシ)エチル]アミド
６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−クロロフェノキシ)エチル]アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率１３％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.27, 8.05, 7.74, 7.64, 7.57, 7.37, 7.25-7.20, 7.00, 6.85-6.82, 4.02-3.32.
実施例１５.６
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−フルオロフェノキシ)エチル]アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−フルオロフェノキシ)エチル]アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率４９％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.28, 8.05, 7.74, 7.63, 7.56, 7.35, 7.03-6.92, 6.87-6.81, 4.02-3.30.
実施例１５.７
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(２,４−ジフルオロフェニル)エチル]アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率３３％)。融点(m.p.)１７９〜１８１℃。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.04, 7.91, 7.75, 7.61, 7.37, 7.30-6.89, 4.09-3.66, 3.38-3.32, 2.88.
MS (ES+) m/z 520 (M+1).
実施例１５.８
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３,３−ジメチルブチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３,３−ジメチルブチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率１７％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.83-7.72, 7.64, 7.57, 7.38, 6.98, 4.09-3.66, 3.50-3.45, 3.37-3.34, 1.57-1.52, 0.96.
MS (ES+) m/z 464.6 (M+1).
実施例１５.９
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−フェニルシクロプロピルメチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−フェニルシクロプロピルメチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率２５％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.09-8.03, 7.76, 7.64, 7.57, 7.36, 7.28-7.21, 7.17-7.12, 7.07-6.96, 4.09-3.32, 1.92-1.86, 1.47-1.38, 1.01-0.96.
MS (ES+) m/z 510.4 (M+1).
実施例１５.１０
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピルプロピル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率２８％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.04, 7.89, 7.73, 7.65, 7.58, 7.38, 6.99, 4.08-3.67, 3.54-3.46, 3.39-3.31, 1.77-1.66, 1.34-1.23, 0.72-0.62, 0.45-0.36, 0.06-0.04.
MS (ES+) m/z 462.2 (M+1).
実施例１５.１１
４−[６−(２−シクロプロピルエチルカルバモイル)ピリダジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドを用いてピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率４７％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.04-7.95, 6.97, 3.62-3.54, 1.59-1.44, 1.34-1.23, 0.72-0.62, 0.45-0.36, 0.06-0.04.
MS (ES+) m/z 376.3 (M+1).
実施例１５.１２
６−[４−(テトラヒドロフラン−２−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(テトラヒドロフラン−２−イル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率４７％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.12-7.88, 6.97, 4.64-4.60, 3.93-3.42, 2.56-2.35, 2.10-1.93, 1.52-1.38, 0.84-0.62, 0.50-0.38, 0.17-0.05.
MS (ES+) m/z 374.3 (M+1).
実施例１５.１３
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(３−フルオロフェニル)エチル]アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(３−フルオロフェニル)エチル]アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率７１％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.93, 7.74, 7.64-7.56, 7.37-7.35, 7.26-7.24, 7.01-6.90, 4.10-4.03, 3.89-3.70, 3.36-3.33, 2.92.
実施例１５.１４
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−フルオロフェニル)エチル]アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−フルオロフェニル)エチル]アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率５９.８％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.92, 7.72-7.76, 7.66-7.54, 7.38-7.34, 7.20-7.14, 7.0-6.94, 4.10-4.02, 3.92-3.84, 3.80-3.68, 3.37-3.36, 2.90.
実施例１５.１５
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(２−フルオロフェニル)エチル]アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(２−フルオロフェニル)エチル]アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率７０.７％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.04, 7.95, 7.75-7.72, 7.63, 7.55, 7.36, 7.22-7.15, 7.05-6.97, 4.07-4.02, 3.89-3.83, 3.79-3.67, 3.35-3.32, 2.96.
実施例１５.１６
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が淡黄色粉末として得られた(収率４６.５％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.10, 7.95, 7.75, 7.65, 7.58, 7.35, 7.25, 7.15, 7.00, 4.10, 3.95-3.66, 3.38, 2.90.
実施例１５.１７
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が淡黄色粉末として得られた(収率５９.６％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.94, 7.75, 7.64, 7.57, 7.37, 7.26, 7.24-7.19, 7.12, 7.00, 4.10, 3.95-3.66, 3.38, 2.90.
実施例１５.１８
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−フェニルプロピル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−フェニルプロピル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率６３.２％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 7.97, 7.80, 7.68, 7.57, 7.50, 7.30, 7.24, 7.20-7.12, 6.92, 3.98, 3.80, 3.74-3.60, 3.53, 3.28, 3.00, 1.28.
実施例１５.１９
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ビフェニル−４−イル−エチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−ビフェニル−４−イル−エチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率６３.２％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.07, 7.98, 7.76, 7.64, 7.60-7.52, 7.44, 7.38-7.30, 7.00, 4.06, 3.88, 3.82-3.68, 3.36, 2.98.
実施例１５.２０
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率６３.２％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.98, 7.75, 7.64, 7.57, 7.37, 7.00, 4.06, 3.89, 3.82-3.64, 3.49, 3.36, 1.70, 1.50, 0.95.
実施例１５.２１
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−ヒドロキシブチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(４−ヒドロキシブチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率３０％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.98, 7.75, 7.63, 7.57, 7.37, 6.99, 4.06, 3.88, 3.82-3.67, 3.52, 3.36, 1.70.
実施例１５.２２
(Ｒ)−６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに(Ｒ)−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率６４.５％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.28, 8.05, 7.76, 7.64, 7.58, 7.44-7.32, 7.29, 7.00, 4.96, 4.08, 3.92-3.68, 3.61, 3.36.
実施例１５.２３
(Ｓ)−６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに(Ｓ)−６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率６４.５％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.28, 8.05, 7.76, 7.64, 7.58, 7.44-7.32, 7.29, 7.00, 4.96, 4.08, 3.92-3.68, 3.61, 3.36.
MS (ES+) m/z 500 (M+1).
実施例１５.２４
４−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)酪酸エチルエステル
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに２−[(６−クロロピリダジン−３−カルボニル)アミノ]酪酸エチルエステルを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率３７.８％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.96, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 7.00, 4.16-4.04, 3.92-3.70, 3.56, 3.36, 2.40, 1.25.
MS (ES+) m/z 494 (M+1).
実施例１５.２５
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率３９％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.18, 8.05, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 6.99, 4.05, 3.92-3.67, 3.45-3.32, 3.26, 1.76, 1.55, 0.88.
MS (ES+) m/z 494 (M+1).
実施例１５.２６
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４６.４％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.30, 8.05, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 6.98, 4.06, 3.88, 3.81-3.69, 3.64, 3.40-3.32, 1.80, 1.64, 1.30.
MS (ES+) m/z 466 (M+1).
実施例１５.２７
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−エトキシエチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−エトキシエチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率２４.８％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.18, 8.07, 7.76, 7.65, 7.58, 7.38, 7.00, 4.07, 3.90, 3.83-3.65, 3.60, 3.52, 3.36, 1.20.
MS (ES+) m/z 452 (M+1)
実施例１５.２８
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率９４％)。融点(m.p.)１２３〜１２５℃。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.03, 7.85, 7.62, 7.54, 7.35, 6.97, 4.06-3.99, 3.91-3.69, 3.44, 3.33, 1.62-1.55, 1.37-1.33, 0.95-0.81.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 132.4, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9-127.8, 112.5, 77.2, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 29.3, 29.1, 22.4, 14.0.
MS (ES+) m/z 450.2 (M+1), 472.2 (M+Na).
実施例１５.２９
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が褐色固体として得られた(収率７５％)。融点(m.p.)２３６〜２４０℃。
１H NMR (300 MHZ, CDCl３) δ 7.90, 7.83-7.79, 7.75-7.73, 7.69-7.65, 7.54-7.52, 7.30, 4.29, 3.91-3.73, 3.43-3.32, 3.20-3.11, 2.81, 2.77, 0.95.
MS (ES+) m/z 480 (M+1).
実施例１５.３０
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が褐色固体として得られた(収率５１％)。融点(m.p.)１８６〜１８９℃。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.20, 8.04, 7.75, 7.22, 7.07, 6.98, 4.06-3.98, 3.91-3.71, 3.47-3.23, 2.45, 0.96.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 166.3, 164.1, 160.1, 160.0, 130.1, 127.2, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.4, 79.4, 46.4, 44.5, 44.3, 41.9, 41.3, 34.4, 25.7.
MS (ES+) m/z 498 (M+1).
実施例１５.３１
６−[４−(２−メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−メチルシクロプロピル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率８８％)。
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 177.1, 163.5, 159.5, 144.9, 131.3, 126.4, 115.1, 49.7, 45.2, 39.5, 37.5, 37.2, 35.3, 34.6, 29.9, 28.5, 26.5, 23.4, 8.6, 4.2.
MS (ES+) m/z 360 (M+1).
実施例１５.３２
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミドを用いてピペラジン−１−イル−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率３１％)。融点(m.p.)１６２〜１６４℃。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.87, 7.24, 7.07, 6.99, 4.08-3.99, 3.90-3.66, 3.45, 3.35, 1.65-1.55, 1.37-1.30.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 166.1, 162.9, 160.0, 145.7, 129.7, 127.2, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.6, 77.2, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 29.3, 29.1, 22.4, 14.0.
実施例１５.３３
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−メチルペンチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(４−メチルペンチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率３６％)。融点(m.p.)４３〜４５℃。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.71, 7.66-7.52, 7.34, 6.96, 4.06-3.98, 3.87-3.68, 3.63, 3.53, 3.19, 3.25, 3.09, 1.65-1.58, 1.36-1.33, 1.26-1.12, 0.85.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.6, 166.9, 166.2, 159.0, 158.9, 149.5, 149.4, 134.4, 132.4, 129.5, 129.2, 127.2, 126.9, 126.8, 112.6, 112.5, 51.4, 48.8, 46.4, 44.7, 44.4, 41.3, 37.8, 34.8, 34.0, 29.7, 29.0, 28.7, 27.1, 26.7, 22.5, 22.3, 14.0, 13.9.
MS (ES+) m/z 464.2 (M+1), 486.2 (M+Na).
実施例１５.３４
６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率２８.３％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.86, 7.78-7.75, 7.28-7.22, 7.12-7.08, 7.02, 4.08-4.01, 3.91-3.86, 3.82-3.68, 3.55-3.46, 3.38, 1.73-1.65, 1.56-1.48, 0.94.
実施例１５.３５
６−[４−(４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率６３.８％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.08, 7.85, 7.48-7.46, 7.41-7.32, 7.02, 4.08-4.05, 3.95-3.88, 3.80-3.68, 3.52-3.45, 3.35, 1.73-1.68, 1.51, 0.94.
実施例１５.３６
６−[４−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(６−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率１６.８％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.06, 7.85, 7.57-7.55, 7.39-7.36, 7.01, 4.04-3.94, 3.86-3.79, 3.49, 3.44-3.36, 1.73-1.68, 1.52, 0.94.
実施例１５.３７
６−[４−(２,６−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２,６−ジフルオロフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４２.２％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.07, 7.85, 7.44-7.38, 7.03-6.97, 4.0-3.99, 3.86-3.83, 3.52-3.48, 1.73-1.67, 1.51, 0.94.
実施例１５.３８
６−[４−(２,２,３,３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２,２,３,３−テトラメチルシクロプロピル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率３５％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.07, 8.01, 7.01, 3.91-3.89, 3.81-3.65, 3.57, 1.21, 1.19, 0.79-.072, 0.49-0.46, 0.11-0.10.
MS (ES+) m/z 400 (M+1).
実施例１５.３９
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−メチルシクロプロピルメチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−メチルシクロプロピルメチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率２６％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.06, 7.96, 7.75, 7.65, 7.58, 7.38, 7.01, 4.04-4.10, 3.86-3.93, 3.69-3.83, 3.25-3.42, 1.12, 1.05, 0.71-0.80, 0.64-0.72, 0.39-0.45, 0.25-0.30.
MS (ES+) m/z 448 (M+1).
実施例１５.４０
４−[６−(３−メチルブチルカルバモイル)ピリダジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドを用いてピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色固体として得られた(収率８３％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.03, 7.86, 6.97, 3.75, 3.56-3.63, 3.49, 1.65-1.76, 1.52, 0.94.
MS (ES+) m/z 378 (M+1).
実施例１５.４１
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチルエチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロブチルエチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４７％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.02, 7.74, 7.73, 7.57, 7.35, 6.98, 4.03, 3.89-3.66, 3.40-3.31, 2.36, 2.09-2.00, 1.92-1.57.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.6, 134.3, 132.4, 129.5, 127.2, 127.0, 126.9, 126.8, 126.7, 125.5, 121.8, 112.6, 46.4, 44.6, 44.5, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6.
MS (ES+) m/z 462.3 (M+1).
実施例１５.４２
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ヘキシルアミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ヘキシルアミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率３５％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.02, 7.85, 7.72, 7.56, 7.34, 6.97, 4.00, 3.90-3.64, 3.48-3.28, 1.58, 1.29, 0.85.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 134.3, 132.8, 129.5, 127.6, 127.2, 126.9, 125.4, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 31.5, 29.5, 26.6, 22.6, 14.0.
MS (ES+) m/z (%) 464 (M+1).
実施例１５.４３
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロブチルプロピル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロブチルプロピル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率２８％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.03, 7.85, 7.73, 7.57, 7.34, 6.99, 4.05, 3.89-3.65, 3.45, 3.33, 2.27, 1.99, 1.76, 1.58-1.39.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.6, 162.8, 159.9, 145.4, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.7, 112.7, 46.4, 44.6, 44.5, 41.2, 39.4, 35.7, 34.1, 28.3, 27.2, 18.4.
MS (ES+) m/z 475.9 (M+1).
実施例１５.４４
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ヘプチルアミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ヘプチルアミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４１％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.05, 7.85, 7.72, 7.58, 7.34, 6.98, 4.03, 3.94-3.64, 3.47-3.28, 1.58, 1.32-1.25, 0.84.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 134.3, 132.4, 129.5, 126.9, 126.3, 125.4, 121.8, 112.6, 46.4, 44.5, 41.3, 39.4, 31.7, 29.6, 29.0, 26.9, 22.6, 14.1.
MS (ES+) m/z 478.2 (M+1).
実施例１５.４５
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−シクロプロピルブチル)アミド
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(３−シクロブチルプロピル)アミドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(４−シクロプロピルブチル)アミドを用いてピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチル−フェニル)メタノンと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１５の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率２１％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.03, 7.86, 7.72, 7.58, 7.34, 6.98, 4.05, 3.89-3.62, 3.48-3.31, 1.64-1.41, 1.20, 0.60, 0.39-0.30, -0.04.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.4, 134.3, 132.4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.7, 125.4, 121.8, 112.6, 46.4, 44.6, 44.4, 41.2, 39.5, 34.4, 29.4, 27.0, 10.7, 4.4.
MS (ES+) m/z 476.1 (M+1).
実施例１６
４−メチル−２−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)ペンタン酸の合成
リチウムヒドロキシドモノハイドライド(２５mg、０.５９５mmol)を、テトラヒドロフラン(３mL)と水(１.５mL)中の４−メチル−２−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}−アミノ)ペンタン酸メチルエステル(１３０mg、０.２５６mmol)の溶液に加え、この反応混合物を周囲温度で３時間、攪拌し、ＴＨＦを蒸発によって除去し、残渣を５％クエン酸を用いて、ｐＨを約６に調節し、次に酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、そして濃縮して、４−メチル−２−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)ペンタン酸が得た(９４mg、７４％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.17, 8.02, 7.78, 7.66-7.53, 7.38, 6.99, 6.72, 4.88-4.73, 4.25-3.60, 3.44-3.21, 1.79-1.06, 1.33-1.19, 1.03, 0.99.
実施例１７
６−{４−[１−(２−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ピペラジン−１−イル}ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド・塩酸塩の合成
チタンイソプロポキシド(０.６mL、２.０mmol)をＴＨＦ(３mL)中の６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸２−(シクロプロピルエチル)アミド(２８２mg、１.０２mmol)と２−(トリフルオロメチル)アセトフェノン(０.２３mL、１.５３mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を４時間、周囲温度で攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(１３０mg、１.９６mmol)を加え、攪拌を更に１３時間継続した。水酸化ナトリウム水性液(２.０mL、１.０Ｍ)を加えた。周囲温度で５分間攪拌した後、この反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、次いで水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−{４−[１−(２−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ピペラジン−１−イル}−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドが得た(１２６mg)。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２(２mL)に溶解し、次いでエーテル中のＨＣｌを加えた(７Ｍ,０.２mL、１.４mmol)。この混合物を２時間、周囲温度で保持した。白色析出物を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、標題化合物が白色固体として得た(１０４mg、収率２１％)。融点(m.p.)１５８〜１６３℃。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 12.10, 8.81, 8.67, 7.90-7.81, 7.64, 7.40, 4.70-2.85, 1.69, 1.38, 0.72-0.58, 0.40-0.32, 0.023-0.02.
MS (ES+) m/z 374.3 (M+1-HCl).
実施例１８
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−オキソ−２−フェニルエチル)アミドの合成
ジクロロメタン(１０mL)中の６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミド(０.５１７ｇ、１.０３mmol)の溶液に、１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソール−３(１Ｈ)−オン(1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one)(０.５３ｇ)を、冷水浴中で攪拌しながら、一回量(in one portion)で加えた。１５分間、冷水浴中、次いで２時間、周囲温度で攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテル(２０mL)で希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水性液(２９mL)中のチオ硫酸ナトリウム(１.１７６ｇ、７.４４mmol)の溶液に注いだ。この混合物を酢酸エチル(１００mL)で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水性液(２×１５mL)および水(２×１５mL)で洗浄した。次いで集めた水性洗浄物(wash)を酢酸エチル(２×８０mL)で抽出した。集めた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を真空下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル(１：１)、ヘキサン：酢酸エチル(１：２)および純酢酸エチルで順次、溶出した)によって精製した。目的物が白色粉末として得られた(０.２６１ｇ、収率５１％)。融点(m. p.)１９６〜１９８℃。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.72, 7.97-8.06, 7.74, 7.47-7.66, 7.36, 6.99, 4.96, 4.02-4.11, 3.70-3.92, 3.27-3.42.
１３C NMR (CDCl３) δ 193.4, 167.7, 163.4, 160.0, 145.1, 134.6, 134.2, 134.0, 132.4, 129.6, 128.9, 128.0, 127.2, 126.9, 126.8, 112.3, 46.4, 44.7, 44.4, 41.3.
MS (ES+) m/z 498 (M+1).
実施例１９
酢酸１−フェニル−２−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)エチルエステルの合成
クロロホルム(２mL)中の６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミド(５０mg、０.１mmol)の溶液に、無水酢酸(０.２５mL)、トリエチルアミン(０.２５mL)および４−ジメチルアミノピリジン(１８mg)を加えた。周囲温度で、６時間、攪拌した後、この反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(３×１０mL)で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、得られた粗生成物をヘキサン：酢酸エチル＝１：１および１：２で順次、溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して白色粉末が得た(４９.６mg、収率９１.５％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.10, 8.04, 7.75, 7.65, 7.57, 7.40-7.28, 7.00, 5.92, 4.07, 3.98, 3.90, 3.82-3.68, 3.36, 2.10.
MS (ES+) m/z 508 (M+1).
実施例１９.１
酢酸１,１―ジメチル−３−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)プロピルエステル
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミドの代わりに６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)アミドを用いて無水酢酸と反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例１９の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率８０％)。
１H NMR (500 MHz, CDCl３) δ 8.05, 8.01, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 6.99, 4.06, 3.88, 3.81-3.67, 3.58, 3.36, 2.06, 2.01, 1.52.
MS (ES+) m/z 508 (M+1).
実施例２０
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−メトキシ−３,３−ジメチルブチル)アミドの合成
ＴＨＦ(１.０mL)中の６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブチル)アミド(８１.６mg、０.１７mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(５.０mg、０.１９mmol)を、続いて、ヨウ化メチル(１５mL、０.２６mmol)を加えた。この反応混合物を１６時間、周囲温度で攪拌し、次いで溶媒を除去した。粘着性物質をジクロロメタン(５mL)で希釈し、水(２×２mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に固形物を濾別した。溶媒を濃縮・乾燥させ、粗物質を酢酸エチル：ヘキサン(１：１)および酢酸エチルで順次溶出するカラムクロマトグラフィーで処理して、固体としての目的物を得た(２５.３mg、３０％)。融点(m. p.)６５〜６８℃。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.73-7.69, 7.62, 7.53, 7.33, 6.98-6.93, 4.18-3.59, 3.48, 3.41, 3.37-3.26, 3.18, 3.03-2.98, 1.76, 0.98, 0.75.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.6, 166.4, 158.9, 149.8, 149.3, 134.3, 132.4, 129.5, 129.4, 129.3, 129.1, 127.2, 126.9-126.7, 112.7, 88.1, 61.7, 61.4, 52.7, 52.0, 46.4, 44.7, 44.6, 44.5, 44.4, 41.3, 41.2, 40.5, 35.8, 35.3, 35.0, 26.0, 25.9, 25.7.
MS (ES+) m/z 508 (M+1).
実施例２１
６−[３,５−ジメチル−４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドの合成
ジクロロメタン(１５mL)中の６−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド(０.４０ｇ、１.３３mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.３４ｇ、０.４６mL、２.６６mmol)を、続いて、２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(０.３１ｇ、０.２２mL、１.４６mmol)を、周囲温度で加えた。この反応溶液を、１６時間、攪拌し、冷却水(１０mL)の中に注いだ。有機層を、ジクロロメタン(５０mL)で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３(２×１０mL)溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。この粗物質を酢酸エチル(１００％)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０.１８ｇの無色固体が得られた(収率２８％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.03-7.91, 7.70, 7.63-7.49, 7.32, 6.99-6.95, 5.00, 4.39-4.22, 3.64, 3.55-3.47, 3.39-3.17, 1.51-1.38, 1.24-1.14, 0.76-0.67, 0.42, 0.05.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 168.0, 163.0, 160.9, 144.9, 132.3, 131.9, 129.4, 129.3, 127.2, 127.0, 126.8, 111.5, 50.4, 49.1, 48.7, 48.5, 48.2, 45.5, 45.3, 39.6, 34.6, 20.2, 19.5, 8.6, 4.2.
実施例２２
６−[２,５−ジメチル−４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミドの合成
２−プロパノール(１２mL)中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミド(３０４mg、１.００mmol)の混合物に、２,５−ジメチルピペラジン(１.３７ｇ、１２.０mmol)を加えた。この反応混合物を２日間、還流した。２,５−ジメチルピペラジンを更に０.２５ｇとトリエチルアミン１.０mLをこの反応混合物に加え、加熱をさらに２４時間、継続した。この反応混合物を周囲温度まで冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この粗物質のジクロロメタン溶液(２０mL)に、ジクロロメタン(２０mL)中の２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(０.６３ｇ、３.００mmol)の溶液を加え、次にこの反応混合物を１６時間、周囲温度で攪拌した。有機層をジクロロメタン(５０mL)で希釈し、次いで１０％ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル(１００％)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体としての生成物が３００mg得られた(収率３１％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.74-7.43, 7.36-7.24, 5.17-5.04, 4.91-4.79, 4.52, 4.52, 3.68-3.57, 3.54-3.44, 3.39-3.11, 2.93, 2.85-2.71, 1.36-1.31, 1.27-1.15, 1.23-1.05.
実施例２３
２−{４−[６−(２−シクロプロピルエチルカルバモイル)ピリダジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボニル}安息香酸の合成
水酸化リチウム一水和物(０.０６６ｇ、１.５７mmol)をテトラヒドロフラン(1０mL)と水(５mL)中の２−{４−[６−(２−シクロプロピルエチルカルバモイル)ピリダジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボニル}安息香酸メチルエステル(０.２３０ｇ)の溶液に加え、周囲温度で一晩攪拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(１００mL)中に溶解し、５％ＨＣｌ溶液を添加することによって中和し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮した。この残渣をジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶して、標題化合物が０.１０７ｇ得た(収率４２％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.67, 9.07-7.87, 7.54, 7.41, 7.26-7.24, 6.95, 4.12-3.27, 1.55-1.40, 0.77-0.64, 0.50-0.34, 0.13-0.01;
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 170.7, 168.2, 163.2, 159.9, 145.0, 137.7, 133.1, 131.2, 129.2, 127.9, 127.2, 126.6, 112.6, 46.2, 44.1, 41.4, 39.7, 34.4, 8.6, 4.2;
MS (ES+) m/z 424.2 (M+1).
実施例２４
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸２,２−(ジメチルシクロプロピルメチル)アミドの合成
ジクロロメタン(２０mL)中の６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(１.００mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン(０.８mL、４.６０mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(０.２０３ｇ、１.５０mmol)および１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩(０.３８４mg、２.００mmol)を加えた。得られた混合物を１５分間、攪拌し、次いで２,２−(ジメチルシクロプロピル)メチルアミン(０.１４９mg、１.５mmol)を加えた。攪拌は更に２４時間継続した。この反応混合物を、ジクロロメタン(１００mL)で希釈し、水および塩水で順次、洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、標題化合物が得た(０.０８９ｇ、１９％)。融点(m. p.)１３２〜１３４℃。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.06-8.02, 1.90-7.80, 7.75, 7.64-7.52, 7.34, 6.98, 4.05-3.33, 1.11, 1.04, 0.89-0.79, 0.50-0.46, 0.16-0.13;
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.6, 162.7, 159.9, 145.4, 134.2, 132.3, 129.5, 127.2, 126.8, 125.4, 121.8, 112.5, 46.3, 44.6, 44.4, 40.5, 27.1, 23.5, 19.9, 18.7, 15.9;
MS (ES+) m/z 462 (M+1).
実施例２４.１
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−チオフェン−２−イル−エチル)アミド
２,２−(ジメチルシクロプロピル)メチルアミンの代わりに２−チオフェン−２−イル−エチルアミンを用いて６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸と反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２４の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率４０％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.01, 7.73, 7.58, 7.34, 7.12, 6.98, 6.90, 6.84, 4.03, 3.89-3.55, 3.33, 3.12.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.6, 163.1, 160.0, 145.2, 141.1, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 127.0, 126.9, 125.3, 123.9, 121.8, 112.5, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 40.9, 30.9.
MS (ES+) m/z 490.0 (M+1).
実施例２４.２
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(６−クロロピリダジン−３−イル)アミド
２,２−(ジメチルシクロプロピル)メチルアミンの代わりに３−アミノ−６−クロロピリダジンを用いて６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸と反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２４の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率８％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 10.75, 8.62, 8.06, 7.75-7.50, 7.36, 7.03, 4.12-3.76, 3.36.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.7, 162.2, 160.1, 154.0, 152.3, 143.8, 134.1, 132.4, 129.7, 129.6, 127.3, 127.2, 126.94, 126.88, 126.7, 120.7, 112.2, 46.3, 44.6, 44.3, 41.3.
MS (ES+) m/z 492.1 (M + 1).
実施例２５
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−オキソエチル)アミドの合成
デス・マーチン・ペルヨージナン(０.５５ｇ、１.３mmol)を、６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル)アミド(０.５０ｇ、１.０７mmol)の溶液に加え、得られた反応混合物を２時間、周囲温度で攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で順次、洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、標題化合物が８７％の収率で得た(０.４３ｇ)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.45-8.41, 8.02, 7.72, 7.63-7.51, 7.34, 7.00, 4.48, 4.47-3.28, 2.00-1.94, 1.18-1.11, 1.10-0.82.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 204.4, 167.6, 163.1, 159.8, 144.9, 134.2, 132.3, 129.5, 129.0, 127.5, 127.2, 126.9, 121.8, 118.1, 112.4, 49.5, 46.3, 44.6, 44.4, 41.2, 18.7, 11.4.
MS (ES+) m/z 462.0 (M+1).
実施例２６
６−[４−(２−スルファモイルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミドの合成
５mLの冷却したＴＨＦ中の６−[４−(２−メタンスルホニルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチルブチル)アミド(０.０７８ｇ、０.１７mmol)の氷冷溶液に、メチルマグネシウムクロリド(０.０７１mL、０.２１２mmol)を加えた。得られた混合物を０℃で、１５分間、次いで３０分間、周囲温度で攪拌した。この反応混合物を再度０℃まで冷却し、次いでトリブチルボラン(０.２５５mL、０.２５５mmol)を加えた。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、次いで１８時間、加熱還流した。この混合物を０℃まで冷却した後、酢酸ナトリウム、水およびヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸(０.０６７ｇ)を加えた。この混合物を３時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、次に真空下で濃縮した。この残渣を酢酸エチル中２０％メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物が得た(０.０３３ｇ、収率４２％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.58, 7.98, 7.81, 7.75-7.68, 7.64-7.58, 7.43, 7.19, 4.03-3.88, 3.78-3.59, 3.21-3.20, 3.152-3.147, 1.65-1.50, 1.46-1.35, 0.85.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 170.1, 165.5, 161.7, 146.3, 139.1, 137.3, 135.5, 131.3, 130.9, 128.8, 127.9, 114.4, 45.6, 45.2, 44.96, 42.6, 39.5, 38.8, 27.1, 22.9.
MS (ES+) m/z 460.1 (M+1).
実施例２７
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−クロロフェニル)アミドの合成
２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン(０.１０５ｇ、０.６０mmol)を、ＴＨＦ(１０mL)中の６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(０.１９０ｇ、０.５０mmol)およびメチルモルホリン(０.０７mL、０.６３mmol)の冷却(０℃)溶液に加えた。この反応混合物を０℃で１５分間、次いで周囲温度で１時間攪拌した。次いで４−クロロアニリン(０.０７６５ｇ、０.６０mmol)を加えた。周囲温度で２０時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製および酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物が収率６７％で得た(０.１６４ｇ)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 9.79, 8.08, 7.82-7.55, 7.36-7.28, 7.02, 4.10-4.00, 3.93-3.68, 3.35.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.6, 160.7, 160.0, 144.8, 136.2, 134.2, 132.4, 129.5, 129.2, 129.1, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 120.7, 112.6, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2.
MS (ES+) m/z 490.1 (M+1).
実施例２７.１
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−クロロピリジン−２−イル)アミド
４−クロロアニリンの代わりに２−アミノ−５−クロロピリジンを用いるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２７の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率３６％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 10.32, 8.32, 8.27, 8.08, 7.83-7.47, 7.36, 7.02, 4.11-4.03, 3.92-3.71, 3.36.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.6, 161.4, 160.0, 149.4, 146.9, 144.4, 137.8, 134.1, 132.4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 114.5, 112.2, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2.
MS (ES+) m/z 491.0 (M+1).
実施例２７.２
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル)アミド
４−クロロアニリンの代わりに２,２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチルアミンを用いるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２７の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(４９％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.65, 8.27, 8.01, 7.81-7.46, 7.38-7.32, 6.96, 4.43-4.31, 4.12-3.64, 3.32.
１３C NMR (75MHz, CDCl３) δ 167.6, 163.3, 159.9, 153.4, 153.1, 149.4, 144.8, 137.2, 134.2, 132.3, 129.5, 127.4, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 126.3, 125.4, 125.2, 121.95, 121.81, 120.6, 120.5, 118.7, 115.5, 112.4, 46.3, 44.5, 44.4, 43.4, 43.0, 42.6, 41.2;
MS (ES+) m/z 521.2 (M+1).
実施例２７.３
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエチル)アミド
４−クロロアニリンの代わりに２,２−ジフルオロ−２−フェニルエチルアミンを用いるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２７の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(５３％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.17, 8.00, 7.71, 7.64-7.50, 7.41-7.27, 6.97, 4.17-4.01, 3.89-3.66, 3.33.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.6, 163.2, 159.9, 144.6, 134.6, 134.1, 132.3, 130.3, 129.5, 128.5, 127.3, 127.2, 126.8, 125.3, 121.8, 120.3, 117.1, 112.4, 46.3, 45.3, 44.5, 44.3;
MS (ES+) m/z 520.2 (M+1).
実施例２７.４
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[２−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシエチル]アミド
４−クロロアニリンの代わりに２−アミノ−１−(３−フルオロフェニル)エタノールを用いるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２７の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(３４％)。融点(m.p.)１１７〜１１９℃。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.25, 8.98, 7.72, 7.64-7.52, 7.35-7.23, 7.14-7.10, 6.97-6.78, 4.93, 4.05-3.31, 3.31.
１３C NMR (75MHz, CDCl３) δ 167.6, 164.5, 164.3, 161.3, 159.9, 144.8, 144.6, 144.5, 134.1, 132.3, 130.0, 129.9, 129.5, 127.5, 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 121.4, 114.7, 114.4, 113.0, 112.7, 112.4, 73.1, 47.5, 47.0, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2;
MS (ES+) m/z 518.3 (M+1).
実施例２８
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドの合成
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(０.４００ｇ、１.０５２mmol)の溶液に、ＤＭＦ(０.０３mL)とチオニルクロリド(０.５mL)を加えた。この反応混合物を７０℃で１７.５時間還流した。この混合物を蒸発させ、次に残渣を一晩乾燥させた。乾燥させた残渣を、ジクロロメタン(８mL)に溶解し、次の工程の反応のための酸クロリドストック溶液とした。
ジクロロメタン(２mL)中の２−アミノピリジン(０.０３８ｇ、０.３９５mmol)およびトリエチルアミン(０.１mL)の溶液に、上記の酸クロリドストック溶液(０.１３１５Ｍ,２mL、０.２６３mmol)を周囲温度で滴下した。この反応混合物を、周囲温度で４時間、攪拌し、次いで酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水および塩水で順次、洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に蒸発させた。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物が３７％の収率で得た(０.０４４ｇ)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 10.30, 8.35, 8.09, 7.75-6.69, 7.65-7.52, 7.35, 7.09-6.96, 4.10-4.02, 3.92-3.71, 3.35.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.7, 161.5, 160.1, 151.1, 148.3, 144.8, 138.2, 134.2, 132.4, 129.6, 127.2, 126.9, 126.8, 125.5, 121.8, 119.9, 114.0, 112.2, 46.4, 44.6, 44.3, 41.3.
MS (ES+) m/z 457.3 (M+1).
実施例２８.１
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ピリダジン−３−イルアミド
２−アミノピリジンの代わりにピリダジン−３−イルアミンを用いて６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニルクロリドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２８の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(収率１７.３％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 10.81, 9.05, 8.70, 8.13, 7.87-7.57, 7.39, 6.95, 4.16-3.80, 3.40.
１３C NMR (300 MHz, CDCl３) δ 167.7, 162.3, 160.1, 148.6, 144.1, 132.4, 129.6, 128.1, 127.2, 126.9, 118.3, 112.1, 43.4, 44.6, 44.3, 41.3.
MS (ES+) m/z 458.3 (M+1).
実施例２８.２
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ピリジン−２−イルエチル)アミド
２−アミノピリジンの代わりに２−ピリジン−２−イルエチルアミンを用いて６−[４−(２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニルクロリドと反応させるのに必要な変更だけをおこなって、実施例２８の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(３０％)。融点(m.p.)１５１〜１５４℃。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 9.07, 8.78, 8.43, 7.99-7.61, 7.52, 7.34, 3.79-3.60, 3.35-3.14.
MS (ES+) m/z 485.3 (M+1).
実施例２９
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−メチル)アミドの合成
Ａ. ジクロロメタン(１２mL)およびＴＨＦ(６mL)中の６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(０.３００ｇ、０.７８９mmol)の溶液を、０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン(０.８０６ｇ、０.７８９mmol)を入れ、続いて、イソブチルクロロホルマート(０.１０９ｇ、０.７８９mmol)を滴下して添加した。０℃で２０分間、周囲温度で１.５時間、攪拌した後、この混合物を蒸発させた。残渣をジクロロメタン(６０mL)に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。攪拌溶液に水(５mL)を加えた。この混合物をすぐに、１００mLの分液ロートに移した。水から速やかに分離させた後、有機層を１０℃で蒸発させた。次いでこの乾燥させた残渣を乾燥ジクロロメタン(１５mL)に溶解し、次の工程の反応の準備とした。
Ｂ. 上記の混合無水ストック溶液(０.０５３Ｍ,５mL、０.２６３mmol)に、ジクロロメタン(０.５Ｍ,０.５２mL、０.２６mmol)中のピペロニルアミンの溶液を周囲温度で５分間、滴下した。この反応を周囲温度で１６時間、攪拌した。この混合物を蒸発させ、次に減圧下で乾燥して、標題化合物が９３％の収率で得た(０.１３６ｇ)。
実施例３０
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(ピリジン−２−イル−メチル)アミドの合成
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル(０.０９９ｇ、０.２５mmol)、ピリジン−２−イル−メチルアミン(０.７mL)およびシアン化ナトリウム(０.２４５ｇ、０.５mmol)の混合物を周囲温度で一晩攪拌しカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物が４８％の収率で得た(０.０５７ｇ)。融点(m.p.)１７９〜１８１℃。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.81, 8.59, 8.12, 7.78-7.50, 7.37, 7.21-7.13, 6.93, 4.83, 4.17-3.66, 3.37.
１３C NMR (75MHz, CDCl３) δ 167.6, 163.3, 160.0, 156.5, 149.0, 145.3, 137.0, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 122.5, 121.9, 112.3, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3.
MS (ES+) m/z 471 (M+1).
実施例３０.１
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−エチル)アミド
ピリジン−２−イルメチルアミンの代わりに２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルエチルアミンを用いるのに必要な変更だけをおこなって、実施例３０の手順に従って標題化合物が白色粉末として得られた(９９％)。融点(m.p.)１６２〜１６４℃。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.02, 7.89, 7.72, 7.64-7.51, 7.34, 6.97, 6.72-6.63, 5.89, 4.10-3.63, 3.34-3.31, 2.81.
１３C NMR (75 MHz, CDCl３) δ 167.6, 163, 159.9, 147.7, 146.1, 145.2, 134.2, 132.4, 132.3, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, 126.7, 121.6, 112.4, 109.0, 108.4, 100.8, 46.3, 44.5, 44.4, 41.2, 40.8, 35.5.
MS (ES+) m/z 528.2 (M+1).
実施例３１
６−[４−(２−トリフルオロメチルチオベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミドの合成
Ａ. トルエン中の４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.５８ｇ、１０.０mmol)とラウェソン試薬(２.１２ｇ、５.２mmol)の混合物を、４時間、加熱還流し、次いで濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−(２−トリフルオロメチルチオベンゾイル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得た(２.８７ｇ、７６％)。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.64, 7.54, 7.42, 7.21, 4.53-4.45, 4.27-4.19, 3.71-3.25, 1.42.
Ｂ. ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸(３０mL、２：１)中の４−(２−トリフルオロメチルチオベンゾイル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.１ｇ、５.６１mmol)の溶液を、周囲温度で一晩攪拌し、溶媒を蒸発によって除去した。この残渣を酢酸エチルに溶解し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水性液および塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタンチオン(１.４７ｇ、５.３６mmol)が生成されるが、これは、更に精製することなく次の工程に直接使用された。
Ｃ. ジオキサン(１０mL)中のピペラジン−１−イル−(２−トリフルオロメチルフェニル)メタンチオン(１.１ｇ、４.０mmol)、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド(０.９８ｇ、３.９８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(０.８３ｇ、６.０mmol)およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ(０.０１０ｇ)の混合物を２１時間、加熱還流し、次いで濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーおよび酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶によって精製して、標題化合物が７６％の収率で得た(１.４２ｇ)。融点(m.p.)１１７〜１２０℃。
１H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.05-7.93, 7.65, 7.55, 7.44, 7.24, 6.98, 4.61-4.40, 3.98-3.40, 1.51-1.47, 0.73-0.64, 0.44-0.35, 0.07-0.01.
１３C NMR (75MHz, CDCl３) δ 197.0, 162.8, 159.6, 145.6, 140.2, 132.4, 128.8, 127.2, 127.0, 126.9, 125.5, 124.8, 124.4, 124.0, 121.8, 112.5, 50.4, 47.6, 44.2, 43.6, 40.0, 39.6, 34.4, 8.6, 4.2.
MS (ES+) m/z 464.0 (M+1).
実施例３２
上記に述べられた合成方法によって、次の化合物が合成される：
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−フェノキシエチル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]アミド；
１−[１−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素；
１−[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}尿素；
３−シクロペンチル−Ｎ−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−イル}プロピオンアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸フェネチルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−カルバモイルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−カルバモイルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ｍ−トリルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ｐ−トリルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−プロピルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(４−プロピルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−イソプロピルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−イソプロピルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−クロロ−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シアノ−３−フルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,４−ジメチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,５−ジメチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,６−ジメチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,３−ジメチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３,５−ジメチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３,４−ジメチル−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−エチル−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−エチル−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−フルオロ−２−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−フルオロ−４−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−フルオロ−２−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−フルオロ−５−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−フルオロ−５−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−フルオロ−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−フルオロ−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,４−ジフルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,５−ジフルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３,４−ジフルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,３−ジフルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,６−ジフルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(７Ｈ−プリン−６−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ピラジン−２−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸インダン−１−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メチル−イソオキサゾール−５−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−メチル−イソオキサゾール−３−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ピリミジン−２−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ピラジン−２−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−メチル−ピリミジン−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−オキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−４−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−オキソ−１,３−ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−エン−４−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸[１,３,４]チアジアゾール−２−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(６−オキソ−１,６−ジヒドロ[１,３,５]トリアジン２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−フルオロ−ピリジン−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−シアノ−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シアノ−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−シアノ−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−シアノ−ピリジン−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−クロロ−ピリジン−４−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(１Ｈ−インドール−６−イル)−アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(１Ｈ−インドール−４−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(１Ｈ−インダゾール−６−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−メチル−チアゾール−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−メチル−チアゾール−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−チオキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(６−メチルピリダジン−３−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(６−メトキシピリダジン−３−イル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−クロロ−３−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,５−ジクロロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−クロロ−５−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−クロロ−６−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−クロロ−２−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−クロロ−３−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−クロロ−４−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−クロロ−４−メチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−クロロ−５−フルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−クロロ−２−フルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,５−ジフルオロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,６−ジクロロフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−トリフルオロメチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−トリフルオロメチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−トリフルオロメチルフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸フェニルアミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(５−クロロ−２−メトキシフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２,５−ジメトキシフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−クロロ−４−メトキシフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(４−メトキシフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−メトキシフェニル)アミド；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３−メトキシフェニル)アミド；
４−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)−安息香酸メチルエステル；
４−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)−安息香酸；
２−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)−安息香酸メチルエステル；
２−({６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボニル}アミノ)−安息香酸；
６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(３,４−ジクロロフェニル)アミド；
１−[１−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{６−[４−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イル}尿素。
実施例３３
マウス肝臓ミクロソームを用いる試験化合物のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害活性の測定
ＳＣＤ阻害剤としての本発明化合物の特定化は、ＳＣＤ酵素およびBrownlie et al、ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０１/６２９５４に記述されているミクロソームアッセイ手順を用いて容易になされた。
マウス肝臓ミクロソームの調製：
軽いハロタン(鉱油中１５％)麻酔下で、高炭水化物、低脂肪飼料で飼育している雄ＩＣＲマウスを、酵素活性が高い間に放血によって殺す。肝臓を速やかに冷０.９％ＮａＣｌ溶液で濯ぎ、秤量し、はさみで切る。全ての工程は、特特に断らない限り４℃で行う。肝臓を、Potter-Elvehjem組織ホモゲナイザーの４ストロークを用いて、０.２５Ｍショ糖、６２mMリン酸カリウム緩衝液(ｐＨ７.０)、０.１５Ｍ ＫＣｌ、１.５mM Ｎ−アセチルシステイン、５mM ＭｇＣｌ２、および０.１mM ＥＤＴＡを含む溶液(１：３ｗ/ｖ)中でホモジナイズする。ホモジネートを１０,４００×ｇで２０分間遠心し、ミトコンドリアと細胞残屑を取り除く。上清を３層のチーズクロスで濾過し、次に１０５,０００×ｇで６０分間遠心する。このミクロソームペレットを、小さなガラス／テフロンホモジナイザーを用いて、同じホモジナイズ溶液中で穏やかに再懸濁し、−７０℃で保存する。ミトコンドリア混入がないことを酵素的に判断する。タンパク質濃度を標準品としてのウシ血清アルブミンを用いて測定する。
マウス肝臓ミクロソームと試験化合物のインキュベーション：
４２mM ＮａＦ、０.３３mMナイアシンアミド、１.６mM ＡＴＰ、１.０mM ＮＡＤＨ、０.１mM 補酵素Ａおよび１０μM濃度の試験化合物を含む１.５mlのホモジナイズ溶液中、３３.３μMの終濃度で基質である脂肪酸(１−１４Ｃパルミチン酸)０.２０μCiを含むプレインキュベート管に、２mgのミクロソームタンパク質を加えることによって反応が開始される。この管を激しくバーテックス処理し、次に振とう水浴(３７℃)中で１５分のインキュベーションの後、この反応を停止させ、脂肪酸を分析する。
脂肪酸は次の通りに分析される：反応混合物を１０％ＫＯＨでけん化し、遊離の脂肪酸を得て、この脂肪酸は更にメタノール中でＢＦ３を用いてメチル化する。この脂肪酸メチルエステルを、２０５nmでのダイオードアレイ検出器セット、ソリッドシンチレーションカートリッジ(１４Ｃ−検出効率９７％)付ラジオアイソトープ検出器(Model 171, Beckman, CA)およびμBondapak C-18(Beckman)インサートを有するプレカラム付逆相ＯＤＳ(Ｃ−１８)ベックマンカラム(Beckman column)(２５０mm×４.６mm ｉ.ｄ.；５μm粒子径)を具備しているヒューレットパッカード１０９０、シリーズIIクロマトグラフ(Hewlett Packard 1090, Series II chromatograph)を使用している、高性能液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によって分析する。脂肪酸メチルエステルは、流速１mL/分、アセトニトリル/水(９５：５ ｖ：ｖ)で、定組成的に(isocratically)分離し、正規の標準品と比較して特定化される。また、脂肪酸メチルエステルは、キャピラリーカラムガスクロマトグラフィー(ＧＣ)または薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)によって分析することができる。
当業者は、試験化合物によるミクロソーム中のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性の阻害を測定するのに有効でありうる、このアッセイの様々な変法を知っている。例えば、このアッセイをハイスループットスクリーニング(ＨＴＳ)に適用できる。マウスミクロソームアッセイを用いたＨＴＳで良好な活性を示す化合物を、例えばＩＣ５０をアッセイするための特異的酵素アッセイを使用して更に分析できる。
表１に示す通り、本発明の代表的化合物は、これらのアッセイで試験したときＳＣＤの阻害剤としての活性を示した。本化合物をＨＴＳミクロソームアッセイで分析する。活性は、選択した濃度(例えば、１０μM)の試験化合物で残っているＳＣＤ酵素活性％として定義する。このＨＴＳアッセイで良好な活性を示す化合物について、ＩＣ５０値に関してさらに分析する。
表１に示すデータは代表的化合物についてであることに注意すべきである。当業者は、本明細書に示す教示および種々の実施例から、過度の実験をすることなく同様の化合物を製造し、アッセイを行い、使用することができる。それゆえ、示す実施例は説明のためのみであり、本発明の範囲を限定する意図はない。
Figure 2011513296
Figure 2011513296
Figure 2011513296
Figure 2011513296
Figure 2011513296
Figure 2011513296
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実施例３４
ＮＭＲＩマウスの皮脂腺に対する局所投与したLCF369(実施例３.１３)の効果。
ＳＣＤ類(特に、ＳＣＤ−１)が脂肪細胞代謝に重要な役割を有するため、皮脂腺の機能をＳＣＤ類の活性の制御により制御することが可能であると考えられる。上記の通り、マウスで皮脂腺の萎縮が皮脂腺で発現されているＳＣＤの活性の阻害により誘発できることが示されている(Zheng et al., Nature Genet. 23:268-270, 1999)。加えて、遺伝子機能欠損マウス(ＳＣＤ−１−／−マウス)は、皮脂腺およびマイボーム腺の萎縮症を発症する(Miyazaki et al., J. Nutr. 131:2260-2268, 2001)。それ故、ＳＣＤの阻害または調節を介した皮脂腺による皮脂産生の阻止は、過剰な皮脂産生に起因する皮膚疾患の予防または処置に有効に使用できる。
表１に示す通り、本発明の化合物は有効なＳＣＤの阻害剤である。それ故、それらは皮膚疾患の処置または予防に有用であることが期待される。これらの化合物の有用性は、代表化合物、LCF369(実施例３.１３；６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピルエチル)アミド)を使用して下記で証明される。下記例はLCF369を用いて示しているが、本発明の他の化合物も同様の効果を有する。
方法
LCF369を、雌Ｃｒｌ：ＮＭＲＩマウスで試験するために１.０、０.５または０.１％のエタノール／プロピレングリコール(３／７、ｖ／ｖ)溶液または局所製剤のいずれかで製剤する。一般に、マウスの背の約２.５cm２の毛を剃った適用部位を１日２回(週末または試験終了時１回)、５０μlのLCF369製剤で処置する。動物が皮膚上に適用した化合物を経口摂取する可能性をなくすために、エリザベスカラーで固定し、個々に飼育する。最後の適用後、動物を屠殺する；処置部位を切開し、組織学的切片を調製する。ヘマトキシリン／エオシン(ＨＥ)染色３μm厚切片をホルマリン固定した、パラフィン包埋組織から調製する。各動物から、部位あたり１個のＨＥ染色切片を組織形態学的に試験する。約１０mm長の完全な切片を皮脂腺について顕微鏡(２００倍)で評価する。皮脂腺の切断した胞巣状単位の平均サイズおよび平均数(真皮mm２当たり)を、画像分析装置(Axiovision, Zeiss)を用いたコード化様式で決定する。統計学的解析について、形態学的データをＴ検体またはMann-Whitney順位和検定で解析する。凍結組織切片(５μm)を、オイル・レッドＯ(脂質)染色に使用する。
１. 効果の評価：
５匹のマウスのグループを５０μlの１％または０.１％LCF369で８日間１日２回処置する(動物を１日１回処置する週末および試験終了時以外)(すなわち合計１４適用)。４匹の対照動物を同様に媒体のみで処置する。生存中、動物を臨床的徴候および適用部位の巨視的変化について観察する。最終適用１日後、評価を行う。１.０％LCF369処置動物で、LCF369の経皮吸収による全身活性を評価するために処置部位から離れた未処置皮膚サンプルも集める。
Figure 2011513296
 註：LCF369を連続８日間適用(合計１４適用)。真皮mm２当たりの皮脂腺単位および平均サイズ(μm２)を、処置部位(局所)および処置部位から離れた部位(遠位)で９日目に組織形態学的に測定する。５匹(ＬＣＦ群)または４匹(媒体群)の動物の平均(ＳＤ)値；＊＊：ｐ＜０.０１、＊＊＊：ｐ＜０.００１対媒体(局所)
LCF369処置および未処置マウスの８日後の皮脂腺単位の平均数および平均サイズ(括弧書きで示す標準偏差、ＳＤと共に)を表２に示す。mm２当たりの皮脂腺単位の数および平均サイズ(μM２)は、９日目に処置部位(局所)および処置部位から離れた部位(遠位)で組織形態学的に決定した。表２に示す通り、１.０％LCF369の適用は、皮脂腺を数で約２.５倍(ｐ＜０.００１)およびサイズで約１.９倍(ｐ＜０.０１)減少させる。
LCF369の効果は、０.１％LCF369での処置の萎縮誘発(atrophogenic)効果が僅かであるか、または無いため(表２)、濃度(投与量)依存的である。LCF369処置から離れた部位での皮脂腺の数およびサイズに有意差はない(表２)。この発見は、１.０％LCF369での処置の影響が処置領域に限定されることを示し、LCF369の局所投与が皮下吸収または全身作用を誘発しないことを示唆する。
図２Ａおよび図２Ｂは、それぞれ未処置(媒体処置)およびLCF369処置領域由来の皮膚サンプルの代表的組織化学的染色を示す。皮膚切片(３μm厚)をホルマリン固定した、パラフィン包埋組織から調製し、ヘマトキシリンおよびエオシン(ＨＥ)で染色する。これらの図の矢印は皮脂腺を示す。未処置皮膚(図２Ａ)が、少なくて小さい(萎縮性)皮脂腺を示すLCF369処置皮膚(図２Ｂ)と比較して多くて大きな皮脂腺を有することが明らかである。
図３Ａおよび図３Ｂは、それぞれ未処置(媒体処置)およびLCF369処置領域のオイル・レッドＯで染色した凍結切片皮膚サンプルを示す。オイル・レッドＯは脂質または脂肪用染料である。図３Ａに示す通り、毛幹が、矢印で示す通り、LCF369処置無しでは明らかに脂質(皮脂腺により分泌)と関連している。対照的に、図３Ｂは、LCF369処置が、毛幹と関連した脂質の顕著な減少を示す(矢印で示す)。故に、処置皮膚の皮脂腺の数およびサイズの減少は、皮脂腺領域の脂質の量の減少により明らかな通り、皮脂の産生の減少と関連する。脂質産生の減少は種々の脂質または脂肪産生に重要な役割を有することが知られているＳＣＤの阻害に起因する。本発明の化合物は有効なＳＣＤの阻害剤であり、故にＳＣＤが仲介する皮膚障害の処置または予防のための有効な薬物である。上記結果をLCF369で示しているが、他の化合物も、ＳＣＤの有効な阻害により明らかな通り(表１参照)、同等な結果を有することが予期される。
２. 最小処置期間の決定：
４匹のマウスの群を、１.０％LCF369で１日２回、２日間、４日間、６日間および８日間(すなわち最大１６適用)処置する。対照群は処置しないか、または媒体のみで１日２回８日間処置する。
Figure 2011513296
 註：LCF369を１日２回２〜８日間適用する。真皮mm２当たりの皮脂腺単位数および平均サイズ(μm２)を、LCF369または媒体処置部位または未処置部位で、最終適用１日後に組織形態学的に決定する。＋：平均(ＳＤ)、１群あたり４匹の動物、＊：ｐ＜０.０５；＊＊：ｐ＜０.０１、＊＊＊：ｐ＜０.００１対媒体対照
表３に示す通り、LCF369で１日２回８日間の処置は、媒体処置と比較して、皮脂腺のサイズ(１９％)および数(１２％)の漸進性の減少をもたらす。処置の効果は時間と共に高まり、４日間(８適用)で統計学的有意である。平均サイズは、４日後に３５％、６日後に３５％、および８日後に７２％減少する。同様に、皮脂腺数は４日後に３５％、６日後に５４％、および８日後に７５％減少する。
３. 最小有効濃度の決定：
LCF369を、１.０％、０.５％および０.１％の濃度で試験し、６匹のマウスの群を、１日２回連続７日間処置する。１４回目の適用の翌日に評価を行う。
Figure 2011513296
 註：LCF369を１日２回７日間適用した。真皮mm２当たりの皮脂腺単位数および平均サイズ(μm２)を、LCF369または媒体処置部位で最終適用１日後に組織形態学的に決定した。＋：平均(ＳＤ)、１群当たり６匹の動物、ｎｓ：統計学的有意差無し、＊：ｐ＜０.０５；＊＊：ｐ＜０.０１、＊＊＊：ｐ＜０.００１対媒体対照。
表４に示す通り、１.０％、０.５％および０.１％のLCF369の局所適用は、１週間以内の処置部位の皮脂腺の濃度依存的萎縮をもたらす。最小の統計学的に有意な有効濃度は、７日間１日２回(各回５０μL)投与したとき０.５％LCF369である。当業者には、有効濃度が各回の適用量(体積)によって変化することは当然である。それ故、この実験条件下(各回５０μL)では、０.５％LCF369が最小有効濃度(５０μL×０.５％＝適用当たり０.２５mg)であるように見える。異なる条件下では、異なる濃度を使用し得る(例えば、適用当たり低濃度で高体積)。表４に示す通り、０.５％LCF369で、真皮mm２当たりの皮脂腺数は３８％減少し、平均サイズは４８％減少する。１％LCF369で、数は５７％減少し、サイズは６０％減少する(媒体処置対照と比較)。
４. 作用期間の決定：
７日間ｂ.ｉ.ｄ.(１日２回)処置スケジュール(動物を１日１回処置する週末を除く)で、１.０％LCF369を７匹のマウスの群に適用し、８日目(１４回目の適用の翌日)、２４日目および４１日目に評価する。比較のために、媒体処置動物の皮膚切片を８日目に試験し、同じデリバリーの未処置動物の皮膚サンプルを平行して８日目および４１日目に試験した。
Figure 2011513296
 註：処置領域の皮脂腺単位の平均数およびサイズ(ＳＤ)を、LCF369の７日間処置期間の最終適用１日後(８日目)、１７日後(２４日目)および３４日後(４１後)に媒体処置部位または未処置部位の皮脂腺と比較した；群当たり７匹の動物、ｎｓ：統計学的有意差無し、＊＊：ｐ＜０.０１、＊＊＊：ｐ＜０.００１対媒体処置対照。
表５に示す通り、１％LCF369での７日間処置期間１日後、皮脂腺の数および平均サイズはそれぞれ５７％および５０％減少する。媒体のみでの処置は、未処置部位と比較して何等顕著な作用を引き起こさない。LCF369処置による萎縮誘発効果は、２４日目に実質的に減少し、４１日目にはほとんど全くない。この観察は、LCF369の効果が最終適用後数日間続き得ることを示す。
５. 臨床サービス形態候補での効果試験：
０.５％LCF369を含む３種の異なる製剤を試験する：ｉ)浸透促進剤SEPA-9ＴＭを含むエマルジョンジェル(バッチ92.66.01-ra)、ii)浸透促進剤無しのエマルジョンジェル(バッチ9450-05-Ra)、およびiii)粒子化合物を含む製剤(“濾胞ターゲティング製剤”)。それらを９回または１３回適用後に評価する。
Figure 2011513296
 註：処置領域の皮脂腺単位の平均数およびサイズ(ＳＤ)を、１３回媒体で処置した部位の皮脂腺単位と比較した。群当たり３匹の動物、＊：ｐ＜０.０５、＊＊＊：ｐ＜０.００１対媒体処置対照。
表６に示す通り、浸透促進剤SEPA-9ＴＭ(またはSEPA 0009；２−ｎ−ノニル−１,３−ジオキソラン)を含む製剤での処置は、皮脂腺の顕著な萎縮をもたらした。結果は９回および１３回適用で同等であり、０.５％LCF369の効果が９回適用後にピークを迎えることを示す。１％LCF369の効果が６日間(１２回適用)後もなお増加することを示す表３に示す結果と比較して、これらの結果は、浸透促進剤がLCF369の効果を目に見えて加速することを示す。それ故、本発明の化合物は浸透促進剤の使用から利益を得ることができる。LCF369で処置したサンプルの切片で、過角化症／不全角化および表皮肥厚がプラセボ処置(媒体処置)サンプルよりも促進されている。
当分野で既知の任意の浸透促進剤を使用でき、例えば脂肪酸類、脂肪酸エステル類、脂肪アルコール類、グリコール類およびグリコールエステル類、１、３−ジオキソラン類および１,３−ジオキサン類、少なくとも１２個の炭素原子を含む大環状ケトン類、オキサゾリジノン類およびオキサゾリジノン誘導体、アルキル−２−(Ｎ,Ｎ−二置換アミノ)−アルカノエートエステル類、(Ｎ,Ｎ−二置換アミノ)−アルカノールアルカノエート類、およびこれらの混合物を含む。好ましくは、皮膚浸透促進剤が、オレイン酸、オレイルアルコール、シクロペンタデカノン(CPE-218TM)、ソルビタンモノオレエート、グリセロールモノオレエート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、２−ｎ−ノニル−１,３−ジオキソラン(SEPAＴＭ)、ドデシル２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピオネート(DDAIP)またはその塩誘導体、２−エチルヘキシル２−エチルヘキサノエート、イソプロピルミリステート、ジメチルイソソルバイド、４−デシルオキサゾリジノン−２−オン(SR-38w, TCPI, Inc.)、３−メチル−４−デシルオキサゾリジノン−２−オン、またはジエチレングリコールモノエチルエーテル(TranscutolＴＭ)、およびこれらの混合物を含むリストから選択される。ＥＰ特許出願公開番号ＥＰ１５３４２３５参照；E.W. Smith et al., “Percutaneous Penetration Enhancers,” 2nd edition, Culinary and Hospitality Industry Publications Servicesも参照。
浸透促進剤の結果は、局所適用で本発明の化合物を宗達する他の方法が有効である可能性を示唆する。局所送達を促進する一つの方法は“濾胞ターゲティング”である。毛包は、毛包の下部に向かい、表面積を増やし、上皮バリアを破壊する。故に、毛包は局所的に適用された化合物の貯蔵部としてだけでなく、主要な挿入点としても働く。種々の医薬担体および薬物送達系が、現在濾胞ターゲティング剤または系として試験されている。A. Vogt et al., “Follicular Targeting - A Promising Tool in Selective ermatotherapy,” Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2005) 10, 252-255参照。
懸濁液および浸透促進剤なしでエマルジョンジェルに薬物を含む“濾胞ターゲティング形態”の並行した比較では、懸濁液製剤が不活性である(表７)。この試験にはプラセボは包含していないが、懸濁液製剤で処置した動物の結果は、先の試験の未処置動物で得られた結果と同等である。表７に示す結果は、無促進剤エマルジョンジェルが、懸濁液製剤と比較して、数を４９％およびサイズを６３％(ｐ＜０.０１)減少させることを示す。
Figure 2011513296
 ＋：mm２当たりの皮脂腺単位；＊＊：ｐ＜０.０１対懸濁液製剤
上記実験は、本発明の化合物が、過剰な脂肪または脂質産生、すなわち、ＳＣＤが仲介する産生と関連する皮膚障害の処置および予防に有効な薬剤であることを示す。本発明の化合物は、液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、ジェル剤、ペースト剤、錠剤、注射剤、パッチ剤、スプレー剤、などを含む、任意の適当な投与形態に製剤してよい。これらの製剤の製造方法は当業者に既知である。
これらの化合物を局所的に適用したとき、その萎縮誘発効果は濃度および時間依存的であり(例えば、LCF369では、効果は≧０.４％および≧４日目で見られる)、そして可逆性である。サイズおよび数の最大減少は、未処置皮膚と比較して７５％までであり得る。本発明の化合物(例えば、LCF369)の活性は、適用部位の局所作用によるものであることが示される。
本発明の化合物の治療的有効量は製剤、投与形態、投与経路、皮膚障害の状態および性質、対象の体重、身体状態、および年齢による。しかしながら、これらのパラメータの最適化は当業者には日常的な技術のみが関連し、過度の実験を必要としない。一般的指針として、経口で投与するならば、適切な投与量は約１００mg／kg体重未満、例えば約５０mg／kg未満、約１０mg／kg未満、約５mg／kg未満、または約２mg／kg未満であり得る。局所的に投与するならば、これらの化合物を任意の濃度、例えば、約５０％以下、約２０％以下、約１０％以下、約５％以下、約３％以下、約２％以下、または約１％以下の本化合物を含む製剤として製造してよい。
本発明の化合物の局所投与は、ざ瘡、酒さ、脂漏性皮膚、脂性皮膚(syn seborrhea)、および脂漏性皮膚炎の処置に特に適する。ここで使用する、局所は、化合物(および所望により担体)の皮膚および／または毛への直接の適用を意味する。例えば、本発明の化合物を、水性、アルコール性または水性−アルコール性溶液の形でまたはクリーム剤、ジェル剤、エマルジョン剤またはムース剤の形で、あるいはさらに加圧下に噴射剤を含むエアロゾル組成物の形で毛に適用するために製剤できる。
ある態様において、本発明の局所投与は溶液、ローション剤、膏薬、クリーム剤、軟膏剤、リポソーム剤、スプレー剤、ジェル剤、フォーム剤、ローラー・スティック剤、または皮膚科障害の処置に慣用的に使用される任意の他の製剤の形であり得る。他の態様において、本発明の局所投与は、固体または半固体製剤の形態であってよく、これは、クレンジング石鹸、ジェルまたはバーとして使用するのに好適であり得る。これらの製剤は、当業者に既知の方法に従い製造し、所望によりさらなる賦形剤、例えば、非限定的例として、加湿剤、着色剤、香料などを含んでよい。
局所製剤で使用するならば、本発明の化合物を経皮浸透促進剤と共にまたは無しで用いてよい。当分野で既知の任意の適当な促進剤を使用し得る。促進剤は任意の適当な濃度で、例えば約５０％(ｗ／ｖ)未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、または約１％未満で使用してよい。上記の具体的な数字は例示であることに注意すべきである。これらの具体的な数値の間の全ての数を使用してよく、それ故に包含されることを意図する。
本発明のさらなる態様において、ここに記載した式(Ｉ)の化合物、および１個以上の浸透促進剤を含む製剤が提供される。好ましくは、局所投与に適する製剤は：
ａ. ここに記載した式(Ｉ)の化合物；
ｂ. １個以上の浸透促進剤；
ｃ. 所望により１個以上の抗酸化剤；
ｄ. 所望により１個以上の溶媒；
ｅ. 所望により１個以上の共溶媒；
ｆ. 所望により１個以上の界面活性剤；
ｇ. 所望により１個以上の防腐剤；および
ｈ. 所望により１個以上のジェル化剤
を含む。
より好ましくは、局所投与に適する製剤は、６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−アミド、および浸透促進剤、好ましくはジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはSEPA-9ＴＭ(２−ｎ−ノニル−１,３−ジオキソラン)を含む。
さらに好ましくは、局所投与に適する製剤は、さらに次の選択肢のいずれかから選択される１個以上の成分を含む：
ａ. 少なくとも１種の抗酸化剤、好ましくはブチル化ヒドロキシトルエン、または抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの組み合わせである；
ｂ. 少なくとも１種の溶媒、好ましくはジイソプロピルアジペート；
ｃ. 少なくとも１種の、好ましくはベンジルアルコール、プロピレングリコールおよびエタノールから選択される共溶媒、または共溶媒がベンジルアルコール、プロピレングリコールおよびエタノールの組み合わせである；
ｄ. 少なくとも１種の、好ましくはソルビタンモノラウレートおよびポリソルベート２０から選択される界面活性剤、または界面活性剤がソルビタンモノラウレートおよびポリソルベート２０の混合物である；
ｅ. 少なくとも１種の防腐剤、好ましくはベンジルアルコール；および
ｆ. 少なくとも１種のジェル化剤、好ましくはCarbopol 974P。
本発明の他の態様において、次のものを含む局所投与に適する製剤が提供される：
ａ. ６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−アミド；
ｂ. ジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはSEPA-9ＴＭ(２−ｎ−ノニル−１,３−ジオキソラン)；
ｃ. ブチル化ヒドロキシトルエン、またはブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの組み合わせ；
ｄ. ベンジルアルコール；および
ｅ. 所望によりソルビタンモノラウレートを含む。
本発明の他の態様において、次のものを含む局所投与に適する製剤が提供される：
ａ. ６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−アミド；
ｂ. ジエチレングリコールモノエチルエーテル；
ｃ. ブチル化ヒドロキシトルエン；
ｄ. ベンジルアルコール；および
ｅ. ソルビタンモノラウレート。
ここで使用する用語“浸透促進剤”は、局所的(皮膚上)、皮膚内にまたは粘膜に、例えば皮膚に、例えば表皮および真皮の下部に投与したとき、浸透促進剤無しのＳＣＤ１阻害剤の浸透と比較して、ＳＣＤ１阻害剤、例えば式(Ｉ)の化合物の浸透を促進する、すなわち改善する物質を意味する。この促進された浸透は、皮膚内、特に表皮および真皮の下部での高い濃度をもたらす。浸透が高い程また浸透が高まる、例えば皮膚を通る浸透が高まる可能性がある。好ましくは、ＳＣＤ１阻害剤の全身循環への送達は増強されないか、または顕著には増強されない(浸透無し、または顕著な浸透無し)。本発明の好ましい態様において、促進された浸透と限定された浸透の最適なバランスが達成される。
本発明の別の態様において、浸透促進剤は、好ましくはヒドロキシ化合物、例えばアルコール類、脂肪アルコール類およびグリセロール(例えばエタノール、ブタノール、プロパノール、オクタノール、ラウリルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール)；ジエチレングリコールエーテル類(例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル(DEGEE))；スルホキシド類、例えば置換または非置換ジアルキルスルホキシド類(例えばＤＭＳＯ；デシルメチルスルホキシド(ＤＣＭＳ))；脂肪酸類、例えば不飽和および飽和天然脂肪酸類(例えばオレイン酸、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、ウンデカン酸)；界面活性剤、例えばアニオン性界面活性剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)、カチオン性界面活性剤、(例えば塩化ベンズアルコニウム)、非イオン性界面活性剤(例えばポリソルベート２０；６０；８０；Tweens ２０；４０；６０；８０；Polyxamer １８２；２３１；ポリアルキレングリコールエーテル類(Brij(登録商標)９３；９６)、DDAIP(ドデシル−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロピオネート)、ＤＤＡＡ(ドデシルジメチルアミノアセテート))；テルペン類(例えば８−Cineole；カルボン(carvon)；メタノール；リモネン)；アクリル酸アミド類(例えばウレア、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)；ジメチルアセトアミド、ドデシルイソブチルアミン)；環状アミド類、例えばアザシクロヘプタン誘導体(例えば１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン)；およびピロリドン誘導体(例えばＮＭＰ、２−ピロリドン、Ｎ−ドデシル−２−ピロリドン)から成る群から選択される。
浸透促進剤はより好ましくはジエチレングリコールエーテル類、またはSEPA-9ＴＭから選択される。
浸透促進剤はさらに好ましくはTranscutolＴＭとしても既知のDEGEE(ジエチレングリコールモノエチルエーテル)である。
別の態様において、本発明は、ここに記載のＳＣＤ１阻害剤および浸透促進剤を含む局所製剤、例えばクリーム剤、ジェル剤またはエマルジョンジェル剤である、医薬製剤に関する。クリームは、油相および水性相から成る半固体製剤である。ジェルは、ゼリー状にした液体から成る半固体製剤であり、オレオ−ジェル(脂性液体＋ジェル化剤)および水性ジェル(水性溶液＋ジェル化剤)を含む。エマルジョンジェル剤は、油相、水性相およびジェル化剤から成る半固体製剤である。これらの局所製剤において、本発明のＳＣＤ１阻害剤は − 完全にまたは主として − 溶液または懸濁液で存在し得る。従って、本発明は、溶液タイプおよび懸濁液タイプの局所製剤を提供する。標的疾患によって、これらの局所製剤の何れかが好ましいことがある。例えば、ざ瘡の処置には、エマルジョンジェル剤、特に溶液タイプのエマルジョンジェル剤が好ましい。
さらなる態様において、本発明は、さらに１種以上の抗酸化剤を含むここに記載した医薬製剤に関する。抗酸化剤は当分野で既知であり、当業者により最終医薬製剤と融和性であるものが選択され得る。１種以上の抗酸化剤を使用してよいことは理解されよう。抗酸化剤が、光に曝されたときにＳＣＤ１阻害剤を安定化することが判明した。
本発明の別の態様において、抗酸化剤は、フェノール誘導体(例えばブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ))、アスコルビン酸誘導体(例えばアスコルビン酸、アスコルビルパルミテート)、トコフェロール誘導体(例えばビタミンＥ、ビタミンＥ ＴＰＧＳ)、重亜硫酸誘導体(重亜硫酸Ｎａ、メタ重亜硫酸Ｎａ)およびチオウレアから成る群から選択される。
好ましくは、抗酸化剤はＢＨＴまたはＢＨＴとＢＨＡの組み合わせである。両者の組み合わせは相乗作用を示す。
さらなる態様において、本発明は、さらに１種以上の共溶媒および／または溶媒を含む、ここに記載した医薬製剤に関する。共溶媒および溶媒は当分野で既知であり、当業者により最終医薬製剤と融和性であるものが選択され得る。共溶媒は、ＳＣＤ１阻害剤を溶解し、水と高い混和性を有する賦形剤である。溶媒は、ＳＣＤ１阻害剤を溶解するが、水と低い混和性を有する賦形剤である。故に、製剤のタイプおよび存在する他の賦形剤によって、特定の化合物が溶媒としてまたは共溶媒として働き得る。１種以上の共溶媒／溶媒を使用してよいことは理解されよう。共溶媒は、本発明の医薬製剤に、特に溶液タイプの医薬製剤について、ＳＣＤ１阻害剤の溶解性を改善するために包含する。好ましくは、共溶媒は、アルコール類(例えばベンジルアルコール)およびポリエーテル類(例えばＰＥＧ)から成る群から選択される。より好ましくは、共溶媒は、下記群の少なくとも１個以上から選択される：ベンジルアルコール、プロピレングリコールおよびエタノール。さらに好ましくは、共溶媒はベンジルアルコール、プロピレングリコールおよびエタノールの混合物である。好ましくは、溶媒は少なくともジイソプロピルアジペートおよびポリカーボネートを含む。より好ましくは、溶媒はジイソプロピルアジペートである。
好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物は６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−アミドであり、共溶媒はベンジルアルコールを含む。該化合物が、他の共溶媒と比較してベンジルアルコールに驚くべき良好な溶解性を有することが判明した。
さらなる態様において、本発明は、さらに１種以上の防腐剤を含む、ここに記載した医薬製剤に関する。防腐剤は、細菌および真菌の増殖を阻害する抗微生物剤である。それらは当分野で既知であり、当業者により最終医薬製剤と融和性であるものが選択され得る。１種以上の防腐剤を使用してよいことは理解されよう。防腐剤は、半減期を延長するために本発明の医薬製剤に包含される。
好ましくは、防腐剤は、酸類(例えばソルビン酸、安息香酸)、アルコール類(例えばベンジルアルコール)、４級アミン類、フェノール類、およびパラヒドロキシベンゾエート類から成る群から選択される。より好ましくは、防腐剤はベンジルアルコールである。ベンジルアルコールが同時に防腐剤および共溶媒として働き得ることが驚くべきことに判明した。この溶媒特性を改善するために、ベンジルアルコール相を、好ましくは界面活性剤、例えばポリソルベート、例えばソルビタンモノラウレートで安定化する。界面活性剤は表面活性剤である。それらは当分野で既知であり、当業者により最終医薬製剤と融和性であるものが選択され得る。１種以上の界面活性剤を使用してよいことは理解されよう。本発明の好ましい態様において、界面活性剤ポリソルベート２０および／またはソルビタンモノラウレートが製剤註に存在する。
他の態様において、本発明は、さらに１種以上のジェル化剤を含むここに記載した医薬製剤に関する。ジェル化剤は当分野で既知であり、当業者により最終医薬製剤と融和性であるものが選択され得る。１種以上のジェル化剤を使用してよいことは理解されよう。ジェル化剤は、本発明の医薬製剤にジェルまたはエマルジョンジェルを得るために包含される。好ましくは、ジェル化剤は、アクリル酸誘導体、例えばアクリル酸のホモポリマーまたはアリルエーテルペンタエリスリトールと架橋、スクロースのアリルエーテル、またはプロピレンのアリルエーテル、例えばCarbopol 974Pである。かかるジェル化剤はまたカルボマーと呼ばれる。
さらなる態様において、本発明は、さらに１種以上のさらなる賦形剤を含むここに記載した医薬製剤に関する。かかるさらなる賦形剤は当分野で既知であり、水、ｐＨ調節剤(例えば水性基剤、例えば水性ＮａＯＨ)、香料、安定化剤、乳化剤、可溶化剤、稠度付与剤、増粘剤および／または緩衝剤を含む。
さらなる態様において、本発明は、ＳＣＤ１阻害剤に加えて１種以上のさらなる活性成分を含む、ここに記載の組成物に関する。従って、本発明は、ＳＣＤ１阻害剤と１種以上の他の薬学的活性剤の組み合わせを含む、組成物に関する。ＳＣＤ１阻害剤は所望の治療効果を亢進するためまたは補うため、または副作用の可能性を最小限にするために他の薬剤と組み合わせることができる。他の薬剤の非限定的例は、アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)、抗生物質(例えばテトラサイクリンおよびクリンダマイシン)、レチノイド類(例えばエトレチナート、トレチノインおよびアリレチノイン(aliretinoin))、エストロゲンおよびプロゲステロン(または任意の合成アゴニスト)を含む。組み合わせ剤は別々にまたは一製剤に組み合わせて、すなわち２種以上の薬学的活性剤が同じ製剤にある固定した組み合わせで投与してよい。組み合わせ剤は、別々の製剤の２種以上の薬学的活性剤が同じ包装で、例えば同時投与の指示書と共に売られているキット；および複数の薬学的活性剤が別々に包装されているが、同時のまたは連続的な投与の指示が成された自由な組み合わせを含む。
好ましい態様において、本発明は、ＳＣＤ１阻害剤(好ましくは６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−アミド)、浸透促進剤(好ましくはDEGEE)、抗酸化剤(好ましくはブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、またはブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの組み合わせ(ＢＨＡ))および防腐剤(好ましくはベンジルアルコール)を含む局所医薬製剤(好ましくは溶液タイプのエマルジョンジェル)に関する。
さらに好ましい態様において、本発明は：
ａ. ＳＣＤ１阻害剤(好ましくは６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−アミド)；
ｂ. 浸透促進剤(好ましくはDEGEE)；
ｃ. 抗酸化剤(好ましくはＢＨＴまたはＢＨＴ＋ＢＨＡ)；
ｄ. 防腐剤(好ましくはベンジルアルコール)；
ｅ. 界面活性剤(好ましくはソルビタンモノラウレート)；および
ｆ. 所望によりさらに：プロピレングリコール、ジイソプロピルアジペート、ポリソルベート２０、エタノール、Carbopol 974P、および水性ＮａＯＨを含む
局所医薬製剤(好ましくは溶液タイプのエマルジョンジェル)に関する。
本発明の他の態様において：
ａ. 約０.０５％ｗ／ｗ〜約５.０％ｗ／ｗの６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−アミド；
ｂ. ジエチレングリコールモノエチルエーテル、SEPA-9ＴＭ(２−ｎ−ノニル−１,３−ジオキソラン)、Brij(登録商標)９３およびジエチレングリコールの１種以上から選択される約１.０％ｗ／ｗ〜約２５.０％ｗ／ｗの浸透促進剤；
ｃ. 約０.０１％ｗ／ｗ〜約５.０％ｗ.ｗのブチル化ヒドロキシトルエン、またはブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの組み合わせ；
ｄ. 約０.０３％ｗ／ｗ〜約１０.０％ｗ／ｗのベンジルアルコール；および
ｅ. 所望により約０.１％ｗ／ｗ〜約１０.０％ｗ／ｗのソルビタンモノラウレート
を含む、局所投与に適する製剤が提供される。
好ましくは：
ａ. 約０.０５％ｗ／ｗ〜約５.０％ｗ／ｗの６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−アミド；
ｂ. 約１.０％ｗ／ｗ〜約２５.０％ｗ／ｗのジエチレングリコールモノエチルエーテル；
ｃ. 約０.０１％ｗ／ｗ〜約５.０％ｗ／ｗのブチル化ヒドロキシトルエン、またはブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの組み合わせ；
ｄ. 約０.０３％ｗ／ｗ〜約１０.０％ｗ／ｗのベンジルアルコール；および
ｅ. 約０.１％ｗ／ｗ〜約１０.０％ｗ／ｗのソルビタンモノラウレートを含む、局所投与に適する製剤に関する。
さらなる態様において、本発明は：
ａ. ＳＣＤ１阻害剤(好ましくは６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−アミド)；
ｂ. 浸透促進剤(好ましくはDEGEE)；脂性相(好ましくはイソプロピルミリステート(ＩＰＭ)、イソプロピルパルミテート(ＩＰＰ)、パラフィン油および／または中鎖トリグリセリドに基づく)；
ｃ. アルコール類(例えばベンジルアルコール、オレイルアルコール、ジイソプロパノールアミン(ＤＩＰＡ))およびグリコール誘導体(例えばヘキシレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル)から成る群から選択される溶媒または共溶媒；および
ｄ. ジェル化剤(好ましくはエアロゾル)
を含む、オレオジェルの形の局所医薬製剤。
かかる製剤は、特にざ瘡の処置以外の医薬使用に適する。
ここに記載した製剤は、驚くべき良好な全体的医薬プロファイルを有する。特に、それらは、表皮および真皮下部への活性成分の高い浸透、限定された全身への浸透、共溶媒への活性成分の驚くべき良好な溶解性、良好な化学的および物理的安定性の重要な特性を組み合わせ、患者への耐容性が良好である。さらなる利点は、ＵＶフィルターの使用無しで光安定性が得られることである。
他の態様において、本発明は、ここに記載した組成物および／または医薬製剤の製造方法に関する。上に略記した通り、その個々の成分はそれ自体既知であるか、または既知方法により入手可能である。
組成物および／または医薬製剤はそれ自体既知の方法で、しかし本発明の組成物および／または医薬製剤は適用されていない方法で製造でき、それ故に新規工程を構成する。一般に、医薬製剤の製造は、溶解、混合および充填の標準的製薬工程を含む。典型的に、親水性賦形剤を含む水性相(水性ジェル)を製造し、所望により溶媒にされていて良いＳＣＤ１阻害剤と組み合わせる。得られた水性相を浸透促進剤および所望によりさらなる親油賦形剤を含む親油相と合わせる。合わせた相を均質化して所望の医薬製剤を製造する。上記工程の１個以上(親水性相の製造、ＳＣＤ１阻害剤相の製造、親油相の製造、これらの相の組み合わせ)を高温で、典型的に２０℃〜１００℃で行ってよい。得られた製剤は、例えばアルミニウムチューブへの充填により、直ぐに包装される。
具体的に、溶液タイプのジェル剤の製造のために、本発明の方法は次の工程を含む：
■ 分散媒体(好ましくは水)、ジェル化剤、所望によりｐＨ調節剤(好ましくは塩基性)、および所望によりさらなる親水性賦形剤を合わせることにより、基剤ジェル製剤を製造し；
■ 共溶媒／溶媒に溶解されたＳＣＤ１阻害剤を製造し；そして
■ 基剤ジェル製剤、浸透促進剤および所望によりさらなる親油賦形剤を含む親油相、およびＳＣＤ１阻害剤を合わせる。
具体的に、溶液タイプのクリーム剤の製造のために、本発明の方法は次の工程を含む：
■ 親水性賦形剤を含む水性相を製造し；
■ 共溶媒／溶媒に溶解されたＳＣＤ１阻害剤を製造し；
■ 浸透促進剤および所望によりさらなる親油賦形剤を含む親油相を製造し；
■ 水性相とＳＣＤ１阻害剤を、最初に得られた混合物を４０℃〜１００℃の温度に加熱することにより合わせ；
■ 親油相を４０℃〜１００℃の温度に加熱し、水性相と合わせ；および
■ 得られたクリーム剤をゆっくり冷却させる。
具体的に、溶液タイプのエマルジョンジェル剤の製造のために、本発明の方法は次の工程を含む：
■ 分散媒体(好ましくは水)、ジェル化剤、所望によりｐＨ調節剤(好ましくは塩基)、および所望によりさらなる親水性賦形剤を合わせることにより基剤ジェル製剤を製造し；
■ 共溶媒／溶媒に溶解されたＳＣＤ１阻害剤を製造し；
■ 浸透促進剤および所望により親油賦形剤を含む親油相を製造し；そして
■ 基剤ジェル製剤とＳＣＤ１阻害剤を最初に合わせ、親油相をその後添加する。
懸濁液タイプの医薬製剤の製造は、上記工程に準じて行う；ＳＣＤ１阻害剤は、物質としてまたは親油性または親水性相に懸濁して提供する。
他の局面において、本発明は、医薬としてのここに記載した組成物の使用に関する。本発明の組成物は医薬活性を示し、特に皮膚科学的疾患の処置、例えばざ瘡、酒さ、脂漏性皮膚、脂性皮膚(syn seborrhea)または脂漏性皮膚炎、特にざ瘡の処置用医薬として有用である。
本発明は、それ故にさらなる態様において：
■ 皮膚科学的疾患の処置、特にざ瘡の処置のためのここに記載した組成物；
■ 皮膚科学的疾患の処置、特にざ瘡の処置用医薬の製造のための、ここに記載した組成物の使用；および
■ 皮膚科学的疾患、特にざ瘡の処置方法であって、治療的有効量のここに記載した組成物をそれを必要とする対象に投与する工程を含む、方法
を提供する。
かかる処置のための、適当な投与量は、例えば、用いる本発明の化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与様式および処置する状態の性質および重症度により当然変わる。しかしながら、一般に、大型哺乳動物、例えばヒトでの満足いく結果が、約０.０１ｇ〜約１.０ｇの本発明の活性化合物の投与により示される；簡便には、例えば１日４回までの分割投与量で投与する。好ましくは、活性化合物は、製剤中に約０.１％ｗ／ｗ〜約５.０％ｗ／ｗの範囲で存在する。より好ましくは、活性化合物は約０.３％ｗ／ｗ〜約１.２％ｗ／ｗの範囲で存在する。さらに好ましくは、活性化合物は０.５％ｗ／ｗ、０.８％ｗ／ｗまたは１.０％ｗ／ｗで存在する。
本発明の組成物を；例えば皮膚上、鼻腔内、気管内投与を含む局所的に；例えば半固体製剤、例えばクリーム剤、ジェル剤、エマルジョンジェル剤、ペースト剤、フォーム剤、チンキ剤、スティック剤、液滴剤またはスプレー剤の形で投与してよい。
本発明の他の好ましい態様は、下記表８の実施例８.１の製剤を提供する。
本発明を実施するための形態
次の実施例は、範囲を限定することなく本発明を説明する。本発明はここに明示した態様に限定されず、本明細書の範囲内に入る全てのかかる形態を包含すると理解されるべきである。
Ａ. 医薬製剤
“活性成分”は、特に断らない限り、６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−アミドである。
記載しているパーセントは、特に断らない限り％ｗ／ｗである。“％ｗ／ｗ”なる記載は、考慮される組成物の総重量と比較した重量パーセントである。
用語“約”は、数値“Ｘ”の前にあるとき、Ｘ−Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ−Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を意味する。
１. 溶液タイプのエマルジョンジェルを、表８に従う賦形剤を組み合わせて製造した。カルボマー(Carbopol, Pemulen)を水に溶解し、ＮａＯＨ(水性)を添加してジェルを形成させた。活性成分をベンジルアルコールに溶解し、ジェルに添加した。残った賦形剤を合わせ、そしてジェルに添加した。
Figure 2011513296
Figure 2011513296
 ＊ここで使用する、ブチル化ヒドロキシトルオールはブチル化ヒドロキシトルエン、またはＢＨＴを意味する。
２. 溶液タイプのクリームを、表９に従う賦形剤を組み合わせて製造した。
水性および親油賦形剤を別々に混合し、６０℃〜７０℃に加熱する；両相を合わせ、攪拌下に室温に冷却する。白色軟クリーム剤が得られる。
Figure 2011513296
Ｂ. 医薬製剤用安定性試験
１. 実施例８.１の製剤についての安定性試験を行った(１mg／ｇ、Ａｌｕチューブ１０ｇ)。６ヶ月貯蔵の結果を表１０に要約する。
Figure 2011513296
 １ｒｒｔ＝活性成分に対する相対的保持時間
２アッセイを、チューブ内の均一性を試験するためにチューブの入口、真ん中および先端で決定した。
２. 実施例８.１の製剤のさらなる安定性試験を行った(５mg／ｇ、Ａｌｕチューブ１０ｇ)。結果は表１０に示すデータと同等である。
Ｃ. 臨床試験
健常ボランティアに対する耐容性試験を次の通り行った。
試験設計：一施設、観察者盲検式、無作為化、対照化、対象内試験を行った。２０名の１８〜５０歳の男性健常対象を、活性成分無しの実施例８.１の製剤を使用して試験した。処置は、媒体、陽性対照および陰性対照の背中への同時の適用を含む。１日１回、１４日間の処置期間中各々２００μlの製剤および対照の短期間閉塞性適用を行った。
結果：本製剤は皮膚刺激の誘発と関連する可能性を示さなかった。
前記から、本発明の具体的な態様を説明の目的で記載しているが、種々の修飾が本発明の精神および範囲から逸脱することなく成し得ることは当然である。従って、本発明は添付する特許請求の範囲によるもの以外に限定されない。

Claims (29)

  1. 哺乳動物におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)が仲介する皮膚障害の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療的有効量の式(Ｉ)：
    Figure 2011513296
     〔式中、
    ｘおよびｙは、それぞれ、独立して、１、２または３であり；
    Ｗは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−；−Ｃ(Ｏ)Ｎ[Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ]−、−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−または−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；
    Ｖは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、または−Ｃ(Ｒ１０)Ｈであり；
    それぞれのＲ１は、独立して、水素；所望によりハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群より選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；および、所望によりメトキシまたはヒドロキシルから成る群より選択される１個以上の置換基で置換されているＣ２−Ｃ６アルキル；から成る群より選択され；
    Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびシクロアルキルから成る群より選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
    または、Ｒ２は、２〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合していてよく；
    Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
    または、Ｒ３は、２〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合していてよく；
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ(Ｒ１２)２から選択され；
    Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａは、それぞれ、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
    または、Ｒ６およびＲ６ａは一緒になって、またはＲ７およびＲ７ａは一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａは一緒になって、またはＲ９およびＲ９ａは一緒になって、オキソ基であり(但し、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−である場合は、Ｒ７およびＲ７ａは一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａは一緒になってオキソ基を形成しない)、他方、残存しているＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａは、それぞれ、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
    または、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＲ７ａの一つは、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａの一つと一緒になって、アルキレン架橋を形成し、他方、残存しているＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ９ａは、それぞれ、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして、
    それぞれのＲ１２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。〕
    の化合物、その立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法。
  2. 哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
  3. 投与が局所投与による、請求項１または２に記載の方法。
  4. 式(Ｉ)の化合物の医薬組成物が経皮浸透促進剤を含む、請求項３に記載の方法。
  5. 経皮浸透促進剤がSEPA-9ＴＭである、請求項４に記載の方法。
  6. 皮膚障害がざ瘡、酒さ、脂漏性皮膚、脂性皮膚(syn seborrhea)および脂漏性皮膚炎、およびこれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
  7. 皮膚障害が酒さまたはざ瘡である、請求項６に記載の方法。
  8. 皮膚障害が脂漏性皮膚、脂性皮膚(syn seborrhea)または脂漏性皮膚炎である、請求項６に記載の方法。
  9. Ｖが−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｓ)−であり；
    Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−および−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−から選択され；
    Ｒ２がＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
    Ｒ３がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｎ(Ｒ１１)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニルである；ただし、Ｒ３は、所望により置換されていてよいチエニルで置換されているフェニルではなく；
    Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そして
    Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、
    請求項１に記載の方法。
  10. Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；
    Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１)−および−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−から選択され；
    Ｒ２がＣ７−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ７−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ１３−Ｃ１９アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、およびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
    Ｒ３がＣ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
    Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そして
    Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、およびＲ９ａが各々独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、
    請求項１に記載の方法。
  11. Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり；
    Ｗが−Ｎ(Ｒ１)Ｃ(Ｏ)−であり；
    Ｒ２がＣ３−Ｃ１２シクロアルキルであり；そして
    Ｒ３がアリールまたはＣ５−Ｃ１２ヘテロアリールである、
    請求項１０に記載の方法。
  12. 皮膚障害がざ瘡、酒さ、脂漏性皮膚、脂性皮膚(syn seborrhea)、脂漏性皮膚炎、およびこれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 皮膚障害がざ瘡または酒さである、請求項１２に記載の方法。
  14. 皮膚障害が脂漏性皮膚、脂性皮膚(syn seborrhea)または脂漏性皮膚炎である、請求項１２に記載の方法。
  15. 皮膚障害がざ瘡、酒さ、脂漏性皮膚、脂性皮膚(syn seborrhea)、脂漏性皮膚炎、およびこれらの任意の組み合わせから成る群から選択され、ここで、該方法がそれを必要とする哺乳動物に治療的有効量の６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−アミドを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
  16. 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、および１個以上の浸透促進剤を含む、局所投与に適する製剤。
  17. 次のものを含む、請求項１６に記載の局所投与に適する製剤：
    ａ) 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物；
    ｂ) １個以上の浸透促進剤；
    ｃ) 所望により１個以上の抗酸化剤；
    ｄ) 所望により１個以上の溶媒；
    ｅ) 所望により１個以上の共溶媒；
    ｆ) 所望により１個以上の界面活性剤；
    ｇ) 所望により１個以上の防腐剤；および
    ｈ) 所望により１個以上のジェル化剤。
  18. 式(Ｉ)の化合物が６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−アミドである、請求項１６または１７に記載の製剤。
  19. 浸透促進剤がジエチレングリコールモノエチルエーテル、またはSEPA-9ＴＭ(２−ｎ−ノニル−１,３−ジオキソラン)であるか、またはそれを含む、請求項１６から１８のいずれかに記載の製剤。
  20. 少なくとも１種の抗酸化剤が存在し、それがブチル化ヒドロキシトルエンであるか、または抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの組み合わせである、請求項１６から１９のいずれかに記載の製剤。
  21. 少なくとも１種の溶媒が存在し、それがジイソプロピルアジペートである、請求項１６から２０のいずれかに記載の製剤。
  22. 少なくとも１種の共溶媒が存在し、それがベンジルアルコール、プロピレングリコールおよびエタノールから選択されるか、または共溶媒がベンジルアルコール、プロピレングリコールおよびエタノールの組み合わせである、請求項１６から２１のいずれかに記載の製剤。
  23. 少なくとも１種の界面活性剤が存在し、それがソルビタンモノラウレートおよびポリソルベート２０から選択されるか、または界面活性剤がソルビタンモノラウレートとポリソルベート２０の混合物である、請求項１６から２２のいずれかに記載の製剤。
  24. 少なくとも１種の防腐剤が存在し、それがベンジルアルコールである、請求項１６から２３のいずれかに記載の製剤。
  25. 少なくとも１種のジェル化剤が存在し、それがCarbopol 974Pである、請求項１６から２４のいずれかに記載の製剤。
  26. 次のものを含む、請求項１８に記載の製剤：
    ａ) ６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−アミド；
    ｂ) ジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはSEPA-9ＴＭ(２−ｎ−ノニル−１,３−ジオキソラン)；
    ｃ) ブチル化ヒドロキシトルエン、またはブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの組み合わせ；
    ｄ) ベンジルアルコール；および
    ｅ) 所望によりソルビタンモノラウレートを含む。
  27. 次のものを含む、請求項１８に記載の製剤：
    ａ) ６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−アミド；
    ｂ) ジエチレングリコールモノエチルエーテル；
    ｃ) ブチル化ヒドロキシトルエン；
    ｄ) ベンジルアルコール；および
    ｅ) ソルビタンモノラウレート。
  28. 次のものを含む、請求項１８に記載の製剤：
    ａ) 約０.０５％ｗ／ｗから約５.０％ｗ／ｗの６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−アミド；
    ｂ) 約１.０％ｗ／ｗから約２５.０％ｗ／ｗのジエチレングリコールモノエチルエーテル、SEPA-9ＴＭ(２−ｎ−ノニル−１,３−ジオキソラン)、Brij(登録商標)９３およびジエチレングリコールの１種以上から選択される浸透促進剤；
    ｃ) 約０.０１％ｗ／ｗから約５.０％ｗ／ｗのブチル化ヒドロキシトルエン、またはブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの組み合わせ；
    ｄ) 約０.０３％ｗ／ｗから約１０.０％ｗ／ｗのベンジルアルコール；および
    ｅ) 所望により約０.１％ｗ／ｗから約１０.０％ｗ／ｗのソルビタンモノラウレートを含む。
  29. 次のものを含む、請求項２８に記載の製剤：
    ａ) 約０.０５％ｗ／ｗから約５.０％ｗ／ｗの６−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]ピリダジン−３−カルボン酸(２−シクロプロピル−エチル)−アミド；
    ｂ) 約１.０％ｗ／ｗから約２５.０％ｗ／ｗのジエチレングリコールモノエチルエーテル；
    ｃ) 約０.０１％ｗ／ｗから約５.０％ｗ／ｗのブチル化ヒドロキシトルエン、またはブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの組み合わせ；
    ｄ) 約０.０３％ｗ／ｗから約１０.０％ｗ／ｗのベンジルアルコール；および
    ｅ) 約０.１％ｗ／ｗから約１０.０％ｗ／ｗのソルビタンモノラウレート。
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