CN109561680B - 泛酸激酶的小分子调节剂 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及用于治疗代谢病症(例如II型糖尿病)、神经病症(例如泛酸激酶相关的神经变性)的调节泛酸激酶(PanK)活性的化学化合物，包含这些化合物的药物组合物，及其治疗用途。该摘要旨在作为用于在特定领域中进行检索目的的查阅工具，并且不旨在限制本发明。

Description

泛酸激酶的小分子调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年6月23日提交的美国临时申请No.62/354,012的权益，其通过引用整体并入本文。
背景技术
泛酸激酶(PanK,EC 2.7.1.33)催化泛酸(维生素B5)向磷酸泛酸的生化转化，从而引发辅酶A(CoA)的生物合成。在大多数生物体中，PanK酶的活性调节CoA细胞内浓度(Leonardi等.(2005)Prog.Lipid Res.44:125-153；Jackowski和Rock(1981)J.Bacteriol.148:926-932；Zano等.(2015)Mol.Genet.Metab.116:281-288)。CoA是一种必需的辅助因子，其在多种合成和氧化代谢途径中起羧酸底物载体的作用，例如三羧酸循环、固醇生物合成、血红素生物合成、脂肪酸和复合脂质合成和代谢，以及染色质的表观遗传修饰。在哺乳动物中鉴定出四种密切相关的活性PanK同种型：PanK1α、PanK1β、PanK2和PanK3，它们由三种基因编码(Zhou等.(2001)Nat.Genet.28:345-349；Zhang等.(2005)J.Biol.Chem.280:32594-32601；Rock等.(2002)Gene 291:35-43)。PanK通过CoA或CoA硫酯对酶活性的反馈抑制来调节细胞CoA，并且每种同种型以不同的敏感性响应抑制(Leonardi等.(2005)Prog.Lipid Res.44:125-153)。各细胞类型、组织和器官之间的PanK同种型表达谱不同，并且一种或多种同种型的相对丰度决定了各自的CoA水平(Dansie等.(2014)Biochem.Soc.Trans.42:1033-1036)。
人PANK2基因的突变导致罕见且威胁生命的神经病症，称为PanK相关神经变性(PKAN)(Zhou等.(2001)Nat.Genet.28:345-349；Johnson等.(2004)Ann.N.Y.Acad.Sci.1012:282-298；Kotzbauer等.(2005)J.Neurosci.25:689-698)。PKAN是一种遗传性常染色体隐性遗传疾病，可导致进行性肌张力病症、构音病症、帕金森病和色素性视网膜病变。经典PKAN在生命的前10年发展，从3岁左右开始；并且患者有早死的风险。PANK2基因在人神经组织中高度表达，并且与PKAN相关的许多突变导致截短或失活的PanK2蛋白表达，或活性严重降低(Zhang等.(2006)J.Biol.Chem.281:107-114)。预测PANK2突变导致CoA水平显著降低，从而降低PKAN患者的神经元代谢和功能。缺乏研究CoA水平与神经变性之间关系的工具。同样在神经元组织中表达的PanK1或PanK3蛋白(Leonardi等.(2007)FEBS Lett.581:4639-4644)的激活可以补偿PanK2活性的降低，因为在Pank1-/-和Pank2-/-小鼠模型中证实了同种型之间的功能冗余(Leonardi等.(2010)。
在小鼠中通过Pank1的遗传缺失限制CoA供应减弱了响应于空腹的肝脏CoA的增加。反过来，这降低了肝脏的脂肪酸氧化和葡萄糖产生，导致空腹低血糖(Leonardi等.(2010)PloS one 5:e11107)。低血糖以及脂肪酸和酮氧化的显著降低是其中两种基因都缺失的Pank1-/-Pank2-/-小鼠早期死亡的主要原因(Garcia等.(2012)PLoS one 7:e40871)。ob/ob瘦蛋白缺陷小鼠是肥胖相关II型糖尿病的模型，其表现出异常高的肝脏CoA(Leonardi等.(2014)Diabetologia 57:1466-1475)。与肝脏CoA水平和葡萄糖稳态之间的关系一致，ob/ob小鼠中Pank1的缺失减少了肝脏CoA并导致糖尿病高血糖症的正常化以及该品种特有的高胰岛素血症(Leonardi等.(2014)Diabetologia 57:1466-1475)。全基因组关联研究(Sabatti等.(2009)Nature Genet.41:35-46)表明了PANK1基因变体与人类胰岛素水平之间的显著相关性，支持PanK抑制剂可能是糖尿病的有用治疗剂的理念。总之，这些数据证明了改变细胞内CoA水平对氧化代谢和葡萄糖稳态的影响。
PanK与诸如PKAN和糖尿病等疾病的关联使我们能够鉴定和开发能够调节CoA水平的PanK激活剂和抑制剂，并评估这些化合物作为这些疾病中的治疗剂的可行性。我们最近公开了我们针对该目标的初始高通量筛选努力(Sharma等.(2015)J.Med.Chem.58:1563-1568)。我们随后的重新检查、仔细过滤命中和药物化学努力鉴定了能够调节PanK活性的新化学型。
尽管PanK与诸如PKAN和糖尿病等疾病有关联，但是将能够调节CoA水平的PanK拮抗剂作为病治疗的可行性尚不确定。因此，仍然需要有效的PanK调节剂来研究CoA在疾病中的作用。以下公开描述了一组这样的化合物，以及制备和使用它们的方法。
发明内容
根据本发明的目的，如本文所体现和广泛描述的，本发明在一个方面涉及用于预防和治疗与泛酸激酶活性相关的病症(例如PKAN和糖尿病)的组合物和方法。
公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000031
其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1是CH；并且其中R2选自-SCH3、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基卤代烷基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烯任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；或其中Q1是N；并且R2选自卤素、-SCH3、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基卤代烷基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烯任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；其中Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000041
其中R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、–OH、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基；并且其中R4选自氢、卤素、–CN、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和NO2。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000051
其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1选自N和CH；其中R2选自C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基和环丙基；其中R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；其中Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000052
其中R20a、R20b、R20c和R20d(当存在时)各自独立地选自氢、卤素、–CN、–NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷氧基、C1-C4多卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和环丙基；其中R21(当存在时)选自–CN、–NO2、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和Cy1；其中Cy1(当存在时)选自环、杂环、芳基和杂芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；其中R22(当存在时)选自–CN、卤素、–NO2、SO2NH2、SO2CH3和SO2CF3；其中R23(当存在时)选自–CN、–NO2、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3、环己基、
Figure BDA0001943097460000061
Figure BDA0001943097460000062
其中R24(当存在时)选自–CN、卤素、–NO2、SO2NH2、SO2CH3和SO2CF3，前提条件是如果A是NH或N(CH3)，则R24不是–NO2；并且其中R25(当存在时)选自–CN、–NO2、SO2NH2、SO2CH3和SO2CF3。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000063
其中Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000064
Figure BDA0001943097460000071
其中Z选自O(C＝O)、CF2CO、COCH2、CH2CO、
Figure BDA0001943097460000072
CO、CH2SO2、SO2、NHCO、N(CH3)CO和CH(OH)CO；其中Ar1选自芳基和杂芳基并且被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烯任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；其中Ar3是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000073
其中R5(当存在时)选自CN、卤素、–NO2、SO2NH2和SO2CH3，前提条件是如果R5是CN且Z是CO，则Ar1不被C1-C8单卤代烷基或C1-C8多卤代烷基取代；前提条件是如果R5是卤素，则Ar1选自5-和6-元杂芳基并且Z不能是CO。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000081
其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1是CH；并且其中R2选自–SCH3、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基卤代烷基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烯任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；或其中Q1为N；并且R2选自卤素、–SCH3、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基卤代烷基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烯任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；其中Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000082
Figure BDA0001943097460000091
其中R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、–OH、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基；并且其中R4选自氢、卤素、–CN、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和NO2。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000092
其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1是CH；并且其中R2选自C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和环丙基，或其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1是N；并且R2选自卤素、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和环丙基；其中Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000101
其中R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基；其中R4选自氢、卤素、CN、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和NO2。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000111
其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1选自N和CH；其中R2选自C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基和环丙基；其中R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；其中Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000112
其中R20a、R20b、R20c和R20d(当存在时)各自独立地选自氢、卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷氧基、C1-C4多卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和环丙基；其中R21(当存在时)选自–CN、NO2、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和Cy1；其中R22(当存在时)选自CN、卤素、NO2、SO2NH2、SO2CH3和SO2CF3。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000113
其中Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000121
其中Z选自O(C＝O)、CF2CO、COCH2、CH2CO、
Figure BDA0001943097460000122
CO、CH2SO2、SO2、NHCO和CH(OH)CO；其中Ar1选自芳基和杂芳基并且被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、NO2、CN、OH、SH、NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000131
其中R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤素、NO2、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；其中Z选自COCH2、O(C＝O)、CF2CO和CH(OH)CO；其中Ar1选自芳基和杂芳基并且被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、NO2、CN、OH、SH、NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基，或其中Z选自CO、
Figure BDA0001943097460000132
CH2CO、COCH2、NHCO和NHCS；并且其中Ar1选自呋喃基、3-异丙基异噁唑、6-异丙基吡啶-3-基、5-异丙基吡啶-2-基、5-叔丁基吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基、3-吡啶基、4-吡啶基和嘧啶基，并且被0、1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、NO2、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000141
其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH和CH(OH)；其中R2选自异丙基和环丙基；其中Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000142
其中X是卤素；其中R20a、R20b、R20c和R20d(当存在时)各自独立地选自氢、卤素、–CN、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷氧基、C1-C4多卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和环丙基；或其中A选自O、CO、CH2、CF2和CH(OH)；并且其中Ar2是由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000143
还公开了选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000151
Figure BDA0001943097460000161
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000162
其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1是CH；并且其中R2选自C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和环丙基，或其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1是N；R2选自卤素、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和环丙基；其中Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000171
其中R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基；并且其中R4选自氢、卤素、–CN、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和NO2。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000181
其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1选自N和CH；其中R2选自C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基和环丙基；其中R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；其中Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000182
其中R20a、R20b、R20c和R20d(当存在时)各自独立地选自氢、卤素、–CN、–NO2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷氧基、C1-C4多卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和环丙基；其中R21(当存在时)选自–CN、–NO2、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和Cy1；其中Cy1(当存在时)选自环、杂环、芳基和杂芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且其中R22(当存在时)选自–CN、卤素、–NO2、SO2NH2、SO2CH3和SO2CF3。
还公开了制备公开的化合物的方法。
还公开了包含至少一种公开的化合物的药物组合物。
还公开了调节至少一种细胞中泛酸激酶活性的方法，所述方法包括使至少一种细胞与有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。
还公开了治疗受试者中与泛酸激酶活性相关的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐。
还公开了用有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐或与泛酸及其衍生物组合调节细胞中辅酶A水平的方法。
虽然可以在特定的法定类别(例如系统法定类别)中描述和要求保护本发明的方面，但这仅是为了方便，并且本领域技术人员将理解，本发明的每个方面都可以是在任何法定类别中描述和要求保护。除非另有明确说明，否则决不意图将本文所述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在方法权利要求没有在权利要求或说明书中具体陈述该步骤将限于特定顺序的情况下，在任何方面都不打算推断顺序。这适用于任何可能的非表达的解释基础，包括关于步骤或操作流程的安排的逻辑问题，从语法组织或标点符号导出的普通含义，或说明书中描述的方面的数量或类型。
附图说明
包含在本说明书中并构成本说明书的一部分的附图示出了多个方面，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
图1显示说明在2mM ATP/Mg2+存在下化合物6-(4-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈对hPanK3的稳定作用的热漂移测定(thermal shift assay)。数据证明了经纯化蛋白质和提高蛋白质对热变性的抗性的化合物之间的相互作用。
图2显示说明化合物6-(4-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈对hPanK3激酶活性的抑制的图。在使用经纯化hPanK3蛋白进行的测定中，数据表明化合物以浓度依赖性方式抑制泛酸的磷酸化。
图3A-C显示细胞热漂移测定(CETSA)：(A)细胞hPanK3的蛋白质印迹，其显示在存在和不存在用化合物6-(4-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈处理24小时的情况下，作为温度的函数的可溶性hPanK3蛋白的剩余量，(B)PanK3与化合物6-(4-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈的CETSA熔解曲线；(C)在浓度增加的化合物6-(4-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈存在下，62℃下hPanK3的等热剂量响应指纹(ITDRFCETSA)。这些数据一起表明化合物与培养的哺乳动物细胞内的hPanK3相互作用并结合，以稳定蛋白质，使蛋白质对热变性具有抗性。
图4显示了说明细胞辅酶A(CoA)生物合成的图。在培养的哺乳动物细胞中定量CoA，数据显示在存在泛酸补充的情况下，化合物6-(4-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈以浓度依赖性方式调节细胞PanK活性和CoA生物合成。在最低泛酸浓度下，化合物抑制从泛酸的细胞CoA形成，而在较高浓度下，化合物刺激泛酸引入CoA中。
图5显示了抑制肝PanK活性的图。在用缺乏泛酸(无泛酸)或标准食物(Reg)饮食喂养的C57B16小鼠中测定肝CoA水平。数据显示在无泛酸饮食的小鼠中化合物6-(4-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈抑制肝PanK活性和CoA生物合成，导致降低的CoA水平。另外，数据显示在用Reg饮食喂养和共施用100mg/kg泛酸补充剂的小鼠中，化合物刺激PanK活性和CoA生物合成，导致升高的肝CoA。
图6A-F显示了刺激肝脏和脑中PanK活性的代表性图。在用标准食物喂养的C57B16小鼠中测定CoA水平。不希望受理论束缚，数据显示施用指定剂量的化合物6-(4-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈以及100mg/kg泛酸刺激了雄性(A-C)和雌性(D-F)小鼠的肝脏(A，D)、前脑(B，E)和后脑(C，F)中的PanK活性和CoA生物合成。
图7显示了用缺乏泛酸的食物喂养的成年雄性糖尿病ob/ob小鼠(aka Lep-/-小鼠)中的血糖测量值的代表性图表。不希望受理论束缚，数据显示以10mg/kg的剂量施用化合物6-(4-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈将血糖水平降低至非糖尿病小鼠范围内的值(120±20mg/dL)。从T＝0小时开始，以12小时的间隔口服施用化合物总共5个剂量。在每次临施用之前测量尾静脉的血糖。化合物配制在30％Captisol(o)中；仅30％Captisol(·)。
本发明的其他优点将部分地在下面的描述中阐述，并且部分地将从描述中变得明显，或者可以通过本发明的实践来学习。借助于所附权利要求中特别指出的要素和组合，将实现和获得本发明的优点。应当理解，前面的概述和下面的详述两者都只是示例性和说明性的，并不是对要求保护的本发明的限制。
具体实施方式
通过参考以下本发明的详述和其中包括的实施例，可以更容易地理解本发明。
在公开和描述本发明化合物、组合物、制品、系统、装置和/或方法之前，应理解它们不限于特定的合成方法(除非另有说明)或特定的试剂(除非另有说明)，因为这些当然可以变化。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定方面的目的，而不是限制性的。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试，但现在描述示例性方法和材料。
虽然可以在特定的法定类别(例如系统法定类别)中描述和要求保护本发明的各方面，但这仅是为了方便，并且本领域技术人员将理解，本发明的每个方面都可以是在任何法定类别中描述和要求保护。除非另有明确说明，否则决不意图将本文所述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在方法权利要求没有在权利要求或说明书中具体陈述该步骤将限于特定顺序的情况下，在任何方面都不打算推断顺序。这适用于任何可能的非表达的解释基础，包括关于步骤或操作流程的安排的逻辑问题，从语法组织或标点符号导出的普通含义，或说明书中描述的方面的数量或类型。
贯穿本申请，引用了多个出版物。这些出版物的全部公开内容通过引用并入本申请中，以便更全面地描述其所属领域的现状。所公开的参考文献也单独地和具体地通过引用并入本文，用于其中包含的材料，其在参考文献所依据的句子中讨论。本文中的任何内容均不应被解释为承认本发明无权凭借在先发明而先于这些出版物。此外，本文提供的出版日期可能与实际出版日期不同，这可能需要独立确认。
A.定义
如说明书和所附权利要求中所使用的，未用数量词限定的名词包括复数指示物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“官能团”、“烷基”或“残基”包括两个或更多个这样的官能团、烷基或残基的混合物等。
如说明书和权利要求书中所用，术语“包含”可包括“由......组成”和“基本上由......组成”的方面。
范围在本文中可以表示为从“约”一个特定值，和/或到“约”另一个特定值。当表达这样的范围时，另一个方面包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，将理解该特定值形成另一个方面。将进一步理解，每个范围的端点在与另一个端点的相关性方面以及对于另一个端点的独立性方面来说都是显著。还应理解，本文公开了许多值，并且除了值本身之外，每个值在本文中还被公开为“约”该特定值。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“约10”。还应理解，还公开了两个特定单位之间的每个单位。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。
如本文所用，术语“约”和“在或约”表示所讨论的量或值可以是指定大约或大致相同的某个其他值的值。如本文所用，通常理解，除非另有说明或推断，否则标称值表示±10％变化。该术语旨在传达，相似的值促进权利要求中记载的等同结果或效果。也就是说，应理解，数量、尺寸、配方、参数和其他数量和特性不是也不必是精确的，可以根据需要是近似的和/或更大或更小，反映了公差、转换因子、四舍五入、测量误差等以及本领域技术人员已知的其他因素。通常，数量、尺寸、配方、参数或其他数量或特征是“约”或“近似”，无论是否明确说明是这样的。应当理解，在定量值之前使用“约”时，除非另外特别说明，否则该参数还包括特定的定量值本身。
说明书和所附权利要求中提及的组合物中特定要素或组分的重量份表示要素或组分与重量份所表示的组合物或制品中的任何其他要素或组分之间的重量关系。因此，在含有2重量份的组分X和5重量份的组分Y的化合物中，X和Y以2:5的重量比存在，并且无论化合物中是否包含其他组分，其都以这样的比例存在。
除非明确指出相反情况，否则组分的重量百分比(重量％)是基于其中包含该组分的制剂或组合物的总重量。
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。
如本文所用，术语“受试者”可以是脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文公开的方法的受试者可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不指示特定年龄或性别。因此，旨在涵盖成年受试者和新生受试者以及胎儿，无论是雄性还是雌性。在一个方面，受试者是哺乳动物。患者是指患有疾病或病症的受试者。术语“患者”包括人和兽医受试者。
如本文所用，术语“治疗”是指患者的医学管理，其旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状况或病症。该术语包括主动治疗(active treatment)，即专门旨在改善疾病、病理状况或病症的治疗，还包括病因治疗(causal treatment)，即旨在消除相关疾病、病理状况或病症的原因的治疗。此外，该术语包括姑息治疗(palliative treatment)，即旨在缓解症状而不是治愈疾病、病理状况或病症的治疗；预防性治疗(preventative treatment)，即旨在最小化或者部分或完全抑制相关疾病、病理状况或病症的发展的治疗；以及支持性治疗(supportive treatment)，即用于补充旨在改善相关疾病、病理状况或病症的另一种特定治疗的治疗。在多个方面，该术语涵盖受试者(包括哺乳动物(例如，人))的任何治疗，并且包括：(i)预防可能易患疾病但尚未被诊断为患有疾病的受试者中疾病的发生；(ii)抑制疾病，即阻止其发展；或(iii)缓解疾病，即引起疾病消退。在一个方面，受试者是哺乳动物，例如灵长类动物，并且在另一个方面，受试者是人。术语“受试者”还包括家养动物(例如，猫、狗等)、牲畜(例如，牛、马、猪、绵羊，山羊等)和实验动物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等)。
如本文所使用的，术语“预防”或“防止”是指排除、避免、消除、阻止、制止或阻碍某些事情发生，尤其是通过提前行动。应当理解，除非另有明确说明，否则本文使用减少、抑制或防止时，还明确公开了使用其他两个词。
如本文所用，术语“诊断”意指已经由技术人员(例如，医生)进行身体检查，并且发现其具有可以通过本文公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病症。
如本文所用，术语“施用”(administering和administration)是指向受试者提供药物制剂的任何方法。这些方法是本领域技术人员公知的，包括但不限于口服施用、透皮施用、吸入施用、鼻腔施用、局部施用、阴道内施用、眼部施用、耳内施用、脑内施用、直肠施用、舌下施用、口腔施用和肠胃外施用，包括可注射施用，如静脉内施用、动脉内施用、肌肉内施用和皮下施用。施用可以是连续的或间歇的。在多个方面，制剂可以治疗性施用；即施用以治疗现有疾病或病症。在另外多个方面，制剂可以预防性性施用；即，施用用于预防疾病或病症。
如本文所用，术语“有效量”和“有效……的量”是指足以实现期望结果或对不希望的状况产生影响的量。例如，“治疗有效量”是指足以实现期望治疗结果或对不希望的症状产生影响的量，但通常不足以引起不良副作用。用于任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间；施用途径；所用特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合或巧合使用的药物以及医学领域熟知的其他因素。例如，以低于实现期望治疗效果所需水平的化合物剂量开始，并逐渐增加剂量直至达到期望效果完全在本领域技术范围内。如果需要，可以将有效日剂量分成多个剂量用于施用目的。因此，单剂量组合物可含有这样的量或其因数以构成日剂量。在任何禁忌症的情况下，个体医师可以调整剂量。剂量可以变化，并且可以每天一次或多次剂量施用来施用，持续一天或数天。对于给定类别的药物产品，可以在文献中找到关于适当剂量的指导。在另外多个方面，制剂可以以“预防有效量”施用；即，有效预防疾病或病症的量。
如本文所用，“剂型”意指适于向受试者施用的介质、载体、载剂或装置中的药理学活性物质。剂型可以包含公开的化合物，公开的制备方法的产物，或其盐、溶剂合物或多晶型物，以及药学上可接受的赋形剂，例如防腐剂、缓冲剂、盐水或磷酸盐缓冲盐水。剂型可以使用常规药物制造和复合技术制备。剂型可包含无机或有机缓冲剂(例如磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐或柠檬酸盐的钠盐或钾盐)和pH调节剂(例如盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾、柠檬酸盐或乙酸盐、氨基酸及其盐)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、α-生育酚)、表面活性剂(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯9-10壬基酚、脱氧胆酸钠)、溶液和/或低温/冷冻稳定剂(例如蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖)、渗透调节剂(例如盐或糖)、抗菌剂(例如苯甲酸、苯酚、庆大霉素)、消泡剂(例如聚二甲基硅氧烷(polydimethylsilozone))、防腐剂(例如硫柳汞、2-苯氧基乙醇、EDTA)、聚合物稳定剂和粘度调节剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆488、羧甲基纤维素)和共溶剂(例如甘油、聚乙二醇、乙醇)。配制用于注射使用的剂型可以具有公开的化合物，公开的制备方法的产物，或其盐、溶剂合物或多晶型物，它们与防腐剂一起悬浮在注射用无菌盐水溶液中。
如本文所用，“药盒”意指构成药盒的至少两种组件的集合。这些组件一起构成了用于给定目的的功能单元。各成员组件可以物理地包装在一起或分开。例如，包括使用药盒的说明书的药盒可以或可以不物理上包括以其他各成员组件一起的说明书。相反，说明书可以作为单独的成员组件提供，可以是纸质形式或电子形式，其可以在计算机可读存储器设备上提供或者从因特网网站下载，或者作为记录呈现。
如本文所用，“说明书”是指描述与药盒有关的相关材料或方法的文件。这些材料可能包括以下任意组合：背景信息、组分列表及其可用性信息(购买信息等)，使用药盒的简要或详细方案、故障排除、参考文献、技术支持以及任何其他相关文件。说明书可以随药盒一起提供或作为单独的成员组件提供，可以是纸质形式或电子形式，其可以在计算机可读存储器设备上提供或者从因特网网站下载，或者作为记录呈现。说明书可以包括一个或多个文档，并且旨在包括将来的更新。
如本文所用，术语“治疗剂”包括任何合成的或天然存在的生物活性化合物或物质组合物，当其施用于生物体(人或非人类动物)时，通过局部和/或全身作用诱导期望的药理学、免疫原性和/或生理效应。因此，该术语包括传统上被视为药物、疫苗和生物药物的那些化合物或化学品，包括诸如蛋白质、肽、激素、核酸、基因构建体等分子。治疗剂的实例描述于众所周知的参考文献中，例如Merck Index(第14版)、the Physicians'Desk Reference(第64版)和The Pharmacological Basis of Therapeutics(第12版)，它们包括但不限于：药品；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病的物质；影响身体结构或功能的物质，或前药，它们在处于生理环境后变得具有生物活性或更具活性。例如，术语“治疗剂”包括用于所有主要治疗领域的化合物或组合物，包括但不限于佐剂；抗感染药物，如抗生素和抗病毒剂；镇痛药和镇痛药组合、减食欲剂、抗炎药、抗癫痫药、局部和全身麻醉药、安眠药、镇静剂、抗精神病药、精神安定药、抗抑郁药、抗焦虑药、拮抗剂、神经元阻滞剂、抗胆碱能药和类胆碱能药、抗毒蕈碱药和毒蕈碱药、抗肾上腺素药、抗心律失常药、抗高血压药、激素和营养素、抗关节炎药、抗哮喘药、抗惊厥药、抗组胺药、抗呕吐药、抗肿瘤药、止痒药、退热药；抗痉挛药、心血管制剂(包括钙通道阻滞剂、β-受体阻滞剂、β-激动剂和抗心律失常药)、抗高血压药、利尿剂、血管扩张剂；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂；减充血剂；诊断剂；激素；骨生长兴奋剂和骨吸收抑制剂；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；精神兴奋剂；镇静药；镇定剂；蛋白质、肽及其片段(无论是天然存在的、化学合成的或重组产生的)；和核酸分子(核糖核苷酸(RNA)或脱氧核糖核苷酸(DNA)的两个或更多个核苷酸的聚合物形式，包括双链和单链分子、基因构建体、表达载体、反义分子等)、小分子(例如，多柔比星)和其他生物活性大分子，例如蛋白质和酶。药剂可以是用于医疗，包括兽医、应用和农业，例如植物以及其他领域的生物活性剂。术语“治疗剂”还包括但不限于药品；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病的物质；或影响身体结构或功能的物质；或前药，它们在处于生理环境后变得具有生物活性或更具活性。
术语“药学上可接受的”描述了不是生物学上或其他方面不合乎需要的材料，即，不会产生不可接受水平的不希望的生物效应或以有害的方式相互作用。
如本文所用，术语“衍生物”是指具有衍生自母体化合物(例如，本文公开的化合物)结构的结构并且其结构与本文公开的那些结构充分相似的化合物，基于该相似性，本领域技术人员可以预期，其具有与要求保护的化合物相同或相似的活性和用途，或者作为前体诱导与要求保护的化合物相同或相似的活性和用途。示例性的衍生物包括母体化合物的盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐，以及N-氧化物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于在临使用前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或载剂的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物，植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂，在分散体的情况下通过保持所需的粒度和通过使用表面活性剂来保持合适的流动性。这些组合物还可含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的作用。还可能希望包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可以通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的延长吸收。通过在生物可降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐)中形成药物的微囊基质来制备可注射的储库形式。取决于药物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射制剂。可注射制剂可以灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤或通过引入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述组合物可以在临使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。合适的惰性载体可包括糖，例如乳糖。理想地，至少95重量％的活性成分颗粒的有效粒径为0.01至10微米。
在说明书和所附权利要求中使用的化学物质的残基是指为特定反应方案或者后续制剂或化学产品中化学物质的所得产物的部分，无论该部分是否实际上是从化学物质中获得的。因此，聚酯中的乙二醇残基是指聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-单元，无论是否使用乙二醇来制备聚酯。类似地，聚酯中的癸二酸残基是指聚酯中的一个或多个-CO(CH2)8CO-部分，无论残余物是否通过使癸二酸或其酯反应以获得聚酯而获得。
如本文所用，术语“取代”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环以及芳族和非芳族取代基。示例性取代基包括例如下面描述的那些。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个，相同的或不同的。出于本公开的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价的本文所述有机化合物的任何允许的取代基。本公开内容不旨在以任何方式受限于有机化合物的允许的取代基。此外，术语“取代”或“被取代”包括隐含的条件，即这样的取代遵守被取代的原子和取代基允许的化合价，并且取代产生稳定的化合物，例如不会例如通过重排、环化、消除等自发地经历转化的化合物。还预期，在某些方面，除非明确指出相反情况，否则各个取代基可以进一步任选地被取代(即，进一步取代或未取代)。
在定义各种术语时，“A1”、“A2”、“A3”和“A4”在本文中用作表示各特定取代基的通用符号。这些符号可以是任何取代基，不限于本文公开的那些，并且当它们在一种情况下被定义为某些取代基时，在另一种情况下，它们可以定义为一些其他取代基。
本文使用的术语“脂族”或“脂族基团”表示这样的烃部分：其可以是直链(即，非支链)、支链或环状(包括稠合、桥连和螺旋稠合多环)，并且可以是完全饱和的或可含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族。除非另有说明，否则脂族基团含有1-20个碳原子。脂族基团包括但不限于直链或支链的烷基、烯基和炔基，及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
本文使用的术语“烷基”是1至24个碳原子的支链或非支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基可以是环状或非环状的。烷基可以是支链或非支链的。烷基也可以是取代的或未取代的。例如，烷基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物(halide)、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基(sulfo-oxo)或巯基。“低级烷基”是含有1至6个(例如1至4个)碳原子的烷基。术语烷基也可以是C1烷基、C1-C2烷基、C1-C3烷基、C1-C4烷基、C1-C5烷基、C1-C6烷基、C1-C7烷基、C1-C8烷基、C1-C9烷基、C1-C10烷基等，直至并包括C1-C24烷基。
在整个说明书中，“烷基”通常用于表示未取代的烷基和取代的烷基。但是，取代的烷基在本文中也通过指出烷基上的特定取代基而具体提及。例如，术语“卤代烷基”或“卤烷基”具体是指被一个或多个卤化物如氟、氯、溴或碘取代的烷基。或者，术语“单卤代烷基”具体是指被单个卤化物如氟、氯、溴或碘取代的烷基。术语“多卤代烷基”具体是指被两个或更多个卤化物独立地取代的烷基，即每个卤化物取代基不必是与另一个卤化物取代基相同的卤化物，卤化物取代基的多个实例也不需要在同一碳上。术语“烷氧基烷基”具体是指被一个或多个如下所述的烷氧基取代的烷基。术语“氨基烷基”具体是指被一个或多个氨基取代的烷基。术语“羟烷基”具体是指被一个或多个羟基取代的烷基。当在一种情况下使用“烷基”并且在另一种情况下使用诸如“羟烷基”的特定术语时，并不意味着术语“烷基”也不是指诸如“羟烷基”等特定术语。
这种情况也用于本文描述的其他基团。也就是说，虽然诸如“环烷基”的术语是指未取代的和取代的环烷基部分两者，但是取代的部分可以另外在本文中具体指出；例如，特定取代的环烷基可以称为例如“烷基环烷基”。类似地，取代的烷氧基可以具体地称为例如“卤代烷氧基”，特定取代的烯基可以为例如“烯基醇”等。同样，使用一般术语(例如“环烷基”)和特定术语(例如“烷基环烷基”)的实践并不意味着暗示一般术语没有也包括特定术语。
本文使用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子组成的非芳族碳基环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。术语“杂环烷基”是一种如上定义的环烷基，并且包括在术语“环烷基”的含义内，其中环的至少一个碳原子被杂原子取代，杂原子为例如但不限于氮、氧、硫或磷。环烷基和杂环烷基可以是取代的或未取代的。环烷基和杂环烷基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。
本文使用的术语“聚亚烷基”是具有两个或更多个彼此连接的CH2基团的基团。聚亚烷基可由式—(CH2)a—表示，其中“a”为2至500的整数。
本文使用的术语“烷氧基”(“alkoxy”和“alkoxyl)是指通过醚键键合的烷基或环烷基；也就是说，“烷氧基”基团可以定义为—OA1，其中A1是如上定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括如上所述的烷氧基的聚合物；也就是说，烷氧基可以是聚醚，例如—OA1—OA2或—OA1—(OA2)a—OA3，其中“a”是1-200的整数，A1、A2和A3是烷基和/或环烷基。
本文使用的术语“烯基”是具有2至24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳-碳双键。诸如(A1A2)C＝C(A3A4)的不对称结构旨在包括E和Z异构体。这可以在其中存在不对称烯烃的本文的结构式中推测，或者可以通过键符号C＝C明确指出。烯基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。
本文使用的术语“环烯基”是由至少3个碳原子组成并含有至少一个碳-碳双键(C＝C)的非芳族碳基环。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。术语“杂环烯基”是一类如上定义的环烯基，并且包括在术语“环烯基”的含义内，其中环的至少一个碳原子被杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷取代。环烯基和杂环烯基可以是取代的或未取代的。环烯基和杂环烯基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。
本文使用的术语“炔基”是具有2至24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳-碳三键。炔基可以是未取代的或被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。
本文使用的术语“环炔基”是由至少7个碳原子组成并含有至少一个碳-碳三键的非芳族碳基环。环炔基的实例包括但不限于环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是一类如上定义的环炔基，并且包括在术语“环炔基”的含义内，其中环的至少一个碳原子被杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷取代。环炔基和杂环炔基可以是取代的或未取代的。环炔基和杂环炔基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。
本文使用的术语“芳族基团”是指在分子平面上方和下方具有离域π电子的环状云的环结构，其中π云包含(4n+2)π电子。芳族的其他讨论在以下中找到：Morrison和Boyd,Organic Chemistry,(第5版,1987),第13章,题目“Aromaticity,”第477-497页，其通过引用并入本文。术语“芳族基团”包括芳基和杂芳基。
本文使用的术语“芳基”是含有任何碳基芳族基团的基团，包括但不限于苯、萘、苯基、联苯、蒽等。芳基可以是取代的或未取代的。芳基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、─NH2、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。术语“二芳基(biaryl)”是特定类型的芳基并且包括在“芳基”的定义中。此外，芳基可以是单环结构或包含多环结构，所述多环结构为稠环结构或通过一个或多个的桥接基团如碳-碳键连接。例如，二芳基可以是通过稠环结构结合在一起的两个芳基，如在萘中，或通过一个或多个碳-碳键连接，如在联苯中。
本文使用的术语“醛”由式—C(O)H表示。在整个说明书中，“C(O)”或“CO”是羰基即C＝O的简写符号。
本文使用的术语“胺(amine)”或“氨基(amino)”由式—NA1A2表示，其中A1和A2可以独立地为氢或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。氨基的具体实例是—NH2。
本文使用的术语“烷基氨基”由式—NH(-烷基)表示，其中烷基是本文所述的。代表性实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、(仲丁基)氨基、(叔丁基)氨基、戊基氨基、异戊基氨基、(叔戊基)氨基、己基氨基等。
本文使用的术语“二烷基氨基”由式—N(-烷基)2表示，其中烷基是本文所述的。代表性实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二异戊基氨基、二(叔戊基)氨基、二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基等。
本文使用的术语“羧酸”由式—C(O)OH表示。
本文使用的术语“酯”由式—OC(O)A1或—C(O)OA1表示，其中A1可以是如本文所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文使用的术语“聚酯”由式—(A1O(O)C-A2-C(O)O)a—或—(A1O(O)C-A2-OC(O))a—表示，其中A1和A2可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”是1至500的整数。“聚酯”是用于描述通过具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基的化合物之间的反应产生的基团的术语。
本文使用的术语“醚”由式A1OA2表示，其中A1和A2可以独立地是本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文使用的术语“聚醚”由式—(A1O-A2O)a—表示，其中A1和A2可以独立地是本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”是1至500的整数。聚醚基团的实例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。
本文使用的术语“卤代”、“卤素”或“卤化物”可互换使用，并指F、Cl，Br或I。
本文使用的术语“假卤化物”、“假卤素”或“假卤代”可互换使用，并且是指行为与卤化物基本相似的官能团。举例来说，这样的官能团包括氰基、硫氰基、叠氮基、三氟甲基、三氟甲氧基、全氟烷基和全氟烷氧基。
本文使用的术语“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的烷基。合适的杂原子包括但不限于O、N、Si、P和S，其中氮、磷和硫原子任选被氧化，并且氮杂原子任选被季铵化。杂烷基可以如上对烷基所定义的那样被取代。
本文使用的术语“杂芳基”是指具有至少一个并入芳族基团的环内的杂原子的芳族基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是允许的杂原子取代。杂芳基可以是取代的或未取代的。杂芳基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。杂芳基可以是单环的，或者是稠环体系。杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。杂芳基其他非限制性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基和吡啶并[2,3-b]吡嗪基。
本文使用的术语“杂环”或“杂环基”可互换使用，并且是指单环和多环芳族或非芳族环体系，其中至少一个环成员不是碳。因此，该术语包括但不限于“杂环烷基”、“杂芳基”、“双环杂环”和“多环杂环”。杂环包括吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、噁唑(包括1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑和1,3,4-噁二唑)、噻二唑(包括1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑)、三唑(包括1,2,3-三唑、1,3,4-三唑)、四唑(包括1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑)、哒嗪、吡嗪、三嗪(包括1,2,4-三嗪和1,3,5-三嗪)、四嗪(包括1,2,4,5-四嗪)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷等。术语杂环基还可以是C2杂环基、C2-C3杂环基、C2-C4杂环基、C2-C5杂环基、C2-C6杂环基、C2-C7杂环基、C2-C8杂环基、C2-C9杂环基、C2-C10杂环基、C2-C11杂环基等，直至并包括C2-C18杂环基。例如，C2杂环基包含具有两个碳原子和至少一个杂原子的基团，包括但不限于氮杂环丙烷基(aziridinyl)、二氮杂环丁烷基(diazetidinyl)、dihydrodiazetyl、环氧乙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiiranyl)等。或者，例如，C5杂环基包含具有五个碳原子和至少一个杂原子的基团，包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、吡啶基等。应当理解，杂环基可以通过环中的杂原子(化学上可能的)或包含杂环基环的一个碳结合。
本文使用的术语“双环杂环”或“双环杂环基”是指环体系，其中至少一个环成员不是碳。双环杂环基包括其中芳族环与另一个芳族环稠合或其中芳族环与非芳族环稠合的环体系。双环杂环基包括其中苯环与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合或其中吡啶环与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的环体系。双环杂环基包括但不限于吲哚基、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基、3,4-二氢-2H-苯并吡喃基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基；和1H-吡唑并[3,2-b]吡啶-3-基。
本文使用的术语“杂环烷基”是指脂族的部分不饱和或完全饱和的3至14元环体系，包括3至8个原子的单环和双环和三环体系。杂环烷基环体系包含1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选地被氧化并且氮杂原子可任选地被取代。代表性的杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
本文使用的术语“羟基”或“羟基”由式—OH表示。
本文使用的术语“酮”由式A1C(O)A2表示，其中A1和A2可独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
本文使用的术语“叠氮化物”或“叠氮基”由式—N3表示。
本文使用的术语“硝基”由式—NO2表示
本文使用的术语“腈”或“氰基”由式—CN或—C≡N表示。
本文使用的术语“甲硅烷基”由式—SiA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可以独立地为氢或本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
本文使用的术语“磺基氧基”由式—S(O)A1、—S(O)2A1、—OS(O)2A1或—OS(O)2OA1表示，其中A1可以是氢或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。在整个说明书中，“S(O)”是S＝O的简写符号。本文使用的术语“磺酰基”是指由式—S(O)2A1表示的磺基氧基基团，其中A1可以是氢或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文使用的术语“砜”由式A1S(O)2A2表示，其中A1和A2可独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文使用的术语“亚砜”由式A1S(O)A2表示，其中A1和A2可独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
本文使用的术语“巯基”由式—SH表示。
本文使用的“R1”、“R2”、“R3”、“Rn”，其中n是整数，可以独立地具有一个或多个上面列出的基团。例如，如果R1是直链烷基，则烷基的一个氢原子可任选地被羟基、烷氧基、烷基、卤化物等取代。取决于所选择的基团，第一基团可并入到第二基团中，或者第一基团可附着(即，连接)于第二基团。例如，对于短语“包含氨基的烷基”，氨基可以并入烷基的主链中。或者，氨基可以连接到烷基的主链上。所选择基团的性质将决定第一组是嵌入还是连接到第二基团。
如本文所述，本发明化合物可含有“任选取代”的部分。通常，无论前面是否有术语“任选”，术语“取代的”是指所指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替换。除非另有说明，否则“任选取代的”基团可以在基团的每个可取代的位置具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自特定基团的多于一个取代基取代时，每个位置的取代基可以相同或不同。本发明所设想的取代基的组合优选是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些。还预期，在某些方面，除非明确指出相反，否则各取代基可以进一步任选取代(即，进一步取代或未取代)。
如本文所用，术语“稳定的”是指当经受允许其生产、检测以及在某些方面其回收、纯化和用于本文公开的一个或多个目的地条件时，化合物基本上不改变。
“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适的一价取代基独立地为：卤素；–(CH2)0–4Ro；–(CH2)0–4ORo；-O(CH2)0-4Ro,–O–(CH2)0–4C(O)ORo；–(CH2)0–4CH(ORo)2；–(CH2)0– 4SRo；–(CH2)0–4Ph，其可以被Ro取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph，其可以被Ro取代；–CH＝CHPh，其可以被Ro取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可以被Ro取代；–NO2；–CN；–N3；–(CH2)0–4N(Ro)2；–(CH2)0–4N(Ro)C(O)Ro；–N(Ro)C(S)Ro；–(CH2)0–4N(Ro)C(O)NRo 2；–N(Ro)C(S)NRo 2；–(CH2)0–4N(Ro)C(O)ORo；–N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；–N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；–N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；–(CH2)0–4C(O)Ro；–C(S)Ro；–(CH2)0–4C(O)ORo；–(CH2)0–4C(O)SRo；–(CH2)0–4C(O)OSiRo 3；–(CH2)0–4OC(O)Ro；–OC(O)(CH2)0–4SR–,SC(S)SRo；–(CH2)0–4SC(O)Ro；–(CH2)0–4C(O)NRo 2；–C(S)NRo 2；–C(S)SRo；–(CH2)0– 4OC(O)NRo 2；–C(O)N(ORo)Ro；–C(O)C(O)Ro；–C(O)CH2C(O)Ro；–C(NORo)Ro；–(CH2)0–4SSRo；–(CH2)0–4S(O)2Ro；–(CH2)0–4S(O)2ORo；–(CH2)0–4OS(O)2Ro；–S(O)2NRo 2；-(CH2)0–4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；–N(Ro)S(O)2Ro；–N(ORo)Ro；–C(NH)NRo 2；–P(O)2Ro；–P(O)Ro 2；–OP(O)Ro 2；–OP(O)(ORo)2；SiRo 3；–(C1–4直链或支链亚烷基)O–N(Ro)2；或–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)O–N(Ro)2，其中每个Ro可以如下文所定义被取代，并且独立地为氢、C1–6脂族、-CH2Ph、–O(CH2)0– 1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽管有上述定义，两个独立出现的Ro与它们的插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可以如下定义被取代。
Ro(或由两个独立出现的Ro与它们的插入原子一起形成的环)上的合适的一价取代基独立地为卤素、–(CH2)0–2R·、–(卤代R·)、–(CH2)0–2OH、–(CH2)0–2OR·、–(CH2)0–2CH(OR·)2、–O(卤代R·)、–CN、–N3、–(CH2)0–2C(O)R·、–(CH2)0–2C(O)OH、–(CH2)0–2C(O)OR·、–(CH2)0–2SR·、–(CH2)0–2SH、–(CH2)0–2NH2、–(CH2)0–2NHR·、–(CH2)0–2NR· 2、–NO2、–SiR· 3、–OSiR· 3、–C(O)SR·、–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或–SSR·，其中每个R·未被取代或其在前面有“卤素”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1–4脂族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子上合适的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R* 2))2–3O–或–S(C(R* 2))2–3S–，其中每个独立出现的R*选自氢，C1-6脂族(其可以如下定义被取代)，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。与“任选取代的”基团的邻位可取代的碳键合的合适的二价取代基包括：–O(CR* 2)2–3O–，其中每个独立出现的R*的选自氢，C1-6脂族(其可以如下定义被取代)，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂族基团上的合适取代基包括卤素、–R·、-(卤代R·)、–OH、–OR·、–O(卤代R·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR·、–NH2、–NHR·、–NR· 2或–NO2、其中每个R·未被取代或其前面有“卤素”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1–4脂族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括
Figure BDA0001943097460000401
Figure BDA0001943097460000402
其中每个
Figure BDA0001943097460000403
独立地为氢、C1-6脂族(其可以如下定义被取代)、未取代的-OPh，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽管有上述定义，两个独立出现的
Figure BDA0001943097460000404
与它们的插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
Figure BDA0001943097460000405
的脂族基团上的合适取代基独立地为卤素、–R·、-(卤代R·)、–OH、–OR·、–O(卤代R·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR·、–NH2、–NHR·、–NR· 2或–NO2、其中每个R·未被取代或其前面有“卤素”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C1–4脂族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
术语“离去基团”是指具有吸电子能力的原子(或一组原子)，其可带着成键电子被替换为稳定物质。合适的离去基团的实例包括卤化物和磺酸酯，包括但不限于三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和溴苯磺酸酯。
术语“可水解基团”和“可水解部分”是指能够在例如碱性或酸性条件下进行水解的官能团。可水解残基的实例包括但不限于酰卤、活化羧酸和本领域已知的各种保护基团(参见，例如，“Protective Groups in Organic Synthesis,”T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。
术语“有机残基”定义含碳残基，即包含至少一个碳原子的残基，并且包括但不限于上文定义的含碳基团、残基或自由基。有机残基可含有各种杂原子，或通过杂原子与另一分子键合，包括氧、氮、硫、磷等。有机残基的实例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、单或二取代的氨基、酰胺基等。有机残基可优选包含1-18个碳原子，1-15个碳原子，1至12个碳原子，1至8个碳原子，1至6个碳原子或1至4个碳原子。在另一个方面，有机残基可包含2至18个碳原子，2至15个碳原子，2至12个碳原子，2至8个碳原子，2至4个碳原子或2至4个碳原子。
术语“残基”的非常接近的同义词是术语“基团”，其在说明书和所附权利要求中使用，是指本文所述分子的片段、基团或亚结构，无论分子如何制备。例如，特定化合物中的2,4-噻唑烷二酮基团具有以下结构：
Figure BDA0001943097460000411
无论是否使用噻唑烷二酮制备化合物。在一些实施方案中，基团(例如烷基)可以通过与一个或多个“取代基”键合而进一步修饰(即取代的烷基)。给定基团中的原子数对本发明并不重要，除非在本文其他地方表明了相反的意思。
如本文定义和使用的术语“有机基团”含有一个或多个碳原子。有机基团可具有例如1-26个碳原子，1-18个碳原子，1-12个碳原子，1-8个碳原子，1-6个碳原子或1-4个碳原子。在另一个方面，有机基团可具有2-26个碳原子，2-18个碳原子，2-12个碳原子，2-8个碳原子，2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机基团通常具有与有机基团的至少一些碳原子键合的氢。不含无机原子的有机基团的一个实例是5,6,7,8-四氢-2-萘基。在一些实施方案中，有机基团可含有1-10个与其结合或在其中的无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的实例包括但不限于烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基或取代的杂环基，其中术语在本文别处定义。包含杂原子的有机基团的一些非限制性实例包括烷氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、二甲氨基等。
本文定义和使用的术语“无机基团”不含碳原子，因此仅包含除碳以外的原子。无机基团包括选自氢、氮、氧，硅、磷、硫、硒和卤素如氟、氯、溴和碘的原子的键合组合，它们可以单独存在或以其化学稳定的组合键合在一起。无机基团具有10个或更少，或优选1至6个或1至4个如上所列的键合在一起的无机原子。无机基团的实例包括但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、巯基、硫酸盐、磷酸盐等通常已知的无机基团。无机基团中没有键合周期表的金属元素(例如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，尽管这些金属离子有时可用作药学上可接受的阳离子用于阴离子无机基团如硫酸根、磷酸根等阴离子无机基团。除非本文其他地方另有具体说明，否则无机基团不包括诸如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲的类金属元素，或惰性气体元素。
本文所述的化合物可含有一个或多个双键，因此可能产生顺式/反式(E/Z)异构体，以及其他构象异构体。除非另有说明，否则本发明包括所有这些可能的异构体，以及这些异构体的混合物。
除非另有说明，化学键仅显示为实线而不是楔形或虚线的公式考虑了每种可能的异构体，例如每种对映体和非对映体，以及异构体的混合物，例如外消旋或非手性(scalemic)混合物。本文所述的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可能产生非对映体和光学异构体。除非另有说明，否则本发明包括所有这些可能的非对映体，以及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映体、所有可能的几何异构体、及其药学上可接受的盐。还包括立体异构体的混合物，以及分离的特定立体异构体。在用于制备这些化合物的合成方法的过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法的过程中，这些方法的产物可以是立体异构体的混合物。
许多有机化合物以光学活性形式存在，具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，(-)或表示化合物是左旋的。以(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些被称为立体异构体的化合物是相同的，只是它们是彼此不可重叠的镜像。特定的立体异构体也可称为对映体，这些异构体的混合物通常称为对映体混合物。对映体的50:50混合物称为外消旋混合物。本文所述的许多化合物可具有一个或多个手性中心，因此可以以不同的对映体形式存在。如果需要，手性碳可以用星号(*)表示。当在所公开的式中将与手性碳的键描绘为直线时，应理解手性碳的(R)和(S)构型两者以及因此两种对映体及其混合物都包含在该式中。如本领域所使用的，当希望指定关于手性碳的绝对构型时，手性碳的一个键可以描绘为楔形(与平面上方的原子键合)，而另一个可以描述为一系列或楔形的短平行线(与平面下方的原子键合)。Cahn-Ingold-Prelog系统可用于为手性碳原子分配(R)或(S)构型。
本文所述的化合物包含其天然同位素丰度和非天然丰度的原子。所公开的化合物可以是同位素标记的或同位素取代的化合物，其与描述的化合物相同，但是一个或多个原子被具有与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换。可以引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。化合物还包括其前药，并且含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐也在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如引入放射性同位素如3H和14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，由于更高的代谢稳定性，例如延长的体内半衰期或减少的剂量需求，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用易于获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，通过进行下述步骤来制备。
本发明中描述的化合物可以作为溶剂合物存在。在一些情况下，用于制备溶剂合物的溶剂是水溶液，然后溶剂合物通常被称为水合物。化合物可以作为水合物存在，其可以例如通过从溶剂或从水溶液中结晶而获得。在这方面，一个、两个、三个或任何数量的溶剂或水分子可以与本发明的化合物结合形成溶剂合物和水合物。除非另有说明，否则本发明包括所有这些可能的溶剂合物。
术语“共晶体”是指两个或更多个分子的物理缔合，其通过非共价相互作用而具有其稳定性。该分子复合物的一种或多种组分在晶格中提供稳定的骨架。在某些情况下，客体分子作为无水物或溶剂合物引入晶格中，参见例如“Crystal Engineering of theComposition of Pharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co-crystals Representa New Path to Improved Medicines？”Almarasson,O.,等,The Royal Society ofChemistry,1889-1896,2004。共晶体的实例包括对甲苯磺酸和苯磺酸。
还应理解，本文所述的某些化合物可以作为互变异构体的平衡存在。例如，具有α-氢的酮可以以酮形式和烯醇形式的平衡存在。
Figure BDA0001943097460000451
同样地，具有N-氢的酰胺可以以酰胺形式和亚氨酸形式的平衡存在。作为另一个实例，吡唑可以以两种互变异构形式存在，N1-未取代的3-A3和N1-未取代的5-A3，如下所示。
Figure BDA0001943097460000452
除非指出相反，否则本发明包括所有这些可能的互变异构体。
已知化学物质形成以不同的有序状态存在固体，称为多晶型形式或修饰。多晶型物质的不同修饰可以在它们的物理性质上有很大不同。根据本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在，特定的修饰可以是亚稳定的。除非另有说明，否则本发明包括所有这些可能的多晶型形式。
在一些方面，化合物的结构可由下式表示：
Figure BDA0001943097460000453
这被理解为相当于下式：
Figure BDA0001943097460000454
其中n通常是整数。也就是说，Rn应理解为代表五个独立的取代基Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)。“独立的取代基”是指每个R取代基可以独立地定义。例如，如果在一种情况下Rn (a)是卤素，则在该情况下Rn(b)不一定是卤素。
本文公开的某些材料、化合物、组合物和组分可以商业获得或使用本领域技术人员通常已知的技术容易地合成。例如，用于制备所公开的化合物和组合物的原料和试剂可以从商业供应商获得，例如Aldrich Chemical Co.,(Milwaukee,Wis.)、Acros Organics(Morris Plains,N.J.)、Fisher Scientific(Pittsburgh,Pa.)或Sigma(St.Louis,Mo.)，或通过本领域技术人员已知的方法，按照参考文献中所述的程序制备，例如Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd的Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和补充卷(Elsevier SciencePublishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)；March的Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,第4版)；以及Larock的Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
除非另有明确说明，否则决不意图将本文所述的任何方法解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在方法权利要求实际上没有记载其步骤所遵循的顺序或者在权利要求或说明书中没有特别说明该步骤将被限制为特定的顺序的情况下，则在任何方面绝不意在推断顺序。这适用于任何可能的非明确的解释基础，包括：关于步骤安排或操作流程的逻辑问题；从语法组织或标点符号中得出的一般含义；以及说明书中描述的实施方案的数量或类型。
公开了用于制备本发明组合物的组分以及在本文公开的方法中使用的组合物本身。本文公开了这些和其他材料，并且应当理解，当公开这些材料的组合、子集、相互作用、组等时，虽然可能没有明确地公开这些化合物的每一种不同的个体和集体组合以及排列的具体参考，但在本文中特别考虑和描述了每一种。例如，如果公开和讨论了特定化合物并且讨论了可以对包括所述化合物的许多分子进行的许多修饰，则具特别考虑了化合物和修饰的每个和每种可能的组合和排列，除非明确指出相反。因此，如果公开了分子A、B和C的类别以及分子D、E和F的类别以及组合分子的实例A-D，则即使每个没有分别记载，但认为公开了单独和共同考虑的组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F。同样，还公开了这些的任何子集或组合。因此，例如，将考虑公开A-E、B-F和C-E的子组。该概念适用于本申请的所有方面，包括但不限于制备和使用本发明组合物的方法中的步骤。因此，如果存在可以执行的各种附加步骤，则应理解，这些附加步骤中的每一个可以利用本发明方法的任何特定实施方案或实施方案的组合来执行。
应理解，本文公开的组合物具有某些功能。本文公开了用于执行所公开的功能的某些结构要求，并且应理解，存在可以执行与所公开的结构相关的相同功能的各种结构，并且这些结构通常将实现相同的结果。
B.化合物
在一个方面，公开了可用于治疗或预防与PanK活性相关的病症(例如PKAN和糖尿病)的化合物。在另一个方面，所公开的化合物表现出对PanK活性的调节。在另一个方面，所公开的化合物表现出对PanK活性的抑制。在另一个方面，所公开的化合物表现出PanK活性的活化。
在一个方面，本发明化合物可用于治疗或预防与PanK功能病症相关的病症和其中涉及PanK或改变的CoA和CoA酯水平的其他疾病，如本文进一步描述的。
预期每种公开的衍生物可任选地被进一步取代。还预期可任选地从本发明中省略任何一种或多种衍生物。应理解，所公开的化合物可通过所公开的方法提供。还应理解，所公开的化合物可用于所公开的使用方法中。
1.结构
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000481
其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1是CH；并且其中R2选自-SCH3、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基卤代烷基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烯任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；或其中Q1是N；并且R2选自卤素、-SCH3、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基卤代烷基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烯任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；其中Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000482
Figure BDA0001943097460000491
其中R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、–OH、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基；并且其中R4选自氢、卤素、–CN、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和NO2。
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000492
其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1选自N和CH；其中R2选自C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、环丙基、环丁基和和氧杂环丁烯，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烯任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；其中R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；其中Ar2是由选自下式的结构表示的结构：
Figure BDA0001943097460000501
其中R20a、R20b、R20c和R20d(当存在时)各自独立地选自氢、卤素、–CN、–NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷氧基、C1-C4多卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和环丙基；其中R21(当存在时)选自–CN、–NO2、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和Cy1；其中Cy1(当存在时)选自环、杂环、芳基和杂芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自以下的基团取代：–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；其中R22(当存在时)选自–CN、卤素、–NO2、SO2NH2、SO2CH3和SO2CF3；其中R23(当存在时)选自–CN、–NO2、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3、环己基、
Figure BDA0001943097460000502
Figure BDA0001943097460000503
其中R24(当存在时)选自–CN、卤素、–NO2、SO2NH2、SO2CH3和SO2CF3，前提条件是如果A是NH或N(CH3)，则R24不是–NO2；并且其中R25(当存在时)选自–CN、–NO2、SO2NH2、SO2CH3和SO2CF3。
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000511
其中Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000512
Figure BDA0001943097460000521
其中Z选自O(C＝O)、CF2CO、COCH2、CH2CO、
Figure BDA0001943097460000522
CO、CH2SO2、SO2、NHCO、N(CH3)CO和CH(OH)CO；其中Ar1选自芳基和杂芳基并且被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烯任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；其中Ar3是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000523
其中R5(当存在时)选自CN、卤素、–NO2、SO2NH2和SO2CH3，前提条件是如果R5是CN且Z是CO，则Ar1不被C1-C8单卤代烷基或C1-C8多卤代烷基取代；前提条件是如果R5是卤素，则Ar1选自5-和6-元杂芳基，并且Z不能是CO。
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000531
其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1是CH；并且其中R2选自–SCH3、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基卤代烷基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烯任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；或其中Q1是N；并且R2选自卤素、–SCH3、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基卤代烷基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烯任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；其中Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000532
Figure BDA0001943097460000541
其中R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、–OH、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基；其中R4选自氢、卤素、–CN、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和NO2。
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000542
其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1是CH；并且其中R2选自C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和环丙基，或其中A选自O、CO、CH2、CF2、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1是N；R2选自卤素、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和环丙基；其中Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000543
Figure BDA0001943097460000551
其中R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；并且其中R4选自氢、卤素、–CN、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和NO2。
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000561
其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1是CH；并且其中R2选自C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和环丙基，或其中A选自O、CO、CH2、CF2、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1是N；并且R2选自卤素、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和环丙基；其中Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000562
Figure BDA0001943097460000571
其中R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；并且其中R4选自氢、卤素、–CN、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和NO2。
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000572
其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1选自N和CH；其中R2选自C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基和环丙基；其中R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；其中Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000573
其中R20a、R20b、R20c和R20d(当存在时)各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷氧基、C1-C4多卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和环丙基；其中R21(当存在时)选自–CN、–NO2、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和Cy1；并且其中R22(当存在时)选自–CN、卤素、–NO2、SO2NH2、SO2CH3和SO2CF3。
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000581
其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH、N(CH3)和CH(OH)；其中Q1选自N和CH；其中R2选自C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基和环丙基；其中R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；其中Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000582
其中R20a、R20b、R20c和R20d(当存在时)各自独立地选自氢、卤素、–CN、–NO2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷氧基、C1-C4多卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和环丙基；其中R21(当存在时)选自–CN、–NO2、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和Cy1；并且其中R22(当存在时)选自–CN、卤素、–NO2、SO2NH2、SO2CH3和SO2CF3。
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000591
其中Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000592
其中Z选自O(C＝O)、CF2CO、COCH2、CH2CO、
Figure BDA0001943097460000601
CO、CH2SO2、SO2、NHCO和CH(OH)CO；并且其中Ar1选自芳基和杂芳基并且被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基、环丁基和氧杂环丁烯，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烯任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代。
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000602
其中R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且其中Z选自COCH2、O(C＝O)、CF2CO和CH(OH)CO；并且其中Ar1选自芳基和杂芳基并且被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基，或其中Z选自CO、
Figure BDA0001943097460000611
CH2CO、COCH2、NHCO和NHCS；并且其中Ar1选自呋喃基、3-异丙基异噁唑、6-异丙基吡啶-2-基、5-异丙基吡啶-2-基、5-叔丁基吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基、3-吡啶基、4-吡啶基和嘧啶基，并且被0、1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000612
其中A选自O、CO、CH2、CF2、NH和CH(OH)；其中R2选自异丙基和环丙基；其中Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000613
其中X是卤素；并且其中R20a、R20b、R20c和R20d(当存在时)各自独立地选自氢、卤素、–CN、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷氧基、C1-C4多卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和环丙基；或其中A选自O、CO、CH2、CF2和CH(OH)；其中Ar2是由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000621
还公开了选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001943097460000622
Figure BDA0001943097460000631
Figure BDA0001943097460000641
在另一个方面，其中Q1是CH且R2选自C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和环丙基；或其中Q1是N且R2选自卤素、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和环丙基；其中Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000642
Figure BDA0001943097460000651
在另一个方面，Q1是CH；并且其中R2选自C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和环丙基；或其中Q1是N；并且R2选自卤素、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和环丙基。
在另一个方面，Q1是CH或N；并且其中R2选自-SCH3、C1-C8烷氧基卤代烷基、环丁基和氧杂环丁烯，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烯任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000652
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000653
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000661
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000662
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000663
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物是：
Figure BDA0001943097460000664
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000665
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000671
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000672
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物选自：
Figure BDA0001943097460000673
Figure BDA0001943097460000681
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000682
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物选自：
Figure BDA0001943097460000683
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000684
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000691
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000692
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000693
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000694
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物选自：
Figure BDA0001943097460000701
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000702
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000703
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000704
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000711
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000712
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物是：
Figure BDA0001943097460000713
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物选自：
Figure BDA0001943097460000714
Figure BDA0001943097460000721
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物选自：
Figure BDA0001943097460000722
Figure BDA0001943097460000731
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000732
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000741
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000742
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000743
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000751
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物选自：
Figure BDA0001943097460000752
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000753
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000754
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000761
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物是：
Figure BDA0001943097460000762
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000763
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000771
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000772
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000781
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000782
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物选自：
Figure BDA0001943097460000783
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000784
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000791
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000792
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物选自：
Figure BDA0001943097460000793
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000801
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000802
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000803
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000804
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物选自：
Figure BDA0001943097460000811
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000821
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000831
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000832
Figure BDA0001943097460000841
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000842
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000851
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000861
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000871
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000881
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000882
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物选自：
Figure BDA0001943097460000883
Figure BDA0001943097460000891
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000892
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460000893
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物选自：
Figure BDA0001943097460000894
Figure BDA0001943097460000901
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物选自：
Figure BDA0001943097460000902
Figure BDA0001943097460000911
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，化合物选自：
Figure BDA0001943097460000921
或其药学上可接受的盐。
a.A基团
在一个方面，A选自O、CO、CH2、CF2、NH、N(CH3)和CH(OH)。在一个方面，A选自O、CO、CH2、CF2、NH和CH(OH)。在一个方面，O、CO、CH2、CF2、N(CH3)和CH(OH)。在一个方面，A选自O、CO、CH2、CF2和CH(OH)。
在另一个方面，A选自O、CO、CH2和CF2。在另一个方面，A选自O、CO和CH2。在另一个方面，A选自O和CO。在另一个方面，A是O。在另一个方面，A是CO。在另一个方面，A是CH2。在另一个方面，A是CF2。
在另一个方面，A选自NH和N(CH3)。在另一个方面，A是NH。在另一个方面，A是N(CH3)。
在另一个方面，A选自NH和CH2。
在另一个方面，A是CH(OH)。
b.Q1基团
在一个方面，Q1选自N和CH。在一个方面，Q1是N。在一个方面，Q1是CH。
c.Q2基团
在一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000931
Figure BDA0001943097460000941
在一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000942
Figure BDA0001943097460000951
在一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000952
Figure BDA0001943097460000961
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000962
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000971
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000972
在另一个方面，其中Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000981
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000991
在另一个方面，Q2是：
Figure BDA0001943097460000992
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000993
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000994
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000995
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460000996
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001001
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001002
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001003
Figure BDA0001943097460001011
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001012
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001013
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001021
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001022
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001023
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001031
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001032
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001033
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001034
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001035
Figure BDA0001943097460001041
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001042
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001051
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001052
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001053
Figure BDA0001943097460001061
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001062
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001063
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001071
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001072
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001073
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001074
在另一个方面，Q2是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001081
d.X基团
在一个方面，X是卤素。在另一个方面，X选自–F、–Cl和–Br。在另一个方面，X选自–F和–Br。在另一个方面，X选自–F和–Cl。在另一个方面，X是–I。在另一个方面，X是–Br。在另一个方面，X是–Cl。在另一个方面，X是–F。
e.Z基团
在一个方面，Z选自O(C＝O)、CF2CO、COCH2、CH2CO、
Figure BDA0001943097460001082
CO、CH2SO2、SO2、NHCO和CH(OH)CO。在另一个方面，Z选自O(C＝O)、CF2CO、COCH2、CH2CO、
Figure BDA0001943097460001083
CO、CH2SO2、SO2、和NHCO。在另一个方面，Z选自O(C＝O)、CF2CO、COCH2、CH2CO、
Figure BDA0001943097460001084
CO、CH2SO2和SO2。在另一个方面，Z选自O(C＝O)、CF2CO、COCH2、CH2CO、
Figure BDA0001943097460001085
CO和CH2SO2。在另一个方面，Z选自O(C＝O)、CF2CO、COCH2、CH2CO、
Figure BDA0001943097460001086
和CO。在另一个方面，Z选自O(C＝O)、CF2CO、COCH2和CH2CO。在另一个方面，Z选自O(C＝O)、CF2CO和COCH2。在另一个方面，Z选自O(C＝O)和CF2CO。在另一个方面，Z是O(C＝O)。在另一个方面，Z是CF2CO。在另一个方面，Z是COCH2。在另一个方面，Z是CH2CO。在另一个方面，Z是CO。在另一个方面，Z是
Figure BDA0001943097460001091
在另一个方面，Z是CH2SO2。在另一个方面，Z是SO2。在另一个方面，Z是NHCO。在另一个方面，Z是CH(OH)CO。
在一个方面，Z选自COCH2、O(C＝O)、CF2CO和CH(OH)CO。在另一个方面，Z选自COCH2、O(C＝O)和CF2CO。在另一个方面，Z选自COCH2和O(C＝O)。
在一个方面，Z选自CO、
Figure BDA0001943097460001092
CH2CO、COCH2、NHCO和NHCS。在另一个方面，Z选自CO、
Figure BDA0001943097460001093
CH2CO、COCH2和NHCO。在另一个方面，Z选自CO、
Figure BDA0001943097460001094
CH2CO和COCH2。在另一个方面，Z选自CO、
Figure BDA0001943097460001095
和CH2CO。在另一个方面，Z选自CO和
Figure BDA0001943097460001096
在另一个方面，Z是NHCS。
f.R1A、R1B和R1C基团
在一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，R1a、R1b和R1c中的每一个是氢。
在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、–CH2F、–CH2Cl、–CH2Br、–CH2CH2F、–CH2CH2Cl、–CH2CH2Br、–(CH2)2CH2F、–(CH2)2CH2Cl、–(CH2)2CH2Br、–CHF2、–CF3、–CHCl2、–CCl3、–CHBr2、–CBr3、–CH2CHF2、–CH2CF3、–CH2CHCl2、–CH2CCl3、–CH2CHBr2、–CH2CBr3、–(CH2)2CHF2、–(CH2)2CF3、–(CH2)2CHCl2、–(CH2)2CCl3、–(CH2)2CHBr2、–(CH2)2CBr3、–NHCH3、–NHCH2CH3、–NH(CH2)2CH3、–NHCH(CH3)2、–N(CH3)2、–N(CH2CH3)2、–N((CH2)2CH3)2、–N(CH(CH3)2)2、–N(CH3)CH2CH3、–N(CH3)(CH2)2CH3和–N(CH3)CH(CH3)2。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、甲基、乙基、–CH2F、–CH2Cl、–CH2Br、–CH2CH2F、–CH2CH2Cl、–CH2CH2Br、–CHF2、–CF3、–CHCl2、–CCl3、–CHBr2、–CBr3、–CH2CHF2、–CH2CF3、–CH2CHCl2、–CH2CCl3、–CH2CHBr2、–CH2CBr3、–NHCH3、–NHCH2CH3、–N(CH3)2、–N(CH2CH3)2和–N(CH3)CH2CH3。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、甲基、–CH2F、–CH2Cl、–CH2Br、–CHF2、–CF3、–CHCl2、–CCl3、–CHBr2、–CBr3、–NHCH3和–N(CH3)2。
在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、–OCH3、–OCH2CH3、–O(CH2)2CH3、–OCH(CH3)2、–NHCH3、–NHCH2CH3、–NH(CH2)2CH3、–NHCH(CH3)2、–N(CH3)2、–N(CH2CH3)2、–N((CH2)2CH3)2、–N(CH(CH3)2)2、–N(CH3)CH2CH3、–N(CH3)(CH2)2CH3和–N(CH3)CH(CH3)2。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、甲基、乙基、–OCH3、–OCH2CH3、–NHCH3、–NHCH2CH3、–N(CH3)2、–N(CH2CH3)2和–N(CH3)CH2CH3。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、甲基、–OCH3、–NHCH3、–N(CH3)2。
在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢和C1-C4烷基。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、甲基和乙基。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢和乙基。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢和甲基。
在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、–CH2F、–CH2Cl、–CH2Br、–CH2CH2F、–CH2CH2Cl、–CH2CH2Br、–(CH2)2CH2F、–(CH2)2CH2Cl、–(CH2)2CH2Br、–CHF2、–CF3、–CHCl2、–CCl3、–CHBr2、–CBr3、–CH2CHF2、–CH2CF3、–CH2CHCl2、–CH2CCl3、–CH2CHBr2、–CH2CBr3、–(CH2)2CHF2、–(CH2)2CF3、–(CH2)2CHCl2、–(CH2)2CCl3、–(CH2)2CHBr2、–(CH2)2CBr3。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、–CH2F、–CH2Cl、–CH2Br、–CH2CH2F、–CH2CH2Cl、–CH2CH2Br、–CHF2、–CF3、–CHCl2、–CCl3、–CHBr2、–CBr3、–CH2CHF2、–CH2CF3、–CH2CHCl2、–CH2CCl3、–CH2CHBr2和–CH2CBr3。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、–CH2F、–CH2Cl、–CH2Br、–CHF2、–CF3、–CHCl2、–CCl3、–CHBr2和–CBr3。
在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢和卤素。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、–F、–Cl和–Br。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、–F和–Cl。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢和–Br。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢和–Cl。在另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢和–F。
g.R2基团
在一个方面，R2选自–SCH3、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基卤代烷基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烯任选被被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代。在另一个方面，R2选自–SCH3、C1-C4无环烷基、C1-C4无环烯基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基卤代烷基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯。
在一个方面，R2选自卤素、–SCH3、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基卤代烷基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烯任选被被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代。在另一个方面，R2选自卤素、–SCH3、C1-C4无环烷基、C1-C4无环烯基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基卤代烷基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯。
在一个方面，R2选自C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和环丙基。在另一个方面，R2选自C1-C4无环烷基、C1-C4无环烯基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基和环丙基。
在一个方面，R2选自卤素、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和环丙基。在另一个方面，R2选自卤素、C1-C4无环烷基、C1-C4无环烯基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基和环丙基。
在一个方面，R2选自C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基和环丙基。在另一个方面，R2选自C1-C4无环烷基、C1-C4无环烯基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和环丙基。
在一个方面，R2选自异丙基和环丙基。在另一个方面，R2是异丙基。在另一个方面，R2是环丙基。
在另一个方面，R2选自C1-C4无环烷基、C1-C4无环烯基和环丙基。在另一个方面，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和环丙基。在另一个方面，R2选自乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和环丙基。在另一个方面，R2选自正丙基、异丙基、1-丙烯基、2-丙烯基和环丙基。
在另一个方面，R2选自环丙基、环丁基和氧杂环丁烷，并且被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代。在另一个方面，R2选自环丙基、环丁基和氧杂环丁烷，并且被1或2个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代。在另一个方面，R2选自环丙基、环丁基和氧杂环丁烷，并且被选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代。在另一个方面，R2选自环丙基、环丁基和氧杂环丁烷并且被–OH基团取代。在另一个方面，R2选自环丙基、环丁基和氧杂环丁烷，并且被C1-C4烷基取代。在另一个方面，R2选自环丙基、环丁基和氧杂环丁烷并且被甲基取代。在另一个方面，R2选自环丙基、环丁基和氧杂环丁烷，并且是未取代的。
在另一个方面，R2选自C1-C4无环烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基卤代烷基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯。在另一个方面，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、–CH2F、–CH2Cl、–CH2Br、–CH2CH2F、–CH2CH2Cl、–CH2CH2Br、–(CH2)2CH2F、–(CH2)2CH2Cl、–(CH2)2CH2Br、–CHF2、–CF3、–CHCl2、–CCl3、–CHBr2、–CBr3、–CH2CHF2、–CH2CF3、–CH2CHCl2、–CH2CCl3、–CH2CHBr2、–CH2CBr3、–(CH2)2CHF2、–(CH2)2CF3、–(CH2)2CHCl2、–(CH2)2CCl3、–(CH2)2CHBr2、–(CH2)2CBr3、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯。在另一个方面，R2选自乙基、正丙基、异丙基、–CH2CH2F、–CH2CH2Cl、–CH2CH2Br、–(CH2)2CH2F、–(CH2)2CH2Cl、–(CH2)2CH2Br、–CH2CHF2、–CH2CF3、–CH2CHCl2、–CH2CCl3、–CH2CHBr2、–CH2CBr3、–(CH2)2CHF2、–(CH2)2CF3、–(CH2)2CHCl2、–(CH2)2CCl3、–(CH2)2CHBr2、–(CH2)2CBr3、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯。在另一个方面，R2选自正丙基、异丙基、–(CH2)2CH2F、–(CH2)2CH2Cl、–(CH2)2CH2Br、–(CH2)2CHF2、–(CH2)2CF3、–(CH2)2CHCl2、–(CH2)2CCl3、–(CH2)2CHBr2、–(CH2)2CBr3、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯。
在另一个方面，R2选自–SCH3、卤素、C1-C4无环烷基、C1-C4无环烯基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯。在另一个方面，R2选自–SCH3、–F、–Cl、–Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基，环丙基、环丁基和氧杂环丁烯。在另一个方面，R2选自–SCH3、–F、–Cl、–Br、乙基、正丙基、异丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯。在另一个方面，R2选自–SCH3、–F、–Cl、–Br、正丙基、异丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯。
在另一个方面，R2选自C1-C4无环烷基、C1-C4无环烯基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯。在另一个方面，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、–NHCH3、–NHCH2CH3、–NH(CH2)2CH3、–NHCH(CH3)2、–N(CH3)2、–N(CH2CH3)2、–N((CH2)2CH3)2、–N(CH(CH3)2)2、–N(CH3)CH2CH3、–N(CH3)(CH2)2CH3、–N(CH3)CH(CH3)2、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯。在另一个方面，R2选自乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、–NHCH2CH3、–NH(CH2)2CH3、–NHCH(CH3)2、–N(CH2CH3)2、–N((CH2)2CH3)2、–N(CH(CH3)2)2、–N(CH3)CH2CH3、–N(CH3)(CH2)2CH3、–N(CH3)CH(CH3)2、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯。在另一个方面，R2选自正丙基、异丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、–NH(CH2)2CH3、–NHCH(CH3)2、–N((CH2)2CH3)2、–N(CH(CH3)2)2、–N(CH3)(CH2)2CH3、–N(CH3)CH(CH3)2、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯。
h.R3A和R3B基团
在一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、–OH、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基。在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基。在另一个方面，R3a和R3b中的一个是氢，并且R3a和R3b中的一个是–OH。
在一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素和C1-C4烷基。在另一个方面，R3a和R3b中的每一个是氢。
在一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。
在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基。在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、甲基和乙基。在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢、–F、–Cl、–Br和甲基。
在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、–OCH3、–OCH2CH3、–O(CH2)2CH3和–OCH(CH3)2。在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、甲基、乙基、–OCH3和–OCH2CH3。在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、甲基和–OCH3。
在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢和C1-C4烷基。在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢、甲基和乙基。在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢和乙基。在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢和甲基。
在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢、–F、–Cl和–Br。在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢、–F和–Cl。在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢和–I。在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢和–Br。在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢和–Cl。在另一个方面，R3a和R3b各自独立地选自氢和–F。
i.R4基团
在一个方面，R4选自氢、卤素、–CN、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和NO2。在另一个方面，R4是氢。
在另一个方面，R4选自–CN、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和NO2。在另一个方面，R4选自–CN、SO2NH2、SO2CH3和SO2CF3。在另一个方面，R4选自–CN、SO2NH2和SO2CH3。在另一个方面，R4选自–CN和SO2NH2。在另一个方面，R4是NO2。在另一个方面，R4是SO2CF3。在另一个方面，R4是SO2CH3。在另一个方面，R4是SO2NH2。在另一个方面，R4是–CN。
在另一个方面，R4选自氢和卤素。在另一个方面，R4选自氢、–F、–Cl和–Br。在另一个方面，R4选自氢、–F和–Cl。在另一个方面，R4选自氢和–I。在另一个方面，R4选自氢和–Br。在另一个方面，R4选自氢和–Cl。在另一个方面，R4选自氢和–F。
j.R5基团
在一个方面，R5(当存在时)选自CN、卤素、–NO2、SO2NH2和SO2CH3，前提条件是如果R5是CN且Z是CO，则Ar1不被C1-C8单卤代烷基或C1-C8多卤代烷基取代；并且前提条件是如果R5是卤素，则Ar1选自5-和6-元杂芳基且Z不能是CO。在另一个方面，R5(当存在时)是CN。
在另一个方面，R5(当存在时)选自–NO2、SO2NH2和SO2CH3。在另一个方面，R5(当存在时)选自SO2NH2和SO2CH3。在另一个方面，R5当存在时是–NO2。在另一个方面，R5当存在时是SO2NH2。在另一个方面，R5当存在时是SO2CH3。
在另一个方面，R5选自卤素、–NO2、SO2NH2和SO2CH3。在另一个方面，R5选自–Cl、-F、–NO2、SO2NH2和SO2CH3。
在另一个方面，R5(当存在时)选自CN和卤素。在另一个方面，R5(当存在时)选自CN、–Cl和–F。在另一个方面，R5(当存在时)选自CN和–F。在另一个方面，R5(当存在时)选自CN和–Cl。
在另一个方面，R5(当存在时)选自–I、–Br、–Cl和–F。在另一个方面，R5(当存在时)是–I。在另一个方面，R5(当存在时)是–Br。在另一个方面，R5(当存在时)是–Cl。在另一个方面，R5(当存在时)是–F。
k.R20A、R20B、R20C和R20D基团
在一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢、卤素、–CN、–NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷氧基、C1-C4多卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和环丙基。
在一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢、卤素、–CN、–NO2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷氧基、C1-C4多卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和环丙基。在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)是氢。
在一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢、卤素、–CN、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷氧基、C1-C4多卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和环丙基。
在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、–CN、–NO2、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷氧基、C1-C4多卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和环丙基。在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、–CN、–NO2、–NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、–OCH3、–OCH2CH3、–O(CH2)2CH3、–OCH(CH3)2、–CH2F、–CH2Cl、–CH2Br、–CH2CH2F、–CH2CH2Cl、–CH2CH2Br、–(CH2)2CH2F、–(CH2)2CH2Cl、–(CH2)2CH2Br、–CHF2、–CF3、–CHCl2、–CCl3、–CHBr2、–CBr3、–CH2CHF2、–CH2CF3、–CH2CHCl2、–CH2CCl3、–CH2CHBr2、–CH2CBr3、–(CH2)2CHF2、–(CH2)2CF3、–(CH2)2CHCl2、–(CH2)2CCl3、–(CH2)2CHBr2、–(CH2)2CBr3、–NHCH3、–NHCH2CH3、–NH(CH2)2CH3、–NHCH(CH3)2、–N(CH3)2、–N(CH2CH3)2、–N((CH2)2CH3)2、–N(CH(CH3)2)2、–N(CH3)CH2CH3、–N(CH3)(CH2)2CH3、–N(CH3)CH(CH3)2和环丙基。在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、–CN、–NO2、–NH2、甲基、乙基、–OCH3、–OCH2CH3、–CH2F、–CH2Cl、–CH2Br、–CH2CH2F、–CH2CH2Cl、–CH2CH2Br、–CHF2、–CF3、–CHCl2、–CCl3、–CHBr2、–CBr3、–CH2CHF2、–CH2CF3、–CH2CHCl2、–CH2CCl3、–CH2CHBr2、–CH2CBr3、–NHCH3、–NHCH2CH3、–N(CH3)2,–N(CH2CH3)2、–N(CH3)CH2CH3和环丙基。在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、–CN、–NO2、–NH2、甲基、–OCH3、–OCH2CH3、–CH2F、–CH2Cl、–CH2Br、–CHF2、–CF3、–CHCl2、–CCl3、–CHBr2、–CBr3、–NHCH3、–N(CH3)2和环丙基。
在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、–CN、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷氧基、C1-C4多卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和环丙基。在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、–CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、–OCH3、–OCH2CH3、–O(CH2)2CH3、–OCH(CH3)2、–CH2F、–CH2Cl、–CH2Br、–CH2CH2F、–CH2CH2Cl、–CH2CH2Br、–(CH2)2CH2F、–(CH2)2CH2Cl、–(CH2)2CH2Br、–CHF2、–CF3、–CHCl2、–CCl3、–CHBr2、–CBr3、–CH2CHF2、–CH2CF3、–CH2CHCl2、–CH2CCl3、–CH2CHBr2、–CH2CBr3、–(CH2)2CHF2、–(CH2)2CF3、–(CH2)2CHCl2、–(CH2)2CCl3、–(CH2)2CHBr2、–(CH2)2CBr3、–NHCH3、–NHCH2CH3、–NH(CH2)2CH3、–NHCH(CH3)2、–N(CH3)2、–N(CH2CH3)2、–N((CH2)2CH3)2、–N(CH(CH3)2)2、–N(CH3)CH2CH3、–N(CH3)(CH2)2CH3、–N(CH3)CH(CH3)2和环丙基。在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、–CN、甲基、乙基、–OCH3、–OCH2CH3、–CH2F、–CH2Cl、–CH2Br、–CH2CH2F、–CH2CH2Cl、–CH2CH2Br、–CHF2、–CF3、–CHCl2、–CCl3、–CHBr2、–CBr3、–CH2CHF2、–CH2CF3、–CH2CHCl2、–CH2CCl3、–CH2CHBr2、–CH2CBr3、–NHCH3、–NHCH2CH3、–N(CH3)2、–N(CH2CH3)2、–N(CH3)CH2CH3和环丙基。在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢、–F、–Cl、–Br、–CN、甲基、–OCH3、–OCH2CH3、–CH2F、–CH2Cl、–CH2Br、–CHF2、–CF3、–CHCl2、–CCl3、–CHBr2、–CBr3、–NHCH3、–N(CH3)2和环丙基。
在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢和C1-C4烷基。在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢、甲基和乙基。在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢和乙基。在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢和甲基。
在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢和卤素。在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢、–F、–Cl和–Br。在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢、–F和–Cl。在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢和–I。在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢和–Br。在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢和–Cl。在另一个方面，R20a、R20b、R20c和R20d各自(当存在时)独立地选自氢和–F。
l.R21基团
在一个方面，R21(当存在时)选自–CN、–NO2、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和Cy1。在另一个方面，R21(当存在时)选自–CN、–NO2、SO2NH2、SO2CH3和SO2CF3。在另一个方面，R21(当存在时)选自–CN、–NO2、SO2NH2和SO2CH3。在另一个方面，R21(当存在时)选自–CN、–NO2和SO2NH2。在另一个方面，R21(当存在时)选自–CN和–NO2。
在另一个方面，R21(当存在时)是–CN。在另一个方面，R21(当存在时)是–NO2。在另一个方面，R21(当存在时)是SO2NH2。在另一个方面，R21(当存在时)是SO2CH3。在另一个方面，R21(当存在时)是SO2CF3。在另一个方面，R21(当存在时)是Cy1。
在另一个方面，R21(当存在时)是–CN，并且R22(当存在时)选自–CN和卤素。在另一个方面，R21(当存在时)是–CN，并且R22(当存在时)选自–CN、–F、–Cl和–Br。在另一个方面，R21(当存在时)是–CN，并且R22(当存在时)选自–CN、–F和–Cl。在另一个方面，R21(当存在时)是–CN，并且R22(当存在时)是–CN。在另一个方面，R21(当存在时)是–CN，并且R22(当存在时)是–I。在另一个方面，R21(当存在时)是–CN，并且R22(当存在时)是–Br。在另一个方面，R21(当存在时)是–CN，并且R22(当存在时)是–Cl。在另一个方面，R21(当存在时)是–CN，并且R22(当存在时)是–F。
m.R22基团
在一个方面，R22(当存在时)选自–CN、卤素、–NO2、SO2NH2、SO2CH3和SO2CF3。在另一个方面，R22(当存在时)选自–CN、卤素、–NO2、SO2NH2和SO2CH3。在另一个方面，R22(当存在时)选自–CN、卤素、–NO2和SO2NH2。在另一个方面，R22(当存在时)选自–CN、卤素和–NO2。在另一个方面，R22(当存在时)选自–CN和卤素。
在另一个方面，R22(当存在时)是–CN。在另一个方面，R22(当存在时)是–NO2。在另一个方面，R22(当存在时)是SO2NH2。在另一个方面，R22(当存在时)是SO2CH3。在另一个方面，R22(当存在时)是SO2CF3。
在另一个方面，R22(当存在时)是卤素。在另一个方面，R22(当存在时)选自–F、–Cl和–Br。在另一个方面，R22(当存在时)选自–F和–Br。在另一个方面，R22(当存在时)选自–F和–Cl。在另一个方面，R22(当存在时)是–I。在另一个方面，R22(当存在时)是–Br。在另一个方面，R22(当存在时)是–Cl。在另一个方面，R22(当存在时)是–F。
n.R23基团
在一个方面，R23(当存在时)选自–CN、–NO2、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3、环己基、
Figure BDA0001943097460001211
在另一个方面，R23(当存在时)选自–CN、–NO2、SO2NH2和SO2CH3。在另一个方面，R23(当存在时)选自–CN、–NO2和SO2NH2。在另一个方面，R23(当存在时)选自–CN和–NO2。
在另一个方面，R23(当存在时)是–CN。在另一个方面，R23(当存在时)是–NO2。在另一个方面，R23(当存在时)是SO2NH2。在另一个方面，R23(当存在时)是SO2CH3。在另一个方面，R23(当存在时)是SO2CF3。
在另一个方面，R23(当存在时)选自环己基，
Figure BDA0001943097460001212
Figure BDA0001943097460001213
在另一个方面，R23(当存在时)选自
Figure BDA0001943097460001221
在另一个方面，R23(当存在时)选自环己基、
Figure BDA0001943097460001222
在另一个方面，R23(当存在时)选自
Figure BDA0001943097460001223
在另一个方面，R23(当存在时)是环己基。
o.R24基团
在一个方面，R24(当存在时)选自–CN、卤素、–NO2、SO2NH2、SO2CH3和SO2CF3，前提条件是如果A是NH或N(CH3)，则R24不是–NO2。在另一个方面，R24(当存在时)选自–CN、卤素、–NO2、SO2NH2和SO2CH3。在另一个方面，R24(当存在时)选自–CN、卤素、–NO2和SO2NH2。在另一个方面，R24(当存在时)选自–CN、卤素和–NO2。在另一个方面，R24(当存在时)选自–CN和卤素。
在另一个方面，R24(当存在时)是–CN。在另一个方面，R24(当存在时)是–NO2。在另一个方面，(R24(当存在时)是SO2NH2。在另一个方面，R24(当存在时)是SO2CH3。在另一个方面，R24(当存在时)是SO2CF3。
在另一个方面，R24(当存在时)是卤素。在另一个方面，R24(当存在时)选自–F、–Cl和–Br。在另一个方面，R24(当存在时)选自–F和–Br。在另一个方面，R24(当存在时)选自–F和–Cl。在另一个方面，R24(当存在时)是–I。在另一个方面，R24(当存在时)是–Br。在另一个方面，R24(当存在时)是–Cl。在另一个方面，R24(当存在时)是–F。
p.R25基团
在一个方面、R25(当存在时)选自–CN、–NO2、SO2NH2、SO2CH3和SO2CF3。在另一个方面，R25(当存在时)选自–CN、–NO2、SO2NH2和SO2CH3。在另一个方面，R25(当存在时)选自–CN、–NO2和SO2NH2。在另一个方面，R25(当存在时)选自–CN和–NO2。
在另一个方面，R25(当存在时)是–CN。在另一个方面，R25(当存在时)是–NO2。在另一个方面，R25(当存在时)是SO2NH2。在另一个方面，R25(当存在时)是SO2CH3。在另一个方面，R25(当存在时)是SO2CF3。
q.AR1基团
在一个方面，Ar1选自芳基和杂芳基并且被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)、环丙基、环丁基和氧杂环丁烯，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烯任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代。
在一个方面，Ar1选自芳基和杂芳基并且被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基。
在一个方面，Ar1选自呋喃基、3-异丙基异噁唑、6-异丙基吡啶-2-基、5-异丙基吡啶-2-基、5-叔丁基吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基、3-吡啶基、4-吡啶基和嘧啶基，并且被0、1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
在另一个方面，Ar1选自芳基和杂芳基并且被1或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基。在另一个方面，Ar1选自芳基和杂芳基，并且被选自以下的基团单取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基。在另一个方面，Ar1选自芳基和杂芳基并且是未取代的。
在另一个方面，Ar1是被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的芳基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基。在另一个方面，Ar1被1或2个独立地选自以下的基团取代的芳基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基。在另一个方面，Ar1是被以下基团单取代的芳基：卤素、–NO2，–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基。在另一个方面，Ar1是未取代的芳基。
在另一个方面，Ar1是被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基。在另一个方面，Ar1是被1或2个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基。在另一个方面，Ar1是被选自以下的基团单取代的苯基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基。在另一个方面，Ar1是未取代的苯基。
在另一个方面，Ar1是被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基。在另一个方面，Ar1是被1或2个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基。在另一个方面，Ar1是被选自以下的基团单取代的杂芳基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C1-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基。在另一个方面，Ar1是未取代的杂芳基。
在另一个方面、Ar1选自呋喃基、3-异丙基异噁唑、6-异丙基吡啶-2-基、5-异丙基吡啶-2-基、5-叔丁基吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基、3-吡啶基、4-吡啶基和嘧啶基，并且被0、1或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1选自呋喃基、3-异丙基异噁唑、6-异丙基吡啶-2-基、5-异丙基吡啶-2-基、5-叔丁基吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基、3-吡啶基、4-吡啶基和嘧啶基，并且被0或1个选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1选自呋喃基、3-异丙基异噁唑、6-异丙基吡啶-2-基、5-异丙基吡啶-2-基、5-叔丁基吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基、3-吡啶基、4-吡啶基和嘧啶基，并且被选自以下的基团单取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1选自呋喃基、3-异丙基异噁唑、6-异丙基吡啶-2-基、5-异丙基吡啶-2-基、5-叔丁基吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基、3-吡啶基、4-吡啶基和嘧啶基，并且是未取代的。
在另一个方面，Ar1是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的呋喃基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被0或1个选自以下的基团取代的呋喃基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被选自以下的基团单取代的呋喃基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是未取代的呋喃基。
在另一个方面，Ar1是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的3-异丙基异噁唑：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被0或1个选自以下的基团取代的3-异丙基异噁唑：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被选自以下的基团单取代的3-异丙基异噁唑：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是未取代的3-异丙基异噁唑。
在另一个方面，Ar1是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的6-异丙基吡啶-2-基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被0或1个选自以下的基团取代的6-异丙基吡啶-2-基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被选自以下的基团单取代的6-异丙基吡啶-2-基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是未取代的6-异丙基吡啶-2-基。
在另一个方面，Ar1是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的5-异丙基吡啶-2-基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被0或1个选自以下的基团取代的5-异丙基吡啶-2-基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被选自以下的基团单取代的5-异丙基吡啶-2-基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是未取代的5-异丙基吡啶-2-基。
在另一个方面，Ar1是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的5-叔丁基吡啶-2-基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被0或1个选自以下的基团取代的5-叔丁基吡啶-2-基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被选自以下的基团单取代的5-叔丁基吡啶-2-基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是未取代的5-叔丁基吡啶-2-基。
在另一个方面，Ar1是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的5-溴吡啶-2-基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被0或1个选自以下的基团取代的5-溴吡啶-2-基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被选自以下的基团单取代的5-溴吡啶-2-基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是未取代的5-溴吡啶-2-基。
在另一个方面，Ar1是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被0或1个选自以下的基团取代的5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被选自以下的基团单取代的5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是未取代的5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基。
在另一个方面，Ar1是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的3-吡啶基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被0或1个选自以下的基团取代的3-吡啶基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被选自以下的基团单取代的3-吡啶基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是未取代的3-吡啶基。
在另一个方面，Ar1是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的吡啶基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被0或1个选自以下的基团取代的吡啶基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被选自以下的基团单取代的吡啶基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是未取代的吡啶基。
在另一个方面，Ar1是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的嘧啶基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被0或1个选自以下的基团取代的嘧啶基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是被选自以下的基团单取代的嘧啶基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Ar1是未取代的嘧啶基。
r.AR2基团
在一个方面，Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001301
Figure BDA0001943097460001311
在一个方面，Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001312
在一个方面，Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001313
在一个方面，Ar2是由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001314
在另一个方面，Ar2是由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001315
在另一个方面，Ar2是由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001321
在另一个方面，Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001322
在另一个方面，Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001323
在另一个方面，Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001324
在另一个方面，Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001325
在另一个方面，Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001326
在另一个方面，Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001331
在另一个方面，Ar2是由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001332
在另一个方面，Ar2是由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001333
在另一个方面，Ar2是由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001334
在另一个方面，Ar2是由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001335
在另一个方面，Ar2是由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001336
在另一个方面，Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001341
在另一个方面，Ar2是由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001342
在另一个方面，Ar2是由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001343
在另一个方面，Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001344
在另一个方面，Ar2是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001345
在另一个方面，Ar2是由下式表示的结构：
Figure BDA0001943097460001351
s.AR3基团
在一个方面，Ar3是选自以下的结构：
Figure BDA0001943097460001352
在另一个方面，Ar3是：
Figure BDA0001943097460001353
在另一个方面，Ar3是：
Figure BDA0001943097460001354
在另一个方面，Ar3是：
Figure BDA0001943097460001355
在另一个方面，Ar3是：
Figure BDA0001943097460001356
t.CY1基团
在一个方面，Cy1(当存在时)选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
在另一个方面，Cy1(当存在时)选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0、1或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被0或1个选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且被选自以下的基团单取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且是未取代的。
在另一个方面，Cy1(当存在时)选自环丙基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基，并且被0、1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)选自环丙基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基，并且被0、1或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)选自环丙基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基，并且被0或1个选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)选自环丙基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基，并且被选自以下的基团单取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)选自环丙基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基，并且是未取代的。
在另一个方面，Cy1(当存在时)选自环烷基和杂环烷基，并且被0、1或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)选自环烷基和杂环烷基，并且被0或1个选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)选自环烷基和杂环烷基，并且被选自以下的基团单取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)选自环烷基和杂环烷基，并且是未取代的。
在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的环烷基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0或1个选自以下的基团取代的环烷基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被选自以下的基团单取代的环烷基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是未取代的环烷基。
在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的环丙基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0或1个选自以下的基团取代的环丙基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被选自以下的基团单取代的环丙基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是未取代的环丙基。
在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的杂环烷基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0或1个选自以下的基团取代的杂环烷基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被选自以下的基团单取代的杂环烷基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是未取代的杂环烷基。
在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的吗啉基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0或1个选自以下的基团取代的吗啉基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被选自以下的基团单取代的吗啉基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是未取代的吗啉基。
在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的哌啶基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0或1个选自以下的基团取代的哌啶基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被选自以下的基团单取代的哌啶基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是未取代的哌啶基。
在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的哌嗪基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0或1个选自以下的基团取代的哌嗪基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被选自以下的基团单取代的哌嗪基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是未取代的哌嗪基。
在另一个方面，Cy1(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且被0、1或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且被0或1个选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且被选自以下的基团单取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且是未取代的。
在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的芳基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0或1个选自以下的基团取代的芳基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被选自以下的基团单取代的芳基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是未取代的芳基。
在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0或1个选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被选自以下的基团单取代的杂芳基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是未取代的杂芳基。
在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的咪唑基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0或1个选自以下的基团取代的咪唑基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被选自以下的基团单取代的咪唑基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是未取代的咪唑基。
在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的吡唑基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0或1个选自以下的基团取代的吡唑基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被选自以下的基团单取代的吡唑基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是未取代的吡唑基。
在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0、1或2个独立地选自以下的基团取代的吡咯基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被0或1个选自以下的基团取代的吡咯基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是被选自以下的基团单取代的吡咯基：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一个方面，Cy1(当存在时)是未取代的吡咯基。
2.示例性化合物
在一个方面，化合物可以作为以下结构中的一种或多种存在：
Figure BDA0001943097460001421
Figure BDA0001943097460001431
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可以作为以下结构中的一种或多种存在：
Figure BDA0001943097460001441
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可以作为以下结构中的一种或多种存在：
Figure BDA0001943097460001451
或其药学上可接受的衍生物。
在一个方面，化合物可以作为以下结构中的一种或多种存在：
Figure BDA0001943097460001461
或其药学上可接受的衍生物。
在一个方面，化合物可以作为以下结构中的一种或多种存在：
Figure BDA0001943097460001462
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可以作为以下结构中的一种或多种存在：
Figure BDA0001943097460001471
Figure BDA0001943097460001481
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可以作为以下结构中的一种或多种存在：
Figure BDA0001943097460001491
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可以作为以下结构中的一种或多种存在：
Figure BDA0001943097460001492
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可以作为以下结构中的一种或多种存在：
Figure BDA0001943097460001501
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可以作为以下结构中的一种或多种存在：
Figure BDA0001943097460001502
Figure BDA0001943097460001511
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可以作为以下结构中的一种或多种存在：
Figure BDA0001943097460001512
Figure BDA0001943097460001521
Figure BDA0001943097460001531
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可以作为以下结构中的一种或多种存在：
Figure BDA0001943097460001532
Figure BDA0001943097460001541
Figure BDA0001943097460001551
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可以是：
Figure BDA0001943097460001552
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可以是：
Figure BDA0001943097460001553
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可以是：
Figure BDA0001943097460001554
或其药学上可接受的盐。
3.预测化合物实例
以下化合物实施例是预测性的，并且可以使用本文上述的合成方法和本领域技术人员已知的其他所需的一般方法制备。预期预测化合物作为PanK拮抗剂具有活性，并且可以使用本文所述的测定方法测定这种活性。
在一个方面，化合物可选自：
Figure BDA0001943097460001561
Figure BDA0001943097460001571
Figure BDA0001943097460001581
Figure BDA0001943097460001591
Figure BDA0001943097460001601
Figure BDA0001943097460001611
Figure BDA0001943097460001621
Figure BDA0001943097460001631
Figure BDA0001943097460001641
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可选自：
Figure BDA0001943097460001642
Figure BDA0001943097460001651
Figure BDA0001943097460001661
Figure BDA0001943097460001671
Figure BDA0001943097460001681
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可选自：
Figure BDA0001943097460001682
Figure BDA0001943097460001691
Figure BDA0001943097460001701
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可选自：
Figure BDA0001943097460001702
Figure BDA0001943097460001711
Figure BDA0001943097460001721
Figure BDA0001943097460001731
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可选自：
Figure BDA0001943097460001732
Figure BDA0001943097460001741
Figure BDA0001943097460001751
Figure BDA0001943097460001761
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可选自：
Figure BDA0001943097460001762
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可选自：
Figure BDA0001943097460001771
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可以是：
Figure BDA0001943097460001772
或其药学上可接受的盐。
C.制备化合物的方法
除了文献中已知的，在实验部分中举例说明的或本领域技术人员清楚的其他标准操作之外，本发明化合物可通过采用如下方案中所示的反应来制备。为清楚起见，显示了具有单个取代基的实例，其中在本文公开的定义下允许多个取代基。
用于产生本发明化合物的反应通过采用如下所述和举例说明的以下反应方案中所示的反应制备。在某些具体实例中，所公开的化合物可以通过如下所述和举例说明的路线I和路线II制备。提供以下实施例以便可以更全面地理解本发明，其仅是说明性的，并且不应解释为限制性的。
1.路线I
在一个方面，取代的4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-芳基哌嗪-1-甲酰胺衍生物和取代的4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-芳基哌嗪-1-硫代甲酰胺衍生物可以如下所示制备。
方案1A.
Figure BDA0001943097460001781
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述；其中X是卤素，其中R10是烷基、芳基或杂芳基；其中R选自O和S。下面给出了更具体的实例。
方案1B.
Figure BDA0001943097460001782
在一个方面，可以根据上面的反应方案1B制备1.9型化合物和类似化合物。因此，1.7型化合物可商购获得或可通过合适的胺(例如如上所示的1.1)和合适的芳基卤(例如如上所示的1.6)的芳基化反应制备。合适的胺和合适的芳基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。芳基化反应在合适的碱(例如三乙胺(TEA))存在下，使用微波辐射在合适的溶剂(例如乙腈)中在合适的温度(例如160℃)下进行合适的时间，例如30分钟。芳基化反应后进行脱保护。脱保护在合适的脱保护剂(例如三氟乙酸(TFA))存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行合适的时间，例如1小时。1.9型化合物可以通过合适的哌嗪(如上所示1.7)和合适的异氰酸酯或异硫氰酸酯(例如如上所示的1.8)的反应来制备。合适的异氰酸酯和异硫氰酸酯可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。脲或硫脲键形成反应在合适的碱(例如三乙胺)存在或不存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷或乙醚)中进行合适的时间，例如3小时。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于1.1、1.2、1.3和1.4型化合物的化合物)可以在反应中被取代以提供类似于式1.5的4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-芳基哌嗪-1-甲酰胺衍生物和4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-芳基哌嗪-1-硫代甲酰胺衍生物。
2.路线II
在一个方面，取代的4-(5-氰基吡啶-2-基)-芳基哌嗪-1-甲酰胺衍生物可以如下所示制备。
方案2A.
Figure BDA0001943097460001791
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中A不存在或选自CH2、CF2、环丙基和CH(OH)。下面给出了更具体的实例。
方案2B.
Figure BDA0001943097460001801
在一个方面，可以根据以上反应方案2B制备2.6型化合物和类似化合物。因此，2.6型化合物可以通过合适的羧酸(例如如上所示的2.4)与合适的胺(例如如上所示的2.5)的偶联反应来制备。合适的羧酸和合适的胺可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在合适的偶联剂(例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化六氟磷酸酯(HATU))和合适的碱(例如二异丙基乙胺(DIPEA))存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于2.1和2.2型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式2.3的4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-芳基哌嗪-1-甲酰胺衍生物。
3.路线III
在一个方面，取代的4-芳基哌嗪-1-羧酸苯酯衍生物可以如下所示制备。
方案3A.
Figure BDA0001943097460001811
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中X是卤素。下面给出了更具体的实例。
方案3B.
Figure BDA0001943097460001812
在一个方面，可以根据以上反应方案3B制备3.12型化合物和类似化合物。因此，3.2型化合物可以通过合适的胺(例如如上所示的3.1)的偶联反应制备。合适的胺可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在合适的偶联剂(N,N-羰基二咪唑(CDI))存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行。3.9型化合物可以通过合适的活化脲(例如3.2)和合适的酚(例如如上所示的3.8)的反应来制备。合适的酚可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。反应在合适的碱(例如三乙胺和碳酸铯)存在下，在合适的溶剂(例如乙腈)中在合适的温度(例如70℃)下进行合适的时间，例如3-4小时或过夜。3.10型化合物可以通过合适的哌嗪(例如如上所示的3.9)的脱保护反应来制备。脱保护反应在合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下进行合适的时间，例如2小时。3.12型化合物可通过合适的胺(例如如上所示的3.10)与合适的芳基卤(例如如上所示的3.11)的芳基化反应制备。合适的芳基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。芳基化反应在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，使用微波辐射在合适的温度(例如160℃)下进行合适的时间，例如30分钟。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6a和3.6b型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式3.7a和3.7b的4-芳基哌嗪-1-羧酸苯酯衍生物。
4.路线IV
在一个方面，取代的6-(4-(2-氧代-2-苯基乙基)哌嗪-1-基)烟腈衍生物可以如下所示制备。
方案4A.
Figure BDA0001943097460001831
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中X是卤素。下面给出了更具体的实例。
方案4B.
Figure BDA0001943097460001832
在一个方面，可以根据以上反应方案4B制备4.6型化合物和类似化合物。因此，4.6型化合物可以通过合适的胺(例如如上所示的4.5)与合适的烷基卤(例如如上所示的4.4)的烷基化反应来制备。合适的胺和合适的烷基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。烷基化反应在合适的碱(例如二异丙基乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行合适的时间，例如3小时。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于4.1、4.2a和4.2b型化合物的化合物)可以是在反应中被取代，以提供类似于式4.3a和4.3b的6-(4-(2-氧代-2-苯基乙基)哌嗪-1-基)烟腈衍生物。
5.路线V
在一个方面，取代的4-芳基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺衍生物可以如下所示制备。
方案5A.
Figure BDA0001943097460001841
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中X是卤素。下面给出了更具体的实例。
方案5B.
Figure BDA0001943097460001842
在一个方面，可以根据以上反应方案5B制备5.5型化合物和类似化合物。因此，5.5型化合物可以通过合适的胺(例如如上所示的1.1)和合适的异氰酸酯(例如如上所示的例如5.4)之间的脲键形成反应来制备。合适的胺和合适的异氰酸酯可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。亲核取代在合适的溶剂(例如乙醚)存在下进行合适的时间，例如3小时。亲核取代后进行脱保护反应。脱保护反应在合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行合适的时间，例如1小时。5.7型化合物可以通过合适的胺(例如如上所述的5.5)与合适的芳基卤(例如如上所述的5.6所示)的芳基化反应制备。合适的芳基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。芳基化反应在合适的碱(例如三乙胺)存在下，使用微波辐射在合适的溶剂(例如乙腈)中在合适的温度(例如160℃)下进行合适的时间，例如30分钟。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于1.1、3.6a、3.6b、5.1和5.2型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式5.3a和5.3b的4-芳基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺衍生物。
6.路线VI
在一个方面，4-取代的芳基哌嗪-1-甲酰胺衍生物可以如下所示制备。
方案6A.
Figure BDA0001943097460001851
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中X是卤素。下面给出了更具体的实例。
方案6B.
Figure BDA0001943097460001861
在一个方面，可以根据以上反应方案6B制备6.6型化合物和类似化合物。因此，6.5型化合物可以通过合适的胺(例如如上所示的1.1)和合适的羧酸(例如如上所示的6.4)的偶联反应来制备。合适的胺和合适的羧酸可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在合适的偶联剂(例如HATU)和合适的碱(例如DIPEA)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行。偶联反应后进行脱保护反应。脱保护反应在合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行合适的时间，例如1小时。6.6型化合物可以通过合适的胺(例如6.5)和合适的芳基卤(例如如上所示的3.11)的芳基化反应来制备。合适的芳基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。芳基化反应在合适的碱(例如三乙胺)存在下，使用微波辐射在合适的溶剂(例如乙腈)中在合适的温度(例如160℃)下进行合适的时间，例如30分钟。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于1.1、3.6a、6.1和6.2型化合物的化合物)可以在反应中被取代，得到类似于式6.3的4-取代芳基哌嗪-1-甲酰胺衍生物。
7.路线VII
在一个方面，N-取代的-5-哒嗪基-甲酰胺衍生物可以如下所示制备。
方案7A.
Figure BDA0001943097460001871
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中X是卤素。下面给出了更具体的实例。
方案7B.
Figure BDA0001943097460001872
在一个方面，可以根据上面的反应方案7B制备7.9型化合物和类似化合物。因此，7.7型脲化合物可以通过使合适的胺(例如如上所示的7.6)与合适的异氰酸酯(例如如上所示的5.4)反应来制备。合适的胺和合适的异氰酸酯可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。脲键形成反应在合适的溶剂(例如乙醚)存在下进行合适的时间，例如3小时。7.9型化合物可以通过合适的胺(例如如上所示的7.7)和芳基卤(例如如上所示的3.11)的芳基化反应来制备。合适的芳基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。芳基化反应在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，使用微波辐射在合适的温度(例如160℃)下进行合适的时间，例如30分钟。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于7.1、7.2、7.3和7.4型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式7.5的N-取代-5-哒嗪基-甲酰胺衍生物。
8.路线VIII
在一个方面，4-取代的-N-芳基哌嗪-1-甲酰胺衍生物可以如下所示制备。
方案8A.
Figure BDA0001943097460001881
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中X是卤素、R选自–NH2和-COOH。下面给出了更具体的实例。
方案8B.
Figure BDA0001943097460001891
在一个方面，可以根据以上反应方案8B制备6.6型化合物和类似化合物。因此，8.4型化合物可以通过合适的胺(例如如上所示的1.1)与合适的芳基卤(例如如上所示的3.11)的芳基化反应来制备。合适的胺和合适的芳基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。芳基化反应在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，使用微波辐射在合适的温度(例如160℃)下进行合适的时间，例如30分钟。芳基化反应之后进行脱保护反应。脱保护反应在合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂二氯甲烷中进行合适的时间，例如1小时。6.6型化合物可以在合适的胺(例如如上所示的8.4)存在下通过合适的羧酸(例如8.5)偶联反应来制备。该反应在合适的偶联剂(例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化六氟磷酸酯(HATU))和合适的碱(例如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下进行。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于1.1、3.6a、8.1和8.2型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式8.3的4-取代-N-芳基哌嗪-1-甲酰胺衍生物。
9.路线IX
在一个方面，取代的哒嗪基-N-芳基-4-甲酰胺衍生物可以如下所示制备。
方案9A.
Figure BDA0001943097460001901
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中X是卤素。下面给出了更具体的实例。
方案9B.
Figure BDA0001943097460001902
在一个方面，可以根据上面的反应方案9B制备9.8型化合物和类似化合物。因此，9.7型化合物可以通过合适的胺(例如如上所示的9.5)与合适的羧酸(例如如上所示的9.6)的偶联反应来制备。合适的胺和合适的羧酸可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在合适的偶联剂(例如HATU)和合适的碱(例如DIPEA)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行。9.8型化合物可以通过合适的胺(例如9.7)和合适的芳基卤(例如如上所示的3.11)的芳基化反应来制备。合适的芳基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。芳基化反应在合适的碱(例如三乙胺)存在下，使用微波辐射在合适的溶剂(例如乙腈)中在合适的温度(例如160℃)下进行合适的时间，例如30分钟。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于7.4、9.1、9.2和9.3型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式9.4的哒嗪基-N-芳基-4-甲酰胺衍生物。
10.路线X
在一个方面，1-(6-取代的-哒嗪-3-基)-芳基衍生物可以如下所示制备。
方案10A.
Figure BDA0001943097460001911
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中X是卤素。下面给出了更具体的实例。
方案10B.
Figure BDA0001943097460001921
在一个方面，可以根据上面的反应方案10B制备10.7型化合物和类似化合物。因此，10.6型化合物可以通过合适的羧酸(例如如上所示的10.4)与合适的胺(例如如上所示的10.5)的偶联反应来制备。合适的羧酸和合适的胺可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在合适的偶联剂(例如HATU)和合适的碱(例如DIPEA)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行。10.7型化合物可以通过合适的胺(例如10.6)与合适的芳基卤(例如如上所示的3.11)的芳基化反应来制备。合适的芳基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。芳基化反应在合适的碱(例如三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如乙腈)中在合适的温度(例如160℃)下进行合适的时间，例如30分钟。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于7.2、7.4、10.1和10.2的化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式10.3的1-(6-取代-哒嗪-3-基)-芳基衍生物衍生物。
11.路线XI
在一个方面，取代的4-(哒嗪-3-基)哌嗪衍生物可以如下所示制备。
方案11A.
Figure BDA0001943097460001931
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中每个X独立地为卤素。下面给出了更具体的实例。
方案11B.
Figure BDA0001943097460001941
在一个方面，可以根据以上反应方案11B制备11.10型化合物和类似化合物。因此，11.7型化合物可以通过合适的胺(例如如上所示的1.1)与合适的羧酸(例如如上所示的11.6)的偶联反应来制备。合适的胺和合适的羧酸可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在合适的偶联剂(例如HATU)和合适的碱(例如DIPEA)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行。11.8型化合物可通过合适的芳基卤(例如11.7)与合适的烯烃(例如如上所示的4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)的偶联反应来制备。合适的烯烃可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))的存在下，在合适的溶剂系统(例如二噁烷-水(体积比3:1))中在合适的温度(例如100℃)下进行合适的时间，例如4小时。11.9型化合物可以通过合适的烯烃(例如如上所示的11.8)的还原制备。还原反应在合适的氢源(例如氢气)和合适的催化剂(例如碳载钯)存在下进行。11.10型化合物可通过脱保护，然后合适的胺(例如如上所示的11.9)与合适的芳基卤(例如如上所示的11.10)的芳基化反应制备。合适的芳基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。脱保护在合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行合适的时间，例如1小时。芳基化反应在合适的碱(例如三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如乙腈)中在合适的温度(例如160℃)下进行合适的时间，例如30分钟。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于1.1、7.4、11.1、11.2、11.3和11.4型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式11.5的取代的4-(哒嗪-3-基)哌嗪衍生物。
12.路线XII
在一个方面，苯基6-取代的-烟腈衍生物可以如下所示制备。
方案12A.
Figure BDA0001943097460001951
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述。下面给出了更具体的实例。
方案12B.
Figure BDA0001943097460001961
在一个方面，可以根据以上反应方案12B制备12.9型化合物和类似化合物。因此，12.6型化合物可以通过合适的芳基卤(例如如上所示的1.6)与合适的硼衍生物(例如如上所示的12.5)的偶联反应来制备。合适的芳基卤和合适的硼衍生物可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的催化剂四(三苯基膦)钯(0)存在下，在合适的溶剂系统(例如二噁烷-水(体积比3:1))中在合适的温度(例如100℃)下进行合适的时间，例如4小时。12.7型化合物可以通过合适的胺(例如如上所示的12.6)的脱保护反应来制备。脱保护反应在合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行合适的时间，例如1小时。12.9型化合物可以通过合适的胺(例如12.7)和合适的羧酸(例如12.8)的偶联反应来制备。合适的羧酸可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在合适的偶联剂(例如HATU)和合适的碱(例如DIPEA)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于1.2、6.1、12.1、12.2和12.3类化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式12.4的苯基6-取代的烟腈衍生物。
13.路线XIII
在一个方面，卤代芳基-6-取代的-哒嗪衍生物可以如下所示制备。
方案13A.
Figure BDA0001943097460001971
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中每个X独立地为卤素。下面给出了更具体的实例。
方案13B.
Figure BDA0001943097460001981
在一个方面，可以根据以上反应方案13B制备13.6型化合物和类似化合物。因此，13.5型化合物可以通过合适的胺(例如如上所示的10.5)与合适的羧酸(例如如上所示的13.4)的偶联反应来制备。合适的胺和合适的羧酸可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在合适的偶联剂(例如HATU)和合适的碱(例如DIPEA)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行。13.6型化合物可通过脱保护反应，然后合适的胺(例如13.5)和合适的芳基卤(例如3.11)的芳基化反应来制备。合适的芳基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。脱保护在合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行合适的时间，例如1小时。芳基化反应在合适的碱(例如三乙胺)存在下，使用微波辐射在合适的溶剂(例如乙腈)中在合适的温度(例如160℃)下进行合适的时间，例如30分钟。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于7.2、7.4、13.1和13.2的化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式13.3的卤代芳基-6-取代的-哒嗪衍生物。
14.路线XIV
在一个方面，烯基芳基-6-取代的-哒嗪衍生物可以如下所示制备。
方案14A.
Figure BDA0001943097460001991
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中每个X独立地为卤素。下面给出了更具体的实例。
方案14B.
Figure BDA0001943097460002001
在一个方面，可以根据以上反应方案14B制备14.4型化合物和类似化合物。因此，14.3型化合物可以通过合适的芳基卤(例如如上所示的13.5)与合适的硼衍生物(例如如上所示的4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)的偶联反应来制备。合适的芳基卤和合适的硼衍生物可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))的存在下，在合适的温度(例如100℃)下进行合适的时间，例如4小时。14.4型化合物可以通过脱保护，然后合适的胺(例如14.3)和合适的芳基卤(例如如上所示的3.11)的芳基化反应反应制备。脱保护反应在合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行合适的时间，例如1小时。芳基化反应在合适的碱(例如三乙胺)存在下，使用微波辐射在合适的溶剂(例如乙腈)中在合适的温度(例如160℃)下进行合适的时间，例如30分钟。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于7.4、13.2和14.1的化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式14.2的烯基芳基-6-取代的哒嗪衍生物的反应。
15.路线XV
在一个方面，烷基芳基-6-取代的-哒嗪衍生物可以如下所示制备。
方案15A.
Figure BDA0001943097460002011
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中每个X独立地为卤素。下面给出了更具体的实例。
方案15B.
Figure BDA0001943097460002021
在一个方面，可以根据以上反应方案15B制备15.4型化合物和类似化合物。因此，15.3型化合物可以通过合适的烯烃(例如如上所示的14.3)的还原来制备。还原反应在合适的氢源(例如氢气)和合适的催化剂(例如碳载钯)存在下进行。15.4型化合物可通过脱保护反应，然后合适的胺(例如15.3)和合适的芳基卤(例如3.11)的芳基化反应来制备。合适的芳基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。脱保护反应在合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行合适的时间，例如1小时。芳基化反应在合适的碱(例如三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如乙腈)中在合适的温度(例如160℃)下进行合适的时间，例如30分钟。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于7.4、14.1和15.1型化合物的化合物)可以反应中被取代，以提供类似于式15.2的烷基芳基-6-取代哒嗪衍生物。
16.路线XVI
在一个方面，N-取代-5-哒嗪基-N-甲基甲酰胺衍生物可以如下所示制备：
方案16A.
Figure BDA0001943097460002031
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中R4是卤素、CN或NO2。下面给出了更具体的实例。
方案16B.
Figure BDA0001943097460002032
在一个方面，可以根据以上反应方案16B制备16.3型化合物和类似化合物。因此，16.3型N-甲基化化合物可以通过使合适的脲(例如如上所示的16.2)与碘甲烷反应来制备。合适的脲可以通过前面在路线VII中描述的方法制备，并且碘甲烷是可商购获得。N-甲基化反应在合适的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下在0℃下进行合适的时间，例如5分钟。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于7.5型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供与式16.1类似的N-取代的-5-哒嗪基-N-甲基甲酰胺衍生物。
17.路线XVII
在一个方面，1-(6-取代的-哒嗪-3-基)-芳基磺酰胺衍生物可以如下所示制备。
方案17A.
Figure BDA0001943097460002041
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中X是卤素。下面给出了更具体的实例。
方案17B.
Figure BDA0001943097460002042
在一个方面，可以根据以上反应方案17B制备17.6型化合物和类似化合物。因此，17.5型化合物可以通过合适的磺酰氯(例如如上所示的17.4)与合适的胺(例如如上所示的10.5)的偶联反应来制备。合适的磺酰氯和合适的胺可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在合适的碱(例如三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如乙腈)中进行。偶联反应后进行脱保护。脱保护在合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)(TFA)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行合适的时间，例如1小时。17.6型化合物可以通过合适的胺(例如17.5)与合适的芳基卤(例如如上所示的3.11)的芳基化反应来制备。合适的芳基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。芳基化反应在合适的碱(例如三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如乙腈)中在合适的温度(例如160℃)下进行合适的时间，例如30分钟。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于17.2、17.3、17.5和17.6型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式17.3的1-(6-取代-哒嗪-3-基)-芳基磺酰胺衍生物。
18.路线XVIII
在一个方面，取代的芳基哌嗪-1-甲酰胺衍生物可以如下所示制备。
方案18A.
Figure BDA0001943097460002051
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述。下面给出了更具体的实例。
方案18B
Figure BDA0001943097460002052
在一个方面，可以根据以上反应方案18B制备18.6型化合物和类似化合物。因此，18.6型化合物可以通过合适的异氰酸酯(例如如上所示的18.4)与合适的胺(例如如上所示的18.5)的脲键形成反应来制备。合适的异氰酸酯和合适的胺可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在合适的碱(例如三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如乙腈)中进行。脲键形成反应在合适的碱(例如三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行合适的时间，例如3小时。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于18.1和18.2型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式18.3的取代的芳基哌嗪-1-甲酰胺衍生物。
19.路线XIX
在一个方面，4-取代的-N-芳基哌嗪-1-甲酰胺衍生物可以如下所示制备。
方案19A.
Figure BDA0001943097460002061
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中X是卤素。下面给出了更具体的实例。
方案19B.
Figure BDA0001943097460002062
在一个方面，可以根据以上反应方案19B制备19.4型化合物和类似化合物。因此，19.2型化合物可以通过合适的胺(例如如上所示的1.1)与合适的芳基卤(例如如上所示的19.1)的芳基化反应，然后脱保护反应来制备。合适的胺和合适的芳基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。芳基化反应在合适的催化剂(例如，三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、合适的碱(例如，叔丁醇钠)、合适的配体(例如，Xantphos)和合适的溶剂(例如，1,4-二噁烷)存在下，使用微波辐射在合适的温度(例如，150℃)进行合适的时间，例如60分钟。芳基化反应之后进行脱保护反应。脱保护反应在合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂二氯甲烷中进行合适的时间，例如1小时。19.4型化合物可通过脲键形成反应制备。脲键形成反应在合适的碱(例如吡啶)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，在合适的胺(例如19.2)和异氰酸酯衍生物(由合适的胺(例如19.3)和合适的光气衍生物(例如双(三氯甲基)碳酸酯)原位形成)之间进行。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于1.1、3.6a、8.1和8.2型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式8.3的4-取代-N-芳基哌嗪-1-甲酰胺衍生物。
20.路线XX
在一个方面，4-取代的芳基哌嗪-1-甲酰胺衍生物可以如下所示制备。
方案20A.
Figure BDA0001943097460002081
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述。下面给出了更具体的实例。
方案20B.
Figure BDA0001943097460002082
在一个方面，可以根据以上反应方案20B制备20.6型化合物和类似化合物。因此，20.4型化合物可以通过合适的胺(例如如上所示的1.1)与合适的芳基卤(例如如上所示的20.3)的芳基化反应，然后脱保护反应来制备。合适的胺和合适的芳基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。芳基化反应在合适的催化剂(例如，三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、合适的碱(例如，叔丁醇钠)、合适的配体(例如，Xantphos)和合适的溶剂(例如，1,4-二噁烷)存在下，使用微波辐射在合适的温度(例如，150℃)进行合适的时间，例如60分钟。脱保护反应在合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂二氯甲烷中进行合适的时间，例如1小时。20.6型化合物可以通过胺20.4与合适的羧酸(例如如上所述的20.5)的偶联反应来制备。偶联反应在合适的偶联剂(例如HATU)和合适的碱(例如DIPEA)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于1.1、3.6a、8.1和20.1的化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式20.2a和20.2b的4-取代的芳基哌嗪-1-甲酰胺衍生物。
21.路线XXI
在一个方面，取代的芳基哒嗪基或杂芳基哒嗪基衍生物可以如下所示制备。
方案21A.
Figure BDA0001943097460002091
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中每个X独立地为卤素。下面给出了更具体的实例。
方案21B.
Figure BDA0001943097460002101
在一个方面，可以根据以上反应方案21B制备21.11型化合物和类似化合物。因此，21.8型化合物可以通过合适的胺(例如如上所示的21.7)与合适的羧酸(例如如上所示的21.6)的偶联反应来制备。合适的胺和合适的羧酸可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在合适的偶联剂(例如HATU)和合适的碱(例如DIPEA)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行。21.9型化合物可通过合适的芳基卤(例如21.8)与合适的烯烃(例如如上所示的4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)的偶联反应来制备。合适的烯烃可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))的存在下，在合适的溶剂系统(例如二噁烷-水(体积比3:1))中在合适的温度(例如100℃)下进行合适的时间，例如4小时。21.10型化合物可以通过合适的烯烃(例如如上所示的21.9)的还原制备。还原反应在合适的氢源(例如氢气)和合适的催化剂(例如碳载钯)存在下进行。21.11型化合物可通过脱保护，然后合适的胺(例如如上所示的21.10)与合适的芳基卤(例如如上所示的3.11)的芳基化反应制备。合适的芳基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。脱保护在合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行合适的时间，例如1小时。芳基化反应在合适的碱(例如三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如乙腈)中在合适的温度(例如160℃)下进行合适的时间，例如1小时。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于7.2、7.4、21.1、21.2、21.3和21.4型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式21.5的取代的芳基哒嗪基或杂芳基哒嗪基衍生物。
22.路线XXII
在一个方面，取代的4-芳基-N-苯基甲酰胺衍生物可以如下所示制备。
方案22A.
Figure BDA0001943097460002111
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述，并且其中X是卤素。下面给出了更具体的实例。
方案22B.
Figure BDA0001943097460002121
在一个方面，可以根据以上反应方案22B制备22.7型化合物和类似化合物。因此，22.6型化合物可以通过合适的胺(例如如上所示的22.5)和合适的异氰酸酯(例如如上所示的22.4)之间的脲键形成反应来制备。合适的胺和合适的异氰酸酯可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。脲键形成反应在合适的溶剂(例如乙醚)存在下进行合适的时间，例如3小时。亲核取代后进行脱保护反应。脱保护反应在合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行合适的时间，例如1小时。22.7型化合物可以通过合适的胺(例如如上所示的22.6)和合适的芳基卤(例如如上所示的1.6)的芳基化反应制备。合适的芳基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。芳基化反应在合适的碱(例如三乙胺)存在下，使用微波辐射在合适的溶剂(例如乙腈)中在合适的温度(例如160℃)下进行合适的时间，例如30分钟。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于5.1、7.2、22.1和22.2型化合物的化合物)可以被取代。在反应中提供类似于式22.3a和22.3b的4-芳基-N-苯基甲酰胺衍生物。
23.路线XXIII
在一个方面，烷基芳基-6-取代的-哒嗪衍生物可以如下所示制备。
方案23A.
Figure BDA0001943097460002131
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述。下面给出了更具体的实例。
方案23B.
Figure BDA0001943097460002141
在一个方面，可以根据以上反应方案23B制备23.21型化合物和类似化合物。因此，23.12型化合物可以通过羧酸(例如如上所示的23.11)和草酰二氯之间的甲酯形成反应来制备。合适的羧酸可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。甲酯形成反应在合适的溶剂(例如，甲醇)存在下进行合适的时间，例如1小时。23.13型化合物可以通过合适的杂芳基氯化物(例如23.12)和溴三甲基硅烷之间的氯化物置换反应来制备。氯化物置换反应在合适的溶剂(例如丙腈)中在合适的温度(例如110℃)下进行合适的时间，例如20小时。23.14型化合物可以通过合适的芳基卤(例如23.13)和合适的烯烃(例如如上所示的4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)的偶联反应来制备。合适的烯烃可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶联反应在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))的存在下，使用微波辐射在合适的溶剂系统(例如二噁烷)中在合适的温度(例如150℃)下进行合适的时间，例如1小时。23.15型化合物可以通过合适的烯烃(例如如上所示的23.14)的还原制备。还原反应在合适的氢源(例如氢气)和合适的催化剂(例如碳载钯)存在下进行。23.16型化合物可通过合适的酯(例如如上所示的23.15)的酯脱保护反应制备。酯脱保护反应使用合适的碱(例如氢氧化钠)进行。
23.19型化合物可以通过合适的胺(例如，如上所示的23.17)和合适的芳基卤(例如如上所示的23.18)的芳基化反应来制备。合适的芳基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。芳基化反应在合适的碱(例如二异丙基乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中在合适的温度(例如150℃)下进行合适的时间，例如10小时。23.20型化合物可通过脱保护反应制备。脱保护反应在合适的脱保护剂(例如三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行合适的时间，例如1小时。
23.21型化合物可以通过合适的胺(例如如上所示的23.20)与合适的羧酸钠盐(例如如上所示的23.16)的偶联反应来制备。偶联反应在合适的偶联剂(例如HATU)和合适的碱(例如DIPEA)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行。
如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于7.2、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8和23.9型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式23.10的4-芳基-N-苯基甲酰胺衍生物。
24.路线XXIV
在一个方面，4-取代的芳基哌嗪-1-甲酰胺衍生物可以如下所示制备。
方案24A.
Figure BDA0001943097460002161
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述。下面给出了更具体的实例。
方案24B.
Figure BDA0001943097460002162
在一个方面，可以根据以上反应方案24B制备24.4型化合物和类似化合物。因此，化合物类型24.4可以通过合适的硝基化合物(例如如上所示的24.3)的还原反应来制备。硝基的还原在合适的氢源(例如氢气)和合适的催化剂(例如碳载钯)存在下进行。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(类似于24.3型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供类似于式24.4的4-取代的-芳基哌嗪-1-甲酰胺衍生物。
预期每种公开的方法可以进一步包括额外的步骤、操作和/或组分。还预期可任选地从本发明中省略任何一个或多个步骤、操作和/或组分。应理解，所公开的方法可用于提供所公开的化合物。还应理解，所公开方法的产物可用于所公开的使用方法中。
D.药物组合物
在一个方面，公开了药物组合物，其包含公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在多个方面，本发明的化合物和组合物可以以根据预期的施用方法配制的药物组合物施用。本文所述的化合物和组合物可使用一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂以常规方式配制。例如，药物组合物可以配制用于局部或全身施用，例如通过滴剂施用或注射到耳中、吹入(例如吹入耳朵)、静脉内、局部或口服施用。
用于施用的药物组合物的性质取决于施用方式，并且可以由本领域普通技术人员容易地确定。在多个方面，药物组合物是无菌的或可灭菌的。本发明特征性的治疗组合物可含有载体或赋形剂，其中许多是本领域技术人员已知的。可以使用的赋形剂包括缓冲液(例如，柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液和碳酸氢盐缓冲液)、氨基酸、尿素、醇、抗坏血酸、磷脂、多肽(例如血清白蛋白)、EDTA、氯化钠、脂质体、甘露醇、山梨糖醇、水和甘油。本发明特征性的核酸、多肽、小分子和其他调节化合物可以通过任何标准施用途径施用。例如，施用可以是肠胃外、静脉内、皮下或口服。根据相应的施用途径，可以以各种方式配制调节化合物。例如，可以制备液体溶液用于通过滴入耳中、注射或摄取施用；可以制备凝胶或粉末用于摄取或局部施用。制备这样的制剂的方法是众所周知的，并且可以在例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版.,Gennaro,编,Mack Publishing Co.,Easton,PA 1990中找到。
在多个方面，所公开的药物组合物包含作为活性成分的公开的化合物(包括其药学上可接受的盐)，药学上可接受的载体，和任选的其他治疗成分或佐剂。本组合物包括适用于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)施用的那些，但是在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定的宿主，以及施用活性成分的病症的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并通过药学领域熟知的任何方法制备。
在多个方面，本发明的药物组合物可包含药学上可接受的载体和化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐。本发明化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其他治疗活性化合物组合包含在药物组合物中。
所用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉(terra alba)、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备用于口服剂型的组合物中，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液；而诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可用于形成口服固体制剂，如粉末、胶囊和片剂。由于易于施用，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，因此使用固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准水性或非水性技术包衣
含有本发明组合物的片剂可以通过压制或模塑制备，任选地含有一种或多种辅助成分或佐剂。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒来制备，所述活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模塑片剂可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的本发明化合物(或其药学上可接受的盐)，药学上可接受的载体，和任选的一种或多种另外的治疗剂或佐剂。本组合物包括适用于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)施用的组合物，但是在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定的宿主，以及被施用活性成分的病症的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并通过药学领域熟知的任何方法制备。
本发明适合肠胃外施用的药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包含合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。此外，可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
本发明适用于注射用途的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外，组合物可以是无菌粉末的形式，用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散体。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的并且必须是有效的流体以便于注射。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此，优选应该防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物。
本发明的药物组合物可以是适于局部使用的形式，例如气溶胶、乳膏、软膏、洗剂、撒布粉末(dusting powder)、漱口剂(mouth washes)、含漱剂(gargles)等。此外，组合物可以是适用于透皮装置的形式。可以通过常规加工方法，利用本发明化合物或其药学上可接受的盐制备这些制剂。例如，通过将亲水性材料和水以及约5重量％至约10重量％的化合物混合以产生具有所需稠度的乳膏或软膏，来制备乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适于直肠施用的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成型，可以方便地形成栓剂。
除了上述载体成分之外，上述药物制剂可以适当地包含一种或多种另外的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可以包含其他佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物也可以粉末或液体浓缩物形式制备。
在另一个方面，有效量是治疗有效量。在另一个方面，有效量是预防有效量。
在另一个方面，将药物组合物施用于哺乳动物。在另一个方面，哺乳动物是人。在另一个方面，人是患者。
在另一个方面，该药物组合物用于治疗与泛酸激酶活性相关的病症，例如PKAN和糖尿病。
应理解，所公开的组合物可由所公开的化合物制备。还应理解，所公开的组合物可用于所公开的使用方法中。
E.治疗与PANK活动相关的病症的方法
在多个方面，本文公开的化合物和组合物可用于与泛酸激酶活性相关的多种病症(包括例如PKAN、衰老和糖尿病)的治疗、预防、改善、控制或降低与泛酸激酶活性相关的多种病症(包括例如PKAN、衰老和糖尿病)的风险。因此，在一个方面，公开了治疗受试者中与泛酸激酶活性相关的病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，公开了治疗受试者中与泛酸激酶活性相关的病症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0001943097460002201
Figure BDA0001943097460002211
或其药学上可接受的盐。
在多个方面，所公开的化合物可以与一种或多种其他药物组合用于治疗、预防、控制、改善与PanK活性相关的病症或降低与PanK活性相关的病症的风险，所公开的化合物或其他药物对于所述病症可以具有效用，其中药物组合在一起比单独使用任何一种药物更安全或更有效。这些其他药物可以通过其常用途径和用量，与本发明化合物同时或依次施用。当本发明化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选含有这些其他药物和公开化合物的单位剂型的药物组合物。然而，组合疗法还可以包括其中公开的化合物和一种或多种其他药物以不同的重叠方案施用的疗法。还预期当与一种或多种其他活性成分组合使用时，所公开的化合物和其他活性成分可以比单独使用时更低的剂量使用。因此，除了本发明的化合物之外，药物组合物还包括含有一种或多种其他活性成分的药物组合物。
在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制。在另一个方面，化合物表现出PanK活性的降低。
在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约0.001μM至约25μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约0.001μM至约15μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约0.001μM至约10μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约0.001μM至约5μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约0.001μM至约1μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约0.001μM至约0.5μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约0.001μM至约0.1μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约0.001μM至约0.05μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约0.001μM至约0.01μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约0.001μM至约0.005μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约0.005μM至约25μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约0.01μM至约25μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约0.05μM至约25μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约0.1μM至约25μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约0.5μM至约25μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约1μM至约25μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约5μM至约25μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约10μM至约25μM。在另一个方面，化合物表现出对PanK活性的抑制，IC50为约15μM至约25μM。
在另一个方面，受试者是哺乳动物。在另一个方面，哺乳动物是人。
在另一个方面，在施用步骤之前受试者已经诊断出需要治疗病症。在另一个方面，在施用步骤之前受试者有发展病症的风险。
在另一个方面，该方法还包括在施用步骤之前鉴定具有发展病症风险的受试者。
F.调节至少一种细胞中的PANK活性的方法
在一个方面，公开了调节至少一种细胞中泛酸激酶活性的方法，该方法包括使至少一种细胞与有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。在另一个方面，调节是抑制性的。
在一个方面，公开了调节至少一种细胞中泛酸激酶活性的方法，该方法包括使至少一种细胞与有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤：
Figure BDA0001943097460002231
Figure BDA0001943097460002241
在另一个方面，细胞是哺乳动物细胞。在另一个方面，细胞是人。在另一个方面，在接触步骤之前已从哺乳动物中分离细胞。
在另一个方面，通过向哺乳动物施用来接触。
G.使用该组合物的方法
提供了使用公开的组合物或药物的方法。在一个方面，该使用方法涉及疾病的治疗。在另一个方面，所公开的化合物可以作为单一药剂或与一种或多种其他药物组合用于治疗、预防、控制、改善前述疾病、病症和病症或降低前述疾病、病症和病症的风险，所述化合物或其他药物对于所述疾病、病症和病症具有效用，其中药物组合在一起比单独使用任何一种药物更安全或更有效。其他药物可以通过其常用途径和用量，与本发明化合物同时或依次施用。当公开的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选含有这些药物和所公开化合物的单位剂型的药物组合物。然而，组合疗法也可以在重叠的方案上施用。还设想一种或多种活性成分和公开的化合物的组合可以比作为单一药剂更有效。
本发明的药物组合物和方法可以进一步包含通常用于治疗上述病理状况的本文所述的其他治疗活性化合物。
1.药物的制备
在一个方面，本发明涉及制备用于治疗哺乳动物中与PanK功能病症相关的病症的药物的方法，所述方法包括将治疗有效量的公开的化合物或公开的方法的产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
关于这些应用，本方法包括向动物，特别是哺乳动物，更特别是人施用治疗有效量的有效抑制蛋白质尤其是PanK的化合物。在本发明的上下文中，向动物，特别是人施用的剂量应足以在合理的时间范围内在动物内实现治疗反应。本领域技术人员将认识到，剂量将取决于多种因素，包括动物的状况、动物的体重，以及病症的严重程度和阶段。
因此，在一个方面，本发明涉及药物的制备，其包括将公开的化合物或公开的制备方法的产物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
2.化合物和组合物的用途
还提供了所公开的化合物和组合物的用途。因此，在一个方面，本发明涉及PanK调节剂的用途。
在另一个方面，本发明涉及公开的化合物或公开的方法的产物在制备用于治疗与PanK活性和相关辅酶A水平相关的病症(例如，PKAN和糖尿病)的药物中的用途。
在另一个方面，用途涉及制备用作药物的药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的公开的化合物或公开的方法的产物和药学上可接受的载体。
在另一个方面，用途涉及制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的公开的化合物或公开的方法的产物，其中药学上可接受的载体与治疗有效量的公开的化合物或公开的方法的产物充分混合。
在多个方面，用途涉及治疗脊椎动物中的PKAN。在另一个方面，该用途涉及治疗人受试者中的PKAN。
在另一个方面，用途是治疗糖尿病。在另一个方面，糖尿病是II型糖尿病。
应理解，所公开的用途可以与所公开的化合物、方法、组合物和药盒结合使用。在另一个方面，本发明涉及公开的化合物或药物组合物用于治疗哺乳动物中与PanK活性相关的病症的用途。
在另一个方面，本发明涉及公开的化合物或组合物在制备用于治疗与选自PKAN和糖尿病的与PanK活性相关的病症的药物中的用途。
3.药盒
在一个方面，公开了包含以下的一者或多者和公开的化合物的药盒：(a)至少一种已知治疗PKAN的药剂；(b)至少一种已知治疗糖尿病的药剂；(c)治疗PKAN的说明书；(d)治疗糖尿病、代谢综合征和/或衰老副作用的说明书。
在多个方面，本文所述的药剂和药物组合物可以在药盒中提供。药盒还可包括本文所述的药剂和药物组合物的组合。
在多个方面，信息材料可以是涉及本文所述的方法和/或涉及药剂用于本文所述方法的用途的描述性的、指导性的、营销的或其他材料。例如，信息材料可以涉及本文的药剂用于治疗患有与PanK活性相关的病症或患上与PanK活性相关的病症的风险的患者的用途。药盒还可以包括用于向细胞(培养的或体内)施用本发明的药剂和/或用于向患者施用细胞的用具。
在多个方面，信息材料可以包括用于以合适的方式施用药物组合物和/或细胞以治疗人的说明书，例如以合适的剂量、剂型或施用方式(例如，本文所述的剂量、剂型或施用方式)。在另一个方面，信息材料可包括向合适的受试者，例如患有与PanK活性相关的病症或有发展与PanK活性相关的病症的风险的人施用药物组合物的说明书。
在多个方面，药盒的组合物可包括其他成分，例如溶剂或缓冲剂、稳定剂、防腐剂、香料或其他化妆品成分。在这些方面，药盒可包括用于混合药剂和其他成分或者用于使用一种或多种化合物以及其他成分的说明书。
在另一个方面，化合物和至少一种已知治疗PKAN的药剂共配制。在另一个方面，化合物和至少一种已知治疗PKAN的药剂共包装。
在另一个方面，化合物和至少一种已知治疗糖尿病的药剂共配制。在另一个方面，化合物和至少一种已知治疗糖尿病的药剂共包装。
在另一个方面，至少一种已知治疗PKAN的药剂选自巴氯芬、苯海索、肉毒杆菌毒素和铁螯合剂。在另一个方面，铁螯合剂是去铁酮。
在另一个方面，药盒还包含多个剂量形式，所述多个包含一个或多个剂量；其中每个剂量包含有效量的化合物和至少一种已知治疗PKAN的药剂。在另一个方面，有效量是治疗有效量。在另一个方面，有效量是预防有效量。在另一个方面，每个剂量的化合物和至少一种已知治疗PKAN的药剂共包装。在另一个方面，每个剂量的化合物和至少一种已知治疗PKAN的药剂共配制。
在另一个方面，至少一种已知治疗糖尿病的药剂选自胰岛素、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、普兰林肽(pramlintide)、度拉糖肽(dulaglutide)、阿卡波糖(acarbose)、阿格列汀(alogliptin)、甲磺酸溴隐亭(bromocriptine mesylate)、卡格列净(canagliflozin)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、考来维仑(colesevelam)、达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、利格列汀(linagliptin)、二甲双胍(metformin)、米格列醇(miglitol)、那格列奈(nateglinide)、吡格列酮(pioglitazone)、瑞格列奈(repaglinide)、罗格列酮(rosiglitazone)、沙格列汀(saxagliptin)和西他列汀(sitagliptin)。
在另一个方面，药盒还包含多个剂量形式，所述多个剂量形式包含一个或多个剂量；其中每个剂量包含有效量的化合物和至少一种已知治疗糖尿病的药剂。在另一个方面，有效量是治疗有效量。在另一个方面，有效量是预防有效量。在另一个方面，每个剂量的化合物和至少一种已知治疗糖尿病的药剂共包装。在另一个方面，每个剂量的化合物和至少一种已知治疗糖尿病的药剂共配制。
4.受试者
在多个方面，本文公开的方法的受试者是脊椎动物，例如哺乳动物。因此，本文公开的方法的受试者可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不表示特定年龄或性别。因此，旨在涵盖成年受试者和新生受试者以及胎儿，无论是雄性还是雌性。患者是指患有疾病或病症的受试者。术语“患者”包括人和兽医受试者。
在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前已经诊断出受试者需要治疗。在公开方法的一些方面，在施用步骤之前受试者已被诊断患有与PanK活性相关的病症。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前已经确定受试者需要治疗。在一个方面，可以用本文公开的化合物或组合物预防性地治疗受试者，如本文其他地方所讨论的。
a.剂量
本文所述的药剂和药物组合物的毒性和治疗功效可以使用培养物的细胞或实验动物通过标准药学方法确定，以确定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且可以表示为LD50/ED50比。优选表现出大治疗指数的多肽或其他化合物。
从细胞培养测定和进一步动物研究获得的数据可用于配制用于人类的一系列剂量。这些化合物的剂量优选在包括几乎没有或没有毒性并且对人的听力能力几乎没有或没有不利影响的ED50的循环浓度范围内。取决于所用的剂型和施用途径，剂量可以在该范围内变化。对于本文所述方法中使用的任何药剂，最初可以从细胞培养试验估计治疗有效剂量。可以在动物模型中配制剂量以达到包括在细胞培养中确定的IC50的循环血浆浓度范围(即，实现对症状的半数最大抑制的测试化合物的浓度)。这些信息可用于更准确地确定人体中的有用剂量。不同调剂的示例性剂量为至少约0.01至3000mg/天，例如至少约0.00001、0.0001、0.001、0.01、0.1、1、2、5、10、25、50、100、200、500、1000、2000或3000mg/kg/天或更多。
可对于所治疗的疾病或病症以及治疗的特定人来调节施用的制剂和施用途径。例如，受试者可以每天一次或两次或更多次接受药剂剂量，持续一周、一个月、六个月、一年或更长时间。治疗可以无限期地持续，例如在人的整个生命周期中。治疗可以定期或不定期施用(每隔一天一次或每周两次)，并且可以在整个治疗过程中调整施用的剂量和时间。剂量可以在治疗方案的过程中保持恒定，或者可以在治疗过程中降低或增加。
在多个方面，该剂量有助于预防和治疗的预期目的，而没有不希望的副作用，例如毒性、刺激或过敏反应。尽管个体需求可以变化，但是有效量的制剂的最佳范围的确定在本领域的技术范围内。可以从动物研究中容易地推断人剂量(Katocs等,(1990)Remington'sPharmaceutical Sciences第27章,第18版,Gennaro编辑.,Mack Publishing Co.,Easton,PA)。通常，提供有效量的制剂所需的剂量(可由本领域技术人员调整)将根据若干因素而变化，包括接受者的年龄、健康、身体状况、体重、疾病病症的类型和程度、治疗频率、同时治疗的性质(如果需要的话)，以及所需效果的性质和范围(Nies等,(1996)Goodman&Gilman'sThe Pharmacological Basis of Therapeutics第3章,第9版.,Hardman等编辑,McGraw-Hill,New York,NY)。
b.施用途径
还提供了施用所公开的化合物和组合物的途径。本发明的化合物和组合物可以通过使用全身施用和/或局部施用的直接治疗施用。在多个方面，施用途径可以由患者的健康护理提供者或临床医生确定，例如在对患者进行评估之后。在多个方面，可以定制个体患者的治疗，例如，所使用药剂的类型、施用途径和施用频率可以个性化。或者，可以使用标准疗程进行治疗，例如使用预先选择的药剂和预先选择的施用途径和施用频率。
全身施用途径可包括但不限于肠胃外施用途径，例如静脉内注射、肌肉内注射和腹膜内注射、肠内施用途径，例如通过口服途径、锭剂、压制片剂、丸剂、片剂、胶囊剂、滴剂(如滴耳剂)、糖浆剂、混悬剂和乳剂；直肠施用，例如直肠栓剂或灌肠剂；阴道栓剂；尿道栓剂；透皮施用途径；和吸入(例如，鼻腔喷雾剂)。
在多个方面，上述施用方式可以以任何顺序组合。
H.实施例
提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供如何制备和评价本文要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开和描述，并且预期是本发明纯粹示例性的，并非旨在限制发明人认为的其发明的范围。已经努力确保关于数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份，温度是℃或环境温度，压力是大气压或接近大气压。
本文提供的实施例用于举例说明本发明，但不应解释为以任何方式限制本发明。本文提供的实施例用于举例说明本发明，不应解释为以任何方式限制本发明。
1.化学实验
a.N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002311
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.69(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),7.30(d,J＝2.1Hz,2H),6.63(dd,J＝9.0,0.9Hz,1H),6.31(s,1H),3.83(m,4H),3.74–3.65(m,4H),1.32(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.21,152.77,146.72,140.23,135.95,125.99,120.16,105.84,97.27,43.93,43.28,34.45,31.54.LC-MS(m/z):364.01(观察值).
b.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002312
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),7.67(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.41–7.34(m,2H),7.31(dd,J＝8.7,7.1Hz,2H),7.11–7.03(m,1H),6.61(d,J＝9.0Hz,1H),6.33(s,1H),3.82(dd,J＝6.7,4.1Hz,4H),3.69(dd,J＝6.7,4.1Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.04,154.83,152.62,140.10,138.52,129.02,123.55,120.05,118.37,105.70,43.77,43.12.LC-MS(m/z):308.1(观察值).
c.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-乙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002313
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),7.66(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.27(m,2H),7.14(d,J＝8.3Hz,2H),6.60(d,J＝9.0Hz,1H),6.28(s,1H),3.81(dd,J＝6.6,4.1Hz,4H),3.72–3.63(m,4H),2.61(q,J＝7.5Hz,2H),1.27–1.15(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.30,155.32,152.87,140.33,139.94,136.30,128.59,120.67,118.64,105.94,97.37,44.03,43.37,31.19,28.47,15.93.LC-MS(m/z):336.0(观察值).
d.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-戊基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002321
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.66(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.23(d,J＝12.6Hz,2H),7.12(dd,J＝8.1,6.1Hz,2H),6.60(dd,J＝9.1,0.9Hz,1H),6.30(s,1H),3.80(dd,J＝6.5,4.2Hz,4H),3.70–3.63(m,4H),2.56(m,2H),1.57(m,2H),1.31(m,4H),0.88(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.19,155.22,152.77,140.23,138.52,136.16,129.39,129.04,121.87,120.47,118.54,105.84,97.27,43.93,43.27,35.40,31.58,31.35,22.69,14.19.LC-MS(m/z):378.1(观察值).
e.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002322
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.64(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.28(m,2H),7.20–7.09(m,2H),6.58(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),6.46(s,1H),3.83–3.72(m,4H),3.69–3.61(m,4H),2.86(hept,J＝7.0Hz,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.17,155.32,152.73,144.42,140.16,136.31,126.99,120.67,118.57,105.82,97.12,43.91,43.25,33.63,24.18.LC-MS(m/z):349.4(观察值).
f.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-异丙基-6-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002331
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48–8.40(m,1H),7.66(m,1H),7.22–7.13(m,2H),7.08(m,1H),6.66–6.57(m,1H),5.83(s,1H),3.80(dd,J＝6.7,4.0Hz,4H),3.68(dd,J＝6.8,3.9Hz,4H),3.12(m,1H),2.25(s,3H),1.21(d,J＝6.9,0.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.25,156.14,152.77,145.95,140.21,136.24,133.49,128.28,127.58,123.70,118.56,105.88,97.21,44.09,43.61,28.69,23.68,18.83.LC-MS(m/z):363.9(观察值).
g.N-(4-(仲丁基)苯基)-4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002332
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.66(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.27(d,J＝1.9Hz,2H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),6.60(d,J＝9.0Hz,1H),6.28(s,1H),3.86–3.74(m,4H),3.71–3.60(m,4H),2.56(m,1H),1.57(m,3H),1.21(d,J＝6.9Hz,2H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.19,155.23,152.77,143.26,140.23,136.26,127.69,120.47,118.54,105.84,97.26,43.93,43.27,41.22,31.33,31.09,22.05,12.36.LC-MS(m/z):364.1(观察值).
h.N-(4-丁基苯基)-4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002333
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.66(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.24(m,2H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H),6.60(d,J＝9.0Hz,1H),6.27(s,1H),3.81(m,4H),3.75–3.62(m,4H),2.56(t,J＝7.7Hz,2H),1.59(m,2H),1.34(h,J＝7.4Hz,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.20,155.21,152.77,140.23,138.48,136.17,129.05,120.46,118.54,105.84,100.13,97.27,43.93,43.27,36.52,35.12,33.83,31.09,22.43,14.10.LC-MS(m/z):364.2(观察值).
i.N-(4-丁基-2-甲基苯基)-4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002341
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.66(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.00(m,2H),6.65–6.56(m,1H),6.05(s,1H),3.81(dd,J＝6.6,4.2Hz,4H),3.72–3.61(m,4H),2.60–2.49(m,2H),2.23(s,3H),1.58(m,2H),1.43–1.27(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.21,155.67,152.77,140.22,139.63,134.12,130.69,129.66,126.90,123.60,118.54,105.84,97.24,43.93,43.37,35.19,33.83,22.50,18.03,14.11.LC-MS(m/z):378.1(观察值).
j.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002342
1H NMR(400MHz,氯仿-d)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.66(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.27(s,4H),7.25(d,J＝2.3Hz,1H),6.91–6.80(m,2H),6.60(dd,J＝9.0,0.9Hz,1H),6.24(s,1H),3.80(d,J＝6.6Hz,8H),3.71–3.62(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.20,156.37,155.53,152.76,140.22,131.57,122.75,118.54,114.37,105.84,97.25,55.66,43.93,43.24；LC-MS(m/z):338.2(观察值).
k.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002351
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.22–7.12(m,2H),6.61(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),6.38(s,1H),3.88–3.77(m,4H),3.75–3.63(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.22,154.80,152.83,140.36,137.45,122.01,121.33,118.54,105.93,97.51,43.94,43.31.LC-MS(m/z):391.9(观察值).
l.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(二甲基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002352
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.66(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.23–7.14(m,2H),6.76–6.63(m,2H),6.59(dd,J＝9.1,0.8Hz,1H),6.16(s,1H),3.87–3.71(m,4H),3.71–3.58(m,4H),2.91(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.23,155.89,152.77,148.10,140.19,128.23,123.08,118.58,113.45,105.84,97.16,43.96,43.27,41.18.LC-MS(m/z):351.1(观察值).
m.N-(4-乙酰基苯基)-4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002353
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.96–7.89(m,2H),7.68(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.54–7.44(m,2H),6.61(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),6.58(s,1H),3.84(dd,J＝6.7,4.0Hz,4H),3.72(dd,J＝6.7,4.0Hz,4H),2.57(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.10,159.12,154.21,152.76,143.29,140.32,132.30,130.08,129.97,118.80,118.59,105.87,97.52,43.86,43.31,26.57.LC-MS(m/z):350.00(观察值).
n.N-(4-溴苯基)-4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002361
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.67(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.45–7.37(m,2H),7.31–7.26(m,2H),6.60(d,J＝9.0Hz,1H),6.33(s,1H),3.85–3.77(m,4H),3.74–3.64(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.15,154.63,152.76,140.28,137.82,132.07,121.71,118.47,116.20,105.86,97.42,43.86,43.23.LC-MS(m/z):388.1(观察值).
o.N-(4-氯苯基)-4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002362
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.67(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.36–7.30(m,2H),7.27(d,J＝6.0Hz,2H),6.60(d,J＝9.0Hz,1H),6.35(s,1H),3.82(dd,J＝6.7,4.1Hz,4H),3.68(dd,J＝6.7,4.0Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.15,154.72,152.76,140.28,137.30,129.13,128.70,121.43,118.49,105.86,97.41,43.87,43.23.LC-MS(m/z):342.2(观察值).
p.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002371
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.61(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.61(d,J＝9.0Hz,1H),6.39(s,1H),3.88–3.78(m,4H),3.73–3.64(m,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.11,154.33,152.75,140.31,138.29,132.86,130.56,126.77,121.73,119.28,118.46,105.87,97.48,43.82,43.22.LC-MS(m/z):376.1(观察值).
q.N-(4-氰基苯基)-4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002372
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.63–7.56(m,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),6.69–6.51(m,2H),3.83(dd,J＝6.7,4.0Hz,4H),3.71(dd,J＝6.8,4.1Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.10,153.90,152.75,143.02,140.35,133.41,119.43,119.12,118.41,106.28,105.88,97.60,43.82,43.30.LC-MS(m/z):333.0(观察值).
r.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002373
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.68(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),6.61(dd,J＝9.0,0.9Hz,1H),6.52(s,1H),3.83(dd,J＝6.5,4.2Hz,4H),3.77–3.62(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.13,154.36,152.76,141.92,140.31,126.43,126.39,119.36,119.16,118.45,105.87,97.49,43.85,43.27.LC-MS(m/z):376.2(观察值).
s.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环己基哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002381
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.57(d,J＝9.0Hz,1H),4.27(d,J＝7.7Hz,1H),3.79–3.71(m,4H),3.66(m,1H),3.57–3.48(m,4H),2.06–1.89(m,2H),1.71(m,2H),1.62(m,2H),1.46–1.30(m,2H),1.12(m,2H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ159.23,156.91,152.75,140.13,118.61,105.80,97.01,49.71,43.90,42.89,34.13,25.77,25.19.
t.N-(叔丁基)-4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002382
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.57(d,J＝9.0Hz,1H),4.30(s,1H),3.80–3.69(m,4H),3.55–3.44(m,4H),1.37(s,9H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ159.24,156.82,152.76,140.13,118.63,105.80,96.98,51.19,43.94,42.92,29.58.LC-MS(m/z):288.1(观察值).
u.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-辛基哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002383
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(m,1H),7.64(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.58(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),4.42(s,1H),3.80–3.71(m,4H),3.58–3.51(m,4H),3.25(m,2H),1.28(m,12H),0.92–0.83(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.24,157.65,152.76,140.15,118.59,105.81,97.07,43.94,42.96,41.22,31.96,31.09,30.41,29.47,29.38,27.11,22.80,14.25.LC-MS(m/z):344.2(观察值).
v.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002391
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(m,1H),7.64(m,1H),6.57(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),4.21(d,J＝7.5Hz,1H),4.09–3.92(m,1H),3.74(m,4H),3.52(m,4H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.24,156.95,152.76,140.14,118.60,105.81,97.05,43.92,42.89,23.63.LC-MS(m/z):274.1(观察值).
w.N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002392
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.57(d,J＝9.0Hz,1H),4.18(s,1H),3.74(m,4H),3.57–3.45(m,4H),2.09(m,3H),1.99(m,6H),1.68(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.24,156.45,152.76,140.11,118.63,105.78,96.96,51.68,43.93,42.92,42.53,36.58,29.74.LC-MS(m/z):366.4(观察值).
x.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-甲基苄基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002393
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.64(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝7.9Hz,2H),6.58(d,J＝9.0Hz,1H),4.66(m,1H),4.41(d,J＝5.4Hz,2H),3.79–3.70(m,4H),3.60–3.51(m,4H),2.34(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.52,152.85,140.27,137.51,136.25,129.63,128.16,118.67,105.92,45.14,44.03,43.12,31.19,21.36.LC-MS(m/z):336.1(观察值).
y.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002401
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.64(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.36(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),6.58(dd,J＝9.1,0.8Hz,1H),6.33(dd,J＝3.2,1.9Hz,1H),6.27–6.21(m,1H),4.77(m,1H),4.45(d,J＝5.4Hz,2H),3.79–3.71(m,4H),3.60–3.53(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.30,157.23,152.85,152.32,142.40,140.27,118.66,110.72,107.63,105.91,97.24,43.99,43.07,38.17,31.19.LC-MS(m/z):312.1(观察值).
z.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌嗪-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001943097460002402
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(dd,J＝2.1,1.2Hz,1H),7.66(ddd,J＝9.0,2.3,0.8Hz,1H),7.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.05–6.99(m,1H),6.60(dd,J＝9.1,0.9Hz,1H),6.28(s,1H),3.80(m,4H),3.72–3.63(m,4H),2.87(m,4H),2.06(p,J＝7.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.30,155.48,152.87,145.50,140.32,139.94,136.79,124.70,118.81,118.65,117.28,105.94,97.34,44.04,43.38,33.26,32.53,25.90.LC-MS(m/z):348.1(观察值).
aa.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(3-异丙基异噁唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002411
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.68(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.37(s,1H),6.61(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),6.10(s,1H),3.91–3.76(m,4H),3.76–3.60(m,4H),2.98(h,J＝6.9Hz,1H),1.27(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.32,161.11,159.06,152.75,151.31,140.37,118.37,105.88,97.69,85.55,43.74,43.30,27.10,21.68.
bb.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002412
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.41(s,1H),7.63(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.15(dd,J＝8.5,1.9Hz,2H),6.65(dd,J＝8.6,1.9Hz,2H),6.57(d,J＝9.1Hz,1H),4.12(d,J＝1.8Hz,2H),3.58(m,8H),1.32(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.25,155.53,152.76,144.53,140.08,136.34,126.91,118.53,115.01,105.87,97.05,74.72,44.13,43.19,37.95,26.12.LC-MS(m/z):380.1(观察值).
cc.6-(4-(4-异丙基苯甲酰基)哌嗪-1-基)烟腈
Figure BDA0001943097460002421
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.66(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.45–7.32(m,2H),7.31–7.27(m,2H),6.62(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),3.73(m,8H),2.94(h,J＝6.9Hz,1H),1.27(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.03,159.34,152.78,151.43,140.25,132.67,127.48,126.84,118.46,106.01,97.42,44.67,34.24,23.97.LC-MS(m/z):335.1(观察值).
dd.6-(4-(2-羟基-2-(4-异丙基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
Figure BDA0001943097460002422
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.62(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.23(m,4H),6.63–6.51(m,1H),5.23(d,J＝6.3Hz,1H),4.62(d,J＝6.3Hz,1H),3.94(m,1H),3.79(m,1H),3.74–3.57(m,2H),3.51(m,1H),3.46–3.27(m,2H),3.12–2.97(m,1H),2.88(h,J＝6.9Hz,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.61,159.05,152.70,149.84,140.27,136.49,127.51,127.49,118.32,105.89,97.59,71.64,44.19,43.55,42.38,38.77,34.01,31.09,24.02.LC-MS(m/z):365.3(观察值).
ee.6-(4-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
Figure BDA0001943097460002423
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.65(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.21(s,4H),6.58(d,J＝9.0Hz,1H),3.78(m,4H),3.66(m,2H),3.59(m,4H),2.97–2.86(m,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.20,159.19,152.73,147.81,140.19,131.95,128.59,127.09,118.46,105.89,97.28,45.58,44.42,44.05,41.26,40.85,33.86,24.11.LC-MS(m/z):350.3(观察值).
ff.6-(4-(2-(4-环丙基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
Figure BDA0001943097460002431
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.39(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.62(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,2H),6.56(dd,J＝9.0,0.9Hz,1H),3.75(m,4H),3.62(m,2H),3.55(m,4H),1.86(m,1H),1.02–0.87(m,2H),0.72–0.58(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.15,159.19,152.74,143.00,140.19,131.59,128.52,126.32,118.46,105.90,97.31,45.57,44.42,44.06,41.26,40.91,15.20,9.39.LC-MS(m/z):347.2(观察值).
gg.6-(4-(2-(4-(叔丁基)苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)烟腈
Figure BDA0001943097460002432
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45–8.34(m,1H),7.63(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.38–7.31(m,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),6.56(d,J＝9.0Hz,1H),3.76(m,4H),3.63(m,2H),3.57(m,4H),1.30(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.17,159.20,152.75,140.20,131.62,128.35,125.95,118.46,105.89,100.13,97.31,44.45,44.07,41.26,40.72,34.62,31.48,31.09.LC-MS(m/z):363.1(观察值).
hh.4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸4-异丙基苯酯
Figure BDA0001943097460002441
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.67(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.08–6.99(m,2H),6.64(dd,J＝9.0,0.9Hz,1H),3.75(m,8H),2.91(hept,J＝7.0Hz,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.31,154.06,152.79,149.16,146.25,140.27,127.44,121.43,118.48,106.00,97.38,44.23,33.76,24.21.LC-MS(m/z):352.0(观察值).
ii.4-(6-氰基哒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸4-异丙基苯酯
Figure BDA0001943097460002442
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51(d,J＝9.6Hz,1H),7.25–7.19(m,2H),7.07–7.01(m,2H),6.88(d,J＝9.6Hz,1H),3.86(m,8H),2.91(m,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.65,154.01,149.09,146.35,130.96,130.07,127.47,121.39,116.72,110.12,44.01,33.76,24.20.LC-MS(m/z):351.8(观察值).
jj.4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸4-异丙基苯酯
Figure BDA0001943097460002443
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.28(m,1H),7.22(m,2H),7.08–7.00(m,2H),6.94(d,J＝9.5Hz,1H),3.91–3.60(m,8H),2.91(hept,J＝7.0Hz,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.03,154.07,149.18,147.67,146.21,129.16,127.43,121.44,115.55,45.27,44.96,44.03,43.38,33.76,24.21.LC-MS(m/z):362.9(观察值).
kk.4-(6-氰基哒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸4-异丙基-3-甲基苯酯
Figure BDA0001943097460002451
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(d,J＝9.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.95–6.84(m,3H),3.86(m,8H),3.11(hept,J＝6.8Hz,1H),2.33(s,3H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.65,154.12,148.63,144.41,136.64,130.96,130.05,125.86,123.05,119.11,116.73,110.12,44.23,29.07,23.41,19.50.LC-MS(m/z):365.8(观察值).
ll.6-(4-(2-(4-异丙基苯基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)烟腈
Figure BDA0001943097460002452
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.98–7.89(m,2H),7.61(dt,J＝9.1,1.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),6.60(d,J＝9.0Hz,1H),3.88(s,2H),3.77(t,J＝5.0Hz,4H),2.97(hept,J＝7.0Hz,1H),2.72(t,J＝5.0Hz,4H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ195.54,159.43,155.29,152.83,139.98,133.82,128.46,126.91,118.83,105.85,96.53,63.98,53.11,44.46,34.46,23.79.LC-MS(m/z):349.9(观察值).
mm.6-(4-(2-(4-异丙基苯基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002453
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝9.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),6.83(d,J＝9.5Hz,1H),3.89(m,6H),2.98(h,J＝6.9Hz,1H),2.77(m,4H),1.27(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.49,158.63,155.37,133.78,130.73,129.42,128.46,126.95,116.97,109.83,63.94,52.94,44.55,34.47,23.79.LC-MS(m/z):349.7(观察值).
nn.N-(4-异丙基苯基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002461
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(ddd,J＝4.9,2.0,0.9Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.5,7.2,2.0Hz,1H),7.31–7.27(m,2H),7.19–7.13(m,2H),6.71–6.62(m,2H),6.30(s,1H),3.65(s,8H),2.87(hept,J＝6.7Hz,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.14,155.37,148.14,144.19,137.82,136.51,127.00,120.45,113.91,107.25,44.88,43.75,33.66,24.22.LC-MS(m/z):325.0(观察值).
oo.N-(4-异丙基苯基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002462
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.03(d,J＝2.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.30–7.26(m,2H),7.21–7.13(m,2H),6.61(d,J＝8.6Hz,1H),6.32(s,1H),3.64(m,4H),3.59(m,4H),2.87(h,J＝7.0Hz,1H),2.21(s,3H),1.27–1.18(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.38,144.17,136.52,127.40,126.99,123.08,120.45,77.48,77.36,77.16,76.84,45.50,43.80,33.66,24.22,17.48.LC-MS(m/z):339.1(观察值).
pp.4-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002463
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.62(d,J＝2.8Hz,1H),7.40–7.30(m,2H),7.15–7.05(m,2H),6.94(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),4.61(s,2H),3.58–3.47(m,4H),3.31–3.19(m,4H),2.80(hept,J＝6.9Hz,1H),1.16(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ155.35,152.18,141.91,138.18,137.60,133.41,126.09,124.63,120.00,108.90,46.55,43.62,32.84,24.13.LC-MS(m/z):340.3(观察值).
qq.4-(3-氰基吡啶-2-基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002471
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.28(m,2H),7.20–7.13(m,2H),6.82(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.29(s,1H),3.85–3.75(m,4H),3.72–3.62(m,4H),2.88(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.70,155.32,152.03,144.32,143.98,136.40,127.03,120.50,114.83,95.46,47.83,43.79,33.67,24.21.LC-MS(m/z):350.1(观察值).
rr.4-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002472
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34–8.24(m,1H),7.30–7.26(m,2H),7.22–7.12(m,2H),6.81(m,2H),6.28(s,1H),3.77–3.69(m,4H),3.69–3.61(m,4H),2.87(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.59,155.26,149.53,144.41,136.32,127.05,121.83,120.52,117.45,114.00,108.85,44.31,43.45,33.67,24.21.LC-MS(m/z):350.1(观察值).
ss.N-(4-异丙基苯基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002481
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.06(d,J＝2.8Hz,1H),8.26(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),7.31–7.26(m,2H),7.21–7.12(m,2H),6.57(d,J＝9.5Hz,1H),6.30(s,1H),3.90(m,4H),3.75–3.66(m,4H),2.86(h,J＝7.0Hz,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.32,155.19,146.45,144.55,136.19,135.71,133.39,127.08,120.58,104.71,44.28,43.23,33.67,24.20.LC-MS(m/z):370.1(观察值).
tt.N-(4-异丙基苯基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002482
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.45–8.39(m,1H),7.67(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.31–7.26(m,2H),7.21–7.13(m,2H),6.64(d,J＝9.0Hz,1H),6.30(s,1H),3.82–3.73(m,4H),3.71–3.60(m,4H),2.87(hept,J＝7.0Hz,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ160.10,155.29,145.89,144.38,136.34,134.89,127.04,120.53,105.72,44.23,43.43,33.66,24.20.LC-MS(m/z):394.2(观察值).
uu.4-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002483
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.57(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.28(d,J＝1.9Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.55(d,J＝9.0Hz,1H),6.27(s,1H),3.63(m,8H),2.87(m,1H),1.23(d,J＝6.9,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.60,155.31,148.70,144.28,140.08,136.42,127.02,120.47,108.51,108.31,44.82,43.57,33.66,24.21.LC-MS(m/z):405.1(观察值).
vv.4-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002491
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.13(d,J＝2.6Hz,1H),7.46(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.28(m,2H),7.21–7.12(m,2H),6.59(d,J＝9.0Hz,1H),6.31(s,1H),3.63(m,8H),2.87(h,J＝6.9Hz,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.36,155.33,146.40,144.28,137.53,136.42,127.01,120.84,120.49,107.93,44.96,43.59,33.66,24.21.LC-MS(m/z):359.1(观察值).
ww.4-(4-乙酰基苯基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002492
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.95–7.86(m,2H),7.31–7.26(m,2H),7.20–7.13(m,2H),6.86(m,2H),6.36(s,1H),3.74–3.64(m,4H),3.49–3.41(m,4H),2.87(m,1H),2.54(s,3H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.69,155.29,153.71,144.40,136.35,130.60,128.24,127.31,127.04,120.56,113.61,47.12,43.63,33.66,26.32,24.20,24.18.LC-MS(m/z):366.3(观察值).
xx.4-(4-氟苯基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002493
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.28(m,2H),7.20–7.13(m,2H),7.02–6.95(m,2H),6.93–6.86(m,2H),6.33(s,1H),3.68–3.60(m,4H),3.18–3.09(m,4H),2.87(hept,J＝6.8Hz,1H),1.22(d,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.94,156.56,155.30,147.80,147.78,144.23,136.49,127.01,120.44,118.70,118.62,115.97,115.75,50.46,44.33,33.66,24.21.LC-MS(m/z):342.3(观察值).
yy.4-(3,4-二氯苯基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002501
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37–7.26(m,2H),7.17(m,2H),7.08(m,1H),6.85(m,1H),6.70(m 2H),3.58(m,4H),3.18–3.03(m,4H),2.86(m,1H),1.26–1.17(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.58,152.18,144.28,136.56,135.55,126.81,126.78,121.08,119.27,113.93,47.94,43.58,33.53,24.12.LC-MS(m/z):392.2(观察值).
zz.4-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(49B)
Figure BDA0001943097460002502
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(d,J＝4.7Hz,1H),7.27(d,J＝6.4Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝4.7Hz,1H),6.30(s,1H),3.98–3.90(m,4H),3.67–3.56(m,4H),2.87(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.28,159.93,155.31,144.39,141.87,136.35,127.05,120.52,116.15,112.71,43.79,43.49,33.67,24.21.LC-MS(m/z):351.1(观察值).
aaa.4-(4-氰基苯基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002511
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56–7.50(m,2H),7.28(s,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),6.89–6.82(m,2H),6.30(s,1H),3.74–3.64(m,4H),3.48–3.39(m,4H),2.87(hept,J＝7.0Hz,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.20,152.96,144.46,136.29,133.77,127.06,120.53,119.97,114.34,101.07,46.90,43.53,33.67,24.20；LC-MS(m/z):348.2(观察值).
bbb.4-(5-溴嘧啶-2-基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002512
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(d,J＝0.7Hz,2H),7.28(d,J＝1.9Hz,2H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),6.29(s,1H),3.97–3.79(m,4H),3.63–3.54(m,4H),2.88(m,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.88,158.14,155.35,144.29,136.43,127.02,120.49,106.57,43.80,43.71,33.66,24.21.LC-MS(m/z):404.3(观察值).
ccc.4-(2-氰基嘧啶-5-基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002513
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(s,2H),7.25(m,2H),7.21–7.13(m,2H),6.30(s,1H),3.80–3.68(m,4H),3.58–3.48(m,4H),2.88(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.09,144.77,144.00,142.06,136.01,133.95,127.13,120.66,116.50,111.36,45.58,43.17,33.68,24.19.LC-MS(m/z):351.2(观察值).
ddd.4-(5-氰基吡嗪-2-基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002521
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(d,J＝1.5Hz,1H),8.14(d,J＝1.5Hz,1H),7.27(m,2H),7.17(m,2H),6.28(s,1H),3.87(m,4H),3.70(m,4H),2.88(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.25,153.98,147.35,144.77,136.21,131.11,127.21,120.72,117.37,117.30,43.76,43.31,33.78,24.30.LC-MS(m/z):351.3(观察值).
eee.4-(6-氰基哒嗪-3-基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002522
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(d,J＝9.6Hz,1H),7.27(m,2H),7.22–7.12(m,2H),6.85(d,J＝9.6Hz,1H),6.35(s,1H),3.98–3.87(m,4H),3.81–3.65(m,4H),2.87(hept,J＝6.9Hz,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.56,155.18,144.63,130.97,127.09,120.63,109.99,43.96,43.13,33.67,29.01,24.20.LC-MS(m/z):351.1(观察值).
fff.4-(6-氯哒嗪-3-基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002523
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.27(m,2H),7.20–7.11(m,2H),6.91(m,2H),6.31(s,1H),3.76(dd,J＝6.7,3.8Hz,4H),3.68(dd,J＝6.7,3.8Hz,4H),2.87(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.89,155.26,147.55,144.42,136.29,129.18,127.05,120.53,115.35,44.73,43.38,33.67,31.10,24.21.LC-MS(m/z):360.0(观察值).
ggg.4-(3-氯苯基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002531
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.27(m,2H),7.23–7.12(m,3H),6.92–6.83(m,2H),6.79(m,1H),6.35(s,1H),3.73–3.56(m,4H),3.31–3.16(m,4H),2.87(m,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.31,152.04,144.30,136.43,135.21,130.32,127.28,127.01,120.52,120.13,116.32,114.39,48.78,44.01,33.65,24.20.LC-MS(m/z):358.2(观察值).
hhh.4-(5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002532
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝0.8Hz,1H),7.28(m,2H),7.21–7.10(m,2H),6.29(s,1H),3.98(s,3H),3.86(m,4H),3.70–3.48(m,4H),2.87(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.35,160.27,158.81,155.37,144.31,136.43,127.02,120.49,92.63,54.30,43.83,43.81,33.66,24.21.LC-MS(m/z):436.1(观察值).
iii.N-(4-异丙基苯基)-4-(哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002533
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63(dd,J＝4.5,1.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝4.5Hz,1H),7.20–7.13(m,2H),6.91(dd,J＝9.3,1.2Hz,1H),6.39(s,1H),3.84–3.74(m,4H),3.74–3.62(m,4H),2.88(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.86,155.34,144.31,143.96,136.42,127.59,127.02,120.53,112.49,44.52,43.50,33.67,24.21.LC-MS(m/z):327.0(观察值).
jjj.4-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002541
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝32.8Hz,2H),8.02–7.86(m,2H),7.62(d,J＝9.8Hz,1H),7.42–7.30(m,2H),7.21–7.02(m,3H),3.68(m,4H),3.63–3.52(m,4H),2.82(hept,J＝6.9Hz,1H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.34,155.13,145.84,141.85,138.07,134.66,129.92,126.02,120.13,119.87,116.75,116.44,44.67,43.21,32.76,24.04.LC-MS(m/z):391.9(观察值).
kkk.6-(4-(3-异丁基异噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基)烟腈
Figure BDA0001943097460002542
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.68(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.70(s,1H),6.63(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),3.94(m,2H),3.88(m,2H),3.81(m,4H),2.60(d,J＝7.1Hz,2H),2.00(m,1H),0.98(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.70,163.58,159.18,157.35,152.78,140.35,118.38,109.52,105.97,97.71,45.98,44.75,44.13,42.53,34.88,28.08,22.47.LC-MS(m/z):340.1(观察值).
lll.1-(4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(4-异丙基苯基)乙-1-酮
Figure BDA0001943097460002551
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝5.4Hz,1H),7.18(s,4H),6.53(d,J＝5.2Hz,1H),3.80(dd,J＝6.6,4.1Hz,2H),3.75(s,2H),3.71(dd,J＝6.7,4.0Hz,2H),3.63(dd,J＝6.5,3.9Hz,2H),3.50(t,J＝5.2Hz,2H),2.88(m,1H),1.23(d,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.11,161.44,161.41,158.98,147.70,132.16,128.58,127.06,109.86,45.95,43.82,43.72,41.67,40.96,33.86,24.12.LC-MS(m/z):361.2(观察值).
mmm.6-(4-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002552
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45(d,J＝9.6Hz,1H),7.19(m,4H),6.81(d,J＝9.6Hz,1H),3.82(m,2H),3.76(s,2H),3.75–3.66(m,4H),3.63(m,2H),2.88(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.27,158.54,147.93,131.79,130.91,130.02,128.59,127.16,116.68,110.05,45.42,44.54,44.01,41.12,40.85,33.87,24.11.LC-MS(m/z):350.2(观察值).
nnn.1-(4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-2-(4-异丙基苯基)乙-1-酮
Figure BDA0001943097460002553
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.31(m,3H),7.26(m,2H),6.95(d,J＝9.5Hz,1H),3.87(m,2H),3.83(s,2H),3.68(m,2H),3.63(m,4H),2.96(m,1H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.17,158.92,147.79,147.63,132.00,129.12,128.60,127.09,115.48,45.52,45.39,44.78,41.26,40.80,33.86,24.12.LC-MS(m/z):359.1(观察值).
ooo.2-(4-异丙基苯基)-1-(4-(6-吗啉代哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0001943097460002561
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.18(s,4H),6.95(s,2H),3.87–3.81(m,4H),3.76(m,4H),3.60(m,2H),3.47(m,4H),3.41(m,4H),2.88(m,1H),1.23(d,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.04,147.64,132.19,128.62,127.02,112.57,106.96,66.75,46.89,46.74,41.42,40.74,33.86,24.12.LC-MS(m/z):410.0(观察值).
ppp.6-(4-(2-(4-环丙基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002562
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H),6.80(d,J＝9.6Hz,1H),3.87–3.78(m,2H),3.75(s,2H),3.69(m,4H),3.61(m,2H),1.86m,1H),1.00–0.89(m,2H),0.72–0.61(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.20,158.55,143.12,131.42,130.90,130.04,128.53,126.37,116.68,110.05,45.40,44.53,44.02,41.12,40.90,15.21,9.42.LC-MS(m/z):347.9(观察值).
qqq.6-(4-(2-(4-环丙基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002571
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.47(d,J＝9.5Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),6.81(d,J＝9.5Hz,1H),3.82(t,J＝5.3Hz,2H),3.76(s,2H),3.74(t,J＝5.1Hz,2H),3.70(t,J＝5.3Hz,2H),3.63(t,J＝5.2Hz,2H),1.30(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.22,158.54,150.19,131.45,130.90,130.00,128.34,126.00,116.69,110.05,45.41,44.54,44.02,41.11,40.70,34.62,31.47.LC-MS(m/z):363.7(观察值).
rrr.2-(4-(叔丁基)苯基)-1-(4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0001943097460002572
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38–7.31(m,2H),7.23(d,J＝9.5Hz,1H),7.21–7.14(m,2H),6.87(d,J＝9.5Hz,1H),3.79(m,2H),3.75(s,2H),3.65–3.49(m,6H),1.30(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.14,158.91,150.06,147.63,131.66,129.13,128.36,125.94,115.49,45.53,45.41,44.81,41.25,40.66,34.62,31.48.LC-MS(m/z):375.0(观察值).
sss.6-(4-(2-(4-异丙基苯基)-2-氧代乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-腈
Figure BDA0001943097460002573
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.00–7.81(m,2H),7.51(d,J＝9.6Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),6.89(d,J＝9.6Hz,1H),4.02–3.80(m,6H),3.61–3.50(m,2H),3.00(hept,J＝7.0Hz,1H),1.28(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ190.70,165.97,158.58,157.39,131.06,130.93,130.39,130.23,127.51,116.56,110.32,45.33,44.75,44.46,40.94,34.68,23.69.
ttt.4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-异丙基苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002581
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.61(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),7.24–7.19(m,2H),7.18–7.11(m,2H),6.55(dd,J＝9.0,0.9Hz,1H),6.23(s,1H),3.93(s,2H),3.76(t,J＝6.1Hz,2H),3.70(t,J＝5.5Hz,2H),3.48(m,2H),2.86(m,1H),2.05(p,J＝6.2Hz,2H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.40,154.96,153.17,144.30,140.09,136.37,126.99,120.41,118.76,105.36,96.51,49.18,47.30,46.22,33.66,25.37,24.21.LC-MS(m/z):363.9(观察值).
uuu.6-(4-丁酰基哌嗪-1-基)烟腈
Figure BDA0001943097460002582
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.66(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.61(d,J＝9.0Hz,1H),3.78(m,4H),3.62(m,4H),2.45–2.29(m,2H),1.70(h,J＝7.4Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.99,159.28,152.78,140.23,118.49,105.94,97.36,45.09,44.66,44.21,40.92,35.38,18.78,14.15.LC-MS(m/z):258.9(观察值).
vvv.4-(6-氰基哒嗪-3-基)-N-(6-异丙基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002591
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.49(d,J＝2.6Hz,1H),7.84(m,1H),7.72(d,J＝9.7Hz,1H),7.28(m,2H),3.92(m,4H),3.83–3.67(m,4H),3.02(m,1H),1.28(d,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(126MHz,MeOD)δ162.65,160.46,157.54,142.11,136.03,132.32,131.02,130.65,121.78,117.67,112.80,45.16,44.37,36.67,22.97.LC-MS(m/z):352.2(观察值).
www.N-(4-(仲丁基)苯基)-4-(6-氰基哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002592
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51(d,J＝9.6Hz,1H),7.28(m,2H),7.17–7.06(m,2H),6.85(d,J＝9.6Hz,1H),6.30(s,1H),3.99–3.88(m,4H),3.74(m,4H),2.55(m,1H),1.64–1.45(m,2H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.56,155.15,143.39,136.13,130.97,129.99,127.72,120.52,116.75,109.97,43.97,43.13,41.23,31.33,22.05,12.36.LC-MS(m/z):365.0(观察值).
xxx.1-(6-氰基哒嗪-3-基)-N-(4-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002593
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(m,3H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(s,1H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H),4.58(m,2H),3.24(m,2H),2.88(m,1H),2.68–2.52(m,1H),2.15–2.03(m,2H),1.97(m,2H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.51,145.61,135.29,130.77,129.29,127.14,120.21,116.99,109.95,44.28,43.80,33.76,28.35,24.16.LC-MS(m/z):350.0(观察值).
yyy.1-(6-氰基哒嗪-3-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002601
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝9.7Hz,1H),7.65(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.38(d,J＝9.7Hz,1H),4.56(d,J＝13.5Hz,2H),3.10(m,2H),2.88(m,2H),1.97–1.84(m,2H),1.75–1.53(m,2H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.44,158.55,150.25,145.86,138.88,135.75,130.99,128.23,117.47,113.27,111.07,43.75,41.95,30.49,27.68,23.61.LC-MS(m/z):352.0(观察值).
zzz.6-(4-(2-(4-(叔丁基)苯基)-2,2-二氟乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002602
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48(m,5H),6.83(d,J＝9.6Hz,1H),3.84(m,4H),3.69(m,4H),1.33(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.76,158.53,154.74,130.98,130.33,126.06,125.07,118.35,116.58,110.12,45.31,44.26,42.73,35.09,31.32,31.09.LC-MS(m/z):400.0(观察值).
aaaa.6-((1-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)吡咯烷-3-基)氨基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002611
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.16(d,J＝0.9Hz,2H),7.10(d,J＝0.9Hz,2H),6.91(dd,J＝9.4,3.2Hz,1H),4.56(d,J＝37.3Hz,1H),3.83(m,1H),3.72–3.57(m,2H),3.56–3.39(m,2H),3.17(d,J＝4.8Hz,1H),2.92–2.76(m,1H),2.17(m,1H),2.06–1.80(m,1H),1.18(dd,J＝7.7,6.9Hz,6H).(两种旋转异构体).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.79,170.76,158.09,157.78,147.97,147.83,131.65,130.76,130.52,130.43,130.27,129.27,129.09,126.93,126.87,116.86,116.76,113.60,54.91,52.99,51.85,51.46,50.56,45.16,44.27,42.97,41.83,41.38,33.84,33.81,32.08,30.21,28.99,24.12,24.11,24.08,18.74,17.47,12.25.(两种旋转异构体).LC-MS(m/z):349.8(观察值).
bbbb.6-((1-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)氮杂环丁-3-基)氨基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002612
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36(d,J＝9.2Hz,1H),7.12(m,4H),6.67(d,J＝9.1Hz,1H),4.78(d,J＝5.9Hz,1H),4.59(t,J＝8.2Hz,1H),4.33(t,J＝9.3Hz,1H),3.93(dt,J＝10.9,5.1Hz,2H),3.42(s,2H),2.84(hept,J＝6.7Hz,1H),1.18(d,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.05,157.59,148.10,131.31,131.15,130.53,129.20,126.97,116.61,113.81,59.13,54.41,41.39,38.80,33.83,24.09.LC-MS(m/z):335.8(观察值).
cccc.(R)-6-((1-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)吡咯烷-3-基)氨基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002621
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.33(d,J＝9.3Hz,1H),7.29(m,1H),7.16(m,4H),7.09(m,4H),6.64(d,J＝9.3Hz,1H),6.55(d,J＝9.3Hz,1H),6.47(d,J＝5.6Hz,1H),6.06(d,J＝6.8Hz,1H),4.79(m,1H),4.59(m,1H),3.69–3.50(m,12H),2.92–2.74(m,2H),2.46–2.13(m,4H),1.19(m,12H).(两种旋转异构体).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.83,170.74,158.08,157.80,148.01,147.82,131.66,131.58,130.68,130.42,130.37,130.18,129.35,129.11,126.94,126.87,116.89,116.75,113.78,53.12,51.78,51.57,50.53,45.28,44.48,41.94,41.46,33.84,33.77,32.15,30.24,29.00,24.13,24.08.(两种旋转异构体).LC-MS(m/z):349.9(观察值).
dddd.1'-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-二吡啶]-5-甲腈的合成
Figure BDA0001943097460002622
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.85–8.76(m,1H),7.90(m,1H),7.44(m,1H),7.23–7.13(m,4H),6.79(m,1H),4.37(m,1H),4.23(m,1H),3.92–3.77(m,2H),3.77–3.62(m,2H),2.97–2.79(m,1H),2.64(m,1H),2.50(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).(两种旋转异构体).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.28,159.82,152.01,147.65,139.87,139.60,135.48,134.32,132.22,132.00,128.76,128.73,128.67,127.23,127.01,118.65,117.06,107.83,45.89,43.05,42.82,41.13,40.96,38.77,33.87,26.06,25.47,24.13.(两种旋转异构体).LC-MS(m/z):345.8(观察值).
eeee.6-(4-(2-(5-异丙基吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002631
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝9.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝9.6Hz,1H),3.95(s,2H),3.91–3.76(m,6H),3.72(dd,J＝6.9,3.8Hz,2H),2.92(hept,J＝6.8Hz,1H),1.26(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.33,158.59,152.74,148.24,142.37,134.96,130.88,129.96,123.45,116.72,110.05,45.61,44.43,44.39,43.46,41.26,31.59,23.82.LC-MS(m/z):352.0(观察值).
ffff.(S)-N-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺
Figure BDA0001943097460002632
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40(d,J＝9.4Hz,1H),7.19(m,4H),6.55(d,J＝9.4Hz,1H),5.78(s,1H),4.63(q,J＝6.0Hz,1H),3.86(m,1H),3.75–3.59(m,2H),3.55(s,2H),3.43(m,1H),2.88(m,1H),2.35(m,1H),2.08–1.91(m,1H),1.30–1.14(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.82,148.39,131.76,130.52,129.36,129.01,127.32,126.88,117.02,110.20,52.41,49.46,45.39,43.36,40.34,33.89,24.07.LC-MS(m/z):349.9(观察值).
gggg.(R)-N-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺
Figure BDA0001943097460002633
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40(d,J＝9.5Hz,1H),7.23–7.12(m,4H),6.54(d,J＝9.5Hz,1H),5.80(s,1H),4.63(h,J＝5.9Hz,1H),3.86(m,1H),3.65(m,2H),3.54(s,2H),3.44(m,1H),2.88(m,1H),2.35(m,1H),2.00(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.67,156.70,148.33,131.85,130.50,129.35,128.94,127.28,117.01,110.22,77.48,77.16,76.84,52.44,49.43,45.41,43.38,38.77,33.88,31.26,24.07.LC-MS(m/z):349.8(观察值).
hhhh.N-((3S,4S)-1-(6-氰基哒嗪-3-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)-2-(4-异丙基苯基)-乙酰胺
Figure BDA0001943097460002641
1H NMR 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.86(d,J＝9.5Hz,1H),7.14(s,4H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),5.52(s,1H),4.22–4.08(m,2H),3.73(m,4H+,integrationobscured by water),2.84(hept,J＝6.9Hz,1H),1.17(d,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ170.27,157.09,146.41,133.57,130.70,128.79,127.97,126.12,117.68,111.29,72.41,54.92,50.16,41.75,33.07,23.95.LC-MS(m/z):365.8(观察值).
iiii.N-((3S,4R)-1-(6-氰基哒嗪-3-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)-2-(4-异丙基苯基)-乙酰胺
Figure BDA0001943097460002642
LC-MS(m/z):366.0(观察值).
jjjj.N-(2-((6-氰基哒嗪-3-基)氨基)乙基)-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺
Figure BDA0001943097460002651
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36(d,J＝9.3Hz,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),6.72(m,2H),6.13(s,1H),3.64(m,2H),3.52(m,4H),2.89(h,J＝7.0Hz,1H),1.24(d,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.74,148.45,131.55,130.04,129.48,127.35,116.74,43.32,43.12,39.37,33.89,24.08.LC-MS(m/z):324.0(观察值).
kkkk.N-((3R,4R)-1-(6-氰基哒嗪-3-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)-2-(4-异丙基苯基)-乙酰胺
Figure BDA0001943097460002652
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝6.7Hz,1H),7.85(d,J＝9.5Hz,1H),7.14(s,4H),7.03(d,J＝9.5Hz,1H),5.63–5.47(m,1H),4.15(m,2H),3.73(m,3H),3.34(m,2H+,integral obscured by solvent),2.83(hept,J＝6.9Hz,1H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H).13CNMR(126MHz,DMSO)δ170.35,157.13,146.46,133.59,130.74,128.83,128.01,126.16,117.71,111.35,54.97,50.20,41.79,33.10,23.98.LC-MS(m/z):366.3(观察值).
llll.N-((3R,4S)-1-(6-氰基哒嗪-3-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)-2-(4-异丙基苯基)-乙酰胺
Figure BDA0001943097460002653
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.42(d,J＝9.4Hz,1H),7.21(s,4H),6.57(d,J＝9.4Hz,1H),6.28(s,1H),4.60(m,1H),4.51(m,1H),3.95(m,2H),3.78(m,2H),3.59(s,2H),3.29(m,1H),2.90(hept,J＝6.9Hz,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.22,148.36,131.73,130.65,129.35,129.07,127.29,116.87,110.45,69.92,51.82,48.92,43.33,33.91,24.10.LC-MS(m/z):366.2(观察值).
mmmm.(S)-1-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-3-(4-异丙基苯基)脲
Figure BDA0001943097460002661
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41(d,J＝9.4Hz,1H),7.17(m,4H),6.81(s,1H),6.59(d,J＝9.5Hz,1H),5.38(s,1H),4.59(s,1H),3.87(m,4H),2.85(h,J＝6.9Hz,1H),2.36(m,1H),2.09(m 1H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.87,156.00,145.08,135.86,130.54,128.77,127.37,121.43,117.06,110.65,53.96,50.06,45.51,42.24,33.66,24.16.LC-MS(m/z):351.0(观察值).
nnnn.(S)-2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001943097460002662
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.43(d,J＝9.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(d,J＝9.4Hz,1H),4.62(m,1H),3.84(m,1H),3.69(m,3H),3.49(m,1H),3.22–3.08(m,1H),2.37(m,1H),2.10(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.82,156.71,153.58,149.98,140.13,130.39,128.98,125.58,119.45,116.95,110.07,54.62,52.45,49.27,45.33,44.30.LC-MS(m/z):387.3(观察值).
oooo.(S)-N-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-2-(3-氟-4-异丙基苯基)乙酰胺
Figure BDA0001943097460002671
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝6.7Hz,1H),7.84(d,J＝9.5Hz,1H),7.23(t,J＝8.2Hz,1H),7.07–6.90(m,2H),4.39(d,J＝6.5Hz,1H),3.51(m,4H),3.38(s,2H),3.11(hept,J＝6.9Hz,1H),1.96(dq,J＝11.9,5.7Hz,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H),(integrationobscured by solvent).LC-MS(m/z):368.16(观察值).
pppp.(S)-N-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-2-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-乙酰胺
Figure BDA0001943097460002672
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.74–7.61(m,3H),7.56(m,1H),7.33–7.22(m,2H),7.21–7.11(m,1H),6.96(d,J＝9.5Hz,1H),5.40(s,1H),5.12(m,1H),4.56(m,1H),3.56(m,5H),2.42–2.27(m,1H),2.19–2.05(s,3H).LC-MS(m/z):366.4(观察值).
qqqq.(S)-N-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-2-(3-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-乙酰胺
Figure BDA0001943097460002673
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71–7.62(m,1H),7.40(m,1H),7.02–6.90(m,2H),6.54(m,1H),5.96(s,1H),5.33–5.11(s,2H),4.66(m,1H),3.87(m,1H),3.67(m,2H),3.54(m,3H),2.37(m,2H),2.21–1.98(s,3H).LC-MS(m/z):366.4(观察值).
rrrr.(S)-N-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-2-(3-氟-4-异丙基苯基)乙酰胺
Figure BDA0001943097460002681
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.41(d,J＝9.4Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),6.94–6.86(m,1H),6.56(d,J＝9.5Hz,1H),5.86(s,1H),4.65(h,J＝6.1Hz,1H),3.88(m,1H),3.67(m,2H),3.52(s,2H),3.19(hept,J＝7.0Hz,1H),2.37(dq,J＝13.2,6.8Hz,1H),2.04(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).LC-MS(m/z):368.2(观察值).
ssss.N-((3S,4S)-1-(6-氰基哒嗪-3-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)-2-(3-氟-4-异丙基-苯基)乙酰胺
Figure BDA0001943097460002682
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.34(d,J＝9.5Hz,1H),7.17(m,1H),7.08(s,1H),7.00–6.88(m,2H),6.52(d,J＝9.4Hz,1H),4.54–4.36(m,2H),4.09(m,1H),3.80(m,2H),3.53(m,3H),3.16(hept,J＝7.0Hz,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,6H).LC-MS(m/z):384.4(观察值).
tttt.(S)-N-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-2-(5-异丙基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001943097460002691
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.35(m,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(d,J＝9.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝9.5Hz,1H),4.56(m,1H),3.96–3.60(m,5H),2.98(p,J＝7.0Hz,1H),2.36(m,1H),2.14(m,1H),1.37(m,2H),1.28(d,J＝7.0Hz,6H).13CNMR(101MHz,MeOD)δ158.54,153.79,147.88,144.40,137.17,131.93,129.73,125.56,117.89,113.01,55.86,53.26,32.68,31.64,23.94,18.71,17.27.LC-MS(m/z):351.3(观察值).
uuuu.(S)-N-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-乙酰胺
Figure BDA0001943097460002692
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53(m,1H),7.31(d,J＝9.4Hz,1H),7.21–7.09(m,2H),6.48(d,J＝9.5Hz,1H),4.71(m,1H),3.92–3.73(m,2H),3.60(m,4H),2.42–2.27(m,1H),2.20(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.55,156.58,130.38,127.57,126.54,125.18,125.14,118.01,117.81,116.85,110.13,100.13,52.50,49.75,49.65,45.24,43.01,29.03.LC-MS(m/z):394.4(观察值).
vvvv.(S)-N-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-4-异丙基苯磺酰胺
Figure BDA0001943097460002693
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(m,3H),6.57(d,J＝9.4Hz,1H),5.07(d,J＝6.5Hz,1H),4.06(m,1H),3.68(m,4H),3.02(h,J＝7.0Hz,1H),2.28(m,1H),2.13(m,1H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.71,154.97,137.23,130.56,129.18,127.65,127.33,116.99,110.26,52.85,52.73,45.08,34.35,31.97,23.80；LC-MS(m/z):372.3(观察值).
wwww.(S)-N-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-2-(3-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-乙酰胺
Figure BDA0001943097460002701
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71–7.62(m,1H),7.40(m,1H),7.02–6.90(m,2H),6.54(m,1H),5.96(s,1H),5.33–5.11(s,2H),4.66(m,1H),3.87(m,1H),3.67(m,2H),3.54(m,3H),2.37(m,2H),2.21–1.98(s,3H).LC-MS(m/z):366.4(观察值).
xxxx.(S)-1-(4-(叔丁基)苯基)-N-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0001943097460002702
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.43(dd,J＝8.7,5.7Hz,3H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.56(d,J＝9.4Hz,1H),4.51(d,J＝7.3Hz,1H),4.29(s,2H),3.92(h,J＝6.2Hz,1H),3.64(d,J＝84.8Hz,4H),2.26(dq,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.02(m,1H),1.31(s,9H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.56,152.42,130.46,130.39,129.17,125.97,125.75,116.85,110.10,59.47,53.31,53.00,44.90,34.73,31.27；LC-MS(m/z):400.4(观察值).
yyyy.(S)-N-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1-(4-异丙基苯基)环丙基甲酰胺
Figure BDA0001943097460002711
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.44(dd,J＝9.5,1.7Hz,1H),7.35–7.26(m,3H),7.26–7.16(m,2H),6.56(dd,J＝9.4,1.7Hz,1H),5.47(d,J＝6.7Hz,1H),4.59(h,J＝6.5Hz,1H),3.76(m,4H),3.27(m,1H),2.92(hept,J＝7.0Hz,1H),2.33(m,1H),1.94–1.80(m,1H),1.26(dd,J＝6.7,1.7Hz,6H),1.15–1.01(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.78,156.79,149.19,136.64,130.97,130.55,129.17,127.43,117.17,110.12,52.42,49.71,45.50,33.98,30.18,24.08,16.17,16.07.LC-MS(m/z):376.4(观察值).
zzzz.4-(6-氰基哒嗪-3-基)-N-(4-异丙基苯基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002712
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.42(d,J＝9.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.14–6.96(m,2H),6.74(d,J＝9.6Hz,1H),3.62(t,J＝5.3Hz,4H),3.35(dd,J＝6.5,4.0Hz,4H),3.24(s,3H),2.89(h,J＝6.9Hz,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.30,158.62,146.40,144.06,130.83,129.71,127.81,127.59,124.62,124.16,116.88,109.92,45.35,45.20,44.08,40.16,33.77,24.18；LC-MS(m/z):365.4(观察值).
aaaaa.6-(4-(2-(6-异丙基吡啶-3-基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002713
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.37(s,1H),7.82–7.66(m,2H),7.32(m,2H),4.01–3.89(m,4H),3.89–3.74(m,6H),3.08(h,J＝6.9Hz,1H),1.32(d,J＝7.0Hz,6H)；13C NMR(126MHz,MeOD)δ171.68,166.82,160.40,149.99,139.81,132.33,130.75,130.39,122.01,117.64,112.82,46.14,45.18,45.11,42.44,37.44,36.98,22.89；LC-MS(m/z):351.4(观察值).
bbbbb.N-((3R,4R)-1-(6-氰基哒嗪-3-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)-2-(3-氟-4-异丙基苯基)乙酰胺
Figure BDA0001943097460002721
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38(d,J＝9.4Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),7.00(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),6.94(dd,J＝11.0,1.8Hz,2H),6.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.59–4.37(m,2H),4.13(s,1H),3.83(m,1H),3.56(m,3H),3.19(m,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)；LC-MS(m/z):384.4(观察值).
ccccc.(S)-N-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-2-(6-异丙基吡啶-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001943097460002722
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝6.8Hz,1H),8.33(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(d,J＝9.5Hz,1H),7.57(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.01(d,J＝9.5Hz,1H),4.39(m,1H),3.53(s,4H),3.75(m,4H),3.41(s,2H),2.98(hept,J＝6.9Hz,1H),2.21(m,1H),1.96(m,1H),1.27–1.16(m,6H)；MS(m/z):384.41(观察值),383.18(计算值)；13CNMR(126MHz,DMSO)δ13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.48,163.60,156.84,147.55,139.04,130.66,127.91,120.93,117.68,111.24,52.09,48.66,45.05,38.51,34.58,30.44,22.32；LC-MS(m/z):351.4(观察值).
ddddd.N-((3R,4R)-1-(6-氰基哒嗪-3-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)-2-(2-氟-4-异丙基苯基)乙酰胺
Figure BDA0001943097460002731
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.87(d,J＝9.4Hz,1H),7.69–7.52(m,1H),7.20(t,J＝8.1Hz,1H),7.08–6.98(m,2H),5.53(s,1H),4.22–4.13(m,2H),3.75(m,4H),3.42(s,2H),2.88(m,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.26,161.51,159.57,157.10,149.63,131.45,130.70,127.97,122.04,117.68,112.67,111.30,54.98,50.16,45.75,34.87,32.98,23.68；LC-MS(m/z):384.4(观察值).
eeeee.1-(4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-2-(6-异丙基吡啶-3-基)乙-1-酮
Figure BDA0001943097460002732
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44–8.24(m,1H),7.63–7.48(m,2H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.27–7.14(m,1H),3.74–3.52(m,8H),2.98(hept,,J＝6.9Hz,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H)；LC-MS(m/z):360.2(M++H,观察值).
fffff.4-(5-氰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸4-异丙基苯酯
Figure BDA0001943097460002741
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.38(d,J＝1.4Hz,1H),8.17(d,J＝1.5Hz,1H),7.25–7.19(m,2H),7.08–6.96(m,2H),3.79(d,J＝40.7Hz,6H),2.91(hept,J＝7.0Hz,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.98,149.06,147.24,146.37,131.12,127.46,121.38,117.26,117.16,100.12,43.95,33.75,24.19；LC-MS(m/z):352.0(M++H,观察值).
ggggg.6-(4-(4-异丙基苯甲酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002742
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49(dd,J＝9.5,1.3Hz,1H),7.41–7.34(m,2H),7.33–7.27(m,2H),6.87(dd,J＝9.6,1.3Hz,1H),3.85(q,J＝3.0Hz,8H),2.95(hept,J＝6.9Hz,1H),1.27(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.11,158.66,151.63,132.39,130.96,130.09,127.52,126.91,116.68,110.18,44.68,34.25,23.96.LC-MS(m/z):336.5(M++H,观察值).
hhhhh.N-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-4-异丙基苯甲酰胺
Figure BDA0001943097460002743
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78–7.59(m,2H),7.44(d,J＝9.5Hz,1H),7.29(dd,J＝8.2,1.7Hz,2H),6.88(d,J＝9.6Hz,1H),5.99(d,J＝7.7Hz,1H),4.56(d,J＝13.8Hz,2H),4.44–4.25(m,1H),3.27(ddd,J＝14.0,11.8,2.7Hz,2H),2.94(h,J＝7.0Hz,1H),2.23(d,J＝12.6Hz,2H),1.73–1.46(m,4H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.06,158.45,153.22,131.89,130.82,129.28,127.10,126.88,116.94,110.01,47.14,44.10,34.25,31.90,23.91；LC-MS(m/z):350.5(M++H,观察值).
iiiii.4-(5-氯吡嗪-2-基)-N-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0001943097460002751
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝1.4Hz,1H),7.88(d,J＝1.5Hz,1H),7.30–7.27(m,1H),7.20–7.11(m,2H),6.33(s,1H),3.85–3.51(m,6H),3.04–2.53(m,1H),1.36–1.18(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.32,153.47,144.55,141.23,137.05,136.34,129.35,127.13,120.63,44.48,43.53,33.74,24.27.LC-MS(m/z):360.4(M++H,观察值).
jjjjj.(S)-N-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)哌啶-3-基)-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺
Figure BDA0001943097460002752
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35(d,J＝9.7Hz,1H),7.20–7.13(m,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝9.6Hz,1H),5.50(d,J＝6.5Hz,1H),4.07(dt,J＝13.8,4.7Hz,1H),3.98–3.82(m,2H),3.67(dt,J＝12.8,6.0Hz,1H),3.53–3.40(m,3H),2.89(hept,J＝6.9Hz,1H),2.02–1.87(m,1H),1.64(m,3H),1.23(dd,J＝6.9,0.8Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.57,158.68,148.42,131.82,130.88,129.40,129.26,127.31,116.90,110.83,49.55,46.27,45.32,43.46,33.91,29.75,24.15,22.56；LC-MS(m/z):364.5(M++H,观察值).
kkkkk.6-(4-(2-(3-羟基-4-异丙基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002761
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49(d,J＝9.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝9.6Hz,1H),6.79–6.60(m,2H),6.34(s,1H),3.81(m,8H),3.56(m,2H),2.97(hept,J＝7.1Hz,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.21,158.64,154.48,138.22,132.48,131.10,130.24,127.25,116.76,115.26,115.10,110.34,45.39,44.42,44.10,41.45,37.97,28.93,24.02.LC-MS(m/z):366.5(M++H,观察值).
lllll.1-(4-(3-氨基-5-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-(4-异丙基苯基)乙-1-酮
Figure BDA0001943097460002762
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61(s,1H),7.18(d,J＝1.1Hz,4H),4.72(s,2H),3.76(m,4H),3.64–3.53(m,2H),3.08(t,J＝5.2Hz,2H),2.98(t,J＝5.1Hz,2H),2.88(hept,J＝6.9Hz,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.15,147.95,147.74,144.53,140.77,132.20,129.82,128.66,127.11,48.59,48.42,46.14,41.79,40.81,33.94,24.19；LC-MS(m/z):374.3(M++H,观察值).
mmmmm.1-(4-(5-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-(4-异丙基苯基)乙-1-酮
Figure BDA0001943097460002771
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.4Hz,1H),7.18(s,4H),3.76(m,4H),3.56(m,4H),3.39(m,2H),2.88(hept,J＝6.9Hz,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.15,153.56,147.86,141.28,137.08,132.09,129.37,128.65,127.16,45.60,44.80,44.66,41.28,40.92,33.93,24.19；LC-MS(m/z):359.3(M++H,观察值).
nnnnn.N-(1-(6-氰基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺
Figure BDA0001943097460002772
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),6.81(d,J＝9.6Hz,1H),5.28(d,J＝7.9Hz,1H),4.43(d,J＝13.8Hz,2H),4.11(m,1H),3.54(s,2H),3.17(ddd,J＝14.0,11.8,2.7Hz,2H),2.89(hept,J＝6.9Hz,1H),2.12–1.96(m,2H),1.34(m,2H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.99,158.43,148.43,132.00,130.81,129.49,129.31,127.42,116.99,109.92,46.84,43.97,43.66,33.96,31.65,24.15；LC-MS(m/z):364.5(M++H,观察值).
ooooo.6-(4-(2-(5-异丙基噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002773
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48(d,J＝9.6Hz,1H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),6.71(m,1H),6.63(dd,J＝3.5,1.0Hz,1H),3.90(d,J＝1.0Hz,2H),3.83(m,4H),3.71m,4H),3.22–3.01(m,1H),1.30(d,J＝6.9Hz,6H)；LC-MS(m/z):356.5(M++H,观察值).
ppppp.2-(4-异丙基苯基)-1-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0001943097460002781
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(m,1H),8.07(m,1H),7.22–7.03(m,4H),3.85(m,2H),3.75(s,2H),3.66(m,2H),3.44m,2H),3.27(m,2H),2.97–2.77(m,1H),1.36–1.14(d,J＝7.0Hz 6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.15,149.66,148.46,148.02,134.10,131.85,128.63,127.24,121.20,119.90,46.71,46.67,45.25,41.10,40.92,33.93,24.19；LC-MS(m/z):369.5(M++H,观察值).
qqqqq.(R)-6-(4-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002782
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45(d,J＝9.5Hz,1H),7.18(s,4H),6.76(d,J＝11.4Hz,1H),4.78(m,1H),4.46–4.12(m,2H),4.03(m,1H),3.74(s,2H),3.56–2.93(m,3H),2.87(h,J＝7.0Hz,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H)；LC-MS(m/z):364.5(M++H,观察值).
rrrrr.1-(4-(5-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-(5-异丙基噻吩-2-基)乙-1-酮
Figure BDA0001943097460002791
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.85(d,J＝1.5Hz,1H),6.70(dJ＝3.5Hz,1H),6.63(d,J＝3.5Hz,1H),3.89(s,2H),3.83–3.73(m,2H),3.65(m,2H),3.53(m,4H),3.19–3.01(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.05,153.56,153.25,141.31,137.16,133.08,129.40,125.75,121.84,45.77,44.78,44.71,41.42,35.72,30.21,24.88；LC-MS(m/z):365.4(M++H,观察值).
sssss.(R)-6-(4-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002792
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(d,J＝9.6Hz,1H),7.16(s,4H),6.74(d,J＝9.6Hz,1H),4.82–4.50(m,1H),4.45–4.30(m,2H),3.97(m,1H),3.83–3.61(m,3H),3.37–3.25(m,1H),3.22–3.09(m,1H),3.00(m,1H),2.85(hept,J＝6.9Hz,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H),1.15–0.96(m,2H).(观察到两种旋转异构体)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.92,170.82,158.20,148.02,131.96,130.94,129.87,128.85,128.64,127.17,116.83,109.99,100.20,49.58,48.94,47.85,45.43,45.33,41.40,41.02,40.78,39.43,39.05,33.96,33.91,24.19,24.16,14.80,14.27.(观察到两种旋转异构体)；LC-MS(m/z):364.2(M++H,观察值).
ttttt.(S)-6-(4-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002801
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44(d,J＝9.5Hz,1H),7.17(s,4H),6.77(d,J＝11.3Hz,1H),5.05–4.50(m,1H),4.46–3.94(m,2H),3.74(m,3H),3.43(m,1H),3.21(m,1H),3.04–2.74(m,2H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.20,159.10,147.92,131.93,130.95,129.76,128.53,127.16,116.81,109.74,49.68,48.36,45.58,44.36,41.33,40.89,36.07,16.91,15.98；LC-MS(m/z):364.2(M++H,观察值).
uuuuu.6-(4-(2-(4-(甲硫基)苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002802
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.47(d,J＝9.6Hz,1H),7.25–7.14(m,4H),6.82(d,J＝9.6Hz,1H),3.81(dd,J＝6.6,4.0Hz,2H),3.78–3.66(m,6H),3.62(dd,J＝6.6,3.8Hz,2H),2.46(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.97,158.61,137.57,131.35,130.98,130.12,129.26,127.27,116.74,110.17,45.44,44.58,44.08,41.19,40.69,16.05；LC-MS(m/z):354.1(M++H,观察值).
vvvvv.(S)-6-(4-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002803
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46(d,J＝9.6Hz,1H),7.19(s,3H),6.76(d,J＝9.7Hz,1H),4.84–4.52(m,1H),4.51–4.29(m,2H),4.14–3.88(m,1H),3.86–3.65(m,2H),3.52–3.27(m,1H),3.22–2.96(m,2H),2.88(hept,J＝7.0Hz,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H),1.18–0.99(d,J＝6.7Hz,3H)(观察到两种旋转异构体)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.96,170.85,158.21,158.17,148.09,148.04,132.00,131.96,130.95,129.89,128.86,128.65,127.19,116.82,109.99,49.59,48.96,47.84,45.44,45.34,41.41,41.04,40.79,39.44,39.04,33.97,33.92,29.92,24.20,24.17,14.80,14.27(观察到两种旋转异构体)；LC-MS(m/z):364.3(M++H,观察值).
wwwww.6-((1S,4S)-5-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002811
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35(d,J＝9.4Hz,1H),7.11–7.01(m,4H),6.43(d,J＝9.4Hz,1H),3.69–3.24(m,6H),2.79(m,1H),1.95(m,2H),1.17–1.12(m,6H)(观察到两种旋转异构体)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.14,157.16,148.18,147.87,131.37,130.96,129.73,128.91,128.88,127.24,126.98,116.94,110.44,58.14,57.59,56.59,55.72,55.36,53.71,53.07,42.24,41.43,36.69,33.99,33.91,24.29,24.23,24.19(观察到两种旋转异构体)；LC-MS(m/z):362.4(M++H,观察值).
xxxxx.(S)-6-(4-(2-(5-异丙基噻吩-2-基)乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002812
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48(d,J＝9.5Hz,1H),6.80(d,J＝9.6Hz,1H),6.72(t,J＝3.4Hz,1H),6.63(t,J＝2.8Hz,1H),4.93–4.55(m,1H),4.46(m,2H),4.13–3.95(m,1H),3.95–3.80(m,2H),3.60–3.32(m,2H),3.28–3.15(m,1H),3.15–2.99(m,1H),1.29(m,6H),1.17(m,3H)(观察到两种旋转异构体)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.77,158.23,153.37,133.01,132.86,130.98,129.95,125.97,125.85,121.86,116.81,110.03,49.85,49.00,47.87,45.60,45.45,41.55,39.45,39.09,35.84,35.47,30.23,24.91,24.85,14.83,14.35(观察到两种旋转异构体)；LC-MS(m/z):370.5(M++H,观察值).
yyyyy.(R)-6-(2-甲基-4-(2-(4-(甲硫基)苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002821
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46(m,1H),7.21(m,4H),6.77(m,1H),4.90–4.49(m,1H),4.49–4.31(m,2H),3.99(m,1H),3.84–3.64(m,2H),3.48(m,1H),3.36(m,1H),3.20(m,1H),3.05(m,1H),2.47(s,3H),1.13(m,3H)(观察到两种旋转异构体)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.51,158.19,137.64,137.57,131.41,130.97,129.94,129.44,129.22,127.34,127.21,116.81,110.02,49.69,48.95,47.83,45.41,45.35,41.47,40.83,40.40,39.43,39.04,16.17,16.02,14.82,14.57(观察到两种旋转异构体)；LC-MS(m/z):368.4(M++H,观察值).
zzzzz.2-(4-异丙基苯基)-1-(4-(6-(甲基磺酰基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0001943097460002822
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.85(d,J＝9.6Hz,1H),7.19(s,4H),6.94(d,J＝9.7Hz,1H),3.89–3.56(m,10H),3.32(s,3H),2.88(hept,J＝6.9Hz,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ170.30,160.03,153.98,147.97,131.89,128.65,127.21,125.33,111.97,45.48,44.80,44.38,41.24,40.95,40.91,33.93,24.18；LC-MS(m/z):403.4(M++H,观察值).
aaaaaa.(R)-6-(4-(2-(6-异丙基吡啶-3-基)乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002831
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(d,J＝5.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝9.6Hz,1H),7.22–7.13(m,1H),6.80(d,J＝9.6Hz,1H),4.87(m,1H),4.66–4.34(m,2H),4.02(m,1H),3.89–3.65(m,3H),3.60–3.19(m,2H),3.05(m,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H),1.17(m,3H)(观察到两种旋转异构体)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.87,166.49,158.19,149.04,137.55,137.40,131.03,130.08,120.92,116.76,110.07,49.80,48.94,47.77,45.41,41.58,39.46,39.10,37.54,37.29,36.12,22.76,14.93,14.61(观察到两种旋转异构体)；LC-MS(m/z):365.5(M++H,观察值).
bbbbbb.(S)-6-(4-(2-(6-异丙基吡啶-3-基)乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002832
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(d,J＝5.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝9.6Hz,1H),7.21–7.11(m,1H),6.80(d,J＝9.6Hz,1H),4.87(m,1H),4.70–4.32(m,2H),4.02(m,1H),3.86–3.64(m,3H),3.61–3.17(m,2H),3.04(m,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H),1.16(m,3H)(观察到两种旋转异构体)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.91,158.20,149.28,131.03,120.89,116.77,110.06,49.80,48.95,47.76,45.38,41.57,39.10,37.33,36.21,22.77,14.92,14.60.(观察到两种旋转异构体)；LC-MS(m/z):365.2(M++H,观察值).
cccccc.6-(4-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002841
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.55–7.41(m,1H),7.29(d,J＝3.0Hz,2H),7.26–7.18(m,2H),6.90(ddd,J＝28.0,9.7,3.1Hz,1H),4.10(d,J＝4.8Hz,1H),3.94–3.68(m,7H),3.57(dd,J＝52.5,3.2Hz,1H),2.99–2.84(m,1H),1.52(d,J＝3.2Hz,3H),1.45(d,J＝3.2Hz,3H),1.25(dd,J＝6.8,3.6Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.30,170.76,159.08,158.83,147.88,147.72,131.64,131.26,130.08,129.68,129.62,129.60,128.69,126.96,126.90,116.66,112.90,112.65,58.71,55.03,50.74,44.91,42.76,42.05,41.21,40.74,40.48,33.76,33.72,23.99,23.96,23.70；LC-MS(m/z):378.5(M++H,观察值).
dddddd.6-((2S,6R)-4-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002842
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.17–7.08(m,4H),6.68(d,J＝9.6Hz,1H),4.71(s,1H),4.57(d,J＝13.4Hz,1H),4.35(s,1H),3.87–3.65(m,3H),3.34(dd,J＝13.5,4.6Hz,1H),2.90(dd,J＝13.4,4.6Hz,1H),2.81(dq,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.17(dd,J＝19.8,7.0Hz,9H),0.97(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ206.98,171.02,157.16,147.90,131.92,131.29,130.71,129.44,128.66,126.99,126.90,126.83,116.73,109.63,49.75,47.48,46.74,45.60,40.41,33.77,30.95,23.99,18.51,17.97；LC-MS(m/z):378.5(M++H,观察值).
eeeeee.(S)-4-(6-氰基哒嗪-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸4-异丙基苯酯
Figure BDA0001943097460002851
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.53(d,J＝9.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.07(dd,J＝8.7,4.9Hz,2H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H),4.99–4.57(m,1H),4.57–4.09(m,3H),3.62–3.15(m,3H),2.94(p,J＝6.9Hz,1H),1.45–1.32(m,3H),1.27(d,J＝6.9Hz,6H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ158.18,154.35,148.95,146.22,130.81,129.75,127.33,121.23,116.65,109.89,48.47,48.32,47.67,47.41,43.85,43.33,39.10,38.90,33.62,28.39,24.07,14.66,14.37；LC-MS(m/z):366.6(M++H,观察值).
ffffff.(R)-4-(6-氰基哒嗪-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸4-异丙基苯酯
Figure BDA0001943097460002852
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.53(d,J＝9.5Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),7.07(dd,J＝8.9,4.8Hz,2H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H),4.75(d,J＝123.6Hz,1H),4.56–4.09(m,3H),3.61–3.17(m,3H),2.94(p,J＝6.9Hz,1H),1.45–1.33(m,3H),1.27(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.18,154.35,148.95,146.22,130.80,129.75,127.32,121.27,121.23,116.65,109.88,48.48,48.32,47.67,47.42,43.84,43.33,39.10,38.90,33.62,28.88,24.06,14.65,14.37；LC-MS(m/z):366.5(M++H,观察值).
gggggg.(S)-6-(4-(2-(4-(叔丁基)苯基)乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002861
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.39(d,J＝9.5Hz,1H),7.32–7.25(m,2H),7.14(dd,J＝8.3,3.8Hz,2H),6.70(dd,J＝9.7,3.6Hz,1H),4.77–4.46(m,1H),4.43–4.29(m,1H),4.07–3.81(m,1H),3.79–3.60(m,3H),3.43–3.08(m,2H),3.05–2.90(m,1H),1.23(s,9H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.71,170.61,158.00,157.96,150.13,150.11,131.46,131.40,130.74,129.69,128.40,128.20,125.83,116.61,109.76,49.38,48.74,47.63,45.23,45.12,41.19,40.67,40.47,39.23,38.84,34.48,31.32,14.61,14.02；LC-MS(m/z):378.2(M++H,计算值).
hhhhhh.(R)-6-(4-(2-(4-(叔丁基)苯基)乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002862
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.39(d,J＝9.5Hz,1H),7.32–7.25(m,2H),7.14(dd,J＝8.5,3.9Hz,2H),6.70(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),4.75–4.46(m,1H),4.44–4.30(m,1H),3.94(dd,J＝66.7,13.5Hz,1H),3.79–3.60(m,3H),3.44–3.06(m,2H),3.05–2.91(m,1H),1.23(s,9H),1.02(dd,J＝99.3,6.6Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.71,170.61,162.26,158.00,157.97,150.13,150.11,131.46,131.40,130.74,129.68,128.40,128.20,125.83,125.78,116.62,109.77,49.37,48.74,47.63,45.23,45.12,41.20,40.66,40.47,39.23,38.84,38.62,34.48,34.47,31.32,28.86,14.61,14.02；LC-MS(m/z):378.2(M++H,观察值).
iiiiii.6-(4-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002871
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.41(d,J＝9.5Hz,1H),7.26–7.15(m,4H),6.75(d,J＝9.6Hz,1H),3.76(dd,J＝6.6,4.1Hz,2H),3.73–3.61(m,6H),3.57(dd,J＝6.7,4.0Hz,2H),3.43–3.24(m,1H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.64,158.40,135.33,135.31,134.33,130.80,129.96,129.06,128.89,128.15,125.93,116.52,109.94,45.24,44.37,43.84,41.00,40.51,14.54,14.51；LC-MS(m/z):404.5(M++H,观察值).
jjjjjj.1-(4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯基)乙-1-酮
Figure BDA0001943097460002872
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.24–7.14(m,8H),6.81(d,J＝9.5Hz,1H),3.72(d,J＝9.7Hz,4H),3.58–3.45(m,6H),3.40–3.28(m,1H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.56,158.76,147.57,135.19,134.52,129.02,129.00,128.90,115.35,45.36,45.24,44.63,43.90,43.68,41.14,40.47,38.62,14.54,14.52,14.50；LC-MS(m/z):413.4(M++H,观察值).
kkkkkk.6-((2S)-2-甲基-4-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002873
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.49(d,J＝9.5Hz,1H),6.86–6.73(m,1H),4.87–4.54(m,1H),4.53–4.39(m,1H),4.20–3.89(m,1H),3.88–3.71(m,3H),3.58–3.19(m,3H),3.18–3.00(m,1H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H),1.11(dd,J＝99.2,6.6Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.25,170.18,157.98,135.38,134.49,134.42,130.77,129.78,129.75,129.05,128.88,116.59,109.79,49.40,48.74,47.62,45.21,45.15,43.90,43.69,41.27,40.60,40.49,39.13,38.79,38.62,14.62,14.52,14.49,14.01；LC-MS(m/z):418.5(M++H,观察值).
llllll.6-((2R)-2-甲基-4-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002881
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.20(d,J＝11.9Hz,5H),6.74–6.64(m,1H),4.75–4.47(m,1H),4.36(dd,J＝11.7,4.0Hz,1H),4.09–3.81(m,1H),3.78–3.62(m,2H),3.48–3.11(m,2H),3.09–2.92(m,1H),1.45–1.38(m,3H),1.02(dd,J＝99.2,6.6Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.24,170.17,158.00,157.95,135.38,134.49,134.42,130.77,129.78,129.62,129.20,129.05,129.03,128.88,116.58,109.79,51.16,49.40,48.74,47.62,45.21,45.15,43.91,43.68,41.27,40.60,40.49,39.13,38.79,38.62,28.86,14.61,14.52,14.49,14.01；LC-MS(m/z):418.5(M++H,观察值).
mmmmmm.6-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001943097460002882
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝9.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.77(d,J＝9.5Hz,1H),3.77(d,J＝4.0Hz,6H),3.69–3.52(m,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.01,158.39,138.45,130.85,130.09,129.20,125.85,125.82,125.79,125.76,116.46,110.00,45.23,44.42,43.81,41.03,40.47,40.45；LC-MS(m/z):376.4(M++H,观察值).
2.示例性化合物的表征
表1中的以下化合物用与本文所述相同或类似的方法合成。所需的起始原料可商购获得，描述于文献中，或由有机合成领域的技术人员容易地合成。
表1.
Figure BDA0001943097460002891
Figure BDA0001943097460002901
Figure BDA0001943097460002911
Figure BDA0001943097460002921
Figure BDA0001943097460002931
Figure BDA0001943097460002941
Figure BDA0001943097460002951
Figure BDA0001943097460002961
Figure BDA0001943097460002971
Figure BDA0001943097460002981
Figure BDA0001943097460002991
Figure BDA0001943097460003001
Figure BDA0001943097460003011
Figure BDA0001943097460003021
a Michaelis Menten％活性＝100/(1+(X/IC50))
b Morrison Ki,％活性＝Vo*(1-((((Et+X+(Ki*(1+(S/Km))))-(((Et+X+(Ki*(1+(S/Km))))^2)-4*Et*X)^0.5))/(2*Et)))
c ClogP为使用ChemBioDraw Ultra 14.0计算
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对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以在本发明中进行各种修改和变化。在考虑本文公开的本发明的说明书和实践的情况下，本发明的其他实施方案对于本领域技术人员将是明显的。说明书和实施例仅被认为是示例性的，本发明的真实范围和精神由所附权利要求指示。

Claims (20)

1.一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002995228080000011
其中A为CH2；
其中Q1是CH；并且其中R2选自-SCH3、C1-C8无环烷基、C2-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基卤代烷基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烷，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烷任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；或
其中Q1是N；并且R2选自卤素、-SCH3、C1-C8无环烷基、C2-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基卤代烷基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烷，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烷任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；
其中Q2是选自以下的结构：
Figure FDA0002995228080000012
Figure FDA0002995228080000021
其中R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、–OH、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基；并且
其中R4选自氢、卤素、–CN、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和NO2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Q1是CH并且R2选自C1-C8无环烷基、C2-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和环丙基；或其中Q1是N并且R2选自卤素、C1-C8无环烷基、C2-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和环丙基；并且其中Q2是选自以下的结构：
Figure FDA0002995228080000022
3.如权利要求1所述的化合物，其中Q2是选自以下的结构：
Figure FDA0002995228080000023
Figure FDA0002995228080000031
4.如权利要求1所述的化合物，其中Q2是选自以下的结构：
Figure FDA0002995228080000032
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure FDA0002995228080000033
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure FDA0002995228080000034
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0002995228080000041
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0002995228080000042
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0002995228080000043
10.一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002995228080000044
其中Q2是选自以下的结构：
Figure FDA0002995228080000051
其中Z为CH2CO；
其中Ar1选自苯基和单环杂芳基并且被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C2-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基、环丁基和氧杂环丁烷，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烷任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；并且
其中Ar3是选自以下的结构：
Figure FDA0002995228080000052
其中R5，当存在时，选自CN、卤素、–NO2、SO2NH2和SO2CH3。
11.如权利要求10所述的化合物，其中Ar1选自苯基和单环杂芳基并且被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、–NO2、–CN、–OH、–SH、–NH2、C1-C8无环烷基、C2-C8无环烯基、C1-C8羟烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8单卤代烷氧基、C1-C8多卤代烷氧基、C1-C8无环烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、–CO(C1-C8无环烷基)和环丙基。
12.如权利要求10所述的化合物，其中Ar3是：
Figure FDA0002995228080000061
13.如权利要求10所述的化合物，其中R5是CN。
14.如权利要求10所述的化合物，其中R5是-Cl。
15.如权利要求10所述的化合物，其中R5选自卤素、–NO2、SO2NH2和SO2CH3。
16.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0002995228080000062
或其药学上可接受的盐。
17.一种至少具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗与泛酸激酶活性相关的疾病的药物：
Figure FDA0002995228080000063
其中A为CH2；
其中Q1是CH；并且其中R2选自-SCH3、C1-C8无环烷基、C2-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基卤代烷基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烷，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烷任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；或
其中Q1是N；并且R2选自卤素、-SCH3、C1-C8无环烷基、C2-C8无环烯基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基卤代烷基、环丙基、环丁基和氧杂环丁烷，其中所述环丙基、环丁基和氧杂环丁烷任选被1、2或3个独立地选自–OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；
其中Q2是选自以下的结构：
Figure FDA0002995228080000071
其中R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、–OH、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基；并且
其中R4选自氢、卤素、–CN、SO2NH2、SO2CH3、SO2CF3和NO2。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述与泛酸激酶活性相关的病症与导致高血糖症的错误调节的和/或升高的辅酶A相关。
19.如权利要求17所述的用途，其中所述与泛酸激酶活性相关的病症与导致神经变性的泛酸激酶或辅酶A的缺乏相关。
20.如权利要求17所述的用途，其中所述与泛酸激酶活性相关的病症选自PKAN和糖尿病。
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