KR20200130242A - 판토테네이트 키나제의 소분자 조절제 - Google Patents

판토테네이트 키나제의 소분자 조절제 Download PDF

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KR20200130242A
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리차드 이. 리
라젠드라 피. 탕갈라팔리
찰스 오. 록
수잔느 잭코우스키
앤 브이. 에드왈즈
미 경 윤
치트라 수브라마니안
로버트 잠보니
티. 자가디스왈 레디
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세인트 쥬드 칠드런즈 리써치 호스피탈, 인코포레이티드
코아 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 대사 장애(예를 들어, 당뇨병 타입 II), 신경학적 장애(예를 들어, 판토테네이트 키나제-관련 신경변성)의 치료를 위해 판토테네이트 키나제(PanK) 활성을 조절하는 화학적 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 요약서는 특정 기술에서의 검색을 위한 스캐닝 도구로서 의도된 것이며 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.

Description

판토테네이트 키나제의 소분자 조절제
관련 출원에 대한 전후 참조
본 출원은 2017년 12월 27일에 출원된 미국 가특허출원 번호 62/610,835의 이익을 주장하며, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
배경
판토테네이트 키나제(PanK, EC 2.7.1.33)는 판토테네이트(비타민 B5)에서 포스포판토테네이트로의 생화학적 전환을 촉매화하고 이에 의해 조효소 A(CoA)의 생합성을 개시한다. 대부분의 유기체에서 PanK 효소의 활성은 CoA 세포내 농도를 조절한다(Leonardi et al. (2005) Prog. Lipid Res. 44: 125-153; Jackowski and Rock (1981) J. Bacteriol. 148: 926-932; Zano et al. (2015) Mol. Genet. Metab. 116:281-288). CoA는 트리카르복실산 사이클, 스테롤 생합성, 헴 생합성, 지방산 및 복합 지질 합성 및 대사, 및 염색질의 후성적 변형과 같은 다양한 합성 및 산화 대사 경로에서 카르복실산 기질 담체로서 기능하는 필수 보조인자이다. 포유동물에서 4개의 밀접하게 관련된 활성 PanK 아이소형: PanK1α, PanK1β, PanK2, 및 PanK3가 확인되며, 이들은 3개의 유전자에 의해 인코딩된다(Zhou et al. (2001) Nat. Genet. 28: 345-349; Zhang et al. (2005) J. Biol. Chem. 280: 32594-32601; Rock et al. (2002) Gene 291: 35-43). PanK는 CoA 또는 CoA 티오에스테르에 의한 효소 활성의 피드백 억제를 통해 세포 CoA를 조절하고, 각각의 아이소형은 상이한 민감도로 억제에 반응한다(Leonardi et al. (2005) Prog. Lipid Res. 44: 125-153). PanK 아이소형 발현 프로파일은 개별 세포 유형, 조직 및 기관에 따라 다르며, 하나 이상의 아이소형의 상대적 과다는 개별 CoA 수준을 결정한다(Dansie et al. (2014) Biochem. Soc. Trans. 42:1033-1036).
인간 PANK2 유전자의 돌연변이는 PanK-관련 신경변성(PKAN)으로 알려진 희귀하고 생명을 위협하는 신경학적 장애를 초래한다(Zhou et al. (2001) Nat. Genet. 28: 345-349; Johnson et al. (2004) Ann. N. Y. Acad. Sci. 1012: 282-298; Kotzbauer et al. (2005) J. Neurosci. 25: 689-698). PKAN은 진행성 근긴장이상증, 조음장애, 파킨슨증, 및 색소 망막병증을 유발하는 유전성 상염색체 열성 장애이다. 고전적인 PKAN은 약 3세에 시작되어, 수명의 처음 10년에 발생하며; 환자는 조기 사망의 위험이 있다. PANK2 유전자는 인간 뉴런 조직에서 높게 발현되며, PKAN과 관련된 많은 돌연변이는 트렁케이션되거나 비활성화된 PanK2 단백질 발현 또는 심각하게 감소된 활성을 초래한다(Zhang et al. (2006) J. Biol. Chem. 281:107-114). PANK2 돌연변이는 CoA 수준을 현저히 낮추어 PKAN 환자의 뉴런 대사 및 기능을 감소시킬 것으로 예상된다. CoA 수준과 신경변성 사이의 관계(들)를 조사하기 위한 도구가 부족하다. 뉴런 조직에서 또한 발현되는 PanK1 또는 PanK3 단백질의 활성화(Leonardi et al. (2007) FEBS Lett. 581:4639-4644)는 아이소형 사이의 기능적 중복성이 Pank1 -/- 및 Pank2 -/- 마우스 모델에서 입증되었기 때문에 PanK2 활성의 감소를 보상할 수 있었다(Leonardi et al. (2010).
마우스에서 Pank1의 유전자 결실에 의한 CoA 공급의 제한은 공복에 반응하는 간 CoA의 증가를 둔화시킨다. 이것은 차례로 간에 의한 지방산 산화 및 글루코스 생산을 감소시켜 공복 저혈당증을 발생시킨다(Leonardi et al. (2010) PloS one 5: e11107). 저혈당증 및 지방산 및 케톤 산화의 현저한 감소는 둘 모두의 유전자가 결실된 Pank1 -/- Pank2 -/- 마우스의 조기 사망의 주요 원인이다(Garcia et al. (2012) PLoS one 7: e40871). ob/ob 렙틴-결핍 마우스는 비정상적으로 높은 간 CoA를 나타내는 비만-관련 타입 II 당뇨병의 모델이다(Leonardi et al. (2014) Diabetologia 57: 1466-1475). 간 CoA 수준과 글루코스 항상성 사이의 연결과 일치하게, ob/ob 마우스에서 Pank1의 결실은 간 CoA를 감소시키고 이러한 균주의 특징인 당뇨병 고혈당증 및 관련 고인슐린혈증의 정상화를 초래한다(Leonardi et al. (2014) Diabetologia 57: 1466-1475). 전체-게놈 연관성 연구(Sabatti et al. (2009) Nature Genet. 41: 35-46)는 인간에서 PANK1 유전자 변이체와 인슐린 수준 사이의 유의한 상관관계를 나타내며, 이는 PanK 억제제가 당뇨병에 유용한 치료제일 수 있다는 개념을 지지한다. 종합하면, 이들 데이터는 산화적 대사 및 글루코스 항상성에 대한 CoA의 세포내 수준의 변화의 영향을 입증한다.
PanK와 PKAN 및 당뇨병과 같은 질병의 연관성은 본 발명자로 하여금 CoA 수준을 조절할 수 있는 PanK 활성화제 및 억제제를 확인 및 개발하고 이러한 질병에서 치료제로서 이러한 화합물의 타당성을 평가하도록 이끌었다. 본 발명자는 최근 이 목표를 향한 초기의 고처리량 스크리닝 노력을 기재하였다(Sharma et. al. (2015) J. Med. Chem. 58: 1563-1568). 본 발명자의 후속적인 재시험, 히트의 신중한 여과 및 의약 화학 노력은 PanK 활성을 조절할 수 있는 새로운 화학적유형을 확인하였다.
PanK와 PKAN 및 당뇨병과 같은 질병의 문서화된 연관성에도 불구하고, 질병 치료제로서 CoA 수준을 조절할 수 있는 PanK 길항제의 타당성은 확실하지 않다. 따라서, 질병에서 CoA의 역할을 조사하기 위해 PanK의 강력한 조절제에 대한 요구가 여전히 남아 있다. 하기 개시는 이러한 화합물의 그룹, 및 이들의 제조 및 사용 방법을 기술한다.
개요
본 발명의 목적(들)에 따르면, 본원에서 구현되고 광범위하게 설명된 바와 같이, 본 발명은 한 양태에서, 예를 들어, PKAN 및 당뇨병과 같은 판토테네이트 키나제 활성과 관련된 장애의 예방 및 치료에 사용하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 개시된다:
Figure pct00001
상기 식에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이고:
Figure pct00002
Figure pct00003
상기 식에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, 할로겐, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R3a, R3b, 및 R3c 중 적어도 하나는 할로겐이며; R4는 수소, 할로겐, -CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, 및 NO2로부터 선택된다.
또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 개시된다:
Figure pct00004
상기 식에서, A는 O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3), 및 CH(OH)로부터 선택되고; 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, 할로겐, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R3a, R3b, 및 R3c 중 적어도 하나는 할로겐이며; R4는 수소, 할로겐, -CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, 및 NO2로부터 선택된다.
개시된 화합물을 제조하는 방법이 또한 개시된다.
적어도 하나의 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 또한 개시된다.
적어도 하나의 세포에서 판토테네이트 키나제 활성을 조절하는 방법이 또한 개시되며, 상기 방법은 적어도 하나의 세포를 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
대상체에서 판토테네이트 키나제 활성과 관련된 장애를 치료하는 방법이 또한 개시되며, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 또는 판토테네이트 및 이의 유도체와 함께 세포의 조효소 A 수준을 조절하는 방법이 또한 개시된다.
본 발명의 양태는 시스템 법정 부류와 같은 특정 법정 부류에서 기재되고 청구될 수 있지만, 이는 단지 편의를 위한 것이며 당업자는 본 발명의 각 양태가 모든 법정 부류에서 기재되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 명확히 언급되지 않는 한, 본원에 제시된 임의의 방법 또는 양태는 그 단계들이 특정 순서로 수행될 것을 요구하는 것으로 해석되는 것을 의도하지 않는다. 따라서, 방법 청구항이 청구 범위 또는 설명에서 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다고 구체적으로 언급하지 않은 경우, 순서가 어떤 식으로든 추론되는 것을 의도하지 않는다. 이는 단계 또는 동작 흐름의 배열과 관련된 논리 문제, 문법 구성 또는 구두점에서 파생된 일반 의미, 또는 명세서에 설명된 양태의 수 또는 유형을 포함하여, 해석을 위한 임의의 가능한 비표현적 근거를 유지한다.
상세한 설명
본 발명은 본 발명의 하기 상세한 설명 및 그 안에 포함된 실시예를 참조하여 더욱 쉽게 이해될 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물, 물품, 시스템, 장치, 및/또는 방법이 개시되고 기술되기 전에, 이들은 물론 다를 수 있으므로, 달리 명시되지 않는 한 특정 합성 방법, 또는 달리 명시되지 않는 한 특정 시약으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 양태를 설명하기 위한 것이고, 제한하고자 하는 것이 아님이 또한 이해되어야 한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 이용될 수 있으나, 예시적인 방법 및 물질이 이제 기재된다.
본 발명의 양태는 시스템 법정 부류와 같은 특정 법정 부류에서 기재되고 청구될 수 있지만, 이는 단지 편의를 위한 것이며 당업자는 본 발명의 각 양태가 모든 법정 부류에서 기재되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 명확히 언급되지 않는 한, 본원에 제시된 임의의 방법 또는 양태는 그 단계들이 특정 순서로 수행될 것을 요구하는 것으로 해석되는 것을 의도하지 않는다. 따라서, 방법 청구항이 청구 범위 또는 설명에서 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다고 구체적으로 언급하지 않은 경우, 순서가 어떤 식으로든 추론되는 것을 의도하지 않는다. 이는 단계 또는 동작 흐름의 배열과 관련된 논리 문제, 문법 구성 또는 구두점에서 파생된 일반 의미, 또는 명세서에 설명된 양태의 수 또는 유형을 포함하여, 해석을 위한 임의의 가능한 비표현적 근거를 유지한다.
본 출원을 통틀어, 다양한 간행물이 참조된다. 이들 간행물의 개시는 본원이 속하는 기술의 상태를 보다 충분히 설명하기 위해 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 개시된 참고문헌은 또한 참고문헌이 관련되는 문장에서 논의되는 이들에 포함된 물질에 대해 개별적으로 그리고 구체적으로 본원에 참조로서 포함된다. 본 발명이 종래 발명에 의해 그러한 간행물에 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 본원에서 해석되어선 안된다. 추가로, 본원에서 제공되는 간행물의 날짜는 실제 공개 날짜와 다를 수 있으며, 이는 독립적인 확인이 필요할 수 있다.
A. 정의
명세서 및 첨부된 청구 범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥에서 달리 명백히 지시하지 않는 한 복수의 대상물을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "작용기", "알킬", 또는 "잔기"에 대한 언급은 2개 이상의 이러한 작용기, 알킬, 또는 잔기 등의 혼합물을 포함한다.
명세서 및 청구 범위에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"은 "구성되는" 및 "본질적으로 포함하는"의 양태를 포함할 수 있다.
범위는 본원에서 "약" 하나의 특정 값부터, 및/또는 "약" 다른 특정 값까지로 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현될 때, 다른 양태는 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 선행하는 "약"을 사용하여 값을 근사치로 표현할 때, 특정 값은 또 다른 양태를 형성하는 것으로 이해될 것이다. 각 범위의 종말점은 다른 종말점과 관련하여, 그리고 다른 종말점과 무관하게 유의하다는 것이 추가로 이해될 것이다. 본원에 개시된 다수의 값이 존재하고, 또한 각각의 값이 본원에서 그 값 자체 외에 "약" 그 특정 값으로서 개시되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 값 "10"이 개시되면, "약 10"도 개시된 것이다. 2개의 특정 단위 사이의 각각의 단위가 또한 개시된 것으로 이해된다. 예를 들어, 10 및 15가 개시되면, 11, 12, 13, 및 14도 개시된 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "약" 및 "에 있는 또는 약(at or about)"은 해당 양 또는 값이 대략 또는 거의 동일한 일부 다른 값으로 지정된 값일 수 있음을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시되거나 추론되지 않는 한 명목 값은 ±10% 변동을 나타내는 것으로 일반적으로 이해된다. 상기 용어는 유사한 값이 청구 범위에 언급된 동등한 결과 또는 효과를 촉진한다는 것을 전달하고자 한다. 즉, 양, 크기, 제형, 파라미터, 및 다른 양 및 특성은 정확하지 않고 정확할 필요도 없지만, 허용 오차, 전환 계수, 반올림, 측정 오차 등, 및 당업자에게 공지된 다른 인자를 반영하여, 요망되는 대로, 근사치 및/또는 더 크거나 작을 수 있다는 것이 이해된다. 일반적으로, 양, 크기, 제형, 파라미터 또는 다른 양 또는 특성은 명시적으로 그렇게 언급되어 있는지 여부에 관계없이 "약" 또는 "대략"이다. "약"이 정량적 값 앞에 사용되는 경우, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 파라미터는 또한 특정 정량적 값 자체를 포함하는 것으로 이해된다.
명세서 및 최종 청구 범위에서 조성물 내의 특정 요소 또는 성분의 중량부에 대한 언급은 상기 요소 또는 성분과 중량부로 표현되는 조성물 또는 물품 내의 임의의 다른 요소 또는 성분 사이의 중량 관계를 나타낸다. 따라서, 2 중량부의 성분 X 및 5 중량부의 성분 Y를 함유하는 화합물에서, X 및 Y는 2:5의 중량비로 존재하며, 추가 성분이 화합물에 함유되는지 여부와 무관하게 이러한 비로 존재한다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 성분의 중량 퍼센트(중량%)는 성분이 포함된 제형 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에서 사용되는 용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 기술된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 설명이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 척추동물, 예를 들어, 포유동물, 어류, 조류, 파충류, 또는 양서류일 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 방법의 대상체는 인간, 비인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니피그 또는 설치류일 수 있다. 상기 용어는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 남성이든 여성이든 간에, 성인 및 신생아 대상체 뿐만 아니라 태아도 포함하도록 의도된다. 한 양태에서, 대상체는 포유동물이다. 환자는 질병 또는 장애에 걸린 대상체를 지칭한다. 용어 "환자"는 인간 및 수의적 대상체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 질병, 병리학적 상태, 또는 장애를 치유, 개선, 안정화, 또는 예방하려는 의도의 환자의 의학적 관리를 지칭한다. 이 용어는 적극요법, 즉, 구체적으로 질병, 병리학적 상태, 또는 장애의 개선을 위한 치료를 포함하고, 또한 원인 요법, 즉, 관련 질병, 병리학적 상태, 또는 장애의 원인 제거를 위한 치료를 포함한다. 또한, 이 용어는 완화 요법, 즉, 질병, 병리학적 상태, 또는 장애의 치유보다는 증상의 완화를 위해 고안된 치료; 예방 요법, 즉, 관련 질병, 병리학적 상태, 또는 장애의 발생을 최소화하거나 부분적으로 또는 완전히 억제하는 치료; 및 지지 요법, 즉, 관련 질병, 병리학적 상태, 또는 장애의 개선을 위한 다른 특정 요법을 보충하기 위해 사용되는 치료를 포함한다. 다양한 양태에서, 상기 용어는 포유 동물(예를 들어, 인간)을 포함하는 대상체의 임의의 치료를 포함하고, (i) 질병에 걸리기 쉽지만 아직 걸렸다고 진단되지 않은 대상체에서 질병이 발생하는 것을 예방하거나; (ii) 질병의 억제, 즉, 그 발달을 저지하거나; (iii) 질병의 완화, 즉, 질환의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 한 양태에서, 대상체는 영장류와 같은 포유동물이고, 추가 양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체"는 또한 길들여진 동물(예를 들어, 고양이, 개 등), 가축(예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등) 및 실험실 동물(예를 들어, 마우스, 토끼, 래트, 기니피그, 초파리 등)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은, 특히 사전 조치에 의해, 무언가가 발생하는 것을 배제, 회피, 제거, 방지, 중지, 또는 방해하는 것을 지칭한다. 본원에서 감소하다, 억제시키다 또는 예방하다가 사용되는 경우, 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 다른 두 단어의 사용이 또한 명시적으로 기재되어 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "진단된"은 당업자, 예를 들어, 의사에 의해 신체 검사를 받았고, 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 방법에 의해 진단 또는 치료될 수 있는 질환을 갖는 것으로 밝혀진 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "투여하는" 및 "투여"는 약학적 제조물을 대상체에게 제공하는 임의의 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 경구 투여, 경피 투여, 흡입에 의한 투여, 코 투여, 국소 투여, 질내 투여, 안과 투여, 귀내 투여, 뇌내 투여, 직장 투여, 설하 투여, 볼 투여, 및 주사 가능한 예를 들어 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여, 및 피하 투여를 포함하는 비경구 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있다. 다양한 양태에서, 제조물은 치료적으로 투여될 수 있고; 즉, 기존 질병 또는 질환을 치료하기 위해 투여된다. 추가의 다양한 양태에서, 제조물은 예방적으로 투여될 수 있고; 즉, 질병 또는 질환의 예방을 위해 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량" 및 "효과적인 양"은 요망되는 결과를 달성하거나 요망되지 않는 질환에 영향을 미치기에 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, "치료적 유효량"은 요망되는 치료 결과를 달성하거나 요망되지 않는 증상에 영향을 미치기에 충분하지만, 일반적으로 부작용을 유발하기에는 불충분한 양을 지칭한다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료적 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 투여 경로; 사용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료 지속기간; 사용된 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것이다. 예를 들어, 요망되는 치료 효과를 달성하는데 필요한 수준보다 낮은 수준으로 화합물의 용량을 시작하고 요망되는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키는 것은 충분히 당 분야의 기술 내에 있다. 요망되는 경우, 효과적인 일일 용량은 투여 목적을 위해 다중 용량으로 분할될 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 일일 용량을 구성하기 위해 이러한 양 또는 이의 약수들을 함유할 수 있다. 투여량은 임의의 금기사항이 있는 경우 개별 의사에 의해 조정될 수 있다. 투여량은 다양할 수 있고, 일일 또는 며칠 동안, 매일 1회 이상의 용량 투여로 투여될 수 있다. 주어진 부류의 의약품에 대한 적절한 투여량에 대한 지침은 문헌에서 찾을 수 있다. 추가의 다양한 양태에서, 제조물은 "예방적 유효량"; 즉, 질병 또는 질환의 예방에 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 "투여 형태"는 대상체에게 투여하기에 적합한 매질, 담체, 비히클, 또는 장치 중의 약리학적 활성 물질을 의미한다. 투여 형태는 보존제, 완충제, 염수, 또는 포스페이트 완충 염수와 같은 약학적으로 허용되는 부형제와 함께, 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체를 포함할 수 있다. 투여 형태는 통상적인 제약 제조 및 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 투여 형태는 무기 또는 유기 완충제(예를 들어, 포스페이트, 카르보네이트, 아세테이트, 또는 시트레이트의 소듐 또는 포타슘 염) 및 pH 조정제(예를 들어, 염산, 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드, 시트레이트 또는 아세테이트의 염, 아미노산 및 이들의 염) 산화방지제(예를 들어, 아스코르브산, 알파-토코페롤), 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌9-10 노닐 페놀, 소듐 데스옥시콜레이트), 용액 및/또는 저온/동결 안정화제(예를 들어, 수크로스, 락토스, 만니톨, 트레할로스), 삼투압 조정제(예를 들어, 염 또는 당류), 항균제(예를 들어, 벤조산, 페놀, 겐타마이신), 소포제(예를 들어, 폴리디메틸실로존), 보존제(예를 들어, 티메로살, 2-페녹시에탄올, EDTA), 중합체 안정화제 및 점도-조정제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머 488, 카르복시메틸셀룰로스) 및 공용매(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올)를 포함할 수 있다. 주사용으로 제형화된 투여 형태는 보존제와 함께 주사를 위해 멸균 염수 용액에 현탁된 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 "키트"는 키트를 구성하는 적어도 2개의 성분의 집합을 의미한다. 성분은 함께 특정 목적을 위한 기능 단위를 구성한다. 개별 부재 성분은 함께 또는 별도로 물리적으로 포장될 수 있다. 예를 들어, 키트를 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트는 다른 개별 부재 성분의 설명서를 물리적으로 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 대신에, 설명서는 컴퓨터 판독 가능한 메모리 장치 상에 제공되거나 인터넷 웹사이트로부터 다운로드되거나, 기록된 프리젠테이션으로서 종이 형태 또는 전자 양식으로 별도의 부재 성분으로서 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 "설명서"(들)는 키트에 관한 관련 자료 또는 방법을 설명하는 문서를 의미한다. 이러한 자료는 하기 중 임의의 조합을 포함할 수 있다: 배경 정보, 성분 목록 및 이들의 이용성 정보(구매 정보 등), 키트 사용을 위한 간략한 또는 자세한 프로토콜, 고장 처리, 참고문헌, 기술 지원, 및 임의의 다른 관련 정보. 설명서는 컴퓨터 판독 가능한 메모리 장치 상에 제공되거나 인터넷 웹사이트로부터 다운로드되거나, 기록된 프리젠테이션으로서 종이 형태 또는 전자 양식으로, 키트와 함께 또는 별도의 부재 성분으로서 제공될 수 있다. 설명서는 하나 또는 여러 문서로 구성될 수 있고, 향후 업데이트를 포함하도록 되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료제"는 유기체(인간 또는 비인간 동물)에 투여될 때, 국소 및/또는 전신 작용에 의해 요망되는 약리학적, 면역원성, 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 물질의 임의의 합성 또는 자연 발생 생물학적 활성 화합물 또는 조성물을 포함한다. 따라서, 상기 용어는 단백질, 펩티드, 호르몬, 핵산, 유전자 작제물 등과 같은 분자를 포함하는 약물, 백신, 및 생물약제로 전통적으로 여겨지는 화합물 또는 화학물질을 포함한다. 치료제의 예는 널리 공지된 참고문헌들, 예를 들어, Merck Index (14th edition), the Physicians' Desk Reference (64th edition), 및 The Pharmacological Basis of Therapeutics (12th edition)에 설명되어 있으며, 이들은 약제; 비타민; 미네랄 보충물; 질병 또는 병의 치료, 예방, 진단, 치유, 또는 완화에 사용되는 물질; 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 물질, 또는 생리학적 환경에 배치된 후 생물학적으로 활성이 되거나 더욱 활성이 되는 전구약물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 용어 "치료제"는 애주번트; 항생제 및 항바이러스제와 같은 항감염제; 진통제 및 진통제 조합물, 식욕감퇴제, 항염증제, 항간질제, 국소 및 전신 마취제, 최면제, 진정제, 항정신병 제제, 신경이완제, 항우울제, 항불안제, 길항제, 뉴런 차단제, 항콜린제 및 콜린유사제, 항무스카린제 및 무스카린성 제제, 항아드레날린제, 항부정맥제, 항고혈압제, 호르몬, 및 영양소, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항히스타민제, 항구토제, 항신생물제, 항소양제, 해열제; 항연축제, 심혈관 제조물(칼슘 채널 차단제, 베타-차단제, 베타-효능제 및 항부정맥제 포함), 항고혈압제, 이뇨제, 혈관확장제; 중추신경계 자극제; 기침 및 감기약; 충혈제거제; 진단제; 호르몬; 골 성장 자극제 및 골 재흡수 억제제; 면역억제제; 근육 이완제; 정신자극제; 진정제; 신경안정제; 단백질, 펩티드, 및 이의 단편(자연 발생, 화학적 합성 또는 재조합 생산이든 간에); 및 핵산 분자(이중- 및 단일-가닥 분자 둘 모두, 유전자 작제물, 발현 벡터, 안티센스 분자 등을 포함하는 리보뉴클레오티드(RNA) 또는 데옥시리보뉴클레오티드(DNA)의 2개 이상의 뉴클레오티드의 중합체 형태), 소분자(예를 들어, 독소루비신) 및 다른 생물학적 활성 거대분자, 예를 들어, 이를 테면, 단백질 및 효소를 비제한적으로 포함하는 모든 주요 치료 영역에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물을 포함한다. 제제는 수의학을 포함하는 의료, 응용 및 식물과 같은 농업 뿐만 아니라 다른 분야에서 사용되는 생물학적 활성 제제일 수 있다. "치료제"라는 용어는 또한 약제; 비타민; 미네랄 보충물; 질병 또는 병의 치료, 예방, 진단, 치유 또는 완화에 사용되는 물질; 또는 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 물질; 또는 미리 결정된 생리학적 환경에 배치된 후에 생물학적으로 활성이 되거나 더욱 활성이 되는 전구약물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "약학적으로 허용되는"은, 즉, 허용될 수 없는 수준의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 물질을 기술한다.
본원에서 사용되는 용어 "유도체"는 모 화합물(예를 들어, 본원에 개시된 화합물)의 구조로부터 유래된 구조를 갖고 그 구조가 본원에 개시된 것과 충분히 유사하고 그 유사성에 기반하여, 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 유용성을 나타내거나, 전구체로서, 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 유용성을 유도할 것으로 당업자에 의해 예상되는 화합물을 지칭한다. 예시적인 유도체는 모 화합물의 염, 에스테르, 아미드, 에스테르 또는 아미드의 염, 및 N-옥사이드를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균된 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 지칭한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카르복시메틸셀룰로스 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일) 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅 물질, 예를 들어, 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 이들 조성물은 또한 애주번트, 예를 들어, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 포함시킴으로써 미생물의 작용 방지를 보장할 수 있다. 또한 등장제, 예를 들어, 당, 소듐 클로라이드 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 포함에 의해 발생될 수 있다. 주사 가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리락티드-폴리글리콜라이드, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)에서 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 데포 주사 가능한 제형은 또한 약물을 신체 조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 포획함으로써 제조된다. 주사 가능한 제형은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균된 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 적합한 불활성 담체는 락토스와 같은 당을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분의 입자의 적어도 95 중량%는 0.01 내지 10 마이크로미터 범위의 효과적인 입자 크기를 갖는다.
명세서 및 최종 청구 범위에서 사용되는 바와 같이, 화학 종의 잔기는, 모이어티가 실제로 화학 종으로부터 수득되는지 여부에 관계없이, 특정 반응식에서 화학 종의 결과적인 생성물 또는 후속 제형 또는 화학적 생성물인 모이어티를 지칭한다. 따라서, 폴리에스테르 내의 에틸렌 글리콜 잔기는 에틸렌 글리콜이 폴리에스테르를 제조하는데 사용되었는지에 관계없이 폴리에스테르 내의 하나 이상의 -OCH2CH2O- 단위를 지칭한다. 유사하게, 폴리에스테르 내의 세박산 잔기는 폴리에스테르를 얻기 위해 세박산 또는 이의 에스테르를 반응시켜 잔기가 수득되는지에 관계없이 폴리에스테르 내의 하나 이상의 -CO(CH2)8CO- 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 양태에서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭, 분지 및 비분지, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 및 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는, 예를 들어, 하기 기재된 것들을 포함한다. 허용 가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. 본 개시는 유기 화합물의 허용 가능한 치환기에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 용어 "치환" 또는 "으로 치환된"은 이러한 치환이 치환되는 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 상기 치환이, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 변형을 자발적으로 겪지 않는 화합물과 같은 안정한 화합물을 발생시킨다는 암묵적 단서를 포함한다. 또한, 특정 양태에서, 명시적으로 반대로 지시되지 않는 한, 개별 치환기는 추가로 선택적으로 치환(즉, 추가로 치환되거나 비치환됨)될 수 있는 것으로 고려된다.
다양한 용어를 정의할 때, "A1", "A2", "A3", 및 "A4"는 다양한 특정 치환기를 나타내는 일반적인 기호로서 본원에서 사용된다. 이들 기호는 본원에 개시된 것들로 제한되지 않는 임의의 치환기일 수 있고, 이들이 하나의 예에서 특정 치환기인 것으로 정의될 때, 다른 예에서는 일부 다른 치환기인 것으로 정의될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 직쇄(즉, 비분지), 분지, 또는 사이클릭(융합, 브릿징, 및 스피로융합 폴리사이클릭을 포함함)일 수 있고, 완전히 포화될 수 있거나 하나 이상의 단위의 불포화를 함유할 수 있으나 방향족은 아닌 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-20개의 탄소 원자를 함유한다. 지방족 기는 선형 또는 분지형, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기, 및 이의 하이브리드, 예를 들어, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 24개의 탄소 원자의 분지형 또는 비분지형 포화된 탄화수소 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등이다. 알킬 기는 사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다. 알킬 기는 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 알킬 기는 또한 치환되거나 비치환될 수 있다. 예를 들어, 알킬 기는 본원에 기재된 바와 같은 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. "저급 알킬" 기는 1 내지 6개(예를 들어, 1 내지 4개)의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기이다. 용어 알킬 기는 또한 C1 알킬, C1-C2 알킬, C1-C3 알킬, C1-C4 알킬, C1-C5 알킬, C1-C6 알킬, C1-C7 알킬, C1-C8 알킬, C1-C9 알킬, C1-C10 알킬 등일 수 있고 C1-C24 알킬까지 포함할 수 있다.
명세서 전체에 걸쳐 "알킬"은 일반적으로 비치환된 알킬 기 및 치환된 알킬 기 둘 모두를 지칭하기 위해 사용되지만; 치환된 알킬 기는 또한 알킬 기 상의 특정 치환기(들)를 확인함으로써 본원에서 구체적으로 언급된다. 예를 들어, 용어 "할로겐화된 알킬" 또는 "할로알킬"은 구체적으로 하나 이상의 할라이드, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 대안적으로, 용어 "모노할로알킬"은 구체적으로 단일 할라이드, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "폴리할로알킬"은 구체적으로 2개 이상의 할라이드로 독립적으로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 즉, 각각의 할라이드 치환기는 다른 할라이드 치환기와 동일한 할라이드일 필요는 없고, 여러 경우의 할라이드 치환기가 동일한 탄소 상에 있을 필요도 없다. 용어 "알콕시알킬"은 구체적으로 하기 기재된 바와 같이 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "아미노알킬"은 구체적으로 하나 이상의 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "하이드록시알킬"은 구체적으로 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. "알킬"이 하나의 경우에 사용되고 "하이드록시알킬"과 같은 특정 용어가 다른 경우에 사용된 경우, "알킬"이라는 용어가 또한 "하이드록시알킬" 등과 같은 특정 용어를 지칭하지 않는 것을 의미하는 것은 아니다.
이 관행은 본원에 기술된 다른 기에도 사용된다. 즉, "사이클로알킬"과 같은 용어는 비치환되고 치환된 사이클로알킬 모이어티 둘 모두를 지칭하지만, 치환된 모이어티는 본원에서 구체적으로 추가로 확인될 수 있고; 예를 들어, 특정 치환된 사이클로알킬은, 예를 들어, "알킬사이클로알킬"로 지칭될 수 있다. 유사하게, 치환된 알콕시는 구체적으로, 예를 들어, "할로겐화된 알콕시"로 지칭될 수 있고, 특정 치환된 알케닐은, 예를 들어, "알케닐알콜" 등일 수 있다. 다시, "사이클로알킬"과 같은 일반적인 용어 및 "알킬사이클로알킬"과 같은 특정 용어를 사용하는 관행은 일반적인 용어가 또한 특정 용어를 포함하지 않는다는 것을 의미하는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 적어도 3개의 탄소 원자로 구성된 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보르닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기의 유형이고, 용어 "사이클로알킬"의 의미에 포함되며, 여기서 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나는 비제한적으로 질소, 산소, 황, 또는 인과 같은 헤테로원자로 대체된다. 사이클로알킬 기 및 헤테로사이클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예를 들어, 사이클로알킬 기 및 헤테로사이클로알킬 기는 본원에 기술된 바와 같은 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노, 에테르, 할로겐, -OH, C1-C4 하이드록시알킬, -NO2, 실릴, 설포-옥소, -SH, 및 C1-C4 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리알킬렌 기"는 서로 연결된 2개 이상의 CH2 기를 갖는 기이다. 폴리알킬렌 기는 화학식 -(CH2)a-로 표현될 수 있으며, 여기서 "a"는 2 내지 500의 정수이다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시" 및 "알콕실"은 에테르 연결을 통해 결합된 알킬 또는 사이클로알킬 기를 지칭하고; 즉, "알콕시" 기는 -OA1로 정의될 수 있으며, 여기서 A1은 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬이다. "알콕시"는 또한 방금 설명한 바와 같은 알콕시 기의 중합체를 포함하고; 즉, 알콕시는 -OA1-OA2 또는 -OA1-(OA2)a-OA3와 같은 폴리에테르일 수 있으며, 여기서 "a"는 1 내지 200의 정수이고 A1, A2, 및 A3은 알킬 및/또는 사이클로알킬 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 구조식을 갖는 2 내지 24개의 탄소 원자의 탄화수소 기이다. (A1A2)C=C(A3A4)와 같은 비대칭 구조는 E 및 Z 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 이것은 비대칭 알켄이 존재하는 본원의 구조식에서 추정될 수 있거나, 결합 기호 C=C로 명시적으로 나타낼 수 있다. 알케닐 기는 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 3개의 탄소 원자로 구성되고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합, 즉, C=C를 함유하는 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알케닐 기의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 노르보르네닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 기의 유형이고, 용어 "사이클로알케닐"의 의미에 포함되며, 여기서 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나는 비제한적으로 질소, 산소, 황, 또는 인과 같은 헤테로원자로 대체된다. 사이클로알케닐 기 및 헤테로사이클로알케닐 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예를 들어, 사이클로알케닐 기 및 헤테로사이클로알케닐 기는 본원에 기술된 바와 같은 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C2-C4 알케닐, C3-C6 사이클로알케닐, C2-C4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, -NH2, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할로겐, -OH, C1-C4 하이드록시알킬, 케톤, 아지드, -NO2, 실릴, 설포-옥소, -SH, 및 C1-C4 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 구조식을 갖는 2 내지 24개의 탄소 원자의 탄화수소 기이다. 알키닐 기는 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알키닐"은 적어도 7개의 탄소 원자로 구성되고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알키닐 기의 예는 사이클로헵티닐, 사이클로옥티닐, 사이클로노니닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알키닐"은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알키닐 기의 유형이고, 용어 "사이클로알키닐"의 의미에 포함되며, 여기서 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나는 비제한적으로 질소, 산소, 황, 또는 인과 같은 헤테로원자로 대체된다. 사이클로알키닐 기 및 헤테로사이클로알키닐 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 사이클로알키닐 기 및 헤테로사이클로알키닐 기는 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "방향족 기"는 분자 평면 위 및 아래에 비편재화된 π 전자의 사이클릭 구름을 갖는 고리 구조를 지칭하며, 여기서 π 구름은 (4n+2)개 π 전자를 함유한다. 방향족성에 대한 추가 논의는 본원에 참조로서 포함된 문헌[Morrison and Boyd, Organic Chemistry, (5th Ed., 1987), Chapter 13, entitled "Aromaticity," pages 477-497]에서 발견된다. 용어 "방향족 기"는 아릴 및 헤테로아릴 기 둘 모두를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 벤젠, 나프탈렌, 페닐, 바이페닐, 안트라센 등을 비제한적으로 포함하는 임의의 탄소계 방향족 기를 함유하는 기이다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 아릴 기는 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, -NH2, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 용어 "바이아릴"은 특정 유형의 아릴 기이며 "아릴"의 정의에 포함된다. 또한, 아릴 기는 단일 고리 구조일 수 있거나, 융합 고리 구조이거나 탄소-탄소 결합과 같은 하나 이상의 브릿징 기를 통해 부착된 다중 고리 구조를 포함할 수 있다. 예를 들어, 바이아릴은 나프탈렌에서와 같이 융합된 고리 구조를 통해 함께 결합되거나, 바이페닐에서와 같이 하나 이상의 탄소-탄소 결합을 통해 부착된 2개의 아릴 기일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알데하이드"는 화학식 -C(O)H로 표현된다. 본 명세서 전체에서 "C(O)" 또는 "CO"는 카르보닐기, 즉, C=O에 대한 짧은 표기법이다.
본원에서 사용되는 용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 -NA1A2로 표현되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 수소 또는 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 아미노의 구체적인 예는 -NH2이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 화학식 -NH(-알킬)로 표현되고, 여기서 알킬은 본원에 기재되어 있다. 대표적인 예는 메틸아미노 기, 에틸아미노 기, 프로필아미노 기, 이소프로필아미노 기, 부틸아미노 기, 이소부틸아미노 기, (2차-부틸)아미노 기, (3차-부틸)아미노 기, 펜틸아미노 기, 이소펜틸아미노 기, (3차-펜틸)아미노 기, 헥실아미노 기 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "디알킬아미노"는 화학식 -N(-알킬)2로 표현되고, 여기서 알킬은 본원에 기재되어 있다. 대표적인 예는 디메틸아미노 기, 디에틸아미노 기, 디프로필아미노 기, 디이소프로필아미노 기, 디부틸아미노 기, 디이소부틸아미노 기, 디(2차-부틸)아미노 기, 디(3차-부틸)아미노 기, 디펜틸아미노 기, 디이소펜틸아미노 기, 디(3차-펜틸)아미노 기, 디헥실아미노 기, N-에틸-N-메틸아미노 기, N-메틸-N-프로필아미노 기, N-에틸-N-프로필아미노 기 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "카르복실산"은 화학식 -C(O)OH로 표현된다.
본원에서 사용되는 용어 "에스테르"는 화학식 -OC(O)A1 또는 -C(O)OA1로 표현되고, 여기서 A1은 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "폴리에스테르"는 화학식 -(A1O(O)C-A2-C(O)O)a- 또는 -(A1O(O)C-A2-OC(O))a-로 표현되고, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본원에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있고 "a"는 1 내지 500의 정수이다. "폴리에스테르"는 적어도 2개의 카르복실산기를 갖는 화합물과 적어도 2개의 하이드록실 기를 갖는 화합물 간의 반응에 의해 생성되는 기를 설명하기 위해 사용되는 용어이다.
본원에서 사용되는 용어 "에테르"는 화학식 A1OA2로 표현되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본원에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "폴리에테르"는 화학식 -(A1O-A2O)a-로 표현되고, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본원에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있고 "a"는 1 내지 500의 정수이다. 폴리에테르 기의 예는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 및 폴리부틸렌 옥사이드를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로", "할로겐", 또는 "할라이드"는 상호교환적으로 사용될 수 있고 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "슈도할라이드", "슈도할로겐", 또는 "슈도할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있고 할라이드와 실질적으로 유사하게 거동하는 작용기를 지칭한다. 이러한 작용기는 예로서 시아노, 티오시아나토, 아지도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 퍼플루오로알킬, 및 퍼플루오로알콕시 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 적합한 헤테로원자는 비제한적으로 O, N, Si, P, 및 S를 포함하고, 여기서 질소, 인 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사차화된다. 헤테로알킬은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 방향족 기의 고리 내에 혼입된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 헤테로원자의 예는 비제한적으로 질소, 산소, 황, 및 인을 포함하고, 여기서 N-옥사이드, 황 옥사이드, 및 디옥사이드는 허용 가능한 헤테로원자 치환이다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로아릴 기는 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기는 모노사이클릭, 또는 대안적으로 융합된 고리 시스템일 수 있다. 헤테로아릴 기는 푸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴 기의 추가의 비제한적인 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 및 피리도[2,3-b]피라지닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 상호교환적으로 사용될 수 있고 고리 구성원 중 적어도 하나가 탄소가 아닌 단일 및 다중-사이클릭 방향족 또는 비방향족 고리 시스템을 지칭한다. 따라서, 용어는 "헤테로사이클로알킬", "헤테로아릴", "바이사이클릭 헤테로사이클" 및 "폴리사이클릭 헤테로사이클"을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클은 피리딘, 피리미딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 예를 들어, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 및 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸, 예를 들어, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라졸 및 1,2,4,5-테트라졸, 피리다진, 피라진, 트리아진, 예를 들어, 1,2,4-트리아진 및 1,3,5-트리아진, 테트라진, 예를 들어, 1,2,4,5-테트라진, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 아제티딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등을 포함한다. 용어 헤테로사이클릴 기는 또한 C2 헤테로사이클릴, C2-C3 헤테로사이클릴, C2-C4 헤테로사이클릴, C2-C5 헤테로사이클릴, C2-C6 헤테로사이클릴, C2-C7 헤테로사이클릴, C2-C8 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C10 헤테로사이클릴, C2-C11 헤테로사이클릴 등일 수 있고 C2-C18 헤테로사이클릴까지 포함한다. 예를 들어, C2 헤테로사이클릴은 아지리디닐, 디아제티디닐, 디하이드로디아제틸, 옥시라닐, 티이라닐 등을 비제한적으로 포함하는 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 기를 포함한다. 대안적으로, 예를 들어, C5 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디아제파닐, 피리디닐 등을 비제한적으로 포함하는 5개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 기를 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 화학적으로 가능한 경우 고리의 헤테로원자를 통해, 또는 헤테로사이클릴 고리를 구성하는 탄소 중 하나를 통해 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "바이사이클릭 헤테로사이클" 또는 "바이사이클릭 헤테로사이클릴"은 고리 구성원 중 적어도 하나가 탄소가 아닌 고리 시스템을 지칭한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 방향족 고리가 다른 방향족 고리와 융합되거나, 방향족 고리가 비방향족 고리와 융합된 고리 시스템을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 벤젠 고리가 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 고리에 융합되거나 피리딘 고리가 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 고리에 융합된 고리 시스템을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기는 인돌릴, 인다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 3,4-디하이드로-2H-크로메닐, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일; 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일; 및 1H-피라졸로[3,2-b]피리딘-3-일을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 8개의 원자를 포함하는 지방족, 부분적으로 불포화되거나 완전히 포화된 3 내지 14원 고리 시스템 및 바이- 및 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 고리 시스템은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬 기는 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 및 테트라하이드로푸릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 화학식 -OH로 표현된다.
본원에서 사용되는 용어 "케톤"은 화학식 A1C(O)A2로 표현되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아지드" 또는 "아지도"는 화학식 -N3로 표현된다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 화학식 -NO2로 표현된다.
본원에서 사용되는 용어 "니트릴" 또는 "시아노"는 화학식 -CN 또는 -C≡N으로 표현된다.
본원에서 사용되는 용어 "실릴"은 화학식 -SiA1A2A3로 표현되며, 여기서 A1, A2, 및 A3은 독립적으로 수소 또는 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "설포-옥소"는 화학식 -S(O)A1, -S(O)2A1, -OS(O)2A1, 또는 -OS(O)2OA1로 표현되고, 여기서 A1은 수소 또는 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기이다. 본 명세서 전체에서 "S(O)"는 S=O에 대한 짧은 표기법이다. 용어 "설포닐"은 본원에서 화학식 -S(O)2A1로 표현되는 설포-옥소 기를 지칭하기 위해 사용되며, 여기서 A1은 수소 또는 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "설폰"은 화학식 A1S(O)2A2로 표현되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "설폭사이드"는 화학식 A1S(O)A2로 표현되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "티올"은 화학식 -SH로 표현된다.
본원에서 사용되는 "R1", "R2", "R3", "Rn"(여기서 n은 정수임)은 독립적으로 상기 열거된 기들 중 하나 이상을 가질 수 있다. 예를 들어, R1이 직쇄 알킬 기인 경우, 알킬 기의 수소 원자 중 하나는 선택적으로 하이드록실 기, 알콕시 기, 알킬 기, 할라이드 등으로 치환될 수 있다. 선택된 기에 따라, 제1 기는 제2 기 내에 포함될 수 있거나, 대안적으로, 제1 기는 제2 기에 대한 펜던트(즉, 부착)일 수 있다. 예를 들어, "아미노 기를 포함하는 알킬 기"라는 어구에 의해, 아미노 기는 알킬 기의 백본 내에 혼입될 수 있다. 대안적으로, 아미노 기는 알킬 기의 백본에 부착될 수 있다. 선택된 기(들)의 특성은 제1 기가 제2 기에 그룹에 묻히는지 또는 부착되는 지를 결정할 것이다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, "선택적으로"라는 용어가 앞에 있든 없든 간에 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나를 초과하는 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나를 초과하는 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상된 치환기의 조합은 안정한 또는 화학적으로 실행 가능한 화합물을 형성하는 것들이다. 또한, 특정 양태에서, 명시적으로 반대로 지시되지 않는 한, 개별 치환기는 추가로 선택적으로 치환(즉, 추가로 치환되거나 비치환됨)될 수 있는 것으로 고려된다.
본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 화합물이 생산, 검출, 및 특정 양태에서, 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위해 사용될 수 있는 회수, 정제, 및 조건에 놓여질 때 실질적으로 변하지 않는 화합물을 지칭한다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환 가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4Rｏ; -(CH2)0-4ORｏ; -O(CH2)0-4Rｏ, -O-(CH2)0-4C(O)ORｏ; -(CH2)0-4CH(ORｏ)2; -(CH2)0-4SRｏ; Rｏ로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; Rｏ로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; Rｏ로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; Rｏ로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(Rｏ)2; -(CH2)0-4N(Rｏ)C(O)Rｏ; -N(Rｏ)C(S)Rｏ; -(CH2)0-4N(Rｏ)C(O)NRｏ 2; -N(Rｏ)C(S)NRｏ 2; -(CH2)0-4N(Rｏ)C(O)ORｏ; -N(Rｏ)N(Rｏ)C(O)Rｏ; -N(Rｏ)N(Rｏ)C(O)NRｏ 2; -N(Rｏ)N(Rｏ)C(O)ORｏ; -(CH2)0-4C(O)Rｏ; -C(S)Rｏ; -(CH2)0-4C(O)ORｏ; -(CH2)0-4C(O)SRｏ; -(CH2)0-4C(O)OSiRｏ 3; -(CH2)0-4OC(O)Rｏ; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SRｏ; -(CH2)0-4SC(O)Rｏ; -(CH2)0-4C(O)NRｏ 2; -C(S)NRｏ 2; -C(S)SRｏ; -(CH2)0-4OC(O)NRｏ 2; -C(O)N(ORｏ)Rｏ; -C(O)C(O)Rｏ; -C(O)CH2C(O)Rｏ; -C(NORｏ)Rｏ; -(CH2)0-4SSRｏ; -(CH2)0-4S(O)2Rｏ; -(CH2)0-4S(O)2ORｏ; -(CH2)0-4OS(O)2Rｏ; -S(O)2NRｏ 2; -(CH2)0-4S(O)Rｏ; -N(Rｏ)S(O)2NRｏ 2; -N(Rｏ)S(O)2Rｏ; -N(ORｏ)Rｏ; -C(NH)NRｏ 2; -P(O)2Rｏ; -P(O)Rｏ 2; -OP(O)Rｏ 2; -OP(O)(ORｏ)2; SiRｏ 3; -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)O-N(Rｏ)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)O-N(Rｏ)2이고, 여기서 각각의 Rｏ는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 또는, 상기 정의에도 불구하고, Rｏ의 2개의 독립적인 발생은, 이들의 개재 원자(들)과 함께 취해져, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 3 내지 12원 포화된, 부분적으로 포화된, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
Rｏ(또는 Rｏ의 2개의 독립적인 발생이 이들의 개재 원자와 함께 취해져 형성된 고리)에 대한 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"에 의해 선행되는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. Rｏ의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"선택적으로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 하기를 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서 R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "선택적으로 치환된" 기의 근접 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기는 하기를 포함한다: O(CR* 2)2-3O-, 여기서 R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"에 의해 선행되는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고, 여기서 각각의 R†는 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 또는, 상기 정의에도 불구하고, R†의 2개의 독립적인 발생은, 이들의 개재 원자(들)와 함께 취해져, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3-12원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"에 의해 선행되는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
용어 "이탈기"는 이와 함께 결합 전자를 취하면서, 안정한 종으로 대체될 수 있는 전자를 끌어 당기는 능력을 갖는 원자(또는 원자 그룹)를 지칭한다. 적합한 이탈기의 예는 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 및 브로실레이트를 비제한적으로 포함하는 할라이드 및 설포네이트 에스테르를 포함한다.
용어 "가수분해 가능한 기" 및 "가수분해 가능한 모이어티"는, 예를 들어, 염기성 또는 산성 조건 하에서 가수분해될 수 있는 작용기를 지칭한다. 가수분해 가능한 잔기의 예는 산 할라이드, 활성화 카르복실산, 및 당 분야에 공지된 다양한 보호기를 포함하나 이에 제한되지 않는다(예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis," T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조).
용어 "유기 잔기"는 탄소 함유 잔기, 즉, 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 잔기를 정의하고, 상기 정의된 탄소-함유 기, 잔기, 또는 라디칼을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유기 잔기는 다양한 헤테로원자를 함유하거나, 산소, 질소, 황, 인 등을 포함하는 헤테로원자를 통해 다른 분자에 결합될 수 있다. 유기 잔기의 예는 알킬 또는 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미드 기 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유기 잔기는 바람직하게는 1 내지 18개의 탄소 원자, 1 내지 15개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 추가 양태에서, 유기 잔기는 2 내지 18개의 탄소 원자, 2 내지 15개의 탄소 원자, 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 4개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
용어 "잔기"와 매우 유사한 동의어는 "라디칼"이라는 용어이며, 명세서 및 최종 청구 범위에 사용된 바와 같이, 분자가 어떻게 제조되는지에 관계없이 본원에 기재된 분자의 단편, 기 또는 하위구조를 지칭한다. 예를 들어, 특정 화합물에서 2,4-티아졸리딘디온 라디칼은 티아졸리딘디온이 화합물을 제조하는데 사용되는지 여부에 관계없이 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00005
.
일부 구체예에서, 라디칼(예를 들어, 알킬)은 여기에 결합된 하나 이상의 "치환 라디칼"을 가짐으로써 추가로 변형될 수 있다(즉, 치환된 알킬). 주어진 라디칼 내의 원자의 수는 본원에서 달리 반대로 지시되지 않는 한 본 발명에 중요하지 않다.
본원에서 정의되고 사용되는 용어 "유기 라디칼"은 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 유기 라디칼은, 예를 들어, 1-26개의 탄소 원자, 1-18개의 탄소 원자, 1-12개의 탄소 원자, 1-8개의 탄소 원자, 1-6개의 탄소 원자, 또는 1-4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 추가 양태에서, 유기 라디칼은 2-26개의 탄소 원자, 2-18개의 탄소 원자, 2-12개의 탄소 원자, 2-8개의 탄소 원자, 2-6개의 탄소 원자, 또는 2-4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 유기 라디칼은 종종 유기 라디칼의 탄소 원자의 적어도 일부에 결합된 수소를 갖는다. 무기 원자를 포함하지 않는 유기 라디칼의 일례는 5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸 라디칼이다. 일부 구체예에서, 유기 라디칼은 할로겐, 산소, 황, 질소, 인 등을 포함하여, 그에 또는 그 안에 결합된 1-10개의 무기 헤테로원자를 함유할 수 있다. 유기 라디칼의 예는 비제한적으로 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아실옥시, 시아노, 카르복시, 카르보알콕시, 알킬카르복사미드, 치환된 알킬카르복사미드, 디알킬카르복사미드, 치환된 디알킬카르복사미드, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 치환된 헤테로사이클릭 라디칼을 포함하며, 상기 용어들은 본원에 달리 정의되어 있다. 헤테로원자를 포함하는 유기 라디칼의 몇몇 비제한적인 예는 알콕시 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼, 아세톡시 라디칼, 디메틸아미노 라디칼 등을 포함한다.
본원에서 정의되고 사용되는 용어 "무기 라디칼"은 탄소 원자를 함유하지 않고, 따라서 탄소 이외의 원자만을 포함한다. 무기 라디칼은 수소, 질소, 산소, 규소, 인, 황, 셀레늄, 및 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐으로부터 선택된 원자의 결합된 조합을 포함하며, 이들은 개별적으로 존재하거나 이들의 화학적으로 안정한 조합으로 함께 결합될 수 있다. 무기 라디칼은 함께 결합하여 상기 열거된 바와 같이 10개 이하, 또는 바람직하게는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 무기 원자를 갖는다. 무기 라디칼의 예는 아미노, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 티올, 설페이트, 포스페이트, 및 이와 유사한 일반적으로 알려진 무기 라디칼을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 무기 라디칼은 그 안에 결합된 주기율표의 금속 원소(예를 들어, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 전이 금속, 란탄족 금속, 또는 악티늄족 금속)를 갖지 않지만, 이러한 금속 이온은 때때로 설페이트, 포스페이트, 또는 이와 유사한 음이온성 무기 라디칼과 같은 음이온성 무기 라디칼에 대한 약학적으로 허용되는 양이온으로 작용할 수 있다. 무기 라디칼은 본원에서 달리 구체적으로 지시되지 않는 한 붕소, 알루미늄, 갈륨, 게르마늄, 비소, 주석, 납, 또는 텔루륨과 같은 메탈로이드 원소, 또는 비활성 가스 원소를 포함하지 않는다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 잠재적으로 시스/트랜스(E/Z) 이성질체 뿐만 아니라 다른 형태의 이성질체가 발생할 수 있다. 반대로 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 그와 같은 가능한 이성질체 뿐만 아니라 이러한 이성질체의 혼합물을 포함한다.
반대로 언급되지 않는 한, 웨지 또는 파선이 아닌 실선으로만 표시된 화학적 결합을 갖는 화학식은 각각의 가능한 이성질체, 예를 들어, 각각의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미 또는 스칼레믹(scalemic) 혼합물을 고려한다. 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서, 잠재적으로 부분입체이성질체 및 광학 이성질체를 야기할 수 있다. 반대로 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 그와 같은 가능한 부분입체이성질체 및 이들의 라세미 혼합물, 이들의 실질적으로 순수한 분해된 거울상이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 입체이성질체의 혼합물 및 분리된 특정 입체이성질체도 포함된다. 이러한 화합물을 제조하는데 사용되는 합성 절차 동안, 또는 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 절차를 사용하는 중에, 이러한 절차의 생성물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
많은 유기 화합물은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는 광학 활성 형태로 존재한다. 광학 활성 화합물을 기술함에 있어서, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 부호를 나타내기 위해 사용되며, (-) 또는 화합물이 좌회전성이라는 의미를 갖는다. (+) 또는 d를 접두어로 갖는 화합물은 우회전성이다. 주어진 화학 구조에 대해, 입체이성질체라고 불리는 이러한 화합물은 이들이 서로 중첩될 수 없는 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물로 지칭된다. 본원에 기재된 많은 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 요망되는 경우, 키랄 탄소는 별표 (*)로 지정될 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 개시된 화학식에서 직선으로 묘사될 때, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배치 둘 모두와, 따라서 이의 둘 모두의 거울상이성질체 및 혼합물은 화학식 내에 포함되는 것으로 이해된다. 당 분야에서 사용되는 바와 같이, 키랄 탄소에 대한 절대 배열을 특정하는 것이 바람직한 경우, 키랄 탄소에 대한 결합 중 하나는 웨지(평면 위의 원자에 대한 결합)로 묘사될 수 있고 다른 하나는 짧은 평행선의 시리즈 또는 웨지(평면 아래의 원자에 대한 결합)로 묘사될 수 있다. 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템을 사용하여 키랄 탄소에 대한 (R) 또는 (S) 배치를 할당할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 이들의 자연 동위원소 과다 및 비자연 과다 둘 모두의 원자를 포함한다. 개시된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고, 기재된 것과 동일한 동위원소-표지된 또는 동위원소-치환된 화합물일 수 있다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 화합물은 이의 전구약물을 추가로 포함하고, 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉, 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인해 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 비동위원소 표지된 시약을 쉽게 이용 가능한 동위원소 표지된 시약으로 대신함으로써, 하기 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재할 수 있다. 일부 경우에, 용매화물을 제조하는데 사용된 용매는 수용액이고, 이후 용매화물은 종종 수화물로 지칭된다. 화합물은, 예를 들어, 용매 또는 수용액으로부터의 결정화에 의해 수득될 수 있는 수화물로서 존재할 수 있다. 이와 관련하여, 1, 2, 3 또는 임의의 수의 용매 또는 물 분자는 본 발명에 따른 화합물과 조합하여 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다. 반대로 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 그와 같은 가능한 용매화물을 포함한다.
용어 "공-결정"은 비공유 상호 작용을 통해 이들의 안정성에 영향을 미치는 2개 이상의 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이 분자 복합체의 하나 이상의 성분은 결정 격자에서 안정한 골격을 제공한다. 특정 경우에, 게스트 분자는 무수물 또는 용매화물로서 결정 격자에 혼입된다, 예를 들어, 문헌["Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., et. al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004] 참조. 공-결정의 예는 p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산을 포함한다.
본원에 기재된 특정 화합물은 호변이성질체의 평형으로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, α-수소를 갖는 케톤은 케토 형태 및 에놀 형태의 평형으로 존재할 수 있다.
Figure pct00006
마찬가지로, N-수소를 갖는 아미드는 아미드 형태 및 이미드산 형태의 평형으로 존재할 수 있다. 다른 예로서, 피라졸은 하기에 나타낸 바와 같이 2개의 호변이성질체 형태, N 1-비치환된 3-A3 및 N 1-비치환된 5-A3으로 존재할 수 있다.
Figure pct00007
반대로 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 그와 같은 가능한 호변이성질체를 포함한다.
화학 물질은 다형성 형태 또는 변형으로 지칭되는 상이한 상태의 순서대로 존재하는 고체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 다형성 물질의 다른 변형으로 물리적 특성이 크게 달라질 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형성 형태로 존재할 수 있으며, 특정 변형은 준안정해질 수 있다. 반대로 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 그와 같은 가능한 다형성 형태를 포함한다.
일부 양태에서, 화합물의 구조는 하기 화학식으로 표현될 수 있다:
Figure pct00008
이는 하기 화학식과 동등한 것으로 이해된다:
Figure pct00009
상기 식에서, n은 통상적으로 정수이다. 즉, Rn은 5개의 독립적인 치환기 Rn(a), Rn(b), Rn(c), Rn(d), Rn(e)를 나타내는 것으로 이해된다. "독립적인 치환기"는 각 R 치환기가 독립적으로 정의될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 한 경우에 Rn(a)가 할로겐인 경우, Rn(b)는 반드시 그 경우에 할로겐일 필요는 없다.
본원에 개시된 특정 물질, 화합물, 조성물, 및 성분은 상업적으로 수득될 수 있거나 당업자에게 일반적으로 공지된 기술을 사용하여 용이하게 합성될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물 및 조성물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적 공급업체, 예를 들어, Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wis.), Acros Organics(Morris Plains, N.J.), Fisher Scientific(Pittsburgh, Pa.), 또는 Sigma(St. Louis, Mo.)로부터 이용 가능하거나 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and supplemental volumes (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition); and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]과 같은 참고문헌에 개시된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다.
달리 명확히 언급되지 않는 한, 본원에 제시된 임의의 방법은 그 단계들이 특정 순서로 수행될 것을 요구하는 것으로 해석되는 것을 의도하지 않는다. 따라서, 방법 청구항이 그 단계들이 이어지는 순서를 실제로 언급하지 않거나 청구 범위 또는 설명에서 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다는 것을 달리 구체적으로 언급하지 않은 경우, 순서가 어떤 식으로든 추론되는 것을 의도하지 않는다. 이는 단계 또는 동작 흐름의 배열과 관련된 논리 문제; 문법 구성 또는 구두점에서 파생된 일반 의미; 및 명세서에 설명된 구체예의 수 또는 유형을 포함하여, 해석을 위한 임의의 가능한 비표현적 근거를 유지한다.
본 발명의 조성물을 제조하는데 사용되는 성분 및 본원에 개시된 방법 내에서 사용될 조성물 자체가 개시된다. 이들 및 다른 물질은 본원에 개시되어 있고, 이들 물질의 조합, 서브세트, 상호작용, 기 등이 개시될 때, 이들 화합물의 각각의 다양한 개별 및 집합적 조합 및 치환의 특정 언급이 명시적으로 개시될 수는 없지만, 각각은 본원에서 구체적으로 고려되고 설명된 것으로 이해된다. 예를 들어, 특정 화합물이 개시되고 논의되고 상기 화합물을 포함하는 다수의 분자에 대해 수행될 수 있는 수많은 변형이 논의되는 경우, 구체적으로 반대로 지시되지 않는 한 화합물의 각각의 모든 조합 및 치환 및 가능한 변형이 구체적으로 고려된 것이다. 따라서, 분자 A, B, 및 C의 부류 뿐만 아니라 분자 D, E, 및 F의 부류가 개시되고 및 조합 분자의 예, A-D가 개시되면, 심지어 각각이 개별적으로 언급되지 않더라도, 각각은 조합 A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, 및 C-F가 개시된 것으로 간주하는 의미로 개별적으로 그리고 집합적으로 고려된다. 마찬가지로, 이들의 임의의 서브세트 또는 조합이 또한 개시된다. 따라서, 예를 들어, A-E, B-F, 및 C-E의 서브-그룹이 개시된 것으로 간주될 것이다. 이 개념은 본 발명의 조성물을 제조 및 사용하는 방법의 단계를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 출원의 모든 양태에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가 단계들이 있다면, 이들 추가 단계들 각각은 본 발명의 방법의 임의의 특정 구체예 또는 구체예의 조합으로 수행될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 개시된 조성물은 특정 기능을 갖는 것으로 이해된다. 개시된 기능을 수행하기 위한 특정 구조적 요건이 본원에 개시되며, 개시된 구조와 관련된 동일한 기능을 수행할 수 있는 다양한 구조가 있으며, 이들 구조는 통상적으로 동일한 결과를 달성할 것으로 이해된다.
B. 화합물
한 양태에서, 예를 들어, PKAN 및 당뇨병과 같은 PanK 활성과 관련된 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한 화합물이 개시된다. 추가의 양태에서, 개시된 화합물은 PanK 활성의 조절을 나타낸다. 또한 추가의 양태에서, 개시된 화합물은 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 또한 추가의 양태에서, 개시된 화합물은 PanK 활성의 활성화를 나타낸다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물은 PanK 기능장애와 관련된 장애 및 PanK 또는 변경된 수준의 CoA 및 CoA 에스테르가 관련된 다른 질환의 치료 또는 예방에 유용하며, 본원에 추가로 기술된다.
각각의 개시된 유도체는 선택적으로 추가로 치환될 수 있는 것으로 고려된다. 또한 임의의 하나 이상의 유도체가 본 발명에서 선택적으로 생략될 수 있는 것으로 고려된다. 개시된 화합물은 개시된 방법에 의해 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 개시된 화합물은 개시된 사용 방법에서 사용될 수 있는 것으로 또한 이해된다.
1. 구조
한 양태에서, 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 개시된다:
Figure pct00010
상기 식에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이고:
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 식에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, 할로겐, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R3a, R3b, 및 R3c 중 적어도 하나는 할로겐이며; R4는 수소, 할로겐, -CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, 및 NO2로부터 선택된다.
한 양태에서, 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 개시된다:
Figure pct00013
상기 식에서, A는 O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3), 및 CH(OH)로부터 선택되고; 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, 할로겐, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R3a, R3b, 및 R3c 중 적어도 하나는 할로겐이며; R4는 수소, 할로겐, -CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, 및 NO2로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는다:
Figure pct00014
추가의 양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00015
추가의 양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00016
추가의 양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00017
a. A 기
한 양태에서, A는 O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3), 및 CH(OH)로부터 선택된다. 한 양태에서, A는 O, CO, CH2, CF2, NH, 및 CH(OH)로부터 선택된다. 한 양태에서, O, CO, CH2, CF2, N(CH3), 및 CH(OH). 한 양태에서, A는 O, CO, CH2, CF2, 및 CH(OH)로부터 선택된다.
추가의 양태에서, A는 O, CO, CH2, 및 CF2로부터 선택된다. 또한 추가의 양태에서, A는 O, CO, 및 CH2로부터 선택된다. 또한 추가의 양태에서, A는 O 및 CO로부터 선택된다. 심지어 추가의 양태에서, A는 O이다. 또한 추가의 양태에서, A는 CO이다. 또한 추가의 양태에서, A는 CH2이다. 심지어 추가의 양태에서, A는 CF2이다.
추가의 양태에서, A는 NH 및 N(CH3)로부터 선택된다. 또한 추가의 양태에서, A는 NH이다. 또한 추가의 양태에서, A는 N(CH3)이다.
추가의 양태에서, A는 NH 및 CH2로부터 선택된다.
추가의 양태에서, A는 CH(OH)이다.
b. Q 2 기
한 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00018
Figure pct00019
한 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00020
Figure pct00021
추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00022
또한 추가의 양태에서, Q2는
Figure pct00023
이다.
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00024
심지어 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00025
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00026
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00027
추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00028
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00029
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00030
심지어 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00031
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00032
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00033
심지어 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00034
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00035
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00036
심지어 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00037
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00038
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00039
추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00040
Figure pct00041
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00042
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00043
심지어 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00044
Figure pct00045
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00046
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00047
심지어 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00048
Figure pct00049
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00050
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00051
심지어 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00052
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00053
또한 추가의 양태에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이다:
Figure pct00054
추가의 양태에서, Q2는 구조
Figure pct00055
이다.
c. R 3A , R 3B , 및 R 3C 기
한 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, 할로겐, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R3a, R3b, 및 R3c 중 적어도 하나는 할로겐이다. 추가의 양태에서, 각각의 R3b 및 R3c는 수소이다. 또한 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3c는 수소이다. 또한 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소이다.
추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 및 s-부틸로부터 독립적으로 선택된다. 또한 추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 i-프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또한 추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, -F, -Cl, -Br, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 심지어 추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, -F, -Cl, -Br, 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, 및 -OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된다. 또한 추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, -OCH3, 및 -OCH2CH3로부터 독립적으로 선택된다. 또한 추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, -F, -Cl, -Br, 메틸, 및 -OCH3로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또한 추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 i-프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또한 추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 심지어 추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또한 추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, -F, -Cl, 및 -Br로부터 독립적으로 선택된다. 또한 추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, -F, 및 -Cl로부터 독립적으로 선택된다. 또한 추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소 및 -I로부터 독립적으로 선택된다. 심지어 추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소 및 -Br로부터 독립적으로 선택된다. 또한 추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소 및 -Cl로부터 독립적으로 선택된다. 또한 추가의 양태에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소 및 -F로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 양태에서, R3a는 할로겐이다. 또한 추가의 양태에서, R3a는 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다. 또한 추가의 양태에서, R3a는 -F이다.
추가의 양태에서, R3a는 할로겐이고 각각의 R3b 및 R3c는 수소이다. 또한 추가의 양태에서, R3a는 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고 각각의 R3b 및 R3c는 수소이다. 또한 추가의 양태에서, R3a는 -F이고 각각의 R3b 및 R3c는 수소이다.
추가의 양태에서, R3b는 할로겐이다. 또한 추가의 양태에서, R3b는 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다. 또한 추가의 양태에서, R3b는 -F이다.
추가의 양태에서, R3b는 할로겐이고 각각의 R3a 및 R3c는 수소이다. 또한 추가의 양태에서, R3b는 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고 각각의 R3a 및 R3c는 수소이다. 또한 추가의 양태에서, R3b는 -F이고 각각의 R3a 및 R3c는 수소이다.
추가의 양태에서, R3c는 할로겐이다. 또한 추가의 양태에서, R3c는 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다. 또한 추가의 양태에서, R3c는 -F이다.
추가의 양태에서, R3c는 할로겐이고 각각의 R3a 및 R3b는 수소이다. 또한 추가의 양태에서, R3c는 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고 각각의 R3a 및 R3b는 수소이다. 또한 추가의 양태에서, R3c는 -F이고 각각의 R3a 및 R3b는 수소이다.
d. R 4 기
한 양태에서, R4는 수소, 할로겐, -CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, 및 NO2로부터 선택된다. 추가의 양태에서, R4는 수소이다.
추가의 양태에서, R4는 -CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, 및 NO2로부터 선택된다. 또한 추가의 양태에서, R4는 -CN, SO2NH2, SO2CH3, 및 SO2CF3로부터 선택된다. 또한 추가의 양태에서, R4는 -CN, SO2NH2, 및 SO2CH3로부터 선택된다. 심지어 추가의 양태에서, R4는 -CN 및 SO2NH2로부터 선택된다. 또한 추가의 양태에서, R4는 NO2이다. 또한 추가의 양태에서, R4는 SO2CF3이다. 심지어 추가의 양태에서, R4는 SO2CH3이다. 또한 추가의 양태에서, R4는 SO2NH2이다. 또한 추가의 양태에서, R4는 -CN이다.
추가의 양태에서, R4는 수소 및 할로겐으로부터 선택된다. 또한 추가의 양태에서, R4는 수소, -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다. 또한 추가의 양태에서, R4는 수소, -F, 및 -Cl로부터 선택된다. 심지어 추가의 양태에서, R4는 수소 및 -I로부터 선택된다. 또한 추가의 양태에서, R4는 수소 및 -Br로부터 선택된다. 또한 추가의 양태에서, R4는 수소 및 -Cl로부터 선택된다. 심지어 추가의 양태에서, R4는 수소 및 -F로부터 선택된다.
추가의 양태에서, R4는 할로겐이다. 또한 추가의 양태에서, R4는 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다. 또한 추가의 양태에서, R4는 -F 및 -Cl로부터 선택된다. 심지어 추가의 양태에서, R4는 -I이다. 또한 추가의 양태에서, R4는 -Br이다. 또한 추가의 양태에서, R4는 -Cl이다. 심지어 추가의 양태에서, R4는 -F이다.
2. 예시 화합물
한 양태에서, 화합물은 하기 구조 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다:
Figure pct00056
추가의 양태에서, 화합물은 하기 구조 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다:
Figure pct00057
3. 예언적 예시 화합물
하기 화합물 예는 예언적이며, 상기 본원에 기재된 합성 방법 및 필요에 따라 당업자에게 공지된 다른 일반적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예언적 화합물은 PanK 길항제로서 활성일 것으로 예상되며, 이러한 활성은 본원에 기재된 검정 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
한 양태에서, 화합물은 하기 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
C. 화합물을 제조하는 방법
본 발명의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 실험 섹션에 예시되거나 당업자에게 명백한 다른 표준 조작에 추가하여, 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 반응을 사용함으로써 제조될 수 있다. 명확성을 위해, 단일 치환기를 갖는 예는 본원에 개시된 정의 하에서 다수의 치환기가 허용되는 경우에 제시된다.
본 발명의 화합물을 생성하기 위해 사용된 반응은 하기 기재되고 예시된 바와 같이 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 반응을 이용하여 제조된다. 특정 구체적인 예에서, 개시된 화합물은 하기 설명되고 예시된 바와 같이 경로 I-VI에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 제공된 것이고, 단지 예시적인 것이며 제한적인 것으로 해석되지 않아야 한다.
1. 경로 I
한 양태에서, PanK의 치환된 소분자 조절제는 하기에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1A.
Figure pct00061
화합물은 본원의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 치환기를 갖는 일반적인 형태로 표현되며 여기서 X는 할로겐이다. 보다 구체적인 예는 하기에 제시된다.
반응식 1B.
Figure pct00062
한 양태에서, 유형 1.7의 화합물 및 유사한 화합물은 상기 반응식 1B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 유형 1.7의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 상기 나타낸 바와 같은 1.1과 같은 적절한 아민 및 상기 나타낸 바와 같은 1.6과 같은 적절한 아릴 할라이드의 아릴화 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 아민 및 적절한 아릴 할라이드는 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 아릴화 반응은 적절한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민(TEA)의 존재 하에서 적절한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 중에서 적절한 온도, 예를 들어, 160℃에서 적절한 시간, 예를 들어, 30분 동안 마이크로파 조사를 사용하여 수행된다. 아릴화 반응 후에 탈보호가 수행된다. 탈보호는 적절한 탈보호제, 예를 들어, 트리플루오로아세트산(TFA)의 존재 하에서 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄의 중에서 적절한 시간, 예를 들어, 1시간 동안 수행된다. 당업자에게 이해될 수 있는 바와 같이, 상기 반응은 상기 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(유형 1.1 및 1.2의 화합물과 유사한 화합물)이 반응에서 치환되어 화학식 1.3과 유사한 PanK의 치환된 소분자 조절제를 제공하는 일반화된 접근법의 예를 제공한다.
2. 경로 II
한 양태에서, PanK의 치환된 소분자 조절제는 하기에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 2A.
Figure pct00063
화합물은 본원의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 치환기를 갖는 일반적인 형태로 표현되며, A는 CH2, CF2, 및 CH(OH)로부터 선택된다. 보다 구체적인 예는 하기에 제시된다.
반응식 2B.
Figure pct00064
한 양태에서, 유형 2.6의 화합물 및 유사한 화합물은 상기 반응식 2B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 유형 2.6의 화합물은 상기 나타낸 바와 같은 2.4와 같은 적절한 카르복실산과 상기 나타낸 바와 같은 2.5와 같은 적절한 아민의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 카르복실산 및 적절한 아민은 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 커플링 반응은 적절한 커플링제, 예를 들어, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 적절한 염기, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 수행된다. 당업자에게 이해될 수 있는 바와 같이, 상기 반응은 상기 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(유형 2.1 및 2.2의 화합물과 유사한 화합물)이 반응에서 치환되어 화학식 2.3과 유사한 PanK의 치환된 소분자 조절제를 제공하는 일반화된 접근법의 예를 제공한다.
3. 경로 III
한 양태에서, PanK의 치환된 소분자 조절제는 하기에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 3A.
Figure pct00065
화합물은 본원의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 치환기를 갖는 일반적인 형태로 표현되며 여기서 X는 할로겐이다. 보다 구체적인 예는 하기에 제시된다.
반응식 3B.
Figure pct00066
한 양태에서, 유형 3.12의 화합물 및 유사한 화합물은 상기 반응식 3B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 유형 3.2의 화합물은 상기 나타낸 바와 같은 3.1과 같은 적절한 아민의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 아민은 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 커플링 반응은 적절한 커플링제, 예를 들어, N,N-카르보닐디이미다졸(CDI)의 존재 하에서 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 수행된다. 유형 3.9의 화합물은 3.2와 같은 적절한 활성화된 -우레아 및 상기 나타낸 바와 같은 3.8과 같은 적절한 페놀의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 페놀은 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 반응은 적절한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 및 세슘 카르보네이트의 존재 하에서 적절한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 중에서 적절한 온도, 예를 들어, 70℃에서 적절한 시간, 예를 들어, 3-4시간 동안 또는 밤새 수행된다. 유형 3.10의 화합물은 상기 나타낸 바와 같은 3.9와 같은 적절한 피페라진의 탈보호 반응에 의해 제조될 수 있다. 탈보호 반응은 적절한 탈보호제, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 및 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄의 존재 하에서 적절한 시간, 예를 들어, 2시간 동안 수행된다. 유형 3.12의 화합물은 상기 나타낸 바와 같은 3.10과 같은 적절한 아민 및 상기 나타낸 바와 같은 3.11과 같은 적절한 아릴 할라이드의 아릴화 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 아릴 할라이드는 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 아릴화 반응은 적절한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 및 적절한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴의 존재 하에서 적절한 온도, 예를 들어, 160℃에서 적절한 시간, 예를 들어, 30분 동안 마이크로파 조사를 사용하여 수행된다. 당업자에게 이해될 수 있는 바와 같이, 상기 반응은 상기 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(유형 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 및 3.6의 화합물과 유사한 화합물)이 반응에서 치환되어 화학식 3.7과 유사한 PanK의 치환된 소분자 조절제를 제공하는 일반화된 접근법의 예를 제공한다.
4. 경로 IV
한 양태에서, PanK의 치환된 소분자 조절제는 하기에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 4A.
Figure pct00067
화합물은 본원의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 치환기를 갖는 일반적인 형태로 표현되며 여기서 X는 할로겐이다. 보다 구체적인 예는 하기에 제시된다.
반응식 4B.
Figure pct00068
한 양태에서, 유형 4.8의 화합물 및 유사한 화합물은 상기 반응식 4B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 유형 4.6의 화합물은 상기 나타낸 바와 같은 4.2와 같은 적절한 아민 및 상기 나타낸 바와 같은 4.5와 같은 적절한 이소시아네이트 사이의 우레아 결합 형성 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 아민 및 적절한 이소시아네이트는 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 친핵성 치환은 적절한 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르의 존재 하에서 적절한 시간, 예를 들어, 3시간 동안 수행된다. 친핵성 치환 후에 탈보호 반응이 이어진다. 탈보호 반응은 적절한 탈보호제, 예를 들어, 트리플루오로아세트산의 존재 하에서 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 적절한 시간, 예를 들어, 1시간 동안 수행된다. 유형 4.8의 화합물은 상기 나타낸 바와 같은 4.6과 같은 적절한 아민 및 상기 나타낸 바와 같은 4.7과 같은 적절한 아릴 할라이드의 아릴화 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 아릴 할라이드는 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 아릴화 반응은 적절한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재 하에서 적절한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 중에서 적절한 온도, 예를 들어, 160℃에서 적절한 시간, 예를 들어, 30분 동안 마이크로파 조사를 사용하여 수행된다. 당업자에게 이해될 수 있는 바와 같이, 상기 반응은 상기 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(유형 3.6, 4.1, 4.2, 및 4.3의 화합물과 유사한 화합물)이 반응에서 치환되어 화학식 4.4와 유사한 4-아릴-N-페닐피페라진-1-카르복사미드 유도체를 제공하는 일반화된 접근법의 예를 제공한다.
5. 경로 V
한 양태에서, PanK의 치환된 소분자 조절제는 하기에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 5A.
Figure pct00069
화합물은 본원의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 치환기를 갖는 일반적인 형태로 표현되며 여기서 X는 할로겐이다. 보다 구체적인 예는 하기에 제시된다.
반응식 5B.
Figure pct00070
한 양태에서, 유형 5.6의 화합물 및 유사한 화합물은 상기 반응식 5B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 유형 5.5의 화합물은 상기 나타낸 바와 같은 4.2와 같은 적절한 아민 및 상기 나타낸 바와 같은 5.4와 같은 적절한 카르복실산의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 아민 및 적절한 카르복실산은 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 커플링 반응은 적절한 커플링제, 예를 들어, HATU 및 적절한 염기, 예를 들어, DIPEA의 존재 하에서 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 수행된다. 커플링 반응 후에 탈보호 반응이 수행된다. 탈보호 반응은 적절한 탈보호제, 예를 들어, 트리플루오로아세트산의 존재 하에서 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 적절한 시간, 예를 들어, 1시간 동안 수행된다. 유형 5.6의 화합물은 상기 나타낸 바와 같은 5.5와 같은 적절한 아민 및 상기 나타낸 바와 같은 3.11과 같은 적절한 아릴 할라이드의 아릴화 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 아릴 할라이드는 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 아릴화 반응은 적절한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재 하에서 적절한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 중에서 적절한 온도, 예를 들어, 160℃에서 적절한 시간, 예를 들어, 30분 동안 마이크로파 조사를 사용하여 수행된다. 당업자에게 이해될 수 있는 바와 같이, 상기 반응은 상기 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(유형 3.6, 4.2, 5.1, 및 5.2의 화합물과 유사한 화합물)이 반응에서 치환되어 화학식 5.3과 유사한 PanK의 치환된 소분자 조절제를 제공하는 일반화된 접근법의 예를 제공한다.
각각의 개시된 방법은 추가 단계, 조작 및/또는 구성요소를 추가로 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 또한 임의의 하나 이상의 단계, 조작, 및/또는 구성요소가 본 발명에서 선택적으로 생략될 수 있는 것으로 고려된다. 개시된 방법은 개시된 화합물을 제공하기 위해 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 개시된 방법의 생성물도 개시된 사용 방법에서 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
D. 약학적 조성물
한 양태에서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다.
다양한 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 의도된 투여 방법에 따라 제형화된 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 국소 또는 전신 투여, 예를 들어, 귀 내로의 점적에 의한 투여 또는 주사, 흡입(예를 들어, 귀 내로), 정맥내, 국소 또는 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다
투여용 약학적 조성물의 성질은 투여 방식에 의존하며 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 다양한 양태에서, 약학적 조성물은 멸균성이거나 멸균 가능하다. 본 발명의 특징적인 치료 조성물은 담체 또는 부형제를 함유할 수 있으며, 이들 중 다수는 당업자에게 공지되어 있다. 사용될 수 있는 부형제는 완충제(예를 들어, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제, 및 바이카르보네이트 완충제), 아미노산, 우레아, 알콜, 아스코르브산, 인지질, 폴리펩티드(예를 들어, 혈청 알부민), EDTA, 소듐 클로라이드, 리포좀, 만니톨, 소르비톨, 물, 및 글리세롤을 포함한다. 본 발명의 특징적인 핵산, 폴리펩티드, 소분자, 및 다른 조절 화합물은 임의의 표준 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구, 정맥내, 피하 또는 경구일 수 있다. 조절 화합물은 상응하는 투여 경로에 따라 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 액체 용액은 귀 내로의 점적에 의한 투여, 주사, 또는 섭취용으로 제조될 수 있으며; 섭취 또는 국소 적용을 위해 겔 또는 분말을 제조할 수 있다. 이러한 제형을 제조하는 방법은 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990]에서 찾아볼 수 있다.
다양한 양태에서, 개시된 약학적 조성물은 활성 성분으로서 개시된 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염(들) 포함), 약학적으로 허용되는 담체, 및 선택적으로 다른 치료 성분 또는 애주번트를 포함한다. 본 발명의 조성물은 경구, 직장, 국소, 및 비경구(피하, 근육내, 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 특정 숙주, 및 활성 성분이 투여되고 있는 질환의 성질 및 중증도에 의존할 것이다. 약학적 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
다양한 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 및 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 하나 이상의 다른 치료적 활성 화합물과 조합하여 약학적 조성물 내에 포함될 수 있다.
사용되는 약학적 담체는, 예를 들어, 고체, 액체, 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 백토, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 당 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 및 물이다. 기체 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다.
경구 투여 형태용 조성물을 제조할 때, 임의의 편리한 약학적 매질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 보존제, 착색제 등은 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 경구 액체 제조물을 형성하는데 사용될 수 있고; 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체는 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구 고체 제조물을 형성하는데 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐은 이들의 투여 용이성 때문에 고체 약학적 담체가 사용되는 바람직한 경구 투여 단위이다. 선택적으로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분 또는 애주번트와 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 선택적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시킴에 의해 제조될 수 있다. 몰딩 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩시킴에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염), 약학적으로 허용되는 담체, 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 치료제 또는 애주번트를 포함한다. 본 발명의 조성물은 경구, 직장, 국소, 및 비경구(피하, 근육내, 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 특정 숙주, 및 활성 성분이 투여되고 있는 질환의 성질 및 중증도에 의존할 것이다. 약학적 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 물 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 계면활성제, 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스가 포함될 수 있다. 분산액은 또한 오일 중 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 또한, 미생물의 유해한 성장을 방지하기 위해 보존제가 포함될 수 있다.
주사용으로 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 또한, 조성물은 이러한 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균된 분말 형태일 수 있다. 모든 경우에, 최종 주사 가능한 형태는 멸균되어야 하고, 쉽게 주사할 수 있도록 효과적으로 유동적이어야 한다. 약학적 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고; 따라서, 바람직하게는 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 예를 들어, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 더스팅 파우더, 마우스 워시, 가글 등과 같이 국소 사용에 적합한 형태일 수 있다. 또한, 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제형은 통상적인 가공 방법을 통해 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이용하여 제조될 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고는 친수성 물질 및 물을 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 화합물과 함께 혼합하여 원하는 점조도를 갖는 크림 또는 연고를 생산함으로써 제조된다.
본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있고, 이 때 담체는 고체이다. 혼합물은 단위 용량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당 분야에 통상적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 좌약은 먼저 조성물을 연화되거나 용융된 담체(들)와 혼합한 후, 몰드에서 냉각 및 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
상기 언급된 담체 성분 이외에, 상기 기재된 약학적 제형은 적절하게 희석제, 완충제, 풍미제, 결합제, 표면-활성제, 증점제, 윤활제, 보존제(산화방지제 포함) 등과 하나 이상의 추가의 담체 성분을 포함할 수 있다. 또한, 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하기 위해 다른 애주번트가 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
추가의 양태에서, 유효량은 치료적 유효량이다. 또한 추가의 양태에서, 유효량은 예방적 유효량이다.
추가의 양태에서, 약학적 조성물은 포유동물에게 투여된다. 또 다른 양태에서, 포유동물은 인간이다. 심지어 추가의 양태에서, 인간은 환자이다.
추가의 양태에서, 약학적 조성물은, 예를 들어, PKAN 및 당뇨병과 같은 판토테네이트 키나제 활성과 관련된 장애를 치료하는데 사용된다.
개시된 조성물은 개시된 화합물로부터 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 또한 개시된 조성물은 개시된 사용 방법에서 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
E. PANK 활성과 관련된 장애를 치료하는 방법
다양한 양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은, 예를 들어, PKAN, 노화 및 당뇨병을 포함하는 판토테네이트 키나제 활성과 관련된 다양한 장애를 치료, 예방, 개선, 조절 또는 위험을 감소시키는데 유용하다. 따라서, 한 양태에서, 대상체에서 판토테네이트 키나제 활성과 관련된 장애를 치료하는 방법이 개시되며, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
다양한 양태에서, 개시된 화합물은 개시된 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 PanK 활성과 관련된 장애의 치료, 예방, 조절, 개선, 또는 위험의 감소에서 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있으며, 여기서 약물의 조합은 약물 단독보다 더 안전하거나 효과적이다. 이러한 다른 약물(들)은 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로, 이를 위해 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 다른 약물 및 개시된 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 약학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 조합 요법은 또한 개시된 화합물 및 하나 이상의 다른 약물이 상이한 중첩 스케줄로 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 때, 개시된 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용될 때보다 적은 용량으로 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 조성물을 포함한다.
추가의 양태에서, 화합물은 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 또한 추가의 양태에서, 화합물은 PanK 활성의 감소를 나타낸다.
추가의 양태에서, 화합물은 약 0.001 μM 내지 약 25 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 또한 추가의 양태에서, 화합물은 약 0.001 μM 내지 약 15 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 또한 추가의 양태에서, 화합물은 약 0.001 μM 내지 약 10 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 심지어 추가의 양태에서, 화합물은 약 0.001 μM 내지 약 5 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 또한 추가의 양태에서, 화합물은 약 0.001 μM 내지 약 1 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 또한 추가의 양태에서, 화합물은 약 0.001 μM 내지 약 0.5 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 심지어 추가의 양태에서, 화합물은 약 0.001 μM 내지 약 0.1 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 또한 추가의 양태에서, 화합물은 약 0.001 μM 내지 약 0.05 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 또한 추가의 양태에서, 화합물은 약 0.001 μM 내지 약 0.01 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 심지어 추가의 양태에서, 화합물은 약 0.001 μM 내지 약 0.005 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 또한 추가의 양태에서, 화합물은 약 0.005 μM 내지 약 25 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 또한 추가의 양태에서, 화합물은 약 0.01 μM 내지 약 25 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 심지어 추가의 양태에서, 화합물은 약 0.05 μM 내지 약 25 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 또한 추가의 양태에서, 화합물은 약 0.1 μM 내지 약 25 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 또한 추가의 양태에서, 화합물은 약 0.5 μM 내지 약 25 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 심지어 추가의 양태에서, 화합물은 약 1 μM 내지 약 25 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 또한 추가의 양태에서, 화합물은 약 5 μM 내지 약 25 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 또한 추가의 양태에서, 화합물은 약 10 μM 내지 약 25 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다. 심지어 추가의 양태에서, 화합물은 약 15 μM 내지 약 25 μM의 IC50으로 PanK 활성의 억제를 나타낸다.
추가의 양태에서, 대상체는 포유동물이다. 또한 추가의 양태에서, 포유동물은 인간이다.
추가의 양태에서, 대상체는 투여 단계 전에 장애의 치료가 필요한 것으로 진단되었다. 또한 추가의 양태에서, 대상체는 투여 단계 전에 장애가 발생할 위험이 있다.
추가의 양태에서, 상기 방법은 투여 단계 전에 장애가 발생할 위험이 있는 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
F. 적어도 하나의 세포에서 PANK 활성을 조절하는 방법
한 양태에서, 적어도 하나의 세포에서 판토테네이트 키나제 활성을 조절하는 방법이 개시되며, 상기 방법은 적어도 하나의 세포를 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함한다. 추가의 양태에서, 조절은 억제이다.
추가의 양태에서, 세포는 포유동물이다. 또한 추가의 양태에서, 세포는 인간이다. 또한 추가의 양태에서, 세포는 접촉 단계 전에 포유동물로부터 분리되었다.
추가의 양태에서, 접촉은 포유동물로의 투여를 통해 이루어진다.
G. 조성물을 사용하는 방법
개시된 조성물 또는 약제를 사용하는 방법이 제공된다. 한 양태에서, 사용 방법은 장애의 치료에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 개시된 화합물은 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 갖는 상기 언급된 질병, 장애 및 질환의 치료, 예방, 조절, 개선, 또는 위험의 감소에서 단일 제제로서 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있으며, 여기서 약물의 조합은 약물 단독보다 더 안전하거나 효과적이다. 다른 약물(들)은 개시된 화합물과 동시에 또는 순차적으로, 이를 위해 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 개시된 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 약물 및 개시된 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 약학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 조합 요법은 중첩된 스케줄로 투여될 수도 있다. 하나 이상의 활성 성분과 개시된 화합물의 조합이 어느 하나의 단일 제제보다 효과적일 수 있는 것으로 또한 예상된다.
본 발명의 약학적 조성물 및 방법은 상기 언급된 병리학적 상태의 치료에 일반적으로 사용되는 본원에 언급된 다른 치료적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
1. 약제의 제조
한 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 PanK 기능장애와 관련된 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 생성물을 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합시키는 단계를 포함한다.
이들 적용과 관련하여, 본 발명의 방법은 단백질 및 특히 PanK의 억제에 효과적인 치료적 유효량의 화합물을 동물, 특히 포유동물, 및 보다 특히 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 맥락에서 동물, 특히 인간에게 투여되는 용량은 합리적인 시간틀에 걸쳐 동물의 치료 반응에 영향을 미치기에 충분하여야 한다. 당업자는 투여량이 동물의 질환, 동물의 체중, 및 장애의 중증도 및 병기를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것임을 인식할 것이다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 개시된 화합물 또는 개시된 제조 방법의 생성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 다형체를 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합시키는 것을 포함하는 약제의 제조에 관한 것이다.
2. 화합물 및 조성물의 용도
개시된 화합물 및 조성물의 용도가 또한 제공된다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명은 PanK의 조절제의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 PanK 활성 및 관련된 조효소 A 수준과 관련된 장애, 예를 들어, 이를 테면 PKAN 및 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 생성물의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 상기 용도는 치료적 유효량의 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 생성물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제로서 사용하기 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 상기 용도는 치료적 유효량의 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 생성물을 포함하는 약학적 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이며, 여기서 약학적으로 허용되는 담체는 치료적 유효량의 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 생성물과 친밀하게 혼합된다.
다양한 양태에서, 상기 용도는 척추동물에서 PKAN의 치료에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 상기 용도는 인간 대상체에서 PKAN의 치료에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 상기 용도는 당뇨병의 치료이다. 또한 추가의 양태에서, 당뇨병은 타입 II 당뇨병이다.
개시된 용도는 개시된 화합물, 방법, 조성물, 및 키트와 관련하여 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 PanK 활성과 관련된 장애의 치료를 위한 개시된 화합물 또는 약제의 조성물의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 PKAN 및 당뇨병으로부터 선택된 PanK 활성과 관련된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 개시된 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
3. 키트
한 양태에서, 개시된 화합물 및 (a) PKAN을 치료하는 것으로 알려진 적어도 하나의 제제; (b) 당뇨병을 치료하는 것으로 알려진 적어도 하나의 제제; (c) PKAN을 치료하기 위한 설명서; 및 (d) 당뇨병, 대사 증후군 및/또는 노화의 부작용을 치료하기 위한 설명서 중 하나 이상을 포함하는 키트가 개시된다.
다양한 양태에서, 본원에 기술된 제제 및 약학적 조성물은 키트로 제공될 수 있다. 키트는 또한 본원에 기술된 제제 및 약학적 조성물의 조합을 포함할 수 있다.
다양한 양태에서, 정보 자료는 본원에 기술된 방법 및/또는 본원에 기술된 방법을 위한 제제의 사용과 관련된 설명, 교육, 마케팅 또는 다른 자료일 수 있다. 예를 들어, 정보 자료는 PanK 활성과 관련된 장애를 갖거나 발생 위험이 있는 대상체를 치료하기 위한 본원의 제제의 사용과 관련될 수 있다. 키트는 또한 본 발명의 제제를 세포(배양물로 또는 생체내)에 투여하고/하거나 세포를 환자에게 투여하기 위한 도구를 포함할 수 있다.
다양한 양태에서, 정보 자료는 약학적 조성물 및/또는 세포(들)를 인간을 치료하기에 적합한 방식으로, 예를 들어, 적합한 용량, 투여 형태, 또는 투여 방식(예를 들어, 본원에 기술된 용량, 투여 형태, 또는 투여 방식)으로 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 추가의 양태에서, 정보 자료는 약학적 조성물을 적합한 대상체, 예를 들어, PanK 활성과 관련된 장애를 갖거나 발생 위험이 있는 인간에게 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
다양한 양태에서, 키트의 조성물은 다른 성분, 예를 들어, 용매 또는 완충제, 안정화제, 보존제, 방향제 또는 다른 미용 성분을 포함할 수 있다. 이러한 양태에서, 키트는 제제 및 다른 성분을 혼합하거나, 하나 이상의 화합물을 다른 성분과 함께 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
추가의 양태에서, 화합물 및 PKAN을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제는 공-제형화된다. 또한 추가의 양태에서, 화합물 및 PKAN을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제는 공-패키징된다.
추가의 양태에서, 화합물 및 당뇨병을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제는 공-제형화된다. 또한 추가의 양태에서, 화합물 및 당뇨병을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제는 공-패키징된다.
추가의 양태에서, PKAN을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제는 바클로펜, 트리헥시페니딜, 보툴리늄 독소, 및 철 킬레이트제로부터 선택된다. 또한 추가의 양태에서, 철 킬레이트제는 데페리프론이다.
추가의 양태에서, 키트는 복수의 투여 형태를 추가로 포함하고, 복수라 함은 하나 이상의 용량을 포함하며; 이 때 각각의 용량은 유효량의 화합물 및 PKAN을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제를 포함한다. 또한 추가의 양태에서, 유효량은 치료적 유효량이다. 또한 추가의 양태에서, 유효량은 예방적 유효량이다. 심지어 추가의 양태에서, 각 용량의 화합물 및 PKAN을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제는 공-패키징된다. 심지어 추가의 양태에서, 각 용량의 화합물 및 PKAN을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제는 공-제형화된다.
추가의 양태에서, 당뇨병을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제는 인슐린, 알비글루타이드(albiglutide), 엑세나타이드(exenatide), 리라글루타이드(liraglutide), 프람린타이드(pramlintide), 둘라글루타이드(dulaglutide), 아카르보스(acarbose), 알로글립틴(alogliptin), 브로모크립틴 메실레이트(bromocriptine mesylate), 카나글리플로진(canagliflozin), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 콜레세벨람(colesevelam), 다파글리플로진(dapagliflozin), 엠파글리플로진(empagliflozin), 글리메피라이드(glimepiride), 글리피자이드(glipizide), 글리부라이드(glyburide), 리나글립틴(linagliptin), 메트포르민(metformin), 미글리톨(miglitol), 나테글리나이드(nateglinide), 피오글리타존(pioglitazone), 레파글리나이드(repaglinide), 로시글리타존(rosiglitazone), 삭사글립틴(saxagliptin), 및 시타글립틴(sitagliptin)으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 키트는 복수의 투여 형태를 추가로 포함하고, 복수라 함은 하나 이상의 용량을 포함하며; 이 때 각각의 용량은 유효량의 화합물 및 당뇨병을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제를 포함한다. 또한 추가의 양태에서, 유효량은 치료적 유효량이다. 또한 추가의 양태에서, 유효량은 예방적 유효량이다. 심지어 추가의 양태에서, 각 용량의 화합물 및 당뇨병을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제는 공-패키징된다. 심지어 추가의 양태에서, 각 용량의 화합물 및 당뇨병을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제는 공-제형화된다.
4. 대상체
다양한 양태에서, 본원에 개시된 방법의 대상체는 척추동물, 예를 들어, 포유동물이다. 따라서, 본원에 개시된 방법의 대상체는 인간, 비인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니피그 또는 설치류일 수 있다. 상기 용어는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 남성이든 여성이든 간에, 성인 및 신생아 대상체 뿐만 아니라 태아도 포함하도록 의도된다. 환자는 질병 또는 장애에 걸린 대상체를 지칭한다. 용어 "환자"는 인간 및 수의적 대상체를 포함한다.
개시된 방법의 일부 양태에서, 대상체는 투여 단계 전에 치료가 필요한 것으로 진단되었다. 개시된 방법의 일부 양태에서, 대상체는 투여 단계 전에 PanK 활성과 관련된 장애를 갖는 것으로 진단되었다. 개시된 방법의 일부 양태에서, 대상체는 투여 단계 전에 치료가 필요한 것으로 확인되었다. 한 양태에서, 대상체는 본원에서 달리 논의된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물로 예방적으로 치료될 수 있다.
a. 투여량
본원에 기재된 제제 및 약학적 조성물의 독성 및 치료 효능은 배양물 또는 실험 동물의 세포를 사용하여 LD50(집단의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적 유효 용량)을 결정하기 위한 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며 LD50/ED50 비로 표현될 수 있다. 치료 지수가 큰 폴리펩티드 또는 다른 화합물이 바람직하다.
세포 배양 검정 및 추가 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에게 사용하기 위한 투여량 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없고, 인간의 청취 능력에 대한 악영향이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용된 임의의 제제에 대해, 치료적 유효 용량은 초기에 세포 배양 검정으로부터 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양물에서 결정된 바와 같은 IC50(즉, 증상의 절반-최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 분화제의 예시적인 투여량은 하루에 적어도 약 0.01 내지 3000 mg, 예를 들어, 하루에 kg 당 적어도 약 0.00001, 0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 또는 3000 mg, 또는 그 초과이다.
제형 및 투여 경로는 치료되는 질환 또는 장애, 및 치료되는 특정 인간에 맞게 조정될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 제제의 용량을 1일 1회 또는 2회 이상으로 1주일, 1개월, 6개월, 1년 이상 투여받을 수 있다. 치료는 인간의 일생 동안 무기한 계속될 수 있다. 치료는 규칙적이거나 불규칙적인 간격(격일로 1회 또는 1주일에 2회)으로 투여될 수 있으며, 투여량 및 투여 시기는 치료 과정 내내 조정될 수 있다. 투여량은 치료 요법 동안 일정하게 유지될 수 있거나, 치료 과정 동안 감소되거나 증가될 수 있다.
다양한 양태에서, 투여량은 독성, 자극 또는 알레르기 반응과 같은 바람직하지 않은 부작용 없이 예방 및 치료 둘 모두를 위한 의도된 목적을 용이하게 한다. 개별적인 필요는 다양할 수 있지만, 제형의 유효량에 대한 최적 범위의 결정은 당업자의 기술 범위 내에 있다. 인간 용량은 동물 연구로부터 쉽게 추정될 수 있다(Katocs et al., (1990) Chapter 27 in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA). 일반적으로, 당업자에 의해 조정될 수 있는 유효량의 제형을 제공하기 위해 필요한 투여량은 연령, 건강, 신체 조건, 체중, 수용자의 질병 또는 장애의 유형 및 정도, 치료 빈도, 필요한 경우, 동시 요법의 특성, 및 요망되는 효과(들)의 특성 및 범위를 포함하는 몇몇 요인에 따라 달라질 것이다(Nies et al., (1996) Chapter 3, In: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., Hardman et al., eds., McGraw-Hill, New York, NY).
b. 투여 경로
개시된 화합물 및 조성물을 투여하는 경로가 또한 제공된다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 전신 투여 및/또는 국소 투여를 이용한 직접 요법에 의해 투여될 수 있다. 다양한 양태에서, 투여 경로는, 예를 들어, 환자의 평가 후, 환자의 건강 관리 제공자 또는 임상의에 의해 결정될 수 있다. 다양한 양태에서, 개별 환자의 요법은 맞춤화될 수 있고, 예를 들어, 사용되는 제제의 유형, 투여 경로, 및 투여 빈도는 개인화될 수 있다. 대안적으로, 요법은 표준 치료 과정을 사용하여, 예를 들어, 미리 선택된 제제 및 미리 선택된 투여 경로 및 투여 빈도를 사용하여 수행될 수 있다.
전신 투여 경로는 비경구 투여 경로, 예를 들어, 정맥내 주사, 근육내 주사, 및 복강내 주사; 장내 투여 경로, 예를 들어, 경구 경로에 의한 투여, 로젠지, 압축 정제, 환제, 정제, 캡슐, 점적제(예를 들어, 점이제), 시럽, 현탁액 및 에멀젼; 직장 투여, 예를 들어, 직장 좌제 또는 관장; 질 좌제; 요도 좌제; 경피 투여 경로; 및 흡입(예를 들어, 비강 스프레이)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
다양한 양태에서, 상기 기재된 투여 방식은 임의의 순서로 조합될 수 있다.
H. 실시예
하기 실시예는 당업자에게 본원에 청구된 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 제조 및 평가될 수 있는지에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 개시된 것이고, 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명자들이 이들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는 것이 아니다. 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 일부 오류 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 지시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 ℃이거나 주위 온도이고, 압력은 대기압이거나 대기압 근처이다.
실시예는 본 발명을 예시하기 위해 본원에 제공되며, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 본원에 제공되며, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
1. 화학 실험
a. 일반적인 합성 절차
i. 방법 A: 6-(4-(2-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)아세틸)피페라진-1-일)피리다진-3-카르보니트릴
DMF(3.0 mL) 중 2-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)아세트산(150 mg, 0.772 mmol), 4-(6-시아노피리다진-3-일)피페라진-1-윰 클로라이드(218 mg, 0.850 mmol, 88%), 및 HATU(382 mg, 1.0 mmol)의 차가운(얼음) 교반된 혼합물에 순수한 DIPA(404 μL, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt로 가온하고, 16시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 수성 1N HCl, 바이카르보네이트 용액, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여(50% 내지 100%, 및 100%) 25 g SiO2 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물(160 mg, 56.7%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. Rf = 0.25 (EtOAc).
ii. 방법 B: 6-(4-(2-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)아세틸)피페라진-1-일)피리다진-3-카르보니트릴
DMF(35 mL) 중 2-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)아세트산(3.35 g, 17.2 mmol) 및 1-(6-시아노피리다진-3-일)피페라진-1,4-디윰 클로라이드(4.97 g, 19.0 mmol)의 차가운(얼음) 교반된 혼합물에 DMF 중 프로필포스폰산 무수물(13.3 mL, 22.4 mmol)의 50% 용액을 첨가한 후, 순수한 DIPA(13.8 mL, 79.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 서서히 가온하고 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(100 mL)로 천천히 켄칭시키고(약간 발열성) 10분 동안 교반한 후 부흐너 깔때기를 사용하여 여과하고, 물(500 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 6-(4-(2-(4-사이클로프로필-3 플루오로페닐)아세틸)피페라진-1-일)피리다진-3-카르보니트릴(5.95 g, 94.4%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 이 생성물의 순도는 95% 초과이다. 생성물(4.77 g)을 MeOH-EtOAc의 혼합물(1:1, 100 mL)에서 첨가하였다. 이후, 현탁액을 80℃에서 10분 동안 가열하여 투명한 담황색 용액에 도달하였다. 용액을 여과하고 여과액을 실온에서 24시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, EtOAc(10 mL)로 세정하고, 건조시켜 6-(4-(2-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)아세틸)피페라진-1-일)피리다진-3-카르보니트릴(3.65 g, 76.5%)을 회백색 고체로서 수득하였다. HPLC 순도, >99.9%.
b. 예시적인 화합물의 스펙트럼 데이터
i. 실시예 1: 6-(4-(2-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)아세틸)피페라진-1-일)피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00071
iii. 실시예 2: 1-(4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-일)-2-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)에탄-1-온
Figure pct00072
iv. 실시예 3: (S)-6-(4-(2-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00073
v. 실시예 4: (R)-6-(4-(2-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00074
vi. 실시예 5: (R)-1-(4-(6-클로로피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)에탄-1-온
Figure pct00075
vii. 실시예 6: (S)-1-(4-(6-클로로피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)에탄-1-온
Figure pct00076
viii. 실시예 7: 1-(4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-일)-2-(4-사이클로프로필페닐)에탄-1-온
Figure pct00077
ix. 실시예 8; (R)-6-(4-(2-(4-사이클로프로필페닐)아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00078
x. 실시예 9; (S)-6-(4-(2-(4-사이클로프로필페닐)아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00079
xi. 실시예 10; (R)-1-(4-(6-클로로피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-2-(4-사이클로프로필페닐)에탄-1-온
Figure pct00080
2. 예시적인 화합물의 특성화
하기 표 1의 화합물을 본원에 기재된 것과 동일하거나 유사한 방법으로 합성되었다. 필요한 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 합성되었다.
표 1.
Figure pct00081
Figure pct00082
본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않으며 본 발명에서 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 구체예는 본원에 기재된 본 발명의 실시 및 상세의 고려로부터 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 하기 청구 범위에 의해 지시되도록 의도된다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00083

    상기 식에서, Q2는 하기로부터 선택되는 구조이고:
    Figure pct00084

    Figure pct00085

    상기 식에서, 각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, 할로겐, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R3a, R3b, 및 R3c 중 적어도 하나는 할로겐이며;
    R4는 수소, 할로겐, -CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, 및 NO2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Q2가 하기로부터 선택되는 구조인 화합물:
    Figure pct00086

    Figure pct00087
  3. 제1항에 있어서, Q2가 하기로부터 선택되는 구조인 화합물:
    Figure pct00088

    Figure pct00089
  4. 제1항에 있어서, Q2가 구조
    Figure pct00090
    인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3a가 할로겐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3a가 -F인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3a가 할로겐이고 각각의 R3b 및 R3c가 수소인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3a가 -F이고 각각의 R3b 및 R3c가 수소인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R3c가 할로겐인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R3c가 -F인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 각각의 R3a 및 R3c가 -F이고 R3b가 수소인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R4가 -CN인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R4가 -Cl인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00091
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00092

    Figure pct00093
  16. 제1항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00094

    Figure pct00095

    Figure pct00096
  17. 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00097

    상기 식에서, A는 O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3), 및 CH(OH)로부터 선택되고;
    각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 수소, 할로겐, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R3a, R3b, 및 R3c 중 적어도 하나는 할로겐이며;
    R4는 수소, 할로겐, -CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, 및 NO2로부터 선택된다.
  18. 제17항에 있어서, R3a가 할로겐인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, R3a가 -F인 화합물.
  20. 제17항에 있어서, R3a가 할로겐이고 각각의 R3b 및 R3c가 수소인 화합물.
  21. 제17항에 있어서, R3a가 -F이고 각각의 R3b 및 R3c가 수소인 화합물.
  22. 제17항에 있어서, R3c가 할로겐인 화합물.
  23. 제17항에 있어서, R3c가 -F인 화합물.
  24. 제17항에 있어서, 각각의 R3a 및 R3c가 -F이고 R3b가 수소인 화합물.
  25. 제17항에 있어서, R4가 -CN인 화합물.
  26. 제17항에 있어서, R4가 -Cl인 화합물.
  27. 제17항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00098
  28. 적어도 하나의 세포에서 판토테네이트 키나제 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 방법이 적어도 하나의 세포를 유효량의 제1항 또는 제17항의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 조절이 억제인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 세포가 효소 판토테네이트 키나제와 관련된 유전자의 이형성을 특징으로 하는 병리에 관여하는 것인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 세포가 효소 판토테네이트 키나제와 관련된 유전자 발현의 이상조절을 특징으로 하는 병리에 관여하는 것인 방법.
  32. 제28항에 있어서, 조절이 활성화인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 세포가 효소 판토테네이트 키나제와 관련된 유전자의 이형성을 특징으로 하는 병리에 관여하는 것인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 세포가 효소 판토테네이트 키나제와 관련된 유전자 발현의 이상조절을 특징으로 하는 병리에 관여하는 것인 방법.
  35. 대상체에서 판토테네이트 키나제 활성과 관련된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 대상체에게 유효량의 제1항 또는 제17항의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 대상체에게 유효량의 판토테네이트 및/또는 판토텐산을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  37. 제35항에 있어서, 판토테네이트 키나제 활성과 관련된 장애가 고혈당증을 초래하는 이상조절된 및/또는 상승된 조효소 A와 관련된 것인 방법.
  38. 제35항에 있어서, 판토테네이트 키나제 활성과 관련된 장애가 신경변성을 초래하는 판토테네이트 키나제 또는 조효소 A의 결핍과 관련된 것인 방법.
  39. 제35항에 있어서, 대상체가 감소된 미토콘드리아 기능을 특징으로 하는 뇌 철 축적 또는 신경학적 장애를 갖는 신경변성으로 고통받는 방법.
  40. 제35항에 있어서, 판토테네이트 키나제 활성과 관련된 장애가 근긴장이상증, 추체외로 효과, 연하곤란, 근육 경직 및/또는 사지 강직, 무도느림비틀림운동, 떨림, 치매, 경직, 근육 약화, 또는 발작으로부터 선택되는 방법.
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