CN111818922A - 泛酸激酶的小分子调节剂 - Google Patents

Abstract

本公开涉及调节泛酸激酶(PanK)活性以治疗代谢性疾病(例如II型糖尿病)、神经系统疾病(例如与泛酸激酶相关的神经变性)的化合物，包含此类化合物的药物组合物及其在治疗中的应用。本摘要旨在用作特定领域中进行搜索的扫描工具，并不旨在限制本发明。

Description

泛酸激酶的小分子调节剂

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年12月27日提交的美国临时申请No.62/610,835，其内容通过引用整体并入本文。

背景技术

泛酸激酶(PanK，EC 2.7.1.33)催化泛酸(维生素B5)向磷酸泛酸的生化转化，从而启动辅酶A(CoA)的生物合成。在大多数生物中，PanK酶的活性调节CoA细胞内浓度(Leonardi等人.(2005)Prog.Lipid Res.44:125-153；Jackowski and Rock(1981)J.Bacteriol.148:926-932；Zano等人.(2015)Mol.Genet.Metab.116:281-288)。CoA是一种重要的辅因子，在各种合成和氧化代谢途径(例如三羧酸循环、固醇生物合成、血红素生物合成、脂肪酸和复杂脂质的合成与代谢以及染色质的表观遗传修饰)中充当羧酸底物载体。在哺乳动物中鉴定出四种紧密相关的活性PanK亚型：PanK1α、PanK1β、PanK2和PanK3，由三个基因编码(Zhou等人.(2001)Nat.Genet.28:345-349；Zhang等人.(2005)J.Biol.Chem.280:32594-32601；Rock等人.(2002)Gene 291:35-43)。PanK通过反馈抑制CoA或CoA硫酯对酶的活性来调节细胞中的CoA，每种亚型均以不同的敏感性响应抑制作用(Leonardi等人.(2005)Prog.Lipid Res.44:125-153)。PanK亚型表达谱在各个细胞类型、组织和器官之间有所不同，一种或多种亚型的相对丰度决定了各自的CoA水平(Dansie等人.(2014)Biochem.Soc.Trans.42:1033-1036)。

人类PANK2基因的突变会导致一种罕见且危及生命的神经系统疾病，称为PanK相关神经变性(PKAN)(Zhou等人.(2001)Nat.Genet.28:345-349；Johnson等人.(2004)Ann.N.Y.Acad.Sci.1012:282-298；Kotzbauer等人.(2005)J.Neurosci.25:689-698)。PKAN是一种遗传性常染色体隐性遗传疾病，可导致进行性肌张力障碍，构音障碍，帕金森症和色素性视网膜病变。经典PKAN在生命的头10年开始发展，从3岁左右开始发展，而且患者有可能早逝。PANK2基因在人类神经元组织中高度表达，许多与PKAN相关的突变导致PanK2蛋白表达被截断或失活，或活性大大降低(Zhang等人.(2006)J.Biol.Chem.281:107-114)。RANK2突变预计会导致CoA水平显著降低，从而降低PKAN患者的神经元代谢和功能。缺乏用于调查CoA水平与神经变性之间关系的工具。也在神经元组织中表达的PanK1或PanK3蛋白的激活(Leonardi等人.(2007)FEBS Lett.581:4639-4644)可以弥补PanK2活性的降低，因为在Pank1^-/-和Pank2^-/-小鼠模型中证实了亚型之间的功能冗余(Leonardi等人.2010)。

小鼠Pank1基因缺失限制了CoA的供应，从而抑制了禁食引起的肝CoA的增加。反过来，这会减少肝脏的脂肪酸氧化和葡萄糖生成，从而导致空腹低血糖(Leonardi等人.(2010)PloS one 5:e11107)。低血糖症以及脂肪酸和酮氧化的显著降低是其中这两个基因均被删除的Pank1^-/-Pank2^-/-小鼠早期死亡的主要原因(Garcia等人.(2012)PLoS one 7:e40871)。ob/ob瘦蛋白缺陷型小鼠是与肥胖相关的II型糖尿病的模型，表现出异常高的肝CoA(Leonardi等人.(2014)Diabetologia 57:1466-1475)。与肝CoA水平和葡萄糖稳态之间的联系一致，ob/ob小鼠Pankl的缺失降低了肝CoA并导致该品系的糖尿病性高血糖和相关的高胰岛素血症正常化(Leonardi等人.(2014)Diabetologia 57:1466-1475)。全基因组关联研究(Sabatti等人.(2009)Nature Genet.41:35-46)表明人中RANK1基因变异与胰岛素水平之间存在显著相关性，支持PanK抑制剂可能是糖尿病有用的治疗剂这一概念。综上所述，这些数据证明了改变细胞内CoA水平对氧化代谢和葡萄糖稳态的影响。

PanK与PKAN和糖尿病等疾病的关联使我们确定并开发了能够调节CoA水平的PanK激活剂和抑制剂，并评估了这类化合物作为这些疾病的治疗剂的可行性。我们最近披露了为实现该目标而进行的最初的高通量筛选工作(Sharma等，(2015)J.Med.Chem.58:1563-1568)。我们随后的复查，对命中数据的仔细过滤和药物化学作用确定了能够调节PanK活性的新化学型。

尽管有文献报道PanK与PKAN和糖尿病等疾病相关，但尚不能确定能够调节CoA水平PanK拮抗剂作为疾病治疗剂的可行性。因此，仍然需要有效的PanK调节剂来研究CoA在疾病中的作用。以下公开内容描述了一组这样的化合物，以及制备和使用它们的方法。

概要

根据本文所体现和广泛描述的本发明的目的，一方面，本发明涉及用于预防和治疗与泛酸激酶活性有关的疾病，例如，PKAN和糖尿病的组合物和方法。

公开了具有下式表示的结构的化合物：

其中Q²是选自以下的结构：

其中，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢、卤素、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基，条件是R^3a、R^3b和R^3c至少一个为卤素；和其中R⁴选自：氢、卤素、–CN、SO₂NH₂、SO₂CH₃、SO₂CF₃和NO₂，

或其药学上可接受的盐。

还公开了具有下式表示结构的化合物：

其中A选自：O、CO、CH₂、CF₂、NH、N(CH₃)和CH(OH)；其中R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢、卤素、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基，条件是R^3a、R^3b和R^3c至少之一为卤素；和其中R⁴选自：氢、卤素、–CN、SO₂NH₂、SO₂CH₃、SO₂CF₃和NO₂，

或其药学上可接受的盐。

还公开了制备公开的化合物的方法。

还公开了包含至少一公开的化合物的药物组合物。

还公开了调节至少一细胞中泛酸激酶活性的方法，该方法包括使至少一细胞与有效量的至少一公开的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。

还公开了在受试者中治疗与泛酸激酶活性相关的疾病的方法，该方法包括向受试者施用有效量的至少一公开的化合物或其药学上可接受的盐。

还公开了用有效量的至少一所公开的化合物或其药学上可接受的盐或与泛酸酯及其衍生物组合来调节细胞中辅酶A水平的方法。

尽管可以在特定的法定类别(例如系统法定类别)中描述和要求保护本发明的各个方面，但这仅是为了方便起见，并且本领域的技术人员将理解，可以在任何法定类别中对本发明的每个方面进行描述和主张保护。除非另有明确说明，否则决不打算将本文阐述的任何方法或方面解释为要求其步骤以特定顺序执行。因此，在方法权利要求没有在权利要求或说明书中具体指出步骤将被限制为特定顺序的情况下，无论如何，这绝不意味着可以推断该顺序。这适用于任何可能的用于解释的非表达基础，包括与步骤或操作流程的安排有关的逻辑问题、从语法组织或标点符号中得出的明确含义、或说明书中所描述方面的数量或类型。

具体实施方式

通过参考以下对本发明的详细说明及其中包括的实施例，可以更容易地理解本发明。

在公开和描述本发明化合物、组合物、制品、系统、装置和/或方法之前，应理解的是，除非另有说明，否则它们不限于特定的合成方法，或除非另有说明，否则不限于特定的试剂，可能会有所不同。还应理解，本文所使用的术语仅出于描述特定方面的目的，而无意于进行限制。尽管类似于或等同于本文描述的那些方法和材料的任何方法和材料都可以用于本发明的实践或测试中，但是现在描述示例性方法和材料。

尽管可以在特定的法定类别(例如系统法定类别)中描述和要求保护本发明的方面，但这仅是为了方便起见，并且本领域的技术人员将理解，可以在任何法定类别中对本发明的每个方面进行描述和主张保护。除非另有明确说明，否则决不意味着将本文阐述的任何方法或方面解释为要求其步骤以特定顺序执行。相应地，在权利要求或说明书中方法权利要求没有具体指出步骤将被限制为特定顺序的情况下，决不意味着在任何情况下都推断顺序。这适用于用于解释的任何可能的非表达基础，包括与步骤或操作流程的安排有关的逻辑问题，从语法组织或标点符号中得出的明确含义或说明书中描述的方面的数量或类型。

在整个本申请中，引用了各种出版物。这些出版物的公开内容通过引用整体并入本文，以便更全面地描述其所属领域的技术水平。对于其中所包含的材料，所公开的参考文献也被单独地和具体地通过引用并入本文，在其中引用该参考文献的句子中进行了讨论。本文中的任何内容均不得解释为承认本发明由于在先发明而无权先于此类出版物。此外，本文提供的公开日期可能与实际公开日期不同，后者可能需要独立确认。

A.定义

如说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及“官能团”，“烷基”或“残基”包括两个或更多个这样的官能团、烷基或残基等的混合物。

如在说明书和权利要求书中使用的，术语“包括”可以包括方面“由……组成”和“基本上由……组成”

范围在本文中可以表示为从“大约”一个特定值，和/或到“大约”另一特定值。当表达这样的范围时，另一方面包括从一个特定值和/或至另一特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，将理解的是，特定值形成另一方面。还将理解，每个范围的端点相对于另一个端点以及独立于另一个端点都是重要的。还应理解，本文公开了许多值，并且除了值本身之外，每个值在本文中还公开为“约”该特定值。例如，如果公开值“10”，则也公开“约10”。还应理解，还公开了两个特定单元之间的每个单元。例如，如果公开10和15，那么也公开了11、12、13和14。

如本文所使用的，术语“约”和“在或约”是指所讨论的量或值可以是被指定为近似或大约相同的一些其他值的值。如本文所用，通常理解为除非另外指出或推断，否则其为标称值±10％变化。该术语旨在表达相似的值促进权利要求中记载的等同结果或效果。也就是说，应当理解，数量、尺寸、配方、参数以及其他数量和特性不是也不需要是精确的，而是可以根据需要是近似的和/或更大或更小的，反映了公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素。通常，无论是否明确指出，数量、大小、配方、参数或其他数量或特性是“大约”或“近似”。应当理解，在定量值之前使用“约”的情况下，该参数还包括特定定量值本身，除非另有具体说明。

说明书和最终权利要求中对组合物中特定元素或组分的重量份的引用表示该元素或组分与组合物或制品中表示其重量份的任何其他元素或组分之间的重量关系。因此，在包含2重量份的组分X和5重量份的组分Y的化合物中，X和Y以2：5的重量比存在，并且以该比例存在，而不管是否在所述化合物中包含额外的组分。

除非有相反的特别说明，否则组分的重量百分比(wt.％)是基于包含该组分的制剂或组合物的总重量。

如本文所用，术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或不能发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和没有发生的情况。

如本文所用，术语“受试者”可以是脊椎动物，例如哺乳动物，鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文公开的方法的主题可以是人、非人灵长类、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不表示特定的年龄或性别。因此，打算覆盖成年和新生受试者以及胎儿，无论是男性还是女性。一方面，所述受试者是哺乳动物。患者是指患有疾病或病症的受试者。术语“患者”包括人类和兽医受试者。

如本文所用，术语“治疗”是指旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状况或病症的患者的医学管理。该术语包括积极治疗，即专门针对疾病、病理状况或病症的改善的治疗，并且还包括病因治疗，即针对消除相关疾病、病理状况或病症的原因的治疗。另外，该术语包括姑息治疗，即旨在缓解症状而不是治愈疾病、病理状况或病症的治疗；预防性治疗，即旨在最小化或部分或完全抑制相关疾病、病理状况或病症发展的治疗；支持治疗，即用于补充另一种针对相关疾病、病理状况或病症改善的特定治疗的治疗。在各个方面，该术语涵盖受试者的任何治疗，包括哺乳动物(例如人)，并且包括：(i)预防疾病在可能易患该疾病但尚未被诊断出患有它的受试者中发生；(ii)抑制疾病，即阻止其发展；或(iii)减轻疾病，即引起疾病消退。一方面，受试者是哺乳动物，例如灵长类动物，另一方面，受试者是人类。术语“受试者”还包括家畜(例如猫、狗等)、牲畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)和实验动物(例如小鼠、兔子、大鼠、豚鼠、果蝇等)。

如本文所用，术语“预防”或“防止”是指防碍、防止、避免、预先阻止、结束或阻碍某些事情的发生，特别是通过提前动作。应当理解，在本文中使用减少、抑制或预防的情况下，除非另外明确指出，否则还明确公开了另外两个词的使用。

如本文所用，术语“诊断的”是指已经由技术人员例如医师进行了身体检查，并且发现患有可以通过本文所公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病症。

如本文所用，术语“施用”和“给药”是指向受试者提供药物制剂的任何方法。此类方法是本领域技术人员众所周知的，包括但不限于口服给药、透皮给药、吸入给药、鼻腔给药、局部给药、阴道内给药、眼睛给药、耳内给药、脑内给药、直肠给药、舌下给药、口腔给药和肠胃外给药，包括注射例如静脉内给药、动脉内给药、肌肉内给药和皮下给药。给药可以是连续的或间歇的。在各个方面，制剂可以治疗性地施用；即制剂可以被施用用于治疗现有疾病或状况。在进一步的各个方面，可以预防性地施用制剂；即为预防疾病或病症而施用。

如本文所用，术语“有效量”和“有效的量”是指足以实现期望的结果或对不期望的状况产生影响的量。例如，“治疗有效量”是指足以实现期望的治疗结果或对不期望的症状具有作用，但是通常不足以引起不良副作用的量。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的疾病和疾病的严重程度；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间；给药途径；所用特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物以及医学领域众所周知的类似因素组合或同时使用的药物。例如，以低于实现所需治疗效果所需剂量的水平开始化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至获得所需效果，这在本领域技术范围内。如果需要，可以将有效日剂量分为多次剂量以进行给药。因此，单剂量组合物可以包含这样的量或其约数以组成每日剂量。在有任何禁忌症的情况下，剂量可由个体医师调整。剂量可以变化，并且可以每天一次或多次剂量给药，持续一或几天。对于给定类别的药品，可以在文献中找到适当剂量的指南。在进一步的各个方面，可以以“预防有效量”施用制剂；即预防疾病或病症的有效量。

如本文所用，“剂型”是指在适于施用于受试者的介质、载体、媒介物或装置中的药理活性材料。剂型可以包含所公开的化合物、所公开的制备方法的产物或其盐、溶剂化物或多晶型物，以及药学上可接受的赋形剂，例如防腐剂、缓冲剂、盐水或磷酸盐缓冲盐水。可以使用常规药物制造和混合技术来制备剂型。剂型可包含无机或有机缓冲剂(例如，磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐或柠檬酸盐的钠盐或钾盐)和pH调节剂(例如，盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾、柠檬酸盐或乙酸盐、氨基酸及其混合物)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、α-生育酚)、表面活性剂(例如聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚氧乙烯9-10壬基酚、脱氧胆酸钠)、溶液和/或冷冻/冻干稳定剂(例如蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖)、渗透调节剂(例如盐或糖)、抗菌剂(例如苯甲酸、苯酚、庆大霉素)、消泡剂(例如聚二甲基硅酮)、防腐剂(例如硫柳汞、2-苯氧基乙醇、EDTA)、聚合物稳定剂和粘度调节剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆488、羧甲基纤维素)和助溶剂(例如甘油、聚乙二醇、乙醇)。配制用于注射使用的剂型可以具有公开的化合物、公开的制备方法的产物或其盐、溶剂化物或多晶型物，与防腐剂一起悬浮在注射用无菌盐溶液中。

如本文所用，“试剂盒”是指构成试剂盒的至少两种组分的集合。这些组件一起构成用于给定目的的功能单元。单个成员组件可以物理包装在一起或单独包装。例如，包括用于使用该试剂盒的说明书的试剂盒可以或可以不物理地包括该说明书和其他单个成员组件。相反，该说明书可以以纸件形式或电子形式被提供为单个成员组件，其可以被提供在计算机可读存储设备上或者可以从互联网网站下载，或者作为记录的演示文稿被提供。

如本文所用，“说明书”是指描述与试剂盒有关的相关材料或方法的文件。这些材料可以包括以下各项的任意组合：背景信息、组件列表及其可用性信息(购买信息等)、使用套件的简要或详细协议、故障排除、参考、技术支持以及任何其他相关信息文件。说明书可以随试剂盒一起提供，也可以作为单个成员组件提供，可以纸质形式或电子形式提供，可以在计算机可读存储设备上提供，也可以从互联网网站下载，也可以作为记录的演示文稿提供。说明书可以包含一个或多个文档，并且应包含将来的更新。

如本文所用，术语“治疗剂”包括任何合成的或天然存在的生物活性化合物或物质组合物，当将其施用于生物体(人类或非人类动物)时，通过局部和/或全身作用诱导所需的药理学、免疫原性和/或生理作用。因此，该术语涵盖了传统上被视为药物、疫苗和生物药物的那些化合物或化学物质，包括诸如蛋白质、肽、激素、核酸、基因构建体等的分子。在众所周知的文献参考中描述了治疗剂的实例，例如默克索引(第14版)，内科医师案头参考(第64版)和治疗学的药理基础(第12版)，它们包括但不限于药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或病症的物质；影响身体结构或功能的物质或前药，将其置于生理环境后会具有生物活性或更强的活性。例如，术语“治疗剂”包括用于所有主要治疗领域的化合物或组合物，包括但不限于佐剂；抗感染药，例如抗生素和抗病毒药；镇痛药和镇痛药组合、厌食药、消炎药、抗癫痫药、局部和全身麻醉药、催眠药、镇静药、抗精神病药、精神抑制药、抗抑郁药、抗焦虑药、拮抗剂、神经元阻滞剂、抗胆碱和类胆碱药、抗毒蕈碱和毒蕈碱样剂、抗肾上腺素药、抗心律不齐药、抗高血压药、激素和营养素、抗关节炎药、镇喘药、抗惊厥药、抗组胺药、止呕吐药、抗肿瘤药、止痒药、退热药；抗痉挛药、心血管制剂(包括钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、β激动剂和抗心律失常药)、降压药、利尿剂、血管扩张药、中枢神经系统兴奋剂、咳嗽和感冒制剂、减充血药、诊断、激素、骨生长刺激剂和骨吸收抑制剂、免疫抑制剂、肌肉松弛剂、精神振药、镇静剂、镇定剂、蛋白质、肽及其片段(无论是天然存在、化学合成还是重组产生)、核酸分子(两个或多个核苷酸的聚合形式，包括双链和单链分子的核糖核苷酸(RNA)或脱氧核糖核苷酸(DNA)、基因构建体、表达载体、反义分子等)、小分子(例如阿霉素)和其他具有生物活性的大分子，例如蛋白质和酶。药剂可以是用于医学(包括兽医学)应用和农业(例如与植物)以及其他领域一起使用的生物活性剂。术语“治疗剂”还包括但不限于药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或病症的物质；或影响身体结构或功能的物质；或前药，将其置于预定的生理环境后具有生物活性或更强的活性。

术语“药学上可接受的”描述了不是生物学上或其他方面不期望的材料，即，不会引起不可接受水平的不期望的生物学效果或以有害的方式相互作用。

如本文所用，术语“衍生物”是指具有衍生自母体化合物(例如，本文公开的化合物)结构的结构的化合物，并且其结构与本文公开的那些充分相似并且基于该相似性，是本领域技术人员期望具有与要求保护的化合物相同或相似的活性和效用，或诱导，作为前体，与要求保护的化合物相同或相似的活性和效用。示例性衍生物包括母体化合物的盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐以及N-氧化物。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指无菌的水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂，以及用于在即将使用前重构为无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和注射有机酯，例如油酸乙酯。可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣材料，在分散液的情况下通过维持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。这些组合物还可包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗菌和抗真菌剂，例如尼泊金、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的作用。也可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以延长可注射药物形式的吸收。通过在可生物降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯，聚原酸酯和聚酐)中形成药物的微胶囊基质来制备可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。还可以通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳状液中来制备储库型可注射制剂。可注射制剂可被灭菌，例如，通过细菌保留过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。合适的惰性载体可包括糖，例如乳糖。期望的是，至少95重量％的活性成分颗粒的有效粒径为0.01至10微米。

如说明书和所附权利要求书中所使用的，化学物质的残基是指在特定反应方案中该化学物质的所得产物或是后续制剂或化学产物的部分，而不管该部分是否实际上得自该化学物质。因此，聚酯中的乙二醇残基是指聚酯中的一个或多个-OCH₂CH₂O-单元，不管是否使用乙二醇来制备聚酯。类似地，聚酯中的癸二酸残基是指聚酯中的一个或多个-CO(CH₂)₈CO-部分，不管该残基是否通过使癸二酸或其酯反应以获得聚酯而获得。

如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义上，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和直链、碳环和杂环以及芳族和非芳族取代基。示例性的取代基包括例如以下所述的那些。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。为了本公开的目的，杂原子，例如氮，可以具有氢取代基和/或本文描述的满足杂原子的化合价的有机化合物的任何允许的取代基。本公开内容无意以任何方式受到有机化合物的允许取代基的限制。而且，术语“取代”或“被……取代”包括隐含的条件，即这种取代与取代原子和取代基的允许价一致，并且该取代产生稳定的化合物，例如不自发进行转化，例如重排，环化，消除等的化合物。还考虑到，在某些方面，除非有相反的明确说明，否则各个取代基可以进一步任选地被取代(即，进一步被取代或未被取代)。

在定义各种术语时，“A¹”、“A²”、“A³”和“A⁴”在本文中用作表示各种特定取代基的通用符号。这些符号可以是任何取代基，不限于本文公开的那些，并且在一个实例中当将它们定义为某些取代基时，在另一实例中，可以将它们定义为某些其他取代基。

如本文所用，术语“脂族基”或“脂族基团”表示可以是直链的(即，无支链的)，支链的或环状的(包括稠合，桥连和螺稠合的多环)的烃部分，并且可以是完全饱和的或可以包含一个或多个不饱和单元，但不是芳香单元。除非另有说明，否则脂族基团包含1-20个碳原子。脂族基团包括但不限于直链或支链的烷基、烯基和炔基，及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

本文所用的术语“烷基”是具有1至24个碳原子的支链或直链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十碳烷基、二十四烷基等。烷基可以是环状或无环的。烷基可以是支链或直链的。烷基也可以是取代的或未取代的。例如，烷基可被一个或多个基团取代，包括但不限于，如本文所述的环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。“低级烷基”基团是含有1-6个(例如1-4个)碳原子的烷基。术语烷基也可以是C1烷基、C1-C2烷基、C1-C3烷基、C1-C4烷基、C1-C5烷基、C1-C6烷基、C1-C7烷基、C1-C8烷基、C1-C9烷基，C1-C10烷基以及至多且包括C1-C24烷基的类似基团。

在整个说明书中，“烷基”通常用于指未取代的烷基和取代的烷基。然而，取代烷基在本文中还通过鉴定烷基上的特定取代基来特别提及。例如，术语“卤代的烷基”或“卤代烷基”具体是指被一个或多个卤化物例如氟，氯，溴或碘取代的烷基。或者，术语“单卤代烷基”具体是指被单个卤化物例如氟，氯，溴或碘取代的烷基。术语“多卤代烷基”具体是指独立地被两个或多个卤化物取代的烷基，即每个卤化物取代基不必与另一个卤化物取代基是相同的卤化物，卤化物取代基的多个实例也不需要在同一碳上。术语“烷氧基烷基”具体是指如下所述被一个或多个烷氧基取代的烷基。术语“氨基烷基”具体是指被一个或多个氨基取代的烷基。术语“羟烷基”具体是指被一个或多个羟基取代的烷基。当在一种情况下使用“烷基”而在另一种情况下使用特定术语例如“羟烷基”时，这并不意味着暗示术语“烷基”也不是指特定术语例如“羟烷基”等。

该实践也用于本文所述的其他基团。也就是说，尽管诸如“环烷基”等术语是指未取代的和取代的环烷基部分，但是取代的部分可以另外在本文中具体地标识；例如，特定的取代的环烷基可以被称为例如“烷基环烷基”。类似地，取代的烷氧基可以具体地称为例如“卤代烷氧基”，特定的取代的烯基可以例如是“烯基醇”等。再次，使用通用术语例如“环烷基”和特定术语例如“烷基环烷基”的实践并不意味着暗示该通用术语也不包括该特定术语。

本文所用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子组成的非芳族碳基环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰基等。术语“杂环烷基”是如上定义的环烷基的类型，并且包括在术语“环烷基”的含义内，其中环的至少一个碳原子被杂原子取代，例如但不限于氮、氧、硫或磷。环烷基和杂环烷基可以被取代或未被取代。例如，环烷基和杂环烷基可以被0、1、2、3或4个独立地选自如本文所述的C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、-NH₂、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、醚、卤素、-OH、C1-C4羟烷基、-NO₂、甲硅烷基、磺基-氧代、-SH和C1-C4硫代烷基的基团取代。

如本文所用，术语“聚亚烷基”是具有两个或更多个彼此连接的CH₂基团的基团。聚亚烷基可以由式-(CH₂)a-表示，其中“a”是2至500的整数。

本文所用的术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”是指通过醚键键合的烷基或环烷基；也就是说，“烷氧基”可以定义为-OA¹，其中A¹是如上定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括刚刚描述的烷氧基基团的聚合物；也就是说，烷氧基可以是聚醚，例如-OA¹-OA²或-OA¹-(OA²)_a-OA³，其中“a”是选自1至200的整数，和A¹、A²和A³为烷基和/或环烷基。

本文所用的术语“烯基”是具有2至24个碳原子的烃基，其结构式包含至少一个碳-碳双键。不对称结构，例如(A¹A²)C＝C(A³A⁴)，旨在包括E和Z异构体。这可以在本文中存在不对称烯烃的结构式中推定，或者可以通过键符号C＝C明确表示。烯基可被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。

如本文所用，术语“环烯基”是由至少三个碳原子组成并且包含至少一个碳-碳双键，即C＝C的非芳族碳基环。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。术语“杂环烯基”是如上定义的环烯基的类型，并且包括在术语“环烯基”的含义内，其中环的至少一个碳原子被杂原子取代，例如但不限于氮、氧、硫或磷。环烯基和杂环烯基可以被取代或未被取代。例如，环烯基和杂环烯基可以被0、1、2、3或4个独立地选自如本文所述的C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C3-C6环烯基、C2-C4炔基、芳基、杂芳基、醛、-NH₂、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、羧酸、酯、醚、卤素、-OH、C1-C4羟基烷基、酮、叠氮化物、-NO₂、甲硅烷基、磺基-氧代、-SH和C1-C4硫代烷基的基团取代。

本文所用的术语“炔基”是具有2至24个碳原子的烃基，其结构式包含至少一个碳-碳三键。炔基可以未被取代或被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷基，环烷基，烷氧基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，杂芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，卤化物如本文所述，羟基，酮，叠氮化物，硝基，甲硅烷基，磺基-氧代或硫醇。

如本文所用的术语“环炔基”是由至少七个碳原子组成并且包含至少一个碳-碳三键的非芳族碳基环。环炔基的实例包括但不限于环庚炔基，环辛炔基，环壬炔基等。术语“杂环炔基”是如上定义的环烯基的类型，并且包括在术语“环炔基”的含义内，其中环的至少一个碳原子被杂原子取代，例如但不限于氮，氧，硫或磷。环炔基和杂环炔基可以被取代或未被取代。环炔基和杂环炔基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。

如本文所用，术语“芳族基团”是指在分子平面的上方和下方具有离域的π电子的环状云的环结构，其中π云包含(4n+2)个π电子。在Morrison和Boyd的有机化学(第5版，1987)，第13章，标题为“芳香性”，第477-497页中找到对芳香性的进一步讨论，在此引入作为参考。术语“芳族基团”包括芳基和杂芳基。

本文所用的术语“芳基”是含有任何碳基芳族基团的基团，包括但不限于苯、萘、苯基、联苯基、蒽等。芳基可以是取代的或未取代的。芳基可以被一个或多个基团取代，包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、NH₂、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。术语“联芳基”是芳基的特定类型，并且包括在“芳基”的定义中。另外，芳基可以是单环结构或包含多个环结构，所述多个环结构为稠合环结构或通过一个或多个桥接基团(例如碳-碳键)连接。例如，联芳基可以是两个芳基，如在萘中通过稠合的环结构结合在一起，或如在联苯中通过一个或多个碳-碳键连接。

本文所用的术语“醛”由式-C(O)H表示。在整个说明书中，“C(O)”或“CO”是羰基的简称，即C＝O。

本文所用的术语“胺”或“氨基”由式-NA¹A²表示，其中A¹和A²可以独立地是氢或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。氨基的具体实例是─NH₂。

本文所用的术语“烷基氨基”由式-NH(-烷基)表示，其中烷基是本文所述的。代表性实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、(仲丁基)氨基、(叔丁基)氨基、戊基氨基、异戊基氨基、(叔戊基)氨基、己基氨基等。

本文所用的术语“二烷基氨基”由式-N(-烷基)₂表示，其中烷基是本文所述的。代表性实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二异戊基氨基基团、二(叔戊基)氨基、二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基等。

本文所用的术语“羧酸”由式-C(O)OH表示。

本文所用的术语“酯”由式-OC(O)A¹或-C(O)OA¹表示，其中A¹可以是如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所用，术语“聚酯”由式-(A¹O(O)C-A²-C(O)O)_a-或-(A¹O(O)C-A²-OC(O))_a-表示，其中A¹和A²可以独立地是本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”是1到500之间的整数。“聚酯”是用于描述通过具有至少两个羧酸基的化合物与具有至少两个羟基的化合物之间的反应而产生的基团的术语。

本文所用的术语“醚”由式A¹OA²表示，其中A¹和A²可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文所用的术语“聚醚”由式-(A¹O-A²O)_a-表示，其中A¹和A²可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”是1至500的整数。聚醚基团的实例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。

如本文所使用的术语“卤代”，“卤素”或“卤化物”可以互换使用，并且指的是F、Cl、Br或I。

术语“拟卤化物”，“拟卤素”或“拟卤代”如本文所用，可互换使用，并且是指表现与卤化物基本相似的官能团。这样的官能团包括例如氰基、氰硫基、叠氮基、三氟甲基、三氟甲氧基、全氟烷基和全氟烷氧基。

如本文所用，术语“杂烷基”是指包含至少一个杂原子的烷基。合适的杂原子包括但不限于O、N、Si、P和S，其中氮、磷和硫原子任选被氧化，而氮杂原子任选被季铵化。杂烷基可以如上文对烷基所定义的那样被取代。

如本文所用，术语“杂芳基”是指在芳族基团的环内结合有至少一个杂原子的芳族基团。杂原子的例子包括但不限于氮、氧、硫和磷，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是允许的杂原子取代。杂芳基可以是取代的或未取代的。杂芳基可被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。杂芳基基团可以是单环或稠合的环系统。杂芳基基团包括但不限于，呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、三唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻二唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并二氧戊环基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并吡啶并嘧啶基。杂芳基的另外的非限制性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯并[d]恶唑基、苯并[d]噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]恶二唑基和吡啶基[2,3-b]吡嗪基。

本文所用的术语“杂环”或“杂环基”可以互换使用且是指单环和多环芳族或非芳族环系统，其中至少一个环成员不是碳。因此，该术语包括但不限于“杂环烷基”、“杂芳基”、“双环杂环”和“多环杂环”。杂环包括吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异恶唑、异噻唑、吡唑、恶唑、噻唑、咪唑、恶唑(包括1,2,3-恶二唑、1,2,5-恶二唑和1,3,4-恶二唑)、噻二唑(包括1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑)、三唑(包括1,2,3-三唑、1,3,4-三唑)、四唑(包括1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑)、哒嗪、吡嗪、三嗪(包括1,2,4-三嗪和1,3,5-三嗪)、四嗪(包括1,2,4,5-四嗪)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二氧六环等。术语杂环基也可以是C2杂环基、C2-C3杂环基、C2-C4杂环基、C2-C5杂环基、C2-C6杂环基、C2-C7杂环基、C2-C8杂环基、C2-C9杂环基、C2-C10杂环基、C2-C11杂环基以及至多和包括C2-C18杂环基的杂环基等。例如，C2杂环基包含具有两个碳原子和至少一个杂原子的基团，所述杂原子包括但不限于氮杂环丙烯基基、二氮杂环丁烷基、二氢二氮杂环丁二烯基、环氧乙烷基、环硫乙烷基等。或者，例如，C5杂环基包含具有五个碳原子和至少一个杂原子的基团，包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、高哌嗪基、吡啶基等。应当理解，在化学上可能的情况下，杂环基可以通过环中的杂原子或构成杂环基环的碳之一键合。

如本文所用，术语“双环杂环”或“双环杂环基”是指环系统，其中至少一个环成员不是碳。双环杂环基包括其中芳族环与另一个芳族环稠合、或其中芳族环与非芳族环稠合的环系。双环杂环基包括这样的环系统，其中苯环稠合至包含1、2或3个环杂原子的5或6元环、或吡啶环稠合于包含1、2或3个环杂原子的5或6元环。双环杂环基包括但不限于吲哚基、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、1,3-苯并二氧戊环基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基、3,4-二氢-2H-色烯基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基和1H-吡唑并[3,2-b]吡啶-3-基。

如本文所用，术语“杂环烷基”是指脂肪族、部分不饱和或完全饱和的3至14元环系统，包括3至8个原子的单环以及双环和三环系统。杂环烷基环系统包括1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选被氧化并且氮杂原子可任选被取代。代表性的杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、恶唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。

本文所用的术语“羟基”或“氢氧基”由式-OH表示。

本文所用的术语“酮”由式A¹C(O)A²表示，其中A¹和A²可以独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。

本文所用的术语“叠氮化物”或“叠氮基”由式-N₃表示。

本文所用的术语“硝基”由式-NO₂表示。

本文所用的术语“腈”或“氰基”由式-CN或-C≡N表示。

本文所用的术语“甲硅烷基”由式-SiA¹A²A³表示，其中A¹、A²和A³可以独立地为氢或如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。

如本文所用的术语“磺基-氧代”由式—S(O)A¹、—S(O)₂A¹、—OS(O)₂A¹或—OS(O)₂OA¹表示，其中A¹可以是氢或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。在整个说明书中，“S(O)”是S＝O的简写形式。本文使用的术语“磺酰基”是指由式-S(O)₂A¹表示的磺基-氧代基，其中A¹可以是氢或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文所用的术语“砜”由式A¹S(O)₂A²表示，其中A¹和A²可以独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文所用的术语“亚砜”由式A¹S(O)A²表示，其中A¹和A²可以独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。

本文所用的术语“硫醇”由式-SH表示。

如本文所用，“R¹”、“R²”、“R³”、“Rⁿ”，其中n是整数，独立地具有一个或多个上面列出的基团。例如，如果R¹为直链烷基，则烷基的氢原子之一可以任选地被羟基、烷氧基、烷基、卤化物等取代。取决于所选择的基团，可以将第一基团与第二基团合并，或者可替代地，可以将第一基团悬垂(即，连接)到第二基团上。例如，对于短语“包含氨基的烷基”，可以将氨基并入烷基的主链内。或者，氨基可以连接到烷基的主链上。如果第一基团是嵌入或连接到第二基团，被选择的基团的性质将被确定。

如本文所述，本发明的化合物可以包含“任选取代的”部分。通常，术语“取代的”，无论是否以术语“任选地”开头，是指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另有说明，否则“任选取代的”基团可以在该基团的每个可取代位置上具有合适的取代基，并且当在任何给定结构中的一个以上的位置可以被选自指定基团的一个以上的取代基取代时，该取代基在每个位置都可以相同或不同。本发明设想的取代基的组合是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。还考虑到，在某些方面，除非明确相反地指出，否则各个取代基可以进一步任选地被取代(即，进一步被取代或未被取代)。

如本文所用，术语“稳定的”是指在经受允许其产生，检测以及在某些方面允许其回收，纯化以及用于一种或多种本文公开目的的条件时没有实质改变的化合物。

在“任选取代的”基团的可取代碳原子上合适的单价取代基独立地是卤素、–(CH₂)_0–4R^o、–(CH₂)_0–4OR^o、-O(CH₂)_0-4R^o、–O–(CH₂)_0–4C(O)OR^o、–(CH₂)_0–4CH(OR^o)₂、–(CH₂)_{0– 4}SR^o、–(CH₂)_0–4Ph(可被R^o取代)、–(CH₂)_0–4O(CH₂)_0–1Ph(可被R^o取代)；–CH＝CHPh(可被R^o取代)；–(CH₂)_0–4O(CH₂)_0–1-吡啶基(可被R^o取代)、–NO₂、–CN、–N₃、-(CH₂)_0–4N(R^o)₂、–(CH₂)_0–4N(R^o)C(O)R^o、–N(R^o)C(S)R^o、–(CH₂)_0–4N(R^o)C(O)NR^o ₂、-N(R^o)C(S)NR^o ₂、–(CH₂)_0–4N(R^o)C(O)OR^o、–N(R^o)N(R^o)C(O)R^o、-N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂、-N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o、–(CH₂)_0–4C(O)R^o、–C(S)R^o、–(CH₂)_0–4C(O)OR^o、–(CH₂)_0–4C(O)SR^o、-(CH₂)_0–4C(O)OSiR^o ₃、–(CH₂)_0–4OC(O)R^o、–OC(O)(CH₂)_0–4SR–、SC(S)SR^o、–(CH₂)_0–4SC(O)R^o、–(CH₂)_0–4C(O)NR^o ₂、–C(S)NR^o ₂、–C(S)SR^o、-(CH₂)_{0– 4}OC(O)NR^o ₂、-C(O)N(OR^o)R^o、–C(O)C(O)R^o、–C(O)CH₂C(O)R^o、–C(NOR^o)R^o、-(CH₂)_0–4SSR^o、–(CH₂)_0–4S(O)₂R^o、–(CH₂)_0–4S(O)₂OR^o、–(CH₂)_0–4OS(O)₂R^o、–S(O)₂NR^o ₂、-(CH₂)_0–4S(O)R^o、-N(R^o)S(O)₂NR^o ₂、–N(R^o)S(O)₂R^o、–N(OR^o)R^o、–C(NH)NR^o ₂、–P(O)₂R^o、-P(O)R^o ₂、-OP(O)R^o ₂、–OP(O)(OR^o)₂、SiR^o ₃、–(C_1–4直链或支链亚烃基)O–N(R^o)₂、或–(C_1–4直链或支链亚烃基)C(O)O–N(R^o)₂，其中各R^o均可按以下定义取代，且独立为氢、C_1-6脂肪族的、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0–1Ph、-CH₂-(5-6元杂芳基环)或5–6元饱和、部分不饱和、芳基环，具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，或者尽管如上定义，两个独立出现的R^o以及它们的中间原子一起形成一个3-12元的饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，其可以如下定义被取代。

R^o上合适的单价取代基(或两个独立出现的R^o及其中间原子形成的环)独立地是卤素、–(CH₂)_0–2R^·、–(卤代R^·)、–(CH₂)_0–2OH、–(CH₂)_0–2OR^·、–(CH₂)_0–2CH(OR^·)₂；-O(卤代R^·)、–CN、–N₃、–(CH₂)_0–2C(O)R^·、–(CH₂)_0–2C(O)OH、–(CH₂)_0–2C(O)OR^·、–(CH₂)_0–2SR^·、–(CH₂)_0–2SH、–(CH₂)_0–2NH₂、–(CH₂)_0–2NHR^·、–(CH₂)_0–2NR^· ₂、–NO₂、–SiR^· ₃、–OSiR^· ₃、-C(O)SR^·、–(C_1–4直链或支链亚烃基)C(O)OR^·或–SSR^·，其中每个R^·未被取代，“卤代”在前的情况下仅具有一个或多个卤素，并且独立地选自C_1-4脂肪族的、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0–1Ph或5-6元饱和、部分不饱和、或芳基环，具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。在R^o的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。

“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR^* ₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHC(O)OR^*、＝NNHS(O)₂R^*、＝NR^*、＝NOR^*、–O(C(R^* ₂))_2–3O–或–S(C(R^* ₂))_2–3S–，其中每个独立出现的R^*选自氢、C1-6脂肪族基(可以按以下定义被取代)、或未取代的5-6元饱和，部分不饱和、芳基环，具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。结合至“任选取代的”基团的邻位可取代碳上的合适二价取代基包括：–O(CR^* ₂)_2–3O–，其中每次独立出现的R*选自氢、C1-6脂肪族基(可以如下定义被取代的)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。

R*的脂族基团上合适的取代基包括卤素、–R^·、-(卤代R^·)、-OH、–OR^·、–O(卤代R^·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR^·、–NH₂、–NHR^·、–NR^· ₂或–NO₂，其中每个R^·未被取代或前面带有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C_1-4脂族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0–1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。

“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括

或

其中每个

独立地为氢，可如下定义被取代的C_1-6脂族基，未取代的-OPh或未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，或尽管有上述定义，但两个独立出现的

及其一个或多个中间原子一起形成未取代的3-12元饱和，部分不饱和或芳基单或双环，具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。

的脂族基团上的合适取代基分别是卤素、–R^·、-(卤代R^·)、–OH、–OR^·、–O(卤代R^·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR^·、–NH₂、–NHR^·、–NR^· ₂或–NO₂，其中每个R^·未被取代或前面带有“卤代”情况仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C_1-4脂族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0–1Ph或5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。

术语“离去基团”是指具有吸电子能力的原子(或一组原子)，其可以与键合电子一起作为稳定的物质被置换。合适的离去基团的实例包括卤化物和磺酸酯，包括但不限于三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和溴磺酸酯。

术语“可水解基团”和“可水解部分”是指能够例如在碱性或酸性条件下进行水解的官能团。可水解残基的实例包括但不限于酰基卤、活化的羧酸和本领域已知的各种保护基(参见，例如“有机合成中的保护基”，T.W.Greene,P.G.M.Wuts,威利-国际科学出版社，1999)。

术语“有机残基”定义为含碳残基，即，包含至少一个碳原子的残基，并且包括但不限于上文定义的含碳基团、残基或基团。有机残基可包含各种杂原子，或通过杂原子(包括氧，氮，硫，磷等)与另一个分子键合。有机残基的实例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、单或双取代的氨基、酰胺基等。有机残基可优选包含1至18个碳原子、1至15个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。在另一方面，有机残基可包含2至18个碳原子、2至15个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至4个碳原子或2至4个碳原子。

术语“残基”的非常接近的同义词是术语“基团”，如在说明书和所附权利要求书中所使用的，是指本文所述分子的片段、基团或亚结构，而与分子的制备方式无关。例如，特定化合物中的2,4-噻唑烷二酮基具有以下结构：

无论是否使用噻唑烷二酮来制备该化合物。在一些实施方式中，可以通过将一个或多个“取代基”键合到基团(例如烷基)上来进一步修饰(即，取代的烷基)。除非在本文其他地方相反指出，否则给定基团中的原子数对于本发明不是关键的。

如本文定义和使用的术语“有机基团”包含一个或多个碳原子。有机基团可具有例如1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在另一方面、有机基团可具有2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机基团通常具有氢，键合到有机基团的至少一些碳原子上。不包含无机原子的有机基团的一个实例是5,6,7,8-四氢-2-萘基。在一些实施方式中，有机基团可包含结合至其上或其中的1-10个无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的实例包括但不限于烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环或取代的杂环基，其中术语在本文中其他地方定义。包括杂原子的有机基团的一些非限制性实例包括烷氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、二甲基氨基自由基等。

如本文中定义和使用的术语“无机基团”不含碳原子，因此仅包含除碳以外的原子。无机基团包含选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和卤素(例如氟、氯、溴和碘)的原子的键合组合，它们可以单独存在或以其化学稳定的组合键合在一起。无机基团具有10个或更少，或优选地1-6个或1-4个以上列出的无机原子键合在一起。无机基团的实例包括但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、硫醇、硫酸盐、磷酸盐和类似的通常已知的无机基团。无机基团没有在其中键合周期表中的金属元素(例如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，尽管对于阴离子无机基团，例如硫酸根、磷酸根或类似的阴离子无机基团，此类金属离子有时可以用作药学上可接受的阳离子。无机基团不包含准金属元素，例如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲，或稀有气体元素，除非本文其他地方另外指明。

本文所述的化合物可包含一个或多个双键，因此潜在地产生顺式/反式(E/Z)异构体以及其他构象异构体。除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的异构体，以及这些异构体的混合物。

除非有相反的说明，否则具有化学键的化学式，仅以实线显示而不以楔形或虚线显示，涵盖了每种可能的异构体，例如每种对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物，例如外消旋或非当量对映异构体混合物(scalemic mixture)。本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，因此潜在地产生非对映异构体和旋光异构体。除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物，其基本上纯的拆分的对映异构体，所有可能的几何异构体和其药学上可接受的盐。还包括分离的特定立体异构体以及立体异构体的混合物。在用于制备此类化合物的合成程序过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋或差向异构程序的过程中，此类程序的产物可以是立体异构体的混合物。

许多有机化合物存在旋光形式，能够旋转平面偏振光的平面。在描述旋光化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示该化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些化合物(称为立体异构体)相同，只是它们是彼此不可重叠的镜像。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且这种异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物。本文所述的许多化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以以不同的对映体形式存在。如果需要，可以用星号(*)表示手性碳。当在所公开的式中将至手性碳的键描绘为直线时，应理解，在该式中包括手性碳的(R)和(S)构型，因此对映异构体及其混合物。如本领域中所使用的，当期望指定关于手性碳的绝对构型时，至手性碳的键之一可以描述为楔形(在平面上方与原子键合)，而另一个可以描述为短平行线的一系列或楔形(在平面下方与原子键合)。Cahn-Ingold-Prelog系统可用于将(R)或(S)构型分配给手性碳。

本文所述的化合物包含天然同位素丰度和非天然丰度的原子。所公开的化合物可以是与所描述的那些相同的同位素标记的或同位素取代的化合物，但是由于一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在天然中发现的原子质量或质量数的原子取代的事实。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。化合物进一步包含其前药，所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐，其包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素，在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如其中掺入有放射性同位素如³H和¹⁴C的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化的即³H和碳14即¹⁴C的同位素由于其易于制备和可检测性而是特别优选的。此外，用较重的同位素例如氘，即²H取代可以提供某些治疗优势，这是因为代谢稳定性更高，例如体内半衰期延长或剂量要求降低，因此在某些情况下可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过进行以下步骤来制备，通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。

本发明中描述的化合物可以存在溶剂化物。在某些情况下，用于制备溶剂化物的溶剂是水溶液，因此该溶剂化物通常被称为水合物。化合物可以水合物形式存在，其可以例如通过从溶剂或水溶液中结晶而获得。就此而言，一、二、三或任意数量的溶剂或水分子可以与根据本发明的化合物结合以形成溶剂化物和水合物。除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的溶剂化物。

术语“共晶体”是指两个或多个分子由于非共价相互作用而具有稳定性的物理缔合。该分子复合物的一种或多种组分在晶格中提供稳定的框架。在某些情况下，客体分子以无水物或溶剂化物的形式结合在晶格中，参见例如，“药物相组成的晶体工程。药物共晶体代表改善药物的新途径吗？”(Crystal Engineering of the Composition ofPharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path toImproved Medicines？)Almarasson，O.等人，英国皇家化学学会，1889-1896，2004年。共晶体的实例包括对甲苯磺酸和苯磺酸。

还应理解，本文所述的某些化合物可以互变异构体的平衡形式存在。例如，具有α-氢的酮可以平衡的酮形式和烯醇形式存在。

同样，具有N氢的酰胺可以平衡的酰胺形式和亚胺酸形式存在。作为另一个实例，吡唑可以两种互变异构形式存在，如下所示，N¹-未取代的，3-A³和N¹-未取代的，5-A³。

除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的互变异构体。

已知化学物质形成存在不同有序状态的固体，其被称为多晶型形式或变型。多晶型物的不同变型形式在物理性质上可能有很大差异。根据本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在，其中特定的变型可能是亚稳的。除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的多晶型形式。

在某些方面，化合物的结构可以由以下公式表示：

它被理解为等效于下式：

其中n通常是整数。即，Rⁿ被理解为代表五个独立的取代基，R^n(a)、R^n(b)、R^n(c)、R^n(d)、R^n(e)。所谓“独立取代基”是指每个R取代基可以独立定义。例如，如果在一个实例中R^n(a)是卤素，那么在该实例中R^n(b)不一定是卤素。

本文公开的某些材料、化合物、组合物和组分可商购获得或使用本领域技术人员通常已知的技术容易地合成。例如，用于制备所公开的化合物和组合物的起始原料和试剂可以从商业供应商那里购得，例如奥德里奇化学公司(威斯康星州密尔沃基)，安克勒斯有机物公司(莫里斯工厂，N.J.)，费舍尔科学(匹兹堡，Pa.)或西格玛(美密苏里州圣路易斯)，或通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中所述的程序制备，例如费塞尔和费塞尔的有机合成试剂，第1-17卷(约翰威利父子公司，1991年)；罗德的《碳化合物化学》，第1-5卷和补充卷(爱思唯尔科学出版社，1989年)；有机反应，第1-40卷(约翰威利和儿子们，1991)；玛驰的《高级有机化学》(约翰威利父子公司，第4版)；和拉洛克的综合有机转型(VCH出版社公司，1989)。

除非另有明确说明，否则决不打算将本文阐述的任何方法解释为要求其步骤以特定顺序执行。因此，在方法权利要求没有实际叙述其步骤要遵循的顺序的情况下，或者在权利要求书或说明书中没有特别声明步骤应限于特定的顺序的情况下，绝不意味着从任何方面推断顺序。这适用于任何可能的非表达的解释基础，包括：有关步骤安排或操作流程的逻辑问题；来自语法组织或标点符号的简单含义；以及说明书中描述的实施例的数量或类型。

公开了用于制备本发明的组合物的组分以及在本文公开的方法中使用的组合物本身。本文公开了这些和其他材料，并且应当理解，当公开这些材料的组合、子集、相互作用，基团等时，尽管不能明确公开这些化合物的各个不同的单独和集体组合和排列的具体参考，各个在此被具体地考虑和描述。例如，如果公开并讨论了特定化合物，并且讨论了可对包括该化合物的许多分子进行的许多修饰，则特别考虑的是该化合物的每个、每一种组合和排列以及可能的修饰，除非另有特别指出。因此，如果公开了一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F，并且公开了组合分子的实例A-D，那么即使没有单独列举每个，也可以是单独和集体考虑每个，意味着组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F考虑被公开。同样，还公开了这些的任何子集或组合。因此，例如，将认为A-E、B-F和C-E的子组是公开的。该概念适用于本申请的所有方面，包括但不限于制备和使用本发明的组合物的方法中的步骤。因此，如果有可以执行的多个额外步骤，则应理解，这些额外步骤中的每一个都可以用本发明方法的任何特定实施方式或实施方式的组合来执行。

应当理解，本文公开的组合物具有某些功能。本文公开了用于执行所公开的功能的某些结构要求，并且应当理解，存在可以执行与所公开的结构有关的相同功能的多种结构，并且这些结构通常将实现相同的结果。

B.化合物

一方面，公开了用于治疗或预防与PanK活性有关的疾病例如PKAN和糖尿病的化合物。在另一方面，公开的化合物表现出对PanK活性的调节。在另一方面，公开的化合物表现出对PanK活性的抑制。在另一方面，公开的化合物表现出PanK活性的活化。

一方面，如本文进一步所述，本发明的化合物用于治疗或预防与PanK功能障碍相关的疾病和其中涉及PanK或CoA和CoA酯的水平改变的其他疾病。

预期每个公开的衍生物可以任选地进一步被取代。还预期可以从本发明中任选地省略任何一种或多种衍生物。应当理解，可以通过所公开的方法提供所公开的化合物。还应理解，所公开的化合物可以用于所公开的使用方法中。

1.结构

在一方面，公开具有下式表示结构的化合物:

其中Q²是选自以下的结构:

其中，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢、卤素、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基，条件是R^3a、R^3b和R^3c至少一个为卤素；和其中R⁴选自：氢、卤素、–CN、SO₂NH₂、SO₂CH₃、SO₂CF₃和NO₂，

或其药学上可接受的盐。

在一方面，公开具有下式表示结构的化合物：

其中A选自：O、CO、CH₂、CF₂、NH、N(CH₃)和CH(OH)；其中R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢、卤素、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基，条件是R^3a、R^3b和R^3c至少之一为卤素；和其中R⁴选自：氢、卤素、–CN、SO₂NH₂、SO₂CH₃、SO₂CF₃和NO₂，

或其药学上可接受的盐。

在另一方面，化合物具有下式表示的结构：

在另一方面，化合物选自：

在另一方面，化合物选自：

在另一方面，化合物选自：

a.A基团

在一方面，A选自：O、CO、CH₂、CF₂、NH、N(CH₃)和CH(OH)。在一方面，A选自：O、CO、CH₂、CF₂、NH和CH(OH)。在一方面，为O、CO、CH₂、CF₂、N(CH₃)和CH(OH)。在一方面，A选自：O、CO、CH₂、CF₂和CH(OH)。

在另一方面，A选自：O、CO、CH₂和CF₂。在还有的另一方面，A选自：O、CO和CH₂。在还有的另一方面，A选自：O和CO。在更进一步的方面，A为O。在还有的另一方面，A为CO。在还有的另一方面，A为CH₂。在更进一步的方面，A为CF₂。

在另一方面，A选自：NH和N(CH₃)。在还有的另一方面，A为NH。在还有的另一方面，A为N(CH₃)。

在另一方面，A选自：NH和CH₂。

在另一方面，A为CH(OH)。

b.Q²基团

在一方面，Q²是选自以下的结构：

在一方面，Q²是选自以下的结构：

在另一方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²为：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在更进一步的方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在另一方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在更进一步的方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在更进一步的方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在更进一步的方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在另一方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在更进一步的方面，Q²是选自以下的结构:

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在更进一步的方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在更进一步的方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在还有的另一方面，Q²是选自以下的结构：

在另一方面，Q²结构为：

c.R^3a、R^3b和R^3c基团

在一方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢、卤素、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基，条件是R^3a、R^3b和R^3c至少一个为卤素。在另一方面，R^3b和R^3c各自为氢。在还有的另一方面，R^3a和R^3c各自为氢。在还有的另一方面，R^3a和R^3b各自为氢。

在另一方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢、–F、–Cl、–Br、甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、t-丁基和s-丁基。在还有的另一方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢、–F、–Cl、–Br、甲基、乙基、n-丙基和i-丙基。在还有的另一方面，R^3a、R^3b和R^3c各自为独立地选自：氢、–F、–Cl、–Br、甲基和乙基。在更进一步的方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢、–F、–Cl、–Br和甲基。

在另一方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢、–F、–Cl、–Br、甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、–OCH₃、–OCH₂CH₃、–O(CH₂)₂CH₃和–OCH(CH₃)₂。在还有的另一方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢、–F、–Cl、–Br、甲基、乙基、–OCH₃和–OCH₂CH₃。在还有的另一方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢、–F、–Cl、–Br、甲基和–OCH₃。

在另一方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢和C1-C4烷基。在还有的另一方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢、甲基、乙基、n-丙基和i-丙基。在还有的另一方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢、甲基和乙基。在更进一步的方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢和乙基。在还有的另一方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢和甲基。

在另一方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢、–F、–Cl和–Br。在还有的另一方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢、–F和–Cl。在还有的另一方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢和–I。在更进一步的方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢和–Br。在还有的另一方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢和–Cl。在还有的另一方面，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢和–F。

在另一方面，R^3a为卤素。在还有的另一方面，R^3a选自：–F、–Cl和–Br。在还有的另一方面，R^3a为–F。

在另一方面，R^3a为卤素和R^3b和R^3c各自为氢。在还有的另一方面，R^3a选自：–F、–Cl和–Br和R^3b和R^3c各自为氢。在还有的另一方面，R^3a为–F和R^3b和R^3c各自为氢。

在另一方面，R^3b为卤素。在还有的另一方面，R^3b选自：–F、–Cl和–Br。在还有的另一方面，R^3b为–F。

在另一方面，R^3b为卤素和R^3a和R^3c各自为氢。在还有的另一方面，R^3b选自：–F、–Cl和–Br和R^3a和R^3c各自为氢。在还有的另一方面，R^3b为–F和R^3a和R^3c各自为氢。

在另一方面，R^3c为卤素。在还有的另一方面，R^3c选自：–F、–Cl和–Br。在还有的另一方面，R^3c为–F。

在另一方面，R^3c为卤素和R^3a和R^3b各自为氢。在还有的另一方面，R^3c选自：–F、–Cl和–Br和R^3a和R^3b各自为氢。在还有的另一方面，R^3c为–F和R^3a和R^3b各自为氢。

d.R⁴基团

在一方面，R⁴选自：氢、卤素、–CN、SO₂NH₂、SO₂CH₃、SO₂CF₃和NO₂。在另一方面，R⁴为氢。

在另一方面，R⁴选自：–CN、SO₂NH₂、SO₂CH₃、SO₂CF₃和NO₂。在还有的另一方面，R⁴选自：–CN、SO₂NH₂、SO₂CH₃和SO₂CF₃。在还有的另一方面，R⁴选自：–CN、SO₂NH₂和SO₂CH₃。在更进一步的方面，R⁴选自：–CN和SO₂NH₂。在还有的另一方面，R⁴为NO₂。在还有的另一方面，R⁴为SO₂CF₃。在更进一步的方面，R⁴为SO₂CH₃。在还有的另一方面，R⁴为SO₂NH₂。在还有的另一方面，R⁴为–CN。

在另一方面，R⁴选自：氢和卤素。在还有的另一方面，R⁴选自：氢、–F、–Cl和–Br。在还有的另一方面，R⁴选自：氢、–F和–Cl。在更进一步的方面，R⁴选自：氢和–I。在还有的另一方面，R⁴选自：氢和–Br。在还有的另一方面，R⁴选自：氢和–Cl。在更进一步的方面，R⁴选自：氢和–F。

在另一方面，R⁴为卤素。在还有的另一方面，R⁴选自：–F、–Cl和–Br。在还有的另一方面，R⁴选自：–F和–Cl。在更进一步的方面，R⁴为–I。在还有的另一方面，R⁴为–Br。在还有的另一方面，R⁴为–Cl。在更进一步的方面，R⁴为–F。

2.实施例化合物

在一方面，化合物可以存在下列一种或多种结构：

或其药学上可接受的盐。

在另一方面，化合物可以存在下列一种或多种结构：

或其药学上可接受的盐。

3.预言化合物

以下化合物实例是预言性的，并且可以使用本文上面描述的合成方法和本领域技术人员已知的需要的其他通用方法来制备。预期预言化合物将作为PanK拮抗剂具有活性，并且可以使用本文所述的测定方法确定这种活性。

在一方面，化合物可以选自：

或其药学上可接受的衍生物。

C.制备化合物的方法

除了文献中已知的其他标准操作外，还可以通过以下方案所示的反应来制备本发明的化合物，在实验部分中举例说明或为本领域技术人员所清楚。为了清楚起见，显示了具有单个取代基的实施例，其中根据本文公开的定义允许多个取代基。

用于产生本发明化合物的反应是通过采用以下反应方案所示的反应来制备的，如下所述和示例。在某些具体实施例中，所公开的化合物可以通过路线I-VI制备，如下所述和示例。提供以下实施例，以便可以更充分地理解本发明，仅是说明性的，并且不应解释为限制性的1.路线I

在一方面，可以如下所示制备取代的PanK小分子调节剂。

方案1A.

化合物以通用形式表示，带有取代基，如本文其他地方的化合物描述中所述；其中X为卤素。下面给出更具体的实施例。

方案1B.

在一方面，可以根据上述反应方案1B制备1.7型化合物和类似化合物。因此，1.7型化合物是可商购的，或者可以通过合适的胺，例如如上所示的1.1，和合适的芳基卤化物，例如如上所示的1.6的芳基化反应制备。合适的胺和合适的芳基卤化物可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。芳基化反应在合适的碱例如三乙胺(TEA)的存在下，在合适的溶剂例如乙腈中，在合适的温度例如160℃下进行合适的时间，例如，使用微波照射30分钟。芳基化反应之后是脱保护。在适当的脱保护剂例如三氟乙酸(TFA)的存在下，在适当的溶剂例如二氯甲烷中进行脱保护适当时间例如1小时。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的例子，其中结构与上述特定反应物相似的化合物(类似于1.1和1.2型化合物的化合物)可以在反应中被取代以提供类似于式1.3的取代的PanK小分子调节剂。

2.路线II

在一方面，可以如下所示制备取代的PanK小分子调节剂。

方案2A.

化合物以通用形式表示，具有如本文其他地方的化合物描述中所述的取代基，且其中A选自：CH₂、CF₂和CH(OH)。下面给出更具体的实施例。

方案2B.

在一方面，可以根据上述反应方案2B制备2.6型化合物和类似化合物。因此，可以通过合适的羧酸，例如如上所示的2.4，与合适的胺，例如如上所示的2.5的偶联反应，来制备2.6型化合物。合适的羧酸和合适的胺是可商购的或通过本领域技术人员已知的方法制备的。偶联反应在适当的偶联剂例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)以及适当的碱，例如二异丁乙胺(DIPEA)的存在下在适当的溶剂，例如二氯甲烷中进行。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中结构与上述特定反应物相似的化合物(类似于2.1和2.2型化合物的化合物)可以在反应中被取代以提供类似于式2.3的取代的PanK小分子调节剂。

3.路线III

在一方面，可以如下所示制备取代的PanK小分子调节剂。

方案3A.

化合物以通用形式表示，具有如本文其他地方的化合物描述中所述的取代基，且其中X为卤素。下面给出更具体的实施例。

方案3B.

在一方面，可以根据上述反应方案3B制备3.12型化合物和类似化合物。因此，可以通过适当的胺，例如如上所示的3.1的偶联反应来制备3.2型化合物。合适的胺是可商购的或通过本领域技术人员已知的方法制备的。偶联反应在适当的偶联剂例如N，N-羰基二咪唑(CDI)的存在下，在适当的溶剂例如二氯甲烷中进行。3.9型化合物可以通过合适的活化脲，例如3.2，和合适的苯酚，例如如上所示3.8反应来制备。合适的苯酚是可商购的或通过本领域技术人员已知的方法制备的。反应在合适的碱例如三乙胺和碳酸铯的存在下，在合适的溶剂例如乙腈中，在合适的温度例如70℃下进行合适的时间例如3-4小时或过夜。可以通过合适的哌嗪例如如上所示的3.9的脱保护反应来制备3.10型化合物。脱保护反应在合适的脱保护剂例如三氟乙酸和合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下进行合适的时间例如2小时。3.12型化合物可以通过合适的胺，例如如上所示的3.10，和合适的芳基卤化物，例如如上所示的3.11的芳基化反应来制备。适当的芳基卤化物可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备。芳基化反应在合适的碱例如三乙胺和合适的溶剂例如乙腈的存在下在合适的温度例如160℃下进行合适的时间例如使用微波辐射30分钟。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的例子，其中化合物的结构与上述特定反应物相似(与3.1、3.2、3.3、3.4、3.5和3.6型化合物相似的化合物)可以在反应中被取代以提供类似于式3.7的PanK的取代小分子调节剂。

4.路线IV

在一方面，可以如下所示制备取代的PanK小分子调节剂。

方案4A.

化合物以通用形式表示，具有如本文其他地方的化合物描述中所述的取代基，且其中X为卤素。下面给出更具体的实施例。

方案4B.

在一方面，可以根据上述反应方案4B制备4.8型化合物和类似化合物。因此，可以通过合适的胺，例如上面所示的4.2，和合适的异氰酸酯，例如上面所示的4.5之间的脲键形成反应，来制备4.6型化合物。合适的胺和合适的异氰酸酯可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备。亲核取代是在适当的溶剂例如二乙醚的存在下进行适当的时间例如3小时。亲核取代后是脱保护反应。脱保护反应在适当的脱保护剂例如三氟乙酸的存在下，在适当的溶剂例如二氯甲烷中进行适当的时间例如1小时。4.8型化合物可以通过合适的胺，例如如上所示的4.6，和合适的芳基卤化物，例如上面的4.7的芳基化反应制备。适当的芳基卤化物可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备。在合适的碱例如三乙胺的存在下，在合适的溶剂例如乙腈中，在合适的温度例如160℃下使用微波辐射进行芳基化反应合适的时间例如30分钟。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中结构与上述特定反应物相似的化合物(类似于3.6、4.1、4.2和

4.3型化合物的化合物)可以是在反应中被取代以提供类似于式4.4的4-芳基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺衍生物。

5.路线V

在一方面，可以如下所示制备取代的PanK小分子调节剂。

方案5A.

化合物以通用形式表示，具有如本文其他地方的化合物描述中所述的取代基，且其中X为卤素。下面给出更具体的实施例。

方案5B.

在一方面，可以根据上述反应方案5B制备5.6型化合物和类似化合物。因此，可以通过合适的胺，例如如上所示的4.2，和合适的羧酸，例如如上所示的5.4的偶联反应，来制备5.5型化合物。合适的胺和合适的羧酸可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备。偶合反应在合适的偶合剂例如HATU和合适的碱例如DIPEA的存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷中进行。偶联反应之后是脱保护反应。脱保护反应在适当的脱保护剂例如三氟乙酸的存在下，在适当的溶剂例如二氯甲烷中进行适当的时间例如1小时。可以通过合适的胺例如5.5和合适的芳基卤化物例如如上所示的3.11的芳基化反应制备5.6型化合物。适当的芳基卤化物可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备。在合适的碱例如三乙胺的存在下，在合适的溶剂例如乙腈中，在合适的温度例如160℃下使用微波辐射进行芳基化反应合适的时间例如30分钟。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中结构与上述特定反应物相似的化合物(类似于3.6、4.2、5.1和5.2型化合物的化合物)可以是在反应中被取代以提供类似于式5.3的PanK的取代小分子调节剂。

预期每个公开的方法可以进一步包括另外的步骤、操作和/或组成。还可以预期，可以任选地从本发明中省略任何一个或多个步骤、操作和/或组成。应当理解，所公开的方法可以用于提供所公开的化合物。还应理解，所公开的方法的产物可以用于所公开的使用方法中。

D.药物组合物

在一方面，公开了包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。

在各个方面，本发明的化合物和组合物可以药物组合物形式施用，所述药物组合物根据预期的施用方法配制。可以使用一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂以常规方式配制本文所述的化合物和组合物。例如，可以将药物组合物配制成用于局部或全身给药的形式，例如通过滴入或注射入耳朵、吹入(例如入耳)、静脉内、局部或口服给药。

用于给药的药物组合物的性质取决于给药方式，并且可以容易地由本领域普通技术人员确定。在各个方面，药物组合物是无菌的或可灭菌的。本发明特征的治疗组合物可以包含载体或赋形剂，其中许多是本领域技术人员已知的。可以使用的赋形剂包括缓冲液(例如柠檬酸盐缓冲液，磷酸盐缓冲液，乙酸盐缓冲液和碳酸氢盐缓冲液)，氨基酸，尿素，醇，抗坏血酸，磷脂，多肽(例如血清白蛋白)，EDTA，氯化钠，脂质体，甘露醇，山梨糖醇，水和甘油。本发明特征的核酸，多肽，小分子和其他调节性化合物可以通过任何标准的给药途径来给药。例如，可以是肠胃外，静脉内，皮下或口服给药。调节化合物可以根据相应的给药途径以各种方式配制。例如，可以将液体溶液制成滴入耳朵的方式给药，注射或摄入。可以制成凝胶或粉剂用于摄入或局部应用。制备这种制剂的方法是众所周知的，并且可以在例如雷明顿药物科学，第18版，Gennaro编辑，马克出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿，1990中找到。

在各个方面，所公开的药物组合物包含所公开的化合物(包括其药学上可接受的盐)作为活性成分，药学上可接受的载体，以及任选地其他治疗成分或佐剂。本发明的组合物包括适用于口服，直肠，局部和肠胃外(包括皮下，肌内和静脉内)给药的那些，尽管在任何给定的情况下最合适的途径将取决于特定的宿主以及所施用活性成分的病症的性质和严重性。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。

在各个方面，本发明的药物组合物可包括药学上可接受的载体和化合物或本发明的化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其他治疗活性化合物组合地包含在药物组合物中。

所使用的药物载体可以是例如固体，液体或气体。固体载体的实例包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆，花生油，橄榄油和水。气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。

在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何方便的药物介质。例如，水，二醇，油，醇，调味剂，防腐剂，着色剂等可用于形成口服液体制剂，例如混悬剂，酏剂和溶液。而载体如淀粉，糖，微晶纤维素，稀释剂，制粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等可用于形成口服固体制剂，如粉剂，胶囊剂和片剂。由于易于给药，片剂和胶囊剂是优选的口服剂量单位，其中使用固体药物载体。可选地，可以通过标准的水性或非水性技术将片剂包衣。

含有本发明组合物的片剂可以通过压制或模制来制备，任选地与一种或多种辅助成分或佐剂一起制备。可以通过在合适的机器中将自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒压缩，任选地与粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，表面活性剂或分散剂混合来制备压制的片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。

本发明的药物组合物包含作为活性成分的本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)，药学上可接受的载体和任选的一种或多种其他治疗剂或佐剂。本发明的组合物包括适合于口服，直肠，局部和肠胃外(包括皮下，肌内和静脉内)给药的组合物，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于具体的宿主，所施用活性成分的病症的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。

适用于肠胃外给药的本发明药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散液也可以在甘油，液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。

适用于注射用途的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散液。此外，组合物可以是用于临时制备这种无菌注射溶液或分散液的无菌粉末形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的，并且必须有效地流动以易于注射。药物组合物在生产和储存条件下必须稳定。因此，最好保存起来以防微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇和液态聚乙二醇)，植物油及其合适的混合物。

本发明的药物组合物可以是适合局部使用的形式，例如气雾剂，乳膏，软膏，洗剂，散粉，漱口水，含漱剂等。此外，组合物可以是适合用于透皮装置的形式。这些制剂可以通过常规的加工方法利用本发明的化合物或其药学上可接受的盐来制备。例如，通过将亲水性材料和水以及约5wt％至约10wt％的化合物混合来制备乳膏或软膏，以制备具有所需稠度的乳膏或软膏。

本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量的栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域通常使用的其他材料。通过首先将组合物与软化或熔融的载体混合，然后在模具中冷却和成形，可以方便地形成栓剂。

除上述载体成分外，上述药物制剂还可酌情包括一种或多种其他载体成分，例如稀释剂，缓冲剂，调味剂，粘合剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂，防腐剂(包括抗氧化剂等)等。此外，可以包含其他佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物也可以粉末或液体浓缩物形式制备。

在另一方面，有效量是治疗有效量。在另一方面，有效量是预防有效量。

在另一方面，将药物组合物施用于哺乳动物。在另一方面，哺乳动物是人。在更进一步的方面，该人是患者。

在另一方面，药物组合物用于治疗与泛酸激酶活性相关的疾病，例如PKAN和糖尿病。

应当理解，所公开的组合物可以由所公开的化合物制备。还应理解，所公开的组合物可以用于所公开的使用方法中。

E.治疗与PanK活性相关疾病的方法

在各个方面，本文公开的化合物和组合物可用于治疗，预防，改善，控制或降低与泛酸激酶活性有关的多种疾病的风险，包括例如PKAN，衰老和糖尿病。因此，一方面，公开了在受试者中治疗与泛酸激酶活性相关的疾病的方法，该方法包括向受试者施用有效量的至少一所公开的化合物或其药学上可接受的盐。

在各个方面，所公开的化合物可以与一种或多种其他药物组合使用，以治疗，预防，控制，改善或降低与PanK活性有关的疾病的风险，所公开的化合物或其他药物可以用于其中，其中药物组合在一起比单独使用任何一种药物更安全或更有效。这些其他药物可以与本发明化合物同时或依次通过其通常使用的途径和量来施用。当本发明的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，单位剂型的包含此类其他药物和所公开的化合物的药物组合物是优选的。然而，组合疗法也可以包括其中公开的化合物和一种或多种其他药物以不同的重叠时间表施用的疗法。还可以预期的是，当与一种或多种其他活性成分组合使用时，所公开的化合物和其他活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。

因此，除了本发明的化合物之外，药物组合物还包括包含一种或多种其他活性成分的那些。

在另一方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制。在另一方面，该化合物表现出PanK活性降低。

在另一方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约0.001μM至约25μM。在另一方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约0.001μM至约15μM。在另一方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约0.001μM至约10μM。在另一个方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约0.001μM至约5μM。在另一方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约0.001μM至约1μM。在另一方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约0.001μM至约0.5μM。在另一个方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约0.001μM至约0.1μM。在另一方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约0.001μM至约0.05μM。在另一方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约0.001μM至约0.01μM。在另一个方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约0.001μM至约0.005μM。在另一方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约0.005μM至约25μM。在另一方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约0.01μM至约25μM。在另一个方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约0.05μM至约25μM。在另一方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约0.1μM至约25μM。在另一方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约0.5μM至约25μM。在另一个方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约1μM至约25μM。在另一方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约5μM至约25μM。在另一方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约10μM至约25μM。在另一个方面，该化合物表现出对PanK活性的抑制，IC₅₀为约15μM至约25μM。

在另一方面，所述受试者是哺乳动物。在另一方面，哺乳动物是人。

在另一方面，在施用步骤之前，已经诊断出受试者需要治疗该疾病。在另一方面，所述受试者在施用步骤之前有发展疾病的风险。

在另一方面，该方法进一步包括在施用步骤之前鉴定处于发生疾病风险的受试者。

F.调节至少一细胞内PanK活性的方法

在一方面，公开了调节至少一细胞中泛酸激酶活性的方法，该方法包括使至少一细胞与有效量的至少一公开的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。在另一方面，调节是抑制。

在另一方面，细胞是哺乳动物的。在另一方面，细胞是人的。在另一方面，在接触步骤之前已经从哺乳动物中分离了细胞。

在另一方面，接触是通过给予哺乳动物。

G.使用组合物的方法

提供了使用公开的组合物或药物的方法。在一方面，使用方法涉及疾病的治疗。在另一方面，所公开的化合物可以在治疗，预防，控制，改善或降低前述疾病，病症和病状的风险中用作单一药剂或与一种或多种其他药物组合，对此其他药物具有实用性，其中将药物组合在一起比单独使用任何一种药物更安全或更有效。其他一种或多种药物可以与所公开的化合物同时或相继地以通常使用的途径和量施用。当所公开的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，含有这些药物和公开的化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。但是，也可以按照重叠的时间表进行联合治疗。还可以预见，一种或多种活性成分和所公开的化合物的组合比作为单一试剂的任何一种都更有效。

本发明的药物组合物和方法可以进一步包含本文所述的其他治疗活性化合物，其通常用于治疗上述病理状况。

1.药物的制备

在一个方面，本发明涉及一种用于制备用于治疗与哺乳动物的PanK功能障碍有关的病症的药物的方法，该方法包括将治疗有效量的所公开的化合物或所公开的方法的产物与药学上可接受的组合载体或稀释剂进行组合。

关于这些应用，本方法包括向动物，特别是哺乳动物，更特别是人，施用治疗有效量的对蛋白质尤其是PanK具有抑制作用的化合物。在本发明的上下文中，施用于动物，特别是人的剂量应足以在合理的时间内影响动物的治疗反应。本领域技术人员将认识到剂量将取决于多种因素，包括动物的状况，动物的体重以及疾病的严重程度和阶段。

因此，一方面，本发明涉及药物的制造，包括将所公开的化合物或所公开的制造方法的产物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或多晶型物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。

2.化合物和组合物的使用

还提供了所公开的化合物和组合物的用途。因此，在一方面，本发明涉及PanK的调节剂的用途。

在另一方面，本发明涉及所公开的化合物或所公开的方法的产物在制备用于治疗与PanK活性相关的和辅酶A水平相关的疾病例如PKAN和糖尿病的药物中的用途。

在另一方面，该用途涉及用于制备用作药物的药物组合物的方法，该药物组合物包含治疗有效量的所公开的化合物或所公开的方法的产物以及药学上可接受的载体。

在另一方面，该用途涉及制备包含治疗有效量的所公开化合物或所公开方法的产物的药物组合物的方法，其中将药学上可接受的载体与治疗有效量的所公开化合物或所公开方法的产品紧密混合。

在各个方面，该用途涉及在脊椎动物中治疗PKAN。在另一方面，所述用途涉及在人类受试者中治疗PKAN。

在另一方面，所述用途是糖尿病的治疗。在另一方面，糖尿病是II型糖尿病。

应当理解，所公开的用途可以与所公开的化合物，方法，组合物和试剂盒结合使用。在另一方面，本发明涉及所公开的化合物或药物组合物在哺乳动物中治疗与PanK活性有关的疾病中的用途。

在另一方面，本发明涉及所公开的化合物或组合物在制备用于治疗与选自PKAN和糖尿病的与PanK活性有关的病症的药物中的用途。

3.试剂盒

在一方面，公开了包含公开的化合物和以下一种或多种的试剂盒：(a)至少一种已知可治疗PKAN的药剂；(b)至少一种已知可治疗糖尿病的药剂；(c)治疗PKAN的说明；(d)治疗糖尿病，代谢综合症和/或衰老副作用的说明。

在各个方面，可以在试剂盒中提供本文所述的药剂和药物组合物。该试剂盒还可包括本文所述试剂和药物组合物的组合。

在各个方面，信息材料可以是与本文描述的方法有关和/或与试剂在本文描述的方法中的用途有关的描述性，指导性，行销性或其他材料。例如，信息材料可以涉及本文的药剂在治疗患有与PanK活性相关的疾病或或有发展其风险的受试者中的用途。试剂盒还可包括用于将本发明的试剂施用于细胞(在培养物中或体内)和/或用于将细胞施用于患者的用具。

在各个方面，信息材料可以包括用于以合适的方式例如以合适的剂量，剂型或给药方式(例如，本文描述的剂量，剂型或给药方式)来治疗人类的施用药物组合物和/或细胞的说明。在另一方面，信息材料可以包括将药物组合物施用于合适的受试者的说明，例如，患有与PanK活性有关的疾病或有发展其风险的人。

在各个方面，试剂盒的组成可包括其他成分，例如溶剂或缓冲剂，稳定剂，防腐剂，香料或其他化妆品成分。在这些方面，试剂盒可包括用于将试剂和其他成分混合或将一种或多种化合物与其他成分一起使用的说明。

在另一方面，将化合物与已知治疗PKAN的至少一种药剂共同配制。在另一方面，将化合物和至少一种已知可治疗PKAN的药剂共同包装。

在另一方面，将化合物和已知用于治疗糖尿病的至少一种药剂共同配制。在另一方面，将化合物和已知用于治疗糖尿病的至少一种药剂共同包装。

在另一方面，至少一种已知可治疗PKAN的药剂选自：巴氯芬、苯海索、肉毒杆菌毒素和铁螯合剂。在还有的另一方面，铁螯合剂是去铁酮。

在另一方面，所述试剂盒还包含多种剂型，所述多种剂型包含一个或多个剂量；其中每个剂量包含有效量的化合物和至少一种已知可治疗PKAN的药剂。在另一方面，有效量是治疗有效量。在另一方面，有效量是预防有效量。在另一个方面，将每剂量的化合物和至少一种已知可治疗PKAN的药剂共同包装。在另一方面，将每剂量的化合物与已知治疗PKAN的至少一种药剂共同配制。

在另一方面，已知用于治疗糖尿病的至少一种药剂选自：胰岛素、阿比鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、普兰林肽、度拉糖肽、阿卡波糖、阿格列汀、溴隐亭甲磺酸盐、卡格列净、氯丙酰胺、考来维纶、达格列净、衣帕列净、格列美脲、格列吡嗪、利格列汀、二甲双胍、米格列醇、那格列奈、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮、沙格列汀和西他列汀。

在另一方面，所述试剂盒还包含多种剂型，所述多种剂型包含一个或多个剂量；其中每个剂量包含有效量的化合物和至少一种已知可治疗糖尿病的药剂。在另一方面，有效量是治疗有效量。在另一方面，有效量是预防有效量。在另一个方面，将每剂量的化合物和已知用于治疗糖尿病的至少一种药剂共同包装。在又一方面，将每剂量的化合物与已知治疗糖尿病的至少一种药剂共同配制。

4.受试者

在各个方面，本文公开的方法的受试者是脊椎动物，例如哺乳动物。因此，本文公开的方法的受试者可以是人、非人灵长类、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不表示特定的年龄或性别。因此，意欲覆盖成年和新生受试者以及胎儿，无论是男性还是女性。患者是指患有疾病或病症的受试者。术语“患者”包括人类和兽医受试者。

在所公开的方法的一些方面，在施用步骤之前，已经诊断出受试者需要治疗。在所公开的方法的一些方面，在施用步骤之前，已经诊断出受试者患有与PanK活性相关的病症。在所公开的方法的一些方面，在施用步骤之前已经鉴定出受试者需要治疗。在一方面，可以用本文公开的化合物或组合物，如本文其他地方所讨论的，预防性地治疗受试者。

a.剂量

可以通过标准药学程序来确定本文所述的试剂和药物组合物的毒性和治疗功效，使用培养中的细胞或实验动物的细胞来确定LD₅₀(50％人群的致死剂量)和ED₅₀(在50％人群中有效治疗剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，可以表示为比率LD₅₀/ED₅₀。具有大治疗指数的多肽或其他化合物是优选的。

从细胞培养测定法和进一步的动物研究中获得的数据可用于配制用于人类的剂量范围。这类化合物的剂量优选地处于包括ED₅₀的循环浓度范围内，具有很少或没有毒性，并且对人的听觉能力几乎没有或没有不利影响。剂量可以在该范围内变化，这取决于所采用的剂型和所采用的给药途径。对于本文所述方法中使用的任何试剂，治疗有效剂量可以首先从细胞培养测定中估算。可以在动物模型中制定剂量，以达到包括细胞培养中确定的IC₅₀(即达到症状的最大抑制一半的受试化合物的浓度)的循环血浆浓度范围。此类信息可用于更准确地确定对人体有用的剂量。分化剂的示例性剂量为每天至少约0.01至3000mg，例如至少约每公斤每天0.00001、0.0001、0.001、0.01、0.1、1、2、5、10、25、50、100、200、500、1000、2000或3000毫克或更高。

可以根据所治疗的疾病或病症以及所治疗的特定人定制制剂和给药途径。例如，受试者可以在一周，一个月，六个月，一年或更长的时间内每天一次或两次或多次接受该药剂的剂量。该治疗可以无限期持续，例如在整个人类一生中。可以定期或不定期(每隔一天或每周两次)进行治疗，并且可以在整个治疗过程中调整剂量和给药时间。剂量可以在治疗方案的过程中保持恒定，或者可以在治疗过程中减少或增加。

在各个方面，剂量促进了预防和治疗的预期目的，而没有不良副作用，例如毒性，刺激性或过敏反应。尽管各个需求可以变化，但是确定有效量的制剂的最佳范围在本领域技术范围内。人的剂量可以很容易地从动物研究中推断出来(Katocs等，(1990)雷明顿的药物科学，第18版，Gennaro编辑，马克出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿中的第27章)。通常，本领域技术人员可以调节提供有效量制剂的所需剂量，将取决于几个因素，包括年龄、健康状况、身体状况、体重、受者的疾病或疾病的类型和程度，治疗的频率，必要时的同时治疗的性质以及所需效果的性质和范围(Nies等人，(1996年)，见：Goodman和Gilman的《治疗学的药理学基础》，第9版，Hardman等人编辑，麦格劳-希尔(McGraw-Hill)，纽约州纽约，第3章)。

b.给药途径

还提供了所公开的化合物和组合物的给药途径。本发明的化合物和组合物可以通过使用全身给药和/或局部给药的直接疗法来给药。在各个方面，可以由患者的健康护理提供者或临床医生确定给药途径，例如在对患者进行评估之后。在各个方面，可以定制个体患者的疗法，例如可以个性化所使用的药剂的类型、给药途径和给药频率。或者，可以使用标准的治疗过程来进行治疗，例如，使用预选的药剂和预选的给药途径和给药频率。

全身性给药途径可包括但不限于肠胃外给药途径，例如静脉内注射，肌肉内注射和腹膜内注射；肠内给药途径，例如口服，锭剂，压缩片剂，丸剂，片剂，胶囊剂，滴剂(例如滴耳剂)，糖浆剂，混悬剂和乳剂；直肠给药，例如，直肠栓剂或灌肠剂；阴道栓剂；尿道栓剂；透皮给药途径；和吸入(例如喷鼻剂)。

在各个方面，可以以任何顺序组合上述给药方式。

H.实施例

提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供如何制备和评价本文所要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开内容和描述，以及旨在纯粹示例本发明，并不意图限制发明人认为其发明的范围。已经尽力确保关于数字(例如，数量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份，温度以℃为单位或处于环境温度，压力为大气压或接近大气压。

本文提供的实施例用于举例说明本发明，并且不应以任何方式解释为限制本发明。本文提供了实施例以说明本发明，并且不应以任何方式将其解释为限制本发明。

1.化学实验

a.一般合成程序

i.方法A：6-(4-(2-(4-环丙基-3-氟苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈

向冷的(冰)、搅拌的2-(4-环丙基-3-氟苯基)乙酸(150mg，0.772mmol)、4-(6-氰基哒嗪-3-基)哌嗪-1-鎓氯化物(218mg，0.850mmol，88％)和HATU(382mg，1.0mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物加入纯的DIPA(404μL，2.32mmol)。将混合物加热至室温，搅拌16小时，然后在50℃下加热1小时。接下来，将混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。合并的萃取物用水性1N HCl、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物在25g SiO₂柱上纯化，使用乙酸乙酯在己烷中的梯度(50％至100％，和100％)溶液，得到标题化合物(160mg，56.7％)，为米色固体。Rf＝0.25(EtOAc)。

ii.方法B:6-(4-(2-(4-环丙基-3-氟苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈

向冷的(冰)、搅拌的2-(4-环丙基-3-氟苯基)乙酸(3.35g，17.2mmol)和1-(6-氰基哒嗪-3-基)哌嗪-1,4-二鎓氯化物(4.97g,19.0mmol)在DMF(35mL)中的混合物中加入50％丙基膦酸酐(13.3mL，22.4mmol)在DMF中的溶液，然后加入纯DIPA(13.8mL，79.3mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温，并搅拌17小时。接下来，将反应液用水(100mL)缓慢淬灭(略有放热)，搅拌10分钟，然后使用布氏漏斗过滤，用水(500mL)洗涤，并在高真空下干燥，得到6-(4-(2-(4-环丙基-3氟苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-腈(5.95g，94.4％)，为灰白色固体。该产品的纯度大于95％。将产物(4.77g)加入到MeOH-EtOAc(1：1，100mL)的混合物中。然后将悬浮液在80℃下加热10分钟以得到澄清的浅黄色溶液。滤出溶液，并将滤液在室温下保持24小时。过滤固体，用EtOAc(10mL)冲洗，干燥，得到6-(4-(2-(4-环丙基-3-氟苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈(3.65g，76.5％)，为灰白色固体。HPLC纯度，＞99.9％。

b.示例化合物的光谱数据

i.实施例1：6-(4-(2-(4-环丙基-3-氟苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.50(d,J＝9.6Hz,1H),6.96–6.95(m,1H),6.94(s,1H),6.88(t,J＝7.9Hz,1H),6.85(d,J＝9.6Hz,1H),3.87–3.82(m,2H),3.82–3.78(m,2H),3.76(s,2H),3.74–3.70(m,2H),3.67–3.63(m,2H),2.11–2.02(m,1H),1.02–0.96(m,2H),0.75–0.69(m,2H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-119.81(dd,J＝11.0,7.9Hz).LRMS,m/z:388.07(M+Na)⁺,364.03(M-1).

iii.实施例2：1-(4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-2-(4-环丙基-3-氟苯基)乙-1-酮

¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.27(d,J＝14.5Hz,1H),7.05–6.77(m,4H),3.89–3.51(m,10H),2.18–1.97(m,1H),1.06–0.87(m,2H),0.72(dd,J＝5.1,1.8Hz,2H).ESI-MS(M+1):375.52.

iv.实施例3：(S)-6-(4-(2-(4-环丙基-3-氟苯基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈

¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.40(d,J＝9.5Hz,1H),6.96–6.66(m,4H),4.95–4.46(m,1H),4.44–3.91(m,3H),3.64(s,2H),3.47–2.90(m,3H),2.05–1.91(m,2H),1.16–1.05(m,3H),0.90(dd,J＝8.3,2.0Hz,2H),0.63(d,J＝5.3Hz,2H).ESI-MS(M+1):380.52.

v.实施例4：(R)-6-(4-(2-(4-环丙基-3-氟苯基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈

¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.40(d,J＝9.4Hz,1H),6.95–6.65(m,4H),4.93–4.45(m,1H),4.44–3.89(m,3H),3.76–3.58(m,2H),3.46–2.91(m,3H),2.08–1.91(m,1H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H),0.97–0.82(m,2H),0.68–0.55(m,2H).ESI-MS(M+1):380.52.

vi.实施例5：(R)-1-(4-(6-氯哒嗪-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-环丙基-3-氟苯基)乙-1-酮

¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.26–7.12(m,1H),6.93–6.71(m,4H),4.92–4.39(m,1H),4.30–3.74(m,3H),3.64(s,2H),3.45–2.91(m,3H),1.97(td,J＝8.4,4.3Hz,1H),1.18–1.08(m,3H),0.95–0.82(m,2H),0.69–0.53(m,2H).ESI-MS(M+1):389.42.

vii.实施例6：(S)-1-(4-(6-氯哒嗪-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-环丙基-3-氟苯基)乙-1-酮

¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.24–7.09(m,1H),6.92–6.63(m,4H),4.95–4.40(m,1H),4.31–3.74(m,3H),3.64(s,2H),3.44–3.15(m,1H),3.15–2.75(m,2H),2.03–1.91(m,1H),1.17–1.06(m,3H),0.95–0.83(m,2H),0.63(dd,J＝5.2,1.8Hz,2H).ESI-MS(M+1):389.42.

viii.实施例7：1-(4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-2-(4-环丙基苯基)乙-1-酮

¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.31–7.11(m,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,2H),6.95(d,J＝7.8Hz,2H),6.81(d,J＝9.5Hz,1H),3.86–3.27(m,8H),1.88–1.74(m,1H),0.96–0.77(m,2H),0.59(d,J＝5.2Hz,2H).ESI-MS(M+1):357.31.

ix.实施例8：(R)-6-(4-(2-(4-环丙基苯基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈

¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.38(d,J＝9.6Hz,1H),7.05(d,J＝6.9Hz,2H),6.95(d,J＝7.8Hz,2H),6.78–6.63(m,1H),4.97–4.45(m,1H),4.38–3.91(m,2H),3.79–3.59(m,3H),3.45–2.98(m,3H),1.79(ddd,J＝13.5,8.7,5.1Hz,1H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H),0.94–0.81(m,2H),0.66–0.53(m,2H).ESI-MS(M+1):362.56.

x.实施例9：(S)-6-(4-(2-(4-环丙基苯基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲腈

¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.47(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(d,J＝6.9Hz,2H),7.04(d,J＝7.7Hz,2H),6.91–6.70(m,1H),4.79(dd,J＝170.2,10.0Hz,1H),4.48–3.98(m,2H),3.86–3.69(m,3H),3.55–2.93(m,3H),1.88(tt,J＝8.6,5.0Hz,1H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(dd,J＝8.4,2.1Hz,2H),0.73–0.63(m,2H).ESI-MS(M+1):362.47.

xi.实施例10：(R)-1-(4-(6-氯哒嗪-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-环丙基苯基)乙-1-酮

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.53(d,J＝9.6Hz,1H),7.38(dt,J＝14.5,6.0Hz,1H),7.11(dd,J＝12.5,7.4Hz,2H),7.01(d,J＝7.7Hz,2H),4.71–4.20(m,2H),4.18–4.05(m,2H),3.92–3.56(m,3H),3.26–2.80(m,2H),1.88(tt,J＝8.5,5.1Hz,1H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H),0.92(dd,J＝8.5,2.2Hz,2H),0.70–0.56(m,2H).ESI-MS(M+1):371.42.

2.示例化合物的表征

用与本文那些所述相同或相似的方法合成下表1中的化合物。必需的起始原料是可商购的，在文献中有描述，或由有机合成领域的技术人员容易地合成。

表1

对本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和变型。通过考虑本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其他实施方式对于本领域技术人员将是显而易见的。旨在将说明书和实施例认为仅示例性的，本发明的真实范围和精神由所附权利要求书指示。

Claims (40)

1.一种具有下式所示结构的化合物：

其中Q²是选自下组的结构：

其中，R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢、卤素、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基，条件是R^3a、R^3b和R^3c至少一个为卤素；和

其中R⁴选自：氢、卤素、–CN、SO₂NH₂、SO₂CH₃、SO₂CF₃和NO₂，

或其药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q²是选自以下的结构：

3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q²是选自以下的结构:

4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q²结构为：

5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R^3a为卤素。

6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R^3a为–F。

7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R^3a为卤素且R^3b和R^3c各自为氢。

8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R^3a为–F且R^3b和R^3c各自为氢。

9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R^3c为卤素。

10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R^3c为–F。

11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R^3a和R^3c各自为–F且R^3b为氢。

12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R⁴为–CN。

13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R⁴为–Cl。

14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有以下结构：

15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：

16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：

17.一种具有下式所示结构的化合物：

其中A选自：O、CO、CH₂、CF₂、NH、N(CH₃)和CH(OH)；

其中R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自：氢、卤素、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基，条件是R^3a、R^3b和R^3c至少之一为卤素；和

其中R⁴选自：氢、卤素、–CN、SO₂NH₂、SO₂CH₃、SO₂CF₃和NO₂，

或其药学上可接受的盐。

18.如权利要求0所述的化合物，其特征在于，R^3a为卤素。

19.如权利要求0所述的化合物，其特征在于，R^3a为–F。

20.如权利要求0所述的化合物，其特征在于，R^3a为卤素且R^3b和R^3c各自为氢。

21.如权利要求0所述的化合物，其特征在于，R^3a为–F且R^3b和R^3c各自为氢。

22.如权利要求0所述的化合物，其特征在于，R^3c为卤素。

23.如权利要求0所述的化合物，其特征在于，R^3c为–F。

24.如权利要求0所述的化合物，其特征在于，R^3a和R^c各自为–F且R^3b为氢。

25.如权利要求0所述的化合物，其特征在于，R⁴为–CN。

26.如权利要求0所述的化合物，其特征在于，R⁴为–Cl。

27.如权利要求0所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：

28.一种调节至少一细胞内泛酸激酶活性的方法，所述方法包括至少一细胞与有效量的权利要求1或权利要求0的至少一化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。

29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，调节是抑制。

30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述细胞涉及特征为与酶泛酸激酶相关的基因异质性的病理学状况。

31.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述细胞涉及特征为与酶泛酸激酶相关的基因表达的失调的病理学状况。

32.如权利要求28所述的方法，其特征在于，调节是激活。

33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述细胞涉及特征为与酶泛酸激酶相关的基因异质性的病理学状况。

34.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述细胞涉及特征为与酶泛酸激酶相关的基因表达的误调节的病理学状况。

35.一种在受试者中治疗与泛酸激酶活性相关的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1或权利要求0的至少一化合物或其药学上可接受的盐。

36.如权利要求35所述的方法，还包括向所述受试者施用有效量的泛酸盐(酯)和/或泛酸。

37.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述与泛酸激酶活性相关的疾病与导致高血糖的辅酶A失调和/或升高相关。

38.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述与泛酸激酶活性相关的疾病与导致神经变性的泛酸激酶或辅酶A缺乏有关。

39.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述受试者患有脑铁积聚的神经退行性变或以线粒体功能降低为特征的神经系统疾病。

40.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述与泛酸激酶活性相关的疾病选自：肌张力障碍、锥体外系反应、吞咽困难、肌肉僵硬和/或肢体僵硬、舞蹈手足徐动症、震颤、痴呆、痉挛、肌肉无力或癫痫发作。