BR112020012875A2 - Moduladores de pequenas moléculas das pantotenato quinases - Google Patents

Moduladores de pequenas moléculas das pantotenato quinases Download PDF

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Richard E. Lee
Rajendra P. TANGALLAPALLY
Charles O. Rock
Suzanne Jackowski
Anne V. Edwards
Mi Kyung Yun
Chitra Subramanian
Robert Zamboni
T. Jagadesswar Reddy
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St. Jude Children¿S Research Hospital, Inc.
Coa Therapeutics, Inc.
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Abstract

a presente invenção refere-se aos compostos químicos que modulam a atividade da pantotenato quinase (pank) para o tratamento de desordens metabólicas (tais como diabetes mellitus do tipo ii), desordens neurológicas (tais como neurodegeneração associada à pantotenato quinase), às composições farmacêuticas que contêm tais compostos, e ao seu uso no tratamento. este resumo tenciona ser uma ferramenta de digitalização para fins de pesquisa na técnica específica e não pretende limitar a presente invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODU- LADORES DE PEQUENAS MOLÉCULAS DE PANTOTENATO QUI- NASES".
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] O presente Pedido reivindica o benefício do Pedido de Pa- tente Provisório Norte-americano Nº 62/610.835, depositado em 27 de dezembro de 2017, cujo conteúdo é incorporado a este documento por meio desta citação em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A Pantotenato Quinase (PanK, EC 2.7.1.33) catalisa a con- versão bioquímica do pantotenato (vitamina B5) em fosfopantotenato e assim inicia a biossíntese da coenzima A (CoA). Na maioria dos orga- nismos, as atividades das enzimas PanK regulam a concentração intra- celular da CoA (Leonardi et al. (2005) Prog. Lipid Res. 44: 125-153; Jackowski e Rock (1981) J. Bacteriol. 148: 926-932; Zano et al. (2015) Mol. Genet. Metab. 116:281-288). A CoA é um cofator essencial que funciona como um carreador do substrato ácido carboxílico em diversas vias metabólicas sintéticas e oxidativas, tais como o ciclo do ácido car- boxílico, a biossíntese de esteróis, a biossíntese do heme, a síntese e o metabolismo de lipídios complexos e ácidos graxos, e a modificação epigenética da cromatina. Quatro isoformas ativas da PanK fortemente relacionadas são identificadas em mamíferos: PanK1α, PanK1β, PanK2, e PanK3, que são codificadas por três genes (Zhou et al. (2001) Nat. Genet. 28: 345-349; Zhang et al. (2005) J. Biol. Chem. 280: 32594- 32601; Rock et al. (2002) Gene 291: 35-43). As PanKs regulam a CoA celular através da inibição por retroalimentação da atividade da enzima pela CoA ou por tioésteres da CoA, e cada isoforma responde à inibição com uma sensibilidade diferente (Leonardi et al. (2005) Prog. Lipid Res. 44: 125-153). Os perfis da expressão da isoforma de PanK diferem entre tipos de células individuais, tecidos e órgãos, e a relativa abundância de uma ou mais isoformas determina os respectivos níveis de CoA (Dansie et al. (2014) Biochem. Soc. Trans. 42:1033-1036).
[0003] As mutações no gene PANK2 humano resultam em uma de- sordem neurológica rara potencialmente fatal conhecida como neurode- generação associada à PanK (PKAN) (Zhou et al. (2001) Nat. Genet. 28: 345-349; Johnson et al. (2004) Ann. N. Y. Acad. Sci. 1012: 282-298; Kotzbauer et al. (2005) J. Neurosci. 25: 689-698). A PKAN é uma desor- dem recessiva autossômica herdada que leva à distonia progressiva, disartria, parkinsonismo e retinite pigmentosa. A PKAN clássica se de- senvolve nos primeiros 10 anos de vida, com início por volta dos 3 anos de idade; e os pacientes correm o risco de morte precoce. O gene PANK2 é altamente expresso em tecidos neuronais humanos e muitas das mutações associadas à PKAN resultam na expressão truncada ou inativada da proteína PanK2, ou em uma atividade severamente redu- zida (Zhang et al. (2006) J. Biol. Chem. 281:107-114). As mutações no gene PANK2, ao que se supõe, resultam em níveis significativamente mais baixos da CoA, reduzindo assim a função e o metabolismo neuro- nal de pacientes afetados pela PKAN. Faltam ferramentas para investi- gar a(s) relação(ões) entre níveis de CoA e neurodegeneração. A ativa- ção das proteínas PanK1 ou PanK3, que também são expressas nos tecidos neuronais (Leonardi et al. (2007) FEBS Lett. 581:4639-4644), poderia compensar a redução da atividade da PanK2, já que a redun- dância funcional entre as isoformas é demonstrada em modelos de ca- mundongo Pank1/ e Pank2/ (Leonardi et al. (2010).
[0004] A limitação do suprimento de CoA pela deleção genética do Pank1 em camundongos mitiga o aumento da CoA hepática em res- posta ao jejum. Isso, por sua vez, diminui a oxidação de ácidos graxos e a produção de glicose pelo fígado decorrentes da hipoglicemia de je- jum (Leonardi et al. (2010) PloS A 5: e11107). Hipoglicemia e a redução expressiva na oxidação de cetonas e ácidos graxos são as principais causas de morte precoce em camundongos Pank1/ Pank2/, onde ambos os genes são deletados (Garcia et al. (2012) PLoS one 7: e40871). O camundongo deficiente em leptina ob/ob é um modelo de diabetes do tipo II associada à obesidade que exibe níveis anormal- mente elevados de CoA hepática (Leonardi et al. (2014) Diabetologia 57: 1466-1475). Em consistência com a relação entre os níveis hepáti- cos da CoA e homeostase da glicose, a deleção de Pank1 no camun- dongo ob/ob reduz a CoA hepática e resulta na normalização da hiper- glicemia diabética e da hiperinsulinemia associada características desta cepa (Leonardi et al. (2014) Diabetologia 57: 1466-1475). Um estudo de associação genômica (Sabatti et al. (2009) Nature Genet. 41: 35-46) in- dica uma correlação significativa entre variantes do gene PANK1 e ní- veis de insulina no homem, corroborando o conceito de que os inibido- res da PanK podem configurar uma terapia útil para o diabetes. Consi- derados como um todo, esses dados demonstram o impacto da altera- ção do nível intracelular de CoA sobre o metabolismo oxidativo e a ho- meostase da glicose.
[0005] As associações da PanK com doenças como a PKAN e o diabetes nos levaram a identificar e desenvolver ativadores e inibidores da PanK capazes de modular os níveis da CoA e a avaliar a viabilidade desses compostos como tratamento terapêutico para tais doenças. Nós recentemente divulgamos o nosso esforço inicial para uma avaliação de alto rendimento mirando esse objetivo (Sharma et. al. (2015) J. Med. Chem. 58: 1563-1568). Em uma reavaliação subsequente, a filtragem criteriosa de acertos e os esforços em química medicinal identificaram novos quimiotipos capazes de modular a atividade da PanK.
[0006] Em que pese a associação documentada da PanK com do- enças como a PKAN e o diabetes, a viabilidade de antagonistas da PanK capazes de modular os níveis de CoA como terapêutica de doen-
ças é discutível. Portanto, continua havendo necessidade de modulado- res potentes da PanK para investigar o papel da CoA na doença. A di- vulgação abaixo descreve um grupo desses compostos, bem como os métodos para a sua produção e uso.
SUMÁRIO
[0007] De acordo com o(s) propósito(s) da invenção, conforme in- corporado(s) e amplamente descrito(s) neste documento, a invenção, em um aspecto, refere-se a composições e métodos para uso na pre- venção e no tratamento de desordens associadas à atividade da panto- tenato quinase tais como, por exemplo, PKAN e diabetes.
[0008] A invenção revela compostos que têm uma estrutura repre- sentada por uma fórmula: , onde Q2 é uma estrutura selecionada entre: , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , e ; sendo que cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado independentemente entre hidrogênio, halogênio, alcóxi C1-C4 e alquila C1-C4, desde que pelo menos um entre R3a, R3b, e R3c seja halogênio; e R4 é selecionado entre hidrogênio, halogênio, –CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, e NO2, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0009] São também revelados compostos que têm uma estrutura representada por uma fórmula: , onde A é selecionado entre O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3), e CH(OH); cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado independentemente entre hi- drogênio, halogênio, alcóxi C1-C4 e alquila C1-C4, e desde pelo menos um entre R3a, R3b, e R3c seja halogênio; e R4 é selecionado entre hidro- gênio, halogênio, –CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, e NO2, ou um sal far- maceuticamente aceitável dos mesmos.
[0010] A invenção revela adicionalmente métodos para fabricar um composto revelado.
[0011] A invenção revela ainda composições farmacêuticas com- preendendo pelo menos um composto revelado.
[0012] A invenção revela também métodos para modular a atividade da pantotenato quinase em pelo menos uma célula, o método compre- endendo a etapa de contatar pelo menos uma célula com uma quanti- dade eficaz de pelo menos um composto revelado, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.
[0013] São revelados adicionalmente métodos para tratar uma de- sordem associada com a atividade da pantotenato quinase em um indi- víduo, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quanti- dade eficaz de pelo menos um composto revelado, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.
[0014] A invenção também revela o método para modular os níveis da Coenzima A em células com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto revelado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou em combinação com Pantotenato e seus derivados.
[0015] Embora aspectos da presente invenção possam ser descri- tos e reivindicados em uma classe regulamentar específica, tal como a classe regulamentar do sistema, isso é feito por mera conveniência, e um indivíduo versado na técnica entenderá que cada aspecto da pre- sente invenção poderá ser descrito e reivindicado em qualquer classe regulamentar. Salvo se declarado expressamente de outro modo, a in- tenção não é que um método ou aspecto qualquer aqui especificado seja interpretado como uma exigência de que as suas etapas sejam pra- ticadas em uma ordem específica. Por conseguinte, quando uma reivin- dicação do método não informar especificamente nas reivindicações ou descrições que as etapas devem se ater a uma ordem específica, a in- tenção não é absolutamente que uma ordem seja inferida, em nenhum aspecto. Isso se mantém para qualquer base não explícita de interpre- tação possível, inclusive questões de lógica em relação ao arranjo das etapas ou ao fluxo operacional, significado óbvio derivado da pontuação ou organização gramatical, ou o número ou tipo dos aspectos explana- dos no relatório descritivo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0016] A presente invenção pode ser entendida mais prontamente consultando a sua descrição detalhada, que segue abaixo, bem como os Exemplos nela incluídos.
[0017] Antes que os presentes compostos, composições, artigos, sistemas, dispositivos, e/ou métodos sejam revelados e descritos, deve ficar claro que eles não se limitam a métodos sintéticos específicos, a menos isso esteja indicado, ou a reagentes particulares, a menos que isso esteja indicado, já que esses, obviamente, podem variar. Também é preciso esclarecer que a terminologia empregada tem o propósito de descrever aspectos particulares apenas, sem fins limitantes. Embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos possam ser empregados na prática ou para testar a presente invenção, descre- veremos mais à frente materiais e métodos exemplificativos.
[0018] Embora aspectos da presente invenção possam ser descri- tos e reivindicados em uma classe regulamentar específica, tal como a classe regulamentar do sistema, isso é feito por mera conveniência, e um indivíduo versado na técnica entenderá que cada aspecto da pre- sente invenção poderá ser descrito e reivindicado em qualquer classe regulamentar. Salvo se declarado expressamente de outro modo, a in- tenção não é que um método ou aspecto qualquer aqui especificado seja interpretado como uma exigência de que as suas etapas sejam pra- ticadas em uma ordem específica. Por conseguinte, quando uma reivin- dicação do método não informar especificamente nas reivindicações ou descrições que as etapas devem se ater a uma ordem específica, a in- tenção não é absolutamente que uma ordem seja inferida, em nenhum aspecto. Isso se mantém para qualquer base não explícita de interpre- tação possível, inclusive questões de lógica em relação ao arranjo das etapas ou ao fluxo operacional, significado óbvio derivado da pontuação ou organização gramatical, ou o número ou tipo dos aspectos explana- dos no relatório descritivo.
[0019] Em todo o presente pedido, diversas publicações são cita- das. As descrições completas dessas publicações são desde já incor- poradas a este pedido por meio de citação para assim descrever mais perfeitamente o estado da técnica relevante. As referências divulgadas também são desde já individualmente e especificamente incorporadas por citação para o material contido nessas referências que é discutido na sentença em que a referência é invocada. Nada neste pedido deve ser interpretado como uma admissão de que a presente invenção não tem o direito de anteceder a dita publicação em virtude de invenção an- terior. Além disso, as datas de publicação fornecidas podem diferir das datas de publicação efetivas, o que pode requerer confirmação indepen- dente. A. Definições
[0020] Conforme empregado no relatório descritivo e nas reivindica- ções em anexo, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem seus pares no plural, a menos que o contexto indique claramente de outro modo. Portanto, por exemplo, a referência a “um grupo funcional”, “uma alquila”, ou “um resíduo” inclui misturas de dois ou mais desses grupos funcionais, alquilas, ou resíduos, e similares.
[0021] Conforme empregado no relatório descritivo e nas reivindica- ções, o termo “compreendendo” pode incluir os aspectos “formado por” e “formado essencialmente por”.
[0022] As faixas podem ser expressas como de “cerca de” um valor particular, e/ou até “cerca de” outro valor particular. Quando a referida faixa estiver expressa, outro aspecto inclui desde um valor particular e/ou até o outro valor particular. De maneira semelhante, quando valo- res são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente “cerca de”, ficará entendido que o valor particular forma outro aspecto. É pre- ciso ainda esclarecer que os pontos extremos de cada faixa são signifi- cativos tanto em relação ao outro ponto extremo quanto independente- mente do outro ponto extremo. Também deve ficar claro que uma série de valores são informados, e que cada valor também é informado como “cerca de” aquele valor particular, além do valor em si. Por exemplo, se o valor “10” é informado, então “cerca de 10” também é informado. É preciso ficar claro ainda que cada unidade entre duas unidades particu- lares também é informada. Por exemplo, se 10 e 15 são informados, então 11, 12, 13, e 14 também são informados.
[0023] Conforme aqui utilizado, os termos “cerca de” e “em ou cerca de” significam que a quantidade ou o valor em questão pode ser o valor designado (sic) algum outro valor aproximadamente ou cerca do mesmo. Em geral, deve-se entender, conforme aqui utilizado, que é o valor nominal indicado ± uma variação de 10%, a menos que indicado ou inferido diferentemente. O termo busca transmitir que valores seme- lhantes promovem efeitos ou resultados equivalentes citados nas reivin- dicações. Ou seja, deve ficar entendido que quantidades, tamanhos, for- mulações, parâmetros, e outras quantidades e características não são e não precisam ser exatos, mas que podem ser aproximados e/ou mai- ores ou menores, conforme desejado, refletindo tolerâncias, fatores de conversão, aproximações, erros de medição e eventos semelhantes, e outros fatores conhecidos pelos indivíduos versados na técnica. Em ge- ral, uma quantidade, tamanho, formulação, parâmetro ou outra quanti- dade ou característica é “cerca de” ou “aproximada”, independente- mente de estar ou não especificado expressamente como tal. Deve ficar claro que, quando “cerca de” precede um valor quantitativo, o parâmetro também inclui o valor quantitativo específico em si, a menos que indi- cado especificamente de outro modo.
[0024] As referências no relatório descritivo e nas reivindicações fi- nais a partes em peso de um elemento ou componente particular em uma composição indica a relação de peso entre o elemento ou compo- nente e quaisquer outros elementos ou componentes na composição ou artigo em relação ao qual uma parte em peso é expressa. Portanto, em um composto contendo 2 partes em peso do componente X e 5 partes em peso do componente Y, X e Y estão presentes a uma razão de peso de 2:5, e estão presentes nessa razão mesmo que componentes adici- onais estejam contidos no composto.
[0025] Um percentual em peso (% em peso) de um componente, a menos que indicado especificamente de outro modo, está baseado no peso total da formulação ou composição em que o componente está incluído.
[0026] Conforme aqui utilizado, os termos “opcional” ou “opcional- mente” significam que o evento ou circunstância descrito subsequente- mente pode ou não ocorrer, e que a descrição abrange os casos em que o evento ou a circunstância ocorrem e os casos em que não ocorrem.
[0027] Conforme aqui utilizado, o termo “indivíduo” pode ser um ver- tebrado, como um mamífero, um peixe, uma ave, um réptil, ou um anfí- bio. Portanto, o indivíduo dos métodos aqui revelados pode ser um ser humano, um primata que não o homem, cavalo, porco, coelho, cachorro, ovelha, cabra, vaca, gato, preá ou roedor. O termo não indica nenhum sexo ou idade em particular. Portanto, indivíduos adultos e recém-nas- cidos, além de fetos, machos ou fêmeas, estão incluídos. Em um as- pecto, o indivíduo é um mamífero. Um paciente refere-se a um indivíduo portador da doença ou desordem. O termo “paciente” inclui o ser hu- mano e indivíduos veterinários.
[0028] Conforme aqui utilizado, o termo “tratamento” se refere à condução médica de um paciente com o objetivo de curar, melhorar, estabilizar, ou prevenir uma doença, condição patológica, ou desordem. Este termo inclui tratamento ativo, ou seja, um tratamento dirigido espe- cificamente para a melhora de uma doença, condição patológica, ou de- sordem, e também inclui o tratamento causal, ou seja, o tratamento di- recionado à remoção da causa da doença, condição patológica, ou de- sordem associada. Além disso, este termo inclui o tratamento paliativo, ou seja, um tratamento dirigido ao alívio dos sintomas e não à cura da doença, condição patológica, ou desordem; o tratamento preventivo, ou seja, um tratamento dirigido a minimizar ou a inibir parcialmente ou com- pletamente o desenvolvimento da doença, condição patológica, ou de- sordem associada; e o tratamento de suporte, ou seja, um tratamento adotado para suplementar outra terapia específica direcionada à me- lhora da doença, condição patológica, ou desordem associada. Em vá- rios aspectos, o termo abrange qualquer tratamento de um indivíduo, inclusive de um mamífero (por exemplo, o homem), e inclui: (i) prevenir a ocorrência da doença em um indivíduo que apresente predisposição para a doença, mas que ainda não foi diagnosticado com ela; (ii) inibir a doença, isto é, deter o seu desenvolvimento; ou (iii) aliviar a doença, isto é, causar a regressão da doença. Em um aspecto, o indivíduo é um mamífero, como um primata, e, em um aspecto adicional, o indivíduo é o ser humano. O termo “indivíduo” também inclui animais domésticos (por exemplo, gatos, cães, etc.), animais de criatório (por exemplo, bo- vinos, cavalos, porcos, ovelhas, cabras, etc.), e animais de laboratório (por exemplo, camundongo, coelho, rato, preá, mosca-das-frutas, etc.).
[0029] Conforme aqui utilizado, o termo “prevenir” ou “prevenindo” refere-se a excluir, desviar, obviar, evitar, interromper, ou impedir algum acontecimento, em especial por ação antecipada. Deve ficar claro que, quando reduzir, inibir ou prevenir forem empregados, salvo se indicado especificamente de outro modo, o uso de outras duas palavras também é expressamente revelado.
[0030] Conforme aqui utilizado, o termo “diagnosticado” significa ter sido submetido a um exame físico por uma pessoa qualificada, por exemplo, um médico, e que restou constatado que o indivíduo é porta- dor de uma condição que pode ser diagnosticada ou tratada com os compostos, composições, ou métodos revelados pela presente inven- ção.
[0031] Conforme aqui utilizado, os termos “administrar” e “adminis- tração” se referem a qualquer método para fornecer uma preparação farmacêutica a um indivíduo. Esses métodos são perfeitamente conhe- cidos pelos indivíduos versados na técnica e incluem, mas não se limi- tam a, administração oral, administração transdérmica, administração por inalação, administração nasal, administração tópica, administração intravaginal, administração oftálmica, administração intra-aural, admi- nistração intracerebral, administração retal, administração sublingual, administração oral, e administração parenteral, inclusive injetável, tais como administração intravenosa, administração intra-arterial, adminis- tração intramuscular, e administração subcutânea. A administração pode ser contínua ou intermitente. Em diversos aspectos, uma prepara- ção pode ser administrada terapeuticamente; ou seja, pode ser admi- nistrada para tratar uma doença ou condição existente. Em muitos ou- tros aspectos, uma preparação pode ser administrada profilaticamente; ou seja, pode ser administrada para prevenir uma doença ou condição.
[0032] Conforme aqui utilizado, os termos “quantidade eficaz” e “quantidade eficaz” se referem a uma quantidade que é suficiente para obter o resultado desejado ou para obter um efeito sobre uma condição indesejada. Por exemplo, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” re- fere-se a uma quantidade que é suficiente para obter o resultado tera-
pêutico desejado ou para obter um efeito sobre os sintomas indeseja- dos, mas geralmente é insuficiente para causar efeitos colaterais adver- sos. O nível da dose específica terapeuticamente eficaz para qualquer paciente em particular depende de uma série de fatores, dentre eles a desordem tratada e a gravidade da desordem; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração; a via de administração; a taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do trata- mento; fármacos usados em combinação ou simultaneamente com o composto específico empregado e fatores semelhantes bastante conhe- cidos na medicina. Por exemplo, na medicina, é comum que as doses de um composto sejam iniciadas em níveis inferiores aos necessários para alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar a dosagem pro- gressivamente até alcançar o efeito pretendido. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em múltiplas doses para fins de adminis- tração. Consequentemente, composições em doses únicas podem con- ter essas quantidades ou submúltiplos dessa quantidade para perfazer a dose diária. A dosagem pode ser ajustada pelo médico individual no caso de eventuais contraindicações. A dosagem pode variar e pode ser administrada em uma ou mais administrações de doses diárias, por um ou por vários dias. Orientações quanto às dosagens adequadas para determinadas classes de produtos farmacêuticos podem ser encontra- das na literatura. Em vários outros aspectos, uma preparação pode ser administrada em uma “quantidade profilaticamente eficaz”; ou seja, em uma quantidade eficaz para a prevenção de uma doença ou condição.
[0033] Conforme aqui utilizado, “forma de dosagem” significa um material farmacologicamente ativo em um meio, carreador, veículo, ou dispositivo adequado para administração a um indivíduo. Uma forma de dosagem pode compreender um composto revelado, um produto de um método de fabricação revelado, ou um sal, solvato, ou polimorfo do mesmo, em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitá- vel, como um conservante, tampão, solução salina, ou tampão fosfato salino. As formas de dosagem podem ser produzidas usando técnicas de fabricação e composição farmacêutica convencionais. As formas de dosagem podem incluir tampões orgânicos e inorgânicos (por exemplo, sais de sódio ou potássio de fosfato, carbonato, acetato, ou citrato) e agentes de ajuste do pH (por exemplo, ácido clorídrico, hidróxido de só- dio ou potássio, sais de citrato ou acetato, aminoácidos e seus sais) antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, alfa-tocoferol), tensoativos (por exemplo, polissorbato 20, polissorbato 80, polioxietileno(9-10)-nonil fenol, desoxicolato de sódio), estabilizantes de solução e/ou crio/lioes- tabilizantes (por exemplo, sacarose, lactose, manitol, trealose), agentes de ajuste osmótico (por exemplo, sais ou açúcares), agentes antibacte- rianos (por exemplo, ácido benzoico, fenol, gentamicina), agentes anti- espumantes (por exemplo, polidimetilsilozona), conservantes (por exemplo, timerosal, 2-fenoxietanol, EDTA), estabilizantes poliméricos e agentes de ajuste de estabilidade (por exemplo, polivinilpirrolidona, po- loxâmero 488, carboximetilcelulose) e cossolventes (por exemplo, glice- rol, polietileno glicol, etanol). Uma forma de dosagem formulada para uso injetável pode conter um composto revelado, um produto de um mé- todo de fabricação revelado, ou um sal, solvato, ou polimorfo do mesmo, suspenso em solução salina estéril para injeção junto com um conser- vante.
[0034] Conforme aqui utilizado, “kit” significa um conjunto de pelo menos dois componentes que formam o kit. Juntos, os componentes constituem uma unidade funcional para um determinado propósito. Os componentes individuais podem ser embalados fisicamente juntos ou separados. Por exemplo, um kit contendo uma instrução de uso do kit pode incluir fisicamente ou não a instrução junto com outros componen- tes individuais. Invés disso, a instrução pode ser disponibilizada como um componente separado, em forma de papel ou em forma eletrônica, que pode ser fornecida em um dispositivo de memória legível por com- putador ou transferida por download de um website da internet, ou como uma apresentação gravada.
[0035] Conforme aqui utilizado, “instrução(s)” significa documentos descrevendo os materiais ou metodologias relevantes que fazem parte de um kit. Os materiais podem incluir qualquer combinação dos seguin- tes elementos: informações básicas, lista de componentes e informa- ções sobre disponibilidade (informações de compra, etc.), protocolos su- cintos ou detalhados para uso do kit, resolução de problemas, referên- cias, suporte técnico, e quaisquer outros documentos correlacionados. As instruções podem ser fornecidas junto com o kit ou como um com- ponente separado, em forma de papel ou em forma eletrônica, que pode ser fornecida em um dispositivo de memória legível por computador ou transferido por download de um website da internet, ou como uma apre- sentação gravada. As instruções podem compreender um único docu- mento ou múltiplos documentos, e devem incluir atualizações futuras.
[0036] Conforme aqui utilizado, os termos “agente terapêutico” in- cluem qualquer composto ou composição da matéria biologicamente ativo de origem sintética ou natural que, quando administrado a um or- ganismo (ser humano ou animal não humano), induz um efeito farma- cológico, imunogênico e/ou fisiológico desejado por ação local e/ou sis- têmica. O termo, portanto, engloba compostos ou produtos químicos tra- dicionalmente classificados como fármacos, vacinas, e biofarmacêuti- cos que incluem moléculas como proteínas, peptídeos, hormônios, áci- dos nucleicos, construtos de gene e outros semelhantes. Exemplos de agentes terapêuticos estão descritos em referências consagradas na li- teratura, como o Merck Index (14a edição), o Physicians' Desk Refe- rence (64a edição), e The Pharmacological Basis of Therapeutics (12a edição), e esses exemplos incluem, sem limitação, medicamentos; vita- minas; suplementos minerais; substâncias utilizadas para o tratamento, prevenção, diagnóstico, cura ou mitigação de uma doença ou enfermi- dade; substâncias que afetam a estrutura ou a função corporal, ou pro- fármacos, que se tornam biologicamente ativos ou mais ativos depois de colocados em ambiente fisiológico.
Por exemplo, o termo “agente te- rapêutico” inclui compostos ou composições para uso em todas as prin- cipais áreas terapêuticas, englobando, entre outros, adjuvantes; anti-in- fectantes tais como antibióticos e agentes antivirais; analgésicos e com- binações analgésicas, anorexígenos, agentes anti-inflamatórios, antie- pilépticos, anestésicos locais e gerais, hipnóticos, sedativos, agentes antipsicóticos, agentes neurolépticos, antidepressivos, ansiolíticos, an- tagonistas, agentes bloqueadores de neurônios, agentes anticolinérgi- cos e colinomiméticos, agentes muscarínicos e antimuscarínicos, antia- drenérgicos, antiarrítmicos, agentes anti-hipertensivos, hormônios, e nutrientes, antiartríticos, agentes antiasmáticos, anticonvulsivantes, anti-histamínicos, antinauseantes, antineoplásicos, antipruríticos, antipi- réticos; antiespasmódicos, preparações cardiovasculares (incluindo blo- queadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores, beta-agonistas e antiarrítmicos), anti-hipertensivos, diuréticos, vasodilatores; estimulan- tes do sistema nervoso central; preparações para tosses e resfriados; descongestionantes; substâncias diagnósticas; hormônios; estimulan- tes do crescimento ósseo e inibidores da reabsorção óssea; imunossu- pressores; relaxantes musculares; psicoestimulantes; sedativos; tran- quilizantes; proteínas, peptídeos, e seus fragmentos (de ocorrência na- tural, sintetizados quimicamente ou fabricados por recombinação); e moléculas de ácido nucleico (formas poliméricas de dois ou mais nucle- otídeos, ribonucleotídeos (RNA) ou desoxirribonucleotídeos (DNA) que incluem moléculas de filamentos simples ou duplos, construtos de gene, vetores de expressão, moléculas antissentido e similares), moléculas pequenas (por exemplo, doxorrubicina) e outras macromoléculas biolo- gicamente ativas tais como, por exemplo, proteínas e enzimas. O agente pode ser um agente biologicamente ativo utilizado em aplicações médicas, inclusive veterinárias, e na agricultura, por exemplo, com plan- tas, além de outras áreas. O termo "agente terapêutico" também en- globa, sem limitação, medicamentos; vitaminas; suplementos minerais; substâncias utilizadas para o tratamento, prevenção, diagnóstico, cura ou mitigação de doenças ou enfermidades; ou substâncias que afetam a estrutura ou a função corporal; ou profármacos, que se tornam biolo- gicamente ativos ou mais ativos depois de colocados em um ambiente fisiológico predeterminado.
[0037] O termo “farmaceuticamente aceitável” descreve um material que não é indesejável biologicamente nem sob qualquer outro aspecto, isto é, não provoca um grau inaceitável de efeitos biológicos indesejá- veis nem interage negativamente.
[0038] Conforme aqui utilizado, o termo “derivado” se refere a um composto com uma estrutura derivada da estrutura de um composto de origem (por exemplo, um composto revelado neste documento) e cuja estrutura é suficientemente semelhante às aqui reveladas e, com base nessa similaridade, um indivíduo versado na técnica esperaria que exi- bissem atividades iguais ou semelhantes às dos compostos reivindica- dos, ou que induzissem, enquanto precursores, atividades e aplicações iguais ou semelhantes às dos compostos reivindicados. Exemplos de derivados incluem sais, ésteres, amidas, sais de ésteres ou amidas, e N-óxidos de um composto de origem.
[0039] Conforme aqui utilizado, o termo “carreador farmaceutica- mente aceitável” se refere a soluções, dispersões, suspensões ou emul- sões aquosas ou não aquosas estéreis, bem como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediata- mente antes do uso. Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos apropriados incluem água, etanol, po- lióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similares), carboximetilcelulose e misturas adequadas das substâncias citadas, óleos vegetais (como óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis como o oleato de etila.
A fluidez correta pode ser mantida, por exemplo, usando materiais de revestimento, como a lecitina, mantendo o tamanho de partícula adequado no caso das dispersões e usando tensoativos.
Essas composições também podem conter adjuvantes tais como con- servantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dis- persantes.
A prevenção contra a ação de micro-organismos pode ser assegurada pela inclusão de diversos agentes antibacterianos e antifún- gicos tais como parabeno, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico e subs- tâncias do tipo.
Talvez também seja desejável incluir agentes isotônicos tais como açúcares, cloreto de sódio e similares.
A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes tais como monoestearato de alumínio e gelatina, que retardam a absorção.
Formas de deposição injetáveis são produzidas formando matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis como polilactídeo-poliglicolídeo, poli(ortoésteres) e poli(anidridos). De- pendendo da proporção entre o fármaco e o polímero e da natureza do polímero específico empregado, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada.
Formulações de depósito injetáveis também são prepa- radas confinando o fármaco em lipossomos ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, mediante filtração em um filtro retentor de bactérias ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou em outros meios injetáveis estéreis imediatamente antes do uso.
Carreadores inertes adequados podem incluir açúcares como a lactose. É desejável que pelo menos 95% em peso das partícu- las do princípio ativo tenham um tamanho de partícula efetivo na faixa de 0,01 a 10 micrômetros.
[0040] Um resíduo de uma espécie química, conforme utilizado no relatório descritivo e nas reivindicações finais, refere-se à fração que é o produto resultante da espécie química em um esquema de reação particular ou formulação ou produto químico subsequente, não impor- tando se a fração é efetivamente obtida a partir da espécie química. Portanto, um resíduo de etileno glicol em um poliéster indica uma ou mais unidades -OCH2CH2O- no poliéster, usando ou não o etileno glicol para preparar o poliéster. De maneira semelhante, um resíduo de ácido sebácico em um poliéster indica uma ou mais frações -CO(CH2)8CO- no poliéster, não importando se o resíduo foi obtido reagindo o ácido sebá- cico ou um éster deste para obter o poliéster.
[0041] Conforme aqui utilizado, o termo “substituído” é considerado para incluir todos os substituintes permitidos de compostos orgânicos. Em um aspecto abrangente, os substituintes permitidos incluem substi- tuintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, e aromáticos e não aromáticos de compostos orgâni- cos. Substituintes ilustrativos incluem, por exemplo, os descritos abaixo. Os substituintes permitidos podem ser um ou mais de um, iguais ou di- ferentes, para compostos orgânicos apropriados. Para os propósitos da presente divulgação, os heteroátomos, como o nitrogênio, podem ter substituintes do hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permitidos dos compostos orgânicos aqui descritos que satisfaçam as valências dos heteroátomos. A presente divulgação não é limitada de maneira alguma pelos substituintes permitidos de compostos orgânicos. Ademais, os ter- mos “substituição” ou “substituído por” incluem a condição implícita de que a substituição respeita a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável,
por exemplo, um composto que espontaneamente não sofre transfor- mação, por exemplo, por rearranjo, ciclização, eliminação, etc. É consi- derado ainda que, em alguns aspectos, a menos que indicado expres- samente de outro modo, substituintes individuais podem ainda ser, op- cionalmente, substituídos (isto é, substituídos ou não substituídos).
[0042] Na definição de diversos termos, os símbolos “A1”, “A2”, “A3”, e “A4” são usados como símbolos genéricos para representar vários substituintes específicos. Esses símbolos podem indicar qualquer subs- tituinte, não restringidos aos aqui especificados, e quando em um caso específico eles são definidos como determinados substituintes, em ou- tro eles podem ser definidos como substituintes diferentes.
[0043] O termo “alifático” ou “grupo alifático”, conforme aqui utili- zado, indica uma fração hidrocarboneto que pode ser de cadeia reta (isto é, não ramificada), ramificada, ou cíclica (incluindo fundida, em ponte, e espirofundida policíclica) e pode ser completamente saturada ou pode ter uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aro- mática. A menos que especificado de outro modo, os grupos alifáticos contêm 1-20 átomos de carbono. Grupos alifáticos incluem, mas não se limitam a, grupos alquila, alquenila e alquinila lineares ou ramificados, e seus híbridos, tais como (cicloalquila)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquila)alquenila.
[0044] O termo “alquila”, conforme aqui utilizado, é um grupo de hi- drocarbonetos saturados ramificados ou não ramificados com 1 a 24 átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, s-pentila, neopentila, he- xila, heptila, octila, nonila, decila, dodecila, tetradecila, hexadecila, eico- sila, tetracosila, e similares. O grupo alquila pode ser cíclico ou acíclico. O grupo alquila pode ser ramificado ou não ramificado. O grupo alquila também pode ser substituído ou não substituído. Por exemplo, o grupo alquila pode ser substituído por um ou mais grupos que incluem, entre outros, cicloalquila, alcóxi, amino, éter, haleto, hidróxi, nitro, silila, sulfo- oxo, ou tiol, conforme aqui descrito. Um grupo “alquila inferior” é um grupo alquila contendo de um a seis (por exemplo, de um a quatro) áto- mos de carbono. O termo grupo alquila também pode ser uma alquila C1, alquila C1-C2, alquila C1-C3, alquila C1-C4, alquila C1-C5, alquila C1-C6, alquila C1-C7, alquila C1-C8, alquila C1-C9, alquila C1-C10, e outros semelhantes até e inclusive uma alquila C1-C24.
[0045] Ao longo do relatório descritivo, o termo “alquila” geralmente é empregado para designar grupos alquila substituídos e grupos alquila não substituídos; entretanto, os grupos alquila substituídos também são especificamente designados na presente invenção pela identificação do(s) substituinte(s) específico(s) no grupo alquila. Por exemplo, o termo “alquila halogenada” ou “haloalquila” refere-se especificamente a um grupo alquila que é substituído por um ou mais haletos, por exemplo, flúor, cloro, bromo, ou iodo. Em alternativa, o termo “mono-haloalquila” refere-se especificamente a um grupo alquila que é substituído por um único haleto, por exemplo, flúor, cloro, bromo, ou iodo. O termo “poli- haloalquila” refere-se especificamente a um grupo alquila que é substi- tuído independentemente por dois ou mais haletos, isto é, cada substi- tuinte haleto não precisa ser um haleto igual ao outro substituinte haleto, nem os múltiplos casos de um substituinte haleto precisam estar no mesmo carbono. O termo “alcoxialquila” refere-se especificamente a um grupo alquila que é substituído por um ou mais grupos alcóxi, conforme descrito abaixo. O termo “aminoalquila” refere-se especificamente a um grupo alquila que é substituído por um ou mais grupos amino. O termo “hidroxialquila” refere-se especificamente a um grupo alquila que é substituído por um ou mais grupos hidróxi. Quando “alquila” é empre- gado em um caso e um termo específico como “hidroxialquila” é empre- gado em outro caso, isso não significa que o termo “alquila” não se refira também a termos específicos como “hidroxialquila” e outros semelhan- tes.
[0046] Esta prática também é adotada para os demais grupos des- critos. Ou seja, enquanto um termo como “cicloalquila” designa as duas frações cicloalquila não substituída e substituída, as frações substituí- das podem ser, além disso, especificamente identificadas neste relató- rio; por exemplo, uma cicloalquila substituída particular pode ser desig- nada, por exemplo, de uma “alquilcicloalquila”. De maneira semelhante, um alcóxi substituído pode ser especificamente designado, por exem- plo, de um “alcóxi halogenado”, uma alquenila substituída particular pode ser, por exemplo, um “alquenil-álcool”, e similares. Novamente, a prática de se utilizar um termo geral, como “cicloalquila”, e um termo específico, como “alquilcicloalquila”, não significa que o termo geral não inclui também o termo específico.
[0047] O termo “cicloalquila”, conforme aqui utilizado, é um anel à base de carbono não aromático formado por no mínimo três átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, norbornila, e grupos semelhantes. O termo “heterocicloalquila” é um tipo de grupo cicloal- quila conforme definido acima e está incluído no âmbito do termo “ciclo- alquila”, onde pelo menos um dos átomos de carbono do anel é substi- tuído por um heteroátomo como, entre outros, nitrogênio, oxigênio, en- xofre, ou fósforo. O grupo cicloalquila e o grupo heterocicloalquila po- dem ser substituídos ou não substituídos. Por exemplo, o grupo cicloal- quila e o grupo heterocicloalquila podem ser substituídos por 0, 1, 2, 3, ou 4 grupos selecionados independentemente entre alquila C1-C4, ci- cloalquila C3-C7, alcoxi C1-C4, −NH2, alquilamino (C1-C4), dialquila- mino (C1-C4)(C1-C4), éter, halogênio, −OH, hidroxialquila C1-C4, −NO2, silila, sulfo-oxo, −SH, e tioalquila C1-C4, conforme aqui descritos.
[0048] O termo “grupo polialquileno”, conforme aqui utilizado, é um grupo contendo dois ou mais grupos CH2 ligados um ao outro. O grupo polialquileno pode ser representado pela fórmula —(CH2)a—, onde “a” é um número inteiro de 2 a 500.
[0049] Os termos “alcóxi” e “alcoxila”, conforme aqui utilizados, de- signam um grupo alquila ou cicloalquila ligado por uma ligação éter; ou seja, um grupo “alcóxi” pode ser definido como —OA1 onde A1 é alquila ou cicloalquila conforme definido acima. “Alcóxi” também inclui políme- ros dos grupos alcóxi como recém-descrito; ou seja, um alcóxi pode ser um poliéter como —OA1—OA2 ou —OA1—(OA2)a—OA3, onde “a” é um número inteiro de 1 a 200 e A1, A2, e A3 são grupos alquila e/ou cicloal- quila.
[0050] O termo “alquenila”, conforme aqui utilizado, é um grupo hi- drocarboneto de 2 a 24 átomos de carbono com uma fórmula estrutural contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Estruturas assimétricas como (A1A2)C=C(A3A4) incluem ambos os isômeros E Z. Isso pode ser presumido em fórmulas estruturais onde um alqueno as- simétrico está presente, ou pode estar indicado explicitamente pelo sím- bolo de ligação C=C. O grupo alquenila pode ser substituído por um ou mais grupos que incluem, entre outros, alquila, cicloalquila, alcóxi, al- quenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, heteroarila, alde- ído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidróxi, cetona, azida, nitro, silila, sulfo-oxo, ou tiol, conforme aqui descritos.
[0051] O termo “cicloalquenila”, conforme aqui utilizado, é um anel à base de carbono não aromático composto por pelo menos três átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, isto é, C=C. Exemplos de grupos cicloalquenila incluem, mas não se limitam a, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, norbornenila, e grupos semelhantes. O termo “heterocicloalquenila” é um tipo de grupo cicloalquenila conforme definido acima e está incluído no âmbito do termo “cicloalquenila”, onde pelo menos um dos átomos de carbono do anel é substituído por um heteroátomo como, entre outros, nitrogênio, oxigênio, enxofre, ou fós- foro. O grupo cicloalquenila e o grupo heterocicloalquenila podem ser substituídos ou não substituídos. Por exemplo, o grupo cicloalquenila e o grupo heterocicloalquenila podem ser substituídos por 0, 1, 2, 3, ou 4 grupos selecionados independentemente entre alquila C1-C4, cicloal- quila C3-C7, alcóxi C1-C4, alquenila C2-C4, cicloalquenila C3-C6, al- quinila C2-C4, arila, heteroarila, aldeído, −NH2, alquilamino (C1-C4), di- alquilamino (C1-C4)(C1-C4), ácido carboxílico, éster, éter, halogênio, −OH, hidroxialquila C1-C4, cetona, azida, −NO2, silila, sulfo-oxo, −SH, e tioalquila C1-C4, conforme aqui descrito.
[0052] O termo “alquinila”, conforme aqui utilizado, é um grupo hi- drocarboneto com 2 a 24 átomos de carbono com uma fórmula estrutu- ral contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. O grupo alquinila pode ser não substituído ou substituído por um ou mais grupos que incluem, entre outros, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, cicloal- quenila, alquinila, cicloalquinila, arila, heteroarila, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidróxi, cetona, azida, nitro, silila, sulfo- oxo, ou tiol, conforme aqui descritos.
[0053] O termo “cicloalquinila”, conforme aqui utilizado, é um anel à base de carbono não aromático formado por pelo menos sete átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos de grupos cicloalquinila incluem, mas não se limitam a, ciclo- heptinila, ciclo-octinila, ciclononinila, e grupos semelhantes. O termo “heterocicloalquinila” é um tipo de grupo cicloalquenila conforme defi- nido acima e está incluído no âmbito do termo “cicloalquinila”, onde pelo menos um dos átomos de carbono do anel é substituído por um hetero- átomo como, entre outros, nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo. O grupo cicloalquinila e o grupo heterocicloalquinila podem ser substituí-
dos ou não substituídos. O grupo cicloalquinila e o grupo heterocicloal- quinila podem ser substituídos por um ou mais grupos que incluem, en- tre outros, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, heteroarila, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidróxi, cetona, azida, nitro, silila, sulfo-oxo, ou tiol conforme aqui descrito.
[0054] O termo “grupo aromático”, conforme aqui utilizado, se refere a uma estrutura em anel contendo nuvens cíclicas de elétrons π deslo- calizados acima e abaixo do plano da molécula, onde as nuvens π con- têm (4n+2) elétrons π. Uma discussão mais profunda sobre aromatici- dade é encontrada em Morrison e Boyd, Organic Chemistry, (5a Ed., 1987), Capítulo 13, intitulado “Aromaticity”, páginas 477-497, incorpo- rado aqui por meio de citação. O termo “grupo aromático” inclui ambos os grupos arila e heteroarila.
[0055] O termo “arila”, conforme aqui utilizado, é um grupo que con- tém qualquer grupo aromático à base de carbono que inclui, entre ou- tros, benzeno, naftaleno, fenila, bifenila, antraceno, e outros semelhan- tes. O grupo arila pode ser substituído ou não substituído. O grupo arila pode ser substituído por um ou mais grupos que englobam, entre outros, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloal- quinila, arila, heteroarila, aldeído, ─NH2, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidróxi, cetona, azida, nitro, silila, sulfo-oxo, ou tiol conforme aqui descritos. O termo “biarila” é um tipo específico de grupo arila e está inserido na definição de “arila”. Além disso, o grupo arila pode ser uma única estrutura em anel ou compreender múltiplas estruturas em anel que são estruturas em anel fundidas ou unidas por um ou mais grupos formadores de ponte, como uma ligação carbono-carbono. Por exem- plo, biarila podem ser dois grupos arila que são ligados por uma estru- tura em anel fundida, como no naftaleno, ou são unidos por uma ou mais ligações carbono-carbono, como na bifenila.
[0056] O termo “aldeído”, conforme aqui utilizado, é representado pela fórmula —C(O)H. Em todo o relatório descritivo, “C(O)” ou “CO” é uma notação curta para um grupo carbonila, isto é, C=O.
[0057] Os termos “amina” ou “amino”, conforme aqui utilizados, são representados pela fórmula —NA1A2, onde A1 e A2 podem ser, indepen- dentemente, hidrogênio ou um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, ci- cloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila conforme aqui descritos. Um exemplo específico de amino é ─NH2.
[0058] O termo “alquilamino”, conforme aqui utilizado, é represen- tado pela fórmula —NH(-alquila), onde alquila é um (sic) aqui descrito. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, grupo metila- mino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo (sec-butil)amino, grupo (tert-bu- til)amino, grupo pentilamino, grupo isopentilamino, grupo (tert-pen- til)amino, grupo hexilamino, e grupos similares.
[0059] O termo “dialquilamino”, conforme aqui utilizado, é represen- tado pela fórmula —N(-alquila)2, onde alquila é um (sic) aqui descrito. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, grupo dimeti- lamino, grupo dietilamino, grupo dipropilamino, grupo di-isopropilamino, grupo dibutilamino, grupo di-isobutilamino, grupo di(sec-butil)amino, grupo di(tert-butil)amino, grupo dipentilamino, grupo di-isopentilamino, grupo di(tert-pentil)amino, grupo dihexilamino, grupo N-etil-N-metila- mino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-etil-N-propilamino e grupos semelhantes.
[0060] O termo “ácido carboxílico”, conforme aqui utilizado, é repre- sentado pela fórmula —C(O)OH.
[0061] O termo “éster”, conforme aqui utilizado, é representado pela fórmula —OC(O)A1 ou —C(O)OA1, onde A1 pode ser um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila conforme aqui descritos. O termo “poliéster”, conforme aqui utilizado, é representado pela fórmula —(A1O(O)C-A2-C(O)O)a— ou — (A1O(O)C-A2-OC(O))a—, onde A1 e A2 podem ser, independentemente, um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloal- quinila, arila, ou heteroarila aqui descritos e “a” é um número inteiro de 1 a 500. “Poliéster” é o termo empregado para descrever um grupo que é formado pela reação entre um composto com pelo menos dois grupos de ácido carboxílico e um composto com pelo menos dois grupos hidro- xila.
[0062] O termo “éter”, conforme aqui utilizado, é representado pela fórmula A1OA2, onde A1 e A2 podem ser, independentemente, um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila aqui descritos. O termo “poliéter”, conforme aqui uti- lizado, é representado pela fórmula —(A1O-A2O)a—, onde A1 e A2 po- dem ser, independentemente, um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila aqui descritos e “a” é um número inteiro de 1 a 500. Exemplos de grupos poliéter in- cluem óxido de polietileno, óxido de polipropileno, e óxido de polibuti- leno.
[0063] Os termos “halo”, “halogênio”, ou “haleto”, conforme aqui uti- lizados, podem ser empregados de maneira intercambiável e designam F, Cl, Br, ou I.
[0064] Os termos “pseudo-haleto”, “pseudo-halogênio”, ou “pseudo- halo”, conforme aqui utilizados, podem ser empregados de maneira in- tercambiável e designam grupos funcionais que se comportam de ma- neira substancialmente semelhante aos haletos. Tais grupos funcionais incluem, à guisa de exemplo, os grupos ciano, tiocianato, azido, trifluo- rometila, trifluorometóxi, perfluoroalquila, e perfluoroalcoxi.
[0065] O termo “heteroalquila”, conforme aqui utilizado, se refere a um grupo alquila contendo pelo menos um heteroátomo. Heteroátomos adequados incluem, mas não se limitam a, O, N, Si, P e S, sendo que os átomos de nitrogênio, fósforo e enxofre são opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. As hete- roalquilas podem ser substituídas conforme definido acima para os gru- pos alquila.
[0066] O termo “heteroarila”, conforme aqui utilizado, se refere a um grupo aromático que tem pelo menos um heteroátomo incorporado ao anel do grupo aromático. Exemplos de heteroátomos incluem, mas não se limitam a, nitrogênio, oxigênio, enxofre, e fósforo, quando N-óxidos, óxidos de enxofre, e dióxidos forem as substituições de heteroátomos admitidas. O grupo heteroarila pode ser substituído ou não substituído. O grupo heteroarila pode ser substituído por um ou mais grupos que incluem, entre outros, alquila, cicloalquila, alcóxi, amino, éter, haleto, hi- dróxi, nitro, silila, sulfo-oxo, ou tiol conforme aqui descritos. Os grupos heteroarila podem ser monocíclicos ou, como alternativa, sistemas de anel fundido. Os grupos heteroarila incluem, mas não se limitam a, furila, imidazolila, pirimidinila, tetrazolila, tienila, piridinila, pirrolila, N-metilpir- rolila, quinolinila, isoquinolinila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, piridazinila, pirazinila, benzofuranila, benzodioxolila, benzotiofenila, indolila, indazolila, benzi- midazolila, imidazopiridinila, pirazolopiridinila, e pirazolopirimidinila. Ou- tros exemplos não limitantes de grupos heteroarila incluem, mas não se limitam a, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, benzo[d]oxazolila, benzo[d]tiazolila, quinolinila, quinazoli- nila, indazolila, imidazo[1,2-b]piridazinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, benzo[c][1,2,5]tiadiazolila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, e pirido[2,3-b]pi- razinila.
[0067] Os termos “heterociclo” ou “heterociclila”, conforme aqui uti- lizados, podem ser empregados de maneira intercambiável e designam sistemas simples ou múltiplos de anéis não aromáticos ou aromáticos cíclicos nos quais pelo menos um dos membros do anel é diferente de carbono. Portanto, o termo inclui, entre outros, “heterocicloalquila”, “he- teroarila”, “heterociclo bicíclico” e “heterociclo policíclico”. Heterociclo in- clui piridina, pirimidina, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, isotiazol, pirazol, oxazol, tiazol, imidazol, oxazol, inclusive, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadi- azol e 1,3,4-oxadiazol, tiadiazol, inclusive, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,5-tiadi- azol, e 1,3,4-tiadiazol, triazol, inclusive, 1,2,3-triazol, 1,3,4-triazol, tetra- zol, inclusive 1,2,3,4-tetrazol e 1,2,4,5-tetrazol, piridazina, pirazina, tria- zina, inclusive 1,2,4-triazina e 1,3,5-triazina, tetrazina, inclusive 1,2,4,5- tetrazina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azetidina, tetrahi- gotairan, tetrahidrofurano, dioxano, e outros semelhantes. O termo grupo heterociclila também pode ser uma heterociclila C2, heterociclila C2-C3, heterociclila C2-C4, heterociclila C2-C5, heterociclila C2-C6, he- terociclila C2-C7, heterociclila C2-C8, heterociclila C2-C9, heterociclila C2-C10, heterociclila C2-C11, e outros similares, até e inclusive uma heterociclila C2-C18. Por exemplo, uma heterociclila C2 compreende um grupo que possui dois átomos de carbono e pelo menos um hetero- átomo, incluindo, entre outros, aziridinila, diazetidinila, dihidrodiazetila, oxiranila, tiiranila, e outros semelhantes. Em alternativa, por exemplo, uma heterociclila C5 compreende um grupo que possui cinco átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo, inclusive, entre outros, piperi- dinila, tetrahigotairanila, tetrahidrotiopiranila, diazepanila, piridinila, e si- milares. Deve ficar entendido que um grupo heterociclila pode ser ligado por meio de um heteroátomo no anel, quando quimicamente possível, ou por meio de um dos carbonos contendo o anel de heterociclila.
[0068] Os termos “heterociclo bicíclico” ou “heterociclila bicíclica”, conforme aqui utilizados, se referem a um sistema de anel no qual pelo menos um dos membros do anel é diferente do carbono. Heterociclila bicíclica abrange sistemas de anel nos quais um anel aromático é fun- dido com outro anel aromático, ou um anel aromático é fundido com um anel não aromático. Heterociclila bicíclica abrange sistemas de anel nos quais um anel de benzeno é fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos em anel ou um anel de piridina é fun- dido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos em anel. Os grupos bicíclicos heterocíclicos incluem, mas não se limi- tam a, indolila, indazolila, pirazolo[1,5-a]piridinila, benzofuranila, quino- linila, quinoxalinila, 1,3-benzodioxolila, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinila, 3,4-dihidro-2H-cromenila, 1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-ila; 1H-pir- rolo[3,2-b]piridina-3-il; e 1H-pirazolo[3,2-b]piridina-3-ila.
[0069] O termo “heterocicloalquila”, conforme aqui utilizado, se re- fere a um sistema de anel com 3 a 14 membros, alifático, parcialmente insaturado ou totalmente saturado, incluindo anéis simples com 3 a 8 átomos e sistemas de anel bicíclicos e tricíclicos. Os sistemas de anel de heterocicloalquila contêm um a quatro heteroátomos selecionados independentemente entre oxigênio, nitrogênio, e enxofre, e um hetero- átomo de nitrogênio e enxofre opcionalmente pode ser oxidado e um heteroátomo de nitrogênio opcionalmente pode ser substituído. Grupos heterocicloalquila representativos incluem, mas não se limitam a, pirro- lidinila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piperi- dinila, piperazinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, e tetrahidrofurila.
[0070] O termo “hidróxi” ou “hidroxila”, conforme aqui utilizado, é re- presentado pela fórmula —OH.
[0071] O termo “cetona”, conforme aqui utilizado, é representado pela fórmula A1C(O)A2, onde A1 e A2 podem ser, independentemente, um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloal- quinila, arila, ou heteroarila conforme aqui descrito.
[0072] O termo “azida” ou “azido”, conforme aqui utilizado, é repre- sentado pela fórmula —N3.
[0073] O termo “nitro”, conforme aqui utilizado, é representado pela fórmula —NO2.
[0074] O termo “nitrila” ou “ciano”, conforme aqui utilizado, é repre- sentado pela fórmula —CN ou —C≡N.
[0075] O termo “silila”, conforme aqui utilizado, é representado pela fórmula —SiA1A2A3, na qual A1, A2, e A3 podem ser, independente- mente, hidrogênio ou um grupo alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, ci- cloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila conforme aqui descrito.
[0076] O termo “sulfo-oxo”, conforme aqui utilizado, é representado pelas fórmulas —S(O)A1, —S(O)2A1, —OS(O)2A1, ou —OS(O)2OA1, onde A1 pode ser hidrogênio ou um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila conforme aqui descritos. Ao longo de todo o relatório descritivo, “S(O)” é uma no- tação curta para S=O. O termo “sulfonila” é usado em referência ao grupo sulfo-oxo representado pela fórmula —S(O)2A1, onde A1 pode ser hidrogênio ou um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, al- quinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila conforme aqui descrito. O termo “sulfona”, conforme aqui utilizado, é representado pela fórmula A1S(O)2A2, onde A1 e A2 podem ser, independentemente, um grupo al- quila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila conforme aqui descritos. O termo “sulfóxido”, conforme aqui utilizado, é representado pela fórmula A1S(O)A2, onde A1 e A2 po- dem ser, independentemente, um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquinila, arila, ou heteroarila conforme aqui descrito.
[0077] O termo “tiol”, conforme aqui utilizado, é representado pela fórmula —SH.
[0078] “R1”, “R2”, “R3”, “Rn”, quando n é um número inteiro, conforme aqui utilizado, podem conter, independentemente, um ou mais de um dos grupos listados acima. Por exemplo, se R1 é um grupo alquila de cadeia reta, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila pode opcio- nalmente ser substituído por um grupo hidroxila, um grupo alcóxi, um grupo alquila, um haleto, e outros similares. Dependendo dos grupos que são selecionados, um primeiro grupo pode ser incorporado ao se- gundo grupo ou, em alternativa, o primeiro grupo pode estar pendente (isto é, anexado) no segundo grupo. Por exemplo, com a expressão “um grupo alquila compreendendo um grupo amino”, o grupo amino pode estar incorporado ao esqueleto do grupo alquila. Em alternativa, o grupo amino pode estar anexado ao esqueleto do grupo alquila. A natureza do(s) grupo(s) que é(são) selecionados determinará se o primeiro grupo está inserido ou anexado ao segundo grupo.
[0079] Conforme aqui descrito, os compostos da invenção podem conter frações “opcionalmente substituídas”. Em geral, o termo “substi- tuído”, precedido ou não pelo termo “opcionalmente”, significa que um ou mais hidrogênios da fração designada são substituídos por um subs- tituinte adequado. A menos que indicado diferentemente, um grupo “op- cionalmente substituído” pode ter um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em uma dada estrutura puder ser substituída por mais de um substituinte seleci- onado entre um grupo especificado, o substituinte pode ser igual ou di- ferente em cada posição. As combinações de substituintes considera- dos pela invenção são aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis. Também é considerado que, em al- guns aspectos, a menos que indicado expressamente de outra forma, os substituintes individuais podem ser ainda opcionalmente substituídos (isto é, ainda substituídos ou não substituídos).
[0080] O termo “estável”, conforme aqui utilizado, se refere a com- postos que não sofrem alterações substanciais quando submetidos a condições que viabilizem a sua produção, detecção e, em alguns as- pectos, a sua recuperação, purificação, e uso para uma ou mais das finalidades aqui reveladas.
[0081] Substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo “opcionalmente substituído” são inde- pendentemente halogênio; –(CH2)0–4R; –(CH2)0–4OR; -O(CH2)0-4Ro, – O–(CH2)0–4C(O)OR°; –(CH2)0–4CH(OR)2; –(CH2)0–4SR; –(CH2)0–4Ph, que pode ser substituído por R°; –(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph que pode ser substituído por R°; –CH=CHPh, que pode ser substituído por R°; – (CH2)0–4O(CH2)0–1-piridila que pode ser substituída por R°; –NO2; –CN; –N3; -(CH2)0–4N(R)2; –(CH2)0–4N(R)C(O)R; –N(R)C(S)R; –(CH2)0– 4N(R)C(O)NR2; -N(R)C(S)NR2; –(CH2)0–4N(R)C(O)OR; – N(R)N(R)C(O)R; -N(R)N(R)C(O)NR2; -N(R)N(R)C(O)OR; – (CH2)0–4C(O)R; –C(S)R; –(CH2)0–4C(O)OR; –(CH2)0– 4C(O)SR; -(CH2)0–4C(O)OSiR3; –(CH2)0–4OC(O)R; –OC(O)(CH2)0– 4SR–, SC(S)SR°; –(CH2)0–4SC(O)R; –(CH2)0–4C(O)NR2; –C(S)NR2; – C(S)SR°; -(CH2)0–4OC(O)NR2; -C(O)N(OR)R; –C(O)C(O)R; – C(O)CH2C(O)R; –C(NOR)R; -(CH2)0–4SSR; –(CH2)0–4S(O)2R; – (CH2)0–4S(O)2OR; –(CH2)0–4OS(O)2R; –S(O)2NR2; -(CH2)0– 4S(O)R; -N(R)S(O)2NR2; –N(R)S(O)2R; –N(OR)R; –C(NH)NR2; – P(O)2R; -P(O)R2; -OP(O)R2; –OP(O)(OR)2; SiR3; –(alquileno de ca- deia reta ou ramificada C1-4)O–N(R)2; ou –(alquileno de cadeia reta ou ramificada C1-4)C(O)O–N(R)2, sendo que cada R pode ser substituído conforme definido abaixo e é independentemente hidrogênio, alifático C1–6 , –CH2Ph, –O(CH2)0–1Ph, -CH2-(anel heteroarila com 5 a 6 mem- bros), ou um anel arila parcialmente insaturado ou saturado com 5–6 membros contendo 0–4 heteroátomos selecionados independente- mente entre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, não obstante a defini- ção acima, duas ocorrências independentes de R, consideradas em conjunto com os seus átomo(s) interveniente(s), formam um anel arila monocíclico ou bicíclico parcialmente insaturado ou saturado com 3–12 membros contendo 0–4 heteroátomos selecionados independente- mente entre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, que podem ser substituí- dos conforme definido adiante.
[0082] Substituintes monovalentes adequados em R (ou o anel for- mado considerando duas ocorrências independentes de R junto com os seus átomos intervenientes), são independentemente halogênio, – (CH2)0–2R, –(haloR), –(CH2)0–2OH, –(CH2)0–2OR, –(CH2)0–  2CH(OR )2; -O(haloR), –CN, –N3, –(CH2)0–2C(O)R, –(CH2)0–2C(O)OH, –(CH2)0–2C(O)OR, –(CH2)0–2SR, –(CH2)0–2SH, –(CH2)0–2NH2, –(CH2)0–  2NHR , –(CH2)0–2NR2, –NO2, –SiR3, –OSiR3, -C(O)SR, –(alquileno de cadeia reta ou ramificada C1-4)C(O)OR, ou –SSR sendo que cada R é não substituído ou, quando precedido por “halo”, é substituído ape- nas por um ou mais halogênios, e é selecionado independentemente entre alifático C1–4 , –CH2Ph, –O(CH2)0–1Ph, ou um anel arila parcial- mente insaturado ou saturado com 5–6 membros contendo 0–4 hetero- átomos selecionados independentemente entre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de R incluem =O e =S.
[0083] Substituintes divalentes adequados em um átomo de car- bono saturado de um grupo “opcionalmente substituído” incluem os se- guintes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, –O(C(R*2))2–3O–, ou –S(C(R*2))2–3S–, sendo que cada ocorrência independente de R* é selecionada entre hidrogênio, alifático C1–6 que pode ser substituído conforme definido adiante, ou um anel arila parcialmente insaturado ou saturado com 5–6 membros não subs- tituídos contendo 0–4 heteroátomos selecionados independentemente entre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Substituintes divalentes adequa- dos que são ligados a carbonos substituíveis vicinais de um grupo “op- cionalmente substituído” incluem: –O(CR*2)2–3O–, sendo que cada ocor- rência independente de R* é selecionada entre hidrogênio, C1–6 alifático que pode ser substituído conforme definido adiante, ou um anel arila parcialmente insaturado ou saturado com 5–6 membros não substituí- dos contendo 0–4 heteroátomos selecionados independentemente en- tre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[0084] Substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem ha- logênio, –R, -(haloR), -OH, –OR, –O(haloR), –CN, –C(O)OH, – C(O)OR, –NH2, –NHR, –NR2, ou –NO2, sendo que cada R é não substituído ou, quando precedido por “halo”, é substituído apenas por um ou mais halogênios, e é independentemente alifático C1–4 , –CH2Ph, –O(CH2)0–1Ph, ou um anel arila parcialmente insaturado ou saturado com 5-6 membros contendo 0–4 heteroátomos selecionados indepen- dentemente entre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[0085] Substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo “opcionalmente substituído” incluem –R†, –NR†2, –C(O)R†, – C(O)OR†, –C(O)C(O)R†, –C(O)CH2C(O)R†, –S(O)2R†, -S(O)2NR†2, – C(S)NR†2, –C(NH)NR†2, ou –N(R†)S(O)2R†; sendo que cada R† é inde- pendentemente hidrogênio, C1–6 alifático que pode ser substituído con- forme definido adiante, –OPh não substituído ou um anel arila parcial- mente insaturado ou saturado com 5–6 membros não substituídos con- tendo 0–4 heteroátomos selecionados independentemente entre nitro- gênio, oxigênio, ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de R†, consideradas em conjunto com os seus átomo(s) interveniente(s) formam um anel arila monocíclico ou bi- cíclico parcialmente insaturado ou saturado com 3-12 membros não substituídos contendo 0–4 heteroátomos selecionados independente- mente entre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[0086] Substituintes adequados no grupo alifático de R† são inde- pendentemente halogênio, –R, -(haloR), –OH, –OR, –O(haloR), – CN, –C(O)OH, –C(O)OR, –NH2, –NHR, –NR2, ou –NO2, sendo que cada R é não substituído ou, quando precedido por “halo”, é substituído apenas por um ou mais halogênios, e é independentemente C1–4 alifá- tico, –CH2Ph, –O(CH2)0–1Ph, ou um anel arila, parcialmente insaturado ou saturado com 5-6 membros contendo 0–4 heteroátomos seleciona- dos independentemente entre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[0087] O termo “grupo de saída” se refere a um átomo (ou a um grupo de átomos) que tem a capacidade de remoção de elétrons que pode ser deslocado como uma espécie estável, carregando consigo os elétrons de ligação. Exemplos de grupos de saída adequados incluem ésteres de sulfonato e haletos, incluindo, entre outros, triflato, mesilato, tosilato, e brosilato.
[0088] Os termos “grupo hidrolisável” e “fração hidrolisável” indicam um grupo funcional capaz de sofrer hidrólise, por exemplo, em condi- ções básicas ou ácidas. Exemplos de resíduos hidrolisáveis incluem, sem limitação, haletos ácidos, ácidos carboxílicos ativados, e vários gru- pos protetores conhecidos na técnica (veja, por exemplo, “Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-In- terscience, 1999).
[0089] O termo “resíduo orgânico” define um resíduo contendo car- bono, isto é, um resíduo compreendendo pelo menos um átomo de car- bono, e inclui, mas não se limita aos grupos, resíduos, ou radicais que contêm carbono definidos acima. Os resíduos orgânicos podem conter vários heteroátomos, ou podem estar ligados a outra molécula por meio de um heteroátomo, entre eles, oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo, ou outros semelhantes. Exemplos de resíduos orgânicos incluem, mas não se limitam aos grupos alquila ou alquilas substituídas, alcóxi ou alcóxi substituído, amino monossubstituído ou dissubstituído, amida, etc. De preferência, os resíduos orgânicos podem conter 1 a 18 átomos de car- bono, 1 a 15, átomos de carbono, 1 a 12 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos de car-
bono. Em um aspecto adicional, um resíduo orgânico pode compreen- der 2 a 18 átomos de carbono, 2 a 15, átomos de carbono, 2 a 12 átomos de carbono, 2 a 8 átomos de carbono, 2 a 4 átomos de carbono, ou 2 a 4 átomos de carbono.
[0090] Um sinônimo muito próximo do termo “resíduo” é o termo “ra- dical” que, na forma empregada no relatório descritivo e nas reivindica- ções finais, se refere a um fragmento, grupo, ou subestrutura de uma molécula descrita neste documento, independentemente de como a mo- lécula é preparada. Por exemplo, um radical 2,4-tiazolidinediona em um composto particular tem a estrutura: , não importando se a tiazolidinediona é utilizada para preparar o com- posto. Em algumas modalidades, o radical (por exemplo, uma alquila) pode ser ainda modificado (isto é, alquila substituída) ligando ao mesmo um ou mais “radicais substituintes”. O número de átomos em um deter- minado radical não é essencial para a presente invenção, a menos que indicado de outro modo neste relatório.
[0091] Os “radicais orgânicos”, conforme o termo é definido e em- pregado aqui, contêm um ou mais átomos de carbono. Um radical orgâ- nico pode ter, por exemplo, 1-26 átomos de carbono, 1-18 átomos de carbono, 1-12 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, ou 1-4 átomos de carbono. Em um aspecto adicional, um radical orgânico pode ter 2-26 átomos de carbono, 2-18 átomos de car- bono, 2-12 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, ou 2-4 átomos de carbono. Em geral, os radicais orgânicos têm o hidrogênio ligado a pelo menos alguns dos átomos de carbono do ra- dical orgânico. Um exemplo de um radical orgânico que não contém áto- mos inorgânicos é um radical 5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftila. Em algumas modalidades, um radical orgânico pode conter 1-10 heteroátomos inor- gânicos ligados ao dito radical ou no dito radical, incluindo halogênios, oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, e outros similares. Exemplos de radicais orgânicos incluem, mas não se limitam aos radicais alquila, al- quila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, amino monossub- stituído, amino dissubstituído, acilóxi, ciano, carbóxi, carboalcóxi, alqui- lacarboxamida, alquilacarboxamida substituída, dialquilacarboxamida, dialquilacarboxamida substituída, alquilssulfonila, alquilssulfinila, tioal- quila, tio-haloalquila, alcóxi, alcoxi substituído, haloalquila, haloalcóxi, arila, arila substituída, heteroarila, heterocíclico, ou heterocíclico substi- tuído, sendo que a definição de tais termos consta deste relatório. Al- guns exemplos não limitantes de radicais orgânicos que incluem hete- roátomos são radicais alcóxi, radicais trifluorometóxi, radicais acetóxi, radicais dimetilamino e radicais semelhantes.
[0092] Os “radicais inorgânicos”, conforme o termo é definido e em- pregado aqui, não contêm átomos de carbono e, por essa razão, contêm apenas átomos diferentes do carbono. Os radicais inorgânicos compre- endem combinações de átomos ligados selecionados entre hidrogênio, nitrogênio, oxigênio, silício, fósforo, enxofre, selênio, e halogênios tais como flúor, cloro, bromo, e iodo, que podem estar presentes individual- mente ou ligados juntos em suas combinações quimicamente estáveis. Os radicais inorgânicos têm 10 ou menos ou, de preferência, um a seis ou um a quatro átomos inorgânicos, conforme listados acima, ligados em conjunto. Exemplos de radicais inorgânicos incluem, entre outros, os radicais amino, hidróxi, halogênios, nitro, tiol, sulfato, fosfato, e radi- cais inorgânicos semelhantes comumente conhecidos. Os radicais inor- gânicos não possuem ligações com os elementos metálicos da tabela periódica (tais como metais alcalinos, metais alcalinoterrosos, metais de transição, metais lantanídeos, ou metais actinídeos), embora esses íons metálicos possam circunstancialmente operar como um cátion farma- ceuticamente aceitável para radicais inorgânicos aniônicos tais como um sulfato, fosfato, ou um radical inorgânico aniônico semelhante. Ra- dicais inorgânicos não compreendem elementos metaloides tais como boro, alumínio, gálio, germânio, arsênio, estanho, chumbo, ou telúrio, ou elementos dos gases nobres, a menos que indicado especificamente de outro modo neste relatório.
[0093] Os compostos descritos podem conter uma ou mais ligações duplas e, portanto, potencialmente dão origem a isômeros cis/trans (E/Z), bem como a outros isômeros conformacionais. A menos que es- pecificado de outro modo, a invenção inclui todos esses possíveis isô- meros, bem como as misturas de tais isômeros.
[0094] A menos que especificado de outro modo, uma fórmula com ligações químicas mostradas apenas como linhas sólidas e não em forma de cunha ou como linhas tracejadas contempla cada possível isô- mero, por exemplo, cada enantiômero e diastereômero, e uma mistura de isômeros, tais como uma mistura racêmica ou escalêmica. Os com- postos descritos aqui podem conter um ou mais centros assimétricos e, portanto, potencialmente dão origem a diastereômeros e isômeros ópti- cos. A menos que especificado de outro modo, a presente invenção in- clui todos esses possíveis diastereômeros, bem como as suas misturas racêmicas, os seus enantiômeros resolvidos substancialmente puros, todos os isômeros geométricos possíveis, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos citados. Misturas de estereoisômeros, bem como estere- oisômeros específicos isolados, também estão incluídos. Durante o curso dos procedimentos de síntese adotados no preparo desses com- postos, ou ao usar os procedimentos de racemização ou epimerização familiares aos indivíduos versados na técnica, os produtos desses pro- cedimentos podem ser uma mistura de estereoisômeros.
[0095] Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas que têm a capacidade de girar o plano da luz polarizada no plano. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são utilizados para indicar a configuração absoluta da molécula ao redor do seu centro(s) quiral(is). Os prefixos d e l ou (+) e (-) são empre- gados para designar o sinal de rotação da luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou (sic) significando que o composto é levógiro. Um composto acompanhado do prefixo (+) ou d é dextrógiro. Para uma dada estrutura química, esses compostos, chamados estereoisômeros, são idênticos, exceto pelo fato de serem imagens especulares não sobrepo- níveis um do outro. Um estereoisômero específico também pode ser mencionado como um enantiômero, e uma mistura desses isômeros em geral é chamada de uma mistura enantiomérica. Uma mistura de enan- tiômeros 50:50 é chamada de uma mistura racêmica. Muitos dos com- postos aqui descritos podem ter um ou mais centros quirais e, portanto, podem existir em formas enantioméricas distintas. Se desejado, um car- bono quiral pode ser designado com um asterisco (*). Quando as liga- ções ao carbono quiral são representadas como linhas retas nas fórmu- las reveladas, deve ficar entendido que ambas as configurações (R) e (S) do carbono quiral, e logo ambos os enantiômeros e suas misturas, são abrangidos pela fórmula. Conforme empregado na técnica, quando quisermos especificar a configuração absoluta ao redor de um carbono quiral, uma das ligações ao carbono quiral pode ser representada em cunha (ligações aos átomos acima do plano) e a outra pode ser repre- sentada como uma série ou uma cunha de linhas paralelas curtas (liga- ções aos átomos abaixo do plano). O sistema Cahn-Ingold-Prelog pode ser usado para atribuir a configuração (R) ou (S) a um carbono quiral.
[0096] Os compostos descritos neste relatório compreendem áto- mos tanto na sua abundância isotópica natural quanto em sua abundân- cia não natural. Os compostos revelados podem ser compostos marca-
dos isotopicamente ou substituídos isotopicamente idênticos aos des- critos, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa normalmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados aos compostos da invenção incluem os isótopos de hidrogênio, carbono, ni- trogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 18 17 35 18 36 N, O, O, S, Fe Cl, respectivamente. Os compostos também compreendem profármacos dos citados, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos ou dos ditos profármacos que contêm os isótopos supramencionados e/ou outros isótopos de outros átomos são abraçados pelo escopo da presente invenção. Alguns compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo, aqueles aos quais isótopos radioativos como 3H e 14 C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição do tecido do substrato e/ou fármaco. Isótopos tritiados, isto é, 3 H, e o carbono 14, isto é, 14 C, são especial- mente preferidos pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados, como o deutério, isto é, 2 H, pode oferecer algumas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo au- mentada ou exigências de dosagem reduzidas e, portanto, pode ser pre- ferível em algumas situações. De maneira geral, os compostos marca- dos isotopicamente da presente invenção e os profármacos desses compostos podem ser preparados realizando os procedimentos abaixo, substituindo um reagente isotopicamente marcado prontamente dispo- nível por um reagente não isotopicamente marcado.
[0097] Os compostos descritos na invenção podem estar presentes em forma de solvato. Em alguns casos, o solvente utilizado para prepa- rar o solvato é uma solução aquosa, e nesse caso é comum que o sol- vato seja chamado de hidrato. Os compostos podem estar presentes como um hidrato, que pode ser obtido, por exemplo, pela cristalização de um solvente ou da solução aquosa. A este respeito, um, dois, três ou qualquer número arbitrário de moléculas de solvente ou água podem ser combinados aos compostos de acordo com a invenção para formar solvatos e hidratos. A menos que especificado de outro modo, a inven- ção inclui todos esses solvatos possíveis.
[0098] O termo “cocristal” significa uma associação física de duas ou mais moléculas que devem a sua estabilidade a uma interação não covalente. Um ou mais componentes deste complexo molecular forne- cem um arcabouço estável na rede cristalina. Em alguns casos, as mo- léculas convidadas são incorporadas à rede cristalina como anidratos ou solvatos, veja, por exemplo, “Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent A New Path to Improved Medicines?” Almarasson, O., et al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004. Exemplos de cocristais incluem o ácido p-tolueno-sulfônico e o ácido benzeno-sulfônico.
[0099] Também é apreciado o fato de que alguns dos compostos descritos podem estar presentes como um equilíbrio de tautômeros. Por exemplo, cetonas com um α-hidrogênio podem existir em um equilíbrio da forma ceto e da forma enol.
forma ceto forma enol forma amida forma ácido imídico
[00100] Do mesmo modo, amidas com um N-hidrogênio podem exis- tir em um equilíbrio da forma amida e da forma ácido imídico. Como exemplo adicional, os pirazóis podem existir sob duas formas tautomé- ricas, N1-não substituído, 3-A3 e N1-não substituído, 5-A3 da maneira indicada abaixo.
[00101] A menos que especificado de outro modo, a invenção inclui todos esses possíveis tautômeros.
[00102] Sabemos que substâncias químicas formam sólidos que es- tão presentes em diferentes estados de ordem que são denominados modificações ou formas polimórficas. As diferentes modificações de uma substância polimórfica podem diferir enormemente quanto às suas propriedades físicas. Os compostos de acordo com a invenção podem estar presentes em formas polimórficas distintas, com a possiblidade de que certas modificações sejam metaestáveis. A menos que especificado de outro modo, a invenção inclui todas essas formas polimórficas pos- síveis.
[00103] Em alguns aspectos, uma estrutura de um composto pode ser representada por uma fórmula: , que é entendida como sendo equivalente a uma fórmula: , onde n normalmente é um número inteiro. Ou seja, Rn é entendido como representando cinco substituintes independentes, Rn(a), Rn(b), Rn(c), Rn(d), Rn(e). Por “substituintes independentes”, entendemos que cada R subs- tituinte pode ser definido independentemente. Por exemplo, se em um caso Rn(a) é halogênio, então, naquele caso, Rn(b) não é necessariamente halogênio.
[00104] Alguns materiais, compostos, composições, e componentes revelados neste relatório podem ser obtidos comercialmente ou podem ser prontamente sintetizados com o uso de técnicas que integram o co- nhecimento geral dos profissionais da área. Por exemplo, os materiais de partida e os reagentes utilizados para preparar os compostos e as composições reveladas estão disponíveis em fornecedores comerciais como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Morris Plains, N.J.), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.), ou Sigma (St. Louis, Mo.) ou são preparados por métodos familiares aos indivíduos versados na técnica reproduzindo os procedimentos demonstrados em referên- cias como Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Com- pounds, Volumes 1-5 e volumes suplementares (Elsevier Science Pub- lishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4ª Edição); e Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Pu- blishers Inc., 1989).
[00105] A menos que indicado expressamente de maneira distinta, nenhum método descrito aqui deve ser interpretado como uma exigên- cia de que as suas etapas sejam praticadas em uma ordem específica. Consequentemente, quando uma reivindicação do método não mencio- nar concretamente uma ordem a ser seguida por suas etapas ou quando não mencionado especificamente nas reivindicações ou descrições que as etapas devem se ater a uma ordem específica, a intenção não é ab- solutamente que uma ordem seja inferida, em nenhum aspecto. O mesmo se aplica a qualquer possível base não explícita para interpreta- ção, incluindo questões de lógica em relação ao arranjo das etapas ou ao fluxo operacional; significado óbvio derivado da pontuação ou orga- nização gramatical; e o número ou tipo de modalidades descritas no re- latório descritivo.
[00106] São revelados os componentes que devem ser usados para preparar as composições da invenção, assim como as composições em si que devem ser usadas nos métodos revelados. Esses e outros mate- riais são revelados neste relatório, e deve ficar claro que, quando com- binações, subconjuntos, interações, grupos, etc. desses materiais são revelados, embora uma referência específica de cada uma das várias combinações individuais e coletivas e da permutação desses compos- tos não possam ser reveladas explicitamente, cada uma delas é consi- derada e descrita em específico. Por exemplo, se um composto particu- lar é revelado e discutido e uma série de modificações que possam ser realizadas em uma série de moléculas que incluem os compostos são discutidas, cada combinação e permutação do composto e cada uma das modificações que são possíveis são especificamente consideradas, a menos que indicado especificamente de outro modo. Portanto, se uma classe de moléculas A, B, e C são reveladas, e também uma classe de moléculas D, E, e F, e um exemplo de uma molécula combinada A-D é revelada, então, mesmo que cada uma delas não seja citada individual- mente, cada uma delas é considerada individual e coletivamente com- binações de significado, A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, e C-F são consideradas reveladas. De maneira análoga, qualquer subconjunto ou combinação delas também é revelada. Portanto, por exemplo, o sub- grupo de A-E, B-F, e C-E seria considerado revelado. Este conceito se aplica a todos os aspectos do presente pedido incluindo, entre outros, as etapas nos métodos de fabricação e uso das composições da inven- ção. Portanto, se houver uma variedade de etapas adicionais que pos- sam ser praticadas, deve ficar entendido que cada uma das etapas adi- cionais pode ser praticada com qualquer modalidade ou combinação de modalidades específicas dos métodos da invenção.
[00107] Sabe-se que as composições aqui reveladas têm certas fun- ções. São revelados alguns requisitos estruturais para o desempenho das funções mencionadas, e entendemos que existem diversas estrutu- ras capazes de desempenhar a mesma função que estão relacionadas às estruturas reveladas, e que essas estruturas normalmente alcança- rão o mesmo resultado. B. Compostos
[00108] Em um aspecto, são revelados compostos úteis para tratar ou prevenir uma desordem associada com a atividade da PanK como, por exemplo, PKAN e diabetes. Em um aspecto adicional, os compostos revelados exibem modulação da atividade da PanK. Em mais um as- pecto, os compostos revelados exibem inibição da atividade da PanK. Em outro aspecto ainda, os compostos revelados exibem ativação da atividade da PanK.
[00109] Em um aspecto, os compostos da invenção são úteis no tra- tamento ou na prevenção de desordens associadas com a disfunção da PanK e outras doenças em que as PanKs ou níveis alterados da CoA e dos ésteres da CoA estão envolvidos, conforme também descrito.
[00110] É considerado que cada derivado revelado possa ser ainda opcionalmente substituído. É considerado ainda que qualquer um ou mais derivados, como opção, podem ser omitidos da invenção. Esclare- cemos que um composto revelado pode ser fornecido pelos métodos revelados. Também deve ficar claro que os compostos revelados podem ser empregados nos métodos de uso revelados.
1. Estrutura
[00111] Em um aspecto, são revelados compostos que têm uma es- trutura representada por uma fórmula: , onde Q2 é uma estrutura selecionada entre:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e ; onde cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado independentemente en- tre hidrogênio, halogênio, alcóxi C1-C4 e alquila C1-C4, e desde que pelo menos um entre R3a, R3b, e R3c seja halogênio; e R4 é selecionado entre hidrogênio, halogênio, –CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, e NO2, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00112] Em um aspecto, são revelados compostos que têm uma es- trutura representada por uma fórmula:
, onde A é selecionado entre O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3), e CH(OH); cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado independentemente entre hi- drogênio, halogênio, alcoxi C1-C4 e alquila C1-C4, e desde que pelo menos um entre R3a, R3b, e R3c seja halogênio; e R4 é selecionado entre hidrogênio, halogênio, –CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, e NO2, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00113] Em um aspecto adicional, o composto tem uma estrutura re- presentada por uma fórmula: .
[00114] Em um aspecto adicional, o composto é selecionado entre: e .
[00115] Em um aspecto adicional, o composto é selecionado entre: e .
[00116] Em um aspecto adicional, o composto é selecionado entre:
, , e .
a. Grupos A
[00117] Em um aspecto, A é selecionado entre O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3), e CH(OH). Em um aspecto, A é selecionado entre O, CO, CH2, CF2, NH, e CH(OH). Em um aspecto, O, CO, CH2, CF2, N(CH3), e CH(OH). Em um aspecto, A é selecionado entre O, CO, CH2, CF2, e CH(OH).
[00118] Em um aspecto adicional, A é selecionado entre O, CO, CH2, e CF2. Em mais um aspecto, A é selecionado entre O, CO, e CH2. Em outro aspecto ainda, A é selecionado entre O e CO. Em outro aspecto adicional, A é O. Em mais um aspecto, A é CO. Em outro aspecto ainda, A é CH2. Em outro aspecto ainda, A é CF2.
[00119] Em um aspecto adicional, A é selecionado entre NH e N(CH3). Em mais um aspecto, A é NH. Em outro aspecto ainda, A é N(CH3).
[00120] Em um aspecto adicional, A é selecionado entre NH e CH2.
[00121] Em um aspecto adicional, A é CH(OH). b. Grupos Q2
[00122] Em um aspecto, Q2 é uma estrutura selecionada entre:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e .
[00123] Em um aspecto, Q2 é uma estrutura selecionada entre: , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , e . , ,
[00124] Em um aspecto adicional, Q2 é uma estrutura selecionada entre: , , , , , , e . ,
[00125] Em mais um aspecto, Q2 é: .
[00126] Em outro aspecto ainda, Q2 é uma estrutura selecionada en- tre: , , ,
, , e . ,
[00127] Em outro aspecto ainda, Q2 é uma estrutura selecionada en- tre: , , , e .
[00128] Em mais um aspecto, Q2 é uma estrutura selecionada entre: , , e .
[00129] Em outro aspecto ainda, Q2 é uma estrutura selecionada en- tre: , , e .
[00130] Em um aspecto adicional, Q2 é uma estrutura selecionada entre: , , , , , , , , , , , , , , , ,
e , , , .
[00131] Em mais um aspecto, Q2 é uma estrutura selecionada entre: e .
[00132] Em outro aspecto ainda, Q2 é uma estrutura selecionada en- tre: , , , , , , , , , , , , , , , , , , e .
[00133] Em outro aspecto ainda, Q2 é uma estrutura selecionada en- tre: , , , ,
e . , ,
[00134] Em mais um aspecto, Q2 é uma estrutura selecionada entre: , , , , , , , , , , , e .
[00135] Em outro aspecto ainda, Q2 é uma estrutura selecionada en- tre: , , , , , e .
[00136] Em outro aspecto ainda, Q2 é uma estrutura selecionada en- tre: , , , , , e .
[00137] Em mais um aspecto, Q2 é uma estrutura selecionada entre: , , , , , e . , ,
[00138] Em outro aspecto ainda, Q2 é uma estrutura selecionada en- tre: e .
[00139] Em outro aspecto ainda, Q2 é uma estrutura selecionada en- tre: , , , e . , ,
[00140] Em mais um aspecto, Q2 é uma estrutura selecionada entre: , , e .
[00141] Em outro aspecto ainda, Q2 é uma estrutura selecionada en- tre:
, , e .
[00142] Em um aspecto adicional, Q2 é uma estrutura selecionada entre: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
e .
[00143] Em mais um aspecto, Q2 é uma estrutura selecionada entre: e .
[00144] Em outro aspecto ainda, Q2 é uma estrutura selecionada en- tre: , , , , , , , , , , , , , , , , , , e .
[00145] Em outro aspecto ainda, Q2 é uma estrutura selecionada en- tre: , , , ,
e . , ,
[00146] Em mais um aspecto, Q2 é uma estrutura selecionada entre: , , , , , , , , , , , e .
[00147] Em outro aspecto ainda, Q2 é uma estrutura selecionada en- tre: , , , , , e .
[00148] Em outro aspecto ainda, Q2 é uma estrutura selecionada en- tre: , , , , , e .
[00149] Em mais um aspecto, Q2 é uma estrutura selecionada entre: , , , , , , , e .
[00150] Em outro aspecto ainda, Q2 é uma estrutura selecionada en- tre: e .
[00151] Em outro aspecto ainda, Q2 é uma estrutura selecionada en- tre: , , , , , e .
[00152] Em mais um aspecto, Q2 é uma estrutura selecionada entre: , , e .
[00153] Em outro aspecto ainda, Q2 é uma estrutura selecionada en- tre:
, , e .
[00154] Em um aspecto adicional, Q2 é uma estrutura: . c. Grupos R3a, R3b, e R3c
[00155] Em um aspecto, cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado independentemente entre hidrogênio, halogênio, alcóxi C1-C4 e alquila C1-C4, e pelo menos um entre R3a, R3b, e R3c é halogênio. Em um as- pecto adicional, cada um de R3b e R3c é hidrogênio. Em mais um aspecto, cada um de R3a e R3c é hidrogênio. Em outro aspecto ainda, cada um de R3a e R3b é hidrogênio.
[00156] Em um aspecto adicional, cada um de R3a, R3b, e R3c é sele- cionado independentemente entre hidrogênio, –F, –Cl, –Br, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, t-butila, e s-butila. Em mais um as- pecto, cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado independentemente entre hidrogênio, –F, –Cl, –Br, metila, etila, n-propila, e i-propila. Em ou- tro aspecto ainda, cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado indepen- dentemente entre hidrogênio, –F, –Cl, –Br, metila, e etila. Em outro as- pecto ainda, cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado independente- mente entre hidrogênio, –F, –Cl, –Br, e metila.
[00157] Em um aspecto adicional, cada um de R3a, R3b, e R3c é sele- cionado independentemente entre hidrogênio, –F, –Cl, –Br, metila, etila, n-propila, i-propila, –OCH3, –OCH2CH3, –O(CH2)2CH3, e –OCH(CH3)2. Em mais um aspecto, cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado inde- pendentemente entre hidrogênio, –F, –Cl, –Br, metila, etila, –OCH3, e – OCH2CH3. Em outro aspecto ainda, cada um de R3a, R3b, e R3c é seleci- onado independentemente entre hidrogênio, –F, –Cl, –Br, metila, e – OCH3.
[00158] Em um aspecto adicional, cada um de R3a, R3b, e R3c é sele- cionado independentemente entre hidrogênio e alquila C1-C4. Em mais um aspecto, cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado independente- mente entre hidrogênio, metila, etila, n-propila, e i-propila. Em outro as- pecto ainda, cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado independente- mente entre hidrogênio, metila, e etila. Em outro aspecto ainda, cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado independentemente entre hidrogê- nio e etila. Em mais um aspecto, cada um de R3a, R3b, e R3c é selecio- nado independentemente entre hidrogênio e metila.
[00159] Em um aspecto adicional, cada um de R3a, R3b, e R3c é sele- cionado independentemente entre hidrogênio, –F, –Cl, e –Br. Em mais um aspecto, cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado independente- mente entre hidrogênio, –F, e –Cl. Em outro aspecto ainda, cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado independentemente entre hidrogênio e –I. Em outro aspecto ainda, cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado inde- pendentemente entre hidrogênio e –Br. Em mais um aspecto, cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado independentemente entre hidrogênio e –Cl. Em outro aspecto ainda, cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado independentemente entre hidrogênio e –F.
[00160] Em um aspecto adicional, R3a é halogênio. Em mais um as- pecto, R3a é selecionado entre –F, –Cl, e –Br. Em outro aspecto ainda, R3a é –F.
[00161] Em um aspecto adicional, R3a é halogênio e cada um de R3b e R3c é hidrogênio. Em mais um aspecto, R3a é selecionado entre –F, – Cl, e –Br, e cada um de R3b e R3c é hidrogênio. Em outro aspecto ainda, R3a é –F e cada um de R3b e R3c é hidrogênio.
[00162] Em um aspecto adicional, R3b é halogênio. Em mais um as- pecto, R3b é selecionado entre –F, –Cl, e –Br. Em outro aspecto ainda, R3b é –F.
[00163] Em um aspecto adicional, R3b é halogênio e cada um de R3a e R3c é hidrogênio. Em mais um aspecto, R3b é selecionado entre –F, – Cl, e –Br, e cada um de R3a e R3c é hidrogênio. Em outro aspecto ainda, R3b é –F e cada um de R3a e R3c é hidrogênio.
[00164] Em um aspecto adicional, R3c é halogênio. Em mais um as- pecto, R3c é selecionado entre –F, –Cl, e –Br. Em outro aspecto ainda, R3c é –F.
[00165] Em um aspecto adicional, R3c é halogênio e cada um de R3a e R3b é hidrogênio. Em mais um aspecto, R3c é selecionado entre –F, – Cl, e –Br, e cada um de R3a e R3b é hidrogênio. Em outro aspecto ainda, R3c é –F e cada um de R3a e R3b é hidrogênio. d. Grupos R4
[00166] Em um aspecto, R4 é selecionado entre hidrogênio, halogê- nio, –CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, e NO2. Em um aspecto adicional, R4 é hidrogênio.
[00167] Em um aspecto adicional, R4 é selecionado entre –CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, e NO2. Em mais um aspecto, R4 é selecio- nado entre –CN, SO2NH2, SO2CH3, e SO2CF3. Em outro aspecto ainda, R4 é selecionado entre –CN, SO2NH2, e SO2CH3. Em outro aspecto ainda, R4 é selecionado entre –CN e SO2NH2. Em mais um aspecto, R4 é NO2. Em outro aspecto ainda, R4 é SO2CF3. Em outro aspecto ainda, R4 é SO2CH3. Em mais um aspecto, R4 é SO2NH2. Em outro aspecto ainda, R4 é –CN.
[00168] Em um aspecto adicional, R4 é selecionado entre hidrogênio e halogênio. Em mais um aspecto, R4 é selecionado entre hidrogênio, – F, –Cl, e –Br. Em outro aspecto ainda, R4 é selecionado entre hidrogê- nio, –F, e –Cl. Em outro aspecto ainda, R4 é selecionado entre hidrogê- nio e –I. Em mais um aspecto, R4 é selecionado entre hidrogênio e –Br. Em outro aspecto ainda, R4 é selecionado entre hidrogênio e –Cl. Em outro aspecto ainda, R4 é selecionado entre hidrogênio e –F.
[00169] Em um aspecto adicional, R4 é halogênio. Em mais um as- pecto, R4 é selecionado entre–F, –Cl, e –Br. Em outro aspecto ainda, R4 é selecionado entre –F e –Cl. Em outro aspecto ainda, R4 é –I. Em mais um aspecto, R4 é –Br. Em outro aspecto ainda, R4 é –Cl. Em outro as- pecto ainda, R4 é –F.
2. Compostos Exemplificativos
[00170] Em um aspecto, um composto pode estar presente como uma ou mais das seguintes estruturas: , , , , , e , ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00171] Em um aspecto adicional, um composto pode estar presente como uma ou mais das seguintes estruturas: , ,
, e , ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. Exemplos de Compostos Prospectivos
[00172] Os exemplos de compostos a seguir são prospectivos e po- dem ser preparados usando os métodos de síntese descritos acima e outros métodos gerais, conforme necessário, como seriam conhecidos por um indivíduo versado na técnica. É antecipado que os compostos prospectivos seriam ativos como antagonistas da PanK, e essa ativi- dade pode ser determinada através dos métodos de teste aqui descri- tos.
[00173] Em um aspecto, um composto pode ser selecionado entre: , , , , , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , , , , , , , , e , ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. C. Métodos de Fabricação de um Composto
[00174] Os compostos da presente invenção podem ser preparados empregando as reações mostradas nos esquemas abaixo, além de ou- tras manipulações convencionais que são conhecidas na literatura, exemplificadas nas seções experimentais ou óbvias para um indivíduo versado na técnica. Por questão de clareza, exemplos com um único substituinte são mostrados quando múltiplos substituintes forem permi- tidos nas definições aqui fornecidas.
[00175] As reações utilizadas para gerar os compostos da presente invenção são preparadas empregando as reações mostradas nos Es- quemas de Reação que se seguem, conforme descritos e exemplifica- dos abaixo. Em alguns exemplos específicos, os compostos revelados podem ser preparados pelas Rotas I-VI, conforme descritas e exempli- ficadas abaixo. Os exemplos abaixo são fornecidos para que a invenção possa ser compreendida de maneira mais completa, são meramente ilustrativos e não devem ser interpretados como limitantes.
1. Rota I
[00176] Em um aspecto, os moduladores de pequenas moléculas da PanK podem ser preparados da maneira indicada abaixo. ESQUEMA 1A.
[00177] Os compostos são representados em forma genérica, com os substituintes conforme observados nas presentes descrições dos compostos; onde X é halogênio. Um exemplo mais específico é descrito abaixo. ESQUEMA 1B.
[00178] Em um aspecto, os compostos do tipo 1.7, e compostos si- milares, podem ser preparados de acordo com o Esquema 1B de reação acima. Logo, os compostos do tipo 1.7 estão comercialmente disponí- veis ou podem ser preparados por uma reação de arilação de uma amina adequada, por exemplo, 1.1 conforme mostrado acima, e um ha- leto de arila adequado, por exemplo, 1.6 conforme mostrado acima. Aminas adequadas e haletos de arila adequados estão comercialmente disponíveis ou são preparados por métodos familiares ao indivíduo ver- sado na técnica. A reação de arilação é conduzida na presença de uma base adequada, por exemplo, trietilamina (TEA), em um solvente ade- quado, por exemplo, acetonitrila, a uma temperatura adequada, por exemplo, 160°C, por um período de tempo adequado, por exemplo, 30 minutos usando radiação de micro-ondas. A reação de arilação é se- guida por uma desproteção. A desproteção é conduzida na presença de um agente de desproteção adequado, por exemplo, ácido trifluoroacé- tico (TFA), em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano, por um período de tempo adequado, por exemplo, 1 hora. Como apreciará um profissional qualificado, a reação acima oferece um exemplo de uma abordagem generalizada em que compostos similares em estrutura aos reagentes específicos acima (compostos semelhantes aos compostos do tipo 1.1 e 1.2) podem ser substituídos na reação para proporcionar moduladores de pequenas moléculas da PanK semelhantes à Fórmula
1.3.
2. Rota II
[00179] Em um aspecto, os moduladores de pequenas moléculas da PanK podem ser preparados da maneira indicada abaixo. ESQUEMA 2A.
[00180] Os compostos são representados em forma genérica, com os substituintes conforme observados nas presentes descrições dos compostos e onde A é selecionado entre CH2, CF2, e CH(OH). Um exemplo mais específico é descrito abaixo. ESQUEMA 2B.
[00181] Em um aspecto, compostos do tipo 2.6, e compostos simila- res, podem ser preparados de acordo com o Esquema 2B de reação acima. Logo, os compostos do tipo 2.6 podem ser preparados por uma reação de acoplamento de um ácido carboxílico adequado, por exem- plo, 2.4 conforme mostrado acima, com uma amina adequada, por exemplo, 2.5 conforme mostrado acima. Ácidos carboxílicos adequados e aminas adequadas estão comercialmente disponíveis ou são prepa- rados por métodos familiares ao indivíduo versado na técnica. A reação de acoplamento é conduzida na presença de um agente de acopla- mento adequado, por exemplo, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxid hexafluorofosfato (HATU), e uma base adequada, por exemplo, di-isopropiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano. Como apreciará um profissional qualificado, a reação acima oferece um exemplo de uma abordagem generalizada em que compostos similares em estrutura aos reagentes específicos acima (compostos semelhantes aos compostos do tipo 2.1 e 2.2) podem ser substituídos na reação para proporcionar moduladores de pequenas moléculas da PanK semelhantes à Fórmula 2.3.
3. Rota III
[00182] Em um aspecto, os moduladores de pequenas moléculas da PanK podem ser preparados da maneira indicada abaixo.
ESQUEMA 3A.
[00183] Os compostos são representados em forma genérica, com os substituintes conforme observados nas presentes descrições dos compostos e onde X é halogênio. Um exemplo mais específico é des- crito abaixo. ESQUEMA 3B.
[00184] Em um aspecto, compostos do tipo 3.12, e compostos simi- lares, podem ser preparados de acordo com o Esquema 3B de reação acima. Logo, os compostos do tipo 3.2 podem ser preparados por uma reação de acoplamento de uma amina adequada, por exemplo, 3.1 con- forme mostrado acima. Aminas adequadas estão comercialmente dis- poníveis ou são preparadas por métodos familiares ao indivíduo versado na técnica. A reação de acoplamento é conduzida na presença de um agente de acoplamento adequado, por exemplo, N,N-carbonildiimidazol (CDI), em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano. Os com- postos do tipo 3.9 podem ser preparados por uma reação de uma ureia ativada adequada, por exemplo, 3.2, e um fenol adequado, por exemplo,
3.8 conforme mostrado acima. Fenóis adequados estão comercialmente disponíveis ou são preparados por métodos familiares ao indivíduo ver- sado na técnica. A reação é conduzida na presença de uma base ade- quada, por exemplo, trietilamina e carbonato de césio, em um solvente adequado, por exemplo, acetonitrila, a uma temperatura adequada, por exemplo, 70°C, por um período de tempo adequado, por exemplo, 3-4 horas ou de um dia para o outro. Compostos do tipo 3.10 podem ser preparados por uma reação de desproteção de uma piperazina ade- quada, por exemplo, 3.9 conforme mostrado acima. A reação de des- proteção é conduzida na presença de um agente de desproteção ade- quado, por exemplo, ácido trifluoroacético, e um solvente adequado, por exemplo, diclorometano, por um período de tempo adequado, por exem- plo, 2 horas. Compostos do tipo 3.12 podem ser preparados por uma reação de arilação de uma amina adequada, por exemplo, 3.10 con- forme mostrado acima, e um haleto de arila adequado, por exemplo,
3.11 conforme mostrado acima. Haletos de arila adequados estão co- mercialmente disponíveis ou são preparados por métodos familiares ao indivíduo versado na técnica. A reação de arilação é conduzida na pre- sença de uma base adequada, por exemplo, trietilamina, e um solvente adequado, por exemplo, acetonitrila, a uma temperatura adequada, por exemplo, 160°C, por um período de tempo adequado, por exemplo, 30 minutos usando radiação de micro-ondas. Como apreciará um profissi- onal qualificado, a reação acima oferece um exemplo de uma aborda- gem generalizada em que compostos similares em estrutura aos rea- gentes específicos acima (compostos semelhantes aos compostos do tipo 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, e 3.6) podem ser substituídos na reação para proporcionar moduladores de pequenas moléculas da PanK semelhan- tes à Fórmula 3.7.
4. Rota IV
[00185] Em um aspecto, os moduladores de pequenas moléculas da PanK podem ser preparados da maneira indicada abaixo. ESQUEMA 4A.
[00186] Os compostos são representados em forma genérica, com os substituintes conforme observados nas presentes descrições dos compostos e onde X é halogênio. Um exemplo mais específico é des- crito abaixo. ESQUEMA 4B.
[00187] Em um aspecto, compostos do tipo 4.8, e compostos simila- res, podem ser preparados de acordo com o Esquema 4B da reação acima.
Logo, os compostos do tipo 4.6 podem ser preparados por uma reação de formação da ligação de ureia entre uma amina adequada, por exemplo, 4.2 conforme mostrado acima, e um isocianato adequado, por exemplo, 4.5 conforme mostrado acima.
Aminas adequadas e isociana- tos adequados estão comercialmente disponíveis ou são preparados por métodos familiares ao indivíduo versado na técnica.
A substituição nucleofílica é conduzida na presença de um solvente adequado, por exemplo, éter dietílico, por um período de tempo adequado, por exem- plo, 3 horas.
A substituição nucleofílica é seguida por uma reação de desproteção.
A reação de desproteção é conduzida na presença de um agente de desproteção adequado, por exemplo, ácido trifluoroacético, em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano, por um período de tempo adequado, por exemplo, 1 hora.
Compostos do tipo 4.8 podem ser preparados por uma reação de arilação da amina adequada, por exemplo, 4.6 conforme mostrado acima, e um haleto de arila adequado, por exemplo, 4.7 conforme mostrado acima.
Haletos de arila adequados estão comercialmente disponíveis ou são preparados por métodos fa- miliares ao indivíduo versado na técnica.
A reação de arilação é condu- zida na presença de uma base adequada, por exemplo, trietilamina, em um solvente adequado, por exemplo, acetonitrila, a uma temperatura adequada, por exemplo, 160°C, por um período de tempo adequado, por exemplo, 30 minutos usando radiação de micro-ondas.
Como apre- ciará um profissional qualificado, a reação acima oferece um exemplo de uma abordagem generalizada em que compostos similares em es- trutura aos reagentes específicos acima (compostos semelhantes aos compostos do tipo 3.6, 4.1, 4.2, e 4.3) podem ser substituídos na reação para proporcionar derivados da 4-aril-N-fenilpiperazina-1-carboxamida semelhantes à Fórmula 4.4.
5. Rota V
[00188] Em um aspecto, os moduladores de pequenas moléculas da PanK podem ser preparados da maneira indicada abaixo. ESQUEMA 5A.
[00189] Os compostos são representados em forma genérica, com os substituintes conforme observados nas presentes descrições dos compostos e onde X é halogênio. Um exemplo mais específico é des- crito abaixo. ESQUEMA 5B.
[00190] Em um aspecto, os compostos do tipo 5.6, e compostos si- milares, podem ser preparados de acordo com o Esquema 5B de reação acima. Logo, os compostos do tipo 5.5 podem ser preparados por uma reação de acoplamento de uma amina adequada, por exemplo, 4.2 con- forme mostrado acima, e um ácido carboxílico adequado, por exemplo,
5.4 conforme mostrado acima. Aminas adequadas e ácidos carboxílicos adequados estão comercialmente disponíveis ou são preparados por métodos familiares ao indivíduo versado na técnica. A reação de aco- plamento é conduzida na presença de um agente de acoplamento ade- quado, por exemplo, HATU, e uma base adequada, por exemplo, DI- PEA, em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano. A reação de acoplamento é seguida por uma reação de desproteção. A reação de desproteção é conduzida na presença de um agente de desproteção adequado, por exemplo, ácido trifluoroacético, em um solvente ade- quado, por exemplo, diclorometano, por um período de tempo ade- quado, por exemplo, 1 hora. Compostos do tipo 5.6 podem ser prepara- dos por uma reação de arilação de uma amina adequada, por exemplo,
5.5, e um haleto de arila adequado, por exemplo, 3.11 conforme mos- trado acima. Haletos de arila adequados estão comercialmente disponí- veis ou são preparados por métodos familiares ao indivíduo versado na técnica. A reação de arilação é conduzida na presença de uma base adequada, por exemplo, trietilamina, em um solvente adequado, por exemplo, acetonitrila, a uma temperatura adequada, por exemplo, 160°C, por um período de tempo adequado, por exemplo, 30 minutos usando radiação de micro-ondas. Como apreciará um profissional qua- lificado, a reação acima oferece um exemplo de uma abordagem gene- ralizada em que compostos similares em estrutura aos reagentes espe- cíficos acima (compostos semelhantes aos compostos do tipo 3.6, 4.2,
5.1, e 5.2) podem ser substituídos na reação para proporcionar modu- ladores de pequenas moléculas da PanK semelhantes à Fórmula 5.3.
[00191] É considerado que cada método revelado pode incluir ainda etapas, manipulações, e/ou componentes adicionais. É considerado ainda que qualquer uma ou mais etapas, manipulações, e/ou compo- nentes podem ser opcionalmente omitidos da invenção. Deve ficar en- tendido que um método revelado pode ser adotado para fornecer os compostos revelados. Também deve ficar claro que os produtos dos métodos revelados podem ser empregados nos métodos de uso reve- lados. D. Composições Farmacêuticas
[00192] Em um aspecto, são reveladas composições farmacêuticas que compreendem um composto revelado, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitá- vel.
[00193] Em vários aspectos, os compostos e as composições da in- venção podem ser administrados em composições farmacêuticas, que são formuladas de acordo com o método de administração pretendido. Os compostos e composições descritos podem ser formulados de ma- neira convencional usando um ou mais carreadores ou excipientes fisi- ologicamente aceitáveis. Por exemplo, uma composição farmacêutica pode ser formulada para administração local ou sistêmica, por exemplo, administração por gotas ou injeção auricular, insuflação (por exemplo, no interior do ouvido), administração intravenosa, tópica, ou oral.
[00194] A natureza das composições farmacêuticas para administra- ção é dependente do modo de administração e pode ser prontamente determinada por um indivíduo versado na técnica básica. Em vários as- pectos, a composição farmacêutica é estéril ou esterilizável. As compo- sições terapêuticas apresentadas na invenção podem conter carreado- res ou excipientes, muitos deles conhecidos pelos profissionais da área. Excipientes passíveis de uso incluem tampões (por exemplo, tampão citrato, tampão fosfato, tampão acetato, e tampão bicarbonato), amino- ácidos, ureia, álcoois, ácido ascórbico, fosfolipídios, polipeptídeos (por exemplo, albumina do soro), EDTA, cloreto de sódio, lipossomos, mani- tol, sorbitol, água, e glicerol. Os ácidos nucleicos, polipeptídeos, molé- culas pequenas e outros compostos moduladores apresentados na in- venção podem ser administrados por qualquer via de administração convencional. Por exemplo, a administração pode ser parenteral, intra- venosa, subcutânea, ou oral. Um composto modulador pode ser formu- lado de diversas maneiras, conforme a via de administração correspon- dente. Por exemplo, soluções líquidas podem ser preparadas para ad- ministração por gotas auriculares, para injeção, ou para ingestão; géis ou pós podem ser preparados para ingestão ou aplicação tópica. Os métodos para a fabricação dessas formulações são bastante conheci- dos e podem ser encontrados, por exemplo, em Remington's Pharma- ceutical Sciences, 18ª Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.
[00195] Em vários aspectos, as composições farmacêuticas revela- das compreendem os compostos revelados (inclusive o(s) sal(sais) far- maceuticamente aceitável(s) de tais compostos) na forma de princípio ativo, carreador farmaceuticamente aceitável, e, opcionalmente, outros ingredientes ou adjuvantes terapêuticos. As presentes composições in- cluem aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica, e pa- renteral (inclusive subcutânea, intramuscular, e intravenosa), embora a via mais adequada para um determinado caso dependa do hospedeiro particular e da natureza e da gravidade das condições em que o princí- pio ativo está sendo administrado. As composições farmacêuticas po- dem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitá- ria e preparadas por qualquer método consolidado na arte farmacêutica.
[00196] Em vários aspectos, as composições farmacêuticas da pre- sente invenção podem incluir um carreador farmaceuticamente aceitá- vel e um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável dos compos- tos da invenção. Os compostos da invenção, ou os sais farmaceutica- mente aceitáveis desses compostos, também podem ser incluídos em composições farmacêuticas em combinação com um ou mais compos- tos terapeuticamente ativos distintos.
[00197] O carreador farmacêutico empregado pode ser, por exemplo,
um sólido, líquido, ou gás. Exemplos de carreadores sólidos incluem lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, este- arato de magnésio, e ácido esteárico. Exemplos de carreadores líquidos são xarope de açúcar, óleo de amendoim, óleo de oliva e água. Exem- plos de carreadores gasosos incluem dióxido de carbono e nitrogênio.
[00198] Ao preparar as composições para uma forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico conveniente pode ser empregado. Por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservan- tes, agentes colorantes e substâncias semelhantes podem ser usadas para formar preparações líquidas orais tais como suspensões, elixires e soluções; enquanto carreadores como amidos, açúcares, celulose mi- crocristalina, diluentes, agentes granulantes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, e substâncias semelhantes podem ser usadas para formar preparações orais sólidas tais como pós, cápsulas e com- primidos. Dada a sua facilidade de administração, comprimidos e cáp- sulas são as unidades de dosagem oral preferidas por meio das quais os carreadores farmacêuticos sólidos são empregados. Como opção, os comprimidos podem ser revestidos usando técnicas convencionais aquosas ou não aquosas.
[00199] Um comprimido portando a composição da presente inven- ção pode ser preparado por prensagem ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes ou adjuvantes secundários. Os comprimi- dos prensados podem ser preparados prensando, em uma máquina apropriada, o princípio ativo em uma forma de fluxo livre, como pós ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, agente ativo de superfície ou dispersante. Os comprimi- dos moldados podem ser produzidos por moldagem em uma máquina apropriada, uma mistura do composto em pó umedecido com um dilu- ente líquido inerte.
[00200] As composições farmacêuticas da presente invenção com- preendem um composto da invenção (ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) na forma de um princípio ativo, um carreador farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um ou mais agentes ou adjuvantes terapêuticos adicionais. As presentes composições incluem composições adequadas para administração oral, retal, tópica, e paren- teral (inclusive subcutânea, intramuscular, e intravenosa), embora a via mais adequada para um determinado caso dependa do hospedeiro es- pecífico e da natureza e da gravidade das condições em que o princípio ativo está sendo administrado. As composições farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer método consolidado na arte farmacêutica.
[00201] As composições farmacêuticas da presente invenção ade- quadas para administração parenteral podem ser preparadas como so- luções ou suspensões dos compostos ativos em água. Um tensoativo adequado pode ser incluído como, por exemplo, a hidroxipropilcelulose. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, e misturas das substâncias citadas em óleos. Além disso, um conservante pode ser incluído para impedir o crescimento de micro-organismos nocivos.
[00202] As composições farmacêuticas da presente invenção ade- quadas para uso injetável incluem dispersões ou soluções aquosas es- téreis. Ademais, as composições podem estar sob a forma de pós esté- reis para a preparação extemporânea dessas soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma injetável final precisa ser estéril e efetivamente fluida para uma fácil seringabilidade. As composi- ções farmacêuticas precisam ser estáveis nas condições de fabricação e armazenamento; portanto, de preferência, elas devem ser preserva- das contra a ação contaminante de micro-organismos como fungos e bactérias. O carreador pode ser um meio de dispersão ou solvente con- tendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), óleos vegetais, e misturas adequadas das substâncias citadas.
[00203] As composições farmacêuticas da presente invenção podem estar em uma forma adequada para uso tópico como, por exemplo, um aerossol, creme, unguento, loção, pó para polvilhamento, colutórios bu- cais, gargarejos, e formas semelhantes. Além disso, as composições podem estar em uma forma adequada para uso em dispositivos trans- dérmicos. Essas formulações podem ser preparadas utilizando um com- posto da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, utilizando os métodos de processamento convencionais. Como exem- plo, um creme ou unguento é preparado misturando material hidrofílico e água, junto com cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso do composto, para produzir um creme ou unguento com a consistência de- sejada.
[00204] As composições farmacêuticas da presente invenção podem estar em uma forma adequada para administração retal em que o car- reador é um sólido. É preferível que a mistura forme supositórios em doses unitárias. Os carreadores adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente adotados na técnica. Os supositórios po- dem ser convenientemente formados, primeiro, misturando a composi- ção com o(s) carreador(s) amolecido(s) ou derretido(s) e depois resfri- ando e modelando em moldes.
[00205] Além dos ingredientes carreadores antes mencionados, as formulações farmacêuticas descritas acima podem incluir, conforme adequado, um ou mais ingredientes carreadores adicionais tais como diluentes, tampões, agentes flavorizantes, aglutinantes, agentes ativos de superfície, espessantes, lubrificantes, conservantes (inclusive antio-
xidantes) e substâncias semelhantes. Ademais, outros adjuvantes po- dem ser incluídos para tornar a formulação isotônica com o sangue do recebedor pretendido. As composições contendo um composto da in- venção, e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, também po- dem ser preparadas em forma líquida ou em pó concentrada.
[00206] Em um aspecto adicional, uma quantidade eficaz é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em mais um aspecto, uma quanti- dade eficaz é uma quantidade profilaticamente eficaz.
[00207] Em um aspecto adicional, a composição farmacêutica é ad- ministrada a um mamífero. Em mais um aspecto, o mamífero é um ser humano. Em outro aspecto ainda, o ser humano é um paciente.
[00208] Em um aspecto adicional, a composição farmacêutica é utili- zada para tratar uma desordem associada com a atividade da pantote- nato quinase como, por exemplo, PKAN e diabetes.
[00209] Deve ficar entendido que as composições reveladas podem ser preparadas com os compostos revelados. Também deve ficar claro que as composições reveladas podem ser empregadas nos métodos de uso revelados. E. Métodos para Tratar uma Desordem Associada com a Atividade da PanK
[00210] Em vários aspectos, os compostos e as composições reve- lados são úteis para tratar, prevenir, melhorar, controlar ou reduzir o risco de uma série de desordens associadas com a atividade da panto- tenato quinase, as quais incluem, por exemplo, PKAN, envelhecimento e diabetes. Portanto, em um aspecto, são revelados métodos para o tratamento de uma desordem associada com a atividade da pantotenato quinase em um indivíduo, o método compreendendo administrar ao in- divíduo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto revelado ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00211] Em vários aspectos, os compostos revelados podem ser usados em combinação com um ou mais outros fármacos no trata- mento, prevenção, controle, melhora, ou redução do risco de desordens associadas com a atividade da PanK para as quais os compostos reve- lados ou os outros fármacos possam ter utilidade, quando a combinação dos fármacos em conjunto é mais segura ou mais eficaz do que qual- quer dos fármacos isoladamente. Esse(s) outro(s) fármaco(s) podem ser administrados, pela via e na quantidade comumente empregadas para essa finalidade, ao mesmo tempo ou em sequência a um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado ao mesmo tempo que um ou mais outros fármacos, uma compo- sição farmacêutica em forma de dosagem unitária contendo esses ou- tros fármacos e um composto revelado é preferencial. No entanto, a te- rapia de combinação pode também incluir terapias em que um composto revelado e um ou mais outros fármacos são administrados em regimes de sobreposição diferentes. É considerado ainda que, quando utilizados em combinação com um ou mais princípios ativos distintos, os compos- tos revelados e os demais princípios ativos podem ser empregados em doses mais baixas do que na circunstância em que cada um deles é adotado sozinho. Consequentemente, as composições farmacêuticas incluem aquelas que contêm um ou mais outros princípios ativos, além de um composto da presente invenção.
[00212] Em um aspecto adicional, o composto exibe inibição da ati- vidade da PanK. Em mais um aspecto, o composto exibe diminuição da atividade da PanK.
[00213] Em um aspecto adicional, o composto exibe uma inibição da atividade da PanK com uma IC50 de cerca de 0,001 µM a cerca de 25 µM. Em mais um aspecto, o composto demonstra uma inibição da ativi- dade da PanK com uma IC50 de cerca de 0,001 µM a cerca de 15 µM. Em outro aspecto ainda, o composto demonstra uma inibição da ativi- dade da PanK com uma IC50 de cerca de 0,001 µM a cerca de 10 µM.
Em outro aspecto ainda, o composto demonstra uma inibição da ativi- dade da PanK com uma IC50 de cerca de 0,001 µM a cerca de 5 µM.
Em mais um aspecto, o composto demonstra uma inibição da atividade da PanK com uma IC50 de cerca de 0,001 µM a cerca de 1 µM.
Em outro aspecto ainda, o composto demonstra uma inibição da atividade da PanK com uma IC50 de cerca de 0,001 µM a cerca de 0,5 µM.
Em outro aspecto ainda, o composto demonstra uma inibição da atividade da PanK com uma IC50 de cerca de 0,001 µM a cerca de 0,1 µM.
Em mais um aspecto, o composto demonstra uma inibição da atividade da PanK com uma IC50 de cerca de 0,001 µM a cerca de 0,05 µM.
Em outro as- pecto ainda, o composto demonstra uma inibição da atividade da PanK com uma IC50 de cerca de 0,001 µM a cerca de 0,01 µM.
Em outro as- pecto ainda, o composto demonstra uma inibição da atividade da PanK com uma IC50 de cerca de 0,001 µM a cerca de 0,005 µM.
Em mais um aspecto, o composto demonstra uma inibição da atividade da PanK com uma IC50 de cerca de 0,005 µM a cerca de 25 µM.
Em outro aspecto ainda, o composto demonstra uma inibição da atividade da PanK com uma IC50 de cerca de 0,01 µM a cerca de 25 µM.
Em outro aspecto ainda, o composto demonstra uma inibição da atividade da PanK com uma IC50 de cerca de 0,05 µM a cerca de 25 µM.
Em mais um aspecto, o composto demonstra uma inibição da atividade da PanK com uma IC50 de cerca de 0,1 µM a cerca de 25 µM.
Em outro aspecto ainda, o com- posto demonstra uma inibição da atividade da PanK com uma IC50 de cerca de 0,5 µM a cerca de 25 µM.
Em outro aspecto ainda, o composto demonstra uma inibição da atividade da PanK com uma IC50 de cerca de 1 µM a cerca de 25 µM.
Em mais um aspecto, o composto demonstra uma inibição da atividade da PanK com uma IC50 de cerca de 5 µM a cerca de 25 µM.
Em outro aspecto ainda, o composto demonstra uma inibição da atividade da PanK com uma IC50 de cerca de 10 µM a cerca de 25 µM.
Em outro aspecto ainda, o composto demonstra uma inibição da atividade da PanK com uma IC50 de cerca de 15 µM a cerca de 25 µM.
[00214] Em um aspecto adicional, o indivíduo é um mamífero. Em mais um aspecto, o mamífero é o ser humano.
[00215] Em um aspecto adicional, o indivíduo foi diagnosticado com a necessidade de tratamento da desordem antes da etapa de adminis- tração. Em mais um aspecto, o indivíduo está em risco de desenvolver a desordem antes da etapa de administração.
[00216] Em um aspecto adicional, o método compreende adicional- mente identificar um indivíduo em risco de desenvolver a desordem an- tes da etapa de administração. F. Métodos para Modular a Atividade da PanK em pelo Me- nos uma Célula
[00217] Em um aspecto, são revelados métodos para modular a ati- vidade da pantotenato quinase em pelo menos uma célula, o método compreendendo a etapa de contatar a pelo menos uma célula com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto revelado, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto adicional, modu- lar é inibir.
[00218] Em um aspecto adicional, a célula é mamífera. Em mais um aspecto, a célula é humana. Em outro aspecto ainda, a célula foi isolada de um mamífero antes da etapa de contato.
[00219] Em um aspecto adicional, o contato é feito por meio da ad- ministração a um mamífero. G. Métodos de Uso das Composições
[00220] São fornecidos métodos de uso para uma composição ou medicamento revelados. Em um aspecto, o método de uso é direcio- nado ao tratamento de uma desordem. Em um aspecto adicional, os compostos revelados podem ser usados como únicos agentes ou com- binados com um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção,
controle, melhora, ou redução do risco das doenças, desordens e con- dições antes citadas para as quais o composto ou os demais fármacos têm utilidade, quando a combinação dos fármacos em conjunto é mais segura ou mais eficaz do que qualquer fármaco isoladamente. O(s) ou- tro(s) fármaco(s) podem ser administrados pela via e na quantidade co- mumente empregadas para essa finalidade, ao mesmo tempo ou em sequência a um composto revelado. Quando um composto revelado é empregado ao mesmo tempo que um ou mais outros fármacos, uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária contendo tais fármacos e o composto revelado é preferencial. No entanto, a terapia de combinação também pode ser administrada em regimes de sobrepo- sição. É ainda considerado que a combinação de um ou mais princípios ativos e de um composto revelado pode ser mais eficaz do que qualquer um deles como agente único.
[00221] As composições farmacêuticas e os métodos da presente in- venção podem também conter outros compostos terapeuticamente ati- vos, conforme observados acima, que são normalmente aplicados no tratamento das condições patológicas supramencionadas.
1. Fabricação de um Medicamento
[00222] Em um aspecto, a invenção refere-se a um método para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de uma desor- dem associada com a disfunção da PanK em um mamífero, o método compreendendo combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto revelado ou o produto de um método revelado junto com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00223] Em relação a essas aplicações, o presente método inclui ad- ministrar a um animal, em particular a um mamífero, e mais particular- mente a um ser humano, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto eficaz na inibição da proteína, especialmente da PanK. A dose administrada a um animal, em particular a um ser humano, no con- texto da presente invenção deve ser suficiente para afetar uma resposta terapêutica no animal ao longo de um período de tempo razoável. Um indivíduo versado na técnica reconhecerá que a dosagem dependerá de diversos fatores, entre eles, a condição do animal, o peso corporal do animal, bem como a gravidade e o estágio da desordem.
[00224] Logo, em um aspecto, a invenção refere-se à fabricação de um medicamento que compreende combinar um composto revelado ou o produto de um método de fabricação revelado, ou um sal, solvato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um carre- ador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
2. Uso dos Compostos e Composições
[00225] A invenção também fornece os usos dos compostos e com- posições revelados. Portanto, em um aspecto, a invenção se refere aos usos dos moduladores da PanK.
[00226] Em um aspecto adicional, a invenção se refere ao uso de um composto revelado ou do produto de um método revelado na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma desordem associada com a atividade da PanK e associada aos níveis da Coenzima A tais como, por exemplo, PKAN e diabetes.
[00227] Em um aspecto adicional, o uso se refere a um processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto revelado ou um produto de um método revelado, e um carreador farmaceuticamente aceitável, para uso como medicamento.
[00228] Em um aspecto adicional, o uso se refere a um processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto revelado ou um produto de um método revelado, sendo que um carreador farmaceutica-
mente aceitável é misturado profundamente com uma quantidade tera- peuticamente eficaz do composto revelado ou do produto de um método revelado.
[00229] Em vários aspectos, o uso se refere ao tratamento da PKAN em um animal vertebrado. Em um aspecto adicional, o uso se refere ao tratamento da PKAN em um indivíduo humano.
[00230] Em um aspecto adicional, o uso é o tratamento do diabetes. Em mais um aspecto, o diabetes é o diabetes do tipo II.
[00231] Deve-se esclarecer que os usos revelados podem ser em- pregados em conexão com os compostos, métodos, composições, e kits revelados. Em um aspecto adicional, a invenção se refere ao uso de um composto ou composição revelados de um medicamento para o trata- mento de uma desordem associada com a atividade da PanK em um mamífero.
[00232] Em um aspecto adicional, a invenção se refere ao uso de um composto ou composição revelados na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma desordem associada com a atividade da PanK selecionada entre PKAN e diabetes.
3. Kits
[00233] Em um aspecto, são revelados kits compreendendo um com- posto revelado e um ou mais dos seguintes itens: (a) pelo menos um agente conhecido para tratar a PKAN; (b) pelo menos um agente conhe- cido para tratar o diabetes; (c) instruções para tratar a PKAN; e (d) ins- truções para tratar o diabetes, síndrome metabólica, e/ou efeitos colate- rais do envelhecimento.
[00234] Em vários aspectos, os agentes e composições farmacêuti- cas conforme aqui descritos podem ser fornecidos em um kit. O kit pode incluir ainda combinações dos agentes e composições farmacêuticas como aqui descritos.
[00235] Em vários aspectos, o material informativo pode ser descri- tivo, educativo, comercial ou outro material relacionado aos métodos aqui discutidos e/ou ao uso dos agentes para os métodos aqui discuti- dos. Por exemplo, o material informativo pode se referir ao uso dos pre- sentes agentes para tratar um indivíduo portador de, ou que está em risco de desenvolver, uma desordem associada com a atividade da PanK. Os kits podem incluir adicionalmente itens para administrar os agentes da presente invenção a uma célula (em cultura ou in vivo) e/ou para administrar uma célula a um paciente.
[00236] Em vários aspectos, o material informativo pode incluir ins- truções para administrar a composição farmacêutica e/ou célula(s) de uma maneira adequada para tratar um ser humano, por exemplo, em uma dose, forma de dosagem, ou modo de administração adequados (por exemplo, uma dose, forma de dosagem ou modo de administração descritos neste relatório). Em um aspecto adicional, o material informa- tivo pode incluir instruções para administrar a composição farmacêutica a um indivíduo adequado, por exemplo, um ser humano portador de, ou que está em risco de desenvolver, uma desordem associada com a ati- vidade da PanK.
[00237] Em vários aspectos, a composição do kit pode incluir outros ingredientes, tais como um solvente ou tampão, um estabilizante, um conservante, uma fragrância ou outro ingrediente cosmético. Nesses as- pectos, o kit pode incluir instruções para misturar o agente e os demais ingredientes, ou para usar um ou mais compostos junto com os demais ingredientes.
[00238] Em um aspecto adicional, o composto e o pelo menos um agente conhecido por tratar a PKAN são coformulados. Em mais um aspecto, o composto e o pelo menos um agente conhecido por tratar a PKAN são coembalados.
[00239] Em um aspecto adicional, o composto e o pelo menos um agente conhecido por tratar o diabetes são coformulados. Em mais um aspecto, o composto e o pelo menos um agente conhecido por tratar o diabetes são coembalados.
[00240] Em um aspecto adicional, o pelo menos um agente conhe- cido por tratar a PKAN é selecionado entre baclofen, trihexifenidil, toxina botulínica, e um agente quelante do ferro. Em mais um aspecto, o agente quelante do ferro é a deferriprona.
[00241] Em um aspecto adicional, o kit compreende adicionalmente uma pluralidade de formas de dosagem, a pluralidade delas compreen- dendo uma ou mais doses; sendo que cada dose compreende uma quantidade eficaz do composto e do pelo menos um agente conhecido por tratar a PKAN. Em mais um aspecto, a quantidade eficaz é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em outro aspecto ainda, a quanti- dade eficaz é uma quantidade profilaticamente eficaz. Em outro aspecto ainda, cada dose do composto e de pelo menos um agente conhecido por tratar a PKAN são coembalados. Em mais um aspecto, cada dose do composto e do pelo menos um agente conhecido por tratar a PKAN são coformuladas.
[00242] Em um aspecto adicional, o pelo menos um agente conhe- cido por tratar o diabetes é selecionado entre insulina, albiglutida, exe- natida, liraglutida, pramlintida, dulaglutida, acarbose, alogliptina, mesi- lato de bromocriptina, canagliflozina, clorpropamida, colesevelam, da- pagliflozina, empagliflozina, glimepirida, glipizida, gliburida, linagliptina, metformina, miglitol, nateglinida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, saxagliptina, e sitagliptina.
[00243] Em um aspecto adicional, o kit compreende adicionalmente uma pluralidade de formas de dosagem, a pluralidade delas compreen- dendo uma ou mais doses; sendo que cada dose compreende uma quantidade eficaz do composto e de pelo menos um agente conhecido por tratar o diabetes. Em mais um aspecto, a quantidade eficaz é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em outro aspecto ainda, a quanti- dade eficaz é uma quantidade profilaticamente eficaz. Em outro aspecto ainda, cada dose do composto e pelo menos um agente conhecido por tratar o diabetes são coembalados. Em mais um aspecto, cada dose do composto e do pelo menos um agente conhecido por tratar o diabetes são coformulados.
4. Indivíduos
[00244] Em vários aspectos, o indivíduo dos métodos ora revelados é um vertebrado, por exemplo, um mamífero. Portanto, o indivíduo dos métodos revelados pode ser um ser humano, um primata que não o ho- mem, cavalo, porco, coelho, cachorro, ovelha, cabra, vaca, gato, preá ou roedor. O termo não indica uma idade ou sexo específico. Portanto, indivíduos adultos e recém-nascidos, bem como fetos, sejam eles ma- chos ou fêmeas, são visados para essa cobertura. Um paciente refere- se a um indivíduo que é portador de uma doença ou desordem. O termo “paciente” inclui indivíduos humanos e veterinários.
[00245] Em alguns aspectos dos métodos revelados, o indivíduo foi diagnosticado com a necessidade de tratamento antes da etapa de ad- ministração. Em alguns aspectos do método revelado, o indivíduo foi diagnosticado com uma desordem associada com a atividade da PanK antes da etapa de administração. Em alguns aspectos dos métodos re- velados, o indivíduo foi identificado com a necessidade de tratamento antes da etapa de administração. Em um aspecto, um indivíduo pode ser tratado profilaticamente com um composto ou composição revelados neste relatório, conforme discutido acima. a. Dosagem
[00246] A toxicidade e a eficácia terapêutica dos agentes e das com- posições farmacêuticas aqui descritos podem ser estabelecidas por in- termédio de procedimentos farmacêuticos convencionais, usando célu- las em cultura ou animais experimentais para determinar a LD50 (a dose letal para 50% da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz para 50% da população). A relação de dose entre efeitos tóxicos e tera- pêuticos é o índice terapêutico e pode ser expresso como a relação LD50/ED50. Polipeptídeos ou outros compostos que exibem índices tera- pêuticos expressivos são preferenciais.
[00247] Os dados obtidos a partir de ensaios com culturas de células e estudos complementares em animais podem ser utilizados para for- mular uma faixa de dosagem para uso em seres humanos. De preferên- cia, a dosagem desses compostos está circunscrita a uma gama de con- centrações circulatórias que incluem a ED50 com pouca ou nenhuma to- xicidade, e com poucos ou nenhum efeito adverso sobre a capacidade do ser humano de ouvir. A dosagem pode variar dentro dessa faixa de- pendendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. Para quaisquer agentes adotados nos métodos descritos, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios com culturas de células. Uma dose pode ser formulada em mo- delos animais para atingir uma faixa de concentração plasmática circu- lante que inclui a IC50 (ou seja, a concentração do composto de teste que atinge uma meia inibição máxima dos sintomas) conforme determi- nada em cultura de células. Essa informação pode ser usada para de- terminar mais precisamente as doses úteis em seres humanos. Os exemplos das quantidades de dosagem de um agente de diferenciação são pelo menos de cerca de 0,01 a 3000 mg por dia, por exemplo, pelo menos cerca de 0,00001, 0,0001, 0,001, 0,01, 0,1, 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, ou 3000 mg por kg por dia, ou mais.
[00248] As formulações e vias de administração podem ser individu- alizadas para a doença ou desordem tratada, e para o ser humano es- pecífico a ser tratado. Por exemplo, um indivíduo pode receber uma dose do agente uma ou duas ou mais vezes diariamente durante uma semana, um mês, seis meses, um ano, ou mais. O tratamento pode continuar indefinidamente, por exemplo, durante toda a vida do ser hu- mano. O tratamento pode ser administrado em intervalos regulares ou irregulares (uma vez a cada dois dias ou duas vezes por semana), e a dosagem e a sincronia da administração podem ser ajustadas ao longo do curso do tratamento como um todo. A dosagem pode permanecer constante no curso do esquema de tratamento, ou pode ser diminuída ou aumentada no decorrer do tratamento.
[00249] Em vários aspectos, a dosagem facilita um propósito alme- jado tanto para a profilaxia como para o tratamento sem efeitos colate- rais indesejados, tais como toxicidade, irritação ou resposta alérgica. Embora as necessidades individuais possam ser variáveis, a determi- nação das faixas ideais das quantidades eficazes das formulações está no âmbito das competências da técnica. As doses para seres humanos podem ser prontamente extrapoladas a partir de estudos com animais (Katocs et al., (1990) Capítulo 27 em Remington's Pharmaceutical Sci- ences, 18ª Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA). Em geral, a dosagem requerida para fornecer uma quantidade eficaz de uma formulação, que pode ser ajustada por um indivíduo versado na técnica, vai variar em função de diversos fatores, entre eles, idade, es- tado de saúde, condição física, peso, tipo e extensão da doença ou de- sordem do portador, frequência do tratamento, natureza da terapia con- corrente, se requerido, e da natureza e do escopo do(s) efeito(s) dese- jado(s) (Nies et al., (1996) Capítulo 3, Em: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª Ed., Hardman et al., eds., McGraw-Hill, Nova York, NY). b. Vias de Administração
[00250] A invenção também fornece as vias para administração dos compostos e composições reveladas. O compostos e composições da presente invenção podem ser administrados por terapia direta, usando administração sistêmica e/ou administração local. Em vários aspectos,
a via de administração pode ser determinada pelo médico ou prestador de serviços de saúde de um paciente, por exemplo, respeitando a ava- liação do paciente. Em vários aspectos, a terapia de um paciente indivi- dual pode ser customizada, por exemplo, o tipo de agente usado, as vias de administração, e a frequência de administração podem ser per- sonalizados. Em alternativa, a terapia pode ser realizada adotando um curso de tratamento convencional, por exemplo, usando agentes pré- selecionados e vias de administração e frequência de administração pré-selecionadas.
[00251] As vias de administração sistêmica podem incluir, mas não se limitam a, vias de administração parenteral, por exemplo, injeção in- travenosa, injeção intramuscular, e injeção intraperitoneal; vias de ad- ministração enterais, por exemplo, administração pela via oral, pasti- lhas, comprimidos prensados, pílulas, comprimidos, cápsulas, gotas (por exemplo, gotas auriculares), xaropes, suspensões e emulsões; ad- ministração retal, por exemplo, um supositório ou enema retal; um su- positório vaginal; um supositório uretral; vias de administração transdér- micas; e inalação (por exemplo, pulverizadores nasais).
[00252] Em vários aspectos, os modos de administração descritos acima podem ser combinados em qualquer ordem. H. Exemplos
[00253] Os exemplos a seguir são expostos para transmitir aos indi- víduos versados na técnica básica a divulgação e a descrição completas de como os compostos, composições, artigos, dispositivos e/ou méto- dos aqui reivindicados são produzidos e avaliados, e a sua função é meramente exemplificar a invenção e não restringirão o escopo daquilo que os inventores consideram como sua invenção. Houve um esforço no sentido de assegurar a exatidão dos números (por exemplo, quanti- dades, temperatura, etc.), mas alguns erros e desvios devem ser leva- dos em conta. A menos que indicado de outro modo, partes são partes em peso, a temperatura é expressa em °C ou é a temperatura ambiente, e a pressão é a pressão atmosférica ou aproximadamente a pressão atmosférica.
[00254] Os Exemplos são fornecidos para ilustrar a invenção e de forma alguma devem ser interpretados como limitadores da mesma. Os Exemplos são fornecidos para ilustrar a invenção e de forma alguma devem ser interpretados como limitadores da mesma.
1. Experimentos Químicos a. Procedimentos Gerais de Síntese i. Método A: 6-(4-(2-(4-ciclopropil-3-fluorofenil)acetil)pipe- razin-1-il)piridazina-3-carbonitrila
[00255] A uma mistura agitada fria (gelo) de ácido 2-(4-ciclopropil-3- fluorofenil) acético (150 mg, 0,772 mmol), cloreto de 4-(6-cianopiridazin- 3-il)piperazina-1-io (218 mg, 0,850 mmol, 88%), e HATU (382 mg, 1,0 mmol) em DMF (3,0 mL) foi adicionada DIPA pura (404 µL, 2,32 mmol). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 16 ho- ras, e depois aquecida a 50C por 1 hora. Em seguida, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (10 mL), e ex- traída com acetato de etila (2 x 15 mL). Os extratos combinados foram lavados com HCl 1N aquoso, solução de bicarbonato, e salmoura, secos em Na2SO4, e concentrados. O resíduo foi purificado em um cartucho de SiO2 de 25 g usando um gradiente de acetato de etila em hexanos (50% a 100%, e 100%) para proporcionar o composto do título (160 mg, 56,7%) como um sólido bege. Rf = 0,25 (EtOAc). ii. Método B: 6-(4-(2-(4-ciclopropil-3-fluorofenil)acetil)pipe- razin-1-il)piridazina-3-carbonitrila
[00256] A uma mistura agitada fria (gelo) de ácido 2-(4-ciclopropil-3- fluorofenil) acético (3,35 g, 17,2 mmol) e cloreto de 1-(6-cianopiridazin- 3-il)piperazina-1,4-diio (4,97 g, 19,0 mmol) em DMF (35 mL) foi adicio- nada uma solução de 50% de anidrido propil-fosfônico (13,3 mL, 22,4 mmol) em DMF, seguida pela adição de DIPA pura (13,8 mL, 79,3 mmol). A mistura da reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 17 horas. Em seguida, a reação foi arrefecida lentamente com água (100 mL) (ligeiramente exotérmica) e agitada por 10 minutos antes de ser filtrada em funil de Buchner, lavada com água (500 mL), e seca em alto vácuo para proporcionar 6-(4-(2-(4-ciclopropil- 3 fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridazina-3-carbonitrila (5,95 g, 94,4%) como um sólido esbranquiçado. A pureza deste produto é superior a 95%. O produto (4,77 g) foi adicionado a uma mistura de MeOH-EtOAc (1:1, 100 mL). A suspensão foi então aquecida a 80C por 10 minutos para obter uma solução de cor amarelo pálido, transparente. A solução foi filtrada, e o filtrado foi mantido em temperatura ambiente por 24 ho- ras. O sólido foi filtrado, enxaguado com EtOAc (10 mL), e seco para proporcionar 6-(4-(2-(4-ciclopropil-3-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piri- dazina-3-carbonitrila (3,55 g, 76,5%) como um sólido esbranquiçado. Pureza HPLC, >99,9%. b. Dados Espectrais dos Compostos Exemplificativos i. Exemplo 1: 6-(4-(2-(4-ciclopropil-3-fluorofenil)acetil)pi- perazin-1-il)piridazina-3-carbonitrila
[00257] 1 H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,96 – 6,95 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,88 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,87 – 3,82 (m, 2H), 3,82 – 3,78 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,74 – 3,70 (m, 2H), 3,57 – 3,53 (m, 2H), 2,11 – 2,02 (m, 1H), 1,02 – 0,96 (m, 2H), 0,75 – 0,59 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -119,81 (dd, J = 11,0, 7,9 Hz). LRMS, m/z: 388,07 (M+Na)+, 364,03 (M-1). iii. Exemplo 2: 1-(4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-il)-2-(4- ciclopropil-3-fluorofenil)etan-1-ona
[00258] 1 H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,27 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 7,05 – 6,77 (m, 4H), 3,89 – 3,51 (m, 10H), 2,18 – 1,97 (m, 1H), 1,06 – 0,87 (m, 2H), 0,72 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 2H). ESI-MS (M+1): 375,52. iv. Exemplo 3: (S)-6-(4-(2-(4-ciclopropil-3-fluorofenil)acetil)- 3-metilpiperazin-1-il)piridazina-3-carbonitrila
[00259] 1 H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,40 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,96 – 6,56 (m, 4H), 4,95 – 4,46 (m, 1H), 4,44 – 3,91 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,47 – 2,90 (m, 3H), 2,05 – 1,91 (m, 2H), 1,16 – 1,05 (m, 3H), 0,90 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 2H), 0,53 (d, J = 5,3 Hz, 2H). ESI-MS (M+1): 380,52. v. Exemplo 4: (R)-6-(4-(2-(4-ciclopropil-3-fluorofenil)acetil)- 3-metilpiperazin-1-il)piridazina-3-carbonitrila
[00260] 1 H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,40 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,95 – 6,55 (m, 4H), 4,93 – 4,45 (m, 1H), 4,44 – 3,89 (m, 3H), 3,76 – 3,58 (m, 2H), 3,46 – 2,91 (m, 3H), 2,08 – 1,91 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,97 – 0,82 (m, 2H), 0,58 – 0,55 (m, 2H). ESI-MS (M+1): 380,52. vi. Exemplo 5: (R)-1-(4-(6-cloropiridazin-3-il)-2-metilpipera- zin-1-il)-2-(4-ciclopropil-3-fluorofenil)etan-1-ona
[00261] 1 H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,26 – 7,12 (m, 1H), 6,93 – 6,71 (m, 4H), 4,92 – 4,39 (m, 1H), 4,30 – 3,74 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,45 – 2,91 (m, 3H), 1,97 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 1,18 – 1,08 (m, 3H), 0,95 – 0,82 (m, 2H), 0,59 – 0,53 (m, 2H). ESI-MS (M+1): 389,42. vii. Exemplo 6: (S)-1-(4-(6-cloropiridazin-3-il)-2-metilpipera- zin-1-il)-2-(4-ciclopropil-3-fluorofenil)etan-1-ona
[00262] 1 H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,24 – 7,09 (m, 1H), 6,92 – 6,53 (m, 4H), 4,95 – 4,40 (m, 1H), 4,31 – 3,74 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,44 – 3,15 (m, 1H), 3,15 – 2,75 (m, 2H), 2,03 – 1,91 (m, 1H), 1,17 – 1,06 (m, 3H), 0,95 – 0,83 (m, 2H), 0,53 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 2H). ESI- MS (M+1): 389,42. viii. Exemplo 7: 1-(4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-il)-2-(4- ciclopropilfenil)etan-1-ona
[00263] 1 H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,31 – 7,11 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,86 – 3,27 (m, 8H), 1,88 – 1,74 (m, 1H), 0,96 – 0,77 (m, 2H), 0,59 (d, J = 5,2 Hz, 2H). ESI-MS (M+1): 357,31.
ix. Exemplo 8; (R)-6-(4-(2-(4-ciclopropilfenil)acetil)-3-metil- piperazin-1-il)piridazina-3-carbonitrila
[00264] 1 H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,38 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,78 – 6,53 (m, 1H), 4,97 – 4,45 (m, 1H), 4,38 – 3,91 (m, 2H), 3,79 – 3,59 (m, 3H), 3,45 – 2,98 (m, 3H), 1,79 (ddd, J = 13,5, 8,7, 5,1 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,94 – 0,81 (m, 2H), 0,56 – 0,53 (m, 2H). ESI-MS (M+1): 362,56. x. Exemplo 9; (S)-6-(4-(2-(4-ciclopropilfenil)acetil)-3-metil- piperazin-1-il)piridazina-3-carbonitrila
[00265] 1 H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,47 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,91 – 6,70 (m, 1H), 4,79 (dd, J = 170,2, 10,0 Hz, 1H), 4,48 – 3,98 (m, 2H), 3,86 – 3,59 (m, 3H), 3,55 – 2,93 (m, 3H), 1,88 (tt, J = 8,5, 5,0 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,97 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 2H), 0,73 – 0,53 (m, 2H). ESI-MS (M+1): 362,47. xi. Exemplo 10; (R)-1-(4-(6-cloropiridazin-3-il)-2-metilpipera- zin-1-il)-2-(4-ciclopropilfenil)etan-1-ona
[00266] 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,38
(dt, J = 14,5, 6,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 12,5, 7,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,71 – 4,20 (m, 2H), 4,18 – 4,05 (m, 2H), 3,92 – 3,56 (m, 3H), 3,26 – 2,80 (m, 2H), 1,88 (tt, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,92 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 2H), 0,70 – 0,56 (m, 2H). ESI-MS (M+1): 371,42.
2. Caracterização dos Compostos Exemplificativos
[00267] Os compostos mostrados no Tabela 1 abaixo foram sinteti- zados com métodos idênticos ou análogos aos presentemente descri- tos. Os materiais de partida necessários estavam comercialmente dis- poníveis, estavam descritos na literatura, ou foram prontamente sinteti- zados por um indivíduo versado na técnica da síntese orgânica. TABELA 1. Nº Estrutura hPanK3 IC50 (nM) 1 8,9  0,8 2 2,9  0,5 3 6,5  0,8 4 12,5  1,5 5 6,9  0,5
Nº Estrutura hPanK3 IC50 (nM) 6 2,2  0,3 7 5,8  0,4 8 12,9  1,8 9 5,2  0,5 10 3,8  0,4
[00268] Os indivíduos versados na técnica perceberão que diversas modificações e variações podem ser aplicadas à presente invenção sem desvirtuar o seu escopo ou a sua essência. Outras modalidades da in- venção serão vislumbradas pelos profissionais da área a partir da aná- lise do relatório descritivo e da prática da invenção revelada. A intenção é que o relatório descritivo e os exemplos sejam vistos como meros exemplos, com a essência e o escopo verdadeiros da invenção sendo determinados pelas reivindicações que se seguem.

Claims (40)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura representada por uma fórmula: , onde Q2 é uma estrutura selecionada entre: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , e ; em que cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado indepen- dentemente entre hidrogênio, halogêneo, alcóxi C1-C4 e alquila C1-C4, e pelo menos um entre R3a, R3b, e R3c é halogêneo; e em que R4 é selecionado entre hidrogênio, halogêneo, –CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, e NO2, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q2 é uma estrutura selecionada entre: , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , e .
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q2 é uma estrutura selecionada entre: , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , e .
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q2 é uma estrutura: .
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3a é halogêneo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3a é –F.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3a é halogêneo e cada um de R3b e R3c é hidrogênio.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3a é –F e cada um de R3b e R3c é hidrogênio.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3c é halogêneo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que R3c é –F.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que cada um de R3a e R3c é –F e R3b é hidrogênio.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que R4 é –CN.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que R4 é –Cl.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto tem uma estrutura: .
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é selecionado entre: , , , ,
e
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é selecionado entre: , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , e .
17. Composto, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura representada por uma fórmula:
, em que A é selecionado entre O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3), e CH(OH); em que cada um de R3a, R3b, e R3c é selecionado indepen- dentemente entre hidrogênio, halogêneo, alcóxi C1-C4 e alquila C1-C4, e pelo menos um entre R3a, R3b, e R3c é halogêneo; e em que R4 é selecionado entre hidrogênio, halogêneo, –CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, e NO2, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que R3a é halogêneo.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que R3a é –F.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que R3a é halogêneo e cada um de R3b e R3c é hidro- gênio.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que R3a é –F e cada um de R3b e R3c é hidrogênio.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que R3c é halogêneo.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que R3c é –F.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que cada um de R3a e Rc é –F e R3b é hidrogênio.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que R4 é –CN.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que R4 é –Cl.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que o composto é selecionado entre: , , , , , , e
28. Método para modular a atividade da pantotenato quinase em pelo menos uma célula, caracterizado pelo fato de o método com- preender a etapa de contatar pelo menos uma célula com uma quanti- dade eficaz de pelo menos um composto como definido na reivindica- ção 1 ou 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que modular é inibir.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a célula está envolvida em uma patologia definida pelo heteromorfismo do gene associado com a enzima pantotenato quinase.
31. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a célula está envolvida em uma patologia definida pela desregulação da expressão do gene associado com a enzima pantote- nato quinase.
32. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que modular é ativar.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a célula está envolvida em uma patologia definida pelo heteromorfismo do gene associado com a enzima pantotenato quinase.
34. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a célula está envolvida em uma patologia definida pela desregulação da expressão do gene associado com a enzima pantote- nato quinase.
35. Método para o tratamento de uma desordem associada com a atividade da pantotenato quinase em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto como definido na reivin- dicação 1 ou 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar ao indivíduo uma quan- tidade eficaz de pantotenato e/ou ácido pantotênico.
37. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a desordem associada com a atividade da pantotenato quinase está associada com a coenzima A estar desregulada ou ele- vada, resultando em hiperglicemia.
38. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a desordem associada com a atividade da pantotenato quinase está associada com uma deficiência da pantotenato quinase ou coenzima A, resultando em neurodegeneração.
39. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofre de neurodegeneração com acúmulo cerebral de ferro ou desordem neurológica definida por função mitocon- drial reduzida.
40. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a desordem associada com a atividade da pantotenato quinase é selecionada entre distonia, efeitos extrapiramidais, disfagia, rigidez muscular e/ou enrijecimento dos membros, coreoatetose, tremor, demência, espasticidade, fragilidade muscular, ou convulsão.
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