CN101669952A - 哒嗪衍生物及其作为治疗剂的用途 - Google Patents

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CN101669952A CN200910173472A CN200910173472A CN101669952A CN 101669952 A CN101669952 A CN 101669952A CN 200910173472 A CN200910173472 A CN 200910173472A CN 200910173472 A CN200910173472 A CN 200910173472A CN 101669952 A CN101669952 A CN 101669952A
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M·阿布里欧
M·查菲弗
N·查卡
S·寿德胡里
傅建民
H·W·戈施文德
M·W·赫拉得
侯端杰
R·卡姆博耶
V·柯杜穆鲁
李文宝
刘世峰
V·莱纳
孙森根
孙绍毅
S·司维利多弗
涂驰
M·D·温瑟尔
张载辉
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Xenon Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明涉及哒嗪衍生物及其作为治疗剂的用途。本发明还公开了治疗哺乳动物、优选人中SCD－介导的疾病或病况的方法，其中该方法包括对有治疗需求的哺乳动物施用式(I)化合物，其中，x、y、W、V、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a如本申请中定义。还公开了包含式(I)化合物的药物组合物。

Description

哒嗪衍生物及其作为治疗剂的用途
本申请是申请号为200480021867.X、申请日为2004年7月29日、发明名称为“哒嗪衍生物及其作为治疗剂的用途”的专利申请(已授权)的分案申请。
技术领域
本发明一般地涉及硬脂酰基-辅酶A去饱和酶抑制剂，例如哒嗪衍生物，以及该类化合物在治疗和/或预防不同的人类疾病中的用途的领域，所述疾病包括由硬脂酰基-辅酶A去饱和酶(SCD)、优选SCD1介导的那些疾病，尤其是与提高的脂质水平有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症和代谢综合征等。
背景技术
酰基去饱和酶催化衍生自饮食来源或肝内从头合成的脂肪酸中的双键的形成。哺乳动物合成至少三种不同链长特异性的脂肪酸去饱和酶，它催化δ-9、δ-6和δ-5位的双键的加成。硬脂酰基-辅酶A去饱和酶(SCDs)在饱和脂肪酸的C9-C10位引入双键。优选的底物是棕榈酰基-辅酶A(16∶0)和硬脂酰基-辅酶A(18∶0)，它们分别转化成棕榈油酰基-辅酶A(16∶1)和油酰基-辅酶A(18∶1)。得到的单不饱和脂肪酸是用于掺入磷脂、甘油三酯和胆固醇酯的底物。
许多哺乳动物的SCD基因已经被克隆。例如，已经克隆了两个大鼠基因(SCD1、SCD2)，已经分离了四个小鼠SCD基因(SCD1、2、3和4)。虽然自从二十世纪七十年代以来在大鼠和小鼠中已经弄清楚了SCD的基本生物化学作用(Jeffcoat，R.等人，Elsevier Science(1984)，Vol.4，pp.85-112；de Antueno，RJ，Lipids(1993)，Vol.28，No.4，pp.285-290)，但它也只是最近才直接涉及人类疾病过程。
单个SCD基因，SCD1，已经在人类中被表征。SCD1被描述在Brownlie等人的PCT公开专利申请WO 01/62954中，它的公开被全文引入作为参考。第二个人类SCD同工型最近已被鉴定，由于它与小鼠或大鼠同工型几乎不具有序列同源性，因此，它已经被命名为人SCD5或hSCD5(PCT公开专利申请WO 02/26944，被全文引入本文作为参考)。
迄今为止，还不知道有特异性地抑制或调节SCD活性的小分子、药物样的化合物。在历史上，某些长链烃已经用于研究SCD活性。已知的例子包括硫杂脂肪酸、环丙烯样(cyclopropenoid)脂肪酸和某些共轭亚油酸异构体。特别地，认为顺式-12、反式-10共轭亚油酸抑制SCD酶的活性，减少SCD1 mRNA的丰度，而顺式-9、反式-11共轭亚油酸却不会。环丙烯样脂肪酸，例如在梧桐籽和棉籽中发现的那些，也已知抑制SCD活性。例如，梧桐脂酸(8-(2-辛基环丙烯基)辛酸)和锦葵酸(7-(2-辛基环丙烯基)庚酸)分别是梧桐酰基和锦葵酰基脂肪酸的C18和C16衍生物，在它们的C9-C10位具有环丙烯环。认为这些物质通过与酶的直接相互作用来抑制SCD酶的活性，从而抑制δ-9去饱和作用。可抑制SCD活性的其它物质包括硫杂脂肪酸，例如9-硫杂硬脂酸(也称为8-壬基硫代辛酸)以及其它具有亚砜基(sulfoxy)部分的脂肪酸。
这些已知的δ-9去饱和酶活性调节剂不适用于治疗与SCD1生物活性有关的疾病和障碍。没有一个已知的SCD抑制剂化合物对SCD或δ-9去饱和酶有选择性，因为它们也抑制其它去饱和酶和酶类。硫杂脂肪酸、共轭的亚油酸和环丙烯脂肪酸(锦葵酸和梧桐脂酸)在合理的生理剂量下是不适用的，它们也不是SCD1生物活性的特异性抑制剂，相反它们对其它去饱和酶，尤其是环丙烯脂肪酸的δ-5和δ-6去饱和酶显示出交叉抑制。
SCD酶活性的小分子抑制剂的缺乏是一个较大的科学和医学缺憾，因为现在证据显示，SCD活性直接涉及共同的人类疾病过程：参见例如Attie，A.D.等人，″Relationship between stearoyl-CoAdesaturase activity and plasma triglycerides in human and mousehypertriglyceridemia″，J.Lipid Res.(2002)，Vol.43，No.11，pp.1899-907；Cohen，P.等人，″Role for stearoyl-CoA desaturase-1 inleptin-mediated weight loss″，Science(2002)，Vol.297，No.5579，pp.240-3，Ntambi，J.M.等人，″Loss of stearoyl-CoA desaturase-1function protects mice against adiposity″，Proc.Natl.Acad.Sci. USA.(2002)，Vol.99，No.7，pp.11482-6。
本发明通过提供新类型化合物解决了这个问题，该化合物适用于调节SCD活性和调节脂质水平，尤其是血浆脂质水平，并且适用于治疗由SCD-介导的疾病，例如与血脂异常(dyslipidemia)有关的疾病和脂质代谢的障碍，尤其是与提高的脂质水平有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症和代谢综合征等。
相关的文献
U.S.专利第6,677,452号公开了新的吡啶甲酰胺或氨磺酰衍生物化合物。PCT公开的专利申请WO 03/075929、WO 03/076400和WO03/076401公开了具有组蛋白脱乙酰基酶抑制酶活性的化合物。
发明内容
本发明提供了调节硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性的哒嗪衍生物。使用该类衍生物调节硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性的方法和包含该类衍生物的药物组合物也包含在内。
相应地，一方面，本发明提供了式(I)化合物：
Figure G2009101734726D00031
其中：
x和y各自独立地是1、2或3；
W是-C(O)N(R1)-；-C(O)N[C(O)R1a]-、-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
V是-C(O)-、-C(S)-或-C(R10)H；
各R1独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基取代基取代的C2-C6烷基；
R1a选自氢、C1-C6烷基和环烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R2是具有2到4个环的多环结构，其中，环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或者全部可相互稠合；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R3是具有2到4个环的多环结构，其中，环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或者全部可相互稠合；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R12)2；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起，或R9和R9a一起是氧代基，条件是当V是-C(O)-时，R7和R7a一起，或R8和R8a一起不形成氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10是氢或C1-C3烷基；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基；
它们的立体异构体、对映异构体或互变异构体，它们的药学上可接受的盐，它们的药物组合物或它们的前药。
另一方面，本发明提供了式(II)化合物：
Figure G2009101734726D00051
其中：
x和y各自独立地是1、2或3；
W选自-C(O)N(R1)-和-N(R1)C(O)-；
各R1独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R2选自C7-C12烷基、C3-C12链烯基、C7-C12羟基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12羟基链烯基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基烷基和C3-C12杂芳基烷基；
或R2是具有2到4个环的多环结构，其中，环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或者全部可相互稠合；
R3选自C3-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12羟基烷基、C3-C12羟基链烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C5-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R3是具有2到4个环的多环结构，其中，环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或者全部可相互稠合；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起，或R9和R9a一起是氧代基，条件是当V是-C(O)-时，R7和R7a一起，或R8和R8a一起不形成氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
包括它们的立体异构体、对映异构体或互变异构体，它们的药学上可接受的盐，它们的药物组合物或它们的前药。
另一方面，本发明提供了式(III)化合物：
Figure G2009101734726D00061
其中：
x和y各自独立地是1、2或3；
A是氧或硫；
W选自-C(O)N(R1)-和-N(R1)C(O)-；
各R1独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R2是具有2到4个环的多环结构，其中，环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的一些或者全部可相互稠合；
R3是任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基C1-C6烷基磺酰基、-N(R11)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R11)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基的取代基取代的苯基，条件是R3不是被任选取代的噻吩基取代的苯基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起，或R9和R9a一起是氧代基，条件是当V是-C(O)-时，R7和R7a一起，或R8和R8a一起不形成氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；以及
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；
它们的立体异构体、对映异构体或互变异构体，它们的药学上可接受的盐，它们的药物组合物或它们的前药。
另一方面，本发明提供了式(IV)化合物：
Figure G2009101734726D00071
其中：
x和y各自独立地是1、2或3；
各R1独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R2是具有2到4个环的多环结构，其中，环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或全部可相互稠合；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R3是具有2到4个环的多环结构，其中，环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或全部可相互稠合；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起，或R9和R9a一起是氧代基，条件是当V是-C(O)-时，R7和R7a一起，或R8和R8a一起不形成氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
它们的立体异构体、对映异构体或互变异构体，它们的药学上可接受的盐，它们的药物组合物或它们的前药。
另一方面，本发明提供了式(Va)化合物：
其中：
x和y各自独立地是1、2或3；
W是-C(O)N(R1)-；-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
各R1独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R2选自C7-C12烷基、C2-C12链烯基、C7-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R12)2；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起，或R9和R9a一起是氧代基，条件是当V是-C(O)-时，R7和R7a一起，或R8和R8a一起不形成氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10是氢或C1-C3烷基；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基；
然而条件是R2不可能是吡嗪基、吡啶酮基、吡咯烷酮基或咪唑基；
它们的立体异构体、对映异构体或互变异构体，它们的药学上可接受的盐，它们的药物组合物或它们的前药。
另一方面，本发明提供了式(Vb)化合物：
Figure G2009101734726D00101
其中：
x和y各自独立地是1、2或3；
W是-C(O)N(R1)-；-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
各R1独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
R3选自C7-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基或C2-C12烷氧基烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R12)2；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起，或R9和R9a一起是氧代基，条件是当V是-C(O)-时，R7和R7a一起，或R8和R8a一起不形成氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10是氢或C1-C3烷基；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基；
以及它们的立体异构体、对映异构体或互变异构体，它们的药学上可接受的盐，它们的药物组合物或它们的前药。
另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物，优选人中由SCD-介导的疾病或病况的方法，其中，该方法包括给予有治疗需求的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物。
另一方面，本发明提供了用于治疗、预防和/或诊断与SCD的生物学活性有关的疾病或病况，例如由心血管障碍造成的疾病和/或代谢综合征(包括血脂异常、胰岛素抵抗和肥胖症)的化合物或药物组合物。
另一方面，本发明提供了预防或治疗患有提高的脂质水平，例如血浆脂质水平，尤其是提高的甘油三酯或胆固醇水平的患者中与这类提高的有关的疾病或病况的方法，其包括对所述患者施用治疗或预防有效量的本文公开的组合物。本发明还涉及具有降低哺乳动物中脂质水平、尤其是甘油三酯和胆固醇水平的治疗能力的新化合物。
另一方面，本发明提供了药物组合物，它包含如上所述的本发明化合物以及药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，它包含药学上可接受载体中的本发明化合物，该化合物的量是当对动物，优选哺乳动物，最优选人类患者施用时，有效调节甘油三酯水平、或有效治疗与血脂异常有关的疾病和脂质代谢障碍的量。在该组合物的一个实施方案中，在施用所述化合物之前，患者具有提高的脂质水平，例如提高的血浆甘油三酯或胆固醇，并且所述化合物以有效降低所述脂质水平的量存在。
另一方面，本发明提供了治疗发生了由硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)介导的疾病或病况的患者，或保护患者避免发生该疾病或病况的方法，该方法包括对患有该疾病或病况，或处于发生该疾病或病况危险的患者施用治疗有效量的当对给药时抑制患者SCD活性的化合物。
另一方面，本发明提供了利用经本文公开的方法鉴定的化合物治疗一类涉及脂质代谢的疾病的方法。据此，本文公开了一系列化合物，该化合物基于从试验化合物库中鉴定治疗剂的筛选试验，具有所述活性，所述治疗剂调节所述SCD的生物活性，并适用于治疗与脂质例如甘油三酯、VLDL、HDL、LDL和/或总胆固醇的血清水平有关的人类疾病或病况。
定义
本文命名的某些化学基团的前面加上了表示在所示化学基团中将发现的碳原子总数的速记符号。例如，C7-C12烷基描述的是烷基，如下所定义，具有总共7到12个碳原子，C4-C12环烷基烷基描述的是环烷基烷基，如下所定义，具有总共4到12个碳原子。速记符号中的总碳数不包括可存在于所述基团的取代基中的碳。
相应地，除非明确指出不同，说明书和附加权利要求中所用的下列术语具有以下指出的含义：
″甲氧基″指的是-OCH3基团。
″氰基″指的是-CN基团。
″硝基″指的是-NO2基团。
″三氟甲基″指的是-CF3基团。
″氧代″指的是＝O取代基。
″硫代″指的是＝S取代基。
″烷基″指的是只由碳和氢原子组成的直烃链或支烃链基团，不含不饱和，含1到12个碳原子，优选1到8个碳原子或1到6个碳原子，它通过单键与分子的其余部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非说明书中有另外明确地规定，否则烷基可任选被下列基团的一个取代：烷基、链烯基、卤素、卤代链烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1到2)、-S(O)tOR16(其中t是1到2)、-S(O)tR16(其中t是0到2)和-S(O)tN(R14)2(其中t是1到2)，其中，各R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；以及各R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中，以上各个取代基未被取代，除非另有说明。
″C1-C3烷基″指的是含1到3个碳原子的如上定义的烷基基团。C1-C3烷基基团可像对烷基定义的那样被任选取代。
″C1-C6烷基″指的是含1到6个碳原子的如上定义的烷基基团。C1-C6烷基基团可像对烷基定义的那样被任选取代。
″C1-C12烷基″指的是含1到12个碳原子的如上定义的烷基基团。C1-C12烷基基团可像对烷基定义的那样被任选取代。
″C2-C6烷基″指的是含2到6个碳原子的如上定义的烷基基团。C2-C6烷基基团可像对烷基定义的那样被任选取代。
″C3-C6烷基″指的是含3到6个碳原子的如上定义的烷基基团。C3-C6烷基基团可像对烷基定义的那样被任选取代。
″C3-C12烷基″指的是含3到12个碳原子的如上定义的烷基基团。C3-C12烷基基团可像对烷基定义的那样被任选取代。
″C6-C12烷基″指的是含6到12个碳原子的如上定义的烷基基团。C6-C12烷基基团可像对烷基定义的那样被任选取代。
″C7-C12烷基″指的是含7到12个碳原子的如上定义的烷基基团。C7-C12烷基基团可像对烷基定义的那样被任选取代。
″链烯基″指的是只由碳和氢原子组成的直烃链或支烃链基团，含至少一个双键，含2到12个碳原子，优选1到8个碳原子或1到6个碳原子，它通过单键与分子的其余部分相连，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基和戊-1，4-二烯基等。除非说明书中有另外明确地规定，否则链烯基可任选被下列基团的一个取代：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、卤代链烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R1 4)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1到2)、-S(O)tOR16(其中t是1到2)、-S(O)tR16(其中t是0到2)和-S(O)tN(R14)2(其中t是1到2)，其中，各R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中，以上各取代基未被取代。
″C3-C12链烯基″指的是含3到12个碳原子的如上定义的链烯基基团。C3-C12链烯基基团可像对链烯基定义的那样被任选取代。
″C2-C12链烯基″指的是含2到12个碳原子的如上定义的链烯基基团。C2-C12链烯基基团可像对链烯基定义的那样被任选取代。
″亚烷基”和“亚烷基链″指的是只由碳和氢原子组成的二价直烃链或支烃链，将分子的其余部分与基团相连，不含不饱和，含1到12个碳原子，优选含1到8个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基和正亚丁基等。亚烷基链可通过链内的一个碳或通过链内的任意两个碳与分子的其余部分以及与基团相连。
″亚链烯基”和“亚链烯基链″指的是只由碳和氢原子组成的二价直烃链或支烃链，将分子的其余部分与基团相连，含至少一个双键，含2到12个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基和正亚丁烯基等。亚链烯基链通过单键与分子的其余部分相连，通过双键或单键与基团相连。亚链烯基链与分子的其余部分以及与基团相连的点可以通过链内的一个碳或任意两个碳。
″亚烷基桥″指的是只由碳和氢组成的二价直烃桥或支烃桥，它连接同一个环结构的两个不同的碳，不含不饱和，含1到12个碳原子，优选含1到8个碳，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基和正亚丁等。亚烷基桥可连接环结构内部的任意两个碳。
″烷氧基″指的是式-ORa的基团，其中，Ra是如上定义的烷基基团。烷氧基基团的烷基部分可像对烷基基团定义的那样被任选取代。
″C1-C6烷氧基″指的是含1到6个碳原子的如上定义的烷氧基基团。C1-C6烷氧基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″C1-C12烷氧基″指的是含1到12个碳原子的如上定义的烷氧基基团。C1-C12烷氧基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″C3-C12烷氧基″指的是含3到12个碳原子的如上定义的烷氧基基团。C3-C12烷氧基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″烷氧基烷基″指的是式-Ra-O-Ra的基团，其中，各Ra独立地是如上定义的烷基基团。氧原子可与任一烷基基团中的任意碳键合。烷氧基烷基基团的各烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″C2-C12烷氧基烷基″指的是含2到12个碳原子的如上定义的烷氧基烷基基团。C2-C12烷氧基烷基基团的各烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″C3烷氧基烷基″指的是含3个碳原子的如上定义的烷氧基烷基基团。C3烷氧基烷基基团的各烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″C3-C12烷氧基烷基″指的是含3到12个碳原子的如上定义的烷氧基烷基基团。C3-C12烷氧基烷基基团的各烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″烷基磺酰基″指的是式-S(O)2Ra的基团，其中，Ra是如上定义的烷基。烷基磺酰基基团的各烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″C1-C6烷基磺酰基″指的是含1到6个碳原子的如上定义的烷基磺酰基基团。C1-C6烷基磺酰基可像以上对烷基磺酰基定义的那样被任选取代。
″芳基″指的是只由氢和碳组成的芳香的单环或多环烃环系，含6到19个碳原子，优选6到10个碳原子，其中，环系可部分或全部饱和。芳基包括但并不限于例如芴基、苯基和萘基。除非说明书中有另外明确地规定，否则术语″芳基″或前缀″芳″(例如″芳烷基″中)意味着包括芳基基团，它任选被一个或多个选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、卤代链烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1到2)、-R15-S(O)tOR16(其中t是1到2)、-R15-S(O)tR16(其中t是0到2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t是1到2)，其中，各R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚链烯基链；各R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中，以上各取代基未被取代。
″芳烷基″指的是式-RaRb基团，其中，Ra是如上定义的烷基基团，Rb是如上定义的一个或多个芳基基团，例如苯甲基和二苯基甲基等。芳烷基基团的芳基部分可像以上对芳基描述的那样被任选取代。芳烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″C7-C12芳烷基″指的是含7到12个碳原子的如上定义的芳烷基。C7-C12芳烷基基团的芳基部分可像以上对芳基描述的那样被任选取代。C7-C12芳烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″C13-C19芳烷基″指的是含13到19个碳原子的如上定义的芳烷基。C13-C19芳烷基基团的芳基部分可像以上对芳基描述的那样被任选取代。C13-C19芳烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″芳链烯基″指的是式-RcRb的基团，其中，Rc是如上定义的链烯基基团，Rb是如上定义的一个或多个芳基基团，如上所述，它可被任选取代。芳链烯基基团的芳基部分可像以上对芳基描述的那样被任选取代。芳链烯基基团的链烯基部分可像以上对链烯基定义的那样被任选取代。
″芳氧基″指的是式-ORb的基团，其中，Rb是如上定义的芳基。如上定义，芳氧基基团的芳基部分可被任选取代。
″芳基-C1-C6烷基″指的是式-Rh-Ri的基团，其中，Rh是含1到6个碳原子的非支链的烷基基团，Ri是与烷基基团的末端碳相连的芳基。
″环烷基″指的是只由碳和氢原子组成的稳定的非芳香单环或双环烃基团，含3到15个碳原子，优选含3到12个碳原子，它是饱和的或不饱和的，通过单键与分子的剩余部分相连，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和萘烷基等。除非说明书中有另外明确地规定，否则术语″环烷基″意味着包括环烷基基团，它任选被一个或多个选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、卤代链烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1到2)、-R15-S(O)tOR16(其中t是1到2)、-R15-S(O)tR16(其中t是0到2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t是1到2)，其中，各R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚链烯基链；以及各R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中，以上各取代基未被取代。
″C3-C6环烷基″指的是含3到6个碳原子的如上定义的环烷基基团。C3-C6环烷基基团可像以上对环烷基定义的那样被任选取代。
″C3-C12环烷基″指的是含3到12个碳原子的如上定义的环烷基基团。C3-C12环烷基基团可像以上对环烷基定义的那样被任选取代。
″环烷基烷基″指的是式-RaRd的基团，其中，Ra是如上定义的烷基基团，且Rd是如上定义的环烷基基团。环烷基基团的环烷基部分可像以上对环烷基基团定义的那样被任选取代。环烷基基团的烷基部分可像以上对烷基基团定义的那样被任选取代。
″C4-C12环烷基烷基″指的是如上定义的含4到12个碳原子的环烷基烷基基团。C4-C12环烷基烷基基团可像以上对环烷基烷基定义的那样被任选取代。
″卤素″指的是溴、氯、氟或碘。
″卤代烷基″指的是如上定义的烷基基团，它被一个或多个如上定义的卤素基团取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基基团的烷基部分可被任选取代，如以上对烷基所定义的那样。
″卤代链烯基″指的是被一个或多个如上定义的卤素基团取代的如上定义的链烯基基团，例如2-溴乙烯基和3-溴丙-1-烯基等。卤代链烯基基团的链烯基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″杂环基″指的是由碳原子和1到5个选自氮、氧和硫的杂环子组成的稳定的3-到18-元非芳香单环基团。对于本发明的目的而言，杂环基基团可以是单环、二环、三环或四环环系，它可包含稠合环系或桥环系；杂环基基团中的氮、碳或硫原子可被任选氧化；氮原子可被任选季铵化；且杂环基基团可以是部分或全部饱和的。该杂环基基团的例子包括但并不限于二氧戊环基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧-硫代吗啉基和1，1-二氧-硫代吗啉基。除非说明书中有另外明确地规定，否则术语″杂环基″意味着包括如上定义的杂环基基团，它任选被一个或多个下列取代基取代：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、卤代链烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1到2)、-R15-S(O)tOR16(其中t是1到2)、-R15-S(O)tR16(其中t是0到2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t是1到2)，其中，各R14独立地是氢、烷基、链烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚链烯基链；且各R16是烷基、链烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中，以上各取代基未被取代。
″C3-C12杂环基″指的是含3到12个碳的如上定义的杂环基基团。C3-C12杂环基可像以上对杂环基定义的那样被任选取代。
″杂环基烷基″指的是式-RaRe的基团，其中，Ra是如上定义的烷基基团，且Re是如上定义的杂环基基团，如果杂环基是含氮的杂环基，杂环基可通过氮原子与烷基基团相连。杂环基烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。杂环基烷基基团的杂环基部分可像以上对杂环基定义的那样被任选取代。
″C3-C12杂环基烷基″指的是含3到12个碳的如上定义的杂环基烷基基团。C3-C12杂环基烷基基团可像以上对杂环基烷基定义的那样被任选取代。
″杂芳基″指的是由碳原子和1到5个选自氮、氧和硫的杂环子组成的稳定的5-到18-元非芳环基团。对于本发明的目的而言，杂芳基基团可以是单环、二环、三环或四环环系，它可包含稠合环系或桥环系；杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可被任选氧化；氮原子可被任选季铵化。例子包括但并不限于氮杂
Figure G2009101734726D00201
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲嗪基、异噁唑基、二氮杂萘基、噁二唑基、2-氧氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹噁啉、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)。除非说明书中有另外明确地规定，否则术语″杂芳基″意味着包括如上定义的杂芳基基团，它任选被一个或多个下列取代基取代：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、卤代链烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1到2)、-R15-S(O)tOR16(其中t是1到2)、-R15-S(O)tR16(其中t是0到2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t是1到2)，其中，各R14独立地是氢、烷基、链烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚链烯基链；且各R16是烷基、链烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中，以上各取代基未被取代。
″C1-C12杂芳基″指的是含1到12个碳原子的如上定义的杂芳基基团。C1-C12杂芳基可像以上对杂芳基定义的那样被任选取代。
″C5-C12杂芳基″指的是含5到12个碳原子的如上定义的杂芳基基团。C5-C12杂芳基可像以上对杂芳基定义的那样被任选取代。
″杂芳基烷基″指的是式-RaRf的基团，其中，Ra是如上定义的烷基基团，且Rf是如上定义的杂芳基基团。杂芳基烷基基团的杂芳基部分可像以上对杂芳基定义的那样被任选取代。杂芳基烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″C3-C12杂芳基烷基″指的是含3到12个碳原子的如上定义的杂芳基烷基基团。C3-C12杂芳基烷基可像以上对杂芳基烷基定义的那样被任选取代。
″杂芳基环烷基″指的是式-RdRf的基团。其中，Rd是如上定义的环烷基基团，且Rf是如上定义的杂芳基基团。杂芳基环烷基基团的环烷基部分可像以上对环烷基定义的那样被任选取代。杂芳基环烷基基团的杂芳基部分可像以上对杂芳基定义的那样被任选取代。
″杂芳基链烯基″指的是式-RbRf的基团，其中，Rb是如上定义的链烯基基团，且Rf是如上定义的杂芳基基团。杂芳基链烯基基团的杂芳基部分可像以上对杂芳基定义的那样被任选取代。杂芳基链烯基基团的链烯基部分可像以上对链烯基定义的那样被任选取代。
″羟基烷基″指的是式-Ra-OH的基团，其中，Ra是如上定义的烷基基团。羟基可通过烷基基团内的任意碳与烷基基团相连。羟基烷基的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″C2-C12羟基烷基″指的是含2到12个碳原子的如上定义的羟基烷基基团。C2-C12羟基烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″C3-C12羟基烷基″指的是含3到12个碳原子的如上定义的羟基烷基基团。C3-C12羟基烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″C7-C12羟基烷基″指的是含7到12个碳原子的如上定义的羟基烷基基团。C7-C12羟基烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″羟基链烯基″指的是式-Rc-OH的基团，其中，Rc是如上定义的链烯基基团。羟基可通过链烯基基团内的任意碳与链烯基基团相连。羟基链烯基的链烯基部分可像以上对链烯基定义的那样被任选取代。
″C2-C12羟基链烯基″指的是含2到12个碳原子的如上定义的羟基链烯基基团。C2-C12羟基链烯基基团的链烯基部分可像以上对链烯基定义的那样被任选取代。
″C3-C12羟基链烯基″指的是含3到12个碳原子的如上定义的羟基链烯基基团。C3-C12羟基链烯基基团的链烯基部分可像以上对链烯基定义的那样被任选取代。
″羟基-C1-C6-烷基″指的是式-Rh-OH的基团，其中，Rh是含1到6个碳原子的无支链的烷基基团，羟基基团与末端碳相连。
″三卤代烷基″指的是被三个如上定义的卤素基团取代的如上定义的烷基基团，例如三氟甲基。三卤代烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
″C1-C6三卤代烷基″指的是含1到6个碳原子的如上定义的三卤代烷基基团。C1-C6三卤代烷基可像以上对三卤代烷基定义的那样被任选取代。
″三卤代烷氧基″指的是式-ORg的基团，其中，Rg是如上定义的三卤代烷基。三卤代烷氧基的三卤代烷基部分可像以上对三卤代烷基定义的那样被任选取代。
″C1-C6三卤代烷氧基″指的是含1到6个碳原子的如上定义的三卤代烷氧基基团。C1-C6三卤代烷氧基可像以上对三卤代烷氧基定义的那样被任选取代。
″多环结构″指的是含2到4个环的多环系，其中，环独立地选自如上定义的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。各环烷基可像以上对环烷基定义的那样被任选取代。各芳基可像以上对芳基定义的那样被任选取代。各杂环基可像以上对杂环基定义的那样被任选取代。各杂芳基可像以上对杂芳基定义的那样被任选取代。环可通过直接键与其它的相连，或所述环的一些或全部可相互稠合。例子包括但并不限于被芳基取代的环烷基基团；被芳基取代的环烷基，其依次被另一个芳基取代；等等。
″前药″意味着表示可在生理条件下或通过溶剂分解作用转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语″前药″指的是本发明化合物的代谢前体，它是药学上可接受的。当对有治疗需求的受试者施用时，前药可以是无活性的，但它在体内转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化生成本发明的母体化合物，例如通过血液中的水解作用。前药化合物经常提供哺乳动物有机体内的溶解度、组织相容性或缓释方面的优点(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam)。
有关前药的讨论提供在Higuchi，T.，等人，″Pro-drugs as NovelDelivery Systems，″A.C.S.Symposium Series，Vol.14 and inBioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中，它们二者都被全文引入作为本文的参考。
术语″前药″也意味着包括任意共价键合的载体，当该前药对哺乳动物受试者给药时，它在体内释放本发明的活性化合物。可通过修饰本发明化合物中存在的官能团来制备本发明化合物的前药，按照这样的方式，即变体以常规操作裂解或在体内裂解成本发明的母体化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任意基团相键合的本发明的化合物，当本发明化合物的前药对哺乳动物受试者进行给药时，分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的例子包括但并不限于本发明化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物，等等。
″稳定化合物″和″稳定结构″意味着表示一个化合物从反应混合物中分离时能足够稳定的存在，达到有用的纯度，配制成有效的治疗剂。
″哺乳动物″包括人和家畜，例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马和兔等。
″任选的″或″任选地″意味着随后描述的情况事件可以或者可以不发生，并且描述包括了所述事件或情况发生的例子以及不发生的例子。例如，″任选取代的芳基″意味着芳基基团可以或者可以不被取代，描述包括了取代的芳基基团以及没有取代的芳基基团的情况。
″药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂″包括但并不限于已经被美国食品和药品监督管理局批准为可用于人或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
″药学上可接受的盐″包括酸加成盐和碱加成盐。
″药学上可接受的酸加成盐″指的是保持游离碱的生物有效性和性质的那些盐，它不是生物学上或者其它方面不受欢迎的，它与以下酸一起形成：无机酸例如但并不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等，以及有机酸例如但并不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧-戊二酸、甘油磷酸、羟基乙酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸等。
″药学上可接受的碱加成盐″指的是保持游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它不是生物学上或者其它方面不受欢迎的。这些盐是从无机碱或有机碱与游离酸的加成制备的。衍生自无机碱的盐包括但并不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐等。优选的无机酸盐是铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但并不限于伯、仲和叔胺，取代胺包括天然存在的取代胺、环胺，以及阳离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲氨乙醇、2-二甲氨乙醇、2-二乙氨乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、N，N′-二苄基乙二胺、亚乙基二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、三乙醇胺、缓血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂等的盐。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
通常结晶法产生本发明化合物的溶剂化物。当用于本文中时，术语″溶剂化物″指的是聚集体，它包含一个或多个本发明化合物的分子和一个或多个溶剂分子。溶剂可以是水，在这种情况下，溶剂化物可以是水合物。可替代地，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物和四水合物等，以及相应的溶剂化物形式。本发明化合物可以是真正的溶剂化物，而在其它情况下，本发明化合物可只保留外带的水或者是水加一些外带的溶剂的混合物。
“药物组合物”指的是本发明化合物和本领域通常可接受用于传递生物活性化合物给哺乳动物例如人类的介质组成的制剂。该类介质包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
″治疗有效量″指的是当对哺乳动物优选人类给药时，足以有效治疗如下定义的哺乳动物优选人类中SCD-介导的疾病或病况的本发明化合物的量。构成″治疗有效量″的本发明化合物的量，将根据化合物、病况及其严重程度、待治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可以由本领域的普通技术人员根据他自己的知识和本说明书公开的内容进行常规地确定。
本文所用的″治疗(Treating)″或″治疗(treatment)″覆盖了治疗患有目的疾病或障碍的哺乳动物优选人类中的目的疾病或病况，包括：
(i)预防哺乳动物中疾病或病况的发生，尤其是，当该哺乳动物倾向于该病况，但还未被诊断成患有该病况时；
(ii)抑制疾病或病况，也就是，阻止它的发展；或
(iii)缓解疾病或病况，也就是，使疾病或病况消退。
当用于本文中时，术语″疾病″和″病况″可交换使用，或者区别在于特定的疾病或病况可能还没有已知的成因因素(以至于病因学还没有被弄清楚)，因此，它仍然没有被看作是疾病，而只被看作是不良的病况或综合征，其中，或多或少的一组特定症状已经被临床医生鉴定出来了。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可包含一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式，它们以绝对立体化学的方式可被定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸为(D)-或(L)-。本发明意味着包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋形式和光学纯形式。用手性合成子或手性试剂可制备光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体，或者用常规技术例如使用手性柱的HPLC拆分。当本文描述的化合物包含烯属双键或其它几何不对称中心时，或者除非特别说明，它指的是化合物包括E和Z几何异构体。同样，所有的互变异构形式也包括在内。
“立体异构体”指的是由相同的键键合但具有不同的三维结构的相同原子构成的化合物，它们是不可互换的。本发明关注各种立体异构体及其混合物，包括“对映异构体”，它指的是两个立体异构体，它们的分子是另一个的不可叠加的镜像。
″互变异构体″指的是质子从分子的一个原子移动到同一个分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
本文所用的化学命名方案和结构图采用和依据的是Chemdrawversion 7.0.1(购自Cambridgesoft Corp.，Cambridge，MA)所利用的化学命名特征。对于本文采用的复合化学名来说，取代基在它连接的基团之前命名。例如，环丙基乙基包括乙基主链和环丙基取代基。在化学结构图中，所有的键都要确定，除非假定与足够的氢原子键合以使价完整的某些碳原子。
例如，式(III)化合物，如以上发明概述中所述的，其中，x和y都是1；A是氧；W是-N(R1)C(O)-；R1、R4、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各是氢；R2是2-环丙基乙基，且R3是2，5-二氯苯基，也就是下式化合物：
Figure G2009101734726D00271
本文命名为6-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺。
本发明化合物的某些基团在本文中被描写成本发明化合物的两部分之间的键。例如在下式(I)中：
Figure G2009101734726D00272
W例如被描述成是-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)N(R1)-；且V被描述成-C(O)-、-C(S)-或-C(R10)-。该描述意味着描述了如下与R2基团相连的W基团：R2-N(R1)C(O)-、R2-C(O)N(R1)-或R2-N(R1)C(O)N(R1)-；且意味着描述了如下与R3基团相连的V基团：-C(O)-R3、-C(R10)-R3或-C(S)-R3。换句话说，从以上描述的式(I)看来，W和V键基团的描述意味着要从左读到右。
发明的具体方案
如上面的发明概述部分所列，在本发明的一个实施方案中，一类式(II)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各是1；W选自-C(O)N(R1)-和-N(R1)C(O)-；各R1独立地选自氢或C1-C6烷基；R2选自C7-C12烷基、C3-C12链烯基、C7-C12羟基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12羟基链烯基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基烷基和C3-C12杂芳基烷基；各R2任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)OR11、C1-C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；R3选自C3-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12羟基烷基、C3-C12羟基链烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C5-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；各R3任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基、羟基、-N(R12)2、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基环烷基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；且R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基或芳烷基；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
在这一类式(II)化合物中，化合物的一个亚类涉及如下化合物，其中，W是-N(R1)C(O)-；R1是氢；R2是C4-C12环烷基烷基；R3是C3-C12烷基或C3-C12链烯基，各任选被一个或多个卤素基团取代；R4和R5各自是氢；且R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
这一类式(II)化合物的又一个亚类涉及如下化合物，其中，W是-N(R1)C(O)-；R1是氢；R2是C4-C12环烷基烷基；R3是任选被一个或多个选自羟基、C1-C6三卤代烷基或C1-C6烷基的取代基取代的C3-C12环烷基；R4和R5各自是氢；且R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
这一类式(II)化合物的又一个亚类涉及如下化合物，其中，W是-N(R1)C(O)-；R2是C4-C12环烷基烷基，和R3是任选被一个或多个卤素基团取代的C3-C12羟基烷基；R4和R5各自是氢；且R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
这一类式(II)化合物的又一个亚类涉及如下化合物，其中，W是-N(R1)C(O)-；R1是氢；R2是C4-C12环烷基烷基；R3是C3-C12烷氧基；R4和R5各自是氢；且R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
这一类式(II)化合物的又一个亚类涉及如下化合物，其中，W是-N(R1)C(O)-；R1是氢；R2是C4-C12环烷基烷基；R3是任选被一个或多个独立地选自卤素或C1-C6三卤代烷基的取代基取代的C7-C12芳烷基；R4和R5各自是氢；以及R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
这一类式(II)化合物的又一个亚类涉及如下化合物，其中，W是-N(R1)C(O)-；R1是氢；R2是C4-C12环烷基烷基；R3是C3-C12杂环基或C5-C12杂芳基，各自任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基或芳烷基的取代基取代；R4和R5各自是氢；以及R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的另一个实施方案中，一类式(III)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；A是氧或硫；W选自-C(O)N(R1)-和-N(R1)C(O)-；各R1独立地选自氢或C1-C6烷基；R2选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；各R2任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2、-N(R12)2、C1-C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基和杂芳基环烷基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；或R6和R6a一起，或R9和R9a一起是氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
在这一类式(III)化合物中，化合物的一个亚类涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；A是氧或硫；W是-N(R1)C(O)-；R1是氢、甲基或乙基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；且R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基。
在这一亚类式(III)化合物中，一组化合物涉及如下化合物，其中，R2是任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代的C4-C12环烷基烷基：-OR11、C1-C3烷基或芳基；R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
这一亚类式(III)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，A是氧；R2是C1-C12烷基或C2-C12链烯基，各自任选被一个或多个选自下列的基团的取代基取代：卤素、芳氧基、-C(O)R11、-OC(O)R11或-C(O)OR11；R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
这一亚类式(III)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，A是氧；R2是C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基，各自任选被一个或多个卤素基团取代；R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
这一亚类式(III)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，A是氧；R2是C7-C12芳烷基，其中，C7-C12芳烷基的芳基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)OR11、C1-C6三卤代烷基、环烷基和芳基，C7-C12芳烷基的烷基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、-OR11和-OC(O)R11；R3是选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
这一亚类式(III)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，A是氧；R2是C1-C6烷氧基或C3-C12烷氧基烷基，各自被一个或多个独立地选自卤素或C3-C6环烷基的取代基取代；R3是选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
这一亚类式(III)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，A是氧；R2是选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的芳基：卤素、氰基、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2、C1-C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；R3是任选被C1-C6三卤代烷基或C1-C6三卤代烷氧基取代的苯基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
这一亚类式(III)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，A是氧；R2是选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的C1-C12杂芳基：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2和C1-C6三卤代烷基；R3是任选被C1-C6三卤代烷基或C1-C6三卤代烷氧基取代的苯基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
在这一组式(III)化合物中，一个亚组化合物涉及如下化合物，其中，C1-C12杂芳基选自吡啶基、嘌呤基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑基、四唑基、三唑基、异噁唑基、吡唑基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑基和哒嗪基。
这一亚类式(III)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，A是氧；R2是C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基或C3-C12杂芳基烷基，各自任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2和C1-C6三卤代烷基；R3是任选被卤素、C1-C6三卤代烷基或C1-C6三卤代烷氧基取代的苯基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
在如上所列的这一类式(III)化合物中，又一亚类式(III)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；A是氧；W是-C(O)N(R1)-；R1是氢、甲基或乙基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；且R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基。
在这一亚类化合物中，一组式(III)化合物涉及如下化合物，其中，R2是C3-C12环烷基或C4-C12环烷基烷基，各自任选被一个或多个选自下列的取代基取代：-OR11、C1-C3烷基、C1-C6三卤代烷基或芳基；R3是任选被一个或多个选自卤素、C1-C6三卤代烷基和C1-C6三卤代烷氧基的取代基取代的苯基；且各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
这一亚类式(III)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，R2是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C1-C6烷氧基或C3-C12烷氧基烷基，它们各自任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2、-N(R12)2、C1-C6三卤代烷基、环烷基和芳基；R3是任选被卤素、C1-C6三卤代烷基或C1-C6三卤代烷氧基取代的苯基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
这一亚类式(III)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，R2是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C7-C12芳烷基：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2、-N(R12)2、C1-C6三卤代烷基、环烷基和芳基；R3是任选被卤素、C1-C6三卤代烷基或C1-C6三卤代烷氧基取代的苯基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，又一类式(III)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；A是氧；W是-N(R1)C(O)-；R1是氢、甲基或乙基；R2是环丙基乙基或环丙基甲基；R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5各自是氢；以及R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，又一类式(III)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；A是氧；W是-N(R1)C(O)-；R1是氢、甲基或乙基；R2是任选被-C(O)OR11取代的C1-C6烷基；R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5各自是氢；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢；以及R11是氢、甲基、乙基或1，1-二甲基乙基。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，又一类式(III)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；A是氧；W是-N(R1)C(O)-；R1是氢、甲基或乙基；R2是2-苯乙基或3-苯基丙基，其中，苯基任选被一个或多个选自氯、氟或-OR11的取代基取代；R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5各自是氢；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢；以及R11是氢、甲基、乙基或1，1-二甲基乙基。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，又一类式(III)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；A是氧；W是-C(O)N(R1)-；R1是氢、甲基或乙基；R2是环丙基乙基、环丙基甲基或环戊基乙基；R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；且R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，又一类式(III)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；A是氧；W是-C(O)N(R1)-；R1是氢、甲基或乙基；R2是C1-C6烷基；R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，又一类式(III)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；A是氧；W是-C(O)N(R1)-；R1是氢、甲基或乙基；R2是3-苯基丙基；R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，一类式(IV)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；各R1是氢或C1-C6烷基；R2选自C3-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12羟基烷基、C3-C12羟基链烯基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；各R2任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)OR11、C1-C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；R3选自C3-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12羟基烷基、C3-C12羟基链烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；其中，以上各R3基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基、羟基、-N(R12)2、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；或R6和R6a一起，或R7和R7a一起是氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6烷基、芳基或芳烷基；以及各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
在这一类式(IV)化合物中，一亚类化合物涉及如下化合物，其中，R2是C3-C12环烷基或C4-C12环烷基烷基，各自任选被一个或多个选自-OR11、C1-C3烷基或芳基的取代基取代；R3是任选被一个或多个选自卤素、C1-C6三卤代烷基和C1-C6三卤代烷氧基的取代基取代的苯基；以及各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
这一类式(IV)化合物的又一个亚类涉及如下化合物，其中，R2是任选被一个或多个选自卤素、-OR11或C1-C3烷基的取代基取代的C7-C12芳烷基；R3是任选被一个或多个选自卤素、C1-C6三卤代烷基和C1-C6三卤代烷氧基的取代基取代的苯基；且各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
这一类式(IV)化合物的又一个亚类涉及如下化合物，其中，R2是任选被一个或多个选自卤素、-OR11或C1-C3烷基的取代基取代的芳基；R3是任选被一个或多个选自卤素、C1-C6三卤代烷基和C1-C6三卤代烷氧基的取代基取代的苯基；且各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
这一类式(IV)化合物的又一个亚类涉及如下化合物，其中，R2是C3-C12烷基、C3-C12羟基烷基或C3-C12烷氧基烷基，各自任选被一个或多个选自卤素、-OR11或-C(O)OR11的取代基取代；R3是任选被一个或多个选自卤素、C1-C6三卤代烷基和C1-C6三卤代烷氧基的取代基取代的苯基；且各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，又一类式(IV)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；各R1是氢、甲基或乙基；R2是苯甲基；R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，又一类式(IV)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；各R1是氢、甲基或乙基；R2是戊基；R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，一类式(Va)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自独立地是1；W是-N(R1)C(O)-；各R1是氢或C1-C6烷基；R2选自C7-C12烷基、C2-C12链烯基、C7-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；各R2任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2、-N(R12)2、C1-C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；R3选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；各R3任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基和杂芳基环烷基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R12)2；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；R10是氢或C1-C3烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
在这一类式(Va)化合物中，一亚类化合物涉及如下化合物，其中，R2是C3-C12环烷基或C4-C12环烷基烷基，各自任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-C6三卤代烷基、-OR11、C1-C3烷基或芳基；R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
上述各类、各亚类和各组的式(II)、(III)、(IV)和(Va)化合物的具体实施方案本文公开在下列实施例中。
在一个实施方案中，本发明的方法涉及通过施用有效量的本发明化合物，治疗和/或预防由硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)、尤其是人SCD(hSCD)介导的疾病，优选与血脂异常有关的疾病和脂质代谢障碍，尤其是与提高的血浆脂质水平有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症和代谢综合征等。
本发明还涉及含本发明化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及包含药学上可接受的载体中的本发明化合物的组合物，该化合物的量为当给动物、优选哺乳动物、最优选人类患者施用时，有效调节甘油三酯水平或有效治疗与血脂异常有关的疾病和脂质代谢障碍的量。在该组合物的一个实施方案中，在施用所述本发明化合物之前，患者具有提高的脂质水平，例如提高的甘油三酯或胆固醇水平，并且本发明化合物以有效降低所述脂质水平的量存在。
本发明化合物的实用性和测试
本发明涉及化合物、药物组合物以及使用该化合物和药物组合物治疗和/或预防由硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)、优选人SCD(hSCD)介导的疾病，优选与血脂异常有关的疾病和脂质代谢障碍，尤其是与提高的血浆脂质水平有关的疾病，特别是心血管疾病、糖尿病、肥胖症和代谢综合征等的方法，通过给有该治疗需求的患者施用有效量的SCD-调节剂、优选抑制剂。
一般而言，本发明提供了治疗发生与血脂异常有关的疾病和/或脂质代谢障碍的患者或者保护患者避免发生与血脂异常有关的疾病和/或脂质代谢障碍的方法，其中，动物尤其是人类的脂质水平超出了正常范围(也就是异常的脂质水平，例如提高的血浆脂质水平)，特别是水平高于正常水平，优选其中所述脂质是脂肪酸，例如游离或复合脂肪酸、甘油三酯、磷脂或胆固醇，例如其中LDL-胆固醇水平是提高的，或者HDL-胆固醇水平是降低的，或这些情况的任意组合，其中，所述与脂质有关的病况或疾病是由SCD-介导的疾病或病况，该方法包括给动物、例如哺乳动物、优选人类患者施用治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其中，化合物调节SCD、优选人SCD1的活性。
本发明化合物调节、优选抑制人SCD酶、尤其是人SCD1酶的活性。
本发明化合物调节、尤其是抑制SCD的活性的常规值可以用下列实施例33中描述的测定法来测定。可替代地，化合物治疗障碍和疾病的常规值可在证实化合物在治疗肥胖症、糖尿病或提高的甘油三酯或胆固醇水平或改善葡萄糖耐量中的功效的行业标准动物模型中确立。这样的模型包括Zucker肥胖fa/fa大鼠(购自Harlan SpragueDawley，Inc.(Indianapolis，Indiana))，或者Zucker糖尿病脂肪大鼠(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(购自Charles River实验室(Montréal，Quebec))。
本发明化合物是δ-9去饱和酶抑制剂，并适用于治疗人类和其它生物的疾病和障碍，包括δ-9去饱和酶生物活性异常所导致的、或可通过调节δ-9去饱和酶生物活性而得到改善的那些所有人类疾病和障碍。
当在本文中进行定义时，由SCD-介导的疾病或病况包括但并不限于以下疾病或病况或与它们有关的疾病或病况：心血管疾病、血脂异常(包括但并不限于甘油三酯、高甘油三酯血症、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸去饱和指数(例如本文中别处所定义的18∶1/18∶0比例的脂肪酸，或其它脂肪酸)、胆固醇和总胆固醇的血清水平障碍、高胆固醇血症、以及胆固醇紊乱(包括以有缺陷的逆胆固醇转运为特征的障碍)、家族性复合高脂血症、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、心脏病、脑血管病(包括但并不限于中风、缺血性发作和短暂性缺血发作(TIA))、外周血管病和局部缺血性视网膜病变。在优选的实例中，本发明化合物会提高患者的HDL水平和/或降低甘油三酯水平和/或降低LDL或非-HDL-胆固醇水平。
SCD-介导的疾病或病况还包括代谢综合征(包括但并不限于血脂异常、肥胖症和胰岛素抵抗、高血压、微白蛋白血症、高尿酸血症和血凝过快)、X综合征、糖尿病、抗胰岛素性、葡萄糖耐量异常、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重障碍(包括但并不限于肥胖症、超重、恶病质和食欲缺乏)、体重减轻、体重指数以及与瘦素相关的疾病。在优选的实施方案中，本发明化合物还用于治疗糖尿病和肥胖症。
当用于本文中时，术语″代谢综合征″是公知的临床术语，用于描述一种病况，该病况包括II型糖尿病、葡萄糖耐量异常、胰岛素抵抗、高血压、肥胖症、增大的腹围、高甘油三酯血症、低HDL、高尿酸血症、血凝过快和/或微白蛋白血症的组合。
SCD-介导的疾病或病况还包括脂肪肝、肝脂肪变性、肝炎、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、药物诱导的肝炎、红细胞肝性原卟啉症、铁超负荷病、遗传性血色素病、肝纤维化、肝硬化、肝肿瘤及与它们相关的病况。
SCD-介导的疾病或病况还包括但并不限于以下疾病或病况或与它们有关的疾病或病况，原发性高甘油三酯血症，或继发于其它障碍或疾病的高甘油三酯血症，例如高脂蛋白血症，家族性组织细胞性网状细胞增多症，脂蛋白脂酶缺乏和载脂蛋白缺乏(例如ApoCII缺乏或ApoE缺乏)等，或未知或未明确病因学的高甘油三酯血症。
SCD-介导的疾病或病况还包括多不饱和脂肪酸(PUFA)障碍，或皮肤障碍，包括但并不限于湿疹、痤疮、银屑病、瘢痕疙瘩瘢痕形成或者预防，与粘膜产物或分泌物，例如单不饱和脂肪酸和蜡酯等有关的疾病。
SCD-介导的疾病或病况还包括炎症、窦炎、哮喘、胰腺炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化和月经前期综合征。
SCD-介导的疾病或病况还包括但并不限于以下疾病或病况或与它们有关的疾病或状况，癌症、瘤形成、恶性肿瘤、转移瘤、肿瘤(良性或恶性)、致癌作用和肝癌等。
SCD-介导的疾病或病况还包括这样的病况，它希望增加瘦的身体物质或瘦肌肉量，例如希望通过肌肉构建增强性能。肌病和脂质肌病例如肉碱棕榈酰转移酶缺乏(CPT I或CPT II)也包括在本文中。这种治疗适用于人类和畜牧业中，包括对牛、猪或鸟类家畜或任何其它动物给药以降低甘油三酯的产生和/或提供更瘦的肉产品和/或提供更健康的动物。
SCD-介导的疾病或病况还包括以下疾病或病况或与它们有关的疾病或状况，神经学疾病、精神障碍、多发性硬化症、眼病和免疫障碍。
SCD-介导的疾病或病况还包括以下疾病或病况或与它们有关的疾病或状况，病毒性疾病或感染，包括但并不限于所有的正链RNA病毒、冠状病毒、SARS病毒、SARS-相关的冠状病毒、披膜病毒类、细小核糖核酸病毒、柯萨奇病毒、黄热病病毒、黄病毒科、α病毒(披膜病毒科)，包括风疹病毒、东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、辛德比斯病毒、塞姆利基森林病毒、基孔肯雅病毒、奥尼翁-尼翁病毒、罗斯河病毒、马亚罗病毒、α病毒；星状病毒科，包括星状病毒、人星状病毒；杯状病毒科，包括猪小疱疹病毒、诺瓦克病毒、杯状病毒、牛杯状病毒、猪杯状病毒、戊型肝炎；冠状病毒科，包括冠状病毒、SARS病毒、鸟传染性支气管炎病毒、牛冠状病毒、犬冠状病毒、猫传染性腹膜炎病毒、人冠状病毒299E、人冠状病毒OC43、鼠肝炎病毒、猪流行性腹泻病毒、猪血凝性脑脊髓炎病毒、猪传染性胃肠炎病毒、大鼠冠状病毒、火鸡冠状病毒、兔冠状病毒、皮蝇病毒、布雷达病毒；黄病毒科，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、圣路易斯脑炎病毒、登革热组、庚型肝炎病毒、日本乙型脑炎病毒、墨莱溪谷脑炎病毒、中欧蜱传脑炎病毒、远东蜱传脑炎病毒、科萨努尔森林病毒、羊跳跃病病毒、波瓦桑病毒、鄂木斯克出血热病毒、Kumilinge病毒、Absetarov anzalova hypr病毒、巴西脑炎病毒、罗氏脑炎病毒、兰加特病毒、鼠疫病毒、牛病毒性腹泻、猪瘟病毒、Rio Bravo组、Tyuleniy组、Ntaya组、马科恩德病毒组、摩多克组；小核糖核酸病毒科，包括A型柯萨奇病毒、鼻病毒、甲型肝炎病毒、脑炎心肌炎病毒、门戈病毒、脑心肌炎病毒、1型人脊髓灰质炎病毒、B型柯萨奇病毒；马铃薯Y病毒科，包括马铃薯Y病毒、黑麦草花叶病毒(Rymovirus)、大麦黄化花叶病毒(Bymovirus)。因此，它可以是由肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和人免疫缺陷症病毒(HIV)等引起的或与之相关的疾病或感染。可治疗的病毒感染包括其中病毒采用RNA中间物作为复制周期的一部分的那些病毒感染(肝炎或HIV)；因此，它可以是由RNA负链病毒例如流感病毒和副流感病毒引起或与之相关的疾病或感染。
在本说明书中经鉴定的化合物抑制各种脂肪酸的去饱和(例如硬脂酰-辅酶A的C9-C10去饱和)，这是由δ-9去饱和酶、例如硬脂酰-辅酶A去饱和酶1(SCD1)完成的。像这样这些化合物抑制各种脂肪酸及其下游代谢产物的形成。这可导致硬脂酰-辅酶A或棕榈酰-辅酶A和各种脂肪酸的其它上游前体的累积；这可能导致引起脂肪酸代谢的全面改变的负反馈环。任何这些后果可最终产生由这些化合物提供的全部治疗益处。
典型地，成功的SCD抑制治疗剂将满足下列标准的某些或全部。口服利用度应为或大于20％。动物模型功效小于大约2mg/Kg、1mg/Kg或0.5mg/Kg，目标人类剂量是50-250mg/70Kg，尽管超出该范围的剂量可能是可接受的。(“mg/Kg”的意思是毫克化合物每千克被给药的患者体重)。治疗指数(或中毒剂量对治疗剂量的比)应大于100。效能(用IC50值表示)应小于10μM，优选小于1μM，最优选低于50nM。IC50(“50％抑制浓度”)是在SCD生物活性测定中，经过特定的时间期限，需要达到SCD活性的50％抑制的化合物的量的量度。任何测定SCD酶、优选小鼠或人SCD酶活性的方法可用于测定适用于本发明抑制所述SCD活性的方法的化合物的活性。本发明化合物在15分钟微粒体测定中显示IC50优选小于10μM、小于5μM、小于2.5μM、小于1μM、小于750nM、小于500nM、小于250nM、小于100nM、小于50nM，最优选小于20nM。本发明化合物可表现出可逆的抑制作用(也就是竞争性抑制)，优选不抑制其它铁结合蛋白。需要的剂量应优选不多于一天大约一次或两次或在进餐时间。
使用Brownlie等人，上文中描述的SCD酶和微粒体试验方法，容易完成了作为SCD抑制剂的本发明化合物的鉴定。当在该试验中进行测定时，本发明化合物在测试化合物的10μM浓度下具有小于50％的剩余SCD活性，优选在测试化合物的10μM浓度下具有小于40％的剩余SCD活性，更优选在测试化合物的10μM浓度下具有小于30％的剩余SCD活性，最优选在测试化合物的10μM浓度下具有小于20％的剩余SCD活性，从而证明本发明化合物是SCD活性的强效抑制剂。
这些结果提供了在测试化合物和SCD之间分析构效关系(SAR)的基础。某些R基团趋向于提供更强效的抑制化合物。SAR分析是本领域技术人员现在可用于鉴定用作治疗剂的优选的本发明化合物的实例的工具之一。
本文公开的测试化合物的其它方法对本领域技术人员来说也可轻易地获得。因此，另外，所述接触可在体内完成。在这样的一个实施方案中，步骤(a)中的所述接触是通过以下程序完成的：给患有甘油三酯(TG)-或极低密度脂蛋白(VLDL)-相关的紊乱的动物施用所述化学剂，随后检测所述动物中血浆甘油三酯水平的改变，从而鉴定适用于治疗甘油三酯(TG)-或极低密度脂蛋白(VLDL)-相关的紊乱的治疗剂。在该实施方案中，动物可以是人，例如患有这样的障碍且需要治疗所述障碍的人类患者。
在该体内过程的特殊实例中，所述动物中SCD1活性的所述改变是活性降低，优选其中所述SCD1调节剂基本上没有抑制δ-5去饱和酶、δ-6去饱和酶或脂肪酸合成酶的生物活性。
适用于化合物的评价的模型系统可包括但并不限于使用肝微粒体，例如来自维持以高碳水化合物膳食的小鼠，或者来自人类供体，包括患有肥胖症的人。也可使用无限增殖化细胞系，例如HepG2(来自人肝脏)、MCF-7(来自人乳腺癌)和3T3-L1(来自小鼠脂肪细胞)。原代细胞系，例如小鼠原代肝细胞，也适用于测试本发明化合物。当使用整个动物时，用作原代肝细胞源的小鼠也可使用，其中，小鼠已经维持以高碳水化合物膳食以增加微粒体内的SCD活性和/或提高血浆甘油三酯水平(也就是18∶1/18∶0比率)；可替代地，喂以正常膳食的小鼠或具有正常甘油三酯水平的小鼠可以使用。采用为高甘油三酯血症而设计的转基因小鼠的小鼠模型也适用，小鼠表型组数据库也一样。兔和仓鼠也适用作动物模型，尤其是表达CETP(胆固醇脂转移蛋白)的那些。
测定本发明化合物体内功效的其它合适的方法是通过在施用化合物以后，测量受试者的去饱和指数，来间接测量它们对SCD酶抑制的影响。在本说明书中采用的“去饱和指数”指的是当从给定的组织样品中测量时，产物对SCD酶的底物的比率。使用三个不同的方程式可将它计算出来：18∶1n-9/18∶0(油酸比硬脂酸)；16∶1n-7/16∶0(棕榈油酸比棕榈酸)；以及/或16∶1n-7+18∶1n-7/16∶0(测量16∶0去饱和作用与16∶0底物的所有的反应产物)。去饱和指数主要在肝脏或血浆甘油三酯中测量，但也可在各种组织的其它选定的脂质部分中测量。一般来说，去饱和指数是血浆脂质概况的工具。
许多人类疾病和障碍是异常SCD1生物活性所导致的，可通过使用本发明治疗剂调节SCD1生物活性来改善。
抑制SCD表达也可影响膜磷脂的脂肪酸组成，以及甘油三酯和胆固醇酯的产生或水平。磷脂的脂肪酸组成最终决定了膜的流动性，而对甘油三酯和胆固醇酯组成的影响可以影响脂蛋白代谢和肥胖。
在实现本发明方法的过程中，当然可以理解的是，所指出的特定缓冲液、介质、试剂、细胞和培养条件等并不意在限制，而应当看作是包括了本领域一个普通技术人员在呈现讨论的特定上下文中将认为感兴趣的或者有价值的所有的相关材料。例如，经常有可能将一种缓冲体系或培养基换成另一种，而仍然达到类似的结果(如果不完全一致的话)。本领域技术人员对这种系统和方法论将有足够的认识，以至于不经过度的实验就能够作出这样的替换，在使用本文公开的方法和过程中将最佳地服务于他们的目的。
发明的药物组合物及给药
本发明还涉及含本文中公开的本发明化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及包含药学上可接受载体中的本发明化合物的组合物，该化合物的量为当给动物、优选哺乳动物、最优选人类患者施用时，有效调节甘油三酯水平或有效治疗与血脂异常有关的疾病和脂质代谢障碍的量。在该组合物的一个实施方案中，在施用所述的本发明化合物以前，患者具有提高的脂质水平，例如提高的甘油三酯或胆固醇水平，并且本发明化合物以有效降低所述脂质水平的量存在。
本申请中适用的药物组合物还包含药学上可接受的载体(包括任何适当的稀释剂或赋形剂)，载体包括任何药用物质，该物质本身不会诱导有害于接受组合物的个体的抗体的产生，可进行给药而没有过度毒性。药学上可接受的载体包括但并不限于液体，例如水、盐水、甘油和乙醇等。药学上可接受的载体、稀释剂和其它赋形剂的详细论述发表在REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub.Co.，N.J.当前的版本)中。
本领域技术人员知道如何确定用于治疗本文所关注的疾病和障碍的化合物的适当剂量。治疗剂量通常是通过基于从动物研究中得到的初步证据而进行的人的剂量范围研究来确定的。剂量必须足以导致需要的治疗益处，而不引起患者不希望的副作用。优选的动物剂量范围是0.001mg/Kg到10,000mg/Kg，包括0.5mg/Kg、1.0mg/Kg和2.0mg/Kg，尽管超出该范围也可能是可以接受的。给药方案可以是一天一次或两次，尽管更多或更少的给药次数也可能是令人满意的。
本领域技术人员也熟悉如何确定给药方法(口服、静脉内、吸入、皮下等)、剂型、适当的药物赋形剂及其它与将化合物传递对有治疗需求的患者有关的事项。
在本发明可替代的用途中，本发明化合物可以作为示范药剂用于体外或体内的比较研究，以发现也适用于治疗本文中公开的各种疾病或保护不发生这些疾病的其它化合物。
本发明化合物的制备
可以理解的是，在下面说明书中，取代基和/或所描写的通式的变量的组合是可以允许的，只要该组合能形成稳定的化合物。
本领域技术人员也可以理解的是，在下面所述的操作过程中，中间化合物的官能团可能需要用适当的保护基进行保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的适当保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和苯甲基等。氨基、脒基和胍基的适当保护基包括叔丁氧羰基和苄氧羰基等。巯基的适当保护基包括-C(O)-R”(其中，R”是烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苯甲基和三苯甲基等。羧酸的适当保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯。
根据本领域技术人员熟知的和本文中公开的标准技术可引入或去除保护基。
保护基的使用详细描述在Green，T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(1999)，3rd Ed.，Wiley中。保护基也可以是聚合物树脂例如Wang树脂或2-氯三苯甲基-氯树脂。
本领域技术人员也可以理解的是，尽管本发明化合物的这些经保护的衍生物本身可能不具有药理活性，但它们可被给予哺乳动物，随后在体内代谢成具有药理活性的本发明化合物。因此这样的衍生物可被称作″前药″。本发明化合物的所有前药都包括在本发明范围内。
下列反应方案说明了制备本发明化合物的方法。可以理解的是，本领域技术人员用相似的方法或用本领域技术人员已知的方法是能够制备这些化合物的。一般而言，从供应商例如Sigma Aldrich，Lancaster Synthesis，Inc.，Maybridge，Matrix Scientific，TCI，和Fluorochem USA等可获得、或根据本领域技术人员已知的出处可合成(参见例如Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms和Structure，5th edition(Wiley，December 2000))、或如本发明所述，可制备起始组分。
一般而言，本发明式(I)化合物，其中W是-N(R1)C(O)-，可以按照反应方案1中描述的一般方法进行合成。
反应方案1
以上反应方案的原料是可商购的，或可以根据本领域技术人员已知的方法或本文中公开的方法制备。一般而言，以上反应方案中的本发明化合物如下制备：
化合物101  按照本领域技术人员已知的文献中的标准方法，式(100)羧酸可以很容易转化成式(101)酯。
化合物102  将以上获得的式(101)化合物和氯氧化磷的混合物小心加热至回流2-8小时。然后冷却反应混合物，除去过量的氯氧化磷。然后将剩余物倒入冰水。过滤收集得到的沉淀物，用饱和NaHCO3和水洗涤，然后干燥，得到式(102)化合物。
化合物104  在溶剂例如但并不限于N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中的式(102)化合物(1当量)和式(103)化合物(3当量)的混合物回流1-4小时。然后真空除去溶剂。将剩余物溶解在溶剂例如但并不限于二氯甲烷或乙酸乙酯中。用水、盐水洗涤得到的溶液，然后干燥。真空浓缩有机相，得到式(104)化合物。
化合物106  在0℃下，在碱例如但并不限于三乙胺或Hunigs碱的存在下，向式(104)化合物(1当量)在溶剂例如但并不限于二氯甲烷、甲苯或THF中的搅拌的溶液中加入式(105)的氯化物或溴化物(1当量)溶液。室温搅拌得到的混合物6-18小时，然后用水淬灭。用水、盐水洗涤有机相，然后真空浓缩，得到式(106)的产物，它进一步用色谱法或结晶法纯化。
化合物107  将以上得到的式(106)化合物溶液溶于足量溶剂中，在本领域技术人员已知的标准条件下将酯转化成羧酸，得到式(107)羧酸。
式(I)化合物  向式(107)化合物(1当量)在溶剂例如但并不限于二氯甲烷、甲苯或THF中的溶液中加入碱，例如但并不限于三乙胺或Hunigs碱(2.5当量)，接着加入偶联剂例如N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(1.1当量)。搅拌得到的混合物15分钟到1小时，加入式(108)胺(1.1当量)。搅拌混合物8-24小时，然后用水洗涤，干燥，并真空浓缩。用柱色谱法纯化或从适当的溶剂中结晶，得到式(I)化合物。
可替代地，本发明式(I)化合物，其中W是-N(R1)C(O)-，可以按照反应方案2中描述的一般方法合成。
反应方案2
Figure G2009101734726D00491
以上反应方案的原料是可商购的，或可以根据本领域技术人员已知的方法或本文中公开的方法制备。一般而言，以上反应方案中如下制备本发明化合物：
化合物111  向式(109)取代的6-氯哒嗪基-3-羧酸(1当量)在溶剂例如但并不限于二氯甲烷、甲苯或THF中的溶液中加入碱，例如但并不限于三乙胺或Hunigs碱(2.5当量)，接着加入偶联剂例如N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(1.1当量)。搅拌反应混合物15分钟到1小时，加入式(110)胺(1.1当量)。搅拌混合物8-24小时，然后用水洗涤，干燥，并真空浓缩。用柱色谱法纯化或从适当的溶剂中结晶，得到式(111)化合物。
化合物113  将式(111)化合物(1当量)和式(112)化合物(3当量)在溶剂例如但并不限于N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中的混合物回流1-4小时。然后真空去除溶剂。将剩余物溶解在溶剂例如但并不限于二氯甲烷或乙酸乙酯中。用水、盐水洗涤得到的溶液，然后干燥。真空浓缩有机相，得到式(113)化合物。
式(I)化合物  在0℃下，在碱例如但并不限于三乙胺或Hunigs碱的存在下，向式(113)化合物(1当量)在溶剂例如但并不限于二氯甲烷、甲苯或THF中的搅拌的溶液中加入式(114)的氯化物或溴化物(1当量)溶液。室温搅拌得到的混合物6-18小时，然后用水淬灭。用水、盐水洗涤有机相，然后真空浓缩，得到式(I)化合物，它进一步用色谱法或结晶法纯化。
可替代地，本发明式(I)化合物，其中W是-C(O)N(R1)-，可以按照反应方案3中描述的一般方法合成。
反应方案3
Figure G2009101734726D00511
以上反应方案的原料是可商购的，或可以根据本领域技术人员已知的方法或本文中公开的方法制备。一般而言，以上反应方案中如下制备本发明化合物：
化合物117  在碱例如但并不限于三乙胺或Hunigs碱的存在下，向式(115)胺(1当量)在溶剂例如但并不限于二氯甲烷或甲苯中的搅拌的溶液中加入式(116)的氯化物或溴化物(1当量)溶液。室温搅拌反应混合物足够的时间，然后用水淬灭。用水、盐水洗涤有机相，然后真空浓缩，得到式(117)产物。
化合物118  将以上得到的式(117)化合物的溶液溶解在足够的溶剂中，在标准去保护条件例如水解或氢化作用下去除保护基R’，得到式(118)胺。
化合物120  将式(119)氯哒嗪(1当量)和以上得到的式(118)胺(1.5当量)在足够溶剂中的混合物回流加热4-24小时。向反应混合物加入碱溶液例如NaOH溶液。用有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水层。干燥合并的有机层，然后蒸发至干燥。用柱色谱法或结晶法纯化粗化合物，得到式(120)化合物。
式(I)化合物
方法A  在0℃下，在碱例如三乙胺或Hunigs碱(1当量)的存在下，向式(120)化合物(1当量)在溶剂例如二氯甲烷、乙腈或甲苯中的搅拌的溶液中加入式(121)化合物(1当量)溶液。室温搅拌反应混合物8-24小时，然后用水淬灭。用水、盐水洗涤有机相，然后真空浓缩。用柱色谱法进一步纯化，或从适当的溶剂中结晶，得到式(I)化合物。
方法B  向式(122)羧酸(1当量)在溶剂例如二氯甲烷、甲苯或THF中的溶液中加入碱例如三乙胺或Hunigs碱(2.5当量)，接着加入偶联剂例如(3-二甲氨基丙基)乙基碳二亚胺(1.1当量)。搅拌反应混合物15分钟到1小时，加入式(120)胺(1.1当量)。室温搅拌混合物8-24小时，然后用水洗涤，并真空浓缩。用柱色谱法纯化，或从适当的溶剂中结晶，得到式(I)化合物。
可替代地，本发明式(IV)化合物可以根据反应方案4中描述的一般方法合成。
反应方案4
Figure G2009101734726D00531
以上反应方案的原料是可商购的，或可以根据本领域技术人员已知的方法或本文中公开的方法制备。一般而言，以上反应方案中如下制备本发明化合物：
式(IV)化合物：
方法C  向式(120)化合物(1当量)在无水溶剂例如但并不限于DMF中的搅拌的溶液中加入式(123)异氰酸酯(3当量)，然后将混合物加热到60-80℃4-24小时。真空浓缩混合物。用柱色谱法纯化，或从适当的溶剂中结晶纯化粗产物，得到式(IV)化合物。
方法D  将式(120)化合物(1当量)缓慢加入1，1’-羰基二咪唑(1.5到2.5当量)在无水溶剂例如二氯甲烷中的冰冷溶液中。然后将温度升高至室温，再搅拌反应混合物2-8小时。然后将式(124)胺(1当量)加到反应混合物中，在氮气氛下室温整夜搅拌该混合物。然后用饱和碳酸氢钠和盐水溶液洗涤反应混合物，浓缩，用急骤柱色谱法纯化得到式(IV)化合物。
尽管任何一个本领域技术人员根据上面公开的一般技术都能够制备本发明化合物，为了方便起见，有关本发明化合物的合成技术的更多细节将提供在本说明书的其它地方。另外，合成中采用的所有试剂和反应条件都是本领域技术人员已知的，并且可以从正常的商业来源获得的。
具体实施方式
制备1
2-环丙基乙基胺的合成
在0℃下，经过至少2小时，将浓硫酸(20.66mL)逐滴加到剧烈搅拌的氢化铝锂(764.4mmol)在800mL无水乙醚(40mL)的混悬液中。反应混合物温热到室温，搅拌1小时，逐滴加入100mL无水乙醚中的环丙基乙腈(246.5mmol)的溶液。将得到的混合物加热至回流2小时，然后冷却至0℃，小心地用碎冰淬灭。加入350mL水中的38g NaOH的溶液，从得到的氢氧化铝沉淀物中滗析有机层。用乙醚(3x600mL)彻底洗涤沉淀物。合并所有的乙醚萃取物，用无水Na2SO4干燥，蒸馏掉溶剂，得到172.5mmol 2-环丙基乙基胺的无色液体(bp～100-108℃)。产率70％。
制备2
6-氯哒嗪-3-羧酸的合成
向机械搅拌的3-氯-6-甲基哒嗪(155.6mmol)在140mL浓硫酸中的溶液中缓慢加入重铬酸钾细粉(55.40g)，温度保持在低于50℃。添加完成时，在50℃下继续搅拌另外4小时。然后冷却粘稠的墨绿色液体，小心加入碎冰。用乙酸乙酯(6x400mL)萃取反应混合物。合并乙酸乙酯萃取物，用无水Na2SO4干燥。真空浓缩溶剂得到淡红色6-氯哒嗪-3-羧酸(106.6mmol)。该物质不经进一步纯化用于下一步反应。产率69％。m.p.145℃(dec)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.1，8.20，8.05。
制备3
6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成
在氮气下，室温下，向6-氯哒嗪-3-羧酸(15.8mmol)的二氯甲烷(95mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(46.7mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(23.7mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(23.7mmol)。搅拌得到的混合物15分钟，加入2-环丙基乙胺(20.2mmol)。室温搅拌36小时以后，用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，然后用水洗涤，用无水Na2SO4干燥。真空去除溶剂。经柱色谱法(30％乙酸乙酯的乙烷溶液)纯化得到标题化合物(8.70mmol)。产率55％。
制备4
6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
将6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸一水合物(3.16g；20.0mmol)、二甲基甲酰胺(0.5mL)和亚硫酰氯(5-7mL)在氯仿(70mL)中的混合物保持在50-60℃过夜。真空蒸发反应混合物至干燥。将固体剩余物溶解在二氯甲烷(70mL)中，在室温下逐滴加到3-甲基丁基胺(30mmol，2.7mL)和三乙胺(5mL)在二氯甲烷(150mL)中的混合物中。搅拌反应混合物30分钟，用10％HCl溶液、饱和NaHCO3和水连续洗涤，然后用MgSO4干燥。通过从乙醚∶己烷(5∶1)中重结晶分离最终的化合物(19.76mmol)。产率：98％。
制备5
[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基-苯基)甲酮的合成
A.在0℃下，在三乙胺(3mL)的存在下，向搅拌的1-Boc-哌嗪(1.96g，10.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入2-三氟甲基苯甲酰氯(2.09g，10.0mmol)的二氯甲烷溶液。室温搅拌得到的混合物18小时，然后用水(25mL)淬灭。用水、饱和NaCl洗涤有机相，用MgSO4干燥，然后真空浓缩得到想要的淡黄色固体产物，该产物不经进一步纯化，用于下步反应。
B.在室温下搅拌以上得到的化合物(10mmol)在50mL 1∶4的三氟乙酸和二氯甲烷的混合物中的溶液5h。真空浓缩后，将剩余物溶于二氯甲烷(100mL)，用1N NaOH(10mL)、水、饱和NaCl连续洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮的淡黄色的油。通过将10mL 2N HCl的乙醚溶液和100mL无水乙醚加入化合物的10mL二氯甲烷溶液中，将该油转化成HCl盐。过滤所形成的白色固体，干燥得到HCl盐。
C.将3-氨基-6-氯哒嗪(0.648g，5.00mmol)和以上得到的HCl盐(7.5mmol)的混合物在150℃加热24小时。向反应混合物中加入10mL 1N NaOH和100mL二氯甲烷，用100mL二氯甲烷萃取水层两次。用Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发至干燥。用急骤色谱法纯化粗化合物得到标题化合物的黄色固体。
制备6
(5-氟-2-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基甲酮的合成
A.在0℃下，向1-苯甲基哌嗪(4.65g，4.58mL，26.4mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入二异丙基乙胺(4.65g，6.2mL，36.0mmol)，接着加入5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.43g，3.63mL，23.9mmol)。室温搅拌反应溶液16小时，然后用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(3x100mL)洗涤。真空去除溶剂，得到粘稠油状的产物(9.81g，定量产率)，该产物不经进一步纯化用于下一步。
B.用甲醇(100mL)稀释粘稠的油，加入Pd/C(981mg)。在H2下搅拌混合物16小时。过滤后，真空浓缩滤液，得到6.98g(94％)产物。
制备7
6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成
回流加热哌嗪(1.48g，17.2mmol)和6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺(1.29g，5.73mmol)在乙腈(60mL)中的混合物16小时。反应混合物冷却后，用二氯甲烷(50mL)稀释胶状的物料，用水(2x20mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，真空浓缩滤液。用柱色谱法纯化粗物质，用二氯甲烷(100％)然后用甲醇∶二氯甲烷(1∶9)洗脱，得到1.18g(75％)固体产物。
制备8
2-氨基-1-环丙基乙醇的合成
A.向0℃搅拌的环丙烷羧基醛(1.00g，14.3mmol)和硝基甲烷(0.765g，14.3mmol)的MeOH混合物中逐滴加入NaOH(0.57g)水溶液。持续搅拌反应混合物1小时，沉淀出白色固体。然后向该混合物中逐滴加入冰醋酸(0.807mL)。用乙醚(3x7mL)萃取有机层，用MgSO4干燥，得到2-硝基-1-环丙基乙醇，它不经进一步纯化用于下步反应。
B.将上面得到的硝基化合物溶于4mL无水乙醚中，然后在回流条件下，经过1小时，逐滴加到搅拌的氢化铝锂(0.997g，26.3mmol)在无水乙醚(30mL)的浆中。再保持回流2小时，然后加入2-丙醇(9mL)，接着加入饱和NaCl溶液(3mL)。再搅拌混合物20分钟，然后用2-丙醇∶乙醚(1∶3)的混合物萃取。去除溶剂后得到2-氨基-1-环丙基乙醇，它不经进一步纯化用于下步反应。
制备9
6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺的合成
向6-氯哒嗪-3-羧酸(375mg，2.37mmol)的5mL二噁烷溶液中加入亚硫酰氯(420mg，3.56mmol)。混合物回流4小时，真空去除溶剂。将2-氨基-1-环丙基乙醇(479mg，4.73mmol)的5mL二噁烷溶液加到剩余物中，接着加入三乙胺(0.2mL)。室温搅拌混合物过夜。将水加到混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机萃取物，用水和盐水洗涤；用Na2SO4干燥。去除溶剂后的剩余物用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(70∶30)洗脱，得到58mg想要的白色产物。
制备10
哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成
A.将2-三氟甲基苯甲酰氯经15分钟逐滴加到冷却的(0℃)和搅拌的1-Boc-哌嗪(0.100mol)和三乙胺(0.12mol)的二氯甲烷(250mL)溶液中。室温搅拌得到的反应混合物6小时。然后将水(100mL)加到混合物中，用二氯甲烷(2x100mL)萃取水相，用水和盐水洗涤合并的有机相；用Na2SO4干燥，然后真空浓缩得到定量产率的产物。
B.将以上得到的4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10mmol)在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物(1∶4，50mL)中的溶液室温搅拌5小时。真空浓缩后，将剩余物溶于二氯甲烷(100mL)，用饱和碳酸氢钠、水和盐水连续洗涤；用无水Na2SO4干燥，浓缩得到97％产率的哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)-甲酮。
制备11
6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
将6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(2.52g，11.0mmol)和哌嗪(2.83g，32.8mmol)的乙腈(30mL)溶液加热至回流2小时。蒸发去除溶剂，将剩余物溶于水(50mL)，用二氯甲烷(3x100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机萃取物，然后蒸发。剩余物通过硅胶垫，浓缩得到6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(2.68g，88％产率)。MS(ES+)m/z 278(M+1)。
制备12
6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成
将6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺(7.8g，34mmol)和哌嗪(8.93g，103mmol)的乙腈(100mL)溶液加热至回流2小时。蒸发去除溶剂，将剩余物溶于水(100mL)。用二氯甲烷(5x100mL)萃取水溶液，用无水Na2SO4干燥有机提取物，过硅胶垫过滤，浓缩得到6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺(8.2g，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90-7.87，6.89，3.78-3.50，3.12-2.90，1.77-1.49，0.83-0.60，0.51-0.36，0.15-0.01。
制备13
6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(3-氟苯基)乙基]酰胺的合成
向6-氯哒嗪-3-羧酸(0.31g，1.94mmol)的二氯甲烷(15.5mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.73mL，4.19mmol)，接着加入1-羟基苯并三唑一水合物(0.28g，2.1mmol)和1-(3-二甲氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺(0.37mL，2.1mmol)。搅拌得到的混合物15分钟，接着加入3-氟苯乙基胺(0.28mL，2.1mmol)。室温搅拌27小时以后，用二氯甲烷(200mL)稀释反应混合物，用水(4(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到白色粉末状的产物(0.205g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(8.26，8.12，7.67，7.28-7.23，6.95-6.89，3.80-3.75，2.95。
制备14
(E)-2-三氟甲基环丙烷羧酸的合成
A.在25-30℃下，在氮气下，向搅拌的三甲基氧化锍碘化物(4.85g，22.0mmol)的DMSO(20mL)溶液中分几份加入氢化钠的矿物油分散体(0.88g，22mmol)。一旦完成氢挥发(30分钟)就逐滴加入4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.36g，3mL，20mmol)的DMSO(10mL)溶液，使得温度不超过35℃。在25-30℃下搅拌得到的混合物30分钟，然后在和55-60℃下搅拌1小时。将混合物倒入150mL氯化铵(4g)的水溶液。用乙醚萃取溶液，用Na2SO4干燥乙醚提取物，浓缩得到粗产物。
B.向以上得到的粗产物溶液中加入四氢呋喃(75mL)、水(38mL)和氢氧化锂(3.36g，80mmol)。搅拌混合物，加热到80℃5.5小时，然后蒸发去除四氢呋喃。用己烷萃取水层(2×30mL)，用浓HCl酸化，然后用二氯甲烷萃取(3×100mL)。用Na2SO4干燥有机层。除去溶剂得到2-三氟甲基环丙烷-羧酸(1.53g)。
制备15
6-氯哒嗪-3-羧酸戊酰胺的合成
向含6-氯哒嗪-3-羧酸(375mg，2.37mmol)的二噁烷(5mL)溶液的烧瓶中加入亚硫酰氯(420mg，0.26mL，3.56mmol)。在氮气下搅拌回流褐色混合物6小时。冷却至室温后用旋转蒸发器去除溶剂。用二噁烷(5mL)稀释胶状的黑色物料，在冰水浴中冷却得到的溶液。向冷却的溶液中加入戊胺(410mg，0.55mL，4.74mmol)。在氮气室温下搅拌得到的黑色反应溶液16小时。真空去除溶剂，用二氯甲烷(25mL)稀释剩余物。用水(2x10mL)洗涤溶液，用MgSO4干燥有机层，滤除固体，浓缩得到胶状物料，其用柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到310mg(57％)无色固体产物。m.p.98-101℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.28，8.05，7.68，3.51，1.69-1.63，0.90。MS(ES+)m/z 228(M+1)。
制备16
3-环丙基丙胺的合成
A.将对甲苯磺酰氯(7.20g，37.8mmol)加到冷却的(0℃)2-环丙基乙醇(4.00g，46.4mmol)的吡啶(10mL)和二氯甲烷(60mL)的溶液中。室温搅拌反应混合物过夜，然后用乙醚(200mL)稀释，用水、10％HCl、水和盐水连续洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。除去溶剂后得到甲苯-4-磺酸2-环丙基乙酯(8.1g，89％)，其不经进一步纯化，用于下一步。
B.将甲苯-4-磺酸2-环丙基乙酯(8.1g，33.7mmol)、氰化钠(5.0g，102mmol)和碘化四丁铵(0.5g)在DMF(30mL)中的混合物在90℃加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用乙醚(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。除去溶剂后得到3-环丙基丙腈(3.2g，99％)。
C.在0℃下，将浓硫酸(2.73mL)逐滴加入剧烈搅拌的氢化铝锂(3.792g，99.43mmol)在40mL乙醚中形成的醚溶液中。然后将反应混合物温热到室温，搅拌1小时。逐滴加入3-环丙基丙腈(3.085g，32.47mmol)的乙醚(10mL)溶液。回流加热反应混合物2小时，然后冷却至0℃，接着用水慢慢淬灭。加入NaOH溶液(2g溶于18mLH2O中)，从得到的氢氧化铝沉淀物中滗析有机相，用乙醚洗涤(3X20mL)。合并所有的乙醚部分，蒸馏掉溶剂，得到3-环丙基丙胺的淡黄色液体(2.01g，62.5％)。
制备17
6-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成
向6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺(0.57g，2.52mmol)和Bu4NBr(0.16g，0.50mmol)的二噁烷(20mL)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.75mL，0.77g，5.04mmol)。回流加热褐色的反应混合物16小时，然后冷却至室温。真空去除溶剂。用乙酸乙酯(50mL)稀释粗物质。用水(3x20mL)洗涤溶液，用MgSO4干燥。过滤后，真空去除滤液的溶剂。分离产物得到褐色的胶状物料(0.72g，74％)，它不经进一步纯化直接用于下一步。
制备18
6-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成
A.将6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺(0.15g，0.665mmol)、[1，4]二氮杂环庚烷e-1-羧酸叔丁酯(0.133g，0.665mmol)和三乙胺(0.093mL，0.665mmol)的混合物在甲苯中加热至回流18h。真空去除溶剂，用快速柱色谱法纯化剩余物，得到产物(0.226g，87％)，它不经进一步纯化直接用于下步反应。
B.将以上得到的产物溶于2∶1二氯甲烷/三氟乙酸的混合物中，搅拌混合物15分钟。然后真空去除溶剂。用二氯甲烷稀释剩余物，用10％氢氧化钠水溶液洗涤得到的溶液，干燥，浓缩得到6-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺。
制备19
6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丁基乙基)酰胺的合成
A.在0℃下向环丁烷甲醇(4.00G，46.4mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入吡啶(10mL)，接着加入对甲苯磺酰氯(7.20g，37.8mmol)。室温搅拌反应混合物23小时，然后用二乙醚(350mL)稀释，用水、1％HCl水溶液、水和盐水连续洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩得到产物(9.00g，80.7％)。
B.向甲苯-4-磺酸环丁基甲酯(9.00g，37.5mmol)的DMF(34mL)溶液中加入氰化钠(5.62g，114.6mmol)和碘化四正丁基铵(0.56g，1.41mmol)。在90-95℃搅拌反应混合物6.5小时。冷却至室温后，用二乙醚(450mL)稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，在大气压下浓缩得到产物(3.50g)。
C.在0℃下，将浓硫酸(1.71mL，32.6mmol)逐滴加入剧烈搅拌的氢化铝锂(2.47g，65.1mmol)的65mL乙醚的溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌1h，逐滴加入环丁基乙腈(2g，21.03mmol)的9mL乙醚溶液。回流加热反应混合物3.5h，然后室温搅拌21h。将反应混合物冷却至0℃，用水(16mL)慢慢淬灭。加入氢氧化钠(7.85g)的水溶液(69mL)，从得到的氢氧化铝沉淀物中滗析有机相，用三份50-mL一份的乙醚冲洗。合并所有的乙醚部分，蒸馏掉溶剂，得到2-环丁基乙基胺的无色液体(1.9g，91％)。
D.向100-mL圆底烧瓶中加入6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸一水合物(0.64g，3.6mmol)、氯仿(14mL)、二甲基甲酰胺(0.1mL)和亚硫酰氯(1.2mL)。在60℃搅拌反应混合物16h。真空蒸发反应混合物至干燥。室温下将固体剩余物溶于二氯甲烷(13mL)，逐滴加到环丁基乙基胺(0.47g，4.74mmol)和三乙胺(0.8mL)在二氯甲烷(25mL)的混合物中。搅拌1h后，用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，用10％HCl水溶液、饱和NaHCO3和水连续洗涤。用Na2SO4干燥有机相，真空蒸发。用柱色谱法纯化(硅胶，己烷/EtOAc(2∶1))得到白色粉末状的产物(0.572g，59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25，7.97，7.65，3.42，2.36，2.08，1.91-1.59。
制备20
3-环丁基丙胺的合成
A.在0℃下，在氮气下，将三甲基膦的甲苯溶液(1M，60mL，60mmol)用甲苯(30mL)和四氢呋喃(30mL)稀释。然后逐滴加入碘乙腈(4.2mL，9.69g，58mmol)，同时剧烈搅拌，从而沉淀出无色固体。当添加完成后，除去冰浴，室温继续搅拌51h。过滤混合物，用甲苯洗涤固体，减压干燥。从乙腈(37.5mL)中重结晶得到化合物的无色晶体(9.89g，产率：70％)。
B.向环丁烷甲醇(0.861g，10mmol)和(氰基甲基)-三甲基碘化磷(6.20g，25.5mmol)的混合物中加入丙腈(20mL)和二异丙基乙胺(5.5mL，32mmol)，在97℃搅拌混合物48h。加入水(1mL，55.5mmol)，在97℃持续再搅拌18h。加入水(125mL)和浓盐酸(5mL，60mmol)，用二氯甲烷(3×100mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的萃取物一次，用硫酸镁干燥，大气压下浓缩得到产物(1.09g)。
C.在0℃下，将浓硫酸(3.15mL，60.05mmol)逐滴加入剧烈搅拌的氢化铝锂(4.35g，113.8mmol)的114mL乙醚溶液。将反应混合物温热至室温，搅拌1h，逐滴加入环丁基丙腈(1.09g，10mmol)的15mL乙醚溶液。回流加热得到的混合物2h，然后室温搅拌48h。将反应混合物冷却至0℃，用水(12mL)慢慢淬灭。加入氢氧化钠(5.89g)的水(52mL)溶液，从得到的氢氧化铝沉淀物中滗析有机相，用三份50-mL一份的乙醚冲洗。合并所有的乙醚部分，蒸馏掉溶剂得到0.36g(32％)2-环丁基丙胺的无色液体。
制备21
6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丁基乙基)酰胺的合成
向6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丁基乙基)-酰胺(1.2g，5.00mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入哌嗪(1.29g，15.00mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。蒸发混合物，将固体剩余物放入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)。分离有机相，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的乙酸乙酯，真空浓缩得到标题化合物的黄色固体(1.14g，78.4％产率)。
制备22
2，2-(二甲基环丙基)甲胺的合成
在0℃下，将氢化铝锂(7.77g，0.194mmol)加到2，2-二甲基环丙烷甲酰胺(10.0g，88.3mmol)的THF(200mL)溶液中。将反应混合物加热至回流5h，然后冷却至0℃，用水淬灭，用二乙醚萃取。用无水Na2SO4干燥合并的醚层，蒸馏得到36％产率的标题化合物(3.2g)。b.p.94-96℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.68-2.53，1.13，1.03，1.00，0.70-0.61，0.38-0.34，-0.02--0.05。
制备23
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸的合成
A.向6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸一水合物(5.00g，31.6mmol)的甲醇溶液中加入亚硫酰氯(0.36mL，0.59g，4.94mmol)。在80℃下，将反应混合物加热至回流16h。反应混合物冷却至室温后产物结晶。收集晶体，用甲醇洗涤，浓缩母液，再次结晶。分离的产物总量是4.954g(100％产率)。
B.将以上得到的6-羟基哒嗪-3-羧酸甲酯和氯氧化磷的混合物小心加热至回流温度，并保持该温度2.5h。然后冷却反应混合物，真空蒸发除去过量的三氯氧化磷，然后将剩余物倒入冰水。过滤收集沉淀物，用饱和NaHCO3和水洗涤，真空干燥得到产物的黄色固体(4.359g，79％产率)。
C.在K2CO3(10.14g，73.4mmol)和四正丁基碘化铵(0.071g，0.192mmol)的存在下，用1-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪盐酸盐(7.80g，26.5mmol)处理以上得到的6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯(4.359g，25.3mmol)的二噁烷(145mL)溶液。将反应混合物加热至回流24h，蒸发去除二噁烷。用柱色谱法纯化剩余物，得到想要的产物(8.666g，87％产率)。
D.向6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸甲酯(4.436g，11.25mmol)的四氢呋喃(50mL)和水(25mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(2.30g，54.81mmol)。室温搅拌反应混合物23h，在0℃下，用浓盐酸(5.3mL)将溶液的pH调节至～3。浓缩混合物。将乙酸乙酯(100mL)加入剩余物，沉淀产物。过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到标题化合物(3.60g)。用乙酸乙酯萃取水层，用Na2SO4干燥，浓缩得到又一份标题化合物(0.463g)。产物的总量是4.063g(95％产率)。
制备24
6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸戊-4-烯酰胺的合成
A.在0℃下，向4-戊烯-1-醇(4.8mL，4.00g，46.4mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入吡啶(10mL)，接着加入对甲苯磺酰氯(7.2g，37.8mmol)。室温搅拌反应混合物21h。然后用二乙醚(350mL)稀释反应混合物，用水、1％HCl、水和盐水连续洗涤。用Na2SO4干燥有机相，浓缩得到93％产率的产物(8.48g)，它不经进一步纯化用于下步反应。
B.向以上得到的甲苯-4-磺酸戊-4-烯基酯(3.42g，14.3mmol)的THF(55mL)溶液中加入氢氧化铵(铵含量28.0-30.0％)(100mL，1532.6mmol)。室温搅拌反应混合物5天。用二乙醚萃取反应混合物。用Na2SO4干燥合并的醚溶液，在50℃下大气压下蒸馏得到戊-4-烯基胺的THF溶液，它不经进一步纯化用于下步反应。
C.将6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸一水合物(1.60g，10.1mmol)、氯仿(36mL)、二甲基甲酰胺(0.25mL)和亚硫酰氯(3.05mL)加到100-mL圆底烧瓶中。在69℃下搅拌反应混合物43h，然后蒸发至干燥。室温下将固体剩余物溶于二氯甲烷，将溶液逐滴加到以上制备的戊-4-烯基胺的THF溶液和三乙胺的混合物中。搅拌1h后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用10％HCl、饱和NaHCO3和水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空蒸发。柱色谱法纯化得到白色粉末状的产物(1.08g，61.6％产率)。
D.向以上合成的6-氯哒嗪-3-羧酸戊-4-烯酰胺(1.08g，4.79mmol)的乙腈(39mL)溶液中加入哌嗪(1.25g，14.5mmol)。将反应混合物加热至回流过夜(TLC指示反应完全)。蒸发混合物，将固体剩余物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)的混合物中。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用Na2SO4干燥合并的乙酸乙酯层，浓缩得到标题化合物的黄色固体(1.169g，88.6％产率)。
通过但并不限于下列实施例阐述本发明化合物的合成。
实施例1
4-甲基戊酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺的合成
向搅拌的[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基-苯基)甲酮(0.226g，0.645mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入4-甲基戊酸(0.500g，4.30mmol)，接着加入(3-二甲氨基丙基)-乙基碳二亚胺(1.0mL)。室温搅拌混合物过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，剩余物再次溶于少量乙酸乙酯。滤除通过逐滴加入己烷而沉淀出来的固体，真空干燥得到24％产率的标题产物(0.070g)的白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15，8.36，7.74，7.63，7.56，7.36，7.05，4.03-3.98，3.93-3.89，3.69-3.62，3.55-3.53，3.33-3.31，2.51，1.63-1.61，0.91。
实施例1.1
4-苯基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丁酰胺
按照实施例1的方法，只是根据以下步骤的需要进行变化，用4-苯基丁酸代替4-甲基戊酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(9％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(9.13，8.36，7.74，7.62，7.56，7.36，7.28-7.25，7.19-7.16，7.05，4.03-3.98，3.93-3.88，3.69-3.60，3.54-3.52，3.33-3.31，2.70，2.52，2.06。
实施例1.2.
4-(4-甲氧基苯基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丁酰胺
按照实施例1的方法，只是根据以下步骤的需要进行变化，用4-(4-甲氧基苯基)丁酸代替4-甲基戊酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(20％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(9.14，8.29，7.67，7.55，7.49，7.30，7.01，6.98，6.73，3.95-3.91，3.86-3.81，3.70，3.61-3.55，3.48-3.45，3.26-3.24，2.57，2.45，1.96。
实施例2
2-苄氧-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}乙酰胺的合成
向搅拌的[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基苯基)甲酮(1.30g，3.7mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(1.5g)，接着加入1-羟基苯并三唑一水合物(1.1g)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(2mL)。搅拌得到的混合物15分钟，然后加入苄氧乙酸(1.2mL)。搅拌2小时后，用10％HCl、1N NaOH和水洗涤反应混合物，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩得到最终的酰胺的深黄色的油。用柱色谱法纯化该油(二氯甲烷∶MeOH＝98∶2)得到1.64g89％产率纯的最终化合物的白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)(9.12，8.29，7.72，7.63-7.49，7.35-7.33，6.99，4.65，4.10，4.05-3.83，3.66-3.54，3.33-3.29。MS(ES+)m/z 500.2(M+1)。
实施例2.1
4-环己基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丁酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-环己基丁酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(18％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.04，8.32，7.68，7.56，7.49，7.30，7.04-7.00，3.99-3.23，2.40，1.89-1.83，1.69-0.84。
实施例2.2
2-乙氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}-乙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用乙氧基乙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的黄色固体(67％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.18，8.35，7.75，7.63，7.56，7.37，7.04，4.08，4.04-3.88，3.70-3.64，3.60-3.58，3.35-3.33，1.31。MS(ES+)m/z 438.4(M+1)。
实施例2.3
2-环丙基甲氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}乙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用环丙基甲氧基乙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(41％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.17，8.32，7.72，7.61，7.54，7.35，4.10，4.01-3.88，3.69-3.61，3.57-3.55，3.43，3.33-3.30，1.14-1.08，0.61-0.57，0.27-0.24。MS(ES+)m/z 464.5(M+1)。
实施例2.4
2-(2-甲氧基乙氧基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}乙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用(2-甲氧基乙氧基)乙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(72％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)(9.53，8.34，7.74，7.63，7.56，7.34，7.02，4.16，4.04-3.89，3.80-3.77，3.69-3.65，3.63-3.61，3.59-3.56，3.46，3.34-3.32。MS(ES+)m/z 468.3(M+1)。
实施例2.5
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(48％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.77，8.28，7.72，7.60，7.53，7.34，6.99，4.01-3.85，3.63-3.60，3.52-3.45，3.31-3.27，1.78-1.74，1.28，1.20。MS(ES+)m/z 476.3(M+1)。
实施例2.6
环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用环丙烷羧酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(32％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.07，8.40，7.72，7.61，7.53，7.34，7.03，4.02-3.82，3.67-3.55，3.49-3.46，3.30-3.27，2.09-2.01，1.09-1.04，0.88-0.82。MS(ES+)m/z 420.2(M+1)。
实施例2.7
1-三氟甲基环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用1-三氟甲基环丙烷羧酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(16％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62，8.18，7.74，7.63，7.56，7.34，7.01，4.03-3.89，3.71-3.62，3.60-3.58，3.34-3.32，1.54-1.52，1.39-1.36。MS(ES+)m/z 487.9(M+1)。
实施例2.8
N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}-2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用(3，3，3-三氟丙氧基)乙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(50％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.03，8.32，7.75，7.63，7.56，7.37，7.03，4.13，4.03-3.98，3.94-3.89，3.84，3.71-3.63，3.60-3.58，3.35-3.32，2.56-2.48。MS(ES+)m/z 506.5(M+1)。
实施例2.9
3-甲氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-甲氧基丙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(11％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.44，8.31，7.74，7.63，7.55，7.36，7.02，4.02-3.98，3.94-3.89，3.73，3.70-3.61，3.57-3.54，3.43，3.33-3.31，2.73。MS(ES+)m/z 438.1(M+1)。
实施例2.10
3-苯氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-苯氧基丙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(52％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.08，8.40，7.74，7.61，7.55，7.34，7.26-7.22，7.05，6.93，6.88，4.34，4.01-3.96，3.92-3.86，3.68-3.60，3.55-3.53，3.29-3.27，3.08。MS(ES+)m/z 500.3(M+1)。
实施例2.11
3-(4-氟苯基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-(4-氟苯基)丙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(58.5％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.33，8.40，7.78，7.67，7.60，7.36，7.14，7.08，6.85，3.90，3.51，3.20，3.02，2.92。MS(ES+)m/z 502.7(M+1)。
实施例2.12
2-丁氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}乙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用丁氧基乙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(40.8％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.19，8.35，7.72，7.55，7.33，7.03，4.05，3.94，3.60，3.31，1.64，1.43，0.93。MS(ES+)m/z 465.6(M+1)。
实施例2.13
2-甲基-1-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基氨基甲酰基}丙基氯化铵
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氨基-3-甲基丁酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，然后用HCl处理，得到标题化合物的白色粉末状HCl盐(48％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.53，8.50，8.12，7.84，7.76，7.68，7.62，7.54，3.90，3.36，3.25，2.20，0.98。MS(ES+)m/z 451.2(M+1)。
实施例2.14
5-[1，2]二四氢噻吩-3-基-戊酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用硫辛酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(产率8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.11，8.37，7.72，7.61，7.53，7.35，7.04，4.08-3.84，3.70-3.57，3.56-3.46，3.33-3.30，3.17-3.02，2.59，2.39，1.84，1.78-1.56，1.51-1.37。13CNMR(300MHz，CDCl3)：172.52，167.57，157.94，150.00，134.42，132.38，129.45，127.79，127.29，127.14，126.93，126.88，126.82，121.92，116.27，56.34，46.47，45.65，45.33，41.25，40.26，38.49，37.05，34.74，28.85，25.14。MS(ES+)m/e 540.1(M+1)。
实施例2.15
2-(2-环丙基乙氧基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}乙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-(2-环丙基乙氧基)乙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(0.056g，41％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15，8.32，7.73-7.7，7.61-7.53，7.35-7.33，7.0，4.07，3.97-3.89，3.64，3.57-3.54，3.32-3.29，1.57-1.51，0.85-0.75，0.52-0.48，0.09-0.07。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.8，167.5，158.3，148.3，134.4，132.3，129.3，127.7，127.5，127.2，127.1，126.8，126.7，126.3，125.4，121.8，120.9，115.5，72.2，70.2，46.4，45.5，45.1，41.2，34.5，7.8，4.2。MS(ES+)m/z 478.3(M+1)。
实施例3
6-[4-(异噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
室温下，在三乙胺(0.4mL)的存在下，向搅拌的6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(277mg，1mmol)二氯甲烷(15mL)溶液中加入异噁唑-5-碳酰氯(1.0mmol)的二氯甲烷溶液。1小时后蒸发混合物，将剩余物进行柱色谱分析。分离最终固体产物(0.107g，产率29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34，8.05，7.83，7.00，6.86，3.90-3.84，3.51-3.45，1.75-1.62，1.53-1.46，0.92。MS(ES+)m/z 373.3(M+1)。
实施例3.1
6-[4-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(47％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04，7.82，7.54，6.99，3.97，3.90-3.54，3.51-3.44，1.75-1.62，1.53-1.46，0.92。MS(ES+)m/z 454.3(M+1)。
实施例3.2
6-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-甲基哌嗪-1-碳酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(79％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.01，7.83，6.96，3.77-3.73，3.51-3.44，3.42-3.38，3.36-3.33，2.44-2.41，2.31，1.75-1.62，1.48，0.92。MS(ES+)m/z 404.4(M+1)。
实施例3.3
6-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(92％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04，7.97，7.44，6.98，3.99-3.62，3.55，1.50，0.80-0.66，0.48-0.42，0.11-0.06。MS(ES+)m/z 380.2(M+1)。
实施例3.4
6-[4-(2-乙基丁酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-乙基丁酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(71％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07，8.00，7.00，3.86-3.90，3.76，3.68，3.57，2.57，1.70，1.50-1.55，0.90，0.45，0.10。MS(ES+)m/z 374(M+1)。
实施例3.5
6-(4-环己烷羰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用环己烷碳酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(58％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06，7.99，6.99，3.88，3.79，3.68，3.56，2.50，1.67-1.84，1.48-1.60，1.24-1.34，0.76，0.47，0.10。MS(ES+)m/z 386(M+1)。
实施例3.6
6-[4-(2-三氟甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-三氟甲氧基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(83％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06，7.85，7.53-7.32，7.01，4.12-3.36，1.75-1.66，1.54-1.48，0.98。MS(ES+)m/z 466.2(M+1)。
实施例3.7
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(80％).m.p.148-151℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06，7.85，7.67，7.54-7.50，7.35，7.01，4.05-3.34，1.73-1.46，0.98。MS(ES+)m/z 484.3(M+1)。
实施例3.8
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(92％)。m.p.95-98℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，7.96，7.74，7.65-7.52，7.35，6.99，4.08-3.22，1.55-1.46，0.80-0.67，0.48-0.42，0.10-0.07。13C NMR(75MHz，CDCl3)(167.6，162.9，160.0，145.4，134.2，132.3，129.5，127.2，127.1，126.9，121.8，118.2，112.5，46.3，44.5，44.4，41.2，39.6，34.5，8.6，4.2。MS(ES+)m/z448.2(M+1)。
实施例3.9
6-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氯-5-氟苯甲酰氯代替异「唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(94％产率)。m.p.194-196℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.05，7.96，7.41-7.37，7.11-7.03，7.00，4.07-3.34，1.55-1.46，0.79-0.68，0.48-0.42，0.11-0.06。13C NMR(75MHz，CDCl3)(165.7，163.0，160.0，159.7，145.5，136.7，131.5，127.1，125.3，117.8，115.2，112.5，46.0，44.8，44.6，41.2，39.6，34.5，8.6，4.2。MS(ES+)m/z432.2(M+1)。
实施例3.10
6-[4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(35％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02，7.96，6.80，3.91-3.75，3.58，1.58-1.48，0.78-0.63，0.48-0.43，0.11-0.04。MS(ES+)m/z 468.2(M+1)。
实施例3.11
6-[4-(2，2-二甲基丙酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，2-二甲基丙酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(64％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，8.01，6.98，3.86-3.73，3.57，1.57-1.48，0.79-0.70，0.52-0.45，0.16-0.12。MS(ES+)m/z 360.0(M+1)。
实施例3.12
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(58％产率)。m.p.164-166℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07，7.96，7.69，7.54，7.02，4.07-3.35，1.52，0.79-0.68，0.48-0.43，0.14-0.08。MS(ES+)m/z482.1(M+1)。
实施例3.13
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05，7.98，7.74，7.27-7.24，7.09-7.06，7.00，4.08-3.96，3.94-3.68，3.55，3.36，1.50，0.79-0.69，0.48-0.42，0.11-0.09。
实施例3.14
6-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，6-二氟苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(44％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07，8.07-7.99，7.44-7.38，7.02-6.96，4.0-3.99，3.86-3.83，3.58-3.50，3.39-3.38，1.52，1.15-1.10，0.77-0.74，0.49-0.45，0.11-0.08。
实施例3.15
6-[4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用吡咯烷-1-碳酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(54％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04，7.98，6.99，3.79，3.56，3.47-3.45，3.40，1.87-1.85，1.52，0.80-0.72，0.48-0.46，0.10-0.09。
实施例3.16
6-[4-(2，5-二-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，5-二-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(50％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08，7.99，7.92-7.9，7.85-7.84，7.65，7.02，4.13-4.08，3.95-3.71，3.57-3.55，3.38-3.36，1.57-1.44，0.8-0.7，0.48-0.46，0.16-0.08。
实施例3.17
6-[4-(2，4-二-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，4-二-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(29％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08，8.02-7.98，7.91，7.54，7.03，3.97-3.86，3.85-3.72，3.57，3.36，1.52，0.77-0.74，0.49-0.46，0.12-0.09。
实施例3.18
6-[4-(2，5-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，5-二氟苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(53％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(8.08，8.0，7.17-7.11，7.03，4.02-3.92，3.85-3.83，3.59-3.5，1.52，0.74-0.69，0.46-0.40，0.09-0.04。
实施例3.19
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(28％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07，7.89，7.76，7.28-7.24，7.10-7.08，7.02，4.06-4.03，3.90-3.86，3.82-3.72，3.51，3.37，1.76-1.70，1.30，0.70-0.67，0.44-0.40，0.03-0.003。
实施例3.20
6-[4-(2-氯-4-三氟甲基嘧啶-5-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氯-4-三氟甲基嘧啶-5-碳酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(35％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77，8.08，7.97，7.01，4.06-3.68，3.55，3.39，1.50，0.76-0.71，0.48-0.42，0.10-0.05。
实施例3.21
6-[4-(2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氟苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(20.3％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.04，7.98，7.47-7.40，7.26-7.21，7.15-7.09，6.99，3.95-3.78，3.58-3.5，1.54-1.47，0.78-0.69，0.48-0.42，0.11-0.05.
实施例3.22
6-[4-(3-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(31％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.05，7.97，7.65-7.59，7.29，7.12，6.99，4.05-3.99，3.89-3.72，3.54，3.35，1.50，0.76-0.71，0.48-0.42，0.10-0.05。
实施例3.23
6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(49％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.04，7.87，7.45-7.3，6.99，4.09-3.98，3.89-3.67，3.49，3.33，1.75-1.66，1.28，0.69-0.62，0.43-0.37，0.04-0.03。
实施例3.24
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(73％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，7.86，7.68-7.65，7.53-7.5，7.35，6.99，4.05-3.99，3.89-3.67，3.52-3.46，3.37-3.34，1.75-1.6，1.31-1.24，0.71-0.62，0.43-0.37，0.02-0.03。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.9，162.9，159.9，145.4，138.8，135.93，135.9，129.7，128.6，128.4，121.4，112.6，46.3，44.5，44.3，41.3，39.2，31.9，29.5，10.5，4.4。MS(ES+)m/z 496.3(M+1)。
实施例3.25
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-甲基戊基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(4-甲基戊基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(10％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.04，7.86，7.75-7.71，7.26-7.22，7.08-7.04，6.98，4.10-3.98，3.90-3.70，3.46-3.40，3.36-3.33，1.61-1.50，1.28-1.20，0.85。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.0，162.9，162.6，159.9，145.5，136.8，129.7，127.6，127.7，127.2，125.1，123.3，121.4，116.8，116.5，114.9，114.6，113.9，112.5，46.3，44.5，44.3，41.3，39.7，36.0，27.8，27.4，22.5。MS(ES+)m/z 482.4(M+1)。
实施例3.26
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-甲基戊基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(4-甲基戊基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(65.5％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.03，7.86，7.74-7.72，7.62-7.54，7.36-7.34，6.98，4.08-3.98，3.92-3.65，3.47-3.4，3.35-3.31，1.62-1.53，1.28-1.21，0.86。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.5，162.9，159.9，145.3，134.2，132.3，129.4，127.0，126.7，126.2，125.4，121.7，112.5，46.3，44.5，44.3，41.2，39.6，35.9，27.7，27.4，22.4。MS(ES+)m/z 464.5(M+1)。
实施例3.27
6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(83.5％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，7.97，7.46-7.42，7.39-7.29，6.97，4.07-4.01，3.89-3.67，3.58-3.51，3.36-3.32，1.53-147，0.76-0.69，0.48-0.42，0.10-0.06。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.7，163.9，162.8，160.6，159.9，145.4，129.6，129.5，127.0，119.7，119.4，114.8，114.7，114.4，114.38，112.5，44.4，44.5，44.3，41.3，39.6，34.4，8.6，4.1。MS(ES+)m/z466.1(M+1)。
实施例3.28
6-[4-(2-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-硝基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(72％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.24，8.07，7.84，7.76，7.63，7.44，7.01，4.12-4.26，3.75-3.95，3.50，3.41，1.65-1.76，1.52，0.94。MS(ES+)m/z 427(M+1)。
实施例3.29
6-[4-(2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氯苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(94％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05，7.85，7.43-7.46，7.31-7.40，7.00，4.04-4.10，3.75-3.94，3.34-3.52，1.65-1.75，1.52，0.94。MS(ES+)m/z 416(M+1)。
实施例3.30
6-[4-(2，4-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，4-二氯苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(90％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.07，7.85，7.47，7.35，7.28，7.01，4.02-4.09，3.75-3.93，3.33-3.52，1.65-1.75，1.52，0.94。MS(ES+)m/z 450(M)。
实施例3.31
乙酸2-{4-[6-(2-环丙基乙基氨甲酰基)哒嗪-3-基]-哌嗪-1-羰基}苯酯
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用乙酰水杨酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体噁(39％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06，8.00，7.00，7.47，7.34-7.29，7.18，6.98，4.00-3.72，3.60-3.48，2.28，1.52，0.76，0.48，0.10。MS(ES+)m/z 438(M+1)。
实施例3.32
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丁基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丁基-乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(71％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07，7.81，7.66，7.51，7.34，3.86-3.66，3.40-3.34，2.33，2.03，1.86-1.57。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.0，162.8，159.8，145.5，138.9，135.9，129.8，128.5，127.5，127.3，125.6，125.2，112.7，46.4，44.6，44.5，41.3，37.6，36.5，33.7，28.3，18.6。MS(ES+)m/z496.5(M+1)。
实施例3.33
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丁基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丁基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(71％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03，7.83-7.71，7.20，7.06，6.95，4.01，3.88-3.67，3.40-3.28，2.35，1.89-1.57。13C NMR(300MHz，CDCl3)δ166.0，162.8，162.6，159.9，145.5，137.0，19.7，127.2，125.1，121.5，116.9，116.6，115.0，114.7，112.6，46.4，44.6，44.4，41.3，37.6，36.5，33.7，28.3，18.6。MS(ES+)m/z 480.5(M+1)。
实施例3.34
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸己酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氯-2-(三氟甲基)苯甲基氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸己酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(55％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.07，7.86，7.66，7.51，7.34，7.00，4.00，3.88-3.66，3.47-3.33，1.62-1.53，1.38-1.27，0.85。13C NMR(75MHz，CDCl3)(166.0，162.9，159.9，145.5，138.9，135.9，129.8，128.5，127.5，127.2，125.6，125.1，121.5，112.7，46.4，44.6，41.3，39.5，31.5，29.5，26.6，22.6，14.0。MS(ES+)m/z 498.2(M+1)。
实施例3.35
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(60％产率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.07-7.85，7.71-7.6，7.23-7.08，6.94-6.88，6.34-6.31，4.24-4.12，3.98-3.73，3.67-3.36，3.29-3.25，2.19-1.73，1.53-1.46，0.81-0.68，0.48-0.4，0.11-0.03。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ167.3，167.2，165.7，163.1，162.9，162.3，158.9，158.4，144.8，144.6，137.1，129.7-129.2，127.4，127.2，125.0，121.4，116.7，116.6，116.4，116.3，114.9，114.8，114.6，114.5，111.5，111.3，48.8，48.6，47.6，47.5，45.8，45.7，44.1，39.6，34.5，26.8，25.4，8.6，4.2。MS(ES+)m/z 480.1(M+1)。
实施例4
6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
将6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(0.113g，0.5mmol)、1-苯甲基哌嗪(90mg，0.5mmol)、溴化四丁铵(27mg，0.084mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(152mg，1.0mmol)的搅拌的混合物在二噁烷(10mL)中回流加热过夜。蒸发溶剂。用2％甲醇的水(25mL)溶液处理剩余物。滤除沉淀出的固体，真空干燥得到138mg 75％产率的(0.376mmol)标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)(7.98，7.87，7.36-7.32，6.94，3.76-3.74，3.57，3.50-3.46，2.60-2.58，1.74-1.68，1.52-1.48，0.94。MS(ES+)m/z 368.2(M+1)。
实施例5
1-(2-苯基环丙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲的合成
向[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基-苯基)甲酮(123mg，0.35mmol)的DMF(20.0mL)溶液中加入(2-异氰酸环丙酯基)苯(111mg，0.7mmol)。在60℃搅拌混合物过夜。冷却后，将混合物倒入水(120mL)中。滤除沉淀出的白色固体，真空干燥，得到90％产率的标题产物(162mg)白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.01-7.97，7.73，7.60，7.55，7.32，7.22-7.10，7.06，4.00-3.95，3.87-3.86，3.62-3.52，3.43-3.41，3.25-3.22，2.85-2.82，2.14-2.10，0.91-0.86。MS(ES+)m/z 511.2(M+1)。
实施例5.1
3-(3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}-脲基)丙酸乙酯
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-异氰酸根合丙酸乙酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(37％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.12，7.92，7.74，7.62，7.55，7.36，7.11，6.65，3.95-3.90，3.59，3.49-3.40，3.28，2.36-2.33，1.63-1.61，0.94-0.93。
实施例5.2
1-戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸戊酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(45.5％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)(10.60，7.82，7.74，7.13，7.63，7.56，7.52，7.36，7.08，4.29，4.0-4.09，3.85-3.95，3.50-3.70，3.40-3.47，3.25-3.36，1.50-1.60，1.22-1.36，0.80-0.92。MS(ES+)m/z 465(M+1)。
实施例5.3
1-苯甲基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸苯甲酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(45.6％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.0，8.28，7.80，7.67，7.62，7.32，7.23，7.02-7.14，4.54，3.85-3.91，3.69-3.76，3.28-3.40，2.94-3.10。
实施例5.4
1-(4-氟苯基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸4-氟苯基酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(32.3％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.0，8.20，7.53，7.64，7.59，7.39，7.33，7.16，6.91-6.98，3.96-4.04，3.83-3.90，3.52-3.65，3.37-3.45，3.20-3.26。MS(ES+)m/z 489(M+1)。
实施例5.5
1-(2-氟苯基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸2-氟苯基酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(32％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.90-8.30，7.99，7.75，7.63，7.57，7.34，7.10-7.17，7.01-7.07，3.94-4.01，3.85-3.92，3.56-3.66，3.41-3.49，3.24-3.29。
实施例5.6
1-苯乙基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸2-苯乙酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(19％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.92，7.60，7.64，7.58，7.37，7.13-7.24，7.09，3.96-4.03，3.82-3.89，3.40-3.56，3.22-3.34，2.86。
实施例5.7
1-(4-氟苯甲基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸4-氟苯甲酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(56％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13，7.78，7.66，7.60，7.33，7.21，7.09，6.83，4.50，3.91-4.00，3.73-3.80，3.34-3.48，3.05-3.22。MS(ES+)m/z 503(M+1)。
实施例5.8
1-丁基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸丁酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(92％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84，7.74，7.63，7.56，7.36，7.08，4.00-4.07，3.88-3.94，3.54-3.66，3.42-3.46，3.27-3.36，1.51-1.57，1.30-1.40，0.89。MS(ES+)m/z 451(M+1)。
实施例5.9
1-环戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸环戊酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(91％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.02，7.82，7.75，7.65，7.58，7.51，7.34，3.91-3.98，3.67-3.80，3.46-3.58，3.36-3.44，3.11-3.35，1.80-1.88，1.46-1.67，1.30-1.40。MS(ES+)m/z 451(M+1)。
实施例5.10
1-己基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸己酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(50％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.83，7.76，7.69，7.52，7.44，7.39，3.87-4.00，3.66，3.50，3.25-3.43，1.53-1.67，1.28-1.48，0.84-0.98，MS(ES+)m/z 479(M+1)。
实施例5.11
1-庚基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸庚酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(46％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.12，7.82，7.75，7.65，7.50-7.57，7.35，3.69-3.80，3.45-3.60，3.38-3.43，3.28-3.34，3.20-3.26，3.06-3.17，1.45，1.15-1.28，0.85。
实施例5.12
1-(3，4-二氯苯甲基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸3，4-二氯苯甲酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(44％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.38，8.30，7.85，7.77，7.67，7.59，7.52-7.57，7.39，7.29，4.38，3.70-3.82，3.50-3.62，3.42-3.47，3.34-3.38，3.23-3.29，3.15-3.20。MS(ES+)m/z 553(M+1)。
实施例5.13
1-环己基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸环己酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(34％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.05，7.82，7.74，7.65，7.55，7.52，7.35，3.69-3.79，3.44-3.58，3.35-3.42，3.20-3.26，3.11-3.18，1.75-1.84，1.58-1.67，1.47-1.55，1.10-1.35。
实施例6
2-苯氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}乙酰胺的合成：
在0℃下，向搅拌的[4-(6-氨基哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)甲酮(105mg，0.300mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入苯氧基乙酰氯(56mg，0.32mmol)，接着加入三乙胺(0.15mL)。室温搅拌混合物过夜。加入水，用乙酸乙酯(2x15mL)萃取混合物。用稀HCl、碳酸氢钠和盐水溶液连续洗涤合并的有机层，然后用Na2SO4干燥、浓缩。将剩余物再次溶于少量二氯甲烷中，用柱色谱法纯化。分离34％产率的标题化合物的白色固体(50mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.28，8.38，7.75，7.64，7.56，7.35，7.04，4.65，4.01，3.68，3.34。
实施例6.1
2-苯基环丙烷羧酸(2-苯基环丙烷羰基){6-[4-(2三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺和2-苯基环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺
按照实施例6的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-苯基环丙烷碳酰氯代替苯氧基乙酰氯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，从反应中分离两个化合物。用柱色谱法分离2-苯基环丙烷羧酸(2-苯基环丙烷羰基){6-[4-(2三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺，用EtOAc∶己烷＝40∶60洗脱，得到白色粉末(20％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73，7.62，7.54，7.34，7.22，7.16，7.04，6.84，3.99，3.82，3.63，3.28，2.62，2.31，1.76，1.38。MS(ES+)m/z 640.3(M+1)。用柱色谱法分离2-苯基环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺，用EtOAc∶己烷＝50∶50洗脱，得到白色粉末(16％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.36，8.39，7.76，7.64，7.57，7.34，7.18，7.12，3.92，3.52，3.37，3.18，2.64，2.30，1.34。MS(ES+)m/z 496.3(M+1)。
实施例6.2
己酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺
按照实施例6的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用己酰氯(hexyanoyl chloride)代替苯氧基乙酰氯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(30％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.65，8.62，7.75，7.65，7.58，7.46-7.53，7.37，4.08，3.88，3.52-3.78，3.30-3.40，2.63，1.72-1.79，1.24-1.40，0.90。MS(ES+)m/z 449.7(M+1)。
实施例6.3
4-氟-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}苯甲酰胺
按照实施例6的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-氟苯甲酰氯代替苯氧基乙酰氯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的淡黄色固体(62％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.85，7.77，7.66，7.52，7.44，7.25-7.35，3.10-3.80。
实施例7
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸丁酯的合成
在0℃下，在三乙胺(0.313mmol)的存在下，向搅拌的[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基-苯基)甲酮(100mg，0.285mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入氯甲酸正丁酯(0.285mmol)。室温搅拌得到的混合物24h，然后用水(10mL)淬灭。用水、饱和NaCl洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空浓缩得到想要的产物的白色固体(0.095g，74％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.10，7.73，7.63，7.55，7.36，7.04，4.19，3.96-4.02，3.89-3.95，3.61-3.66，3.52-3.56，3.32，1.64-1.70，1.38-1.46，0.95。
实施例7.1
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸丙酯
按照实施例7的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用氯甲酸丙酯代替氯甲酸正丁酯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(72％产率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.10，7.73，7.62，7.55，7.37，7.04，4.14，3.96-4.02，3.88-3.94，3.61-3.66，3.52-3.56，3.32，1.66-1.75，0.98。MS(ES+)m/z 438(M+1)。
实施例7.2
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸异丁酯
按照实施例7的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用氯甲酸2-甲基丙酯代替氯甲酸正丁酯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(47％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.09，7.73，7.65，7.63，7.55，7.36，7.04，3.96，3.95-4.02，3.88-3.94，3.61-3.65，3.52-3.56，3.32，1.94-2.04，0.96。MS(ES+)m/z 452(M+1)。
实施例7.3
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸乙酯
按照实施例7的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用氯甲酸乙酯代替氯甲酸正丁酯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的淡黄色固体(35％产率)。1HNMR(300MHz，DMS0-d6)δ10.30，7.82-7.85，7.76，7.67，7.52，7.37，4.15，3.15-3.85，1.10。MS(ES+)m/z 424(M+1)。
实施例8
1-(3-环丙基丙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲的合成
将[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮(200mg，0.57mmol)缓慢加到冰冷的1，1’-羰二咪唑(110mg，0.683mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液中。然后将温度升至室温，再搅拌反应混合物4小时。然后将3-环丙基丙基胺(48.5mg，0.569mmol)加到反应混合物中，在氮气下室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠和盐水溶液洗涤反应混合物，浓缩，用快速柱色谱法纯化，得到产物的白色固体(23mg，8.5％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.2，7.68-7.83，7.72，7.65，7.63，7.55，7.36，7.04，3.95-4.02，3.83-3.95，3.50-3.68，3.40-3.50，3.26-3.38，1.60-1.72，1.17-1.30，0.71-0.80，0.44-0.50，-0.06-0.013。MS(ES+)m/z 477(M+1)。
实施例8.1
1-{6-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}-3-(3-甲基丁基)脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-甲基丁基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2，5-二氟苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(27％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.75，7.68，7.32-7.43，7.07，6.89-7.00，3.85-4.00，3.25-3.75，1.40-1.65，0.89。MS(ES+)m/z 432.8(M+1)。
实施例8.2
1-环丙基甲基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用环丙基甲基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(50％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.54，7.37，7.09，4.07-3.18，1.12-0.98，0.52-0.46，0.27-0.22。MS(ES+)m/z 449.9(M+1)。
实施例8.3
1-(3，3-二甲基丁基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3，3-二甲基丁基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(56％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-7.54，7.37，7.09，4.08-3.16，1.52-1.44，0.88。MS(ES+)m/z 479.3(M+1)。
实施例8.4
1-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-环丙基乙基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的黄色固体(65％产率)。m.p.＞300℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.73，7.62，7.55，7.36，7.07，4.04-7.00，3.94-3.89，3.64-3.56，3.47-3.45，3.40-3.32，1.46，0.69-0.66，0.47-0.38，0.06-0.00。MS(ES+)m/z 463(M+1)。
实施例8.5
1-(2-异丙氧基乙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-异丙氧基乙基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的黄色固体(15％产率)。m.p.＞300℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69，7.60-7.56，7.51，7.35，3.98-3.92，3.74-3.64，3.45-3.44，3.38-3.19，3.09-2.97，2.95-2.86，2.84-2.77，2.00-1.74，1.77-1.74，1.38。MS(ES+)m/z 470(M+1)。
实施例8.6
1-(3-羟基-4，4-二甲基戊基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-羟基-4，4-二甲基戊基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的黄色固体(32％产率)。m.p.218-221℃。MS(ES+)m/z 470(M+1)。
实施例8.7
1-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-环丙基乙基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-氟-6-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(48％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14，7.58-7.54，7.43，7.38-7.34，7.10-7.05，4.01-3.94，3.58-3.32，1.46，0.72-0.67，0.45-0.39，0.08-0.02。
实施例8.8
1-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-环丙基乙基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](5-氟-2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(30％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30，7.76-7.71，7.23，7.10-7.06，4.00-3.97，3.91-3.87，3.65-3.45，3.88-3.40，1.26-1.24，0.74-0.68，0.44-0.43，0.05-0.04。
实施例8.9
1-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-环丙基乙基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2，6-二氟苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(14.1％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16，7.89，7.62-7.52，7.37，7.26-7.21，3.81-3.78，3.58-3.52，3.44-3.37，3.32-3.28，3.24-3.18，1.36，0.70-0.65，0.42-0.37，0.07-0.03。
实施例8.10
1-(3-环丙基丙基)-3-{6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮代替[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](5-氟-2-三氟甲基苯基)甲酮与3-环丙基丙基胺反应，得到标题化合物的白色粉末(15％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.32-8.31，7.76-7.73，7.76-7.73，7.25-7.22，7.13-7.06，4.14-3.98，3.95-3.85，3.68-3.52，3.40-3.32，1.70-1.60，1.28-1.21，0.65-0.62，0.40-0.36，0.03-0.02。
实施例8.11.
1-(4-甲基戊基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-甲基戊基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(0.039g，29％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.7-10.2，7.85-7.77，7.73，7.65-7.5，7.35，7.1-7.07，4.08-3.95，3.94-3.83，3.64-3.52，3.48-3.38，3.35-3.21，1.6-1.45，1.25-1.12，0.83。13C NMR(75MHz，CDCl3)(167.5，156.8，155.8，151.7，134.4，132.3，129.4，127.2，126.8，126.7，125.4，121.8，121.3，118.4，46.4，46.02，45.8，40.3，36.1，28.3，27.8，22.5。MS(ES+)m/z 479.4(M+1)。
实施例9
6-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
室温搅拌6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(0.255mmol)、2，5-二氯苯甲酸(0.31mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.51mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.31mmol)在DMF(2mL)中的混合物15分钟。然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.31mmol)。室温搅拌混合物过夜，然后用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2x20mL)和盐水(2x20mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机萃取物，浓缩，用急骤色谱法纯化得到标题化合物的白色固体(102mg，89％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(8.07，7.85，7.32-7.40，7.01，4.01-4.08，3.77-3.93，3.35-3.55，1.65-1.75，1.52，0.94。MS(ES+)m/z 450(M)。
实施例9.1
6-[4-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(53％产率)。m.p.128-130℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.08，7.99，7.01，6.15，3.89-3.94)，3.77-3.82，3.52-3.60，2.39，1.52，0.71-0.80，0.45-0.49，0.08-0.13。MS(ES+)m/z 452(M+1)。
实施例9.2
6-[4-(2-氯吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氯吡啶-3-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(44％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.50，8.08，7.99，7.71，7.37，7.02，4.05-4.13，3.78-3.95，3.34-3.60，1.51，0.71-0.80，0.45-0.49，0.08-0.12。MS(ES+)m/z415(M+1)。
实施例9.3
6-[4-(2-甲基-5-三氟甲基噁唑-4-羰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-甲基-5-三氟甲基噁唑-4-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(58％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，7.98，6.99，3.75-3.95，3.50-3.59，2.55，1.51，0.71-0.80，0.45-0.49，0.06-0.12。MS(ES+)m/z 453(M+1)。
实施例9.4
6-[4-(2，6-二氯吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，6-二氯吡啶-3-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(19％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.06，7.97，7.65，7.37，7.01，3.70-4.10，3.29-3.61，1.52，0.68-0.80，0.42-0.49，0.06-0.13。MS(ES+)m/z 449(M).
实施例9.5
6-[4-(1-苯甲基-5-三氟甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用1-苯甲基-5-三氟甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(32％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03，7.81，7.33-7.27，6.86，5.92，5.39，3.71，3.47，3.05，2.63，2.43，1.65，1.48，0.92。MS(ES+)m/z 531.2(M+1)。
实施例9.6
6-[4-(3-苯甲基-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-苯甲基-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末37％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04，7.83，7.36，7.28，6.99，5.69，3.94，3.84，3.70，3.46，1.75-1.61，1.49，0.91。MS(ES+)m/z531.2(M+1)。
实施例9.7
6-[4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-甲基-5-三氟甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(15％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05，7.83，7.00，4.28，3.97-3.67，3.51-3.45，1.75-1.68，1.49，0.92。MS(ES+)m/z 455.2(M+1)。
实施例9.8
6-[4-(5-三氟甲基-3H-咪唑-4-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-三氟甲基-3H-咪唑-4-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(48％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03，7.86，7.70，6.99，3.80，3.46，1.75-1.62，1.48，0.92。MS(ES+)m/z 440.2(M+1)。
实施例9.9
6-[4-(2-甲磺酰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-甲磺酰基苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11，8.03，7.85，7.74-7.62，7.38，4.32-3.33，3.27，1.73-1.62，1.52-1.46，0.94。MS(ES+)m/z 484.3(M+1)。
实施例9.10
6-[4-(2，2-二甲基丁酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，2-二甲基丁酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(46％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.05，8.01，6.98，3.86-3.73，3.57，1.68，1.52，0.92，0.80-0.72，0.49-0.45，0.14-0.08。MS(ES+)m/z 374.3(M+1)。
实施例9.11
6-[4-(2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，2-二甲基戊酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(61％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.05，7.96，6.98，3.85-3.72，3.56，1.64-1.45，1.23，0.96，0.82-0.62，0.49-0.45，0.12-0.07。MS(ES+)m/z 388.2(M+1)。
实施例9.12
6-[4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-甲氧基苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(61％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.03，7.96，7.10-6.98，6.86-6.84，4.03-3.37，1.51，0.80-0.72，0.49-0.44，0.15-0.10。MS(ES+)m/z 428.1(M+1)。
实施例9.13
6-[4-(2-二甲氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-二甲氨基苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(61％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.04，7.96，7.36-7.25，7.05-6.94，4.17-3.40，2.80，1.51，0.80-0.73，0.47-0.42，0.12-0.07.
实施例9.14
6-[4-(2-氯-5-二甲氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氯-5-二甲氨基苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(53％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04，7.96，7.39，6.94，6.66，6.55，4.14-3.32，2.93，1.52，0.75-0.69，0.48-0.42，0.11-0.05。MS(ES+)m/z457.4(M+1)。
实施例9.15
6-[4-(2，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，5-二甲基苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(56％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.05，7.96，7.16-7.11，7.03-6.97，4.12-3.67，2.23，2.22，1.52，0.82-0.69，0.48-0.42，0.11-0.05。MS(ES+)m/z 408.3(M+1)。
实施例9.16
6-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，5-二氯苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(56％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.05，7.96，7.38-7.30，6.97，4.12-3.23，1.50，0.80-0.67，0.51-0.38，0.16-0.06。MS(ES+)m/z 448.2(M+1)。
实施例9.17
6-[4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(51.8％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(8.07，8.01，7.00，6.75，6.40，6.12，4.00-3.80，3.58，1.52，0.76，0.48，0.10。MS(ES+)m/z 383(M+1)。
实施例9.18
6-[4-(4，4，4-三氟丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4，4，4-三氟丁-2-烯酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(19.6％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.09，8.00，7.00，6.81，3.96-3.88，3.78，3.57，1.53，0.76，0.48，0.10。MS(ES+)m/z 398(M+1)。
实施例9.19
6-[4-(1-羟基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用1-羟基环丙烷羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(53.4％产率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.07，8.03，7.01，3.98-3.73，3.58，1.53，1.16，1.02，0.76，0.48，0.10。MS(ES+)m/z 360(M+1)。
实施例9.20
6-[4-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-三氟甲基丁酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4，4，4-三氟-3-羟基-3-三氟甲基丁酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(45.6％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08，8.03，7.98，7.00，3.95-3.71，3.56，2.89，1.55，0.75，0.48，0.10。13C NMR(CDCl3)δ168.5，162.8，159.8，145.8，127.3，112.5，45.5，44.5，44.1，41.3，39.7，34.5，27.2，8.6，4.2。MS(ES+)m/z 484(M+1)。
实施例9.21
6-[4-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(50.1％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07，7.96，6.98，6.23，4.05-3.52，2.90，2.47，1.53-1.43，0.76，0.46，0.09。MS(ES+)m/z 430(M+1)。
实施例9.22
6-(4-环丁烷羰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-环丁烷羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(45.6％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03，7.97，6.97，3.82-3.64，3.57-3.49，3.26，2.43-2.27，2.22-2.052.02-1.81，1.50，0.75，0.46，0.08。MS(ES+)m/z 358(M+1)。
实施例9.23
6-[4-(2-三氟甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-三氟甲基环丙烷羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(30.9％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03，7.98，7.00，3.97-3.57，2.20，1.65，1.50，1.26，0.75，0.46，0.09。MS(ES+)m/z 412(M+1)。
实施例9.24
6-[4-(4，4，4-三氟-3-三氟甲基丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4，4，4-三氟-3-三氟甲基丁-2-烯酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(45.4％产率)。1H NMR(CDCl3)δ8.07，7.97，7.10，7.01，3.87-3.74，3.58-3.50，1.54-1.47，0.78-0.68，0.48-0.42，0.10-0.05。13C NMR(CDCl3)δ162.8，161.1，159.8，145.8，135.2，135.1，127.3，124.5，112.7，45.5，44.4，44.3，40.9，39.7，34.5，8.6，4.2。MS(ES+)m/z 466(M+1)。
实施例9.25
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸环丁基甲酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-三氟甲基苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸环丁基甲酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(45.0％产率)。1H NMR(CDCl3)δ8.04，7.83，7.72，7.64-7.51，7.32，7.00，4.10-4.01，3.90-3.66，3.49-3.27，2.63-2.47，2.11-1.67。13C NMR(CDCl3)δ167.7，162.9，159.8，145.4，134.2，132.4，129.6，127.4，126.9，126.8，125.4，121.8，112.8，46.4，44.6，41.2，35.1，25.7，18.3。MS(ES+)m/z 448(M+1)。
实施例9.26
6-{4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用(2-三氟甲基苯基)乙酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(78.7％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03，7.97，7.67-7.64，7.53-7.48，7.39-7.35，6.96，3.91，3.87-3.67，3.66-3.6，3.58-3.51，1.53-1.46，0.78-0.64，0.48-0.42，0.10-0.06。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.8，162.9，159.9，145.3，133.2，132.0，131.5，128.5，128.2，127.2，127.0，126.3，126.2，125.5，112.3，45.0，44.7，44.2，41.2，39.6，37.13，37.11，34.4，8.6，4.2。MS(ES+)m/z462.2(M+1)。
实施例9.27
6-[4-(2-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氰基苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(25.8％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，7.97，7.76-7.72，7.69-7.66，7.58-7.55，7.53-7.43，6.99，4.3-3.94，3.88-3.85，3.58-3.51，1.49，0.78-0.65，0.48-0.37，0.16-0.02。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.5，162.8，159.9，145.3，139.3，133.3，133.04，129.9，127.6，127.03，116.8，112.4，109.9，46.4，44.7，44.6，41.6，39.6，34.4，8.6，4.1。MS(ES+)m/z 405.2(M+1)。
实施例9.28
6-[4-(4-三氟甲基吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-三氟甲基吡啶-3-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(69％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.87，8.69，8.05，7.82，7.62，7.00，4.10-3.69，3.51-3.44，3.38-3.35，1.75-1.61，1.52-1.45，0.90。MS(ES+)m/z 451.3(M+1)。
实施例9.29
6-[4-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-烯酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(62％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.05，7.83，7.00，6.55，3.86-3.83，3.80-3.73，3.62-3.60，3.48，2.01，1.75-1.62，1.49，0.92。MS(ES+)m/z 414.4(M+1)。
实施例9.30
6-[4-(1-三氟甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用1-三氟甲基环丙烷羧酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(72％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.05，7.83，6.98，3.90-3.80，3.48，1.66，1.48，1.39-1.35，1.18-1.14，0.92。MS(ES+)m/z 414.2(M+1)。
实施例9.31
6-[4-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用吡啶-2-羧酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(70％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.60-8.58，8.03，7.98，7.86-7.79，7.73-7.71，7.39-7.35，6.98，3.96-3.83，3.54，1.50，0.78-0.69，0.47-0.41，0.08-0.05。MS(ES+)m/z 381.2(M+1)。
实施例9.32
6-[4-(2-三氟甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-三氟甲基呋喃-3-羧酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(71％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04，7.96，7.56，7.00，6.54，3.9-3.7，3.6-3.5，1.49，0.79-0.66，0.47-0.41，0.09-0.04。13C NMR(300MHz，CDCl3)δ161.78，160.01，145.60，145.05，138.14，137.57，127，15，121.74，120.54，112.54，110.88，46.33，44.59，41.43，39.67，34.52，8.64，4.23。MS(ES+)m/z 438.2(M+1)。
实施例10
6-[4-(5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
将6-[4-(3-苯甲基-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(0.4g，0.75mmol)溶于10mL MeOH，加入3滴乙酸和0.2g 10％Pd/C。将反应混合物置于室温下常压H2下过夜。过滤后，减压蒸发反应混合物，用3mL EtOH使剩余物重结晶得到120mg(36％产率)6-[4-(5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的白色粉末。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.18，7.91，7.32，3.92-3.72，3.45，1.67，1.52，0.92.
实施例11
6-[4-(2-三氟甲基苯甲基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(3-甲基丁基)酰胺的合成
搅拌6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(0.255mmol)、2-三氟甲基苯甲基氯(0.255mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.77mmol)的混合物，60℃加热过夜。用EtOAc(100mL)将反应混合物稀释十倍，用饱和NaHCO3水溶液(2x20mL)和盐水(2x20mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，用急骤色谱法纯化得到标题化合物的白色固体(80mg，72％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00，7.86，7.82，7.65，7.55，7.37，6.95，3.74-3.79，3.73，3.46-3.52，2.62，1.65-1.76，1.52，0.94。MS(ES+)m/z 436(M+1)。
实施例11.1
6-[4-(2-三氟甲基苯甲基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺代替6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺与2-三氟甲基苯甲基氯反应，得到标题化合物的白色固体(32％产率)。m.p.106-108℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.97-8.04，7.83，7.65，7.55，7.37，6.96，3.77，3.73，3.56，2.63，1.52，0.71-0.80，0.45-0.49，0.08-0.13。MS(ES+)m/z 434(M+1)。
实施例11.2
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-三氟甲基苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(40％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95-8.01，7.57-7.68，7.04，6.95，3.79，3.71，3.56，2.64，1.51，0.68-0.82，0.43-0.51，0.06-0.13。MS(ES+)m/z 452(M+1)。
实施例11.3
6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-氟-2-三氟甲基苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(38％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96-8.04，7.81，7.36，7.20-7.29，6.96，3.76，3.68，3.56，2.61，1.51，0.68-0.84，0.43-0.51，0.06-0.13。MS(ES+)m/z 452(M+1)。
实施例11.4
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氯-2-三氟甲基苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(48％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96-8.05，7.87，7.58，7.34，6.97，3.80，3.70，3.56，2.64，1.53，1.51，0.70-0.83，0.43-0.51，0.07-0.13。MS(ES+)m/z 468(M+1)。
实施例11.5
6-[4-(2-氯-4-氟苯甲基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氯-4-氟苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(26％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92-8.03，7.38-7.50，7.06-7.14，6.88-7.03，3.68-3.78，3.62，3.46-3.58，2.55-2.69，1.42-1.54，0.68-0.80，0.40-0.49，0.02-0.13。MS(ES+)m/z 418(M+1)。
实施例11.6
6-[4-(2，5-二氯苯甲基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，5-二氯苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(43％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96-8.04，7.53，7.16-7.33，6.96，3.75-3.84，3.64，3.56，2.62-2.70，1.53，1.51，0.70-0.83，0.43-0.51，0.06-0.13。MS(ES+)m/z 434(M).
实施例11.7
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-三氟甲基苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(34％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02，7.82-7.92，7.57-7.68，7.00-7.09，6.96，3.79，3.71，3.50，2.64，1.64-1.78，1.51，0.94。MS(ES+)m/z 454(M+1)。
实施例11.8
6-[4-(2，4-二氯苯甲基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，4-二氯苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的淡黄色固体(75％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95-8.02，7.44，7.38，7.23，6.93，3.70-3.77，3.60-3.63，3.54，2.60-2.65，1.50，0.74，0.45，0.08。MS(ES+)m/z 434(M+1)。
实施例11.9
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(3-环丙基丙基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-三氟甲基苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺反应，得到标题化合物的淡黄色固体(34％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(7.98，7.88，7.55-7.65，7.2，6.93，3.68-3.85，3.50，2.60，1.70，1.25，0.65，0.40，0.09。MS(ES+)m/z 466(M+1)。
实施例11.10
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸戊-4-烯酰胺的合成
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-(三氟甲基)苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸戊-4-烯酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(17.3％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)(7.99，7.92，7.77，7.27，7.11，7.00，5.91-5.78，5.09-4.95，4.08-3.65，3.47-3.27，2.18-2.11，1.75-1.65。13C NMR(300MHz，CDCl3)δ166.1，165.7，162.9，162.7，160.2，145.5，138.0，129.3，129.6，129.5，116.7，114.9，114.8，114.6，112.4，46.3，44.4，41.2，38.7，31.1，28.9。MS(ES+)m/z 466.3(M+1)。
实施例12
6-[4-(2-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
用10mg 10％Pd/C作为催化剂，在1大气压下室温使6-[4-(2-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基-丁基)酰胺(100mg，0.235mmol)氢化24小时。通过硅藻土饼块过滤混合物。浓缩滤液，用急骤色谱法(乙酸乙酯)纯化得到白色固体(83％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05，7.86，7.19-7.23，7.10-7.13，6.99，4.40，3.74-3.88，3.50，1.65-1.75，1.52，0.94。MS(ES+)m/z 397(M+1)。
实施例13
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}-氨基甲酸3，3-二甲基丁酯的合成
向[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基-苯基)甲酮(200mg，0.57mmol)的10mL二噁烷溶液中加入氯甲酸三氯甲酯(112.7mg，0.57mmol)，室温搅拌。30分钟后加入3，3-二甲基丁-1-醇(175.5mg，1.71mmol)和三乙胺(57.6mg，0.57mmol)，温度升至80℃。在N2下搅拌混合物3h，然后浓缩。将剩余物溶于二氯甲烷(100mL)，用1N HCl(2x20mL)、饱和NaHCO3(2x20mL)、最后用盐水(2x20mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，浓缩，然后用柱色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脱。得到产物的白色固体(30mg，11％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.38，7.89，7.83，7.77，7.67，7.54，7.47，4.14，3.10-3.90，1.55，0.95。
实施例13.1
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}-氨基甲酸2-环丙基乙酯
按照实施例13的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-环丙基乙醇代替3，3-二甲基丁-1-醇与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(8.3％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11，7.73，7.65，7.63，7.55，7.36，7.04，4.25，3.95-4.02，3.88-3.94，3.61-3.65，3.52-3.56，3.32，1.58，0.71-0.80，0.44-0.50，0.05-0.013。MS(ES+)m/z 464(M+1)。
实施例14
6-[4-(4，4，4-三氟-2-甲基丁酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
室温搅拌6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的TFA盐(100mg，0.25mmol)、4，4，4-三氟-2-甲基丁酸(47.8mg，0.31mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(77.8mg，0.51mmol)和1-羟基-苯并三唑水合物(41.4mg，0.31mmol)在DMF(2mL)中的混合物15分钟。将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(47.6mg，0.31mmol)加到该溶液中。室温搅拌反应混合物过夜，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2x20mL)、最后用盐水(2x20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物，浓缩，然后用柱色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脱。得到产物的白色鳞状固体(80mg，75％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.07，7.85，7.01，3.60-4.00，3.50，3.15，2.80，2.21，1.70，1.50，1.25，0.95。MS(ES+)m/z 416(M+1)。
实施例14.1
6-[4-(4，4，4-三氟-3-甲基丁酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例14的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4，4，4-三氟-3-甲基丁酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色鳞状固体(63％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07，7.85，7.00，3.69-3.98，3.67，3.50，3.00，2.71，2.35，1.70，1.50，1.20，0.95。MS(ES+)m/z 415(M+1)。
实施例14.2
6-[4-(4，4，4-三氟丁酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例14的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4，4，4-三氟丁酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色鳞状固体(49％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07，7.85，7.00，3.91，3.82，3.72，3.67，3.50，2.50-2.67，1.70，1.50，0.95。MS(ES+)m/z 402(M+1)。
实施例14.3
6-[4-(6-氯吡啶-2-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例14的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯吡啶-2-羧酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色鳞状固体(12％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，7.87，7.82，7.70，7.43，7.00，3.80-4.00，3.50，1.70，1.53，0.95。MS(ES+)m/z 417(M+1)。
实施例14.4
6-[4-(2-甲基环己烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例14的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-甲基环己烷羧酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(60％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08，8.00，7.00，3.50-4.00，2.70，2.05，1.20-1.90，0.90，0.75，0.45，0.10。MS(ES+)m/z 400(M+1)。
实施例14.5
6-[4-(3-甲基环己烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例14的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-甲基环己烷羧酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(27％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.06，7.99，6.99，3.89，3.79，3.65-3.72，3.56，2.55，1.20-1.86，0.99，0.92，0.75，0.47，0.10。MS(ES+)m/z 400(M+1)。
实施例14.6
6-[4-(4-甲基环己烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例14的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-甲基环己烷羧酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(43％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.07，7.09，7.05，3.89，3.79，3.64-3.70，3.56，2.40-2.60，1.65-1.88，1.50-1.62，0.99，0.91，0.75，0.48，0.10。MS(ES+)m/z 400(M+1)。
实施例14.7
2-{4-[6-(2-环丙基乙氨甲酰基)哒嗪-3-基]哌嗪-1-羰基}苯甲酸甲酯：
按照实施例14的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用苯二甲酸一甲酯代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的淡黄色固体(97％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.02-8.06，7.96，7.88，7.60，7.48，7.30，6.98，3.72-4.02，3.54，3.33，1.49，0.74，0.45，0.08。MS(ES+)m/z438(M+1)。
实施例14.8
6-[4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例14的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(55％产率)。m.p.181-183℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07，7.98，7.01，4.86，3.92-3.81，3.55，1.74，1.51，0.81-0.68，0.46，0.09。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.2，163.1，160.0，145.4，127.1，126.3，122.5，112.5.76.8-75.6(q，J＝117Hz，C-19F)，44.6，39.7，35.3，20.5，8.5，4.8。MS(ES+)m/z 416(M+1)。
实施例15
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺的合成
向6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺(58mg，0.24mmol)10mL DMF溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.109g)、哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮(86.7mg，0.33mmol)和Bu4NI(4mg，0.01mmol)。80℃加热混合物过夜。加入水，用乙酸乙酯(2x15mL)萃取混合物。用稀HCl洗涤有机萃取物，接着用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，并浓缩。将剩余物溶于少量二氯甲烷，用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到产物的白色固体(35.5mg，32％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24，8.02，7.73，7.58，7.34，6.98，4.04，3.85，3.52，3.33，3.10，2.60-2.41，0.95，0.52，0.32。MS(ES+)m/z 464.3(M+1)。
实施例15.1
4-甲基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羰基}氨基)戊酸甲酯：
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-[(6-氯哒嗪-3-羰基)氨基]-4-甲基戊酸甲酯代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(36％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16，8.04，7.85，7.66-7.53，7.28，7.00，4.82-4.77，4.14-3.68，3.58-3.51，1.83-1.60，1.03-0.95。
实施例15.2
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸环丙基甲酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸环丙基甲酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(31％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16-7.88，7.75，7.68-7.46，7.18，7.00，4.17-3.64，3.21-3.12，1.07-1.00，0.61-0.44，0.26-0.20。
实施例15.3
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]酰胺：
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(4-甲氧基苯基)乙基]酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(12％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04，7.93，7.74，7.63，7.56，7.36，7.12，6.92，6.81，4.08-3.46，3.33，2.87。
实施例15.4
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-苯基丙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-苯基丙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(15％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05，7.93，7.74，7.63，7.56，7.39，7.29-7.13，6.92，4.12-3.29，2.68，2.02-1.83。
实施例15.5
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(4-氯苯氧基)乙基]酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(4-氯苯氧基)乙基]酰胺代替6-氯-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(13％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27，8.05，7.74，7.64，7.57，7.37，7.25-7.20，7.00，6.85-6.82，4.02-3.32。
实施例15.6
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(4-氟苯氧基)乙基]酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(4-氟苯氧基)乙基]酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(49％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.28，8.05，7.74，7.63，7.56，7.35，7.03-6.92，6.87-6.81，4.02-3.30。
实施例15.7
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(2，4-二氟苯基)乙基]酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(33％产率)。m.p.179-181℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04，7.91，7.75，7.61，7.37，7.30-6.89，4.09-3.66，3.38-3.32，2.88。MS(ES+)m/z 520(M+1)。
实施例15.8
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(3，3-二甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3，3-二甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(17％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05，7.83-7.72，7.64，7.57，7.38，6.98，4.09-3.66，3.50-3.45，3.37-3.34，1.57-1.52，0.96。MS(ES+)m/z 464.6(M+1)。
实施例15.9
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(2-苯基环丙基甲基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-苯基环丙基甲基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(25％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09-8.03，7.76，7.64，7.57，7.36，7.28-7.21，7.17-7.12，7.07-6.96，4.09-3.32，1.92-1.86，1.47-1.38，1.01-0.96。MS(ES+)m/z 510.4(M+1)。
实施例15.10
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(28％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04，7.89，7.73，7.65，7.58，7.38，6.99，4.08-3.67，3.54-3.46，3.39-3.31，1.77-1.66，1.34-1.23，0.72-0.62，0.45-0.36，0.06-0.04。MS(ES+)m/z 462.2(M+1)。
实施例15.11
4-[6-(2-环丙基乙氨甲酰基)哒嗪-3-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-羧酸叔丁酯反应，得到标题化合物的白色固体(47％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-7.95，6.97，3.62-3.54，1.59-1.44，1.34-1.23，0.72-0.62，0.45-0.36，0.06-0.04。MS(ES+)m/z376.3(M+1)。
实施例15.12
6-[4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(四氢呋喃-2-基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(47％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-7.88，6.97，4.64-4.60，3.93-3.42，2.56-2.35，2.10-1.93，1.52-1.38，0.84-0.62，0.50-0.38，0.17-0.05。MS(ES+)m/z 374.3(M+1)。
实施例15.13
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(3-氟苯基)乙基]酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(3-氟苯基)乙基]酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(71％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05，7.93，7.74，7.64-7.56，7.37-7.35，7.26-7.24，7.01-6.90，4.10-4.03，3.89-3.70，3.36-3.33，2.92。
实施例15.14
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(59.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05，7.92，7.72-7.76，7.66-7.54，7.38-7.34，7.20-7.14，7.0-6.94，4.10-4.02，3.92-3.84，3.80-3.68，3.37-3.36，2.90。
实施例15.15
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(2-氟苯基)乙基]酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(2-氟苯基)乙基]酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(70.7％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04，7.95，7.75-7.72，7.63，7.55，7.36，7.22-7.15，7.05-6.97，4.07-4.02，3.89-3.83，3.79-3.67，3.35-3.32，2.96。
实施例15.16
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(4-氯苯基)乙基]酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(4-氯苯基)乙基]酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的淡黄色粉末(46.5％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.10，7.95，7.75，7.65，7.58，7.35，7.25，7.15，7.00，4.10，3.95-3.66，3.38，2.90。
实施例15.17
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(3-氯苯基)乙基]酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(3-氯苯基)乙基]酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的淡黄色粉末(59.6％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05，7.94，7.75，7.64，7.57，7.37，7.26，7.24-7.19，7.12，7.00，4.10，3.95-3.66，3.38，2.90。
实施例15.18
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-苯基丙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-苯基丙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(63.2％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.97，7.80，7.68，7.57，7.50，7.30，7.24，7.20-7.12，6.92，3.98，3.80，3.74-3.60，3.53，3.28，3.00，1.28。
实施例15.19
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(2-联苯基-4-基-乙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-联苯基-4-基-乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(63.2％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.07，7.98，7.76，7.64，7.60-7.52，7.44，7.38-7.30，7.00，4.06，3.88，3.82-3.68，3.36，2.98。
实施例15.20
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(63.2％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05，7.98，7.75，7.64，7.57，7.37，7.00，4.06，3.89，3.82-3.64，3.49，3.36，1.70，1.50，0.95。
实施例15.21
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-羟丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(4-羟丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(30％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05，7.98，7.75，7.63，7.57，7.37，6.99，4.06，3.88，3.82-3.67，3.52，3.36，1.70。
实施例15.22
(R)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用(R)-6-氯哒嗪-3-羧酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(64.5％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.28，8.05，7.76，7.64，7.58，7.44-7.32，7.29，7.00，4.96，4.08，3.92-3.68，3.61，3.36。
实施例15.23
(S)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用(S)-6-氯哒嗪-3-羧酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(64.5％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.28，8.05，7.76，7.64，7.58，7.44-7.32，7.29，7.00，4.96，4.08，3.92-3.68，3.61，3.36。MS(ES+)m/z 500(M+1)。
实施例15.24
4-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)丁酸乙酯
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-[(6-氯哒嗪-3-羰基)氨基]丁酸乙酯代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(37.8％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05，7.96，7.75，7.65，7.57，7.37，7.00，4.16-4.04，3.92-3.70，3.56，3.36，2.40，1.25。MS(ES+)m/z 494(M+1)。
实施例15.25
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(3-羟基-4，4-二甲基戊基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-羟基-4，4-二甲基戊基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(39％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.18，8.05，7.74，7.63，7.56，7.36，6.99，4.05，3.92-3.67，3.45-3.32，3.26，1.76，1.55，0.88。MS(ES+)m/z 494(M+1)。
实施例15.26
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(3-羟基-3-甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-羟基-3-甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(46.4％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(8.30，8.05，7.75，7.65，7.57，7.37，6.98，4.06，3.88，3.81-3.69，3.64，3.40-3.32，1.80，1.64，1.30。MS(ES+)m/z 466(M+1)。
实施例15.27
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-乙氧基乙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-乙氧基乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(24.8％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(8.18，8.07，7.76，7.65，7.58，7.38，7.00，4.07，3.90，3.83-3.65，3.60，3.52，3.36，1.20。MS(ES+)m/z452(M+1)。
实施例15.28
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸戊酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸戊酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(94％产率)。m.p.123-125℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03，7.85，7.62，7.54，7.35，6.97，4.06-3.99，3.91-3.69，3.44，3.33，1.62-1.55，1.37-1.33，0.95-0.81。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，162.9，160.0，145.5，132.4，129.5，127.2，127.1，126.9-127.8，112.5，77.2，46.4，44.6，44.4，41.3，39.4，29.3，29.1，22.4，14.0。MS(ES+)m/z 450.2(M+1)，472.2(M+Na)。
实施例15.29
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-羟基-3，3-二甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-羟基-3，3-二甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的褐色固体(75％产率)。m.p.236-240℃。1H NMR(300MHZ，CDCl3)(7.90，7.83-7.79，7.75-7.73，7.69-7.65，7.54-7.52，7.30，4.29，3.91-3.73，3.43-3.32，3.20-3.11，2.81，2.77，0.95。MS(ES+)m/z 480(M+1)。
实施例15.30
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-羟基-3，3-二甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-羟基-3，3-二甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(5-氟-2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的褐色固体(51％产率)。m.p.：186-189℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.20，8.04，7.75，7.22，7.07，6.98，4.06-3.98，3.91-3.71，3.47-3.23，2.45，0.96。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.3，164.1，160.1，160.0，130.1，127.2，116.9，116.6，115.0，114.7，112.4，79.4，46.4，44.5，44.3，41.9，41.3，34.4，25.7。MS(ES+)m/z 498(M+1)。
实施例15.31
6-[4-(2-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-甲基环丙基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(88％产率)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ177.1，163.5，159.5，144.9，131.3，126.4，115.1，49.7，45.2，39.5，37.5，37.2，35.3，34.6，29.9，28.5，26.5，23.4，8.6，4.2。MS(ES+)m/z 360(M+3).
实施例15.32
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸戊酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸戊酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(5-氟-2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(31％产率)。m.p.162-164℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，7.87，7.24，7.07，6.99，4.08-3.99，3.90-3.66，3.45，3.35，1.65-1.55，1.37-1.30。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.1，162.9，160.0，145.7，129.7，127.2，116.9，116.6，115.0，114.7，112.6，77.2，46.4，44.6，44.4，41.3，39.4，29.3，29.1，22.4，14.0。
实施例15.33
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-甲基戊基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(4-甲基戊基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(36％产率)。m.p.43-45℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71，7.66-7.52，7.34，6.96，4.06-3.98，3.87-3.68，3.63，3.53，3.19，3.25，3.09，1.65-1.58，1.36-1.33，1.26-1.12，0.85。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，166.9，166.2，159.0，158.9，149.5，149.4，134.4，132.4，129.5，129.2，127.2，126.9，126.8，112.6，112.5，51.4，48.8，46.4，44.7，44.4，41.3，37.8，34.8，34.0，29.7，29.0，28.7，27.1，26.7，22.5，22.3，14.0，13.9。MS(ES+)m/z 464.2(M+1)，486.2(M+Na)。
实施例15.34
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(5-氟-2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(28.3％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05，7.86，7.78-7.75，7.28-7.22，7.12-7.08，7.02，4.08-4.01，3.91-3.86，3.82-3.68，3.55-3.46，3.38，1.73-1.65，1.56-1.48，0.94。
实施例15.35
6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(4-氟-2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(63.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08，7.85，7.48-7.46，7.41-7.32，7.02，4.08-4.05，3.95-3.88，3.80-3.68，3.52-3.45，3.35，1.73-1.68，1.51，0.94。
实施例15.36
6-[4-(2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(6-氟-2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(16.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure G2009101734726D01281
8.06，7.85，7.57-7.55，7.39-7.36，7.01，4.04-3.94，3.86-3.79，3.49，3.44-3.36，1.73-1.68，1.52，0.94。
实施例15.37
6-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2，6-二氟苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(42.2％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07，7.85，7.44-7.38，7.03-6.97，4.0-3.99，3.86-3.83，3.52-3.48，1.73-1.67，1.51，0.94。
实施例15.38
6-[4-(2，2，3，3-四甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2，2，3，3-四甲基环丙基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(35％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07，8.01，7.01，3.91-3.89，3.81-3.65，3.57，1.21，1.19，0.79-.072，0.49-0.46，0.11-0.10。MS(ES+)m/z 400(M+1)。
实施例15.39
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-甲基环丙基甲基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-甲基环丙基甲基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(26％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06，7.96，7.75，7.65，7.58，7.38，7.01，4.04-4.10，3.86-3.93，3.69-3.83，3.25-3.42，1.12，1.05，0.71-0.80，0.64-0.72，0.39-0.45，0.25-0.30。MS(ES+)m/z 448(M+1)。
实施例15.40
4-[6-(3-甲基丁氨甲酰基)哒嗪-3-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-羧酸叔丁酯反应，得到标题化合物的白色固体(83％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(8.03，7.86，6.97，3.75，3.56-3.63，3.49，1.65-1.76，1.52，0.94。MS(ES+)m/z 378(M+1)。
实施例15.41
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丁基乙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丁基乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(47％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.02，7.74，7.73，7.57，7.35，6.98，4.03，3.89-3.66，3.40-3.31，2.36，2.09-2.00，1.92-1.57。13C NMR(75MHz，CDCl3)(167.6，134.3，132.4，129.5，127.2，127.0，126.9，126.8，126.7，125.5，121.8，112.6，46.4，44.6，44.5，41.3，37.6，36.5，33.7，28.3，18.6。MS(ES+)m/z 462.3(M+1)。
实施例15.42
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸己酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸己酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基-苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(35％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02，7.85，7.72，7.56，7.34，6.97，4.00，3.90-3.64，3.48-3.28，1.58，1.29，0.85。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，162.9，160.0，145.5，134.3，132.8，129.5，127.6，127.2，126.9，125.4，46.4，44.6，44.4，41.3，39.4，31.5，29.5，26.6，22.6，14.0。MS(ES+)m/z(％)464(M+1)。
实施例15.43
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-环丁基丙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-环丁基丙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(28％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03，7.85，7.73，7.57，7.34，6.99，4.05，3.89-3.65，3.45，3.33，2.27，1.99，1.76，1.58-1.39。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，162.8，159.9，145.4，134.2，132.4，129.5，127.2，126.9，126.7，112.7，46.4，44.6，44.5，41.2，39.4，35.7，34.1，28.3，27.2，18.4。MS(ES+)m/z 475.9(M+1)。
实施例15.44
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸庚酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸庚酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基-苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(41％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，7.85，7.72，7.58，7.34，6.98，4.03，3.94-3.64，3.47-3.28，1.58，1.32-1.25，0.84。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，162.9，160.0，145.5，134.3，132.4，129.5，126.9，126.3，125.4，121.8，112.6，46.4，44.5，41.3，39.4，31.7，29.6，29.0，26.9，22.6，14.1。MS(ES+)m/z 478.2(M+1)。
实施例15.45
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-环丙基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(4-环丙基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(3-环丁基丙基(popyl))酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基-苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(21％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03，7.86，7.72，7.58，7.34，6.98，4.05，3.89-3.62，3.48-3.31，1.64-1.41，1.20，0.60，0.39-0.30，-0.04。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，162.9，160.0，145.4，134.3，132.4，129.5，127.2，126.9，126.7，125.4，121.8，112.6，46.4，44.6，44.4，41.2，39.5，34.4，29.4，27.0，10.7，4.4。MS(ES+)m/z 476.1(M+1)。
实施例16
4-甲基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)戊酸的合成
将氢氧化锂一水合物(25mg，0.595mmol)加到4-甲基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}-氨基)戊酸甲酯(130mg，0.256mmol)四氢呋喃(3mL)和水(1.5mL)的溶液中，室温搅拌反应混合物3小时，蒸发去除THF，用5％柠檬酸调节剩余物至pH大约6，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得到4-甲基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)戊酸(94mg，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17，8.02，7.78，7.66-7.53，7.38，6.99，6.72，4.88-4.73，4.25-3.60，3.44-3.21，1.79-1.06，1.33-1.19，1.03，0.99。
实施例17
6-{4-[1-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基}-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺盐酸盐的合成
将异丙氧化钛(0.6mL，2.0mmol)加到6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸2-(环丙基乙基)酰胺(282mg，1.02mmol)和2-(三氟甲基)苯乙酮(0.23mL，1.53mmol)的THF(3mL)溶液中。室温搅拌得到的混合物4小时。加入氰基硼氢化钠(130mg，1.96mmol)，再继续搅拌13小时。加入氢氧化钠水溶液(2.0mL，1.0M)。室温搅拌5分钟后，用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，然后用水和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并浓缩。用急骤色谱法纯化得到6-{4-[1-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基}-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺(126mg)。将该产物溶于CH2Cl2(2mL)中，加入HCl的乙醚溶液(7M，0.2mL，1.4mmol)。将该混合物室温放置2小时。过滤收集白色沉淀物，用乙醚洗涤，真空干燥得到标题化合物的白色固体(104mg，21％产率)。m.p.158-163℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.10，8.81，8.67，7.90-7.81，7.64，7.40，4.70-2.85，1.69，1.38，0.72-0.58，0.40-0.32，0.023-0.02。MS(ES+)m/z 374.3(M+1-HCl)。
实施例18
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氧代-2-苯乙基)酰胺的合成
在冷水浴中，向6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺(0.517g，1.03mmol)二氯甲烷(10mL)溶液中边搅拌边一次性加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮(0.53g)。在冷水浴中搅拌15分钟后，然后室温搅拌2小时，用二乙醚(20mL)稀释反应混合物。将混合物倒入硫代硫酸钠(1.176g，7.44mmol)的饱和碳酸氢钠水溶液(29mL)中。用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。用饱和NaHCO3水溶液(2×15mL)和水(2×15mL)洗涤有机层。然后用乙酸乙酯(2×80mL)萃取合并的水洗涤物。用Na2SO4干燥合并的有机相并过滤，然后真空去除溶剂。用柱色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)、己烷∶乙酸乙酯(1∶2)和纯乙酸乙酯连续洗脱。得到产物的白色粉末(0.261g，51％产率)。m.p.196-198℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.72，7.97-8.06，7.74，7.47-7.66，7.36，6.99，4.96，4.02-4.11，3.70-3.92，3.27-3.42。13C NMR(CDCl3)(193.4，167.7，163.4，160.0，145.1，134.6，134.2，134.0，132.4，129.6，128.9，128.0，127.2，126.9，126.8，112.3，46.4，44.7，44.4，41.3。MS(ES+)m/z 498(M+1)。
实施例19
乙酸1-苯基-2-({6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)乙酯的合成
向6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺(50mg，0.1mmol)的氯仿(2mL)溶液中加入醋酸酐(0.25mL)、三乙胺(0.25mL)和4-二甲氨基吡啶(18mg)。室温搅拌6小时后，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用水(3(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥。用柱色谱法纯化去除了溶剂后得到的粗产物，用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1和1∶2连续洗脱得到白色粉末(49.6mg，91.5％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(8.10，8.04，7.75，7.65，7.57，7.40-7.28，7.00，5.92，4.07，3.98，3.90，3.82-3.68，3.36，2.10。MS(ES+)m/z 508(M+1)。
实施例19.1
乙酸1，1-二甲基-3-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羰基}氨基)丙酯
按照实施例19的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-羟基-3-甲基丁基)酰胺代替6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺与醋酸酐反应，得到标题化合物的白色粉末(80％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05，8.01，7.75，7.65，7.57，7.37，6.99，4.06，3.88，3.81-3.67，3.58，3.36，2.06，2.01，1.52。MS(ES+)m/z 508(M+1)。
实施例20
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-甲氧基-3，3-二甲基丁基)酰胺的合成
向6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-羟基-3，3-二甲基丁基)酰胺(81.6mg，0.17mmol)的THF(1.0mL)溶液中加入氢化钠(5.0mg，0.19mmol)，接着加入碘代甲烷(15mL，0.26mmol)。室温搅拌反应混合物16小时，然后去除溶剂。用二氯甲烷(5mL)稀释胶状物料，用水(2x2mL)洗涤，用MgSO4干燥，滤除固体。浓缩溶剂至干燥以后，将粗物质进行柱色谱法，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)和乙酸乙酯连续洗脱得到25.3mg(30％)固体产物。m.p.65-68℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73-7.69，7.62，7.53，7.33，6.98-6.93，4.18-3.59，3.48，3.41，3.37-3.26，3.18，3.03-2.98，1.76，0.98，0.75。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，166.4，158.9，149.8，149.3，134.3，132.4，129.5，129.4，129.3，129.1，127.2，126.9-126.7，112.7，88.1，61.7，61.4，52.7，52.0，46.4，44.7，44.6，44.5，44.4，41.3，41.2，40.5，35.8，35.3，35.0，26.0，25.9，25.7。MS(ES+)m/z 508(M+1)。
实施例21
6-[3，5-二甲基-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成
室温下，向6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺(0.40g，1.33mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.34g，0.46mL，2.66mmol)，接着加入2-三氟甲基苯甲酰氯(0.31g，0.22mL，1.46mmol)。搅拌反应溶液16小时，倒入冷水(10mL)。用二氯甲烷(50mL)萃取有机层，用饱和NaHCO3溶液(2x10mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，真空浓缩滤液。用柱色谱法纯化粗物质，用乙酸乙酯(100％)洗脱得到0.18g无色固体(28％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-7.91，7.70，7.63-7.49，7.32，6.99-6.95，5.00，4.39-4.22，3.64，3.55-3.47，3.39-3.17，1.51-1.38，1.24-1.14，0.76-0.67，0.42，0.05。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.0，163.0，160.9，144.9，132.3，131.9，129.4，129.3，127.2，127.0，126.8，111.5，50.4，49.1，48.7，48.5，48.2，45.5，45.3，39.6，34.6，20.2，19.5，8.6，4.2。
实施例22
6-[2，5-二甲基-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸戊酰胺的合成
向6-氯哒嗪-3-羧酸戊酰胺(304mg，1.00mmol)在2-丙醇(12mL)中的混合物中加入2，5-二甲基哌嗪(1.37g，12.0mmol)。使反应混合物回流2天。将又一份0.25g的2，5-二甲基哌嗪和1.0mL三乙胺加入反应混合物，再持续加热24小时。反应混合物冷却至室温后，用旋转蒸发器去除溶剂。向粗物质的二氯甲烷溶液(20mL)中加入2-三氟甲基苯甲酰氯(0.63g，3.00mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，室温搅拌反应混合物16小时。用二氯甲烷(50mL)稀释有机层，然后用10％HCl洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，真空浓缩滤液。用柱色谱法纯化粗物质，用乙酸乙酯(100％)洗脱得到300mg(31％产率)无色固体产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74-7.43，7.36-7.24，5.17-5.04，4.91-4.79，4.52，4.52，3.68-3.57，3.54-3.44，3.39-3.11，2.93，2.85-2.71，1.36-1.31，1.27-1.15，1.23-1.05。
实施例23
2-{4-[6-(2-环丙基乙氨甲酰基)哒嗪-3-基]哌嗪-1-羰基}苯甲酸的合成
将氢氧化锂一水合物(0.066g，1.57mmol)加到2-{4-[6-(2-环丙基乙氨甲酰基)哒嗪-3-基]哌嗪-1-羰基}苯甲酸甲酯(0.230g)的四氢呋喃(10mL)和水(5mL)的溶液中，室温搅拌过夜。真空去除THF，将剩余物溶于乙酸乙酯(100mL)，加入5％HCl溶液中和，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。剩余物从二氯甲烷和己烷中重结晶得到0.107g标题化合物(42％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67，9.07-7.87，7.54，7.41，7.26-7.24，6.95，4.12-3.27，1.55-1.40，0.77-0.64，0.50-0.34，0.13-0.01；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.7，168.2，163.2，159.9，145.0，137.7，133.1，131.2，129.2，127.9，127.2，126.6，112.6，46.2，44.1，41.4，39.7，34.4，8.6，4.2；MS(ES+)m/z 424.2(M+1)。
实施例24
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸2，2-(二甲基环丙基甲基)酰胺的合成
向6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(1.00mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.8mL，4.60mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.203g，1.50mmol)和1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.384mg，2.00mmol)。搅拌得到的混合物15分钟，然后加入2，2-(二甲基环丙基)甲基胺(0.149mg，1.5mmol)。再继续搅拌24h。用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，用水和盐水连续洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶急骤色谱法(乙酸乙酯)纯化，从乙酸乙酯和己烷中重结晶得到标题化合物(0.089g，19％)。m.p.132-134℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06-8.02，1.90-7.80，7.75，7.64-7.52，7.34，6.98，4.05-3.33，1.11，1.04，0.89-0.79，0.50-0.46，0.16-0.13；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，162.7，159.9，145.4，134.2，132.3，129.5，127.2，126.8，125.4，121.8，112.5，46.3，44.6，44.4，40.5，27.1，23.5，19.9，18.7，15.9；MS(ES+)m/z 462(M+1)。
实施例24.1
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)酰胺
按照实施例24的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-噻吩-2-基-乙基胺代替2，2-(二甲基环丙基)甲基胺与6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸反应，得到标题化合物的白色粉末(40％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.01，7.73，7.58，7.34，7.12，6.98，6.90，6.84，4.03，3.89-3.55，3.33，3.12。13C NMR(75MHz，CDCl3)(167.6，163.1，160.0，145.2，141.1，134.2，132.4，129.5，127.2，127.0，126.9，125.3，123.9，121.8，112.5，46.4，44.6，44.4，41.3，40.9，30.9。MS(ES+)m/z 490.0(M+1)。
实施例24.2
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(6-氯哒嗪-3-基)酰胺
按照实施例24的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-氨基-6-氯哒嗪代替2，2-(二甲基环丙基)甲基胺与6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸反应，得到标题化合物的白色粉末(8％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(10.75，8.62，8.06，7.75-7.50，7.36，7.03，4.12-3.76，3.36。13C NMR(75MHz，CDCl3)(167.7，162.2，160.1，154.0，152.3，143.8，134.1，132.4，129.7，129.6，127.3，127.2，126.94，126.88，126.7，120.7，112.2，46.3，44.6，44.3，41.3。MS(ES+)m/z 492.1(M+1)。
实施例25
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-氧代乙基)酰胺的合成
将Dess-Martin periodinane(0.55g，1.3mmol)加到6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺(0.50g，1.07mmol)溶液中，室温搅拌得到的反应混合物2小时，然后用乙酸乙酯稀释，用10％Na2S2O3溶液、饱和NaHCO3和盐水连续洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并浓缩。用急骤色谱法纯化剩余物，从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到87％产率的标题化合物(0.43g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45-8.41，8.02，7.72，7.63-7.51，7.34，7.00，4.48，4.47-3.28，2.00-1.94，1.18-1.11，1.10-0.82。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ204.4，167.6，163.1，159.8，144.9，134.2，132.3，129.5，129.0，127.5，127.2，126.9，121.8，118.1，112.4，49.5，46.3，44.6，44.4，41.2，18.7，11.4。MS(ES+)m/z 462.0(M+1)。
实施例26
6-[4-(2-氨磺酰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
向6-[4-(2-甲磺酰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(0.078g，0.17mmol)的5mL THF冰冷溶液中加入甲基氯化镁(0.071mL，0.212mmol)。0℃搅拌得到的混合物15分钟，然后室温搅拌30分钟。反应混合物被再次冷却到0℃，然后加入三丁基硼烷(0.255mL，0.255mmol)。室温搅拌混合物30分钟，加热至回流18h。混合物冷却至0℃后，加入醋酸钠、水和羟胺-邻-磺酸(0.067g)。搅拌混合物3h，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。用快速柱色谱法纯化剩余物，用20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱得到标题产物(0.033g，42％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58，7.98，7.81，7.75-7.68，7.64-7.58，7.43，7.19，4.03-3.88，3.78-3.59，3.21-3.20，3.152-3.147，1.65-1.50，1.46-1.35，0.85。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.1，165.5，161.7，146.3，139.1，137.3，135.5，131.3，130.9，128.8，127.9，114.4，45.6，45.2，44.96，42.6，39.5，38.8，27.1，22.9。MS(ES+)m/z 460.1(M+1)。
实施例27
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-氯苯基)酰胺的合成
将2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(0.105g，0.60mmol)加到6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(0.190g，0.50mmol)和甲基吗啉(0.07mL，0.63mmol)的THF(10mL)冷(0℃)溶液中。0℃搅拌反应混合物15分钟，然后室温搅拌1h。然后加入4-氯苯胺(0.0765g，0.60mmol)。室温搅拌20h后，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。用急骤色谱法纯化，从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到67％产率的标题化合物(0.164g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.79，8.08，7.82-7.55，7.36-7.28，7.02，4.10-4.00，3.93-3.68，3.35。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，160.7，160.0，144.8，136.2，134.2，132.4，129.5，129.2，129.1，127.2，126.9，126.8，126.7，125.4，121.8，120.7，112.6，46.3，44.5，44.3，41.2。MS(ES+)m/z 490.1(M+1)。
实施例27.1
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-氯吡啶-2-基)酰胺
按照实施例27的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氨基-5-氯吡啶代替4-氯苯胺反应，得到标题化合物的白色粉末(36％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.32，8.32，8.27，8.08，7.83-7.47，7.36，7.02，4.11-4.03，3.92-3.71，3.36.13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，161.4，160.0，149.4，146.9，144.4，137.8，134.1，132.4，129.5，127.2，126.9，126.8，126.7，125.4，121.8，114.5，112.2，46.3，44.5，44.3，41.2。MS(ES+)m/z 491.0(M+1)。
实施例27.2
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)酰胺
按照实施例27的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙胺代替4-氯苯胺反应，得到标题化合物的白色粉末(49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65，8.27，8.01，7.81-7.46，7.38-7.32，6.96，4.43-4.31，4.12-3.64，3.32。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，163.3，159.9，153.4，153.1，149.4，144.8，137.2，134.2，132.3，129.5，127.4，127.2，126.9，126.8，126.7，126.3，125.4，125.2，121.95，121.81，120.6，120.5，118.7，115.5，112.4，46.3，44.5，44.4，43.4，43.0，42.6，41.2；MS(ES+)m/z 521.2(M+1)。
实施例27.3
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，2-二氟-2-苯乙基)酰胺
按照实施例27的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，2-二氟-2-苯基乙胺代替4-氯苯胺反应，得到标题化合物的白色粉末(53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17，8.00，7.71，7.64-7.50，7.41-7.27，6.97，4.17-4.01，3.89-3.66，3.33。13C NMR(75MHz，CDCl3)(167.6，163.2，159.9，144.6，134.6，134.1，132.3，130.3，129.5，128.5，127.3，127.2，126.8，125.3，121.8，120.3，117.1，112.4，46.3，45.3，44.5，44.3；MS(ES+)m/z 520.2(M+1)。
实施例27.4
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸[2-(3-氟苯基)-2-羟乙基]酰胺
按照实施例27的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氨基-1-(3-氟苯基)乙醇代替4-氯苯胺反应，得到标题化合物的白色粉末(34％)。m.p.117-119(C。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25，8.98，7.72，7.64-7.52，7.35-7.23，7.14-7.10，6.97-6.78，4.93，4.05-3.31，3.31.13CNMR(75MHz，CDCl3)(167.6，164.5，164.3，161.3，159.9，144.8，144.6，144.5，134.1，132.3，130.0，129.9，129.5，127.5，127.2，127.1，126.9，126.8，126.7，125.4，121.8，121.4，114.7，114.4，113.0，112.7，112.4，73.1，47.5，47.0，46.3，44.5，44.3，41.2；MS(ES+)m/z 518.3(M+1)。
实施例28
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸吡啶-2-基酰胺的合成
向6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(0.400g，1.052mmol)溶液中加入DMF(0.03mL)和亚硫酰氯(0.5mL)。在70℃使反应混合物回流17.5h。蒸发混合物，干燥剩余物过夜。将干燥的剩余物溶于二氯甲烷(8mL)作为酰基氯储备液用于下步反应。
在室温下，向2-氨基吡啶(0.038g，0.395mmol)和三乙胺(0.1mL)的二氯甲烷(2mL)溶液中逐滴加入以上酰基氯储备液(0.1315M，2mL，0.263mmol)。室温搅拌反应混合物4h，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水和盐水连续洗涤。用Na2SO4干燥有机层并蒸发。用柱色谱法纯化粗产物得到37％产率的标题化合物(0.044g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.30，8.35，8.09，7.75-6.69，7.65-7.52，7.35，7.09-6.96，4.10-4.02，3.92-3.71，3.35。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.7，161.5，160.1，151.1，148.3，144.8，138.2，134.2，132.4，129.6，127.2，126.9，126.8，125.5，121.8，119.9，114.0，112.2，46.4，44.6，44.3，41.3。MS(ES+)m/z 457.3(M+1)。
实施例28.1
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸哒嗪-3-基酰胺
按照实施例28的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用哒嗪-3-基胺代替2-氨基吡啶与6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-碳酰氯反应，得到标题化合物的白色粉末(17.3％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.81，9.05，8.70，8.13，7.87-7.57，7.39，6.95，4.16-3.80，3.40。13C NMR(300MHz，CDCl3)δ167.7，162.3，160.1，148.6，144.1，132.4，129.6，128.1，127.2，126.9，118.3，112.1，43.4，44.6，44.3，41.3。MS(ES+)m/z 458.3(M+1)。
实施例28.2
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-吡啶-2-基乙基)酰胺
按照实施例28的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-吡啶-2-基乙基胺代替2-氨基吡啶与6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-碳酰氯反应，得到标题化合物的白色粉末(30％)。m.p.151-154℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.07，8.78，8.43，7.99-7.61，7.52，7.34，3.79-3.60，3.35-3.14。MS(ES+)m/z 485.3(M+1)。
实施例29
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-甲基)酰胺的合成
A.将6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(0.300g，0.789mmol)的二氯甲烷(12mL)和THF(6mL)的溶液冷却至0℃。加入N-甲基吗啉(0.806g，0.789mmol)，接着逐滴加入氯甲酸异丁酯(0.109g，0.789mmol)。0℃搅拌20分钟，室温搅拌1.5h后，蒸发混合物。将剩余物溶于二氯甲烷(60mL)，溶液冷却至0℃。边搅拌边将水(5mL)加到溶液中。将混合物立即转移到100mL分液漏斗中。从水中迅速分离后，10℃蒸发有机层。然后将干燥的剩余物溶于二氯甲烷(15mL)，准备用于下步反应。
B.室温下，5分钟内向以上混和酸酐储备液(0.053M，5mL，0.263mmol)中逐滴加入胡椒胺的二氯甲烷(0.5M，0.52mL，0.26mmol)溶液。室温搅拌反应16h。蒸发混合物，减压干燥得到93％产率的标题化合物(0.136g)。
实施例30
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(吡啶-2-基-甲基)酰胺的合成
室温搅拌6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸甲酯(0.099g，0.25mmol)、吡啶-2-基-甲基胺(0.7mL)和氰化钠(0.245g，0.5mmol)的混合物过夜，用柱色谱法纯化得到48％产率的标题化合物(0.057g)。m.p.179-181℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81，8.59，8.12，7.78-7.50，7.37，7.21-7.13，6.93，4.83，4.17-3.66，3.37。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，163.3，160.0，156.5，149.0，145.3，137.0，134.2，132.4，129.5，127.2，122.5，121.9，112.3，46.4，44.6，44.4，41.3。MS(ES+)m/z 471(M+1)。
实施例30.1
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)酰胺
按照实施例30的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基乙胺代替吡啶-2-基甲基胺反应，得到标题化合物的白色粉末(99％)。m.p.162-164℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02，7.89，7.72，7.64-7.51，7.34，6.97，6.72-6.63，5.89，4.10-3.63，3.34-3.31，2.81。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，163，159.9，147.7，146.1，145.2，134.2，132.4，132.3，129.5，127.2，127.1，126.9，126.8，126.7，121.6，112.4，109.0，108.4，100.8，46.3，44.5，44.4，41.2，40.8，35.5。MS(ES+)m/z 528.2(M+1)。
实施例31
6-[4-(2-三氟甲基硫代苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成
A.将4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.58g，10.0mmol)和Lawesson’s试剂(2.12g，5.2mmol)在甲苯中的混合物加热至回流4h，然后浓缩。用快速柱色谱法纯化剩余物，得到4-(2-三氟甲基硫代苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.87g，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(7.64，7.54，7.42，7.21，4.53-4.45，4.27-4.19，3.71-3.25，1.42。
B.室温搅拌4-(2-三氟甲基硫代苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.1g，5.61mmol)的二氯甲烷和三氟乙酸(30mL，2∶1)溶液过夜，蒸发去除溶剂。将剩余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩得到哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲硫酮(1.47g，5.36mmol)，它不经进一步纯化直接用于下一步。
C.将哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲硫酮(1.1g，4.0mmol)、6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺(0.98g，3.98mmol)、K2CO3(0.83g，6.0mmol)和n-Bu4NI(0.010g)在二噁烷(10mL)中的混合物加热至回流21h，然后浓缩。用柱色谱法纯化剩余物，从乙酸乙酯和己烷中重结晶得到76％产率的标题化合物(1.42g)。m.p.117-120℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.05-7.93，7.65，7.55，7.44，7.24，6.98，4.61-4.40，3.98-3.40，1.51-1.47，0.73-0.64，0.44-0.35，0.07-0.01。13CNMR(75MHz，CDCl3)δ197.0，162.8，159.6，145.6，140.2，132.4，128.8，127.2，127.0，126.9，125.5，124.8，124.4，124.0，121.8，112.5，50.4，47.6，44.2，43.6，40.0，39.6，34.4，8.6，4.2。MS(ES+)m/z 464.0(M+1)。
实施例32
用上述合成方法合成下列化合物：
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-苯氧基乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸[3-(4-氟苯基)丙基]酰胺；
1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-[3-(4-氟苯基)丙基]-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
3-环戊基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丙酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸苯乙酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-三氟甲基吡啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-氨基甲酰基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-氨基甲酰基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸间甲苯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸对甲苯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸邻甲苯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-丙基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(4-丙基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-异丙基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-异丙基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氯-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氰基-3-氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，4-二甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，5-二甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，6-二甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，3-二甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3，5-二甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3，4-二甲基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-乙基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-乙基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-氟-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氟-4-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-氟-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氟-5-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-氟-5-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，4-二氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，5-二氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3，4-二氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，3-二氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，6-二氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(7H-嘌呤-6-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸吡嗪-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸2，3二氢化茚-1-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(1H-四唑-5-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2H-[1，2，4]三唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基-异噁唑-5-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-甲基-异噁唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(1H-吡唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-甲基-1H-吡唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸嘧啶-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸吡嗪-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-甲基-嘧啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氧代-1，3-二氮杂双环[3.1.0]己-3-烯-4-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸[1，3，4]噻二唑-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸2，3二氢化茚-5-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸吡啶-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸吡啶-3-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸吡啶-4-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(6-氧代-1，6-二氢[1，3，5]三嗪-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-氰基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氰基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-氰基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-氰基-吡啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4，6-二甲基嘧啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氯-吡啶-4-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(1H-吲哚-6-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(1H-吲哚-4-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(1H-吲唑-5-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(1H-吲唑-6-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-甲基-噻唑-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-甲基-噻唑-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-硫代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(1H-苯并咪唑-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(6-甲基哒嗪-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(6-甲氧基哒嗪-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-氯-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-氯-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氯-3-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，5-二氯苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氯-5-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氯-6-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-氯-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-氯-3-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-氯-4-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氯-4-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氯-5-氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-氯-2-氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，5-二氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，6-二氯苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-三氟甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-三氟甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-三氟甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸苯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-氯-2-甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，5-二甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氯-4-甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲氧基苯基)酰胺；
4-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸甲酯；
4-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸；
2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸甲酯；
2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3，4-二氯苯基)酰胺；
1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲。
实施例33
使用小鼠肝微粒体测量试验化合物的硬脂酰-辅酶A去饱和酶抑制活性
使用SCD酶和Brownlie等人的PCT公开专利申请WO 01/62954中描述的微粒体试验方法，容易完成本发明化合物作为SCD抑制剂的鉴定。
小鼠肝微粒体的制备：
在轻度氟烷(15％矿物油溶液)麻醉下，将用高碳水化合物、低脂肪饮食喂养的雄性ICR小鼠在高度酶活性阶段放血处死。立即用冷0.9％NaCl溶液冲洗肝脏，称重，并用剪刀绞碎。除非特别说明，所有的操作都在4℃下进行。使用4桨Potter-Elvehjem组织匀浆器，在含0.25M蔗糖、62mM磷酸钾缓冲液(pH 7.0)、0.15M KCI、1.5mMN-乙酰半胱氨酸、5mM MgCl2和0.1mM EDTA的溶液中(1∶3w/v)使肝脏均质化。组织均浆在10,400xg下离心分离20min，除去线粒体和细胞碎片。通过三层干酪包布过滤上清液，在105,000xg下离心60min。用小玻璃/特氟隆均浆器将微粒体粒状沉淀轻轻地再悬浮于相同的均浆溶液中，并在-70℃下保存。酶评价线粒体污染物的缺乏。用牛血清白蛋白作为标准物测量蛋白浓度。
小鼠肝微粒体与试验化合物一起孵育：
将2mg微粒体蛋白加到在1.5ml均浆溶液中含最终浓度33.3μM的0.20μCi底物脂肪酸(1-14C棕榈酸)、含42mM NaF、0.33mM尼克酰胺、1.6mM ATP、1.0mM NADH、0.1mM辅酶A和10μM试验化合物浓度的预孵育试管中启动反应。使试管产生剧烈旋涡，经过15分钟振摇水浴(37℃)孵育以后，停止反应，分析脂肪酸。
如下分析脂肪酸：用10％KOH皂化反应混合物，得到游离脂肪酸，用BF3的甲醇溶液进一步甲基化。通过高效液相色谱法(HPLC)分析脂肪酸甲酯，它使用Hewlett Packard 1090、装配有205nm二极管阵列检测器的Series II色谱法仪、含固体闪烁熔管的放射性同位素检测器(171型，Beckman，CA)(对14C-检测有97％效率)和连接到含μBondapak C-18(Beckman)植入物的预柱上的反相ODS(C-18)Beckman柱(250mmx4.6mm i.d.；5μm粒径)。用流速为1mL/min的乙腈/水(95∶5 v∶v)无梯度地分离脂肪酸甲酯，通过与可信的标准物对比，鉴定脂肪酸甲酯。可替代地，可通过毛细管气相色谱法(GC)或薄层色谱法(TLC)分析脂肪酸甲酯。
本领域技术人员知道对该测定法进行各种变化，可以用于测定试验化合物对微粒体硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性的抑制作用。
当在该试验中进行测试时，本发明的典型化合物显示出了作为SCD抑制剂的活性。该活性是用在试验化合物的需要浓度下所保留的％SCD酶活性来定义的。
＊＊＊＊＊
本说明书中提及的和/或申请数据表中所列的所有美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物都被全文引入本文作为参考。
从上述说明书中可以理解的是，尽管出于例证的目的，本文中已经描述了本发明的具体实施方案，但仍可作出不偏离本发明的精神和范围的各种修改。因此，除了附加的权利要求以外，本发明不受限制。

Claims (62)

1.抑制人硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性的方法，该方法包括将hSCD源与式(I)化合物、它的立体异构体、对映异构体或互变异构体、它的药学上可接受的盐、它的药物组合物或它的前药接触：
Figure A2009101734720002C1
其中：
x和y各自独立地是1、2或3，条件是x和y不都为1；
W是-C(O)N(R1)-；-C(O)N[C(O)R1a]-、-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
V是-C(O)-、-C(S)-或-C(R10)H；
各R1独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R1a选自氢、C1-C6烷基和环烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R2是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或全部可相互稠合；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R3是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或全部可相互稠合；
R4和R5独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R12)2；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起，或R9和R9a一起是氧代基，条件是当V是-C(O)-时，R7和R7a一起，或R8和R8a一起不形成氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10是氢或C1-C3烷基；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
2.式(I)化合物、它的立体异构体、对映异构体或互变异构体、它的药学上可接受的盐、它的药物组合物或它的前药在制备药物中的用途，该药物用于治疗哺乳动物中由硬脂酰-辅酶A去饱和酶介导的疾病或病况，
其中：
x和y各自独立地是1、2或3，条件是x和y不都为1；
W是-C(O)N(R1)-；-C(O)N[C(O)R1a]-、-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
V是-C(O)-、-C(S)-或-C(R10)H；
各R1独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R1a选自氢、C1-C6烷基和环烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R2是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或全部可相互稠合；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R3是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或全部可相互稠合；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R12)2；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起或R9和R9a一起是氧代基，条件是当V是-C(O)-时，R7和R7a一起，或R8和R8a一起不形成氧代基；
或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一形成亚烷基桥；
R10是氢或C1-C3烷基；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
3.权利要求2的用途，其中所述哺乳动物是人。
4.权利要求3的用途，其中所述疾病或病况选自II型糖尿病、葡萄糖耐量异常、胰岛素抵抗、肥胖症、脂肪肝、痤疮、非酒精性脂肪肝炎、血脂异常和代谢综合征，以及这些疾病的任何组合。
5.权利要求4的用途，其中所述疾病或病况是II型糖尿病。
6.权利要求4的用途，其中所述疾病或病况是肥胖症。
7.权利要求4的用途，其中所述疾病或病况是代谢综合征。
8.权利要求4的用途，其中所述疾病或病况是脂肪肝。
9.权利要求4的用途，其中所述疾病或病况是非酒精性脂肪肝炎。
10.式(II)化合物、包括它的立体异构体、对映异构体或互变异构体、它的药学上可接受的盐、它的药物组合物或它的前药：
Figure A2009101734720005C1
其中：
x和y各自独立地是1、2或3，条件是x和y不都为1；
W选自-C(O)N(R1)-和-N(R1)C(O)-；
各R1独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R2选自C7-C12烷基、C3-C12链烯基、C7-C12羟基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12羟基链烯基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基烷基和C3-C12杂芳基烷基；
或R2是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，一些或者所有的环可相互稠合；
R3选自C3-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12羟基烷基、C3-C12羟基链烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C5-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R3是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，一些或者所有的环可相互稠合；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起，或R9和R9a一起是氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基。
11.权利要求10的化合物，其中：
W选自-C(O)N(R1)-和-N(R1)C(O)-；
各R1独立地选自氢或C1-C6烷基；
R2选自C7-C12烷基、C3-C12链烯基、C7-C12羟基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12羟基链烯基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基烷基和C3-C12杂芳基烷基；
各R2任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)OR11、C1-C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；
R3选自C3-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12羟基烷基、C3-C12羟基链烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C5-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
各R3任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基、羟基、-N(R12)2、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基环烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基或芳烷基；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
12.权利要求11的化合物，其中：
W是-N(R1)C(O)-；
R1是氢；
R2是C4-C12环烷基烷基；
R3是C3-C12烷基或C3-C12链烯基，各自任选被一个或多个卤素基团取代；
R4和R5各自是氢；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
13.权利要求11的化合物，其中：
W是-N(R1)C(O)-；
R1是氢；
R2是C4-C12环烷基烷基；
R3是任选被一个或多个选自羟基、C1-C6三卤代烷基或C1-C6烷基的取代基取代的C3-C12环烷基；
R4和R5各自是氢；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
14.权利要求11的化合物，其中：
W是-N(R1)C(O)-；
R2是C4-C12环烷基烷基，和
R3是任选被一个或多个卤素基团取代的C3-C12羟基烷基；
R4和R5各自是氢；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
15.权利要求11的化合物，其中：
W是-N(R1)C(O)-；
R1是氢；
R2是C4-C12环烷基烷基；
R3是C3-C12烷氧基；
R4和R5各自是氢；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
16.权利要求11的化合物，其中：
W是-N(R1)C(O)-；
R1是氢；
R2是C4-C12环烷基烷基；
R3是任选被一个或多个独立选自卤素或C1-C6三卤代烷基的取代基取代的C7-C12芳烷基；
R4和R5各自是氢；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
17.权利要求11的化合物，其中：
W是-N(R1)C(O)-；
R1是氢；
R2是C4-C12环烷基烷基；
R3是C3-C12杂环基或C5-C12杂芳基，各自任选被一个或多个独立选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基或芳烷基的取代基取代；
R4和R5各自是氢；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
18.权利要求10的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗哺乳动物中由硬脂酰-辅酶A去饱和酶介导的疾病或病况。
19.药物组合物，它包含药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的权利要求10的化合物。
20.式(III)化合物、它的立体异构体、对映异构体或互变异构体，它的药学上可接受的盐，它的药物组合物或它的前药：
Figure A2009101734720009C1
其中：
x和y各自独立地是1、2或3，条件是x和y不都为1；
A是氧或硫；
W选自-C(O)N(R1)-和-N(R1)C(O)-；
各R1独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R2是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，一些或者所有的环可相互稠合；
R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R11)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R11)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，条件是R3不是被任选取代的噻吩基取代的苯基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起，或R9和R9a一起是氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；以及
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
21.权利要求20的化合物，其中：
A是氧或硫；
W选自-C(O)N(R1)-和-N(R1)C(O)-；
各R1独立地选自氢或C1-C6烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
各R2任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2、-N(R12)2、C1-C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；
R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基和杂芳基环烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起，或R9和R9a一起是氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
22.权利要求21的化合物，其中：
A是氧或硫；
W是-N(R1)C(O)-；
R1是氢、甲基或乙基；
R4和R5独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基。
23.权利要求22的化合物，其中：
R2是任选被一个或多个选自-OR11、C1-C3烷基或芳基的取代基取代的C4-C12环烷基烷基；
R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
24.权利要求23的化合物，它是：
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-乙基)-酰胺。
25.权利要求22的化合物，其中：
A是氧；
R2是C1-C12烷基或C2-C12链烯基，各自任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、芳氧基、-C(O)R11、-OC(O)R11或-C(O)OR11；
R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基，其任选被一个或多个卤素基团取代；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
26.权利要求22的化合物，其中：
A是氧；
R2是C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基，各自任选被一个或多个卤素基团取代；
R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基，其任选被一个或多个卤素基团取代；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
27.权利要求22的化合物，其中：
A是氧；
R2是C7-C12芳烷基，其中，C7-C12芳烷基的芳基部分任选被一个或多个独立选自卤素、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)OR11、C1-C6三卤代烷基、环烷基和芳基的取代基取代，C7-C12芳烷基的烷基部分任选被一个或多个独立选自卤素、-OR11和-OC(O)R11的取代基取代；
R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基，其任选被一个或多个卤素基团取代；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
28.权利要求22的化合物，其中：
A是氧；
R2是C1-C6烷氧基或C3-C12烷氧基烷基，各自任选被一个或多个选自卤素或C3-C6环烷基的取代基取代；
R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基，其任选被一个或多个卤素基团取代；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
29.权利要求22的化合物，其中：
A是氧；
R2是任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代的芳基：卤素、氰基、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2、C1-C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；
R3是任选被C1-C6三卤代烷基或C1-C6三卤代烷氧基取代的苯基；
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基，其任选被一个或多个卤素基团取代；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
30.权利要求22的化合物，其中：
A是氧；
R2是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-C12杂芳基：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2和C1-C6三卤代烷基；
R3是任选被C1-C6三卤代烷基或C1-C6三卤代烷氧基取代的苯基；
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基，其任选被一个或多个卤素基团取代；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
31.权利要求30的化合物，其中，C1-C12杂芳基选自吡啶基、嘌呤基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑基、四唑基、三唑基、异噁唑基、吡唑基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑基和哒嗪基。
32.权利要求22的化合物，其中：
A是氧；
R2是C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基或C3-C12杂芳基烷基，各自任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2和C1-C6三卤代烷基；
R3是任选被卤素、C1-C6三卤代烷基或C1-C6三卤代烷氧基取代的苯基；
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基，其任选被一个或多个卤素基团取代；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
33.权利要求21的化合物，其中：
A是氧；
W是-C(O)N(R1)-；
R1是氢、甲基或乙基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基。
34.权利要求33的化合物，其中：
R2是C3-C12环烷基或C4-C12环烷基烷基，各自任选被一个或多个选自下列的取代基取代：-OR11、C1-C3烷基、C1-C6三卤代烷基或芳基；
R3是任选被一个或多个选自卤素、C1-C6三卤代烷基和C1-C6三卤代烷氧基的取代基取代的苯基；以及
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
35.权利要求33的化合物，其中：
R2是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C1-C6烷氧基或C3-C12烷氧基烷基，各自任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2、-N(R12)2、C1-C6三卤代烷基、环烷基和芳基；
R3是任选被卤素、C1-C6三卤代烷基或C1-C6三卤代烷氧基取代的苯基；
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基，其任选被一个或多个卤素基团取代；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
36.权利要求33的化合物，其中：
R2是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C7-C12芳烷基：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2、-N(R12)2、C1-C6三卤代烷基、环烷基和芳基；
R3是任选被卤素、C1-C6三卤代烷基或C1-C6三卤代烷氧基取代的苯基；
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基，其任选被一个或多个卤素基团取代；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
37.权利要求23的化合物，其中：
A是氧；
W是-N(R1)C(O)-；
R1是氢、甲基或乙基；
R2是环丙基乙基或环丙基甲基；
R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；
R4和R5各自是氢；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
38.权利要求25的化合物，其中：
A是氧；
W是-N(R1)C(O)-；
R1是氢、甲基或乙基；
R2是任选被-C(O)OR11取代的C1-C6烷基；
R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；
R4和R5各自是氢；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢；以及
R11是氢、甲基、乙基或1，1-二甲基乙基。
39.权利要求27的化合物，其中：
A是氧；
W是-N(R1)C(O)-；
R1是氢、甲基或乙基；
R2是2-苯乙基或3-苯基丙基，其中，苯基任选被一个或多个独立选自氯、氟或-OR11的取代基取代；
R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；
R4和R5各自是氢；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢；以及
R11是氢、甲基、乙基或1，1-二甲基乙基。
40.权利要求34的化合物，其中：
A是氧；
W是-C(O)N(R1)-；
R1是氢、甲基或乙基；
R2是环丙基乙基、环丙基甲基或环戊基乙基；
R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
41.权利要求35的化合物，其中：
A是氧；
W是-C(O)N(R1)-；
R1是氢、甲基或乙基；
R2是C1-C6烷基；
R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
42.权利要求36的化合物，其中：
A是氧；
W是-C(O)N(R1)-；
R1是氢、甲基或乙基；
R2是3-苯基丙基；
R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
43.权利要求20的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗哺乳动物中由硬脂酰-辅酶A去饱和酶介导的疾病或病况。
44.药物组合物，它包含药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的权利要求20的化合物。
45.式(IV)化合物、它的立体异构体、对映异构体或互变异构体，它的药学上可接受的盐，它的药物组合物或它的前药：
Figure A2009101734720019C1
其中：
x和y各自独立地是1、2或3，条件是x和y不都为1；
各R1独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R2是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或全部可相互稠合；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R3是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或全部可相互稠合；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起，或R9和R9a一起是氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基。
46.权利要求45的化合物，其中：
各R1是氢或C1-C6烷基；
R2选自C3-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12羟基烷基、C3-C12羟基链烯基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
各R2任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)OR11、C1-C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；
R3选自C3-C12烷基、C3-C12链烯基、C3-C12羟基烷基、C3-C12羟基链烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
其中，以上各R3基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基、羟基、-N(R12)2、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起，或R7和R7a一起是氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a独立地选自氢或C1-C3烷基；
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
47.权利要求46的化合物，其中：
R2是C3-C12环烷基或C4-C12环烷基烷基，各自任选被一个或多个选自-OR11、C1-C3烷基或芳基的取代基取代；
R3是任选被一个或多个选自卤素、C1-C6三卤代烷基和C1-C6三卤代烷氧基的取代基取代的苯基；以及
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
48.权利要求46的化合物，其中：
R2是任选被一个或多个选自卤素、-OR11或C1-C3烷基的取代基取代的C7-C12芳烷基；
R3是任选被一个或多个选自卤素、C1-C6三卤代烷基和C1-C6三卤代烷氧基的取代基取代的苯基；以及
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
49.权利要求46的化合物，其中：
R2是任选被一个或多个选自卤素、-OR11或C1-C3烷基的取代基取代的芳基；
R3是任选被一个或多个选自卤素、C1-C6三卤代烷基和C1-C6三卤代烷氧基的取代基取代的苯基；以及
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
50.权利要求46的化合物，其中：
R2是C3-C12烷基、C3-C12羟基烷基或C3-C12烷氧基烷基，各自任选被一个或多个选自卤素、-OR11或-C(O)OR11的取代基取代；
R3是任选被一个或多个选自卤素、C1-C6三卤代烷基和C1-C6三卤代烷氧基的取代基取代的苯基；以及
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
51.权利要求48的化合物，其中：
各R1是氢、甲基或乙基；
R2是苯甲基；
R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
52.权利要求50的化合物，其中：
各R1是氢、甲基或乙基；
R2是戊基；
R3是苯基，任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
53.权利要求45的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗哺乳动物中由硬脂酰-辅酶A去饱和酶介导的疾病或病况。
54.药物组合物，它包含药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的权利要求45的化合物。
55.式(Va)化合物、它的立体异构体、对映异构体或互变异构体，它的药学上可接受的盐，它的药物组合物或它的前药：
Figure A2009101734720023C1
其中：
x和y各自独立地是1、2或3，条件是x和y不都为1；
W是-C(O)N(R1)-；-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
各R1独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R2选自C7-C12烷基、C2-C12链烯基、C7-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R12)2；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起，或R9和R9a一起是氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10是氢或C1-C3烷基；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基；
然而条件是R2不可能是吡嗪基、吡啶酮基、吡咯烷酮基或咪唑基。
56.权利要求55的化合物，其中：
W是-N(R1)C(O)-；
各R1是氢或C1-C6烷基；
R2选自C7-C12烷基、C2-C12链烯基、C7-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
各R2任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2、-N(R12)2、C1-C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
各R3任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基和杂芳基环烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R12)2；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10是氢或C1-C3烷基；
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
57.权利要求56的化合物，其中：
R2是C3-C12环烷基或C4-C12环烷基烷基，各自任选被一个或多个选自卤素、C1-C6三卤代烷基、-OR11、C1-C3烷基或芳基的取代基取代；
R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；
各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
58.权利要求55的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗哺乳动物中由硬脂酰-辅酶A去饱和酶介导的疾病或病况。
59.药物组合物，它包含药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的权利要求55的化合物。
60.式(Vb)化合物、它的立体异构体、对映异构体或互变异构体、它的药学上可接受的盐、它的药物组合物或它的前药：
Figure A2009101734720026C1
其中：
x和y各自独立地是1、2或3，条件是x和y不都为1；
W是-C(O)N(R1)-；-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
各R1独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和烷基的取代基取代的C2-C6烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
R3选自C7-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基链烯基、C1-C12烷氧基或C2-C12烷氧基烷基
R4和R5独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R12)2；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起，或R9和R9a一起是氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10是氢或C1-C3烷基；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
61.权利要求60的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗哺乳动物中由硬脂酰-辅酶A去饱和酶介导的疾病或病况。
62.药物组合物，它包含药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的权利要求60的化合物。
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