CN101980709A - 哒嗪衍生物及其作为治疗剂在治疗皮肤障碍中的用途 - Google Patents

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Abstract

治疗哺乳动物，优选人中SCD介导的皮肤障碍或病况的方法，该方法包括将式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物给予有此需求的哺乳动物：其中，x、y、W、V、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a如本申请中所定义。

Description

哒嗪衍生物及其作为治疗剂在治疗皮肤障碍中的用途
发明领域
一般地说，本发明涉及如下领域：硬脂酰基-辅酶A去饱和酶抑制剂(例如哒嗪衍生物)、其组合物以及该类化合物/组合物在治疗和/或预防由硬脂酰基-辅酶A去饱和酶(SCD)介导的不同疾病中的用途，所述疾病尤其是皮肤障碍，例如痤疮、酒渣鼻、皮脂溢性皮肤、油性皮肤(同义词皮脂溢)和皮脂溢性皮炎。
发明背景
皮肤包含三个主要层：表皮、真皮及皮下组织。此外，动物皮肤经常以通过毛囊结构产生的毛发覆盖。图1显示具有毛囊结构10的皮肤截面的示意图。如所示，毛囊12与皮脂腺11连接，其可使皮脂13沉积于毛发15上。皮脂最后沿着发轴上升至皮肤表面15。皮脂腺亦被发现于非毛发区域(平滑皮肤)中，例如眼睑。在非毛发区域中，皮脂横越导管，其终止于皮肤表面上的汗孔。在眼睑边缘的皮脂腺被称为睑板腺；其分泌皮脂至涂覆眼睛的眼泪中，以减缓蒸发。
皮脂由脂肪(脂质)与死亡的脂肪生成性细胞的碎屑构成。在皮脂腺中，皮脂在特化细胞内产生，且在这些细胞破裂时被释放出来。皮脂保护毛发与皮肤及使其不透水，使它们免于变得干燥、脆性及龟裂。其亦抑制微生物在皮肤上的生长。但是，皮脂的过度分泌可导致皮肤障碍，例如痤疮与毛发角化病。用于治疗此类皮肤病的药物是可取得的。例如，异维A酸(isotretinoin)(维生素A类似物)可显著地降低由皮脂腺产生的皮脂的量，且可用以治疗痤疮。异维A酸可以经口方式(例如得自Roche的
Figure BPA00001232363000011
)或以局部方式(例如得自Stiefel的
Figure BPA00001232363000012
或
Figure BPA00001232363000013
)使用。尽管异维A酸的作用被认为是通过其对细胞转录的作用所介导的，但是其作用的精确机制还未知。
皮脂的组成因物种而异。在人类中，脂质含量如下：蜡单酯(25％)、三酸甘油酯(41％)、游离脂肪酸(16％)及角鲨烯(12％)。参阅J.B.Cheng等人，“Mammalian Wax Biosynthesis II：Expression Cloning of WaxSynthase Cdnas Encoding a Member of the Acyltransferase EnzymeFamily，”J.Biol.Chem.，2004年9月3日；279(36)：37798-37807。因此，脂肪与脂肪酸为皮脂的主要成分。因此，操控皮脂腺中的脂肪产生可提供一种控制皮脂产生的途径，且因此提供一种治疗或预防与过量皮脂产生有关的皮肤障碍的方式。
酰基去饱和酶是参与脂肪或脂质合成的关键酶。它们催化脂肪酸中双键的形成。哺乳动物合成至少三种具有不同链长特异性的脂肪酸去饱和酶，它们催化9、6和5位双键的形成。硬脂酰基-辅酶A去饱和酶(SCD)在饱和脂肪酸的C9-C10位引入双键。SCD的优选底物是棕榈酰基-辅酶A(16∶0)和硬脂酰基-辅酶A(18∶0)，它们分别转化成棕榈油酰基-辅酶A(16∶1)和油酰基-辅酶A(18∶1)。得到的单不饱和脂肪酸是用于掺入磷脂、甘油三酯和胆固醇酯的底物。
许多哺乳动物的SCD基因已经被克隆。例如，已经克隆了两个大鼠基因(SCD1、SCD2)，已经分离了四个小鼠SCD基因(SCD1、2、3和4)。
单个SCD基因，SCD1，已经在人类中被表征(Brownlie等人的PCT申请WO 01/62954)。第二个人类SCD同工型最近已被鉴定(PCT申请WO 02/26944)。因为这种同种型与其它小鼠或大鼠同种型的序列同源性很小，所以它被命名为人SCD5或hSCD5。
SCD的基本生物化学角色已在大鼠与小鼠中得知一段时间(Jeffcoat，R.等人，Elsevier Science(1984)，第4卷，第85-112页；de Antueno，RJ，Lipids(1993)，第28卷，第4期，第285-290页)。它们还牵涉人类疾病过程。例如，异常SCD1活性与皮肤障碍相关联。Zheng等人，Nat.Genet.(1999)23：268-270证实，缺乏功能性SCD基因的啮齿动物皮脂产生减少并其眼睛、皮肤及毛皮的状况具有相关的变化。此外，Miyazaki等人，J.Nutr.(2001)，第131卷，第2260-2268页指出，SCD1-/-小鼠发展皮肤异常，伴随着萎缩皮脂与睑板腺。这些观察提示了通过抑制SCD活性以治疗或预防与过量皮脂产生有关的皮肤障碍的可能性，所述皮肤障碍例如痤疮、酒渣鼻及皮脂溢性皮肤。
已发现某些长链脂肪酸类似物抑制SCD活性，所述抑制可能是通过在这些酶的活性部位与底物竞争而产生的。例如，顺式-12、反式-10共轭亚油酸也可抑制SCD活性，减少SCD1 mRNA的丰度。环丙烯样脂肪酸，例如在梧桐籽和棉籽中发现的那些，也可抑制SCD活性，包括梧桐脂酸(8-(2-辛基环丙烯基)辛酸)和锦葵酸(7-(2-辛基环丙烯基)庚酸)，它们分别是梧桐酰基和锦葵酰基脂肪酸的C18和C16类似物，在它们的C9-C10位具有环丙烯环。可抑制SCD的其它物质包括硫杂脂肪酸，例如9-硫杂硬脂酸(也称为8-壬基硫代辛酸)以及其它具有亚砜基(sulfoxy)部分的脂肪酸。
这些已知的δ-9去饱和酶活性调节剂不适用于治疗与SCD1有关的疾病和障碍。因为它们在合理的剂量下是不适用的，也不是SCD1的特异性抑制剂。相反，它们对其它去饱和酶，尤其是δ-5和δ-6去饱和酶显示出交叉抑制。
现在有令人不得不信的证据显示，SCD活性直接涉及不同的人类疾病过程(包括皮肤疾病)：参见例如Attie，A.D.等人，″Relationshipbetween stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides inhuman and mouse hypertriglyceridemia″，J.Lipid Res.(2002)，Vol.43，No.11，pp.1899-907；Cohen，P.等人，″Role for stearoyl-CoAdesaturase-1 in leptin-mediated weight loss″，Science(2002)，Vol.297，No.5579，pp.240-3，Ntambi，J.M.等人，″Loss ofstearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice againstadiposity″，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(2002)，Vol.99，No.7，pp.11482-6。
如上所述，SCD的抑制剂可用于治疗或预防皮肤障碍，例如痤疮、酒渣鼻及皮脂溢性皮肤。虽然可以获得其它用于痤疮的药物，但对通过不同机制治疗这些皮肤障碍的治疗剂仍然存在需求。
本发明的简要概述
本发明提供使用哒嗪衍生物治疗或预防皮肤障碍的方法，所述哒嗪衍生物调节硬脂酰辅酶A去饱和酶的活性。
一方面，本发明的方法使用式(I)的化合物：
Figure BPA00001232363000041
其中：
x和y各自独立地是1、2或3；
W是-C(O)N(R1)-、-C(O)N[C(O)R1a]-、-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
V是-C(O)-、-C(S)-或-C(R10)H；
各R1独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基取代基取代的C2-C6烷基；
R1a选自氢、C1-C6烷基和环烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R2是具有2到4个环的多环结构，其中，环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或者全部可相互稠合；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R3是具有2到4个环的多环结构，其中，环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或者全部可相互稠合；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R12)2；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起、或R7和R7a一起、或R8和R8a一起、或R9和R9a一起是氧代基，条件是当V是-C(O)-时，R7和R7a一起、或R8和R8a一起不形成氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10是氢或C1-C3烷基；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基；
它们的立体异构体、对映异构体或互变异构体，它们的药学上可接受的盐，它们的药物组合物或它们的前药。
根据本发明的一些实施方案，治疗或预防皮肤障碍的方法可以优选使用式(I)的化合物：
其中：
V是-C(O)-；
W选自-C(O)N(R1)-和-N(R1)C(O)-；
R2选自C7-C12烷基、C3-C12烯基、C7-C12羟基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12羟基烯基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基烷基和C3-C12杂芳基烷基；
R3选自C3-C12烷基、C3-C12烯基、C3-C12羟基烷基、C3-C12羟基烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C5-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基。
根据本发明的一些实施方案，治疗或预防皮肤障碍的方法可以优选使用式(I)的化合物：
其中：
V是-C(O)-或-C(S)-；
W选自-C(O)N(R1)-和-N(R1)C(O)-；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
R3是任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基C1-C6烷基磺酰基、-N(R11)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R11)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基的取代基取代的苯基，条件是R3不是被任选取代的噻吩基取代的苯基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基。
根据本发明的一些实施方案，治疗或预防皮肤障碍的方法可以优选使用式(I)的化合物：
其中：
W是-N(R1)C(O)N(R1)-；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基。
根据本发明的一些实施方案，治疗或预防皮肤障碍的方法可以优选使用式(I)的化合物：
其中：
V是-C(R10)H；
W是-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
R2选自C7-C12烷基、C2-C12烯基、C7-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；以及
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基。
另一方面，本发明提供用于治疗或预防由SCD介导的皮肤障碍(例如痤疮、酒渣鼻及皮脂溢性皮肤)的方法，该方法包括将治疗或预防有效量的如上所述的组合物给予有治疗需求的受试者。本发明还涉及具有降低动物皮肤皮脂产生的水平或皮脂腺的数量或大小的治疗能力的新化合物。
另一方面，本发明提供了药物组合物，它包含如上所述的本发明化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，它包含药学上可接受载体中的本发明化合物和经皮渗透增强剂，该化合物的量是当对哺乳动物，优选人类施用时，有效调节皮肤皮脂产生的水平或皮脂腺的数量或大小，或有效治疗皮肤疾病(例如痤疮、酒渣鼻及皮脂溢性皮肤)的量。
另一方面，本发明提供适合于局部给药的制剂，其包含如本文中所述的式(I)化合物和一种或多种渗透增强剂。
必须提供用于治疗由硬脂酰基-辅酶A去饱和酶(SCD)介导的疾病(尤其是皮肤障碍)、具有良好药物特性的制剂。该制剂的优选特征包括通过传输至较低表皮层与真皮中同时显示有限的全身性渗透，提供所需量的活性化合物的能力。所述制剂应具有良好的化学与物理稳定性，且能被患者良好耐受。如本文中所述的本发明制剂具有令人意外良好的整体药物特性。
附图简单说明
图1显示具有毛囊单元的皮肤区域的示意图。
图2A显示未经处理的皮肤(以介质处理)截面的组织化学染色，说明了对照样品中的皮脂腺的数目与大小。
图2B显示以本发明化合物处理的皮肤截面的组织化学染色，说明了在处理样品中的皮脂腺数目与大小上的降低。
图3A显示未经处理的皮肤(以介质处理)截面的组织化学染色，说明了毛囊有关的脂质的相对丰度。
图3B显示以本发明化合物处理的皮肤截面的组织化学染色，说明了与毛囊有关的脂质的量的减少。
本发明详述
定义
本文命名的某些化学基团的前面加上了表示在所示化学基团中将发现的碳原子总数的速记符号。例如，C7-C12烷基描述的是烷基，如下所定义，具有总共7到12个碳原子，C4-C12环烷基烷基描述的是环烷基烷基，如下所定义，具有总共4到12个碳原子。速记符号中的总碳数不包括可存在于所述基团的取代基中的碳。
除非有相反的指定，在本说明书和附加权利要求中使用时，取代具有本领域技术人员已知的其常规含义并且下列术语具有所指出的含义：
“氧代”指的是＝O取代基。
“硫代”指的是＝S取代基。
“烷基”指的是只由碳和氢原子组成的直烃链或支烃链基团，不含不饱和，含1到12个碳原子，优选1到8个碳原子或1到6个碳原子，它通过单键与分子的其余部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非说明书中有另外明确地规定，否则烷基可任选被下列基团的一个取代：卤素、氰基、硝基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1到2)、-S(O)tOR16(其中t是1到2)、-S(O)tR16(其中t是0到2)和-S(O)tN(R14)2(其中t是1到2)，其中，各R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；以及各R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中，以上各个取代基未被取代，除非另有说明。
“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C12烷基”、“C2-C6烷基”、“C3-C6烷基”、“C3-C12烷基”、“C6-C12烷基”、“C7-C12烷基”指的是含有所述范围中所示数目的碳原子的烷基基团并且可以如上所定义的那样被任选取代。
“烯基”指的是只由碳和氢原子组成的直烃链或支烃链基团，含至少一个双键，含2到12个碳原子，优选1到8个碳原子或1到6个碳原子，它通过单键与分子的其余部分相连，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基和戊-1，4-二烯基等。除非说明书中有另外明确地规定，否则烯基可任选被下列基团的一个取代：卤素、氰基、硝基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1到2)、-S(O)tOR16(其中t是1到2)、-S(O)tR16(其中t是0到2)和-S(O)tN(R14)2(其中t是1到2)，其中，各R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中，以上各取代基未被取代。
“C3-C12烯基”指的是含3到12个碳原子的如上定义的烯基基团。C3-C12烯基基团可像对烯基定义的那样被任选取代。
“C2-C12烯基”指的是含2到12个碳原子的如上定义的烯基基团。C2-C12烯基基团可像对烯基定义的那样被任选取代。
“亚烷基”和“亚烷基链”指的是只由碳和氢原子组成的二价直烃链或支烃链，将分子的其余部分与基团相连，不含不饱和，含1到12个碳原子，优选含1到8个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基和正亚丁基等。亚烷基链可通过链内的一个碳或通过链内的任意两个碳与分子的其余部分以及与基团相连。
“亚烯基”和“亚烯基链”指的是只由碳和氢原子组成的二价直烃链或支烃链，将分子的其余部分与基团相连，含至少一个双键，含2到12个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基和正亚丁烯基等。亚烯基链通过单键与分子的其余部分相连，通过双键或单键与基团相连。亚烯基链与分子的其余部分以及与基团相连的点可以通过链内的一个碳或任意两个碳。
“亚烷基桥“指的是只由碳和氢组成的二价直烃桥或支烃桥，它连接同一个环结构的两个不同的碳，不含不饱和，含1到12个碳原子，优选含1到8个碳，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基和正亚丁等。亚烷基桥可连接环结构内部的任意两个碳。
“烷氧基“指的是式-ORa的基团，其中，Ra是如上定义的烷基基团。烷氧基基团的烷基部分可像对烷基基团定义的那样被任选取代。
“C1-C6烷氧基”指的是含1到6个碳原子的如上定义的烷氧基基团。C1-C6烷氧基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“C1-C12烷氧基”指的是含1到12个碳原子的如上定义的烷氧基基团。C1-C12烷氧基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“C3-C12烷氧基”指的是含3到12个碳原子的如上定义的烷氧基基团。C3-C12烷氧基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“烷氧基烷基”指的是式-Ra-O-Ra的基团，其中，各Ra独立地是如上定义的烷基基团。氧原子可与任一烷基基团中的任意碳键合。烷氧基烷基基团的各烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“C2-C12烷氧基烷基”指的是含2到12个碳原子的如上定义的烷氧基烷基基团。C2-C12烷氧基烷基基团的各烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“C3烷氧基烷基”指的是含3个碳原子的如上定义的烷氧基烷基基团。C3烷氧基烷基基团的各烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“C3-C12烷氧基烷基”指的是含3到12个碳原子的如上定义的烷氧基烷基基团。C3-C12烷氧基烷基基团的各烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“烷基磺酰基”指的是式-S(O)2Ra的基团，其中，Ra是如上定义的烷基。烷基磺酰基基团的各烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“C1-C6烷基磺酰基”指的是含1到6个碳原子的如上定义的烷基磺酰基基团。C1-C6烷基磺酰基可像以上对烷基磺酰基定义的那样被任选取代。
“芳基”指的是只由氢和碳组成的芳香的单环或多环烃环系，含6到19个碳原子，优选6到10个碳原子，其中，环系可部分或全部饱和。芳基包括但并不限于例如芴基、苯基和萘基。除非说明书中有另外明确地规定，否则术语“芳基”或前缀“芳”(例如“芳烷基”中)意味着包括芳基基团，它任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1到2)、-R15-S(O)tOR16(其中t是1到2)、-R15-S(O)tR16(其中t是0到2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t是1到2)，其中，各R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；各R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中，以上各取代基未被取代。
“C6-C19芳基”是指如上文定义的芳基，其含有六至十九个碳原子，且可以任选如上文所定义的那样被取代。
“芳烷基”指的是式-RaRb基团，其中，Ra是如上定义的烷基基团，Rb是如上定义的一个或多个芳基基团，例如苯甲基和二苯基甲基等。芳烷基基团的芳基部分可像以上对芳基描述的那样被任选取代。芳烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“C7-C19芳烷基”是指如上文定义的芳烷基，其含有七至十九个碳原子。C7-C19芳烷基的芳基部分可以任选如上文关于芳基所述的那样被取代。C7-C19芳烷基的烷基部分可任选如上文关于烷基所定义的那样被取代。
“C7-C12芳烷基”指的是含7到12个碳原子的如上定义的芳烷基。C7-C12芳烷基基团的芳基部分可像以上对芳基描述的那样被任选取代。C7-C12芳烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“C13-C19芳烷基”指的是含13到19个碳原子的如上定义的芳烷基。C13-C19芳烷基基团的芳基部分可像以上对芳基描述的那样被任选取代。C13-C19芳烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“芳烯基”指的是式-RcRb的基团，其中，Rc是如上定义的烯基基团，Rb是如上定义的一个或多个芳基基团，如上所述，它可被任选取代。芳烯基基团的芳基部分可像以上对芳基描述的那样被任选取代。芳烯基基团的烯基部分可像以上对烯基定义的那样被任选取代。
“芳氧基”指的是式-ORb的基团，其中，Rb是如上定义的芳基。如上定义，芳氧基基团的芳基部分可被任选取代。
“芳基-C1-C6烷基”指的是式-Rh-Ri的基团，其中，Rh是含1到6个碳原子的非支链的烷基基团，Ri是与烷基基团的末端碳相连的芳基。
“环烷基”指的是只由碳和氢原子组成的稳定的非芳香单环或双环烃基团，含3到15个碳原子，优选含3到12个碳原子，它是饱和的或不饱和的，通过单键与分子的剩余部分相连，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和萘烷基等。除非说明书中有另外明确地规定，否则术语“环烷基”意味着包括环烷基基团，它任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R15、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1到2)、-R15-S(O)tOR16(其中t是1到2)、-R15-S(O)tR16(其中t是0到2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t是1到2)，其中，各R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；以及各R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中，以上各取代基未被取代。
“C3-C6环烷基”指的是含3到6个碳原子的如上定义的环烷基基团。C3-C6环烷基基团可像以上对环烷基定义的那样被任选取代。
“C3-C12环烷基”指的是含3到12个碳原子的如上定义的环烷基基团。C3-C12环烷基基团可像以上对环烷基定义的那样被任选取代。
“环烷基烷基”指的是式-RaRd的基团，其中，Ra是如上定义的烷基基团，且Rd是如上定义的环烷基基团。环烷基基团的环烷基部分可像以上对环烷基基团定义的那样被任选取代。环烷基基团的烷基部分可像以上对烷基基团定义的那样被任选取代。
“C4-C12环烷基烷基”指的是如上定义的含4到12个碳原子的环烷基烷基基团。C4-C12环烷基烷基基团可像以上对环烷基烷基定义的那样被任选取代。
“卤素”指的是溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”指的是如上定义的烷基基团，它被一个或多个如上定义的卤素基团取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基基团的烷基部分可被任选取代，如以上对烷基所定义的那样。
“卤代烯基”指的是被一个或多个如上定义的卤素基团取代的如上定义的烯基基团，例如2-溴乙烯基和3-溴丙-1-烯基等。卤代烯基基团的烯基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“杂环基”指的是由碳原子和1到5个选自氮、氧和硫的杂环子组成的稳定的3-到18-元非芳香单环基团。对于本发明的目的而言，杂环基基团可以是单环、二环、三环或四环环系，它可包含稠合环系或桥环系；杂环基基团中的氮、碳或硫原子可被任选氧化；氮原子可被任选季铵化；且杂环基基团可以是部分或全部饱和的。该杂环基基团的例子包括但并不限于二氧戊环基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异
Figure BPA00001232363000141
唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧-硫代吗啉基和1，1-二氧-硫代吗啉基。除非说明书中有另外明确地规定，否则术语“杂环基”意味着包括如上定义的杂环基基团，它任选被一个或多个下列取代基取代：卤素、氰基、氧代、硫代、硝基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1到2)、-R15-S(O)tOR16(其中t是1到2)、-R15-S(O)tR16(其中t是0到2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t是1到2)，其中，各R14独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；且各R16是烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中，以上各取代基未被取代。
“C3-C12杂环基”指的是含3到12个碳的如上定义的杂环基基团。C3-C12杂环基可像以上对杂环基定义的那样被任选取代。
“杂环基烷基”指的是式-RaRe的基团，其中，Ra是如上定义的烷基基团，且Re是如上定义的杂环基基团，如果杂环基是含氮的杂环基，杂环基可通过氮原子与烷基基团相连。杂环基烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。杂环基烷基基团的杂环基部分可像以上对杂环基定义的那样被任选取代。
“C3-C12杂环基烷基”指的是含3到12个碳的如上定义的杂环基烷基基团。C3-C12杂环基烷基基团可像以上对杂环基烷基定义的那样被任选取代。
“杂芳基”指的是由碳原子和1到5个选自氮、氧和硫的杂环子组成的稳定的5-到18-元非芳环基团。对于本发明的目的而言，杂芳基基团可以是单环、二环、三环或四环环系，它可包含稠合环系或桥环系；杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可被任选氧化；氮原子可被任选季铵化。例子包括但并不限于氮杂
Figure BPA00001232363000151
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并
Figure BPA00001232363000152
唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二
Figure BPA00001232363000153
烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲嗪基、异
Figure BPA00001232363000154
唑基、二氮杂萘基、
Figure BPA00001232363000155
二唑基、2-氧代氮杂
Figure BPA00001232363000156
基、
Figure BPA00001232363000157
唑基、环氧乙烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BPA00001232363000158
嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹啉、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)。除非说明书中有另外明确地规定，否则术语“杂芳基”意味着包括如上定义的杂芳基基团，它任选被一个或多个下列取代基取代：卤素、氰基、氧代、硫代、硝基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1到2)、-R15-S(O)tOR16(其中t是1到2)、-R15-S(O)tR16(其中t是0到2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t是1到2)，其中，各R14独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；且各R16是烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中，以上各取代基未被取代。
“C1-C12杂芳基”指的是含1到12个碳原子的如上定义的杂芳基基团。C1-C12杂芳基可像以上对杂芳基定义的那样被任选取代。
“C5-C12杂芳基”指的是含5到12个碳原子的如上定义的杂芳基基团。C5-C12杂芳基可像以上对杂芳基定义的那样被任选取代。
“杂芳基烷基”指的是式-RaRf的基团，其中，Ra是如上定义的烷基基团，且Rf是如上定义的杂芳基基团。杂芳基烷基基团的杂芳基部分可像以上对杂芳基定义的那样被任选取代。杂芳基烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“C3-C12条芳基烷基”指的是含3到12个碳原子的如上定义的杂芳基烷基基团。C3-C12杂芳基烷基可像以上对杂芳基烷基定义的那样被任选取代。
“杂芳基环烷基”指的是式-RdRf的基团。其中，Rd是如上定义的环烷基基团，且Rf是如上定义的杂芳基基团。杂芳基环烷基基团的环烷基部分可像以上对环烷基定义的那样被任选取代。杂芳基环烷基基团的杂芳基部分可像以上对杂芳基定义的那样被任选取代。
“C3-C12杂芳基环烷基”是指如上文定义的杂芳基环烷基，其具有三至十二个碳原子。C3-C12杂芳基环烷基可任选如上文关于杂芳烷基所定义的那样被取代。“杂芳基烯基”指的是式-RbRf的基团，其中，Rb是如上定义的烯基基团，且Rf是如上定义的杂芳基基团。杂芳基烯基基团的杂芳基部分可像以上对杂芳基定义的那样被任选取代。杂芳基烯基基团的烯基部分可像以上对烯基定义的那样被任选取代。
“羟基烷基”指的是式-Ra-OH的基团，其中，Ra是如上定义的烷基基团。羟基可通过烷基基团内的任意碳与烷基基团相连。羟基烷基的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“C2-C12羟基烷基”指的是含2到12个碳原子的如上定义的羟基烷基基团。C2-C12羟基烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“C3-C12羟基烷基”指的是含3到12个碳原子的如上定义的羟基烷基基团。C3-C12羟基烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“C7-C12羟基烷基”指的是含7到12个碳原子的如上定义的羟基烷基基团。C7-C12羟基烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“羟基烯基”指的是式-Rc-OH的基团，其中，Rc是如上定义的烯基基团。羟基可通过烯基基团内的任意碳与烯基基团相连。羟基烯基的烯基部分可像以上对烯基定义的那样被任选取代。
“C2-C12羟基烯基”指的是含2到12个碳原子的如上定义的羟基烯基基团。C2-C12羟基烯基基团的烯基部分可像以上对烯基定义的那样被任选取代。
“C3-C12羟基烯基”指的是含3到12个碳原子的如上定义的羟基烯基基团。C3-C12羟基烯基基团的烯基部分可像以上对烯基定义的那样被任选取代。
“羟基-C1-C6-烷基”指的是式-Rh-OH的基团，其中，Rh是含1到6个碳原子的无支链的烷基基团，羟基基团与末端碳相连。
“三卤代烷基”指的是被三个如上定义的卤素基团取代的如上定义的烷基基团，例如三氟甲基。三卤代烷基基团的烷基部分可像以上对烷基定义的那样被任选取代。
“C1-C6三卤代烷基”指的是含1到6个碳原子的如上定义的三卤代烷基基团。C1-C6三卤代烷基可像以上对三卤代烷基定义的那样被任选取代。
“三卤代烷氧基”指的是式-ORg的基团，其中，Rg是如上定义的三卤代烷基。三卤代烷氧基的三卤代烷基部分可像以上对三卤代烷基定义的那样被任选取代。
“C1-C6三卤代烷氧基”指的是含1到6个碳原子的如上定义的三卤代烷氧基基团。C1-C6三卤代烷氧基可像以上对三卤代烷氧基定义的那样被任选取代。
“多环结构”指的是含2到4个环的多环系，其中，环独立地选自如上定义的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。各环烷基可像以上对环烷基定义的那样被任选取代。各芳基可像以上对芳基定义的那样被任选取代。各杂环基可像以上对杂环基定义的那样被任选取代。各杂芳基可像以上对杂芳基定义的那样被任选取代。环可通过直接键与其它的相连，或所述环的一些或全部可相互稠合。例子包括但并不限于被芳基取代的环烷基基团；被芳基取代的环烷基，其依次被另一个芳基取代；等等。
“稳定化合物”和“稳定结构”意味着表示一个化合物从反应混合物中分离时能足够稳定的存在，达到有用的纯度，配制成有效的治疗剂。
“哺乳动物”包括人和家畜，例如猫、狗、小鼠、大鼠、豚鼠、沙鼠、猴、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔和黑猩猩等。
“任选的”或“任选地”意味着随后描述的情况事件可以或者可以不发生，并且描述包括了所述事件或情况发生的例子以及不发生的例子。例如，“任选取代的芳基”意味着芳基基团可以或者可以不被取代，描述包括了取代的芳基基团以及没有取代的芳基基团的情况。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但并不限于已经被美国食品和药品监督管理局批准为可用于人或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”指的是保持游离碱的生物有效性和性质的那些盐，它不是生物学上或者其它方面不受欢迎的，它与以下酸一起形成：无机酸例如但并不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等，以及有机酸例如但并不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧-戊二酸、甘油磷酸、羟基乙酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”指的是保持游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它不是生物学上或者其它方面不受欢迎的。这些盐是从无机碱或有机碱与游离酸的加成制备的。衍生自无机碱的盐包括但并不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐等。优选的无机酸盐是铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但并不限于伯、仲和叔胺，取代胺包括天然存在的取代胺、环胺，以及阳离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲氨乙醇、2-二甲氨乙醇、2-二乙氨乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、N，N′-二苄基乙二胺、亚乙基二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、三乙醇胺、缓血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂等的盐。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
通常结晶法产生本发明化合物的溶剂化物。当用于本文中时，术语“溶剂化物”指的是聚集体，它包含一个或多个本发明化合物的分子和一个或多个溶剂分子。溶剂可以是水，在这种情况下，溶剂化物可以是水合物。可替代地，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物和四水合物等，以及相应的溶剂化物形式。本发明化合物可以是真正的溶剂化物，而在其它情况下，本发明化合物可只保留外带的水或者是水加一些外带的溶剂的混合物。
“药物组合物”指的是本发明化合物和本领域通常可接受用于传递生物活性化合物给哺乳动物例如人类的介质组成的制剂。该类介质包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗上有效量”指的是当对哺乳动物优选人类给药时，足以有效治疗如下定义的哺乳动物优选人类中SCD介导的疾病或病况的本发明化合物的量。构成“治疗上有效量”的本发明化合物的量，将根据化合物、给药的制剂和途径、病况及障碍的严重程度、待治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可以由本领域的普通技术人员根据他自己的知识和本说明书公开的内容进行常规地确定。
本文所用的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”覆盖了治疗患有目的疾病或障碍的哺乳动物优选人类中的目的疾病或病况，包括：
(i)预防哺乳动物中疾病或病况的发生，尤其是，当该哺乳动物倾向于该病况，但还未被诊断成患有该病况时；
(ii)抑制疾病或病况，也就是，阻止它的发展；
(iii)缓解疾病或病况，也就是，使疾病或病况消退；或
(iv)改善疾病或病况的症状。在某些实施方案中，此种改善包括例如痤疮减少，而不会治疗潜在的疾病或病况。在其它实施方案中，此种改善包括消除用于治疗该疾病或病况的一种或多种传统药物或降低其量。
因此，术语治疗包括疾病或病况的预防、救治及其进展的延迟。当用于本文中时，术语“疾病”和“病况”可交换使用，或者区别在于特定的疾病或病况可能还没有已知的成因因素(以至于病因学还没有被弄清楚)，因此，它仍然没有被看作是疾病，而只被看作是不良的病况或综合征，其中，或多或少的一组特定症状已经被临床医生鉴定出来了。
本文中使用的“皮肤学疾病”、“皮肤障碍”及“皮肤病”术语可交换，且包括因毛囊皮脂腺单元(由毛囊及其有关的皮脂腺所组成的皮肤结构)的改变所造成的所有类型的疾病。举例的非限制性皮肤学疾病或皮肤障碍包括但不限于痤疮、酒渣鼻、皮脂溢性皮肤、油性皮肤(同义词皮脂溢)及皮脂溢性皮炎。其它皮肤学疾病或皮肤障碍包括牛皮癣、湿疹(异位性皮炎)、其它类型的皮炎(例如接触性皮炎、过敏性接触皮炎、过敏性皮炎、汗疱性湿疹、汗疱型湿疹、钱币状皮炎、手与脚的慢性皮炎、口周皮炎、局部刮伤皮炎、全身化脱落性皮炎、郁滞皮炎、新生儿皮炎、儿科皮炎、局部刮伤皮炎、毒性/刺激接触性湿疹、I型或II型光过敏接触性湿疹及皮脂溢性皮炎)、接触性荨麻疹、寻常疣、结节状硬化、生脓性肉芽肿、隐性营养不良大泡性表皮松懈、静脉溃疡、传染性软疣、皮脂溢性角化病、光化性角化病、老化造成的皱纹、阳光伤害皮肤及搔痒病(痒症)。可通过本发明组合物治疗的其它皮肤学疾病或皮肤障碍包括光照性皮肤病、痒疹、褥疮、下肢溃疡及缺陷性低活性(ipoactive)皮肤。术语皮肤学疾病或皮肤障碍亦包括作为非限制性实例的与过量皮脂产生及分泌有关的美容学状况，例如油性毛发、闪亮皮肤、油腻样皮肤及放大的皮肤孔隙大小。本发明化合物或其药学上可接受的盐可包含一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式，它们以绝对立体化学的方式可被定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸为(D)-或(L)-。本发明意味着包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋形式和光学纯形式。用手性合成子或手性试剂可制备光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体，或者用常规技术例如使用手性柱的HPLC拆分。当本文描述的化合物包含烯属双键或其它几何不对称中心时，或者除非特别说明，它指的是化合物包括E和Z几何异构体。同样，所有的互变异构形式也包括在内。
“立体异构体”指的是由相同的键键合但具有不同的三维结构的相同原子构成的化合物，它们是不可互换的。本发明关注各种立体异构体及其混合物，包括“对映异构体”，它指的是两个立体异构体，它们的分子是另一个的不可叠加的镜像。
“互变异构体”指的是质子从分子的一个原子移动到同一个分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
本文所用的化学命名方案和结构图采用和依据的是Chemdraw7.0.1版(购自Cambridgesoft Corp.，Cambridge，MA)所利用的化学命名特征。对于本文采用的复合化学名来说，取代基在它连接的基团之前命名。例如，环丙基乙基包括乙基主链和环丙基取代基。在化学结构图中，所有的键都要确定，除非假定与足够的氢原子键合以使价完整的某些碳原子。
例如，式(III)化合物，如以上发明概述中所述的，其中，x和y都是1；V是-C(O)-；W是-N(R1)C(O)-；R1、R4、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各是氢；R2是2-环丙基乙基，且R3是2，5-二氯苯基，也就是下式化合物：
Figure BPA00001232363000221
本文命名为6-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺。
本发明化合物的某些基团在本文中被描写成本发明化合物的两部分之间的键。例如在下式(I)中：
W例如被描述成是-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)N(R1)-；且V被描述成-C(O)-、-C(S)-或-C(R10)-。该描述意味着描述了如下与R2基团相连的W基团：R2-N(R1)C(O)-、R2-C(O)N(R1)-或R2-N(R1)C(O)N(R1)-；且意味着描述了如下与R3基团相连的V基团：-C(O)-R3、-C(R10)-R3或-C(S)-R3。换句话说，从以上描述的式(I)看来，W和V键基团的描述意味着要从左读到右。
本发明的实施方案
如上面的发明概述部分所列，在本发明的一个实施方案中，一类式(I)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各是1；V是-C(O)-；W选自-C(O)N(R1)-和-N(R1)C(O)-；各R1独立地选自氢或C1-C6烷基；R2选自C7-C12烷基、C3-C12烯基、C7-C12羟基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12羟基烯基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基烷基和C3-C12杂芳基烷基；各R2任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)OR11、C1-C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；R3选自C3-C12烷基、C3-C12烯基、C3-C12羟基烷基、C3-C12羟基烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C5-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；各R3任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基、羟基、-N(R12)2、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基环烷基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；且R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基或芳烷基；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
在这一类式(I)化合物中，化合物的一个亚类涉及如下化合物，其中，V是-C(O)-；W是-N(R1)C(O)-；R1是氢；R2是C4-C12环烷基烷基；R3是C3-C12烷基或C3-C12烯基，各任选被一个或多个卤素基团取代；R4和R5各自是氢；且R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
这一类式(I)化合物的又一个亚类涉及如下化合物，其中，V是-C(O)-；W是-N(R1)C(O)-；R1是氢；R2是C4-C12环烷基烷基；R3是任选被一个或多个选自羟基、C1-C6三卤代烷基或C1-C6烷基的取代基取代的C3-C12环烷基；R4和R5各自是氢；且R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
这一类式(I)化合物的又一个亚类涉及如下化合物，其中，V是-C(O)-；W是-N(R1)C(O)-；R2是C4-C12环烷基烷基，和R3是任选被一个或多个卤素基团取代的C3-C12羟基烷基；R4和R5各自是氢；且R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
这一类式(I)化合物的又一个亚类涉及如下化合物，其中，W是-N(R1)C(O)-；R1是氢；R2是C4-C12环烷基烷基；R3是C3-C12烷氧基；R4和R5各自是氢；且R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
这一类式(I)化合物的又一个亚类涉及如下化合物，其中，V是-C(O)-；W是-N(R1)C(O)-；R1是氢；R2是C4-C12环烷基烷基；R3是任选被一个或多个独立地选自卤素或C1-C6三卤代烷基的取代基取代的C7-C12芳烷基；R4和R5各自是氢；以及R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
这一类式(I)化合物的又一个亚类涉及如下化合物，其中，V是-C(O)-；W是-N(R1)C(O)-；R1是氢；R2是C4-C12环烷基烷基；R3是C3-C12杂环基或C5-C12杂芳基，各自任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基或芳烷基的取代基取代；R4和R5各自是氢；以及R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的另一个实施方案中，一类式(I)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；V是-C(O)-或-C(S)-；W选自-C(O)N(R1)-和-N(R1)C(O)-；各R1独立地选自氢或C1-C6烷基；R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；各R2任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2、-N(R12)2、C1-C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基和杂芳基环烷基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；或R6和R6a一起、或R9和R9a一起是氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
在这一类式(I)化合物中，化合物的一个亚类涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；V是-C(O)-或-C(S)-；W是-N(R1)C(O)-；R1是氢、甲基或乙基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；且R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基。
在这一亚类式(I)化合物中，一组化合物涉及如下化合物，其中，R2是任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代的C4-C12环烷基烷基：-OR11、C1-C3烷基或芳基；R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
这一亚类式(I)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，V是-C(O)-；R2是C1-C12烷基或C2-C12烯基，各自任选被一个或多个选自下列的基团的取代基取代：卤素、芳氧基、-C(O)R11、-OC(O)R11或-C(O)OR11；R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
这一亚类式(I)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，V是-C(O)-；R2是C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基，各自任选被一个或多个卤素基团取代；R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
这一亚类式(I)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，V是-C(O)-；R2是C7-C12芳烷基，其中，C7-C12芳烷基的芳基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)OR11、C1-C6三卤代烷基、环烷基和芳基，C7-C12芳烷基的烷基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、-OR11和-OC(O)R11；R3是选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
这一亚类式(I)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，V是-C(O)-；R2是C1-C6烷氧基或C3-C12烷氧基烷基，各自被一个或多个独立地选自卤素或C3-C6环烷基的取代基取代；R3是选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
这一亚类式(I)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，V是-C(O)-；R2是选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的芳基：卤素、氰基、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2、C1-C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；R3是任选被C1-C6三卤代烷基或C1-C6三卤代烷氧基取代的苯基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
这一亚类式(I)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，V是-C(O)-；R2是选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的C1-C12杂芳基：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2和C1-C6三卤代烷基；R3是任选被C1-C6三卤代烷基或C1-C6三卤代烷氧基取代的苯基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
在这一组式(I)化合物中，一个亚组化合物涉及如下化合物，其中，C1-C12杂芳基选自吡啶基、嘌呤基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑基、四唑基、三唑基、异
Figure BPA00001232363000281
唑基、吡唑基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑基和哒嗪基。
这一亚类式(I)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，V是-C(O)-；R2是C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基或C3-C12杂芳基烷基，各自任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2和C1-C6三卤代烷基；R3是任选被卤素、C1-C6三卤代烷基或C1-C6三卤代烷氧基取代的苯基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
在如上所列的这一类式(I)化合物中，又一亚类式(I)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；V是-C(O)-；W是-C(O)N(R1)-；R1是氢、甲基或乙基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；且R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基。
在这一亚类化合物中，一组式(I)化合物涉及如下化合物，其中，R2是C3-C12环烷基或C4-C12环烷基烷基，各自任选被一个或多个选自下列的取代基取代：-OR11、C1-C3烷基、C1-C6三卤代烷基或芳基；R3是任选被一个或多个选自卤素、C1-C6三卤代烷基和C1-C6三卤代烷氧基的取代基取代的苯基；且各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
这一亚类式(I)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，R2是C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C6烷氧基或C3-C12烷氧基烷基，它们各自任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2、-N(R12)2、C1-C6三卤代烷基、环烷基和芳基；R3是任选被卤素、C1-C6三卤代烷基或C1-C6三卤代烷氧基取代的苯基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
这一亚类式(I)化合物的又一组涉及如下化合物，其中，R2是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C7-C12芳烷基：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2、-N(R12)2、C1-C6三卤代烷基、环烷基和芳基；R3是任选被卤素、C1-C6三卤代烷基或C1-C6三卤代烷氧基取代的苯基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卤素基团取代)；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，又一类式(I)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；V是-C(O)-；W是-N(R1)C(O)-；R1是氢、甲基或乙基；R2是环丙基乙基或环丙基甲基；R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5各自是氢；以及R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，又一类式(I)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；V是-C(O)-；W是-N(R1)C(O)-；R1是氢、甲基或乙基；R2是任选被-C(O)OR11取代的C1-C6烷基；R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5各自是氢；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢；以及R11是氢、甲基、乙基或1，1-二甲基乙基。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，又一类式(I)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；V是-C(O)-；W是-N(R1)C(O)-；R1是氢、甲基或乙基；R2是2-苯乙基或3-苯基丙基，其中，苯基任选被一个或多个选自氯、氟或-OR11的取代基取代；R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5各自是氢；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢；以及R11是氢、甲基、乙基或1，1-二甲基乙基。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，又一类式(I)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；V是-C(O)-；W是-C(O)N(R1)-；R1是氢、甲基或乙基；R2是环丙基乙基、环丙基甲基或环戊基乙基；R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；且R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，又一类式(I)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；V是-C(O)-；W是-C(O)N(R1)-；R1是氢、甲基或乙基；R2是C1-C6烷基；R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，又一类式(I)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；V是-C(O)-；W是-C(O)N(R1)-；R1是氢、甲基或乙基；R2是3-苯基丙基；R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，一类式(I)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；V是-C(O)-；W是-N(R1)C(O)N(R1)-；各R1是氢或C1-C6烷基；R2选自C3-C12烷基、C3-C12烯基、C3-C12羟基烷基、C3-C12羟基烯基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；各R2任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)OR11、C1-C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；R3选自C3-C12烷基、C3-C12烯基、C3-C12羟基烷基、C3-C12羟基烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；其中，以上各R3基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基、羟基、-N(R12)2、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；或R6和R6a一起、或R7和R7a一起是氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6烷基、芳基或芳烷基；以及各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
在这一类式(I)化合物中，一亚类化合物涉及如下化合物，其中，R2是C3-C12环烷基或C4-C12环烷基烷基，各自任选被一个或多个选自-OR11、C1-C3烷基或芳基的取代基取代；R3是任选被一个或多个选自卤素、C1-C6三卤代烷基和C1-C6三卤代烷氧基的取代基取代的苯基；以及各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
这一类式(I)化合物的又一个亚类涉及如下化合物，其中，R2是任选被一个或多个选自卤素、-OR11或C1-C3烷基的取代基取代的C7-C12芳烷基；R3是任选被一个或多个选自卤素、C1-C6三卤代烷基和C1-C6三卤代烷氧基的取代基取代的苯基；且各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
这一类式(I)化合物的又一个亚类涉及如下化合物，其中，R2是任选被一个或多个选自卤素、-OR11或C1-C3烷基的取代基取代的芳基；R3是任选被一个或多个选自卤素、C1-C6三卤代烷基和C1-C6三卤代烷氧基的取代基取代的苯基；且各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
这一类式(I)化合物的又一个亚类涉及如下化合物，其中，R2是C3-C12烷基、C3-C12羟基烷基或C3-C12烷氧基烷基，各自任选被一个或多个选自卤素、-OR11或-C(O)OR11的取代基取代；R3是任选被一个或多个选自卤素、C1-C6三卤代烷基和C1-C6三卤代烷氧基的取代基取代的苯基；且各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，又一类式(I)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；V是-C(O)-；W是-N(R1)C(O)N(R1)-；各R1是氢、甲基或乙基；R2是苯甲基；R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，又一类式(I)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是1；V是-C(O)-；W是-N(R1)C(O)N(R1)-；各R1是氢、甲基或乙基；R2是戊基；R3是任选被一个或多个选自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自是氢。
如上面的发明概述部分所列，在本发明的又一个实施方案中，一类式(I)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自独立地是1；V是-C(R10)H；W是-N(R1)C(O)-；各R1是氢或C1-C6烷基；R2选自C7-C12烷基、C2-C12烯基、C7-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；各R2任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、氧代、硫代、C1-C3烷基、-OR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)2、-N(R12)2、C1-C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；各R3任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基和杂芳基环烷基；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R12)2；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；R10是氢或C1-C3烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
在这一类式(I)化合物中，一亚类化合物涉及如下化合物，其中，R2是C3-C12环烷基或C4-C12环烷基烷基，各自任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-C6三卤代烷基、-OR11、C1-C3烷基或芳基；R3是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R12)2和环烷基；各R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；且各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
上述各类、各亚类和各组的式(I))化合物的具体实施方案本文公开在下列实施例中。
在一个实施方案中，本发明的方法涉及通过施用有效量的本发明化合物，以治疗和/或预防由硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)，尤其是人SCD(hSCD)介导的疾病，优选所述疾病是皮肤障碍，例如痤疮、酒渣鼻、皮脂溢性皮肤、油性皮肤(同义词皮脂溢)和皮脂溢性皮炎等。
在本发明的进一步实施方案中，提供一种治疗皮肤障碍的方法，该皮肤障碍选自由下列组成的组：痤疮、酒渣鼻、皮脂溢性皮肤、油性皮肤(同义词皮脂溢)及皮脂溢性皮炎，及这些障碍的任何组合，其中该方法包括对有此需要的哺乳动物给予治疗上有效量的6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺。
本发明还涉及含本发明化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及包含药学上可接受的载体中的本发明化合物的组合物，该化合物的量为当给动物，优选哺乳动物，最优选人类患者施用时，有效调控SCD活性或有效治疗由SCD介导的皮肤状况(例如痤疮、酒渣鼻、皮脂溢性皮肤、油性皮肤(同义词皮脂溢)和皮脂溢性皮炎等)的量。在该组合物的一个实施方案中，在施用所述本发明化合物之前，所述患者皮肤可以具有提高的皮脂产生水平或皮脂腺的数目或大小，并且本发明化合物以有效降低所述皮脂产生或皮脂腺数目/大小的量存在。
本发明化合物的实用性和测试
本发明涉及化合物、药物组合物以及使用该化合物和药物组合物治疗和/或预防由硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)，优选人SCD(hSCD)介导的疾病，优选皮肤障碍，例如痤疮、酒渣鼻、皮脂溢性皮肤、油性皮肤(同义词皮脂溢)和皮脂溢性皮炎等的方法，其通过给有该治疗需求的患者施用有效量的SCD-调节剂，特别是抑制剂进行。
在本文中使用的术语“酒渣鼻”是一种被认可的临床术语，用以描述状况，其包括在中央脸部及越过面颊、鼻子、颈部、胸部或前额上的红斑(潮红与发红)，毛细管扩张(脸部上的表面血管的扩张)，红色隆起丘疹(小硬块)与脓疱、红色似砂粒眼睛、灼痛与刺伤感觉及红色小叶状鼻子(鼻赘疣)。
在本文中使用的术语“皮脂溢性皮肤”(或“皮脂溢性皮炎”)为一种被认可的临床术语，用以描述状况，其包括在头皮、脸部及躯干上的鳞状、片状、痒、红的皮肤。
在本文中使用的术语“牛皮癣”，包括作为非限制性的实例的寻常牛皮癣、剥落性湿疹、脓疱性牛皮癣、关节炎性牛皮癣及牛皮癣性红皮症。
在本文中使用的术语“痤疮”包括所有类型的痤疮。举例的非限制性的痤疮包括但不限于炎性痤疮、非炎性痤疮、美容性痤疮、夏令痤疮、球形痤疮、少女期痤疮、结状痤疮、寻常痤疮、化浓性汗腺炎(逆性痤疮)、恶性痤疮、四分体痤疮、新生儿痤疮、老年性痤疮、机械痤疮形式(抠挖型痤疮)、具有超感染痤疮(葡萄球菌属)的毛囊炎、职业相关的痤疮(例如氯痤疮)、黑头粉刺(闭合性粉刺)、白头粉刺(开放性粉刺)及成人痤疮(具有粉刺、丘疹、脓疱、节结状的痤疮，意即结状、结状囊性痤疮)。
本发明的实施方案提供用于治疗或预防皮肤障碍的方法，该障碍例如痤疮、酒渣鼻、皮脂溢性皮肤、油性皮肤(同义词皮脂溢)及皮脂溢性皮炎等，该方法包括给动物，例如哺乳动物，优选人类患者施用治疗上有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其中，化合物调节(优选抑制)SCD，优选人SCD1的活性。
根据本发明的实施方案，可以用本领域中已知的任意测定法，例如下文实施例33中描述的测定法，来测定SCD的活性的调节或抑制。相似地，可使用用于证实这些化合物在治疗皮肤障碍例如痤疮、酒渣鼻或皮脂溢性皮肤的功效的行业标准动物模型，评价本发明化合物在治疗皮肤障碍或疾病中的常规值。
本发明化合物是δ-9去饱和酶(例如SCD)抑制剂，并适用于治疗或预防由δ-9去饱和酶(例如SCD)活性异常所导致的疾病和障碍。
SCD介导的疾病或病况还包括多不饱和脂肪酸(PUFA)障碍，或皮肤障碍，包括但并不限于湿疹、痤疮、酒渣鼻、皮脂溢性皮肤、银屑病、瘢痕疙瘩瘢痕形成或者预防，与粘膜产物或分泌物，例如单不饱和脂肪酸和蜡酯等有关的疾病。在一个优选的实施方案中，本发明化合物可以用于治疗皮肤障碍或状况，例如痤疮、酒渣鼻和皮脂溢性皮肤。
在本说明书中经鉴定的化合物抑制δ-9去饱和酶，例如硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)的各种脂肪酸的去饱和(例如硬脂酰辅酶A的C9-C10去饱和)作用。像这样这些化合物抑制各种脂肪酸及其下游代谢产物的形成。这可导致硬脂酰辅酶A或棕榈酰-辅酶A和各种脂肪酸的其它上游前体的累积；这可能导致引起脂肪酸代谢的全面改变的负反馈环。任何这些后果可最终产生由这些化合物提供的全部治疗益处。
典型地，成功的SCD抑制治疗剂将满足下列标准的某些或全部。口服利用度应为或大于20％。动物模型功效小于大约2mg/Kg、1mg/Kg或0.5mg/Kg，目标人类剂量是50-250mg/70Kg，尽管超出该范围的剂量可能是可接受的。(“mg/Kg”的意思是毫克化合物每千克被给药的患者体重)。治疗指数(或中毒剂量对治疗剂量的比)应大于100。效能(用IC50值表示)应小于10μM，优选小于1μM，最优选低于50nM。IC50是达到SCD活性的50％抑制需要的化合物的浓度。任何测定SCD酶，优选小鼠或人SCD酶活性的方法可用于测定化合物的活性。本发明化合物在15分钟微粒体测定中显示IC50优选小于10μM、小于5μM、小于2.5μM、小于1μM、小于750nM、小于500nM、小于250nM、小于100nM、小于50nM，最优选小于20nM。本发明化合物可表现出可逆的抑制作用(也就是竞争性抑制)，优选不抑制其它铁结合蛋白。
使用Brownlie等人，上文中描述的SCD酶和微粒体试验方法，容易完成了作为SCD抑制剂的本发明化合物的鉴定。当在该试验中进行测定时，本发明化合物在测试化合物的10μM浓度下具有小于50％的剩余SCD活性，优选在测试化合物的10μM浓度下具有小于40％的剩余SCD活性，更优选在测试化合物的10μM浓度下具有小于30％的剩余SCD活性，最优选在测试化合物的10μM浓度下具有小于20％的剩余SCD活性，从而证明本发明化合物是SCD活性的强效抑制剂。
这些结果提供了在测试化合物和SCD之间分析构效关系(SAR)的基础。某些R基团趋向于提供更强效的抑制化合物。SAR分析是本领域技术人员现在可用于鉴定用作治疗剂的优选的本发明化合物的实例的工具之一。
本文公开的测试化合物的其它方法对本领域技术人员来说也可轻易地获得。因此，另外，可在体内完成所述接触。在一个该实施方案中，可以(优选通过局部应用)将本发明的化合物给予患有皮肤障碍的受试者以预防皮肤障碍。
在该体内过程的特殊实例中，所述动物中SCD1活性的所述改变是活性降低，优选其中所述SCD1调节剂基本上没有抑制δ-5去饱和酶、δ-6去饱和酶或脂肪酸合成酶的生物活性。
适用于化合物的评价的模型系统可包括但并不限于使用肝微粒体(例如来自小鼠)。测定本发明化合物体内功效的另一种合适的方法是通过在施用化合物以后，测量受试者的去饱和指数，来间接测量它们对SCD酶抑制的影响。在本说明书中采用的“去饱和指数”指的是当从给定的组织样品中测量时，产物对SCD酶的底物的比率。使用三个不同的方程式可将它计算出来：18∶1n-9/18∶0(油酸比硬脂酸)；16∶1n-7/16∶0(棕榈油酸比棕榈酸)；以及/或16∶1n-7+18∶1n-7/16∶0(测量16∶0去饱和作用与16∶0底物的所有的反应产物)。去饱和指数主要在肝脏或血浆甘油三酯中测量，但也可在各种组织的其它选定的脂质部分中测量。一般来说，去饱和指数是血浆脂质概况的工具。
在实现本发明方法的过程中，当然可以理解的是，所指出的特定缓冲液、介质、试剂、细胞和培养条件等并不意在限制，而应当看作是包括了本领域一个普通技术人员在呈现讨论的特定上下文中将认为感兴趣的或者有价值的所有的相关材料。例如，经常有可能将一种缓冲体系或培养基换成另一种，而仍然达到类似的结果(如果不完全一致的话)。本领域技术人员对这种系统和方法论将有足够的认识，以至于不经过度的实验就能够作出这样的替换，在使用本文公开的方法和过程中将最佳地服务于他们的目的。
发明的药物组合物及给药
本发明还涉及含本发明化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及包含药学上可接受载体中的本发明化合物的组合物。本发明的化合物或组合物可以制成任何适当剂型，包括口服剂型、注射液(例如皮下)及局部剂型(例如溶液、洗剂、乳膏、糊剂、乳化剂、混悬剂等)。如果制备用于局部应用，所述组合物可进一步包含皮肤穿透的增强剂，例如SEPA 09TM或二甘醇单乙醚(DEGEE，或transcutolTM)。在此类制剂中，本发明化合物将以足以实现SCD的调节或抑制的量或浓度存在。
本申请中适用的药物组合物还包含药学上可接受的载体(包括任何适当的稀释剂或赋形剂)，载体包括任何药用物质，该物质本身不会诱导有害于接受组合物的个体的抗体的产生，可进行给药而没有过度毒性。药学上可接受的载体包括但并不限于液体，例如水、盐水、甘油和乙醇等。药学上可接受的载体、稀释剂和其它赋形剂的详细论述发表在REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub.Co.，N.J.当前的版本)中。
本领域技术人员知道如何确定用于治疗本文所关注的疾病和障碍的化合物的适当剂量。治疗剂量通常是通过基于从动物研究中得到的初步证据而进行的人的剂量范围研究来确定的。剂量必须足以导致需要的治疗益处，而不引起患者不希望的副作用。优选的动物剂量范围是0.001mg/Kg到10,000mg/Kg，包括0.5mg/Kg、1.0mg/Kg和2.0mg/Kg，尽管超出该范围也可能是可以接受的。给药方案可以是一天一次或两次，尽管更多或更少的给药次数也可能是令人满意的。
本领域技术人员也熟悉如何确定给药方法(口服、静脉内、吸入、皮下、表面等)、剂型、适当的药物赋形剂及其它与将化合物传递对有治疗需求的患者有关的事项。
在本发明可替代的用途中，本发明化合物可以作为示范药剂用于体外或体内的比较研究，以发现也适用于治疗本文中公开的各种疾病或保护不发生这些疾病的其它化合物。
本发明化合物的制备
可以理解的是，在下面说明书中，取代基和/或所描写的通式的变量的组合是可以允许的，只要该组合能形成稳定的化合物。
本领域技术人员也可以理解的是，在下面所述的操作过程中，中间化合物的官能团可能需要用适当的保护基进行保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的适当保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和苯甲基等。氨基、脒基和胍基的适当保护基包括叔丁氧羰基和苄氧羰基等。巯基的适当保护基包括-C(O)-R”(其中，R”是烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苯甲基和三苯甲基等。羧酸的适当保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯。
根据本领域技术人员熟知的和本文中公开的标准技术可引入或去除保护基。
保护基的使用详细描述在Green，T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(1999)，3rd Ed.，Wiley中。保护基也可以是聚合物树脂例如Wang树脂或2-氯三苯甲基-氯树脂。
本领域技术人员也可以理解的是，尽管本发明化合物的这些经保护的衍生物本身可能不具有药理活性，但它们可被给予哺乳动物，随后在体内代谢成具有药理活性的本发明化合物。因此这样的衍生物可被称作″前药″。本发明化合物的所有前药都包括在本发明范围内。
下列反应方案说明了制备本发明化合物的方法。可以理解的是，本领域技术人员用相似的方法或用本领域技术人员已知的方法是能够制备这些化合物的。一般而言，从供应商例如Sigma Aldrich，Lancaster Synthesis，Inc.，Maybridge，Matrix Scientific，TCI，和Fluorochem USA等可获得、或根据本领域技术人员已知的出处可合成(参见例如Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms和Structure，5th edition(Wiley，December 2000))、或如本发明所述，可制备起始组分。
一般而言，本发明式(I)化合物，其中W是-N(R1)C(O)-，可以按照反应方案1中描述的一般方法进行合成。
反应方案1
Figure BPA00001232363000401
以上反应方案的原料是可商购的，或可以根据本领域技术人员已知的方法或本文中公开的方法制备。一般而言，以上反应方案中的本发明化合物如下制备：
化合物101    按照本领域技术人员已知的标准方法，式(100)羧酸可以很容易转化成式(101)酯。
化合物102    将以上获得的式(101)化合物和氯氧化磷的混合物小心加热至回流2-8小时。然后冷却反应混合物，除去过量的氯氧化磷。然后将剩余物倒入冰水。过滤收集得到的沉淀物，用饱和NaHCO3和水洗涤，然后干燥，得到式(102)化合物。
化合物104    在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中的式(102)化合物(1当量)和式(103)化合物(3当量)的混合物回流1-4小时。然后真空除去溶剂。将剩余物溶解在溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯中。用水、盐水洗涤得到的溶液，然后干燥。真空浓缩有机相，得到式(104)化合物。
化合物106    在0℃下，在碱例如但并不限于三乙胺或Hünigs碱的存在下，向式(104)化合物(1当量)在溶剂例如但并不限于二氯甲烷、甲苯或THF中的搅拌的溶液中加入式(105)的氯化物或溴化物(1当量)溶液。室温搅拌得到的混合物6-18小时，然后用水淬灭。用水、盐水洗涤有机相，然后真空浓缩，得到式(106)的产物，它进一步用色谱法或结晶法纯化。
化合物107    将以上得到的式(106)化合物溶液溶于足量溶剂中，在本领域技术人员已知的标准条件下将酯转化成羧酸，得到式(107)羧酸。
式(I)化合物    向式(107)化合物(1当量)在溶剂例如二氯甲烷、甲苯或THF中的溶液中加入碱，例如三乙胺或Hunigs碱(2.5当量)，接着加入偶联剂例如N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(1.1当量)。搅拌得到的混合物15分钟到1小时，加入式(108)胺(1.1当量)。搅拌混合物8-24小时，然后用水洗涤，干燥，并真空浓缩。用柱色谱法纯化或从适当的溶剂中结晶，得到式(I)化合物。
可替代地，本发明式(I)化合物，其中W是-N(R1)C(O)-，可以按照反应方案2中描述的一般方法合成。
反应方案2
Figure BPA00001232363000421
以上反应方案的原料是可商购的，或可以根据本领域技术人员已知的方法或本文中公开的方法制备。一般而言，以上反应方案中如下制备本发明化合物：
化合物111    向式(109)取代的6-氯哒嗪基-3-羧酸(1当量)在溶剂例如二氯甲烷、甲苯或THF中的溶液中加入碱，例如三乙胺或Hunigs碱(2.5当量)，接着加入偶联剂例如N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(1.1当量)。搅拌反应混合物15分钟到1小时，加入式(110)胺(1.1当量)。搅拌混合物8-24小时，然后用水洗涤，干燥，并真空浓缩。用柱色谱法纯化或从适当的溶剂中结晶，得到式(111)化合物。
化合物113    将式(111)化合物(1当量)和式(112)化合物(3当量)在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中的混合物回流1-4小时。然后真空去除溶剂。将剩余物溶解在溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯中。用水、盐水洗涤得到的溶液，然后干燥。真空浓缩有机相，得到式(113)化合物。
式(I)化合物    在0℃下，在碱例如三乙胺或Hunigs碱的存在下，向式(113)化合物(1当量)在溶剂例如二氯甲烷、甲苯或THF中的搅拌的溶液中加入式(114)的氯化物或溴化物(1当量)溶液。室温搅拌得到的混合物6-18小时，然后用水淬灭。用水、盐水洗涤有机相，然后真空浓缩，得到式(I)化合物，它进一步用色谱法或结晶法纯化。
可替代地，本发明式(I)化合物，其中W是-C(O)N(R1)-，可以按照反应方案3中描述的一般方法合成。
反应方案3
Figure BPA00001232363000441
以上反应方案的原料是可商购的，或可以根据本领域技术人员已知的方法或本文中公开的方法制备。一般而言，以上反应方案中如下制备本发明化合物：
化合物117    在碱例如三乙胺或Hunigs碱的存在下，向式(115)胺(1当量)在溶剂例如二氯甲烷或甲苯中的搅拌的溶液中加入式(116)的氯化物或溴化物(1当量)溶液。室温搅拌反应混合物足够的时间，然后用水淬灭。用水、盐水洗涤有机相，然后真空浓缩，得到式(117)产物。
化合物118    将以上得到的式(117)化合物的溶液溶解在足够的溶剂中，在标准去保护条件例如水解或氢化作用下去除保护基R’，得到式(118)胺。
化合物120    将式(119)氯哒嗪(1当量)和以上得到的式(118)胺(1.5当量)在足够溶剂中的混合物回流加热4-24小时。向反应混合物加入碱溶液例如NaOH溶液。用有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水层。干燥合并的有机层，然后蒸发至干燥。用柱色谱法或结晶法纯化粗化合物，得到式(120)化合物。
式(I)化合物
方法A    在0℃下，在碱例如三乙胺或Hunigs碱(1当量)的存在下，向式(120)化合物(1当量)在溶剂例如二氯甲烷、乙腈或甲苯中的搅拌的溶液中加入式(121)化合物(1当量)溶液。室温搅拌反应混合物8-24小时，然后用水淬灭。用水、盐水洗涤有机相，然后真空浓缩。用柱色谱法进一步纯化，或从适当的溶剂中结晶，得到式(I)化合物。
方法B    向式(122)羧酸(1当量)在溶剂例如二氯甲烷、甲苯或THF中的溶液中加入碱例如三乙胺或Hunigs碱(2.5当量)，接着加入偶联剂例如(3-二甲氨基丙基)乙基碳二亚胺(1.1当量)。搅拌反应混合物15分钟到1小时，加入式(120)胺(1.1当量)。室温搅拌混合物8-24小时，然后用水洗涤，并真空浓缩。用柱色谱法纯化，或从适当的溶剂中结晶，得到式(I)化合物。
可替代地，本发明式(I)化合物可以根据反应方案4中描述的一般方法合成。
反应方案4
Figure BPA00001232363000461
以上反应方案的原料是可商购的，或可以根据本领域技术人员已知的方法或本文中公开的方法制备。一般而言，以上反应方案中如下制备本发明化合物：
式(IV)化合物：
方法C    向式(120)化合物(1当量)在无水溶剂例如DMF中的搅拌的溶液中加入式(123)异氰酸酯(3当量)，然后将混合物加热到60-80℃ 4-24小时。真空浓缩混合物。用柱色谱法纯化，或从适当的溶剂中结晶纯化粗产物，得到式(IV)化合物。
方法D    将式(120)化合物(1当量)缓慢加入1，1’-羰基二咪唑(1.5到2.5当量)在无水溶剂例如二氯甲烷中的冰冷溶液中。然后将温度升高至室温，再搅拌反应混合物2-8小时。然后将式(124)胺(1当量)加到反应混合物中，在氮气氛下室温整夜搅拌该混合物。然后用饱和碳酸氢钠和盐水溶液洗涤反应混合物，浓缩，用急骤柱色谱法纯化得到式(IV)化合物。
尽管任何一个本领域技术人员根据上面公开的一般技术都能够制备本发明化合物，为了方便起见，有关本发明化合物的合成技术的更多细节将提供在本说明书的其它地方。另外，合成中采用的所有试剂和反应条件都是本领域技术人员已知的，并且可以从正常的商业来源获得的。
制备1
2-环丙基乙基胺的合成
在0℃下，经过至少2小时，将浓硫酸(20.66mL)逐滴加到剧烈搅拌的氢化铝锂(764.4mmol)在800mL无水乙醚(40mL)的混悬液中。反应混合物温热到室温，搅拌1小时，逐滴加入100mL无水乙醚中的环丙基乙腈(246.5mmol)的溶液。将得到的混合物加热至回流2小时，然后冷却至0℃，小心地用碎冰淬灭。加入350mL水中的38g NaOH的溶液，从得到的氢氧化铝沉淀物中滗析有机层。用乙醚(3x 600mL)彻底洗涤沉淀物。合并所有的乙醚萃取物，用无水Na2SO4干燥，蒸馏掉溶剂，得到172.5mmol 2-环丙基乙基胺的无色液体(bp～100-108℃)。产率70％。
制备2
6-氯哒嗪-3-羧酸的合成
向机械搅拌的3-氯-6-甲基哒嗪(155.6mmol)在140mL浓硫酸中的溶液中缓慢加入重铬酸钾细粉(55.40g)，温度保持在低于50℃。添加完成时，在50℃下继续搅拌另外4小时。然后冷却粘稠的墨绿色液体，小心加入碎冰。用乙酸乙酯(6x 400mL)萃取反应混合物。合并乙酸乙酯萃取物，用无水Na2SO4干燥。真空浓缩溶剂得到淡红色6-氯哒嗪-3-羧酸(106.6mmol)。该物质不经进一步纯化用于下一步反应。产率69％。m.p.145℃(dec)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.1，8.20，8.05。
制备3
6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成
在氮气下，室温下，向6-氯哒嗪-3-羧酸(15.8mmol)的二氯甲烷(95mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(46.7mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(23.7mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(23.7mmol)。搅拌得到的混合物15分钟，加入2-环丙基乙胺(20.2mmol)。室温搅拌36小时以后，用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，然后用水洗涤，用无水Na2SO4干燥。真空去除溶剂。经柱色谱法(30％乙酸乙酯的乙烷溶液)纯化得到标题化合物(8.70mmol)。产率55％。
制备4
6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
将6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸一水合物(3.16g；20.0mmol)、二甲基甲酰胺(0.5mL)和亚硫酰氯(5-7mL)在氯仿(70mL)中的混合物保持在50-60℃过夜。真空蒸发反应混合物至干燥。将固体剩余物溶解在二氯甲烷(70mL)中，在室温下逐滴加到3-甲基丁基胺(30mmol，2.7mL)和三乙胺(5mL)在二氯甲烷(150mL)中的混合物中。搅拌反应混合物30分钟，用10％HCl溶液、饱和NaHCO3和水连续洗涤，然后用MgSO4干燥。通过从乙醚∶己烷(5∶1)中重结晶分离最终的化合物(19.76mmol)。产率：98％。
制备5
[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基-苯基)甲酮的合成
A.在0℃下，在三乙胺(3mL)的存在下，向搅拌的1-Boc-哌嗪(1.96g，10.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入2-三氟甲基苯甲酰氯(2.09g，10.0mmol)的二氯甲烷溶液。室温搅拌得到的混合物18小时，然后用水(25mL)淬灭。用水、饱和NaCl洗涤有机相，用MgSO4干燥，然后真空浓缩得到想要的淡黄色固体产物，该产物不经进一步纯化，用于下步反应。
B.在室温下搅拌以上得到的化合物(10mmol)在50mL 1∶4的三氟乙酸和二氯甲烷的混合物中的溶液5h。真空浓缩后，将剩余物溶于二氯甲烷(100mL)，用1N NaOH(10mL)、水、饱和NaCl连续洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮的淡黄色的油。通过将10mL 2N HCl的乙醚溶液和100mL无水乙醚加入化合物的10mL二氯甲烷溶液中，将该油转化成HCl盐。过滤所形成的白色固体，干燥得到HCl盐。
C.将3-氨基-6-氯哒嗪(0.648g，5.00mmol)和以上得到的HCl盐(7.5mmol)的混合物在150℃加热24小时。向反应混合物中加入10mL 1N NaOH和100mL二氯甲烷，用100mL二氯甲烷萃取水层两次。用Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发至干燥。用急骤色谱法纯化粗化合物得到标题化合物的黄色固体。
制备6
(5-氟-2-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基甲酮的合成
A.在0℃下，向1-苯甲基哌嗪(4.65g，4.58mL，26.4mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入二异丙基乙胺(4.65g，6.2mL，36.0mmol)，接着加入5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.43g，3.63mL，23.9mmol)。室温搅拌反应溶液16小时，然后用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(3x 100mL)洗涤。真空去除溶剂，得到粘稠油状的产物(9.81g，定量产率)，该产物不经进一步纯化用于下一步。
B.用甲醇(100mL)稀释粘稠的油，加入Pd/C(981mg)。在H2下搅拌混合物16小时。过滤后，真空浓缩滤液，得到6.98g(94％)产物。
制备7
6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成
回流加热哌嗪(1.48g，17.2mmol)和6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺(1.29g，5.73mmol)在乙腈(60mL)中的混合物16小时。反应混合物冷却后，用二氯甲烷(50mL)稀释胶状的物料，用水(2x 20mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，真空浓缩滤液。用柱色谱法纯化粗物质，用二氯甲烷(100％)然后用甲醇∶二氯甲烷(1∶9)洗脱，得到1.18g(75％)固体产物。
制备8
2-氨基-1-环丙基乙醇的合成
A.向0℃搅拌的环丙烷羧基醛(1.00g，14.3mmol)和硝基甲烷(0.765g，14.3mmol)的MeOH混合物中逐滴加入NaOH(0.57g)水溶液。持续搅拌反应混合物1小时，沉淀出白色固体。然后向该混合物中逐滴加入冰醋酸(0.807mL)。用乙醚(3x 7mL)萃取有机层，用MgSO4干燥，得到2-硝基-1-环丙基乙醇，它不经进一步纯化用于下步反应。
B.将上面得到的硝基化合物溶于4mL无水乙醚中，然后在回流条件下，经过1小时，逐滴加到搅拌的氢化铝锂(0.997g，26.3mmol)在无水乙醚(30mL)的浆中。再保持回流2小时，然后加入2-丙醇(9mL)，接着加入饱和NaCl溶液(3mL)。再搅拌混合物20分钟，然后用2-丙醇∶乙醚(1∶3)的混合物萃取。去除溶剂后得到2-氨基-1-环丙基乙醇，它不经进一步纯化用于下步反应。
制备9
6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺的合成
向6-氯哒嗪-3-羧酸(375mg，2.37mmol)的5mL二噁烷溶液中加入亚硫酰氯(420mg，3.56mmol)。混合物回流4小时，真空去除溶剂。将2-氨基-1-环丙基乙醇(479mg，4.73mmol)的5mL二噁烷溶液加到剩余物中，接着加入三乙胺(0.2mL)。室温搅拌混合物过夜。将水加到混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机萃取物，用水和盐水洗涤；用Na2SO4干燥。去除溶剂后的剩余物用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(70∶30)洗脱，得到58mg想要的白色产物。
制备10
哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成
A.将2-三氟甲基苯甲酰氯经15分钟逐滴加到冷却的(0℃)和搅拌的1-Boc-哌嗪(0.100mol)和三乙胺(0.12mol)的二氯甲烷(250mL)溶液中。室温搅拌得到的反应混合物6小时。然后将水(100mL)加到混合物中，用二氯甲烷(2x 100mL)萃取水相，用水和盐水洗涤合并的有机相；用Na2SO4干燥，然后真空浓缩得到定量产率的产物。
B.将以上得到的4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10mmol)在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物(1∶4，50mL)中的溶液室温搅拌5小时。真空浓缩后，将剩余物溶于二氯甲烷(100mL)，用饱和碳酸氢钠、水和盐水连续洗涤；用无水Na2SO4干燥，浓缩得到97％产率的哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)-甲酮。
制备11
6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
将6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(2.52g，11.0mmol)和哌嗪(2.83g，32.8mmol)的乙腈(30mL)溶液加热至回流2小时。蒸发去除溶剂，将剩余物溶于水(50mL)，用二氯甲烷(3x 100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机萃取物，然后蒸发。剩余物通过硅胶垫，浓缩得到6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(2.68g，88％产率)。MS(ES+)m/z 278(M+1)。
制备12
6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成
将6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺(7.8g，34mmol)和哌嗪(8.93g，103mmol)的乙腈(100mL)溶液加热至回流2小时。蒸发去除溶剂，将剩余物溶于水(100mL)。用二氯甲烷(5x 100mL)萃取水溶液，用无水Na2SO4干燥有机提取物，过硅胶垫过滤，浓缩得到6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺(8.2g，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90-7.87，6.89，3.78-3.50，3.12-2.90，1.77-1.49，0.83-0.60，0.51-0.36，0.15-0.01。
制备13
6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(3-氟苯基)乙基]酰胺的合成
向6-氯哒嗪-3-羧酸(0.31g，1.94mmol)的二氯甲烷(15.5mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.73mL，4.19mmol)，接着加入1-羟基苯并三唑一水合物(0.28g，2.1mmol)和1-(3-二甲氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺(0.37mL，2.1mmol)。搅拌得到的混合物15分钟，接着加入3-氟苯乙基胺(0.28mL，2.1mmol)。室温搅拌27小时以后，用二氯甲烷(200mL)稀释反应混合物，用水(4×25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到白色粉末状的产物(0.205g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(8.26，8.12，7.67，7.28-7.23，6.95-6.89，3.80-3.75，2.95。
制备14
(E)-2-三氟甲基环丙烷羧酸的合成
A.在25-30℃下，在氮气下，向搅拌的三甲基氧化锍碘化物(4.85g，22.0mmol)的DMSO(20mL)溶液中分几份加入氢化钠的矿物油分散体(0.88g，22mmol)。一旦完成氢挥发(30分钟)就逐滴加入4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.36g，3mL，20mmol)的DMSO(10mL)溶液，使得温度不超过35℃。在25-30℃下搅拌得到的混合物30分钟，然后在和55-60℃下搅拌1小时。将混合物倒入150mL氯化铵(4g)的水溶液。用乙醚萃取溶液，用Na2SO4干燥乙醚提取物，浓缩得到粗产物。
B.向以上得到的粗产物溶液中加入四氢呋喃(75mL)、水(38mL)和氢氧化锂(3.36g，80mmol)。搅拌混合物，加热到80℃ 5.5小时，然后蒸发去除四氢呋喃。用己烷萃取水层(2×30mL)，用浓HCl酸化，然后用二氯甲烷萃取(3×100mL)。用Na2SO4干燥有机层。
除去溶剂得到2-三氟甲基环丙烷-羧酸(1.53g)。
制备15
6-氯哒嗪-3-羧酸戊酰胺的合成
向含6-氯哒嗪-3-羧酸(375mg，2.37mmol)的二噁烷(5mL)溶液的烧瓶中加入亚硫酰氯(420mg，0.26mL，3.56mmol)。在氮气下搅拌回流褐色混合物6小时。冷却至室温后用旋转蒸发器去除溶剂。用二噁烷(5mL)稀释胶状的黑色物料，在冰水浴中冷却得到的溶液。向冷却的溶液中加入戊胺(410mg，0.55mL，4.74mmol)。在氮气室温下搅拌得到的黑色反应溶液16小时。真空去除溶剂，用二氯甲烷(25mL)稀释剩余物。用水(2x 10mL)洗涤溶液，用MgSO4干燥有机层，滤除固体，浓缩得到胶状物料，其用柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到310mg(57％)无色固体产物。m.p.98-101℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.28，8.05，7.68，3.51，1.69-1.63，0.90。MS(ES+)m/z 228(M+1)。
制备16
3-环丙基丙胺的合成
A.将对甲苯磺酰氯(7.20g，37.8mmol)加到冷却的(0oC)2-环丙基乙醇(4.00g，46.4mmol)的吡啶(10mL)和二氯甲烷(60mL)的溶液中。室温搅拌反应混合物过夜，然后用乙醚(200mL)稀释，用水、10％HCl、水和盐水连续洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。除去溶剂后得到甲苯-4-磺酸2-环丙基乙酯(8.1g，89％)，其不经进一步纯化，用于下一步。
B.将甲苯-4-磺酸2-环丙基乙酯(8.1g，33.7mmol)、氰化钠(5.0g，102mmol)和碘化四丁铵(0.5g)在DMF(30mL)中的混合物在90℃加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用乙醚(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。除去溶剂后得到3-环丙基丙腈(3.2g，99％)。
C.在0℃下，将浓硫酸(2.73mL)逐滴加入剧烈搅拌的氢化铝锂(3.792g，99.43mmol)在40mL乙醚中形成的醚溶液中。然后将反应混合物温热到室温，搅拌1小时。逐滴加入3-环丙基丙腈(3.085g，32.47mmol)的乙醚(10mL)溶液。回流加热反应混合物2小时，然后冷却至0℃，接着用水慢慢淬灭。加入NaOH溶液(2g溶于18mLH2O中)，从得到的氢氧化铝沉淀物中滗析有机相，用乙醚洗涤(3x 20mL)。合并所有的乙醚部分，蒸馏掉溶剂，得到3-环丙基丙胺的淡黄色液体(2.01g，62.5％)。
制备17
6-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成
向6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺(0.57g，2.52mmol)和Bu4NBr(0.16g，0.50mmol)的二噁烷(20mL)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.75mL，0.77g，5.04mmol)。回流加热褐色的反应混合物16小时，然后冷却至室温。真空去除溶剂。用乙酸乙酯(50mL)稀释粗物质。用水(3x 20mL)洗涤溶液，用MgSO4干燥。过滤后，真空去除滤液的溶剂。分离产物得到褐色的胶状物料(0.72g，74％)，它不经进一步纯化直接用于下一步。
制备18
6-[1，4]DIAZEPAN-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成
A.将6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺(0.15g，0.665mmol)、[1，4]diazepane-1-羧酸叔丁酯(0.133g，0.665mmol)和三乙胺(0.093mL，0.665mmol)的混合物在甲苯中加热至回流18h。真空去除溶剂，用快速柱色谱法纯化剩余物，得到产物(0.226g，87％)，它不经进一步纯化直接用于下步反应。
B.将以上得到的产物溶于2∶1二氯甲烷/三氟乙酸的混合物中，搅拌混合物15分钟。然后真空去除溶剂。用二氯甲烷稀释剩余物，用10％氢氧化钠水溶液洗涤得到的溶液，干燥，浓缩得到6-[1，4]diazepan-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺。
制备19
6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丁基乙基)酰胺的合成
A.在0℃下向环丁烷甲醇(4.00G，46.4mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入吡啶(10mL)，接着加入对甲苯磺酰氯(7.20g，37.8mmol)。室温搅拌反应混合物23小时，然后用二乙醚(350mL)稀释，用水、1％HCl水溶液、水和盐水连续洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩得到产物(9.00g，80.7％)。
B.向甲苯-4-磺酸环丁基甲酯(9.00g，37.5mmol)的DMF(34mL)溶液中加入氰化钠(5.62g，114.6mmol)和碘化四正丁基铵(0.56g，1.41mmol)。在90-95℃搅拌反应混合物6.5小时。冷却至室温后，用二乙醚(450mL)稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，在大气压下浓缩得到产物(3.50g)。
C.在0℃下，将浓硫酸(1.71mL，32.6mmol)逐滴加入剧烈搅拌的氢化铝锂(2.47g，65.1mmol)的65mL乙醚的溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌1h，逐滴加入环丁基乙腈(2g，21.03mmol)的9mL乙醚溶液。回流加热反应混合物3.5h，然后室温搅拌21h。将反应混合物冷却至0℃，用水(16mL)慢慢淬灭。加入氢氧化钠(7.85g)的水溶液(69mL)，从得到的氢氧化铝沉淀物中滗析有机相，用三份50-mL一份的乙醚冲洗。合并所有的乙醚部分，蒸馏掉溶剂，得到2-环丁基乙基胺的无色液体(1.9g，91％)。
D.向100-mL圆底烧瓶中加入6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸一水合物(0.64g，3.6mmol)、氯仿(14mL)、二甲基甲酰胺(0.1mL)和亚硫酰氯(1.2mL)。在60℃搅拌反应混合物16h。真空蒸发反应混合物至干燥。室温下将固体剩余物溶于二氯甲烷(13mL)，逐滴加到环丁基乙基胺(0.47g，4.74mmol)和三乙胺(0.8mL)在二氯甲烷(25mL)的混合物中。搅拌1h后，用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，用10％HCl水溶液、饱和NaHCO3和水连续洗涤。用Na2SO4干燥有机相，真空蒸发。用柱色谱法纯化(硅胶，己烷/EtOAc(2∶1))得到白色粉末状的产物(0.572g，59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25，7.97，7.65，3.42，2.36，2.08，1.91-1.59。
制备20
3-环丁基丙胺的合成
A.在0℃下，在氮气下，将三甲基膦的甲苯溶液(1M，60mL，60mmol)用甲苯(30mL)和四氢呋喃(30mL)稀释。然后逐滴加入碘乙腈(4.2mL，9.69g，58mmol)，同时剧烈搅拌，从而沉淀出无色固体。当添加完成后，除去冰浴，室温继续搅拌51h。过滤混合物，用甲苯洗涤固体，减压干燥。从乙腈(37.5mL)中重结晶得到化合物的无色晶体(9.89g，产率：70％)。
B.向环丁烷甲醇(0.861g，10mmol)和(氰基甲基)-三甲基碘化磷(6.20g，25.5mmol)的混合物中加入丙腈(20mL)和二异丙基乙胺(5.5mL，32mmol)，在97℃搅拌混合物48h。加入水(1mL，55.5mmol)，在97℃持续再搅拌18h。加入水(125mL)和浓盐酸(5mL，60mmol)，用二氯甲烷(3×100mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的萃取物一次，用硫酸镁干燥，大气压下浓缩得到产物(1.09g)。
C.在0℃下，将浓硫酸(3.15mL，60.05mmol)逐滴加入剧烈搅拌的氢化铝锂(4.35g，113.8mmol)的114mL乙醚溶液。将反应混合物温热至室温，搅拌1h，逐滴加入环丁基丙腈(1.09g，10mmol)的15mL乙醚溶液。回流加热得到的混合物2h，然后室温搅拌48h。将反应混合物冷却至0℃，用水(12mL)慢慢淬灭。加入氢氧化钠(5.89g)的水(52mL)溶液，从得到的氢氧化铝沉淀物中滗析有机相，用三份50-mL一份的乙醚冲洗。合并所有的乙醚部分，蒸馏掉溶剂得到0.36g  (32％)2-环丁基丙胺的无色液体。
制备21
6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丁基乙基)酰胺的合成
向6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丁基乙基)-酰胺(1.2g，5.00mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入哌嗪(1.29g，15.00mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。蒸发混合物，将固体剩余物放入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)。分离有机相，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的乙酸乙酯，真空浓缩得到标题化合物的黄色固体(1.14g，78.4％产率)。
制备22
2，2-(二甲基环丙基)甲胺的合成
在0℃下，将氢化铝锂(7.77g，0.194mmol)加到2，2-二甲基环丙烷甲酰胺(10.0g，88.3mmol)的THF(200mL)溶液中。将反应混合物加热至回流5h，然后冷却至0℃，用水淬灭，用二乙醚萃取。用无水Na2SO4干燥合并的醚层，蒸馏得到36％产率的标题化合物(3.2g)。b.p.94-96℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.68-2.53，1.13，1.03，1.00，0.70-0.61，0.38-0.34，-0.02--0.05。
制备23
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸的合成
A.向6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸一水合物(5.00g，31.6mmol)的甲醇溶液中加入亚硫酰氯(0.36mL，0.59g，4.94mmol)。在80℃下，将反应混合物加热至回流16h。反应混合物冷却至室温后产物结晶。收集晶体，用甲醇洗涤，浓缩母液，再次结晶。分离的产物总量是4.954g(100％产率)。
B.将以上得到的6-羟基哒嗪-3-羧酸甲酯和氯氧化磷的混合物小心加热至回流温度，并保持该温度2.5h。然后冷却反应混合物，真空蒸发除去过量的三氯氧化磷，然后将剩余物倒入冰水。过滤收集沉淀物，用饱和NaHCO3和水洗涤，真空干燥得到产物的黄色固体(4.359g，79％产率)。
C.在K2CO3(10.14g，73.4mmol)和四正丁基碘化铵(0.071g，0.192mmol)的存在下，用1-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪盐酸盐(7.80g，26.5mmol)处理以上得到的6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯(4.359g，25.3mmol)的二噁烷(145mL)溶液。将反应混合物加热至回流24h，蒸发去除二噁烷。用柱色谱法纯化剩余物，得到想要的产物(8.666g，87％产率)。
D.向6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸甲酯(4.436g，11.25mmol)的四氢呋喃(50mL)和水(25mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(2.30g，54.81mmol)。室温搅拌反应混合物23h，在0℃下，用浓盐酸(5.3mL)将溶液的pH调节至～3。浓缩混合物。将乙酸乙酯(100mL)加入剩余物，沉淀产物。过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到标题化合物(3.60g)。用乙酸乙酯萃取水层，用Na2SO4干燥，浓缩得到又一份标题化合物(0.463g)。产物的总量是4.063g(95％产率)。
制备24
6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸戊-4-烯酰胺的合成
A.在0℃下，向4-戊烯-1-醇(4.8mL，4.00g，46.4mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入吡啶(10mL)，接着加入对甲苯磺酰氯(7.2g，37.8mmol)。室温搅拌反应混合物21h。然后用二乙醚(350mL)稀释反应混合物，用水、1％HCl、水和盐水连续洗涤。用Na2SO4干燥有机相，浓缩得到93％产率的产物(8.48g)，它不经进一步纯化用于下步反应。
B.向以上得到的甲苯-4-磺酸戊-4-烯基酯(3.42g，14.3mmol)的THF(55mL)溶液中加入氢氧化铵(铵含量28.0-30.0％)(100mL，1532.6mmol)。室温搅拌反应混合物5天。用二乙醚萃取反应混合物。用Na2SO4干燥合并的醚溶液，在50℃下大气压下蒸馏得到戊-4-烯基胺的THF溶液，它不经进一步纯化用于下步反应。
C.将6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸一水合物(1.60g，10.1mmol)、氯仿(36mL)、二甲基甲酰胺(0.25mL)和亚硫酰氯(3.05mL)加到100-mL圆底烧瓶中。在69℃下搅拌反应混合物43h，然后蒸发至干燥。室温下将固体剩余物溶于二氯甲烷，将溶液逐滴加到以上制备的戊-4-烯基胺的THF溶液和三乙胺的混合物中。搅拌1h后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用10％HCl、饱和NaHCO3和水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空蒸发。柱色谱法纯化得到白色粉末状的产物(1.08g，61.6％产率)。
D.向以上合成的6-氯哒嗪-3-羧酸戊-4-烯酰胺(1.08g，4.79mmol)的乙腈(39mL)溶液中加入哌嗪(1.25g，14.5mmol)。将反应混合物加热至回流过夜(TLC指示反应完全)。蒸发混合物，将固体剩余物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)的混合物中。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用Na2SO4干燥合并的乙酸乙酯层，浓缩得到标题化合物的黄色固体(1.169g，88.6％产率)。
通过但并不限于下列实施例阐述本发明化合物的合成。
实施例1
4-甲基戊酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺的合成
向搅拌的[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基-苯基)甲酮(0.226g，0.645mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入4-甲基戊酸(0.500g，4.30mmol)，接着加入(3-二甲氨基丙基)-乙基碳二亚胺(1.0mL)。室温搅拌混合物过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，剩余物再次溶于少量乙酸乙酯。滤除通过逐滴加入己烷而沉淀出来的固体，真空干燥得到24％产率的标题产物(0.070g)的白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15，8.36，7.74，7.63，7.56，7.36，7.05，4.03-3.98，3.93-3.89，3.69-3.62，3.55-3.53，3.33-3.31，2.51，1.63-1.61，0.91。
实施例1.1
4-苯基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丁酰胺
按照实施例1的方法，只是根据以下步骤的需要进行变化，用4-苯基丁酸代替4-甲基戊酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(9％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(9.13，8.36，7.74，7.62，7.56，7.36，7.28-7.25，7.19-7.16，7.05，4.03-3.98，3.93-3.88，3.69-3.60，3.54-3.52，3.33-3.31，2.70，2.52，2.06。
实施例1.2.
4-(4-甲氧基苯基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丁酰胺
按照实施例1的方法，只是根据以下步骤的需要进行变化，用4-(4-甲氧基苯基)丁酸代替4-甲基戊酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(20％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(9.14，8.29，7.67，7.55，7.49，7.30，7.01，6.98，6.73，3.95-3.91，3.86-3.81，3.70，3.61-3.55，3.48-3.45，3.26-3.24，2.57，2.45，1.96。
实施例2
2-苄氧-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}乙酰胺的合成
向搅拌的[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基苯基)甲酮(1.30g，3.7mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(1.5g)，接着加入1-羟基苯并三唑一水合物(1.1g)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(2mL)。搅拌得到的混合物15分钟，然后加入苄氧乙酸(1.2mL)。搅拌2小时后，用10％HCl、1N NaOH和水洗涤反应混合物，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩得到最终的酰胺的深黄色的油。用柱色谱法纯化该油(二氯甲烷∶MeOH＝98∶2)得到1.64g89％产率纯的最终化合物的白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)(9.12，8.29，7.72，7.63-7.49，7.35-7.33，6.99，4.65，4.10，4.05-3.83，3.66-3.54，3.33-3.29。MS(ES+)m/z 500.2(M+1)。
实施例2.1
4-环己基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丁酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-环己基丁酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(18％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.04，8.32，7.68，7.56，7.49，7.30，7.04-7.00，3.99-3.23，2.40，1.89-1.83，1.69-0.84。
实施例2.2
2-乙氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}-乙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用乙氧基乙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的黄色固体(67％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.18，8.35，7.75，7.63，7.56，7.37，7.04，4.08，4.04-3.88，3.70-3.64，3.60-3.58，3.35-3.33，1.31。MS(ES+)m/z 438.4(M+1)。
实施例2.3
2-环丙基甲氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}乙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用环丙基甲氧基乙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(41％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.17，8.32，7.72，7.61，7.54，7.35，4.10，4.01-3.88，3.69-3.61，3.57-3.55，3.43，3.33-3.30，1.14-1.08，0.61-0.57，0.27-0.24。MS(ES+)m/z 464.5(M+1)。
实施例2.4
2-(2-甲氧基乙氧基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}乙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用(2-甲氧基乙氧基)乙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(72％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.53，8.34，7.74，7.63，7.56，7.34，7.02，4.16，4.04-3.89，3.80-3.77，3.69-3.65，3.63-3.61，3.59-3.56，3.46，3.34-3.32。MS(ES+)m/z 468.3(M+1)。
实施例2.5
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(48％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77，8.28，7.72，7.60，7.53，7.34，6.99，4.01-3.85，3.63-3.60，3.52-3.45，3.31-3.27，1.78-1.74，1.28，1.20。MS(ES+)m/z 476.3(M+1)。
实施例2.6
环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用环丙烷羧酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(32％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.07，8.40，7.72，7.61，7.53，7.34，7.03，4.02-3.82，3.67-3.55，3.49-3.46，3.30-3.27，2.09-2.01，1.09-1.04，0.88-0.82。MS(ES+)m/z 420.2(M+1)。
实施例2.7
1-三氟甲基环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用1-三氟甲基环丙烷羧酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(16％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62，8.18，7.74，7.63，7.56，7.34，7.01，4.03-3.89，3.71-3.62，3.60-3.58，3.34-3.32，1.54-1.52，1.39-1.36。MS(ES+)m/z 487.9(M+1)。
实施例2.8
N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}-2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用(3，3，3-三氟丙氧基)乙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(50％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.03，8.32，7.75，7.63，7.56，7.37，7.03，4.13，4.03-3.98，3.94-3.89，3.84，3.71-3.63，3.60-3.58，3.35-3.32，2.56-2.48。MS(ES+)m/z 506.5(M+1)。
实施例2.9
3-甲氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-甲氧基丙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(11％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.44，8.31，7.74，7.63，7.55，7.36，7.02，4.02-3.98，3.94-3.89，3.73，3.70-3.61，3.57-3.54，3.43，3.33-3.31，2.73。MS(ES+)m/z 438.1(M+1)。
实施例2.10
3-苯氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-苯氧基丙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(52％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.08，8.40，7.74，7.61，7.55，7.34，7.26-7.22，7.05，6.93，6.88，4.34，4.01-3.96，3.92-3.86，3.68-3.60，3.55-3.53，3.29-3.27，3.08。MS(ES+)m/z 500.3(M+1)。
实施例2.11
3-(4-氟苯基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-(4-氟苯基)丙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(58.5％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(10.33，8.40，7.78，7.67，7.60，7.36，7.14，7.08，6.85，3.90，3.51，3.20，3.02，2.92。MS(ES+)m/z 502.7(M+1)。
实施例2.12
2-丁氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}乙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用丁氧基乙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(40.8％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(9.19，8.35，7.72，7.55，7.33，7.03，4.05，3.94，3.60，3.31，1.64，1.43，0.93。MS(ES+)m/z 465.6(M+1)。
实施例2.13
2-甲基-1-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基氨基甲酰基}丙基氯化铵
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氨基-3-甲基丁酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，然后用HCl处理，得到标题化合物的白色粉末状HCl盐(48％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.53，8.50，8.12，7.84，7.76，7.68，7.62，7.54，3.90，3.36，3.25，2.20，0.98。MS(ES+)m/z 451.2(M+1)。
实施例2.14
5-[1，2]二四氢噻吩-3-基-戊酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用硫辛酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(产率8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.11，8.37，7.72，7.61，7.53，7.35，7.04，4.08-3.84，3.70-3.57，3.56-3.46，3.33-3.30，3.17-3.02，2.59，2.39，1.84，1.78-1.56，1.51-1.37。13C NMR(300MHz，CDCl3)：172.52，167.57，157.94，150.00，134.42，132.38，129.45，127.79，127.29，127.14，126.93，126.88，126.82，121.92，116.27，56.34，46.47，45.65，45.33，41.25，40.26，38.49，37.05，34.74，28.85，25.14。MS(ES+)m/e 540.1(M+1)。
实施例2.15
2-(2-环丙基乙氧基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}乙酰胺
按照实施例2的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-(2-环丙基乙氧基)乙酸代替苄氧乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(0.056g，41％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15，8.32，7.73-7.7，7.61-7.53，7.35-7.33，7.0，4.07，3.97-3.89，3.64，3.57-3.54，3.32-3.29，1.57-1.51，0.85-0.75，0.52-0.48，0.09-0.07。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.8，167.5，158.3，148.3，134.4，132.3，129.3，127.7，127.5，127.2，127.1，126.8，126.7，126.3，125.4，121.8，120.9，115.5，72.2，70.2，46.4，45.5，45.1，41.2，34.5，7.8，4.2。MS(ES+)m/z 478.3(M+1)。
实施例3
6-[4-(异噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
室温下，在三乙胺(0.4mL)的存在下，向搅拌的6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(277mg，1mmol)二氯甲烷(15mL)溶液中加入异噁唑-5-碳酰氯(1.0mmol)的二氯甲烷溶液。1小时后蒸发混合物，将剩余物进行柱色谱分析。分离最终固体产物(0.107g，产率29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.34，8.05，7.83，7.00，6.86，3.90-3.84，3.51-3.45，1.75-1.62，1.53-1.46，0.92。MS(ES+)m/z 373.3(M+1)。
实施例3.1
6-[4-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(47％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04，7.82，7.54，6.99，3.97，3.90-3.54，3.51-3.44，1.75-1.62，1.53-1.46，0.92。MS(ES+)m/z 454.3(M+1)。
实施例3.2
6-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-甲基哌嗪-1-碳酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(79％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.01，7.83，6.96，3.77-3.73，3.51-3.44，3.42-3.38，3.36-3.33，2.44-2.41，2.31，1.75-1.62，1.48，0.92。MS(ES+)m/z 404.4(M+1)。
实施例3.3
6-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(92％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04，7.97，7.44，6.98，3.99-3.62，3.55，1.50，0.80-0.66，0.48-0.42，0.11-0.06。MS(ES+)m/z 380.2(M+1)。
实施例3.4
6-[4-(2-乙基丁酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-乙基丁酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(71％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07，8.00，7.00，3.86-3.90，3.76，3.68，3.57，2.57，1.70，1.50-1.55，0.90，0.45，0.10。MS(ES+)m/z 374(M+1)。
实施例3.5
6-(4-环己烷羰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用环己烷碳酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(58％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06，7.99，6.99，3.88，3.79，3.68，3.56，2.50，1.67-1.84，1.48-1.60，1.24-1.34，0.76，0.47，0.10。MS(ES+)m/z 386(M+1)。
实施例3.6
6-[4-(2-三氟甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-三氟甲氧基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(83％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06，7.85，7.53-7.32，7.01，4.12-3.36，1.75-1.66，1.54-1.48，0.98。MS(ES+)m/z 466.2(M+1)。
实施例3.7
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(80％).m.p.148-151℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06，7.85，7.67，7.54-7.50，7.35，7.01，4.05-3.34，1.73-1.46，0.98。MS(ES+)m/z 484.3(M+1)。
实施例3.8
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(92％)。m.p.95-98℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，7.96，7.74，7.65-7.52，7.35，6.99，4.08-3.22，1.55-1.46，0.80-0.67，0.48-0.42，0.10-0.07。13CNMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，162.9，160.0，145.4，134.2，132.3，129.5，127.2，127.1，126.9，121.8，118.2，112.5，46.3，44.5，44.4，41.2，39.6，34.5，8.6，4.2。MS(ES+)m/z 448.2(M+1)。
实施例3.9
6-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氯-5-氟苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(94％产率)。m.p.194-196℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，7.96，7.41-7.37，7.11-7.03，7.00，4.07-3.34，1.55-1.46，0.79-0.68，0.48-0.42，0.11-0.06。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.7，163.0，160.0，159.7，145.5，136.7，131.5，127.1，125.3，117.8，115.2，112.5，46.0，44.8，44.6，41.2，39.6，34.5，8.6，4.2。MS(ES+)m/z 432.2(M+1)。
实施例3.10
6-[4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(35％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02，7.96，6.80，3.91-3.75，3.58，1.58-1.48，0.78-0.63，0.48-0.43，0.11-0.04。MS(ES+)m/z 468.2(M+1)。
实施例3.11
6-[4-(2，2-二甲基丙酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，2-二甲基丙酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(64％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，8.01，6.98，3.86-3.73，3.57，1.57-1.48，0.79-0.70，0.52-0.45，0.16-0.12。MS(ES+)m/z 360.0(M+1)。
实施例3.12
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(58％产率)。m.p.164-166℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07，7.96，7.69，7.54，7.02，4.07-3.35，1.52，0.79-0.68，0.48-0.43，0.14-0.08。MS(ES+)m/z 482.1(M+1)。
实施例3.13
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05，7.98，7.74，7.27-7.24，7.09-7.06，7.00，4.08-3.96，3.94-3.68，3.55，3.36，1.50，0.79-0.69，0.48-0.42，0.11-0.09。
实施例3.14
6-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，6-二氟苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(44％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07，8.07-7.99，7.44-7.38，7.02-6.96，4.0-3.99，3.86-3.83，3.58-3.50，3.39-3.38，1.52，1.15-1.10，0.77-0.74，0.49-0.45，0.11-0.08。
实施例3.15
6-[4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用吡咯烷-1-碳酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(54％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.04，7.98，6.99，3.79，3.56，3.47-3.45，3.40，1.87-1.85，1.52，0.80-0.72，0.48-0.46，0.10-0.09。
实施例3.16
6-[4-(2，5-二-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，5-二-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(50％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08，7.99，7.92-7.9，7.85-7.84，7.65，7.02，4.13-4.08，3.95-3.71，3.57-3.55，3.38-3.36，1.57-1.44，0.8-0.7，0.48-0.46，0.16-0.08。
实施例3.17
6-[4-(2，4-二-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，4-二-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(29％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08，8.02-7.98，7.91，7.54，7.03，3.97-3.86，3.85-3.72，3.57，3.36，1.52，0.77-0.74，0.49-0.46，0.12-0.09。
实施例3.18
6-[4-(2，5-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，5-二氟苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(53％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(8.08，8.0，7.17-7.11，7.03，4.02-3.92，3.85-3.83，3.59-3.5，1.52，0.74-0.69，0.46-0.40，0.09-0.04。
实施例3.19
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(28％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07，7.89，7.76，7.28-7.24，7.10-7.08，7.02，4.06-4.03，3.90-3.86，3.82-3.72，3.51，3.37，1.76-1.70，1.30，0.70-0.67，0.44-0.40，0.03-0.003。
实施例3.20
6-[4-(2-氯-4-三氟甲基嘧啶-5-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氯-4-三氟甲基嘧啶-5-碳酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(35％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77，8.08，7.97，7.01，4.06-3.68，3.55，3.39，1.50，0.76-0.71，0.48-0.42，0.10-0.05。
实施例3.21
6-[4-(2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氟苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(20.3％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.04，7.98，7.47-7.40，7.26-7.21，7.15-7.09，6.99，3.95-3.78，3.58-3.5，1.54-1.47，0.78-0.69，0.48-0.42，0.11-0.05.
实施例3.22
6-[4-(3-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(31％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.05，7.97，7.65-7.59，7.29，7.12，6.99，4.05-3.99，3.89-3.72，3.54，3.35，1.50，0.76-0.71，0.48-0.42，0.10-0.05。
实施例3.23
6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(49％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.04，7.87，7.45-7.3，6.99，4.09-3.98，3.89-3.67，3.49，3.33，1.75-1.66，1.28，0.69-0.62，0.43-0.37，0.04-0.03。
实施例3.24
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(73％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，7.86，7.68-7.65，7.53-7.5，7.35，6.99，4.05-3.99，3.89-3.67，3.52-3.46，3.37-3.34，1.75-1.6，1.31-1.24，0.71-0.62，0.43-0.37，0.02-0.03。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.9，162.9，159.9，145.4，138.8，135.93，135.9，129.7，128.6，128.4，121.4，112.6，46.3，44.5，44.3，41.3，39.2，31.9，29.5，10.5，4.4。MS(ES+)m/z 496.3(M+1)。
实施例3.25
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-甲基戊基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(4-甲基戊基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(10％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04，7.86，7.75-7.71，7.26-7.22，7.08-7.04，6.98，4.10-3.98，3.90-3.70，3.46-3.40，3.36-3.33，1.61-1.50，1.28-1.20，0.85。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.0，162.9，162.6，159.9，145.5，136.8，129.7，127.6，127.7，127.2，125.1，123.3，121.4，116.8，116.5，114.9，114.6，113.9，112.5，46.3，44.5，44.3，41.3，39.7，36.0，27.8，27.4，22.5。MS(ES+)m/z 482.4(M+1)。
实施例3.26
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-甲基戊基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(4-甲基戊基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(65.5％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.03，7.86，7.74-7.72，7.62-7.54，7.36-7.34，6.98，4.08-3.98，3.92-3.65，3.47-3.4，3.35-3.31，1.62-1.53，1.28-1.21，0.86。13C NMR(75MHz，CDCl3)(167.5，162.9，159.9，145.3，134.2，132.3，129.4，127.0，126.7，126.2，125.4，121.7，112.5，46.3，44.5，44.3，41.2，39.6，35.9，27.7，27.4，22.4。MS(ES+)m/z 464.5(M+1)。
实施例3.27
6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(83.5％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.05，7.97，7.46-7.42，7.39-7.29，6.97，4.07-4.01，3.89-3.67，3.58-3.51，3.36-3.32，1.53-147，0.76-0.69，0.48-0.42，0.10-0.06。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.7，163.9，162.8，160.6，159.9，145.4，129.6，129.5，127.0，119.7，119.4，114.8，114.7，114.4，114.38，112.5，44.4，44.5，44.3，41.3，39.6，34.4，8.6，4.1。MS(ES+)m/z 466.1(M+1)。
实施例3.28
6-[4-(2-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-硝基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(72％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.24，8.07，7.84，7.76，7.63，7.44，7.01，4.12-4.26，3.75-3.95，3.50，3.41，1.65-1.76，1.52，0.94。MS(ES+)m/z 427(M+1)。
实施例3.29
6-[4-(2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氯苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(94％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05，7.85，7.43-7.46，7.31-7.40，7.00，4.04-4.10，3.75-3.94，3.34-3.52，1.65-1.75，1.52，0.94。MS(ES+)m/z 416(M+1)。
实施例3.30
6-[4-(2，4-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，4-二氯苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(90％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.07，7.85，7.47，7.35，7.28，7.01，4.02-4.09，3.75-3.93，3.33-3.52，1.65-1.75，1.52，0.94。MS(ES+)m/z 450(M)。
实施例3.31
乙酸2-{4-[6-(2-环丙基乙基氨甲酰基)哒嗪-3-基]-哌嗪-1-羰基}苯酯
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用乙酰水杨酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(39％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06，8.00，7.00，7.47，7.34-7.29，7.18，6.98，4.00-3.72，3.60-3.48，2.28，1.52，0.76，0.48，0.10。MS(ES+)m/z 438(M+1)。
实施例3.32
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丁基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丁基-乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(71％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07，7.81，7.66，7.51，7.34，3.86-3.66，3.40-3.34，2.33，2.03，1.86-1.57。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.0，162.8，159.8，145.5，138.9，135.9，129.8，128.5，127.5，127.3，125.6，125.2，112.7，46.4，44.6，44.5，41.3，37.6，36.5，33.7，28.3，18.6。MS(ES+)m/z 496.5(M+1)。
实施例3.33
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丁基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丁基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(71％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03，7.83-7.71，7.20，7.06，6.95，4.01，3.88-3.67，3.40-3.28，2.35，1.89-1.57。13C NMR(300MHz，CDCl3)δ166.0，162.8，162.6，159.9，145.5，137.0，19.7，127.2，125.1，121.5，116.9，116.6，115.0，114.7，112.6，46.4，44.6，44.4，41.3，37.6，36.5，33.7，28.3，18.6。MS(ES+)m/z 480.5(M+1)。
实施例3.34
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸己酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氯-2-(三氟甲基)苯甲基氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸己酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(55％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07，7.86，7.66，7.51，7.34，7.00，4.00，3.88-3.66，3.47-3.33，1.62-1.53，1.38-1.27，0.85。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.0，162.9，159.9，145.5，138.9，135.9，129.8，128.5，127.5，127.2，125.6，125.1，121.5，112.7，46.4，44.6，41.3，39.5，31.5，29.5，26.6，22.6，14.0。MS(ES+)m/z 498.2(M+1)。
实施例3.35
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-[1，4]DIAZEPAN-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例3的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替异噁唑-5-碳酰氯与6-[1，4]diazepan-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(60％产率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.07-7.85，7.71-7.6，7.23-7.08，6.94-6.88，6.34-6.31，4.24-4.12，3.98-3.73，3.67-3.36，3.29-3.25，2.19-1.73，1.53-1.46，0.81-0.68，0.48-0.4，0.11-0.03。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ167.3，167.2，165.7，163.1，162.9，162.3，158.9，158.4，144.8，144.6，137.1，129.7-129.2，127.4，127.2，125.0，121.4，116.7，116.6，116.4，116.3，114.9，114.8，114.6，114.5，111.5，111.3，48.8，48.6，47.6，47.5，45.8，45.7，44.1，39.6，34.5，26.8，25.4，8.6，4.2。MS(ES+)m/z 480.1(M+1)。
实施例4
6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
将6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(0.113g，0.5mmol)、1-苯甲基哌嗪(90mg，0.5mmol)、溴化四丁铵(27mg，0.084mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(152mg，1.0mmol)的搅拌的混合物在二噁烷(10mL)中回流加热过夜。蒸发溶剂。用2％甲醇的水(25mL)溶液处理剩余物。滤除沉淀出的固体，真空干燥得到138mg 75％产率的(0.376mmol)标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98，7.87，7.36-7.32，6.94，3.76-3.74，3.57，3.50-3.46，2.60-2.58，l.74-1.68，1.52-1.48，0.94。MS(ES+)m/z 368.2(M+1)。
实施例5
1-(2-苯基环丙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲的合成
向[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基-苯基)甲酮(123mg，0.35mmol)的DMF(20.0mL)溶液中加入(2-异氰酸环丙酯基)苯(111mg，0.7mmol)。在60℃搅拌混合物过夜。冷却后，将混合物倒入水(120mL)中。滤除沉淀出的白色固体，真空干燥，得到90％产率的标题产物(162mg)白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.97，7.73，7.60，7.55，7.32，7.22-7.10，7.06，4.00-3.95，3.87-3.86，3.62-3.52，3.43-3.41，3.25-3.22，2.85-2.82，2.14-2.10，0.91-0.86。MS(ES+)m/z 511.2(M+1)。
实施例5.1
3-(3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}-脲基)丙酸乙酯
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-异氰酸根合丙酸乙酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(37％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12，7.92，7.74，7.62，7.55，7.36，7.11，6.65，3.95-3.90，3.59，3.49-3.40，3.28，2.36-2.33，1.63-1.61，0.94-0.93。
实施例5.2
1-戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸戊酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(45.5％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.60，7.82，7.74，7.13，7.63，7.56，7.52，7.36，7.08，4.29，4.0-4.09，3.85-3.95，3.50-3.70，3.40-3.47，3.25-3.36，1.50-1.60，1.22-1.36，0.80-0.92。MS(ES+)m/z 465(M+1)。
实施例5.3
1-苯甲基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸苯甲酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(45.6％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.0，8.28，7.80，7.67，7.62，7.32，7.23，7.02-7.14，4.54，3.85-3.91，3.69-3.76，3.28-3.40，2.94-3.10。
实施例5.4
1-(4-氟苯基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸4-氟苯基酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(32.3％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(12.0，8.20，7.53，7.64，7.59，7.39，7.33，7.16，6.91-6.98，3.96-4.04，3.83-3.90，3.52-3.65，3.37-3.45，3.20-3.26。MS(ES+)m/z 489(M+1)。
实施例5.5
1-(2-氟苯基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸2-氟苯基酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(32％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(7.90-8.30，7.99，7.75，7.63，7.57，7.34，7.10-7.17，7.01-7.07，3.94-4.01，3.85-3.92，3.56-3.66，3.41-3.49，3.24-3.29。
实施例5.6
1-苯乙基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸2-苯乙酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(19％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(7.92，7.60，7.64，7.58，7.37，7.13-7.24，7.09，3.96-4.03，3.82-3.89，3.40-3.56，3.22-3.34，2.86。
实施例5.7
1-(4-氟苯甲基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸4-氟苯甲酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(56％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(8.13，7.78，7.66，7.60，7.33，7.21，7.09，6.83，4.50，3.91-4.00，3.73-3.80，3.34-3.48，3.05-3.22。MS(ES+)m/z 503(M+1)。
实施例5.8
1-丁基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸丁酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(92％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84，7.74，7.63，7.56，7.36，7.08，4.00-4.07，3.88-3.94，3.54-3.66，3.42-3.46，3.27-3.36，1.51-1.57，1.30-1.40，0.89。MS(ES+)m/z 451(M+1)。
实施例5.9
1-环戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸环戊酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(91％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.02，7.82，7.75，7.65，7.58，7.51，7.34，3.91-3.98，3.67-3.80，3.46-3.58，3.36-3.44，3.11-3.35，1.80-1.88，1.46-1.67，1.30-1.40。MS(ES+)m/z 451(M+1)。
实施例5.10
1-己基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸己酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(50％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.83，7.76，7.69，7.52，7.44，7.39，3.87-4.00，3.66，3.50，3.25-3.43，1.53-1.67，1.28-1.48，0.84-0.98，MS(ES+)m/z 479(M+1)。
实施例5.11
1-庚基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸庚酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(46％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.12，7.82，7.75，7.65，7.50-7.57，7.35，3.69-3.80，3.45-3.60，3.38-3.43，3.28-3.34，3.20-3.26，3.06-3.17，1.45，1.15-1.28，0.85。
实施例5.12
1-(3，4-二氯苯甲基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸3，4-二氯苯甲酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(44％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.38，8.30，7.85，7.77，7.67，7.59，7.52-7.57，7.39，7.29，4.38，3.70-3.82，3.50-3.62，3.42-3.47，3.34-3.38，3.23-3.29，3.15-3.20。MS(ES+)m/z 553(M+1)。
实施例5.13
1-环己基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用异氰酸环己酯代替(2-异氰酸环丙酯基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(34％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.05，7.82，7.74，7.65，7.55，7.52，7.35，3.69-3.79，3.44-3.58，3.35-3.42，3.20-3.26，3.11-3.18，1.75-1.84，1.58-1.67，1.47-1.55，1.10-1.35。
实施例6
2-苯氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}乙酰胺的合成：
在0℃下，向搅拌的[4-(6-氨基哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)甲酮(105mg，0.300mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入苯氧基乙酰氯(56mg，0.32mmol)，接着加入三乙胺(0.15mL)。室温搅拌混合物过夜。加入水，用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取混合物。用稀HCl、碳酸氢钠和盐水溶液连续洗涤合并的有机层，然后用Na2SO4干燥、浓缩。将剩余物再次溶于少量二氯甲烷中，用柱色谱法纯化。分离34％产率的标题化合物的白色固体(50mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.28，8.38，7.75，7.64，7.56，7.35，7.04，4.65，4.01，3.68，3.34。
实施例6.1
2-苯基环丙烷羧酸(2-苯基环丙烷羰基){6-[4-(2三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺和2-苯基环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺
按照实施例6的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-苯基环丙烷碳酰氯代替苯氧基乙酰氯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，从反应中分离两个化合物。用柱色谱法分离2-苯基环丙烷羧酸(2-苯基环丙烷羰基){6-[4-(2三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺，用EtOAc∶己烷＝40∶60洗脱，得到白色粉末(20％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(7.73，7.62，7.54，7.34，7.22，7.16，7.04，6.84，3.99，3.82，3.63，3.28，2.62，2.31，1.76，1.38。MS(ES+)m/z640.3(M+1)。用柱色谱法分离2-苯基环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺，用EtOAc∶己烷＝50∶50洗脱，得到白色粉末(16％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.36，8.39，7.76，7.64，7.57，7.34，7.18，7.12，3.92，3.52，3.37，3.18，2.64，2.30，1.34。MS(ES+)m/z 496.3(M+1)。
实施例6.2
己酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺
按照实施例6的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用己酰氯(hexyanoyl chloride)代替苯氧基乙酰氯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(30％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.65，8.62，7.75，7.65，7.58，7.46-7.53，7.37，4.08，3.88，3.52-3.78，3.30-3.40，2.63，1.72-1.79，1.24-1.40，0.90。MS(ES+)m/z 449.7(M+1)。
实施例6.3
4-氟-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}苯甲酰胺
按照实施例6的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-氟苯甲酰氯代替苯氧基乙酰氯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的淡黄色固体(62％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.85，7.77，7.66，7.52，7.44，7.25-7.35，3.10-3.80。
实施例7
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸丁酯的合成
在0℃下，在三乙胺(0.313mmol)的存在下，向搅拌的[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基-苯基)甲酮(100mg，0.285mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入氯甲酸正丁酯(0.285mmol)。室温搅拌得到的混合物24h，然后用水(10mL)淬灭。用水、饱和NaCl洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空浓缩得到想要的产物的白色固体(0.095g，74％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(8.10，7.73，7.63，7.55，7.36，7.04，4.19，3.96-4.02，3.89-3.95，3.61-3.66，3.52-3.56，3.32，1.64-1.70，1.38-1.46，0.95。
实施例7.1
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸丙酯
按照实施例7的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用氯甲酸丙酯代替氯甲酸正丁酯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(72％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(8.10，7.73，7.62，7.55，7.37，7.04，4.14，3.96-4.02，3.88-3.94，3.61-3.66，3.52-3.56，3.32，1.66-1.75，0.98。MS(ES+)m/z 438(M+1)。
实施例7.2
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸异丁酯
按照实施例7的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用氯甲酸2-甲基丙酯代替氯甲酸正丁酯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(47％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.09，7.73，7.65，7.63，7.55，7.36，7.04，3.96，3.95-4.02，3.88-3.94，3.61-3.65，3.52-3.56，3.32，1.94-2.04，0.96。MS(ES+)m/z 452(M+1)。
实施例7.3
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}氨基甲酸乙酯
按照实施例7的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用氯甲酸乙酯代替氯甲酸正丁酯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的淡黄色固体(35％产率)。1HNMR(300MHz，DMS0-d6)δ10.30，7.82-7.85，7.76，7.67，7.52，7.37，4.15，3.15-3.85，1.10。MS(ES+)m/z 424(M+1)。
实施例8
1-(3-环丙基丙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲的合成
将[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮(200mg，0.57mmol)缓慢加到冰冷的1，1’-羰二咪唑(110mg，0.683mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液中。然后将温度升至室温，再搅拌反应混合物4小时。然后将3-环丙基丙基胺(48.5mg，0.569mmol)加到反应混合物中，在氮气下室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠和盐水溶液洗涤反应混合物，浓缩，用快速柱色谱法纯化，得到产物的白色固体(23mg，8.5％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.2，7.68-7.83，7.72，7.65，7.63，7.55，7.36，7.04，3.95-4.02，3.83-3.95，3.50-3.68，3.40-3.50，3.26-3.38，1.60-1.72，1.17-1.30，0.71-0.80，0.44-0.50，-0.06-0.013。MS(ES+)m/z 477(M+1)。
实施例8.1
1-{6-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}-3-(3-甲基丁基)脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-甲基丁基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2，5-二氟苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(27％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.75，7.68，7.32-7.43，7.07，6.89-7.00，3.85-4.00，3.25-3.75，1.40-1.65，0.89。MS(ES+)m/z 432.8(M+1)。
实施例8.2
1-环丙基甲基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用环丙基甲基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(50％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.54，7.37，7.09，4.07-3.18，1.12-0.98，0.52-0.46，0.27-0.22。MS(ES+)m/z 449.9(M+1)。
实施例8.3
1-(3，3-二甲基丁基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3，3-二甲基丁基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(56％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-7.54，7.37，7.09，4.08-3.16，1.52-1.44，0.88。MS(ES+)m/z 479.3(M+1)。
实施例8.4
1-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-环丙基乙基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的黄色固体(65％产率)。m.p.＞300℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)
Figure BPA00001232363000871
7.73，7.62，7.55，7.36，7.07，4.04-7.00，3.94-3.89，3.64-3.56，3.47-3.45，3.40-3.32，1.46，0.69-0.66，0.47-0.38，0.06-0.00。MS(ES+)m/z 463(M+1)。
实施例8.5
1-(2-异丙氧基乙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-异丙氧基乙基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的黄色固体(15％产率)。m.p.＞300℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)87.69，7.60-7.56，7.51，7.35，3.98-3.92，3.74-3.64，3.45-3.44，3.38-3.19，3.09-2.97，2.95-2.86，2.84-2.77，2.00-1.74，1.77-1.74，1.38。MS(ES+)m/z 470(M+1)。
实施例8.6
1-(3-羟基-4，4-二甲基戊基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-羟基-4，4-二甲基戊基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的黄色固体(32％产率)。m.p.218-221℃。MS(ES+)m/z 470(M+1)。
实施例8.7
1-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-环丙基乙基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-氟-6-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(48％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14，7.58-7.54，7.43，7.38-7.34，7.10-7.05，4.01-3.94，3.58-3.32，1.46，0.72-0.67，0.45-0.39，0.08-0.02。
实施例8.8
1-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-环丙基乙基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](5-氟-2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(30％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30，7.76-7.71，7.23，7.10-7.06，4.00-3.97，3.91-3.87，3.65-3.45，3.88-3.40，1.26-1.24，0.74-0.68，0.44-0.43，0.05-0.04。
实施例8.9
1-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-环丙基乙基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2，6-二氟苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(14.1％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16，7.89，7.62-7.52，7.37，7.26-7.21，3.81-3.78，3.58-3.52，3.44-3.37，3.32-3.28，3.24-3.18，1.36，0.70-0.65，0.42-0.37，0.07-0.03。
实施例8.10
1-(3-环丙基丙基)-3-{6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮代替[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](5-氟-2-三氟甲基苯基)甲酮与3-环丙基丙基胺反应，得到标题化合物的白色粉末(15％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.32-8.31，7.76-7.73，7.76-7.73，7.25-7.22，7.13-7.06，4.14-3.98，3.95-3.85，3.68-3.52，3.40-3.32，1.70-1.60，1.28-1.21，0.65-0.62，0.40-0.36，0.03-0.02。
实施例8.11.
1-(4-甲基戊基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲
按照实施例8的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-甲基戊基胺代替3-环丙基丙基胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(0.039g，29％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.7-10.2，7.85-7.77，7.73，7.65-7.5，7.35，7.1-7.07，4.08-3.95，3.94-3.83，3.64-3.52，3.48-3.38，3.35-3.21，1.6-1.45，1.25-1.12，0.83。13C NMR(75MHz，CDCl3)(167.5，156.8，155.8，151.7，134.4，132.3，129.4，127.2，126.8，126.7，125.4，121.8，121.3，118.4，46.4，46.02，45.8，40.3，36.1，28.3，27.8，22.5。MS(ES+)m/z 479.4(M+1)。
实施例9
6-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
室温搅拌6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(0.255mmol)、2，5-二氯苯甲酸(0.31mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.51mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.31mmol)在DMF(2mL)中的混合物15分钟。然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.31mmol)。室温搅拌混合物过夜，然后用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2x 20mL)和盐水(2x 20mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机萃取物，浓缩，用急骤色谱法纯化得到标题化合物的白色固体(102mg，89％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(8.07，7.85，7.32-7.40，7.01，4.01-4.08，3.77-3.93，3.35-3.55，1.65-1.75，1.52，0.94。MS(ES+)m/z 450(M)。
实施例9.1
6-[4-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(53％产率)。m.p.128-130℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.08，7.99，7.01，6.15，3.89-3.94)，3.77-3.82，3.52-3.60，2.39，1.52，0.71-0.80，0.45-0.49，0.08-0.13。MS(ES+)m/z 452(M+1)。
实施例9.2
6-[4-(2-氯吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氯吡啶-3-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(44％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.50，8.08，7.99，7.71，7.37，7.02，4.05-4.13，3.78-3.95，3.34-3.60，1.51，0.71-0.80，0.45-0.49，0.08-0.12。MS(ES+)m/z 415(M+1)。
实施例9.3
6-[4-(2-甲基-5-三氟甲基噁唑-4-羰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-甲基-5-三氟甲基噁唑-4-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(58％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，7.98，6.99，3.75-3.95，3.50-3.59，2.55，1.51，0.71-0.80，0.45-0.49，0.06-0.12。MS(ES+)m/z453(M+1)。
实施例9.4
6-[4-(2，6-二氯吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，6-二氯吡啶-3-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(19％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.06，7.97，7.65，7.37，7.01，3.70-4.10，3.29-3.61，1.52，0.68-0.80，0.42-0.49，0.06-0.13。MS(ES+)m/z 449(M).
实施例9.5
6-[4-(1-苯甲基-5-三氟甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用1-苯甲基-5-三氟甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(32％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03，7.81，7.33-7.27，6.86，5.92，5.39，3.71，3.47，3.05，2.63，2.43，1.65，1.48，0.92。MS(ES+)m/z 531.2(M+1)。
实施例9.6
6-[4-(3-苯甲基-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-苯甲基-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末37％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04，7.83，7.36，7.28，6.99，5.69，3.94，3.84，3.70，3.46，1.75-1.61，1.49，0.91。MS(ES+)m/z 531.2(M+1)。
实施例9.7
6-[4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-甲基-5-三氟甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(15％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05，7.83，7.00，4.28，3.97-3.67，3.51-3.45，1.75-1.68，1.49，0.92。MS(ES+)m/z 455.2(M+1)。
实施例9.8
6-[4-(5-三氟甲基-3H-咪唑-4-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-三氟甲基-3H-咪唑-4-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(48％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03，7.86，7.70，6.99，3.80，3.46，1.75-1.62，1.48，0.92。MS(ES+)m/z 440.2(M+1)。
实施例9.9
6-[4-(2-甲磺酰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-甲磺酰基苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11，8.03，7.85，7.74-7.62，7.38，4.32-3.33，3.27，1.73-1.62，1.52-1.46，0.94。MS(ES+)m/z 484.3(M+1)。
实施例9.10
6-[4-(2，2-二甲基丁酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，2-二甲基丁酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(46％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.05，8.01，6.98，3.86-3.73，3.57，1.68，1.52，0.92，0.80-0.72，0.49-0.45，0.14-0.08。MS(ES+)m/z 374.3(M+1)。
实施例9.11
6-[4-(2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，2-二甲基戊酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(61％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.05，7.96，6.98，3.85-3.72，3.56，1.64-1.45，1.23，0.96，0.82-0.62，0.49-0.45，0.12-0.07。MS(ES+)m/z 388.2(M+1)。
实施例9.12
6-[4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-甲氧基苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(61％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.03，7.96，7.10-6.98，6.86-6.84，4.03-3.37，1.51，0.80-0.72，0.49-0.44，0.15-0.10。MS(ES+)m/z 428.1(M+1)。
实施例9.13
6-[4-(2-二甲氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-二甲氨基苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(61％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.04，7.96，7.36-7.25，7.05-6.94，4.17-3.40，2.80，1.51，0.80-0.73，0.47-0.42，0.12-0.07.
实施例9.14
6-[4-(2-氯-5-二甲氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氯-5-二甲氨基苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(53％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04，7.96，7.39，6.94，6.66，6.55，4.14-3.32，2.93，1.52，0.75-0.69，0.48-0.42，0.11-0.05。MS(ES+)m/z457.4(M+1)。
实施例9.15
6-[4-(2，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，5-二甲基苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(56％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.05，7.96，7.16-7.11，7.03-6.97，4.12-3.67，2.23，2.22，1.52，0.82-0.69，0.48-0.42，0.11-0.05。MS(ES+)m/z 408.3(M+1)。
实施例9.16
6-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，5-二氯苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(56％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.05，7.96，7.38-7.30，6.97，4.12-3.23，1.50，0.80-0.67，0.51-0.38，0.16-0.06。MS(ES+)m/z 448.2(M+1)。
实施例9.17
6-[4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(51.8％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(8.07，8.01，7.00，6.75，6.40，6.12，4.00-3.80，3.58，1.52，0.76，0.48，0.10。MS(ES+)m/z 383(M+1)。
实施例9.18
6-[4-(4，4，4-三氟丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4，4，4-三氟丁-2-烯酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(19.6％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.09，8.00，7.00，6.81，3.96-3.88，3.78，3.57，1.53，0.76，0.48，0.10。MS(ES+)m/z 398(M+1)。
实施例9.19
6-[4-(1-羟基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用1-羟基环丙烷羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(53.4％产率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.07，8.03，7.01，3.98-3.73，3.58，1.53，1.16，1.02，0.76，0.48，0.10。MS(ES+)m/z 360(M+1)。
实施例9.20
6-[4-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-三氟甲基丁酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4，4，4-三氟-3-羟基-3-三氟甲基丁酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(45.6％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08，8.03，7.98，7.00，3.95-3.71，3.56，2.89，1.55，0.75，0.48，0.10。13C NMR(CDCl3)δ168.5，162.8，159.8，145.8，127.3，112.5，45.5，44.5，44.1，41.3，39.7，34.5，27.2，8.6，4.2。MS(ES+)m/z 484(M+1)。
实施例9.21
6-[4-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(50.1％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07，7.96，6.98，6.23，4.05-3.52，2.90，2.47，1.53-1.43，0.76，0.46，0.09。MS(ES+)m/z 430(M+1)。
实施例9.22
6-(4-环丁烷羰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-环丁烷羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(45.6％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.03，7.97，6.97，3.82-3.64，3.57-3.49，3.26，2.43-2.27，2.22-2.052.02-1.81，1.50，0.75，0.46，0.08。MS(ES+)m/z358(M+1)。
实施例9.23
6-[4-(2-三氟甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-三氟甲基环丙烷羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(30.9％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.03，7.98，7.00，3.97-3.57，2.20，1.65，1.50，1.26，0.75，0.46，0.09。MS(ES+)m/z 412(M+1)。
实施例9.24
6-[4-(4，4，4-三氟-3-三氟甲基丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4，4，4-三氟-3-三氟甲基丁-2-烯酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(45.4％产率)。1H NMR(CDCl3)(8.07，7.97，7.10，7.01，3.87-3.74，3.58-3.50，1.54-1.47，0.78-0.68，0.48-0.42，0.10-0.05。13C NMR(CDCl3)(162.8，161.1，159.8，145.8，135.2，135.1，127.3，124.5，112.7，45.5，44.4，44.3，40.9，39.7，34.5，8.6，4.2。MS(ES+)m/z 466(M+1)。
实施例9.25
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸环丁基甲酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-三氟甲基苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸环丁基甲酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(45.0％产率)。1H NMR(CDCl3)(8.04，7.83，7.72，7.64-7.51，7.32，7.00，4.10-4.01，3.90-3.66，3.49-3.27，2.63-2.47，2.11-1.67。13C NMR(CDCl3)(167.7，162.9，159.8，145.4，134.2，132.4，129.6，127.4，126.9，126.8，125.4，121.8，112.8，46.4，44.6，41.2，35.1，25.7，18.3。MS(ES+)m/z 448(M+1)。
实施例9.26
6-{4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用(2-三氟甲基苯基)乙酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(78.7％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.03，7.97，7.67-7.64，7.53-7.48，7.39-7.35，6.96，3.91，3.87-3.67，3.66-3.6，3.58-3.51，1.53-1.46，0.78-0.64，0.48-0.42，0.10-0.06。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.8，162.9，159.9，145.3，133.2，132.0，131.5，128.5，128.2，127.2，127.0，126.3，126.2，125.5，112.3，45.0，44.7，44.2，41.2，39.6，37.13，37.11，34.4，8.6，4.2。MS(ES+)m/z 462.2(M+1)。
实施例9.27
6-[4-(2-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氰基苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(25.8％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，7.97，7.76-7.72，7.69-7.66，7.58-7.55，7.53-7.43，6.99，4.3-3.94，3.88-3.85，3.58-3.51，1.49，0.78-0.65，0.48-0.37，0.16-0.02。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.5，162.8，159.9，145.3，139.3，133.3，133.04，129.9，127.6，127.03，116.8，112.4，109.9，46.4，44.7，44.6，41.6，39.6，34.4，8.6，4.1。MS(ES+)m/z405.2(M+1)。
实施例9.28
6-[4-(4-三氟甲基吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-三氟甲基吡啶-3-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(69％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.87，8.69，8.05，7.82，7.62，7.00，4.10-3.69，3.51-3.44，3.38-3.35，1.75-1.61，1.52-1.45，0.90。MS(ES+)m/z 451.3(M+1)。
实施例9.29
6-[4-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-烯酸代替2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(62％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.05，7.83，7.00，6.55，3.86-3.83，3.80-3.73，3.62-3.60，3.48，2.01，1.75-1.62，1.49，0.92。MS(ES+)m/z414.4(M+1)。
实施例9.30
6-[4-(1-三氟甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用1-三氟甲基环丙烷羧酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(72％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.05，7.83，6.98，3.90-3.80，3.48，1.66，1.48，1.39-1.35，1.18-1.14，0.92。MS(ES+)m/z 414.2(M+1)。
实施例9.31
6-[4-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用吡啶-2-羧酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(70％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.60-8.58，8.03，7.98，7.86-7.79，7.73-7.71，7.39-7.35，6.98，3.96-3.83，3.54，1.50，0.78-0.69，0.47-0.41，0.08-0.05。MS(ES+)m/z 381.2(M+1)。
实施例9.32
6-[4-(2-三氟甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例9的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-三氟甲基呋喃-3-羧酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(71％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04，7.96，7.56，7.00，6.54，3.9-3.7，3.6-3.5，1.49，0.79-0.66，0.47-0.41，0.09-0.04。13C NMR(300MHz，CDCl3)δ161.78，160.01，145.60，145.05，138.14，137.57，127，15，121.74，120.54，112.54，110.88，46.33，44.59，41.43，39.67，34.52，8.64，4.23。MS(ES+)m/z438.2(M+1)。
实施例10
6-[4-(5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
将6-[4-(3-苯甲基-5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(0.4g，0.75mmol)溶于10mL MeOH，加入3滴乙酸和0.2g 10％Pd/C。将反应混合物置于室温下常压H2下过夜。过滤后，减压蒸发反应混合物，用3mL EtOH使剩余物重结晶得到120mg(36％产率)6-[4-(5-三氟甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的白色粉末。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.18，7.91，7.32，3.92-3.72，3.45，1.67，1.52，0.92.
实施例11
6-[4-(2-三氟甲基苯甲基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(3-甲基丁基)酰胺的合成
搅拌6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(0.255mmol)、2-三氟甲基苯甲基氯(0.255mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.77mmol)的混合物，60℃加热过夜。用EtOAc(100mL)将反应混合物稀释十倍，用饱和NaHCO3水溶液(2x 20mL)和盐水(2x 20mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，用急骤色谱法纯化得到标题化合物的白色固体(80mg，72％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00，7.86，7.82，7.65，7.55，7.37，6.95，3.74-3.79，3.73，3.46-3.52，2.62，1.65-1.76，1.52，0.94。MS(ES+)m/z 436(M+1)。
实施例11.1
6-[4-(2-三氟甲基苯甲基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺代替6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺与2-三氟甲基苯甲基氯反应，得到标题化合物的白色固体(32％产率)。m.p.106-108℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.97-8.04，7.83，7.65，7.55，7.37，6.96，3.77，3.73，3.56，2.63，1.52，0.71-0.80，0.45-0.49，0.08-0.13。MS(ES+)m/z 434(M+1)。
实施例11.2
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-三氟甲基苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(40％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95-8.01，7.57-7.68，7.04，6.95，3.79，3.71，3.56，2.64，1.51，0.68-0.82，0.43-0.51，0.06-0.13。MS(ES+)m/z 452(M+1)。
实施例11.3
6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-氟-2-三氟甲基苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(38％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96-8.04，7.81，7.36，7.20-7.29，6.96，3.76，3.68，3.56，2.61，1.51，0.68-0.84，0.43-0.51，0.06-0.13。MS(ES+)m/z 452(M+1)。
实施例11.4
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氯-2-三氟甲基苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(48％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96-8.05，7.87，7.58，7.34，6.97，3.80，3.70，3.56，2.64，1.53，1.51，0.70-0.83，0.43-0.51，0.07-0.13。MS(ES+)m/z 468(M+1)。
实施例11.5
6-[4-(2-氯-4-氟苯甲基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氯-4-氟苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(26％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92-8.03，7.38-7.50，7.06-7.14，6.88-7.03，3.68-3.78，3.62，3.46-3.58，2.55-2.69，1.42-1.54，0.68-0.80，0.40-0.49，0.02-0.13。MS(ES+)m/z 418(M+1)。
实施例11.6
6-[4-(2，5-二氯苯甲基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，5-二氯苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(43％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96-8.04，7.53，7.16-7.33，6.96，3.75-3.84，3.64，3.56，2.62-2.70，1.53，1.51，0.70-0.83，0.43-0.51，0.06-0.13。MS(ES+)m/z 434(M).
实施例11.7
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-三氟甲基苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(34％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.02，7.82-7.92，7.57-7.68，7.00-7.09，6.96，3.79，3.71，3.50，2.64，1.64-1.78，1.51，0.94。MS(ES+)m/z 454(M+1)。
实施例11.8
6-[4-(2，4-二氯苯甲基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，4-二氯苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的淡黄色固体(75％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(7.95-8.02，7.44，7.38，7.23，6.93，3.70-3.77，3.60-3.63，3.54，2.60-2.65，1.50，0.74，0.45，0.08。MS(ES+)m/z 434(M+1)。
实施例11.9
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(3-环丙基丙基)酰胺
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-三氟甲基苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺反应，得到标题化合物的淡黄色固体(34％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(7.98，7.88，7.55-7.65，7.2，6.93，3.68-3.85，3.50，2.60，1.70，1.25，0.65，0.40，0.09。MS(ES+)m/z 466(M+1)。
实施例11.10
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸戊-4-烯酰胺的合成
按照实施例11的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用5-氟-2-(三氟甲基)苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯与6-哌嗪-1-基哒嗪-3-羧酸戊-4-烯酰胺反应，得到标题化合物的白色粉末(17.3％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99，7.92，7.77，7.27，7.11，7.00，5.91-5.78，5.09-4.95，4.08-3.65，3.47-3.27，2.18-2.11，1.75-1.65。13CNMR(300MHz，CDCl3)δ166.1，165.7，162.9，162.7，160.2，145.5，138.0，129.3，129.6，129.5，116.7，114.9，114.8，114.6，112.4，46.3，44.4，41.2，38.7，31.1，28.9。MS(ES+)m/z 466.3(M+1)。
实施例12
6-[4-(2-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
用10mg 10％Pd/C作为催化剂，在1大气压下室温使6-[4-(2-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基-丁基)酰胺(100mg，0.235mmol)氢化24小时。通过硅藻土饼块过滤混合物。浓缩滤液，用急骤色谱法(乙酸乙酯)纯化得到白色固体(83％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05，7.86，7.19-7.23，7.10-7.13，6.99，4.40，3.74-3.88，3.50，1.65-1.75，1.52，0.94。MS(ES+)m/z 397(M+1)。
实施例13
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}-氨基甲酸3，3-二甲基丁酯的合成
向[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基-苯基)甲酮(200mg，0.57mmol)的10mL二噁烷溶液中加入氯甲酸三氯甲酯(112.7mg，0.57mmol)，室温搅拌。30分钟后加入3，3-二甲基丁-1-醇(175.5mg，1.71mmol)和三乙胺(57.6mg，0.57mmol)，温度升至80℃。在N2下搅拌混合物3h，然后浓缩。将剩余物溶于二氯甲烷(100mL)，用1N HCl(2x 20mL)、饱和NaHCO3(2x 20mL)、最后用盐水(2x 20mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，浓缩，然后用柱色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脱。得到产物的白色固体(30mg，11％产率)。1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δ10.38，7.89，7.83，7.77，7.67，7.54，7.47，4.14，3.10-3.90，1.55，0.95。
实施例13.1
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}-氨基甲酸2-环丙基乙酯
按照实施例13的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-环丙基乙醇代替3，3-二甲基丁-1-醇与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(8.3％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11，7.73，7.65，7.63，7.55，7.36，7.04，4.25，3.95-4.02，3.88-3.94，3.61-3.65，3.52-3.56，3.32，1.58，0.71-0.80，0.44-0.50，0.05-0.013。MS(ES+)m/z 464(M+1)。
实施例14
6-[4-(4，4，4-三氟-2-甲基丁酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
室温搅拌6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的TFA盐(100mg，0.25mmol)、4，4，4-三氟-2-甲基丁酸(47.8mg，0.31mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(77.8mg，0.51mmol)和1-羟基-苯并三唑水合物(41.4mg，0.31mmol)在DMF(2mL)中的混合物15分钟。将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(47.6mg，0.31mmol)加到该溶液中。室温搅拌反应混合物过夜，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2x 20mL)、最后用盐水(2x 20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物，浓缩，然后用柱色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脱。得到产物的白色鳞状固体(80mg，75％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07，7.85，7.01，3.60-4.00，3.50，3.15，2.80，2.21，1.70，1.50，1.25，0.95。MS(ES+)m/z 416(M+1)。
实施例14.1
6-[4-(4，4，4-三氟-3-甲基丁酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例14的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4，4，4-三氟-3-甲基丁酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色鳞状固体(63％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07，7.85，7.00，3.69-3.98，3.67，3.50，3.00，2.71，2.35，1.70，1.50，1.20，0.95。MS(ES+)m/z415(M+1)。
实施例14.2
6-[4-(4，4，4-三氟丁酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例14的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4，4，4-三氟丁酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色鳞状固体(49％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.07，7.85，7.00，3.91，3.82，3.72，3.67，3.50，2.50-2.67，1.70，1.50，0.95。MS(ES+)m/z 402(M+1)。
实施例14.3
6-[4-(6-氯吡啶-2-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例14的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯吡啶-2-羧酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色鳞状固体(12％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.05，7.87，7.82，7.70，7.43，7.00，3.80-4.00，3.50，1.70，1.53，0.95。MS(ES+)m/z 417(M+1)。
实施例14.4
6-[4-(2-甲基环己烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例14的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-甲基环己烷羧酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(60％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.08，8.00，7.00，3.50-4.00，2.70，2.05，1.20-1.90，0.90，0.75，0.45，0.10。MS(ES+)m/z 400(M+1)。
实施例14.5
6-[4-(3-甲基环己烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例14的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-甲基环己烷羧酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(27％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.06，7.99，6.99，3.89，3.79，3.65-3.72，3.56，2.55，1.20-1.86，0.99，0.92，0.75，0.47，0.10。MS(ES+)m/z 400(M+1)。
实施例14.6
6-[4-(4-甲基环己烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例14的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用4-甲基环己烷羧酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(43％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.07，7.09，7.05，3.89，3.79，3.64-3.70，3.56，2.40-2.60，1.65-1.88，1.50-1.62，0.99，0.91，0.75，0.48，0.10。MS(ES+)m/z 400(M+1)。
实施例14.7
2-{4-[6-(2-环丙基乙氨甲酰基)哒嗪-3-基]哌嗪-1-羰基}苯甲酸甲酯：
按照实施例14的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用苯二甲酸一甲酯代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺反应，得到标题化合物的淡黄色固体(97％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.02-8.06，7.96，7.88，7.60，7.48，7.30，6.98，3.72-4.02，3.54，3.33，1.49，0.74，0.45，0.08。MS(ES+)m/z 438(M+1)。
实施例14.8
6-[4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例14的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反应，得到标题化合物的白色固体(55％产率)。m.p.181-183℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07，7.98，7.01，4.86，3.92-3.81，3.55，1.74，1.51，0.81-0.68，0.46，0.09。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.2，163.1，160.0，145.4，127.1，126.3，122.5，112.5.76.8-75.6(q，J＝117Hz，C- 19F)，44.6，39.7，35.3，20.5，8.5，4.8。MS(ES+)m/z 416(M+1)。
实施例15
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺的合成
向6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺(58mg，0.24mmol)10mL DMF溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.109g)、哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮(86.7mg，0.33mmol)和Bu4NI(4mg，0.01mmol)。80℃加热混合物过夜。加入水，用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取混合物。用稀HCl洗涤有机萃取物，接着用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，并浓缩。将剩余物溶于少量二氯甲烷，用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到产物的白色固体(35.5mg，32％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24，8.02，7.73，7.58，7.34，6.98，4.04，3.85，3.52，3.33，3.10，2.60-2.41，0.95，0.52，0.32。MS(ES+)m/z 464.3(M+1)。
实施例15.1
4-甲基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羰基}氨基)戊酸甲酯：
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-[(6-氯哒嗪-3-羰基)氨基]-4-甲基戊酸甲酯代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(36％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16，8.04，7.85，7.66-7.53，7.28，7.00，4.82-4.77，4.14-3.68，3.58-3.51，1.83-1.60，1.03-0.95。
实施例15.2
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸环丙基甲酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸环丙基甲酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(31％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16-7.88，7.75，7.68-7.46，7.18，7.00，4.17-3.64，3.21-3.12，1.07-1.00，0.61-0.44，0.26-0.20。
实施例15.3
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]酰胺：
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(4-甲氧基苯基)乙基]酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(12％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04，7.93，7.74，7.63，7.56，7.36，7.12，6.92，6.81，4.08-3.46，3.33，2.87。
实施例15.4
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-苯基丙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-苯基丙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(15％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05，7.93，7.74，7.63，7.56，7.39，7.29-7.13，6.92，4.12-3.29，2.68，2.02-1.83。
实施例15.5
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(4-氯苯氧基)乙基]酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(4-氯苯氧基)乙基]酰胺代替6-氯-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(13％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27，8.05，7.74，7.64，7.57，7.37，7.25-7.20，7.00，6.85-6.82，4.02-3.32。
实施例15.6
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(4-氟苯氧基)乙基]酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(4-氟苯氧基)乙基]酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)-甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(49％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.28，8.05，7.74，7.63，7.56，7.35，7.03-6.92，6.87-6.81，4.02-3.30。
实施例15.7
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(2，4-二氟苯基)乙基]酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(33％产率)。m.p.179-181℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04，7.91，7.75，7.61，7.37，7.30-6.89，4.09-3.66，3.38-3.32，2.88。MS(ES+)m/z 520(M+1)。
实施例15.8
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(3，3-二甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3，3-二甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(17％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05，7.83-7.72，7.64，7.57，7.38，6.98，4.09-3.66，3.50-3.45，3.37-3.34，1.57-1.52，0.96。MS(ES+)m/z 464.6(M+1)。
实施例15.9
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(2-苯基环丙基甲基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-苯基环丙基甲基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(25％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09-8.03，7.76，7.64，7.57，7.36，7.28-7.21，7.17-7.12，7.07-6.96，4.09-3.32，1.92-1.86，1.47-1.38，1.01-0.96。MS(ES+)m/z 510.4(M+1)。
实施例15.10
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-环丙基丙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(28％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04，7.89，7.73，7.65，7.58，7.38，6.99，4.08-3.67，3.54-3.46，3.39-3.31，1.77-1.66，1.34-1.23，0.72-0.62，0.45-0.36，0.06-0.04。MS(ES+)m/z 462.2(M+1)。
实施例15.11
4-[6-(2-环丙基乙氨甲酰基)哒嗪-3-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-羧酸叔丁酯反应，得到标题化合物的白色固体(47％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-7.95，6.97，3.62-3.54，1.59-1.44，1.34-1.23，0.72-0.62，0.45-0.36，0.06-0.04。MS(ES+)m/z376.3(M+1)。
实施例15.12
6-[4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(四氢呋喃-2-基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(47％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-7.88，6.97，4.64-4.60，3.93-3.42，2.56-2.35，2.10-1.93，1.52-1.38，0.84-0.62，0.50-0.38，0.17-0.05。MS(ES+)m/z 374.3(M+1)。
实施例15.13
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(3-氟苯基)乙基]酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(3-氟苯基)乙基]酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(71％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05，7.93，7.74，7.64-7.56，7.37-7.35，7.26-7.24，7.01-6.90，4.10-4.03，3.89-3.70，3.36-3.33，2.92。
实施例15.14
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(59.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05，7.92，7.72-7.76，7.66-7.54，7.38-7.34，7.20-7.14，7.0-6.94，4.10-4.02，3.92-3.84，3.80-3.68，3.37-3.36，2.90。
实施例15.15
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(2-氟苯基)乙基]酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(2-氟苯基)乙基]酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(70.7％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04，7.95，7.75-7.72，7.63，7.55，7.36，7.22-7.15，7.05-6.97，4.07-4.02，3.89-3.83，3.79-3.67，3.35-3.32，2.96。
实施例15.16
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(4-氯苯基)乙基]酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(4-氯苯基)乙基]酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的淡黄色粉末(46.5％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.10，7.95，7.75，7.65，7.58，7.35，7.25，7.15，7.00，4.10，3.95-3.66，3.38，2.90。
实施例15.17
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-[2-(3-氯苯基)乙基]酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸[2-(3-氯苯基)乙基]酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的淡黄色粉末(59.6％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05，7.94，7.75，7.64，7.57，7.37，7.26，7.24-7.19，7.12，7.00，4.10，3.95-3.66，3.38，2.90。
实施例15.18
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-苯基丙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-苯基丙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(63.2％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.97，7.80，7.68，7.57，7.50，7.30，7.24，7.20-7.12，6.92，3.98，3.80，3.74-3.60，3.53，3.28，3.00，1.28。
实施例15.19
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(2-联苯基-4-基-乙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-联苯基-4-基-乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(63.2％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.07，7.98，7.76，7.64，7.60-7.52，7.44，7.38-7.30，7.00，4.06，3.88，3.82-3.68，3.36，2.98。
实施例15.20
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(63.2％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05，7.98，7.75，7.64，7.57，7.37，7.00，4.06，3.89，3.82-3.64，3.49，3.36，1.70，1.50，0.95。
实施例15.21
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-羟丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(4-羟丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(30％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05，7.98，7.75，7.63，7.57，7.37，6.99，4.06，3.88，3.82-3.67，3.52，3.36，1.70。
实施例15.22
(R)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用(R)-6-氯哒嗪-3-羧酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(64.5％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.28，8.05，7.76，7.64，7.58，7.44-7.32，7.29，7.00，4.96，4.08，3.92-3.68，3.61，3.36。
实施例15.23
(S)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用(S)-6-氯哒嗪-3-羧酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(64.5％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.28，8.05，7.76，7.64，7.58，7.44-7.32，7.29，7.00，4.96，4.08，3.92-3.68，3.61，3.36。MS(ES+)m/z 500(M+1)。
实施例15.24
4-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)丁酸乙酯
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-[(6-氯哒嗪-3-羰基)氨基]丁酸乙酯代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(37.8％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05，7.96，7.75，7.65，7.57，7.37，7.00，4.16-4.04，3.92-3.70，3.56，3.36，2.40，1.25。MS(ES+)m/z 494(M+1)。
实施例15.25
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(3-羟基-4，4-二甲基戊基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-羟基-4，4-二甲基戊基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(39％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.18，8.05，7.74，7.63，7.56，7.36，6.99，4.05，3.92-3.67，3.45-3.32，3.26，1.76，1.55，0.88。MS(ES+)m/z 494(M+1)。
实施例15.26
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(3-羟基-3-甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-羟基-3-甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(46.4％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.30，8.05，7.75，7.65，7.57，7.37，6.98，4.06，3.88，3.81-3.69，3.64，3.40-3.32，1.80，1.64，1.30。MS(ES+)m/z 466(M+1)。
实施例15.27
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-乙氧基乙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-乙氧基乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(24.8％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.18，8.07，7.76，7.65，7.58，7.38，7.00，4.07，3.90，3.83-3.65，3.60，3.52，3.36，1.20。MS(ES+)m/z 452(M+1)。
实施例15.28
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸戊酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸戊酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(94％产率)。m.p.123-125℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03，7.85，7.62，7.54，7.35，6.97，4.06-3.99，3.91-3.69，3.44，3.33，1.62-1.55，1.37-1.33，0.95-0.81。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，162.9，160.0，145.5，132.4，129.5，127.2，127.1，126.9-127.8，112.5，77.2，46.4，44.6，44.4，41.3，39.4，29.3，29.1，22.4，14.0。MS(ES+)m/z 450.2(M+1)，472.2(M+Na)。
实施例15.29
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-羟基-3，3-二甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-羟基-3，3-二甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的褐色固体(75％产率)。m.p.236-240℃。1H NMR(300MHZ，CDCl3)(7.90，7.83-7.79，7.75-7.73，7.69-7.65，7.54-7.52，7.30，4.29，3.91-3.73，3.43-3.32，3.20-3.11，2.81，2.77，0.95。MS(ES+)m/z480(M+1)。
实施例15.30
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-羟基-3，3-二甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-羟基-3，3-二甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(5-氟-2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的褐色固体(51％产率)。m.p.：186-189℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.20，8.04，7.75，7.22，7.07，6.98，4.06-3.98，3.91-3.71，3.47-3.23，2.45，0.96。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.3，164.1，160.1，160.0，130.1，127.2，116.9，116.6，115.0，114.7，112.4，79.4，46.4，44.5，44.3，41.9，41.3，34.4，25.7。MS(ES+)m/z 498(M+1)。
实施例15.31
6-[4-(2-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-甲基环丙基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(88％产率)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ177.1，163.5，159.5，144.9，131.3，126.4，115.1，49.7，45.2，39.5，37.5，37.2，35.3，34.6，29.9，28.5，26.5，23.4，8.6，4.2。MS(ES+)m/z 360(M+3).
实施例15.32
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸戊酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸戊酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(5-氟-2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(31％产率)。m.p.162-164℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，7.87，7.24，7.07，6.99，4.08-3.99，3.90-3.66，3.45，3.35，1.65-1.55，1.37-1.30。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.1，162.9，160.0，145.7，129.7，127.2，116.9，116.6，115.0，114.7，112.6，77.2，46.4，44.6，44.4，41.3，39.4，29.3，29.1，22.4，14.0。
实施例15.33
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-甲基戊基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(4-甲基戊基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(36％产率)。m.p.43-45℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71，7.66-7.52，7.34，6.96，4.06-3.98，3.87-3.68，3.63，3.53，3.19，3.25，3.09，1.65-1.58，1.36-1.33，1.26-1.12，0.85。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，166.9，166.2，159.0，158.9，149.5，149.4，134.4，132.4，129.5，129.2，127.2，126.9，126.8，112.6，112.5，51.4，48.8，46.4，44.7，44.4，41.3，37.8，34.8，34.0，29.7，29.0，28.7，27.1，26.7，22.5，22.3，14.0，13.9。MS(ES+)m/z 464.2(M+1)，486.2(M+Na)。
实施例15.34
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(5-氟-2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(28.3％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05，7.86，7.78-7.75，7.28-7.22，7.12-7.08，7.02，4.08-4.01，3.91-3.86，3.82-3.68，3.55-3.46，3.38，1.73-1.65，1.56-1.48，0.94。
实施例15.35
6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(4-氟-2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(63.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08，7.85，7.48-7.46，7.41-7.32，7.02，4.08-4.05，3.95-3.88，3.80-3.68，3.52-3.45，3.35，1.73-1.68，1.51，0.94。
实施例15.36
6-[4-(2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(6-氟-2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(16.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure BPA00001232363001221
8.06，7.85，7.57-7.55，7.39-7.36，7.01，4.04-3.94，3.86-3.79，3.49，3.44-3.36，1.73-1.68，1.52，0.94。
实施例15.37
6-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2，6-二氟苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(42.2％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(8.07，7.85，7.44-7.38，7.03-6.97，4.0-3.99，3.86-3.83，3.52-3.48，1.73-1.67，1.51，0.94。
实施例15.38
6-[4-(2，2，3，3-四甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2，2，3，3-四甲基环丙基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(35％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(8.07，8.01，7.01，3.91-3.89，3.81-3.65，3.57，1.21，1.19，0.79-.072，0.49-0.46，0.11-0.10。MS(ES+)m/z 400(M+1)。
实施例15.39
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-甲基环丙基甲基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-甲基环丙基甲基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色固体(26％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06，7.96，7.75，7.65，7.58，7.38，7.01，4.04-4.10，3.86-3.93，3.69-3.83，3.25-3.42，1.12，1.05，0.71-0.80，0.64-0.72，0.39-0.45，0.25-0.30。MS(ES+)m/z 448(M+1)。
实施例15.40
4-[6-(3-甲基丁氨甲酰基)哒嗪-3-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-羧酸叔丁酯反应，得到标题化合物的白色固体(83％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.03，7.86，6.97，3.75，3.56-3.63，3.49，1.65-1.76，1.52，0.94。MS(ES+)m/z 378(M+1)。
实施例15.41
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丁基乙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丁基乙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(47％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02，7.74，7.73，7.57，7.35，6.98，4.03，3.89-3.66，3.40-3.31，2.36，2.09-2.00，1.92-1.57。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，134.3，132.4，129.5，127.2，127.0，126.9，126.8，126.7，125.5，121.8，112.6，46.4，44.6，44.5，41.3，37.6，36.5，33.7，28.3，18.6。MS(ES+)m/z 462.3(M+1)。1.
实施例15.42
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸己酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸己酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基-苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(35％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02，7.85，7.72，7.56，7.34，6.97，4.00，3.90-3.64，3.48-3.28，1.58，1.29，0.85。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，162.9，160.0，145.5，134.3，132.8，129.5，127.6，127.2，126.9，125.4，46.4，44.6，44.4，41.3，39.4，31.5，29.5，26.6，22.6，14.0。MS(ES+)m/z(％)464(M+1)。
实施例15.43
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-环丁基丙基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(3-环丁基丙基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(28％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03，7.85，7.73，7.57，7.34，6.99，4.05，3.89-3.65，3.45，3.33，2.27，1.99，1.76，1.58-1.39。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，162.8，159.9，145.4，134.2，132.4，129.5，127.2，126.9，126.7，112.7，46.4，44.6，44.5，41.2，39.4，35.7，34.1，28.3，27.2，18.4。MS(ES+)m/z 475.9(M+1)。
实施例15.44
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸庚酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸庚酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基-苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(41％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05，7.85，7.72，7.58，7.34，6.98，4.03，3.94-3.64，3.47-3.28，1.58，1.32-1.25，0.84。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，162.9，160.0，145.5，134.3，132.4，129.5，126.9，126.3，125.4，121.8，112.6，46.4，44.5，41.3，39.4，31.7，29.6，29.0，26.9，22.6，14.1。MS(ES+)m/z 478.2(M+1)。
实施例15.45
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-环丙基丁基)酰胺
按照实施例15的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-氯哒嗪-3-羧酸(4-环丙基丁基)酰胺代替6-氯哒嗪-3-羧酸(3-环丁基丙基(popyl))酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基-苯基)甲酮反应，得到标题化合物的白色粉末(21％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03，7.86，7.72，7.58，7.34，6.98，4.05，3.89-3.62，3.48-3.31，1.64-1.41，1.20，0.60，0.39-0.30，-0.04。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，162.9，160.0，145.4，134.3，132.4，129.5，127.2，126.9，126.7，125.4，121.8，112.6，46.4，44.6，44.4，41.2，39.5，34.4，29.4，27.0，10.7，4.4。MS(ES+)m/z 476.1(M+1)。
实施例16
4-甲基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)戊酸的合成
将氢氧化锂一水合物(25mg，0.595mmol)加到4-甲基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}-氨基)戊酸甲酯(130mg，0.256mmol)四氢呋喃(3mL)和水(1.5mL)的溶液中，室温搅拌反应混合物3小时，蒸发去除THF，用5％柠檬酸调节剩余物至pH大约6，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得到4-甲基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)戊酸(94mg，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17，8.02，7.78，7.66-7.53，7.38，6.99，6.72，4.88-4.73，4.25-3.60，3.44-3.21，1.79-1.06，1.33-1.19，1.03，0.99。
实施例17
6-{4-[1-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基}-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺盐酸盐的合成
将异丙氧化钛(0.6mL，2.0mmol)加到6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-羧酸2-(环丙基乙基)酰胺(282mg，1.02mmol)和2-(三氟甲基)苯乙酮(0.23mL，1.53mmol)的THF(3mL)溶液中。室温搅拌得到的混合物4小时。加入氰基硼氢化钠(130mg，1.96mmol)，再继续搅拌13小时。加入氢氧化钠水溶液(2.0mL，1.0M)。室温搅拌5分钟后，用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，然后用水和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并浓缩。用急骤色谱法纯化得到6-{4-[1-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基}-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺(126mg)。将该产物溶于CH2Cl2(2mL)中，加入HCl的乙醚溶液(7M，0.2mL，1.4mmol)。将该混合物室温放置2小时。过滤收集白色沉淀物，用乙醚洗涤，真空干燥得到标题化合物的白色固体(104mg，21％产率)。m.p.158-163℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.10，8.81，8.67，7.90-7.81，7.64，7.40，4.70-2.85，1.69，1.38，0.72-0.58，0.40-0.32，0.023-0.02。MS(ES+)m/z 374.3(M+1-HCl)。
实施例18
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氧代-2-苯乙基)酰胺的合成
在冷水浴中，向6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺(0.517g，1.03mmol)二氯甲烷(10mL)溶液中边搅拌边一次性加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮(0.53g)。在冷水浴中搅拌15分钟后，然后室温搅拌2小时，用二乙醚(20mL)稀释反应混合物。将混合物倒入硫代硫酸钠(1.176g，7.44mmol)的饱和碳酸氢钠水溶液(29mL)中。用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。用饱和NaHCO3水溶液(2×15mL)和水(2×15mL)洗涤有机层。然后用乙酸乙酯(2×80mL)萃取合并的水洗涤物。用Na2SO4干燥合并的有机相并过滤，然后真空去除溶剂。用柱色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)、己烷∶乙酸乙酯(1∶2)和纯乙酸乙酯连续洗脱。得到产物的白色粉末(0.261g，51％产率)。m.p.196-198℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.72，7.97-8.06，7.74，7.47-7.66，7.36，6.99，4.96，4.02-4.11，3.70-3.92，3.27-3.42。13C NMR(CDCl3)(193.4，167.7，163.4，160.0，145.1，134.6，134.2，134.0，132.4，129.6，128.9，128.0，127.2，126.9，126.8，112.3，46.4，44.7，44.4，41.3。MS(ES+)m/z 498(M+1)。
实施例19
乙酸1-苯基-2-({6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)乙酯的合成
向6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺(50mg，0.1mmol)的氯仿(2mL)溶液中加入醋酸酐(0.25mL)、三乙胺(0.25mL)和4-二甲氨基吡啶(18mg)。室温搅拌6小时后，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用水(3(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥。用柱色谱法纯化去除了溶剂后得到的粗产物，用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1和1∶2连续洗脱得到白色粉末(49.6mg，91.5％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(8.10，8.04，7.75，7.65，7.57，7.40-7.28，7.00，5.92，4.07，3.98，3.90，3.82-3.68，3.36，2.10。MS(ES+)m/z 508(M+1)。
实施例19.1
乙酸1，1-二甲基-3-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羰基}氨基)丙酯
按照实施例19的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-羟基-3-甲基丁基)酰胺代替6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺与醋酸酐反应，得到标题化合物的白色粉末(80％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05，8.01，7.75，7.65，7.57，7.37，6.99，4.06，3.88，3.81-3.67，3.58，3.36，2.06，2.01，1.52。MS(ES+)m/z 508(M+1)。
实施例20
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-甲氧基-3，3-二甲基丁基)酰胺的合成
向6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-羟基-3，3-二甲基丁基)酰胺(81.6mg，0.17mmol)的THF(1.0mL)溶液中加入氢化钠(5.0mg，0.19mmol)，接着加入碘代甲烷(15mL，0.26mmol)。室温搅拌反应混合物16小时，然后去除溶剂。用二氯甲烷(5mL)稀释胶状物料，用水(2x 2mL)洗涤，用MgSO4干燥，滤除固体。浓缩溶剂至干燥以后，将粗物质进行柱色谱法，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)和乙酸乙酯连续洗脱得到25.3mg(30％)固体产物。m.p.65-68℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73-7.69，7.62，7.53，7.33，6.98-6.93，4.18-3.59，3.48，3.41，3.37-3.26，3.18，3.03-2.98，1.76，0.98，0.75。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，166.4，158.9，149.8，149.3，134.3，132.4，129.5，129.4，129.3，129.1，127.2，126.9-126.7，112.7，88.1，61.7，61.4，52.7，52.0，46.4，44.7，44.6，44.5，44.4，41.3，41.2，40.5，35.8，35.3，35.0，26.0，25.9，25.7。MS(ES+)m/z 508(M+1)。
实施例21
6-[3，5-二甲基-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成
室温下，向6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺(0.40g，1.33mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.34g，0.46mL，2.66mmol)，接着加入2-三氟甲基苯甲酰氯(0.31g，0.22mL，1.46mmol)。搅拌反应溶液16小时，倒入冷水(10mL)。用二氯甲烷(50mL)萃取有机层，用饱和NaHCO3溶液(2x 10mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，真空浓缩滤液。用柱色谱法纯化粗物质，用乙酸乙酯(100％)洗脱得到0.18g无色固体(28％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-7.91，7.70，7.63-7.49，7.32，6.99-6.95，5.00，4.39-4.22，3.64，3.55-3.47，3.39-3.17，1.51-1.38，1.24-1.14，0.76-0.67，0.42，0.05。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.0，163.0，160.9，144.9，132.3，131.9，129.4，129.3，127.2，127.0，126.8，111.5，50.4，49.1，48.7，48.5，48.2，45.5，45.3，39.6，34.6，20.2，19.5，8.6，4.2。
实施例22
6-[2，5-二甲基-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸戊酰胺的合成
向6-氯哒嗪-3-羧酸戊酰胺(304mg，1.00mmol)在2-丙醇(12mL)中的混合物中加入2，5-二甲基哌嗪(1.37g，12.0mmol)。使反应混合物回流2天。将又一份0.25g的2，5-二甲基哌嗪和1.0mL三乙胺加入反应混合物，再持续加热24小时。反应混合物冷却至室温后，用旋转蒸发器去除溶剂。向粗物质的二氯甲烷溶液(20mL)中加入2-三氟甲基苯甲酰氯(0.63g，3.00mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，室温搅拌反应混合物16小时。用二氯甲烷(50mL)稀释有机层，然后用10％HCl洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，真空浓缩滤液。用柱色谱法纯化粗物质，用乙酸乙酯(100％)洗脱得到300mg(31％产率)无色固体产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74-7.43，7.36-7.24，5.17-5.04，4.91-4.79，4.52，4.52，3.68-3.57，3.54-3.44，3.39-3.11，2.93，2.85-2.71，1.36-1.31，1.27-1.15，1.23-1.05。
实施例23
2-{4-[6-(2-环丙基乙氨甲酰基)哒嗪-3-基]哌嗪-1-羰基}苯甲酸的合成
将氢氧化锂一水合物(0.066g，1.57mmol)加到2-{4-[6-(2-环丙基乙氨甲酰基)哒嗪-3-基]哌嗪-1-羰基}苯甲酸甲酯(0.230g)的四氢呋喃(10mL)和水(5mL)的溶液中，室温搅拌过夜。真空去除THF，将剩余物溶于乙酸乙酯(100mL)，加入5％HCl溶液中和，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。剩余物从二氯甲烷和己烷中重结晶得到0.107g标题化合物(42％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67，9.07-7.87，7.54，7.41，7.26-7.24，6.95，4.12-3.27，1.55-1.40，0.77-0.64，0.50-0.34，0.13-0.01；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.7，168.2，163.2，159.9，145.0，137.7，133.1，131.2，129.2，127.9，127.2，126.6，112.6，46.2，44.1，41.4，39.7，34.4，8.6，4.2；MS(ES+)m/z424.2(M+1)。
实施例24
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸2，2-(二甲基环丙基甲基)酰胺的合成
向6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(1.00mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.8mL，4.60mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.203g，1.50mmol)和1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.384mg，2.00mmol)。搅拌得到的混合物15分钟，然后加入2，2-(二甲基环丙基)甲基胺(0.149mg，1.5mmol)。再继续搅拌24h。用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，用水和盐水连续洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶急骤色谱法(乙酸乙酯)纯化，从乙酸乙酯和己烷中重结晶得到标题化合物(0.089g，19％)。m.p.132-134℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06-8.02，1.90-7.80，7.75，7.64-7.52，7.34，6.98，4.05-3.33，1.11，1.04，0.89-0.79，0.50-0.46，0.16-0.13；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，162.7，159.9，145.4，134.2，132.3，129.5，127.2，126.8，125.4，121.8，112.5，46.3，44.6，44.4，40.5，27.1，23.5，19.9，18.7，15.9；MS(ES+)m/z 462(M+1)。
实施例24.1
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)酰胺
按照实施例24的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-噻吩-2-基-乙基胺代替2，2-(二甲基环丙基)甲基胺与6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸反应，得到标题化合物的白色粉末(40％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.01，7.73，7.58，7.34，7.12，6.98，6.90，6.84，4.03，3.89-3.55，3.33，3.12。13C NMR(75MHz，CDCl3)(167.6，163.1，160.0，145.2，141.1，134.2，132.4，129.5，127.2，127.0，126.9，125.3，123.9，121.8，112.5，46.4，44.6，44.4，41.3，40.9，30.9。MS(ES+)m/z 490.0(M+1)。
实施例24.2
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(6-氯哒嗪-3-基)酰胺
按照实施例24的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用3-氨基-6-氯哒嗪代替2，2-(二甲基环丙基)甲基胺与6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸反应，得到标题化合物的白色粉末(8％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(10.75，8.62，8.06，7.75-7.50，7.36，7.03，4.12-3.76，3.36。13C NMR(75MHz，CDCl3)(167.7，162.2，160.1，154.0，152.3，143.8，134.1，132.4，129.7，129.6，127.3，127.2，126.94，126.88，126.7，120.7，112.2，46.3，44.6，44.3，41.3。MS(ES+)m/z 492.1(M+1)。
实施例25
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-氧代乙基)酰胺的合成
将Dess-Martin periodinane(0.55g，1.3mmol)加到6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-环丙基-2-羟乙基)酰胺(0.50g，1.07mmol)溶液中，室温搅拌得到的反应混合物2小时，然后用乙酸乙酯稀释，用10％Na2S2O3溶液、饱和NaHCO3和盐水连续洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并浓缩。用急骤色谱法纯化剩余物，从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到87％产率的标题化合物(0.43g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.45-8.41，8.02，7.72，7.63-7.51，7.34，7.00，4.48，4.47-3.28，2.00-1.94，1.18-1.11，1.10-0.82。13C NMR(75MHz，CDCl3)(204.4，167.6，163.1，159.8，144.9，134.2，132.3，129.5，129.0，127.5，127.2，126.9，121.8，118.1，112.4，49.5，46.3，44.6，44.4，41.2，18.7，11.4。MS(ES+)m/z 462.0(M+1)。
实施例26
6-[4-(2-氨磺酰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成
向6-[4-(2-甲磺酰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(0.078g，0.17mmol)的5mL THF冰冷溶液中加入甲基氯化镁(0.071mL，0.212mmol)。0℃搅拌得到的混合物15分钟，然后室温搅拌30分钟。反应混合物被再次冷却到0℃，然后加入三丁基硼烷(0.255mL，0.255mmol)。室温搅拌混合物30分钟，加热至回流18h。混合物冷却至0℃后，加入醋酸钠、水和羟胺-邻-磺酸(0.067g)。搅拌混合物3h，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。用快速柱色谱法纯化剩余物，用20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱得到标题产物(0.033g，42％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58，7.98，7.81，7.75-7.68，7.64-7.58，7.43，7.19，4.03-3.88，3.78-3.59，3.21-3.20，3.152-3.147，1.65-1.50，1.46-1.35，0.85。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.1，165.5，161.7，146.3，139.1，137.3，135.5，131.3，130.9，128.8，127.9，114.4，45.6，45.2，44.96，42.6，39.5，38.8，27.1，22.9。MS(ES+)m/z 460.1(M+1)。
实施例27
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-氯苯基)酰胺的合成
将2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(0.105g，0.60mmol)加到6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(0.190g，0.50mmol)和甲基吗啉(0.07mL，0.63mmol)的THF(10mL)冷(0℃)溶液中。0℃搅拌反应混合物15分钟，然后室温搅拌1h。然后加入4-氯苯胺(0.0765g，0.60mmol)。室温搅拌20h后，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。用急骤色谱法纯化，从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到67％产率的标题化合物(0.164g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.79，8.08，7.82-7.55，7.36-7.28，7.02，4.10-4.00，3.93-3.68，3.35。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，160.7，160.0，144.8，136.2，134.2，132.4，129.5，129.2，129.1，127.2，126.9，126.8，126.7，125.4，121.8，120.7，112.6，46.3，44.5，44.3，41.2。MS(ES+)m/z 490.1(M+1)。
实施例27.1
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-氯吡啶-2-基)酰胺
按照实施例27的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氨基-5-氯吡啶代替4-氯苯胺反应，得到标题化合物的白色粉末(36％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.32，8.32，8.27，8.08，7.83-7.47，7.36，7.02，4.11-4.03，3.92-3.71，3.36.13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，161.4，160.0，149.4，146.9，144.4，137.8，134.1，132.4，129.5，127.2，126.9，126.8，126.7，125.4，121.8，114.5，112.2，46.3，44.5，44.3，41.2。MS(ES+)m/z 491.0(M+1)。
实施例27.2
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)酰胺
按照实施例27的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙胺代替4-氯苯胺反应，得到标题化合物的白色粉末(49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65，8.27，8.01，7.81-7.46，7.38-7.32，6.96，4.43-4.31，4.12-3.64，3.32。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，163.3，159.9，153.4，153.1，149.4，144.8，137.2，134.2，132.3，129.5，127.4，127.2，126.9，126.8，126.7，126.3，125.4，125.2，121.95，121.81，120.6，120.5，118.7，115.5，112.4，46.3，44.5，44.4，43.4，43.0，42.6，41.2；MS(ES+)m/z 521.2(M+1)。
实施例27.3
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，2-二氟-2-苯乙基)酰胺
按照实施例27的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2，2-二氟-2-苯基乙胺代替4-氯苯胺反应，得到标题化合物的白色粉末(53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17，8.00，7.71，7.64-7.50，7.41-7.27，6.97，4.17-4.01，3.89-3.66，3.33。13C NMR(75MHz，CDCl3)(167.6，163.2，159.9，144.6，134.6，134.1，132.3，130.3，129.5，128.5，127.3，127.2，126.8，125.3，121.8，120.3，117.1，112.4，46.3，45.3，44.5，44.3；MS(ES+)m/z 520.2(M+1)。
实施例27.4
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸[2-(3-氟苯基)-2-羟乙基]酰胺
按照实施例27的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-氨基-1-(3-氟苯基)乙醇代替4-氯苯胺反应，得到标题化合物的白色粉末(34％)。m.p.117-119(C。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.25，8.98，7.72，7.64-7.52，7.35-7.23，7.14-7.10，6.97-6.78，4.93，4.05-3.31，3.31.13C NMR(75MHz，CDCl3)(167.6，164.5，164.3，161.3，159.9，144.8，144.6，144.5，134.1，132.3，130.0，129.9，129.5，127.5，127.2，127.1，126.9，126.8，126.7，125.4，121.8，121.4，114.7，114.4，113.0，112.7，112.4，73.1，47.5，47.0，46.3，44.5，44.3，41.2；MS(ES+)m/z 518.3(M+1)。
实施例28
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸吡啶-2-基酰胺的合成
向6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(0.400g，1.052mmol)溶液中加入DMF(0.03mL)和亚硫酰氯(0.5mL)。在70℃使反应混合物回流17.5h。蒸发混合物，干燥剩余物过夜。将干燥的剩余物溶于二氯甲烷(8mL)作为酰基氯储备液用于下步反应。
在室温下，向2-氨基吡啶(0.038g，0.395mmol)和三乙胺(0.1mL)的二氯甲烷(2mL)溶液中逐滴加入以上酰基氯储备液(0.1315M，2mL，0.263mmol)。室温搅拌反应混合物4h，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水和盐水连续洗涤。用Na2SO4干燥有机层并蒸发。用柱色谱法纯化粗产物得到37％产率的标题化合物(0.044g)。1HNMR(300MHz，CDCl3)(10.30，8.35，8.09，7.75-6.69，7.65-7.52，7.35，7.09-6.96，4.10-4.02，3.92-3.71，3.35。13C NMR(75MHz，CDCl3)(167.7，161.5，160.1，151.1，148.3，144.8，138.2，134.2，132.4，129.6，127.2，126.9，126.8，125.5，121.8，119.9，114.0，112.2，46.4，44.6，44.3，41.3。MS(ES+)m/z 457.3(M+1)。
实施例28.1
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸哒嗪-3-基酰胺
按照实施例28的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用哒嗪-3-基胺代替2-氨基吡啶与6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-碳酰氯反应，得到标题化合物的白色粉末(17.3％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.81，9.05，8.70，8.13，7.87-7.57，7.39，6.95，4.16-3.80，3.40。13C NMR(300MHz，CDCl3)δ167.7，162.3，160.1，148.6，144.1，132.4，129.6，128.1，127.2，126.9，118.3，112.1，43.4，44.6，44.3，41.3。MS(ES+)m/z 458.3(M+1)。
实施例28.2
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-吡啶-2-基乙基)酰胺
按照实施例28的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-吡啶-2-基乙基胺代替2-氨基吡啶与6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-碳酰氯反应，得到标题化合物的白色粉末(30％)。m.p.151-154℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.07，8.78，8.43，7.99-7.61，7.52，7.34，3.79-3.60，3.35-3.14。MS(ES+)m/z 485.3(M+1)。
实施例29
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-甲基)酰胺的合成
A.将6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(0.300g，0.789mmol)的二氯甲烷(12mL)和THF(6mL)的溶液冷却至0℃。加入N-甲基吗啉(0.806g，0.789mmol)，接着逐滴加入氯甲酸异丁酯(0.109g，0.789mmol)。0℃搅拌20分钟，室温搅拌1.5h后，蒸发混合物。将剩余物溶于二氯甲烷(60mL)，溶液冷却至0℃。边搅拌边将水(5mL)加到溶液中。将混合物立即转移到100mL分液漏斗中。从水中迅速分离后，10℃蒸发有机层。然后将干燥的剩余物溶于二氯甲烷(15mL)，准备用于下步反应。
B.室温下，5分钟内向以上混和酸酐储备液(0.053M，5mL，0.263mmol)中逐滴加入胡椒胺的二氯甲烷(0.5M，0.52mL，0.26mmol)溶液。室温搅拌反应16h。蒸发混合物，减压干燥得到93％产率的标题化合物(0.136g)。
实施例30
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸-(吡啶-2-基-甲基)酰胺的合成
室温搅拌6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸甲酯(0.099g，0.25mmol)、吡啶-2-基-甲基胺(0.7mL)和氰化钠(0.245g，0.5mmol)的混合物过夜，用柱色谱法纯化得到48％产率的标题化合物(0.057g)。m.p.179-181℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81，8.59，8.12，7.78-7.50，7.37，7.21-7.13，6.93，4.83，4.17-3.66，3.37。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，163.3，160.0，156.5，149.0，145.3，137.0，134.2，132.4，129.5，127.2，122.5，121.9，112.3，46.4，44.6，44.4，41.3。MS(ES+)m/z 471(M+1)。
实施例30.1
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)酰胺
按照实施例30的方法，只是根据如下步骤的需要进行变化，用2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基乙胺代替吡啶-2-基甲基胺反应，得到标题化合物的白色粉末(99％)。m.p.162-164℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.02，7.89，7.72，7.64-7.51，7.34，6.97，6.72-6.63，5.89，4.10-3.63，3.34-3.31，2.81。13C NMR(75MHz，CDCl3)(167.6，163，159.9，147.7，146.1，145.2，134.2，132.4，132.3，129.5，127.2，127.1，126.9，126.8，126.7，121.6，112.4，109.0，108.4，100.8，46.3，44.5，44.4，41.2，40.8，35.5。MS(ES+)m/z 528.2(M+1)。
实施例31
6-[4-(2-三氟甲基硫代苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成
A.将4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.58g，10.0mmol)和Lawesson’s试剂(2.12g，5.2mmol)在甲苯中的混合物加热至回流4h，然后浓缩。用快速柱色谱法纯化剩余物，得到4-(2-三氟甲基硫代苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.87g，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(7.64，7.54，7.42，7.21，4.53-4.45，4.27-4.19，3.71-3.25，1.42。
B.室温搅拌4-(2-三氟甲基硫代苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.1g，5.61mmol)的二氯甲烷和三氟乙酸(30mL，2∶1)溶液过夜，蒸发去除溶剂。将剩余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩得到哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲硫酮(1.47g，5.36mmol)，它不经进一步纯化直接用于下一步。
C.将哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲硫酮(1.1g，4.0mmol)、6-氯哒嗪-3-羧酸(2-环丙基乙基)酰胺(0.98g，3.98mmol)、K2CO3(0.83g，6.0mmol)和n -Bu4NI(0.010g)在二噁烷(10mL)中的混合物加热至回流21h，然后浓缩。用柱色谱法纯化剩余物，从乙酸乙酯和己烷中重结晶得到76％产率的标题化合物(1.42g)。m.p.117-120℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05-7.93，7.65，7.55，7.44，7.24，6.98，4.61-4.40，3.98-3.40，1.51-1.47，0.73-0.64，0.44-0.35，0.07-0.01。13CNMR(75MHz，CDCl3)δ197.0，162.8，159.6，145.6，140.2，132.4，128.8，127.2，127.0，126.9，125.5，124.8，124.4，124.0，121.8，112.5，50.4，47.6，44.2，43.6，40.0，39.6，34.4，8.6，4.2。MS(ES+)m/z 464.0(M+1)。
实施例32
用上述合成方法合成下列化合物：
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-苯氧基乙基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸[3-(4-氟苯基)丙基]酰胺；
1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
1-[3-(4-氟苯基)丙基]-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲；
3-环戊基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丙酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸苯乙酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-三氟甲基吡啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-氨基甲酰基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-氨基甲酰基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸间甲苯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸对甲苯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸邻甲苯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-丙基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-羧酸(4-丙基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-异丙基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-异丙基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氯-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氰基-3-氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，4-二甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，5-二甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，6-二甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，3-二甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3，5-二甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3，4-二甲基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-乙基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-乙基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-氟-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氟-4-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-氟-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氟-5-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-氟-5-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-氟-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，4-二氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，5-二氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3，4-二氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，3-二氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，6-二氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(7H-嘌呤-6-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸吡嗪-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸2，3二氢化茚-1-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(1H-四唑-5-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2H-[1，2，4]三唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲基-异噁唑-5-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-甲基-异噁唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(1H-吡唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-甲基-1H-吡唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸嘧啶-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸吡嗪-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-甲基-嘧啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氧代-1，3-二氮杂双环[3.1.0]己-3-烯-4-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸[1，3，4]噻二唑-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸2，3二氢化茚-5-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸吡啶-2-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸吡啶-3-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸吡啶-4-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(6-氧代-1，6-二氢[1，3，5]三嗪-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-氰基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氰基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-氰基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-氰基-吡啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4，6-二甲基嘧啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氯-吡啶-4-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(1H-吲哚-6-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(1H-吲哚-4-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(1H-吲唑-5-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(1H-吲唑-6-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-甲基-噻唑-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-甲基-噻唑-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-硫代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(1H-苯并咪唑-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(6-甲基哒嗪-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(6-甲氧基哒嗪-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-氯-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-氯-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氯-3-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，5-二氯苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氯-5-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氯-6-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-氯-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-氯-3-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-氯-4-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氯-4-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氯-5-氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-氯-2-氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，5-二氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，6-二氯苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-三氟甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-三氟甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-三氟甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸苯基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(5-氯-2-甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2，5-二甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-氯-4-甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(2-甲氧基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3-甲氧基苯基)酰胺；
4-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸甲酯；
4-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸；
2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸甲酯；
2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羧酸(3，4-二氧苯基)酰胺；
1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}脲。
实施例33
使用小鼠肝微粒体测量试验化合物的硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制活性
使用SCD酶和Brownlie等人的PCT公开专利申请WO 01/62954中描述的微粒体试验方法，容易完成本发明化合物作为SCD抑制剂的鉴定。
小鼠肝微粒体的制备：
在轻度氟烷(15％矿物油溶液)麻醉下，将用高碳水化合物、低脂肪饮食喂养的雄性ICR小鼠在高度酶活性阶段放血处死。立即用冷0.9％NaCl溶液冲洗肝脏，称重，并用剪刀绞碎。除非特别说明，所有的操作都在4℃下进行。使用4桨Potter-Elvehjem组织匀浆器，在含0.25M蔗糖、62mM磷酸钾缓冲液(pH 7.0)、0.15M KCI、1.5mMN-乙酰半胱氨酸、5mM MgCl2和0.1mM EDTA的溶液中(1∶3w/v)使肝脏均质化。组织均浆在10,400xg下离心分离20min，除去线粒体和细胞碎片。通过三层干酪包布过滤上清液，在105,000xg下离心60min。用小玻璃/特氟隆均浆器将微粒体粒状沉淀轻轻地再悬浮于相同的均浆溶液中，并在-70℃下保存。酶评价线粒体污染物的缺乏。用牛血清白蛋白作为标准物测量蛋白浓度。
小鼠肝微粒体与试验化合物一起孵育：
将2mg微粒体蛋白加到在1.5ml均浆溶液中含最终浓度33.3μM的0.20μCi底物脂肪酸(1-14C棕榈酸)、含42mM NaF、0.33mM尼克酰胺、1.6mM ATP、1.0mM NADH、0.1mM辅酶A和10μM试验化合物浓度的预孵育试管中启动反应。使试管产生剧烈旋涡，经过15分钟振摇水浴(37℃)孵育以后，停止反应，分析脂肪酸。
如下分析脂肪酸：用10％KOH皂化反应混合物，得到游离脂肪酸，用BF3的甲醇溶液进一步甲基化。通过高效液相色谱法(HPLC)分析脂肪酸甲酯，它使用Hewlett Packard 1090、装配有205nm二极管阵列检测器的Series II色谱法仪、含固体闪烁熔管的放射性同位素检测器(171型，Beckman，CA)(对14C-检测有97％效率)和连接到含μBondapak C-18(Beckman)植入物的预柱上的反相ODS(C-18)Beckman柱(250mm x 4.6mm i.d.；5μm粒径)。用流速为1mL/min的乙腈/水(95∶5v∶v)无梯度地分离脂肪酸甲酯，通过与可信的标准物对比，鉴定脂肪酸甲酯。可替代地，可通过毛细管气相色谱法(GC)或薄层色谱法(TLC)分析脂肪酸甲酯。
本领域技术人员知道对该测定法进行各种变化，可以用于测定试验化合物对微粒体硬脂酰辅酶A去饱和酶活性的抑制作用。例如，此项测定法可适用于高通量筛选(HTS)。使用小鼠微粒体测定法，通过HTS显示良好活性的化合物可进一步分析，例如使用特异性酶测定法，以评估它们的IC50。
如表1中显示的，当在这些测定法中测试时，本发明的代表性化合物显示出了作为SCD抑制剂的活性。用HTS微粒体测定法分析所述化合物。根据在试验化合物的所选浓度(例如，10μM)下所保留的％SCD酶活性，定义所述活性。对于通过这种HTS测定法显示良好活性的化合物，进一步分析它们的IC50。
应注意的是，表1中所示的数据是关于代表性化合物的。本领域的普通技术人员，根据本说明书中所示的教导与各种实施例，能够制备类似的化合物、进行所述测定法及利用该化合物，而无需过度实验。因此，所示的实施例仅用于举例说明，并非意欲限制本发明的范围。
表1
Figure BPA00001232363001471
Figure BPA00001232363001481
Figure BPA00001232363001491
Figure BPA00001232363001501
Figure BPA00001232363001511
Figure BPA00001232363001521
实施例34
评估局部给予的LCF369(实施例3.13)
对NMRI小鼠皮脂腺的作用
由于SCD(特别是SCD-1)在脂肪细胞新陈代谢作用中扮演重要角色，故有可能通过控制SCD的活性控制皮脂腺的功能。如上述，已证实可通过抑制在小鼠皮脂腺中表达的SCD活性，诱导皮脂腺的萎缩(Zheng等人，Nature Genet.23：268-270，1999)。此外，具有基因功能损失的小鼠(SCD-1-/-小鼠)会发展萎缩皮脂与睑板腺(Miyazaki等人，J.Nutr.131：2260-2268，2001)。因此，经由抑制或调制SCD以抑制皮脂腺的皮脂产生，可用以有效地预防或治疗由于过度皮脂产生而发生的皮肤病。
如表1中所示，本发明化合物为SCD的有效抑制剂。因此，预期其可用于治疗或预防皮肤病。下面使用代表性化合物LCF369(实施例3.13；6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺)证实了这些化合物的实用性。虽然下述实施例以LCF369证实，但其它本发明化合物将具有相同作用。
方法
将LCF369配制在乙醇/丙二醇(3/7，v/v)的溶液中或在1.0、0.5或0.1％的局部制剂中，以供在雌性Crl：NMRI小鼠中测试。一般而言，将小鼠背部上的大约2.5平方厘米的经刮毛施用位置以50微升LCF369制剂每日处理两次(在周末或于研究终止时为一次)。为防止动物可能口服吸收以皮上方式施用的化合物，将其装上皱领，并个别地圈养。于最后施用之后，使动物安乐死；将经处理的位置解剖，并制备供组织学切片用。苏木素/曙红(HE)染色的3微米厚切片制自经福尔马林固定、石蜡包埋的组织。得自每只动物，每位置一个HE染色的切片以组织形态测定方式检查。大约10毫米长度的整个切片以显微镜方式(200x)评估皮脂腺。皮脂腺的切片蜂窠状单位的平均大小与平均数目(每平方毫米真皮)以编码方式，使用影像分析器(Axiovision，Zeiss)测定。关于统计分析，形态测定数据以T-试验或Mann-Whitney排列总和试验分析。将冷冻组织切片(5微米)使用于油红色O(脂质)染色。
1.功效的评估：
将5只小鼠的组以50微升1％或0.1％LCF369每日处理两次(除了在周末，此时动物被每日处理一次，及除了研究终止)，历经8天(即总计14次施用)。将四只对照动物以类似方式，使用单独介质处理。在活着时，观察动物于施用位置的临床迹象与宏观变化。于最后施用后一天，进行评估。在以1.0％LCF369处理的动物中，亦收集远离经处理位置的未经处理皮肤试样，以评估由于经皮吸收LCF369所致的全身活性。
表2.在8天处理期间后，在未经LCF369处理与经处理的小鼠中的皮脂腺单元的平均数目与平均大小
Figure BPA00001232363001551
注：LCF369每日施用，历经连续8天(总计14次施用)。在第9天，在经处理的位置(局部)中及在远离经处理的位置的位置(远处)中以组织形态学测定法测定每平方毫米真皮的皮脂腺单元的数目与平均大小(平方微米)。5只(LCF组)或4只(介质组)动物的平均(SD)值；＊＊：p＜0.01，＊＊＊：p＜0.001对介质(局部)
表2中显示了8天后在用LCF369处理的与未处理的小鼠中皮脂腺单元的平均数目与平均大小(及标准偏差SD，显示于括号中)。在第9天，在经处理的位置(局部)中及在远离经处理的位置的位置(远处)，以组织形态学测定法测定每平方毫米的皮脂腺单元的数目与平均大小(平方微米)。如表2中所示，1.0％LCF369的施用将皮脂腺的数目降低了约2.5倍(p＜0.001)，并且其大小减小了约1.9倍(p＜0.01)。
因以0.1％LCF369的处理引起极少或无萎缩原性作用(表2)，所以LCF369的作用为浓度(剂量)依赖性的。在远离LCF369处理的位置上，皮脂腺的数目与大小无显著差异(表2)。此项发现显示，以1.0％LCF369处理的功效受限于被处理的区域，这表明LCF369的局部给药不会引起经皮吸收或全身作用。
图2A与图2B分别显示得自未经处理(经介质处理)与经LCF369处理的区域的皮肤样品的代表性组织化学染色。经福尔马林固定、石蜡包埋的组织，且以苏木素与曙红(HE)染色，制备皮肤切片(3微米厚)。在这些图中的箭头表示皮脂腺。明显的是，当与显示较少及较小(萎缩)皮脂腺的经LCF369处理的皮肤(图2B)比较时，未经处理的皮肤(图2A)具有较多及较大的皮脂腺。
图3A与图3B分别显示未经处理(经介质处理)与经LCF369处理的区域的以油红色O染色的冷冻切片皮肤样品。油红色O为用于脂质或脂肪类的染料。如图3A中所示，在未使用LCF369处理下，发轴明显地伴随着脂质(通过皮脂腺分泌)，如箭头所示。形成鲜明对照的是，图3B显示LCF369处理导致伴随着发轴的脂质显著地减少(以箭头所示)。因此，如皮脂腺区域中脂质的量减少所证实，在经处理的皮肤中皮脂腺的数目减少与大小减小伴随着皮脂产生的降低。脂质产生的减少由SCD的抑制造成，已知其在各种脂质或脂肪产生上扮演一项重要角色。本发明化合物为SCD的有效抑制剂，因此其为治疗或预防通过SCD所介导的皮肤障碍的有效药剂。虽然上述结果是以LCF369证实的，但如通过其有效抑制SCD所证明的(参阅表1)，预期其它化合物也具有类似结果。
2.最小处理期间的测定：
将4只小鼠的组以1.0％LCF369每日处理两次，历经2、4、6及8天(即至多16次施用)。对照组保持未经处理，或以单独介质每日处理两次，历经8天。
表3.在使用LCF369局部处理2、4、6或8天的小鼠中的皮脂腺单元的平均数目与平均大小
Figure BPA00001232363001561
Figure BPA00001232363001571
注：LCF369每日施用两次，历经2至8天。在最后施用后一天，在以LCF369或介质处理的位置上或在未经处理的位置上以组织形态学测定法测定每平方毫米真皮的皮脂腺单元的数目与平均大小(平方微米)。+：平均(SD)，每组4只动物，＊：p＜0.05；＊＊：p＜0.01，＊＊＊：p＜0.001对介质对照组
如表3中所示，当与使用介质的处理比较时，以LCF369每日处理两次历经8天，导致皮脂腺的大小(19％)与数目(12％)的渐进减少。处理的效用随着时间增加，且于4天(8次施用)后在统计学上是显著的。平均大小于4天后减小35％，于6天后减小35％，及于8天后减小72％。同样地，皮脂腺的数目于4天后减少35％，于6天后减少54％，及于8天后减少75％。
3.最低有效浓度的测定：
在1.0％、0.5％及0.1％下测试LCF369，将6只小鼠的组每日处理两次，历经连续7天。于第14次施用后一天，进行评估。
表4.在使用不同浓度LCF369以局部方式每日处理两次历经7天的位置上的皮脂腺平均数目与平均大小
Figure BPA00001232363001572
注：LCF369每日施用两次，历经7天。在最后施用后一天，在以LCF369或介质处理的位置中以组织形态学测定法测定每平方毫米真皮的皮脂腺单元的数目与平均大小(平方微米)。+：平均(SD)，每组6只动物，ns：非统计学上不同，＊：p＜0.05；＊＊：p＜0.01，＊＊＊：p＜0.001对介质对照组。
如表4中所示，1.0％、0.5％及0.1％LCF369的局部施用，于1周内，在经处理的位置上造成皮脂腺的浓度依赖性萎缩。当每日施用两次(每次50微升)，历经7天时，最低统计学上显著的有效浓度为0.5％LCF369。本领域的普通技术人员所明白的是，有效浓度依每次施用量(体积)而改变。因此，当在此实验条件(每次50微升)下，0.5％LCF369似乎是最低有效浓度(50微升x 0.5％＝每次施用0.25毫克)。在不同条件下，可使用不同浓度(例如每次施用具有较大体积的较低浓度)。如表4中所示，于0.5％LCF369下，每平方毫米真皮的皮脂腺的数目减少了38％，而平均大小减小了48％。于1％LCF369下，数目减少了57％，而在大小上减小了60％(与介质处理对照组比较)。
4.作用持续时间的测定：
将使用1.0％LCF369的7天b.i.d.(每日两次)处理方案(周末除外，此时动物被每日处理一次)施用至7只小鼠的组，其于第8(于第14次施用后一天)、24及41天时评估。为了比较，将得自以介质处理动物的皮肤切片于第8天检查，而得自相同分娩的未经处理动物的皮肤样品于第8与41天以平行方式检查。
表5.在以LCF369预处理试验位置上的皮脂腺单元平均数目与平均大小上的恢复
Figure BPA00001232363001581
注：于7天处理期LCF369的最后施用后的一天(第8天)、17天(第24天)及34天(第41天)，将经处理区域中的皮脂腺单元的平均数目与大小(SD)与介质处理位置或未经处理位置中的皮脂腺比较；每组7只动物，ns：非统计学上不同，＊＊：p＜0.01，＊＊＊：p＜0.001对介质处理对照组。
如表5中所示，于使用1％LCF369的7天处理期间后一天，皮脂腺的数目与平均大小分别被降低达57％与50％。当与未经处理的位置比较时，以单独介质处理未造成显著效用。得自LCF369处理的致萎缩作用于第24天实质上被降低，而于第41天几乎完全不存在。此观察显示LCF369的效用可在最后施用后持续数天。
5.使用临床使用形式候选者的功效研究：
测试含有0.5％LCF369的三种不同制剂：i)具有渗透增强剂SEPA-9TM的乳化凝胶(批次92.66.01-ra)，ii)未具有渗透增强剂的乳化凝胶(批次9450-05-Ra)，及iii)含有微粒子化合物的制剂(“毛囊为标的的制剂”)。其于9或13次施用的后评估。
表6.在以含有SEPA-9TM的0.5％LCF369制剂处理的试验位置中的皮脂腺单元的平均数目与平均大小
Figure BPA00001232363001591
注：将经处理区域中的皮脂腺单元的平均数目与大小(SD)与以介质处理13x位置中的皮脂腺单元比较。每组3只动物，＊：p＜0.05，＊＊＊：p＜0.001对介质处理对照组。
如表6中所示，以含有渗透增强剂SEPA-9TM(或SEPA 0009；2-正壬基-1，3-二氧杂环戊烷)的制剂处理会造成皮脂腺的显著萎缩。在9与13次施用后的结果为类似，这表示0.5％LCF369的作用于9次施用后已达到最高峰。与表3中所示的结果比较，其显示1％LCF369的作用于6天(12次施用)后仍在增加，这些结果指出渗透增强剂会少许加速LCF369的作用。因此，本发明化合物可得利于渗透增强剂的使用。在以LCF369处理的样品切片中，过多/不全角化与棘皮病比在经安慰剂处理(介质处理)的样品中更显著。
可使用本领域中已知的任何渗透增强剂，包括例如脂肪酸类、脂肪酸酯类、脂肪醇类、二醇类与二醇酯类、1，3-二氧杂环戊烷类与1，3-二氧杂环己烷类、含有至少12个碳原子的大环酮类、
Figure BPA00001232363001601
唑烷酮类与
Figure BPA00001232363001602
唑烷酮衍生物、烷基-2-(N，N-二取代氨基)-烷酸酯类、(N，N-二取代氨基)-烷醇烷酸酯类及其混合物。真皮渗透增强剂优选选自以下清单，包括油酸、油醇、环戊癸酮(CPE-218TM)、单油酸去水山梨糖醇酯、单油酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯、聚乙二醇单月桂酸酯、2-正壬基1，3-二氧杂环戊烷(SEPATM)、2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二基酯(DDAIP)或其盐衍生物、2-乙基己酸2-乙基己酯、肉豆蔻酸异丙酯、二甲基异花楸醇酯、4-癸基
Figure BPA00001232363001603
唑烷酮-2-酮(SR-38w，TCPI公司)、3-甲基-4-癸基
Figure BPA00001232363001604
唑烷酮-2-酮或二甘醇单乙醚(TranscutolTM)及其混合物。参阅EP专利申请案公报案号EP1534235；亦参阅E.W.Smith等人，″PercutaneousPenetration Enhancers″，第2版，Culinary and Hospitality IndustryPublications Services。
得自渗透增强剂的结果提示，在局部施用中传递本发明化合物的其它方式可能是有利的。一种增强局部传递的方法是经由“以毛囊为靶标”的。毛囊会增加表面积及瓦解朝向毛囊较低部份的表皮障壁。因此，毛囊不仅充作以局部方式施用的化合物的储器，而且充作其主要进入点。各种药物载剂与药物传输统目前正被研究作为毛囊为靶标的药剂或系统。参阅A.Vogt等人，″Follicular Targeting-A PromisingTool in Selective ermatotherapy，″Journal of InvestigativeDermatology Symposium Proccedings(2005)10，252-255。
在含有呈悬浮药物的“毛囊为靶标的形式”与未具有渗透增强剂的乳化凝胶活性的并排比较中，此混悬剂制剂是无活性的(表7)。虽然安慰剂不能被包含在该研究中，但以此混悬剂制剂处理动物所得的结果等于较早期研究中的未经处理动物者。表7中所示的结果显示，当与所述混悬剂制剂比较时，用不含增强剂的乳化凝胶剂处理造成导致数目减少49％，以及在大小上减小63％(p＜0.01)。
表7.于9次局部施用被制备在混悬剂制剂以及不含渗透增强剂的乳化凝胶剂中的0.5％LCF369后，在小鼠皮肤中的皮脂腺单元的平均数目与大小
Figure BPA00001232363001611
+：每平方毫米的皮脂腺单元；＊＊：p＜0.01对混悬剂制剂
上面的实施例显示，本发明化合物为治疗及预防与过量脂肪或脂质生产有关(即通过SCD介导)的皮肤障碍的有效药剂。本发明化合物可以任何适当剂型制成，包括溶液、悬浮液、乳化液、凝胶、糊剂、片剂、注射剂、贴药、喷雾剂等。关于制备这些制剂的方法为熟谙此艺者所习知。
这些化合物，当以局部方式施用时，其致萎缩作用为浓度与时间依赖性(例如使用LCF369，功效在≥0.4％与≥4天见到)，且为可逆。当与未经处理的皮肤比较时，在大小与数目上的最大降低可为至多75％。经证实，本发明化合物(例如LCF369)的活性归因于施用位置上的局部作用。
本发明化合物的治疗上有效量依制剂、剂型、给药途径、皮肤障碍的症状与性质、病患体重、身体情况及年龄而定。但是，这些参数的最佳化对于熟谙此艺者仅涉及例行技术，而不需要过度实验。作为一般指引，若以经口方式给药，则适当剂量可小于约100毫克/公斤体重，例如小于约50毫克/公斤，小于约10毫克/公斤，小于约5毫克/公斤，或小于约2毫克/公斤。若以局部方式给药，则这些化合物可被制成含有任何适当浓度的化合物的制剂，例如约50％或较低，约20％或较低，约10％或较低，约5％或较低，约3％或较低，约2％或较低，或约1％或较低。
本发明化合物的局部给药尤其适于治疗痤疮、酒渣鼻、皮脂溢性皮肤、油性皮肤(皮脂溢的同义词)及皮脂溢性皮炎。于本文中使用的局部可指化合物(与选用载剂)的直接施用至皮肤及/或毛发。例如，本发明化合物可经调配供施用至毛发，呈水性、醇性或水性-醇性溶液的形式，或呈乳膏、凝胶、乳化液或泡沫乳胶的形式，或者，呈气溶胶组合物形式，其进一步包含于压力下的推进剂。
在一些实施方案中，根据本发明的局部给药可呈溶液、洗剂、药膏、乳膏、软膏、微脂粒、喷雾剂、凝胶、泡沫物、滚筒棒或例行性地用以治疗皮肤障碍的任何其它制剂的形式。在其它实施方案中，根据本发明的局部给药可呈固体或半固体制剂的形式，其可适合作为清洁肥皂、凝胶或棒块使用。这些制剂根据熟谙此艺者所习知的方法制成，且可任选含有其它赋形剂，关于非限制性实施例，例如润湿剂、着色剂、芳香剂等。
若被使用于局部制剂中，则本发明化合物可与或不与经皮渗透增强剂一起使用。可使用本领域中已知的任何适当增强剂。增强剂可在任何适当浓度下使用，例如低于约50％(w/v)，低于约20％，低于约10％，低于约5％，或低于约1％。应注意的是，上文所指出的特定数字为实施例。在这些特定数字间的任何数字亦可使用，因此欲被包含在内。
在本发明的进一步实施方案中，其提供一种适用于局部给药的制剂，其包含如本文中所述的式(I)化合物及一种或多种渗透增强剂。适用于局部给药的制剂优选包含：
a.如本文中所述的式(I)化合物；
b.一种或多种渗透增强剂；
c.任选的一种或多种抗氧化剂；
d.任选的一种或多种溶剂；
e.任选的一种或多种共溶剂；
f.任选的一种或多种表面活性剂；
g.任选的一种或多种防腐剂；以及
h.任选的一种或多种胶凝剂。
适用于局部给药的制剂更优选包含6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺，与渗透增强剂，优选为二甘醇单乙醚或SEPA-9TM(2-正壬基-1，3-二氧杂环戊烷)。
适用于局部给药的制剂更优选进一步包含一种或多种成分，其选自任何下列选项：
a.至少一种抗氧化剂，优选为丁羟甲苯，或抗氧化剂为丁羟甲苯与丁羟茴醚的组合；
b.至少一种溶剂，优选为己二酸二异丙酯；
c.至少一种共溶剂，优选选自苄醇、丙二醇及乙醇，或共溶剂为苄醇、丙二醇及乙醇的组合；
d.至少一种表面活性剂，优选选自单月桂酸去水山梨糖醇酯与聚山梨酯20，或表面活性剂为单月桂酸去水山梨糖醇酯与聚山梨酯20的混合物；
e.至少一种防腐剂，优选为苄醇；以及
f.至少一种胶凝剂，优选为Carbopol 974P。
在本发明的另一项实施方案中，其提供一种适用于局部给药的制剂，其包含：
a.6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺；
b.二甘醇单乙醚或SEPA-9TM(2-正壬基-1，3-二氧杂环戊烷)；
c.丁羟甲苯或丁羟甲苯与丁羟茴醚的组合；
d.苄醇；以及
e.任选包含单月桂酸去水山梨糖醇酯。
在本发明的另一项实施方案中，其提供一种适用于局部给药的制剂，其包含：
a.6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺；
b.二甘醇单乙醚；
c.丁羟甲苯；
d.苄醇；以及
e.单月桂酸去水山梨糖醇酯。
于本文中使用的术语“渗透增强剂”指一种物质，当与未使用渗透增强剂的SCD 1抑制剂的穿透比较时其会增强(意即改善)SCD 1抑制剂(例如式(I)化合物)以局部方式(以皮上方式)给药时，穿透至皮肤或黏膜中，例如至皮肤中(例如下表皮与真皮)。此增强的穿透将会导致较高含量于皮肤内，特别是下表皮与真皮。较高穿透亦可造成增加的渗透，例如增加经过皮肤的渗透。SCD 1抑制剂的传递至全身循环优选不被或不被显著地加强(无渗透或无显著渗透)。在本发明的优选实施方案中，达成在增强穿透与限制渗透间的最适宜平衡。
在本发明的一项替代实施方案中，渗透增强剂优选选自下列组成的组：羟基化合物，例如醇类、脂肪醇类及甘油(例如乙醇、丁醇、丙醇、辛醇、月桂基醇、甘油、丙二醇)；二甘醇醚类(例如二甘醇单乙醚(DEGEE))；亚砜类，例如经取代与未经取代的二烷基亚砜类(例如DMSO；癸基甲基亚砜(DCMS))；脂肪酸类，例如不饱和与饱和天然脂肪酸类(例如油酸、亚麻仁油酸、月桂酸、肉荳蔻酸、硬脂酸、十一酸)；表面活性剂，例如阴离子性表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)、阳离子性表面活性剂(例如苯扎氯铵)、非离子性表面活性剂(例如聚山梨酯20；60；80；Tween 20；40；60；80；Polyxamer 182；231；聚烷二醇醚类(93；96)、DDAIP(2-(N，N-二甲氨基丙酸十二酯)、DDAA(二甲氨基乙酸十二酯))；萜烯类(例如8-桉油精；香芹酮；甲醇；柠檬烯)；非环状酰胺类(例如尿素、二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基乙酰胺、十二基异丁胺)；环状酰胺类，例如氮环庚烷衍生物(例如1-十二基氮环庚烷-2-酮)；以及吡咯啶酮衍生物(例如NMP、2-吡咯啶酮、N-十二基-2-吡咯啶酮)。
渗透增强剂优选选自二甘醇醚类或SEPA-9TM。
渗透增强剂更优选为DEGEE(二甘醇单乙醚)，亦称为TranscutolTM。
在一项替代实施方案中，本发明关于局部制剂的药物制剂，例如乳膏、凝胶或乳化凝胶，其包含如本文中所揭示的SCD 1抑制剂与渗透增强剂。乳膏为由油相与水相所组成的半固体制剂。凝胶为由胶凝液体所组成的半固体制剂，且包括油基凝胶(油性液体+胶凝剂)与水性凝胶(水溶液+胶凝剂)。乳化凝胶为由油相、水相及胶凝剂所组成的半固体制剂。在这些局部制剂中，本发明的SCD 1抑制剂可-完全或主要-存在于溶液中或于悬浮液中。因此，本发明提供溶液类型与悬浮液类型的局部制剂。依标的疾病而定，这些局部制剂的任一种可为优选。例如，在痤疮的治疗中，乳化凝胶，特别是溶液类型的乳化凝胶为优选。
在进一步实施方案中，本发明关于如本文中所揭示的药物制剂，其进一步包含一种或多种抗氧化剂。抗氧化剂为此项领域中所已知，且可由熟习技术人员选择为与最后药物制剂可兼容者。应明了的是，可使用一种或多种抗氧化剂。已发现抗氧化剂会使SCD 1抑制剂在曝露至光线时稳定化。
在本发明的一项替代实施方案中，抗氧化剂选自下列组成的组：酚衍生物(例如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA))、抗坏血酸衍生物(例如抗坏血酸、棕榈酸抗坏血基酯)、母育酚衍生物(例如维生素E、维生素E TPGS)、酸性亚硫酸盐衍生物(酸性亚硫酸Na、偏酸性亚硫酸Na)及硫。抗氧化剂优选为BHT或BHT与BHA的组合。两者的组合显示增效作用。
在进一步实施方案中，本发明关于如本文中所揭示的药物制剂，其进一步包含一种或多种共溶剂及/或溶剂。共溶剂与溶剂为此项领域中所已知，且可由熟习技术人员选择为与最后药物制剂可兼容者。共溶剂为一种赋形剂，其会溶解SCD 1抑制剂，且具有与水的高溶混性。溶剂为一种赋形剂，其会溶解SCD 1抑制剂，但具有与水的低溶混性。因此，依制剂的类型与所存在的其它赋形剂而定，特定化合物可充作溶剂或共溶剂。应明了的是，可使用一种或多种共溶剂/溶剂。共溶剂被包含在本发明的药物制剂中，以改善SCD 1抑制剂的溶解度，特别是对于溶液类型的药物制剂。共溶剂优选选自醇类(例如苄醇)与聚醚类(例如PEG)的组。共溶剂优选选自至少一种或多种下列组：苄醇、丙二醇及乙醇。共溶剂又优选为苄醇、丙二醇及乙醇的混合物。溶剂优选包括至少己二酸二异丙酯与聚碳酸酯。溶剂优选为己二酸二异丙酯。
在一项优选实施方案中，式(I)化合物为6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺，且共溶剂包括苄醇。与其它共溶剂比较，已发现该化合物在苄醇中具有令人意外良好的溶解度。
在进一步实施方案中，本发明关于如本文中所揭示的药物制剂，其进一步包含一种或多种防腐剂。防腐剂为抗微生物剂，其会抑制细菌与真菌的生长。其为此项领域中所已知，且可由熟练技术人员选择为与最后药物制剂可兼容者。应明了的是，可使用一种或多种防腐剂。防腐剂被包含在本发明的药物制剂中，以增加存放期。
防腐剂优选选自酸类(例如山梨糖醇、苯甲酸)、醇类(例如苄醇)、四级胺类、酚类及对羟基苯甲酸酯类的组。防腐剂优选为苄醇。已令人意外地发现苄醇可同时充作防腐剂与共溶剂。为改善其溶剂性质，苄醇相优选被表面活性剂稳定化，例如聚山梨酯，例如单月桂酸去水山梨糖醇酯。表面活性剂为表面活性剂。其为此项领域中所已知，且可由熟练技术人员选择为与最后药物制剂可兼容者。应明了的是，可使用一种或多种表面活性剂。在本发明的一项优选实施方案中，表面活性剂聚山梨酯20及/或单月桂酸去水山梨糖醇酯存在于制剂中。
于另一项实施方案中，本发明关于如本文中所揭示的药物制剂，其进一步包含一种或多种胶凝剂。胶凝剂为此项领域中所已知，且可由熟练技术人员选择为与最后药物制剂可兼容者。应明了的是，可使用一种或多种胶凝剂。胶凝剂被包含在本发明的药物制剂中，以获得凝胶或乳化凝胶。胶凝剂优选为丙烯酸衍生物，例如丙烯酸的均聚合体，或与烯丙基醚季戊四醇、蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚交联，例如Carbopol 974P。此种胶凝剂亦被称为碳聚体(Carbomer)。
在进一步实施方案中，本发明关于如本文中所揭示的药物制剂，其进一步包含一种或多种其它赋形剂。此种其它赋形剂为此项领域中所已知，且包括水、pH调整剂(例如含水碱，例如NaOH水溶液)、芳香剂、稳定剂、乳化剂、增溶剂、稠度赋予剂、黏度增强剂及/或缓冲剂。
在进一步实施方案中，本发明关于如本文中所述的组合物，其除了SCD 1抑制剂以外，含有一种或多种其它活性成分。因此，本发明关于一种组合物，其含有SCD 1抑制剂与一种或多种其它药物活性剂的组合。SCD 1抑制剂可与其它药剂合并，以增强或补充所要的治疗效果，或使潜在副作用降至最低。其它药剂的非限制性实施例包括酰基CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)、抗生素(例如四环素与克林霉素)、类视色素(例如阿维A酯、维A酸)及阿利瑞替诺因(aliretinoin))、雌激素及黄体酮(或任何合成激动剂)。组合可个别地给予，或合并至单一制剂中，意即固定组合，其中两种或多种药物活性剂在相同制剂中。组合亦可包括套件，其中在个别制剂中的两种或多种药物活性剂于相同包装中销售，例如伴随着关于共同给药的说明书；与自由组合，其中药物活性剂被个别地包装，但给予关于同时或相继给药的说明书。
在一项优选实施方案中，本发明关于局部药物制剂(优选为溶液类型的乳化凝胶)，其包含SCD 1抑制剂(优选为6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺)、渗透增强剂(优选为DEGEE)、抗氧化剂(优选为丁羟甲苯(BHT)或丁羟甲苯与丁羟茴醚(BHA)的组合)及防腐剂(优选为苄醇)。
在进一步优选实施方案中，本发明关于局部药物制剂(优选为溶液类型的乳化凝胶)，其包含：
a.SCD 1抑制剂(优选为6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺)；
b.渗透增强剂(优选为DEGEE)；
c.抗氧化剂(优选为BHT或BHT+BHA)；
d.防腐剂(优选为苄醇)；
e.表面活性剂(优选为单月桂酸去水山梨糖醇酯)；以及
f.任选进一步包含：丙二醇、己二酸二异丙酯、聚山梨酯20、乙醇、carbopol 974P及NaOH水溶液。
于本发明的另一项实施方案中，提供适用于局部给药的制剂，其包含：
a.约0.05％w/w至约5.0％w/w 6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺；
b.约1.0％w/w至约25.0％w/w渗透增强剂，选自一种或多种二甘醇单乙醚、SEPA-9TM(2-正壬基-1，3-二氧杂环戊烷)、
Figure BPA00001232363001681
93及二甘醇；
c.约0.01％w/w至约5.0％w.w丁羟甲苯或丁羟甲苯与丁羟茴醚的组合；
d.约0.03％w/w至约10.0％w/w苄醇；以及
e.任选包含约0.1％w/w至约10.0％w/w单月桂酸去水山梨糖醇酯。
适用于局部给药的制剂优选包含：
a.约0.05％w/w至约5.0％w/w的6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺；
b.约1.0％w/w至约25.0％w/w的二甘醇单乙醚；
c.约0.01％w/w至约5.0％w/w丁羟甲苯或丁羟甲苯与丁羟茴醚的组合；
d.约0.03％w/w至约10.0％w/w苄醇；以及
e.约0.1％w/w至约10.0％w/w单月桂酸去水山梨糖醇酯。
在进一步实施方案中，本发明关于呈油凝胶形式的局部药物制剂，其包含：
a.SCD 1抑制剂(优选为6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺)；
b.渗透增强剂(优选为DEGEE)；油相(优选以肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、棕榈酸异丙酯(IPP)、石蜡油及/或中链三酸甘油酯为基础)；
c.溶剂或共溶剂，选自下列组成的组：醇类(例如苄醇、油醇、二异丙醇胺(DIPA))与二醇衍生物(例如己二醇、二甘醇单乙醚)；以及
d.胶凝剂(优选为气溶胶)。
此种制剂可特别适合痤疮治疗以外的药物用途。
本文中所述的制剂具有令人意外地良好的整体药物作用形态。特定言的，其合并活性成分通过传输至下表皮与真皮的高穿透、限制全身渗透、活性成分在共溶剂中的令人意外地良好溶解度、良好化学与物理稳定性的关键特征，且被病患所良好耐受。另一项优点为未使用UV滤剂而具有光稳定性。
于另一项实施方案中，本发明关于一种制造如本文中所述组合物及/或药物制剂的方法。如上文所概述，其个别成分为本质上已知，或可根据已知方法取得。
组合物及/或药物制剂可通过一些方法制成，其本质上已知，但尚未被应用于本发明的组合物及/或药物制剂，其因此形成新颖方法。一般而言，药物制剂的制造利用标准药物方法，其包括溶解、混合及充填。典型上，含有亲水性赋形剂的水相(水性凝胶)经制成，且与SCD 1抑制剂合并，其任选被溶解于溶剂中。所获得的水相与含有渗透增强剂及任选的其它亲脂性赋形剂的亲脂相合并。合并的相被均化以产生所要的药物制剂。一或多个上述步骤(提供亲水相，提供SCD 1抑制剂相，提供亲脂相，合并这些相)可在高温下，典型上于20℃与100℃的间进行。所获得的制剂准备供包装，例如经由将其充填至铝管中。
明确言的，关于溶液类型凝胶的制备，本发明方法包括下列步骤：
■提供基料凝胶制剂，其方式是合并分散媒质(优选为水)、胶凝剂、任选的pH调整剂(优选为碱))及任选的其它亲水性赋形剂；
■提供SCD 1抑制剂，其被溶解于共溶剂/溶剂中；以及
■合并基料凝胶制剂、含有渗透增强剂与任选的其它亲脂性赋形剂的亲脂相以及SCD1抑制剂。
明确言的，关于溶液类型乳膏的制备，本发明方法包括下列步骤：
■提供含有亲水性赋形剂的水相；
■提供SCD 1抑制剂，其被溶解于共溶剂/溶剂中；
■提供含有渗透增强剂与任选的其它亲脂性赋形剂的亲脂相；
■合并水相与SCD1抑制剂，首先将所获得的混合物加热至40℃-100℃的温度；
■将亲脂相加热至40℃-100℃的温度，并将其与水相合并；以及
■使所获得的乳膏慢慢地冷却下来。
明确言的，关于溶液类型乳化凝胶的制备，本发明方法包括下列步骤：
■提供基料凝胶制剂，其方式是合并分散媒质(优选为水)、胶凝剂、任选的pH调整剂(优选为碱))及任选的其它亲水性赋形剂；
■提供SCD 1抑制剂，其被溶解于共溶剂/溶剂中；
■提供含有渗透增强剂与任选的亲脂性赋形剂的亲脂相；以及
■首先合并基料凝胶制剂与SCD1抑制剂，然后添加亲脂相。
悬浮液类型的药物制剂的制备以类似上述步骤进行；SCD1抑制剂被提供于物质中，或被悬浮于亲脂或亲水相中。
于另一方面，本发明关于如本文中所述的组合物作为药物的用途。本发明的组合物显示药物活性，因此可作为药物使用，特别是用于治疗皮肤病，例如治疗痤疮、酒渣鼻、皮脂溢性皮肤、油性皮肤(皮脂溢的同义词)或皮脂溢性皮炎，特别是痤疮。
因此，本发明在进一步实施方案中提供：
■如本文中所述的组合物，用于治疗皮肤病，特别是治疗痤疮；
■如本文中所述组合物于药剂制造上的用途，该药剂用于治疗皮肤病，特别是治疗痤疮；以及
■治疗皮肤病，特别是治疗痤疮的方法，其包括对有需要的病患给予治疗上有效量的如本文中所述组合物的步骤。
对于此种治疗，适当剂量当然依，例如，所采用本发明化合物的化学性质与药物动力学数据、个体、给药模式及被治疗症状的性质与严重性而改变。但是，一般而言，为了在较大哺乳动物(例如人类)中的令人满意结果，所需要的日服剂量在约0.01克至约1.0克本发明活性化合物的范围内；可合宜地例如以分离剂量一天给予至高四次。活性化合物优选以约0.1％w/w至约5.0％w/w的范围存在于制剂中。活性化合物优选以约0.3％w/w至约1.2％w/w的范围存在。活性化合物又优选于0.5％w/w、0.8％w/w或1.0％w/w下存在。
本发明的组合物可以局部方式给予；例如包括皮上、鼻内、气管内给药；例如呈半固体制剂形式，例如乳膏、凝胶、乳化凝胶、糊剂、泡沫物、酊剂、棒状物、滴剂或喷雾剂。
在本发明的另一项优选实施方案中，提供下文实施例8.1表8的制剂。
实现本发明的方式
下述实施例说明本发明而非限制其范围。应明了的是，本发明并不限于本文中所提出的实施方案，而是包含来自揭示内容范围内的所有此种形式。
A.药物制剂
除非另有述及，否则“活性成分”为6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺。
所引用的百分比为％w/w，除非另有指出。″％w/w″表示法指与被考虑的组合物总重量比较的重量百分比。
术语“约”，当被置于数值“X”的前时，指自X减去10％X延伸至X加上10％X的间隔，且优选指自X减去5％X延伸至X加上5％X的间隔。
1.溶液类型的乳化凝胶通过合并根据表8的赋形剂而制成。使碳聚体(Carbomer)(Carbopol，Pemulen)悬浮于水中，添加NaOH(水溶液)，以形成凝胶。使活性成分溶于苄醇中，并添加至凝胶中。合并其余赋形剂，然后添加至凝胶中。
表8：乳化凝胶；溶液类型的实施例
Figure BPA00001232363001721
＊于本文中使用的Hydroxytoluol意指丁羟甲苯或BHT。
2.溶液类型的乳膏通过合并根据表9的赋形剂而制成。将水性与亲脂性赋形剂个别地混合，加热至60℃-70℃；合并两种相，并于搅拌下使其冷却至室温。获得白色软乳膏。
表9：乳膏溶液类型的实施例
B.关于药物制剂的稳定性试验
1.进行关于实施例8.1制剂的稳定性试验(1毫克/克，铝管10克)。关于储存6个月的结果摘述于表10中。
表10：稳定性数据(6个月，1毫克/克，铝管10克)
Figure BPA00001232363001732
Figure BPA00001232363001741
1rrt＝相对于活性成分的相对保留。
2检测在管件的开始、中间及末端处测定，以测试管件中的均一性。
2.进行关于实施例8.1制剂的其它稳定性试验(5毫克/克，铝管10克)。其结果可与表10中所予的数据比较。
C.临床研究
关于健康志愿者的耐受性研究按下述进行。
研究设计：进行单一中心、观察者盲法、随机、控制、在病患内的研究。20位年龄18-50岁的男性健康被实验者使用未具有活性成分的实施例8.1制剂治疗。治疗包括以介质、正对照组及负对照组同时施用在背部上。进行在14-天治疗期间，短期闭塞性施用200微升制剂与对照剂，每日各一次，历经一小时。
结果：所述制剂未显示引起皮肤刺激的相关可能性。
从上述说明书中可以理解的是，尽管出于例证的目的，本文中已经描述了本发明的具体实施方案，但仍可作出不偏离本发明的精神和范围的各种修改。因此，除了附加的权利要求以外，本发明不受限制。

Claims (29)

1.治疗哺乳动物中由硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)介导的皮肤障碍的方法，其中该方法包括将治疗上有效量的式(I)化合物、它的立体异构体、对映异构体或互变异构体、它的药学上可接受的盐或它的药物组合物给予有此需要的哺乳动物：
其中：
x和y各自独立地是1、2或3；
W是-C(O)N(R1)-、-C(O)N[C(O)R1a]-、-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
V是-C(O)-、-C(S)-或-C(R10)H；
各R1独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；
R1a选自氢、C1-C6烷基和环烷基；
R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R2是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或全部可相互稠合；
R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
或R3是具有2到4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的一些或全部可相互稠合；
R4和R5独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R12)2；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6和R6a一起、或R7和R7a一起、或R8和R8a一起、或R9和R9a一起是氧代基，条件是当V是-C(O)-时，R7和R7a一起、或R8和R8a一起不形成氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
R10是氢或C1-C3烷基；以及
各R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
2.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物是人。
3.权利要求1或2的方法，其中所述给予是通过局部给药进行。
4.权利要求3的方法，其中所述式(1)化合物的药物组合物包含经皮渗透增强剂。
5.权利要求4的方法，其中所述经皮渗透增强剂为SEPA-9TM。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述皮肤障碍选自下列障碍组成的组：痤疮、酒渣鼻、皮脂溢性皮肤、油性皮肤(同义词皮脂溢)及皮脂溢性皮炎，以及这些的任何组合。
7.权利要求6的方法，其中所述皮肤障碍为酒渣鼻或痤疮。
8.权利要求6的方法，其中所述皮肤障碍为皮脂溢性皮肤、油性皮肤(同义词皮脂溢)或皮脂溢性皮炎。
9.权利要求1的方法，
其中
V为-C(O)-或-C(S)-；
W选自-C(O)N(R1)-与-N(R1)C(O)-；
R2选自由下列基团组成的组：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基及C3-C12杂芳烷基；
R3为苯基，任选被一个或多个取代基取代，该取代基选自由下列基团组成的组：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R11)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R11)2、环烷基、杂环基、杂芳基及杂芳基环烷基，其条件是R3不是被任选被取代的噻吩基取代的苯基；
R4与R5各独立选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基及三氟甲基；且
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9及R9a各独立选自氢或C1-C3烷基。
10.权利要求1的方法，
其中
V为-C(O)-；
W选自-C(O)N(R1)-与-N(R1)C(O)-；
R2选自由下列基团组成的组：C7-C12烷基、C3-C12烯基、C7-C12羟烷基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12羟烯基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基烷基及C3-C12杂芳烷基；
R3选自由下列基团组成的组：C3-C12烷基、C3-C12烯基、C3-C12羟烷基、C3-C12羟烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C5-C12杂芳基及C3-C12杂芳烷基；
R4与R5各独立选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基及三氟甲基；且
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9及R9a各独立选自氢或C1-C3烷基。
11.权利要求10的方法，
其中：
V为-C(O)-；
W为-N(R1)C(O)-；
R2为C3-C12环烷基；且
R3为芳基或C5-C12杂芳基。
12.权利要求11的方法，其中所述皮肤障碍选自由下列障碍组成的组：痤疮、酒渣鼻、皮脂溢性皮肤、油性皮肤(同义词皮脂溢)、皮脂溢性皮炎及这些的任何组合。
13.权利要求12的方法，其中所述皮肤障碍为痤疮或酒渣鼻。
14.权利要求12的方法，其中所述皮肤障碍为皮脂溢性皮肤、油性皮肤(同义词皮脂溢)或皮脂溢性皮炎。
15.权利要求1的方法，其中所述皮肤障碍选自由下列障碍组成的组：痤疮、酒渣鼻、皮脂溢性皮肤、油性皮肤(同义词皮脂溢)、皮脂溢性皮炎及这些的任何组合，其中该方法包括将治疗上有效量的6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺给予有此需要的哺乳动物。
16.一种适用于局部给药的制剂，其包含权利要求1中所述的式(I)化合物，以及一种或多种渗透增强剂。
17.权利要求16中所述的适用于局部给药的制剂，其包含：
a)权利要求1中所述的式(I)化合物；
b)一种或多种渗透增强剂；
c)任选的一种或多种抗氧化剂；
d)任选的一种或多种溶剂；
e)任选的一种或多种共溶剂；
f)任选的一种或多种表面活性剂；
g)任选的一种或多种防腐剂；以及
h)任选的一种或多种胶凝剂。
18.权利要求16或17中所述的制剂，其中所述式(I)化合物为6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺。
19.权利要求16至18任一项中所述的制剂，其中所述渗透增强剂为或包括二甘醇单乙醚或SEPA-9TM(2-正壬基-1，3-二氧杂环戊烷)。
20.权利要求16至19任一项中所述的制剂，其中存在至少一种抗氧化剂，且该抗氧化剂选自丁羟甲苯，或该抗氧化剂为丁羟甲苯与丁羟茴醚的组合。
21.权利要求16至20任一项中所述的制剂，其中存在至少一种溶剂，且该溶剂为己二酸二异丙酯。
22.权利要求16至21任一项中所述的制剂，其中存在至少一种共溶剂，且该共溶剂选自苄醇、丙二醇及乙醇，或该共溶剂为苄醇、丙二醇及乙醇的组合。
23.权利要求16至22任一项中所述的制剂，其中存在至少一种表面活性剂，且该表面活性剂选自单月桂酸去水山梨糖醇酯与聚山梨酯20，或该表面活性剂为单月桂酸去水山梨糖醇酯与聚山梨酯20的混合物。
24.权利要求16至23任一项中所述的制剂，其中存在至少一种防腐剂，且该防腐剂为苄醇。
25.权利要求16至24任一项中所述的制剂，其中存在至少一种胶凝剂，且该胶凝剂为Carbopol 974P。
26.权利要求18中所述的制剂，其包含：
a)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺；
b)二甘醇单乙醚或SEPA-9TM(2-正壬基-1，3-二氧杂环戊烷)；
c)丁羟甲苯，或丁羟甲苯与丁羟茴醚的组合；
d)苄醇；以及
e)任选包含单月桂酸去水山梨糖醇酯。
27.权利要求18中所述的制剂，其包含：
a)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺；
b)二甘醇单乙醚；
c)丁羟甲苯；
d)苄醇；以及
e)单月桂酸去水山梨糖醇酯。
28.权利要求18中所述的制剂，其包含：
a)约0.05％w/w至约5.0％w/w的6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺；
b)约1.0％w/w至约25.0％w/w的渗透增强剂，其选自二甘醇单乙醚、SEPA-9TM(2-正壬基-1，3-二氧杂环戊烷)、
Figure FPA00001232362900061
93及二甘醇的一种或多种；
c)约0.01％w/w至约5.0％w/w丁羟甲苯，或丁羟甲苯与丁羟茴醚的组合；
d)约0.03％w/w至约10.0％w/w苄醇；以及
e)任选包含约0.1％w/w至约10.0％w/w单月桂酸去水山梨糖醇酯。
29.权利要求28中所述的制剂，其包含：
a)约0.05％w/w至约5.0％w/w 6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺；
b)约1.0％w/w至约25.0％w/w二甘醇单乙醚；
c)约0.01％w/w至约5.0％w/w丁羟甲苯，或丁羟甲苯与丁羟茴醚的组合；
d)约0.03％w/w至约10.0％w/w苄醇；以及
e)约0.1％w/w至约10.0％w/w单月桂酸去水山梨糖醇酯。
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