TW200940060A - Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents - Google Patents

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TW200940060A
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decylamine
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Andreas Bilich
Michael D Winther
Yigal Paul Goldberg
Gesine Winzenburg
Karin Rapp
Andreas Fritze
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Xenon Pharmaceuticals Inc
Novartis Ag
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Description

200940060 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 一般而言’本發明係關於硬脂酿基_C〇A去飽和酶抑制劑 之領域’譬如嗒畊衍生物’其組合物，及此種化合物/組合 物在治療及/或預防藉由硬脂醯基_CoA去飽和酶（SCD)所媒 介之各種疾病上之用途，尤其是皮膚病症，譬如痤瘡、紅 斑座瘡、皮脂漏皮膚、油性皮膚（別名皮脂漏）及皮脂漏皮 炎。 【先前技術】 皮膚包含三個主要層：表皮、真皮及皮下組織。此外， 動物皮膚係經常以毛髮覆蓋，其係藉由毛囊結構產生。圖j 顯示具有毛囊結構之皮膚截面之示意圖。如所示，毛囊 12係伴隨著皮脂腺丨丨，其可使皮脂13沉積於毛髮^上。皮 脂最後係沿著髮軸上升至皮膚表面15。皮脂腺亦被發現於 非毛髮區域(平滑皮膚）中，譬如眼瞼。於非毛髮區域中， 皮脂係橫越導管，其係終止於皮膚表面上之汗孔。在眼驗 邊緣下之皮脂腺係被稱為瞼板腺；其係分泌皮脂至塗覆眼 睛之眼淚中，以減緩蒸發。 皮脂係由脂肪（脂質）與死亡之脂肪生成細胞之碎屑所製 成在皮月曰腺中，皮脂係在特殊化細胞内產生，且當此等 細胞破裂時係被釋出。皮脂係保護毛髮與皮膚及使其不透 水’使彼等免於變得乾燥、脆性及龜裂。其亦抑制微生物 在皮膚上之生長。但是，皮脂之過度分泌可導致皮膚病症， 譬如疾瘡與毛髮角化病。關於治療此種皮膚病之藥物係可 138644.doc 200940060 取得。例如，異崔替諾因（is〇tretinoin)(維生素A類似物）可顯 著地降低由皮脂腺所產生之皮脂量，且可用以治療痤瘡。 異崔替諾因可以經口方式（譬如得自Roche之Accutane®)或以 局部方式（譬如得自Stiefel之Isotrex®或Isotrexin® )使用。異崔替 . 諾因作用之明確機制係為未知，惟其作用係被認為是藉由 其對細胞轉錄之作用所媒介。 皮脂之組成係因物種而不同。在人類中，脂質内含物係 如下：蠟單酯（25%)、三酸甘油酯（41%)、自由態脂肪酸（16%) 及角第、稀（12%)。參閱 J.B· Cheng 等人，"Mcwzma/iaw 所 II: Expression Cloning of Wax Synthase Cdnas Encoding a Member of the 少J. Biol. Chem” 2004 年 9 月 3 日； 279(36) : 37798-37807。因此，脂肪類與脂肪酸類為皮脂之主 斧成份。因此，操控皮脂腺中之脂肪生產可提供一種控制 皮脂生產之途徑，且因此為一種治療或預防與過量皮脂生 產有關聯之皮膚病症之方式。 φ 醯基去飽和酶為涉及脂肪或脂質合成之重要酵素。其會 催化脂肪酸類中之雙鍵之形成。哺乳動物會合成具有不同 鏈長專一性之至少三種脂肪酸去飽和酶，其會催化雙鍵在 9、6及5位置上之形成。硬脂醯基-CoA去飽和酶（SCD)會引 " 進雙鍵在飽和脂肪酸類之C9-C10位置上。關於SCD之較佳受 質為棕櫚醯基-CoA (16:0)與硬脂醯基-CoA (18:0)，其係個別被 轉化成棕櫚油醯基-CoA (16:1)與油醯基-CoA (18:1)。所形成之 單不飽和脂肪酸類係為供併入磷脂、三酸甘油酯及膽固醇 基酯中之受質。 138644.doc 200940060 許多哺乳動物SCD基因已被無性繁殖。例如，兩種基因 已被無性繁殖自大白鼠（SCD1、SCD2)，及四種SCD基因已被 單離自老鼠（SCD1，2, 3及4)。 單一 SCD基因，SCD1，已於人類中被特徵鑒定（Brownlie等 人，PCT申請案WO 01/62954)。第二種人類SCD異構物最近已 被確認(PCT申請案WO 02/26944)。由於此異構物與其他老鼠 或大白鼠異構物有極少順序類同性，故其已被命名為人類 SCD5 或 hSCD5。 SCD之基本生物化學角色已在大白鼠與老鼠中得知一段 時間（Jeffcoat，R·等人，说seWer (1984)，第 4 卷，第 85-112 頁；£16如1此11〇，1^，1矽油（1993)，第28卷，第4期，第285-29〇頁） 。其亦已牽涉人類疾病過程。例如，異常SCD1活性已被連 結至皮膚病症。Zheng 等人，iVai. Gewei. (1999) 23 : 268-270 係証 實缺乏功能性SCD基因之齧齒動物已在其眼睛、皮膚及毛 皮之症狀中降低皮脂生產及有關聯之變化。此外，Miyazaki 等人，《/· （2001)，第131卷，第2260-2268頁指出SCD1-/-老鼠 會發展皮膚異常，伴隨著萎縮皮脂與瞼板腺。此等觀察指 出藉由抑制SCD活性以治療或預防與過量皮脂生產有關聯 之皮膚病症之可能性’該病症譬如痤瘡、紅斑痤瘡（r〇sacea) 及皮脂漏皮膚。 已發現某些長鏈脂肪酸類似物會抑制SCD活性，可能係 藉由與此等酵素之活性位置中之受質競爭。例如，廣^ -12、及4· -10共軛亞麻仁油酸可抑制SCD活性，且降低Scdi mRNA之豐度。類環丙烯脂肪酸類，譬如已在梧桐⑼咖也) 138644.doc 200940060 與棉花種子中所發現者，亦可抑制SCD活性，包括梧桐脂 酸(sterculic acid)(8-(2-辛基環丙稀基）-辛酸）與馬維（malvalic)酸 (7-(2-辛基環丙烯基）庚酸），其分別為梧桐脂醯基（sterculoyl) 與馬維醯基（malvaloyl)脂肪酸類之C18與C16類似物，在其 . C9-C10位置上具有環丙烯環。可抑制SCD之其他藥劑包括 硫-脂肪酸類，例如9-硫硬脂酸（亦稱為8-壬基硫基辛酸）及 其他具有亞磺醯基部份基團之脂肪酸類。 具<5-9去飽和酶活性之此等已知調制劑不可用於治療與 SCD1相關之疾病與病症，因其既不可於合理劑量下使用， 亦非SCD1之專一抑制劑。替代地，其係展現其他去飽和酶 之交叉抑制，特別是（5-5與（5-6去飽和酶。 目前有令人嘆為觀止之証據顯示SCD活性係直接牵連各 種人類疾病過程（包括皮膚病）：參閱，例如Attie, A.D.等人， "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia", J. Lipid Res. φ (2002),第 43 卷，第 11 期，第 1899-907 頁；Cohen，P.等人，"Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss", Science (2002), 第 297 卷，第 5579 期，第 240-3 頁，Ntambi，J. M.等人，"Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. li/. Jcac?· 5W. [/ S A (2002),第 99 卷，第 7 期，第 11482-6 頁。 如上述，SCD之抑制劑可用於治療或預防皮膚病症，譬 如痤瘡、紅斑痤瘡及皮脂漏皮膚。雖然其他關於痤瘡之藥 物係可取得，但仍需要會藉由不同機制治療此等皮膚病症 之治療劑。 138644.doc 200940060 【發明内容】 本發明係提供使用會調制硬脂醯基_coA去飽和酶活性之 塔畊衍生物治療或預防皮膚病症之方法。 於一方面，本發明之方法係使用式①化合物：
X與y各獨立為1, 2或3; 其中： W 為-CXOMR1)-、-(:(0)1^(:(0)111 a]-、-NCR1 )C(0)N(R丨）-或 -NCR1 )C(0)-； V 為-C(O)-、-C(S)-或-qR1 〇)H ; 各R1係獨立選自下列組成之組群：氫；Ci C6烷基，視情 況被一或多個選自齒基、甲基或三氟曱基所組成之組群之 取代基取代，及C2 -C0烧基，視情況被一或多個選自甲氧基 與羥基所組成之組群之取代基取代； R1’選自下列組成之組群：氫、Ci_c6；^基及環烧基； R2係選自下列組成之組群：Cl_Cu烷基、C2_C12烯基、 c2-c12羥烷基、c2_c12·烯基、Ci_Ci2烷氧基、C2_C12烷氧烷 基、C3-Cn環烷基、C4_Ci2環烷基烷基、芳基、C7_Ci2芳烷 基、even雜環基、C3_Cl2雜環基烷基、Ci_Ci2雜芳基及 雜芳烷基； 或R2為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自下 138644.doc -8 · 200940060 列組成之組群：環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中 一部份或全部環可互相稠合； R3係選自下列組成之組群：Ci_Ci2烷基、CyCn烯基、 〇2<12羥烷基、C2_Ci2羥稀基、Ci_Ci2烷氧基、CyCu烷氧烷 基、c3-c12環烷基、c4_Ci2環烷基烷基、芳基、芳烷 基、CyCu雜環基、C3_Ci2雜環基烷基、Ci_Ci2雜芳基及 雜芳烷基； 12 或R為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自下 列組成之組群：環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中 一部份或全部環可互相稠合； R4與R5各獨立下列組成之組群：氫、氟基、氣基、甲基、 甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或_N(Rl2)2 ; R6, R6a，R7, R7a，R8, R8a，R9AR9a各獨立選自氫或CA 烷 基； 或R6與RSa 一起，或R7與R?a 一起，或RS與RSa 一起或妒與 R9a—起為酮基，其條件是當▽為_(：(〇)_時，R7與R?a一起或 R8與R8a 一起不會形成嗣基，而其餘R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a r9及R9a各獨立選自氫或cvq烷基； 或 R6，R6a，R7 及 Rh 之一，與 R8，R8a，R9 及 RPa 之一 一起形 成伸烷基橋基，而其餘 立選自氫或q -C3烧基； R10為氫或烷基；且 各R12係獨立選自氫或烷基； 立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學上可 138644.doc •9- 200940060 接受之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。 根據本發明之一些具體實施例，一種治療或預防皮膚病 症之方法較佳可地使用式（I)化合物： 其中： V 為-C(o)-; w 係選自)-與-Ν(Ι^ )c(0)-; R2係選自下列組成之組群：C7-C12烷基、Cs-Ci2烯 基、〇7-(：12羥烷基、C2-C12烷氧烷基、（：3-(：12羥烯基、C3-Ci2 環烷基、c4-c12環烷基烷基、C13-C19*烷基、C3-C12雜環基 炫*基及C3 -C〗2雜芳烧基， R3係選自下列組成之組群：c3-c12烷基、<^3-(：丨2烯 基、（：3-(：12羥烷基、（：3-(：12羥烯基、<：3-(：12烷氧基、C3-C12 烧氧烷基、（：3-(212環烷基、C4-C12環烷基烷基、芳基、C7-C12 芳烧基、（：3-(：12雜環基、c3-c12雜環基烷基、c5-c12雜芳基 及C3_C12雜芳烷基； R4與R5各獨立選自氫、氟基、氣基、甲基、甲氧基 及三氟甲基；且 R6, R6a，R7, R7a，R8, R8a，R9及R9a各獨立選自氫或 Ci-C3烷基。 根據本發明之一些具體實施例’一種治療或預防皮膚病 症之方法較佳可使用式（I)化合物： 其中： v 為-C(O)-或-C(s)-; w 係選自)-與-NCR1 )C(0)-; 138644.doc • 10- 200940060 R2係選自下列組成之組群：q-Cu烷基、c2_Cl2烯 基、（：2-(：12經院基、C2_Ci2經稀基、Ci_C6^氧基、c3_c〗2院 氧烷基、（：3-(：12環烷基、C4_Cl2環烷基烷基、芳基、C7_Ci2 芳烷基、CVCu雜環基、q-c〗2雜環基烷基、Ci_Ci2雜芳基 . 及C3 Ά 2雜芳烧基； . r3為苯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自下列組成之組群：函基、氰基、硝基、羥基、q 烷 ❿基、（VC6三i烷基、Ci_C6三鹵烷氧基、Ci_c6烷基磺醯基、 -NCR11^ ^ -0C(0)Rn . _C(〇)〇Rn . -S(0)2N(RH)2 環基、雜芳基及雜芳基環烷基，其條件是，r3不為被視情 況經取代之噻吩基取代之苯基； R4與R5各獨立選自氫、氟基、氯基、曱基、甲氧基 及三氟甲基；且 R，R6a，R7, R7a，R8, R8a，R9 及 R9a各獨立選自氫或 Ci -C3燒基。 ❹ 根據本發明之一些具體實施例，一種治療或預防皮膚病 症之方法較佳可使用式（I)化合物·. 其中： v 為-c(o)-; w 為-寧1)。；。)!^1)-; 圮係選自下列組成之組群：Cl_Ci2烷基、c2_Ci2烯 基、_C2-C12.烷基、C2-Ci2羥烯基、c2_ci2烷氧烷基、c3_Ci2 環烷基、環烷基烷基、（Vc!2雜環基、C3_Ci2雜環基 烷基、芳基、Cy-Cu芳烷基、Ci-C】2雜芳基及c3_ci2雜芳烷 138644.doc -11 - 200940060 基； R4與R5各獨立選自氫、氟基、氣基、甲基、曱氧基 及三氟曱基；且 R6, R6a，R7, R7a，R8, R8a，R9 及 R9ag獨立選自氫或 Ci -C3烧基。 根據本發明之一些具體實施例，一種治療或預防皮膚病 症之方法較佳可使用式①化合物： 其中： V 為-C(R10)H ; w 為-CXCOISKR1 )-、-ISKR1 )0:(0)1^(111)-或-N(R1 )C(〇)-; R2係選自下列組成之組群·· 〇7 -C〗2烧基、C2 -Ci 2浠 基、C7-C12·烷基、c2-c12羥烯基、Cl_cl2烷氧基、c2_Ci2 烷氧烷基、（VCu環烷基、C4_C12環烷基烷基、c13_c19芳烷 基、C3-C〗2雜環基、c3_c12雜環基烷基、Ci_Ci2雜芳基及c3_Ci2 雜芳烧基；且 R6, R6a，R7, R7a，R8, R8a，R9 及 R9a各獨立選自氫或 Ci -C3垸基。 於另一方面，本發明係提供預防或治療藉由SCD所媒介 之皮膚病症之方法，該病症譬如痤瘡、紅斑痤瘡及皮脂漏 皮膚其包括對有需要之病患投予治療上或預防上有效量 之如本文所揭示之組合物。本發明亦關於新穎化合物，其 具有治療能力α在動财降低皮脂生產t含量或皮膚皮脂 腺之數目或大小。 ;另方面本發明係提供醫藥組合物，其包含如上文 138644.doc 200940060 &出之本發明化合物，及一或多種藥學上可接受之賦形 劑。於一項具體實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物， 其包含本發明化合物在藥學上可接受之載劑中，與經皮穿 透增強劑，當被投予哺乳動物（較佳為人類）時，其量可有 效調制皮脂生產量，$皮膚皮脂腺之數目或大小，或治療 皮膚病，譬如痤瘡、紅斑痤瘡及皮脂漏皮膚。
於另方面’本發明係提供適合局部投藥之調配物，其 包含如本a中所述之式(1)化合物，與-或多#穿透增強劑。 '、、頁提供關於冶療藉由硬脂醯基_c〇A去飽和酶（scd)所 媒介之疾病（尤其是皮膚病症）之調配物，伴隨著良好醫藥 :用形態。調配物之較佳特徵包括藉由傳輸至下方表皮層 與真皮中，同時顯示有限的全身性滲透，以提供所要量活 J·生化合物之能力。此調配物應具有良好化學與物理安定 t生且此為病患所良好耐受。如本文中所述之本發明調配 物具有々人驚許之良好整體醫藥作用形態。 發明詳述 定義 文中才曰稱之某些化學基團係以簡寫符號置於前指示 所指化學基團中發現之碳原子總數。例如，Μ。烷基係 描述如下文定義之烧基’具有總共7至12個碳原子，而 C4-Cl2環燒基燒基係描述如下文定義之環烧基烧基具有 總共4幻2個碳原子。於簡寫符號中之碳總數並不包含可能 存在於所描述基團之取代基中之碳。 當使用於本專利說明書與隨文所附請求項中時，除非有 138644.doc 13 200940060 相反之指定，否則取代係具如熟諳此藝者所已知之一般意 義’且下列術語具有所指示之意義： 〜 "_基”係指=〇取代基。 "硫酮基''係指=S取代基。
、”院基”係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子組 成，未含有不飽和性，具有一至十二個碳原子較佳為一 至八個碳原子或一至六個碳原子，且其係藉由單鍵連接至 分子之其餘部份，例如甲基、乙基、正_丙基、i•甲基乙基（異 丙基）、正-丁基、正-戍基、“二甲基乙基（第三叮基）等。 除非本專利說明書中另有明確述及，否則烷基可視情況被 下列基團之-取代：_基、氰基、硝基、_〇r14、⑼_汉14、 N(R )2 -C(〇)R! 4 . -C(〇)〇Rl 4 , -C(〇)N(Rl 4 ^ , _N(Rl 4 )C(〇)〇Rl 6 ,
-N(R14)C(0)R16、姆14χ啊Rl6)(其中 t 為丨至 2)、幾〇Ri6 (其中t為1至2)、-S(0)tR16(其巾丈為〇至2)及_8(〇)雜14)2(其 中t為1至2) ’其中各Ri4係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷 基、環燒基烧基、芳基（視情況被一或多㈣基取代）、芳 烧基、雜環基、雜環基絲、雜芳基或雜芳烧基；且各r16 為院基、函烧基、環烧基、環燒基院基、芳基、芳烧基、 雜環基、雜環基院基、雜芳基或雜芳烧基，而其中各上述 取代基係為未經取代，除非另有指出。 Q-C3 烷基"、”(^(^烷基"、"c 广 C"烷基”、” 烷基,，、 C3-C6烷基"、"C3_Ci2院基,，、，，C6_Cp烧基"或"γη 烧基" 係指含有範圍内所指示碳原子數之烷基，且可視情況如上 文所定義經取代。 138644.doc •14- 200940060 "婦基，，係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子組 成，含有至少一個雙鍵，具有二至十二個碳原子，較佳為 一至八個碳原子，且其係藉由單鍵連接至分子之其餘部 份，例如乙烯基、丙小烯基、丁+烯基、戊+烯基、戊 一浠基等。除非本專利說明書中另有明確述及，否則稀基 可視情況被下列基團之一取代：鹵基、氰基、硝基、_〇r14、 -0C(0)-R14 . _N(R14)2 . _C(〇)r,4 . .C(〇)〇R14 . _C(〇)N(r14)2 , -N(Rl4)C(〇)〇RI6、_N(Rl4)c(〇)Rl6、娜，^ 至2)、-S(0)t0Ri6(其中t為！至2)、_s(〇)tRl6(其中t為〇至幻及 -S(0)tN(Ri4)2(其中丨為1至2)，其中各rm係獨立為氫、烷基、 鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；且各Rle為烷基、鹵烷基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基或雜芳烷基，而其中各上述取代基係為未經取 代。 "q-Cu烯基"係指如上文定義之烯基，含有三至12個碳原 子。Q-Ci2烯基可視情況如關於烯基所定義經取代。 C2 -Cl2稀基係扣如上文定義之烯基，含有二至12個碳原 子。CyC】2烯基可視情況如上文關於烯基所定義經取代。 "伸烷基"與M伸烷基鏈”係指直鏈或分枝狀二價烴鏈，連 結分子之其餘部份至基團，僅由碳與氫組成，未含有不飽 和性，立具有一至十二個碳原子，較佳係具有一至八個碳， 例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、正-伸丁基等。伸烷基鏈可 連接至分子之其餘部份，及經過鏈内之一個碳或經過鏈内 138644.doc -15· 200940060 之任兩個碳至該基團。 伸烯基與"伸烯基鏈"係指直鏈或分枝狀二價烴鏈連 結分子之其餘部份至基團，僅由碳與氫組成，含有至少一 個雙鍵’且具有二至十二個碳原子，例如伸乙烯基、伸丙 烯基、正-伸丁烯基等。伸烯基鏈係經過單鍵連接至分子之 其餘部份，及經過雙鍵或單鍵至基團。伸烯基鏈對分子之 _ 其餘部份及對基團之連接點，可經過鏈内之一個碳或任兩 - 個碳。 伸烷基橋基"係指直鏈或分枝狀二價烴橋基，連結相同 ◎ 環結構之兩個不同碳，僅由碳與氫組成，未含有不飽和性， 且具有一至十二個碳原子，較佳係具有一至八個碳，例如 亞甲基、伸乙基、伸丙基、正-伸丁基等。伸烷基橋基可連 結環結構内之任兩個碳。 烷氧基"係指式-〇心基團，其中係為如上文定義之烷 基。烷氧基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經 取代。 "C! -C：6烷氧基”係指如上文定義之烷氧基，含有一至六個 © 碳原子。Ci -C：6烷氧基之烷基部份可視情況如上文關於烷基 所定義經取代。 - "C1-C!2烷氧基”係指如上文定義之烷氧基，含有一至十二 - 個碳原子。q-C!2烷氧基之烷基部份可視情況如上文關於 烷基所定義經取代。 2烧氧基"係指如上文定義之烧氧基，含有三至十二 個碳原子。C3_C12烷氧基之烷基部份可視情況如上文關於 138644.doc • 16 - 200940060 烷基所定義經取代。 "烷氧烷基"係指式-Ra-0-Ra基團，其中各Ra係獨立為如上 文定義之烧基。氧原子可結合至任一個烷基中之任何碳。 烷氧烷基之各烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經 取代。 "Q-Cu烷氧烷基"係指如上文定義之烷氧烷基，含有二至 十一個碳原子° C2_CU烷氧烷基之各烷基部份可視情況如 上文關於烧基所定義經取代。
"C：3烷氧烷基”係指如上文定義之烷氧烷基，含有三個碳 原子。C：3烷氧烷基之各烷基部份可視情況如上文關於烷基 所定義經取代。 ” Cs-C】2烷氧烷基"係指如上文定義之烷氧烷基含有三至 十一個碳原子❶CyCi2烷氧烷基之各烷基部份可視情況如 上文關於貌基所定義經取代。 ”烷基磺醯基"係指式-S(〇)2Ra基團，其中Ra係為如上文定 義之烷基。烷基磺醯基之烷基部份可視情況如上文關於烷 基所定義經取代。 "q-C6燒基績醯基"係指如上文定義之烷基磺醯基，具有 至八個奴原子。Ci -C6烧基續酿基可視情況如上文關於烧 基確醢基所定義經取代。 ”芳基”係指芳族單環狀或多環狀烴環系統，僅由氫與碳 組成’且含有6至i9個碳原子，較佳為6至10個碳原子，其 中此環系統可為部份或完全飽和。芳基包括但不限於譬如 苐基、苯基及萘基之基團。除非本專利說明書中另有明確 138644.doc 17 200940060 述及，否則芳基"—詞或字首"芳(譬如在"芳烷基"中） 係意明包括芳基’視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、-R15-OR14 ' -R15-0C(0)-R14 . -R15.N(r14)2 ^ _R15.C(〇)R14 . _R15 -C(0)0R14、 -R15-C(0)N(R14)2、_R15_N(Rl4)c(〇)QRl6、_Rl5 _N(Ri4)c(〇)Rl6、 -R15-N(R14)(S(0)tRi6)(其中 q i 至2)、_Rl5__t〇Ri6(其中 士為 1 至2)、-rB-scoxru(其中至幻及_Rl5_s⑼tN(Ri4)2(其中 t為1至2)，其中各rh係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、 環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基或雜芳烧基；各Ri5係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀伸 烷基或伸烯基鏈；且各Ri6為烷基、函烷基、環烷基、環烷 基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或 雜芳烷基，而其中各上述取代基係為未經取代。 9芳基"係指如上文定義之芳基，含有六至十九個碳 原子，且可視情況如上文所定義經取代。 "芳烧基”係指式-I^Rb基團，其中係為如上文定義之烷 基，且Rb係為如上文定義之一或多個芳基，例如苄基、二 苯甲基等。芳燒基之芳基部份可視情況如上文關於芳基所 述經取代。芳烧基之烧基部份可視情況如上文關於烧基所 定義經取代。 9芳烷基”係指如上文定義之芳烷基，含有七至十九 個碳原子。A 9芳烷基之芳基部份可視情況如上文關於 芳基所述經取代。C：7 -C! 9芳烷基之烷基部份可視情況如上 文關於烷基所定義經取代。 138644.doc •18· 200940060 ”c7-c12芳烷基”係指如上文定義之芳烷基，含有七至十二 個碳原子。C7 2芳烧基之芳基部份可視情況如上文關於 芳基所述經取代。2芳烷基之烷基部份可視情況如上 文關於烷基所定義經取代。 ”ci3-Ci9芳院基"係指如上文定義之芳烧基，含有十三至 十九個碳原子。C! 3 -q 9芳烷基之芳基部份可視情況如上文 關於芳基所述經取代^ C13-c19芳烷基之烷基部份可視情況 如上文關於烷基所定義經取代。 "芳烯基"係指式-I^Rb基團，其中K係為如上文定義之烯 基，且Rb係為如上文定義之一或多個芳基，其可視情況如 上述經取代。芳烯基之芳基部份可視情況如上文關於芳基 所述經取代。芳烯基之烯基部份可視情況如上文關於烯基 所定義經取代。 '•芳氧基"係指式_ORb基團，其中心係為如上文定義之芳 基。芳氧基之芳基部份可視情況如上文定義經取代。 ”芳基-Cl_C6烷基"係指式-Rh-氏基團，其中Rh為未分枝烷 基，具有一至六個碳，且Ri為芳基，連接至烷基之末端碳。 "環炫基"係指安定非芳料環狀或雙環狀烴基，僅由碳 與氫原子組成，具有三至十五個碳原子較佳係具有三至 十二個碳原子，且其料鮮或不鮮，絲由單鍵連接 至分子：：餘部份，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己 十气萘基等。除非在本專利說明書中另有明確述及， 否則環烧基”―詞係意謂包括環烧基，其係視情況被一或 夕個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：鹵基、氰 138644.doc 19 200940060 基、硝基、-R1 5 -OR1 4、-R1 5 -〇C(〇)-Rl 4、_Rl 5 _N(Rl 4 )2、R1 5 _c(〇)Ri 4 ^ -R^-C(0)0Ri4 ^ -R15-C(0)N(Ri4)2 . -R^.N(Ri4)C(〇)〇Rl6 ^ -Rl5_N(RM)C(0)Ri6、_Rl5_N(Rl4)(s(〇)tRl6)(其中 t 為 i 至 2)、 -R15-S(0)tOR16(其中 t 為 1 至 2)、-Ri5_s(〇)tRl6(其中 t 為 〇 至 2) 及-R15-S(0)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中各Rh係獨立為氫、 烧基、幽烧基、％烧基、環院基燒基 '芳基、芳烧芙、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；各尺15係獨立為直 接鍵結或直鏈或分枝狀伸烷基或伸烯基鏈；且各R16為燒 基、1¾烧基、壤烧基、環烧基烧基、芳基、芳院基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基，而其中各上述取代 基係為未經取代。 "CVC6環烷基"係指如上文定義之環烷基，具有三至六個 碳原子。C：3 -Q環烷基可視情況如上文關於環烷基所定義經 取代。 "C3 -C! 2環烧基"係指如上文定義之環烧基，具有三至十二 個碳原子。C3 2環烧基可視情況如上文關於環烧基所定 義經取代。 "環烷基烷基"係指式-RaRd基團，其中1係為如上文定義 之烷基，且Rd係為如上文定義之環烷基。環烷基團之環烷 基部份可視情況如上文關於環烷基所定義經取代^環烷基 之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。 "CrC〗2環烷基烷基"係指如上文定義之環烷基烷基，具有 四至十二個碳原子。（：4-(：12環烷基烷基可視情況如上文關 於環烷基所定義經取代烷基。 138644.doc •20· 200940060 "鹵基”係指溴基、氯基、氟基或碘基。 ”鹵烷基”係指如上文定義之烷基，其係被一或多個如上 文定義之豳基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氣甲基、 2,2,2-三氟乙基、μ氟基甲基_2_氟基乙基、3_溴基冬氟基丙基、 1- /臭基甲基-2-溴基乙基等。鹵烷基之烷基部份可視情況如上 文關於烧基所定義經取代。 ••鹵烯基••係指如上文定義之烯基，其係被一或多個如上 文定義之鹵基取代，例如2_溴基乙烯基、3_溴基丙小烯基 等。鹵烯基之烯基部份可視情況如上文關於烷基所定義經 取代。 "雜環基"係指安定3-至18-員非芳族環基團，其包含碳原 子與一至五個雜原子，選自氮、氧及硫所組成之組群。對 本發明之目的而言，雜環基可為單環狀、雙環狀、三環狀 或四環狀環系統，其可包含經稠合或橋接之環系統；且在 雜壞基中之氮、碳或硫原子可視情況被氧化；氮原子可視 情況被四級化，及雜環基可為部份或完全飽和。此種雜環 基之實例包括但不限於二氧五環烷基、十氫異喹啉基、二 氫咪唑基、四氫咪唑基、異嘧唑啶基、異四氫噚唑基、嗎 福啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2_酮基六氫吡畊基、 2- 酮基六氫吡啶基、2-酮基四氫吡咯基、四氫噚唑基、六氫 吡啶基、六氫吡畊基、4-六氫吡啶酮基、四氫吡咯基、四 氫吡唑基、嘍唑啶基、四氫呋喃基、三硫陸圜基、四氫哌 喃基、硫代嗎福啉基、硫基嗎福啉基、μ酮基_硫代嗎福啉 基及1，1-二酮基·硫代嗎福啉基。除非本專利說明書中另有明 138644.doc •21 200940060 確述及，否則"雜裱基"—詞係意謂包括如上文定義之雜環 基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自下列 組成之組群：齒基、氰基、_基、硫酮基、硝基、_r15_〇r14、 R -OC(0)-R、-Ri5_N讲14)2、_Rl5 _c⑼r14、_r15 c(〇)〇r14、 -r15-c(o)n(r14)2、_r15_N(ri4)c(〇)〇r16、_r15n(r14)c(〇)r16、 -R -N(R ^(Ο)#1 6 )(其中 t 為 i 至 2)、_r1 5 _s(〇)t 〇Rl 6 (其中丈為 1 至 2)、-Ri5_S(〇)tRi6(其中 1為〇 至 2)及-r15_s(⑺tN(Rl4)2(其中 - t為1至2)，其中各Rh係獨立為氫、烧基、烯基、齒院基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 ◎ 基、雜芳基或雜芳烷基；各尺15係獨立為直接鍵結或直鏈或 分枝狀伸烷基或伸烯基鏈；且各R16為烷基、烯基、鹵烷基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基或雜芳烷基，而其中各上述取代基係為未經取 代。
Cs-Cu雜環基"係指如上文定義之雜環基，具有三至十二 個碳。C3-Cu雜環基可視情況如上文關於雜環基所定義經 取代。 ❹ "雜環基烷基"係指式基團，其中心係為如上文定義 之烷基，且心係為如上文定義之雜環基，而若雜環基為含 氮雜環基，則雜環基可連接至烷基在該氮原子上。雜環基 烧基之烧基部份可視情況如上文關於烷基所 定義經取代。 雜環基烷基之雜環基部份可視情況如上文關於雜環基所定 義經取代。 "Cs-Cu雜環基烷基"係指如上文定義之雜環基烷基，具有 138644.doc -22- 200940060 =:二碳。Μ2雜環基貌基可視情況如上文關於雜 裱基烷基所定義經取代。 作 '雜芳基"係指5-至18_員苦始卢| 、族衣基團，其包含碳原子與一 至五個雜原子，選自氮、 乳及硫所組成之組群。對本發明 之目的而言，雜芳基 狀璟系絲甘 為卓環狀、雙環狀、三環狀或四環 系統，其可包含經稍合或橋接之環系統；而在雜芳基 之氮、碳切原子可視情況被氧化；氮原子可視情況被 四級化f例包括但不限於—氮七園婦基"丫咬基、苯并 米坐基*并喧唾基、苯并♦朵基、笨并違二唾基、苯并 審并Μ基、苯并料基、苯并二氧五環烧烯基、笨并二 ，陸圜烯基、苯并味喃基、苯并喊喃㈣、苯并吱喘基、 :并呋喃嗣基、苯并嘍吩基(苯并硫苯基)、苯并三唑基、 苯并[4,6]米唾并[ny峨咬基、叶唾基、哮淋基、二苯并呋 喃基、呋喃基、呋喃酮基、異嘍唑基、咪唑基、吲哚基、 +坐基、異+朵基、二氫+朵基、異+朵淋基、則基、 異气唑基、嗉啶基、噚二唑基、2_氧一氮七圜烯基、咩唑 基、環氧乙烷基、啡畊基、啡嘍畊基、啡嘮畊基、呔啩基、 喋啶基°*呤基、17比咯基、峨唑基、吡啶基、峨p井基、嘧 啶基、嗒畊基、喳唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、嗝啶基、 ”奎林基、喧η坐基、p塞二β坐基、三唾基、四唾基、三p井基 及硫笨基。除非本專利說明書中另有明確述及，否則"雜芳 基一岡係意謂包括如上文定義之雜芳基，其係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：齒基、 氰基、酮基、硫酮基、硝基、_R15_〇R14、_Rl5 〇c(〇)_Rl4、 138644.doc 23· 200940060 -R -NCR1 4 )2、_R1 5 c(〇)Rl 4、_Rl 5 c㈦)〇Rl 4、_Rl 5 _c(〇)N(Ri 4 )2、 -R15 -l^R14 )c(〇)〇Rl 6、_Rl 5 _N(Rl 4 )c(〇)Rl 6、Rl 5 _N(Ri 4 )(s(〇)t Rl 6 ) (其中【為 1 至2)、-Rl5-S(〇)t〇R16(其中 t為 1 至 2)、-R15_S⑼tRi6 (其中t為〇至2)及_Ri5_s(〇)tN(Rl4)2(其中1為1至2)，其中各 R係獨立為氫'烷基、烯基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳 · 烧基；各R1S係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀伸烷基或伸 - 烯基鏈，且各Rl 6為烷基、烯基、齒烷基、環烷基、環烧基 烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜 0 芳烷基，而其中各上述取代基係為未經取代。 "Cl -C! 2雜芳基"係指如上文定義之雜芳基，具有一至十二 個％原子。q 2雜芳基可視情況如上文關於雜芳基所定 義經取代。 "Cs-Cu雜芳基"係指如上文定義之雜芳基，具有五至十二 個碳原子。Cs-Cu雜芳基可視情況如上文關於雜芳基所定 義經取代。 "雜芳烷基”係指式_RaRf基團，其中Ra係為如上文定義之 Θ 烷基，且Rf係為如上文定義之雜芳基。雜芳烷基之雜芳基 部份可視情況如上文關於雜芳基所定義經取代。雜芳烷基 之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。 2雜芳烧基”係指如上文定義之雜芳烷基，具有三至 十二個碳原子。Cs-Cu雜芳烷基可視情況如上文關於雜芳 烷基所定義經取代。 ”雜芳基環烷基”係指式基團，其中心係為如上文定 I38644.doc •24- 200940060 義之環烷基，且&係為如上文定義 我<雜方基。雜芳基環烷 基之環烧基部份可視情況如上文關於環院基歧義經取 =。㈣基環烧基之雜芳基部份可視情況如上文關於雜芳 基所定義經取代。
Ο ”c3-c12雜芳基環烧基，，係指如上文定義之雜芳基環烧 基’具有三至十二個碳原子。C3'雜芳基環烧基可視情 況如上文關於雜芳縣所定義經取代。”雜芳基烯基"係指 式-ΚΛ基團，”心係為如上文定義之稀基，且Rf係為如 上文定義之雜芳基。㈣基烯基之㈣基部份可視情況如 上文關於雜芳基所定義經取代。雜芳基烯基之烯基部份可 視情況如上文關於烯基所定義經取代。 ”經炫基”係指式-IVOH基團，其中h係為如上文定義之 烧土經基可連接至烧|，在烧基内之任何石炭i。經烧基 之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。 "C2 -C12羥烷基”係指如上文定義之羥烷基，含有二至十二 個碳原子。羥烷基之烷基部份可視情況如上文關於 烧基所定義經取代。 匚3 c〗2經烧基"係指如上文定義之經焼基，含有三至十二 個碳原子。C：3 2羥燒基之院基部份可視情況如上文關於 烧基所定義經取代。 "C7-C〗2羥烷基”係指如上文定義之羥烷基，含有七至十二 個碳原子。C^-Ci2羥烷基之烷基部份可視情況如上文關於 烧基所定義經取代。 '•羥烯基"係指式-Rc-OH基團，其中Re係為如上文定義之 138644.doc -25- 200940060 烯基。羥基可連接至烯基，在稀基内之任何碳上。羥烯基 之烯基部份可視情況如上文關於婦基所定義經取代。 "C2 -C!2經稀基"係指如上文定義之經烯基，含有二至十二 個破原子。C^-C! 2經烯基之稀基部份可視情況如上文關於 烯基所定義經取代。 ”C3 -Ci2經稀基"係指如上文定義之經烯基，含有三至十二 個碳原子。Q-C!2羥烯基之烯基部份可視情況如上文關於 烯基所定義經取代。 ”羥基-C〗-C6_烷基”係指式_Rh_OH基團，其中化為未分枝 烧基’具有一至六個碳，且經基係連接至末端碳。 二鹵烧基'係指如上文定義之烧基，其係被三個如上文 疋義之幽基取代，例如三氣曱基。三函烧基之烧基部份可 視情況如上文關於烷基所定義經取代。 "Cl-C6三鹵烧基"係指三_烷基如上文定義之具有一至六 個碳原子。C! -C6二_烧基可視情況如上文關於三由烧基所 定義經取代。 "二鹵烷氧基"係指式_〇\基團，其中心係為如上文定義 之二函烧基。三齒烷氧基之三鹵烷基部份可視情況如上文 關於三ή烧基所定義經取代。 "C丨-C：6二齒烧氧基"係指如上文定義之三鹵烷氧基，具有 一至六個碳原子。（:厂仏三齒烷氧基可視情況如上文關於三 鹵烧氧基所定義經取代。 多環結構係指多環狀環系統，包括二至四個環，其中 環係獨立選自如上文定義之環烷基、芳基、雜環基或雜芳 138644.doc •26· 200940060 基。各環烷基可視情況如上文關於環烷基所定義經取代。 各芳基可視情況如上文關於芳基所定義經取代。各雜環基 可視情況如上文關於雜環基所定義經取代。各雜芳基可視 情況如上文關於雜芳基所定義經取代。環可經過直接鍵結 連接至其他環，或一部份或全部環可互相稠合。實例包括 但不限於被芳基取代之環烷基；被芳基取代之環烷基，該 芳基依次被另一個芳基取代；等等。
"安定化合物"與"安定結構"係意欲表示一種化合物，其 足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及 調配成有效治療劑。 "鳴乳動物"包括人類與家畜動物，譬如貓、狗、老鼠、 大白鼠、天竺鼠、沙鼠、猴子、豬、牛、綿羊、山羊、馬、 兔子、黑猩猩等。 選用或視情況"係意謂隨後描述之事件或狀況可以 或可以不發生，且說明文係包括其中該事件或狀況發生之 it /兄及其中未發生之情況。例如"視情況經取代之芳基，，係 意謂芳基可以或可以不經取代，且說明文係包括經取代之 芳基與未具有取代之芳基。 ”藥學上可接受之載劑、稀釋劑或職形劑,·係包括但不限 於任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、 防腐劑、染料/著色劑、墙味增 $齊丨界面活性劑、潤濕劑、 分散劑、懸浮劑、安定劑、篝炎漸 w ^ ’滲劑、溶劑或乳化劑，其已 被美國r品藥物管理局許可為 動物。 了接又供使用於人類或家畜 138644.doc •27· 200940060 藥予上可接受之鹽"包括酸與驗加成鹽兩者。 "藥學上可接受之酸加成鹽”係指保持自由態鹼之生物有 效性與性質之鹽，其不會在生物學上或在其他方面是不期 望的’且其係與無機酸類及有機酸類形成，該無機酸類譬 如但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，該有機 酸類譬如但不限於醋酸、2,2_二氯醋酸、己二酸、海藻酸、 抗壞血酸、天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯 曱酸、樟腦酸、樟腦_1〇_磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、 桂皮酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、十二基硫酸、乙烷 一項酸、乙烧續酸、2-羥基乙烧續酸、曱酸、反丁婦二酸、 半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、醛糖酸、麩 胺酸、戊一酸、2-酮基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿 酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果 酸、丙二酸、苯乙醇酸、曱烷磺酸、黏酸、莕_1，5-二磺酸、 萘-2-磺酸、1-羥基_2_莕甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、 棕櫊酸、雙羥茶酸、丙酸、焦麩胺酸、丙_酸、柳酸、4_ 胺基柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥㈣、酒石酸、硫氮酸、 對-甲苯磺酸、三氟醋酸、十一烯酸等。 藥學上可接觉之鹼加成鹽"係指保持自由態酸之生物有 效性與性質之鹽，其不會在生物學上或在其他方面是不期 望的。此等鹽係製自添加無機鹼或有機鹼至自由態酸。衍 生自無機鹼之鹽，包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、 鐵、辞、銅、猛、铭鹽等。較佳無機鹽為錄m 及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽’包括但不限於以下之鹽，一 138644.doc -28· 200940060 ❹ 級、二級及三級胺類，經取代胺類，包括天然生成之經取 代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，譬如氨、異丙胺、 二甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、 一甲胺乙醇、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己基 胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因、海巴 胺、膽鹼、甜菜鹼、苄苯乙胺、苄星（benzathine)、乙二胺、 葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、三乙醇胺、丁三醇胺、 。票呤、六氫吡畊、六氫吡啶、N_乙基六氫吡啶、聚胺樹脂 等。特佳有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二 環己基胺、膽驗及吻啡驗。 通常，結晶化作用會產生本發明化合物之溶劑合物。於 本文中使用七，溶劑合物，，一詞係指包含一或多個本發明化 合物分子與-或多個溶劑分子之聚集體。溶劑可為水，於 此種情況中，溶劑合物可為水合物。或者，溶劑可為有機 /合d _因此’本發明化合物可以水合物存在包括單水合 物、-水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物 '四水 合㈣’以及其相應之溶劑化合形式。本發明化合物可為 真實洛劑合物’而在其他情況中，本發明化合物 保留偶發之水或水加上—部份偶發溶劑之混合物。 醫樂組合物”作并士欲 系私本發明化合物與此項技藝中一般所接 受用於傳輸生物活 敢所接 彻札 ⑫f生化合物至哺乳動物例如人類之媒質之 …物。此種媒質包括所有供其使用 劑、稀釋劑或賦形劑。 f 了接又之栽 療上有效量”係指本發明化合物之量’當其被投予哺 138644.doc -29- 200940060 秦，較佳為人類時，足以在哺乳動物較佳為人類中達 成scd所媒介疾病或症狀之治療，如下文定義。構成"治療 上有效量·’之本發明化合物量，將依化合物、調配物盘投藥 途徑、症狀與病症之嚴重性及欲被治療哺㈣物之年齡而 改變’但可例行性地由—般減此#者關於其自有知識及 本揭示内容而決定。 於本文中使用之”進行治療"或”治療作業”係涵蓋在具 有吾人感興趣疾病或病症之哺乳動物較佳為人類中，治療 吾人感興趣之疾病或症狀，且包括： ⑴防止疾病或症狀發生於哺乳動物中’特別是當此種 哺乳動物易罹患該症狀，但尚未被診斷為具有該疾病時； (11)抑制疾病或症狀，意即遏制其發展； (iii)舒解疾病或症狀，意即造成此疾病或症狀之復原； (iv)改善疾病或症狀之病徵。在某些具體實施例中，此 種改善包括例如減少痤瘡，而不會治療其從屬之疾病或症 狀。在其他具體實施例中，此種改善包括消除或降低用於 治療該疾病或症狀之一或多種傳統藥物之量。 因此，治療一詞包括預防、救治及延遲疾病或症狀之進 展。於本文中使用"疾病，，與"症狀"術語可交換地使用，或 可為不同，在於該特定病恙或症狀可能未具有已知病因劑 (以致尚未研究出病因學），且其因此尚未被認為是疾病， 而僅為不期望之症狀或徵候簇，其中或多或少之特定病徵 組合已被臨床家確認。 138644.doc •30· 200940060 於本文中使用之"皮膚疾病"、"皮膚病症”及”皮膚病”術 語可交換，且包括因毛囊與皮脂腺單位（pil〇sebace〇us，由毛 囊及其有關聯之皮脂腺所組成之皮膚結構）上之改變所造 成之所有疾病類型。舉例之非限制性皮膚疾病或皮膚病症 . 包括但不限於痤瘡、紅斑痤瘡、皮脂漏皮膚、油性皮膚（別 名皮脂漏）及皮脂漏皮炎。其他皮膚疾病或皮膚病症包括牛 皮癬、濕疹（異位性皮炎）、其他類型之皮膚炎（例如接觸性 ❹ 皮膚炎、過敏性接觸皮膚炎、過敏性皮膚炎、汗癌濕療、 汗癌型濕療、錢幣狀皮膚炎、手與腳之慢性皮膚炎、口周 圍皮膚炎、局部到傷皮膚炎、全身化脫落性皮炎、鬱滯皮 膚炎、新生兒皮膚炎、兒科皮膚炎、局部刮傷皮膚炎、毒 性/刺激性接觸濕疹、類型j或類型jj光過敏性接觸濕疹及 皮脂漏皮炎）、 接觸性蓴麻疹、尋常疣、粗隆硬結、釀膿肉芽腫、隱性營 養不良大泡性表皮鬆懈、靜脈潰瘍 '觸染軟疣、皮脂漏角 〇 化病、光化角化病、老化造成之皺紋、陽光傷害皮膚及搔 癢病（癢症）。可藉由本發明组合物治療之其他皮膚疾病或 皮膚病症包括光照性皮病、癢疹、褥瘡、下肢潰瘍及缺乏 • 愛波活性（iP〇active)皮膚。皮膚疾病或皮膚病症術語，作為 非限制性實例’亦包括與過量皮脂生產及分泌有關聯之美 容症狀’譬如油性毛髮、閃亮皮膚、看似油腻皮膚及放大 之皮膚孔隙大小。本發明化合物或其藥學上可接受之鹽可 3有一或多個不對稱中心，且因此可獲致對掌異構物、非 子映-構物及其他立體異構形式，纟彳以絕對立體化學為 138644.doc -31 · 200940060 觀^音被定義為办或⑶…或對胺基酸為（d) 明係意謂包括所有可能之異構物，以及其外消旋與光^ 純φ式a光學活性(+)與(_)、（办與⑶·或⑼·與⑹·異構物可 使用时性合成單位或對掌性試賴成，或制習 解析，譬如制對掌性管柱之HpLC1本文中所述之化合 物含有㈣雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另有指 疋否則此等化合物係意欲包括E與z幾何異構物。同樣地， 所有互變異構形式亦意欲被包含在内。 "立體異構物"係指由相同原子組成，藉相同鍵結結合， 但具有不同二次％結構之化合物，其係不可交換。本發明 意欲涵蓋各種立體異構物及其混合物，且包括，，對掌異構物” 其係扣兩種立體異構物，其分子係為彼此不可重疊鏡像。 ”互變異構物”係指質子從分子之-個原子移轉至相同分 子之另個原子。本發明包括任何該化合物之互變異構物。 於本文中使用之化學命名擬案與結構圖，係採用且倚賴 如被化學製圖（Chemdraw) 7 〇1版（可得自Cambridges〇ft公司， Cambridge，MA)所利用之化學命名特徵。對本文所採用之複 雜化學名稱，取代基係在其所連接基團之前被指稱。例如， 裱丙基乙基係包含乙基主鏈，具有環丙基取代基。在化學 結構圖中’所有鍵結均被確認，惟一些被假定結合至足夠 氫原子以完成價鍵之碳原子除外。 例如’如上文發明内容中所提出之式①化合物，其中χ 與y均為 1; v為-c(o)-; w為-Ν^χχο)-; r^r'rW’r'r7, R7a，R8, R8a，R9及R9a各為氫；以為2_環丙基乙基，且R3為2,5_ 138644.doc •32- 200940060
氯苯基’意即下式化合物：
係於本文中命名為6-[4-(2,5-二氯苯甲醯基）六氫吡畊小基]嗒 嗜-3-鲮酸(2-環丙基乙基）醯胺。 本發明化合物之某些基團係於本文中被描繪為在本發明 化合物兩部份間之鏈結。例如，在下式（I)中： d4 „5 d6 d7
W 係例如被描述為-N(Rl )c(〇)·、_c(〇)N(Rl)_ 或-n(r1 )c(〇)n(r1 ) ;且乂係被描述為_c(0>、_c(s>a_c(Rl())…此描述文係意欲 描述經連接至R2基團之w基團如下述：R2_N(Rl 、 R2 -CXC^i^R1)-或 R2 -Ν^1 ^(CONCR1)-;及意欲描述連接至 R3 基 團之 V 基團，如下述：_C(〇)_R3、_c(Ri 〇)_R3 或 _C(S)_R3。換言 之，W與V連結基團係意欲從左邊至右邊讀取，鑒於如上 文所描繪之式（I)。 本發明之具體實施例 在如上文發明内谷中所提出之本發明一項具體實施例 中，一組式（I)化合物係針對以下化合物，其中χ與y各為1; V 為-C(o)- ; W 係選自-CXOMR1)-與-NCR1 )c(0)-;各 R1 係獨立選 自氫或q-C6烷基；R2係選自下列組成之組群：c7_Ci2烷基、 138644.doc •33· 200940060 C3-C12烯基、〇7-(：12羥烷基、c2-c12烷氧烷基、〇：3-(：12羥烯基、 Cs-C〗2環烷基、CrCu環烷基烷基、（：13-(：19芳烷基、C3-C12 雜環基烧基及C；3 -Ci 2雜芳烧基；各R2係視情況被一或多個取 代基取代，取代基選自下列組成之組群：齒基、^ 烧基、 -OR11、-C(0)0Rii、Ci-Q三函烷基、環烷基、雜環基、芳基、 雜芳基及雜芳基環燒基；R3係選自下列組成之組群：& /η 烷基、C3-C12烯基、（：3-(：12羥烷基、C3-C12羥基烯基、c3-C12 烷氧基、（VCu烷氧烷基、c：3_Cl2環烷基、c4_Ci2環烷基烷 基、cvc!2芳烷基、（：3_Cl2雜環基、C3_Ci2雜環基烷基、C5_Ci2 雜芳基及CyCu雜芳烷基；各厌3係視情況被一或多個取代基 取代，取代基選自下列組成之組群：Ci_c6烷基、C1_C6S_ 烷基、&-(：6三_烷氧基、Cl_C6烷氧基、Ci_c6烷基磺醯基、 鹵基、氰基、硝基、羥基、_N(R1 2)2、_c(〇)〇Rl 】、_s(〇)2N(Ri 2)2、 環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基環烷基； R4與R5各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基及三氟 甲基；規R“，R7, R' R8, R8a，R9及R9a各獨立選自氫或 CVC3烷基；各R11係獨立選自氫、C】_Q烷基、芳基或芳燒 基；且各R12係獨立選自氫或Cl _C6烷基。 在此組式（I)化合物中，化合物之一個亞組係針對以下化 合物，其中V為-C(O)-; W 為R!為氫；R2 為 c4_ci2 環烷基烷基；R3為CyC^2烷基或C3_Cu烯基，各視情況被一 或多個鹵基取代；R4與R5各為氫； R9及1193各為氫。 ’ ’ ’ 此組式（I)化合物之另 —個亞組係針對以下化合物 ，其中 138644.doc -34· 200940060 V為-C(o)-’ w為-Ν^χχο)-; Ri為氫；R2 為 c4_ci2 環烷基烷 基，R3為C3 _Cl 2環烷基，視情況被一或多個選自羥基、q -c6 三鹵烷基或Cl-C6烷基之取代基取代；R4與R5各為氫；且R6, 尺6%117，1173，圮，汉8%圮及1^各為氫。 ·· 此組式①化合物之另一個亞組係針對以下化合物，其中 VS-C(0)-; 1為-叫尺1柯〇)-; R2為C4-Cl2環烷基烷基；R3為 C3-C12 烧氧基；R4 與R5 各為氫； 及妒3各為氫。 此組式（II)化合物之另一個亞組係針對以下化合物，其中 W為-ΝπΜΟ)-; R1為氫；R2為C4_q2環烷基烷基，且R3為 C：3 C! 2經烧基，視情況被一或多個齒基取代；R4與R5各為 氫；且^，^'^，^^^，^'圮及尺^各為氫。 此组式（I)化合物之另一個亞組係針對以下化合物，其中 V為-(：(0)-; w 為-N(R1)C(0)·; R1為氫；r^C4_Ci2 環烷基烷 基；R3為芳烷基，視情況被一或多個獨立選自_基或 瘳 Cl C6 一鹵烧基之取代基取代；R4與R5各為氫；且R6，R6 a, R7， R7a，R8,R8a，R9 及 1^各為氫。 此組式①化合物之另一個亞組係針對以下化合物，其中 ； V 為-C(0)-; W 為-N(Rl)C(0>; R1 為氫；R、C4A2 環烷基烷 • 基；R3為C3_C〗2雜環基或Cs-Cu雜芳基，各視情況被一或多 個取代基取代，取代基獨立選自_基、Ci_C6烷基、q_C6 二鹵烧基或芳烧基；R4與R5各為氫；且r6 , r6 a r7 r7 a尺8 R8a，R9及尺93各為氫。 在如上文發明内谷中所提出之本發明另一項具體實施例 138644.doc •35· 200940060 中’ 一組式（I}化合物係針對以下化合物，其中χ與y各為1 ; V 為-C(o)-或-C(S)- ; W 係選自-C(0)N(R〗）-與-NCR1 )C(0)-;各 R1 係獨立選自氫或Cl 烷基；R2係選自下列組成之組群： Ci-Ci2烷基、C2-C12烯基、C2-C12·烷基、（：2-(：12羥烯基、CVQ 烷氧基、CVCi2烷氧烷基、Cg-C〗2環烷基、〇4-(：12環烷基烷 基、芳基、cvcu芳烷基、q-Cu雜環基、〇3-(：12雜環基烷 基、q-Cu雜芳基及C3_Cl2雜芳烷基；各圮係視情況被一或 Ο 多個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：齒基、氰 基、酮基、硫酮基、Cl_C3烷基、_〇Rn、_c(〇)Rll、_〇c(〇)Rll、 1 ' _c：(c〇N(Ri2)2 ' ·Ν(κ12)2、Ci _C6 三函烧基環烧基、 雜環基、芳s、雜芳基及雜芳基環烧基；r3為苯基，視情 況被-或多個取代基取代，取代基選自下列組成之組群： 函基、氰基、硝’基、羥基、Ci_C6烷基、。心三.烷基、Ci_c6 一鹵烷氧基、C! -c6烷基磺醯基、_N(R12 、_〇c(〇)Rl J、 _ 2)2、環燒基、雜環基及雜芳基環院基； R4與R5各獨立選自纟、氟基、氣基、甲基、甲氧基及三氟 ❹ 曱基，R，R，R，R7a，R8，R8a，R9及R9a各獨立選自氫或Cl ^ 烷基；R6，R6a，R7 R7a r8 8a 9 ，汉，K，R及R9a各獨立選自氫或Ci_C3 烧基；或— 起，或RqR9a—起為酮基，同時其餘 R6, R6a，R7, R7a，R8, R8a r9 9a 及K各獨立選自氫或c丨_c3烷 基；各R11係獨立選自盞、Γ Γ P甘 虱Cl_C6烷基、C3-C6環烷基、芳基 或芳烧基；且各R,2係獨立選自氫或。々炫基。 中’化合物之_個亞組係針對以下化 .C(0)_ .C(S).; w ^ _n(r1 )c(〇)_ ； 138644.doc -36 - 200940060 R1為氫、甲基或乙基；圮與圮各獨立選自氫、氟基、氯基、 甲基、甲氧基及三氟甲基； R9a各獨立選自氫或^-^烷基。 ’ ’
在式(I)化合物之此亞組中，一組化合物係針對以下化合 物，其中R2為C4-C12環職燒基，視情況被—或多個取代基 取代，取代基選自心、Cl_c成基或芳基所組成之组群； R3為苯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自下 列組成之組群·· i基、氰基、硝基、隸、q_C6院基、 三鹵烷基、ca三鹵烷氧基、c丨_C6烷基磺醯基、_寧、、 -CXX〇)Rii、-C(0)〇RU、_S(0)2N(R12)2 及環烷基；各 Rn 係獨立 選自氫、Ci-C6烷基、q-c：6環烷基、芳基或芳烷基；且各Ri2 係獨立選自氫或心·^烷基。 另一組此式（I)化合物亞組係針對以下化合物其令V為 -C(O)-; RqCi-Cu炫基或CrC!2稀基，各視情況被一或多個 取代基取代，取代基選自下列組成之組群：由基、芳氧基、 -C(〇)Ri 1、-0C(0)R11 或-C(0)0RH ; R3 為苯基，視情況被:或 多個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：齒基、氰 基、硝基、羥基、C〗-C6烷基、q-C6三鹵烷基、Ci_C6三鹵烷 氧基、院基磺醯基、、_〇c(c〇Rll、_e(c))QRii、 -S(0)2N(R12)2及環烷基；各Ri 1係獨立選自氫、Cl _匚6烷某' Cs-Q環烷基、芳烷基或芳基（視情況被一或多個鹵基取 代）；且各R12係獨立選自氫或C! -c6院基。 另一組此式（I)化合物亞組係針對以下化合物，其中V為 -C(O)-; R2為Q-C!2羥烷基、C2_Cn羥烯基，各視情況被—或 138644.doc •37- 200940060 多個_基取代；R3為苯基，視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：齒基、氰基、硝基、羥基、 CVC6烷基、cvq三由烷基、q-Q三鹵烷氧基、烷基 磺醯基、-N(R12)2、-0(:(0)1111、-C(0)0Rn、-s(o)2n(r12)2及環 烷基；各R11係獨立選自氫、烷基、C3-C6環烷基、芳 烷基或芳基（視情況被一或多個_基取代）；且各R12係獨立 選自氫或心-仏烷基。 另一組此式（I)化合物亞組係針對以下化合物，其中V為 -C(O)-; R2為CVCu芳烷基，其中c7_c12芳烷基之芳基部份係 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自齒基、 CVC3烷基、-OR11、_c(0)ORii、Cl_c6=鹵烷基、環烷基及芳 基’而（^-Cu芳烷基之烷基部份係視情況被一或多個取代 基取代’取代基獨立選自羥基、齒基、-ORi 1及_〇c(〇)Rl!; R3為苯基’視情況被一或多個取代基取代，取代基選自下 列組成之組群：_基、氰基、硝基、羥基、Cl-C6烷基、 三鹵烷基、CVC6三鹵烷氧基、CVQ烷基磺醯基、-N(R12)2、 -0(:(0)1111、-c(o)〇Rii、4(0)^(1112)2及環烷基；各R11係獨立 選自氫、Ci-Q烷基、Q-C6環烷基、芳烷基或芳基（視情況 被一或多個鹵基取代）；且各R12係獨立選自氫4Ci_C6烷基。 另一組此式00化合物亞組係針對以下化合物，其中V為 -c(o)-;圮為^-仏烷氧基或C3_Ci2烷氧烷基，各視情況被_ 或夕個獨立選自鹵基或C：3 -C0環烧基之取代基取代；R3為笨 基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自下列組成 之組群.鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci -C：6烧基、q _c6三鹵 138644.doc -38^ 200940060 烷基、q-C：6三鹵烷氧基、CVQ烷基磺醯基、_N(Rl2)2、 -0C(0)Rn、-C(0)〇Rn、_S(0)2N(Rl2)2及環烷基；各r11 係獨立 選自氫、q-C6烷基、Cs-Q環烷基、芳烷基或芳基（視情況 被一或多個函基取代）；且各ru係獨立選自氫或〇1<6烷基。 另一組此式（I)化合物亞組係針對以下化合物，其中V為 -C(O)- ; R2為芳基，視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自鹵基、氰基、（^-(：3 烷基、-〇Rii、_c(〇)Ri 1、_〇c(〇)Rl!、 -C(0)0Rn、-CXCONCRUl、Cl_c6s 齒烷基、環烷基、雜環基、 芳基、雜芳基及雜芳基環烷基；r3為苯基，視情況被q_C6 二鹵烷基或Ci -C6三烷氧基取代；各Rl 1係獨立選自氫、 Q-Q烷基、q-C6環烷基、芳烷基或芳基（視情況被一或多 個鹵基取代）；且各RU係獨立選自氫或。-。烷基。 另一組此式（I)化合物亞組係針對以下化合物其中v為 -C(O)-;以為^-心2雜芳基，視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：^基、氰基、_基、硫網基、 OR11' -C(0)〇R11 > -C(0)N(R12)2 視情況被q -C6三齒烧基或
Cj -C3 院基、-OR11、-C(〇)Ri 1、1、 及Q -C6三_烷基；R3為苯基，視情 q -C6二鹵烷氧基取代；各Rl丨係獨立選自氫、& <6烷基、 c3-c6環烧基、芳燒基或芳基（視情況被—或多㈣基取 代）；且各Rl2係獨立選自氫4Cl-c6烷基。
138644.doc .39- 200940060 嘍唑基及嗒畊基。 另一組此式（I)化合物亞組係針對以下化合物，其中v為 -C(O)-; R2為(^乂:丨2雜環基、（：3_Ci2雜環基烷基或c3_Ci2雜芳 烷基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自下列 組成之組群：鹵基、氰基、酮基、硫酮基、Ci_C3烷基、_〇Rl i、 -CXCOR11、-OCCCOR11、-C(0)0R11、三鹵烷 基；R3為苯基，視情況被_基、Ci_C6三函烷基或Ci_C6三鹵 烷氧基取代；各R1〗係獨立選自氫、Ci_C6烷基、C3_C6環烷 基、芳烷基或芳基（視情況被一或多個鹵基取代）；且各Rl 2 係獨立選自氫或Cl _C6烷基。 在如上述之式（I)化合物組群中，式①化合物之另一個亞 組係針對以下化合物，其中x與y各為丨；V為_c(0)_; w為 -C(0)N(Ri)-; Ri為氫、甲基或乙基；R4與r5各獨立選自氫、 氟基、氯基、甲基、甲氧基及三氟甲基；aR6,R6a，R7，R7a R,R ,R及R9a各獨立選自氫或(^_c3烧基。 在化合物之此亞組中，一組式①化合物係針對以下化合 物，其中R2為C3_Cl2環烷基或C4_Cn環烷基烷基，各視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自下列組成之組群： -OR11、q-C3烷基、Cl_C6三齒烷基或芳基；R3為笨基，視情 況被一或多個取代基取代’取代基選自齒基、三齒烷 基及q-C6三齒烷氧基所組成之組群；且各Rll係獨立選自 氫、q-c：6烷基、q-c：6環烷基、芳基或芳烷基。 另一組此式（I)化合物亞組係針對以下化合物，其中圮為 CVC〗2烷基、c：2_Ci2烯基、Ci_Q烷氧基或q-Cu烷氧烷基， 138644.doc • 40· 200940060 其每一個係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自下 列組成之組群：_基、氰基、嗣基、硫酮基、^ _C3烧基、 -OR11、、-〇c(o)Rii、-C(〇)〇Rii、_c(0)N(Rl 2 )2、_N(Rl 2 )2、 q-C6三由烷基、環烷基及芳基；R3為苯基，視情況被_基、 Q -Ce二鹵烧基或c〗-C6三齒烧氧基取代；各RI1係獨立選自 氫、q-Q烷基、Cs-C：6環烷基、芳烷基或芳基（視情況被— 或多個豳基取代）；且各Ri2係獨立選自氫或C〗_C6烷基。 另一組此式（I)化合物亞組係針對以下化合物，其中圮為 G-C!2芳烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自下列組成之組群：鹵基、氰基、酮基、硫酮基、Ci _匸3燒 基、-OR"、-C(0)R"、-〇C⑼R"、_C(〇)〇Rll、_c(〇摩^ -n(r12)2、Cl_C6三鹵烷基、環烷基及芳基；R3為苯基，視情 況被鹵基、Ci -C6三_烷基或q _(：6三鹵烷氧基取代；各Rl! 係獨立選自氫、Ci-C：6烷基、Q-C6環烷基、芳烷基或芳基（視 情況被一或多個鹵基取代）；且各係獨立選自氫或Cl 院基。 在如上文發明内容中所提出之本發明另一項具體實施例 中，另一組式（I)化合物係針對以下化合物，其中乂與7各為 1 ; V 為-c(0)- ; W 為·Ν(β)(：(0)- ; R1 為氫、甲基或乙基；r2 為環丙基乙基或環丙基甲基；r3為笨基，視情況被一或多 個取代基取代，取代基選自氟基、氯基及三氟曱基所組成 之組群；R4與R5各為氫；且於，於3，厌7，尺7%118，圮3，圮及圮& 各為氫。 在如上文發明内容中所提出之本發明另一項具體實施例 138644.doc -41- 200940060 中，另一組式（I)化合物係針對以下化合物，其中乂與^各為 1; V為-C(0)-; W為-N(R1)C(0>; Ri為氫、甲基或乙基；r2 為4<6烷基，視情況被_c(〇)〇Rll取代；r3為苯基，視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自氟基、氯基及三氟曱 基所組成之組群；R4與R5各為氫；R6，R6aR7，R7a,R8,R8a，R9 及R9a各為氣；為氫、甲基、乙基或u_二甲基乙基。 在如上文發明内容中所提出之本發明另一項具體實施例 中，另一組式（I)化合物係針對以下化合物，其中乂與7各為 1 ; V 為-C(O)- ; W 為-N(Ri)C(0)- ; Ri 為氫、甲基或乙基；r2 為2-苯基乙基或3-苯基丙基，其中苯基係視情況被一或多個 獨立選自氣基、氟基或-〇Ri〗之取代基取代；R3為苯基，視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自氟基、氣基及三 氟甲基所組成之組群；R4與R5各為氫；r6，r6 a，r7 r7 a r8 R9及各為氫；且Rn為氫、甲基、乙基或丨^二曱基 乙基。 在如上文發明内容中所提出之本發明另一項具體實施例 中，另一組式（I)化合物係針對以下化合物，其中乂與丫各為 1 ; V為-C(o)- ; W為巧❸如敗)-;R1為氫、甲基或乙基；r2 為環丙基乙基、環丙基甲基或環戊基乙基；R3為苯基，視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自氟基、氯基及三 氟曱基所組成之組群；R4與R5各獨立選自氫、氟基、氣基、 甲基、甲氧基及三氟曱基；且R6, R6a，r7, R?a，R8, RSa, R9及 圮3各為氫。 在如上文發明内容中所提出之本發明另一項具體實施例 138644.doc -42· 200940060 中’另-組式(i)化合物料對以下化合物，其巾各 nvic(0)nc(0)N(Rl)_;RlM、Mu&;R2 為Cl-C6烧基；R3為苯基，視情況被-或多個取代基取代， 取代基選自氟基、氯基及三氣甲基所組成之組群；r^r5 • 各獨立選自氯、氣某^、务I m « ' 祕氣基、甲基、甲氧基及三氟曱基； 且RO'R'R8，，及R9a各為氫。 在如上文發明内容中所提出之本發明另一項具體實施例 巾’另-組式(1)化合物係針對以下化合物，其中各為 1; v為-C(0>; W^C(0)N(RI)_; R1為氯甲基或乙基；R2 為3-苯基丙基；R3為苯基’視情況被—或多個取代基取代， 取代基選自氟基、氣基及三I曱基所組成之組群；HR5 各獨立選自氫、氟基、氣基、甲基、甲氧基及三I甲基； 在如上文發明内容中所提出之本發明另一項具體實施例 中，一組式（I)化合物係針對以下化合物，其中各為^ e v^c(0)-; w^N(Rl)c(〇 難…各 為氫或 Cl-C6 院基；r2 係選自下雜成之組群：C3_Ci々基、（V(^基、㈣2 減基、c3-c12羥烯基、c3_Ci2烷氧烷基、c3'環烷基、 C4_c12環錄烧基、（：3(12雜環基、C3_Ci2雜環基烧基、芳 . 基、C7-Cl2芳烷基、Cl-Cu雜芳基及C3-C12雜芳烧美；各尺2 係視情況被-或多個取代基取代，取代基選自下列組成之 組群：齒基、酮基 '硫酮基、Ci_c3烷基、_〇Rll、_c(〇)〇Rii、 cvcp Μ基、環絲、雜環基、芳基、㈣基及雜芳基 環烧基；R3係選自下列組成之組群：C3_C12炫基、C3_Ci2稀 138644.doc -43· 200940060 基、c3-c12羥烷基、C3-CI2.烯基、c3_cl2烷氧基、CyC 烷氧烷基、環烷基、CVC!2環烷基烷基、芳基、 芳烷基、q-c!2雜環基、cvc!2雜環基烷基、Ci_Ci2雜芳美 及Cg-Cu雜芳烷基；其中各上述R3基團係視情況被一或多個 取代基取代，取代基選自下列組成之組群·· Cl _C6烷基、q七 三南烷基、（VQ三函烷氧基、cvc：6烷氧基、Ci_Q烷基磺醜6 ' 基、齒基、氰基、硝基、羥基、_N(Rl2)2、_c⑼0R11、 -S(0)2N(R12)2、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及雜芳基環 烷基；R4與R5各獨立選自氫、氟基、氣基、曱基、甲氧基 ❹ 及三氟甲基；^，^"，^，^^圮尺^妒及尺“各獨立選自氫 或<^-(：3烷基；或R6與R6a 一起，或r7與R?a 一起為酮基，同 時其餘R6, R6% R7, R'圮，RSa，圮及R9a各獨立選自氫或 q-C3 烷基·，或 R6, Rh，R7 及 R"7a 之一，與 R8, RSa，R9 及 R9a 之 一，一起形成伸烷基橋基，同時其餘R6，R6a，R7,R7a,R8，R8a R9及R9a各獨立選自氫或Ci_C3烷基；各Rll係獨立選自氫、 Q-C：6烷基、Q-C6烷基、芳基或芳烷基；且各Rls係獨立選 0 自氫或烷基。 在此組式（I)化合物中，化合物之一個亞組係針對以下化 · 合物，其中R2為C^C!2環烷基或C4_Ci2環烷基烷基，各視情 . 況被一或多個取代基取代，取代基選自_〇Rll、Ci—q烷基或 芳基所組成之組群；R3為苯基，視情況被一或多個取代基 取代，取代基選自齒基、Cl_c6三齒烧基及Ci_C6三齒烷氧基 所組成之組群；且各Rn係獨立選自氫、烷基、c3_c6 138644.doc -44 - 200940060 環炫基、芳基或芳燒基。 此組式（I)化合物之另一個亞組係針對以下化合物，其中 R為C7 -C!2芳炫基，視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自鹵基、-OR11或Cl -A烷基所組成之組群，· R3為苯基，視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自自基、Ci_c6三南 烷基及q-C：6三齒烷氧基所組成之組群；且Rll係獨立選自 氫、q-Q烷基、q-C：6環烷基、芳基或芳烷基。 此組式（I)化合物之另一個亞組係針對以下化合物，其中 R2為芳基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_ 基、-OR"或CVC3烧基所組成之組群；r3為苯基，視情況被 -或多個取代基取代，取代基選㈣基、^6三錢基及 q-C6三鹵烷氧基所組成之組群；且各Rll係獨立選自氫、 q-Q烷基、q-C6環烷基、芳基或芳烷基。 此組式（I)化合物之另一個亞組係針對以下化合物，其中 R2為CVCu烷基、C3-Cu羥烷基或烷氧烷基，各視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、_〇r11或 •C⑼OR"所組成之組群；r3為苯基，視情況被一或多個取 代基取代’取代基選自i基、絲及三函烧 氧基所組成之組群；且各Rn係獨立選自氫、C〗_C6烷基、 C3 -C6環院基、芳基或芳燒基。 在如上文發明内容中所提出之本發明另—項具體實施例 中，另一組式（I)化合物係針對以下化合物，其中父與丫各為 1 ·，V為-c(o>; W為-N(R1)C(0)N(R1)_;各以為氫、甲基或乙基； R2為苄基·’ R3為笨基，視情況被一或多個取代基取代，取 138644.doc -45- 200940060 代基選自氟基、氯基及三氟甲基所έ 士、 Τ丞所組成之組群；R4與R5各
獨立選自氫、氟基、氣基、甲基、甲备I 甲氧基及三氟甲基；且 在如上文發明内容中所提出之本發明另一項具體實施例 中，另-組式（I)化合物係針對以下化合物，其中各為 1; V為-C(O)-; W為-NCRiXXC^NCRi)-;各尺1為氫、甲基或乙基； R2為戊基；R3為苯I ’視情況被_ & h固取代基取代，取 代基選自U、氣基及三敗曱基所組成之組群；^㈣各 且 獨立選自氫、氟基、氯基、曱基、曱氧基及三氟甲基 ^，…，^，…，…，…，圮及广各為氫。 ' 在如上文發明内容中所提出之本發明另—項具體實施例 中，一組式（I)化合物係針對以下化合物，其中乂與丫各獨立 為1; V為-C妒。)H; W為-N(R1)C(0)_;各以為氫或Ci_Q烷基； R2係選自下列組成之組群：C7_Cl2烷基、C2_Ci2烯基、C7_Ci2 羥烷基、CyCn羥基烯基、Cl_Cl2烷氧基、C2_C]2烷氧烷基、 (：3-(：12環烷基、C4-C12環烷基烷基、Ci3_Ci9芳烷基、C3_C12 雜環基、Cs-Cn雜環基烷基、Cl_Cl2雜芳基及c3_Ci2雜芳烷 基’·各R2係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自下 列組成之組群：鹵基、氰基、酮基、硫酮基、^ _C3烷基、 -OR11 ' ^(Ο)Κ11 ' -OC^R11 > -C(0)0R11 > -C(0)N(R12)2 . ^(R1 2)2 . q-c：6三鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及雜芳基 環烷基；R3係選自下列組成之組群：Ci_Ci2烷基、C2_Ci2烯 基、（：2-(：12羥烷基、c2-c12羥烯基、（^-(：12烷氧基、c2_Ci2 烷氧烧基、C3 2環烷基、C：42環烷基烷基、芳基、c7 _Ci 2 138644.doc -46· 200940060 芳烷基、（VCu雜環基、雜環基烷基、Ci_Ci2雜芳基 及C3 -Cl 2雜芳烧基；各R3係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、 磺醯基、-N(R12)2、_〇C(〇)Rl]、_c(〇)〇Rll、s(〇)2N(r、、環 烷基、雜環基及雜芳基環烷基；R4與R5各獨立選自氫、氟 基、氯基、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或_N(RU)2 .
A R“，R' R' R'圮及心各獨立選自氫或Μ二 基；R10為氫或q-C：3烷基；各Rii係獨立選自氫、Ci-Q烷其、
CyC6環烷基、芳基或芳烷基；且各Rls係獨立選自氫或匸< 烷基。 ^ H 在此組式（I)化合物中，化合物之一個亞組係針對以下化 合物’其中¥為(：3(12環烧基或q_C12環燒基烧基，各視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自下列組成之組群7 南基、Q-C6三齒烷基、·οκη、€ι_〇3烷基或芳基；r3為苯基·， 視情況被多個取代基取代，取代基選自下列組成二且 群：函基、氰基、硝基、經基、Cl_C6垸基、％三幽院基、 (Vc6二齒烷氧基、Cl_Q烷基磺醯基、_n(r12\、、 -c(0)0r"、-S(0)2n(r12)2及収基·’各R11係獨立選自氫、c c 烧基、c3-q環絲、芳基或芳烧基；且各R12係獨立選^ 或^-心烷基。 式（I)化合物之上述組群、亞組及組合 ,, 0之特定具體實施 例，係於本文中揭示在下文所提出之實例中。 於一項具體實施例中，本發明之方法 邱計對治療及/或預 138644.doc -47- 200940060 防藉由硬脂醯基-CoA去飽和酶（SCD)，尤其是人類SCD (hSCD)所媒介之疾病，該疾病較佳為皮膚病症，譬如座瘡、 、’工斑痤瘡、皮脂漏皮膚、油性皮膚（別名皮脂漏）、皮脂漏 皮炎等’其方式是投予有效量之本發明化合物。 於本發明之進一步具體實施例中，係提供一種治療皮膚 病症之方法，該病症選自下列組成之組群：痤瘡、紅斑痤 瘡、皮脂漏皮膚、油性皮膚（別名皮脂漏）及皮脂漏皮炎， 及此等病症之任何組合’其中此方法包括對有需要之哺乳 動物投予治療上有效量之6_[4_(5_氟基_2_三氟甲基-苯甲醯 基）-六氫吡畊-1-基]塔唯_3•羧酸(2_環丙基_乙基）_醯胺。 本發明亦關於含有本發明化合物之醫藥組合物❶於一項 八體實施例中，本發明係關於一種組合物，其包含本發明 化合物在藥學上可接受之載劑中，且當被投予動物，較佳 為哺乳動物，最佳為人類病患時，其量可有效調制SCD活 性，或治療藉由SCD所媒介之皮膚病症，譬如痤瘡、紅斑 痤瘡、皮脂漏皮膚、油性皮膚（別名皮脂漏）及皮脂漏皮炎 等°於此種組合物之一項具體實施例中，在投予該本發明 化合物之前，病患可能在皮膚中具有提高之皮脂生產或皮 月曰腺之數目或大小，且本發明化合物係以有效降低該皮脂 生產或皮脂腺數目/大小之量存在。 本發明化合物之利用性與測試 本發明係關於化合物，醫藥組合物，及使用此等化合物 與醫藥組合物以治療及/或預防藉由硬脂醯基_c〇A去飽和 酶（SCD) ’尤其是人類SCD (hsCD)所媒介疾病之方法，該疾 138644.doc -48· 200940060 病較佳為皮膚病症，譬如痤瘡、紅斑痤瘡、皮脂漏皮膚 油性皮膚（別名皮脂漏）及皮脂漏皮炎等，其方式是對需要 此種治療之病患投予有效量之SCD_調制劑，尤其是抑制：。 』於本文中使用之，.紅斑痤瘡，，—詞為—種經認定之臨床術 語，用以描述症狀，包括在中央臉部及越過面頰、鼻子、 頸部、胸部或前額上之紅斑（潮紅與發紅），毛細管擴張（於 臉部上之表面血管之擴張）’紅色隆起丘療（小硬塊）與腹 ❹ ❹ 疱，紅色似砂粒眼睛，灼痛與刺傷感覺，及红色小 子（鼻贅疣）。 ' 於本文中使用之"皮脂漏皮膚"（或”皮脂漏皮炎一，為 一種經認定之臨床術語’用以描述症狀’包括在頭皮'臉 部及軀幹上之鱗狀、片狀、癢、紅之皮膚。 於本文中使用之"牛皮癬"一詞，包括非限制性實例，尋 常牛皮癖、㈣祕、牛皮癖腹癌、牛皮癬關節病及牛皮 癖紅皮症。 於本文中使用之：座瘡"—詞包括所有類型之座瘡。舉例 之非限制性痤瘡包括但不限於炎性痤瘡、非炎性座瘡、美 容痤瘡、夏令痤瘡、球形痤瘡、少女期痤瘡、結狀座瘡、 尋常痤瘡、化濃性汗腺炎(逆痤瘡）、惡性痤瘡、四分體痤 療、新生兒祕、老年痤瘡、機械痤瘡形式（純型痤瘡）、 具有超感染痤瘡（葡萄球菌屬）之毛囊炎、職業相關之痤瘡 (例如氯痤瘡）、黑頭粉刺（密閉粉刺）、白頭粉刺（開放粉刺） 及成人痤瘡(痤療具有粉刺、丘療、腹疱、節結狀，意即結 狀，結狀囊痤瘡）。 138644.doc -49- 200940060 本發明之具體實施例係提供治冑或預防皮膚病症之方 法’該病症譬如痤瘡、紅斑痤瘡、皮脂漏皮膚、油性皮膚（別 名皮脂漏）及皮脂漏皮炎等’其包括對動物’譬如哺乳動 物，尤其是人類病患投予治療上有效量之本發明化合物， 或醫藥組合物，其包含本發明化合物其中該化合物係調 制（較佳為抑制）SCD之活性，較佳為人類scdi。 ' 根據本發明之具體實施例，SCD活性之調制或抑制可使 - 用此項技藝中已知之任何檢測法測定，譬如下文實例33中 所述者。«地’本發明化合物在治療皮膚病症或疾病上 〇 之般價值可使用工業標準動物模式評估，以註實此等化 s物在/α療皮膚病症上之功效，譬如座瘡、紅斑痤瘡或皮 脂漏皮膚。 本發明化合物為孚9去飽和酶（例如SCD)之抑制劑，且可 ;化療或預防由於異常占_9去飽和酶（例如scD)活性而發 生之疾病與病症。 SCD所媒介之疾病或症狀亦包括多不飽和脂肪酸（PUFA) ;f*"或皮膚病症’包括但不限於濕療、痤瘡、紅斑痤瘡、❹ 皮月θ漏皮膚、牛皮癬、瘢瘤傷疤形成或預防，相關於自黏 膜產生或分泌之疾病，譬如單不飽和脂肪酸類、蠟酯類等。 - 於項較佳具體實施例中，本發明化合物可用以治療皮膚 病症或症狀，譬如痤瘡、紅斑痤瘡及皮脂漏皮膚。 於本專利說明書中所確認之化合物會藉由孕9去飽和酶， 譬如硬脂酿基_CoA去飽和酶1 (SCD1)，抑制各種脂肪酸類之 去飽和作用（譬如硬脂醯基-CoA之C9-C10去飽和作用）。因 138644.doc -50- 200940060 此’此等化合物會抑制各種脂肪酸類及其下游新陳代謝產 物之形成。這可能會導致硬脂醯基-CoA或棕櫚醯基_c〇AA 各種脂肪酸類之其他上游先質之蓄積；其可能會造成負反 饋圈環’造成脂肪酸新陳代謝作用上之整體改變。任何此 等結果均可能最後負責藉由此等化合物所提供之整體治療 利益。
典型上’成功之SCD抑制治療劑將符合一部份或全部下 列標準。口服使用性應在於或高於2〇%。動物模式功效係 低於約2毫克/公斤、1毫克/公斤或〇5毫克/公斤，而標的 人類劑量係在50與250毫克/70公斤之間，惟在此範圍外之 劑量可以接受（"毫克/公斤"係意謂被投予病患之每千克身 體質量之毫克化合物）。治療指數（或中毒量對治療劑量之 比例）應大於100。功效（當藉由IC5〇值表示時）應低於1〇 _ , 較佳係低於1 ，而最佳係低於50 _。IC5g係為達成SCD 活性之50%抑制作用所需要之化合物濃度。用於度量scd酵 素活性，較佳為老鼠或人類SCD酵素之任何方法，可用以 檢測化合物之活性。本發明化合物係在微粒體檢測中証實 IQo較佳係低於10 _，低於5 _，低於25 _，低於} _， 低於750nM ’低於5〇〇nM，低於250nM，低於loonjy[，低於 50 nM而最佳係低於20 nM。本發明化合物可顯示可逆抑 制（意即競爭性抑制），且較佳係不會抑制其他鐵結合蛋白 質。 本發明化合物作為SCD抑制劑之確認，係容易地使用 Brownhe等人，同前文出處中所述之S(：D酵素與微粒體檢測 138644.doc 51 · 200940060 程序達成。當在此項檢測中測試時，本發明化合物在 待測化合物濃度下具有低於50%殘留SCD活性，較佳係在⑴ //M待測化合物濃度下低於4〇%殘留SCD活性，更佳係在 "M待測化合物濃度下低於30%殘留SCD活性，而又更佳係 在10 //M待測化合物濃度下低於2〇%殘留SCD活性，於是証 實本發明化合物係為SCD活性之有效抑制劑。 ' 此等結果係提供在待測化合物與SCD之間分析結構-活 · 性關係（SAR)之基礎。某些尺基團傾向於提供更有效抑制化 合物。SAR分析係為熟諸此藝者目前可採用以確認本發明❹ 化合物較佳具體實施例作為治療劑使用之工具之一。 測試本文中所揭示化合物之其他方法，亦為熟請此藝者 易於取得。因此’此外，該接觸可於活體内達成。在一種 此類具體實施例中’本發明之化合物可被投予(較佳藉由局 部塗敷）患有皮膚病症及想要預防皮膚病症之病患。 於此種活體内過程之特殊具體實施例中，在該動物中， 於SCD1活性上之變化，係為活性上之降低，較佳為其中該 SCDi調制劑不會實質上抑制私去飽和酶、細去飽和酶或〇 脂肪酸合成酶之生物學活性。 可用於化合物評估之模式系統可包括但不限於利用肝臟 ' 微粒體#如知自老鼠。測定本發明化合物活體内功效之 另種適田方法，係為間接地度量其對於抑制SCD酵素之 衝擊’其方式是在化合物投藥後，度量病患之去飽和指數。 去飽和心富被採用於本專利說明書中時，係意謂當從 特疋組織試樣度量時，關於SCD酵素，產物除以受質之比 138644.doc •52· 200940060 例。迳可使用二個不同方程式18:ln_9/18:〇 (油酸除以硬脂 酸）’ 16.1n-7/16.0 (棕櫚油酸除以棕櫊酸）；及/或+ 18.1η-7/16.0 (度里所有產物，16:〇去飽和作用除以16:〇受質） 計算。去飽和指數主要係在肝臟或血漿三酸甘油酯中度量， 但亦可在得自多種組織之其他經選擇之脂質離份中度量。 去飽和4曰數 般而舌，係為血漿脂質剖析之一種工具。 在進行本發明之程序時，當然應明瞭的是，對特定緩衝 劑、媒質、試劑、細胞、培養條件等之指冑，並非意欲成 為限制，而是欲被解讀以包括所有相關物質，其係為一般 热6曰此藝者明瞭為在其中提出該討論之特^環境中所令人 感興趣或有價值者。例如，經常可以一種緩衝系統或培養 基替代另一種，而仍然達成類似（若不相同時）結果。熟諳 此藝者將具有此種系統與操作法之足夠知識以致能夠在 無需過度實驗下騎此種取代，其將最適宜地在使用本文 中所揭示之方法與程序中充當其目的。 本發明之醫藥組合物與投藥 本發明亦關於含有本發明化合物之醫藥組合物。於一項 、實施例中，本發明係關於組合物，其包含本發明化合 物在藥學上可接受之載劑中。本發明之化合物或組合物可 以任何適當劑型製成，包括口服劑型、注射液（例如皮下） 及局部劑型(例如溶液、洗劑、乳膏、糊劑、乳化液、懸浮 液等）。若針對局部應用製備，則組合物可進—步包含供皮 膚穿透之增強劑’譬如SEPA 09τΜ或二乙二醇單乙基醚 ，或transcutolTM)。在此種製備中，本發明化合物係 138644.doc -53- 200940060 在足以達成SCD之調制或抑制之量或濃度中。 可用於此處之醫藥組合物可含有藥學上可接受之载劑， 包括任何適當稀釋劑或賦形劑，其包含任何藥劑，其本身 不會引致對於接受該組合物之個體有害之抗體產生且其 可被投予而無不當毒性。藥學上可接受之載劑包括但不限 於液體，譬如水、鹽水、甘油及乙酵等。藥學上可接受載 ·· 劑、稀釋劑及其他賦形劑之充分討論，係呈現於Remington : 氏醫藥科學（Mack出版公司，N J，現行版本）。 熟諳此藝者知道如何決定化合物之適當劑量，供使用於 ❽ 治療意欲涵蓋於本文中之疾病與病症❶治療劑量一般係在 人類中，以衍生自動物研究之初步証據為基礎，經過劑量 範圍研究確認。劑量必須足以造成所要之治療利益，而不 會對病患造成不期望之副作用。對動物之較佳劑量範圍為 0.001毫克/公斤至10,000毫克/公斤，包括05毫克/公斤、1() 毫克/公斤及2.0毫克/公斤，惟此範圍外之劑量可以接受。 服藥時間表可為每天-次或兩二欠，惟較經常或較不經常或 許可令人滿意。 ❹ 熟諳此藝者亦熟悉決定投藥方法（口服、靜脈内、吸入、 皮下、局部等）、劑型、適當醫藥賦形劑及相關於對有需要 之病患傳輸化合物之其他事項。 在本發明之一種替代用途中，本發明化合物可用於活體 外或活體内研究’作為舉例劑，供比較目的，以發現其他 亦可用於治療或保護以防止本文中所揭示各種疾病之化合 物〇 138644.doc •54- 200940060 【實施方式】 本發明化合物之製備 應明瞭的是，於下文說明中，所描繪化學式之取代基及/ 或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物時才可 . 允許。 熟諳此藝者亦應明瞭的是，在下文所述之方法中，中間 化合物之官能基可能必須藉由適當保護基保護。此種官能 基包括羥基、胺基、酼基及羧酸。對羥基之適當保護基包 ® 括三烷基矽烷基或二芳基烷基矽烷基（例如第三-丁基二曱 基秒烧基、第三-丁基二苯基碎烧基或三曱基碎炫基）、四 氫哌喃基、苄基等。對胺基、曱脒基及胍基之適當保護基 包括第三-丁氧羰基、苄氧羰基等。對巯基之適當保護基包 括-C(0)-R”（其中R”為烷基、芳基或芳烷基）、對-甲氧基苄 基、三苯甲基等。對羧酸之適當保護基包括烷基、芳基或 芳烷基酯類。 _ 保護基可根據標準技術加入或移除，其係為熟諳此藝者 9 所習知，且如本文中所述。 保護基之使用係詳細描述於Green，T.W.與P.G.M. Wutz,身V4· 合竑之保護差（1999),第3版，Wiley中。保護基亦可為聚合體 樹脂，譬如Wang樹脂或氯化2-氯基三苯甲烧樹脂。 熟諳此藝者亦應明瞭的是，雖然本發明化合物之此種保 護衍生物本身可能未具有藥理學活性，但其可被投予哺乳 動物，接著在身體中經生物代謝，以形成具藥理學活性之 本發明化合物。此種衍生物可因此被描述為”前體藥物"。 138644.doc •55- 200940060 本發明化合物之所有前體藥物係被包含在本發明之範圍 内。 下列反應圖式係說明製造本發明化合物之方法。應明瞭 的是，熟諳此藝者將能夠藉類似方法或藉熟諳此藝者已知 之方法製造此等化合物。一般而言，起始成份可得自一些 來源，譬如 Sigma Aldrich、Lancaster 合成公司、Maybridge、Matrix 科學、TCI及美國Fluorochem等，或根據熟諳此藝者所已知之 來源合成（參閱，例如高等有機化學：反應、機制及結構，第 5版（Wiley, 2000年12月））或按本發明中所述製成。 一般而言，本發明之式（I)化合物，其中W為-I^R1 )C(0)-， 可按照反應圖式1中所述之一般程序合成。 反應圖式1
N—NH (100)
X—V一R3 (105) r5 R6R7
138644.doc -56- 200940060
供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得，或可根據 熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備。 一般而言，本發明化合物係在上述反應圖式中製備，如下 述： 化合物101.式（100)羧酸可按照熟諳此藝者所已知之標準 程序，容易地轉化成式（101)之酯。 化合物102·將上文所獲得之式（1〇1)化合物與氣化磷醯之 混合物小心地加熱至回流，歷經2_8小時。然後，使反應混 合物冷卻，並移除過量氯化磷醯。接著，將殘留物倒入冰 水中。藉過濾收集所獲得之沉澱物，以飽和NaHC〇3及水洗 滌，然後乾燥而產生式（1〇2)化合物。 化合物104.使式（1〇2)化合物（1當量）與式（1〇3)化合物（3 當量）在溶劑譬如N，N-二曱基甲醯胺或乙腈中之混合物，回 流1-4小時。然後，於真空中移除溶劑。使殘留物溶於溶劑 中’譬如二氣甲烷或醋酸乙酯。將所形成之溶液以水、鹽 水洗務’接著脫水乾燥。使有機相在真空中濃縮，而得式 (104)化合物。 化合物106.於式（104)化合物（1當量）在溶劑譬如二氣曱 烧、曱笨或THF中之經攪拌溶液内’添加式（1〇5)之氣化物 或》臭化物（1當Έ)之溶液’於驗存在下，譬如三乙胺或JJOnig 氏鹼，在o°c下。將所形成之混合物於環境溫度下擾拌6_18 138644.doc -57- 200940060 小時，然後，以水使反應淬滅。將有機相以水、鹽水洗滌， 脫水乾燥，接著在真空中濃縮，而得式（1〇6)之產物，使其 藉層析或結晶化作用進一步純化。 化合物107.使上文所獲得式（106)化合物之溶液溶於適當 溶劑中，並使此酯於熟諳此藝者已知之標準條件下轉化成 羧酸，以獲得式（107)羧酸。 式（I)化合物·於式（1〇7)化合物（1當量）在溶劑譬如二氣 甲烧、曱苯或THF中之溶液内，添加驗，譬如三乙胺或Hunig 氏鹼（2·5當量），接著添加偶合劑，譬如Ν·(3_二曱胺基丙 基）-Ν1-乙基碳化二亞胺（1.1當量）。將所形成之混合物攪拌15 分鐘至一小時，並添加式（1〇8)胺（1.1當量）。將混合物授拌 8-24小時’然後以水洗蘇’脫水乾燥，及在真空中濃縮。 藉管柱層析或自適當溶劑結晶純化’提供式（I)化合物。 或者，本發明之式（I)化合物，其中W為_N(Ri )c(0)-，可按 照反應圖式2中所述之一般程序合成。 138644.doc 58- 200940060 反應圖式2
式(I) ❹ 供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得，或可根4 熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備 -般而言，本發明化合物係在上述反應圖式 述： 化合物111.於式（109)經取代之6_氣基嗒畊基羧酸〇 ♦ 量）在溶劑譬如二氣甲烷、甲苯或THF中之溶液内，添2 鹼，譬如三乙胺或Hunig氏鹼（2.5當量）’接著添加偶合劑， 譬如N-(3-二甲胺基丙基）-ΚΓ-乙基碳化二亞胺（11當量）。將所 形成之混合物攪拌15分鐘至一小時，並添加式（11〇)胺]舍 138644.doc -59- 200940060 量）。將混合物攪拌8-24小時，然後以水洗滌，脫水乾燥， 及在真空中濃縮。藉管柱層析或自適當溶劑結晶純化，提 供式（111)化合物。 化合物113.使式（ill)化合物（1當量）與式（112)化合物（3當 量）在溶劑譬如N，N-二曱基曱醯胺或乙腈中之混合物回流 1-4小時。然後，於真空中移除溶劑。使殘留物溶於溶劑中， 譬如二氣曱烷或醋酸乙酯。將所形成之溶液以水、鹽水洗 滌’接著脫水乾燥。使有機相在真空中濃縮，而得式（H3) 化合物。 式（I)化合物.於式（113)化合物（1當量）在溶劑譬如二氯 甲烷、曱苯或THF中之經攪拌溶液内，添加式（114)之氣化物 或溴化物（1當量）之溶液，於鹼存在下，譬如三乙胺或1^11每 氏鹼在〇 c下。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌6_18 、時接著，以水使反應淬滅。將有機相以水、鹽水洗滌， 脫欠乾燥’然後在真空中濃縮’而得式①化合物，使其藉 層析或結晶化作用進一步純化。 或者，本發明之式（1)化合物，其中w^c(〇)n(r1)_，可按 照反應圖式3中所述之一般程序合成。 138644.doc 200940060 R6 R7 r6uJ)匕的 反應圖式3 + R9a-^T|^R8a X …〜：A^R7a (115) (116) R^"R8a (117)
伢上迹反應圖式用之起 巧始物質係為 / 熟諳此藝者已知之方法曳藉購可得，或可根揭 一 乃沄次藉由本文中所揭示之方法製備。 一般而言，本發明化合物係在上述反應圖式中劁 谓，如下 述： 138644.doc • 61 - 200940060 化合物117.於式（115)胺（1當量）在溶劑譬如二氣甲烷或
曱苯中之經攪拌溶液内，添加式（116)之氣化物或溴化物G 當量）在溶劑譬如二氣曱烷或甲苯中之溶液，於鹼存在下， 譬如二乙胺或Hunig氏鹼。將所形成之混合物於環境溫度下 攪拌一段適當時期，然後，以水使反應淬滅。將有機相以 水、鹽水洗滌，脫水乾燥，接著在真空中濃縮，而得式（117) 之產物。 -· 化〇物118.使上文所獲得式（117)化合物之溶液溶於適當 浴劑中，並於標準去除保護條件下移除保護基R，，譬如水 0 解作用或氫化作用，以獲得式（118)胺。 化合物120.將式（119)氯基嗒畊（1當量）與上文所獲得之 式（118)胺（1·5當量）在適當溶劑中之混合物，於回流下加熱 4-24小時。於反應混合物中添加鹼性溶液，譬如溶液。 藉由有機溶劑譬如二氯甲烷或醋酸乙酯，萃取水層。使合 併之有機相脫水乾燥，然後蒸發至乾涸。使粗製化合物藉 管柱層析或結晶化作用純化，而得式（12〇)化合物。 式（I)化合物 ❹ 方法A.於式（120)化合物（1當量）在溶劑譬如二氣甲烷、 乙恥或甲苯中之經攪拌溶液内，添加式⑽)化合物G當量）·· 之/合液，於鹼存在下，譬如三乙胺或Hunig氏鹼（1當量），在 〇 C下將所开》成之混合物於環境溫度下擾拌8_24小時，然 後，以水使反應淬滅。將有機相以水、鹽水洗滌，脫水乾 燥’接者在真空中濃縮。進一步藉管柱層析或自適當溶劑 結晶純化’提供式（I)化合物。 138644.doc -62· 200940060 方法B.於式（122)羧酸（1當量）在溶劑譬如二氣甲烷、甲 苯或THF中之溶液内，添加鹼，譬如三乙胺4Hunig氏鹼(25 當量），接著添加偶合劑，譬如（3-二甲胺基丙基）乙基碳化 一亞胺（1.1當量）。將所形成之混合物攪拌15分鐘至一小時， 並添加式（120)之胺（U當量）^將混合物於環境溫度下攪拌 8-24小時，然後以水洗滌，脫水乾燥，及在真空中濃縮。 藉管柱層析或自適當溶劑結晶純化，提供式①化合物。 e 或者，本發明之式（IV)化合物，可按照反應圖式4中所述 之一般程序合成。
反應圓式4
(120) R2—NCO (123) CDI, R1R2NH (124)
供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得，或可根據 ^諳此藝者已知之方法錢由本文中所揭示之方法製備。 -般而言，本發明化合物係在上述反應圖式中製備，如下 138644.doc -63- 200940060 述： 式（TV)化合物： 方法C.於式（120)化合物（1當量）在無水溶劑譬如DIvip中 之經攪拌溶液内’添加式（123)異氰酸酯（3當量），接著將混 合物加熱至6〇-8(TC，歷經4-24小時。使混合物在真空中濃 縮。使粗產物藉管柱層析或自適當溶劑結晶純化，提供式 · (IV)化合物。 : 方法D.將式（120)化合物（1當量）慢慢添加至幾基二 咪唑（1·5至2.5當量）在無水溶劑譬如二氯甲烷中之冰冷溶 0 液内。然後，使溫度升高至環境溫度，並將反應混合物再 攪拌2-8小時。接著，將式（124)之胺（1當量）添加至反應混合 物中，將其在氮大氣及環境溫度下攪拌過夜。然後，將反 應混合物以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌’使溶液濃縮並藉 急驟式管柱層析純化’而得式（IV)化合物。 雖然任何熟諳此藝者均能夠根據上文所揭示之一般技術 製備本發明化合物，但關於本發明化合物合成技術之更特 定細節’為方便起見’係提供於本專利說明書中之別處。〇 再一次，被採用於合成之所有試劑與反應條件均為熟諳此 藝者所已知，且可得自一般商業來源。 ， 製備1 2-環丙基乙胺之合成 於下，將濃硫酸（20·66毫升）逐滴添加至氫化鋰鋁（764 4 毫莫耳）在800毫升無水乙醚（4〇毫升）中之經激烈攪拌懸浮 液内’歷經至少2小時期間。將反應混合物溫熱至環境溫 138644.doc -64- 200940060 度，並攪拌1小時，且逐滴添加環丙基乙腈（246 5毫莫耳）在 100毫升無水乙醚中之溶液。將所形成之混合物加熱至回 流，歷經2小時，然後冷卻至(TC，小心地以碎冰使反應淬 滅。添加38克NaOH在350毫升水中之溶液，並將有機層自 所形成之氫氧化鋁沉澱物傾析。將沉澱物充分地以乙醚（3χ 6〇〇毫升）洗滌。合併所有含醚萃液，以無水Na2S04脫水乾 燥，並蒸餾出溶劑，而得172.5毫莫耳2-環丙基乙胺，為無 色液體（沸點〜100-108。(：）。產率70%. 製備2 6-氣基嗒畊-3-羧酸之合成 於3·氯基-6-甲基嗒啫（155.6毫莫耳）在14〇毫升濃硫酸中之 經機械攪拌溶液内，慢慢添加微細粉末狀重鉻酸鉀（55·4〇 克），溫度係保持低於50°C。添加完成時，於5〇它下再持續 攪拌4小時。然後，使黏稠深綠色液體冷卻，並小心地添加 碎冰。將反應混合物以醋酸乙酯（6χ4〇〇毫升）萃取。將醋酸 乙酯萃液合併，以無水>^23〇4脫水乾燥。使溶劑在真空中 浪縮，而產生稍微地帶有紅色之6_氣基嗒畊_3_羧酸（1〇6 6毫 莫耳）。將此物質使用於下一反應，無需進一步純化。產率 69%.炼點 145 C (分解）.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13.1, 8.20, 8.05. 製備3 6-氯基嗒啩-3-羧酸(2_環丙基乙基）醯胺之合成 於6-氯基嗒畊-3-羧酸（158毫莫耳）在二氯甲烷(95毫升）中 之溶液内，於氮大氣及環境溫度下，添加二異丙基乙胺（46 7 138644.doc •65- 200940060 毫莫耳）、1-羥基苯并三唑單水合物（23 7毫莫耳^及^斤二甲 胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺（23·7毫莫耳）。將所形成之混合 物攪拌15分鐘，並添加2-環丙基乙胺（2〇 2毫莫耳）。於攪拌 36小8^後，將反應混合物在環境溫度下以二氯甲烧（1〇〇毫 升）稀釋，接著以水洗滌，及以無水Ν々8〇4脫水乾燥。於真 空中移除溶劑。經由管柱層析純化（在己烷中之3〇%醋酸乙 酯）’提供標題化合物（8.70毫莫耳）。產率55% 製備4 6_氣基嗒畊-3-羧酸(3-甲基丁基）醯胺之合成 ❹ 將6-酮基-1,6-二氫嗒畊_3_羧酸單水合物（316克；2〇 〇毫莫 耳）、二甲基甲醯胺（0.5毫升）及二氯化亞硫醯（5_7毫升）在氯 仿（70毫升）中之混合物，保持在”-的艽下過夜。將反應混合 物在真空中蒸發至乾涸。使固體殘留物溶於二氣甲烷（7〇毫 升）中，並於環境溫度下逐滴添加至3_曱基丁胺（3〇毫莫耳， 2.7毫升）與三乙胺（5毫升）在二氣甲烷（15〇毫升）中之混合 物内。將混合物攪拌30分鐘，相繼以1〇% Ηα溶液、飽和 NaHC03及水洗滌，接著以MgS〇4脫水乾燥。使最後化合物❹ 自醚：己烷（5:1)(19.76毫莫耳）藉再結晶單離。產率：98%. 製備5 [4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡畊小基】(2三氟甲基苯基）甲酮之 合成 A.於l-Boc-六氫峨喷_克，1〇5毫莫耳）在二氯甲烷⑼ 毫升）中之經攪拌溶液内，在〇。〇下，於三乙胺存在下（3毫 升）’以二氣甲烷溶液’添加氣化2-三氟曱基苯甲醯（2.09克， 138644.doc -66 - 200940060 1〇·0毫莫耳）。將所形成之混合物於環境溫度下授拌18 時，然後以水(25¾升）使反應淬滅。將有機相以水、飽和、 關絲，以MgS〇4脫水乾燥，接著在真空中濃縮，而得^ 要之產物’為淡黃色固H，使用於下_步驟反應， 一步純化。
❹ B. 將上文所獲得之化合物（1〇毫莫耳）在5〇毫升三氟醋 酸與二氣甲院之1:4混合物中之溶液，於環境溫度下搜掉: 小時。於真空中濃縮後’使殘留物溶於二氣甲烷⑽毫升) 中，並相繼以1NNaOH(10毫升）、水 '飽和，接著 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而產生六氫吡 畊-1-基-(2-三氟甲基苯基）甲酮，為淡黃色油。藉由將醚中之 10毫升2N HC1與100毫升無水醚添加至化合物在1〇毫升二 氣曱烷中之溶液内，使此油轉化成Ηα鹽。過濾所形成之白 色固體’並乾燥，而產生HC1鹽。 C. 將3-胺基-6-氣基嗒畊（0.648克，5.00毫莫耳）與上文所獲 得之HC1鹽（7.5毫莫耳）之混合物在15(rc下加熱24小時。於 反應混合物中，添加10毫升1N Na〇H與1〇〇毫升二氣甲烷， 並將水層以100毫升二氣曱烷萃取兩次。將合併之有機相以 Na2S〇4脫水乾燥，蒸發至乾涸。使粗製化合物藉急驟式層 析純化，而得標題化合物，為黃色固體。 製備6 (5-氟基-2-三氟甲基苯基）六氫吡，井+基甲酮之合成 A·於1-苄基六氫吡畊（4 65克，4.58毫升，26.4毫莫耳）在 二氣甲烧（200毫升）中之溶液内，於〇。〇下添加二異丙基乙胺 138644.doc -67- 200940060 (4.65克，6.2毫升’ 36.0毫莫耳），接著是氣化5氣基_2(三氟 曱基）苯曱醯（5.43克，3.63毫升，23.9毫莫耳）。將反應溶液 於環境溫度下攪拌16小時，然後以二氣曱烷（1〇〇毫升）稀 釋，及以水(3 X 1〇〇毫升）洗滌。於真空中移除溶劑後，獲 得產物（9_81克，定量產率），為黏稠油，將其使用於下一步 驟反應，無需進一步純化。 B.使黏稠油在甲醇（100毫升）中稀釋，並添加？0/(：(981毫 克）。將混合物在H2下攪拌16小時。於過濾後，使濾液在 真空中濃縮，而產生6.98克（94%)產物。 製備7 6-六氫吡畊-1-基-塔畊·3_羧酸(2_環丙基乙基）醯胺之合成 將六氫吡井（1.48克，17.2毫莫耳）與6_氣基嗒畊_3_羧酸 環丙基乙基）醯胺（1.29克，5.73毫莫耳）在乙腈（6〇毫升）中之 混合物，於回流下加熱16小時。使反應混合物冷卻後，使 膠黏物質以二氯甲烷（50毫升）稀釋，以水(2χ2〇毫升）洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥。於過濾後，使濾液在真空中濃縮。使粗 製物質藉管柱層析純化，以二氣甲烷（1〇〇%)，接著以甲醇： 二氣甲烧（1:9)溶離，獲得1.18克（75%)產物，為固體。 製備8 2-胺基-1-環丙基乙醇之合成 A.於環丙烷羧醛（1.00克，14.3毫莫耳）與硝基f烷（〇 765 克，14.3毫莫耳）在MeOH中之經攪拌混合物内，在下逐 滴添加NaOH (0.57克）在水中之溶液。將反應混合物保持攪 拌1小時’並使白色固體沉澱。然後，將冰醋酸（〇8〇7毫升） 138644.doc -68· 200940060 逐滴添加至此混合物中。將有機層以犍（3 χ 7毫升）萃取， 並以MgS〇4脫水乾燥，而產生2_硝基小環丙基乙醇，將其使 用於下一步驟反應，無需進一步純化。 B.使上文所獲得之硝基化合物溶於4毫升無水醚中接 • 著逐滴添加至氮化链紹（0·997克’ 26.3毫莫耳）在無水醚（3〇 毫升)中之經攪拌聚液内，於回流下H、時。再保持回流2 小時，然後添加2-丙醇（9毫升），接著添加飽和Ν&α溶液（3 毫升）。將混合物再攪拌20分鐘，然後以2-丙醇：醚（1:3)之 ® 混合物萃取。移除溶劑後，獲得2-胺基小環丙基乙醇，並使 用於下一步驟反應，無需進一步純化。 製備9 6-氣基嗒畊-3-羧酸(2_環丙基：羥乙基）醯胺之合成 於6-氯基嗒畊-3-羧酸(375毫克，237毫莫耳）在5毫升二氧 陸圜中之溶液内，添加二氣化亞硫醯（420毫克，3 56毫莫 耳）。將混合物回流4小時，並於真空中移除溶劑。將5毫 φ 升二氧陸圜中之2-胺基小環丙基乙醇（479毫克，4.73毫莫耳） 添加至殘留物中，接著添加三乙胺（G2毫升卜將混合物於 環境溫度下攪拌過夜。將水添加至混合物中，然後以醋酸 乙酯萃取。分離有機萃液，以水及鹽水洗滌；以Na2S〇4脫 - 水乾燥。使移除溶劑後之殘留物，藉管柱層析純化，以醋 酸乙酯：己烷（70:30)溶離，而產生58毫克白色所要之產物。 製備10 六氫p比畊-1-基-(2-三氟曱基苯基）甲酮之合成 A.於15分鐘内，將氣化2_三氟曱基苯曱醯逐滴添加至 138644.doc -69- 200940060 1 B〇c~、氫吡畊（〇1〇〇莫耳）與三乙胺⑴a莫耳）在二氣甲烷 (25〇毫升）中之經冷卻（0。〇及攪拌溶液内。將所形成之混合 物於環境溫度下攪拌6小時。接著將水〇⑻毫升）添加至混 合物中，並以二氣甲烷（2 X 100毫升）萃取水相，將合併之 有機相以水及鹽水洗滌；脫水乾燥，然後在真空 中濃縮’而得產物，定量產率。 Β.將上文獲得之4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊_丨_羧 酸第三-丁醋（1〇毫莫耳）在三氟醋酸與二氣曱烷（1:4,刈毫 升）混合物中之溶液，於環境溫度下攪拌5小時。於真空中 濃縮後，使殘留物溶於二氣甲烷（100毫升）中，並相繼以飽 和碳酸氫鈉、水及鹽水洗條；以無水SO*脫水乾燥，及 濃縮，而得六氫吡畊-1-基-(2-三氟曱基苯基）_甲酮，97%產率。 製備11 6·六氫吡畊-1-基嗒畊-3-羧酸(3-曱基丁基）醯胺之合成 將6-氣基嗒畊-3-羧酸（3-甲基丁基）醯胺（2 52克，11〇毫莫 耳）與六氫吡畊（2.83克’ 32.8毫莫耳）在乙腈（3〇毫升）中之溶 液，加熱至回流，歷經2小時。藉蒸發移除溶劑，使殘留物 溶於水（50毫升）中’並以二氣曱烷（3xl〇〇毫升）萃取。將有 機萃液以無水Na2S〇4脫水乾燥’接著蒸發。使殘留物通過 矽膠墊’及濃縮，而得6-六氫吡畊-1_基_塔畊_3_緩酸&甲基 丁基）醯胺（2.68 克 ’ 88% 產率）。MS (ES+) m/z 278 (M+1) 製備12 6-六氫吡畊小基嗒畊-3-羧酸(2-環丙基乙基）醢胺之合成 將6-氣基嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）酿胺（7 8克，34毫莫 138644.doc •70- 200940060 耳）與六氫吡畊（8.93克，103毫莫耳）在乙腈（1〇〇毫升）中之溶 液加熱至回流’歷經2小時。藉蒸發移除溶劑，並使殘留物 溶於水（100毫升）中。將水溶液以二氯曱烷（5 χ 1〇〇毫升）萃 取’並將有機萃液以無水Naa SO*脫水乾燥，經過石夕膠塾片 過濾，及濃縮，而得6-六氫p比井-1-基塔，井_3_竣酸(2·環丙美乙 基）醯胺（8.2 克，88%)。1H NMR (300 MHz，CDC13 ) <5 7.90-7.87 6 89 3.78-3.50, 3.12-2.90, 1.77-1.49, 0.83-0.60, 0.51-0.36, 0.15-0.01. 製備13 6-氣基嗒畊-3-羧酸[2-(3-氟苯基）乙基】醯胺之合成 於6-氯基嗒畊-3-羧酸(0.31克，1.94毫莫耳）在二氣甲燒（15.5 毫升）中之溶液内’添加二異丙基乙胺（0.73毫升，419毫莫 耳），接著是1-羥基苯并三唑單水合物（0.28克，2.1毫莫耳） 與1-(3-二甲胺基）丙基-3-乙基碳化二亞胺（〇 37毫升，2·ι毫莫 耳）。將所形成之混合物授拌15分鐘，接著添加3_敗基苯乙 胺（0.28毫升，2.1毫莫耳）。於攪拌27小時後，在環境溫度下 將反應混合物以二氯曱烷(200毫升）稀釋，以水(4 χ 25毫升） 洗滌’以NaiSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。藉管柱層析 純化，以二氣曱烷：醋酸乙酯（2:1)溶離，提供產物，為白 色粉末（0.205 克）。iH NMR (400 MHz，CDC13) (5 8.26, 8.12, 7 67 7.28-7.23, 6.95-6.89, 3.80-3.75, 2.95. 製備14 (E)-2-三氟甲基環丙院叛酸之合成 A.於填化二甲基硫錄（4.85克，22.0毫莫耳）在DMSO (20毫 升）中之經攪拌溶液内’在氮氣及25-301下，分次添加氫化 138644.doc -71 - 200940060 鈉在礦油中之分散液(0.88克，22毫莫耳）。於氫釋出完成時 (30分鐘），逐滴添加4,4,4-三氟巴豆酸乙酯（3·36克，3毫升， 20毫莫耳）在DMSO (10毫升）中之溶液，以致使溫度不超過 35°C。將所形成之混合物於25_3(rc下攪拌3〇分鐘，然後於 55-60°C下攪拌1小時。將混合物倒入15〇毫升氣化銨（4克）水 溶液中。將此溶液以醚萃取，並使含醚萃液以Na2 s〇4脫水 乾燥’及濃縮，而得粗產物。 B.於上文獲得之粗產物溶液中，添加四氫呋喃⑺毫 升）、水(38毫升）及氫氧化鋰(3·36克，8〇毫莫耳卜將混合物 ❹ 攪拌並加熱至8(TC，歷經5.5小時，接著蒸發，以移除四氫 呋喃。將水層以己烷（2 x 30毫升）萃取，使用濃HC1酸化， 然後以二氣甲烷（3xl00毫升）萃取。將有機層以Na2S〇4脫水 乾燥。移除溶劑，提供2_三氟甲基環丙烷_羧酸（153克）。 製備15 6-氣基嗒畊-3-羧酸戊基醯胺之合成 於含有6-氣基嗒啡·3_羧酸(375毫克，2 37毫莫耳）在二氧陸 圜（5毫升）中之燒瓶内，添加二氣化亞硫酿（42〇毫克，〇26 〇 毫升3.56毫莫耳）。於氮氣下，使褐色混合物回流6小時， 並撲拌。於冷卻至環境溫度後，藉迴轉式蒸發器移除溶劑。. 將膠黏黑色物質以二氧陸圜（5毫升）稀釋，並使所形成之溶 液在冰水浴中冷卻。於已冷卻之溶液中，添加戍胺（41〇毫 克：0.55毫升’ 4.74毫莫耳）。將所形成之黑色反應溶液於 氮氣及裒土兄孤度下授拌16小時。於真空中移除溶劑，並使 殘留物溶於二氣甲_毫升）中。將溶液以水(2χΐ〇毫升） 138644.doc -72- 200940060 洗滌，並將有機層以MgS04脫水乾燥，濾出固體，及濃縮， 而得膠黏物質，使其藉管柱層析純化，以二氯甲烷溶離， 而產生310毫克（57%)產物，為無色固體。溶點98-lOlt：. NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.28, 8.05, 7.68, 3.51, 1.69-1.63, 0.90. MS (ES+) m/z 228 (M+l). 製備16 3-環丙基丙胺之合成 ❹
A_將氣化對-甲苯磺醯（7.20克，37.8毫莫耳）添加至2_環丙 基乙醇（4.00克，46.4毫莫耳）在吡啶（1〇毫升）與二氣甲烷(6〇 毫升）中之經冷卻（0°C )溶液内。將反應混合物在環境溫度下 攪拌過夜，然後以醚（200毫升）稀釋，且相繼以水、1〇%Ηα、 水及鹽水洗務，接著以無水Na2 SO4脫水乾燥。移除溶劑後， 獲得曱苯-4-績酸2-環丙基乙酯（8.1克，89%)，並使用於下一 步驟反應’無需進一步純化。 B·將甲苯_4_磧酸2-環丙基乙酯（81克，33 7毫莫耳）、氰化 鈉（5·〇克，1〇2毫莫耳）及碘化四丁基銨（〇5克）在〇]^ (3〇毫 升）中之混合物在90°C下加熱過夜。然後，使反應混合物冷 卻至環境溫度，關(200毫升）_，以水及鹽水洗務，及 以無水Na2S〇4脫水乾燥。移除溶劑後，獲得3_環丙基丙腊㈨ 克，99%)。 C.於〇C下，將濃硫酸⑽毫升）逐滴添加至氯化裡叙 (3.观克，99.43毫莫耳)在4〇毫升鱗中之經激烈擾拌含㈣ 液内。然後將反應混合物溫熱至環境溫度，並㈣i小時。 逐滴添加3-環丙基丙腈⑽5克，3247毫莫耳）在 138644.doc -73· 200940060 中之溶液。將所形成之混合物於回流下加熱2小時，接著冷 卻至〇°C，隨後慢慢以水使反應淬滅。添加NaOH溶液（2克， 在18毫升氏0中），並將有機相自所形成之氫氧化鋁沉澱物 傾析’將其以醚（3 X 20毫升）洗滌。合併所有含醚部份，並 蒸顧出溶劑，及獲得3-環丙基丙胺，為淡黃色液體（2 〇丨克， 62.5%) ° 製備17 6-(3,5-二甲基六氫说p井-1-基）》荅畊-3-叛酸(2_環丙基乙基）酿胺 之合成 於6-氣基嗒畊-3-羧酸(2-環丙基乙基）醢胺（〇 57克，2 52毫莫 耳）與Bi^NBr (0.16克’ 0.50毫莫耳）在二氧陸圜（2〇毫升）中之 溶液内’添加1，8-二IL雙環并[5.4.0]十一 -7-稀（DBU) (0.75毫 升’ 0.77克’ 5.04毫莫耳）。將褐色反應混合物於回流下加 熱16小時’然後冷卻至環境溫度。於真空中移除溶劑。將 粗製物質以醋酸乙酯（50毫升）稀釋。將溶液以水（3 X 2〇毫 升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥。於過濾後，在真空中移除濾 液之溶劑。單離產物’為褐色膠黏物質（〇 72克，74%)，直 接使用於下一步驟，無需進一步純化。 製備18 6-【1，4]二氮七圜烷小基_嗒畊_3_羧酸（2_環丙基乙基）醯胺 之合成 A.將6-氣基嗒畊-3-羧酸(2-環丙基乙基）醯胺（0.15克，〇.665 毫莫耳）、[1，4]二氮七圜烷_ι_羧酸第三-丁酯（〇 133克，〇 665 毫莫耳）及三乙胺（0.093毫升，〇_665毫莫耳）之混合物，在甲 138644.doc 200940060 本中加熱至回流，歷經18小時。於真空中移除溶劑，並將 殘留物藉急驟式管柱層析純化，而產生產物（0.226克， 87%) ’將其使用於下一步驟反應，無需進一步純化。
B.使上文獲得之產物溶於二氯甲烷/三氟醋酸之2: i混 合物中’並將混合物擾摔15分鐘。然後，於真空中移除溶 劑。將殘留物以二氯曱烧稀釋’並以10%氫氧化鈉水溶液 洗滌所形成之溶液’脫水乾燥，及濃縮，而產生^[丨，^二氮 七圜烧-1-基-塔p井-3-缓酸(2-環丙基乙基）醢胺。 製備19 6-氣基嗒畊-3-羧酸(2·環丁基乙基）醯胺之合成 A·於環丁烷曱醇（4.00克，46.4毫莫耳）在二氣甲烷（60毫 升）中之溶液内，添加吡啶（10毫升），接著在〇。(：下添加氣化 對-甲苯硫醯（7.20克，37.8毫莫耳）。將反應混合物於環境溫 度下攪拌23小時，然後以乙醚（350毫升）稀釋，相繼以水、 1% HC1水溶液、水及鹽水洗滌。將有機層以Na2s〇4脫水乾 燥’及在真空中濃縮，而得產物（9.00克，80.7%)。 B.於甲苯_4_績酸環丁基曱酯（9.00克，37.5毫莫耳）在DMF (34毫升）中之溶液内，添加氰化鈉（5·62克，114.6毫莫耳）與 碘化四-正-丁基銨（0.56克，1.41毫莫耳）。將反應混合物在9〇 至95°C下攪拌6.5小時。冷卻至環境温度後，將反應混合物 以乙醚（450毫升）稀釋，以水及鹽水洗滌。將有機層以Na2S04 脫水乾燥，並於大氣壓下濃縮，而得產物（3.50克）。 C·於〇°C下，將濃硫酸（1.71毫升，32.6毫莫耳）逐滴添加 至氫化鋰鋁（2.47克，65.1毫莫耳）在65毫升醚中之經激烈授 138644.doc -75- 200940060 拌溶液内。將反應混合物溫熱至環境溫度，並攪拌丨小時， 且逐滴添加環丁基乙腈（2克，21·03毫莫耳）在9毫升醚中之 溶液。將所形成之混合物於回流下加熱35小時，然後在環 境溫度下攪拌21小時。使反應混合物冷卻至〇t，並慢慢地 以水（16毫升）使反應淬滅。添加氫氧化鈉（7 85克）在水（69毫 升）中之溶液，並將有機相自所形成之氫氧化鋁沉澱物傾 析，將其以三份50毫升醚沖洗。合併所有含醚份，並蒸餾 出/谷劑，留下2-環丁基乙胺，為無色液體（19克，91。/〇)。 D·於100毫升圓底燒瓶中，添加6_酮基16—二氫嗒畊羧 酸單水合物（0.64克，3.6毫莫耳）、氯仿（14毫升）、二甲基甲 醯胺（0.1毫升）及二氯化亞硫醯（1.2毫升）^將反應混合物在 60 C下撥拌16小時。將反應混合物在真空中蒸發至乾涸。 使固體殘留物溶於二氣曱烷（13毫升）中，並於環境溫度 下’逐滴添加至環丁基乙胺（0.47克，4.74毫莫耳）與三乙胺 (0.8毫升）在二氣甲烷（25毫升）中之混合物内。攪拌1小時 後，將反應混合物以二氣甲烷（1〇〇毫升）稀釋，並相繼以1〇% HC1水溶液、飽和NaHC03及水洗滌。將有機層以他2804脫水 乾燥，及在真空中蒸發。藉管柱層析純化（破膠，己烧/gt〇Ac (2:1)) ’提供產物，為白色粉末(0.572克，59%)。iHNMRQOO MHz, CDC13) (5 8.25, 7.97, 7.65, 3.42, 2.36, 2.08, 1.91-1.59. 製備20 3-環丁基丙胺之合成 A·將三曱膦在曱苯中之溶液（1M，60毫升，60毫莫耳）， 於〇°C及氮氣下，以甲苯（30毫升）與四氫呋喃（30毫升）稀 138644.doc • 76· 200940060 釋。然後逐滴添加碘乙腈（42毫升，969克，58毫莫耳）， 同時激烈攪拌，於是無色固體沉澱。當添加完成時，移除 冰浴並持續於環境溫度下攪拌51小時。過濾混合物，並 將固體以甲苯洗滌，且於減壓下乾燥。自乙腈（37 5毫升）再 、”asa ’而得化合物’為無色結晶（9 89克產率：。 B•於環丁烷甲醇（0.861克，10毫莫耳）與碘化（氰基曱基> 甲基鱗（6.20克，25.5毫莫耳）之混合物内，添加丙腈（2〇毫 升）與二異丙基乙胺（55毫升，32毫莫耳），並將混合物於97 C下攪拌48小時。添加水（丨毫升，55 5毫莫耳），並於9：rc 下再持續攪拌18小時。添加水（125毫升）及濃鹽酸（5毫升， 6〇毫莫耳），並以二氯甲烷（3 χ1〇〇毫升）萃取混合物。將合 併之萃液以鹽水洗滌一次，以硫酸鎂脫水乾燥，及於大氣 壓下濃縮，而得產物（1.09克）。 C.於〇 C下，將濃硫酸（3.15毫升’ 60.05毫莫耳）逐滴添加 至氫化鋰鋁（4.35克，113.8毫莫耳）在114毫升乙醚中之經激 烈攪拌溶液内。將反應混合物溫熱至環境溫度，並擾拌1 小時且逐滴添加環丁基丙腈（1.09克，1〇毫莫耳）在15毫升 驗中之溶液。將所形成之混合物於回流下加熱2小時，然後 於環境溫度下攪拌48小時。使反應混合物冷卻至〇〇c，並慢 慢地以水（12毫升）使反應淬滅。添加氫氧化鈉（589克）在水 (52毫升）中之溶液’並將有機相自所形成之氫氧化鋁沉澱 物傾析’將其以三份50毫升醚沖洗。合併所有含醚份，並 蒸餾出溶劑，留下〇·36克（32%) 2-環丁基丙胺，為無色液體。 138644.doc -77- 200940060 製備21 6-六氫吡畊-1-基嗒畊_3_叛酸(2_環丁基乙基）醯胺之合成 於6-氣基塔畊-3-羧酸(2_環丁基乙基）_醯胺（1·2克，5.⑻毫莫 耳）在乙腈（40毫升）中之溶液内，添加六氫吡畊（129克，15〇〇 毫莫耳）。將反應混合物加熱至回流過夜。蒸發混合物，並 使固體殘留物溶於醋酸乙酯（100毫升）與水（1⑻毫升）中。分 離有機層，並將水層以醋酸乙酯（2χ1〇〇毫升）萃取。將合併 之醋酸乙酯以Naz SO*脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得標 題化合物’為黃色固體（1.14克，78.4%產率）。 製備22 2,2-(二甲基環丙基）曱胺之合成 將氫化鋰鋁（7.77克，0.194毫莫耳）在0°c下添加至2,2_二曱 基％丙烷羧醯胺（10.0克，88.3毫莫耳）在THF (200毫升）中之 溶液内。將反應混合物加熱至回流，歷經5小時，然後冷卻 至0 C，以水使反應淬滅，並以乙醚萃取。將合併之醚層以 無水Naz SO#脫水乾燥，及蒸餾，產生標題化合物，36%產率 (3.2 克）。>弗點 94-96 C · 4 NMR (300 MHz, CDC13) <5 2.68-2.53, 1.13, 1.03, 1.00, 0.70-0.61, 0.38-0.34, *0.02-0 05 製備23 6-[4·(2-二氟甲基苯曱醢基）六氫吡畊小基】嗒畊：羧酸之合成 Α.於6-酮基-1,6-二氫嗒啡_3·羧酸單水合物（5 〇〇克，31 6毫 莫耳）之曱醇溶液中，添加二氣化亞硫醯（〇36毫升，〇59克， 4.94毫莫耳）。將反應混合物於8(rc下加熱至回流，歷經16 小時。於反應混合物冷卻下降至環境溫度後，產物形成結 138644.doc -78- 200940060 晶。收集結晶，並以曱醇洗滌，且使母液濃縮，及再一次 結晶。經單離產物之總量為4 954克（1〇〇%產率）。 B. 將上文獲得之6-羥基嗒畊_3_羧酸甲酯與氯化磷醯之混 合物，小心地加熱至回流溫度，並保持25小時❶然後，使 反應混合物冷卻，及在真空中蒸發，以移除過量氯化磷醯， 接著將殘留物倒入冰水中。藉過濾收集沉澱物，以飽和 NaHC〇3與水洗滌，及在真空下乾燥，而產生產物，為黃色 固體（4.359克，79%產率）。 C. 將上文獲得之6-氣基嗒畊羧酸曱酯（4 359克，25 3毫 莫耳）在二氧陸園（145毫升）中之溶液，於k2C〇3 (1〇14克，73 4 耄莫耳）與碘化四-正-丁基銨（0.071克，〇192毫莫耳）存在 下，以1-(2-二氟甲基-苯曱醯基）六氫吡啡鹽酸鹽（7 8〇克，26 5 毫莫耳）處理。將反應混合物加熱至回流，歷經24小時，並 蒸發，以移除二氧陸園。使殘留物藉管柱層析純化，而得 所要之產物（8.666克，87°/。產率）。 D. 於6-[4-(2-二氟曱基苯曱醯基）六氫？比畊小基]塔，井_3_缓 酸曱酯（4·436克，11.25毫莫耳）在四氫呋喃（5〇毫升）與水(25 宅升）中之洛液内’添加氫氧化鐘單水合物（2.3〇克，54.81毫 莫耳）。將反應混合物在環境溫度下攪拌23小時，並在〇t>c 下’使用彡辰鹽酸（5.3毫升）將溶液之pH值調整至〜3。使混合 物濃縮。將醋酸乙酯（100毫升）添加至殘留物中，並使產物 沉澱。藉過濾收集固體’以醋酸乙酯洗滌，並在真空中乾 燥’而得標題化合物（3.60克）。將水層以醋酸乙酯萃取，以 NaeCU脫水乾燥，及濃縮，而得第二份標題化合物（〇463 138644.doc •79· 200940060 克）。產物總量為4.063克（95%產率）。 製備24 6-六氫吡啫-1-基嗒畊-3-綾酸戊-4-烯基醯胺之合成 Α·於4-戊稀-1-醇(4.8毫升，4.00克，46.4毫莫耳）在二氯甲 烧（60毫升）中之溶液内’添加ρ比咬（1〇毫升），接著在〇。匸下 添加氣化對-甲苯硫醯（7.2克，37_8毫莫耳）。將反應混合物 於環境溫度下攪拌21小時。然後，將反應混合物以乙醚（35〇 毫升）稀釋，相繼以水、1% HC1、水及鹽水洗滌。將有機層 以NadO4脫水乾燥，及濃縮，獲得產物，93%產率（8 48克）， 將其使用於下一步驟反應，無需進一步純化。 B. 於上文獲得之甲苯-4-績酸戊_4_烯酯（3·42克，14.3毫莫 耳）在THF (55¾升）中之溶液内，添加氫氧化敍（氨含量〇_ 30.0%) (1〇〇毫升，1532·6毫莫耳）。將反應混合物在環境溫度 下攪拌5天。將反應混合物以乙醚萃取。將合併之醚溶液以 NadO4脫水乾燥，並於大氣壓及5〇£)(：下蒸餾，而產生戊斗 烯基胺之THF溶液，將其使用於下一步驟反應，無需進一 步純化。 C. 將6-酮基-1，6-二氫嗒畊_3_羧酸單水合物（1 6〇克，1〇]毫 莫耳）、氣仿（36毫升）、二曱基甲醯胺（〇25毫升）及二氣化亞 硫醯（3.05毫升）添加至100毫升圓底燒瓶中。將反應混合物 在69 C下攪拌43小時，然後蒸發至乾涸。使固體殘留物溶 於一氣曱烷中，並將溶液於環境溫度下逐滴添加至上文製 成之THF中之戊-4-烯基胺與三乙胺之混合物内。攪拌i小時 後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋，並以1〇% HC1、飽和 138644.doc -80, 200940060
NaHC〇3及水洗滌。將有機層以Na2 s〇4脫水乾燥，並在真空 中蒸發。藉管柱層析純化，提供產物，白色粉末（1〇8克， 61.6% 產率）。 D_於上文合成之6-氣基。荅畊_3_敌酸戊_4_烯基醯胺（1.08 克，4.79毫莫耳）在乙腈（39毫升）中之溶液内，添加六氫吡畊 (1.25克，14.5毫莫耳）。將反應混合物加熱至回流過夜（TLC 顯示反應已完成）。蒸發混合物’並使固體殘留物溶於醋酸 乙酯（100毫升）與水（100毫升）之混合物令。分離有機層，並 將水層以醋酸乙酯萃取。將合併之醋酸乙酯層以Na2 s〇4脫 水乾燥，及濃縮，產生標題化合物，為黃色固體（1·169克， 88.6% 產率）。 本發明化合物之合成係藉由下述實例說明，但非受其所 限。 實例1 4-甲基戊睃{6-【4-(2-三氟曱基苯曱醯基)_六氫吡畊q基]嗒畊 -3-基}酿胺之合成 於[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡啡·丨_基](2_三氟甲基苯基）甲 酿1 (0.226克，0.645毫莫耳）在四氫嗅喃（io.q毫升）中之經授拌 溶液内，添加4-甲基戊酸（ο.·克，43〇毫莫耳），接著是（3_ 一甲胺基丙基）-乙基碳化二亞胺（10毫升）^將混合物於環境 溫度下攪拌過夜。添加水，並將混合物以醋酸乙酯萃取。 將合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，濃縮，並使殘留物再 一次溶解於少量醋酸乙酯中。使藉由逐滴添加己烷而沉澱 之固體濾出，及在真空中乾燥，而得標題產物（〇〇7〇克）， 138644.doc •81 - 200940060 為白色固體，24% 產率。^NMRpOOMHz，CDC13) <5 9.15, 8.36, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.05, 4.03-3.98, 3.93-3.89, 3.69-3.62, 3.55-3.53, 3.33-3.31, 2.51, 1.63-1.61, 0.91. 實例1.1 4-苯基具{6-【4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫p比p井小基】„荅_ _3_ 基}丁醯胺 按照實例1之程序，僅按需要施行改變，利用4-苯丁酸替 代4-甲基戊酸，與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡畊-1-基](2-三氟 曱基苯基）曱酮反應，獲得標題化合物，為白色粉末（9%產 率）。NMR (300 MHz，CDC13) 5 9.13, 8.36, 7.74, 7.62, 7.56, 7.36, 7.28-7.25, 7.19-7.16, 7.05, 4.03-3.98, 3.93-3.88, 3.69-3.60, 3.54-3.52, 3.33-3.31, 2.70, 2.52, 2.06. 實例1.2 4-(4-甲氧苯基)-N-{6-【4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊小基】 嗒畊-3-基} 丁醯胺 按照實例1之程序，僅按需要施行改變，利用4-(4-甲氧苯 基）丁酸替代4-甲基戊酸，與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡畊-1-基](2-三氟曱基苯基）·曱酮反應，獲得標題化合物，為白色 粉末（20% 產率）。1 H NMR (300 MHz，CDC13)占 9.14, 8.29, 7.67, 7.55, 7.49, 7·30, 7.01，6.98, 6.73, 3.95-3.91，3.86-3.81，3.70, 3.61-3.55, 3.48-3.45, 3.26-3.24, 2.57, 2.45, 1.96. 實例2 2-苄氧基-Ν-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲醢基）六氫吡畊小基】-嗒畊 -3-基}乙醯胺之合成 138644.doc -82- 200940060 於[4-(6-胺基塔畊-3-基）六氫吡畊-i_基]_(2_三氟曱基苯基）曱 _ (1’30克’ 3.7毫莫耳）在二氯曱烧（6〇毫升）中之經擾拌溶液 内’添加二異丙基乙胺（1.5克）’接著是μ羥基苯并三唑單水 合物（1.1克）及Ν-(3-二曱胺基丙基）-Ν，_乙基碳化二亞胺（2毫 升）。將所形成之混合物攪拌15分鐘，然後添加芊氧基醋酸 (1·2毫升）。於擾拌2小時後’將反應混合物以i〇% HC1、1Ν NaOH及水洗滌，以無水Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮， 而得最後醯胺，為暗黃色油^使油藉管柱層析純化（二氣甲 烧：MeOH = 98:2)，提供1.64克純最後化合物，為白色固體， 89°/〇產率。iH NMR (300 MHz, CDC13) d 9.12, 8.29, 7·72, 7.63-7.49, 7.35-7.33, 6.99, 4.65, 4.10, 4.05-3.83, 3.66-3.54, 3.33-3.29. MS (ES+) m/z 500.2 (M+l). 實例2.1 4-環己基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫比呼-1-基]塔啡_3_ 基}丁醯胺 按照實例2之程序，僅按需要施行改變，利用4_環己基丁 酉文替代卞氧基醋酸’與[4-(6-胺基塔p井-3-基）六氯p比π井_ι_基](2_ 二氟曱基苯基）甲S同反應，獲得標題化合物，為白色粉末 (18% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 9.04, 8.32, 7.68, 7.56, 7.49, 7.30, 7.04-7.00, 3.99-3.23, 2.40, 1.89-1.83, 1.69-0.84. 實例2.2 2-乙氧基N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氳p比啡_；[_基]塔呼 基}-已睡胺 按照實例2之程序，僅按需要施行改變，利用乙氧基醋 138644.doc -83· 200940060 酸替代苄氧基醋酸’與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡畊-1-基](2-三氟甲基苯基）曱酮反應，獲得標題化合物，為黃色固體 (67% 產率）。WNMR (300 MHz, CDC13) δ 9_18, 8.35, 7.75, 7.63, 7.56, 7.37, 7.04, 4.08, 4.04-3.88, 3.70-3.64, 3.60-3.58, 3.35-3.33, 1.31. MS (ES+) m/z 438.4 (M+l). 實例2.3 2-環丙基甲氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯曱醢基）六氫吡畊_ι· 基]·嗒畊-3-基}乙醯胺 按照實例2之程序’僅按需要施行改變，利用環丙基甲 氧基醋酸替代苄氧基醋酸，與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡井 -1-基](2-三氟曱基苯基）甲酮反應，獲得標題化合物，為白色 粉末（41% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13 ) 5 9.17, 8.32, 7.72, 7.61， 7.54, 7.35, 4.10, 4.01-3.88, 3.69-3.61, 3.57-3.55, 3.43, 3.33-3.30, 1.14-1.08, 0.61-0.57, 0.27-0.24. MS (ES+) m/z 464.5 (M+l). 實例2.4 2-(2-甲氧基乙氧基)_N-{6-丨4-(2-三氟甲基苯甲醢基）六氫吡，井·p 基】-嗒畊-3-基}乙醯胺 按照實例2之程序，僅按需要施行改變，利用（2_甲氧基乙 氧基）醋酸替代苄氧基醋酸，與[4-(6-胺基嗒畊_3_基）六氫吡畊 基](2-二氟甲基苯基）甲嗣反應’獲得標題化合物，為白色 粉末（72% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 9.53, 8.34, 7.74, 7.63, 7.56, 7.34, 7.02, 4.16, 4.04-3.89, 3.80-3.77, 3.69-3.65, 3.63-3.61, 3.59-3.56, 3.46, 3.34-3.32. MS (ES+) m/z 468.3 (M+l). 實例2.5 138644.doc -84- 200940060 2,23,3-四曱基環丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡 啡-1-基】嗒畊-3-基}醯胺
❹ 按照實例2之程序’僅按需要施行改變，利用2,2,3,3-四甲 基環丙烷羧酸替代芊氧基醋酸，與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫 吡畊-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反應，獲得標題化合物， 為白色粉末(48% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.77, 8.28, 7.72, 7.60, 7.53, 7.34, 6.99, 4.01-3.85, 3.63-3.60, 3.52-3.45, 3.31-3.27, 1.78-1.74, 1.28, 1.20. MS (ES+) m/z 476.3 (M+l). 實例2.6 環丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡p井小基】嗒畊 -3-基}酿胺 按照實例2之程序，僅按需要施行改變，利用環丙烷羧 酸替代苄氧基醋酸，與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡畊-1-基](2-三氟甲基苯基）曱酮反應’獲得標題化合物，為白色粉末 (32% 產率）。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 10.07, 8.40，7.72, 7.61， 7.53, 7.34, 7.03, 4.02-3.82, 3.67-3.55, 3.49-3.46, 3.30-3.27, 2.09-2.01, 1.09-1.04, 0.88-0.82. MS (ES+) m/z 420.2 (M+l). 實例2.7 1-二氟甲基環丙烧叛酸{6-【4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫p比u井 -1-基】"荅p井-3-基}酿胺 按照實例2之程序，僅按需要施行改變，利用丨_三氟甲基 環丙烷羧酸替代芊氧基醋酸，與[4-(6-胺基嗒畊·3·基）六氫吡 畊-1-基](2-三氟曱基苯基）·甲酮反應，獲得標題化合物，為 白色粉末（16% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.62, 8.18, 7.74, 138644.doc •85- 200940060 7.63, 7.56, 7.34, 7.01, 4.03-3.89, 3.71-3.62, 3.60-3.58, 3.34-3.32, 1.54-1.52, 1.39-1.36. MS (ES+) m/z 487.9 (M+l). 實例2.8 N-{6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊_3· 基}-2-(3,3,3-三氟丙氧基）乙醯胺 按照實例2之程序，僅按需要施行改變，利用（3,3,3-三氟 丙氧基）醋酸替代芊氧基醋酸，與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡 畊-1-基](2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得標題化合物，為白 色粉末(50% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13 ) <5 9.03, 8,32, 7.75, 7.63, 7.56, 7.37, 7.03, 4.13, 4.03-3.98, 3.94-3.89, 3.84, 3.71-3.63, 3.60-3.58, 3.35-3.32, 2.56-2.48. MS (ES+) m/z 506.5 (M+l). 實例2.9 3-曱氧基_N-{6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊小基】嗒畊·3_ 基}丙醯胺 按照實例2之程序，僅按需要施行改變，利用3_甲氧基丙 酸替代+乳基醋酸’與[4-(6-胺基塔〃井-3-基）六氫ρ比ρ井_1_基](2_ 二氣甲基本基）甲酮反應’獲得標題化合物，為白色粉末 (11〇/〇 產率）。1 H NMR (300 MHz, CDC13 ) 5 9.44, 8.31，7.74, 7.63, 7.55, 7.36, 7.02, 4.02-3.98, 3.94-3.89, 3.73, 3.70-3.61, 3.57-3.54, 3.43, 3.33-3.31, 2.73. MS (ES+) m/z 438.1 (M+l). 實例2.10 3-苯氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫峨u井小基】塔_ _3· 基}丙醢胺 按照實例2之程序，僅按需要施行改變，利用3_苯氧基丙 138644.doc •86- 200940060 酸替代芊氧基醋酸，與[4-(6-胺基嗒畊_3-基）六氫吡畊-1-基](2-三氟甲基苯基）曱酮反應，獲得標題化合物，為白色粉末 (52%產率）。NMR (300 MHz，CDC13) 5 10.08, 8.40, 7.74, 7.61， 7.55, 7.34, 7.26-7.22, 7.05, 6.93, 6.88, 4.34, 4.01-3.96, 3.92-3.86, 3.68-3.60, 3.55-3.53, 3.29-3.27, 3.08. MS (ES+) m/z 500.3 (M+l). 實例2.11 3-(4-氟苯基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊+基】嗒 〃井-3-基}丙醯胺 按照實例2之程序’僅按需要施行改變，利用3_(4_氟苯基） 丙酸替代苄氧基醋酸，與[4-(6-胺基嗒畊_3_基）六氫吡畊_ι_ 基](2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得標題化合物，為白色固 體（58.5% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) ^ 10.33, 8.40, 7.78, 7.67, 7.60, 7.36, 7.14, 7.08, 6.85, 3.90, 3.51，3.20, 3.02, 2.92. MS (ES+) m/z 502.7 (M+l). 實例2.12 2_丁氧基-Ν·{6-[4-(2_三氟甲基苯甲酿基）六氫吡畊小基】0荅啡_3_ 基}乙醯胺 按照實例2之程序’僅按需要施行改變，利用丁氧基醋 酸替代苄氧基醋酸，與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡呼-1-基](2-三氟甲基苯基）曱酮反應，獲得標題化合物，為白色粉末 (40.8〇/〇產率）。iH NMR (300 MHz，CDC13) 5 9.19, 8.35, 7.72, 7.55, 7.33, 7.03, 4.05, 3.94, 3.60, 3.31, 1.64, 1.43, 0.93. MS (ES+) m/z 465.6 (M+l). 實例2.13 138644.doc •87· 200940060 2-甲基-l-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊_1_基】嗒畊_3·基 胺甲醯基}丙基氣化銨 按照實例2之程序，僅按需要施行改變，利用2-胺基-3-甲 基丁酸替代苄氧基醋酸，與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡畊-1-基](2-三氟甲基苯基）曱酮反應，接著以HC1處理，獲得標題 化合物，為HC1鹽白色粉末（48%產率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 11.53, 8.50, 8.12, 7.84, 7.76, 7.68, 7.62, 7.54, 3.90, 3.36, 3.25, 2.20, 0.98. MS (ES+) m/z 451.2 (M+l). 實例2.14 5-[1，2】二硫伍圜-3-基-戊酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲醢基）六氫吡 啩-1-基】嗒畊-3-基}醯胺 按照實例2之程序，僅按需要施行改變，利用硫辛酸替 代芊氧基醋酸’與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡畊-1-基](2-三氟 甲基苯基）曱酮反應，獲得標題化合物，為白色固體（產率 8%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 10.11，8.37, 7.72, 7.61，7.53, 7.35, 7.04, 4.08-3.84, 3.70-3.57, 3.56-3.46, 3.33-3.30, 3.17-3.02, 2.59, 2.39, 1.84, 1.78-1.56, 1.51-1.37. 13C NMR (300 MHz, CDC13) ： 172.52, 167.57, 157.94, 150.00, 134.42, 132.38, 129.45, 127.79, 127.29, 127.14, 126.93, 126.88, 126.82, 121.92, 116.27, 56.34, 46.47, 45.65, 45.33, 41.25, 40.26, 38.49, 37.05, 34.74, 28.85, 25.14. MS (ES+) m/z 540.1 (M+l). 實例2.15 2-(2-環丙基乙氧基)-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡啡小 基】-嗒畊-3-基}乙醢胺 按照實例2之程序’僅按需要施行改變，利用5_(2_環丙基 138644.doc -88- 200940060 乙氧基）醋酸替代芊氧基醋酸’與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡 p井-1-基](2-三貌甲基苯基）甲嗣反應，獲得標題化合物，為白 色固體（0.056 克，41% 產率）。4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 9.15, 8·32, 7.73-7.7, 7.61-7.53, 7.35-7.33, 7.0, 4.07, 3.97-3.89, 3.64, 3.57-3.54, 3.32-3.29, 1.57-1.51, 0.85-0.75, 0.52-0.48, 0.09-0.07. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 168.8, 167.5, 158.3, 148.3, 134.4, 132.3, 129.3, 127.7, 127.5, 127.2, 127.1, 126.8, 126.7, 126.3, 125.4, 121.8, 120.9, 115.5, 72.2, 70.2, 46.4, 45.5, 45.1, 41.2, 34.5, 7.8, 4.2. MS (ES+) m/z 478.3 (M+l). 實例3 6-【4-(異呤唑-5-羰基）六氫吡〃井小基卜荅畊_3_羧酸(3_甲基丁基） 醯胺之合成 於6-六氫吡啫-1-基-塔畊_3·羧酸（3_甲基丁基）醯胺（277毫 克’ 1毫莫耳）在二氣甲烷（15毫升）中之經攪拌溶液内，於 環境溫度下’在三乙胺（0.4毫升）存在下，以二氯甲烧溶液 添加異咩唑-5-氣化碳醯（ι·〇毫莫耳）。於1小時後，蒸發混合 物’並使殘留物接受管柱層析。單離最後產物，為固體（〇1〇7 克，產率 29%)。1 η NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.34, 8.05, 7.83, 7.00, 6.86, 3.90-3.84, 3.51-3.45, 1.75-1.62, 1.53-1.46, 0.92. MS (ES+) m/z 373.3 (M+l). 實例3.1 Η4-(1·甲基-5-三氟甲基比唑砵羰基）六氫吡畊小基卜嗒p井 -3-叛酸（3-甲基丁基）酿胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用l甲基_5_三 氟甲基-1H-咐唑斗氣化碳醯替代異噚唑_5_氯化碳醯，與6六 138644.doc •89- 200940060 氫吡畊-1-基-嗒畊-3-羧酸（3-曱基丁基）醯胺反應，獲得標題化 合物’為白色粉末(47%產率）。iHNMRpOOMH^CDCb) d 8.04， 7.82, 7.54, 6.99, 3.97, 3.90-3.54, 3.51-3.44, 1.75-1.62, 1.53-1.46, 0.92. MS (ES+) m/z 454.3 (M+l). 實例3.2 6-【4-(4-甲基六氫吡畊_i_羰基）六氫吡畊小基】塔啡_3•羰酸(3_甲 基丁基）醯胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用4·曱基六氫 吡畊小氣化碳醯替代異呤唑-5-氯化碳醯，與6-六氫吡p井_1_ 〇 基-嗒畊-3-羧酸(3-甲基丁基）醯胺反應，獲得標題化合物，為 白色粉末（79% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.01, 7.83, 6.96, 3.77-3.73, 3.51-3.44, 3.42-3.38, 3.36-3.33, 2.44-2.41, 2.31, 1.75-1.62, 1.48, 0.92. MS (ES+) m/z 404.4 (M+l). 實例3.3 6·(4-苯曱醢基六氫吡畊小基）嗒啡_3_羧酸(2·環丙基乙基）醢胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氣化苯甲 醯替代異11号"坐-5-氯化碳醯，與6-六氫ρ比”井小基_塔ρ井冬叛酸 ® (2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色固體 (92% 產率）。4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.04, 7.97, 7.44, 6.98， ·· 3.99-3.62, 3.55, 1.50, 0.80-0.66, 0.48-0.42, 0.11-0.06. MS (ES+) m/z 380.2 (M+l). 實例3.4 6-【4-(2-乙基丁酿基）六氫吡畊小基】嗒畊·3_羧酸(2_環丙基乙 基）酿胺 138644.doc -90- 200940060 按照實例3之程序’僅按需要施行改變，利用氯化2_乙基 丁酿替代異"号吐-5-氯化碳酿，與6_六氬p比畊-1-基-塔_ _3_叛 酸(2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色固體 (710/。產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13 ) <5 8.07, 8.00, 7.00, 3.86-3.90, 3.76, 3.68, 3.57, 2.57, 1.70, 1.50-1.55, 0.90, 0.45, 0.10. MS (ES+) m/z 374 (M+l). 實例3.5 6-(4-環己羰基六氫吡啡+基）嗒啡_3_羧酸(2_環丙基乙基）醯胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變’利用氣化環己 幾替代異咩唑-5-氯化碳醯，與6_六氫吡畊4•基_塔畊·3_羧酸 (2-環丙基乙基）-醯胺反應’獲得標題化合物，為白色固體 (58% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13 )占 8.06, 7.99, 6.99, 3.88, 3.79, 3.68, 3.56, 2.50, 1.67-1.84, 1.48-1.60, 1.24-1.34, 0.76, 0.47, 0.10. MS (ES+) m/z 386 (M+l). 實例3.6 6_[4_(2_二氟甲氧基苯甲醯基）六氫p比畊-1-基p荅畊-3-叛酸(3-甲 基丁基）醢胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氣化2_三氟 甲氧基苯曱醯替代異噚唑-5-氣化碳醯，與6-六氫吡畊-l-基-嗒畊-3-羧酸（3-甲基丁基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白 色固體（83% 產率）。1 η NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.06，7.85, 7.53-7.32, 7.01，4.12-3.36, 1.75-1.66, 1.54-1.48, 0.98. MS (ES+) m/z 466.2 (M+l)· 實例3.7 138644.doc -91- 200940060 Η4-(5·氣基_2_三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊小基】嗒畊_3羧酸 (3-甲基丁基）醯胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氣化5_氯基 -2-三氟甲基苯曱醯替代異噚唑_5_氣化碳醯，與&六氫吡畊小 基-嗒畊-3-羧酸（3_甲基丁基）醯胺反應，獲得標題化合物，為 白色固體（80%)。熔點 148-151。(： . 4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.06, 7.85, 7.67, 7.54-7.50, 7.35, 7.01，4.05-3.34, 1.73-1.46, 0.98. MS (ES+) m/z 484.3 (M+l). 實例3.8 6-[4-(2-二氟甲基苯甲酿基）六氫峨呼小基]。答呼叛酸(2環丙 基乙基）醢胺 按照實例3之程序’僅按需要施行改變，利用氯化2_三氟 甲基苯甲醯替代異嘮唑-5-氣化碳醯，與6-六氫吡畊-1_基-嗒 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白 色固體（92%)。熔點 95_98。(： · 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.05, 7.96, 7.74, 7.65-7.52, 7.35, 6.99, 4.08-3.22, 1.55-1.46, 0.80-0.67, 0.48-0.42, 0.10-0.07. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.4, 134.2, 132.3, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9, 121.8, 118.2, 112.5, 46.3, 44.5, 44.4, 41.2, 39.6, 34.5, 8.6, 4.2. MS (ES+) m/z 448.2 (M+l). 實例3.9 6-[4-(2-氣基-5-氟苯甲酿基）六氫峨p井_ι·基】塔P井_3_叛酸(2_環丙 基乙基）睡胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氯化2_氯基 •5-氟苯甲醯替代異哼唑_5-氯化碳醯，與6_六氫吡畊_丨_基_嗒 138644.doc •92- 200940060 p井-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白 色固體（94。/。產率）。熔點 i94-196°C . 4 NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.05, 7.96, 7.41-7.37, 7.11-7.03, 7.00, 4.07-3.34, 1.55-1.46, 0.79-0.68, 0.48-0.42, 0.11-0.06. 13C NMR (75 MHz, CDC13) (5 165.7, 163.0, 160.0, 159.7, 145.5, 136.7, 131.5, 127.1, 125.3, 117.8, 115.2, 112.5, 46.0, 44.8, 44.6, 41.2, 39.6, 34.5, 8.6, 4.2. MS (ES+) m/z 432.2 (M+l). 實例3.10
6-[4-(3,3»3-二氟-2-甲基-2_三氟甲基丙酿基）六氫P比P井·ι_基】塔井 •3-缓酸（2-環丙基乙基）酿胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用（3,3,3_三氟_2_ 甲基-2-三氟甲基氣化丙醯替代異吟唑_5•氣化碳醯，與6_六氫 峨p井-1-基-嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化 合物，為白色固體（350/〇 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) <5 8.02, 7.96, 6.80, 3.91-3.75, 3.58, 1.58-1.48, 0.78-0.63, 0.48-0.43, 0.11-0.04. MS (ES+) m/z 468.2 (M+l). 實例3.11 6-[4-(2,2-二甲基丙醯基）六氫吡畊小基】塔畊_3_羧酸(2環丙基 乙基）酿胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用2,2_二甲基 氯化丙醯替代異，号唑_5_氣化碳醯，與6-六氫吡畊_ι·基-嗒畊 -3-羧酸(2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色 固體（64% 產率）。iH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.05, 8.01，6_98, 3.86-3.73, 3.57, 1.57-1.48, 0.79-0.70, 0.52-0.45, 0.16-0.12. MS (ES+) m/z 360.0 (M+l). -93- 138644.doc 200940060 實例3·12 6-[4-(5-氣基-2-三氟甲基苯甲醢基）六氫吡畊小基]嗒畊_3_叛酸 (2-環丙基乙基）醢胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氣化5_氯基 -2-三氟曱基笨曱醯替代異„号唑_5_氯化碳醯，與6_六氫吡畊小 基-塔呼-3-羧酸（2_環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物， 為白色固體（58% 產率）。熔點 164-166°C 4 NMR (300 ΜΗζ， CDC13) δ 8.07, 7.96, 7.69, 7.54, 7.02, 4.07-3.35, 1.52, 0.79-0.68, 0.48-0.43, 0.14-0.08. MS (ES+) m/z 482.1 (M+l). 實例3.13 6-【4-(5-氟基-2-三氟甲基苯曱酿基）六氫?比P井+基】塔$ _3_叛酸 (2-環丙基乙基）醯胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氯化5_氟基 -2-二氟甲基苯曱醯替代異吟唑_5_氣化碳醯，與6_六氫吡畊小 基-嗒畊-3-羧酸(2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物， 為白色粉末（65% 產率）。1H NMR (400 MHz，CDC13 ) <5 8.05, 7.98, 7.74, 7.27-7.24, 7.09-7.06, 7.00, 4.08-3.96, 3.94-3.68, 3.55, 3.36, 1.50, 0.79-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.09. 實例3.14 6·【4-(2,6-二氟苯甲醯基）六氫吡畊+基】塔畊_3_羧酸(2環丙基 乙基）酸胺 按照貝例3之程序，僅按需要施行改變，利用氣化2 6_二 氟苯甲酿替代異4峻-5-氣化碳醯’與6_六氫吡畊小基-塔^井 -3-羧酸（2-環丙基乙基）酿胺反應，獲得標題化合物，為白色 138644.doc -94. 200940060 粉末（44〇/〇 產率）。屮臟（400麻，0(：13)(5 8.07,8.07_7.99,7.44-7.38, 7.02-6.96, 4.0-3.99, 3.86-3.83, 3.58-3.50, 3.39-3.38, 1.52, 1.15-1.10, 0.77-0.74, 0.49-0.45, 0.11-0.08. 實例3.15 6-[4·(四氫p比洛_ι_幾基）六氫p比!》井小基】塔呼_3緩酸(2環丙基 乙基）酿胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用四氫吡咯小 氣化碳醯替代異哼唑_5_氣化碳醯’與6_六氫吡，井_丨_基_塔_ -3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色 粉末（54% 產率）。1 η NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,〇4, 7.98, 6.99, 3 79, 3.56, 3.47-3.45, 3.40, 1.87-1.85, 1.52, 0.80-0.72, 0.48-0.46, 0.1〇-〇.〇9. 實例3.16 6-[4-(2,5-雙-三氟甲基苯甲醯基）六氫峨畊小基】塔畊叛酸(2_ 環丙基乙基）醯胺 按照實例3之程序’僅按需要施行改變，利用氣化2,5-雙_ 二氟曱基笨曱醯替代異，号唾-5-氣化碳醯，與6_六氫p比喷-基-嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物， 為白色粉末（50% 產率）。iH NMR (400 MHz, CDC13)占 8.08, 7 99 7.92-7.9, 7.85-7.84, 7.65, 7.02, 4.13-4.08, 3.95-3.71, 3.57-3.55, 3.38-3 36 1.57-1.44, 0.8-0.7, 0.48-0.46, 0.16-0.08. 實例3.17 6-[4-(2,4-雙-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊小基]嗒_ _3_致酸(2_ 環丙基乙基）醯胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氣化2,4•雙 138644.doc -95· 200940060 三氟曱基苯甲醯替代異喝唑_5_氣化碳醯，與6_六氫吡畊 基-嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物， 為白色粉末（29% 產率）。1 η NMR (400 MHz, CDC13) <5 8.08, 8.02-7.98, 7.91, 7.54, 7.03, 3.97-3.86, 3.85-3.72, 3.57, 3.36, 1.52, 0.77-0.74, 0.49-0.46, 0.12-0.09. 實例3.18 6-[4-(2,5-二氟苯甲酿基）六氫峨_小基】塔啡_3_缓酸(2_環丙基 乙基）酿胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氯化2,5_二 氟苯甲醯替代異号咬_5_氯化碳醯，與六氫p比畊_丨_基_d荅啡 -3-缓酸（2-環丙基乙基）_醯胺反應，獲得標題化合物，為白色 粉末（53% 產率）。1 η nmr (4〇〇 mhz，CDC13 ) (5 8.08, 8.0, 7.17-7.11， 7.03, 4.02-3.92, 3.85-3.83, 3.59-3.5, 1.52, 0.74-0.69, 0.46-0.40, 0.09-0.04. 實例3.19 6-【4-(5-氟基-2-三氟甲基苯甲醢基）六氫吡畊小基】嗒畊_3_羧酸 (3-環丙基丙基）醯胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氯化5_氟基 -2-二氟甲基苯曱醯替代異I»号u坐-5-氣化碳酿，與6_六氫jr比P井小 基-嗒畊-3-羧酸（3-環丙基丙基）醯胺反應，獲得標題化合物， 為白色粉末（28% 產率）。iH NMR (400 MHz, CDC13) ^ 8.07, 7.89, 7.76, 7.28-7.24, 7.10-7.08, 7.02, 4.06-4.03, 3.90-3.86, 3.82-3.72, 3.51, 3.37, 1.76-1.70, 1.30, 0.70-0.67, 0.44-0.40, 0.03-0.003. 實例3.20 6-[4-(2-氣基-4-三氟甲基嘯咬-5-叛基）六氫ρ比啡-ΐ_基】β荅呼_3•羧 138644.doc -96- 200940060 酸(2-環丙基乙基）醯胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用2_氯基斗三 氟甲基痛咬-5-氯化碳醯替代異噚唑_5_氣化碳醯，與6_六氫叶匕 畊-1-基-嗒畊-3-羧酸(2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合 物，為白色粉末(35% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13 ) <5 8.77, 8.08, 7.97, 7.01, 4.06-3.68, 3.55, 3.39, 1.50, 0.76-0.71, 0.48-0.42, 0.10-0.05. 實例3.21
Ο 6·【4_(2_氟苯曱醯基）六氫吡畊小基】塔啡-3-羧酸(2_環丙基乙 基）醢胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變’利用氯化2_氟苯 曱醯替代異》号β坐_5_氯化碳蕴，與6_六氫ρ比ρ井小基-塔〃井敌 酸(2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色粉末 (20.3%產率）。iH NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.04, 7.98, 7.47-7.40, 7.26-7.21, 7.15-7.09, 6.99, 3.95-3.78, 3.58-3.5, 1.54-1.47, 0.78-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05. 實例3.22 6-【4-(3-氟基-2-三氟甲基苯甲酸基）六氫外I；； P井小基]塔_ ·3·叛酸 (2-環丙基乙基）醯胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氣化3_氟基 -2-三氟甲基苯曱醯替代異·»号》坐-5-氯化碳醯，與6_六氫被ρ井小 基-嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物， 為白色粉末（31% 產率）。4 NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.05, 7.97, 7.65-7.59, 7.29, 7.12, 6.99, 4.05-3.99, 3.89-3.72, 3.54, 3.35, 1.50, 0.76-0.71, 0.48-0.42, 0.10-0.05. 138644.doc •97- 200940060 實例3.23 6-[4-(4-氟基-2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊小基]嗒畊·3_羧酸 (3-環丙基丙基）醯胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氣化4_氟基 -2-三氟甲基苯曱醯替代異吟唑_5_氯化碳醯，與6_六氫吡畊小 基-塔畊-3-羧酸（3-環丙基丙基）醯胺反應，獲得標題化合物， 為白色粉末(49% 產率）。iH NMR (300 MHz, CDC13)占 8.04, 7.87, 7.45-7.3, 6.99, 4.09-3.98, 3.89-3.67, 3.49, 3.33, 1.75-1.66, 1.28, 0.69-0.62, 0.43-0.37, 0.04-0.03. 實例3.24 6-[4-(5•氣基-2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊_;ι_基]嗒畊_3_羧酸 (3-環丙基丙基）醢胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氣化5_氯基 -2-三氟曱基苯曱酿替代異吟唾_5_氣化碳醯，與6-六氫p比p井-1-基-嗒畊-3-羧酸（3-環丙基丙基）醯胺反應，獲得標題化合物， 為白色固體（73% 產率）。4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8_05, 7.86, 7.68-7.65, 7.53-7.5, 7.35, 6·99, 4.05-3.99, 3.89-3.67, 3.52-3.46, 3.37-3.34, 1.75-1.6, 1.31-1.24, 0.71-0.62, 0.43-0.37, 0.02-0.03. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 165.9, 162.9, 159.9, 145.4, 138.8, 135.93, 135.9, 129.7, 128.6, 128.4, 121.4, 112.6, 46.3, 44.5, 44.3, 41.3, 39.2, 31.9, 29.5, 10.5, 4.4. MS (ES+) m/z 496.3 (M+l). 實例3.25 6-[4-(5-氟基-2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-l-基】塔畊-3_叛酸 (4-甲基戊基）醢胺 138644.doc -98- 200940060 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氣化5_氟基 -2-二氟甲基苯甲醯替代異p号嗤_5_氣化碳醯，與6_六氫峨_小 基-塔啤-3-羧酸(4-曱基戊基）醯胺反應，獲得標題化合物，為 白色固體（10%產率）。iH NMR (300 MHz，CDC13) <5 8.04, 7.86, ； 7.75-7.71, 7.26-7.22, 7.08-7.04, 6.98, 4.10-3.98, 3.90-3.70, 3.46-3.40, 3.36-3.33, 1.61-1.50, 1.28-1.20, 0.85. 13C NMR (75 MHz, COCl3) δ 166.0, 162.9, 162.6, 159.9, 145.5, 136.8, 129.7, 127.6, 127.7, 127.2, 125.1, 123.3, 121.4, 116.8, 116.5, 114.9, 114.6, 113.9, 112.5, 46.3, 44.5, 44.3, 41.3, 39_7, 36.0, 27_8, 27.4, 22.5_ MS (ES+) m/z 482.4 (M+l). 實例3.26 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫p比p井小基卜荅哨_3_缓酸(4_甲基 戊基）醯胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氣化2-三氟 甲基苯甲醯替代異，号唑-5-氣化碳醯，與6-六氫吡畊-1-基荅 畊-3-羧酸(4-曱基戊基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色 ❹ 固體（65.5% 產率）。1HNMR(300 MHz，CDCl3)5 8·03,7_86,7.74-7.72, 7.62-7.54, 7.36-7.34, 6.98, 4.08-3.98, 3.92-3.65, 3.47-3.4, 3.35-3.31, 1.62-1.53, 1.28-1.21, 0.86. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.5, 162.9, ' 159.9, 145.3, 134.2, 132.3, 129.4, 127.0, 126.7, 126.2, 125.4, 121.7, 112.5, ； 46.3, 44.5, 44.3, 41.2, 39.6, 35.9, 27.7, 27.4, 22.4. MS (ES+) m/z 464.5 (M+l). 實例3.27 6-[4-(4-氟基-2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基】嗒畊-3-羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺 138644.doc • 99· 200940060 按照實例3之程序’僅按需要施行改變，利用氣化4-氟基 -2-三氟曱基苯甲醯替代異呤唑_5_氣化碳醯，與6_六氫吡畊_；μ 基-嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物， 為白色固體（83.5% 產率）。iHNMR (300 MHz，CDC13) d 8.05, 7.97, 7.46-7.42, 7.39-7.29, 6.97, 4.07-4.01, 3.89-3.67, 3.58-3.51, 3.36-3.32, 1.53-147, 0.76-0.69, 0.48-0.42, 0.10-0.06. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 166.7, 163.9, 162.8, 160.6, 159.9, 145.4, 129.6, 129.5, 127.0, 119.7, 119.4, ' 114.8, 114.7, 114.4, 114.38, 112.5, 44.4, 44.5, 44.3, 41.3, 39.6, 34.4, 8.6, 4.1. MS (ES+) m/z 466.1 (M+l). 〇 實例3.28 6-[4-(2-硝基苯甲醯基）六氫吡畊小基]嗒畊_3_叛酸(3_曱基丁 基）酿胺 按照實例3之程序’僅按需要施行改變，利用氯化2_硝基 苯甲酿替代異咩唑-5-氯化碳醯，與6-六氫吡_ -1-基-嗒畊-3-羧酸（3-甲基丁基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色固體 (72% 產率）。1H NMR (500 MHz, CDC13) (5 8.24, 8.07, 7,84, 7.76, 7.63, 7.44, 7.01, 4.12-4.26, 3.75-3.95, 3.50, 3.41, 1.65-1.76, 1.52, 0.94. MS (ES+)❹ m/z 427 (M+l). 實例3.29 6-[4-(2-氯基苯甲醯基）六氫吡畊小基】。荅畊_3_羧酸甲基丁 . 基）醢胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氯化2•氣基 苯曱醯替代異。号唑-5-氣化碳醯，與6_六氫吡畊小基_嗒畊_3_ 羧酸（3-甲基丁基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色固體 138644.doc •100· 200940060 (94% 產率）。11^]^111(500]^，〇〇(：13)5 8.05,7.85,7.43-7.46,7.31-7.40, 7.00, 4.04-4.10, 3.75-3.94, 3.34-3.52, 1.65-1.75, 1.52, 0.94. MS (ES+) m/z 416 (M+l). 實例3.30 6-[4-(2,4-二氣苯甲醯基）六氫吡畊小基]嗒啡·3_羧酸(3_甲基丁 基）醯胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氯化2,4-二 氯苯甲醯替代異崎唑-5-氣化碳醯，與6-六氫吡畊-1-基-塔p井 @ -3-羧酸(3-曱基丁基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色固 體（90。/。產率）。iH NMR (500 MHz，CDC13) 6 8.07, 7.85, 7.47, 7.35, 7.28, 7.01, 4.02-4.09, 3.75-3.93, 3.33-3.52, 1.65-1.75, 1.52, 0.94. MS (ES+) m/z 450 (Μ). 實例3.31 醋酸2-{4-[6-(2·環丙基乙基胺甲醯基）塔畊_3_基]_六氫吡畊小 羰基}苯酯 • 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氯化乙醯 基柳醯替代異呤唑_5_氣化碳醯，與6_六氫吡畊小基_嗒_ _3_ 叛酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色固 體（39% 產率）。1 η NMR (500 MHz，CDC13) 5 8.06, 8.00, 7.00, 7.47, 7.34-7.29, 7.18, 6.98, 4.00-3.72, 3.60-3.48, 2.28, 1.52, 0.76, 0.48, 0.10. MS (ES+) m/z 438 (M+l). 實例3.32 H4-(5-氣基·2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊小基】嗒畊_3_羧酸 (2-環丁基乙基）醢胺 138644.doc -101 - 200940060 按照實例3之程序’僅按需要施行改變，利用氣化5_氣基 -2-(三氟曱基）苯曱醯替代異号唑_5_氯化破醯，與六氫峨_ -1-基嗒畊-3-羧酸（2-環丁基-乙基）醯胺反應，獲得標題化合 物’為白色粉末（71%產率）。iHNMRpOOMHz, CDC13)5 8.07, 7.81, 7.66, 7.51, 7.34, 3.86-3.66, 3.40-3.34, 2.33, 2.03, 1.86-1.57. 13C NMR (75 MHz, CDC13) <5 166.0, 162.8, 159.8, 145.5, 138.9, 135.9, 129.8, 128.5, 127.5, 127.3, 125.6, 125.2, 112.7, 46.4, 44.6, 44.5, 413, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6. MS (ES+) m/z 496.5 (M+l). 實例3.33 6-【4-(5-氟基-2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊小基】嗒畊：羧酸 (2-環丁基乙基）醯胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氯化5_氟基 -2-(二氟曱基）苯曱醯替代異吟嗤_5_氯化碳醯，與6_六氫？比啩 -1-基-嗒畊-3-羧酸（2-環丁基乙基）醯胺反應，獲得標題化合 物，為白色粉末（71% 產率）。4 NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.03, 7.83-7.71, 7.20, 7.06, 6.95, 4.01, 3.88-3.67, 3.40-3.28, 2.35, 1.89-1.57. 13C NMR (300 MHz, CDC13) δ 166.0, 162.8, 162.6, 159.9, 145.5, 137.0, 19.7, 127.2, 125.1, 121.5, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.6, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6. MS (ES+) m/z 480.5 (M+l). 實例3.34 6-【4-(5-氣基-2-二氟甲基苯甲醢基）六氫峨畊小基】塔畊·3叛酸 己基醜胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用5_氣基_2•(三 氟甲基）氣化苄替代異噚唑-5-氣化碳醯，與6_六氫吡畊_丨_基_ 138644.doc -102- 200940060 嗒畊-3-羧酸己基醯胺反應，獲得標題化合物，為白色粉末 (55。/。產率）。iHNMR (300 MHz，CDC13) (5 8.07, 7.86, 7.66, 7.51，7.34, 7.00, 4.00, 3.88-3.66, 3.47-3.33, 1.62-1.53, 1.38-1.27, 0.85. 13C NMR (75 MHz, CDC13) (5 166.0, 162.9, 159.9, 145.5, 138.9, 135.9, 129.8, 128.5, 127.5, 127.2, 125.6, 125.1, 121.5, 112.7, 46.4, 44.6, 41.3, 39.5, 31.5, 29.5, 26.6, 22.6, 14.0. MS (ES+) m/z 498.2 (M+l). 實例3.35 6-【4-(5-氟基-2-三氟曱基苯曱醯基)-丨1，4]二氮七圜烷_i_基】塔呼 -3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺 按照實例3之程序，僅按需要施行改變，利用氯化5_氟基 -2-三氟甲基苯曱醯替代異哼唑-5-氣化碳醯，與6-[1，4]二氮七 圜烷-1-基嗒啩-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化 合物，為白色固體（60%產率）。1H NMR (CDC13，300 MHz) d 8.07-7.85, 7.71-7.6, 7.23-7.08, 6.94-6.88, 6.34-6.31, 4.24-4.12, 3.98-3.73, 3.67-3.36, 3.29-3.25, 2.19-1.73, 1.53-1.46, 0.81-0.68, 0.48-0.4, 0.11-0.03. 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ 167.3, 167.2, 165.7, 163.1, 162.9, 162.3, 158.9, 158.4, 144.8, 144.6, 137.1, 129.7-129.2, 127.4, 127.2, 125.0, 121.4, 116.7, 116.6, 116.4, 116.3, 114.9, 114.8, 114.6, 114.5, 111.5, 111.3, 48.8, 48.6, 47.6, 47.5, 45.8, 45.7, 44.1, 39.6, 34.5, 26.8, 25.4, 8.6, 4.2. MS (ES+) m/z 480.1 (M+l). 實例4 6-(4-苄基六氫吡畊-1-基）嗒畊-3-羧酸(3-甲基丁基）醢胺之合成 將6·氯基嗒畊-3-羧酸（3-甲基丁基）醯胺（0.113克，0.5毫莫 耳）、1-芊基六氫吡畊（90毫克，0.5毫莫耳）、四丁基溴化銨 138644.doc 103· 200940060 (27毫克，〇.084毫莫耳）及1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯（152 毫克，1.0毫莫耳）之經攪拌混合物，於回流下，在二氧陸 圜（1〇毫升）中加熱過夜。蒸發溶劑。將殘留物以水(25毫升） 中之2%甲醇處理。濾出沉澱之固體，並在真空中乾燥，而 付138毫克（0.376毫莫耳）標題化合物，75¾產率。1 η NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.98, 7.87, 7.36-7.32, 6.94, 3.76-3.74, 3.57, 3.50-3.46, 2.60-2.58, 1.74-1.68, 1.52-1.48, 0.94. MS (ES+) m/z 368.2 (M+l). 實例5 1-(2-苯基環丙基)-3_{6_【4_(2_三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊+ 基】嗒畊-3-基}脲之合成 於[4-(6-胺基嗒畊_3_基）六氫吡畊小基](2_三氟甲基_苯基）甲 綱（123毫克，0.35毫莫耳）在DMF (20.0毫升）申之溶液内，添 加（2-異氰酸基環丙基）苯（hi毫克，〇·7毫莫耳）。將混合物於 6〇°C下攪拌過夜。於冷卻後，將混合物倒入水（12〇毫升）中。 濾出沉澱之白色固體，並在真空中乾燥，而得標題產物（162 毫克）’為白色固體，90% 產率。1 H NMR (300 MHz，CDC13) <5 8.01-7.97, 7.73, 7.60, 7.55, 7.32, 7.22-7.10, 7.06, 4.00-3.95, 3.87-3.86, 3.62-3.52, 3.43-3.41, 3.25-3.22, 2.85-2.82, 2.14-2.10, 0.91-0.86. MS (ES+) m/z 511.2 (M+l). 實例5.1 3·(3-{6-[4·(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫p比畊_i_基】荅畊_3_基卜脲 基）丙酸乙醋 按照實例5之程序，僅按需要施行改變，利用3_異氰酸基 丙酸乙酯替代（2-異氰酸基環丙基）苯，與[4-(6-胺基嗒。井-3-基） 138644.doc •104- 200940060 六氫吡畊-1-基](2-三氟曱基苯基）曱酮反應，獲得標題化合 物，為白色粉末（37% 產率）。iH NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.12, 7.92, 7.74, 7.62, 7.55, 7.36, 7.11, 6.65, 3.95-3.90, 3.59, 3.49-3.40, 3.28, 2.36-2.33, 1.63-1.61, 0.94-0.93. ： 實例5.2 1-戊基·3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊小基】塔畊 -3-基}踩 ❹ 按照實例5之程序，僅按需要施行改變，利用異氰酸戊
Ss替代(2_異氰酸基環丙基）苯，與[4_(6_胺基塔畊_3_基）六氫叶匕 嗜-1-基](2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得標題化合物，為白 色固體（45.5% 產率）。1 η NMR (400 MHz，CDC13 ) <5 10.60, 7.82, 7.74, 7.13, 7.63, 7.56, 7.52, 7.36, 7.08, 4.29, 4.0-4.09, 3.85-3.95, 3.50-3.70, 3.40-3.47, 3.25-3.36, 1.50-1.60, 1.22-1.36, 0.80-0.92. MS (ES+) m/z 465 (M+l). 實例5.3 ❹ 字基-3-{6-14·(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊小基】。荅畊 •3_基}脲 按照實例5之程序，僅按需要施行改變’利用異氰酸苄 醋替代（2-異氰酸基環丙基）苯’與[4_(6_胺基嗒畊_3_基）六氫吡 • 11 井+基](2-三氟甲基苯基）曱酮反應，獲得標題化合物，為白 色固體（45.6% 產率）。1 η NMR (500 MHz，CDC13) δ 12.0, 8.28, 7.80, 7.67, 7.62, 7.32, 7.23, 7.02-7.14, 4.54, 3.85-3.91, 3.69-3.76, 3.28-3.40, 2.94-3.10. 實例5.4 138644.doc 105- 200940060 1-(4-氟苯基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫p比p井_ι_基】_0荅 畊-3-基}脲 按照實例5之程序，僅按需要施行改變，利用異氰酸4_ 氟苯酯替代（2-異氰酸基環丙基）苯，與[4-(6-胺基嗒哨_3_基） 六氫p比畊-1-基](2-三氟曱基苯基）-甲酮反應’獲得標題化合 物’為白色固體（32.3% 產率）。1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 12.0, 8.20, 7.53, 7.64, 7.59, 7.39, 7.33, 7.16, 6.91-6.98, 3.96-4.04, 3.83-3.90, 3.52-3.65, 3.37-3.45, 3.20-3.26. MS (ES+) m/z 489 (M+l). 實例5.5 1-(2-氣本基）-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫比井小基]_0荅 畊-3-基}脲 按照實例5之程序，僅按需要施行改變，利用異氰酸2_ 氟苯酯替代Ο異氰酸基環丙基）苯，與[4-(6-胺基嗒_ _3_基） 六氫外b ρ井-1-基](2-三氟甲基苯基）_甲酮反應，獲得標題化合 物，為白色固體（32% 產率）。lHNMR(500 MHz,CDCl3)δ7·90-8.30, 7.99, 7.75, 7.63, 7.57, 7.34, 7.10-7.17, 7.01-7.07, 3.94-4.01, 3.85-3.92, 3.56-3.66, 3.41-3.49, 3.24-3.29. 實例5.6 1-苯乙基-3_{6-[4-(2-三氟甲基苯甲醢基)_六氫吡哜小基荅啡 -3-基}脲 按照實例5之程序，僅按需要施行改變，利用異氰酸2_ 苯乙酯替代（2-異氰酸基環丙基）苯，與[4_(6_胺基嗒畊_3_基） 六氫吡畊-1-基](2-三氟甲基笨基）_甲酮反應，獲得標題化合 物，為白色固體（19%產率）。iHNMR (5〇〇 CDCl3)占 7 92, 138644.doc -106- 200940060 7.60, 7.64, 7.58, 7.37, 7.13-7.24, 7.09, 3.96-4.03, 3.82-3.89, 3.40-3.56, 3.22-3.34, 2.86. 實例5.7 1-(4-氟基苄基)-3·{6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊小基]- 嗒畊-3_基}脲 按照實例5之程序，僅按需要施行改變，利用異氰酸4-氟苄酯替代（2-異氰酸基環丙基）苯，與[4-(6-胺基嗒畊-3-基） 六氫吡畊-1-基](2-三氟曱基苯基）·甲酮反應，獲得標題化合 物，為白色固體（56% 產率）。iH NMR (500 MHz，CDC13) (5 8.13, 7.78, 7_66, 7.60, 7.33, 7.21，7.09, 6.83, 4.50, 3.91-4.00, 3.73-3.80, 3.34-3.48, 3.05-3.22. MS (ES+) m/z 503 (M+l). 實例5.8 1-丁基·3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊·基】塔p井 -3-基}脲 按照實例5之程序，僅按需要施行改變，利用異氰酸丁 Θ旨替代（2-異氰酸基環丙基）苯’與[4_(6_胺基嗒„井基）六氫吡 畊-1-基](2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得標題化合物，為白 色固體（92% 產率）。1H NMR (500 MHz, CDC13 ) <5 7.84, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.08, 4.00-4.07, 3.88-3.94, 3.54-3.66, 3.42-3.46, 3.27-3.36, 1.51-1.57, 1.30-1.40, 0.89. MS (ES+) m/z 451 (M+l). 實例5.9 1-環戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基)·六氳吡啤小基】嗒畊 -3-基}脲 按照實例5之程序，僅按需要施行改變，利用異氰酸環 138644.doc -107- 200940060 戊醋替代（2-異氰酸基環丙基）苯，與μ-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫 p比喷-1-基](2-三氟曱基苯基）-曱酮反應，獲得標題化合物， 為白色固體（91% 產率）。NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 9.02, 7.82, 7.75, 7.65, 7.58, 7.51, 7.34, 3.91-3.98, 3.67-3.80, 3.46-3.58, 3.36-3.44, 3.11-3.35, 1.80-1.88, 1.46-1.67, 1.30-1.40. MS (ES+) m/z 451 (M+l). 實例5.10 1-己基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡啡小基]e荅畊 -3-基}脲 按照實例5之程序，僅按需要施行改變，利用異氰酸己 δ旨替代（2-異氰酸基環丙基）苯，與[4_(6_胺基嗒畊_3_基）六氫吡 ρ井-1-基](2-三氟曱基苯基）甲酮反應，獲得標題化合物，為白 色粉末(50% 產率）。1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 7.83, 7.76, 7.69, 7.52, 7.44, 7.39, 3.87-4.00, 3.66, 3.50, 3.25-3.43, 1.53-1.67, 1.28-1.48, 0.84-0.98. MS (ES+) m/z 479 (M+l). 實例5.11 1-庚基-3-{6-【4_(2-三氟甲基苯甲醢基）六氫吡畊_i_基】嗒畊 -3-基}脲 按照實例5之程序，僅按需要施行改變，利用異氰酸庚 西曰替代(2-異氰酸基環丙基）苯’與[4-(6-胺基塔p井-3-基）六氮p比 畊-1-基](2-三氟曱基苯基）甲酮反應，獲得標題化合物，為白 色粉末(46%產率）。NMR (300 MHz，DMSO-d6) 6 9.12, 7.82, 7.75, 7.65, 7.50-7.57, 7.35, 3.69-3.80, 3.45-3.60, 3.38-3.43, 3.28-3.34, 3.20-3.26, 3.06-3.17, 1.45, 1.15-1.28, 0.85. 實例5.12 138644.doc -108- 200940060 1- (3,4-二氣苄基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊_1_基】_ 嗒畊-3-基}脲 按照實例5之程序，僅按需要施行改變，利用異氰酸3,4-二氯爷醋替代（2-異氣酸基-環丙基）苯，與[4-(6-胺基塔井-3-基）六氫吡畊-1-基](2-三氟甲基苯基）-曱酮反應，獲得標題化 合物’為白色粉末（44% 產率）。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 9.38, 8.30, 7.85, 7·77, 7.67, 7.59, 7.52-7.57, 7.39, 7.29, 4.38, 3.70-3.82, 3.50-3.62, 3.42-3.47, 3.34-3.38, 3.23-3.29, 3.15-3.20. MS (ES+) m/z 553 (M+l). 實例5.13 1-環己基-3·{6-[4·(2·三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊小基】-嗒畊 -3-基}脲 按照實例5之程序’僅按需要施行改變，利用異氰酸環 己酯替代（2-異氰酸基環丙基）苯，與[4_(6_胺基嗒畊-3-基）六氫 吡畊-1-基](2-三氟甲基笨基）_甲酮反應，獲得標題化合物， 為白色粉末（34% 產率）。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 9.05, 7.82, 7.74, 7.65, 7.55, 7.52, 7.35, 3.69-3.79, 3.44-3.58, 3.35-3.42, 3.20-3.26, 3.11-3.18, 1.75-1.84, 1.58-1.67, 1.47-1.55, 1.10-1.35. 實例6 2- 苯氧基-N-{6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊小基】塔畊_3_ 基}乙醯胺之合成： 於[4-(6·胺基嗒畊-3-基）-六氫吡畊小基K2-三氟甲基-苯基） 曱_ (105毫克’ 0.300毫莫耳）在二氯甲烷（1〇毫升）中之經攪 拌溶液内’添加氣化苯氧基乙醯（56毫克，〇 32毫莫耳），接 138644.doc -109- 200940060 著在0°C下添加三乙胺（0.15毫升）。將混合物於環境溫度下 稅拌過仗。添加水’並將混合物以醋酸乙醋（2 χ 15毫升）萃 取。將合併之有機層相繼以稀HC1、碳酸氫鈉及鹽水溶液洗 滌，然後以NazSO4脫水乾燥，濃縮。使殘留物再溶於少量 二氣曱烷中’並藉管柱層析純化。單離標題化合物，為白 色固體，34% 產率（50 毫克）。1H NMR (300 MHz, CDC13)占 9.28, 8.38, 7.75, 7.64, 7.56, 7.35, 7.04, 4.65, 4.01, 3.68, 3.34. 實例6.1 2-苯基環丙烧叛酸(2-苯基環丙炫幾基）{6-【4-(2-三氟甲基苯甲 醯基）六氫吡畊-1-基】嗒畊-3-基}醯胺與2-苯基環丙烷叛酸 {6-丨4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫比畊_ι_基卜荅畊_3_基丨醯胺 按照實例6之程序’僅按需要施行改變，利用2_苯基環丙 烷氣化碳醯替代氯化苯氧基乙醯，與[4-(6-胺基嗒_ _3_基）六 氫吡畊-1-基](2-三氟甲基苯基）-曱酮反應，兩種化合物均得 自反應。2-苯基環丙烷羧酸（2-苯基環丙烷羰基）{6_[4_(2_三氟 甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-基}醯胺係藉管柱層析 單離，以EtOAc :己烷=4〇:60溶離，獲得白色粉末（2〇%產 率）。4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.73, 7.62, 7.54, 7.34, 7.22, 7.16, 7.04, 6.84, 3.99, 3.82, 3.63, 3.28, 2.62, 2.31，1.76，1.38. MS (ES+) m/z 640.3 (M+l). 2-苯基環丙烧叛酸{6-[4-(2-三氟曱基-苯甲醯基）六 氫吡畊-1-基]嗒畊-3-基}醯胺係藉管柱層析單離，以Et〇Ac : 己烷=50:50溶離’獲得白色粉末（16%產率）。1 η NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.36, 8.39, 7.76, 7.64, 7.57, 7.34, 7.18, 7.12, 3.92, 3.52, 3.37, 3.18, 2.64, 2.30, L34. MS (ES+) m/z 4963 (M+l). 138644.doc -110- 200940060 實例6.2 己酸{6-[4-(2·三氟▼基苯甲醯基）六氫p比p井-1-基]塔*»井_3_基} 醢胺 按照實例6之程序，僅按需要施行改變，利用氯化己醯 替代氯化苯氧基乙醯，與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡啡 基](2-三氟甲基苯基）曱酮反應，獲得標題化合物，為白色固 體（30% 產率）。4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 11.65, 8_62, 7.75, 7.65, 7.58，7.46-7.53，7.37, 4.08, 3.88，3.52-3.78，3.30-3.40, 2.63，1.72-1.79, 1.24-1.40, 0.90. MS (ES+) m/z 449.7 (M+l). 實例6.3 4-氟-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫峨P井小基卜荅呼_3_基） 苯甲醯胺 按照實例6之程序，僅按需要施行改變，利用氯化4_氟苯 曱酿替代乳化本氧基乙酿’與[4-(6-胺基σ荅p井-3-基）六氣p比u井 -1-基](2-三氟甲基苯基）曱酮反應’獲得標題化合物，為淡黃 色固體（62% 產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.78-7.85, 7·77, 7.66, 7.52, 7.44, 7.25-7.35, 3.10-3.80. 實例7 {6-[4-(2·三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊小基】塔畊_3_基）胺甲基 酸丁酯之合成 於[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡畊_丨·基三氟甲基-苯基）甲 酮（100毫克’ 0.285毫莫耳）在二氣曱烷毫升）中之經攪拌溶 液内，於三乙胺（0.313毫莫耳）存在下，在〇°c下添加氣甲酸 正-丁酯（0.285毫莫耳）。將所形成之混合物於環境溫度下攪 138644.doc -111· 200940060 拌24小時，然後以水（10毫升）使反應淬滅。將有機相以水、 飽和NaCl洗滌，以MgS04脫水乾燥，接著在真空中濃縮，而 得所要之產物，為白色固體（0.095克，74%產率）。1 H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.10, 7.73, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 4.19, 3.96-4.02, 3.89- 3.95, 3.61-3.66, 3.52-3.56, 3.32, 1.64-1.70, 1.38-1.46, 0.95. 實例7.1 {6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊_1_基]嗒畊_3_基}胺甲基 酸丙醋 按照實例7之程序，僅按需要施行改變，利用氣甲酸丙 酯替代氣甲酸正-丁酯，與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡畊-1-基](2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得標題化合物，為白色固 體(72%產率）。NMR (500 MHz, CDC13) <5 8.10, 7.73, 7.62, 7.55, 7.37, 7.04, 4.14, 3.96-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.66, 3.52-3.56, 3.32, 1.66-1.75, 0.98. MS (ES+) m/z 438 (M+l). 實例7.2 {6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡p井·ι·基]嗒_ _3_基j胺曱基 酸異丁酯 按照實例7之程序，僅按需要施行改變，利用氣甲酸2_ 甲基丙酯替代氣曱酸正-丁酯，與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡 畊-1-基](2-三氟甲基苯基）曱酮反應，獲得標題化合物，為白 色固體（470/〇 產率）。1 η NMR (500 MHz, CDC13 ) <5 8.09, 7.73, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 3.96, 3.95-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.65, 3.52-3.56, 3.32, 1.94-2.04, 0.96. MS (ES+) m/z 452 (M+l). 實例7.3 138644.doc •112- 200940060 (6-【4_(2_三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊_3_基}胺甲基 酸乙酯 按照實例7之程序，僅按需要施行改變，利用氣甲酸乙 酯替代氣甲酸正-丁酯，與[4_(6_胺基嗒畊_3_基）六氫吡畊小 * 基](2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得標題化合物，為淡黃色 固體（35〇/〇 產率）。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) d 10.30, 7.82_7_85, 7.76, 7.67, 7.52, 7.37, 4.15, 3.15-3.85, 1.10. MS (ES+) m/z 424 (M+l). ©實例8 1-(3-環丙基丙基)_3_{6_[4_(2_三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊·f 基】嗒畊-3-基}脲之合成 將[4-(6-胺基嗒畊_3-基）六氫吡，井_卜基](2_三氟甲基苯基）甲 酮（200毫克，0.57毫莫耳）慢慢添加至U，-羰基二咪唑（11〇毫 克，0.683毫莫耳）在無水二氣曱烷（15毫升）中之冰冷溶液 内。然後使溫度升高至環境溫度，並將反應混合物再授拌4 小時。接著，將3-環丙基丙胺（48.5毫克，0.:569毫莫耳）添加 0 至反應混合物中，將其在環境溫度及氮氣下攪拌過夜。將 反應混合物藉由飽和碳酸氫鈉及鹽水溶液洗滌，濃縮，及 藉急驟式管柱層析純化，而產生產物’為白色固體（23毫 克，8.5%產率）。iHNMR(300MHz，CDCl3) 5 10.2, 7.68-7.83, 7.72, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 3.95-4.02, 3.83-3.95, 3.50-3.68, 3.40-3.50, 3.26-3.38, 1.60-1.72, 1.17-1.30, 0.71-0.80, 0.44-0.50, -0.06-0.013. MS (ES+) m/z 477 (M+l). 實例8.1 l_{6-【4-(2,6-二氟苯甲醢基）六氫吡畊4基]塔畊_3_基卜3_(3_甲基 138644.doc -113- 200940060 丁基)脲 按照實例8之程序’僅按需要施行改變，利用3_曱基丁胺 替代3-環丙基丙胺’與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡畊_ι_基](2,5-一氟苯基）曱酮反應，獲得標題化合物’為白色固體（27%產 率）。1只>^11(300 1^2，〇〇(：13)(5 9.75,7.68,7.32-7.43,7.07,6.89-7.00, 3.85-4.00, 3.25-3.75, 1.40-1.65, 0.89. MS (ES+) m/z 432.8 (M+l). 實例8.2 1-環丙基甲基-3-{6-丨4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡p井小基]嗒 畊-3-基}脲 按照實例8之程序，僅按需要施行改變，利用環丙基甲 胺替代3-環丙基丙胺，與[4-(6-胺基嗒啫-3-基）六氫吡畊 基](2_二氟曱基苯基）甲酮反應，獲得標題化合物，為白色固 體（50% 產率）。1H NMR (400 MHz，CDC13 ) <5 7.80-7.54, 7.37, 7.09, 4.07- 3.18, 1.12-0.98, 0.52-0.46, 0.27-0.22. MS (ES+) m/z 449.9 (M+l). 實例8.3 1-(3,3-一甲基丁基)-3-{6-[4_(2-三氟甲基苯甲醒基）六氫11比11井_1· 基】嗒畊-3-基}脲 按照實例8之程序，僅按需要施行改變，利用3,3_二甲基 丁胺替代3-環丙基丙胺，與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡畊-μ 基](2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得標題化合物，為白色固 體（56°/〇 產率）。iH NMR (400 MHz，CDC13) <5 8.04-7.54, 7.37, 7.09, 4.08- 3.16, 1.52-1.44, 0.88. MS (ES+) m/z 479.3 (M+l). 實例8.4 1-(2-環丙基乙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲醢基）六氫吡畊小 138644.doc -114- 200940060 基]嗒畊-3-基}脲 按照實例8之程序’僅按需要施行改變，利用2_環丙基乙 胺替代3-環丙基丙胺’與[4_(6_胺基塔呼_3_基）六氮p比tr井小 基](2-三氟甲基笨基）甲酮反應，獲得標題化合物，為黃色固 體（65%產率）。熔點 >300°C · iH NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.73, 7.62, 7.55, 7.36, 7.07, 4.04-7.00, 3.94-3.89, 3.64-3.56, 3.47-3.45, 3.40-3.32, 1.46, 0.69-0.66, 0.47-0.38, 0.06-0.00. MS (ES+) m/z 463 (M+l). 實例8.5 1-(2-異丙氧基乙基三氟曱基苯曱醢基）六氫吡畊+ 基]嗒畊-3-基}脲 按照實例8之程序’僅按需要施行改變，利用2_異丙氧基 乙胺替代3-環丙基丙胺，與[4_(6_胺基嗒畊_3-基）六氫吡畊-1-基](2-三氟甲基苯基）曱酮反應，獲得標題化合物，為黃色固 體（15% 產率）。熔點 >300〇c . iH NMR (300 MHz, CDC13) <5 7.69, 7.60-7.56, 7.51，7.35, 3.98-3.92, 3.74-3.64, 3.45-3.44, 3.38-3.19, 3.09-2.97, 2.95-2.86, 2.84-2.77, 2.00-1.74, 1.77-1.74, 1.38. MS (ES+) m/z 470 (M+l). 實例8.6 1-(3-經基-4,4-二曱基戊基)_3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲醢基)_六氫 吡畊-1-基】嗒畊_3-基}脉 按照實例8之程序’僅按需要施行改變，利用3-羥基_4,4_ 二甲基戊基胺替代3-環丙基丙胺，與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六 氫说畊-1-基](2-三氟曱基苯基)_甲酮反應，獲得標題化合物， 為黃色固體（32% 產率）。熔點 218-221。(： . MS (ES+) m/z 470 (M+1). 實例8.7 138644.doc -115· 200940060 1-(2-環丙基乙基)-3-{6-[4-(2-氟基-6-三氟甲基苯甲醯基)_六氫 吡畊-1-基]嗒畊：基}脲 按照實例8之程序’僅按需要施行改變，利用2_環丙基乙 胺替代3-環丙基丙胺’與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡畊-1-基](2-氟基-6-三氟甲基苯基）-甲酮反應，獲得標題化合物， 為白色粉末（48% 產率）。NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.14, 7.58-7.54, 7.43, 7.38-7.34, 7.10-7.05, 4.01-3.94, 3.58-3.32, 1.46, 0.72-0.67, 0.45-0.39, 0.08-0.02. 實例8.8 1-(2-環丙基乙基)-3-{6-[4-(5-氟基-2-三氟甲基苯甲醯基)_六氫 吡畊-1-基]嗒畊-3-基}脲 按照實例8之程序，僅按需要施行改變，利用2_環丙基乙 胺替代3-環丙基丙胺’與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡畊-基](5-氟基-2-三氟甲基苯基)_甲酮反應’獲得標題化合物， 為白色粉末（30% 產率）。111>'1^411(400]\/1^，€〇(：13)<5 8.30,7.76-7.71，7.23, 7.10-7.06, 4.00-3.97, 3.91-3.87, 3.65-3.45, 3.88-3.40, 1.26-1.24, 0.74-0.68, 0.44-0.43, 0.05-0.04. 實例8.9 1-(2-環丙基乙基)_3_{6_[4_(2,6_二氟苯甲醯基）六氩吡畊小基】嗒 畊-3-基}脲 按照實例8之程序，僅按需要施行改變’利用2_環丙基乙 胺替代3-環丙基丙胺’與[4_(6_胺基嗒畊_3_基）六氫吡畊-】_ 基](2,6-二氟笨基）曱酮反應，獲得標題化合物，為白色粉末 (14.1〇/〇 產率）。lH 歷（4〇〇 臟，CDCl3)占 9 16, 7 89, 762 7 52, 138644.doc -116· 200940060 7.37, 7.26-7.21, 3.81-3.78, 3.58-3.52, 3.44-3.37, 3.32-3.28, 3.24-3.18, 1.36, 0.70-0.65, 0.42-0.37, 0.07-0.03. 實例8.10 1-(3-環丙基丙基)_3-{6·〖4-(5-氟基-2-三氟甲基苯甲醯基)-六氫 吡畊-1-基]嗒畊-3-基}脲 按照實例8之程序，僅按需要施行改變，利用[4-(6·胺基嗒 畊-3-基）六氫吡畊-1-基](2-三氟甲基苯基）甲酿I替代[4-(6-胺基 嗒畊-3-基）六氫吡畊-1-基](5-氟基-2-三氟曱基苯基）曱酮，與3-環丙基丙胺反應’獲得標題化合物，為白色粉末（15%產率）。 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.32-8.31, 7.76-7.73, 7.76-7.73, 7.25-7.22, 7.13-7.06, 4.14-3.98, 3.95-3.85, 3.68-3.52, 3.40-3.32, 1.70-1.60, 1.28-1.21, 0.65-0.62, 0.40-0.36, 0.03-0.02. 實例8.11 1_(4-甲基戊基)-3-{6-[4-(2-三氣甲基苯甲醯基)六氫ρ比ρ井-1-基】 嗒畊-3-基}膽 按照實例8之程序，僅按需要施行改變，利用4-曱基戊基 胺替代3-環丙基丙胺，與[4-(6-胺基嗒畊-3·基）六氫吡畊-1-基](2-三氟曱基苯基）甲酮反應，獲得標題化合物，為白色固 體（0.039 克，29% 產率）。4 NMR (300 MHz, CDC13) <5 10.7-10.2, 7.85-7.77, 7.73, 7.65-7.5, 7.35, 7.1-7.07, 4.08-3.95, 3.94-3.83, 3.64-3.52, 3.48-3.38, 3.35-3.21, 1.6-1.45, 1.25-1.12, 0.83. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.5, 156.8, 155.8, 151.7, 134.4, 132.3, 129.4, 127.2, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 121.3, 118.4, 46.4, 46.02, 45.8, 40.3, 36.1, 28.3, 27.8, 22.5. MS (ES+) m/z 479.4 (M+l). 138644.doc •117- 200940060 實例9 6-[4-(2,5-二氣苯甲醯基）六氫吡啡+基】嗒呼_3_羧酸(3甲基丁 基）醯胺之合成 將6-六氫吡畊小基_嗒畊_3_羧酸（3_曱基丁基）醯胺（〇 255毫 莫耳）、2,5-二氣苯甲酸（0.31毫莫耳）、1,8-二氮雙環并[5.4.0] 十一 -7-烯（0.51毫莫耳）及丨_羥基苯并三唑水合物（〇 31毫莫 耳）在DMF (2毫升）中之混合物，於環境溫度下攪拌15分鐘。 然後添加1-(3-二曱胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺（〇 31毫莫 耳）。將混合物於環境溫度下攪拌過夜，接著aEt〇Ac(5〇毫 升）稀釋’並以飽和NaHC03水溶液（2x20毫升）及鹽水（2x20 毫升）洗滌。將有機萃液以無水Na2S〇4脫水乾燥，濃縮，並 藉急驟式層析純化’而得標題化合物，為白色固體（1〇2毫 克，89% 產率）。1 η NMR (500 MHz, CDC13) <5 8.07, 7.85, 7.32-7.40, 7.01，4.01-4.08, 3.77-3.93, 3.35-3.55, 1.65-1.75, 1.52, 0.94. MS (ES+) m/z 450 (M+l). 實例9.1 6-[4-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃_3·羰基）六氫吡_小基]塔_ _3_羧 酸(2-環丙基乙基）醯胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用5_甲基_2_三 氟甲基呋喃-3-羧酸替代2,5-二氯苯甲酸，與6-六氫吡_ -1-基-嗒畊-3-羧酸(2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為 白色固體（53% 產率）。熔點 128-130。(： . 1H NMR (500 MHz, CDC13 ) δ 8.08, 7.99, 7.01, 6.15, 3.89-3.94, 3.77-3.82, 3.52-3.60, 2.39, 1.52, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.13. MS (ES+) m/z 452 (M+l). 138644.doc -118- 200940060 實例9.2 6-【4-(2-氣吡咬-3-羰基）六氫吡畊_l_基】嗒啡_3·羧酸(2-環丙基乙 基）醯胺
按照實例9之程序’僅按需要施行改變，利用2-氣吡啶-3-羧酸替代2,5-二氣苯甲酸，與6-六氫吡畊-1-基嗒畊_3_羧酸(2-壞丙基乙基）酿胺反應，獲得標題化合物，為白色固體（44% 產率）。4NMR (500 MHz，CDC13) <5 8.50, 8.08, 7.99, 7.71，7.37, 7.02, 4.05-4.13, 3.78-3.95, 3.34-3.60，1.51，0.71-0.80, 0.45-0.49, 0·08-0·12· MS (ES+) m/z 415 (M+l). 實例9.3 6-[4-(2-曱基-5-三氟甲基噚唑-4-羰基）六氫吡啩_i_基】-嗒畊_3_羧 酸(2-環丙基乙基）醯胺 按照實例9之程序’僅按需要施行改變，利用2-甲基-5-三 氟曱基噚唑-4-羧酸替代2,5-二氣苯甲酸，與6-六氫吡畊-l-基-嗒畊-3_羧酸(2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為 白色固體（58% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13)占 8.05, 7.98, 6.99, 3.75-3.95, 3.50-3.59, 2.55, 1.51, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.06-0.12. MS (ES+) m/z 453 (M+l). 實例9.4 6-[4-(2,6-二氣吡啶_3_羰基）六氫吡畊小基】嗒_ ·3_羧酸(2_環丙 基乙基）酿胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用2,6_二氯吡 咬-3-羧酸替代2,5-二氣苯甲酸，與6-六氫吡畊小基-塔畊-3-羧 酸(2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色固體 138644.doc -119· 200940060 (19% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.06, 7.97, 7.65, 7.37, 7.01， 3.70-4.10, 3.29-3.61, 1.52, 0.68-0.80, 0.42-0.49, 0.06-0.13. MS (ES+) m/z 449 (M+l). 實例9.5 6-[4-(l-苄基-5-三氟甲基-1H-[1，2,3]三唑-4-羰基）-六氫吡畊-1-基】 嗒畊-3·羧酸(3-甲基丁基）醯胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用1_苄基_5_三 氟甲基-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸替代2,5-二氣苯甲酸，與6-六氫吡 畊-1-基-嗒畊-3-羧酸（3-甲基丁基）醯胺反應，獲得標題化合 物，為白色粉末(32% 產率）。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 8.03, 7.81, 7.33-7.27, 6.86, 5.92, 5.39, 3.71，3.47, 3.05, 2.63, 2.43, 1.65, 1.48, 0.92. MS (ES+) m/z 531.2 (M+l). 實例9.6 6-[4-(3-苄基-5-三氟甲基-3H-[1，2,3】三唑-4-羰基）六氫吡畊-1-基】 嗒畊-3-羧酸(3-甲基丁基>醢胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用3-芊基-5-三 氟甲基-3H-[1，2,3]三唑-4-羧酸替代2,5-二氣苯曱酸，與6-六氫吡 畊-1-基-嗒畊-3-羧酸（3-曱基丁基）醯胺反應，獲得標題化合 物，為白色粉末(37% 產率）。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.04, 7.83, 7.36, 7.28, 6.99, 5.69, 3.94, 3.84, 3.70, 3.46, 1.75-1.61，1.49, 0.91. MS (ES+) m/z 531.2 (M+l). 實例9.7 6-[4-(2-曱基-S-三氟曱基-2H-[1，2,3]三唑-4-羰基）六氫吡畊-1·基] 嗒畊-3-羧酸(3_甲基丁基）醯胺 138644.doc -120- 200940060 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用2-甲基-5-三 氟曱基-2H-[1，2,3]三唑-4-羧酸替代2,5-二氣苯甲酸，與6-六氫吡 畊-1-基-嗒畊-3-羧酸（3-甲基丁基）醯胺反應，獲得標題化合 物，為白色粉末（15% 產率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-cy <5 8,05, 7.83, 7.00, 4.28, 3.97-3.67, 3.51-3.45, 1.75-1.68, 1.49, 0.92. MS (ES+) m/z 455.2 (M+l). 實例9.8
❹ 6-[4-(5-三氟甲基-3H-味唆-4-幾基）六氫p比呼-1-基】塔，井-3-叛酸 (3-甲基丁基）醯胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用5-三氟甲基 -3H-咪唑-4-羧酸替代2,5-二氣苯曱酸，與6-六氫吡呼-1-基嗒嗜 -3-羧酸（3-曱基丁基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色粉 末（48% 產率）。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) <5 8.03, 7.86, 7.70, 6.99, 3.80, 3.46, 1.75-1.62, 1.48, 0.92. MS (ES+) m/z 440.2 (M+l). 實例9.9 6-[4-(2·甲烧績酿基苯甲酿基）六氫?比畊小基】„荅畊_3_羧酸(3_甲 基丁基）醯胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用2-曱烷磺醯 基苯甲酸替代2,5-二氣苯曱酸，與6-六氫吡畊-1-基-嗒畊-3-羧 酸（3-甲基丁基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色固體 (97% 產率）。1H NMR (400 MHz，CDCi3) δ 8.11，8.03, 7.85, 7.74-7.62, 7.38, 4.32-3.33, 3.27, 1.73-1.62, 1.52-1.46, 0.94. MS (ES+) m/z 484.3 (M+l). 實例9.10 138644.doc -121 - 200940060 6-[4_(2,2-二甲基丁醯基）六氫吡啡小基】嗒畊_3_叛酸(2環丙基 乙基）酿胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用2>二曱基 丁酸替代2,5-二氣苯甲酸，與6-六氫p比ο井_ι_基。荅呼_3_叛酸(2_ 環丙基乙基）酿胺反應，獲得標題化合物，為白色固體（46% 產率）。HNMR (300 MHz，CDC13) <5 8.05, 8.01，6.98, 3.86-3.73, 3.57 1.68, 1.52, 0.92, 0.80-0.72, 0.49-0.45, 0.14-0.08. MS (ES+) m/z 374.3 (M+l). 實例9.11 6-[4-(2,2-二曱基戊醯基）六氫吡畊小基】塔畊-3_羧酸(2_環丙基 乙基）醢胺 按照實例9之程序’僅按需要施行改變，利用2,2_二甲基 戊酸替代2,5-二氣苯曱酸，與6-六氫吡畊_丨_基_塔啡_3_羧酸(2_ %丙基乙基）醯胺反應’獲得標題化合物’為白色固體（61% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13 ) δ 8.05, 7.96, 6.98, 3.85-3.72, 3.56, 1.64-1.45, 1.23, 0.96, 0.82-0.62, 0.49-0.45, 0.12-0.07. MS (ES+) m/z 388.2 (M+l). 實例9.12 6-[4-(5-氟基-2-曱氧苯甲醯基）六氫比畊小基]B荅畊_3_羧酸(2_環 丙基乙基）醯胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用5_氟基_2_甲 氧基苯甲酸替代2,5-二氣苯甲酸，與6_六氫吡畊-i_基-嗒畊_3_ 羧酸（2-環丙基乙基）_醯胺反應，獲得標題化合物，為白色固 體（61%產率）。1h NMR (300 MHz, CDC13) (5 8.03, 7.96, 7.10-6.98, 138644.doc •122· 200940060 6.86-6.84, 4.03-3.37, 1.51, 0.80-0.72, 0.49-0.44, 0.15-0.10. MS (ES+) m/z 428.1 (M+l). 實例9.13 6-[4-(2-二曱胺基苯曱醯基）六氫吡畊小基】嗒畊_3_羧酸(2·環丙 基乙基）醯胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用2-二曱胺基 苯甲酸替代2,5-二氯苯甲酸，與6-六氫吡畊-1-基-嗒畊-3-羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色固體 (61% 產率）。111>11^(300 ^11^，匚0(：13)3 8.04,7.96,7.36-7.25,7.05-6.94, 4.17-3.40, 2.80, 1.51，0.80-0.73, 0.47-0.42, 0.12-0.07· 實例9.14 6-【4-(2-氣基-5-二甲胺基苯甲醯基）六氫吡畊小基]嗒畊-3-羧酸 (2-環丙基乙基）酿胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用2-氣基-5-二 甲胺基苯曱酸替代2,5-二氯苯甲酸，與6-六氫吡畊-1·基-嗒畊 -3-羧酸（2-環丙基乙基）-醯胺反應，獲得標題化合物，為白色 固體（53% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13 ) 5 8.04, 7.96, 7.39, 6.94, 6.66, 6.55, 4.14-3.32, 2.93, 1.52, 0.75-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05. MS (ES+) m/z 457.4 (M+l). 實例9.15 6-[4-(2,5-二甲苯甲醯基）六氫吡畊-1-基p荅畊-3-羧酸(2-環丙基 乙基）醢胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用2,5-二甲基 苯甲酸替代2,5-二氣苯曱酸’與6-六氫吡畊-1-基-嗒畊-3-羧酸 138644.doc -123- 200940060 (2-環丙基乙基）醯胺反應’獲得標題化合物，為白色固體 (56% 產率）。1^1^111(300 ^112,〇0(：13)5 8.05,7.96,7.16-7.11,7.03-6.97, 4.12-3.67, 2.23, 2.22, 1.52, 0.82-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05. MS (ES+) m/z 408.3 (M+l). 實例9.16 6-[4-(2,5-二氣苯甲醯基）六氫p比畊_ι·基】„荅畊·3_叛酸(2-環丙基 乙基）醯胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用2,5-二氣苯 曱酸替代2,5-二氣苯甲酸，與6-六氫ρ比井-1-基-塔《•井_3_叛酸(2-環丙基乙基）醯胺反應’獲得標題化合物，為白色固體（56% 產率）。111^[^(3001^1112,00(：13)(5 8.05,7.96,7.38-7.30, 6.97,4.12-3.23, 1.50, 0.80-0.67, 0.51-0.38, 0.16-0.06. MS (ES+) m/z 448.2 (M+l). 實例9.17 6-【4-(l-曱基·1Η·峨咯-2-羰基）六氫吡畊-1-基]嗒畊_3_羧酸(2-環 丙基乙基）醯胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用i_甲基-1H-吡咯-2-羧酸替代2,5-二氯笨甲酸，與6-六氫吡畊小基-嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）-醯胺反應，獲得標題化合物，為白色粉 末（51.8% 產率）。1H NMR (500 MHz，CDC13 ) 5 8.07, 8.01，7.00, 6.75, 6.40, 6.12, 4.00-3.80, 3.58, 1.52, 0.76, 0.48, 0.10. MS (ES+) m/z 383 (M+l). 實例9.18 6-【4·(4,4,4-三氟丁 -2-稀醯基）六氫吡啼-ΐ·基】嗒畊_3·羧酸（2-環丙 基乙基）睡胺 138644.doc -124- 200940060 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用4,4,4_三氟丁 -2-烯酸替代2,5-二氣苯曱酸，與6-六氫p比喷小基_塔P井_3_叛酸 (2-%_丙基乙基）酿胺反應’獲得標題化合物’為白色粉末 (19.6%產率）。iH NMR (500 MHz，CDC13) d 8.09, 8.00, 7.00, 6.81, 3.96-3.88, 3.78, 3.57，1.53, 0.76, 0.48, 0·10· MS (ES+) m/z 398 (M+l). 實例9.19 6-[4-(l-羥基環丙烷羰基）六氫吡畊小基】嗒_ _3_綾酸(2_環丙基 乙基）酿胺 按照實例9之程序’僅按需要施行改變，利用丨·羥基環丙 烧缓酸替代2,5-二氣苯甲酸，與6-六氫p比p井-1-基-塔啡_3_叛酸 (2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色粉末 (53.4。/。產率）。111>^11(500 1^，€0(：13)<5 8.07,8.03, 7.01，3.98- 3.73, 3.58, 1.53, 1.16, 1.02, 0.76, 0.48, 0.10. MS (ES+) m/z 360 (M+l). 實例9.20 6-[4-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-三氟甲基丁醯基）六氫吡啡小基]塔畊 g -3-羧酸(2-環丙基乙基）醯胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用4,4,4-三氟-3-羥基-3-三氟甲基丁酸替代2,5-二氣苯甲酸，與6-六氫吡畊-1-基-嗒畊-3-羧酸(2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物， " 為白色粉末(45.6% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13 ) 5 8.08, 8.03, 7.98, 7.00, 3.95-3.71，3.56, 2.89, 1.55, 0.75, 0.48, 0.10. 13C NMR (CDC13) 5 168.5, 162.8, 159.8, 145.8, 127.3,112.5, 45.5, 44.5, 44.1，41.3, 39.7, 34.5, 27.2, 8.6, 4.2. MS (ES+) m/z 484 (M+l). 實例9.21 138644.doc -125- 200940060 6-[4-(4,4,4-三氟-3-羥基_3·甲基丁醯基）六氫吡畊小基】嗒畊_3- 羧酸(2-環丙基乙基）醯胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用4,4,4_三氟_3_ 羥基-3-曱基丁酸替代2,5-二氯苯曱酸，與6-六氫吡畊-1-基-嗒 畊-3-羧酸(2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白 色粉末（50.1% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13)占 8.07, 7.96, 6.98, 6.23, 4.05-3.52, 2.90, 2.47, 1.53-1.43, 0.76, 0.46, 0.09. MS (ES+) m/z 430 (M+l). 實例9.22 6-(4-環丁烷羰基六氫吡畊4•基）嗒畊_3_羧酸環丙基乙基） 酿胺 按照實例9之程序’僅按需要施行改變，利用4_環丁烷羧 酸替代2,5-二氣苯曱酸，與6-六氫峨畊_ι_基_塔畊_3_叛酸（2-環 丙基乙基）酿胺反應’獲得標題化合物，為白色粉末（45.6% 產率）。111>^(300]^，€〇(：13)(5 8.03,7.97,6.97,3.82-3.64,3.57-3.49, 3.26, 2.43-2.27, 2.22-2.05, 2.02-1.81，1.50, 0.75, 0.46, 0.08. MS (ES+) m/z 358 (M+l). 實例9.23 6-[4_(2-二氟甲基環丙烧幾基）六氫?比p井小基】答_ -3_叛酸(2_ 環丙基乙基）醢胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用2_三氟甲基 環丙烷羧酸替代2,5-二氣苯甲酸，與6_六氫吡畊小基_嗒畊_3_ 羧酸（2-環丙基乙基;)醯胺反應，獲得標題化合物，為白色粉 末（30_9% 產率）。1 η NMR (3〇〇 MHz, CDC13) <5 8.03, 7.98, 7.00, 3.97- 138644.doc •126· 200940060 3.57, 2.20, 1.65, 1.50, 1.26, 0.75, 0.46, 0.09. MS (ES+) m/z 412 (M+l). 實例9.24 6-[4-(4,4,4-二氟-3_三氟甲基丁 _2-稀醯基）六氫P比p井小基】塔味_3_ 羧酸(2_環丙基乙基）醯胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用4,4,4•三氟_3_ 三氟曱基丁 -2-烯酸替代2,5-二氯苯甲酸，與6-六氫吡畊-l-基-。荅畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應’獲得標題化合物，為 白色粉末（45.4% 產率）。4 NMR (CDC13) 5 8.07, 7.97, 7.10, 7.01， 3.87-3.74, 3.58-3.50, 1.54-1.47, 0.78-0.68, 0.48-0.42, 0.10-0.05. 13C NMR (CDC13) δ 162.8, 161.1, 159.8, 145.8, 135.2, 135.1, 127.3, 124.5, 112.7, 45.5, 44.4, 44.3, 40.9, 39.7, 34.5, 8.6, 4.2. MS (ES+) m/z 466 (M+l). 實例9.25 6-[4-(2-三氟甲基苯曱酿基）六氫比畊小基】塔畊各缓酸環丁基 曱基醯胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用2-三氟曱基 _ 苯甲酸替代2,5-二氣苯甲酸，與6-六氫吡畊-1-基-塔畊-3-羧酸 環丁基甲基醯胺反應，獲得標題化合物，為白色粉末（45.0% 產率）。iHNMR^CDCls) 6 8.04, 7.83, 7.72, 7.64-7.51，7.32, 7.00, 4.10-4.01, 3.90-3.66, 3.49-3.27, 2.63-2.47, 2.11-1.67. 13C NMR (CDC13) δ 167.7, 162.9, 159.8, 145.4, 134.2, 132.4, 129.6, 127.4, 126.9, 126.8, 125.4, 121.8, 112.8, 46.4, 44.6, 41.2, 35.1, 25.7, 18.3. MS (ES+) m/z 448 (M+l). 實例9.26 6·{4-[2-(2-三氟曱基苯基）乙醯基]六氫吡畊小基}嗒畊-3-羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺 138644.doc •127- 200940060 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用（2-三氟曱基 苯基）醋酸替代2,5-二氣苯甲酸，與6-六氫吡畊-1-基嗒畊-3-羧 酸(2-環丙基乙基)-醯胺反應，獲得標題化合物，為白色固體 (78.7%產率）。4 NMR (300 MHz，CDC13) 6 8.03, 7.97, 7.67-7.64, 7.53-7.48, 7.39-7,35, 6.96, 3.91，3.87-3.67, 3.66-3.6, 3.58-3.51，1.53-1.46, 0.78-0.64, 0.48-0.42, 0.10-0.06. 13C NMR (75 MHz, CDC13) <5 168.8, 162_9, 159.9, 145.3, 133.2, 132.0, 131.5, 128.5, 128.2, 127.2, 127.0, 126.3, 126.2, 125.5, 112.3, 45.0, 44.7, 44.2, 41.2, 39.6, 37.13, 37.11，34.4, 8.6, 4.2. MS (ES+) m/z 462.2 (M+l). 實例9.27 6-[4-(2-氰基苯甲醯基）六氫吡畊·ι_基】-塔畊-3_羧酸(2-環丙基 乙基）酿胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用2-氰苯甲酸 替代2,5-二氣苯曱酸，與6-六氫p比_ -1-基-塔p井-3-羧酸（2-環丙 基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色固體（25.8%產 率）。4 NMR (300 MHz，CDC13) <5 8.05, 7.97, 7.76-7.72, 7.69-7.66, 7.58-7.55, 7.53-7.43, 6.99, 4.3-3.94, 3.88-3.85, 3.58-3.51, 1.49, 0.78-0.65, 0.48-0.37, 0.16-0.02. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 166.5, 162.8, 159.9, 145.3, 139.3, 133.3, 133.04, 129.9, 127.6, 127.03, 116.8, 112.4, 109.9, 46.4, 44.7, 44.6, 41.6, 39.6, 34.4, 8.6, 4.1. MS (ES+) m/z 405.2 (M+l). 實例9.28 6-[4-(4-三氟曱基吡啶_3_羰基）六氫吡畊小基]嗒畊_3_羧酸(3_甲 基丁基）醮胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用4_三氟曱基 138644.doc •128- 200940060 吡啶-3-羧酸替代2,5-二氣苯曱酸，與6-六氫吡畊_1_基-塔，井_3· 羧酸（3-甲基丁基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色粉末 (69% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.87, 8.69, 8.05, 7.82, 7.62, 7.00, 4.10-3.69, 3.51-3.44, 3.38-3.35, 1.75-1.61, 1.52-1.45, 0.90. MS (ES+) m/z 451.3 (M+l). 實例9.29 6-[4-(4,4,4-三氟-3-甲基丁 -2-烯醯基）六氫峨畊小基】·e荅畊_3_羧 酸(3-甲基丁基）醯胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用4,4,4-三氟-3-甲基丁 -2-烯酸替代2,5-二氯苯曱酸，與6-六氫吡畊-1-基-塔畊 -3-羧酸（3-曱基丁基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色粉 末（62% 產率）。iH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.05, 7.83, 7.00, 6.55, 3.86-3.83, 3.80-3.73, 3.62-3.60, 3.48, 2.01, 1.75-1.62, 1.49, 0.92. MS (ES+) m/z 414.4 (M+l). 實例9.30 6-[4-(l-三氟甲基環丙烷羰基）六氫吡畊小基】-嗒哨：_3_羧酸(3_ 甲基丁基）醯胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用1-三氟曱基 環丙烷羧酸與6-六氫吡畊-1-基-嗒畊-3·羧酸（3-甲基丁基）醯胺 反應’獲得標題化合物，為白色粉末（72%產率）。iHNMR (300 MHz, CDC13) δ 8.05, 7.83, 6.98, 3.90-3.80, 3.48, 1.66, 1.48, 1.39-1.35, 1.18-1.14, 0.92. MS (ES+) m/z 414.2 (M+l). 實例9.31 6-[4·〇,比啶-2-羰基）六氫吡啼小基】嗒畊-3-羧酸(2-環丙基乙基） 138644.doc -129- 200940060 醯胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用吡啶_2_羧酸 與6-六氫吡畊小基·嗒畊_3_羧酸（2_環丙基乙基）醯胺反應，獲 得標題化合物，為白色粉末（70%產率）。lH臟（3〇〇馳， CDC13) 6 8.60-8.58，8.03，7.98，7.86-7.79, 7.73-7.71，7.39-7.35，6.98, 3.96-3.83, 3.54, 1.50, 0.78-0.69, 0.47-0.41，0.08-0.05. MS (ES+) m/z 381.2 (M+l). 實例9.32 6-【4_(2-二氟甲基咬喊-3·幾基）六氫p比呼小基】塔哨：_3_幾酸(2_環 丙基乙基）酿胺 按照實例9之程序，僅按需要施行改變，利用2_三氟甲基 呋喃-3·羧酸與6-六氫吡畊-1-基-嗒畊_3_羧酸(2_環丙基乙基）醯 胺反應’獲得標題化合物，為白色粉末（71%產率）β 1H nmR (300 MHz, CDC13) δ 8.04, 7.96, 7.56, 7.00, 6.54, 3.9-3.7, 3.6-3.5, 1.49, 0.79-0.66, 0.47-0.41, 0.09-0.04. 13C NMR (300 MHz, CDC13) δ 161.78, 160.01, 145.60, 145.05, 138.14, 137.57, 127,15, 121.74, 120.54, 112.54, 110.88, 46.33, 44.59, 41.43, 39.67, 34.52, 8.64, 4.23. MS (ES+) m/z 438.2 (M+l). 實例10 6-[4-(5-三氟甲基-3Η·【1，2»3】三唑-4-羰基）六氫吡畊-1·基]-嗒畊-3- 羧酸(3-甲基丁基）醯胺之合成 使6-[4-(3-芊基-5-三氟甲基-3Η-[1，2,3]三唑-4-羰基）六氫吡畊 -1-基]嗒畊_3_羧酸（3-曱基丁基）醯胺（0·4克，0.75毫莫耳）溶於 具有3滴醋酸之1〇毫升MeOH中，並添加0.2克10% Pd/C。將 138644.doc -130- 200940060 反應混合物保持於h2常壓及環境溫度下過夜。於過濾後， 在減壓下蒸發反應混合物，並使殘留物自3毫升EtOH再結 晶’而得120毫克（36%產率）6-[4-(5_三氟甲基-3H-[1,2,3]三。坐-4-羰基）-六氫吡p井-1-基]嗒啡-3-羧酸(3-甲基丁基）醯胺，為白色 粉末。4 NMR (500 MHz,丙酮-d6) <5 8.18, 7.91，7.32, 3.92-3.72, 3.45, 1.67, 1.52, 0.92. 實例11
6-[4-(2-三氟曱基苄基）六氫吡畊小基】嗒畊•羧酸(3_甲基丁 基）醯胺之合成 將6-六氫吡，井_ι·基-塔畊_3_羧酸（3_甲基丁基）醯胺（〇 255毫 莫耳）、2-三氟甲基氣化苄（0.255毫莫耳）及1,8-二氮雙環并 [5.4.0]十一 -7-烯（0.77毫莫耳）之混合物攪拌，並於6〇°c下加熱 過夜。然後將反應混合物以Et〇Ac (1〇〇毫升）稀釋，並以飽 和NaHC〇3水溶液（2x20毫升）及鹽水（2x20毫升）洗滌。將有 機層以無水Na2 SO#脫水乾燥，濃縮，並藉急驟式層析純化， 而得標題化合物，為白色固體（80毫克，72%產率）。lH nmr (500 MHz，CDC13) 5 8.00, 7.86, 7.82, 7.65, 7.55, 7.37, 6.95, 3.74-3.79, 3.73, 3.46-3.52, 2.62, 1.65-1.76, 1.52, 0.94. MS (ES+) m/z 436 (M+l). 實例11.1 H4-(2-二氟甲基芊基）六氫吡啡q基】嗒畊各羧酸(2-環丙基乙 基）醯胺 按照實例11 I程序，僅按需要施行改變，利用6-六氫吡畊-1· 基-嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺替代6_六氫吡畊小基_嗒 畊-3-羧酸（3-曱基丁基）醯胺，與2_三氟甲基氯化苄反應，獲 138644.doc -131 - 200940060 得標題化合物，為白色固體（32%產率）。熔點106-108°C . 1Η NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.97-8.04, 7.83, 7.65, 7.55, 7.37, 6.96, 3.77, 3.73, 3.56, 2.63, 1.52, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.13. MS (ES+) m/z 434 (M+l). 實例11.2 6-[4-(5-氟基-2-三氟甲基苄基）六氳吡畊-1-基】嗒畊-3-羧酸(2-環 丙基乙基）醯胺 按照實例11之程序，僅按需要施行改變，利用5-氟基-2-三氟曱基氣化苄替代2-三氟曱基氣化苄，與6-六氫吡畊-1-基-嗒畊-3-羧酸(2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物， 為白色固體（40% 產率）。4 NMR (300 MHz，CDC13) <5 7.95-8.01, 7.57-7.68, 7.04, 6.95, 3.79, 3.71, 3.56, 2.64, 1.51, 0.68-0.82, 0.43-0.51, 0.06-0.13. MS (ES+) m/z 452 (M+l). 實例11.3 6-[4-(4-氟基-2-三氟甲基苄基)-六氫峨畊_ι·基】„荅啩_3_叛酸(2_環 丙基乙基）醯胺 按照實例11之程序’僅按需要施行改變，利用4_氟基_2_ 二#1甲基氣化+替代2-三氟曱基氯化罕，與6-六氫p比p井_1_ 基嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物， 為白色固體（38% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.96-8.04, 7.81, 7.36, 7.20-7.29, 6.96, 3.76, 3.68, 3.56, 2.61, 1.51, 0.68-0.84, 0.43-0.51, 0.06-0.13. MS (ES+) m/z 452 (M+l). 實例11.4 6-[4-(5-氣基-2-三氟甲基苄基）六氫吡畊小基】嗒畔_3_叛酸(2環 138644.doc -132- 200940060 丙基乙基）醯胺 按照實例11之程序，僅按需要施行改變，利用5_氯基_2_ 甲基氣化卞替代2-三氟甲基氣化罕，與6-六氫p比哨 _1_ 基-塔畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物， 為白色固體（48% 產率）。iH NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.96-8.05, 7.87，7.58，7.34，6.97，3·80，3.70，3.56，2.64, 1.53，1.51, 0.70-0.83, 0.43-0.51, 0.07-0.13. MS (ES+) m/z 468 (M+l). 實例11.5 Η4-(2·氣基-4-氟基苄基）六氫p比畊_i_基】。荅畊_3_缓酸(2-環丙基 乙基）醯胺 按照實例11之程序，僅按需要施行改變，利用2_氣基-4-氟基氣化亨替代2-三氣曱基氯化罕，與6-六氫p比呼-1-基-塔<»井 -3-羧酸(2-環丙基乙基）醯胺反應’獲得標題化合物，為白色 固體（26% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13 ) <5 7.92-8.03, 7.38-7.50, 7.06-7.14, 6.88-7.03, 3.68-3.78, 3.62, 3.46-3.58, 2.55-2.69, 1.42-1.54, 0.68-0.80, 0.40-0.49, 0.02-0.13. MS (ES+) m/z 418 (M+l). 實例11.6 6-[4_(2,5-二氯苄基）六氫吡畊-1-基】嗒畊_3_羧酸(2·環丙基乙基） 醯胺 按照實例11之程序’僅按需要施行改變，利用氯化2,5-一氯+替代2-三氟曱基氣化爷，與6-六氫咐_ -1-基-π荅p井_3_ 羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色固 體(43% 產率）。1HNMR(300 MHz，CDCl3)(5 7.96-804,7.53,7.16- 7.33, 6.96, 3.75-3.84, 3.64, 3.56, 2.62-2.70, 1.53, 1.51, 0.70-0.83, 0.43-0.51, 138644.doc -133- 200940060 0.06-0.13. MS (ES+) m/z 434 (M+l). 實例11.7 6-[4-(5-氟基-2-三氟甲基苄基）六氫p比_ 基]。荅P井_3_缓酸(3_曱 基丁基）酿胺 按照實例11之程序’僅按需要施行改變，利用5_氟基_2_ 三氟曱基氣化苄替代2-三氟甲基氣化芊，與6-六氫吡畊-1-基-嗒畊-3-羧酸(3-曱基丁基）醯胺反應，獲得標題化合物，為 白色固體（340/〇 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13 ) <5 8.02, 7.82-7.92, 7.57-7.68, 7.00-7.09, 6.96, 3.79, 3.71, 3.50, 2.64, 1.64-1.78, 1.51, 0.94. MS (ES+) m/z 454 (M+l). 實例11.8 6-【4-(2,4-二氣苄基)-六氫吡畊小基卜荅P井_3_羧酸(2_環丙基乙基） 醢胺 按照實例11之程序，僅按需要施行改變，利用氯化2,4_ 二氣苄替代2-三氟甲基氯化罕，與6-六氫p比P井小基荅p井_3_ 羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為淡黃色 固體（75% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13 ) (5 7.95-8.02, 7.44, 7.38, 7.23, 6.93, 3.70-3.77, 3.60-3.63, 3.54, 2.60-2.65, 1.50, 0.74, 0.45, 0.08. MS (ES+) m/z 434 (M+l). 實例11.9 6-[4-(5-氟基-2-三氟甲基苄基）六氫吡P井小基】e答畊·3羧酸(3環 丙基丙基）酿胺 按照實例11之程序’僅按需要施行改變，利用5_氟基_2_ 二氧甲基氣化苄替代2-三氟甲基氣化苄，與6_六氫吡畊小 138644.doc -134- 200940060 基-°荅_ -3-缓酸(3-環丙基丙基）酿胺反應，獲得標題化合物， 為淡黃色固體（34% 產率）。4 NMR (300 MHZ，CDC13) 5 7.98, 7.88, 7.55-7.65, 7.2, 6.93, 3.68-3.85, 3.50, 2.60, 1.70, 1.25, 0.65, 0.40, 0.09. MS (ES+) m/z 466 (M+l). 實例11.10 6-[4_(5·氟基-2-三氟甲基苯甲酿基）六氫叶t _ -1_基】*答呼-3_叛酸 戊-4-烯基醯胺之合成 按照實例11之程序’僅按需要施行改變，利用5_氟基_2_(三 氟甲基）氯化爷替代2-三氟^甲基氣化爷，與6-六氫叶b p井_1_基〇荅 畊-3-羧酸戊-4·烯基醯胺反應，獲得標題化合物，為白色粉 末（17.3% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13 ) <5 7.99, 7.92, 7.77, 7.27, 7.11, 7.00, 5.91-5.78, 5.09-4.95, 4.08-3.65, 3.47-3.27, 2.18-2.11, 1.75-1.65. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 166.1, 165.7, 162.9, 162.7, 160.2, 145.5, 138.0, 129.3, 129.6, 129.5, 116.7, 114.9, 114.8, 114.6, 112.4, 46.3, 44.4, 41.2, 38.7, 31.1, 28.9. MS (ES+) m/z 466.3 (M+l). 實例12 6-[4-(2-胺基苯曱醯基）六氫吡畊+基〗嗒_ _3_羧酸(3_甲基丁 基）醯胺之合成 以10毫克10%Pd/C作為觸媒，使6_[4·(2-硝基苯甲醯基）六氫 吡畊-1-基]嗒畊_3_羧酸甲基_丁基）醯胺（1〇〇毫克，〇 235毫莫 耳）於環境溫度下，在1大氣壓下氫化24小時。使混合物經 過矽藻土餅過濾。使濾液濃縮，並藉急驟式層析純化（醋酸 乙S曰）’而传白色固體（83%產率）。1 η nmr (5〇〇 mHz，CDC13) δ 8.05, 7.86, 7.19-7.23, 7.10-7.13, 6.99, 4.40, 3.74-3.88, 3.50, 1.65-1.75, 138644.doc -135· 200940060 1.52, 0.94. MS (ES+) m/z 397 (M+l). 實例13 {6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡啩小基i嗒P并·3_基丨胺甲基 酸3,3-二甲基丁醋之合成 於[4-(6-胺基嗒，井-3-基）六氫吡〇井-1-基](2-三氟甲基-苯基）甲 酮（200毫克，0.57毫莫耳）在1〇毫升二氧陸園中之溶液内， 添加氣曱酸三氣甲酯（112.7毫克，0.57毫莫耳），並於環境溫 度下攪拌。於30分鐘後’添加3,3-二甲基丁 -1-醇（175.5毫克， 1.71毫莫耳）與三乙胺（57·6毫克，〇 57毫莫耳），並使溫度升 高至80°C。將混合物於Ν2下攪拌3小時，然後濃縮。使殘留 物溶於二氣曱烷（1〇0毫升）中，並以1Ν Ηα (2 X 2〇毫升）、飽 和NaHC〇3(2 X 20毫升）’且最後以鹽水（2 x 20毫升）洗滌。將 合併之有機萃液以無水Na2S04脫水乾燥，濃縮，接著藉管 柱層析純化’以己烷：醋酸乙酯（1:2)溶離。獲得產物，為 白色固體（30 毫克，11% 產率）。1h NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 10.38, 7.89, 7.83, 7.77, 7.67, 7.54, 7.47, 4.14, 3.10-3.90, 1.55, 0.95. 實例13.1 {6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊小基】嗒畊_3基}胺甲基 酸2-環丙基乙酯 按照實例13之程序，僅按需要施行改變，利用2_環丙基 乙醇替代3,3-二甲基丁 _ι·醇，與[4·(6_胺基嗒畊_3•基）六氫吡畊 -1-基](2-二氟曱基苯基）甲酮反應，獲得標題化合物，為白色 固體（8.3% 產率）。iH nmr (500 CDCl3)占 8 u, 7J3, 7 65, 7-63, 7.55, 7.36, 7.04, 4.25, 3.95-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.65, 3.52-3.56, 3.32, 138644.doc •136· 200940060 1·58, 0.71-0.80, 0.44-0.50, 0.05-0.013. MS (ES+) m/z 464 (M+l). 實例14 [4(4,4,4-一敗-2-甲基丁酿基）六氫1?比11井_1_基】。荅11井_3_叛酸(3_甲 基丁基）醯胺之合成 :將6-六氫吡_小基_塔_ _3_羧酸（3_甲基丁基）醯胺之灯八鹽 (1〇〇毫克，0,25毫莫耳）、4,4,4-三氟_2_曱基丁酸(47.8毫克，0.31 毫莫耳）、1，8-二氮雙環并[5_4 〇]十一 _7_烯(77 8毫克，〇 51毫莫 0 耳）及1-羥基·苯并三唑水合物（414毫克，〇31毫莫耳）在dmf (2毫升）中之混合物，於環境溫度下攪拌15分鐘。將丨仏二 甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺(47.6毫克，〇·31毫莫耳）添加 至此溶液中。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，然後 以醋酸乙酯（50毫升）稀釋，並以飽和NaHC〇3水溶液（2 χ 2〇 毫升），且最後以鹽水(2 X 20毫升）洗滌。將有機萃液以無水 NasSO4脫水乾燥’濃縮，接著藉管柱層析純化，以己烷： 醋酸乙酯（1:2)溶離。獲得產物，為白色片狀固體（8〇毫克， _ 75% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.07, 7.85, 7.01，3.60-4.00, 3.50, 3.15, 2.80, 2.21, 1.70, 1.50, 1.25, 0.95. MS (ES+) m/z 416 (M+l). 實例14.1 6-[4-(4,4,4-三氟-3-曱基丁醯基）六氫吡畊_i-基】嗒畊各羧酸(3_甲 基丁基）酿胺 按照實例14之程序，僅按需要施行改變，利用4,4,冬三氟 -3-甲基丁酸替代4,4,4-三氟-2-甲基丁酸，與6_六氫吡啡_丨_基_ 嗒畊-3-羧酸（3-甲基丁基）醯胺反應’獲得標題化合物，為白 色片狀固體（63% 產率）。1H NMR (3〇〇 MHz, CDC13) (5 8.07，7.85, 138644.doc -137- 200940060 7.00, 3.69-3.98, 3.67, 3.50, 3.00, 2.71, 2.35, 1.70, 1.50, 1.20, 0.95. MS (ES+) m/z 415 (M+l). 實例14.2 6-[4-(4,4,4-三氟丁醯基）六氫吡畊·基]塔畊_3_羧酸(3_甲基丁 基）醯胺 按照實例14之程序，僅按需要施行改變，利用4,4,4_三氟 丁酸替代4,4,4-三氟-2-曱基丁酸，與6-六氫吡畊小基-塔畊_3_ 羧酸（3-甲基丁基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色片狀 固體（49% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.07, 7.85, 7.00, 3.91， 3.82，3.72，3.67，3.50，2.50-2.67，1.70，1.50，0·95. MS (ES+) m/z 402 (M+l). 實例14.3 6-[4-(6-氣吡啶-2-羰基）六氫吡啡-1-基]嗒畊_3·羧酸(3_甲基丁基） 醯胺 按照實例14之程序，僅按需要施行改變，利用6-氯吡啶-2-缓酸替代4,4,4-三氟-2-甲基丁酸，與6-六氫ρ比畊-1-基-塔畊-3-羧酸（3·曱基丁基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白色片狀 固體（12% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13 ) d 8.05, 7.87, 7.82, 7.70, 7.43, 7.00, 3.80-4.00, 3.50, 1.70, 1.53, 0.95. MS (ES+) m/z 417 (M+l). 實例14.4 6-[4-(2-甲基環己烧羰基）六氫p比畊-1·基]塔畊-3-叛酸(2-環丙基 乙基）酸胺 按照實例14之程序，僅按需要施行改變，利用2-甲基環 己烷羧酸替代4,4,4-三氟-2-曱基丁酸，與6-六氫吡畊-1-基·嗒 138644.doc •138- 200940060 p井-3-叛酸（2-環丙基乙基）醯胺反應’獲得標題化合物，為白 色固體（60% 產率）。iH NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.08, 8.00, 7.00, 3.50-4.00, 2.70, 2.05, 1.20-1.90, 0.90, 0.75, 0.45, 〇.l〇. MS (ES+) m/z 400 (M+l). 實例14.5 6-[4-(3-甲基環己烧羰基）六氫p比畊_i_基卜答畊_3_缓酸(2_環丙基 乙基）醢胺 按照實例14之程序’僅按需要施行改變，利用3_甲基環 己烧叛酸替代4,4,4-三氟-2-曱基丁酸，與6-六氫υ比p井_1_基荅 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白 色固體(27% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13 ) <5 8.06, 7.99, 6.99, 3.89, 3.79, 3.65-3.72, 3.56, 2.55, 1.20-1.86, 0.99, 0.92, 0.75, 0.47, 0.10. MS (ES+) m/z 400 (M+l). 實例14.6 6-[4-(4-甲基環己烷羰基）六氫吡'•井·1-基】嗒畊_3_羧酸(2_環丙基 乙基）醯胺 按照實例14之程序，僅按需要施行改變，利用4-甲基環 己烷羧酸替代4,4,4-三氟-2-曱基丁酸，與6-六氫吡畊小基-嗒 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為白 色固體(43% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) d 8,07, 7.09, 7.05, 3.89, 3.79, 3.64-3.70, 3.56, 2.40-2.60, 1.65-1.88, 1.50-1.62, 0.99, 0.91, 0.75, 0.48, 0.10. MS (ES+) m/z 400 (M+l). 實例14.7 2-{4-[6-(2-環丙基乙基胺甲醢基）嗒畊-3-基】六氫吡畊-1·羰基} 138644.doc -139- 200940060 苯甲酸曱酯： 按照實例14之程序，僅按需要施行改變，利用鄰苯二甲 酸單甲S曰替代4,4,4-三氟-2-曱基丁酸，與6-六氫p比》井-1-基-塔 畊-3-羧酸(2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得標題化合物，為淡 黃色固體（97% 產率）。1 η nmr (300 mhz，CDCl3 ) δ 8 〇2_8 〇6, 7 7.88, 7.60, 7.48, 7.30, 6.98, 3.72-4.02, 3.54, 3.33, 1.49, 0.74, 0.45, 0.08. MS (ES+) m/z 438 (M+l). 實例14.8 6-[4-(3,3,3-三氟_2_羥基_2_甲基丙醯基）六氫吡畊_；!_基]，荅畊_3_羧 酸(2-環丙基乙基）醢胺 按照實例14之程序，僅按需要施行改變，利用3,3,3_三氟 -2-羥基-2-曱基丙酸替代4,4,4-三氟-2-曱基丁酸，與6-六氫吡畊 -1-基-嗒畊_3-羧酸（3-曱基丁基）醯胺反應，獲得標題化合物， 為白色固體（55% 產率）。熔點 181-183°C . ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.07, 7.98, 7.01, 4.86, 3.92-3.81, 3.55, 1.74, 1.51, 0.81-0.68, 0.46, 0.09. 13C NMR (75 MHz, CDC13) ^ 167.2, 163.1, 160.0, 145.4, 127.1, 126.3, 122.5, 112.5, 76.8-75.6 (q, J = 117Hz, C-19F), 44.6, 39.7, 35.3, 20.5, 8.5, 4.8. MS (ES+) m/z 416 (M+l). 實例15 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酸基）六氫p比p井小基]塔p井各缓酸(2_環丙 基-2-羥乙基）醯胺之合成 於6·氣基塔p井-3-叛酸（2-環丙基-2-經乙基）醯胺（58毫克， 0.24毫莫耳）在1〇毫升DMF中之溶液内，添加ι，8-二氮雙環并 [5.4.0；H -7-烯（0·109克）、六氫吡畊-1-基-(2-三氟甲基苯基）曱 138644.doc •140- 200940060 酮（86.7毫克，0.33毫莫耳）及Bu4NI(4毫克，0.01毫莫耳）。將 混合物在80°C下加熱過夜。添加水，並將混合物以醋酸乙 酯（2 X 15毫升）萃取。將有機萃液以稀HC1，接著以重碳酸 鹽〉谷液及鹽水洗務’然後以Na；2 SO4脫水乾燥，及濃縮。使 殘留物溶於少量二氯甲烷中，並藉管柱層析純化，以醋酸 乙酯溶離，而產生產物，為白色固體（35 5毫克，32%產率）。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.24, 8.02, 7.73, 7.58, 7.34, 6.98, 4.04, 3.85, 3.52, 3.33, 3.10, 2.60-2.41, 0.95, 0.52, 0.32. MS (ES+) m/z 464.3 (M+l). 實例15.1 4-甲基-2-({6-【4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡啩小基卜荅哜_3_ 羰基}胺基）戊酸曱酯： 按照實例15之程序’僅按需要施行改變，利用2_[(6_氣基 塔畊-3-幾基）胺基]-4-甲基戊酸曱酯替代6_氯基嗒畊_3_羧酸(2· 環丙基-2-羥乙基）醯胺，與六氫吡畊_丨_基_(2_三氟甲基苯基> 曱酮反應’獲得標題化合物，為白色固體（36%產率）。iHNMR (400 MHz, CDC13) δ 8.16, 8.04, 7.85, 7.66-7.53, 7.28, 7.00, 4.82-4.77, 4.14-3.68, 3.58-3.51, 1.83-1.60, 1.03-0.95. 實例15.2 6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊+基】嗒畊_3_羧酸環丙基 曱基醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氣基嗒 畊-3-羧酸環丙基曱基醯胺替代6_氣基嗒畊_3_羧酸（2_環丙基 -2-羥乙基）醯胺，與六氫吡畊小基_(2_三氟甲基笨基）甲酮反 138644.doc -141· 200940060 應’獲得標題化合物，為白色固體（31%產率）。NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.16-7.88, 7.75, 7.68-7.46, 7.18, 7.00, 4.17-3.64, 3.21-3.12, 1.07-1.00, 0.61-0.44, 0.26-0.20. 實例15.3 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫1|比《»井-1_基】)1荅啡_3-叛酸【2-(4-甲 氧基苯基）乙基】醯胺： 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氣基嗒 啡-3-羧酸[2-(4-曱氧苯基）乙基]醢胺替代6-氣基嗒畊-3-羧酸(2-環丙基-2-羥乙基）醯胺，與六氫吡畊_1_基-(2-三氟甲基苯基） 甲酮反應，獲得標題化合物，為白色固體（12%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCI3) (5 8.04, 7.93, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.12, 6.92, 6.81, 4.08-3.46, 3.33, 2.87. 實例15.4 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基)-六氫吡畊_ι·基]嗒哨：_3_羧酸苯 基丙基）酿胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6-氯基嗒 畊-3-羧酸（3-苯基丙基）醯胺替代6-氯基嗒畊-3-羧酸（2-環丙基 -2-羥乙基）醯胺，與六氫吡畊-1-基_(2_三氟甲基苯基）甲酮反 應，獲得標題化合物，為白色固體（15%產率）。1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8.05, 7.93, 7.74, 7.63, 7.56, 7.39, 7.29-7.13, 6.92, 4.12-3.29, 2.68, 2.02-1.83. 實例15.5 6-[4-(2_三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊小基]嗒叫：_3·羧酸丨2-(4·氣 苯氧基）乙基1醢胺 138644.doc -142- 200940060 按知、實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氯基。答 11井-3-叛酸[2-(4-氯笨氧基）乙基]醯胺替代6_氣-塔啡_3_羧酸(2_ 環丙基-2-羥乙基）醢胺，與六氫吡畊小基分三氟曱基苯基） 甲酮反應，獲得標題化合物，為白色固體（13%產率）。1hnmr (400 MHz, CDC13) δ 8.27, 8.05, 7.74, 7.64, 7.57, 7.37, 7.25-7.20, 7.00, 6.85-6.82, 4.02-3.32. 實例15.6
6-[4-(2-二氟甲基苯甲醯基）六氫ρ比呼小基】塔ρ井缓酸[2_(4_氟 基苯氧基）乙基]醢胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氯基嗒 ρ井-3-叛酸[2-(4-說基苯氧基）乙基]酿胺替代6-氣基。荅ρ井_3_缓酸 (2-環丙基-2-輕乙基）酿胺’與六氫ρ比vr井小基_(2_三ι曱基苯 基）-曱酮反應，獲得標題化合物，為白色固體（49%產率）。 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.28, 8.05, 7.74, 7.63, 7.56, 7.35, 7.03-6.92, 6.87-6.81, 4.02-3.30. 實例15.7 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫ρ比τ»井小基】塔ρ井_3_叛酸丨2_(2,4· 二氟苯基）乙基】醯胺 按照實例15之程序’僅按需要施行改變，利用6_氯基嗒 畊-3-羧酸[2-(2,4-二氟苯基）乙基]醯胺替代6_氯基嗒畊冬羧酸 (2-環丙基-2-羥乙基）醯胺，與六氫吡4 _ι_基_(2_三氟曱基苯基） 曱酮反應’獲得標題化合物，為白色固體（33%產率）。溶點 179-181〇C . !H NMR (400 MHz, CDC13) ^ 8.04, 7.91, 7.75, 7.61, 7.37, 7.30-6.89, 4.09-3.66, 338-3.32, 2.88. MS (ES+) m/z 520 (M+l). 138644.doc -143- 200940060 實例15.8 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醢基）六氫吡畊_ι_基]嗒畊_3_竣酸(3,3_二 甲基丁基）醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氣基嗒 畊-3-羧酸(3,3-二曱基丁基）醯胺替代6-氣基嗒畊_3_叛酸（2-環 丙基-2-經乙基）醯胺’與六氫p比畊-1-基_(2_三氟曱基苯基）曱酮 反應’獲得標題化合物，為白色固體（17%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.05, 7.83-7.72, 7.64, 7.57, 7.38, 6.98, 4.09-3.66, 3.50-3.45, 3.37-3.34, 1.57-1.52, 0.96. MS (ES+) m/z 464.6 (M+l). 實例15.9 6-[4-(2-三氟曱基苯甲酿基）六氫p比畊_i_基]。荅畊_3_叛酸(2_苯基 環丙基甲基）醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氣基嗒 畊-3-羧酸（2-苯基環丙基曱基）醯胺替代6-氣基嗒畊-3-羧酸（2-環丙基-2-羥乙基）酿胺，與六氫吡畊_1_基-(2-三氟曱基苯基） 甲酮反應，獲得標題化合物，為白色固體（25%產率）。1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.09-8.03, 7.76, 7.64, 7.57, 7.36, 7.28-7.21, 7.17- 7.12, 7.07-6.96, 4.09-3.32, 1.92-1.86, 1.47-1.38, 1.01-0.96. MS (ES+) m/z 510.4 (M+l). 實例15.10 6-【4-(2-三氟甲基苯曱酿基）六氫p比〇井_i_基]塔p井_3-叛酸(3_環丙 基丙基）醢胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6-氣基嗒 畊-3-羧酸（3-環丙基丙基）醯胺替代6-氣基嗒畊-3-羧酸(2-環丙 138644.doc 144 200940060 基-2-羥乙基）醯胺，與六氬吡啩-1-基_(2-三氟曱基苯基）甲酮反 應，獲得標題化合物，為白色固體(28%產率）。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.04, 7.89, 7.73, 7.65, 7.58, 7.38, 6.99, 4.08-3.67, 3.54- 3.46, 3.39-3.31, 1.77-1.66, 1.34-1.23, 0.72-0.62, 0.45-0.36, 0.06-0.04. MS (ES+) mJz 462.2 (M+l). 實例15.11 4-[6_(2-環丙基乙基胺甲醯基）嗒啡_3·基】六氫吡哜小羧酸第三 -丁酯 按照實例15之程序，僅按需要施行改變.，利用6-氣基嗒 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺替代6-氯基嗒畊-3-羧酸（2-環丙 基-2-羥乙基）醯胺，與六氫吡畊_1_羧酸第三-丁酯反應，獲得 標題化合物，為白色固體（47%產率）。1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.04-7.95, 6.97, 3.62-3.54, 1.59-1.44, 1.34-1.23, 0.72-0.62, 0.45-0.36, 0.06-0.04. MS (ES+) m/z 376.3 (M+l). 實例15.12 6-[4-(四氫咦喃-2-羰基）六氫吡畊-1-基】嗒畊-3-羧酸(2-環丙基 乙基）醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6-氣基嗒 畊-3-羧酸（2_環丙基乙基）醯胺替代6-氯基嗒畊-3-羧酸（2-環丙 基-2-經乙基）蕴胺，與六氫p比呼-1-基_(四氫p失喃_2·基）甲酮反 應’獲得標題化合物，為白色固體（47%產率）。1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.12-7.88, 6.97, 4.64-4.60, 3.93-3.42, 2.56-2.35, 2.10-1.93, 1.52-1.38, 0.84-0.62, 0.50-0.38, 0.17-0.05. MS (ES+) m/z 374.3 (M+l). 實例15.13 138644.doc -145- 200940060 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊q•基】嗒啩_3_羧酸丨2_(3_氟 苯基）乙基]醢胺 按照實例15之程序’僅按需要施行改變，利用6_氯基嗒 畊-3-羧酸[2-(3-氟苯基）乙基]醯胺替代6-氣基嗒嗜_3_羧酸（2-環 丙基-2-羥乙基）醯胺，與六氫吡畊_ι_基_(2_三氟甲基苯基）甲酮 反應’獲得標題化合物，為白色固體（71%產率）。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.05, 7.93, 7.74, 7.64-7.56, 7.37-7.35, 7.26-7.24, 7.01-6.90, 4.10-4.03, 3.89-3.70, 3.36-3.33, 2.92. 實例15.14 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫峨畊•基】塔啩_3_叛酸【2_(4_氟 苯基）乙基]醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氯基嗒 畊-3-羧酸[2-(4-氟苯基）乙基]醯胺替代6_氯基嗒畊_3_羧酸（2_環 丙基-2-羥乙基）酿胺，與六氫吡畊小基_(2_三氟甲基苯基）曱酮 反應’獲得標題化合物，為白色粉末（59.8%產率）。1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.05, 7.92, 7.72-7.76, 7.66-7.54, 7.38-7.34, 7.20-7.14, 7.0-6.94, 4.10-4.02, 3.92-3.84, 3.80-3.68, 3.37-3.36, 2.90. 實例15.15 6-【4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫ρ比啩小基】塔啩_3_叛酸丨2_(2_氟 苯基）乙基】醯胺
按照實例15之程序’僅按需要施行改變，利用6·氣基嗒 _ -3-叛酸[2-(2-氟苯基）乙基]醯胺替代6-氯基嗒u井·3·羧酸(2_環 丙基-2-羥乙基）醯胺’與六氫吡畊_丨_基_(2_三氟甲基苯基）甲酮 反應’獲得標題化合物’為白色粉末（70.7%產率）。1 η NMR 138644.doc -146· 200940060 (400 MHz, CDC13) δ 8.04, 7.95, 7.75-7.72, 7.63, 7.55, 7.36, 7.22-7.15, 7.05-6.97, 4.07-4.02, 3.89-3.83, 3.79-3.67, 3.35-3.32, 2.96. 實例15.16 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊小基】嗒啡_3-叛酸[2-(4-氣 苯基）乙基】醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氯基嗒 畊-3-羧酸[2-(4-氯苯基）乙基]醯胺替代6_氯基嗒畊_3_羧酸(2·環 丙基-2-羥乙基）醯胺，與六氫ρ比畊_1_基_(2_三氟曱基苯基）曱酮 反應’獲得標題化合物，為淡黃色粉末(46.5%產率）。1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8.10, 7.95, 7.75, 7.65, 7.58, 7.35, 7.25, 7.15, 7.00, 4.10, 3.95-3.66, 3.38, 2.90. 實例15.17 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫吡畊基】嗒啡_3_羧酸[2_(3_氣 苯基）乙基】醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氣基嗒 畊-3-緩酸[2-(3-氯苯基）乙基]醯胺替代6-氣基塔畊_3_羧酸(2_環 丙基-2-經乙基）醯胺’與六氫吡畊_丨_基·(2_三氟曱基苯基）甲酮 反應’獲得標題化合物，為淡黃色粉末(59.6%產率）。1 η NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8.05, 7.94, 7.75, 7.64, 7.57, 7.37, 7.26, 7.24-7.19, 7.12, 7.00, 4.10, 3.95-3.66, 3.38, 2.90. 實例15.18 6-[4-(2-二氟甲基苯曱酿基）六氫峨畊小基】。荅啩·3•竣酸(2_苯基 丙基）醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氣基嗒 138644.doc •147- 200940060 p井-3-叛酸（2-苯基丙基）醯胺替代6-氣基塔p井_3-叛酸（2_環丙基 -2-起乙基）酿胺’與六氫ρ比p井-1-基-(2-三氟甲基苯基）曱_反 應，獲得標題化合物’為白色粉末（63.2%產率）。1 η NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.97, 7.80, 7.68, 7.57, 7.50, 730, 7.24, 7.20-7.12, 6.92, 3.98, 3.80, 3.74-3.60, 3.53, 3.28, 3.00, 1.28. 實例15.19 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫ρ比啡-1-基】塔啡_3_缓酸(2·聯苯 -4-基-乙基）醢胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氣基塔 畊-3-羧酸（2-聯苯-4-基-乙基）醢胺替代6-氣基嗒啡-3_幾酸（2_環 丙基-2-羥乙基）醯胺，與六氫吡畊-1-基-(2-三氟曱基苯基）曱酮 反應，獲得標題化合物，為白色粉末（63.2%產率）。1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8.07, 7.98, 7.76, 7.64, 7.60-7.52, 7.44, 7.38-7.30, 7.00, 4.06, 3.88, 3.82-3.68, 3.36, 2.98. 實例15.20 6-【4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫?比**井-1-基]"荅ρ井-3-叛酸(3-甲基 丁基）醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6-氣基嗒 畊-3-羧酸（3-甲基丁基）醯胺替代6-氣基塔，井-3-叛酸（2-環丙基 -2-經乙基）酿胺’與六氫ρ比畊-1-基-(2-三氟曱基苯基）曱酮反 應，獲得標題化合物，為白色粉末（63.2%產率）。1 H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8.05, 7.98, 7.75, 7.64, 7.57, 7.37, 7.00, 4.06, 3.89, 3.82-3.64, 3.49, 3.36, 1.70, 1.50, 0.95. 實例15.21 138644.doc -148- 200940060 6-[4-(2_三氟甲基苯甲釀基)六氫吡畊-1-基】嗒啡_3-羧酸(4-羥丁 基）醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6-氣基嗒 畊-3-羧酸（4-羥丁基）醯胺替代6-氯基嗒啡-3-羧酸（2-環丙基-2-羥乙基）醯胺，與六氫吡畊-1-基-(2-三氟甲基苯基）甲酮反應， 獲得標題化合物，為白色粉末(30%產率）。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.05, 7.98, 7.75, 7.63, 7.57, 7.37, 6.99, 4.06, 3.88, 3.82-3.67, 3.52, 3.36, 1.70. 實例15.22 (R) -6-【4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫竹卜井小基]塔畊_3_羧酸(2_ 羥基-2-苯基乙基）醢胺 按照實例15之程序’僅按需要施行改變，利用（R)_6_氣基 嗒畊-3-羧酸（2-羥基-2-苯基乙基）醯胺替代6-氣基嗒畊-3-羧酸 (2-環丙基-2-羥乙基）酿胺，與六氫吡畊_丨_基_(2_三氟甲基苯基） 甲酮反應，獲得標題化合物，為白色粉末（64 5%產率）β 1H NMR (500 MHz, CDC13) (5 8.28, 8.05, 7.76, 7.64, 7.58, 7.44-7.32, 7.29, 7.00, 4.96, 4.08, 3.92-3.68, 3.61, 3.36. 實例15.23 (S) -6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊基]嗒畊_3羧酸(2· 經基-2-苯基乙基）酿胺
按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用（s)_6_氣基 嗒畊-3-羧酸（2-羥基-2-苯基乙基）醯胺替代6_氯基嗒啡_3_羧酸 (2-環丙基-2-羥乙基）醯胺，與六氫吡畊基_(2三氟甲基苯基） 甲酮反應’獲得標題化合物，為白色粉末（645%產率）。i H 138644.doc 149- 200940060 NMR (500 MHz, CDC13) <5 8.28, 8.05, 7.76, 7.64, 7.58, 7.44-7.32, 7.29, 7.00, 4.96, 4.08, 3.92-3.68, 3.61, 3.36. MS (ES+) m/z 500 (M+l). 實例15.24 4-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲醢基）六氫吡畊-1-基】嗒畊_3_羰基}胺 基）丁酸乙酯 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用2-[(6-氯基 嗒畊-3-羰基）胺基]丁酸乙酯替代6-氣基嗒嗜-3-羧酸(2-環丙基 -2-羥乙基）醯胺，與六氫吡畊-1-基-(2-三氟曱基苯基）甲酮反 應，獲得標題化合物，為白色粉末（37.8°/。產率）。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.05, 7.96, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 7.00, 4.16-4.04, 3.92-3.70, 3.56, 3.36, 2.40, 1.25. MS (ES+) m/z 494 (M+l). 實例15.25 6-[4-(2-三敦甲基苯甲醯基）六氫p比井-l·基】塔u井_3_叛酸(3_幾基 -4,4-二甲基戊基）醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氣基嗒 畊-3-羧酸（3-羥基-4,4-二甲基戊基）醯胺替代6-氣基嗒畊-3-羧 酸(2-環丙基-2-經乙基）酿胺，與六氫U比p井_ι_基_(2_三說甲基苯 基）甲酮反應，獲得標題化合物，為白色粉末（39%產率）。1 η NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.18, 8.05, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 6.99, 4.05, 3.92-3.67, 3.45-3.32, 3.26, 1.76, 1.55, 0.88. MS (ES+) m/z 494 (M+l). 實例15.26 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫外b _ _i_基】塔p井·3_敌酸(3_經基 -3-曱基丁基）醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氣基嗒 138644.doc -150- 200940060 p井-3-缓酸（3-羥基-3-曱基丁基）醯胺替代6-氯基嗒啡-3-羧酸（2-環丙基-2-羥乙基）醯胺，與六氫吡畊小基_(2_三氟甲基苯基） 甲酮反應’獲得標題化合物，為白色粉末（46 4%產率）。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.30, 8.05, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 6.98, 4.06, 3.88, 3.81-3.69, 3.64, 3.40-3.32, 1.80, 1.64, 1.30. MS (ES+) m/z 466 (M+l). 實例15.27 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊•基】嗒畊羧酸(2_乙氧 基乙基）醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氯基嗒 畊-3-羧酸（2-乙氧基乙基）醯胺替代6_氣基嗒畊_3_羧酸（2_環丙 基-2-經乙基）醯胺’與六氫吡畊_丨_基三氟甲基苯基）甲酮反 應’獲得標題化合物’為白色粉末（24.8%產率）。1H NMR (500 MHz，CDC13)占 8.18, 8.07, 7.76, 7.65, 7.58, 7.38, 7.00, 4.07, 3.90, 3.83-3.65, 3.60, 3.52, 3.36, 1.20. MS (ES+) m/z 452 (M+l). 實例15.28 6-【4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫峨畊+基]塔畊_3_ 羧酸戊基醯胺 按照實例15之程序’僅按需要施行改變，利用6_氣基嗒 11井-3-緩酸戊基酿胺替代6-氯基塔p井_3_叛酸（2-環丙基-2-經乙 基）醯胺，與六氫吡，井_1_基-(2-三敗甲基笨基）曱綱反應，獲 得標題化合物’為白色固體（94%產率）。溶點123-125。匚.1Η NMR (300 MHz, CDC13) d 8.03, 7.85, 7.62, 7.54, 7.35, 6.97, 4.06-3.99, 3.91-3.69, 3.44, 3.33, 1.62-1.55, 1.37-1.33, 0.95-0.81. 13C NMR (75 MHz, CDC13) (5 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 132.4, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9- 138644.doc -151· 200940060
127.8, 112.5, 77.2, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 29.3, 29.1, 22.4, 14.0. MS (ES+) m/z 450.2 (M+l), 472.2 (M+Na). 實例15.29 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫p比p井小基]。荅p井_3_叛酸(2_經基 -3,3-二甲基丁基）醢胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氣基嗒 1>井-3-叛酸（2-經基-3,3-二曱基丁基）醯胺替代6-氣基。荅呼_3-叛 酸（2-環丙基-2-經乙基）醯胺，與六氫p比畊_ι_基-(2_三氟曱基苯 基）曱酮反應，獲得標題化合物，為褐色固體（75%產率）。 7.73, 7.69-7.65, 7.54-7.52, 7.30, 4.29, 3.91-3.73, 3.43-3.32, 3.20-3.11, 2.81, 2.77, 0.95. MS (ES+) m/z 480 (M+l). 實例15.30 6-[4-(5-氣基-2-三氟甲基苯甲醯基）六氫p比喷_1_基]η荅〃井_3•竣酸 (2-羥基-3,3-二曱基丁基）醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氣基嗒 "井-3-羧酸（2-羥基-3,3-二甲基丁基）醢胺替代6-氯基嗒畊-3-羧 酸（2-環丙基-2-羥乙基）醯胺，與六氫吡〃井小基_(5_氟基_2_三氟 曱基苯基）甲酮反應，獲得標題化合物，為褐色固體（51%產 率）。熔點 186-189°C .NMR (300 MHz, CDC13) <5 8.20, 8.04, 7.75, 7.22, 7.07, 6.98, 4.06-3.98, 3.91-3.71, 3.47-3.23, 2.45, 0.96. 1 3C NMR (75 MHz, CDC13)5 166.3, 164.1, 160.1, 160.0, 130.1, 127.2, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.4, 79.4, 46.4, 44.5, 44.3, 41.9, 41.3, 34.4, 25.7. MS (ES+) m/z 498 (M+l). I38644.doc -152- 200940060 實例15.31 6_[4·(2-曱基環丙烧羰基）六氫p比畊-1-基]°荅畊-3-繞酸(2-環丙基 乙基）醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氯基嗒 _ -3-缓酸（2-環丙基乙基）醯胺替代6·氯基。荅呼-3-叛酸（2-環丙 基2 &乙基）酿胺’與六氯p比吨_1_基_(2_曱基環丙基）甲綱反 應’獲得標題化合物，為白色固體（88%產率）。1 3 c NMR (75 MHz, CDC13) δ 177.1, 163.5, 159.5, 144.9, 131.3, 126.4, 115.1, 49.7, 45.2, 39.5, 37.5, 37.2, 35.3, 34.6, 29.9, 28.5, 26.5, 23.4, 8.6, 4.2. MS (ES+) m/z 360 (M+l). 實例15.32 6-[4-(5-氟基-2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡呼·ι_基]0荅畊_3_羧酸 戊基醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氯基嗒 畊-3-叛酸戊基醯胺替代6-氯基嗒啡-3-羧酸（2-環丙基-2-羥乙 基）醯胺，與六氫吡畊-1-基-(5-氟基-2-三氟曱基苯基）甲酮反 應’獲得標題化合物，為白色固體（31%產率）。熔點162-164 °C . ]HNMR (300 MHz, CDC13) (5 8.05, 7.87, 7.24, 7.07, 6.99, 4.08-3.99, 3.90-3.66, 3.45, 3.35, 1.65-1.55, 1.37-1.30. 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 166.1, 162.9, 160.0, 145.7, 129.7, 127.2, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.6, 77.2, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 29.3, 29.1, 22.4, 14.0. 實例15.33 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊_l·基〗嗒畊·3_羧酸(4_甲基 戊基）醯胺 138644.doc -153- 200940060 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6-氣基嗒 畊-3-羧酸（4-曱基戊基）醯胺替代6_氣基嗒啡-3-羧酸(2-環丙基 -2-起乙基）酿胺，與六氯p比p井-1-基-(2-三氣曱基笨基）甲嗣反 應，獲得標題化合物，為白色固體（36%產率）。熔點43-45°C . !Η NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.71, 7.66-7.52, 7.34, 6.96, 4.06-3.98, 3.87-3.68, 3.63, 3.53, 3.19, 3.25, 3.09, 1.65-1.58, 1.36-1.33, 1.26-1.12, 0.85. 13C NMR (75 MHz, CDC13) (5 167.6, 166.9, 166.2, 159.0, 158.9, 149.5, 149.4, 134.4, 132.4, 129.5, 129.2, 127.2, 126.9, 126.8, 112.6, 112.5, 51.4, 48.8, 46.4, 44.7, 44.4, 41.3, 37.8, 34.8, 34.0, 29.7, 29.0, 28.7, 27.1, 26.7, 22.5, 22.3, 14.0, 13.9. MS (ES+) m/z 464.2 (M+l), 486.2 (M+Na). 實例15.34 6-[4-(5-氟基-2-三氣甲基苯甲酿基）六氫峨喷_ι·基】e荅哨:_3_叛酸 (3-曱基丁基）醯胺 按照實例15之程序’僅按需要施行改變，利用6_氣基嗒 _ -3-叛酸（3-曱基丁基）醯胺替代6-氯基塔p井-3-叛酸（2_環丙基 -2-羥乙基）醯胺，與六氫吡畊-1-基-(5-氟基-2-三氟甲基苯基） 曱酮反應’獲得標題化合物’為白色粉末（28.3%產率）。1 η NMR (400 MHz, CDC13) <5 8.05, 7.86, 7.78-7.75, 7.28-7.22, 7.12-7.08, 7.02, 4.08-4.01, 3.91-3.86, 3.82-3.68, 3.55-3.46, 3.38, 1.73-1.65, 1.56-1.48, 0.94. 實例15.35 6-[4-(4-氟基-2_三氟甲基苯甲醢基）六氫吡畊小基]塔畊_3_羧酸 (3-甲基丁基）醢胺 按照實例15之程序’僅按需要施行改變，利用6_氯基嗒 138644.doc •154- 200940060 畊-3-羧酸（3-甲基丁基）酿胺替代6_氯基嗒畊_3_羧酸（2_環丙基 -2-羥乙基）醯胺，與六氫吡畊_ι_基_(4_氟基-2-三氟曱基笨基） 甲酮反應’獲得標題化合物，為白色粉末（63.8%產率）。1 η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.08, 7.85, 7.48-7.46, 7.41-7.32, 7.02, 4.08-4.05, 3.95-3.88, 3.80-3.68, 3.52-3.45, 3.35, 1.73-1.68, 1.51, 0.94. 實例15.36 6-【4-(2-氟基_6-三氟甲基苯甲酿基)六氫叶匕。井·ι_基】。荅味_3_叛酸 (3-甲基丁基）醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氣基嗒 畊-3-叛酸（3-甲基丁基）醯胺替代6-氯基塔畊_3_缓酸(2_環丙基 -2-羥乙基）醯胺，與六氫吡畊-1-基_(6·氟棊三氟曱基苯基） 曱酮反應’獲得標題化合物，為白色粉末（16.8%產率）。1 η NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.06, 7.85, 7.57-7.55, 7.39-7.36, 7.01, 4.04-3.94, 3.86-3.79, 3.49, 3.44-3.36, 1.73-1.68, 1.52, 0.94. 實例15.37 6-【4-(2,6-二氟苯甲酸基）六氫j»比p井小基丨塔呼_3_叛酸(3_曱基丁 基）醯胺 按照實例15之程序’僅按需要施行改變，利用6_氣基嗒 畊-3-羧酸（3-曱基丁基）醯胺替代6-氣基嗒畊！羧酸（2_環丙基 -2-經乙基）醯胺’與六氫p比畊-1-基_(2,6_二氟苯基）甲酮反應， 獲得標題化合物’為白色粉末(42.2%產率）。1 η NMR (400 MHz, CDCI3) ^ 8.07, 7.85, 7.44-7.38, 7.03-6.97, 4.0-3.99, 3.86-3.83, 3.52-3.48, 1.73-1.67, 1.51, 0.94. 實例15.38 138644.doc -155- 200940060 6-[4-(2,2,3,3-四曱基環丙烷羰基 >六氫吡啡小基]_嗒畊各羧酸(2_ 環丙基乙基）醢胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用孓氯基嗒 畊-3·羧酸（2-環丙基乙基）醯胺替代6_氣基嗒畊_3_羧酸（2_環丙 基-2-羥乙基）醯胺，與六氫吡畊+基_(2,2,3,3_四甲基環丙基） 甲酮反應，獲得標題化合物，為白色固體（35〇/〇產率）。i (400 MHz, CDC13) 5 8.07, 8.01, 7.01, 3.91-3.89, 3.81-3.65, 3.57, 1.21, 1.19, 0.79-0.72, 0.49-0.46, 0.11-0.10. MS (ES+) m/z 400 (M+l). 實例15.39 6-[4-(2-二氣甲基苯甲酿基）六氫?比p井小基]„荅呼_3_緩酸(2_甲基 環丙基甲基）醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氣基嗒 p井-3-叛酸（2-甲基環丙基曱基）醯胺替代6-氣基塔啡_3·緩酸（2_ 環丙基-2-羥乙基）醯胺，與六氫说<•井_丨_基_(2·三氟甲基苯基） 甲酮反應’獲得標題化合物，為白色固體（26%產率）。1 η NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8.06, 7.96, 7.75, 7.65, 7.58, 7.38, 7.01, 4.04-4.10, 3.86-3.93, 3.69-3.83, 3.25-3.42, 1.12, 1.05, 0.71-0.80, 0.64-0.72, 0.39-0.45, 0.25-0.30. MS (ES+) m/z 448 (M+l). 實例15.40 4-[6-(3-甲基丁基胺甲醢基）嗒畊_3·基】六氮吡畊小羧酸 第三-丁酯 按照實例15之程序’僅按需要施行改變，利用6-氣基嗒 畊-3-羧酸（3-曱基丁基）醯胺替代6-氣基嗒啼-3-羧酸（2-環丙基 -2-羥乙基）醯胺，與六氫吡畊_1_羧酸第三-丁酯反應，獲得標 138644.doc •156· 200940060 題化合物，為白色固體（83%產率）。1 η NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.03, 7.86, 6.97, 3.75, 3.56-3.63, 3.49, 1.65-1.76, 1.52, 0.94. MS (ES+) m/z 378 (M+l). 實例15.41 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊小基】嗒啡_3_羧酸(2_環丁 基乙基）醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氣基嗒 _ -3-羧酸（2-環丁基乙基）醯胺替代卜氣基嗒畊_3_羧酸（2_環丙 基-2-羥乙基）酿胺’與六氫吡畊+基_(2_三氟曱基苯基）甲酮反 應’獲得標題化合物’為白色粉末(47%產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.02, 7.74, 7.73, 7.57, 7.35, 6.98, 4.03, 3.89-3.66, 3.40-3.31, 2.36, 2.09-2.00, 1.92-1.57. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.6, 134.3, 132.4, 129.5, 127.2, 127.0, 126.9, 126.8, 126.7, 125.5, 121.8, 112.6, 46.4, 44.6, 44.5, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6. MS (ES+) m/z 462.3 (M+l). 實例15.42 6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫p比哨·小基]„荅叫：_3_ 羧酸己基醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6_氣基嗒 畊-3-羧酸己基醯胺替代6-氯基嗒畊-3-幾酸（2-環丙基-2-羥乙 基）醯胺，與六氫吡畊-1-基-(2-三氟曱基-苯基）甲酮反應，獲 得標題化合物’為白色粉末（35%產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) <5 8.02, 7.85, 7.72, 7.56, 7.34, 6.97, 4.00, 3.90-3.64, 3.48-3.28, 1.58, 1.29, 0.85. 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 167.6, 162.9, 160.0, 138644.doc -157- 200940060 145.5，134·3，132.8，129.5，127.6，127.2, 126.9，125.4, 46.4, 44.6, 44·4， 41.3, 39.4, 31.5, 29.5, 26.6, 22.6, 14.0. MS (ES+) m/z(%)464 (M+l). 實例15.43 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊小基]嗒畊_3_羧酸(3_環丁 基丙基）醢胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6-氣基嗒 啡-3-羧酸（3_環丁基丙基）醯胺替代6-氯基嗒畊-3-羧酸（2-環丙 基-2-羥乙基）醯胺，與六氫吡畊-1-基-(2-三氟甲基苯基）甲酮反 應，獲得標題化合物，為白色粉末(28%產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 8.03, 7.85, 7.73, 7.57, 7.34, 6.99, 4.05, 3.89-3.65, 3.45, 3.33, 2.27, 1.99, 1.76, 1.58-1.39. ,3C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.6, 162.8, 159.9, 145.4, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.7, 112.7, 46.4, 44.6, 44.5, 41.2, 39.4, 35.7, 34.1, 28.3, 27.2, 18.4. MS (ES+) m/z 475.9 (M+l). 實例15.44 6-【4-(2-三氟甲基苯甲醢基）六氫吡畊-l-基】嗒畊·3_羧酸庚基醯胺 按照實例15之程序，僅按需要施行改變，利用6-氣基嗒 畊-3-羧酸庚基醯胺替代6-氣基嗒哨· -3-羧酸（2-環丙基-2-羥乙 基）醯胺，與六氫吡畊-1-基-(2-三氟甲基苯基）曱酮反應，獲 得標題化合物，為白色粉末(41°/〇產率）。1H NMR (300 ΜΗζ， CDC13) 5 8.05, 7.85, 7.72, 7.58, 7.34, 6.98, 4.03, 3.94-3.64, 3.47-3.28, 1.58, 1.32-1.25, 0.84. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 1343, 132.4, 129.5, 126.9, 126.3, 125.4, 121.8, 112.6, 46.4, 44.5, 41.3, 39.4, 31.7, 29.6, 29.0, 26.9, 22.6, 14.1. MS (ES+) m/z 478.2 (M+l). 138644.doc -158- 200940060 實例15.45 6-[4_(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡啩小基】嗒畊_3_羧酸(4_環丙 基丁基）醯胺 按照實例15之程序’僅按需要施行改變，利用6_氯基嗒 畊-3-羧酸（4-環丙基丁基）醯胺替代6-氯基嗒畊羧酸（3_環丁 基丙基）醯胺，與六氫吡畊-1-基-(2-三氟甲基-苯基）曱酮反 應，獲得標題化合物，為白色粉末(21%產率）。1 η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.03, 7.86, 7.72, 7.58, 7.34, 6.98, 4.05, 3.89-3.62, 3.48-3.31, 1.64-1.41, 1.20, 0.60, 0.39-0.30, -0.04. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.4, 134.3, 132.4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.7, 125.4, 121.8, 112.6, 46.4, 44.6, 44.4, 41.2, 39.5, 34.4, 29.4, 27.0, 10.7, 4.4. MS (ES+) m/z 476.1 (M+l). 實例16 4-甲基-2-({6-【4-(2_三氟甲基苯甲酿基）六氫峨p井小基】。荅喷_3_ 羰基}胺基）戊酸之合成 將氫氧化链單氫化物（25毫克’ 0.595毫莫耳）添加至4-曱基 -2-({6-[4-(2-三氟甲基苯曱酸基）六氬p比p井-1-基]塔啡_3-戴基卜 胺基）戊酸甲酯（130毫克，0.256毫莫耳）在四氫呋喃（3毫升） 與水（1.5毫升）中之溶液内，將反應混合物在環境溫度下授 拌3小時，藉由蒸發移除THF，將殘留物使用5%檸檬酸調整 至pH約6，並以醋酸乙醋稀釋，以水及鹽水洗務，脫水乾 無（N&2 S〇4 ) ’及濃縮’而得4-甲基-2·({6-[4-(2-三氟!曱基苯曱酿 基）六氫吡畊-1-基]嗒11 井-3-羰基}胺基）戊酸(94毫克，74%)。1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.17, 8.02, 7.78, 7.66-7.53, 7.38, 6.99, 6.72, 138644.doc -159- 200940060 4.88-4.73, 4.25-3.60, 3.44-3.21，1.79-1.06, 1.33-1.19, 1.03, 0.99. 實例17 6-{4-[l-(2-三氟曱基苯基）乙基】六氫峨畊小基卜嗒畊_3_敌酸(2_ 環丙基乙基）醯胺鹽酸鹽之合成 將異丙醇鈦（0.6毫升，2.0毫莫耳）添加至6_六氫吡畊+基_ 嗒畊-3-羧酸2-(環丙基乙基）醯胺（282毫克，1.02毫莫耳）與 2-(三氟甲基）苯乙酮（0.23毫升，1.53毫莫耳）在THF (3毫升）中 之溶液内。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌4小時。添 加氰基硼氫化鈉（130毫克，1.96毫莫耳），並再持續授掉13 小時。添加氫氧化鈉水溶液(2.0毫升，U M)。於撥拌5分鐘 後’在環境溫度下將反應混合物以醋酸乙醋（5〇毫升）稀 釋’然後以水及鹽水洗務。將有機層以無水s〇4脫水乾 燥，及濃縮。經由急驟式層析純化，提供氧甲美 苯基）乙基]六氫p比畊-l-基}-嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）酿胺 (126毫克）。使此產物溶於CH2 CL (2毫升）中，接著添加醚中 之HC1 (7M，0.2毫升，1.4毫莫耳）。使此混合物於環境溫度 下保持2小時。藉過濾收集白色沉澱物，並以趟洗務，及在 真空中乾燥，產生標題化合物’為白色固體（1〇4毫克，21% 產率）。熔點 158-163°C · 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 12.10, 8.81 8.67, 7.90-7.81, 7.64, 7.40, 4.70-2.85, 1.69, 1.38, 0.72-0.58, 0.40-0 32 0.023-0.02. MS (ES+) m/z 374.3 (M+1-HC1). 實例18 6-【4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫峨p井小基】n荅啩·叛酸(2_明基 -2-苯基乙基）睡胺之合成 138644.doc •160· 200940060
於6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊小基]嗒呼-3_羧酸& 羥基冬苯基乙基）醯胺（0.517克，1〇3毫莫耳）在二氯甲烷（ι〇 毫升）中之各液内，於攪拌下，在冷水浴中，以一份添加1山^ 二乙醯氧基-1，1-二氫苯并碘氧伍園_3(1Η^酮（0.3克）。於 冷水浴中攪拌15分鐘後，接著於環境溫度下攪拌2小時，以 乙醚（20毫升）稀釋反應混合物。將混合物倒入硫代硫酸鈉 (1.176克，7.44毫莫耳）在碳酸氫鈉飽和水溶液(29毫升）中之 溶液内。將混合物以醋酸乙酯（100毫升）萃取。將有機層以 飽和NaHC〇3水溶液(2 χ 15毫升）及水（2 χ 15毫升）洗滌。然 後，將合併之含水洗液以醋酸乙酯（2χ8〇毫升）萃取。將合 併之有機相以Nas SO*脫水乾燥’並過濾，然後於真空中移 除溶劑。使粗產物藉管柱層析純化，使其相繼地以己烷： 醋酸乙醋（1:1)、己烷：醋酸乙酯（1:2)及純醋酸乙酯溶離。 獲付產物’為白色粉末(0.261克，51%產率）。溶點i96-198°C 1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.72, 7.97-8.06, 7.74, 7.47.7.66, 7.36, 6.99, 4.96, 4.02-4.11，3.70-3.92, 3.27-3.42· 13C NMR (CDC13) (5 193.4, 167.7, 163.4, 160.0, 145.1, 134.6, 134.2, 134.0, 132.4, 129.6, 128.9, 128.0, 127.2, 126.9, 126.8, 112.3, 46.4, 44.7, 44.4, 41.3. MS (ES+) m/z 498 (M+l). 實例19 醋酸1-苯基-2-({6-【4·(2-三l甲基-苯甲醯基）六氫p比》»井小基答 畊-3-羰基}胺基）乙酯之合成 於6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊_3_幾酸(2_ 羥基-2-苯基乙基）醯胺（50毫克，0.1毫莫耳）在氣仿（2毫升） 中之溶液内，添加醋酸酐（0·25毫升）、三乙胺（0·25毫升）及4_ 138644.doc • 161 - 200940060 二甲胺基吡啶（18毫克）。於環境溫度下攪拌6小時後，將反 應混合物以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋，以水（3 χ 1〇毫升）洗 滌’並以Na2 S04脫水乾燥。在移除溶劑後，使所獲得之粗 產物藉管柱層析純化’相繼地以己烧：醋酸乙酯=1:1與1:2 溶離’而得白色粉末（收6毫克，91.5%產率）。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.10, 8.04, 7.75, 7.65, 7.57, 7.40-7.28, 7.00, 5.92, 4.07, 3.98, 3.90, 3.82-3.68, 3.36, 2.10. MS (ES+) m/z 508 (M+l). 實例19.1 醋酸1,1-二甲基_3_({6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊4基]_ 嗒畊-3-羰基}胺基）丙酯 按照實例19之程序’僅按需要施行改變，利用6_[4_(2_三氟 曱基苯甲酿基）六氫吡畊-1-基]塔啡_3_羧酸（3_羥基_3_甲基丁 基）醯胺替代6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊小基]嗒畊 -3-羧酸（2-羥基-2-苯基乙基）醯胺，與醋酸酐反應，獲得標題 化合物，為白色粉末（8〇〇/。產率）。1H nmr (5〇〇从^，CDCl3) (5 8.05, 8.01，7.75, 7.65, 7.57, 7·37, 6.99, 4.06, 3.88, 3.81-3.67, 3.58, 3.36, 2.06, 2.01, 1.52. MS (ES+) m/z 508 (M+l). 實例20 6-【4-(2-二氟甲基苯曱酿基）六氫p比p井小基】〇荅_ ·3_叛酸(2_甲氧 基-3,3-二甲基丁基）醯胺之合成 於6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡，井基]塔_ _3_羧酸(2_ 羥基-3,3-二甲基丁基）醯胺（81 6毫克，〇 17毫莫耳）在ΤΗρ 〇 毫升）中之溶液内’添加氫化納（5〇毫克，〇19毫莫耳），接 著是碘化曱烷（15毫升’ 0.26毫莫耳）。將反應混合物在環境 138644.doc -162- 200940060 溫度下授拌16小時’接著移除溶劑。將勝黏物質以二氣甲 烷（5毫升）稀釋，以水（2x2毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥， 及濾出固體。使溶劑濃縮至乾涸後，使粗製物質接受管柱 層析，相繼地以醋酸乙酯：己烧（1:1)與醋酸乙酯溶離，獲 得 25_3 毫克（30%)產物，為固體。熔點 65-68。(： . 1H NMR (300 MHz， CDC13) δ 7.73-7.69, 7.62, 7.53, 7.33, 6.98-6.93, 4.18-3.59, 3.48, 3.41, 3.37-3.26, 3.18, 3.03-2.98, 1.76, 0.98, 0.75. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.6, 166.4, 158.9, 149.8, 149.3, 134.3, 132.4, 129.5, 129.4, 129.3, 129.1, 127.2, 126.9-126.7, 112.7, 88.1, 61.7, 61.4, 52.7, 52.0, 46.4, 44.7, 44.6, 44.5, 44.4, 41.3, 41.2, 40.5, 35.8, 35.3, 35.0, 26.0, 25.9, 25.7. MS (ES+) m/z 508 (M+l). 實例21 6-[3,5-二甲基-4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊小基】。荅畊_3-羧酸(2-環丙基乙基）醯胺之合成 於6-(3,5-二甲基六氫吡畊_ι·基）嗒畊_3_羧酸（2_環丙基乙基） φ 酿胺（0.40克，丨.33毫莫耳）在二氣甲烷（15毫升）中之溶液 内’於環境溫度下添加二異丙基乙胺（0·34克，〇·46毫升，2.66 毫莫耳），接著是氣化2-三氟曱基苯曱醯（〇·31克，〇 22毫升， 1.46毫莫耳）。將反應溶液授拌16小時，並倒入冷水（丨〇毫升） J 中。將有機層以二氣曱烷（5〇毫升）萃取’並以NaHC〇3飽和 溶液（2 X 10毫升）洗滌，及以MgS〇4脫水乾燥。於過濾後， 使濾液在真空中濃縮。使粗製物質藉管柱層析純化，以醋 酸乙酯（100%)溶離’獲得018克無色固體（28%產率）。i H (300 MHz, CDCI3) <5 8.03-7.91, 7.70, 7.63-7.49, 7.32, 6.99-6.95, 5.00, 138644.doc -163- 200940060 4.39-4.22, 3.64, 3.55-3.47, 3.39-3.17, 1.51-1.38, 1.24-1.14, 0.76-0.67, 0.42, 0.05. 13C NMR (75 MHz, CDC13) <5 168.0, 163.0, 160.9, 144.9, 132.3, 131.9, 129.4, 129.3, 127.2, 127.0, 126.8, 111.5, 50.4, 49.1, 48.7, 48.5, 48.2, 45.5, 45.3, 39.6, 34.6, 20.2, 19.5, 8.6, 4.2. 實例22 6-[2,5_二曱基-4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]塔啡_3- 羧酸戊基醢胺之合成 於6-氯基嗒畊_3_羧酸戊基醯胺（3〇4毫克，1.00毫莫耳）在2-丙醇（12毫升）中之混合物内，添加2,5-二甲基六氬吡畊（1.37 克’ 12·0毫莫耳）。使反應混合物回流2天。將另外之0.25克 2,5-二甲基六氫吡畊與1〇毫升三乙胺添加至反應混合物中， 並持續再加熱24小時。使反應混合物冷卻至環境溫度後， 並藉迴轉式蒸發器移除溶劑。於粗製物質之二氣曱烷溶液 (20毫升）中，添加氣化2_三氟甲基苯曱醯（〇纪克，3⑻毫莫 耳）在二氣曱燒(20毫升）中之溶液，並將反應混合物在環境 溫度下攪拌16小時。將有機層以二氣曱烷（5〇毫升）稀釋， 接著以10% HC1洗滌，以MgS〇4脫水乾燥。於過濾後，使濾 液在真空中濃縮。使粗製物質藉管柱層析純化，以醋酸乙 6a (100/。）溶離’而得3〇〇毫克（31%產率）產物，為無色固體。 ^ NMR (3〇〇 MHz, CDC13) 5 7.74-7.43, 7.36-7.24, 5.17-5.04, 4.91-4.79, 4.52, 4.52, 3.68-3.57, 3.54-3.44, 3.39-3.11, 2.93, 2.85-2.71, 1.36-1.31, 1-27-1.15, 1.23-1.05. 實例23 2 {4 [6-(2-環丙基乙基胺甲酸基）„荅喷_3基】六氳?比p井小幾基} i38644.doc 200940060 苯曱酸之合成 將氫氧化链單水合物（0.066克，1.57毫莫耳）添加至2-{4-[6-(2-環丙基乙基胺曱酿基）塔p井_3-基]六氫峨畊_ι_幾基}苯甲酸 甲S旨（0.230克）在四氫吱嗔（1〇毫升）與水（5毫升）中之溶液 内’於環境溫度下授拌過夜。於真空中移除THF，使殘留 物溶於醋酸乙酯（100毫升）中，藉由添加5% Ηα溶液中和， 以鹽水洗滌’以無水Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。使殘留物 自一乳甲燒與己烧再結晶，而產生0.107克標題化合物（42% 產率）。iHNMR (300 MHz，CDC13) 5 8.67, 9.07-7.87, 7.54,
6.95, 4.12-3.27, 1.55-1.40, 0.77-0.64, 0.50-0.34, 0.13-0.01 ; 13CNMR (75 MHz, CDC13) δ 170.7, 168.2, 163.2, 159.9, 145.0, 137.7, 133.1, 131.2, 129.2, 127.9, 127.2, 126.6, 112.6, 46.2, 44.1, 41.4, 39.7, 34.4, 8.6, 4.2 ； MS (ES+) m/z 424.2 (M+l). 實例24 6-【4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫峨τ»井小基】塔喷_3_叛酸2,2_(二 曱基環丙基曱基）醢胺之合成 於6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫p比p井_1_基]塔p井_3_緩酸 (1.00毫莫耳）在二氯曱烷（20毫升）中之溶液内，添加二異丙 基乙胺（0.8毫升，4.60毫莫耳）、1-經基苯并三。坐水合物（〇 203 克，1.50毫莫耳）及1-(3-二甲胺基-丙基）-3·乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（0.384毫克，2.00毫莫耳）。將所形成之混合物攪拌15分 鐘，然後添加2,2-(二曱基環丙基）曱胺（0.149毫克，1.5毫莫 耳）。再持續攪拌24小時。將反應混合物以二氯曱烷（100毫 升）稀釋，相繼以水及鹽水洗滌，接著以無水Na2S04脫水乾 138644.doc -165· 200940060 燥，及濃縮。於矽膠上藉急驟式層析純化（醋酸乙酯），並 自醋酸乙酯與己烷再結晶，提供標題化合物（0 089克， 19%)。熔點 132-134°(：.111>11^(300^4112，匚0(：13)(5 8.06-8.02，1.90-7.80, 7.75, 7.64-7.52, 7.34, 6_98, 4.05-3.33, 1.11, 1.04, 0.89-0.79, 0.50-0.46, 0.16-0.13 ； 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.6, 162.7, 159.9, 145.4, 134.2, 132.3, 129.5, 127.2, 126.8, 125.4, 121.8, 112.5, 46.3, 44.6, 44.4, 40.5, 27.1, 23.5, 19.9, 18.7, 15.9 ； MS (ES+) m/z 462 (M+l). 實例24.1 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫?比啡基】塔畊_3_叛酸(2_p塞吩 -2-基乙基)醯胺 按照實例24之程序，僅按需要施行改變，利用2_嘧吩_2_ 基-乙胺替代2,2-( 一甲基環丙基）甲胺，與6-[4-(2-三氟^甲基苯曱 醯基）六氫吡畊-1-基]嗒唯-3-羧酸反應，獲得標題化合物，為 白色粉末（40% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) <5 8.01，7.73, 7.58, 7.34, 7.12, 6.98, 6.90, 6.84, 4.03, 3.89-3.55, 3.33, 3.12. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.6, 163.1, 160.0, 145.2, 141.1, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 127.0, 126.9, 125.3, 123.9, 121.8, 112.5, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 40.9, 30.9. MS (ES+) m/z 490.0 (M+l). 實例24.2 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畔_i_基】嗒畊_3_叛酸(6•氣基 嗒啡-3-基）醯胺 按照實例24之程序’僅按需要施行改變，利用3_胺基_6_ 氣基塔p井替代2,2-(二曱基環丙基）甲胺，與6-[4_(2-三氟甲基笨 曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸反應，獲得標題化合物， 138644.doc • 166 - 200940060 為白色粉末(8°/〇 產率）。1 H NMR (300 MHz，CDC13) 10.75, 8.62, 8.06, 7.75-7.50, 7.36, 7.03, 4.12-3.76, 3.36. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.7, 162.2, 160.1, 154.0, 152.3, 143.8, 134.1, 132.4, 129.7, 129.6, 127.3, 127.2, 126.94, 126.88, 126.7, 120.7, 112.2, 46.3, 44.6, 44.3, 41.3. MS (ES+) m/z 492.1 (M+l). 實例25 6-[4-(2-三氣曱基苯甲醯基）六氫p比p井·ι_基】塔啡_3_叛酸(2_環丙 基-2-酮基乙基）酿胺之合成 將Dess-Martin過碘烷（0.55克，1.3毫莫耳）添加至6-[4-(2-三氟 曱基本甲酿基）六氮p比p井-1-基]塔p井-3-叛酸（2-環丙基-2-經乙 基）醯胺（0.50克’ 1.07毫莫耳）之溶液中，將所形成之反應混 合物於環境溫度下攪拌2小時，然後以醋酸乙酯稀釋，相繼 地以10%Na2S2O3溶液、飽和NaHC03及鹽水洗滌。將有機層 以無水Na2 S04脫水乾燥’及濃縮。使殘留物藉急驟式層析 純化’並自醋酸乙酯-己烷再結晶，而得標題化合物，87% 產率（0.43 克）。4 NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.45-8.41, 8.02, 7.72, 7.63-7.51，7.34, 7.00, 4.48, 4.47-3.28, 2.00-1.94, 1.18-1.11，1.10-0.82. Be NMR (75 MHz, CDC13) δ 204.4, 167.6, 163.1, 159.8, 144.9, 134.2, 132.3, 129.5, 129.0, 127.5, 127.2, 126.9, 121.8, 118.1, 112.4, 49.5, 46.3, 44.6, 44.4, 41.2, 18.7, 11.4. MS (ES+) m/z 462.0 (M+l). 實例26 6-[4-(2-胺績醯基苯甲醯基）六氫p比啡-1-基]塔畊_3_羧酸(3_甲基 丁基）醯胺之合成 於6-[4-(2-曱烧續醯基苯甲醯基）六氫p比喷基]塔〃井_3_竣酸 138644.doc -167- 200940060 (3-甲基丁基）酿胺（〇·〇78克’ 0.17毫莫耳）在5毫升已冷卻THp 中之冰冷溶液内’添加氣化曱基鎂（0.071毫升，0.212毫莫 耳）。將所形成之混合物在〇°C下攪拌15分鐘，接著於環境 溫度下30分鐘。使反應混合物再一次冷卻至〇艺，然後添加 三丁基硼烷（0.255毫升，0.255毫莫耳）。將混合物於環境溫 度下授拌30分鐘，加熱至回流，歷經18小時。使混合物冷 卻至0°C後，添加醋酸納、水及經胺-〇-續酸（0.067克）。將混 合物授拌3小時’接著以醋酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉、 鹽水洗滌’脫水乾燥，及在真空中濃縮。將殘留物藉急驟 式管柱層析純化，使用醋酸乙酯中之20%曱醇，而產生標 題產物（0.033 克，42% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.58, 7.98, 7.81，7.75-7.68, 7.64-7.58, 7.43, 7.19, 4.03-3.88, 3.78-3.59, 3.21-3.20, 3.152-3.147, 1.65-1.50, 1.46-1.35, 0.85. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 170.1, 165.5, 161.7, 146.3, 139.1, 137.3, 135.5, 131.3, 130.9, 128.8, 127.9, 114.4, 45.6, 45.2, 44.96, 42.6, 39.5, 38.8, 27.1, 22.9. MS (ES+) m/z 460.1 (M+l). 實例27 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醢基）六氫吡畊-i•基]嗒畊_3_羧酸(4_氣苯 基）醯胺之合成 將2-氯基-4,6-二曱氧基-l，3,5-三畊（0.105克，0.60毫莫耳）添 加至6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊小基]嗒畊_3•羧酸 (0.190克’ 0.50毫莫耳）與甲基嗎福啉（007毫升，063毫莫耳） 在THF (10毫升）中之經冷卻（〇°c )溶液内。將反應混合物在〇 °C下攪拌15分鐘，然後於環境溫度下1小時。接著添加4_ 138644.doc -168- 200940060 氯苯胺（0.0765克’ 0.60毫莫耳）。於環境溫度下攪拌2〇小時 後，將反應混合物以醋酸乙酯（100毫升）稀釋，以水、鹽水 洗滌，以無水Na2 S〇4脫水乾燥，及濃縮。藉急驟式層析純 化，並自醋酸乙酯/己烷再結晶，提供標題化合物，67%產 率（0.164 克）。4 NMR (300 MHz，CDC13) <5 9.79，8.08，7.82-7.55, 7.36-7.28, 7.02, 4.10-4.00, 3.93-3.68, 3.35. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.6, 160.7, 160.0, 144.8, 136.2, 134.2, 132.4, 129.5, 129.2, 129.1, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 120.7, 112.6, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2. MS (ES+) m/z 490.1 (M+l). 實例27.1 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊_i_基]嗒啡_3_羧酸(5•氣基 p比咬-2-基）酿胺 按照實例27之程序，僅按需要施行改變，利用2_胺基_5_ 乳p比唆替代4-氯苯胺’獲得標題化合物，為白色粉末（36〇/^ 產率）。1 H NMR (300 MHz，CDC13) (5 10.32, 8.32, 8.27, 8.08, 7.83-7.47, 7.36, 7.02, 4.11-4.03, 3.92-3.71, 3.36. NMR (75 MHz, CDC13) (5
167.6, 161.4, 160.0, 149.4, 146.9, 144.4, 137.8, 134.1, 132.4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 114.5, 112.2, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2. MS (ES+) m/z 491.0 (M+l)· 實例27.2 6-[4·(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡〃井小基】嗒_ _3_羧酸(2,2_二 氟_2_p比咬-2-基乙基）酿胺 按照實例27之程序，僅按需要施行改變·，利用2,2_二氟冬 叶匕咬-2-基乙胺替代4-氣苯胺，獲得標題化合物，為白色粉末 138644.doc -169· 200940060 7.32, 6.96, 4.43-4.31, 4.12-3.64, 3.32. 13C NMR (75 MHz, CDC13) <5 167.6, 163.3, 159.9, 153.4, 153.1, 149.4, 144.8, 137.2, 134.2, 132.3, 129.5, 127.4, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 126.3, 125.4, 125.2, 121.95, 121.81, 120.6, 120.5, 118.7, 115.5, 112.4, 46.3, 44.5, 44.4, 43.4, 43.0, 42.6, 41.2 ; MS (ES+) m/z 521.2 (M+l). 實例27.3 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸(2,2-二 故-2-苯基乙基）酿胺 按照實例27之程序，僅按需要施行改變，利用2,2-二氟-2-苯基乙胺替代4-氣苯胺，獲得標題化合物，為白色粉末 (530/〇)。41^01(30〇]^11^，〇0(：13)5 8.17,8.00,7.71，7.64-7.50,7.41-7.27, 6.97, 4.17-4.01, 3.89-3.66, 3.33. ,3C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.6, 163.2, 159.9, 144.6, 134.6, 134.1, 132.3, 130.3, 129.5, 128.5, 127.3, 127.2, 126.8, 125.3, 121.8, 120.3, 117.1, 112.4, 46.3, 45.3, 44.5, 44.3 ； MS (ES+) m/z 520.2 (M+l). 實例27.4 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊小基]嗒畊_3·羧酸丨2-(3-氟 苯基）-2-羥乙基]醯胺 按照實例27之程序，僅按需要施行改變，利用2-胺基-1-(3-氟苯基）乙醇替代4-氣苯胺，獲得標題化合物，為白色粉末 (34%)。熔點 117-119°C _ iHNMR (300 MHz, CDC13) (5 8.25, 8.98, 7.72, 7.64-7.52, 7.35-7.23, 7.14-7.10, 6.97-6.78, 4.93, 4.05-3.31, 3.31. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.6, 164.5, 164.3, 161.3, 159.9, 144.8, 144.6, 144.5, 138644.doc -170- 200940060 134.1，132.3, 130.0, 129.9’ 129_5, 127.5, 127.2, 127.1，126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 121.4, 114.7, 114.4, 113·0, 112.7, 112.4, 73.1，47.5, 47.0, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2 ； MS (ES+) m/z 518.3 (M+l). 實例28 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡啡小基】嗒畊_3羧酸吡啶-2_ 基酿胺之合成 於6-[4-(2-二氟曱基本曱酿基）六氯ρ比p井_ι_基]塔。井_3_緩酸 (0.400克’ 1 _〇52毫莫耳）之溶液中，添加DMF (〇.〇3毫升）與二 氯化亞硫醯（0.5毫升）。使反應混合物於7〇。〇下回流17 5小 時。蒸發混合物，並使殘留物乾燥過夜。使已乾燥之殘留 物溶於二氣曱烷（8毫升）中’作為氣化醯儲備溶液，供下一 步驟反應用。 於2-胺基吡啶（0.038克，0.395毫莫耳）與三乙胺（〇1毫升） 在二氯甲烷（2毫升）中之溶液内，於環境溫度下逐滴添加上 文之氣化醯儲備溶液（0.1315 Μ，2毫升，0.263毫莫耳）。將 反應混合物在環境溫度下攪拌4小時，接著以醋酸乙酯（1〇〇 毫升）稀釋’相繼以水及鹽水洗滌。將有機層以Na2S〇4脫水 乾燥，及蒸發。使粗產物藉管柱層析純化，而得標題化合 物，37% 產率（0.044 克）。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 10.30, 8.35, 8.09, 7.75-6.69, 7.65-7.52, 7.35, 7.09-6.96, 4.10-4.02, 3.92-3.71, 3.35. 13C NMR (75 MHz, CDC13) (5 167.7, 161.5, 160.1, 151.1, 148.3, 144.8, 138.2, 134.2, 132.4, 129.6, 127.2, 126.9, 126.8, 125.5, 121.8, 119.9, 114.0, 112.2, 46.4, 44.6, 443, 41.3. MS (ES+) m/z 457.3 (M+l). 實例28.1 138644.doc -171 - 200940060 6-[4-〇三氟甲基苯甲酿基）六氫!》比p井小基】*荅啡_3_叛酸„荅_ _3_ 基睡胺 按照實例28之程序，僅按需要施行改變，利用嗒_ _3_基 胺替代2-胺基吡啶，與6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）_六氫吡_ -1-基]1^合p井-3-氣化奴酿反應，獲得標題化合物，為白色粉末 (17.3%產率）。NMR (300 MHz，CDC13) 5 10.81，9.05, 8.70, 8.13, 7.87-7.57, 7.39, 6.95, 4.16-3.80, 3.40. 13C NMR (300 MHz, CDC13) δ 167.7, 162.3, 160.1, 148.6, 144.1, 132.4, 129.6, 128.1, 127.2, 126.9, 118.3, 112.1, 43.4, 44.6, 44.3, 41.3. MS (ES+) m/z 458.3 (M+l). 實例28.2 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫峨畊小基】塔畊_3_羧酸(2_p比咬 -2-基乙基）酸胺 按照實例28之程序’僅按需要施行改變，利用2_吡啶冬 基乙胺替代2-胺基吡啶，與6-[4·(2-三氟甲基·苯甲醯基）六氫 巧匕畊-1-基]塔畊-3·氯化碳醯反應，獲得標題化合物，為白色 粉末（30%)。熔點 151-154。(： ·NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 9.07, 8.78, 8.43, 7.99-7.61, 7.52, 7.34, 3.79-3.60, 3.35-3.14. MS (ES+) m/z 485.3 (M+l). 實例29 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酸基）六氫峨呼小基卜荅〃井叛酸（苯并 [1，3]二氧五環烷烯_5_基_甲基）酿胺之合成 A.使6-[4-(2-二氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊小基]塔畊_3_竣 酸(0.300克，0.789毫莫耳）在二氣甲烷（12毫升）與(6毫升） 中之溶液冷卻至0°C。添加Ν-曱基嗎福啉（〇 8〇6克，0.789毫莫 138644.doc •172- 200940060 耳），接著逐滴添加氯甲酸異丁酯（0109克，〇789毫莫耳）。 在0C下授拌20分鐘後，並於環境溫度下擾摔15小時，蒸發 混合物。使殘留物溶於二氣甲烧⑽毫升）卜並使溶液冷 卻至〇°C。於攪拌下，將水（5毫升）添加至溶液中。將混合 物立即轉移至100毫升分離漏斗中。迅速地自水分離後，於 10°C下蒸發有機層。然、後，使乾燥殘留物溶於無水二氣甲 烷（15毫升）中，且準備供下一步驟反應用。 B.於上文混合酐儲備溶液（0.053 μ，5毫升，0.263毫莫耳） 中，在環境溫度下，於5分鐘内，逐滴添加向日葵基胺在二 氣甲烷中之溶液(0.5 Μ，0·52毫升，0.26毫莫耳），將反應物 於環境溫度下授拌16小時。蒸發混合物，並於減壓下乾燥， 而得標題化合物，93%產率（0.136克）。 實例30 6-[4-(2-二氟甲基苯甲酿基）六氫ρ比呼小基】塔〃井_3叛酸比咬 -2-基-甲基）酿胺之合成 將6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫峨啡基]塔畊_3_羧酸曱 醋（0.099克’ 0.25毫莫耳）、吡啶_2_基-甲基胺（〇 7毫升）及氰化 納（0.245克’ 0.5毫莫耳）之混合物，於環境溫度下擾拌過夜， 並藉管柱層析純化’產生標題化合物，48%產率（0.057克）。 熔點 179-181°C . NMR (300 MHz，CDC13)占8.81，8.59,8.12,7.78-7.50, 7.37, 7.21-7.13, 6.93, 4.83, 4.17-3.66, 3.37. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.6，163.3，160.0, 156.5，149.0, 145.3, 137.0, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 122.5, 121.9, 112.3, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3. MS (ES+) m/z 471 (M+l). 138644.doc -173- 200940060 實例30.1 6-[4-(2·三氟甲基苯甲醯基）六氩吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸(2-苯并 【13】二氧五環烷烯-5-基-乙基）醯胺 按照實例30之程序，僅按需要施行改變，利用2-苯并[1，3] 二氧五環烷烯-5-基乙胺替代吡啶-2-基曱胺，獲得標題化合 物，為白色粉末（99%)。熔點 162_164°C . NMR (300 ΜΗζ， CDC13) δ 8.02, 7.89, 7.72, 7.64-7.51, 7.34, 6.97, 6.72-6.63, 5.89, 4.10-3.63, 3.34-3.31, 2.81. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.6, 163, 159.9, 147.7, 146.1, 145.2, 134.2, 132.4, 132.3, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, 126.7, 121.6, 112.4, 109.0, 108.4, 100.8, 46.3, 44.5, 44.4, 41.2, 40.8, 35.5. MS (ES+) m/z 528.2 (M+l). 實例31 6-[4-(2-三氟甲基硫苄醯基）六氫吡畊小基】_嗒畊·3_羧酸(2_環 丙基乙基）醯胺之合成 Α.將4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊羧酸第三-丁酯 (3.58克’ 10.0毫莫耳）與Lawesson氏試劑（2.12克，5.2毫莫耳） 在曱苯中之混合物’加熱至回流，歷經4小時，然後濃縮。 使殘留物藉急驟式管柱層析純化，而產生4_(2_三氟曱基硫苄 醯基）六氫吡_ -1·羧酸第三-丁酯（2.87克，76%)。1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.64, 7.54, 7.42, 7.21, 4.53-4.45, 4.27-4.19, 3.71-3.25, 1.42. B.將4-(2-二氟曱基硫芊醯基）六氫吡畊小羧酸第三-丁酯 (2.1克，5.61毫莫耳）在二氣甲烷與三氟醋酸（3〇毫升，2:ι) 中之溶液，於環境溫度下攪拌過夜，藉蒸發移除溶劑。使 138644.doc 200940060 殘留物溶於醋酸乙酯中，並以飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗 滌，以無水NasSO4脫水乾燥，及濃縮，而得六氫吡哨冬基_(2_ 二氟甲基苯基）甲烷硫酮（丨.47克，5.36毫莫耳），將其直接使 用於下一步驟’無需進一步純化。 C.將六氫说呼-i_基_(2-三氟甲基苯基）曱烷硫酮（11克，4〇 毫莫耳）、6-氯基嗒畊-3-羧酸(2-環丙基乙基）醯胺（0·98克，3.98 毫莫耳）、& CO3 (0.83 克，6.0 毫莫耳）及 n_Bu4NI (0_010 克）在二 氧陸園（10毫升）中之混合物，加熱至回流，歷經21小時， 然後濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，並自醋酸乙酯與己 炫再結晶，而得標題化合物，76%產率（1.42克）。熔點117-120 C . NMR (300 MHz, CDC13) <5 8.05-7.93, 7.65, 7.55, 7.44, 7.24, 6.98, 4.61-4.40, 3.98-3.40, 1.51-1.47, 0.73-0.64, 0.44-0.35, 0.07-0.01. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 197.0, 162.8, 159.6, 145.6, 140.2, 132.4, 128.8, 127.2, 127.0, 126.9, 125.5, 124.8, 124.4, 124.0, 121.8, 112.5, 50.4, 47.6, 44.2, 43.6, 40.0, 39.6, 34.4, 8.6, 4.2. MS (ES+) m/z 464.0 (M+l). 實例32 下列化合物係藉由如上文所述之合成方法合成： 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酿基）六氫p比p井_ι_基]„荅p井_3_敌酸(2_苯 氧基乙基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯甲醢基）六氫p比畊-i_基]塔畊_3_羧酸[3_(4· 氣苯基）丙基]酿胺； 1-[1-(4-乱苯基）乙基]-3-{6-[4-(2-二氟曱基苯曱酿基）六氫竹匕 p井-1-基]嗒畊-3-基}脲； 1-[3-(4-氟苯基）丙基]-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫p比 138644.doc -175- 200940060 畊小基]嗒畊-3-基}脲； 3-環戊基-N-{6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒 畊-3-基}丙醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸苯乙 基醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（5-三 氟曱基吡啶-2-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-胺 曱醯基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-胺 甲醯基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸間-曱苯基醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸對-曱苯基醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸鄰-曱苯基醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-丙 基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]-嗒畊-3-羧酸（4-丙基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-異 丙基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-異 138644.doc 176· 200940060 丙基苯基）醢胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-氯 苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸(2-氰 基-3-乱苯基）酿胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2,4-二曱基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2,5-二甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2,6-二甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2,3-二甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊小基]嗒畊-3-羧酸（3,5-二甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3,4-二曱基-苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-乙 基-苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡啡-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-乙 基-苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-氟 基-2-甲基苯基）酿胺， 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-氟 138644.doc -177- 200940060 基-4-曱基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-氟 基-2-曱基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-氟 基-5-曱基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-氟 基-5-曱基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-氟 苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-氟 苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-氟 苯基）醯胺； 6_[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2,4-二氟苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2,5-二氟苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3,4-二氟苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2,3-二氟苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2,6-二氟苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（7H- 138644.doc -178- 200940060 嘌呤-6-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸吡畊 -2-基醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸氫部 -1-基酿胺， 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（1H-四。坐-5-基）酸胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 ® (2H-[1，2,4]三唑-3-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-甲 基-異嘮唑-5-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醢基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（5-甲 基-異噚唑-3-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（1H-吡唑-3-基）醯胺； 0 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（5-甲 基-1H-吡唑-3-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊小基]嗒畊-3-羧酸嘧啶 -2-基酿胺， ' 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸吡畊 -2-基酿胺， 6-[4·(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊小基]嗒畊-3-羧酸（4-曱 基-嘧啶-2-基）醯胺； 6-[4-(2·三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1·基]嗒畊-3-羧酸(2-酮 138644.doc -179- 200940060 基-2,3-二氫嘧啶-4-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（6-酮 基-1,6-二鼠♦咬-2-基）酿胺， 6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-酮 基-1，3-二氮雙環并[3.1.0]己-3-烯-4-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（5-酮 基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫说畊-1-基]嗒畊-3-羧酸[1，3,4] 嘧二唑-2-基醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸嘧唑 -2-基醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸氫茚 -5-基醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基-苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸吡 啶-2-基醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸吡啶 -3-基醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醢基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸吡啶 -4-基醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（6-酮 基-1,6-二氫[1,3,5]三畊-2-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（5-氟 -p比咬-2-基）酿胺， 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-氰 138644.doc •180· 200940060 基-苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸(2-氰 基-苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸(3-氰 基·苯基）酿胺， 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（5-氰 基-?比17定-2-基）酿胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊小基]嗒畊-3-羧酸（4,6-@ 二曱基嘧啶-2-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸(2-氯 -吡啶-4-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（1H-啕哚-6-基醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（1H-Θ丨嗓-4-基）醯胺； _ 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（1H- M丨唑-5-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（1H-M丨哇-6-基）醯胺； ' 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-甲 基-p塞唑-2-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（5-甲 基-嘧唑-2-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（5-硫 138644.doc -181 - 200940060 酮基-4,5-二氫-1H-[1,2,4]三唑-3-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒啡-3-羧酸（1H-苯并咪唑-2-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒啩-3-羧酸（6-曱 基嗒畊-3-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（6-甲 氧基嗒畊-3-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-氯 苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-氯 基-2-甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-氯 基-3-曱基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2,5-二氯苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氣甲基苯甲酿基）六氮p比17井-1-基]D荅p井-3-叛酸（2-鼠 基-5-甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-氣 基-6-曱基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-氣 基-2-曱基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-氣 基-3-甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-氣 138644.doc -182- 200940060 基-4-甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸(2-氯 基-4-甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸(2-氯 基-5-氣苯基）酿胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊_3_羧酸（5-氯 基-2-氣苯基）酿胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2,5-二氟苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2,6-二氯苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-三 氟甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-三 氟曱基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）-六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-三氟甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸苯基 醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（5-氯 基-2-甲氧苯基）醢胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2,5-二甲氧基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-氯 138644.doc -183- 200940060 基_4_曱氧苯基)醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱酿基）-六氮口比P井-1_基]°荅P井_3_叛酸（4_ 曱氧苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱酿基）六氮P比呼_1_基]°荅"井各叛酸（2-甲 氧笨基）醯胺； 6-[4-(2-三氱甲基苯甲酿基）六氮P比"井_1_基]°荅"井_3_叛酸（3'甲 氧苯基）醯胺； 4_({6_14-〇2-三氣曱基本甲酿基）六風？比51 井基]'^ P井_3_碳基》 胺基）-苯甲酸甲醋； 丨6-|；4-(；2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊-1_基]°荅P井_3_裁基） 胺基）-苯甲酸； 2-({6_f4-(2-三氟曱基本甲酿基）六氫p比P井_1_基]。荅P井_3-叛基} 胺基）-苯甲酸曱醋； 丨三氟曱基本甲酿基）六氫p比P井小基]°荅p井-3-幾基} 胺基）-苯甲酸； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱酿基）六氫吡啡-1-基]嗒畊-3-羧酸（3,4-二氯苯基）醯胺； 1-[1-(4-氟苯基）乙基]-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡 p井-1-基]-<·荅ρ井-3-基}肠·。 實例33 使用老鼠肝臟微粒體度量待測化合物之硬脂醯基·€〇Α去 飽和酶抑制活性 本發明化合物作為SCD抑制劑之確認，係容易地使用 BrownUe等人，PCT公告之專利申請案恥〇蘭Μ中所述之 138644.doc -184. 200940060 SCD酵素與微粒體檢測程序達成。 老鼠肝臟微粒體之製備： 將在高碳水化合物、低脂肪膳食下之雄性ICR老鼠，於淡 函氟烷（15%，在礦油中）麻醉下，在高酵素活性期間藉由放 血而犧牲。立即將肝臟以冷〇·9% NaC1溶液沖洗，稱重，及 以剪刀切碎。所有程序均於4乞下進行，除非另有指定。使 肝臟在含有0.25 Μ蔗糖，62 mM磷酸鉀緩衝劑（pH 7〇)，〇15 M KC1，1.5 mM N-乙醯基半胱胺酸，5福Mg%及〇1福edta之 溶液（1:3 w/v)中，使用Potter_Elvehjem組織勻漿器之4衝程均 化。使勻漿在10,400X克下離心20分鐘，以排除粒線體與細 胞碎屑。使上層清液經過3_層粗平布過濾，並在1〇5，⑻〇χ克 下離心60分鐘。以小玻璃/鐵弗龍均化器，使微粒體丸粒溫 和地再懸浮於相同均化溶液中，並儲存於_7〇<^下。以酵素 方式評估粒線體污染不存在。使用牛血清白蛋白作為標準 物’度量蛋白質濃度。 老鼠肝臟微粒體與待測化合物之培養： 藉由添加2毫克微粒體蛋白質至預培養管件，使反應開 始’管件中含有0.20⑽受質脂肪酸（1_mc棕櫚酸），在33 3 _ 之最後濃度下’在含有42 mM NaF，0.33 mM菸鹼醯胺，1.6 mM ΑΤΡ’ 1·0 mM KADH，0.1 mM輔酶A及10 /Μ濃度待測化合物之 1·5毫升均化溶液中。使管件激烈地形成旋渦，並在振盪水 /谷（37 C )中15分鐘培養後，使反應停止，並分析脂肪酸類。 脂肪酸類係按下述分析：以1〇% K〇H使反應混合物皂 化’以獲得自由態脂肪酸，其係進一步使用Bf3在曱醇中曱 138644.doc •185· 200940060 基化。此脂肪酸甲酯類係藉由高性能液相層析法（HPLC)分 析，使用Hewlett Packard 1090系列II層析儀，裝有二極體陣列 偵測器，設定在205毫微米下，放射性同性素偵測器（171型， Beckman, CA)，具有固體閃爍卡匣（對14C-偵測97%效率），與 逆相ODS (C-18) Beckman管柱（250毫米X 4.6毫米内徑；5微米 粒子大小），經連接至預置柱，具有//Bondapak C-18 (Beckman) 插件。脂肪酸曱基酯類係以恒定組成方式，以乙腈/水（95:5 v:v)，在1毫升/分鐘之流率下分離，且經由與認証標準物 比較而確認。或者，脂肪酸曱基酯類可藉由毛細管柱氣相 層析法（GC)或薄層析法（TLC)分析。 熟諳此藝者知道多種關於此檢測之修正法，其可用於度 量硬脂醯基-CoA去飽和酶活性在微粒體中被待測化合物之 抑制。例如，此項檢測可適合高產量篩檢（HTS)。使用老鼠 微粒體檢測，藉由HTS顯示良好活性之化合物可進一步被 分析，例如使用特定酵素檢測，以評估其IC50。 如表1中所示，當在此等檢測中測試時，本發明之代表 性化合物係顯示作為SCD抑制劑之活性。該化合物係以HTS 微粒體檢測分析。活性係以在待測化合物之經選擇濃度（例 如10 _)下所保持之％ SCD酵素活性為觀點經定義。對於藉 此HTS檢測顯示良好活性之化合物，其係進一步針對IC50 值分析。 應注意的是，表1中所示之數據係關於代表性化合物。 一般熟諳此藝者，伴隨著本說明文中所示之陳述内容與各 種實例，係能夠製備類似化合物、進行檢測及利用該化合 138644.doc •186- 200940060 物，而無需過度實驗。因此，所示之實例係僅供說明，並 非意欲限制本發明之範圍。 表1 化合物名稱 在 10 下所保持之 老鼠微粒體 活性 以；f/M 表示之 老鼠IC50 以；C/M 表示之 HEPG2 IC50 6-[4-(4,4,4-三氟-3-甲基丁 -2-稀醯基）六氫u比p井-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-甲基丁 基）醯胺 9% 0.34 0.54 6-[4-(1-三氟甲基環丙烷 羰基）-六氫吡喷-1-基]嗒 畊-3-羧酸（3-甲基丁基）醯 胺 26% X X 6-[4-(4,4,4-三氟-2-甲基丁 醯基）-六氫吡畊-1-基]嗒 畊-3-羧酸（3-甲基丁基） 醯胺 19% X X 6-[4-(4,4,4-三氟-3-曱基丁 醯基）六氫吡畊-1-基]嗒 呼-3-緩酸（3-曱基丁基） 酸胺 11% X 2.53 6-[4-(4,4,4-三氟丁醯基）六 氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (3-甲基丁基）醯胺 42% X X 6-[4-(4-三氟甲基吡啶-3-羰基）六氫吡畊-1-基] 嗒畊-3-羧酸（3-曱基丁基） 醯胺 8% 0.08 0.24 6-[4-(1-甲基-5-三氟甲基 -1H-吡唑-4-羰基）六氫吡 畊-1-基]-嗒畊-3-羧酸（3-曱基丁基）醯胺 15% 0.35 0.44 138644.doc -187- 200940060 化合物名稱 在10岸 下所保持之 老鼠微粒體 活性 以//Μ 表示之 老鼠IC50 以/ΖΜ 表示之 HEPG2 IC50 6-[4-(4-甲基六氫吡啡-1-羰基）六氫吡畊-1-基]嗒 畊-3-羧酸（3-曱基丁基） 醯胺 29% X X 6-[4-(1-苄基-5-三氟甲基 -1H-[1，2,3]三唑-4-羰基）六 氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (3-曱基丁基）醯胺 61% X X 6-[4-(3-苄基-5-三氟甲基 -3H-[1,2,3]三唑-4-羰基）六 氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (3-曱基丁基）醯胺 61% X X 6-[4-(2-乙基丁醯基）六氫 吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺 36% X X 6-[4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙醯基）六氫 吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸(2-環丙基乙基）醯胺 8% 0.11 0.12 6-(4-環己幾基六氫p比11井 -1-基）嗒畊-3-羧酸（2-環丙 基乙基）醯胺 22% X X 6-[4-(1-經基ί哀丙烧魏基）_ 六氮峨13井-1-基]°荅ρ井-3-繞 酸（2-環丙基乙基）醯胺 73% X X 6-[4-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-三氟曱基丁醯基）六氫 吡畊小基]嗒畊-3-羧酸(2-環丙基乙基）醯胺 8% 0.48 0.12 138644.doc -188- 200940060 化合物名稱 在 10 下所保持之 老鼠微粒體 活性 以 表示之 老鼠IC50 以//M 表不之 HEPG2 IC50 4-[6-(3-甲基丁基胺甲醯 基）嗒畊-3-基]六氫吡畊 -1-羧酸第三-丁酯 11% X 1.45 4-[6-(2-壤丙基乙基胺甲 醯基）嗒啩-3-基]六氫吡 _ -1-羧酸第三-丁酯 37% X X 6-{4-[2-(2-三氟曱基苯基） 乙酿基]-六氮说呼-1-基} p井-3-竣酸（2-¾丙基乙 基）酿胺 10% 0.59 X 6-[4-(p比σ定-2-#炭基）六鼠ρ比 畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-環 丙基乙基）醯胺 94% X X 6-[4-(2-三氟甲基呋喃-3-幾基）六氣ρ比11 井-1-基]0荅 啩-3-羧酸（2-環丙基乙基） 醯胺 7% 0.26 0.29 6-[4-(5-氯基-2-三氟曱基 苯甲醯基）-六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-環丙基 乙基）醯胺 12% 0.09 0.04 6-[4-(2,5-雙-三氟曱基苯 甲醢基）六氫吡畊-1-基] 嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙 基）醯胺 6% 0.15 0.07 醋酸2-{4-[6-(2-環丙基乙 基胺曱醯基）-嗒畊-3-基] 六5L ptb ”井_1·獄基}苯酉旨 46% X X 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯 基）六氫吡畊-1-基]嗒畊 -3-羧酸苯乙基醯胺 0% 0.02 0.02 138644.doc •189- 200940060 化合物名稱 在 10 下所保持之 老鼠微粒體 活性 以；czM 表示之 老鼠IC50 以/zM 表不之 HEPG2 IC50 6-[4-(2-硝基苯曱醯基）六 氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (3-曱基丁基）醯胺 8% 0.08 0.12 6-[4-(2-胺基苯曱醯基）六 氮口比p井-1-基]塔?井-3-竣酸 (3-曱基丁基）醯胺 23% 0.45 0.64 4-甲基-2-({6-[4-(2-三氟曱 基苯曱醯基）-六氫吡畊 -1-基]-嗒畊-3-羰基}胺基） 戊酸曱酯 69% X X 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯 基）六氫吡畊-1-基]嗒畊 -3-羧酸環丙基甲基醯胺 49% 8.69 5.52 6-[4-(2-三氟甲基苯甲醯 基）六氫吡畊-1-基]嗒畊 -3-羧酸[2-(4-曱氧苯基）乙 基]醯胺 7% 1.63 0.08 6-[4-(2-三氟曱基苯甲醯 基）六氫吡畊-1-基]嗒畊 -3-羧酸[2-(2,4-氟苯基）乙 基]醯胺 5% 0.02 0.02 1-[1-(4-氟苯基）乙基]-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯曱醯基） 六氣p井-1-基]。荅p井-3-基}脲 45% X X 1_[3-(4-氣苯基）丙基]-3_ {6-[4·(2-三氟曱基苯曱醯 基）六氫峨畊-1_基]嗒畊 -3-基}月尿 14% 1.37 0.35 138644.doc -190· 200940060 化合物名稱 在 10 下所保持之 老鼠微粒體 活性 以/ZM 表示之 老鼠IC50 以；tzM 表示之 HEPG2 IC50 3-(3-{6-[4-(2-三氟甲基苯 曱酿基）-六虱p比p井-1-基]-嗒畊-3-基}脲基）丙酸 乙酯 18% 2.77 5.43 1-戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲 基苯甲醯基）-六氫吡畊 -1-基]嗒畊-3-基}脲 6% 0.01 0.04 1-苄基-3-{6-[4-(2-三氟甲 基苯甲醯基）-六氫吡畊 -1-基]嗒畊-3-基}脲 8% 0.04 0.05 1-(4-氟苯基)-3-{6-[4-(2-三 氟甲基-苯甲醢基）六氫 吡畊-1-基]嗒井-3-基}脲 82% X X 1-(2-氟苯基）-3-{6-[4-(2-三 氟甲基-苯曱醯基）六氫 吡畊-1-基]嗒畊-3-基}脲 73% X X 1-苯乙基-3-{6-[4-(2-三氟 曱基-苯曱醯基）六氫吡 畊-1-基]嗒畊-3-基}脲 15% 0.06 0.23 1-(4-氟苄基）-3-{6-[4-(2-三 氟甲基-苯甲醯基）六氫 吡畊-1-基]嗒畊-3-基}脲 6% 0.07 0.03 1-丁基-3-{6-[4-(2-二氟j 甲 基苯甲醯基）-六氫吡畊 -1-基]嗒畊-3-基}脲 13% 0.07 0.21 6-[4-(2-三氟甲基苄基）六 氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺 12% 0.09 0.04 138644.doc -191- 200940060 化合物名稱 在 10 μΜ 下所保持之 老鼠微粒體 活性 以/Μ 表示之 老鼠IC50 以；C/M 表示之 HEPG2 IC50 6-[4-(5-氟基-2-三氟曱基 卞基）-六氮？比p井-1-基]塔 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基） 醯胺 3% 0.02 0.02 6-[4-(4-氟基-2-三氟甲基 卞基）-六氮？比喷-1-基]0荅 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基） 醯胺 12% 0.02 0.01 6·[4-(5-氯基-2-二氣甲基 节基）-六氮?比ρ井-I-基]°荅 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基） 醯胺 7% 0.06 0.04 6-[4-(2-氯基-4-氟基苄基） 六氮ρ比哨 -1-基]塔ρ井-3-缓 酸（2-環丙基乙基）醯胺 11% 0.13 0.07 6-[4-(2,5-二氯芊基）六氫 吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸(2-環丙基乙基）醯胺 8% 0.18 0.06 6-[4-(2,4-二氯苄基）六氫 吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺 8% 0.23 0.21 6·[4-(5-氟基-2-三氟曱基 +基）_六氮ρ比ρ井_1_基]°荅 畊-3-羧酸（3-環丙基乙基） 醯胺 8% 0.18 0.06 6-{4-[1-(2-三氟曱基苯基)-乙基]六氯ρ比ρ井_1_基荅 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基） 醯胺 24% X X 實例34 138644.doc •192· 200940060 評估以局部方式投予之LCF369 (實例3.13)對於NMRI老鼠皮 脂腺之作用 由於SCD (特別是SCD-1)係在脂肪細胞新陳代謝作用中扮 演重要角色，故有可能藉由控制SCD之活性控制皮脂腺之 . 功能。如上述，已証實皮脂腺之萎縮可藉由抑制表現在老 鼠皮脂腺中之SCD活性而被引致（Zheng等人，Mz/wre Gewei. 23 : 268-270, 1999)。此外，具有基因功能損失之老鼠 老鼠）會發展萎縮皮脂與瞼板腺(Miyazaki等人，131 : 2260-2268, 2001)。因此，經由抑制或調制SCD以抑制皮脂腺 之皮脂生產，可用以有效地預防或治療由於過度皮脂生產 而發生之皮膚病。 如表1中所示，本發明化合物為SCD之有效抑制劑。因 此，預期其可用於治療或預防皮膚病。此等化合物之實用 性係於下文使用代表性化合物LCF369 (實例3.13 ; 6-[4-(5-氟基 -2-三氟曱基苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-環丙基 φ 乙基）醯胺）証實。雖然下述實例係以LCF369証實，但其他本 發明化合物將具有相同作用。 方法 ' LCF369係在乙醇/丙二醇（3/7，v/v)之溶液中或在1.0、0.5 或0.1%之局部調配物中製成，以供在雌性Crl : NMRI老鼠中 測試。一般而言，係將老鼠背部上之大約2.5平方公分之經 刮毛施用位置以50微升LCF369製劑每曰處理兩次（在週末 或於研究終止時為一次）。為防止動物可能口服吸收以皮上 方式施用之化合物，將其裝上襞襟，並個別地豢養。於最 138644.doc -193 - 200940060 後施用之後，使動物安樂死；將經處理之位置解剖，並製 備供組織學切片用。蘇木素/曙紅（HE)染色之3微米厚切片 係製自經福馬林固定、石蠟包埋之組織。得自每隻動物， 每位置一個HE染色之切片係以組織形態測定方式檢查。大 約1〇毫米長度之整個切片係以顯微鏡方式（2〇〇χ)評估皮脂 腺。皮脂腺之切片蜂窠狀單位之平均大小與平均數目（每平 方毫米真皮）係以編碼方式’使用影像分析器（Axi〇visi〇n, Zeiss)測定。關於統計分析，形態測定數據係以τ_試驗或 Mann-Whitney排列總和試驗分析。將冷凍組織切片（5微米） 使用於油紅色〇(脂質）染色。 1·功效之評估： 將5隻老鼠之組群以50微升1%或0.1% LCF369每日處理兩 •^ (惟在週末，此時動物係被每日處理一次’及在研究終止 時除外），歷經8天（意即總計14次施用）。將四隻對照動物 以類似方式，使用單獨媒劑處理。在活著時，觀察動物於 施用位置之臨床跡象與巨觀變化。於最後施用後一天，進 行評估。在以1.0% LCF369處理之動物中，亦收集遠離經處 理位置之未經處理皮膚試樣，以評估由於經皮吸收LCF369 所致之全身活性。 表2.於8天處理期間後，在LCF369-未處理與經處理老鼠中 之皮脂腺單位之平均數目與平均大小 處理 處理天數皮脂腺單皮脂腺單位 _____位之數目 之大小 1.0% LCF369 8 13.7 (8.2) *** 571 (200) ** (以局部方式） 138644.doc -194- 200940060 處理 0.1% LCF369 (以局部方式） 處理天數皮脂腺單皮脂腺單位 位之數目 之大小 8 34.3 (4.1) 1090 (200) 媒劑（以局部方式）8 1.0%LCF369 (遠離）8 媒劑（遠離） 8 38.1 (8.0) 28.4 (6.0) 32.8 (3.9) 1050 (130) 1090 (250) 1100 (160) ❹ ，二LCF369係每日施用，歷經連續8天（總計丨4次施用）。 每平方毫米真皮之皮脂腺單位數目與平均大小（平方微 米）係於第9天，在經處理之位置（以局部方式）中及在遠 ，經處理位置之位置（遠離）中以組織形態測定方式測 疋。5隻（LCF組群）或4隻（媒劑組）動物之平均（SD)值； ㈣：p<0.01 ’ : p<〇 〇〇1對媒劑（以局部方式） 於8天後，在LCF309處理與未處理老鼠中之皮脂腺單位之 平均數目與平均大小（及標準偏差SD，顯示於括弧中）係示 於表2中。每平方毫米之皮脂腺單位數目與平均大小（平方 微米）係於第9天，在經處理之位置（以局部方式）中及在遠 離經處理位置之位置（遠離）上以組織形態測定方式測定。 如表2中所示，施用L0%LCF369會降低皮脂腺，在數目上達 約2.5之因數（ρ<〇.〇〇ι)，及在大小上達約丨9倍（ρ<〇 。 因以0.1% LCF369之處理會引致極少或無萎縮原作用（表 2)故LCF369之作用為濃度（劑量）依賴性因。在遠離1^1?369 處理之位置上，於皮脂腺之數目與大小上無顯著差異（表 2)。此項發現顯示以1.0% LCF369處理之功效係受限於經處 理之區域，這指出LCF369之局部投藥不會引致經皮吸收或 全身作用。 138644.doc -195- 200940060 圖2A與圖职系分別顯示得自以處理（經媒劑處理）斑 經LCF369處理區域之皮膚試樣之代表性組織化學染色。皮 膚切片(3微米厚)係製自經福馬林固定、石蠟包埋之组織， 且係以蘇木素與曙紅_染色。在此等圖中之箭頭表示皮 脂腺L，當與顯示較少及較小（萎縮）皮脂腺之經 LCF369處理之皮膚（圖2B)比較時，未經處理之皮膚（圖2A) 具有較多及較大皮脂腺。 圖3A與圖3B係分別顯示未經處理（經媒劑處理）與經 LCF369處理區域之以油紅色〇染色之冷凌切片皮膚試樣。 油紅色〇為用於脂質或脂肪類之染料。如圖3A中所示，在 未使用L㈤69處理下，髮軸係明顯地伴隨著脂質（藉由皮脂 腺分泌），如箭頭所示。對照上而言，圖3B顯示咖69處理 會造成伴隨著髮軸之月旨質顯著地減少（以箭頭所示）。因 此，如皮脂腺區域中之降低脂質量所f正實’在經處理皮膚 中之皮脂膝數目與大小上之降低係伴隨著降低之皮脂生 產:在脂質生產上之降低係由於SCD之抑制所造成，已知 其係在各種脂質或脂肪生產上扮演一項重要角色。本發明
化合物為SCD之有效抑制劑，因此其係治療或預防藉由SCD 所媒介皮膚病症之有效藥劑。雖然上述結果係以LCF柳証 實’但預期其他化合物具有類似結果，如藉由其有效抑制 SCD所缸明（參閱表丨）。 2.最低處理期間之測定： 4 將4隻老鼠之組群以⑽測的每日處理兩二欠，歷經2、 、6及8天（意即至高16次施用）。對照組㈣保持未經處 138644.doc 200940060 理，或以單獨媒劑每日處理兩次，歷經8天。 表3.在使用LCF369以局部方式處理2、4、6或8天之老鼠 中之皮脂腺單位平均數目與平均大小 處理 處理天數 皮脂腺單位 之數目 皮脂腺單位 之大小 (平方微米） 1.0% LCF369 2 24.8 (1.3)+ 1095 (211)+ 1.0% LCF369 4 18.0 (6.8)** 875 (215)* 1.0% LCF369 6 12.6 (5.1)*** 613 (171)*** 1.0% LCF369 8 7.0 (2.0)*** 374 (199)*** 媒劑 8 27.7 (3.1) 1354 (248) 未經處理 24.1 (3.4) 1461 (303) 註：LCF369係每日施用兩次，歷經2至8天。每平方毫米 真皮之皮脂腺單位數目與平均大小（平方微米）係於最 後施用後一天，在以LCF369或媒劑處理之位置上或在未 經處理之位置上以組織形態測定方式測定。+ :平均 (SD)，每組 4 隻動物，* : p<0.05 ; : p<0.01，*** : pO.OOl . 對媒劑對照組 如表3中所示，當與使用媒劑處理比較時，以LCF369每曰 . 處理兩次歷經8天，會導致皮脂腺之大小（19%)與數目（12%) 上之漸進降低。處理之效用係隨著時間增加，且於4天（8 次施用）後為統計學上顯著的。平均大小係於4天後降低達 35°/◦，於6天後達35%，及於8天後達72%。同樣地，皮脂腺 之數目係於4天後降低達35%，於6天後達54%，及於8天後 達 75%。 3.最低有效濃度之測定： 138644.doc -197- 200940060 LCF369係在1.0%、0.5%及0.1%下測試，將6隻老鼠之組群 每日處理兩次，歷經連續7天。於第14次施用後一天，進行 評估。 表4.在使用不同濃度LCF369以局部方式每日處理兩次歷 經7天之位置上之皮脂腺平均數目與平均大小 處理 濃度〇/v) 皮脂腺單位 之數目 皮脂腺單位 之大小 (平方微米） LCF369 1.0% 10.1 (4.0)*** 675 (299)*** LCF369 0.5% 14.5 (5.2)** 870 (190)*** LCF369 0.1% 23.8 (3.4)ns 1396 (338)"5 媒劑 0 23.4 (4.2) 1678 (310) 註：LCF369係每日施用兩次，歷經7天。每平方毫米 真皮之皮脂腺單位數目與平均大小（平方微米）係於 最後施用後一天，在以LCF369或媒劑處理之位置中以 組織形態測定方式測定。+:平均（SD)，每組6隻動物， ns :非統計學上不同，* : p<0.05 ; : ρ<0·01，*** : ρΟ.ΟΟΙ 對媒劑對照組。 如表4中所示，1.0%、0.5%及0.1% LCF369之局部施用，會 於1週内，在經處理之位置上造成皮脂腺之濃度依賴性萎 縮。當每曰施用兩次（每次50微升），歷經7天時，最低統計 學上顯著之有效濃度為0.5% LCF369。一般熟諳此藝者所明 瞭的是，有效濃度係依每次施用量（體積）而改變。因此， 當在此實驗條件（每次50微升）下，0.5% LCF369似乎是最低 有效濃度（50微升X 0.5% =每次施用0.25毫克）。在不同條件 138644.doc -198- 200940060 下’可使用不同濃度（例如每次施用具有較大體積之較低濃 度）。如表4中所示，於0.5% LCF369下，每平方毫米真皮之 皮脂腺數目係被降低達38%，而平均大小係被降低達48%。 於1% LCF369下，數目上達57%之降低，而在大小上達6〇%之 降低（與媒劑處理對照組比較）。 4·作用期之測定： 將使用1.0% LCF369之7天b.i.d.(每日兩次）處理時間表（惟
週末除外，此時動物係被每日處理一次）施用至7隻老鼠之 組群，其係於第8 (於第14次施用後一天）、24及41天時評 估。為了比較，係將得自以媒劑處理動物之皮膚切片於第8 錄查，而得自相同分娩之未經處理動物之皮膚試樣係於 第8與41天以平行方式檢查。 表5.在以LCF369預處理試驗位置上之皮脂腺單位平均數 目與平均大小上之恢復 皮脂腺 單位之 單位之數目 大小 (平方微米） LCF 1% 8 媒劑 8 未經處理 8 LCF1% 24 LCF1% 41 未經處理 41 9.28 (4.03)*** 708 (271)** 22.9 (3.98)n s· 1730 (486) 2U (1.45) 1407 (251) 17.4 (4.55) 1154 (162) 21 (2.1) 1456 (151) 25 (8.24) 1211 (239) 138644.doc -199- 200940060 註：於7天處理期LCF369之最後施用後之一天（第8天）、 17天（第24天）及34天（第41天），將經處理區域中之皮脂 腺單位之平均數目與大小（SD)與媒劑處理位置或未經處 理位置中之皮脂腺比較；每組7隻動物，η。非統計學上 不同，: ρ<〇.〇1，*** : p<0.001對媒劑處理對照組。 如表5中所示，於使用1% LCF369之7天處理期間後一天， 皮脂腺之數目與平均大小係分別被降低達57%與5〇%。當與 未經處理之位置比較時，以單獨媒劑處理未造成顯著效 用。得自LCF369處理之致萎縮作用係於第24天實質上被降 低’而於第41天幾乎完全不存在。此觀察顯示LCF369之效 用可在最後施用後持續數天。 5.使用臨床使用形式候選者之功效研究： 測試含有0·5°/〇 LCF369之三種不同調配物：i)具有穿透增強 劑SEPA-9TM之乳化凝膠（批次92.66.01-m) ’ ii)未具有穿透增強 劑之乳化凝膠（批次9450-05-Ra)，及iii)含有微粒子化合物之 調配物（"毛囊為標的之調配物"）。其係於9或13次施用之後 評估。 表6.在以含有SEPA_9t μ之〇 5% LCF369調配物處理之試驗 位置中之皮脂腺單位平均數目與平均大小 處理 施用數 皮脂腺單位 之數目 皮脂腺單位 之大小 (平方微米） 媒劑 13 X 21.8 (4.5) 2611 (184.8) LCF369 0.5% 9 X 10.6 (5.89)* 745.8 (339.3)*** LCF369 0.5% 13 X 10.1 (3.48)* 946.1 (134.0)*** 138644.doc •200- 200940060 «主.將經處理區域中之皮脂腺單位之平均數目與大小 (=D)與以媒劑處理13 χ位置中之皮脂腺單位比較。每組3 隻動物’ * : ρ<0.05，*** : ρ<〇 〇〇1對媒劑處理對照組。 如表6中所示，以含有穿透增強劑SEPA-9TM(或SEPA 0009 ; *壬基1,3-一氧五環烷）之調配物處理會造成皮脂腺之顯 著萎縮。在9與13次施用後之結果係為類似，這表示〇.5% ❹ LCF369之作用於9次施用後已達到最高峰。與表3中所示之 結果比較，其顯示1% LCF369之作用於6天次施用）後仍在 增加’此等結果指出穿透增強劑會少許加速LCF369之作 用。因此，本發明化合物可得利於穿透增強劑之使用。在 以LCF369處理之試樣切片中，過多/不全角化與棘皮病係比 在經安慰劑處理（媒劑處理）之試樣中更顯著。 可使用此項技藝中已知之任何穿透增強劑，包括例如脂 肪酸類、脂肪酸酯類、脂肪醇類、二醇類與二醇酯類、u 一氧五環烧類與1，3_二氧陸園類、含有至少12個碳原子之巨 環狀酮類、呤唑啶酮類與咩唑啶酮衍生物、烷基 取代胺基）-烧酸酯類、（Ν，Ν-二取代胺基）_烧酵燒酸酯類及其 混合物。真皮穿透增強劑較佳係選自以下清單，包括油酸、 油醇、環戊癸酮（CPE-218ΤΜ)、單油酸去水山梨糖醇酯（s〇rbit〇n monooleate)、單油酸甘油酯、單月桂酸丙二酵酯、聚乙二醇 單月桂酸醋、2-正-壬基1，3-二氧五環烧（sepatm)、2-(Ν,Ν-二甲 胺基）-丙酸十二基酯（DDAIP)或其鹽衍生物、2-乙基己酸2-乙 基己酯、肉豆蔻酸異丙酯、二曱基異花楸醇酯、4_癸基噚 嗤咬嗣_2-_ (SR-38w，TCPI公司）、3·甲基-4-癸基坐淀酮-2· 138644.doc -201 · 200940060 酮或二乙二醇單乙基醚（TranscutolT M )及其混合物。參閱EP專 利申請案公報案號EP1534235 ;亦參閱E.W. Smith等人， "Percutaneous Penetration Enhancers",第 2 版，Culinary and Hospitality Industry Publications Services。 得自穿透增強劑之結果指出在局部施用中傳遞本發明化 合物之其他方式可為有利。增強局部傳遞之一方法係經由 ”以毛囊為標的”。毛囊會增加表面積及瓦解朝向毛囊較低 部份之表皮障壁。因此，毛囊係不僅充作以局部方式施用 之化合物之儲器，而且充作其主要進入點。各種藥物載劑 與藥物傳輸系統目前正被研究作為毛囊為標的之藥劑或系 统。參閲 A，Vogt 等人，"Follicular Targeting-A Promising Tool in
Selective ermatotherapy," Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2005) 10, 252-255。 在含有呈懸浮藥物之"毛囊為標的形式’'與未具有穿透增 強劑之乳化凝膠活性之並排比較中，此懸浮液調配物為不 活性（表7)。雖然安慰劑不能被包含在該研究中，但以此懸 浮液調配物處理動物所得之結果係等於較早期研究中之未 經處理動物者。表7中所示之結果顯示當與此懸浮液調配物 比較時，以不含增強劑之乳化凝膠處理會造成在數目上降 低達49%，及在大小上達63% (ρ<〇.〇1)。 表7.於9次局部施用以懸浮液調配物製備及以未具有穿 透增強劑之乳化凝膠製備之0.5°/。LCF369後’在老鼠皮膚 中之皮脂腺單位之平均數目與大小 138644.doc -202·
+.每平方毫米之皮脂腺單位；: p<0 01對懸浮液調配 物 200940060 上文實例顯示本發明化合物係為治療及預防與過量脂肪 或月曰質生產有關聯（意即藉由SCD所媒介）之皮膚病症之有 效劑°本發明化合物可以任何適當劑型製成，包括溶液、 懸洋液、乳化液、凝膠、糊劑、片劑、注射劑、貼藥、噴 霧劑等。關於製備此等調配物之方法係為熟諳此藝者所習 知。 此等化合物，當以局部方式施用時，其致萎縮作用為濃 度與時間依賴性（例如使用LCF369，功效係在以4%與^4 天下見及），且為可逆。當與未經處理之皮膚比較時，在大 ❷’h與數目上之最高降低可高達乃％。本發明化合物“列如 LCF369)之活性㈣實係歸因於施用位置上之局部作用。 本發明化合物之治療上有效量係依調配物、劑型、投藥 ·. 賴:皮膚病症之症狀與性質、病患體重、身體情況及年 齡而定。但是，此等史數夕甚杜儿必， >數之最佳化對於熟諸此藝者係僅涉 及例行技術，而不需要過度實驗。作為一般指引，若以細 口方式投藥，則適當劑量可小於約⑽毫克/公斤體重，例 如t於约5〇毫克/公斤，小於約1〇毫克/公斤，小於約5毫克 /公斤，或小於约2毫克/公斤。芸 “右Μ局部方式投藥，則此等 l3S644.doc •203- 200940060 化。物可被製成含有任何適當濃度之化合物之調配物，例 如約50/〇或較低，約2〇%或較低，約ι〇%或較低，約或較 低，約3%或較低，約2%或較低，或約1%或較低。 本發明化合物之局部投藥尤其適於治療痤瘡、紅斑痤瘡、 D旨漏皮H性皮膚⑼名皮脂漏）及皮脂漏皮炎。於本 文中使用之局部可指化合物（與選用載劑）之直接施用至皮 膚及/或毛髮0例如’本發明化合物可經調配供施用至毛 髮，呈水性、醇性或水性_醇性溶液之形式，或呈乳膏、凝 膠、乳化液或泡沫乳膠之形式，或者’呈氣溶膠組合物形 式，其係進一步包含於壓力下之推進劑。 在一些具體實施例中，根據本發明之局部投藥可呈溶 液洗劑藥膏、乳膏、軟膏、微脂粒、喷霧劑、凝膠、 泡滚物、滾筒K例行性地用以治療皮膚病症之任何其他 調配物之形式。在其他具體實施例中，根據本發明之局部 投藥可呈固體或半固體調配物之形式，其可適合作為清潔 肥息、凝勝或棒塊使用。此等調配物係根據熟諳此藝者所 習知之方法製成，且可視情況含有其他賦形劑，關於非限 制性實例，譬如潤濕劑、著色劑、芳香劑等。 右被使用於局部調配物中，則本發明化合物可與或不與 經皮穿透增強劑一起使用。可使用此項技藝中已知之任何 適當增強劑。增強劑可結何適t濃度τ使用，例如低於 約5〇%(w/v)，低於約2〇% ’低於約1〇%，低於約5%，或低於 約1%。應注意的是，上文所指出之特定數字為實例。在此 等特定數字間之任何數字亦可使用，因此欲被包含在内。 138644. doc -204- 200940060 於本發明之進一'步且體警1 如 7八髖貫轭例中，其係提供一種適合局 卩投藥之調配物’其包含如本文中所述之式①化合物及一 或多種穿透增強劑。適合局部投藥之調配物較佳係包含： a•如本文中所述之式（I)化合物； , b•一或多種穿透增強劑； . c•視情況選用之一或多種抗氧化劑； d·視情況選用之一或多種溶劑； Φ e•視情況選用之一或多種共溶劑； f.視情況選用之一或多種界面活性劑； g•視情況選用之一或多種防腐劑；及 h·視情況選用之一或多種膠凝劑。 適+合局部投藥之調配物更佳係包含6仰·氟基_2_三氣甲 基本甲醯基)-六氫响,井·μ基]塔p井领酸(2·環丙基-乙基)_酿 胺與穿透增5金齊,卜較佳為二乙二醇單乙基鍵或sepa_9TM(2_ 正-壬基-1，3-二氧五環烷）。 Φ 、適合局部投藥之調配物又更佳係進一步包含一或多種成 份’選自任何下列選項： ▲ _ a·至少一種抗氧化劑，較佳為丁基化羥基曱苯，或 &氧化劑為T基化經基甲苯與丁基化羥基苯基甲基驗之組 •合； b.至少一種溶劑，較佳為己二酸二異丙酯； c•至J —種共溶劑，較佳係選自苄醇、丙二醇及乙 醇或共溶劑為芊醇、丙二醇及乙醇之組合； d.至少一種界面活性劑，較佳係選自單月桂酸去水 138644.doc 200940060 山梨糖醇酿（sorbitan monolaureate)與聚山梨糖醆 ^ 20 (P〇lys〇rbate20)，或界面活性劑為單月桂酸去水山梨糖醇酯與 聚山梨糖醇酯20之混合物； μ e·至少一種防腐劑，較佳為苄醇；及 f·至少一種膠凝劑，較佳為Carbopol 974P。 於本發明之另一項具體實施例中，其係提供一種適合局 部投藥之調配物，其包含： a· 6-[4-(5-氟基-2-三氟甲基-苯甲醯基）六氫吡畊小基] 塔畊-3-羧酸（2-環丙基-乙基）_醯胺； b. 一乙一醇單乙基謎或SEPA_9TN1(2i _壬基_ι,3_二氧五 環烷）； c. 丁基化經基曱苯或丁基化羥基曱苯與丁基化羥基 笨基甲基鍵之組合； d. 芊醇；及 e. 視情況包含單月桂酸去水山梨糖醇酯。 在本發明之另一項具體實施例中，其係提供一種適合局 部投藥之調配物，其包含： a. 6-[4-(5-氟基-2-三氟甲基-苯曱醯基）_六氫吡啼小基] -荅畊-3-羧酸（2-環丙基·乙基）_醯胺； b. 二乙二醇單乙基醚； c. 丁基化羥基甲笨； d. 苄醇；及 e. 單月桂酸去水山梨糖醇酯。 於本文中使用之"穿透增強劑"一詞係指一種物質，當與 138644.doc 200940060 未使用穿透增強劑之SCD1#制劑之穿透比較時ι會㈣ :即改善)SCD 1抑制劑(例如式①化合物)以局部方式(以 皮上方式）投藥時’穿透至皮膚或黏財，例如至皮膚中（链 如下表皮與真皮）。此增強之穿透將會導致 膚 内，特別是下表皮與真皮。較高穿透m 4 里於皮膚 , 间茅透亦可造成增加之滲透，
例如増加經過皮膚之滲透。SCD |別w之傳遞至全身循環 乂佳係不被或不被顯著地加強（無渗透或無顯著渗透卜於 2明之較佳具體實施财，係達W穿透與限制渗 透間之最適宜平衡。 j本發明之-項替代具體實施例中，穿透增強劑較佳係 k下列組成之組群：經基化合物，譬如醇類、脂肪醇類 及甘油(例如乙醇、丁醇、丙醇、辛醇、月桂基醇、甘油、 丙二醇广二乙二醇醚類（例如二乙二醇單乙基卿EGEE)); Ο 亞颯類’譬如經取代與未經取代之二燒基亞則貞（例如 DMSO,癸基甲基亞卿CMS));脂肪酸類，譬如不飽和與飽 和天然脂肪酸類（例如油酸、亞麻仁油酸、月桂酸、肉菫蔻 酸、硬脂酸、十一酸)；界面活性劑’譬如陰離子性界面活 =劑(例如月桂基硫酸納）、陽離子性界面活性劑（例如氯化 下烷氧銨）、非離子性界面活性劑（例如聚山梨糖醇酯2〇 ·， 60，80，Tween 2〇 ; 4〇 ; 6〇 ; 8〇 ; p〇lyxamem ML 聚烷二醇 醚類（Brif 93; 96)、DDAIP 二曱胺基丙酸十二醋）、ddaa (二甲胺基醋酸十二酯））；萜烯類（例如8•桉油精；萵萜酮； 甲醇；檸檬烯）；非環狀醯胺類（例如尿素、二甲基曱醯胺 (DMF)，一曱基乙醯胺、十二基異丁胺广環狀醯胺類，譬如 138644.doc -207- 200940060 氮環庚烷衍生物（例如i-十二基氮環庚烷冬酮）；及四氫吡咯 酮衍生物（例如NMP、2-四氫吡咯酮、Ν·十二基_2_四氫吡咯 酮）。 穿透增強劑更佳係選自二乙二醇醚類或SEpA_9TM。 穿透增強劑又更佳為DEGEE (二乙二醇單乙基醚），亦稱 為 TranscutolTM。 在一項替代具體實施例中，本發明係關於局部製劑之醫 藥製劑，譬如乳膏、凝膠或乳化凝膠，其包含如本文中所 揭示之SCD1抑制劑與穿透增強劑。乳膏為由油相與水相所 組成之半固體調配物。凝膠為由膠凝液體所組成之半固體 調配物，且包括油基凝膠（油性液體+膠凝劑）與水性凝膠 (水溶液+膠凝劑p乳化凝膠為由油相、水相及膠凝劑所組 成之半固體調配物。在此等局部製劑中，本發明之scdi 抑制劑可-完全或主要-存在於溶液中或於懸浮液中。因 此，本發明係提供溶液類型與懸浮液類型之局部製劑。依 標的疾病而定，此等局部製劑之任一種可為較佳。例如， 在痤瘡之治療中’乳化凝膠，特別是溶液類型之乳化凝膠 為較佳。 於進一步具體實施例中，本發明係關於如本文中所揭示 之醫藥製劑，其進一步包含一或多種抗氧化劑。抗氧化劑 係為此項領域中所已知，且可由熟習技術人員選擇為與最 後醫藥製劑可相容者。應日月瞭的是’可使用—或多種抗氧 化劑。已#現抗氧化劑會使SCD1抑㈣在#露至光線時安 定化。 ’、 138644.doc •208· 200940060 在本發明之一項替代具體實施例中，抗氧化劑係選自下 列組成之組群：酚衍生物（例如丁基化羥基甲苯、丁 基化羥基苯基曱基醚(BHA))、抗壞血酸衍生物（例如抗壞血 酸、棕櫚酸抗壞血基酯）、母育盼衍生物（例如維生素E、維 生素E TPGS)、酸性亞硫酸鹽衍生物（酸性亞硫酸Na、偏酸性 亞硫酸Na)及硫脉。抗氧化劑較佳為βητ或BHT與BHA之組 合。兩者之組合係顯示增效作用。
於進一步具體實施例中，本發明係關於如本文中所揭示 之醫藥製劑，其進一步包含一或多種共溶劑及/或溶劑。共 洛劑與溶劑係為此項領域中所已知，且可由熟習技術人員 選擇為與最後醫藥製劑可相容者。共溶劑為—種賦形劑， 其會溶解SCD1抑制劑，且具有與水之高溶混性。溶劑為一 種賦形劑，其會溶解SCD丨抑制，但具有與水之低溶混 性。因此’依調配物之類型與所存在之其他賦形劑而定， 特定化合物可充作溶劑或共溶劑。應明瞭的是，可使用一 或多種谷劑/办劑。共溶劑係被包含在本發明之醫藥製劑 中/改善SCD 1抑制劑之溶解度，特別是對於溶液類型之 醫藥製劑。共溶劑較佳係選自醇類（例如羊醇）與聚醚類（例 = pEG=組群。共溶劑更佳係選自至少—種或多種下列組 = •4、丙二醇及乙醇。共溶劑又更佳為㈣、丙二醇 聚合物。溶劑較佳係包括至少己二酸二異丙醋與 ^酸^曰。溶劑更佳為己二酸二異丙醋。 三U二佳具體實施例中，式(ι)化合物為6-[4-(5-氟基_2_ 土本甲酿基）'六氫叶卜井-1-基]塔口井-3-竣酸（2-環丙基- 138644.doc -209. 200940060 土）醯胺且共溶劑包括苄醇。與其他共溶劑比較，已發 ㈣化合物K醇中具有令人驚料良好之溶解度。 料一步具體實施例中，本發明係關於如本文中所揭示 之醫藥製齊1 #進—步包含—或多種防腐劑。防腐劑為抗 微生物劑’其會抑制細菌與真菌之生長。其係為此項領域 中所已知且可由熟練技術人請擇為與最後醫藥製劑可 相容者。應明瞭的是，可使用一或多種防腐劑。防腐劑係 被包含在本發明之醫藥製料，以增加存放期。 ❹ 防腐劑較佳係選自酸類(例如山梨糖醇、苯甲酸)、醇類 (例如爷醇)、四級胺類、朌類及㈣苯甲酸醋類之組群。 防腐劑更L為卞醇已令人驚舒地發現T醇刊時充作防 腐劑與^劑。為改善其溶劑性質，爷醇相較佳係被界面 ^性劑化’例如聚山梨糖醇醋，譬如單月桂酸去水山 乂’醇曰界面活性劑為表面活性劑。其係為此項領域中 ::知’且可由熟練技術人員選擇為與最後醫藥製劑可相 應明瞭的是’可使用—或多種界面活性劑。在本發 ❹ 及/赤„項較^具體實施例中，界面活性劑聚山梨糖醇酿20 及或早月桂酸去水山梨糖醇酉旨係存在於調配物中。 於另一項具體實施例中，本發明係關於如本文中所揭干 之醫藥製劑，其進一舟勺A ♦又甲所揭不 、，匕3 一或多種膠凝劑。膠凝劑係為 此項領域中所已知， 藥製劑可相容者。庚明^ 與最後醫 腺猫射 應明瞭的疋，可使用一或多種膠凝劑。 =ΓΓ含在本發明之醫藥製劑中，以獲得凝谬或乳 化旋膠。膠凝劑較佳為丙稀酸衍生物，譬如丙稀酸之均聚 138644.doc -210- 200940060 合體’或與烯丙基鍵季戊四醇、蔬糖之稀丙基謎或丙稀之 稀丙基驗乂聯’例如Carb〇p〇1 974p。此種膠凝劑亦被稱為碳 聚體（Carbomer)。 於，一步具體實施例中，本發明係關於如本文中所揭示 ， t醫藥製劑’其進-步包含—或多種其他賦形劑。此種其 , 纟賦形劑係、為此項領域中所已知，且包括水、pH調整劑（嬖 如含水驗，譬如Na0H水溶液）、芳香劑、安定劑、乳化劑。、 增溶劑、祠度賦予劑、勒度增強劑及/或緩衝劑。 於進-步具體實施例中，本發明侧於如本文中所述之 組合物，其除了 SCD1抑制劑以外，含有一或多種其他活性 成份。因此，本發明係關於一種組合物，其含有8〇〇1抑制 劑與一或多種其他醫藥活性劑之組合。SCD丄抑制劑可與其 他藥劑合併，以增強或補充所要之治療效果，或使潛在副 作用降至最低。其他_之非限制性實例包括醯基—膽 固醇醯基轉移酶（ACAT)、抗生素（例如四環素與克 ❹ 素）、類視色素（例如也催亭那特⑽etinate)、㈣諾因細㈣ 及阿利瑞替諾因（aliretinoin))、雌激素及黃體酮（或任何合成 催動劑）。組合可個別地投予，或合併至單一調配物中，意 _ ㈣定組合，其中兩種或多種醫藥活性劑係在相同調配物 +。组合亦可包括套件，其中在個別調配物中之兩種或多 種醫藥活性劑係於相同包裝中鎖售，例如伴隨著關於共同 投藥之說明書；與自由組合，其中醫藥活性劑係被個別地 包裝’但給予關於同時或相繼投藥之說。 曰 於一項較佳具體實施例中，本發明係、關於局部醫藥調配 138644.doc -211 - 200940060 物（較佺為溶液類型之乳化凝膠），其包含scd i抑制劑（較 為[(5氟基-2-二氟甲基-苯甲酿基）_六氫峨p井+基]_塔_ 3-羧酸（2-環丙基_乙基）_醯胺）、穿透增強劑（較佳為 DEGEE)、抗氧化劑（較佳為丁基化羥基曱苯出ητ)或丁基化 羥基曱苯與丁基化經基苯基曱基趟(ΒΗΑ)之組合）及防腐劑 (較佳為苄醇）。 在進步較佳具體貫施例中，本發明係關於局部醫藥製 劑（較佳為溶液類型之乳化凝膠），其包含： a. SCD 1抑制劑（較佳為6_[4·(5_氟基！三氟甲基-苯曱 酿基)-六氫t井-l-基]_塔,井_3_緩酸(2_環丙基-乙基酿胺广 b. 穿透增強劑（較佳為DEGEE); c. 抗氧化劑（較佳為βητ或BHT + bha); d. 防腐劑（較佳為芊醇）； e. 界面活性劑（較佳為單月桂酸去水山梨糖醇醋）·及 f·視情況進-步包含：丙二醇、己二酸二異丙醋、 聚山梨糖醇酯20、乙醇、（^1)〇13〇1 9741>及]%(沿水溶液。 於本發明之另—項具體實施财，係提供適合局部投藥 之調配物，其包含： a. 約0.05% w/w至約5.0% w/w 6-[4-(5-氟基_2_三氟甲基-苯 甲醯基）-六氫吡畔小基]嗒畊_3_羧酸（2_環丙基-乙基醯胺； b. 约〗.〇% w/w至约25.0% w/w穿透增強劑，選自一或多 種二乙二醇單乙基醚、SEPA_9tM(2_正壬基_13•二二 烷）、Brij®93及二乙二醇； ’ 展 c. 約0.01。/❶w/w至約5.0% w，w 丁基化羥基甲苯或丁基化 J38644.doc -212- 200940060 羥基甲苯與丁基化羥基苯基甲基醚之組合； d. 約 0.03% w/w 至約 10.0% w/w 苄醇；及 e. 視情況包含約0.1% w/w至約1〇 〇% w/w單月桂酸去水 山梨糖醇S旨。 - 適合局部投藥之調配物較佳係包含： , a.約0.05% w/w至約5.0% W/w之6-[4-(5-氟基-2-三氟甲基- 笨甲醯基）-六氫吡畊_1_基]嗒畊_3_羧酸（2_環丙基-乙基）_醯胺； ^ b.約丨·0。/。w/w至約25.0% w/w之二乙二醇單乙基_ ; c. 約0.01% w/w至約5.〇〇/0 w/w 丁基化羥基曱苯或丁基化 經基甲苯與丁基化羥基苯基甲基醚之組合； d. 約 0.03% w/w 至約 10.0% w/w 苄醇；及 e. 約0.1〇/〇 w/w至約1〇.〇% w/w單月桂酸去水山梨糖醇 酯。 於進一步具體實施例中，本發明係關於呈油凝膠形式之 局部醫藥製劑，其包含： φ a· SCD 1抑制劑（較佳為6-[4♦氟基_2_三氟甲基-苯甲 醯基）-六氫吡畊-1-基]-嗒啤_3·羧酸（2_環丙基_乙基）·醯胺）； K穿透增強劑（較佳為DEGEE);油相（較佳係以肉豆蔻 酸異丙酯（IPM)、棕櫚酸異丙酯（IPP)、石蠟油及/或中鏈三酸 ' 甘油酯為基礎）； c. 溶劑或共溶劑，選自下列組成之組群：醇類（例如 苄醇、油醇、二異丙醇胺（DZPA))與二醇衍生物（例如己二 醇、二乙二醇單乙基醚）；及 d. 膠凝劑（較佳為氣溶膠）。 138644.doc -213- 200940060 此種製劑可特別適合痤瘡治療以外之醫藥用途。 本文中所述之調配物具有令人驚訝地良好之整體醫藥作 用开v態。特定言之，其係、合併活性成份藉由傳輸至下表皮 =真皮之高穿透、限制全身渗透、活性成份在共溶劑中之 :人驚蔚地良好溶解度、良好化學與物理安定性之關鍵特 徵，且破病患所良好耐受。另一項優點為未使用⑽ 具有光安定性。 而 © 於另-項具體實施例中，本發明係關於一種製造如本文 中所述組合物及/或醫藥製劑之方法。如上文所概述，其個 別成伤係為本質上已知，或可根據已知方法取得。 ❹ 組合物及/或醫藥製劑可藉由一些方法製成，其係本質上 已知但尚未被應用於本發明之組合物及/或醫藥製劑，其 因此形成新賴方法。一般而言，醫藥製劑之製造係利用^ 準醫樂方法，其包括溶解、混合及充填。典型上，含^ 水性賦形劍之水相（水性凝膠）係經製成，且與s叫抑制劑 合併，其係視情況被溶解於溶劑中。所獲得之水相係鱼含 ，增強劑及視情況選用之其他親脂性賦形劑之親脂相 。併。合併之相被均化以產生所要之醫藥製劑。一或多個 上述步驟（提供親水相，提供Srn 1 tf ^ 人n姑 敌供SCD1抑制劑相，提供親脂相， ° 相）可在尚溫下’典型上係於2〇t與10〇t之間進 :中所獲得之製劑係準備供包裝’例如經由將其充填至銘 明確言之，關於溶液類型 括下列步驟： —之製備’本發明方法係包 138644.doc -214· 200940060 提供基料凝膠調配物’其方式是合併分散媒質（較佳為 水） 、膠凝劑、視情況選用之pH調整劑（較佳為鹼)）及視情況 選用之其他親水性賦形劑； ' 提供SCD 1抑制劑，其係被溶解於共溶劑/溶劑中；及 . -合併基料凝膠調配物、含有穿透增強劑與視情況選用之 其他親脂性賦形劑之親脂相以及SCD1抑制劑。 〇 明確言之，關於溶液類型乳膏之製備，本發明方法係包 括下列步驟： 提供含有親水性賦形劑之水相； 提供SCD 1抑制劑，其係被溶解於共溶劑/溶劑中； 提供含有穿透增強劑與視情況選用之其他親脂性賦形 劑之親脂相； 合併水相與SCD1抑制劑’首先將所獲得之混合物加熱至 40°C -lOOt 之溫度； 〇 將親脂相加熱至4〇。(：-100。(：之溫度，並將其與水相合併；及 使所獲得之乳膏慢慢地冷卻下來。 明確言之，關於溶液類型乳化凝膠之製備，本發明方法 係包括下列步驟： •提供基料凝膠調配物，其方式是合併分散媒質（較佳為 水）、膠凝劑、視情況選用之pH調整劑（較佳為鹼)）及視 情況選用之其他親水性賦形劑； 提供SCD 1抑制劑，其係被溶解於共溶劑/溶劑中； 提供含有穿透增強劑與視情況選用之親脂性賦形劑之 138644.doc -215- 200940060 親脂相；及 首先合併基料凝膠調配物與㈣抑制劑，然後添加親脂 相。 之製備係以類似上述步驟進行； 負或被懸浮於親脂或親水相 懸浮液類型之醫藥製劑 SCD1抑制劑係被提供於物 中。 於另方面’本發明係關於如本文中所述之組合物作為 醫藥之用途。本發明之組合物顯示醫藥活性，因此:
醫藥使用，特別是用於.;二疼由念 、0療皮膚病，譬如治療痤瘡、红斑 痤瘡、皮脂漏皮膚、油性皮膚Γ 夂渭名皮月曰漏）或皮脂漏皮炎， 特別是座療。 因此，本發明在進-步具體實施例中係提供： 如本文中所述之組合物，用於治療皮膚病，特別是治療 座瘡， ' 如本文中所述組合物於藥劑製造上之料，該藥劑係用 於治療皮膚病，特別是治療痤瘡；及 ❹ 治療皮膚病’特別是治療歸之方法，其包括對有需要 之病患投予治療上有效量之如本文中所述組合物之步 驟。 對於此種治療，適當劑量當然係依，例如，所採用本發 明化合物之化學性質與藥物動力學數據、個體、投 及被治療症狀之性質與嚴重性而改變。但是，一般而j 為了在較大哺乳動物(例如人類)中之令人滿意結果，：需 要之曰服劑量係在約0.01克至約Μ克本發明活性化合物之 138644.doc -216· 200940060 範圍内；可合宜地例如以分離劑量一天投予至高四次。活 性化合物較佳係以約〇 1%W/W至約5 〇%w/w之範圍存在於調 配物中。活性化合物更佳係以約〇 3%w/w至約12%w/w之範圍 存在。活性化合物又更佳係於〇 5%w/w、〇 8%w/w或1〇%w/w 下存在。 本發明之組合物可以局部方式投予；例如包括皮上、鼻 内、氣管内投藥；例如呈半固體調配物形式，譬如乳膏、 凝膠、乳化凝夥、糊劑、泡沫物、酊劑、棒狀物、滴劑或 > 喷霧劑。 在本發明之另一項較佳具體實施例中，係提供下文實例 8.1表8之調配物。 進行本發明之模式 下述實例係說明本發明而非限制其範圍。應明瞭的是， 本發明並不限於本文中所提出之具體實施例，而是包含來 自揭示内容範圍内之所有此種形式。 > A•醫藥製劑 除非另有述及，否則，，活性成份"為6_[4_(5_氟基冬三 -笨甲酿基）-六氯吨呼+基]塔呼|羧酸（2_環丙基_乙基）_醯 胺。 所引用之百分比為％_，除非另有指出。，，％w/w"表示法 係指與被考慮之組合物總重量比較之重量百八比 "約"-詞’當被置於數值τ之前時，係指=減去ι〇%χ 延伸至X加上Η)%Χ之間隔，且較佳係指自又減去製延伸 至X加上5% X之間隔。 138644.doc •217- 200940060 1.溶液類型之乳化凝膠係藉由合併根據表8之賦形劑而製 成。使碳聚體（Carbomer) (Carbopol，Pemulen)懸浮於水中，添加
NaOH (水溶液），以形成凝膠。使活性成份溶於芊酵中，並 添加至凝膠中。合併其餘賦形劑，然後添加至凝膠中。 表8 :乳化凝膠；溶液類型之實例 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 賦形劑 量 [%w/w] 量 [%w/w] 量 [%w/w] 量 [%w/w] 量 [%w/w] 量 [%w/w] 活性成份 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.5 苄醇 " 4.00 4.00 0.50 0.50 0.50 4.00 丙二醇 ' 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.0 Transcutol1M 10.00 10.00 - - - 10.0 二乙二醇 - - _ - 5.00 _ SEPA-9™ - - - 5.00 - • Brij®93 - _ 5.00 輪 一 己二酸二異丙酯 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.0 聚碳酸醋 ~~~~^ - - 10.00 10.00 10.00 _ 聚山梨糖醇酉旨 5.00 - 5.00 5.00 無水乙醇 ~~ ~~ 9.40 9.40 10.00 10.00 10.00 9.40 單月桂酸去水山梨糖 酯 1.00 1.00 1.00 1.00 - 3.00 丁基化羥基曱笨^S 2.00 2.00 - 2.00 Pemulen TR2/ 碳聚體(Carbomer) 共聚物類型BUSP - 0.20 Carbopol 974P 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 NaOH水溶液(18%) 1.60 1.60 1.60 1.60 1.60 1.60 水 50.40 55.50 50.40 50.40 56.20 53.50 於本文中使用之丁基化羥基曱苯係意謂經丁基化之羥基 曱苯或BHT。 2.溶液類型之乳膏係藉由合併根據表9之賦形劑而製成。將 水性與親脂性竦形劑個別地混合，加熱至6〇t： _7〇〇c ;合併 138644.doc -218· 200940060 兩種相，並於攪拌下使其冷卻至室溫。獲得白色軟乳膏。 表9 :乳嘗溶液類型之實例 9.1 賦形劑 量 [%w/w] 活性成份 0.50 碳酸丙烯酯 5.00 丙二醇 5.00 肉豆蔻酸異丙酯 5.00 中等鏈三酸甘油酯 10.00 二乙二醇 5.00 鯨蠟硬脂基硫酸鈉 1.00 鯨蠟醇 4.00 硬脂基醇 4.00 單硬脂酸甘油酯 2.00 苄醇 1.00 水 57.5 B·關於醫藥製劑之安定性試驗 1.進行關於實例8.1調配物之安定性試驗（1毫克/克，鋁管10 ® 克）。關於儲存6個月之結果係摘述於表10中。 表10:安定性數據（6個月，1毫克/克，鋁管10克） 儲存條件 a.i. 之檢測 【％] rrt 1.24 i%] 降解產物 rrt 1.64 【％】 l個別rrt1 rrt 2.52 [%] 總和 [%] 苄醇 之檢測 [%] ΒΗΤ 之檢測 [%] Transcutol™ 之檢測[%] 最初分析 102.9 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 104.0 103.6 103.3 104.8 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 103.1 103.2 103.4 25°C60% RH 103.4 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 102.5 101.3 104.0 30°C65% RH 103.7 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 101.4 100.4 102.6 40〇C75%RH 103.7 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 101.0 100.2 102.4 1 rrt =相對於活性成份之相對保留。 2檢測係在管件之開始、中間及末端處測定，以測試管件中之均一性。 -219- 138644.doc 200940060 2.進<丁關於實例8」調配物之其他安定性試驗(5毫克/克，紹 管1〇克）。其結果可與表1〇中所予之數據比較。 C.臨床研究 關於健康志願者之耐受性研究係按下述進行。 研究設計：進行單__中心、觀察者#目、隨機、控制、 在病心内之研究。20位年齡18·5〇歲之男性健康被實驗者係 使用未具有活性成份之實例81調配物治療。治療包括以媒 劑、正對照組及負對照組同時施用在背部上。進行在*天 /〇療j間短期閉塞性施用200微升調配物與對照劑，每曰 各一次，歷經一小時β 結果·調配物未顯示引致皮膚刺激之相關可能性。 自前文’應明瞭的是’雖然本發明之特殊具體實施例已 於本文中描述’以達說明之㈣’但各種修正可在未偏離 本發明之精神與範圍下施行。因此，本發明並不受其所限， 惟係被隨文所附之請求項所限。 【圖式簡單說明】 圖1顯示具有毛囊單位之皮膚區域之示意圖。 圖2Α顯示未經處理皮膚（以媒劑處理）截面之組織化學 染色’說明對照試樣中之皮脂腺之數目與大小。 圖2Β顯示以本發明化合物處理之皮膚截面之組織化學 染色，說明在處理試樣中之皮脂腺數目與大小上之降低。 圖3Α顯示未經處理皮膚（以媒劑處理）戴面之組織化學 染色，說明伴隨脂質之毛囊之相對豐度。 圖3Β顯示以本發明化合物處理之皮膚截面之組織化學 138644.doc -220· 200940060 染色，說明在伴隨著毛囊之脂質量上之降低。 【主要元件符號說明】 ίο 毛囊結構 11 皮脂腺 12 毛囊 13 皮脂 14 皮膚表面 15 毛髮
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Claims (1)

  1. 200940060 七、申請專利範圍： 1. 一種在哺乳動物中治療藉由硬脂醯基·c〇A去飽和酶（scd) 所媒介之皮膚病症之方法，其中此方法包括對有需要之哺 乳動物投予治療上有效量之式①化合物：
    其中： X與y各獨立為1，2或3; w 為-。(〇摩)_、（哪剛^]…N(Rl)c(啊 -NCR^CCO)-； V 為-C(O)-、-C(S)-或-C(R10)H ; 各R1係獨立選自下列組成之組群：氫；^ _c6烧基， 視情況被一或多個選自鹵基、甲基或三氟甲基所組成之組 群之取代基取代，及C：2 -C：6烧基，視情況被一或多個選自甲 氧基與羥基所組成之組群之取代基取代； 尺13係選自下列組成之組群：氫、。-心烷基及環烷基； R2係選自下列組成之組群：Cl_Cl2烷基'c2_Ci2烯基、 匸2-〇12羥烷基、c2_Cl2羥烯基、Ci_Ci2烷氧基、烷氧 烷基、Cs-Cu環烷基、Ct-Ci2環烷基烷基、芳基、c7_Ci2芳 烷基、Cs-Cu雜環基、CyC】2雜環基烷基、Cl_Ci2雜芳基及 C3-C12雜芳烷基； 或R2為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選 138644.doc 200940060 自下列組成之組群：環烷基、雜環基、芳基及雜芳基且 其中一部份或全部環可互相稠合； R3係選自下列組成之組群：Cl_c〗2烷基、eye。烯基、 c2-c12·烷基、c2_Ci2羥烯基、Ci_Ci2烷氧基、CyCu烷氧 烧基 C：3 2 %燒基、C4-C〗2核院基烧基、芳基、c? 2芳 烷基、Cs-C!2雜環基、Q-C】2雜環基烷基、Ci_Ci2雜芳基及 C3 2雜芳燒基； 或R為多環結構’具有2至4個環，其中環係獨立選 自下列組成之組群：環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且 其中一部份或全部環可互相稠合； R4與R5各獨立選自氫、氟基、氣基、曱基、甲氧基、 三氟甲基、氰基、硝基或-n(ri”2 ; R6, R6a，R7, R7a，R8, R' R9及R9a係各獨立選自氫或 Ci -C3烧基； 或R6與R6a 一起，或R7與R?a 一起，或r8與R8a 一起， 或R與R 一起為酮基，其條件是當V為_C(〇)_時，r7與R7 a 一起或R8與R8a—起不會形成酮基，而其餘R6，R6a,R7，R7a, 尺^及…係各獨立選自氫的^烧基； 或 R6，R6a，R7 及 Rh 之一，與 R8，RSa,R9 及 之一 一 起形成伸烷基橋基，而其餘尺6,116、尺7，117、1^，尺8、尺9及1^93 係各獨立選自氫或C! -C3烷基； Rl 0為氫或q -C3炫基；且 各R12係獨立選自氫或心-仏烷基； 其立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學 138644.doc -2- 200940060 上可接受之鹽，或其醫藥組合物。 2. 3. 4. 5. t 6. Φ 7. 8. 如請求項1之方法’其中哺乳動物為人類。 如請求項丨或2之方法，其中投予係藉由局部投藥。 如請求項3之方法，其中式⑴化合物之醫藥組合物包含經 皮穿透增強劑。 如叫求項4之方法，其中經皮穿透增強劑為SEpA_9TM。 如印求項1至5中任一項之方法，其中皮膚病症係選自下 列組成之組群：痤瘡、紅斑痤瘡（rosacea)、皮脂漏皮膚、油 性皮膚（別名皮脂漏）及皮脂漏皮炎，及此等之任何組合。 如凊求項6之方法，其中皮膚病症為紅斑痤瘡或痤瘡。 如請求項6之方法，其中皮膚病症為皮脂漏皮膚、油性皮 膚（別名皮脂漏）或皮脂漏皮炎。 9·如請求項1之方法， 其中 v 為-C(O)-或-C(s)-; ❿ W 係選自-qCONiR1)-與-N(R】 )c(0)-; R2係選自下列組成之組群：Cl-Cl2烷基、c2_c12烯基、 C2-C12^燒基、c2-C12羥烯基、（^-(：6烧氧基、C3-C12燒氧炫 基、q-Cu環烷基、c：4_Cl2環烷基烷基、芳基、C7_C12芳烷 基、C3 -C〗2雜環基、c：3 -Ci2雜環基烧基、Ci -C〗2雜芳基及 C3 -C! 2雜芳烧基； R3為苯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自下列組成之組群：齒基、氰基、硝基、羥基、Ci_C6 烧基、q-c：6三i烷基、q-Q三鹵烷氧基、（ν(：6烷基磺醯 138644.doc 200940060 基、_N(R11 )2、-OCCCOR11、-CCOPR11、-SCOhNCR11 )2、環烷基、 雜環基、雜芳基及雜芳基環烷基，其條件是r3不為被視情 況經取代之噻吩基取代之苯基； R4與R5係各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、曱氧 基及三氟甲基；且 R6, R6a，R7, R7a, R8, Rh，R9及R9a係各獨立選自氫或 烷基。 10·如請求項1之方法， 其中 V 為-C(O)-; w 係選自-CXOMR1)-與-i^R1 )C(0)-; R2係選自下列組成之組群：C7-C12烷基、C3-C12烯基、 〇7七12羥烷基、C2_Ci2烷氧烷基、C3_Ci2羥烯基、CpCu環 烷基、C4 -C〗2環烷基烷基、q 3 -C〗9芳烧基、C3 -C! 2雜環基 烧基及c3-c12雜芳烷基； R3係選自下列組成之組群·· c3-c12烷基、c3-c12烯基、 匸3-匸12羥烷基、〇：3-(：12羥烯基、C3-Cl2烷氧基、c3_Ci2烷氧 烷基、（：3<：12環烷基、c4-c12環烷基烷基、芳基、c71_Ci2芳 烷基、（VC〗2雜環基、Cg-Cu雜環基烷基、（：5-(：12雜芳基及 C3-C12雜芳烷基； R4與R5係各獨立選自氫、氟基、氣基、甲基、曱氧 基及三氟曱基；且 R6, R6a，R7, R7a，R8, RSa，R9及R9a係各獨立選自氫或 C! -C3烧基。 138644.doc -4 200940060 11.如請求項10之方法， 其中： v 為-C(o)-; w 為-稱1 )c(o)-; - R2為<：3-(：12環烷基；且 ( R3為芳基或C5 -Cl 2雜芳基。 12. 如請求項u之方法，其中皮膚病症係選自下列組成之組 ❺ 群：痤瘡、紅斑痤瘡、皮脂漏皮膚、油性皮膚（別名皮脂 漏）、皮脂漏皮炎及此等之任何組合。 13. 如請求項12之方法，其中皮膚病症為痤瘡或紅斑痤瘡。 14. 如請求項12之方法，其中皮膚病症為皮脂漏皮膚、油性皮 膚（別名皮脂漏）或皮脂漏皮炎β 15. 如請求項i之方法，其中皮膚病症係選自下列組成之組 群：痤瘡、紅斑痤瘡、皮脂漏皮膚、油性皮膚（別名皮脂 漏）、皮脂漏皮炎及此等之任何組合，其中該方法包括對 © 有需要之哺乳動物投予治療上有效量之6-[4-(5-氟基_2-三氟 子基-苯甲醯基）-六氫吡呼_丨·基]嗒畊_3•羧酸（2_環丙基·乙基）_ 醯胺。 16. -種適合局部投藥之調配物，其包含如請求項1中所述之 式（I)化合物’與一或多種穿透增強劑。 17. 如吻求項16之適合局部投藥之調配物，其包含： a) 如請求項1中所述之式（I)化合物； b) —或多種穿透增強劑； c) 視情況選用之一或多種抗氧化劑； 138644.doc 200940060 d) 視情況選用之一或多種溶劑； e) 視情況選用之一或多種共溶劑； 0視情況選用之一或多種界面活性劑； g) 視情況選用之一或多種防腐劑；及 h) 視情況選用之一或多種膠凝劑。 18·如請求項16或17之調配物，其中式（I)化合物為6-[4-(5-氟基 冬三氟曱基-苯甲醯基）·六氯吡畊小基]嗒畊_3_羧酸&環丙 基-乙基）-醒胺。 19.如請求項16至18中任一項之調配物，其中穿透增強劑係為 或包括二乙二醇單乙基醚或8£1>八_9丁1^2_正_壬基-丨义二氧五 環烷）。 20·如請求項16至19中任一項之調配物，其中至少一種抗氧化 劑係存在，且係選自丁基化羥基曱苯，或抗氧化劑為丁基 化經基曱苯與丁基化羥基苯基甲基醚之組合。 21. 如請求項16至20中任一項之調配物，其中存在至少一種溶 劑，且係為己二酸二異丙酯。 22. 如請求項16至21中任一項之調配物，其中存在至少一種共 溶劑，且係選自苄醇、丙二醇及乙醇，或共溶劑為苄醇、 丙二醇及乙醇之紐_合。 23. 如請求項16至22中任一項之調配物，其中存在至少一種界 面活性劑’且係選自單月桂酸去水山梨糖醇酯（⑽汗^姐 monolaureate)與聚山梨糖醇酯2〇㈣如地咖抑，或界面活性劑 為單月桂酸去水山梨糖醇酯與聚山梨糖醇酯2〇之混合物。 24. 如请求項16至23中任—項之調配物，其中存在至少一種防 138644.doc 200940060 腐劑，且係為苄醇。 25·如請求項16至24中任一項之調配物，其中存在至少一種膠 凝劑，且係為Carbopol 974P。 26. 如請求項18之調配物，其包含： ， a) 6-[4-(5-氟基-2-三曱基-苯甲酿基）-六氫外b 井-1-基]塔p井 -3-羧酸（2-環丙基-乙基）-醯胺； _ b) 二乙二酵單乙基醚或SEPA-9TM(2-正壬基-1，3-二氧五環 烷）； c) 丁基化羥基甲苯，或丁基化經基甲苯與丁基化經基苯 基甲基醚之組合； d) 苄醇；及 e) 視情況包含單月桂酸去水山梨糖醇酯。 27. 如請求項18之調配物，其包含： a) 6-[4-(5-氟基-2-三氟曱基-苯甲醯基)_六氫吡嗜小基]嗒畊 -3-羧酸（2-環丙基-乙基）-醯胺； $ b)二乙二酵單乙基醚； c) 丁基化經基甲苯； d) 苄酵；及 e) 單月桂酸去水山梨糖醇酯。 28. 如請求項18之調配物，其包含： a) 約0.05%w/w至約5.0%w/w之6-[4-(5-氟基三氟甲基_笨甲 醯基）六氫吡畊-1_基]嗒呼-3-羧酸(2_環丙基·乙基）·醯胺； b) 約1.0%w/w至約25.0%w/w之穿透增強劑，其係選自二乙 二醇單乙基醚、SEPAW(2_正·壬基二氧五環烷）、 138644.doc 200940060 Brij®93及二乙二醇之一或多種； c) 約0.01%w/w至約5.0%w/w 丁基化經基曱苯，或丁基化經 基曱苯與丁基化羥基苯基甲基醚之組合； d) 約 0.03%w/w 至約 10.0%w/w 爷醇；及 e) 視情況包含約0.1°/〇w/w至約10.0%w/w單月桂酸去水山 梨糖醇酯。 29.如請求項28之調配物，其包含： a) 約0.05%w/w至約5.0%w/w 6-[4-(5-氟基-2-三氟曱基-苯曱 醯基）-六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-環丙基-乙基）-醯胺； b) 約1.0%w/w至約25.0%w/w二乙二醇單乙基醚； c) 約0.01%w/w至約5.0%w/w 丁基化經基曱苯，或丁基化經 基曱苯與丁基化羥基苯基曱基醚之組合； d) 約 0.03°/〇w/w 至約 10.0%w/w 罕醇；及 e) 約0.1%w/w至約10.0%w/w單月桂酸去水山梨糖醇酯。 138644.doc 200940060 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（2A及2B )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無元件符號說明） 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    138644.doc
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