CN101006065B - 抑制bcl蛋白与结合伴侣的相互作用的化合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明一方面涉及与bcl蛋白结合并抑制bcl功能的异噁唑啉衍生物。本发明另一方面涉及包含本发明的异噁唑啉衍生物的组合物。本发明提供了一些用于治疗和控制与过度增生有关的病症(如癌症)的方法。

Description

抑制BCL蛋白与结合伴侣的相互作用的化合物和方法

相关申请

本申请要求了于2004年6月17日提交的临时申请序号为60/580,616的美国专利申请和于2005年3月7日提交的临时申请序号为60/659,301的美国专利申请的优先权，二者在这里都被全部引入作为参考。

技术领域

本发明的技术领域为癌症治疗。具体而言，本发明涉及用异噁唑烷类似物促进肿瘤细胞中的细胞凋亡的癌症治疗领域。本发明的异噁唑烷化合物与Bcl蛋白结合并阻断了表达Bcl蛋白的癌细胞和肿瘤组织中的Bcl抗细胞凋亡功能。这些化合物以及包含这些化合物的药物组合物可单独或者与化疗或其它药物一起用于治疗癌性疾病。

背景技术

细胞凋亡或编程性细胞死亡对于正常的胚胎学/解剖学(ananatomical)发展、宿主防御和抑制肿瘤生成而言是很重要的。在癌症和由细胞分裂和细胞死亡之间平衡失调产生的许多其它人类疾病中都涉及细胞凋亡调节缺陷。Bcl-2最初在携带t(14；18)的B-细胞淋巴瘤的染色体断点上被鉴定出来并且属于数目日益增长的调控细胞凋亡的蛋白族成员。(Gross，A；McDonnell，JM；Korsmeyer，S.J.细胞凋亡中的BCL-2族成员和线粒体(BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis).Genes &Development 1999，13，1899-1911，Cory，S.；Huang，D.C.S.；Adams，J.M.Bcl-2族：在细胞存活和肿瘤生成中的作用(The Bcl-2 family：roles in cellsurvival and oncogenesis).Oncogene，2003 22，8590-8607.Danial，N.N.；Korsmeyer，S.J.细胞死亡：关键控制点(Cell death：Critical control points).Cell 2004，116，205-218.Chao，D.T.；Korsmeyer，S.J.Bcl-2族：细胞死亡的调节剂(Bcl-2 family：regulators of cell death).Annu.Rev.Immunol.1998，16，395-419.Apoptosis，Christopher Potten，James Wilson，CambridgeUniversity Press，2004)。蛋白的Bcl-2族包括抗-细胞凋亡分子，如Bcl-2和Bcl-XL以及前细胞凋亡分子，如Bax、Bak、Bid和Bad。Bcl-2通过阻止由生理学细胞凋亡机理造成的正常细胞更新而有助于癌症细胞进程。在70％的乳癌和许多其它形式的癌症中观察到了Bcl-2的过表达(Buolaniwini，J.K.新抗癌药的发现(Novel anticancer drug discovery).Curr.Opin.Chem.Biol.1999，3，500-509)。Bcl-2蛋白的表达水平也与对许多化疗药物和γ-放疗的耐受性有关(Reed，J.C；Miyashita，T.；Takayama，S.；Wang，H.-G.；Sato，T.；Krajewski，S.；Aime-Sempe，C；Bodrug，S.；Kitada，S.；Hanada，M.Bcl-2族蛋白：在癌症的发病机理和治疗的耐受性中涉及的细胞死亡调节剂(Bcl-2 family proteins：Regulators of cell-death involved inthe pathogenesis of cancer and resstance to therapy.J.Cell.Biochem.1996，60，23-32；Reed，J.C.Bcl-族蛋白：用于克服癌症中的化学抗性的策略(Bcl-2family proteins：strategies for overcoming chemoresistance in cancer).Advances in Pharmocology 1997，41，501-553；Strasser，A.；Huang，D.C.S.；Vaux，D.L.Bcl-2/ced-9基因族在癌症中的作用和细胞死亡控制缺陷对于肿瘤发生和对化疗的耐受性中的一般含义(The role of the Bcl-2/ced-9 genefamily in cancer and general implications of defects in cell death controlfor tumorigenesis and resistance to chemotherapy).Biochem.Biophys.Acta 1997，1333，F151-F189；DiPaola，R.S.；Aisner，J.克服前列腺癌中Bcl-2-和p53-介导的耐受性(Overcoming Bcl-2-and p53-mediatedresistance in prostate cancer).Semin.Oncol.1999，26，112-116)。

蛋白Bcl-2族的成员代表了具有前细胞凋亡(例如，Bax，Bak，Bid，Bim，Noxa，Puma)和抗细胞凋亡功能(例如，Bcl-2，Bcl-xL，McL-1)的重要的细胞凋亡调节剂。该族前细胞凋亡和抗细胞凋亡成员之间的选择性和竞争性二聚作用决定了被给予前细胞凋亡刺激的细胞的命运。虽然还没有完全弄清楚Bcl-2和Bcl-xL在癌症中的确切作用，但是，一系列迹象表明Bcl-2和Bcl-xL不仅通过阻止正常细胞更新而有助于癌症进程，而且还在癌细胞对目前癌症治疗的耐受性中起一定的作用。Bcl-2(Bcl-xL)的实验性过表达使得癌细胞对许多化疗剂和辐射产生了耐受性(Bcl-2族蛋白：在癌症的发病机理和对治疗的耐受性中涉及的细胞凋亡调节剂(Bcl-2 family proteins：Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of cancer andresistance to therapy).J.Cell.Biochem.1996，60，23-32；Reed，J.C)。如下所示的那样，Bcl-2和/或Bcl-xL在50％以上的所有肿瘤中过表达(得自Wang，S.；Yang，D.；Lippman，M.E.用非肽小分子拮抗剂靶向于Bcl-2和Bcl-xL(Targeting Bcl-2 and Bcl-xL with nonpeptidic small-moleculeantagonists).Seminars in Oncology，2003，5，133-142)。

癌症类型	Bcl-2过表达(％)	Bcl-xL过表达(％)
			前列腺癌	20-40	100
激素耐受性癌	80-100	-
			乳癌	60-80	40-60
非小细胞肺癌	20-40	-
			小细胞肺癌	60-80	-
结直肠癌	50-100	83
			黑素瘤	65	90
多发性骨髓瘤(在复发时)	-	77
			头颈癌	13	52-75
胰腺癌	23	90
			肝细胞癌	-	80

已经表明，用反义寡核苷酸或单链抗体调控Bcl-2功能的生物学方法可增强肿瘤细胞的化学敏感性(Ziegler，A.；Luedke，G.H.；Fabbro，D.；Altmann，K.H.；Stahel，R.A.；Zangemeister-Wittke，U.用反义寡聚脱氧核苷酸靶向于Bcl-2编码序列在小细胞肺癌中诱导的细胞凋亡(Induction ofapoptosis in small-cell lung cancer cells by an antisenseoligodeoxynucleotide targeting the Bcl-2 coding sequence).J.Natl.Cancer.Inst.1997，89，1027-1036；Webb，A.；Cunningham，D.；Cotter，F.；Clarke，P.A.；Di Stefano，F.；Ross，P.；Corpo，M.；Dziewanowska，Z.对患有非霍杰金淋巴瘤的患者进行的Bcl-2反义疗法(Bcl-2 antisense therapy in patientswith non-hodgkin lymphoma).Lancet 1997，349，1137-1141；Cotter，F.E.用患有非霍杰金淋巴瘤的患者进行的Bcl-2反义寡核苷酸疗法的I期临床和药动学研究(Phase I clinical and pharmacokinetic study of Bcl-2antisense oligonucleotide therapy in patients with non-hodgkin′slymphoma).J.Clin.Oncol.2000，18，1812-1823；Piche，A.；Grim，J.；Rancourt，C；Gomez-Navarro，J.；Reed，J.C；Curiel，D.T.用细胞内抗-Bcl-2单链抗体对Bcl-2蛋白水平进行调节增加了乳癌细胞系MCF-7中药物诱导的细胞毒性(Modulation of Bcl-2 protein levels by an intracellularanti-Bcl-2 single-chain antibody increases drug-induced cytotoxicity in thebreast cancer cell line MCF-7).Cancer Res.1998，58，2134-2140)。

已经表明被设计成与Bcl-2mRNA中的序列杂交的反义寡核苷酸(G3139)(Raynaud，F.I；Orr，R.M.；Goddard，P.M.；Lacey，H.A.；Lancashire，H.；Judson，I.R.；Beck，T.；Bryan，B.；Cotter，F.E.G3139，一种与Bcl-2反义的硫代磷酸寡聚脱氧核苷酸在静脉内给药或者连续皮下输入给小鼠后的药动学(Pharmacokinetics of G3139，a phosphorothioateoligodeoxynucleotide antisense to Bcl-2，after intravenous administrationor continuous subcutaneous infusion to mice).J.Pharmacol.Exp.Ther.1997，281，420-427)抑制了具有Bcl-2过表达的人乳癌细胞中的Bcl-2表达、诱导了细胞凋亡并抑制了细胞生长(Chen，H.X.，Marchall，J.L.，Trocky，N.，Baidas，S.，Rizvi，N.，Ling，Y.，Bhagava，P.，Lippman，M.E.，Yang，D.，and Hayes，D.F.用患有晚期乳癌和其它实体瘤的患者进行的Bcl-2反义G3139(Genta)和每周一次紫杉萜的I期研究(A Phase I study of Bcl-2antisense G3139(Genta)and weekly docetaxel in patients with advancedbreast cancer and other solid tumors).Proceedings of American Society ofClinical Oncology，2000)。重要的是，在G3139与紫杉萜的联合治疗中在体内观察到了协同作用和肿瘤完全消退。因此，Bcl-2代表了一种开发用于治疗许多形式的癌症的新疗法的十分有吸引力的目标。

在使用大分子，如寡核苷酸、蛋白和多肽方面有一些限制因素，这是因为这些治疗剂的口服利用度差、在体内的稳定性差并且费用很高。更希望获得可以与Bcl-2结合并阻断其在癌细胞中的抗细胞凋亡功能和促进肿瘤中的细胞死亡的可渗透细胞的非肽类小分子治疗剂。

已经表明许多小分子可以抑制Bcl-2的功能。例如，在生物化学和体外试验中，已经表明酰基磺酰胺可以抑制Bcl-2和Bcl-xL的功能。Nature(2005)435，677-681。然而，仍然需要可以与Bcl-2结合并阻断其在癌症中的抗细胞凋亡功能和促进肿瘤中的细胞死亡的其它有机小分子。本发明满足了这种需要并且具有其它相关优点。

本发明的概述

本发明一方面涉及一些异噁唑烷化合物。在某些情况中，使异噁唑烷环中的氮原子与被取代的芳烷基结合。在某些情况中，该被取代的芳烷基是被取代的苄基。在某些情况中，所述的异噁唑烷环被羟基甲基或羟基乙基取代。在某些情况中，所述的异噁唑烷环被羟基甲基和羟基乙基取代。在某些情况中，所述的异噁唑烷环被酰胺基团取代。本发明还提供了上述异噁唑烷化合物药学活性的盐。本发明另一方面涉及包含本发明异噁唑烷化合物的药物组合物。本发明另一方面涉及一种用上述化合物或其药学活性的盐单独或者与其它活性剂联合治疗癌症的方法。具体地讲，本发明提供了一种治疗方法，该方法包括治疗特征在于哺乳动物细胞例如肿瘤细胞(例如乳癌和髓细胞性白血病)的病理学增生的病症，其是通过给受该类病症折磨的哺乳动物或人使用有效量本发明的化合物来进行的。在某些情况中，本发明的化合物与可药用的载体一起被给药。

附图简要说明

图1描述了在SCID/NOD小鼠RL肿瘤异种移植物模型中进行的化合物221功效研究的结果。

本发明的详细描述

本发明通常涉及用于治疗癌症的异噁唑烷化合物。本发明的异噁唑烷化合物与一种或多种Bcl蛋白结合并阻断了表达Bcl蛋白的癌细胞和肿瘤组织中的Bcl抗细胞凋亡功能。在某些实施方案中，本发明的某些化合物仅选择性抑制了抗细胞凋亡蛋白的Bcl-2亚科一种成员的抗细胞凋亡活性。本发明的异噁唑烷化合物可用于治疗患有涉及Bcl的疾病的患者。在某些情况中，用本发明的异噁唑烷化合物来治疗患有癌症的患者。本发明的异噁唑烷化合物可以以药物组合物的形式被给药于患者。所述的药物组合物包含本发明的异噁唑烷化合物和一种或多种可药用赋形剂。在某些情况中，所述的药物组合物包含本发明的异噁唑烷化合物、化疗剂和一种或多种可药用的赋形剂。在某些情况中，所述的化疗剂是紫杉萜、紫杉醇、顺铂、5-FU、多柔比星(Doxrubincin)、鬼臼乙叉甙、喜树碱、17-AAG或环磷酰胺。

异噁唑烷化合物的合成

本发明的异噁唑烷化合物可以用硝酮和链烯烃之间的[3+2]环加成反应来进行制备。所述的硝酮底物和链烯烃可以包含适用于在所述的异噁唑烷核被合成后对其进行化学衍生化的官能团。在某些情况中，向所述的反应物中加入路易斯酸，在优选的实施方案中，所述的路易斯酸是Ti(Oi-Pr)₄。在某些情况中，对所述的反应混合物进行微波辐射。所述的反应一般是在液体反应介质中进行的，但是其也可以在固体支撑物上来进行。该反应可以在质子惰性溶剂中进行，优选一种反应成分基本可溶解于其中的溶剂。适宜的溶剂包括醚类，如乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔-丁基甲基醚、四氢呋喃等；卤化溶剂，如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、四氯化碳等；脂族或芳族烃溶剂，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、戊烷等；酯类和酮类，如乙酸乙酯、丙酮和2-丁酮；极性质子惰性溶剂，如乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、吡啶等；或两种或多种溶剂的组合。所述的反应可以在许多温度下进行。通常来讲，在较低温度下进行的反应将用更长的时间才能反应完全。在某些情况中，所述的环加成反应是在约15℃至约60℃的温度下进行的。在某些情况中，所述的环加成反应是在约15℃至约30℃下进行的。在某些情况中，所述的环加成反应是在约室温下进行的。在某些情况中，所述的环加成反应是在约80℃至约150℃下进行的。在某些情况中，所述的环加成反应是在约90℃至约120℃下进行的。在某些情况中，所述的环加成反应是在约95℃至约105℃下进行的。在某些情况中，所述的环加成反应是用被连接到固体支撑物上的底物进行的。在合成异噁唑烷核后，可以用许多现有技术中已知的官能化反应对该异噁唑烷化合物进行衍生化。典型的实例包括与卤代烯烃或芳基卤的钯偶合反应、氧化反应、还原反应、与亲核试剂的反应、与亲电子试剂的反应、周环反应、安放保护基团、除去保护基团等。

生物学活性分析

可以用下面的体外结合和细胞试验来确定本发明化合物与Bcl-2结合和抑制细胞中的Bcl-2功能的活性和特异性。

Bcl-2结合试验

可以用许多已知的方法来测定Bcl-2和Bcl-xL结合。一种该类试验是如Wang，J.-L.；Zhang，Z-J.；Choksi，S.；Sjam.S.；Lu，Z.；Croce，C.M.；Alnemri，E.S.；Komgold，R.；Huang，Z.细胞可渗透的Bcl-2结合肽：一种肿瘤细胞中细胞凋亡诱导的化学方法(Cell permeable Bcl-2 bindingpeptides：a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells).Cancer Res.2000，60，1498-1502)所述的用荧光偏振(FP)进行的敏感的和定量的体外结合试验。

以细胞为基础的试验

证明了本发明的异噁唑烷化合物具有抑制Bcl-2蛋白过表达的癌细胞中细胞活力的能力。当将RL-细胞与本发明的异噁唑烷化合物进行接触时，所述的抑制剂在Alamar蓝细胞毒性(cytoxicity)试验中表现出剂量依赖性的杀细胞活性，其IC₅₀值为约100μM至约1μM(见实施例)。当使Pancl细胞与本发明的异噁唑烷化合物和喜树碱进行接触时，该抑制剂在propidium iodide排除细胞存活试验中表现出剂量依赖性的协同杀细胞活性，其IC₅₀值为约100μM至约1μM(见实施例)。

已经表明Bcl-2抑制剂在单独使用时可有效对抗许多癌细胞系，非限制性地包括乳癌(US 2003/0119894，公开的PCT申请WO 02/097053和WO02/13833)、淋巴瘤{Nature(2005)435，677-681)、小细胞肺癌(Nature(2005)435，677-681)、头颈癌(公开的PCT申请WO 02/097053)和白血病(公开的PCT申请WO 02/13833)。

已经表明Bcl-2抑制剂与其它抗癌药和辐射联合可有效对抗许多癌细胞系，非限制性地包括乳癌(与紫杉萜联合，公开的PCT申请WO02/097053)、前列腺癌(与紫杉萜联合，公开的PCT申请WO 02/097053)、头颈癌(与紫杉萜联合，公开的PCT申请WO 02/097053)和非小细胞肺癌(与紫杉醇联合，Nature(2005)435，677-681)。除上述联合化疗外，Bcl-2蛋白的小分子抑制剂表现出与其它抗癌剂的协同作用，所述的抗癌剂非限制性地包括依托泊苷、多柔比星、顺铂、紫杉醇和放射(Nature(2005)435，677-681)。

治疗方法和治疗

本发明还提供了用于治疗和降低癌症的严重程度以及其它Bcl介导的病症或病症的方法。

可以通过给予本发明的化合物和组合物进行治疗的癌症或肿瘤性疾病以及相关病症非限制性地包括表1中所列的病症(对于该类病症的综述可参见Fishman等人.，1985，Medicine，第2版，J.B.Lippincott Co.，费城)：

                         表1

                    癌症和瘤形成

白血病

急性白血病

急性淋巴细胞性白血病

急性髓细胞性白血病

    成髓细胞性

    前髓细胞性

    粒-单核细胞

    单核细胞性

    红白血病

慢性白血病

慢性髓细胞(粒细胞)性白血病

慢性淋巴细胞性白血病

真性红细胞增多症

淋巴瘤

何杰金氏病

非何杰金氏病

多发性骨髓瘤

瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症

重链病

实体瘤

肉瘤和癌

        纤维肉瘤

        粘液肉瘤

        脂肉瘤

        软骨肉瘤

        成骨肉瘤

脊索瘤

血管肉瘤

淋巴管肉瘤

淋巴管内皮肉瘤

滑膜瘤

间皮瘤

尤因氏瘤

平滑肌肉瘤

横纹肌肉瘤

结肠癌

胰腺癌

乳癌

卵巢癌

前列腺癌

鳞状上皮细胞癌

基底细胞癌

腺癌

汗腺癌

皮脂腺癌

乳头状癌

乳头状腺癌

囊腺癌

髓样癌

支气管癌

肾细胞癌

肝细胞瘤

胆管癌

绒毛膜癌

精原细胞瘤

胚胎性癌

维尔姆斯瘤

宫颈癌

子宫癌

睾丸肿瘤

肺癌

小细胞肺癌

膀胱癌

上皮细胞癌

神经胶质瘤

星形细胞瘤

成神经管细胞瘤

颅咽管瘤

室管膜瘤

松果体瘤

成血管细胞瘤

听神经瘤

少突神经胶质瘤

脑脊膜瘤

黑素瘤

成神经细胞瘤

成视网膜细胞瘤

在一个优选的实施方案中，用本发明的化合物来治疗癌症，非限制性地包括淋巴瘤(优选滤泡性淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤、外膜细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病)、前列腺癌(更优选对激素不敏感的前列腺癌)、乳癌(优选雌激素受体阳性的)、成神经细胞瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌(优选小细胞肺癌)、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、头颈癌或卵巢癌(优选生殖细胞性)。

与化疗或放疗联合进行的癌症治疗

在某些实施方案中，将一种或多种本发明的化合物与一种或多种抗癌的化疗剂联合用来治疗或预防癌症或肿瘤性疾病，所述的化疗剂非限制性地包括甲氨蝶呤、紫杉酚、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达咔巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、依托泊苷、泼尼松龙、地塞米松、阿糖胞苷(cytarbine)、campathecins、博来霉素、多柔比星、伊达比星、柔红霉素、更生霉素、普卡霉素、米托蒽醌、天冬酰胺酶、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇和紫杉萜。在一个优选的实施方案中，将一种或多种本发明的化合物与一种或多种化疗剂或其它抗癌剂联合用于治疗或预防癌症或肿瘤性疾病，所述的物质非限制性地包括这些表2中所列的物质。

                          表2

                    化疗和其它抗癌剂

辐射：                           γ-辐射

烷化剂

             氮芥：              环磷酰胺

                                 异环磷酰胺

                                 曲磷胺

                                 苯丁酸氮芥

                                 雌莫司汀

                                 美法仑

亚硝基脲：                       卡莫司汀(BCNU)

                                 洛莫司汀(CCNU)

烷基磺酸酯                       白消安

                                 苏消安

三氮烯类：                       达咔巴嗪

      包含铂的化合物：           顺铂

                            卡铂

                            奥沙利铂(Oxaplatin)

植物生物碱

      长春花属生物碱：      长春新碱

                            长春碱

                            长春地辛

                            长春瑞滨

紫杉烷类：                  紫杉醇

                            多西他赛(Docetaxol)

DNA拓扑异构酶抑制剂

    Epipodophyllins：       依托泊苷

                            替尼泊苷

                            托泊替康

                            9-氨基喜树碱

                            伊立替康(campto irinotecan)

                            克立那托

丝裂霉素类

丝裂霉素C                           丝裂霉素C

抗代谢物

抗叶酸剂：

DHFR抑制剂：                甲氨蝶呤

                            三甲曲沙

   IMP脱氢酶抑制剂：        霉酚酸

                            噻唑呋林(Tiazofurin)

                            利巴韦林

                            EICAR

核苷酸还原酶抑制剂：        羟基脲

                            去铁敏

嘧啶类似物：

       尿嘧啶类似物            5-氟尿嘧啶

                               氟尿苷

                               去氧氟尿苷

                               Ratitrexed

                               卡培他滨

       胞嘧啶类似物            阿糖胞苷(ara C)

                               胞嘧啶阿糖胞苷

                               氟达拉滨

嘌呤类似物                     巯基嘌呤

                               硫鸟嘌呤

激素疗法：

受体拮抗剂：

         抗雌激素              他莫昔芬

                               雷洛昔芬

                               甲地孕酮

LHRH激动剂                     戈舍瑞林(Goscrclin)

                               乙酸亮丙瑞林

抗雄激素                       氟他胺

                               比卡鲁胺

类视色素/Deltoids

    维生素D3类似物：           EB 1089

                               CB 1093

                               KH 1060

       光动学疗法：            vertoporfin(BPD-MA)

                               酞菁染料

                               光敏剂Pc4

                               脱甲氧基-hypocrellin A

                               (2BA-2-DMHA)

        细胞活素类             干扰素α

                               干扰素γ

                               肿瘤坏死因子

其它：

异戊二烯化抑制剂：             洛伐他汀

多巴胺能神经毒素：             1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子

细胞周期抑制剂：               星状孢子碱

放线菌素类物质：               放线菌素D

                               更生霉素

     博来霉素类物质：          博来霉素A2

                               博来霉素B2

                               培洛霉素

      蒽环类抗生素：           柔红霉素

                               多柔比星(阿霉素)

                               伊达比星

                               表柔比星

                               吡柔比星

                               佐柔比星

                               米托蒽醌

MDR抑制剂：                    维拉帕米

Ca²⁺ATP酶抑制剂：              毒胡萝卜素

         抗体                  阿瓦斯丁(Avastin)

                               艾比特思(Erbitux)

                               B细胞单克隆抗体(Rituxan)

其它                           泼尼松龙(Prednisilone)

                               伊马替尼

                               沙利度胺

                        雷利度胺(Lenalidomide)

                        硼替估米(Bortezomib)

                        吉西他滨

                        埃罗替尼(Erlotinib)

                        吉非替尼(Gefitinib)

                        索非替尼(Sorafenib)

                        Sutinib

所述的化疗剂和/或放疗可以根据本领域众所周知的治疗方案来使用。对于本领域技术人员而言显而易见的是，化疗剂和/或放疗的给药可以根据被治疗的疾病和已知的化疗剂和/或放疗对该疾病的作用来进行变化。根据本领域技术人员的常识，所述的治疗方案(例如，给药的剂量和时间)也可以根据所观察到的所给药的治疗剂(即抗肿瘤药或辐射)对患者的作用和所观察到的所述疾病对所给予的治疗剂的响应来进行变化。

一般而言，本发明的化合物和化疗剂不能在相同的组合物中被给药，因为它们具有不同的物理和化学特性，其可能必需通过不同的途径来进行给药。例如，本发明的化合物可以被静脉内给药以产生和维持良好的血液水平，而化疗剂可以被口服给药。确定给药方式和在可能的情况中，确定是否适于在相同的药物组合物中进行给药是本领域技术人员的公知技能。最初的给药可以根据现有技术已知的已经确立的方案来进行，然后，根据所观察到的作用，本领域技术人员可以调整其剂量、给药方式和给药时间。

化疗剂或辐射的特定选择将取决于主治医师的诊断以及其对该患者情况的判断和适宜的治疗方案。

根据增生性疾病的性质、患者的情况以及被与本发明化合物联合给药(即在一个单一治疗方案内给药)的化疗剂和/或辐射的实际选择，本发明的化合物、化疗剂和/或辐射可以被并行(例如，同时、基本同时或在相同的治疗方案内)或顺序给药。

如果本发明的化合物和所述的化疗剂和/或辐射不同时或基本同时给药，则对于不同的肿瘤而言，本发明化合物和化疗剂和/或辐射进行给药的最佳次序可以不同。因此，在某些情况中，可以首先给予本发明的化合物，然后给予化疗剂和/或辐射；并且在其它情况中，可以首先给予化疗剂和/或辐射，然后给予本发明的化合物。或者，可以在单一治疗方案中重复这种交替给药。在对所治疗的疾病和患者的情况进行评估后，本领域技术人员可以很好地确定在治疗方案期间各治疗剂的给药次序和重复给药次数。例如，可以首先进行化疗剂和/或辐射的给药，如果其是细胞毒性剂的话尤其如此，然后，通过给予本发明的化合物来继续进行治疗，其后，在确定其有利的情况中，再进行化疗剂和/或辐射的给药，并且如此重复进行至该治疗方案结束。

因此，根据其经验和常识，在进行所述的治疗时，主治医师可以根据各患者的需求改变各组分(治疗剂，即本发明的化合物、化疗剂或辐射)的给药方案。

定义

为了方便，在这里给出了在本说明书、实施例和所附的权利要求中所用的某些术语的定义。

术语“共同给药”和“共同给予”指的是并行给药(同时给予两种或多种治疗剂)和不同时给药(在与另一种治疗剂或另一些治疗剂的给药时间不同的时间给予一种或多种治疗剂)，只要所述的这些治疗剂在一定程度上同时存在于患者体内即可。

这里所用的术语“杂原子”指的是除碳或氢之外的任何元素的原子。优选的杂原子是硼、氮、氧、磷、硫和硒。

术语“烷基”指的是饱和的脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链而言为C₁-C₃₀，对于支链而言为C₃-C₃₀)，并且更优选地具有低于或等于20个碳原子。同样，优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，并且更优选地在其环结构中具有5、6或7个碳。

除非指明碳的数目，否则这里所用的“低级烷基”指的是在其主链结构中具有1至10个碳，更优选1至6个碳原子的上面所定义的烷基。同样，“低级链烯基”和“低级炔基”具有相似的链长度。优选的烷基是低级烷基。在优选的实施方案中，在这里被定义为烷基的取代基是低级烷基。

这里所用的术语“卤代烷基”指的是其中不管出现在何处，1个至所有的氢被卤素代替的烷基。“全卤代烷基”指的是其中所有的氢都被卤素代替。

这里所用的术语“芳烷基”指的是被芳基(例如芳族或杂芳族基团)取代的烷基。

术语“链烯基”和“炔基”指的是在长度和可能的取代方面与上述烷基相似，但是分别包含至少一个双键或三键的不饱和脂族基团。

这里所用的术语“芳基”包括可以包括零至四个杂原子的5-、6-和7-员单环芳族基团，例如，苯、蒽、萘、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。这些在其环结构中具有杂原子的芳基也被称为“芳基杂环”或“杂芳族基团”。该芳族环可以在一个或多个环位置上被上述该类取代基所取代，所述的取代基例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、氢硫基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯(phosphinate)、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF₃、-CN等。术语“芳基”还包括具有两个或多个其中两个或多个碳与毗邻环共有(这些环被称为稠合环)的多环环系，其中所述环中的至少一个是芳族的，例如，另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。

术语邻、间和对分别适用于1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，1，2-二甲基苯和邻-二甲基苯的命名是同义的。

术语“杂环基”或“杂环基团”指的是其环结构包括一至四个杂原子的3-至10-员环结构，更优选地为3-至7-员环。杂环也可以是多环。杂环基包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、吩噁噻(phenoxathiin)、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯类、内酰胺类如氮杂环丁烷酮(azetidinone)和吡咯烷酮、磺内酰胺类、磺内酯类等。该杂环环可以在一个或多个位置上被上述取代基所取代，所述的取代基例如卤素、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、氢硫基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF₃、-CN等。

术语“多环基”或“多环基团”指的是其中两个或多个碳与毗邻环共有的两个或多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，例如，所述的环是“稠合的环”。通过非毗邻原子进行连接的环被称为“桥连”环。所述多环的各环可以被上述该类取代基所取代，所述的取代基例如卤素、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、氢硫基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF₃、-CN等。

这里所用的术语“硝基”指的是-NO₂；术语“卤素”指的是-F、-Cl、-Br或-I；术语“氢硫基”指的是-SH；术语“羟基”指的是-OH；且术语“磺酰基”指的是-SO₂-。

术语“胺”和“氨基”在现有技术中是公认的并且指的是未被取代和被取代的胺，例如可以用下面的通式来进行表示的部分：

其中R50、R51和R52各自独立地表示氢、烷基、链烯基、-(CH₂)_m-R61，或者R50和R51和其与之相连的N原子一起形成一种在环结构中具有4至8个原子的杂环；R61表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；和m是0或1至8的整数。在某些实施方案中，R50或R51仅有一个可以是羰基，例如，R50、R51和氮不能一起形成二酰亚胺。在其它一些实施方案中，R50和R51(以及任选地R52)各自独立地表示氢、烷基、链烯基或(CH₂)_m-R61。因此，术语“烷基胺”包括具有与之相连的被取代或未被取代的烷基的上面所定义的胺，即R50和R51中至少一个是烷基。

术语“酰基氨基”在现有技术中是公认的并且指的是可以用下面的通式来进行表示的部分：

其中R50的定义如上所述，R54表示氢、烷基、链烯基或(CH₂)_m-R61，其中m和R61的定义如上所述。

术语“酰氨基”在现有技术中被公认为氨基-取代的羰基并且包括可以用下面的通式来进行表示的部分：

其中R50和R51的定义如上所述。在本发明中，酰胺的某些实施方案将不包括可能不稳定的二酰亚胺类。

术语“烷硫基”指的是具有与其相连的硫基团的上面所定义的烷基。在某些实施方案中，“烷硫基”部分是用-S-烷基、-S-链烯基、-S-炔基和-S-(CH₂)_m-R61中的一种来进行表示的，其中m和R61的定义如上所述。典型的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。

术语“羧基”在现有技术中是公认的并且包括用下面的通式来进行表示的该类部分：

其中X50是键或表示氧或硫，和R55和R56表示氢、烷基、链烯基、-(CH₂)_m-R61或可药用的盐，R56表示氢、烷基、链烯基或-(CH₂)_m-R61，其中m和R61的定义如上所述。其中X50是氧且R55或R56不是氢，该式表示一种“酯”。其中X50是氧，且R55的定义如上所述，所述的部分在这里被称为羧基，并且当R55是氢时，该式特别是表示“羧酸”。在X50是氧和R56是氢的情况中，该式表示“甲酸酯”。一般而言，在上式中的氧原子被硫代替的情况中，该式表示“硫羟羰基”。在X50是硫和R55或R56不是氢的情况中，该式表示“硫羟酸酯”。在X50是硫和R55是氢的情况中，该式表示“硫羟羧酸”。在X50是硫和R56是氢的情况中，该式表示“硫羟甲酸酯”。另一方面，在X50是键和R55不是氢的情况中，上式表示“酮”基团。在X50是键和R55是氢的情况中，上式表示“醛”基团。

这里所用的术语“烷氧基”指的是具有与其相连的氧基团的上面所定义的烷基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔-丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，使得烷基成为醚或者类似于烷氧基的烷基的取代基例如可以用-O-烷基、-O-链烯基、-O-炔基、-O-(CH₂)_m-R₈中的一种来进行表示，其中m和R₈如上所述。

术语“磺酸酯”在现有技术中是公认的并且包括可以用下面通式表示的部分：

其中R₄₁是电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。

术语三氟甲磺酰基(triflyl)、甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟磺酰基(nonaflyl)在现有技术中是公认的并且分别指的是三氟甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟丁磺酰基。术语三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟磺酸酯(nonaflate)在现有技术中是公认的并且分别指的是三氟甲磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁磺酸酯官能团和包含所述基团的分子。

术语“氨基甲酰基”指的是-O(C＝O)NRR′，其中R和R′独立地是H、脂族基团、芳基或杂芳基。

术语“烷基氨基”指的是-NHR，其中R是烷基。

术语“二烷基氨基”指的是-NRR′，其中R和R′都是烷基。

术语“羟基烷基”指的是-R-OH，其中R是脂族基团。

术语“氨基烷基”指的是-R-NH₂，其中R是脂族基团。

术语“烷基氨基烷基”指的是-R-NH-R′，其中R和R′都是脂族基团。

术语“二烷基氨基烷基”指的是-R-N(R′)-R″，其中R、R′、和R″是脂族基团。

术语“芳基氨基烷基”指的是-R-NH-R’，其中R是脂族基团和R′是芳基。

术语“氧代”指的是羰基氧(＝O)。

这里所用的术语“二基(diradical)”或“二价的”可以互换使用并且指的是得自烷基、链烯基、炔基、烷基氨基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、和杂芳烷基的任何二价基团。例如，

是二价烷基或烷基二基；

也是二价烷基或烷基二基；

是二价芳基或芳基二基；

是二价芳烷基或芳烷基二基；和

是二价(烷基)杂芳烷基或(烷基)杂芳烷基二基。

缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对-甲苯磺酰基和甲磺酰基。在Journal ofOrganic Chemistry各卷第一期中给出了本领域普通有机化学家所用缩写的更全面的列表；这种列表通常以标题为“标准缩写列表(Standard List of Abbreviations)”的表的形式被列出。在所述列表中所包含的缩写以及本领域普通有机化学家所用的所有缩写在这里都被引入作为参考。

术语“硫酸酯”在现有技术中是公认的并且包括可以用下面通式所表示的部分：

其中R₄₁的定义如上所述。

术语“磺酰基氨基”在现有技术中是公认的并且包括可以用下面的通式表示的部分：

术语“氨磺酰基”在现有技术中是公认的并且包括可以用下面的通式表示的部分：

这里所用的术语“磺酰基”指的是可以用下面的通式表示的部分：

其中R₄₄选自氢、烷基、链烯基、炔基，环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。

这里所用的术语“亚砜基(sulfoxido)”指的是可以用下面的通式表示的部分：

其中R₄₄选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳烷基或芳基。

“硒基烷基”指的是具有与其相连的被取代的硒基的烷基。可以在所述烷基上被取代的“硒基醚”的实例选自-Se-烷基、-Se-链烯基、-Se-炔基和-Se-(CH₂)_m-R₇中的一种，m和R₇的定义如上所述。

可以对链烯基和炔基进行相似的取代，从而得到例如氨基链烯基、氨基炔基、酰氨基链烯基、酰氨基炔基、亚氨基链烯基、亚氨基炔基、硫代链烯基、硫代炔基、羰基取代的链烯基或炔基。

当在任何结构中出现一次以上时，这里所用的各表达的定义例如，烷基、m、n等在相同结构中任何地方的定义都是独立的。

应当清楚的是“取代”或“被......取代”包括所述的含义，前提是该类取代与被取代原子和取代基的化合价相一致并且该取代可以产生一种稳定的化合物即可，例如，其不能自动进行转化，如通过重排、环化、消除等来进行转化。

这里所用的术语“被取代的”包括有机化合物所有允许的取代基。在广义上，该允许的取代基包括有机化合物开链式和环状、支链和直链的碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。取代基的实例包括例如这里上面所述的这些取代基。对于适宜的有机化合物而言，该可允许的取代基可以是一个或多个并且可以相同或不同。对于本发明的目的而言，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或这里所述有机化合物任何可允许的满足该杂原子的化合价要求的取代基。本发明不会以任何方式受到该有机化合物可允许取代基的限制。

这里所用的短语“保护基团”指的是保护可能会发生反应的官能团不发生不希望的化学转化的临时取代基。该类保护基团的实例分别包括羧酸的酯，醇的甲硅烷基醚，以及醛和酮的缩醛和缩酮。已经对保护基团化学领域进行了综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版；Wiley：纽约，1991)。本发明化合物被保护的形式也被包括在本发明的范围内。

本发明的某些化合物可以以特定的几何或立体异构体形式存在。本发明包括所有该类化合物，包括顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其其它混合物，这些物质也都在本发明的范围内。在取代基如烷基中可以存在另外的不对称碳原子。所有该类异构体以及其混合物也都被包括在本发明中。

例如，如果希望获得本发明化合物特定的对映异构体，则可以通过不对称合成或通过用手性助剂进行衍生化(其中对所得的非对映异构体混合物进行分离并将该辅助基团裂解从而得到所需的纯对映异构体)来对其进行制备。或者，在所述的分子包含碱性官能团如氨基或酸性官能团如羧基的情况中，可以用适宜的光学活性的酸或碱形成非对映异构的盐，然后用分级结晶或本领域众所周知的色谱方法对由此形成的非对映异构体进行拆分，随后回收纯对映异构体。

所考虑的上述化合物的等同物包括与其相当并且具有相同的通性(例如可作为镇痛剂)的化合物，其中可以对其取代基进行一种或多种简单的不会对所述化合物与σ受体的结合效率产生不利影响的修饰。一般而言，本发明的化合物可以用易于获得的起始材料、试剂和常规合成方法，用一般反应流程图，例如下述反应流程图中所述的方法来进行制备，或者可以用其变型来进行制备。在这些反应中，还可以对其进行本身已知，但是在这里没有提及的变型。

对于本发明的目的而言，所述的化学元素与元素周期表(Periodic Tableof the Elements)，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-8(位于其封面内)相一致。

这里所用的术语“个体”指的是作为治疗、观察和/或实验目标的动物，通常为哺乳动物或人。当该术语与化合物或药物的给药联用时，该个体是所述化合物或药物治疗、观察和/或给药的目标。

这里所用的术语“治疗有效量”指的是可以在细胞培养物、组织系统、动物或人体内引起研究者、兽医、临床医师或主治医师所寻求的生物学或医学响应的活性化合物或药学活性剂的数量，所述的响应包括被治疗疾病、情况或病症症状的缓解。在本发明中，该类数量将足以与细胞中的bcl-2结合并且可以至少部分抑制该蛋白的抗细胞凋亡活性。该类数量足以为患者提供治疗作用或者可以使被处理的细胞对用其它抗癌剂进行的治疗敏感。

术语“组合物”包括包含指定数量的指定成分的产品以及由指定数量的指定成分的组合直接或间接产生的产品。

术语“可药用的载体”指的是一种可用于制备化合物的所需剂型的介质。可药用的载体可以包括一种或多种溶剂、稀释剂或其它液体基质；分散或混悬助剂；表面活性剂；等渗剂；增稠剂或乳化剂；防腐剂；固体粘合剂；润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第15版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1975)和药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第3版，A.H.Kibbe编辑(American Pharmaceutical Assoc.2000)公开了用于制备药物组合物的各种载体和可用于其制备已知技术。

短语“Be1-介导的病症”和“由表达Bcl蛋白的细胞介导的病症”指的是其中Bcl蛋白起一定作用的病理学和疾病情况。该类作用可能与所述的病理学情况直接相关或者可能与所述的情况间接相关。这里情况的共同特性是其可以通过抑制Bcl蛋白活性、功能或缔合而得到改善。

这里所用的术语“Bcl”和“Bcl蛋白”包括抗细胞凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-w、McL-1、BcL-XL、Al、Bf1、Bcl-B、BOO/DIVA的Bcl-2亚科的一种或多种物质以及其同系物。

本发明的化合物

本发明一方面涉及式1的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或水合物，

其中

Y是-C(R₉)₂-、-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NR₁₀)-；

X是-N(R₁₁)-、任选地被取代的苯基或是键；

X’每次出现时独立地表示O、N(R₁₀)或S；

m是0、1、2、3、4、5或6；

n每次出现时独立地表示0、1、2、3、4、5或6；

R₁是烷基、芳烷基、杂芳烷基、具有式1a的基团：

其中

R₁₂每次出现时独立地表示H、烷基、芳基、杂芳基或芳烷基；其中任何两个R₁₂的情况可以通过一种共价键进行连接；

Ar¹是具有6-14个环原子的单环或二环芳基；或具有5-14个环原子的单环或二环杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地是S、O或N；

W是键；或二价烷基、链烯基或炔基链；

Z是键、-(C(R₁₂)₂)_n-或-X′(C(R₁₂)₂)_n-；

R₁₃和R₁₄独立地是H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-A¹-A²-A³；或者R₁₃和R₁₄一起形成单环或多核环；或者R₁₃和R₁₄与R₁₅一起形成环烯基环、芳族环或杂芳族环；

R₁₅是卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰氧基、-N(R₁₀)₂、酰基氨基、芳烷基、硝基、酰硫基(acylthio)、甲酰胺、羧基、腈、-COR₁₀、-CO₂R₁₀、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)SO₂R₁₉、-N(R₁₀)C(X′)N(R₁₉)₂、-N(R₁₀)(C(R₉)₂)_n-A¹-A²-A³、-(C(R₉)₂)_n-卤素或-CH₂O-杂环基；或者R₁₅与R₁₃和R₁₄一起形成环烯基环、芳族环或杂芳族环；或者R₁或R₁₅各自独立地由式1b表示：

R₁₆每次出现时独立地表示H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、酰硫基、甲酰胺、羧基、腈、-COR₁₀、-CO₂R₁₀、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)SO₂R₁₀或-N(R₁₀)C(X′)N(R₁₀)₂；其中任何两个R₁₆的情况可以通过共价键连接而形成环；

Ar²每次出现时独立地表示具有6-14个环原子的单环或二环芳基；或具有5-14个环原子的单环或二环杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地是S、O或N；

X¹每次出现时独立地表示键、O、S、S(O)、S(O)₂、S(O)₃、氨基、烷基氨基二基、烷氧基二基、烷基二基、链烯基二基、炔基二基、酰氨基、羰基、-N(R₁₀)CO₂-、-OC(O)N(R₁₀)-或-N(R₁₀)C(X’)N(R₁₀)-；

X²每次出现时独立地表示H、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、酰硫基、甲酰胺、羧基、腈、-COR₁₀、-CO₂R₁₀、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)SO₂R₁₀、-N(R₁₀)C(X’)N(R₁₀)₂或-CH₂O-杂环基；和

q每次出现时独立地表示1、2、3、4或5；

R₂和R₇独立地是H、羟基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基或酰基氨基；或者R₂和R₇一起形成-OC(O)O-键、-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)-键、或包含1至6个碳原子和0、1或2个氮、氧、或硫原子的任选地被取代的共价键，从而形成5-8员环；或者R₇是与R₈结合的键；

R₃和R₆每次出现时各自独立地表示H、羟基或烷基；

R₄和R₅每次出现时各自独立地表示H或烷基；

R₈是H、支链或直链烷基或链烯基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、与R₇结合的键、被芳烷基取代的杂环基、或者具有式1c：

其中

p是0、1、2、3、4、5或6；和

R₁₇是芳基、环烷基、环烯基、杂环基、烷氧基、杂芳基、-OR₁₈、-SR₁₈、-N(R₁₈)₂、-N(R₁₀)CO₂-烷基、-CO₂R₁₀、-C(O)N(R₁₀)芳基或包含8-14个碳原子的多核环；其中R₁₈每次出现时独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、酰基、-A¹-A²-A³或者-CR₉＝CR₉(C(R₉)₂)_nCR₉＝C(R₉)₂；或者两个R₁₈一起形成环；

R₉每次出现时独立地表示H或烷基；

R₁₀和R₁₁每次出现时独立地表示H、烷基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；

R₁₉每次出现时独立地表示H、烷基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-A¹-A²-A³；

A¹和A³每次出现时各自独立地表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；

A²每次出现时独立地表示O、N(R₁₀)、S或是键；和

在1所示化合物的任何立体中心上的立体化学构型是R构型、S构型或这些构型的混合物。

在某些实施方案中，本发明涉及这样的上述化合物：其中Y是-C(O)-，X是-N(R₁₁)-，R₂和R₇是羟基，R₆是甲基、乙基或丙基，和R₃、R₄和R₅是H。

在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物，其中所述的化合物具有式1d：

其中

R_1a具有式1e：

其中

W是键；或二价烷基、链烯基或炔基链；

Z是键、-(C(R₁₂)₂)_n-或-O(C(R₁₂)₂)_n-；

R₁₃和R₁₄独立地是H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-A¹-A²-A³；或R₁₃和R₁₄一起形成单环或多核环；或R₁₃和R₁₄与R₁₅一起形成环烯基环、芳族环或杂芳族环；

R₁₅是卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰氧基、-N(R₁₀)₂、酰基氨基、芳烷基、硝基、酰硫基、甲酰胺、羧基、腈、-COR₁₀、-CO₂R₁₀、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)SO₂R₁₉、-N(R₁₀)C(O)N(R₁₉)₂、-N(R₁₀)(C(R₉)₂)_n-A¹-A²-A³、-(C(R₉)₂)_n-卤素或-CH₂O-杂环基；或者R₁₅与R₁₃和R₁₄一起形成环烯基环、芳族环或杂芳族环；或者具有式1f：

R₁₆每次出现时独立地表示H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、酰硫基、甲酰胺、羧基、腈、-COR₁₀、-CO₂R₁₀、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)SO₂R₁₀或-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)₂；其中任何两个R₁₆的情况可以通过共价键连接而形成环；

Ar²每次出现时独立地表示具有6-14个环原子的单环或二环芳基；或具有5-14个环原子的单环或二环杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地是S、O或N；

X¹是键、O、S、S(O)、S(O)₂、S(O)₃、氨基、烷基氨基二基、烷氧基二基、烷基二基、链烯基二基、炔基二基、酰氨基、羰基、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂或-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)₂；

X²每次出现时独立地表示H、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、酰硫基、甲酰胺、羧基、腈、-COR₁₀、-CO₂R₁₀、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)SO₂R₁₀、-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)₂或-CH₂O-杂环基；和

q是1、2、3、4或5；和

R_8a是H、支链或直链烷基或链烯基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、与R₇结合的键、被芳烷基取代的杂环基，或者具有式1g：

其中

p是0、1、2、3、4、5或6；和

R₁₇是芳基、环烷基、环烯基、杂环基、烷氧基、杂芳基、-OR₁₈、-SR₁₈、-N(R₁₈)₂、-N(R₁₀)CO₂-烷基、-CO₂R₁₀、-C(O)N(R₁₀)芳基、或包含8-14个碳原子的多核环；其中R₁₈每次出现时独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、酰基、-A¹-A²-A³或者-CR₉＝CR₉(C(R₉)₂)_nCR₉＝C(R₉)₂；或者两个R₁₈一起形成环；

在某些实施方案中，本发明涉及这样的上述化合物，其中：

R₁₃和R₁₄独立地是H、烷基或芳基；或者R₁₃和R₁₄一起形成单环或多核环；或者R₁₃和R₁₄与R₁₅一起形成环烯基环或杂芳族环；

R₁₅是卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰氧基、-N(R₁₀)₂、酰基氨基、芳烷基、-N(R₁₀)SO₂R₁₉或-N(R₁₀)C(O)N(R₁₉)₂；或者R₁₅与R₁₃和R₁₄一起形成环烯基环或杂芳族环；或者具有式1f：

其中

R₁₆是H；

Ar²每次出现时独立地表示具有6-14个环原子的单环芳基；或具有5-14个环原子的单环杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地是S、O或N；

X¹是键；

X²每次出现时独立地表示H、卤素、羟基或烷氧基；和

q是1或2。

在某些实施方案中，本发明涉及这样的上述化合物，其中：

R₈是二环烷基、被芳烷基取代的杂环基，或者具有式1g：

其中

p是0、1、2、3、4、5或6；和

R₁₇是芳基、环烷基、环烯基、杂环基、烷氧基、杂芳基、-OR₁₈、-SR₁₈、-N(R₁₈)₂或包含8-14个碳原子的多核环；其中R₁₈每次出现时独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、酰基或-A¹-A²-A³。

在某些实施方案中，本发明涉及其中W是炔基链和Z是键的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R₁₃和R₁₄是H和R₁₅是酰基氨基的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R₁₃和R₁₄一起形成环己基环和R₁₅是氨基的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_8a是二环烷基的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_8a具有式1g和R₁₇是N(CH₃)Ph的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是：

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_8a是：

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及这样的上述化合物，其中R_8a是

和R_1a是：

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是

和R_8a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_8a是

和R_1a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是

和R_8a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是和R_8a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是

和R_8a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是和R_8a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是

和R_8a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是

和R_8a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是

和R_8a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是

和R_8a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是

和R_8a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是

和R_8a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是和R_8a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是

和R_8a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是

和R_8a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是

和R_8a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是

和R_8a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是

和R_8a是

的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R_1a是

和R_8a是的上述化合物。

本发明另一方面涉及选自以下的化合物：

本发明另一方面涉及式2所示的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或水合物：

其中

Y是-C(R₉)₂-、-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NR₁₀)-；

X是O、S、芳基、-N(R₁₁)-或是键；

m是0、1、2、3、4、5或6；

n每次出现时独立地表示0、1、2、3、4、5或6；

R₁具有式2a：

其中

R₁₂每次出现时独立地表示H或烷基；其中任何两个R₁₂的情况可以被共价键连接；

Ar¹是具有6-14个环原子的单环或二环芳基；或具有5-14个环原子的单环或二环杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地是S、O或N；

W是键；或二价烷基、链烯基或炔基链；

Z是键、-(C(R₁₂)₂)_n-或-O(C(R₁₂)₂)_n-；

R₁₃和R₁₄独立地是H、烷基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-A¹-A²-A³；或者R₁₃和R₁₄一起形成单环或多核环；或者R₁₃和R₁₄与R₁₅一起形成环烯基环或者杂芳族环；

R₁₅是卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰氧基、-N(R₁₀)₂、酰基氨基、硝基、氢硫基、烷硫基、甲酰胺、羧基、硫烷基、腈、-COR₁₀、-CO₂R₁₀、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)SO₂R₁₉、-N(R₁₀)C(O)N(R₁₉)₂、-N(R₁₀)(C(R₉)₂)H-A¹-A²-A³、-(C(R₉)₂)_n-卤素或-CH₂O-杂环基；或者R₁₅与R₁₃和R₁₄一起形成环烯基环或杂芳族环；或者具有式2b：

其中

R₁₆每次出现时独立地表示H或烷基；

Ar²每次出现时独立地表示具有6-14个环原子的单环或二环芳基；或具有5-14个环原子的单环或二环杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地是S、O或N；

X¹是键或O；

X²每次出现时独立地表示H、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基或芳基氨基；和

q是1或2；

R₂和R₇独立地是H、羟基、烷基、卤素、烷氧基、芳氧基、酰氧基、甲硅烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、氢硫基、烷硫基、酰硫基、甲酰胺、羧基、磷酸酯、甲硅烷基、硫烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、腈、-COR、-CO₂R或-CH₂O-杂环基；或者R₂和R₇一起形成-OC(O)O-键或包含1至6个碳原子的任选地被取代的烷基键；或者R₇是与R₈结合的键；

R₃和R₆每次出现时各自独立地表示H、卤素、羟基、氨基、烷基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、甲硅烷氧基，烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基或芳烷基氨基；

R₄和R₅每次出现时各自独立地表示H、卤素、烷基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、甲硅烷氧基，烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基或芳烷基氨基；

R₈是H、支链或直链烷基或链烯基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、与R₇结合的键、被芳烷基取代的杂环基或者具有式2c：

其中

p是0、1、2、3、4、5或6；和

R₁₇是芳基、环烷基、环烯基、杂环基、烷氧基、杂芳基、-OR₁₈、-SR₁₈、-N(R₁₈)₂、-N(R₁₀)CO₂-烷基、-CO₂R₁₀、-C(O)N(R₁₀)芳基或包含8-14个碳原子的多核环；其中R₁₈每次出现时独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、酰基、-A¹-A²-A³或者CR₉＝CR₉(C(R₉)₂)_nCR₉＝C(R₉)₂；或者两个R₁₈一起形成环；

R₉每次出现时独立地表示H或烷基；

R₁₀和R₁₁每次出现时各自独立地表示H、烷基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；

R₁₉每次出现时独立地表示H、烷基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-A¹-A²-A³；

A¹和A³每次出现时各自独立地表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；

A²每次出现时独立地表示O或是键；和

在式2所示化合物的任何立体中心上的立体化学构型是R构型、S构型或这些构型的混合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R₂和R₇是羟基的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物，其中R₂和R₇是羟基；R₄、R₅和R₆是H。

在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物，其中R₂和R₇是羟基；R₄、R₅和R₆是H；m和n是1。

在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物，其中R₂和R₇是羟基；R₄、R₅、R₆是H；m和n是1；和R₃是甲基。

本发明另一方面涉及式3所示的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或水合物：

其中

Y是-C(R₉)₂-、-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NR₁₀)-；

X是-N(R₁₁)-、任选地被取代的苯基或是键；

m是0、1、2、3、4、5或6；

n每次出现时独立地表示0、1、2、3、4、5或6；

R₁是烷基、芳烷基、杂芳烷基、具有式3a：

其中

R₁₂每次出现时独立地表示H或烷基；其中任何两个R₁₂的情况可以被共价键连接；

Ar¹是一种具有6-14个环原子的单环或二环芳基；或具有5-14个环原子的单环或二环杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地是S、O或N；

W是键；或二价烷基、链烯基或炔基链；

Z是键、-(C(R₁₂)₂)_n-或-O(C(R₁₂)₂)_n-；

R₁₃和R₁₄独立地是H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、链烯基、炔基、氨基烷基、硫醇、硫烷基、甲硅烷基，硝基、腈、烷氧基、酰基、酰基氨基、-COR₁₀、-CO₂R₁₀或-A¹-A²-A³；或者R₁₃和R₁₄一起形成单环或多核环；或者R₁₃和R₁₄与R₁₅一起形成环烯基环、芳族环或杂芳族环；

R₁₅是卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰氧基、-N(R₁₀)₂，酰基氨基、芳烷基、硝基、酰硫基、甲酰胺、羧基、腈、-COR₁₀、-CO₂R₁₀、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)SO₂R₁₉、-N(R₁₀)C(O)N(R₁₉)₂、-N(R₁₀)(C(R₉)₂)_n-A¹-A²-A³、-(C(R₉)₂)_n-卤素、-CH₂O-杂环基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、甲硅烷氧基、硫醇、酰硫基、磷酸酯、甲硅烷基、硫烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氧基或者芳基磺酰氧基；或者R₁₅与R₁₃和R₁₄一起形成一种环烯基环、芳族环或杂芳族环；或者R₁或R₁₅独立地由式3b表示：

其中

R₁₆每次出现时独立地表示H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、酰硫基、甲酰胺、羧基、腈、-COR₁₀、-CO₂R₁₀、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)SO₂R₁₀或-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)₂；其中任何两个R₁₆的情况可以通过共价键连接而形成环；

Ar²每次出现时独立地表示具有6-14个环原子的单环或二环芳基；或具有5-14个环原子的单环或二环杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地是S、O或N；

X¹每次出现时独立地表示键、O、S、S(O)、S(O)₂、S(O)₃、氨基、烷基氨基二基、烷氧基二基、烷基二基、链烯基二基、炔基二基、酰氨基、羰基、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂或-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)₂；

X²每次出现时独立地表示H、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、酰硫基、甲酰胺、羧基、腈、-COR₁₀、-CO₂R₁₀、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)SO₂R₁₀、-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)₂或-CH₂O-杂环基；和

q每次出现时独立地表示1、2、3、4或5；

R₂和R₇独立地是H、羟基、烷基、卤素、烷氧基、芳氧基、酰氧基、甲硅烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、氢硫基、烷硫基、酰硫基、甲酰胺、羧基、磷酸酯、甲硅烷基、硫烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、腈、-COR、-CO₂R或-CH₂O-杂环基；或者R₂和R₇一起形成-OC(O)O-键或包含1至6个碳原子的任选地被取代的烷基键；或者R₇是与R₈结合的键；

R₃和R₆每次出现时各自独立地表示H、卤素、羟基、氨基、烷基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、甲硅烷氧基，烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基或芳烷基氨基；

R₄和R₅每次出现时各自独立地表示H、卤素、烷基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、甲硅烷氧基，烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基或芳烷基氨基；

R₈是支链或直链烷基、二环烷基、被芳烷基取代的杂环基或者具有式3c：

其中

p是0、1、2、3、4、5或6；和

R₁₇是芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、-N(R₁₈)₂、-OR₁₈或-CO₂R₁₀；其中R₁₈每次出现时独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、-A¹-A²-A³或-CR₉＝CR₉(C(R₉)₂)_nCR₉＝C(R₉)₂；或者两个R₁₈一起形成环；

R₉每次出现时独立地表示H或烷基；

R₁₀和R₁₁每次出现时各自独立地表示H、烷基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；

R₁₉每次出现时独立地表示H、烷基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-A¹-A²-A³；

A¹和A³每次出现时各自独立地表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；

A²每次出现时独立地表示O或是键；和

在式3所示化合物的任何立体中心上的立体化学构型是R构型、S构型或这些构型的混合物。

本发明另一方面涉及式4所示的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或水合物：

其中

Y是-C(R₉)₂-、-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NR₁₀)-；

X是O、S、-N(R₁₁)-、芳基或是键；

m是0、1、2、3、4、5或6；

n每次出现时独立地表示0、1、2、3、4、5或6；

R₁是烷基、芳烷基、杂芳烷基、具有式4a：

其中R₁₂每次出现时独立地表示H或烷基；其中任何两个R₁₂的情况可以被共价键连接；

Ar¹是具有6-14个环原子的单环或二环芳基；或具有5-14个环原子的单环或二环杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地是S、O或N；

W是键；或二价烷基、链烯基或炔基链；

Z是键、-(C(R₁₂)₂)_n-或-O(C(R₁₂)₂)_n-；

R₁₃和R₁₄独立地是H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、链烯基、炔基、氨基烷基、硫醇、硫烷基、甲硅烷基，硝基、腈、烷氧基、酰基、酰基氨基、-COR₁₀、-CO₂R₁₀或-A¹-A²-A³；或者R₁₃和R₁₄一起形成单环或多核环；或者R₁₃和R₁₄与R₁₅一起形成环烯基环、芳族环或杂芳族环；

R₁₅是卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰氧基、-N(R₁₀)₂，酰基氨基、芳烷基、硝基、酰硫基、甲酰胺、羧基、腈、-COR₁₀、-CO₂R₁₀、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)SO₂R₁₉、-N(R₁₀)C(O)N(R₁₉)₂、-N(R₁₀)(C(R₉)₂)_n-A¹-A²-A³、-(C(R₉)₂)_n-卤素、-CH₂O-杂环基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、甲硅烷氧基，硫醇、酰硫基、磷酸酯、甲硅烷基、硫烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；或者R₁₅与R₁₃和R₁₄一起形成环烯基环、芳族环或杂芳族环；或者R₁或R₁₅由式4b表示：

其中

R₁₆每次出现时独立地表示H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、酰硫基、甲酰胺、羧基、腈、-COR₁₀、-CO₂R₁₀、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)SO₂R₁₀或-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)₂；其中任何两个R₁₆的情况可以通过共价键连接而形成环；

Ar²每次出现时独立地表示具有6-14个环原子的单环或二环芳基；或具有5-14个环原子的单环或二环杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地是S、O或N；

X¹每次出现时独立地表示键、O、S、S(O)、S(O)₂、S(O)₃、氨基、烷基氨基二基、烷氧基二基、烷基二基、链烯基二基、炔基二基、酰氨基、羰基、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂或-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)₂；

X²每次出现时独立地表示H、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、酰硫基、甲酰胺、羧基、腈、-COR₁₀、-CO₂R₁₀、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)SO₂R₁₀、-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)₂或-CH₂O-杂环基；和

q每次出现时独立地表示1、2、3、4或5；

R₂和R₇独立地是羟基或烷氧基；

R₃、R₄和R₅是H；

R₆是甲基、乙基或丙基；

R₈是H、支链或直链烷基或链烯基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、与R₇结合的键、被芳烷基取代的杂环基或者具有式4c：

其中

p是0、1、2、3、4、5或6；和

R₁₇是芳基、环烷基、环烯基、杂环基、烷氧基、杂芳基、-OR₁₈、-SR₁₈、-N(R₁₈)₂、-N(R₁₀)CO₂-烷基、-CO₂R₁₀、-C(O)N(R₁₀)芳基或包含8-14个碳原子的多核环；其中R₁₈每次出现时独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、酰基、-A¹-A²-A³或-CR₉＝CR₉(C(R₉)₂)_nCR₉＝C(R₉)₂；或者两个R₁₈一起形成环；

R₉每次出现时独立地表示H或烷基；

R₁₀和R₁₁每次出现时各自独立地表示H、烷基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；

R₁₉每次出现时独立地表示H、烷基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-A¹-A²-A³；

A¹和A³每次出现时各自独立地表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；

A²每次出现时独立地表示O或是键；和

式4所示化合物的任何立体中心上的立体化学构型是R构型、S构型或这些构型的混合物。

本发明另一方面涉及式5所示的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或水合物：

其中：

Y是-C(R₉)₂-、-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NR₁₀)-；

X是O、S或-N(R₁₁)-；

m是0、1、2、3、4、5或6；

n每次出现时独立地表示0、1、2、3、4、5或6；

R₁是烷基、芳烷基、杂烷基或具有式5a或5b：

其中：

R₁₂每次出现时独立地表示H或烷基；其中任何两个R₁₂的情况可以被共价键连接；

Ar¹是具有6-14个环原子的单环或二环芳基；或具有5-14个环原子的单环或二环杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地是S、O或N；或者Ar¹如式5c所示：

其中，

T每次出现时独立地是H、卤素、支链或直链烷基、链烯基、烯丙基、烷氧基、芳基、芳烷基、羟基、氨基、氨基烷基、酰氨基、甲酰胺、环烷基、环烯烃、二环烷基、二环烯烃、环烷基烷基(cycloalkalky)、杂芳族基、杂芳烷基、杂环基、杂环烷基、卤代烷基、酯；羧酸、二芳基、二芳基醚、杂环取代的芳基，或者两个T一起形成芳族或非芳族的环；和

p是0、1、2、3或4；

W是键；或二价烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

Z是键；H；-SR；-S(O)₂R；-NRSO₂R；-S(O)R；-N(R)₂；-C(O)R；-CO₂R；-C(O)N(R)₂；-C(S)N(R)₂；-CH₂C(O)杂环基；-NRC(O)R；-NRCO₂R；-OC(O)N(R)₂；-NRC(O)(C(R₉)₂)_nN(R)₂；-NC(O)CH(R)₂；-C(＝NR)N(R)₂；-C(＝NR)R；羟基烷基；或单或二环芳基、杂芳基或杂环基；

其中：

R每次出现时独立地是H、支链或直链烷基、链烯基、烯丙基、烷氧基、卤代烷基、酰基、甲磺酸酯，甲苯磺酸酯、酯、-(C(R₉)₂)_nT、-CH((C(R₉)₂)_nT)₂或者两个R一起形成芳族或非芳族的环；

R₂和R₇独立地是H、羟基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基酯或甲酰胺；

R₃和R₆每次出现时各自独立地表示H、羟基或烷基；

R₄和R₅每次出现时各自独立地表示H或烷基；和

R₈是H、支链或直链烷基或链烯基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、支链或直链氨基烷基、或被芳烷基取代的杂环烷基；

R₉、R₁₀和R₁₁每次出现时独立地表示H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基；

前提是Ar¹、W和Z可以进一步被一个或多个选自卤素、酰氨基、烷氧基、醚、-NO₂、羟基、-NR₂或-CN中的基团所取代；

在适用的情况中，Ar¹、W和Z可以结合在相对于彼此而言的邻、间或对位上；和

式5所示化合物的任何立体中心上的立体化学构型是R构型、S构型或这些构型的混合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R₂是OH的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R₆是甲基或乙基和R₇是羟基的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中Y是-C(O)-、X是-N(R₁₁)-和R₈是二环烷基的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R₁具有式5a的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R₁具有式5a且其中R₁₂是H或甲基的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R₁具有式5a且其中Ar¹是苯环的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R₁具有式5a且其中W是键、-CH₂-或苯环的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R₁具有式5b且其中R₁₂是H或甲基的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中R₁具有式5b且其中n是4的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉其中R₁具有式5b和Z是N(R)₂的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及一些上述化合物，其中所述的化合物具有式5d或5e：

其中：

R₁具有式5f：

其中：

L是N或CR；和

W、Z、R₁₃、R₁₄、R₁₅和n的定义如上所述。

在某些实施方案中，本发明涉及其中L是CH、W是苯环和Z是-C(O)N(R)₂的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中L是CR、R是烷氧基、W是苯环和Z是-C(O)N(R)₂的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中L是COMe、W是苯环和Z是-C(O)N(R)₂的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中L是COEt、W是苯环和Z是-C(O)N(R)₂的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中L是COCH₂(环丙基)、W是苯环和Z是-C(O)N(R)₂的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中L是CH、W是苯环和Z是H的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中L是CH、W是-CH₂-和Z是-N(R)₂的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中L是CH、W是哌嗪环和Z是-C(S)N(R)₂的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中L是CH、W是哌嗪环和Z是-C(O)N(R)₂的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中L是CH、W是键和Z是N(R)₂的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中L是CH、W是键和Z是-NRCO₂R或-OC(O)N(R)₂的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及其中L是CH、W是键和Z是-NRC(O)(C(R₉)₂)_nN(R)₂的上述化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及式5g的化合物：

其中R₁是

本发明另一方面涉及选自以下的化合物：

本发明另一方面涉及一种包含上述式1、2、3、4或5的化合物和至少一种可药用的赋形剂的药物组合物。

本发明的方法

本发明一方面涉及一种治疗Bcl-介导的病症的方法，其包括的步骤有：

给需要其的患者使用治疗有效量上述式1、2、3、4或5的化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的Bcl-介导的病症是癌症或肿瘤性疾病。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的癌症或肿瘤性疾病选自急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、成髓细胞性、前髓细胞性、粒-单核细胞、单核细胞白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞(粒细胞)性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、真性红细胞增多症、何杰金氏病、非-何杰金氏病；多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、stadenocarcinoma、髓样癌(medullary)、癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯氏肿瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑脊膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、视神经细胞瘤和子宫内膜癌。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的癌症是滤泡性淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤、外膜细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、前列腺癌、乳癌、神经细胞瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、头颈癌或睾丸癌。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的癌症过度表达Bcl蛋白。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述癌症的生长和存活依赖于Bcl蛋白。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的Bcl蛋白是Bcl-2。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的Bcl蛋白是Bcl-xL。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的癌症表现出t(14；18)染色体易位。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的化合物被胃肠外给药。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的化合物被肌内、静脉内、皮下、口服、肺、鞘内、局部或鼻内给药。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的化合物被全身给药。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的患者是哺乳动物。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的患者是灵长目动物。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的患者是人。

另一方面，本发明涉及一种治疗Bcl-介导的病症的方法，其包括的步骤有：给需要其的患者联合使用治疗有效量化疗剂和治疗有效上述式1、2、3、4或5的化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的Bcl-介导的病症是癌症或肿瘤性疾病。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的癌症或肿瘤性疾病选自急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、成髓细胞性、前髓细胞性、粒-单核细胞、单核细胞、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞(粒细胞)性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、真性红细胞增多症、何杰金氏病、非-何杰金氏病；多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、stadenocarcinoma、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑脊膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、视神经细胞瘤和子宫内膜癌。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的癌症过度表达Bcl蛋白。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述癌症的生长和存活依赖于Bcl蛋白。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的Bcl蛋白是Bcl-2。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的Bcl蛋白是Bcl-xL。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的癌表现出t(14；18)染色体易位。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中式1、2、3、4或5化合物的数量为使得Bcl下游(client)蛋白的细胞水平降低的该类数量，并且所述化疗剂的数量为所述化疗剂可以有效抑制所述Bcl下游蛋白的该类数量。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的化合物被胃肠外给药。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的化合物被肌内、静脉内、皮下、口服、肺、鞘内、局部或鼻内给药。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的化合物被全身给药。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的患者是哺乳动物。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的患者是灵长目动物。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的患者是人。

药物组合物

在另一方面，本发明提供了包含治疗有效量的用一种或多种可药用载体(添加剂)和/或稀释剂配制的一种或多种上述化合物的可药用的药物组合物。如在下面详细讨论的那样，本发明的药物组合物可以被特定地制备为以固体或液体形式进行给药，包括这些适于下面应用的形式：(1)口服给药，例如，液体药剂(水性或非水性溶液或混悬液)、片剂，例如，这些目标在于用于颊、舌下和全身吸收的片剂、大药丸、粉末、颗粒、用于应用于舌的糊剂；(2)胃肠外给药，例如，通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射来进行给药，例如以无菌溶液或混悬液或缓释制剂的形式来进行给药；(3)局部应用，例如，以乳膏、软膏或控释贴剂或应用于皮肤的喷雾的形式来进行应用；(4)阴道内或直肠给药，例如以阴道栓、乳膏或泡沫的形式进行给药；(5)舌下给药；(6)眼给药；(7)经皮给药；(8)鼻给药；(9)肺给药；或(10)鞘内给药。

这里所用的短语“治疗有效量”指的是可有效在动物的至少一种细胞亚群中在可用于任何医学治疗的合理益处/风险比的情况下产生一些希望的治疗作用的化合物、物质或包含本发明化合物的组合物的数量。

这里所用的短语“可药用的”指的是在合理医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织进行接触而不会产生过量的毒性、刺激、变应性反应或其它问题或并发症的具有合理益处/风险比的这些化合物、物质、组合物和/或剂型。

这里所用的短语“可药用的载体”指的是可药用的物质、组合物或基质，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如，润滑剂、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)或在将主题化合物从一个器官或机体的一部分携带或转运到另一个器官或机体的另一部分时所涉及的溶剂包封物质。各载体在与该制剂的其它成分可相容的意义上必须是“可接受的”并且不会对患者产生损害。一些可作为可药用载体的物质的实例包括：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素以及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可豆脂和栓剂蜡类；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热源的水；(17)等渗的盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯类、聚碳酸酯类和/或聚酐类；和(22)用于药物制剂的其它无毒的可相容的物质。

如上所述，本发明化合物的某些实施方案可包含碱性官能团如氨基或烷基氢基，并且因此可以与可药用的酸形成可药用的盐。在这方面，术语“可药用的盐”指的是本发明化合物相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在给药基质或剂型制造过程中在原位进行制备，或者可以通过独立地将游离碱形式的本发明的精制化合物与适宜的有机或无机酸进行反应，并在随后的纯化中将由此形成的盐分离出来来进行制备。典型的盐包括氢溴化物、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、napthylate、甲磺酸盐、葡庚酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。(见，例如，Berge等人.(1977)“药用盐(Pharmaceutical Salts)”，J.Pharm.Sci66：1-19)。

所述化合物可药用的盐包括所述化合物常规无毒的盐或季铵盐，例如，得自无毒有机酸或无机酸的盐。例如，该类常规无毒的盐包括这些得自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；和由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸(salicyclic)、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、异硫羰(isothionic)酸等制得的盐。

在另一些情况中，本发明的化合物可包含一个或多个酸性官能团，并且因此可以与可药用的碱形成可药用的盐。在这些情况中术语“可药用的盐”指的是本发明化合物相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在给药基质中或者在剂型制备过程中在原位进行制备，或者可以通过独立地将游离酸形式的精制化合物与适宜的碱如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、氨、可药用的有机伯、仲或叔胺进行反应来进行制备。典型的碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。用于形成碱加成盐的典型的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(见，例如，Berge等人，同上)

在所述的组合物中还可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂、防腐剂和抗氧剂。

可药用抗氧剂的实例包括：(1)水溶性抗氧剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁羟基茴香醚(BHA)、丁羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。

本发明的制剂包括这些适用于口服、鼻、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外给药的制剂。这些制剂可以方便地以单位剂型的形式存在并且可以以药学领域众所周知的任何方法来进行制备。可以与载体物质结合从而制得一种单一剂型的活性成分的数量将取决于被治疗的主体、特定的给药方式。可以与载体物质结合从而制得一种单一剂型的活性成分的数量通常为所述化合物可以产生治疗作用的数量。一般而言，一百分比位单位，这些数量的范围为约0.1％至约99％的活性成分，优选地为约5％至约70％，最优选地为约10％至约30％。

在某些实施方案中，本发明的制剂包含选自环糊精、纤维素、脂质体、成胶团剂(例如胆汁酸)、聚合物载体(例如聚酯和聚酐类物质)的赋形剂；和本发明的化合物。在某些实施方案中，上述制剂可以提供可口服生物利用的本发明的化合物。

制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与所述的载体和任选的一种或多种辅助成分缔合的步骤。一般而言，这些制剂是通过将本发明的化合物与液体载体或分割得很细的固体载体或液体载体和分割得很细的固体载体均匀、密切混合，然后，如果需要的话，将该产品成型来进行制备的。

适用于口服给药的本发明的制剂可以为胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用进行了矫味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末、颗粒或位于水性或非水性液体中的溶液或混悬液、水包油或油包水乳剂、酏剂或糖浆、软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油、蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等形式，其各自包含预定数量本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以以大丸剂、干药糖剂或糊剂的形式进行给药。

在本发明用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末、颗粒、trouches等)的情况中，将所述的活性成分与一种或多种可药用载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下面物质中的任何一种进行混合：(1)填充剂或膨胀剂如淀粉类物质、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物和表面活性剂，如波洛沙姆和月桂基硫酸钠；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，如高岭土和皂土；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸以及其混合物；(10)着色剂；和(11)控制释放的物质，如交联聚维酮或乙基纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，所述的药物组合物还可包含缓冲剂。使用诸如乳糖(lactose)或乳糖类(milk sugars)以及高分子量聚乙二醇酯等等之类的赋形剂，相似类型的固体组合物也可以被用作软和硬壳明胶胶囊中的填充剂。

片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起进行压缩或模塑来进行制备。压缩片可以用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来进行制备。模塑片可以通过在适宜的机器中对用惰性稀释剂润湿了的粉状化合物的混合物进行模塑来进行制备。

本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型，如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒可以任选地在上面划有刻痕或者可以用包衣和壳如肠包衣和药物制剂领域众所周知的其它包衣来对其进行制备。其还可以被制备为可以提供其中活性成分的缓慢或受控释放的形式，例如可以用用于提供所需释放性的各种比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球来进行制备。其可以被制备为用于迅速释放的形式，例如，可以为冷冻干燥形式。例如可以通过用截留细菌的滤器进行过滤或者向在使用前可以被溶解于无菌水或其它一些可注射无菌基质中的无菌固体组合物形式中混入灭菌剂来对其进行灭菌。这些组合物还可以任选地包含遮光剂并且可以被制备为仅或者优选地在胃肠道的某些部分任选地以延迟方式释放所述的活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。所述的活性成分还可以为微囊包封形式，如果适宜的话，其可以具有一种或多种上述赋形剂。

用于本发明化合物口服给药的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除所述的活性成分外，该液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯以及其混合物。

除惰性稀释剂外，该口服组合物还包含助剂，如润湿剂、乳化剂和混悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、香味剂和防腐剂。

除所述的活性化合物外，该混悬液还可以包含混悬剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯类、微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂土、琼脂和黄蓍胶以及其混合物。

本发明用于直肠或阴道给药的药物组合物的制剂可以以栓剂的形式存在，其可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种适宜的无刺激性的赋形剂或载体混合到一起来进行制备，所述的赋形剂或载体包括例如可可豆脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且其在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此，其将在直肠或阴道腔内熔化，从而释放出所述的活性化合物。

适于阴道给药的本发明的制剂还包括阴道栓、塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或包含本领域已知适宜的该类载体的喷雾制剂。

用于本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括粉末、喷雾、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与可药用的载体、防腐剂、缓冲剂或可能需要的抛射剂混合到一起。

所述的软膏、糊剂、乳膏和凝胶除本发明的活性成分外，还可以包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮类、皂土类、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。

除本发明的化合物外，粉末和喷雾还可以包含赋形剂，如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾还可以包含常规抛射剂如氯氟烃类和未被取代的挥发性烃类，如丁烷和丙烷。

经皮贴剂具有可以使本发明化合物受控地传递给机体的另外的优点。该类剂型可以通过将所述化合物溶解或分散于适宜的介质中来进行制备。还可以用促吸收剂来增加所述化合物通过皮肤的通量。可以通过提供一种控速膜或者将所述的化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制该类流通的速率。

眼用制剂、眼用软膏、粉末、溶液等也在本发明的范围之内。

适于胃肠外给药的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物和一种或多种可药用的无菌的等渗的水性或非水性溶液、分散体、混悬液或乳剂，或者可以为可以就在使用前被复制到可注射的无菌溶液或分散体中的无菌粉末，其可以包含糖类、醇类、抗氧剂、缓冲剂、制菌剂、可以使得所述制剂与所需领受者的血液等渗的溶质或混悬剂或增稠剂。

可用于本发明药物组合物的适宜的水性或非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其适宜的混合物、植物油如橄榄油、可注射的有机酯类，如油酸乙酯。例如可以通过使用包衣材料如卵磷脂或者在分散体的情况中通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适宜的流动性。

这些组合物还可以包含一些助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌和抗真菌剂如尼泊金酯(paraben)、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保可以防止微生物对所述化合物的影响。还希望在所述的组合物中包含等渗剂，如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来延长所述的可注射药物形式的吸收。

在一些情况中，为了延长药物的作用，希望减缓得自皮下或肌内注射的药物的吸收。其可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体混悬液来实现。药物的吸收速率将取决于其溶出速率，而溶出速率又取决于晶体大小和晶形。或者，可以通过将药物溶解或混悬于油性基质中来延迟胃肠外给药的药物形式的吸收。

可注射的储库形式可以通过形成所述化合物位于可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊基体来进行制备。根据药物与聚合物的比例以及所用特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的储库制剂也可以通过将所述的药物包埋于可以与机体组织相容的脂质体或微乳中来进行制备。

当本发明的化合物作为药物被给药于人和动物时，其可以以其本身的形式或者包含例如0.1至99％(更优选10至30％)活性成分并且还包含可药用载体的药物组合物的形式进行给药。

本发明的制剂可以被口服、胃肠外、局部或直肠给药。其当然是以适于各给药途径的形式被给药的。例如，其可以以片剂或胶囊形式被给药、以注射剂、吸入剂、眼用洗剂、软膏、栓剂等形式进行给药、通过注射、输入或吸入被给药；以洗剂或软膏形式被局部给药；和以栓剂形式被直肠给药。优选口服给药。

这里所用的短语“胃肠外给药”和“胃肠外给予”指的是除肠内和局部给药方式之外的给药方式，通常是通过注射进行给药，并且非限制性地包括静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输入。

这里所用的短语“全身给药”、“全身给予”、“外周给药”和“外周给予”指的是将化合物、药物或其它物质除直接给药于中枢神经系统之外的给药，从而使得所述的物质进入患者的循环并且因此进行代谢和其它相似过程，例如，皮下给药。

可以用任何适宜的给药途径将这些化合物给药于人和其它动物来进行治疗，所述的给药途径包括口服、鼻(例如以喷雾形式进行给药)、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和包括颊和舌下给药在内的局部给药(例如以粉末、软膏或滴剂形式进行给药)。

不管所选择的给药途径是什么，可以用本领域技术人员已知的常规方法将可以以适宜的水合物形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物制备成可药用的剂型。

可以改变本发明组合物中活性成分的实际剂量水平，从而获得对于特定治疗患者、组合物和给药方式而言的可有效达到所需治疗响应但不会对患者产生毒性的活性成分数量。

所选择的剂量水平当然将取决于许多因素，包括所用本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所用特定化合物的排泄和代谢速率、吸收速率和程度、治疗的持续时间、与所用特定化合物联用的其它药物、化合物和/或物质、被治疗患者的年龄、性别、体重、情况、一般健康和之前的医疗史以及医学领域众所周知的相似因素。

具有本领域普通技能的医师和兽医可以容易地确定并开出所需药物组合物的有效量。例如，所述的医师或兽医可以在低于获得所需治疗作用所需剂量的剂量水平上开始进行被用于药物组合物中的本发明化合物的给药，然后逐渐增加其剂量直至获得所需的作用。

一般而言，本发明化合物适宜的日剂量将是可有效产生治疗作用的最低剂量的化合物数量。该类有效剂量通常将取决于上述因素。当用于所示的镇痛作用时，本发明化合物口服、静脉内、静脉内、脑室内和皮下给药于患者的剂量通常为约0.0001至约100mg/kg体重/天。

如果需要的话，可以通过在一天中，以适宜的时间间隔独立给予二、三、四、五、六或多个亚剂量来给予所述活性化合物的有效日剂量，任选以单位剂型给药。优选的给药是每天给药一次。

虽然本发明的化合物可以被单独给药，但是所述的化合物优选地以药物制剂(组合物)的形式来进行给药。

可以用与其它药物相似的人或兽医药物中常用的任何常规方法来将本发明的化合物制备成用于进行给药的形式。

本发明另一方面提供了如上所述那样用一种或多种可药用载体(添加剂)和/或稀释剂进行配制的包含治疗有效量的一种或多种所述化合物的可药用组合物。如下面详细描述的那样，本发明的药物组合物可特定地被配制为用于以固体或液体形式进行给药的形式，包括这些适用于下面应用的形式：(1)口服给药，例如，液体制剂(水性或非水性溶液或混悬液)、片剂、大丸剂、粉末、颗粒、用于应用于舌的糊剂；(2)胃肠外给药，例如，通过皮下、肌内或静脉内注射来进行给药，例如，以无菌溶液或混悬液的形式进行给药；(3)局部应用，例如，以乳膏、软膏或喷雾的形式被应用于皮肤、肺或粘膜上；或(4)阴道内或直肠内给药，例如，以阴道栓、乳膏或泡沫形式进行给药；(5)舌下或颊给药；(6)眼睛给药；(7)经皮给药；或(8)鼻给药。

术语“治疗”还包括预防、治疗和治愈。

接受这种治疗的患者是任何需要的动物，包括灵长目动物，特别是人，并且还包括其它哺乳动物，如马、牛、猪和羊；以及一般的家禽和宠物。

本发明的化合物可以以其本身的形式进行给药或者可以与可药用的载体混合在一起进行给药并且还可以与抗微生物剂如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖甙类和糖肽类联合给药。因此，联合治疗包括所述化合物以当随后进行给药时第一次被给药物质的治疗作用未完全消失的该类方式进行的相继、同时和独立给药。

优选地通过制备一种包含有效量所述活性化合物的适宜的饲料预混合物并将该预混合物混入到全部定粮中来完成本发明活性化合物向动物饲料中的添加。

或者，可以将包含所述活性成分的中间体浓缩物或饲料添加物混入到饲料中。在参考书(如“动物营养应用(Applied Animal Nutrition)”，W.H.Freedman和CO.，San Francisco，U.S.A.，1969或“家畜饲料和喂养(Livestock Feeds and Feeding)”O and B books，Corvallis，Ore.，U.S.A.，1977)中描述了制备该类饲料预混合物和完全定粮并将将其进行应用的方法。

胶团

最近，药学工业引入了微乳化技术来改善一些亲脂性(水不溶性)药物的生物利用度。其实例包括Trimetrine(Dordunoo，S.K.，等人，DrugDevelopment and Industrial Pharmacy，17(12)，1685-1713，1991和REV5901(Sheen，P.C，等人.，J Pharm Sci 80(7)，712-714，1991)。其中，微乳化通过优先直接吸收到淋巴系统而不是进入到循环系统中而避开了肝脏并阻止了化合物在肝胆循环中的破坏，从而提高了生物利用度。

虽然可以使用所有适宜的两亲性载体，但是目前优选的载体通常是这些具有Generally-Recognized-as-Safe(GRAS)地位的载体，并且其既可以稳定本发明的化合物，同时又可以在后面的阶段当所述的溶液与复杂的水相(如人胃肠道中的水相)接触时将其微乳化。满足这些要求的两亲性成分通常具有2-20的HLB(亲水亲油平衡)值，并且其结构包含C6-C20直链脂族基团。其实例有聚乙二醇化脂肪酸甘油酯和聚乙二醇。

特别是可使用可以通过商业途径获得的两亲性载体，包括Gelucire-系列、Labrafil、Labrasol或Lauroglycol(其都是由Gattefosse Corporation，Saint Priest，法国制造和销售的)、PEG-单-油酸酯、PEG-二-油酸酯、PEG-单-月桂酸酯和二-月桂酸酯、卵磷脂、聚山梨醇酯80等(由USA和世界许多公司制造和销售)。

聚合物

适用于本发明的亲水性聚合物是这些易溶于水的聚合物，其可以被共价连接到成囊泡脂质上，并且其在体内可以被耐受，不会产生毒性作用(即，是生物可相容的)。适宜的聚合物包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(也被称为聚丙交酯)、聚乙醇酸(也被称为聚乙交酯)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物和聚乙烯醇。优选的聚合物是这些分子量为约100或120道尔顿至高达约5,000或10,000道尔顿、更优选约300道尔顿至约5,000道尔顿的聚合物。在一个特别优选的实施方案中，所述的聚合物分子量为约100至约5,000道尔顿、更优选约300至约5,000道尔顿的聚乙二醇。在一个特别优选的实施方案中，所述的聚合物是750道尔顿的聚乙二醇(PEG(750))。这些聚合物也可以通过其中的单体数来进行定义；本发明一个优选的实施方案利用至少约三个单体的聚合物，如由三个单体组成的PEG聚合物(约150道尔顿)。

适用于本发明应用的其它亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基噁唑啉(polymethoxazoline)、聚乙基噁唑啉(polyethyloxazoline)、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺和衍生化纤维素，如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。

在某些实施方案中，本发明的制剂包含选自聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯类、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯聚合物、聚丙交酯类、聚硅氧烷、聚尿烷以及其共聚物、纤维素、聚丙烯类、聚乙烯类、聚苯乙烯、乳酸和乙醇酸的聚合物、聚酸酐、聚(原酸)酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯/己内酯)、多糖、蛋白、聚透明质酸类、聚氰基丙烯酸酯类以及其掺合物、混合物或共聚物的生物可相容的聚合物。

环糊精

环糊精是由6、7或8个葡萄糖单元组成的环状低聚糖，用希腊字母分别将其称为α、β或γ环糊精。具有低于6个葡萄糖单元的环糊精还是未知的。所述的葡萄糖单元通过α-1，4-糖苷键进行连接。因为所述糖单元具有椅式构象，所以所有的仲羟基(位于C-2，C-3)都位于该环的同一侧，而所有位于C6-上的伯羟基都位于另一侧。因此，其外面是亲水性的，从而使得环糊精是水溶性的，相反，因为内衬C-3和C-5原子的氢和醚样-氧，所以环糊精的腔是疏水性的。这些基体架使得其可以络合许多相对疏水的化合物，包括例如甾族化合物如17β-雌二醇(见，例如，van Uden等人.PlantCell Tiss.Org.Cult.38：1-3-113(1994))。通过Van der Waals相互作用和形成氢键来发生络合作用。环糊精化学的全面综述可参见Wenz，Agnew.Chem.In.Ed.Engl.，33：803-822(1994)。

环糊精衍生物的物理-化学性质强烈依赖于取代的种类和程度。例如，其在水中的溶解度范围为不溶(例如，三乙酰基-β-环糊精)至147％溶解(w/v)(G-2-β-环糊精)。此外，其还可溶解于许多有机溶剂中。环糊精的性质使得能通过增加或降低其溶解度来控制许多制剂组分的溶解度。

已经对许多环糊精以及其制备方法进行了描述。例如，Parmeter(I)，等人(US 3,453,259)和Gramera，等人(US 3,459,731)对电中性的环糊精进行了描述。其它衍生物包括具有阳离子性质的环糊精[Parmeter(II)，US3,453,257]、不溶性交联环糊精(Solms，US 3,420,788)和具有阴离子性质的环糊精[Parmeter(III)，US 3,426,011]。在具有阴离子性质的环糊精衍生物中，已经将羧酸、亚磷酸、三价膦酸(phosphinous acids)、膦酸、磷酸、硫代膦酸、硫代亚磺酸和磺酸附加到母体环糊精上[见Parmeter(III)，同上]。此外，Stella，等人(US 5,134,127)也已经对磺基烷基醚环糊精衍生物进行了描述。

脂质体

脂质体由至少一个围绕着水性内室的脂质双层膜所组成。可以用膜的类型和大小来对脂质体的特性进行描述。小单层脂囊(SUVs)具有单层膜并且直径通常为0.02至0.05μm；大单层脂囊(LUVS)通常大于0.05μm。寡层(Oligolamellar)大脂囊和多层脂囊具有多层通常同心的膜并且通常大于0.1μm。具有一些非同心膜的脂质体，即一些被包含于较大脂囊中的较小的脂囊被称为多泡脂囊。

本发明一方面涉及包含含有本发明化合物的脂质体的制剂，其中所述脂质体膜被配制为可以提供携带能力增强的脂质体。此外，本发明的化合物还可以被包含于脂质体的脂质体双层中或者被吸附于脂质体的脂质体双层上。本发明的化合物可以与脂类表面活性剂聚集到一起并被携带于脂质体的内部空间中；在这些情况中，所述的脂质体膜被制备为可以抵抗活性剂-表面活性剂聚集体的破坏作用。

根据本发明的一个实施方案，脂质体的脂质双分子层包含用聚乙二醇(PEG)衍生的脂质，使PEG链从所述脂质双分子层的内表面延伸到脂质体所包封的内部空间中，并从脂质体双分子层的外部延伸到周围环境中。

被包含于本发明脂质体中的活性剂为溶解形式。表面活性剂和活性剂的聚集体(如包含感兴趣活性剂的乳剂或胶团)可以被捕获到本发明脂质体的内部空间中。表面活性剂起分散和溶解活性剂的作用，并且可以选自任何适宜的脂族、脂环族或芳族表面活性剂，非限制性地包括各种链长度的(例如，约C14至约C20)生物可相容的溶血磷脂酰胆碱(LPCs)。因为可以抑制胶团/膜融合并且向表面活性剂分子中加入聚合物降低了表面活性剂的CMC并有助于胶团形成，所以也可以用聚合物衍生的脂质如PEG-脂质来形成胶团。优选表面活性剂的CMCs位于微摩尔范围内；可以用具有较高CMC的表面活性剂来制备被捕获到本发明脂质体中的胶团，但是，胶团表面活性剂单体可能会影响脂质体双分子层的稳定性并且可能是设计具有所需稳定性脂质体时需要考虑的因素。

本发明的脂质体可以用现有技术中已知的许多技术中的任何一种来进行制备。见，例如，US 4,235,871；公开的PCT申请WO 96/14057；新RRC，脂质体：一种实践方法(New RRC，Liposomes：A practical approach)，IRLPress，Oxford(1990)，.第33-104页；Lasic DD，脂质体，从物理学到应用(LasicDD，Liposomes from physics to applications)，Elsevier Science PublishersBV，Amsterdam，1993。

例如，本发明的脂质体可以通过使被亲水性聚合物衍生的脂质扩散到预先形成的脂质体中(例如通过将预先形成的脂质体与由聚合物接枝的脂质组成的胶团在相当于该被衍生的脂质在脂质体中所需的最终摩尔百分比的脂质浓度下进行接触来进行扩散)来进行制备。包含亲水性聚合物的脂质体还可以通过匀化、脂质域水合(lipid-field hydration)或挤出技术来形成，这些技术在现有技术中都是已知的。

在本发明的一个方面，所述的脂质体被制备为在所选择的粒度范围具有基本均匀的大小。一种有效的筛分方法包括挤压脂质体的水性混悬液通过一系列具有所选择的均匀孔径的聚碳酸酯膜；所述膜的孔径将大概相当于被挤压通过该膜制得的脂质体的最大尺度。见例如，US 4,737,323(1988年4月12日)。

释放改性剂

本发明制剂的释放特性取决于包封材料、被包封药物的浓度以及存在的释放改性剂。例如，释放可以被处理为pH依赖性的，例如，可以用仅在低pH如胃中的pH下进行释放或仅在高pH如小肠中的pH下进行释放的pH敏感性包衣来进行处理。可以用肠包衣来阻止释放，使其直至通过胃后才发生释放。可以用被包封于不同材料中的氨腈的多层包衣或混合物来获得在胃中的初始释放，然后获得随后在小肠中进行的释放。还可以通过包埋盐或致孔剂来对释放进行控制，所述的盐或致孔剂可增加水的吸收或药物通过从胶囊进行扩散而进行的释放。还可以用可改变药物溶解度的赋形剂来控制释放速率。还可以混入可增强基质的降解或从基质中释放的物质。根据所述的化合物，其可以被加入到药物中、以独立相的形式被加入(即以微粒形式被加入)或者可以一起被溶解于所述的聚合物相中。在所有情况中，其数量应当为0.1至30％(w/w聚合物)。降解增强剂的种类包括无机盐(如硫酸铵和氯化铵)、有机酸(如柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸)、无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸锌和氢氧化锌)、有机碱(如硫酸鱼精蛋白、精胺、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)以及表面活性剂如Tween

和Pluronic。为所述基质增加微观构造的致孔剂(即水溶性化合物，如无机盐和糖类)是以微粒的形式被加入的。其范围应当为1至30％(w/w聚合物)。

还可以通过改变颗粒在肠中的停留时间来控制吸收。例如，这一点可以通过用粘膜粘附性聚合物对所述的颗粒进行包衣或选择其作为包封材料来实现。其实例包括具有游离羧基的大多数聚合物，如壳聚糖、纤维素，并且尤其是聚丙烯酸酯(这里所用的聚丙烯酸酯指的是包括丙烯酸酯基团和进行了修饰的丙烯酸酯基团，如氰基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物)。

                        例证

通过参考下面的实施例，可以更容易地理解现在进行了一般性描述的本发明，这些实施例仅仅是为了对本发明的某些方面和实施方案进行说明，并不是要用其对本发明来进行限制。

                       实施例1

                    苄基羟胺的合成

向4-碘苯甲醛(0.025mmol)在MeOH/THF(40mL，3∶1)中的溶液中加入NH₂OH·HCl的水溶液(10mL)。用6N KOH将其pH调至9。将该反应在室温下搅拌2小时并向其中加入NaCNBH₃(1.5g，0.025mmol)，然后加入甲橙晶体。将该溶液酸化至其pH为2并在该反应进行期间通过加入1N HCl维持所得的红宝石红色。在2小时后，再向其中加入一份NaCNBH₃(1.5g，0.025mmol)。将该混合物搅拌14小时，这时，蒸发掉2/3的溶剂并通过加入6N KOH水溶液使其pH升至9-10。将这种混合物用CH₂Cl₂(3×100mL)进行萃取。将有机层合并，用水然后用盐水进行洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并将其真空蒸发，得到米白色固体形式的1(5.7g，91％)。

                        实施例2

羟基胺2是根据实施例1所述的方法用3-碘苯甲醛代替4-碘苯甲醛来进行合成的，以90％的收率获得了所需的产物。

                        实施例3

羟基胺3是根据实施例1所述的方法用2-碘苯甲醛代替4-碘苯甲醛来进行合成的，以85％的收率获得了所需的产物。

                        实施例4

      用于[3+2]环加成的氮酸(nitrone acid)的合成

(Keirs，D.；Overton，K.Heterocycles 1989，28，841-848)在氮气下，向N-(4-碘苄基)羟基胺(10g，42.5mmol)在CH₂Cl₂(200mL)中的混悬液中加入乙醛酸单水合物(4.7g，51.1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌24小时。将该反应混合物用水(2×200mL)、盐水进行洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将其真空浓缩。向该淡黄色固体中加入Et₂O(50mL)，对该混悬液进行滴定并对其进行过滤，得到奶油色固体形式的4。将母液真空浓缩，将固体用Et₂O进行洗涤，然后对其进行过滤，得到4(11.8g，收率为93％)。

                      实施例5

氮酸5是根据实施例4所述的方法用N-(3-碘苄基)羟基胺代替N-(4-碘苄基)羟基胺来进行合成的，以90％的收率获得了所需的产物。

                      实施例6

氮酸6是根据实施例4所述的方法用N-(2-碘苄基)羟基胺代替N-(4-碘苄基)羟基胺来进行合成的，以90％的收率获得了所需的产物。

                      实施例7

         用于[3+2]环加成的氮甲酸甲酯的合成

向N-(4-碘苄基)羟基胺(16g，64mmol)在苯(320mL)中的溶液中加入乙醛酸甲酯(6.8g，80mmol)。用Dean Stark汽水分离器将该混合物加热至120℃达3小时。将该溶液冷却至室温并将溶剂真空浓缩，得到黄色固体形式的7(19.1g，93％)。

                       实施例8

氮酸甲酯(nitrone methyl ester)8是根据实施例7所述的方法用N-(3-碘苄基)羟基胺代替N-(4-碘苄基)羟基胺来进行合成的，以85％的收率获得了所需的产物。

                       实施例9

氮酸甲酯9是根据实施例7所述的方法用N-(2-碘苄基)羟基胺代替N-(4-碘苄基)羟基胺来进行合成的，以90％的收率获得了所需的产物。

                       实施例10

                   亲偶极性物质的合成

部分A

在0℃下，向TBSCl(215g，1.43mol)在CH₂Cl₂(1.2L)中的溶液中加入咪唑(97g，1.43mol)。向其中滴加炔丙醇(83mL，1.43mol)并使该混悬液加温至室温并将其搅拌60分钟。通过加入水(500mL)将该反应淬熄。将该混合物真空浓缩并将残余物用己烷(3×500mL)进行萃取。将有机萃取物合并，并用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将其真空浓缩，得到一种油状物，通过蒸馏(70℃/～10mm Hg)对其进行纯化，得到所需的产物(179g，74％)。

部分B

在-78℃下，向叔-丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(新蒸馏的，27g，0.16mol)在THF(300mL)中的溶液中加入正-BuLi(119mL 1.6M己烷溶液，0.19mol)。在15分钟后，向其中加入乙醛(10mL，0.19mol)。将该反应混合物搅拌30分钟，并用5％(m/v)NH₄Cl水溶液(50mL)和水(100mL)将其淬熄。在真空下蒸发掉一半体积的THF并将该混合物倾倒到水(150mL)中。将这种混合物用己烷(3×200mL)和Et₂O(100mL)进行萃取。将所合并的萃取物干燥(Mg₂SO₄)并将其真空浓缩。通过蒸馏(115℃/1mm Hg(浴温155℃)对该粗品进行纯化，得到所述的产物(30g，88％)。

部分C

将脂酶CA{被固定在大孔丙烯酰基树脂上的Candida Antarctica，Sigma 1-4777 Lot 11K127}(1g)加入到炔丙醇(10g，0.47mol)和乙酸乙烯酯(129mL，0.14mol)在环己烷(380mL)中的混合物中。将该反应混合物搅拌48小时，然后过滤并将树脂用EtOAc(50mL)进行洗涤。将滤液和清洗液合并并将其真空浓缩。将该粗品物质用柱色谱进行纯化(己烷/EtOAc，95∶5至80∶20)，得到5.3g的所述醇和6.5g的所述乙酸酯(93％ee)。

部分D

向进行着搅拌的乙酸炔丙酯(60g，0.23mmol)在EtOAc(700mL)中的溶液中加入喹啉(30mL)和Lindlar cat.(6g)并将其放置在H₂气氛下。在9小时后，将该反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将该粗品用柱色谱进行纯化(己烷/EtOAc 95∶5)，得到所需的产物(57.5g，97％)。

部分E

在-78℃下，向进行着搅拌的乙酸烯丙酯(allylic acetate)(50g，0.19mol)在CH₂Cl₂(400mL)中的溶液中加入DIBAL-H(426mL 1M庚烷溶液，0.43mol)。在15分钟后，将该反应用Et₂O(400mL)稀释并用盐水(150mL)淬熄。将该反应混合物加温至室温并将其再搅拌2小时。将该反应混合物干燥(MgSO₄)，过滤并将其真空浓缩。将该粗品混合物用柱色谱进行纯化(己烷/EtoAc，80∶20)，得到(41g)所需的产物。

                       实施例11

在0℃下，向进行着搅拌的烯丙醇(allylic alcohol)(40g，0.19mol)在吡啶(400mL)和CH₂Cl₂(100mL)中的溶液中加入Fmoc-Cl(62g)。将该反应加温至室温，再搅拌30分钟，然后将其用水(500mL)淬熄。进行层分离并将水相用Et₂O(2×200mL)进行萃取，将所合并的萃取物用CuSO₄(aq)水、盐水进行洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将其真空浓缩，得到Fmoc-保护的醇。在不进行纯化的情况下用该粗品物质进行下一步。

将该粗品(35g)放置在一个塑料瓶中，向其中加入THF(100mL)，然后向其中加入HF-吡啶(HF-Py(7.7mL)/吡啶(15.4mL)/THF(76.9mL)。将该反应混合物在室温下放置4小时，然后将其用TMSOMe处理60分钟，然后将其倾倒到水(500mL)中。进行层分离并将水相用Et₂O(3×200mL)进行萃取。收集有机萃取物并用NaHCO₃水溶液、盐水对其进行洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将其真空浓缩，得到烯丙醇粗品。将该粗品物质用柱色谱进行纯化，得到14.4g所需的产物。

                       实施例12

部分A

移动部分A下的酯结构

将二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基乙酸甲酯(28g，0.1mmol)和18-冠(醚)-6(132g，0.50mmol)在THF(2L)中的溶液在氮气下冷却至-78℃。向该进行了冷却的溶液中加入0.6M二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾在甲苯(20g，0.1mmol)中的溶液。然后，向其中加入(S)-2-(四氢吡喃氧基)丙醛(在J.Chem.Soc，Perkin.Trans.1，1994，2791中描述了其合成)(16g，0.1mmol)并将所得的混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后，向其中加入饱和氯化铵并用Et₂O(3×500mL)对产物进行萃取。将该醚萃取物合并，用硫酸钠干燥，过滤并将其真空浓缩。通过硅胶色谱对该粗品物质进行纯化，得到13.5g产物。

部分B

将4(S)-(四氢-吡喃-2-氧基)-戊-2-烯酸甲酯(10g，46.7mmol)用DIBAL-H根据J.Chem.Soc，Perkin.Trans.1 1994，2791中所述的方法进行还原，以88％的收率得到4(S)-(四氢-吡喃-2-氧基)-戊-2-烯-1-醇。

部分C

向4(S)-(四氢-吡喃-2-氧基)-戊-2-烯-1-醇(4.0g，22mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入咪唑(缓慢加入)(3.66g，53.5mmol)，然后向其中加入TBSCl(1.2eq.，3.89g，25.8mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌4小时，用水(20mL)将其淬熄并用Et₂O(3×10mL)对其进行萃取。将所合并的有机萃取物用水(5×50mL)、盐水(1×50mL)进行洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将其真空浓缩。将该油状物用柱色谱进行纯化(2∶1己烷/EtOAc)，得到无色油状物形式的所需的TBDMS醚(5.9g，92％)。

部分D

根据Tetrahedron Letters 1984，25，663中所述的方法从叔丁基-二甲基-[4(S)-(四氢-吡喃-2-氧基)-戊-2-烯氧基]-硅烷(10g，33mmol)上除去THP保护基团，以83％的收率得到所述产物。

                        实施例13

部分A

向5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-戊-3-烯-2(S)-醇(3.95g，18.3mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中加入FmocCl(6.14g，23.7mmol，1.3eq.)。将该反应混合物在室温下搅拌一整夜。将该反应混合物缓慢用水(20mL)淬熄并用Et₂O(3×15mL)对其进行萃取。将所合并的有机萃取物用水(3×50mL)、5％KH₂PO₄(3×50mL)和盐水(1×50mL)对其进行洗涤，用MgSO₄进行干燥并对其进行过滤。浓缩并用柱色谱对其进行纯化，得到6.98g(87％)淡黄色油状物。

部分B

向在塑料Wharton管中的碳酸4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-甲基-丁基-2(S)-烯基酯9H-芴-9-基甲酯(700mg，1.60mmol)在Et₂O(5mL)中的溶液中分6份缓慢加入HF/吡啶(70％HF在吡啶中的溶液，6mL)。用TLC对该反应进行监测。当反应完全时，用冰浴将该混合物冷却至0℃，然后用TMSOMe(10mL)将其淬熄。将该反应混合物搅拌30分钟，同时将其加温至环境温度。将该反应混合物倾倒到水(50mL)中，进行层分离并将水层用Et₂O(3×15mL)进行萃取。将所合并的有机萃取物用水(3×30mL)、5％KH₂PO₄(3×30mL)、盐水(1×30mL)进行洗涤，干燥(Na₂SO₄)并对其进行过滤。浓缩并用柱色谱对其进行纯化，得到471mg(91％)澄清的无色油状物。

                         实施例14

                 用于[3+2]环加成的一般操作

方法1

向氮羧酸4(nitronecaboxylic acid)(1.4g，3.1mmol)在CH₂Cl₂中的溶液中加入烯丙醇11(1.0g，3.1mmol)、HATU(2.0g，6mmol)和DMAP(0.56g，4.6mmol)。将该溶液在冰浴上冷却并将其搅拌1.0小时。在15分钟内向其中滴加二异丙基乙基胺(0.44g，0.6mL，4.6mmol)并将该反应在0℃下搅拌1小时。将该溶液用CH₂Cl₂-5％ NaHCO₃(300mL，1∶1)稀释并将水层用CH₂Cl₂(2×125mL)进行萃取。将所合并的有机萃取物合并并用水(200mL)进行洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将其真空浓缩，得到残余物。将该残余物混悬于THF(10mL)中，向其中加入二异丙基乙基胺(0.12g，0.167mL，1mmol)并将该溶液在回流下加热1小时，冷却至室温并将其真空浓缩。将该残余物吸收于THF(8mL)中，向其中加入1.33g Amberlyst-15并将该混合物在70℃下加热2小时。再次将该溶液冷却，过滤并将其真空浓缩。将该粗品物质用闪柱色谱进行纯化，以59％的收率得到所需的产物。

方法2

向氮酸甲酯9(8.1g，38mmol)和仲醇10(12g，38mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中加入Ti(OCH(CH₃)₂)₄(16g，17mL，56mmol)。将该混悬液在微波炉中加热至140℃加热30分钟，然后使之冷却至室温。将该溶液用EtOAc(150mL)和3-(二甲基氨基)-1，2-丙二醇(7g，7mL，58mmol)稀释并将其在室温下搅拌8小时。向该溶液中加入水(100mL)并将有机相分离出来，将水相用EtOAc(3×30mL)进行洗涤。将所合并的有机萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)进行洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并将其真空浓缩。将该粗品物质用闪柱色谱进行纯化(Et₂O/CH₂Cl₂，1∶29)，得到所述的内酯(13.5g，71％)。

向异噁唑烷(13.5g，26mmol)在THF(120mL)中的溶液中加入6NHCl(67mL)。将该溶液在室温下搅拌1.5小时，用水(25mL)稀释并用EtOAc(3×80mL)进行萃取，将有机萃取物合并并用饱和NaHCO₃(50mL)、盐水(50mL)对其进行洗涤，干燥(Na₂SO₄)并将其真空浓缩。将该粗品物质用硅胶(230-400目)色谱进行纯化(Et₂O-CH₂Cl₂，1∶4至1∶2梯度洗脱)，得到所需的产物(9.5g，两步的总收率为64％)。

从Porter、Georges和Hopkins获取帮助重写这两步操作

                      实施例15

                  异噁唑烷核的合成

异噁唑烷14是根据一般方法2用氮酸甲酯9代替氮酸甲酯7和用烯丙醇12代替烯丙醇10来进行合成的。收率：40-60％。

                      实施例16

异噁唑烷15是根据一般方法2用氮酸甲酯8代替氮酸甲酯7和用烯丙醇12代替烯丙醇10来进行合成的。收率：40-60％。

                      实施例17

异噁唑烷16是根据一般方法2用氮酸甲酯7和用烯丙醇12代替烯丙醇10来进行合成的。收率：40-60％。

                      实施例18

异噁唑烷17是根据一般方法2用氮酸甲酯9代替氮酸甲酯7和用烯丙醇10来进行合成的。收率：40-60％。

                      实施例19

异噁唑烷18是根据一般方法2用氮酸甲酯8代替氮酸甲酯7以及用烯丙醇10来进行合成的。收率：40-60％。

                      实施例20

异噁唑烷19是根据一般方法2用氮酸甲酯7和烯丙醇10来进行合成的。收率：40-60％。

                      实施例21

异噁唑烷20是根据一般方法1用氮酸6代替氮酸4和用烯丙醇11来进行合成的。收率：50-60％。

                      实施例22

异噁唑烷21是根据一般方法1用氮酸5代替氮酸4和用烯丙醇11来进行合成的。收率：50-60％。

                       实施例23

异噁唑烷22是根据一般方法1用氮酸4和烯丙醇12来进行合成的。收率：50-60％。

                       实施例24

异噁唑烷23是根据一般方法1用氮酸6代替氮酸4和用烯丙醇13代替烯丙醇11来进行合成的。收率：50-60％。

                       实施例25

异噁唑烷24是根据一般方法1用氮酸5代替氮酸4和用烯丙醇13代替烯丙醇11来进行合成的。收率：50-60％。

                      实施例26

异噁唑烷25是根据一般方法1用氮酸4和用烯丙醇13代替烯丙醇11来进行合成的。收率：50-60％。

                      实施例27

               烯丙基硅烷连接物的合成

烯丙基硅烷26是根据Tallarico等人.，J.Chem.Comb.2001，3，312-318等人所述的方法来进行合成的。

                      实施例28

      用甲硅烷基连接物进行的Mimotopes Lanterns修饰

将32,000个Lanterns(2.22mol Ph环，SynPhase-PS L-Series Lanterns；Mimotopes，Clayton Victoria，澳大利亚)加入到一个包含5-颈可分离头和Teflon

-螺旋底口的22L反应器烧瓶中。将所述分离头与一种带有16cm宽的Teflon浆的空气驱动型高架搅拌器、氩气入口、加料漏斗(250mL)、温度探针和HBr汽水分离器(填充有500mL水的1L烧瓶)的出口相连。将该反应器用氩气充溢15分钟，然后向其中加入无水DCM(14.8L)。在10分钟后，向其中加入乙酸铊(76g，0.20mol，0.090eq)。将该反应容器用铝箔覆盖并将其在环境温度下搅拌150分钟。将位于DCM(100mL)中的溴(177g，1.11mol，0.50eq)放在所述加料漏斗中并在15分钟内将其滴加到该反应器中，将反应温度从19.3加温至27.0℃。在加入溴后，将该反应再搅拌60分钟。然后，将该反应用MeOH(1.5L)淬熄并使其在环境温度下搅拌一整夜。将废弃的反应溶液排出并根据下面的方案对所述Lanterns进行洗涤：(10-20分钟，各12L)DCM，3∶1 THF∶IPA，3∶1 THF∶水，水，和THF(2x)。将该Lanterns在减压下除去溶剂。五个Lanterns的溴元素分析表明平均溴负载水平为34.2±0.7umol/Lantern，其中35.0是目标(98％的Br混入)。

将一个具有可分离的5-颈头的包含Teflon-螺旋底口22L反应器烧瓶与溶剂或氩气入口、携带一个16cm宽的Telfon

浆的空气驱动的(防火)高架搅拌器、温度探针和两个冷凝器相连。将该反应器烧瓶放置在一个3腿加热套台中并固定在落地型通风柜中。向该烧瓶中加入无水THF(500mL，KF检测表明有40ppm H₂O)并通过强烈搅拌溶剂来对该烧瓶壁进行清洗以除去水。通过底口在氩气流下将溶剂作为废物排出。将该烧瓶用氩气充溢10分钟，然后向其中装载二-异丙基(4-甲氧基苯基)烯丙基硅烷(353g，1.34mol，1.2eq.，Maybridge #MO01086ZZ)。向其中加入无水THF(11L)。用1/8″宽的Teflon

胶管向该溶液中用氩气强烈鼓泡20分钟。然后，向其中加入9-BBN(167g，1.34mol.，1.2eq.)并将该溶液在环境温度下在氩气下搅拌2小时。在线检测(NMR，CDCl₃)表明其中的烯丙基硅烷被完全消耗。在氩气流下向其中加入被溴化的Lanterns(32,000，1.11mol Br，1.0eq.)、Pd(PPh₃)₄(65g，0.056mol，0.05eq.，Strem Chemical #40-2150)和2NNaOH(1.34L，2.69mol，2.4eq.)。在氩气流下将该反应混合物加热至内部温度为65℃同时将其搅拌40小时。将该反应冷却，排出并用下面的溶剂以这种次序对其进行洗涤(每10-20分钟10L)：THF，3∶1 THF∶IPA，3∶1 THF∶1N NaCN(含水)(1小时或直至Lanterns上所有的黑色都消失)，水(2x)，3∶1THF∶水，THF(2x)和DCM。将这些Lanterns在减压下除去溶剂。5个Lanterns的硅元素分析表明平均硅负载水平为22.2±2.2umol/Lantern。溴分析表明其具有5.5umol/Lantern的残余溴。

                      实施例29

                异噁唑烷核的负载和修饰

部分A

将1808个Lanterns放置在一个火焰干燥的2L烧瓶中。向其中加入一根搅拌棒并将该烧瓶用氮气进行净化并用橡胶隔膜将其盖上。向该烧瓶中加入CH₂Cl₂(1.2L)并使这些Lanterns在这种溶液中静置10分钟，然后除去溶剂。向其中加入3％的在无水CH₂Cl₂中的三氟甲磺酸溶液(1.2L，393mmol，3％，v/v)并将这些Lanterns温和搅拌20分钟。然后，通过套管除去所述三氟甲磺酸溶液。向其中加入CH₂Cl₂(1.2L)和2，6-卢剔啶(62mL，532mmol)。将所述Lanterns在这种溶液中搅拌10分钟，然后向其中加入无水异噁唑烷15(10g，38mmol)。将所得的混合物搅拌18小时，这时将该溶液倾泻出来并将所述Lanterns根据下面的方案进行洗涤：(2×10分钟)CH₂Cl₂(1.5L)，THF(1.5L)，THF∶IPA(3∶1，1.5L)，THF∶水(3∶1，1.5L)，THF∶IPA(3∶1，1.5L)，和THF(1.5L)。然后，将所述Lanterns减压干燥一整夜。负载水平测定：将5个Lanterns各自放置到5mL的聚丙烯容器中。向各容器中加入THF(300μL)和HF-吡啶(50μL)。使所述Lanterns在这种溶液中放置6小时，这时，向其中加入TMSOMe(500μL)并使所述Lanterns在这种溶液中再放置15分钟。然后，将该反应溶液转移到一个了配衡圆底玻璃烧瓶中并将其真空浓缩，得到异噁唑烷15。对分离出来的物质称重，算得其平均负载水平为14μMol/Lantern。

部分B

负载有异噁唑烷核的376个Lanterns放置到一个500mL的烧瓶中。将该烧瓶用氮气充溢并将其盖上。向该烧瓶中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(7.92g，11.3mmol)和CuI(3.22g，16.9mmol)。将该反应容器再次用氮气充溢，盖上，并向其中加入无水DMF(300mL)。向其中加入二异丙基乙基胺(30.0mL，172mmol)，然后通过注射器向其中加入1-乙炔基-环己基胺(110mmol)。然后，将该反应容器轻轻振摇2小时。然后，将该溶液倾泻出来并将所述Lanterns根据下面的方案进行洗涤：(2×10分钟)DMF(300mL)，THF(300mL)，THF∶IPA(3∶1，300mL)，THF∶水(3∶1，300mL)，THF∶IPA(3∶1，300mL)，THF(300mL)，CH₂Cl₂(300mL)。反应转化测定：将1个lantern放置到一个5mL的聚丙烯容器中并用THF(300μL)和HF-吡啶(50μL)对其进行处理。使该lantern在这种溶液中放置6小时。这时，向其中加入TMSOMe(500μL)并使该lantern在这种溶液中再放置15分钟，然后，将该反应溶液转移到一个圆底玻璃烧瓶中并将其抽真空，得到所述Sonogashira反应产物。

部分C

将374个Lanterns放置到一个500mL圆底烧瓶中，然后向其中加入2-羟基吡啶(300mL 0.35M THF溶液，105mmol)，用N₂充溢并用一种橡胶隔膜对其进行覆盖。向其中加入N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺(279mmol)并将该反应加热至50℃达16小时。除去溶剂并将所述Lanterns根据下面的方案进行洗涤：(2×10分钟)THF(300mL)，THF∶IPA(3∶1，300mL)，THF∶水(3∶1，300mL)，THF∶IPA(3∶1，300mL)，THF(300mL)，CH₂Cl₂(300mL)。反应转化测定：将1个lantern放置到一个5mL的聚丙烯容器中并用THF(160μL)、吡啶(200μL)和HF-吡啶(40μL)对其进行处理。使该lantern在这种溶液中放置1小时，这时，向其中加入TMSOMe(500μL)并使该lantern在这种溶液中再放置15分钟。然后，将该反应溶液转移到一个圆底玻璃烧瓶中并将其减压浓缩，得到所述产物。

通过LC-MS分析来对异噁唑烷28进行表征。在本实施例和其它实施例中用于进行分析的一般操作和条件如下所列。

LC-MS分析的条件

质谱仪：    Waters ZQ

HPLC：      Waters 2795 Alliance HT

二极管阵列：Waters 2696

质谱仪条件：

质谱仪电离方式：   具有阳性阴性转换的电喷射

质量范围           150-1000道尔顿

毛细管(KV)         3.2

Cone(V)            35

提取器(V)          3

RF Lens            0

源温度             120℃

去溶剂温度         350℃

Cone Gas           25L/H

去溶剂气体         550L/H

HPLC条件：

流动相：     A：水95％ 乙腈5％  甲酸0.1％

             B：水5％  乙腈95％ 甲酸0.1％

流速：       1.00mL/分钟

柱：         Waters Symmetry 4.6mm by 50mm 5微米C18

柱温         50℃

梯度：    A     B     时间   流速

          85    15    0.0    1.0

          85    15    1.0    1.0

          0     100   5.0    1.0

          0     100   6.0    1.0

          85    15    6.1    1.5

          85    15    7.0    1.5

          85    15    8.0    1.0

注射体积：   5μL

二极管阵列条件：波长阵列：220nm-400nm

分辨率：1.2nm

除非特别说明，否则样品浓度通常在0.2mg/mL下进行。

MS-TOF分析条件

质谱仪：    Micromass LCT

HPLC：      Waters 2795 Alliance HT

二极管阵列：Waters 2696

质谱仪条件：

质谱仪电离方式：电喷射阳离子

质量范围        150-1000道尔顿

毛细管(KV)      3.2

Cone(V)         35

提取器(V)          3

RF Lens            0

源温度             120℃

去溶剂温度         350℃

Cone Gas           25L/H

去溶剂气体         450L/H

HPLC条件：

流动相：A：具有0.1％甲酸的水

B：65％甲醇/35％具有0.1％甲酸的2-丙醇

流速：1.00mL/分钟

柱：Varian Polaris 2.1mm by 50mm 5微米C18

柱温50℃

梯度：A    B     时间   流速

      90   10    0.0    1.0

      90   10    0.5    1.0

      10   90    3.2    1.0

      10   90    3.4    1.0

      0    100   3.5    1.0

      0    100   4.0    1.0

注射系统以两根柱再生的模式运行从而使得在对下一个样品进行分析时发生柱平衡。

注射体积：5μL

二极管阵列条件：波长阵列：220nm-400nm

分辨率：1.2nm

除非特别说明，否则样品浓度通常在2.0mg/mL下进行。

                      实施例30

化合物29时根据实施例29所述的方法，用异噁唑烷18代替异噁唑烷15、用1-(4-氟-苯基)-丙-2-炔-1-醇代替1-乙炔基-环己基胺和用N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 576.4(M+H)⁺。

                       实施例31

化合物30是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷18代替异噁唑烷15、用1-(4-氟-苯基)-丙-2-炔-1-醇代替1-乙炔基-环己基胺和用(+)-异松蒎胺(isopinocampheylamine)代替N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 538.3(M+H)⁺。

                       实施例32

化合物31是是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷15、用(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-苯代替1-乙炔基-环己基胺和用N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 570.4(M+H)⁺。

                      实施例33

化合物32是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷15、用2-乙炔基-吡啶代替1-乙炔基-环己基胺和用(+)-异松蒎胺代替N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 518.4(M+H)⁺。

                      实施例34

化合物33是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷18代替异噁唑烷15、用1-(2-氯-苯基)-丙-2-炔-1-醇代替1-乙炔基-环己基胺和用N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。

                      实施例35

化合物34是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷15、用17a-乙炔基雌二醇代替1-乙炔基-环己基胺和用N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 722.4(M+H)⁺。

                        实施例36

化合物35是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷15、用2-苯基-丁-3-炔-2-醇代替1-乙炔基-环己基胺和用(+)-异松蒎胺代替N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。

                        实施例37

化合物36是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷18代替异噁唑烷15、用1-呋喃-3-基-丙-2-炔-1-醇代替1-乙炔基-环己基胺和用N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。

                        实施例38

化合物37是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷18代替异噁唑烷15、用2-苯基-丁-3-炔-2-醇代替1-乙炔基-环己基胺和用环己基-甲基胺代替N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 521.6(M+H)⁺。

                        实施例39

化合物38是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷16代替异噁唑烷15、用苄基-甲基-丙-2-炔基-胺代替1-乙炔基-环己基胺和用2-环己-1-烯基-乙基胺代替N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。

                       实施例40

化合物39是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷18代替异噁唑烷15、用1-苯基-丁-3-炔-2-醇代替1-乙炔基-环己基胺和N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。

                       实施例41

化合物40是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷18代替异噁唑烷15、用1-乙炔基-环戊醇代替1-乙炔基-环己基胺和用环己基-甲基胺代替N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。

                      实施例42

化合物41是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷15、用辛-1-炔-3-醇代替1-乙炔基-环己基胺和用3-甲基-丁基胺代替N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。

                      实施例43

化合物42是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷18代替异噁唑烷15、用1-(4-咪唑-1-基-苯基)-丙-2-炔-1-醇代替1-乙炔基-环己基胺和用N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 624.4(M+H)⁺。

                      实施例44

化合物43是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷15、用2-苯基-丁-3-炔-2-醇代替1-乙炔基-环己基胺和用(+)-异松蒎胺代替N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 561.3(M+H)⁺。

                       实施例45

化合物44是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷18代替异噁唑烷15、用5-氯-戊-1-炔代替1-乙炔基-环己基胺和用N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。

                       实施例46

化合物45是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷18代替异噁唑烷15、用2-苯基-丁-3-炔-2-醇代替1-乙炔基-环己基胺和用香叶胺代替N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 561.7(M+H)⁺。

                       实施例47

化合物46是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷15、用辛-1-炔-3-醇代替1-乙炔基-环己基胺和用N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。

                      实施例48

化合物47是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷15、1-乙炔基-环己基胺和用缬氨酸甲酯代替N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。

                      实施例49

化合物48是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷18代替异噁唑烷15、用1-苯基-丙-2-炔-1-醇代替1-乙炔基-环己基胺和用N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 558.2(M+H)⁺。

                      实施例50

化合物49是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷18代替异噁唑烷15、用2-苯基-丁-3-炔-2-醇代替1-乙炔基-环己基胺和用N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 572.3(M+H)⁺。

                        实施例51

化合物50是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷15、用甲基-丙-2-炔基-胺代替1-乙炔基-环己基胺和用(+)-异松蒎胺代替N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 484.2(M+H)⁺。

                        实施例52

化合物51是根据实施例29所述的方法用异噁唑烷18代替异噁唑烷15、用苄基-甲基-丙-2-炔基-胺代替1-乙炔基-环己基胺和用N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 585.3(M+H)⁺。

                        实施例53

化合物52是根据实施例29的方法用异噁唑烷15、用1-苯基-丙-2-炔-1-醇代替1-乙炔基-环己基胺和用(+)-异松蒎胺代替N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 547.3(M+H)⁺。

                    实施例54

部分A

向异噁唑烷18(0.1g，0.26mmol)中的溶液中加入在DMF(3mL)中的N-Boc-炔丙胺(0.08g，0.51mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂)(54mg，0.3mmol)、CuI(20mg，0.1mmol)、二异丙基乙基胺(0.14mL，0.77mmol)。将这种反应混合物在室温下维持12小时。然后，将其在EtO Ac-饱和NH₄Cl水溶液(60mL，1∶1)之间进行分配。将水层用EtOAc(2×30mL)进行萃取并将所有的有机级分合并，用饱和NH₄Cl水溶液(2×50mL)对其进行洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并将其真空浓缩。用硅胶色谱对该粗品进行纯化(己烷-EtOAc，1∶1)，得到所需的产物。收率为90％。

部分B

在0℃下，向Boc-保护的炔丙胺54在EtOAc(6mL)中的溶液中加入HCl(0.12mL，4M 1，4-二恶烷溶液，0.24umol)。将该溶液在室温下搅拌30分钟，这时形成沉淀，将所得的混合物在室温下搅拌2小时(TLC表明存在SM)。再向其中加入一些HCl(120mL)；将该反应在室温下维持24小时。TLC表明其未反应完全；然后，将其浓缩至干燥；将残余物溶解于CH₂Cl₂(6mL)中，冷却至0℃并向其中滴加TFA(1mL)。将该溶液在室温下搅拌10分钟并将其真空浓缩。将所得的残余物与Fmoc-琥珀酰胺(0.13g，0.39mmol)、1∶1 CH₂Cl₂-水(3mL)和NaHCO₃(220mg，2.60mmol)合并到一起。将这种混合物在室温下强烈搅拌14小时。将有机相分离出来并将水相用CH₂Cl₂进行萃取，将有机萃取物合并，干燥(Na₂SO₄)，过滤并将其真空浓缩。将该残余物用柱色谱进行纯化(硅胶，EtOAc-己烷1∶1至5∶1梯度洗脱)，得到所需的产物(89mg，60％)。

                    实施例55

部分A

将1808个Lanterns放置到火焰干燥的2L烧瓶中。向其中加入一根搅拌棒并将该烧瓶用氮气净化并用橡胶隔膜对其进行覆盖。向该烧瓶中加入无水CH₂Cl₂(1.2L)并使所述Lanterns在这种溶液中放置10分钟，然后除去溶剂。向其中加入3％三氟甲磺酸在无水CH₂Cl₂中的溶液(1.2L，393mmol，3％v/v)并将所述Lanterns轻轻搅拌20分钟。然后，通过套管除去该三氟甲磺酸溶液。向其中加入无水CH₂Cl₂(1.2L)和2，6-卢剔啶(62mL，532mmol)。将所述Lanterns在这种溶液中搅拌10分钟，然后向其中加入异噁唑烷53(10g，38mmol)。将所得的混合物搅拌18小时，这时，将该反应溶液倾泻出来并将所述Lanterns根据下面的方案进行洗涤：(2×10分钟)CH₂Cl₂(1.5L)，THF(1.5L)，THF∶IPA(3∶1，1.5L)，THF∶水(3∶1，1.5L)，THF∶IPA(3∶1，1.5L)，和THF(1.5L)。将所述Lanterns真空干燥一整夜。负载水平测定：将5个Lanterns各自放置到5mL的聚丙烯容器中。向各容器中加入THF(300μL)和HF-吡啶(50μL)。使所述Lanterns在这种溶液中放置6小时。这时，向其中加入TMSOMe(500μL)并使所述Lanterns在这种溶液中再放置15分钟。然后，将该反应溶液转移到配衡圆底玻璃烧瓶中并将其减压浓缩，得到异噁唑烷53。对这种物质进行称重并算得其平均负载水平为10μMol/Lantern。

部分B

将9个Lanterns(0.09mmol，1eq)混悬于20％的哌啶在DMF中的溶液(9mL)中。将该反应混合物振摇1小时。这时，将该反应溶液排出，向其中加入20％哌啶的DMF溶液(9mL)。将该反应混合物振摇1小时。然后，取出所述Lanterns并根据下面的方案对其进行洗涤：(2×10分钟)CH₂Cl₂(9mL)，THF(9mL)，THF∶IPA(3∶1，9mL)，THF∶水(3∶1，9mL)，THF∶IPA(3∶1，9mL)，和THF(9mL)。反应转化测定：将1个Lantern放置到一个5mL的聚丙烯容器中并用THF(300μL)和HF-吡啶(50μL)对其进行处理。使所述Lantern在这种溶液中放置6小时。这时，向其中加入TMSOMe(500μL)并使该lantern在这种溶液中再放置15分钟。然后，将该反应溶液转移到一个圆底玻璃烧瓶中并将其减压浓缩，得到所述的游离胺。

部分C

将1个lantern(0.01mmol，1eq)放置到DMF/THF溶液(1∶1，0.8mL)中。然后，向其中加入苯甲酸(0.02g，0.20mmol，20eq)，然后向其中加入HATU(0.02g，0.1mmol，10eq)和吡啶(0.014g，0.10mmol，10eq)。然后，将该反应混合物在氮气气氛下振摇17小时。这时，取出该lantern并根据下面的方法对其进行洗涤：(2×10分钟)CH₂Cl₂(1mL)，THF(1mL)，THF∶IPA(3∶1，1mL)，THF∶水(3∶1，1mL)，THF∶IPA(3∶1，1mL)，和THF(1mL)。反应转化测定：将1个lantern放置到一个5mL的聚丙烯容器中并用THF(300μL)和HF-吡啶(50μL)对其进行处理。使该lantern在这种溶液中放置6小时。这时，向其中加入TMSOMe(500μL)并使该lantern在这种溶液中再放置15分钟。然后，将该反应溶液转移到一个圆底玻璃烧瓶中并将其减压浓缩，得到所需的产物。

部分D

将52个Lanterns(0.52mmol，1eq)放置到一个密封的烧瓶中并用氮气对其进行充溢。向该烧瓶中加入2-羟基吡啶(30mL 0.35M THF溶液；20eq)和3-苯并咪唑-1-基-丙基胺(6.38g，36.4mmol，70eq)。将该反应混合物在50℃下在氮气气氛下振摇27小时，这时，取出lantern并根据下面的方法对其进行洗涤：(2×10分钟)CH₂Cl₂(57mL)，THF(57mL)，THF∶IPA(3∶1，57mL)，THF∶水(3∶1，57mL)，THF∶IPA(3∶1，57mL)，和THF(57mL)。反应转化测定：将1个lantern放置到一个5mL的聚丙烯容器中并用THF(300μL)和HF-吡啶(50μL)对其进行处理。使该lantern在这种溶液中放置6小时。这时，向其中加入TMSOMe(500μL)并使该lantern在这种溶液中再放置15分钟。然后，将该反应溶液转移到一个圆底玻璃烧瓶中并将其减压浓缩，得到所需的产物。

                    实施例56

化合物56是根据实施例55所述的方法用N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺代替3-苯并咪唑-1-基-丙基胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e585.4(M+H)⁺。

                    实施例57

化合物57是根据实施例55所述的方法用异噁唑烷核15代替异噁唑烷核18和用(+)-异松蒎胺代替3-苯并咪唑-1-基-丙基胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 574.4(M+H)⁺。

                    实施例58

化合物58是根据实施例55所述的方法用1-苄基-吡咯烷-3-基胺代替3-苯并咪唑-1-基-丙基胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 597.4(M+H)⁺。

                    实施例59

化合物59是根据实施例55所述的方法用异噁唑烷核15代替异噁唑烷核18和用3-吲哚-1-基-丙基胺代替3-苯并咪唑-1-基-丙基胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 574.4(M+H)⁺。

                    实施例60

化合物60是根据实施例55所述的方法用4-苯基苄基胺代替3-苯并咪唑-1-基-丙基胺来进行合成的。

                    实施例61

化合物61是根据实施例55所述的方法用N¹-苄基-乙烷-1，2-二胺代替3-苯并咪唑-1-基-丙基胺来进行合成的。

                    实施例62

化合物62是根据实施例55所述的方法用N¹-(4-氯-苯基)-N¹-甲基-丙-1，3-二胺代替3-苯并咪唑-1-基-丙基胺来进行合成的。

                    实施例63

化合物63是根据实施例55所述的方法用4-苯氧基苄基胺代替3-苯并咪唑-1-基-丙基胺来进行合成的。

                    实施例64

化合物64是根据实施例55所述的方法用4-苯基-丁基胺代替3-苯并咪唑-1-基-丙基胺来进行合成的。

                    实施例65

化合物65是根据实施例55所述的方法用异噁唑烷核15代替异噁唑烷核18、用(+)-异松蒎胺代替3-苯并咪唑-1-基-丙基胺、和用4-羟基苯甲酸代替苯甲酸来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 590.5(M+H)⁺。

                    实施例66

部分A

将1808个Lanterns放置到火焰干燥的2L烧瓶中。向其中加入一根搅拌棒并将该烧瓶用氮气净化并用橡胶隔膜对其进行覆盖。向该烧瓶中加入CH₂Cl₂(1.2L)，并使所述Lanterns在这种溶液中放置10分钟，这时，除去溶剂。向其中加入三氟甲磺酸在无水CH₂Cl₂中的溶液(1.2L，393mmol，3％v/v)并将所述Lanterns轻轻搅拌20分钟。然后，通过套管除去所述的三氟甲磺酸溶液。向其中加入无水CH₂Cl₂(1.2L)和2，6-卢剔啶(62mL，532mmol)。将所述Lanterns在这种溶液中搅拌10分钟，然后向其中加入异噁唑烷67(根据实施例54中所述的方法制得)(10g，38mmol)。将所得的混合物搅拌18小时。这时，将该反应溶液倾泻出来并将所述Lanterns根据下面的方案进行洗涤：(2×10分钟)CH₂Cl₂(1.5L)，THF(1.5L)，THF∶IPA(3∶1，1.5L)，THF∶水(3∶1，1.5L)，THF∶IPA(3∶1，1.5L)，和THF(1.5L)。然后，将所述Lanterns减压干燥.负载水平测定：将5个Lanterns各自放置到5mL的聚丙烯容器中。向各容器中加入THF(300μL)和HF-吡啶(50μL)。使所述的Lanterns在这种溶液中放置6小时。这时，向其中加入TMSOMe(500μL)并使所述的Lanterns在这种溶液中再放置15分钟。然后，将该反应溶液转移到一个配衡烧瓶中并将其真空浓缩，得到异噁唑烷67。将这种物质集中并算得其平均负载水平为10μMol/Lantern。

部分B

将上述实施例中所述的9个Lanterns(0.09mmol，1eq)混悬于20％哌啶的DMF溶液(9mL)中。将该反应混合物振摇1小时，这时将该反应溶液排出并再向其中加入哌啶的DMF溶液(20％v/v，9mL)。将该反应混合物振摇1小时。然后，取出所述Lanterns并根据下面的方案对其进行洗涤：(2×10分钟)CH₂Cl₂(9mL)，THF(9mL)，THF∶IPA(3∶1，9mL)，THF∶水(3∶1，9mL)，THF∶IPA(3∶1，9mL)，和THF(9mL)。反应转化测定：将1个lantern放置到一个5mL的聚丙烯容器中并用THF(300μL)和HF-吡啶(50μL)对其进行处理。使该lantern在这种溶液中放置6小时。这时，向其中加入TMSOMe(500μL)并使该lantern在这种溶液中再放置15分钟。然后，将该反应溶液转移到一个圆底玻璃烧瓶中并将其真空浓缩，得到所述的游离胺。

部分C

如上述实施例所述，将4个Lanterns(0.04mmol，1eq)放置到一个玻璃瓶中。向其中加入吡啶-2-甲醛(0.08g，0.8mmol，20eq)，然后加入原甲酸三甲酯(4mL)。使所述的Lanterns在轻轻搅拌的情况下在这种溶液中放置45分钟。向其中加入NaBH₃CN(0.13g，2.1mmol，30eq)、乙酸(一滴)和MeOH(一滴)并将该反应混合物在氮气气氛下振摇36小时。然后，取出所述的Lanterns并根据下面的方案对其进行洗涤：(2×10分钟)CH₂Cl₂(4mL)，THF(4mL)，THF∶IPA(3∶1，4mL)，THF∶水(3∶1，4mL)，THF∶IPA(3∶1，4mL)，和THF(4mL)。反应转化测定：将1个lantern放置到一个5mL的聚丙烯容器中并用THF(300μL)和HF-吡啶(50μL)对其进行处理。使该lantern在这种溶液中放置6小时。这时，向其中加入TMSOMe(500μL)并使该lantern在这种溶液中再放置15分钟。然后，将该反应溶液转移到一个圆底玻璃烧瓶中并将其减压浓缩，得到所需的产物。

部分D

将52个Lanterns(0.52mmol，1eq.)放置在一个加压烧瓶中并用氮气对其进行充溢。向该烧瓶中加入2-羟基吡啶(30mL 0.35M THF溶液；20eq.)和(+)-异松蒎胺(5.57g，36.4mmol，70eq.)。将该反应混合物在50℃下在氮气气氛下振摇27小时。这时，取出一个lantern并根据下面的方法对其进行洗涤：(2×10分钟)CH₂Cl₂(57mL)，THF(57mL)，THF∶IPA(3∶1，57mL)，THF∶水(3∶1，57mL)，THF∶IPA(3∶1，57mL)，和THF(57mL)。反应转化测定：将1个lantern放置到一个5mL的聚丙烯容器中并用THF(300μL)和HF-吡啶(50μL)对其进行处理。使该lantern在这种溶液中放置6小时。这时，向其中加入TMSOMe(500μL)并使该lantern在这种溶液中再放置15分钟。然后，将该反应溶液转移到一个圆底玻璃烧瓶中并将其减压浓缩，得到所需的产物。MS(ESI(+))m/e 561.5(M+H)⁺。

                    实施例67

化合物68是根据实施例66所述的方法用吲哚-3-甲醛代替吡啶-2-甲醛来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 599.0(M+H)⁺。

                    实施例68

化合物69是根据实施例66所述的方法用异噁唑烷核18代替异噁唑烷核15、用苯甲醛代替吡啶-2-甲醛和用N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺代替(+)-异松蒎胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 607.0(M+H)⁺。

                    实施例69

化合物70是根据实施例66所述的方法用异噁唑烷核18代替异噁唑烷核15、用咪唑-2-甲醛代替吡啶-2-甲醛以及用N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺代替(+)-异松蒎胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 607.5(M+H)⁺。

                    实施例70

化合物71是根据实施例66所述的方法用异噁唑烷核18代替异噁唑烷核15、用4-苯基苯甲醛代替吡啶-2-甲醛以及用N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺代替(+)-异松蒎胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 647.5(M+H)⁺。

                    实施例71

部分A

如上述实施例所述，将1个Lantern加入到一个玻璃小瓶中，然后向其中加入4-苯氧基苯磺酰氯(0.22g，20eq)、CH₂Cl₂(0.4mL)和吡啶(18μL，20eq)。将该反应混合物在氮气气氛下轻轻振摇5天。这时，取出所述Lantern并根据下面的方法对其进行洗涤：(2×10分钟)CH₂Cl₂(1mL)，THF(1mL)，THF∶IPA(3∶1，1mL)，THF∶水(3∶1，1mL)，THF∶IPA(3∶1，1mL)和THF(1mL)。反应转化测定：将1个Lantern放置到一个5mL的聚丙烯容器中并用THF(300μL)和HF-吡啶(50μL)对其进行处理。使所述Lantern在这种溶液中放置6小时。这时，向其中加入TMSOMe(500μL)并使该Lantern在这种溶液中再放置15分钟。然后，将该反应溶液转移并将其减压浓缩，得到所需的产物。

部分B

将52个Lanterns(0.52mmol，1eq)放置到一个加压烧瓶中并用氮气对其进行充溢。向该烧瓶中加入2-羟基吡啶(30mL 0.35M THF溶液；20eq.)和N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺(5.97g，36.4mmol，70eq.)。将该反应混合物在50℃下在氮气气氛下振摇27小时。这时，取出一个lantern并根据下面的方法对其进行洗涤：(2×10分钟)CH₂Cl₂(57mL)，THF(57mL)，THF∶IPA(3∶1，57mL)，THF∶水(3∶1，57mL)，THF∶IPA(3∶1，57mL)，和THF(57mL)。反应转化测定：将1个lantern放置到一个5mL的聚丙烯容器中并用THF(300μL)和HF-吡啶(50μL)对其进行处理。使该lantern在这种溶液中放置6小时。这时，向其中加入TMSOMe(500μL)并使该lantern在这种溶液中再放置15分钟。然后，将该反应溶液转移到一个圆底玻璃烧瓶中并将其减压浓缩，得到所需的产物。MS(ESI(+))m/e 713.3(M+H)⁺。

                    实施例72

化合物73是根据实施例71所述的方法，用异噁唑烷核15代替异噁唑烷核18、用(+)-异松蒎胺代替N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺、和用联苯基-4-磺酰氯代替4-苯氧基苯磺酰氯来进行合成的。MS(ESI(+))m/e686.5(M+H)⁺。

                    实施例73

化合物74是根据实施例71所述的方法，用异噁唑烷核15代替异噁唑烷核18、用(+)-异松蒎胺代替N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺、和用苯基-甲烷磺酰氯代替4-苯氧基苯磺酰氯来进行合成的。MS(ESI(+))m/e624.5(M+H)⁺。

                    实施例74

化合物75是根据实施例71所述的方法，用喹啉-8-磺酰氯代替4-苯氧基苯磺酰氯来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 672.5(M+H)⁺。

                    实施例75

化合物76是根据实施例71所述的方法，用异噁唑烷核15代替异噁唑烷核18、用(+)-异松蒎胺代替N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺和用苯基磺酰氯代替4-苯氧基苯磺酰氯来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 610.5(M+H)⁺。

                    实施例76

部分A

将1个Lantern加入到一个玻璃小瓶中，然后向其中加入异氰酰甲基-苯(26mg，10eq)和CH₂Cl₂(0.8mL)。将该反应混合物轻轻振摇24小时。这时，取出该Lantern并根据下面的方法对其进行洗涤：(2×10分钟)CH₂Cl₂(1mL)，THF(1mL)，THF∶IPA(3∶1，1mL)，THF∶水(3∶1，1mL)，THF∶IPA(3∶1，1mL)，和THF(1mL)。反应转化测定：将1个Lantern放置到一个5mL的聚丙烯容器中并用THF(300μL)和HF-吡啶(50μL)对其进行处理。使该Lantern在这种溶液中放置6小时。这时，向其中加入TMSOMe(500μL)并使该Lantern在这种溶液中再放置15分钟。然后，将该反应溶液转移到一个圆底玻璃烧瓶中并将其减压浓缩，得到所需的产物。

部分B

如上述实施例所述，将52个Lanterns(0.52mmol，1eq.)放置到一个加压烧瓶中并用氮气对其进行充溢。向该烧瓶中加入2-羟基吡啶(0.35M THF溶液；30mL，20eq.)和N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺(5.97g，36.4mmol，70eq.)。将该反应混合物在50℃下在氮气气氛下振摇27小时。这时，取出一个lantern并根据下面的方法对其进行洗涤：(2×10分钟)CH₂Cl₂(57mL)，THF(57mL)，THF∶IPA(3∶1，57mL)，THF∶水(3∶1，57mL)，THF∶IPA(3∶1，57mL)，和THF(57mL)。反应转化测定：将1个lantern放置到一个5mL的聚丙烯容器中并用THF(300μL)和HF-吡啶(50μL)对其进行处理。使该lantern在这种溶液中放置6小时。这时，向其中加入TMSOMe(500μL)并使该lantern在这种溶液中再放置15分钟。然后，将该反应溶液转移并将其减压浓缩，得到所需的产物。MS(ESI(+))m/e 614.5(M+H)⁺。

                    实施例77

化合物78是根据实施例76所述的方法，用异噁唑烷核18代替异噁唑烷核15、用(+)-异松蒎胺代替N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺和用异氰酰甲基苯来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 603.5(M+H)⁺。

                    实施例78

化合物79是根据实施例76所述的方法，用异氰酸苯酯代替异氰酰甲基苯来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 600.5(M+H)⁺。

                    实施例79

化合物80是根据实施例76所述的方法，用1-异氰酰-2-苯基-环丙烷代替异氰酰甲基-苯来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 640.5(M+H)⁺。

                     实施例80

部分A

在室温下，在2.5分钟内，向(+)异松蒎胺(0.2g，1.3mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中滴加AlMe₃(0.85mL的2M甲苯溶液，1.7mmol)。将该溶液在室温下搅拌10分钟，然后向其中滴加内酯18(0.5g，0.02mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液。将该反应搅拌1小时，用CH₂Cl₂(125mL)和饱和罗谢尔盐水溶液(125mL)对其进行稀释。将该混合物强烈搅拌2小时直至形成两相。进行层分离并将有机相用水、盐水进行洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将其真空浓缩，得到一种固体。将这种物质不进行纯化就用于下面的步骤。粗品收率：0.7g(100％)。

部分B

将异噁唑烷82(30mg，0.06mmol)、3-吡啶基硼酸(7mg，0.06mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(39mg，0.06mmol)、Et₃N(17mg，0.18mmol)和EtOH(0.5mL)在室温下合并到一起。然后，用微波将这种混合物加热至120℃达30分钟。将该反应混合物真空浓缩并将所得的残余物用闪柱色谱进行纯化，得到淡黄色油状物形式的81(10mg，30％)。MS(ESI(+))m/e 494.3(M+H)⁺。

                    实施例81

化合物83是根据实施例80所述的方法，用异噁唑烷核15代替异噁唑烷核18、用N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺代替(+)-异松蒎胺和用3-氟苯基硼酸来进行合成的。总收率为25％。MS(ESI(+))m/e 522.3(M+H)⁺。

                    实施例82

化合物84是根据实施例80所述的方法，用异噁唑烷核15代替异噁唑烷核18、用N¹-甲基-N¹-苯基-丙-1，3-二胺代替(+)-异松蒎胺和用苯并噻吩基-2-硼酸来进行合成的。总收率为17％。

                    实施例83

将异噁唑烷56(20mg，0.05mmol)溶解于MeOH(10mL)中并在存在5重量％Pd披碳的情况下将其在氢气气氛中放置12小时，将该溶液用硅藻土过滤并将其真空浓缩，得到一种油状物。将该油状物用制备板色谱法进行处理(CH₂Cl₂-MeOH，9∶1)，得到澄清油状物形式的85(18mg，62％)。MS(ESI(+))m/e 589.3(M+H)⁺。

                       实施例84

部分A

向一个烧瓶中加入82(0.33g，0.6mmol)、2-羧基苯基-硼酸(0.2g，1.2mmol)、Cs₂CO₃(0.62g，1.9mmol)、KOAc(60mg，0.6mmol 1.0eq.)和PdCl₂(dppf)(34.2mg，4.2mol％)。将该烧瓶用氩气净化并向其中加入进行了脱气的DMSO(用氩气脱气30分钟，10mL)并将其在氩气气氛下加热至60℃。在5.5小时后，再向其中加入一份PdCl₂(dppf)(34mg，4.1mol％)并将其继续加热12小时，通过LCMS和TLC分析判断该反应已经进行完全(30/70/0.5己烷/EtOAc/AcOH，Rf＝0.38)。将该反应混合物用CH₂Cl₂/水(2∶1，45mL)稀释并用6M HCl(0.5mL)将其pH酸化至2。将水层分离出来并用CH₂Cl₂(3×10mL)对其进行萃取。将所合并的有机物用水(15mL)和盐水(15mL)进行洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并将其真空浓缩，得到一种油状物。将该油状物用色谱法进行纯化(硅胶，负载75/25，洗脱50/50/0.5，25/75/0.5(2x)，0/100/0.5己烷/EtOAc/AcOH 200mL)，得到淡橙色的无定形固体形式的87(265mg，80％)。

部分B

向87(15mg，0.03mmol)的DMF溶液(0.7mL)中加入所述的胺(13mg，0.12mmol)、二异丙基乙基胺(15mg，20μL，0.12mmol)和HBTU(23mg，0.06mmol)。将该反应在环境温度下进行搅拌。在90分钟后，再向其中加入一部分胺(6mg，0.03mmol)、HBTU(11mg，0.03mmol)和二异丙基乙基胺(7mg，10μL)。在2小时后，将该反应用MeOH(0.7mL)稀释并用HPLC对其进行纯化，得到85(10mg，52％)。MS(ESI(+))m/e 635.4(M+H)⁺。

                    实施例85

化合物88是根据实施例84所述的方法，用N，N-二甲基乙基胺代替N，N-二甲基丁基胺来进行合成的。总收率为40-70％。MS(ESI(+))m/e635.4(M+H)⁺。

                    实施例86

化合物89是根据实施例84所述的方法，用甲胺代替N，N-二甲基丁基胺来进行合成的。总收率为40-70％。MS(ESI(+))m/e 550.2(M+H)⁺。

                    实施例87

部分A

向91(0.5g，4.1mmol)在DMF(37mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(2.54mL，14.6mmol)、92(0.5g，4.1mmol)和PyBOP(2.53g，4.87mmol)。将该混合物在室温下搅拌17小时，TLC(MeOH)表明存在两种主要组分。将该反应溶液用水稀释并将水层用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并，干燥(MgSO₄)，过滤并将其真空浓缩，得到一种油状物。将该粗品用闪柱色谱进行纯化，得到93(0.9g，90％)。

部分B

向82(70mg，0.1mmol)、CuI(8mg，0.04mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(22mg，0.03mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入93(50mg，0.21mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(40mg，54.8μL，0.32mmol)。将所得的深褐色混合物在环境温度下在暗处搅拌2天。将该反应用EtOAc/水(6mL，1∶1)稀释并将该溶液用1M HCl稀释至pH 7。将水相分离出来并用EtOAc(2×4mL)对其进行萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na₂SO₄)，过滤并将其真空浓缩，得到一种油状物。将该粗品物质用柱色谱进行纯化，得到90(48mg，70％)。MS(ESI(+))m/e 663.5(M+H)⁺。

                    实施例88

部分A

将110个包含所述异噁唑烷核的Lanterns(负载量12μMol/lantern)放置在一个反应容器中并用氮气对其进行充溢。向该反应容器中加入DMF(77mL)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.9g，2.6mmol，2eq)、CuI(0.75g，4mmol，3eq)、1-乙炔基环己基胺(3.7g，3.9mL，29mmol)和二异丙基乙基胺(5g，6mL，40mmol，30eq)。然后，将该反应容器用氮气进行充溢，覆盖并轻轻振摇48小时。这时，从该反应混合物中取出所述的Lanterns并根据下面的方法对其进行洗涤：用CH₂Cl₂(2×100mL)，THF(2×100mL)，THF/IPA(2×100mL，3∶1)、DMF(2×100mL)，THF(2×100mL)，CH₂Cl₂(2×100mL)进行洗涤。将所述的Lanterns减压干燥。

部分B

向位于小瓶中的95(5个Lanterns)在THF/DMF(1∶1，3mL)中的溶液中加入HATU(76mg，2mmol)、吡啶(162μL，2mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.2g，20mmol)和二异丙基乙基胺(0.5g，0.7mL，4mmol)。将该混合物在室温下搅拌3天。这时，取出所述的Lanterns并根据下面的方法对其进行洗涤：用CH₂Cl₂(2×100mL)，THF(2×100mL)，THF/IPA(3∶1，2×100mL)、DMF(2×100mL)，THF(2×100mL)，CH₂Cl₂(2×100mL)进行洗涤。将所述的Lanterns减压干燥。

部分C

向(+)-异松蒎胺(1g，1.1mL，80eq.，)在CH₂Cl₂(4mL)中的溶液中加入AlMe₃(0.4mL 2.0M己烷溶液，0.8mmol，10eq)并将其搅拌15分钟。向该烧瓶中加入4个包含化合物96的Lanterns并将其在室温下轻轻振摇24小时。这时，从该反应溶液中取出所述的Lanterns并根据下面的方案对其进行洗涤：用CH₂Cl₂(2×100mL)，THF(2×100mL)，THF/IPA(3∶1，2×100mL)、DMF(2×100mL)，THF(2×100mL)，CH₂Cl₂(2×100mL)进行洗涤。将所述的Lanterns减压干燥.然后，将所述的Lanterns放置在一个塑料管中并用THF(1.5mL)对其进行处理并向其中加入HF/吡啶(0.25mL)，使所述的Lanterns在轻轻振摇的情况下在这种溶液中放置30分钟。这时，向其中加入TMSOMe(0.5mL)并将所得的混合物振摇30分钟。收集该溶液并对其进行蒸发，得到所述的产物，MS(ESI(+))m/e 623.4(M+H)⁺。

                    实施例89

将(S)-Boc-Leu-OH单水合物(1g，4.1mmol)、DMF(5mL)和N，N-二甲基胺(4.1mL 2.0M THF溶液，8.6mmol)的溶液用HBTU(2g，5.2mmol)进行处理并将其在环境温度下搅拌一整夜。将该反应混合物加入到饱和NaHCO₃(25mL)和水(25mL)中。进行层分离并将水层用Et₂O(3×40mL)进行萃取。将所合并的有机提取物与不溶性白色物质一起除去溶剂并用TFA(10mL)处理3小时，这时，将TFA真空蒸发。将该残余物与甲苯一起共蒸发，溶解于THF(50mL)中，用LiAlH₄(1.6g，42mmol)进行处理并将该混悬液在回流下放置一整夜。将该反应混合物在冰浴上进行冷却并用IPA(10mL)和6M NaOH(5mL)对其进行处理；在将其搅拌2小时后，将该混悬液过滤并将其真空浓缩。将残余物混悬于盐水(50mL)中并用CH₂Cl₂(3×15mL)对其进行萃取。将所合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并将其真空浓缩，得到(2S)-1-二甲基氨基-2-氨基-4-甲基戊烷，将其在不进行进一步纯化的情况下进行使用。

将这种胺粗品(25mg，0.17mmol)和粗品98(25mg，0.05mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液用HBTU(40mg，0.1mmol)进行处理。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(0.8mL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的97(20mg，25％)。MS(ESI(+))m/e663.5(M+H)⁺。

                    实施例90

将(R)-Boc-D-Leu-OH(1g，4.1mmol)、DMF(5mL)和二甲基胺(4.3mL的2M THF溶液，8.6mmol)的溶液用HBTU(2g，5.2mmol)进行处理并将其在环境温度下搅拌一整夜。将该反应混合物加入到饱和NaHCO₃(25mL)和水(25mL)中。进行层分离并将水层用Et₂O(3×40mL)进行萃取。将所合并的有机萃取物与白色不溶性物质一起除去溶剂并用TFA(10mL)处理3小时，这时，在真空下蒸发掉TFA。将该残余物与甲苯一起共蒸发，溶解于THF(50mL)中，用LiAlH₄(1.6g，42mmol)进行处理并将该混悬液在回流下放置一整夜。将该反应混合物在冰浴上进行冷却并相继用IPA(10mL)和6M NaOH(5mL)对其进行处理；在搅拌2小时后，将该混悬液过滤，然后将其真空浓缩。将该残余物混悬于盐水(50mL)中并用CH₂Cl₂(3×15mL)对其进行萃取。将所合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到一种油状物形式的(2R)-1-二甲基氨基-2-氨基-4-甲基-戊烷，将其在不进行进一步纯化的情况下进行使用。

将这种粗品胺(25mg，0.17mmol)和粗品98(25mg，0.04mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液用HBTU(40mg，0.1mmol)进行处理。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(0.8mL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的99(18mg，23％)。MS(ESI(+))m/e663.5(M+H)⁺。

                    实施例91

将(S)-Boc-VaI-OH(1g，4.1mmol)、DMF(5mL)和二甲基胺(4.3ml的2M THF溶液，8.6mmol)的溶液用HBTU(2g，5.3mmol)进行处理并将其在环境温度下搅拌一整夜。将该反应混合物加入到饱和NaHCO₃(25mL)和水(25mL)中。进行层分离并将水层用Et₂O(3×40mL)进行萃取。将所合并的有机物与白色不溶性物质一起除去溶剂并用TFA(10mL)处理3小时，这时，在真空下蒸发掉TFA。将该残余物与甲苯一起共蒸发，溶解于THF(50mL)中，用LiAlH₄(1.6g，42mmol)进行处理，并将该混悬液在回流下放置一整夜。将该反应混合物在冰浴上进行冷却并相继用IPA(10mL)和6MNaOH(5mL)对其进行处理；在搅拌2小时后，将该混悬液过滤，然后将其真空浓缩。将该残余物混悬于盐水(50mL)中并用CH₂Cl₂(3×15mL)进行萃取，将所合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到一种黄色油状物形式的(2S)-1-二甲基氨基-2-氨基-3-甲基-丁烷，将其在不进行进一步纯化的情况下进行使用。

将该粗品胺(22mg，0.17mmol)和粗品98(25mg，0.04mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液用HBTU(40mg，0.1mmol)进行处理。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(0.8mL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的100(20mg，26％)。MS(ESI(+))m/e649.4(M+H)⁺。

                    实施例94

将Boc-D-Val-OH(940mg)、DMF(5mL)和2.0M二甲基胺在THF(4.3mL)中的溶液用HBTU(2.0g)进行处理并将其在环境温度下搅拌一整夜。将该反应混合物加入到饱和NaHCO₃(25mL)和水(25mL)中，然后用3×40mL Et₂O进行萃取。将所合并的有机物与白色不溶性物质一起除去溶剂并用TFA(10mL)处理3h，这时，在真空下蒸发掉TFA。将该残余物与甲苯一起共蒸发，溶解于THF(50mL)，用LiAlH₄(1.6g)进行处理，并将该混悬液在回流下放置一整夜。将该反应混合物在冰浴上进行冷却并相继用IPA(10mL)和6M NaOH(5mL)对其进行处理；在搅拌2小时后，将该混悬液过滤，浓缩，向其中加入盐水(50mL)。用DCM(3×15mL)进行萃取，将所合并的有机物在MgSO₄上进行干燥，将其浓缩，得到闻起来有恶臭的黄色油状物形式的(2R)-1-二甲基氨基-2-氨基-3-甲基-丁烷，将其在不进行进一步纯化的情况下进行使用。

将这种胺粗品(22μL)和粗品98(25mg)在DMF(700μL)中的溶液用HBTU(40mg)进行处理。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的103，20mg。MS(ESI(+))m/e 649.4(M+H)⁺。

                    实施例95

向包含在DCM(2mL)中的粗品102(8mg)的小瓶中加入37％甲醛水溶液(6μL)和NaHB(OAc)3(12mg)。将该小瓶在环境温度下振摇1.5小时；然后，将该反应混合物浓缩，吸收于MeOH中并用HPLC对其进行纯化，得到白色固体形式的104，8mg。MS(ESI(+))m/e 633.4(M+H)⁺。

                    实施例96

向粗品98(25mg)和1-(2-氨基乙基)哌啶(23μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(25mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的105，20mg。MS(ESI(+))m/e 647.3(M+H)⁺。

                    实施例97

向粗品98(25mg)和(2R)-1-乙基-2-氨基甲基吡咯烷(25μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(40mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的106，20mg。MS(ESI(+))m/e 647.3(M+H)⁺。

                    实施例98

向粗品98(25mg)和N，N-二甲基乙二胺(18μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(25mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的107，23mg。MS(ESI(+))m/e 607.3(M+H)⁺。

                    实施例99

将一根包含82(30mg)、4-(二乙基氨基羰基)苯基硼酸(25mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(2mg)和在EtOH(900μL)中的NEt3(31μL)的试管密封并将其在微波中在120℃下加热20分钟。将该反应混合物加到硅胶(1g)上并使溶剂蒸发；将残余物用硅胶色谱进行纯化(50-＞100％EtOAc/己烷)，得到澄清的无色油状物形式的108，17mg。MS(ESI(+))m/e 592.4(M+H)⁺。

                    实施例100

将一根包含82(30mg)、4-(4-吗啉子基羰基)苯基硼酸(263mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(2mg)和在EtOH(900μL)中的NEt3(31μL)的试管密封并将其在微波中在120℃下加热20分钟。将该反应混合物加到硅胶(1g)上并使溶剂蒸发；将残余物用硅胶色谱进行纯化(50-＞100％EtOAc/己烷)，得到澄清的无色油状物形式的109，14mg。MS(ESI(+))m/e 606.4(M+H)⁺。

                    实施例101

向粗品98(25mg)和外消旋的1-二甲基氨基-2-丙基胺(19μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(40mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的110，21mg。MS(ESI(+))m/e 621.2(M+H)⁺。

                    实施例102

向粗品98(25mg)和1-(3-氨基丙基)哌啶(26μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(40mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的111，14mg。MS(ESI(+))m/e 661.4(M+H)⁺。

                    实施例103

向粗品98(25mg)和N，N-二乙基亚乙基二胺(21μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(40mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的112，22mg。MS(ESI(+))m/e 635.3(M+H)⁺。

                    实施例104

向粗品98(25mg)和4-二甲基氨基丁基胺(25μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(25mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的113，25mg。MS(ESI(+))m/e 635.3(M+H)⁺。

                    实施例105

向(3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷(204mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入DIEA(286μL)和氯甲酸苄酯(188μL)。将该溶液在环境温度下搅拌一整夜，然后将其加入到饱和NaHCO₃中并用DCM(3×20mL)对其进行萃取。将所合并的有机相在MgSO₄上干燥并对其进行浓缩，得到一种白色固体。将这种物质溶解于TFA(4mL)中，搅拌两小时，将该溶液真空浓缩，得到一种澄清的油状物。

向这种油状物粗品(139mg)、粗品98(25mg)和DIEA(80μL)在DMF(1.4mL)中的溶液中加入HBTU(80mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(1.5mL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到一种白色固体。

将这种固体的一半溶解于EtOH(2mL)中，向其中加入HOAc(5μL)和湿20％Pd披碳(5mg)。向该混合物中鼓入H₂，然后将其在H₂气氛下搅拌4小时。使该反应混合物通过一种0.2-微米的滤器并用HPLC对其进行纯化，得到白色固体形式的114，6mg。MS(ESI(+))m/e 605.2(M+H)⁺。

                    实施例106

将一根包含82(30mg)、4-(甲磺酰基)苯基硼酸(22mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(2mg)和在EtOH(1mL)中的NEt3(31μL)的试管密封并将其在微波中在120℃下加热20分钟。将该反应混合物加到硅胶(1g)上并使溶剂蒸发；将残余物用硅胶色谱进行纯化(50-＞100％EtOAc/己烷)，得到澄清的无色油状物形式的115，30mg。MS(ESI(+))m/e 571.3(M+H)⁺。

                    实施例107

向粗品98(25mg)和1-(2-氨基乙基)-4-甲基哌嗪(23μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(30mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的116，26mg。MS(ESI(+))m/e 662.3(M+H)⁺。

                        实施例108

向烧瓶中装填1-(4-溴苯基)咪唑(25mg)、Pd(dppf)Cl₂(4mg)、KOAc(33mg)和联硼酸频哪醇酯(28mg)，用Ar流充溢并向其中加入DMSO(3mL)。将该混合物在80℃下加热1小时，然后，向其中加入82(30mg)和Cs₂CO₃(35mg)并将其在60℃下继续加热4小时。然后，将该反应混合物用HPLC进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的117，6.5mg。MS(ESI(+))m/e 559.2(M+H)⁺。

                        实施例109

将82(100mg)、4-(二甲基氨基羰基)苯基硼酸(71mg)、Cs₂CO₃(120mg)、KOAc(20mg)和Pd(dppf)Cl₂(10mg)合并到一个烧瓶中。将该烧瓶用Ar充溢并向其中加入DMSO(6mL)；然后，将该物质在60℃下加热3小时，在2.5小时后，再向其中加入一些Pd(dppf)Cl₂(5mg)。将该反应混合物冷却并将其加入到DCM(25mL)和1％NaS₂CNMe₂(75mg)中；然后，进行分离并将水相用3×25mL DCM进行萃取。将所合并的有机物用水(25mL)和盐水(25mL)进行洗涤，然后用Na₂SO₄进行干燥。将该物质浓缩并用HPLC进行纯化，得到白色固体形式的118，64mg。MS(ESI(+))m/e564.3(M+H)⁺。

                    实施例110

向粗品98(19mg)和(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(18μL)在DMF(525μL)中的溶液中加入HBTU(25mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(1mL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的119，18mg。MS(ESI(+))m/e 633.3(M+H)⁺。

                    实施例111

将82(25mg)、4-(磺酰基氨基)苯基硼酸(19mg)、Cs₂CO₃(40mg)、KOAc(5mg)和Pd(dppf)Cl₂(4mg)合并到一个小烧瓶中。将该烧瓶用Ar充溢并向其中加入DMSO(3mL)。在将其在60℃下加热2小时后，将该反应混合物用HPLC对其进行纯化，得到白色固体形式的120，11mg。MS(ESI(+))m/e 572.2(M+H)⁺。

                    实施例112

向粗品98(25mg)和3-丙醇胺(12μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(30mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的121，23mg。MS(ESI(+))m/e 594.3(M+H)⁺。

                    实施例113

向粗品98(25mg)和于THF(74μL)中的2.0M乙胺在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(40mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的122，15mg。MS(ESI(+))m/e 564.3(M+H)⁺。

                    实施例114

向粗品98(25mg)和1-(3-氨基丙基)咪唑(19μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(25mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的123，17mg。MS(ESI(+))m/e 644.3(M+H)⁺。

                        实施例115

将一根包含82(30mg)、4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基硼酸(23mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(2mg)和在EtOH(900μL)中的NEt3(31μL)的试管密封并将其在微波中在120℃下加热20分钟。将该反应混合物加到硅胶(1g)上并使溶剂蒸发；将残余物用硅胶色谱进行纯化(50-＞100％EtOAc/己烷)，得到澄清的无色油状物形式的124，22mg。MS(ESI(+))m/e 580.4(M+H)⁺。

                        实施例116

向粗品98(25mg)和1-甲基高哌嗪(20μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(30mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的125，20mg。MS CESI(+))m/e 633.3(M+H)⁺。

                    实施例117

向粗品98(25mg)、(3S)-3-氨基-1-甲基吡咯烷二盐酸盐(25mg)和DIEA(50μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(30mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的126，15mg。MS(ESI(+))m/e619.4(M+H)⁺。

                    实施例118

向粗品98(25mg)和组胺(18mg)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(25mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的127，10mg。MS(ESI(+))m/e 630.2(M+H)⁺。

                    实施例119

将4-溴邻苯二甲酸酐(2.0g)在甲苯(20mL)中的溶液用33％甲胺的EtOH溶液(1.65mL)和DMAP晶体进行处理。在将其在环境温度下搅拌1小时后，将该混合物在迪恩-斯达克分水器下加热回流14小时。将该反应混合物冷却至-20℃并收集所得的白色结晶，用己烷对其进行洗涤，得到N-甲基-3-溴邻苯二甲酰亚胺(1.32g)m.p.149-151。将母液浓缩并用苯(3mL)对其重结晶，第二次收获，430mg。

向烧瓶中加入这种N-甲基-3-溴邻苯二甲酰亚胺(27mg)、Pd(dppf)Cl₂(3mg)、KOAc(33mg)和联硼酸频哪醇酯(28mg)，用Ar流对其进行充溢并向其中加入DMSO(3mL)。将该混合物在80℃下加热1小时，然后，向其中加入82(30mg)和Cs₂CO₃(35mg)并将其在80℃下继续加热2.5小时。然后，将该反应混合物用HPLC进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的128，12mg。MS(ESI(+))m/e 576.3(M+H)⁺。

                    实施例120

向粗品98(25mg)和1-甲基哌嗪(18μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(30mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的129，21mg。MS(ESI(+))m/e 619.3(M+H)⁺。

                    实施例121

将一根包含82(30mg)、4-(二甲基氨基磺酰基)苯基硼酸(33mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(2mg)和在EtOH(900μL)中的NEt3(31μL)的试管密封并将其在微波中在120℃下加热20分钟。将该反应混合物加到硅胶(1g)上并使溶剂蒸发；将残余物用硅胶色谱进行纯化(50-＞75％EtOAc/己烷)，得到澄清的无色油状物形式的130，5mg。MS(ESI(+))m/e 600.4(M+H)⁺。

                    实施例122

向粗品98(25mg)和N，N-二(2-羟基乙基)乙二胺(20μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(40mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的131，16mg。MS(ESI(+))m/e 667.4(M+H)⁺。

                    实施例123

向粗品98(25mg)和4-(2-氨基乙基)吗啉(21μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(30mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的132，21mg。MS(ESI(+)m/e 649.3(M+H)⁺。

                    实施例124

将4-溴邻苯二甲酸酐(1.0g)在EtOH(10mL)中的混悬液用1，2-二甲基肼二盐酸盐(650mg)和NEt3(1.35mL)进行处理并将其在回流下加热16小时。将该反应混合物冷却并用0.1M HCl(100mL)对其进行稀释。通过过滤收集所得的白色固体，用水洗涤并将其真空干燥，得到6-溴-2，3-二甲基-2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮(516mg)，m.p.207-209。

向烧瓶中加入这种溴化物(30mg)、Pd(dppf)Cl₂(4mg)、KOAc(33mg)和联硼酸频哪醇酯(28mg)，用Ar流对其进行充溢并向其中加入DMSO(3mL)。将该混合物在60℃下加热1小时，然后，向其中加入82(30mg)和Cs₂CO₃(35mg)并将其继续加热1小时。然后，将该反应混合物用HPLC进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的133，16.5mg。MS(ESI(+))m/e 605.2(M+H)⁺。

                        实施例125

将一根包含82(30mg)、4-(氨基羰基)苯基硼酸(33mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(2mg)和在EtOH(1mL)中的NEt3(31μL)的试管密封并将其在微波中在120℃下加热20分钟。将该反应混合物加到硅胶(1g)上并使溶剂蒸发；将残余物用硅胶色谱进行纯化，得到白色固体形式的134，8mg。MS(ESI(+))m/e536.3(M+H)⁺。

                    实施例126

向粗品98(25mg)和丙胺(12μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(40mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的135，19mg。MS(ESI(+))m/e 578.3(M+H)⁺。

                    实施例127

将包含4-溴-2-硝基苯甲酸(500mg)和一根搅拌棒的烧瓶用SOCl₂(3mL)进行处理并将其在回流下加热1小时。蒸馏掉SOCl₂；向其中加入苯(5mL)并再次对其进行蒸馏。将该残余物在冰浴上进行冷却，溶解于DCM(3mL)中并用2.0M二甲基胺的THF溶液(4mL)对其进行处理。在将其在环境温度下搅拌一整夜后，将该反应混合物用EtOAc(80mL)稀释，然后分别用20mL 2M HCl、2M NaOH和水进行洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并将残余物用己烷重结晶(50mL)，得到细小的米黄色(off yellow)针状的N，N-二甲基-4-溴-2-硝基苯甲酰胺(453mg)，m.p.104.5-105.5℃。

向烧瓶中装入这种溴化物(30mg)、Pd(dppf)Cl₂(4mg)、KOAc(33mg)和联硼酸频哪醇酯(28mg)，用Ar流对其进行充溢并向其中加入DMSO(3mL)。将该混合物在80℃下加热1小时，然后，向其中加入82(30mg)和Cs₂CO₃(36mg)并将其继续加热3.5小时。然后，将该反应混合物用HPLC进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的136，10mg。MS(ESI(+))m/e 609.3(M+H)⁺。

                    实施例128

向粗品98(25mg)、(3R)-3-氨基-1-甲基吡咯烷二盐酸盐(25mg)和DIEA(50μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(40mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的137，14mg。MS(ESI(+))m/e619.4(M+H)⁺。

                   实施例129

部分A

根据S.T Pickard和H.E.Smith JACS 1990，112，5741-5747所述的方法以94％的收率制得化合物140。

部分B

根据M.Ueda等人.Tel Lett.2002，43，4369-4371所述的方法以94％的收率制得化合物141。

部分C

向乙醛酸甲酯(methyl gyloxate)(0.29g，3.3mmol，1.5当量)的溶液中加入在苯(15mL)中的该羟基胺(0.58g，2.2mmol，1当量)，将该溶液在配有加热套和迪恩-斯达克分水器的圆底烧瓶中加热回流72小时。使该溶液冷却至室温并将其真空浓缩。在浓缩后，NMR表明其完全转化成所需的硝酮，将产物以橙色固体的形式分离出来。

部分D

向外消旋的2-(1-(3-碘苯基)乙基亚氨基)乙酸甲酯N-氧化物(142)(429mg)和(S，Z)-5-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)戊-3-烯-2-醇(12)(275mg)在甲苯(10mL)中的溶液中加入Ti(Oi-Pr)₄(570μL)。将该溶液在微波中在140℃下加热15分钟，然后用3-(二甲基氨基)丙二醇(1mL)和水(20mL)对其进行处理。萃取，3×30mL EtOAc，然后将所合并的有机层用水(25mL)洗涤和用MgSO₄干燥，得到一种残余物，将其用二氧化硅柱色谱进行纯化(5-＞20％EtOAc/己烷)，得到两种非对映异构物。较早洗脱出来的物质重179mg。

将这种物质溶解于THF(5mL)中并向其中加入6M HCl(1mL)。在将其在环境温度下搅拌30分钟后，向其中加入EtOAc(30mL)，然后加入1MNaOH(5mL)、饱和NaHCO₃(13mL)和水(13mL)。将水层分离出来并用2×30mL EtOAc进行萃取。将所合并的有机层用盐水(20mL)进行洗涤，在MgSO₄上干燥并对其进行浓缩，得到一种黄色固体。向这种残余物中加入己烷(20mL)并将其倾泻出来，剩下一种白色固体，102mg。

部分E

将一个包含(+)-异松蒎胺(111mg)和DCM(2mL)的火焰干燥的烧瓶用2.0M AlMe₃己烷溶液(360μL)进行处理并将其搅拌15分钟，这时，向其中加入混悬于DCM(4mL)中的化合物143。在将其在环境温度下搅拌18小时后，将该反应混合物用饱和罗谢尔盐溶液(10mL)进行处理并将其搅拌1小时。分离，提取(3×10mL DCM)，然后将有机相用Na₂SO₄干燥，用柱色谱对残余物进行纯化，得到产物，205mg。

部分F

将化合物144(30mg)和4-(二甲基氨基羰基)苯基硼酸(21mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(2mg)以及NEt3(31μL)一起溶解于EtOH(900μL)中，将其在微波中在120℃下加热20分钟。将该反应混合物加到硅胶(1g)上并使溶剂蒸发；将残余物用硅胶色谱进行纯化，得到白色固体形式的138的单非对映异构体，30mg。MS(ESI(+))m/e 578.3(M+H)⁺。

                    实施例130

向粗品98(25mg)和甲基氨基环丙烷(13μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(40mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的145，21mg。MS(ESI(+))m/e 590.3(M+H)⁺。

                    实施例131

向粗品98(25mg)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(16μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(25mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的146，18mg。MS(ESI(+))m/e 621.2(M+H)⁺。

                    实施例132

将82(25mg)、3-羟基苯基硼酸(13mg)、Cs₂CO₃(40mg)、KOAc(5mg)和Pd(dppf)Cl₂(4mg)合并到一个小烧瓶中。将该烧瓶用Ar充溢并向其中加入DMSO(3mL)。在将其在60℃下加热1.5小时后，将该反应混合物用HPLC对其进行纯化，得到白色固体形式的147，9mg。MS(ESI(+))m/e509.2(M+H)⁺。

                  实施例133

向粗品98(23mg)和N，N，N’-三甲基-1，3-丙二胺(19μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(35mg)。在振摇4小时后，将该反应混合物用MeOH(1.5mL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到淡黄色固体形式的148，6mg。MS(ESI(+))m/e 635.5(M+H)⁺。

                 实施例134

向粗品98(25mg)和3-氨基丙酸甲酯(20mg)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(35mg)和NEt3(18μL)。在振摇2小时后，将该反应混合物加入到饱和NaHCO₃(5mL)和水(5mL)中并用3×10mL DCM进行萃取。将有机相用Na₂SO₄干燥，部分浓缩，将其加到硅胶(1g)上并使溶剂蒸发；将残余物用硅胶色谱进行纯化，得到淡黄色固体形式的149，20mg。MS(ESI(+))m/e 622.3(M+H)⁺。

                  实施例135

将一个包含4-溴-2-甲基苯甲酸(495mg)和一根搅拌棒的烧瓶用SOCl₂(3mL)进行处理并将其在回流下加热1小时。蒸馏掉SOCl₂；加入苯(5mL)并再次对其进行蒸馏。将该残余物在冰浴上进行冷却，溶解于DCM(3mL)中，并用2.0M二甲基胺的THF溶液(4mL)对其进行处理。在将其在环境温度下搅拌一整夜后，将该反应混合物用EtOAc(80mL)稀释，然后分别用20mL 2M HCl、2M NaOH和水进行洗涤。将有机层用MgSO₄干燥并将残余物浓缩，得到淡黄色油状物形式的N，N，2-三甲基-4-溴苯甲酰胺(460mg)。

向烧瓶中装入这种溴化物粗品(27mg)、Pd(dppf)Cl₂(3mg)、KOAc(38mg)和联硼酸频哪醇酯(34mg)，用Ar流对其进行充溢并向其中加入DMSO(3mL)。将该混合物在80℃下加热1.5小时，然后向其中加入82(30mg)和Cs₂CO₃(36mg)并将其继续加热2.5小时。然后，将该反应混合物用HPLC进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的150，8mg。MS(ESI(+))m/e 578.4(M+H)⁺。

                    实施例136

向粗品98(25mg)和异丁基胺(16μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(30mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的151，24mg。MS(ESI(+))m/e 592.2(M+H)⁺。

                    实施例137

向粗品98(19mg)和(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(18μL)在DMF(525μL)中的溶液中加入HBTU(25mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(1mL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的152，17mg。MS(ESI(+))m/e 633.3(M+H)⁺。

                    实施例138

向粗品98(25mg)和2-甲氧基乙基胺(13μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(40mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的153，20mg。MS(ESI(+))m/e 594.3(M+H)⁺。

                    实施例139

向粗品98(25mg)和N-(叔-丁氧基羰基)-1，3-二氨基丙烷(28mg)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(30mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的154，26mg。MS(ESI(+))m/e 693.3(M+H)⁺。

                    实施例140

将82(50mg)、3-甲基噻吩基硼酸(31mg)、Cs₂CO₃(60mg)、KOAc(10mg)和Pd(dppf)Cl₂(7mg)合并到一个小烧瓶中。将该烧瓶用Ar充溢并向其中加入DMSO(5mL)。在将其在60℃下加热1.5小时后，将该反应混合物用HPLC对其进行纯化，得到一种白色固体，45mg。

将一部分这种固体(35mg)溶解于MeOH(1mL)中并向其中加入过硫酸氢钾(oxone)(20mg)在水(130μL)中的溶液。在30分钟后，将该反应混合物加入到10％Na₂S₂O₃(500μL)中，用水(10mL)稀释并用3×10mL DCM对其进行萃取。将所合并的有机相浓缩并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的155，28mg。MS(ESI(+))m/e 555.1(M+H)⁺。

                  实施例141

部分A

在0℃下向苯酚157(750mg，3mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(130mg，3.6mmol)，然后加入MeI(280μL，4.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌24小时，然后将其用水淬熄。将该混合物用EtOAc稀释并用水(2x)，然后用盐水对其进行洗涤。将该溶液用MgSO₄干燥，过滤并对其进行浓缩，得到795mg(100％)粗品157。

部分B

将醛158(795mg，3.03mmol)和盐酸羟胺(253mg，3.64mmol)溶解于THF/MeOH(3∶2，10mL)中。向其中加入水(2mL)并用6.0N KOH将其pH调至9。将该反应混合物在室温下搅拌一整夜。在16小时后，向其中加入氰基硼氢化钠(381mg，6.07mmol)，然后加入甲橙结晶。将其pH调至2并通过频繁加入1N HCl来维持反应期间所得的红宝石红色。在搅拌2小时后，再向其中加入一份氰基硼氢化钠(381mg)。在一共搅拌16小时后，将该反应混合物的pH调至7并向其中加入DCM。将该混合物用水(3x)、盐水洗涤并用MgSO₄干燥。将该粗品用闪柱色谱进行纯化(50％EtOAc的己烷溶液，然后用100％EtOAc进行洗脱)，得到706mg(83％)羟基胺159。

部分C

将羟基胺159(705mg，2.53mmol)和乙醛酸甲酯(445mg，5.05mmol)在苯(15mL)中的溶液用迪恩-斯达克分水器在回流下加热一整夜。在减压下除去过量的溶剂并将所得的硝酮(160)以粗品形式用于下一步。

部分D

将硝酮160(882mg，2.53mmol)、烯丙醇6(820mg，3.79mmol)和Ti(iOPr)₄(1.12mL，3.79mmol)溶解于甲苯(5mL)中并将其在微波中在120℃下加热10分钟。将该反应混合物用EtOAc(15mL)稀释并向其中加入3-(二甲基氨基)-1，2-丙二醇(500μL)。在将其搅拌2小时后，向其中加入EtOAc并将该混合物用水(3x)、然后用盐水进行洗涤，用MgSO₄干燥，用硅藻土过滤并对其进行浓缩。将该残余物粗品用闪柱色谱进行纯化(5∶1己烷/EtOAc)，得到575mg(43％)内酯161。

部分E

向161(225mg，0.042mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入吡啶(2mL)和HF/吡啶(2mL)。将该混合物在室温下搅拌4小时，然后向其中加入TMSOMe(8mL)。在减压下除去溶剂并将该粗品用闪柱色谱进行纯化(EtOAc)，得到128mg(72％)白色泡沫形式的162。

部分F

向一个包含(+)-异松蒎胺(108μL，0.611mmol)和DCM(2.0mL)的火焰干燥的圆底烧瓶中加入在己烷中的三甲基铝(2.0M，305μL，0.611mmol)。在将其搅拌15分钟后，向其中加入内酯162(128.mg，0.305mmol)在DCM(4mL)中的溶液并将该混合物在室温下搅拌一整夜。通过加入饱和罗谢尔盐水溶液(5mL)将该反应淬熄并将该混合物迅速搅拌2小时。向其中加入DCM并将该混合物用水(3x)、然后用盐水进行洗涤。将该溶液用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物粗品用闪柱色谱进行纯化(EtOAc)，得到160mg(91％)163。

部分G

向碘化物163(45mg，0.079mmol)、3-羧基苯基硼酸(26mg，0.160mmol)、Cs₂CO₃(100mg，0.31mmol)、KOAc(8mg，0.079mmol)和Pd(dppf)Cl₂(6mg，0.008mmol)的混合物中在氩气下加入DMSO(2mL，进行了脱气)。将该反应混合物在60℃下搅拌12小时。该反应混合物的LCMS分析表明还剩余一些起始材料，因此，再向其中加入6mg(0.008mmol)Pd(dppf)Cl₂并将该混合物在60℃下搅拌6小时。将该混合物用DCM稀释并用水(3x)、然后用盐水进行洗涤，用MgSO₄进行干燥并对其进行浓缩。将该粗品(164)不进行纯化就用于下一步。

部分H

向22mg(0.039mmol)溶解于DMF(700μL)中的酸164中加入(S)-2-氨基乙基)-1-乙基吡咯烷(20mg，0.16mmol)、DIEA(27μL，0.16mmol)和HBTU(44mg，0.12mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用甲醇(800μL)稀释。将该粗品用HPLC对其进行纯化，将包含所需产物的级分合并并将其冷冻干燥，得到5mg(20％)绒毛状白色固体形式的156。MS(ESI(+))m/e 677.4(M+H)⁺。

                       实施例142

向22mg(0.039mmol)溶解于DMF(700μL)中的酸164中加入二甲基乙二胺(17μL，0.16mmol)、DIEA(27μL、0.16mmol)和HBTU(44mg，0.12mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用甲醇(800μL)稀释。将该粗品用HPLC对其进行纯化，将包含所需产物的级分合并并将其冷冻干燥，得到5mg(20％)绒毛状白色固体形式的165。

                     实施例143

部分A

向苯酚粗品167(6.1g，30mmol)(由2-溴苯酚根据J.Med.Chan.2001，44(17)，2766制得的)中加入DMF(5mL)，然后加入PMBCl(4.9mL，36mmol)和K₂CO₃(6.3g，46mmol)。将该反应混合物在60℃下搅拌5小时。在将其冷却至室温后，将该混合物用水稀释并用EtOAc(2x)进行萃取。将EtOAc层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并将其浓缩。将该残余物(黄色油状物)用闪柱色谱进行纯化(9∶1己烷/EtOAc)，得到5.7g(两步收率为58％)白色固体形式的168。

部分B

向芳基溴168(500mg，2mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入Et₃N(651μL，5mmol)、[4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基]硼酸(391mg，2mmol)和Pd(PPh₃)₃Cl₂(109mg，0.2mmol)。将该混合物用微波在120℃下加热20分钟，然后将其浓缩并用闪柱色谱进行纯化，得到320mg(53％)169。

部分C

将醛169(640mg，1.64mmol)和盐酸羟胺(136mg，1.97mmol)溶解于THF/MeOH(3∶2，10mL)中。向其中加入水(2mL)并用6.0N KOH将其pH调至9。将该反应混合物在室温下搅拌一整夜。在16小时后，向其中加入氰基硼氢化钠(207mg，3.29mmol)，然后加入甲橙结晶。将其pH调至2并通过频繁加入1N HCl来维持反应期间所产生的红宝石红色。在搅拌2小时后，再向其中加入一份氰基硼氢化钠(207mg)。在一共搅拌16小时后，将该反应混合物的pH调至7并向其中加入DCM。将该混合物用水(3x)、盐水洗涤，然后用MgSO₄干燥。将该粗品用闪柱色谱进行纯化(用50％EtOAc的己烷溶液，然后用100％EtOAc进行洗脱)，得到500mg(75％)羟基胺170。

部分D

将羟基胺170(500mg，1.23mmol)和乙醛酸甲酯(217mg，2.46mmol)在苯(15mL)中的溶液用迪恩-斯达克分水器加热回流一整夜。在减压下除去过量的溶剂并将所得的硝酮(171)以粗品的形式用于下一步。

部分E

将硝酮171(586mg，1.23mmol)、烯丙醇12(399mg，1.84mmol)和Ti(iOPr)₄(544μL，1.84mmol)溶解于甲苯(5mL)中并将其在微波中在120℃下加热10分钟。将该反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并向其中加入3-(二甲基氨基)-1，2-丙二醇(200μL)。在将其搅拌2小时后，向其中加入EtOAc并将该混合物用水(3x)、然后用盐水进行洗涤，用MgSO₄干燥，用硅藻土过滤并对其进行浓缩。将该残余物粗品用闪柱色谱进行纯化(用DCM，然后用10％MeOH的DCM溶液进行洗脱)，得到438mg(54％)的内酯172。

部分F

在0℃下，向172(25mg，0.038mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入吡啶(1.5mL)和HF/吡啶(450μL)。在搅拌2小时后，向其中加入TMSOMe(1mL)并将该混合物减压浓缩。将该粗品(173)不进行纯化就用于下一步。

部分G

向一个包含(+)-异松蒎胺(16μL，0.096mmol)和DCM(500μL)的火焰干燥的小瓶中加入在己烷中的三甲基铝(2.0M，38μL，0.077mmol)。在搅拌15分钟后，向其中加入内酯173(21mg，0.038mmol)在DCM中的溶液(1mL)并将该混合物在室温下搅拌一整夜。通过加入饱和罗谢尔盐水溶液(2mL)和DCM(3mL)将该反应淬熄并将该混合物迅速搅拌2小时。加入DCM并将该混合物用水(3x)、然后用盐水进行洗涤。将该溶液用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物粗品用闪柱色谱进行纯化(2％MeOH的DCM溶液)，得到18mg(67％)166。MS(ESI(+))m/e 700.3(M+H)⁺。

                   实施例144

部分A

向169在DCM(100mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时然后用DCM稀释。将该混合物用饱和NaHCO₃水溶液(2x)和水进行洗涤，然后将其用MgSO₄干燥并对其进行浓缩。将该残余物粗品用闪柱色谱进行纯化(2∶1至1∶1的己烷/EtOAc)，得到1.8g(87％)黄色油状物形式的175。

部分B

向苯酚175(490mg，1.8mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入NaH(90mg，2.2mmol，60％)，然后加入MeI(170μL，2.7mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用水稀释和用EtOAc进行萃取。将EtOAc层用水、然后用盐水进行洗涤，用MgSO₄进行干燥并将其浓缩。将该残余物粗品用闪柱色谱进行纯化(用2∶1、然后1∶1的己烷/EtOAc进行洗脱)，得到453mg(88％)176。

部分C

将醛176(453mg，1.60mmol)和盐酸羟胺(133mg，1.92mmol)溶解于THF/MeOH(3∶2，10mL)中。向其中加入水(2mL)并用6.0N KOH将其pH调至9。将该反应混合物在室温下搅拌一整夜。在16小时后，向其中加入氰基硼氢化钠(201mg，3.20mmol)，然后加入甲橙结晶。将其pH调至2并通过频繁加入1N HCl来维持反应期间所产生的红宝石红色。在搅拌2小时后，再向其中加入一份氰基硼氢化钠(201mg)。在将其一共搅拌16小时后，将该反应混合物的pH调至7并向其中加入DCM。将该混合物用水(3x)、盐水进行洗涤然后用MgSO₄干燥。将该粗品用闪柱色谱进行纯化(用50％EtOA的己烷溶液，然后用100％EtOAe进行洗脱)，得到402mg(84％)羟基胺177。

部分D

将羟基胺177(402mg，1.34mmol)和乙醛酸甲酯(236mg，2.68mmol)在苯(15mL)中的溶液用迪恩-斯达克分水器加热回流一整夜。在减压下除去过量溶剂并将所得的硝酮(178)以粗品的形式用于下一步。

部分E

将硝酮178(496mg，2.53mmol)、烯丙醇6(435mg，2.01mmol)和Ti(iOPr)₄(0.593mL，2.01mmol)溶解于甲苯(5mL)中并将其在微波中在120℃下加热10分钟。将该反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并向其中加入3-(二甲基氨基)-1，2-丙二醇(200μL)。在将其搅拌2小时后，向其中加入EtOAc并将该混合物用水(3x)、然后用盐水进行洗涤，用MgSO₄干燥，用硅藻土过滤并对其进行浓缩。将该残余物粗品用闪柱色谱进行纯化(用DCM，然后用10％MeOH的DCM溶液进行洗脱)，得到575mg(77％)内酯179。

部分F

在0℃下，向179(510mg)，919mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入吡啶(5mL)，然后加入HF/吡啶(2mL)。将该反应混合物搅拌5小时并通过加入TMSOMe(15mL)将其淬熄，然后对其进行浓缩。将该残余物粗品用闪柱色谱进行纯化(2％MeOH的DCM溶液)，得到267mg(66％)180。

部分G

向包含(+)-异松蒎胺(160μL，0.98mmol)和DCM(2mL)的火焰干燥的25-mL圆底烧瓶中加入在己烷中的三甲基铝(2.0M，490μL，0.98mmol)。在将其搅拌20分钟后，向其中加入内酯180(215mg，0.490mmol)在DCM(8mL)中的溶液并将该混合物在室温下搅拌一整夜。通过加入饱和罗谢尔盐水溶液(10)和DCM(10mL)将该反应淬熄并将该混合物迅速搅拌2小时。加入DCM并将该混合物用水(3x)、然后用盐水进行洗涤。将该溶液用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物粗品用闪柱色谱进行纯化(用EtOAc、然后用1％MeOH的EtOAc溶液进行洗脱)，得到170mg(59％)174。MS(ESI(+))m/e 594.2(M+H)⁺。

                      实施例145

将芳基碘(82)(0.04mmol)、硼酸(182)(0.08mmol)、碳酸铯(0.08mmol)和钯催化剂(0.008mmol)合并到一个反应小瓶中并将其用氩气进行充溢。然后，向该反应混合物中加入DMSO(1mL)并将其在氮气下在60℃下搅拌4小时。将该反应溶液冷却至室温，用水稀释并用3×5mL EtOAc进行萃取。收集有机层，用MgSO₄干燥，并对其进行浓缩。将该粗品物质用HPLC混合。收率为65％。MS(ESI(+))m/e 586.1(M+H)⁺。

                      实施例146

将芳基碘(82)(0.04mmol)、硼酸(184)(0.08mmol)、碳酸铯(0.08mmol)和钯催化剂(0.008mmol)合并到一个反应小瓶中并用氩气进行充溢。然后，向该反应混合物中加入DMSO(1mL)并将其在氮气下在60℃下搅拌4小时。将该反应溶液冷却至室温，用水稀释并用3×5mL EtOAc进行萃取。收集有机层，用MgSO₄干燥，并对其进行浓缩。将该粗品物质用HPLC进行纯化。收率为60％。MS(ESI(+))m/e 550.2(M+H)⁺。

                   实施例147

向联芳基酸(186；根据87的合成中所述的方法制得的)(0.03mmol)在0.6ml DMF中的溶液中加入HBTU(0.06mmol)，然后加入胺(187)(0.10mmol)。然后，将该反应溶液覆盖并将其在室温下在氮气气氛下搅拌1小时。将该反应溶液冷却至室温，用水稀释并用3×5mL EtOAc进行萃取。收集有机层，用MgSO₄干燥，并对其进行浓缩。将该粗品物质用HPLC进行纯化。收率为85％。MS(ESI(+))m/e 697.5(M+H)⁺。

                   实施例148

向联芳基酸(186)(0.03mmol)在0.6ml DMF中的溶液中加入HBTU(0.06mmol)，然后加入胺(189)(0.10mmol)。然后，将该反应溶液覆盖并将其在室温下在氮气气氛下搅拌1小时。将该反应溶液用水稀释并用3×5mL EtOAc进行萃取。收集有机层，用MgSO₄干燥，并对其进行浓缩。将该粗品物质用HPLC进行纯化。收率为82％。MS(ESI(+))m/e735.6(M+H)⁺。

                      实施例149

部分A

将芳基碘82(2.65mmol)、乙烯基硼酸191(10.62mmol)、碳酸钠(10.62mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.530mmol)称重到一个100ml烧瓶中。然后用氩气对该烧瓶进行充溢并使其内含物溶解于比例为4∶1的甲苯/水中(30mL)。然后，将这种混合物在65℃下加热小时。然后，收集有机层。将水层用3×20mL EtOAc进行萃取。汇集有机层，用盐水洗涤，用MgSO₄进行干燥并将其减压浓缩。将该粗品物质用闪柱色谱进行纯化。收率为85％。

部分B

将化合物192(0.110g，0.205mmol)放置到一个200ml RB烧瓶中，向其中加入溶解于16ml tBuOH、8ml THF、2ml H₂O中的NMO(0.111g，0.820mmol)。向这种进行着搅拌的溶液中滴加2.9ml OsO₄溶液(0.210g，0.0205mmol；2.5％tBuOH溶液)。在4小时后，用TLC对该反应进行检查，表明SM已经被完全消耗。用Na₂S₂O₃溶液将其淬熄并将其在乙酸乙酯/盐水中进行分配。对水层进行洗涤，将有机物用MgSO₄进行干燥，过滤并将其浓缩。

然后，将这种粗品(0.010g)吸收于THF(0.2mL)中，向其中加入水(20μL)和过碘酸钠(0.0041g)并将其搅拌一整夜。将该反应用Na₂S₂O₃淬熄，用盐水洗涤，用MgSO₄进行干燥并将其减压浓缩。将该粗品物质用闪柱色谱进行纯化。收率为85％。

部分C

称取醛193(0.274mmol)并将其转移到一个25ml RB烧瓶中，使其溶解于甲醇(6mL)中。然后，向该溶液中加入胺194(0.549mmol)并将其搅拌1小时。反应从混浊变澄清。一次向这种溶液中加入所有的硼氢化钠(0.549mmol)。再向其中加入等量的胺并将该反应搅拌20分钟。然后，再向其中加入0.5eq硼氢化物并对其进行搅拌。将该反应用乙酸(40μL)淬熄。加入苯(2mL)并将该反应溶液减压浓缩。将该粗品物质与3ml苯再共沸一次，得到一种白色固体，将其在高真空下放置一整夜。将这种物质不进行纯化就用于下一步。

部分D

将化合物195(18mgs，0.035mmol)加入到一个1/8oz小瓶中，向其中加入1ml DCM，然后向其中加入醛196(0.070mmol)。然后，一次向其中加入所有的三乙酰氧基硼氢化钠(0.052mmol)并将该反应在室温下进行搅拌。将该粗品用HPLC进行纯化。收率为77％。MS(ESI(+))m/e 613.5(M+H)⁺。

                     实施例150

醛198是根据实施例149所述的方法，用芳基碘163代替芳基碘82来进行制备的。收率为88％。

将醛198(0.02mmol)加入到一个烧瓶中，使其溶解于0.4ml DCM中并向其中加入胺199(0.08mmol)。然后，向这种混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.03mmol)并将其搅拌一整夜。将该粗品反应溶液直接在HPLC上进行纯化。收率为91％。MS(ESI(+))m/e 637.5(M+H)⁺。

                  实施例151

向一个圆底烧瓶中加入82(20mg，0.035mmol)、3-甲基砜-苯基硼酸(14mg，0.070mmol.)、碳酸铯(34mg，0.11mmol)、碳酸钾(3.5mg，0.035eq.)、和PdCl₂(dppf)(2.9mg，0.0035mmol.)。将该烧瓶用氩气进行净化并向其中加入进行了脱气的DMSO(用氩气脱气30分钟，1mL)。然后，将该反应在60℃下在油浴中在氩气下加热3小时，冷却并将其在23℃下再搅拌12小时。将该混合物用CH₂Cl₂(5mL)、饱和盐水溶液(5mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×25mL)进行萃取。将所合并的有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤并将其真空浓缩。将该油状物粗品用梯度闪柱色谱进行纯化(5g SiO2，90-100％EtO Ac/Hex)，得到13mgs(65％)无色油状物形式的联苯基甲基砜200。MS(ESI(+))m/e 571.2(M+H)⁺。

                      实施例152

化合物201是根据实施例151所述的方法用3-甲基硫化物-苯基硼酸代替3-甲基砜-苯基硼酸来进行制备的。收率为70％。MS(ESI(+))m/e539.2(M+H)⁺。

                      实施例153

向0℃的201(22mg，0.041mmol)在10∶1 MeOH/THF(2mL)中的溶液中一次加入全部过硫酸氢钾(13mg，0.02eq.)。在将其在0℃下搅拌1小时后，将该反应混合物用CH₂Cl₂(5mL)、饱和盐水溶液(5mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×10mL)对其进行萃取。将所合并的有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤并将其真空浓缩。将该油状物粗品用制备薄层色谱进行纯化(20×20cm板，250um厚，5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到18mg(79％)白色泡沫形式的亚砜的1∶1非对映异构体混合物。MS(ESI(+))m/e 555.2(M+H)⁺。

                      实施例154

向23℃的195(20mg，0.04mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中加入3，3-二甲基丁醛(0.08mmol)，然后向其中加入Na(OAc)₃BH(10mg，0.06eq.)。在将其在23℃下搅拌3小时后，将该反应混合物用一个玻璃棉塞过滤并直接用HPLC对其进行纯化，得到5-10mg(20-50％)终产物。MS(ESI(+))m/e601.5(M+H)⁺。

                   实施例155

向23℃的195(20mg，0.04mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中加入氢化肉桂醛(0.08mmol)，然后加入Na(OAc)₃BH(10mg，0.06eq.)。在将其在23℃下搅拌3小时后，将该反应混合物用一个玻璃棉塞过滤并直接用HPLC对其进行纯化，得到5-10mg(20-50％)终产物。MS(ESI(+))m/e635.4(M+H)⁺。

                   实施例156

向23℃的195(20mg，0.04mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中加入异丁醛(0.08mmol)，然后加入Na(OAc)₃BH(10mg，0.06eq.)。在将其在23℃下搅拌3小时后，将该反应混合物用一个玻璃棉塞过滤并直接用HPLC对其进行纯化，得到5-10mg(20-50％)终产物。MS(ESI(+))m/e 587.5(M+H)⁺。

                   实施例157

向23℃的195(20mg，0.04mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中加入苯乙醛(0.08mmol)，然后加入Na(OAc)₃BH(10mg，0.06eq.)。在将其在23℃下搅拌3小时后，将该反应混合物用一个玻璃棉塞过滤并直接用HPLC对其进行纯化，得到5-10mg(20-50％)终产物。MS(ESI(+))m/e 621.5(M+H)⁺。

                  实施例158

向23℃的195(20mg，0.04mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中加入环己酮(0.08mmol)，然后加入Na(OAc)₃BH(10mg，0.06eq.)。在将其在23℃下搅拌3小时后，将该反应混合物用一个玻璃棉塞过滤并直接用HPLC对其进行纯化，得到5-10mg(20-50％)终产物。MS(ESI(+))m/e 599.5(M+H)⁺。

                  实施例159

向23℃的195(20mg，0.04mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中加入新戊醛(0.08mmol)，然后向其中加入Na(OAc)₃BH(10mg，0.06eq.)。在将其在23℃下搅拌3小时后，将该反应混合物用一个玻璃棉塞过滤并直接用HPLC对其进行纯化，得到5-10mg(20-50％)终产物。MS(ESI(+))m/e587.5(M+H)⁺。

                  实施例160

向粗品98(25mg)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(16μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(30mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的215，14mg。MS(ESI(+))m/e 633.3(M+H)⁺。

                  实施例161

向粗品98(25mg)和N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺(19μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(30mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的216，13mg。MS(ESI(+))m/e 621.3(M+H)⁺。

                  实施例162

向粗品98(25mg)和异丙胺(13μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(30mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的217，14mg。MS(ESI(+))m/e 578.3(M+H)⁺。

                 实施例163

向粗品98(25mg)和乙醇胺(9μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(30mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的218，14mg。MS(ESI(+))m/e 580.3(M+H)⁺。

                 实施例164

向粗品98(25mg)、NH₄Cl(8mg)和DIEA(40μL)在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(30mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的219，16mg。MS(ESI(+))m/e 536.2(M+H)⁺。

                   实施例165

向粗品98(25mg)和2.0M位于THF(74μL)中的甲胺在DMF(700μL)中的溶液中加入HBTU(30mg)。在振摇1小时后，将该反应混合物用MeOH(800μL)稀释并用HPLC对其进行纯化。将适宜的级分浓缩，得到白色固体形式的220，14mg。MS(ESI(+))m/e 550.2(M+H)⁺。

                   实施例166

在0℃下，一次性向196(0.65mmol)的DCM溶液(17mL)中加入222(0.92mmol)，然后加入Na(OAc)₃BH(1.30mmol)。使该溶液加温至室温并将其搅拌2小时；将其用水(20mL)稀释，将有机相分离出来，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并将其真空浓缩，得到一种白色固体。将该固体溶解于THF(15mL)中并用反相C18柱色谱对其进行纯化，用包含0.01％甲酸的40％乙腈/水进行洗脱，得到所需的产物。MS(ESI(+))m/e607.7(M+H)⁺。

                      实施例167

向196(0.03mmol)的MeOH(0.5mL)溶液中加入224(0.05mmol)。将这种溶液在室温下搅拌2小时，然后向其中一次性加入NaBH₄(0.07mmol)。将该溶液在室温下维持1小时；用水(3mL)稀释并用EtOAc(2×2mL)进行萃取。将所合并的有机萃取物用盐水(4mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并将其真空浓缩，得到一种油状物。将该油状物用反相C18柱色谱进行纯化，用包含0.01％甲酸的20％乙腈/水进行洗脱，得到所需的产物。MS(ESI(+))m/e 573.8(M+H)⁺。

                 实施例168

在室温下，向酸186(0.028mmol)的DMF溶液(0.5mL)中加入N，N-二甲基乙二胺226(0.11mmol)和HBTU(0.084mmol)。将该溶液搅拌2小时，用水(1mL)稀释并用EtOAc(1mL)进行萃取，将有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤并将其真空浓缩，得到一种油状物。将该油状物用反相C18柱色谱进行纯化，用包含0.1％碳酸氢铵的10％乙腈/水进行洗脱，得到所需的产物。

                 实施例169

在室温下，向酸186(0.028mmol)的DMF溶液(0.5mL)中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺228(0.11mmol)和HBTU(0.084mmol)。将该溶液搅拌2小时，用水(1mL)稀释并用EtOAc(1mL)进行萃取，将有机萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并将其真空浓缩，得到一种油状物。将该油状物用反相C18柱色谱进行纯化，用包含0.1％碳酸氢铵的10％乙腈/水进行洗脱，得到所需的产物。

                     实施例170

在室温下，向酸186(0.028mmol)的DMF溶液(0.5mL)溶液中加入1-(2-氨基乙基)哌啶230(0.11mmol)和HBTU(0.084mmol)。将该溶液搅拌2小时，用水(1mL)稀释并用EtOAc(1mL)进行萃取，将萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并将其真空浓缩，得到一种油状物。将该油状物用反相C18柱色谱进行纯化，用包含0.1％碳酸氢铵的10％乙腈/水进行洗脱，得到所需的产物。

                     实施例171

在室温下向酸186(0.028mmol)的DMF溶液(0.5mL)中加入(S)N-甲基-3-氨基吡咯烷232(0.11mmol)和HBTU(0.084mmol)。将该溶液搅拌2小时，用水(1mL)稀释并用EtOAc(1mL)进行萃取，将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤并将其真空浓缩，得到一种油状物。将该油状物用反相C18柱色谱进行纯化，用包含0.1％碳酸氢铵的10％乙腈/水进行洗脱，得到所需的产物。MS(ESI(+))m/e 619.4(M+H)⁺。

                     实施例172

在室温下，向酸186(0.028mmol)的DMF溶液(0.5mL)中加入(R)N-甲基-3-氨基吡咯烷234(0.11mmol)和HBTU(0.084mmol)。将该溶液搅拌2小时，用水(1mL)稀释并用EtOAc(1mL)进行萃取，将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤并将其真空浓缩，得到一种油状物。将该油状物用反相C18柱色谱进行纯化，用包含0.1％碳酸氢铵的10％乙腈/水进行洗脱，得到所需的产物。

                     实施例173

部分A

将3-碘代苯甲酸乙酯(20g，0.077mol)、N-苄基-N，N-二甲基乙二胺(18g，1.4当量)、Pd₂DBA₃(3.3g，5％)、Cs₂CO₃(33g，1.4当量)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(2.9g，10％)在N₂下在干燥烧瓶中混合到一起。向该烧瓶中加入二恶烷(45mL)和三乙胺。将该反应混合物在氩气下净化5分钟，然后将其加热至100℃加热14小时。将该混合物冷却至室温，用EtOAc(200mL)对其进行稀释并用硅藻土塞对其进行过滤。将该粗品混合物浓缩，得到粗品混合物32g。LC-MS表明存在所需的产物。纯化(用己烷、20％，然后用60％EtOAc的己烷溶液和乙酸乙酯混合物进行洗脱)，得到所需的产物，10g。

部分B

将化合物238溶解于30mL THF中并在0℃下向其中加入LAH(18mL，1M，0.6当量)。然后，将该反应混合物加温至室温。在5小时后，将该反应用水(5mL)淬熄，用乙酸乙酯洗涤/萃取，干燥(Na₂SO₄)并对其进行浓缩，得到粗品8g。在硅胶上对其进行纯化(用50％乙酸乙酯的己烷溶液和乙酸乙酯混合物，然后用5％MeOH的DCM溶液进行洗脱)，得到所需产物6g。

部分C

将化合物239溶解于DCM(20mL)中。向该溶液中加入PDC(16g，2当量)。将该反应混合物在室温下搅拌14小时。将该粗品混合物用硅藻土短塞过滤并用乙酸乙酯对其进行洗涤。将所合并的有机溶液浓缩并在硅胶上对其进行纯化(DCM，5％MeOH的DCM溶液)，得到2.8g的所需产物以及3g的起始醇。

部分D

向苯甲醛240(2.8g)在MeOH-THF(3∶1，40mL)中的溶液中一次性加入羟基胺水溶液(0.9g，在3mL水中)。用6N KOH将其pH调至9并将其在室温下搅拌2小时，其后TLC表明所述的醛消失。向该溶液中加入NaBH₃CN(2eq)加入到。用HCl的MeOH溶液(20V/V)将该溶液的pH调至2-3并将该溶液搅拌一整夜。然后，用2N KOH将其碱化至其pH为11并用CH₂Cl₂进行萃取(3次)，干燥，然后将其真空浓缩，得到2.8g黄色固体，将其不进行纯化就用于下一步。

部分E

将化合物241和乙醛酸甲酯(1g)溶解于100mL甲苯中。将该混合物加热至120℃达3小时。将该混合物浓缩至15mL以用于下一步。

部分F

将得自前一步的242的甲苯溶液分到5个小瓶中(每个小瓶3mL)。向各小瓶中加入0.4g TBS烯丙醇12和0.6g异丙醇钛。将该混合物在微波中加热至140℃达10分钟。将该反应混合物冷却至室温并合并。向所汇集的级分中加入乙酸乙酯并将有机层用水、盐水进行洗涤，用Mg₂SO₄进行干燥，过滤并将其浓缩。用硅胶闪柱色谱进行处理(3％MeOH的DCM溶液)，得到部分纯的产品900mg。

部分G

将该得自前一步的部分纯的产品243(0.9Og)溶解于3mL无水THF中；向其中滴加HF-Pyr(0.5mL)。在1小时后，将该混合物真空浓缩，得到180mg所需的产物以及主要杂质(在柱上不可进行分离)。

部分H

将异松蒎胺(0.18g，0.41mmol)溶解于3mL无水DCM中，向该溶液中滴加Al(Me)₃(2M，0.41mL，0.82mmol)。将该混合物在室温下搅拌20分钟。将化合物244溶解于1mL DCM中并将所得的溶液缓慢加入到所述的胺和Al(Me)₃的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌12小时，然后用DCM(25mL)、罗谢尔盐(5mL)(酒石酸钾钠)水溶液稀释并将该两层的混合物在室温下搅拌2小时。将有机层分离出来并用水和盐水进行洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并将其浓缩，得到粗品80mg。用硅胶闪柱色谱进行纯化(DCM，2％MeOH的DCM溶液，5％MeOH的DCM溶液)，得到所需产物40mg。MS(ESI(+))m/e 593.4(M+H)⁺。

                     实施例174

部分A

将氯甲酸对-硝基苯酯(40mg)溶解于2mL DCM和吡啶(20ul，xxmmol，xxeq)中。将所得的白色浆液冷却至0℃并用在1mL DCM中的118(80mg，xxmmol，xxeq)对其进行处理。将该反应混合物在室温下搅拌14小时，用DCM(30mL)稀释，用水、盐水进行洗涤并用Na₂SO₄进行干燥，过滤，浓缩，得到77mg粗品。用闪柱色谱进行纯化(己烷/EtOAc 10∶1至1∶2)，得到所需产物60mg。

部分B

将化合物246(8mg)和吗啉胺(6mg，4当量)溶解于1mL DCM中并将该混合物在室温下搅拌一整夜。将该反应混合物用30mL DCM稀释，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并将其浓缩。将该粗品在硅胶上进行纯化(EtOAc至EtOAc-MeOH 10∶1)，得到纯品7mg。MS(ESI(+))m/e 720.6(M+H)⁺。

                   实施例175

部分A

将溴化乙炔基镁(0.5M，8mL)在N₂下冷却至0℃。将醛248(0.4g)在N₂下溶解于3mL无水THF中并将该溶液滴加到格氏试剂中。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌4小时。向其中加入饱和NH₄Cl以将该反应淬熄并用EtOAc来萃取所需的产物。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥并对其进行过滤，得到所需的产物0.41g。

部分B

根据实施例29的部分A中所述的方法将异噁唑烷18负载到Lanterns上。

在一个玻璃小瓶中，将三份Lanterns 250(负载水平为18摩尔/lantern)在真空下干燥(18h)，然后用氮气对其进行净化。相继向这种小瓶中加入DMF(xxmL)二氯二(三苯基膦)钯(II)(63mg，2当量)和碘化亚铜(26mg，3当量)，然后向其中加入DIPEA(0.3mL，40当量)。将炔丙醇249(0.32g，xxmmol，40当量)溶解于2mL无水DMF中并将其加入到所述的小瓶中。将该小瓶在氮气下振摇16小时并倾泻出过量的试剂。将所述Lanterns用DMF、THF、3∶1 THF/H₂O、3∶1 THF/IPA、THF、CH₂Cl₂进行洗涤。将所述Lanterns转移到一个圆底烧瓶中并减压蒸发掉剩余的溶剂。将所述Lanterns在高真空下干燥一整夜。

用在200ul THF中的20ul HF/Pyr、然后用100ul TMSOMe将产物从Lantern上裂解下来，得到所需的产物。

部分C

将251(2个Lanterns)加入到用氮气净化了的小圆底烧瓶中，然后向其中加入THF(2mL)2-羟基吡啶(40mg，10当量)和胺(660mg，100当量)。将该反应烧瓶在50℃下振荡12小时。将过量的试剂倾泻出来并将所述的Lanterns用DMF、THF、3∶1 THF/H₂O、3∶1 THF/IPA、THF、CH₂Cl₂进行洗涤，然后将其转移到一个圆底烧瓶中。减压蒸发一整夜蒸发掉剩余的溶剂。

用在THF(400μL)中的HF/Pyr(80μL)、然后用1mL TMSOMe将产物从Lanterns上裂解下来，得到4mg产物。LC-MS和NMR表明其是所需的产物。MS(ESI(+))m/e 602.2(M+H)⁺。

                   实施例176

化合物252是根据实施例186所述的方法，用4-(吡啶-2-基)苯甲醛代替4-甲氧基-2-甲基苯甲醛来进行制备的。MS(ESI(+))m/e 635.4(M+H)⁺。

                   实施例177

部分A

将N-Cbz哌嗪(8.24g，37.4mmol)、3-碘代苄醇265(7g，29.9mmol)、2-二(叔-丁基)膦基联苯(1.8g，6.0mmol)、乙酸钯(1.34g，6.0mmol)和碳酸铯(14.6g，44.9mmol)与苯(72mL)在室温下合并到一起。将这种混合物用氩气净化并将其加热至70℃加热14小时。将该反应混合物冷却至环境温度并用EtOAc(40mL)进行稀释；将所得的混合物强烈搅拌10分钟。通过过滤除去固体，用EtOAc(2×20mL)洗涤并将滤液真空浓缩。将该残余物用硅胶色谱进行纯化(4∶1Hex/EtOAc)，得到淡黄色半固体形式的255(2.29g，24％)。

部分B

向进行着搅拌的醛255在MeOH(100mL)和THF(40mL)中的溶液中在15℃下在2分钟内滴加盐酸羟胺的水溶液(5mL)。将这种溶液在15℃下搅拌0.5小时，这时TLC(硅胶，Hex/EtOAc，2∶1)表明不存在起始材料。用1N NaOH(14mL)将其pH调至10并一次性向其中加入NaCNBH₃(1.5g)加入。向已经被冷却至0℃的该反应中滴加HCl在MeOH中的溶液(6M，14mL)，直至其pH达到2-4。在完全加入HCl后除去冷却浴并将该反应在23℃下搅拌16小时。在16小时后，判断该反应已经结束(TLC硅胶，Hex/EtOAc，2∶1)；并用饱和NaHCO₃水溶液(40mL)将其pH调至8。向其中加入DCM/H₂O(1∶1，400mL)加入并进行层分离。将水层用DCM(2×200mL)进行萃取，干燥(MgSO₄)，过滤并将其真空浓缩，得到淡黄色油状物形式的所需产物(5.4g，＞100％)。

部分C

将羟胺256(5.1g，15mmol)和乙醛酸甲酯(1.3g，15mmol)与无水甲苯(100mL)合并到一起。将这种混合物加热至100℃达6小时。将该混合物冷却至环境温度并将其真空浓缩，得到暗黄色油状物形式的所需产物(6.2g，100％)。

部分D

在环境温度下，在3分钟内向在无水甲苯(40mL)中的烯丙醇12(3.2g，15mmol)和硝酮257(6.2g，15mmol)中滴加Ti(OiPr)₄。将这种溶液在环境温度下搅拌1小时。然后，将该溶液转移到8个微波容器中(～6mL/容器)；将各容器单独在140℃下在微波炉中加热10分钟。汇集这些溶液，用200mL的EtOAc和3-(二甲基氨基)-1，2-丙二醇(3.6g，30.0mmol)稀释并将其在环境温度下搅拌14小时。用硅胶色谱对该粗品进行纯化，用Hex/EtOAc(3∶1)进行洗脱，得到淡黄色油状物形式的所需产物(3.4g，38％)。

部分E

在环境温度下，在5分钟内，向258(3.4g，5.7mmol)的MeOH溶液(20mL)中分四份加入1∶1的HCl/MeOH(8mL)。将这种溶液搅拌1小时，这时，TLC表明起始材料消失。在强烈搅拌的情况中，在30分钟内分五份向其中加入饱和NaHCO₃水溶液(100mL)。进行层分离并将水层用DCM(3×250mL)进行萃取。将所合并的有机萃取物用NaSO₄干燥，过滤并对其进行浓缩。将该残余物用硅胶色谱进行纯化(25∶1 DCM/MeOH)，得到黄色固体形式的所需产物(2.45g，89％)。

部分F

在室温下，将(+)-异松蒎胺(0.2mmol)溶解于0.3mL DCM中，向其中加入三甲基铝(2.0M己烷溶液，0.2mmol)并将该溶液搅拌10分钟。向其中加入259(0.1mmol)的DCM溶液(0.2m)并将该反应搅拌16小时。将该溶液用15mL饱和罗谢尔盐水溶液稀释。将这种混合物搅拌2小时直至出现两相混合物。将水层分离出来并用DCM(2×15mL)对其进行萃取，将所合并的有机萃取物用水(15mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并将其真空浓缩。将该残余物用硅胶色谱进行纯化，得到淡黄色油状物形式的所需产物(60％)。MS(ESI(+))m/e 635.4(M+H)⁺。

                    实施例178

将在MeOH(20mL)中的化合物253(2.1g，3.3mmol)加入到被设计成安装于帕尔(Parr)氢解装置上的厚壁容器中，然后向其中加入氢氧化钯(850mg)在甲醇(20mL)中的混悬液。将所述的容器放到所述的氢解装置上并用真空和氢气对其进行一系列排气和氢气净化循环以除去溶剂中的全部氧。然后，将该容器在振摇的情况下用氢气达到60psi持续15小时。通过过滤除去催化剂并将滤液真空浓缩。将所得的粗品用硅胶色谱进行纯化，用DCM/MeOH(30∶1，20∶1，然后10∶1)进行洗脱，得到淡黄色泡沫形式的所需产物(1.1g，66％)。

将261(25mg，0.05mmol)和异氰酸苄酯262(7mg，0.05mmol)与0.3mL无水甲苯合并到一起并将其于90℃下加热1小时。将该溶液冷却至环境温度并将其真空浓缩；将该粗品用硅胶色谱进行纯化，用40∶1DCM/MeOH进行洗脱，得到淡黄色泡沫形式的所需产物(10mg，33％)。MS(ESI(+))m/e 634.3(M+H)⁺。

                   实施例179

化合物263是根据实施例189中所述的方法，用264代替262来进行合成的。收率为36％。MS(ESI(+))m/e 650.4(M+H)⁺。

                   实施例180

化合物264是根据实施例189中所述的方法，用265代替262来进行合成的。收率为34％。MS(ESI(+))m/e 673.5(M+H)⁺。

                   实施例181

化合物266是根据实施例189中所述的方法，用267代替222来进行合成的。收率为30％。MS(ESI(+))m/e 664.5(M+H)⁺。

                   实施例182

化合物268是根据实施例189中所述的方法，用269代替262来进行合成的。收率为35％。MS(ESI(+))m/e 574.3(M+H)⁺。

                      实施例183

将芳基碘82(0.03mmol)、硼酸271(0.03mmol)、PdCl₂(dppf)₂、1∶1DCM加合物(0.006mmol)、碳酸铯(0.03mmol)与4∶1 THF-H₂O(0.3mL)在室温下合并到一起。然后，将这种混合物脱气(冷冻/抽吸/解冻X3)。然后，将其加热至50℃达12小时。将该反应混合物在50℃下真空浓缩并将残余物用硅胶色谱进行纯化，得到联芳基(收率为75％)。MS(ESI(+))m/e550.3(M+H)⁺。

                      实施例184

部分A

将273(300mg，1.0mmol)、烷基氯274(2g，14mmol)、氢氧化铯(200mg，1.0mmol)、KI(完整的晶体)和

分子筛(500mg)与1.5mL无水DMF合并到一起。将这种混合物在50℃下加热24小时。将其冷却至环境温度并用100mL EtOAc进行稀释。通过过滤除去固体。将该残余物用硅胶色谱进行纯化(25∶1 DCM/MeOH)，得到淡黄色固体形式的联芳基(8.5mg，2％)。

部分B

将82(15mg，0.03mmol)、275(8mg，0.03mmol)、PdCl₂(dppf)₂，1∶1DCM加合物(5mg，0.006mmol)、碳酸铯(9mg，0.03mmol)与4∶1THF-H₂O(0.3mL)在环境温度下合并到一起。然后，将这种混合物脱气(真空/用氩气净化3x)并将其在50℃下加热12小时。将该反应混合物在50℃下真空浓缩并将该残余物用硅胶色谱进行纯化(15∶1 DCM-MeOH)，得到淡黄色泡沫形式的272(5mg，31％)。MS(ESI(+))m/e 593.6(M+H)⁺。

                      实施例185

化合物277是根据实施例184部分A中所述的方法，用2-氯-N，N-二甲基乙胺代替2-氯-N，N-二甲基丙胺来进行合成的。

化合物276是根据实施例184中所述的方法来进行合成的。收率为38％。MS(ESI(+))m/e 579.3(M+H)⁺。

                   实施例186

化合物279是根据实施例184部分A中所述的方法，用4-(2-氯乙基)吗啉代替2-氯-N，N-二甲基丙胺来进行合成的。化合物278是根据实施例184中所述的方法，用279代替275来进行合成的。收率为23％。

MS(ESI(+))m/e 621.5(M+H)⁺。

                   实施例187

化合物290是根据实施例183所述的方法，用硼酸酯281代替硼酸271来进行合成的。收率为15％。

                   实施例188

化合物82是根据实施例183所述的方法，用硼酸酯281代替硼酸271来进行合成的。收率为70％。MS(ESI(+))m/e 650.4(M+H)⁺。

                   实施例189

化合物82是根据实施例183所述的方法，用硼酸酯284代替硼酸271来进行合成的。收率为47％。MS(ESI(+))m/e 579.3(M+H)⁺。

                  实施例190

部分A

将15(1mmol)加入到无水DMF(1mL)中，然后向其中加入TBSCl(1.6mmol)和咪唑(2.0mmol)。将这种溶液在氩气下搅拌8小时。然后，向其中加入水(5mL)，将水层分离出来并用EtOAc(3×10mL)进行萃取。将有机萃取物汇集，用MgSO₄干燥，过滤并将其浓缩。将该粗品物质用硅胶色谱进行纯化，得到286(98％)。

部分B

化合物288是根据实施例183所述的方法，用硼酸287代替硼酸271来进行合成的。收率为56％。

部分C

在室温下，向288(0.33g，0.60mmol)和HATU(0.68g，1.8mmol)的DMF(2mL)溶液中加入二甲基胺(2M THF溶液，1mL)。将这种溶液搅拌14小时。将其在水/EtOAc(1∶1，200mL)之间进行分配，将分离出来的有机层用H₂O(2×50mL)洗涤并将所合并的水层用EtOAc(2×50mL)回萃。将所合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并将其真空浓缩。将该残余物用硅胶色谱进行纯化(DCM，然后2∶1 DCM/EtOAc)，得到褐色半固体形式的所需产物(Rf＝0.4，4∶1 DCM/EtOAc，67mg，20％)。

部分D

将胺(30mg，0.2mmol)溶解于0.3mL DCM中；在室温下向其中加入三甲基铝的己烷溶液(2.0M，0.1mL)；将这种溶液在室温下搅拌10分钟；向其中加入内酯289(56mg，0.1mmol)的DCM溶液(0.2m)；将该反应在室温下维持16小时。将其用15mL稀释；一次性向其中加入饱和酒石酸钾钠(罗谢尔盐)水溶液(15mL)。将这种混合物在室温下强烈搅拌2小时直至获得一种澄清的两相混合物。将分离出来的水层用DCM(2×15mL)进行萃取；将所合并的有机相用水(15mL)洗涤，用MgSO₄进行干燥并将其真空浓缩。将该残余物用SGC(1∶1 Hex-EtOAc)进行纯化，得到淡黄色油状物形式的所需产物(40mg，56％)。

化合物290是根据实施例183所述的方法，用硼酸酯281代替硼酸271来进行合成的。收率为15％。

                     实施例191

化合物82是根据实施例183所述的方法，用硼酸酯281代替硼酸271来进行合成的。收率为70％。MS(ESI(+))m/e 650.4(M+H)⁺。

                     实施例192

化合物82是根据实施例183所述的方法，用硼酸酯284代替硼酸271来进行合成的。收率为47％。MS(ESI(+))m/e 579.3(M+H)⁺。

                实施例193

部分A

将醇15(0.4g，1mmol)加入到DMF(1rnL)中，然后向其中加入TBSCl(0.24g，1.6mmol)和咪唑(0.13g，2.0mmol)。将这种溶液在氩气下搅拌8小时。然后，向其中加入水(5mL)，将水层分离出来并用EtOAc(3×10mL)对其进行萃取。将有机萃取物汇集，干燥(MgSO₄)，过滤并将其真空浓缩。将该粗品物质用硅胶色谱进行纯化(Et₂O/CH₂Cl₂，1∶29)，得到286(4.9g，98％)。

部分B

化合物288是根据实施例183所述的方法，用硼酸287代替硼酸271来进行合成的。收率为56％。

部分C

向288(0.33g，0.6mmol)和HATU(0.68g，1.8mmol)的DMF(2mL)溶液中加入二甲基胺(1mL的2M THF溶液，3.1mmol)。将这种溶液在室温下搅拌14小时。用水/EtOAc(1∶1，200mL)进行稀释并将水层用EtOAc(2×50mL)进行萃取。将所合并的有机萃取物用水(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将其真空浓缩。将该残余物用硅胶色谱进行纯化(CH₂Cl₂/EtOAc，2∶1)，得到褐色半固体形式的289(67mg，20％)。

部分D

向(+)异松蒎胺(30mg，0.2mmol)在CH₂Cl₂(0.3mL)中的溶液中加入AlMe₃(0.1mL的2M己烷溶液，0.2mmol)。在搅拌10分钟后，向其中加入内酯289(56mg，0.1mmol)在CH₂Cl₂(0.2mL)中的溶液并将该混合物搅拌16小时。将该反应用饱和罗谢尔盐水溶液(15mL)淬熄并将其在室温下强烈搅拌2小时直至获得一种澄清的两相混合物。将水层分离出来并用CH₂Cl₂(2×15mL)对其进行萃取，将所合并的有机萃取物用水(15mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将其真空浓缩。将该残余物用硅胶色谱进行纯化(己烷/EtOAc，1∶1)，得到淡黄色油状物形式的290(40mg，56％)。

部分E

将Pd/C(1.5mg)的固体样品在氩气下一次性加入到290(15mg，0.02mmol)在MeOH(0.4mL)中的溶液中。将这种混合物用氢气(1atm)在室温下处理15小时。通过过滤除去固体并将滤液真空浓缩。将该粗品用硅胶色谱进行纯化(EtOAc)，得到淡黄色油状物形式的285(8mg，63％)。MS(ESI(+))m/e 609.3(M+H)⁺。

                    实施例194

在室温下，将化合物261(3mg，0.006mmol)、酰氯292(1.2μL，0.012mmol)、DMAP(完整的晶体)和Et₃N(0.012mmol)与CH₂Cl₂(0.2mL)合并到一起。将这种溶液搅拌20小时并将其真空浓缩。将所得的残余物用硅胶色谱进行纯化(CH₂Cl₂/MeOH，30∶1)，得到淡黄色固体形式的291(2mg，58％)。MS(ESI(+))m/e 572.3(M+H)⁺。

                   实施例195

向胺261(3mg，0.006mmol)在CH₂Cl₂(0.2mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(2.6mg，0.012mmol)、DMAP(完整的晶体)和二异丙基乙基胺(1.5mg，2μL，0.012mmol)。将该溶液搅拌20小时并将其真空浓缩。将所得的残余物用色谱法进行纯化，得到293(1.2mg，37％)。MS(ESI(+))m/e579.2(M+H)⁺。

                   实施例196

部分A

向芳基碘15(100mg，0.26mmol)、硼酸(46mg，0.26mmol)、Et₃N(77mg，0.11mL，0.77mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(4mg，2mol％)的混合物中加入EtOH(1.5mL)。将所得的混合物加热至80℃达10分钟直至其几乎变均匀。

然后，将其在微波炉中加热至120℃达30分钟。将该反应混合物真空浓缩并将残余物用硅胶色谱进行纯化(CH₂Cl₂/MeOH，60∶1至10∶1)，得到淡黄色油状物形式的295(86mg，84％)。

部分B

向(+)异松蒎胺(3mg，0.02mmol)在CH₂Cl₂(0.4mL)中的溶液中加入AlMe₃(42μL的2M己烷溶液，0.042mmol)。在搅拌10分钟后，向其中加入内酯295(8mg，0.02mmol)在CH₂Cl₂(0.4mL)中的溶液并将该反应搅拌1小时。将该溶液用CH₂Cl₂稀释并通过加入饱和罗谢尔盐水溶液(25mL)将其淬熄。将该溶液强烈搅拌2小时直至两相都变澄清，并对其进行层分离。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤并将其真空浓缩。将该残余物用硅胶色谱进行纯化(CH₂Cl₂/MeOH，40∶1至15∶1)，得到半固体形式的294(3mg，27％)。MS(ESI(+))m/e 550.4(M+H)⁺。

实施例197

向胺261(7mg，0.01mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中加入二异丙基碳二亚胺297(2mg，0.02mmol)。将该反应加热至110℃达12小时。将该溶液冷却至环境温度，用水(0.5mL)稀释，将水相分离出来并用EtOAc(0.5mL)进行萃取。将所合并的有机萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并将其真空浓缩，得到一种油状物。将该油状物用反相C18柱色谱进行纯化，用包含0.1％碳酸氢铵的20％乙腈/水进行洗脱，得到296(1.5mg，24％)。MS(ESI(+))m/e 627.4(M+H)⁺。

                    实施例198

化合物298是根据实施例183所述的方法，用4-(甲基亚磺酰氨基)苯基硼酸代替4-乙酰氨基苯基硼酸来进行合成的。收率为78％。MS(ESI(+))m/e 586.3(M+H)⁺。

                    实施例199

化合物299是根据实施例148中所述的方法，用丙基胺代替189来进行合成的。收率为50％。MS(ESI(+))m/e 578.4(M+H)⁺。

                    实施例200

化合物300-339是根据实施例149中所述的方法来进行合成的。在下表中列出了化合物300-339的MS数据。

           MS(ESI(+))m/e               MS(ESI(+))m/e

化合物     (M+H)⁺           化合物     (M+H)⁺

300        679.75           320        747.7

301        693.5            321        731.65

302        707.29           322        743.17

303        669.56           323        749.5

304        724.23           324        723.76

305        711.52           325        691.84

306        697.84           326        731.53

307        716.95           327        731.51

308        655.76           328        740.77

309        743.27           329        697.75

310        679.75           330        710.23

311        686.08(M+Na)     331        748.83

312        681.72           332        709.84

313        698.89           333        724.17

314        688.54           334        724.08

315        761.93           335        772.61

316        708.53           336        709.78

317        733.46           337        693.66

318        789.61           338        735.83

319        693.78           339        749.52

                    实施例201

化合物340-413是根据实施例149中所述的方法来进行合成的。在下表中列出了化合物340-413的MS数据。

          MS(ESI(+))m/e            MS(ESI(+))m/e           MS(ESI(+))m/e

化合物    (M+H)⁺         化合物    (4+H)⁺        化合物    (M+H)⁺

340       683.51         366       685.33        392       597.39

341       701.72         367       691.43        393       608.41

342       701.52         368       657.47        394       733.29

343       701.79         369       632.45        395       614.37

344       --------       370       607.44        396       652.39

345       613.76         371       675.46        397       650.47

346       641.65         372       621.44        398       675.43

347       613.38         373       675.36        399       621.44

348       685.34         374       699.52        400       683.46

349       635.47         375       657.47        401       623.5

350       611.47         376       625.39        402       683.46

351       637.44         377       587.48        403       615.48

352       625.46         378       623.45        404       667.47

353       587.48         379       573.7         405       665.45

354       611.46         380       621.47        406       681.75

355       615.48         381       637.44        407       724.96962

356       625.7          382       615.48        408       625.52

357       675.42         383       651.51        409       717.73

358       613.38         384       647.42        410       690.65

359       601.48         385       705.4         411       635.71

360       685.27         386       621.47        412       693.42

361       641.67         387       637.44        413       608.41

362       643.42         388       635.5

363       599.44         389       608.41

364       692.47         390       571.41

365       691.43         391       601.41

                      实施例202

化合物414-440是根据实施例149中所述的方法来进行合成的。在下表中列出了化合物414-440的MS数据。

           MS(ESI(+))m/e              MS(ESI(+))m/e

化合物     (M+H)⁺          化合物     (M+H)⁺

414        677.55          428        635.44

415        --------        429        619.43

416        743.2           430        633.43

417        698.05          431        621.48

418        683.46          432        619.43

419        641.46          433        647.42

420        711.52          434        649.42

421        698.95          435        -------------

422        743.29          436        649.78

423        697.45          437        703.82

424        647.43        438        683.74

425        639.46        439        753.5

426        647.42        440        -------------

427        661.46

                  实施例203

化合物441-476是根据实施例149中所述的方法来进行合成的。在下表中列出了化合物441-476的MS数据。

           MS(ESI(+))m/e               MS(ESI(+))m/e

化合物     (M+H)⁺           化合物     (M+H)⁺

441        683.75           459        587.48

442        627.51           460        517.3

443        599.4            461        573.42

444        613.47           462        559.46

445        621.44           463        559.48

446        545.35           464        621.44

447        529.35           465        605.37

448        633.43           466        611.49

449        573.42           467        607.39

450        633.51           468        621.65

451        613.46           469        619.42

452        593.71           470        605.43

453        599.47           471        621.46

454        607.45           472        627.48

455        587.41           473        605.43

456        605.37           474        663.43

457        633.49           475        635.74

458        649.43           476        593.38

                     实施例204

化合物477-497是根据实施例141所述的方法来进行合成的。在下表中列出了化合物477-497的MS数据。

          MS(ESI(+))m/e             MS(ESI(+))m/e

化合物    (M+H)⁺         化合物     (M+H)⁺

477       727.39         488        679.44

478       693.44         489        733.49

479       707.44         490        677.37

480       719.42         491        713.4

481       741.46         492        637.31

482       741.46         493        691.43

483       747.48         494        707.47

484       679.43         495        651.38

485       693.44         496        717.44

486       727.4          497        677.41

487       733.45

                 实施例205

化合物554是根据下面的方法来进行合成的：

将醛554(60mg，1当量)在THF(1.5mL)中的溶液放到一个具有搅拌棒的小瓶中并向其中加入异戊二烯(170μL，15当量)、2.7M磷酸盐缓冲液(225μL，4.5当量)、和NaClO₂溶液(490μL，3.6当量)。将该反应在室温下搅拌2小时。这时，向其中加入水(30mL)加入并用6M HCl将所得的溶液酸化至其pH为1。然后，将该溶液用CH₂Cl₂(3×15mL)进行萃取。收集有机层，将其用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到一种白色泡沫，74mg，将其不进行进一步纯化就用于上面的反应。

化合物498-511是根据实施例170中所述的方法来进行合成的。在下表中列出了化合物498-511的MS数据。

           MS(ESI(+))m/e             MS(ESI(+))m/e

化合物     (M+H)⁺         化合物     (M+H)⁺

498        ---            505        587.41

499        627.15         506        607.68

500        642.37(M+HCl)  507        621.41

501        627.74         508        621.39

502        573.39         509        627.46

503        ---            510        ---

504        621.29         511        635.07

                    实施例206

化合物512-528是根据实施例149和实施例177部分F中所述的方法来进行合成的。在下表中列出了化合物512-528的MS数据。

           MS(ESI(+))m/e             MS(ESI(+))m/e

化合物     (M+H)⁺         化合物     (M+H)⁺

512        637.57         521        625.51

513        651.62         522        625.67

514        653.57         523        651.68

515        623.68         524        623.68

516        614.83         525        590.14

517        556.64         526        637.65

518        630.67         527        644.66

519        603.67         528        654.68

520        651.17

                   实施例207

化合物529-544是根据实施例149和实施例177部分F中所述的方法来进行合成的。在下表中列出了化合物529-544的MS数据。

          MS(ESI(+))m/e             MS(ESI(+))m/e

化合物    (M+H)⁺         化合物     (M+H)⁺

529       635.74         537        693.72

530       709.72         538        631.71

531       674.75         539        569.67

532       667.71         540        583.67

533       597.74         541        603.67

534       ----           542        617.71

535       585.66         543        684.74

536       693.33         544        598.65

                  实施例208

部分A

向4-庚醛(3.2g)在MeOH-THF(3∶1，16mL)中的溶液中一次性加入盐酸羟胺的水溶液(2.6g，4mL)。用6N KOH将其pH调至9并将其在室温下搅拌2小时，其后，通过TLC观察到所述的醛消失。在完全加入NaBH₃CN(3.6g，2eq)后，用HCl的MeOH溶液(20％V/V)将该溶液的pH调至2-3并将该溶液搅拌一整夜。然后，用2N KOH将该溶液的pH调至11。进行层分离并将水层用CH₂Cl₂(3×50mL)进行萃取。将所合并的有机萃取物干燥，过滤并将其真空浓缩，得到白色液体形式的所需羟基胺(3g)。

部分B.

将该羟基胺(0.9g)和乙醛酸甲酯(0.6g)溶解于甲苯(10mL)中。将该混合物加热至120℃达3小时。将该混合物浓缩至6ml以用于下一步。

部分C.

将该氮酸酯(0.4g，2mmol)和TBS烯丙醇(0.5g，2mmol)以及异丙醇钛(0.9g，3mmol)放置在微波反应小瓶中。将该混合物在微波中加热至140℃达15分钟。使该混合物冷却并用乙酸乙酯对其进行稀释。然后，将该混合物用水、盐水洗涤，干燥并对其进行浓缩。用硅胶闪柱色谱进行纯化(己烷，10％EtOAc的己烷溶液)，得到部分纯的产品300mg。

部分D.

将该异噁唑烷溶解于THF(14mL)中。向其中加入6N HCl(1mL)并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该混合物用EtOAc(3×50ml)稀释并进行层分离。将水层用EtOAc进行萃取并将所合并的萃取物用盐水进行洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到所需的产物0.2g。

部分E.

将异松蒎胺(0.6g，4mmol)溶解于无水CH₂Cl₂(3ml)中，向该溶液中滴加Al(Me)₃(2M，4mmol)。将该溶液在室温下搅拌20分钟。将起始的内酯(0.7g，3mmol)溶解于无水CH₂Cl₂(3mL)中并将所得溶液缓慢加入到所述的胺和Al(Me)₃溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌12小时，然后用CH₂Cl₂(60mL)进行稀释。向其中加入饱和罗谢尔盐溶液(5mL)并将这两层在室温下搅拌2小时。将有机层与水层分离开并用水和盐水进行洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到粗品400mg。将该粗品物质用闪柱色谱进行纯化(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)，得到260mg的所需产物。

部分F.

向558(0.25g，0.59mmol)在2-甲基-2-丙醇(6mL)、THF(3mL)和H₂O(1mL)中的溶液中加入NMO(0.1g，1.5eq)和滴加OsO₄(0.37ml，2.5％在2-甲基-2-丙醇中的溶液)。在1.5小时后，将该反应混合物浓缩至3mL，用CH₂Cl₂、盐水和10％Na₂S₂O₃溶液稀释，用CH₂Cl₂(2x)萃取，用MgSO₄干燥，过滤并将其浓缩，获得一种米白色泡沫。将这种物质直接用于下一步。

将由上面获得的米白色泡沫溶解于10∶1 THF/H₂O(6mL THF，0.6mLH₂O)中。一次性向其中加入高碘酸钠(0.19g)。将所得的混合物在室温下搅拌12小时。然后，将该反应混合物用CH₂Cl₂、盐水和10％Na₂S₂O₃溶液稀释，用CH₂Cl₂(2x)萃取，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到一种米白色泡沫。将该粗品用柱色谱纯化(二氧化硅：20g SG60，溶剂：80％ EtOAc/己烷)，得到0.12g白色固体产物。

部分G.

向560(0.1g，0.3mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入N¹，N¹-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.030g，0.36mmol)。将该反应在室温下搅拌3.5小时。一次性向其中加入NaBH₄(0.01g，0.3mmol)并将该反应再搅拌2小时。然后，向其中加入乙酸(10μL)以将该反应淬熄并将该反应溶液浓缩至0.5mL。然后，将该混合物用CH₂Cl₂稀释，向其中加入饱和NaHCO₃并将该混合物用CH₂Cl₂(2x)进行萃取，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到所需的产物(100mg)。

部分H.

将561(15mg)溶解于无水DCM(1mL)中并向其中加入环己烷甲醛(7mg)。将这种溶液搅拌15分钟，这时，向该反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(17mg)。在1小时后，向该反应混合物中加入甲醇(0.5mL)并将这种溶液直接在HPLC上进行纯化，用碱性(碳酸氢铵-乙腈)梯度洗脱。将所需的级分合并，将其冷冻干燥，得到7mg所需的产物。MS(ESI(+))m/e565.75(M+H)⁺。

                      实施例209

化合物545-551是根据实施例207中所述的方法来进行合成的。在下表中列出了化合物545-551的MS数据。

          MS(ESI(+))m/e            MS(ESI(+))m/e

化合物    (M+H)⁺         化合物    (M+H)⁺

545       587.74         549       ---

546       573.71         550       ---

547       559.67         551       ---

548       565.76

                   实施例210

部分A

向3-硝基苯甲醛(20g)在MeOH-THF(3∶1，400mL)中的溶液中一次性加入羟基胺的水溶液(13g，在60mL水中)。用KOH(6N)将其pH调至11并将其在室温下搅拌2小时，然后向其中加入NaBH₃CN(17g，2eq)并用HCl的MeOH溶液(20V/V)将该溶液酸化至pH 2-3。通过加入少量HCl的MeOH溶液将该溶液在反应过程中的pH维持在3。将该混合物搅拌12小时。向其中加入HCl甲醇溶液以将其pH保持在3。在又过了8小时后，用KOH水溶液(2N)将该溶液碱化至pH为11并用CH₂Cl₂对其进行萃取(3次)，用MgSO₄干燥，将其真空浓缩，得到564(20g，91％)。

部分B.

将564(7g)和乙醛酸酯(4g)溶解于100ml甲苯中。在搅拌的情况下将该混合物加热至120℃。在3小时后，将溶剂蒸发至15ml。将这种溶液直接用于部分C中。

部分C.

将565的溶液(5mL，得自部分A.)加入到微波试管中。向其中加入烯丙醇(1g)和Ti(OiPr)₄(2g)。然后，将该微波试管在140℃下加热15分钟。使该混合物冷却至室温。将该粗品混合物用乙酸乙酯稀释并用水、盐水洗涤，用MgSO₄干燥并对其进行浓缩。将该粗品物质用柱色谱进行纯化(硅胶，0％EtOAc在己烷中)，得到0.8g的化合物566。

部分D.

将566(1g)溶解于MeOH(10mL)中。将该反应溶液用N₂净化，向其中加入钯披碳(10％，0.7g)并将充满了H₂的气囊连接到该反应烧瓶上。将该反应在室温下搅拌45分钟，然后将该混合物用硅藻土短塞过滤。将该硅藻土塞用2份EtOAc进行洗涤。将有机溶液合并并对其进行浓缩，得到粗品0.9g。用闪柱色谱进行纯化(硅胶，己烷，30％EtOAc的己烷溶液)，得到0.8g的化合物566。

部分E.

将氯甲酸对-硝基苯酯(300mg)溶解于CH₂Cl₂(2mL)中。向该反应溶液中加入吡啶(0.1ml)。将所得的白色浆液冷却至0℃并一次性向其中加入566(450mg)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌14小时。将该混合物用CH₂Cl₂稀释，用水、盐水进行洗涤并用MgSO₄进行干燥，浓缩，得到567粗品(0.65g)。将这种物质不进行进一步纯化就用于部分E.中。

部分E.

将567(20mg)溶解于CH₂Cl₂(1mL)中。向该反应溶液中加入568(10mg)和DIPEA(10μL)。将该溶液在室温下搅拌12小时。然后，将该溶液浓缩并重新溶解于1mL无水THF中。向其中加入HF/pyr(150μL)并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。向其中加入TMSOMe(1.5ml)以将该反应淬熄并将该混合物浓缩。将该粗品物质用HPLC进行纯化，得到569(15mg)。

部分F.

将异松蒎胺(5mg)溶解于无水CH₂Cl₂(1mL)中。向该反应溶液中滴加AlMe₃(2M，20μL)。将这种混合物在室温下搅拌20分钟。向该反应溶液中缓慢加入569的溶液(7mg，在无水CH₂Cl₂(1mL)中)。将该反应混合物在室温下搅拌12小时，然后，用CH₂Cl₂(25mL)稀释。向其中加入罗谢尔盐的饱和水溶液(5mL)并将所得的混合物在室温下搅拌2小时。将有机层与水层分离开并用水、盐水对其进行洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗品(10mg)。将该粗品物质用HPLC进行纯化，得到562(3mg)。MS(ESI(+))m/e 602.45(M+H)⁺。

                    实施例211

化合物570-577是根据实施例208中所述的方法来进行合成的。在下表中列出了化合物570-577的MS数据。

         MS(ESI(+))m/e             MS(ESI(+))m/e

化合物   (M+H)⁺          化合物    (M+H)⁺

570      636.73          574       642.49

571      636.41          575       656.5

572      650.42          576       656.5

573      650.44          577       642.7

                    实施例212

部分A

在N₂下，将碳酸氢钠(200mg)、2-氯-N，N-二甲基乙胺(200mg)加入到566(200mg)在EtOH(1mL)中的溶液中。将该反应混合物在60℃下搅拌14小时。将该反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗品300mg。将该粗品用HPLC进行纯化，得到568(20mg)和567(90mg)。

部分B.

在N₂下，将579(15mg)、苯乙醛(11mg)和NaHB(OAc)₃(20mg)溶解于无水THF中。将该混合物在室温下搅拌20小时。然后，将该反应溶液在HPLC上直接纯化，得到578(4mg)。MS(ESI(+))607.74m/e(M+H)⁺。

                    实施例213

化合物581是根据实施例210中所述的方法，用3-苯基丙醛代替苯乙醛来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 621.44(M+H)⁺。

                    实施例214

化合物582是根据实施例210中所述的方法，用3-氯-N，N-二甲基丙胺代替2-氯-N，N-二甲基乙胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 517.3(M+H)⁺。

                    实施例215

化合物583是根据实施例210中所述的方法，用3-氯-N，N-二甲基丙胺代替2-氯-N，N-二甲基乙胺来进行合成的。MS(ESI(+))m/e 602.43(M+H)⁺。

                   实施例216

           MS(ESI(+))m/e             MS(ESI(+))m/e

化合物     (M+H)⁺          化合物    (M+H)⁺

584        635.74          586       613.77

585        675.69

                     实施例217

在下表中列出了本发明各种化合物的Bcl-2和Bcl-xL亲合力分析数据。注意“****”表示其Ki＜0.8μM，“***”表示其Ki为0.8-6μM，“**”表示其Ki为6-50μM，“*”表示其Ki＞50μM。注意“+”表示其Ki＞100μM和“++”表示其Ki＞200μM。注意“ND”表示该值未进行测定。

                   实施例218

       对RL人滤泡性淋巴瘤细胞系的细胞毒性数据

1)用96孔板，将化合物用DMSO从9mM连续稀释到4μM

2)通过将样品稀释310倍稀释至150μl包含30,000个细胞/孔的培养基来制备试验板，使得DMSO的终浓度为0.3％并且各化合物的浓度范围为29μM至0.013μM。

3)将这些板在37℃和5％CO₂下培养72小时

4)在72小时后，向各孔中加入Alamar蓝试剂并根据制造商的说明对这些板进行读取

在下表中列出了本发明各种化合物对RL细胞的体外细胞毒性数据。注意“***”表示其IC₅₀＜2μM，“**”表示其IC₅₀为2-5μM，且“*”表示其IC₅₀＞5。注意“nd”表示该值未测定。

实施例    Bcl Alamar蓝   实施例    Bcl Alamar蓝

          IC50                     IC50

149       **             371       **

166       *              373       **

173       *              374       **

300       ***            375       *

301       ***            378       **

309       ***            379       *

311       **             380       **

312       ***            383       **

313       ***            384       **

314       ***            386       **

316       *              390       *

320       ***            391       *

321       ***            392       *

322       **             393       *

323       *              394       ***

324       ***            395       *

325       ***            396       *

326       **             397       *

327       ***            398       *

339       ***            399       **

340       **             400       ***

346       **             402       ***

348       *              404       **

349       ***            405       **

351       **             408       **

352       **             412       ***

354       ***            413       *

355       **             414       **

356       *               415        **

357       **              418        **

360       *               420        ***

361       **              424        ***

362       **              425        ***

363       *               428        *

365       ***             429        **

366       **              431        *

367       **              432        ***

368       **              435        **

369       **              436        *

实施例    Bcl Alamar蓝    实施例     Bcl Alamar蓝

          IC50                       IC50

436       *               486        **

437       *               487        **

442       **              488        **

444       **              491        **

447       *               498        *

448       **              502        *

456       *               505        *

465       *               507        *

466       *               562        *

470       *               570        *

471       *               571        *

472       **              572        **

473       *               573        **

474       **              574        **

477       ***             575        **

480        **        576        **

481        **        577        **

482        ***       584        **

483        **        585        **

484        **        586        **

485        **

               实施例219

     用人胰腺癌细胞系Panc1进行的细胞死亡试验

1)在96孔板中用DMSO将化合物从9mM的储备浓度连续稀释至0.004mM的浓度。

2)通过将样品稀释310倍稀释至150μl包含30,000个细胞/孔的培养基来制备试验板，所述的培养基包含或不包含3μM喜树碱，从而使得DMSO的终浓度为0.3％和各化合物的浓度为29μM至0.13μM。

3)将这些试验板在37℃，5％CO₂下培养72小时。

4)在72小时后，根据制造商的说明向各孔中加入碘化丙啶(propidiumiodide)和Hoechst染料。

5)在荧光显微镜下在Ex560/Em650(碘化丙啶)和Ex360/Em465(Hoechst)的波长下对这些板进行照相。

6)通过用碘化丙啶染色细胞(死亡细胞)的数目除以Hoechst染色细胞(所有细胞)的数目并乘以100，用MetaMorph成像软件来测定各视野中的细胞死亡％。

在下面列出了对于本发明各种化合物而言的Panc1体外细胞数据。注意“****”表示其IC₅₀＜1.3μM，“***”表示其IC₅₀为1.3-1.8μM，“**”表示其IC₅₀为1.8-2.5μM，“*”表示其IC₅₀＞2.5μM。注意“nd”表示该值未测定。

化合物    Panc1-Cpt   Panc1+Cpt   化合物    Panc1-Cpt    Panc1+Cpt

d         IC50        IC50        d         IC50         IC50

89        **          ***         387       *            *

90        *           ***         389       **           ***

91        *           **          390       *            *

96        *           *           391       *            *

149       *           **          392       *            *

160       *           *           393       *            *

166       *           ****        394       *            *

300       *           **          395       *            *

301       *           *           396       *            *

303       *           *           399       *            *

305       ***         ****        402       *            *

306       *           ***         412       *            ***

307       *           *           413       *            *

309       *           ***         414       *            **

310       *           **          415       *            *

311       *           **          416       *            *

312       *           *           417       *            *

313       ***         ***         418       **           **

314       *           *           421       *            *

316       *           *           422       *            ***

317       *           *           423       *            *

318       *           *           424       *            **

319       **          ***         425       *            *

320       *           **          426       *            *

321       ****        ****        427       *            *

325       ****        ****        428       *            *

339       *           *           430       *            *

346       *           *            431       *            *

347       *           *            433       *            *

348       *           *            434       *            *

354       **          ***          435       *            *

357       *           *            436       *            *

358       *           *            442       *            *

360       *           *            443       *            *

363       *           *            444       *            *

366       **          **           451       *            *

375       *           *            452       *            *

376       **          ***          454       *            *

380       **          ***          455       *            *

化合物    Panc1-Cpt   Panc1+Cpt    化合物    Panc1-Cpt    Panc1+Cpt

d         IC50        IC50         d         IC50         IC50

462       *           *

463       *           *            488       *            *

464       *           *            489       *            **

470       *           *            493       *            *

471       *           *            494       *            *

472       *           *            495       *            *

478       *           *            496       *            *

479       **          ***          497       *            *

480       *           ***          498       *            *

483       *           **           501       **           ***

484       *           *            505       *            *

485       **          ***          508       *            *

486       *           *            578       *            **

487       *           *            584       *            *

                        实施例217

体内分析

用雌性SCID/NOD小鼠体内的人滤泡性淋巴瘤细胞系RL异种移植物来对实施例166中化合物221的作用进行研究。在这种研究中，给SCID/NOD雌性小鼠皮下移植RL细胞(在1∶1的基质胶中2×10⁶个细胞)。当肿瘤平均大小达到150mm³时，将动物随机分到一些治疗组(N＝8只/组)以下述剂量接受溶媒或试验化合物。将试验物质或溶媒通过尾静脉以0.1mL的体积在约10秒内静脉内给药。在38天后，将动物处死并对其肿瘤体积进行比较。

小鼠：雌性SCID/NOD小时n＝8只/组

给药组：

1.化合物221，50mg/kg i.v.(连续3天MTW)

2.化合物221，50mg/kg i.v.(每隔一天MWF)

3.化合物221，50mg/kg i.p.(每天7×/周MTWRFSSu)

4.溶媒基质i.v.(连续3天MTW)

溶媒：10％位于0.1MNaPhO₃pH 6.0中的环糊精

给药时间表：

M-星期一

T-星期二

W-星期三

R-星期四

F-星期五

S-星期六

Su-星期日

给药：将化合物221(pH 6.8)在约20秒内以(5ml/kg或125-μl/25g小鼠)的剂量通过尾静脉i.v.或腹膜内i.p.给药

动物观察：给小鼠皮下(SC)接种人滤泡性淋巴瘤细胞系RL(2×10⁶细胞1∶1基质胶)，用25号针将其接种到右后腿的背侧。当肿瘤达到～150mm³的平均体积时，将动物随机分配到治疗组中的一组中。将动物分成4组(n＝8只小鼠/组)。在给药后对这些动物仔细监测30分钟并每天观察其临床迹象。

测量肿瘤和体重并对其进行记录，每周2次。每周两次地用数字卡钳测量肿瘤面积并用公式(宽度²×长度)/2来计算肿瘤体积。对小鼠随访至溶媒组中的肿瘤体积达到IACUC指标。

研究持续时间：将动物给药4周或直至溶媒组达到3500mm³。在这时，将存活下来的动物中的50％安乐死并取出肿瘤，将其快速冻并储存在-80℃下。用剩余的50％动物来对肿瘤的再生和抗肿瘤响应的耐久性进行评估。

记录

给药后4小时：

将每组中4只小鼠处死

收集血和肿瘤

组：溶媒，(MWF)iv，每天i.p

给药后24小时：

将每组中4只小鼠处死。

收集血和肿瘤

组：溶媒，(MWF)iv，每天i.p.

在图1中列出了本发明化合物生物学活性分析的结果

                      引入参考

在这里所列举的所有US专利和US专利申请在这里都被引入作为参考。

                       等同物

本领域技术人员将意识到或者能够在不进行非常规实验的情况下确定这里所公开的本发明特定实施方案的许多等同方案。该类等同物也被包括在下面权利要求书的范围中。

Claims (88)

1.式1的化合物或其可药用的盐：

其中

Y是-C(O)-；

X是-NH-；

X′每次出现时独立地表示O或N(R₁₀)；

m是1；

n每次出现时独立地表示0或1；

R₁具有式1a或1b：

其中

R₁₂每次出现时独立地表示H或C_1-6烷基；

Ar¹是具有6个环原子的单环芳基；

W是键；或二价C_2-7链烯基或C_2-7炔基链；

Z是键、-(C(R₁₂)₂)_n-或-X′(C(R₁₂)₂)_n-；

R₁₃和R₁₄独立地是H、C_1-6烷基、C_5-7芳基、C_3-10环烷基、C_5-7芳基C_1-6烷基、C_5-7杂芳基，其中一个、两个或三个环原子独立选自N、O和S，C_5-7杂芳基C_1-6烷基，其中一个、两个或三个环原子独立选自N、O和S，或-A¹-A²-A³；或者R₁₃和R₁₄一起形成C_5-7芳族环或C_5-7杂芳族环，其中一个、两个或三个环原子独立选自N、O和S；

R₁₅是卤素、羟基、C_5-7芳基、-N(R₁₀)₂、C_1-6酰基氨基、-COR₁₀、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-N(R₁₀)SO₂R₁₉、-N(R₁₀)C(X’)N(R₁₉)₂，-N(R₁₀)(C(R₉)₂)_n-A¹-A²-A³或-(C(R₉)₂)_n-卤素；或者R₁₅与R₁₃和R₁₄一起形成C_5-7芳基或C_5-7杂芳基，其中一个、两个或三个环原子独立选自N、O和S；

R₁₆每次出现时独立地表示H；

Ar²每次出现时独立地表示具有6个环原子的单环或二环芳基；

X¹每次出现时独立地表示键；

X²每次出现时独立地表示卤素、羟基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6酰基氨基、-COR₁₀、-N(R₁₀)SO₂R₁₀或-N(R₁₀)C(X′)N(R₁₀)₂；和

q每次出现时独立地表示1、2或3；

R₂和R₇独立地是羟基或C_1-6烷氧基；

R₃和R₆每次出现时各自独立地表示H或C_1-6烷基；

R₄和R₅每次出现时各自独立地表示H；

R₈是支链C_1-6烷基或C_2-7链烯基、C_7-10二环烷基、被C_5-7芳基C_1-6烷基取代的C_3-10杂环烷基，其中一个、两个或三个环原子独立选自N、O和S，或者具有式1c：

其中p是0、1、2或3；和

R₁₇是C_5-7芳基、C_5-7芳基C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_1-6烷氧基、C_9-10双环杂芳基，其中一个、两个或三个环原子独立选自N、O和S，-OR₁₈、-N(R₁₈)₂、-CO₂R₁₀、-C(O)N(R₁₀)C_5-10芳基；其中R₁₈每次出现时独立地是C_1-6烷基、C_5-7芳基、C_5-7芳基C_1-6烷基、-A¹-A²-A³或-CR₉＝CR₉(C(R₉)₂)_nCR₉＝C(R₉)₂；

R₉每次出现时独立地表示H或C_1-6烷基；

R₁₀每次出现时独立地表示H、C_1-6烷基、C_5-7芳基、C_3-10环烷基、C_5-7芳基C_1-6烷基、C_5-7杂芳基，其中一个、两个或三个环原子独立选自N、O和S；

R₁₉每次出现时独立地表示H、C_1-6烷基、C_5-7芳基、C_5-7芳基C_1-6烷基、C_9-10双环杂芳基，其中一个、两个或三个环原子独立选自N、O和S或-A¹-A²-A³；

A¹和A³每次出现时各自独立地表示C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_5-7芳基、C_5-7杂芳基，其中一个、两个或三个环原子独立选自N、O和S，C_5-7芳基C_1-6烷基或C_7-10双环杂芳基；

A²每次出现时独立地表示O、N(R₁₀)或是键；和

1所示化合物的任何立体中心上的立体化学构型是R构型、S构型或这些构型的混合物。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R₂和R₇是羟基；R₆是甲基、乙基或丙基；R₃、R₄和R₅是H。

3.如权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物具有式1d：

其中

R₁具有式1e或1f：

其中

W是键；或二价C_1-6烷基或C_2-7炔基链；

Z是键、-(C(R₁₂)₂)_n-或-O(C(R₁₂)₂)_n-；

R₁₃和R₁₄独立地是H、C_1-6烷基、C_5-7芳基、C_3-10环烷基、C_5-7芳基C_1-6烷基、C_5-7杂芳基，其中一个、两个或三个环原子独立选自N、O和S，或-A¹-A²-A³；或者R₁₃和R₁₄一起形成C_5-18单环或多核环；或者R₁₃和R₁₄与R₁₅一起形成C_5-7芳族环或C_5-7杂芳族环，其中一个、两个或三个环原子独立选自N、O和S；

R₁₅是卤素、羟基C_5-7芳基、-N(R₁₀)₂、C_1-6酰基氨基、-COR₁₀、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-N(R₁₀)SO₂R₁₉、-N(R₁₀)C(O)N(R₁₉)₂、-N(R₁₀)(C(R₉)₂)_n-A¹-A²-A³或-(C(R₉)₂)_n-卤素；和

R_8a是支链C_1-6烷基或C_2-7链烯基、C_1-6烷基取代的C_7-10双环烷基、C_5-7芳基C_1-6烷基取代的C_5-10杂环烷基，其中一个、两个或三个环原子独立选自N、O和S或者具有式1g：

其中

p是0、1、2或3；和

R₁₇是C_5-7芳基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_9-10双环杂芳基，其中一个、两个或三个环原子独立选自N、O和S，-OR₁₈、-N(R₁₈)₂、-CO₂R₁₀、-C(O)N(R₁₀)C_5-7芳基；其中R₁₈每次出现时独立地是C_1-6烷基、C_5-7芳基、C_5-7基芳C_1-6烷基、-A¹-A²-A³或CR₉＝CR₉(C(R₉)₂)_nCR₉＝C(R₉)₂。

4.如权利要求3所述的化合物，其中

R₁₃和R₁₄独立地是H、C_1-6烷基、C_5-7芳基或-A¹-A²-A³；或者R₁₃和R₁₄一起形成C_5-18单环或多核环；或者R₁₃和R₁₄与R₁₅一起形成C_5-7杂芳族环，其中一个、两个或三个环原子独立选自N、O和S；

R₁₅是卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_5-7芳基、-N(R₁₀)₂、C_1-6酰基氨基、C_5-7芳基C_1-6烷基、-N(R₁₀)SO₂R₁₉或-N(R₁₀)C(O)N(R₁₉)₂。

5.如权利要求3所述的化合物，其中W是C_2-7炔基链，Z是键。

6.如权利要求3所述的化合物，其中R₁₃和R₁₄是H，R₁₅是C_1-6酰基氨基。

7.如权利要求3所述的化合物，其中R₁₃和R₁₄一起形成环己基环，R₁₅是氨基。

8.如权利要求3所述的化合物，其中R_8a是C_1-6烷基取代的C_7-10二环烷基。

9.如权利要求3所述的化合物，其中R_8a具有式1g，和R₁₇是N(CH₃)Ph。

10.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是：

11.如权利要求3所述的化合物，其中R_8a是：

12.如权利要求3所述的化合物，其中R_8a是

R_1a是：

13.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是

R_8a是

14.如权利要求3所述的化合物，其中R_8a是

R_1a是

15.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是

R_8a是

16.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是

R_8a是

17.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是

R_8a是

18.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是

R_8a是

19.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是

R_8a是

20.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是

R_8a是

21.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是

R_8a是

22.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是

R_8a是

23.如权利要求3所述的化合物，其中中R_1a是

R_8a是

24.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是

R_8a是

25.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是

R_8a是

26.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是

R_8a是

27.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是

R_8a是

28.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是

R_8a是

29.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是R_8a是

30.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是

R_8a是

31.如权利要求3所述的化合物，其中R_1a是

R_8a是

32.选自以下的化合物：

33.如权利要求3所述的化合物，其中R₂和R₇是羟基。

34.如权利要求3所述的化合物，其中R₂和R₇是羟基；R₄、R₅和R₆是H。

35.如权利要求3所述的化合物，其中R₂和R₇是羟基；R₄、R₅和R₆是H；n是1。

36.如权利要求3所述的化合物，其中R₂和R₇是羟基；R₄、R₅、R₆是H；n是1；R₃是甲基。

37.权利要求3的化合物：

其中

W是键；或二价C_2-7炔基链；

38.式5所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

Y是-C(O)-；

X是-NH-；

m是1；

n每次出现时独立地表示0、1、2、3或4；

R₁具有式5a或5b：

其中：

R₁₂每次出现时独立地表示H或C_1-6烷基；

或者Ar¹如式5c所示：

其中，

T每次出现时独立地是H、C_1-6烷氧基、C_5-7芳基、C_5-7芳基C_1-6烷基、羟基、C_5-7杂芳族基，其中一个、两个或三个环原子独立选自S、O或N，C_3-10杂环基取代的C_5-7芳基、C_3-10杂环烷基，其中一个、两个或三个环原子独立选自S、O或N，二C_5-7芳基、二C_5-7芳基醚、C_1-6烷氧基取代的C_5-7芳基C_1-6烷基醚；和

p是0、1、2、3或4；

W是键；或二价C_1-6烷基、C_5-7芳基或C_3-10杂环基；

Z是键；H；-S(O)₂R；-N(R)₂；-C(O)N(R)₂；-C(S)N(R)₂；-NRC(O)R；-NRCO₂R；-OC(O)N(R)₂；-NRC(O)(C(R₉)₂)_nN(R)₂；或单或二环C_5-14杂芳基，其中一个、两个或三个环原子独立选自S、O或N；

其中：

R每次出现时独立地是H、支链或直链C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_5-7芳基C_1-6烷基、酯、-(C(R₉)₂)_nT、-CH((C(R₉)₂)_nT)₂；

R₂和R₇独立地是羟基或C_1-6烷氧基；

R₃和R₆每次出现时各自独立地表示H或C_1-6烷基；

R₄和R₅每次出现时各自独立地表示H或C_1-6烷基；和

R₈是支链或直链氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基取代的C_7-10双环烷基或C_5-7芳基C_1-6烷基取代的C_3-10杂环烷基，其中一个、两个或三个环原子独立选自S、O或N；

R₉、R₁₀和R₁₁每次出现时独立地表示H、C_1-6烷基；

前提是Ar¹、W和Z可以进一步被一个或多个选自卤素、C_5-7芳基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷氧基、-NO₂、羟基、-NR₂或-CN的基团所取代；

在适用的情况中，Ar¹、W和Z可以彼此键合到相对于彼此而言的邻、间或对位上；和

式5所示化合物的任何立体中心上的立体化学构型是R构型、S构型或这些构型的混合物。

39.如权利要求38所述的化合物，其中R₂是OH。

40.如权利要求38所述的化合物，其中R₆是甲基或乙基，R₇是羟基。

41.如权利要求38所述的化合物，其中R₈是C_7-10二环烷基。

42.如权利要求38所述的化合物，其中R₁具有式5a。

43.如权利要求38所述的化合物，其中R₁具有式5a，其中R₁₂是H或甲基。

44.如权利要求38所述的化合物，其中R₁具有式5a，其中Ar¹是苯环。

45.如权利要求38所述的化合物，其中R₁具有式5a，其中W是键、-CH₂-或苯环。

46.如权利要求38所述的化合物，其中R₁具有式5b，其中R₁₂是H或甲基。

47.如权利要求38所述的化合物，其中R₁具有式5b，其中n是4。

48.如权利要求38所述的化合物，其中R₁具有式5b，Z是N(R)₂。

49.如权利要求38所述的化合物，其中所述的化合物具有式5d或5e：

其中：

R₁具有式5f：

其中：

L是N或CR。

50.如权利要求38所述的化合物，其中L是CH，W是苯环，和Z是-C(O)N(R)₂。

51.如权利要求38所述的化合物，其中L是CR，R是烷氧基，W是苯环，和Z是-C(O)N(R)₂。

52.如权利要求38所述的化合物，其中L是COMe，W是苯环，和Z是-C(O)N(R)₂。

53.如权利要求38所述的化合物，其中L是COEt，W是苯环，和Z是-C(O)N(R)₂。

54.如权利要求38所述的化合物，其中L是COCH₂(环丙基)，W是苯环，和Z是-C(O)N(R)₂。

55.如权利要求38所述的化合物，其中L是CH，W是苯环，和Z是H。

56.如权利要求38所述的化合物，其中L是CH，W是-CH₂-，和Z是-N(R)₂。

57.如权利要求38所述的化合物，其中L是COMe，W是-CH₂-，和Z是-N(R)₂。

58.如权利要求38所述的化合物，其中L是CH，W是哌嗪环，和Z是-C(S)N(R)₂。

59.如权利要求38所述的化合物，其中L是CH，W是哌嗪环，和Z是-C(O)N(R)₂。

60.如权利要求38所述的化合物，其中L是CH，W是键，和Z是N(R)₂。

61.如权利要求38所述的化合物，其中L是CH，W是键，和Z是-NRCO₂R或-OC(O)N(R)₂。

62.如权利要求38所述的化合物，其中L是CH，W是键，和Z是-NRC(O)(C(R₉)₂)_nN(R)₂。

63.式5g的化合物：

其中R₁是

64.选自以下的化合物：

65.药物组合物，其包含如权利要求1-64中任意一项所述的化合物和至少一种可药用的盐。

66.权利要求1-64中任意一项所述的化合物在制备治疗患者bcl-介导的病症的药物中的用途。

67.如权利要求66所述的用途，其中所述的bcl-介导的病症是癌症或肿瘤性疾病。

68.如权利要求67所述的用途，其中所述的癌症或肿瘤性疾病选自急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、成髓细胞性、前髓细胞性、粒-单核细胞、单核细胞白血病、红白血病、慢性髓细胞(粒细胞)性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、真性红细胞增多症、何杰金氏病、非-何杰金氏病；多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑脊膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、视网膜细胞瘤和子宫内膜癌。

69.如权利要求67所述的用途，其中所述的癌症是滤泡性淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤、外膜细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、前列腺癌、乳癌、成神经细胞瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、头颈癌或睾丸癌。

70.如权利要求67所述的用途，其中所述的癌症过度表达Bcl蛋白。

71.如权利要求67所述的用途，其中所述癌症的生长和存活依赖于Bcl蛋白。

72.如权利要求70所述的用途，其中所述的Bcl蛋白是Bcl-2。

73.如权利要求70所述的用途，其中所述的Bcl蛋白是Bcl-xL。

74.如权利要求67所述的用途，其中所述的癌症表现出t(14；18)染色体易位。

75.治疗有效量的化疗剂和治疗有效量的如权利要求1-64中任意一项所述的化合物联合在制备治疗患者bcl-介导的病症的药物中的用途。

76.如权利要求75所述的用途，其中所述的bcl-介导的病症是癌症或肿瘤性疾病。

77.如权利要求76所述的用途，其中所述的癌症或肿瘤性疾病选自急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、成髓细胞性、前髓细胞性、粒-单核细胞、单核细胞白血病、红白血病、慢性髓细胞(粒细胞)性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、真性红细胞增多症、何杰金氏病、非-何杰金氏病；多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑脊膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、视网膜细胞瘤和子宫内膜癌。

78.如权利要求76所述的用途，其中所述的癌症过度表达Bcl蛋白。

79.如权利要求76所述的用途，其中所述癌症的生长和存活依赖于Bcl蛋白。

80.如权利要求78所述的用途，其中所述的Bcl蛋白是Bcl-2。

81.如权利要求78所述的用途，其中所述的Bcl蛋白是Bcl-xL。

82.如权利要求76所述的用途，其中所述的癌症表现出t(14；18)染色体易位。

83.如权利要求66或75所述的用途，其中所述的药物被胃肠外给药。

84.如权利要求66或75所述的用途，其中所述的药物被肌内、静脉内、皮下、口服、局部或鼻内给药。

85.如权利要求66或75所述的用途，其中所述的药物被全身给药。

86.如权利要求66或75所述的用途，其中所述的患者是哺乳动物。

87.如权利要求66或75所述的用途，其中所述的患者是灵长目动物。

88.如权利要求66或75所述的用途，其中所述的患者是人。

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