RU2007101276A - СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Bcl БЕЛКОВ С КОМПОНЕНТАМИ ПО СВЯЗЫВАНИЮ - Google Patents
СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Bcl БЕЛКОВ С КОМПОНЕНТАМИ ПО СВЯЗЫВАНИЮ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2007101276A RU2007101276A RU2007101276/04A RU2007101276A RU2007101276A RU 2007101276 A RU2007101276 A RU 2007101276A RU 2007101276/04 A RU2007101276/04 A RU 2007101276/04A RU 2007101276 A RU2007101276 A RU 2007101276A RU 2007101276 A RU2007101276 A RU 2007101276A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- independently
- aryl
- aralkyl
- compound according
- Prior art date
Links
- 0 CCC[C@](CC(C)(C)C)*(C[C@@](C)C(C)=CCC)C[C@]1CC(CC)=CCC1 Chemical compound CCC[C@](CC(C)(C)C)*(C[C@@](C)C(C)=CCC)C[C@]1CC(CC)=CCC1 0.000 description 3
- WZQJWDULOWFPNQ-ARWMSXAASA-N CC(C)CC(CN(C)C)NC(c1cccc(-c2cccc(CN3OCC[C@H]3C(NC3CC(C4)C(C)(C)[C@@H]4C3)=O)c2)c1)=O Chemical compound CC(C)CC(CN(C)C)NC(c1cccc(-c2cccc(CN3OCC[C@H]3C(NC3CC(C4)C(C)(C)[C@@H]4C3)=O)c2)c1)=O WZQJWDULOWFPNQ-ARWMSXAASA-N 0.000 description 1
- CUAQMGFTETZHCN-UHFFFAOYSA-N CCc1cccc(-c2cccc(C(N(C)C)=O)c2)c1OC Chemical compound CCc1cccc(-c2cccc(C(N(C)C)=O)c2)c1OC CUAQMGFTETZHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTTWMYBDBIOSK-UHFFFAOYSA-N CCc1cccc(-c2cccc(C(NCCN3CCCC3)=O)c2)c1 Chemical compound CCc1cccc(-c2cccc(C(NCCN3CCCC3)=O)c2)c1 DGTTWMYBDBIOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUOZGZJNSUUENG-UHFFFAOYSA-N CCc1cccc(-c2cccc(C([N-2]C3N(CC)CCC3)=O)c2)c1OCC1CC1 Chemical compound CCc1cccc(-c2cccc(C([N-2]C3N(CC)CCC3)=O)c2)c1OCC1CC1 DUOZGZJNSUUENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWMRSERHYUYOJG-UHFFFAOYSA-N CCc1cccc(CN(CCN(C)C)Cc(c(Cl)ccc2)c2Cl)c1 Chemical compound CCc1cccc(CN(CCN(C)C)Cc(c(Cl)ccc2)c2Cl)c1 VWMRSERHYUYOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMOQCQBPANVGTL-QHCPKHFHSA-N CCc1cccc(CN(Cc2c(C(F)(F)F)cccc2)[C@@H](CC(C)C)CN(C)C)c1 Chemical compound CCc1cccc(CN(Cc2c(C(F)(F)F)cccc2)[C@@H](CC(C)C)CN(C)C)c1 MMOQCQBPANVGTL-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- TXHVCRQSDNRMIQ-YFOFQODISA-N C[C@H]([C@@H]1[C@H](C(NCCCCc2ccccc2)O)N(Cc2cccc(C#CCNC(c3ccccc3)=O)c2)O[C@@H]1CO)O Chemical compound C[C@H]([C@@H]1[C@H](C(NCCCCc2ccccc2)O)N(Cc2cccc(C#CCNC(c3ccccc3)=O)c2)O[C@@H]1CO)O TXHVCRQSDNRMIQ-YFOFQODISA-N 0.000 description 1
- YNKMNFMATFNBSG-NUUAREAFSA-N C[C@H]([C@@H]1[C@H](C(NCc(cc2)ccc2Oc2ccccc2)=O)N(Cc2cccc(C#CCNC(c3ccccc3)=O)c2)O[C@@H]1CO)O Chemical compound C[C@H]([C@@H]1[C@H](C(NCc(cc2)ccc2Oc2ccccc2)=O)N(Cc2cccc(C#CCNC(c3ccccc3)=O)c2)O[C@@H]1CO)O YNKMNFMATFNBSG-NUUAREAFSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Claims (91)
1. Соединение формулы 1
или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где
Y означает -C(R9)2-, -C(O)-, -C(S)- или -C(=NR10)-,
Х означает -N(R11)-, необязательно замещенный фенил или химическую связь,
Х1 каждый независимо означает О, N(R10) или S,
m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
n каждое независимо равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
R1 означает алкил, аралкил или гетероаралкил формулы 1а или 1b,
где R12 каждый независимо означает Н, алкил, арил, гетероарил или аралкил, где любые два R12 соединены ковалентной связью,
Ar1 означает моноциклический или бициклический арил, содержащий от 6 до 14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от 5 до 14 атомов в цикле, где один, два или три атома в цикле независимо являются S, О или N,
W означает химическую связь или двухвалентный алкил, алкенил или алкинил,
Z означает химическую связь, -(C(R12)2)n- или -X'(C(R12)2)n-,
R13 и R14 независимо означают Н, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -А1-А2-А3, или R13 и R14 вместе образуют моноцикл или полицикл, или R13 и R14 вместе с R15 образуют циклоалкенил, ароматический или гетероароматический цикл,
R15 означает галоген, гидроксил, алкоксил, арил, арилокси, ацилокси, -N(R10)2, ациламино, аралкил, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R19, -N(R10)C(X')N(R19)2, -N(R10)(C(R9)2)n-A1-A2-A3, -(С(R9)2)n-галоген или -СН2O-гетероциклил, или R15 вместе с R13 и R14 образуют циклоалкенил, ароматический или гетероароматический цикл,
R16 каждый независимо означает Н, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, аралкил, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10 или -N(R10)C(X')N(R10)2, где любые два R16 соединены ковалентной связью с образованием цикла,
Ar2 каждый независимо означает моноциклический или бициклический арил, содержащий от 6 до 14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от 5 до 14 атомов в цикле, где один, два или три атома в цикле независимо являются S, О или N,
Х1 каждый независимо означает химическую связь, О, S, S(O), S(O)2, S(O)3, амино, алкиламинобирадикал, алкоксилбирадикал, алкилбирадикал, алкенилбирадикал, алкинилбирадикал, амидо, карбонил, -N(R10)CO2-, -OC(O)N(R10)- или -N(R10)C(X')N(R10)-,
X2 каждый независимо означает Н, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, -N(R10)C(X')N(R10)2 или -СН2O-гетероциклил, и
q каждое независимо равно 1, 2, 3, 4 или 5,
R2 и R7 независимо означают Н, гидроксил, алкил, алкоксил, амино, алкиламино или ациламино, или R2 и R7 вместе образуют -ОС(O)O-связующее звено, -N(R10)C(O)N(R10)-связующее звено или необязательно замещенное связующее звено, включающее от 1 до 6 атомов углерода и 0, 1 или 2 атома азота, кислорода или серы, образующее 5-8-членный цикл, или R7 означает химическую связь с R8,
R3 и R6 каждый независимо означает Н, гидроксил или алкил,
R4 и R5 каждый независимо означает Н или алкил,
R8 означает Н, разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, бициклоалкил, химическую связь с R7, гетероциклоалкил, замещенный аралкилом, или остаток формулы 1с
где р равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
R17 означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, алкоксил, гетероарил, -OR18, -SR18, -N(R18)2, -N(R10)CO2-алкил, -CO2R10, -С(O)N(R10)арил или полицикл, содержащий от 8 до 14 атомов углерода, где
R18 каждый независимо означает Н, алкил, арил, аралкил, ацил, -А1-А2-А3 или -CR9=CR9(C(R9)2)nCR9=C(R9)2, или два R18 вместе образуют цикл,
R9 каждый независимо означает Н или алкил,
R10 и R11 каждый независимо означает Н, алкил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил,
R19 каждый независимо означает Н, алкил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -А1-А2-А3,
А1 и А3 каждый независимо означает алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил,
А2 каждый независимо означает О, N(R10), S или химическую связь,
при этом стереохимическая конфигурация в любом стереоцентре соединения формулы 1 означает R-, S-конфигурацию или смесь этих конфигураций.
2. Соединение по п.1, в котором Y означает -С(O)-, Х означает -N(R11)-, R2 и R7 означают гидроксил, R6 означает метил, этил или пропил, а R3, R4 и R5 означают H.
3. Соединение по п.1, в котором соединение характеризуется формулой 1d
где R1a соответствует формулам 1е и 1f
где W означает химическую связь или двухвалентный алкил, алкенил или алкинил,
Z означает химическую связь, -(C(R12)2)n- или -O(C(R12)2)n-,
R13 и R14 независимо означают Н, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -А1-А2-А3, или R13 и R14 вместе образуют моноцикл или полицикл, или R13 и R14 вместе с R15 образуют циклоалкенил, ароматический или гетероароматический цикл,
R15 означает галоген, гидроксил, алкоксил, арил, арилокси, ацилокси, -N(R10)2, ациламино, аралкил, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R19, -N(R10)C(O)N(R19)2, -N(R10)(C(R9)2)n-A1-A2-A3, -(С(R9)2)n-галоген или -CH2O-гетероциклил, или R15 вместе с R13 и R14 образуют циклоалкенил, ароматический или гетероароматический цикл,
Ar2 каждый независимо означает моноциклический или бициклический арил, содержащий от 6 до 14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от 5 до 14 атомов в цикле, где один, два или три атома в цикле независимо являются S, О или N,
Х1 означает химическую связь, О, S, S(O), S(O)2, S(O)3, амино, алкиламинобирадикал, алкоксилбирадикал, алкилбирадикал, алкенилбирадикал, алкинилбирадикал, амидо, карбонил, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2 или -N(R10)C(O)N(R10)2,
X2 каждый независимо означает Н, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2 или -СН2O-гетероциклил, и
q равно 1, 2, 3, 4 или 5,
R8a означает Н, разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, бициклоалкил, химическую связь с R7, гетероциклоалкил, замещенный аралкилом, или остаток формулы 1g
р равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
R17 означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, алкоксил, гетероарил, -OR18, -SR18, -N(R18)2, -N(R10)CO2-алкил, -CO2R10, -С(O)N(R10)арил или полицикл, содержащий от 8 до 14 атомов углерода, где
R18 каждый независимо означает Н, алкил, арил, аралкил, ацил, -А1-А2-А3 или -CR9=CR9(C(R9)2)nCR9=C(R9)2, или два R18 вместе образуют цикл.
4. Соединение по п.3, в котором
R13 и R14 независимо означают Н, алкил, арил, или -А1-А2-А3, или R13 и R14 вместе образуют моноцикл или полицикл, или R13 и R14 вместе с R15 образуют циклоалкенил или гетероароматический цикл,
R15 означает галоген, гидроксил, алкоксил, арил, арилокси, ацилокси, -N(R10)2, ациламино, аралкил, -N(R10)SO2R19 или -N(R10)C(O)N(R19)2.
5. Соединение по п.3, в котором
R8 означает бициклоалкил, гетероциклоалкил, замещенный аралкилом, или остаток формулы 1g
где р равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
R17 означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, алкоксил, гетероарил, -OR18, -SR18, -N(R18)2 или полицикл, содержащий от 8 до 14 атомов углерода, где R18 каждый независимо означает Н, алкил, арил, аралкил, ацил или -А1-А2-А3.
6. Соединение по п.3, в котором где W означает алкинил, a Z означает химическую связь.
7. Соединение по п.3, в котором R13 и R14 означают Н, a R15 означает ациламино.
8. Соединение по п.3, в котором R13 и R14 вместе образуют циклогексил, а R15 означает аминогруппу.
9. Соединение по п.3, в котором R8a означает бициклоалкил.
10. Соединение по п.3, в котором R8a означает остаток формулы Ig, a R17 означает N(СН3)Ph.
11. Соединение по п.3, в котором R1a означает остатки формул
12. Соединение по п.3, в котором R8a означает остатки формул
13. Соединение по п.3, в котором
R8a означает 
, а R1a означает , , , ,, или .
14. Соединение по п.3, в котором R1a означает
, a R8a означает , , или .
15. Соединение по п.3, в котором R8a означает , а R1a означает , 
, 
, 
, 
, 
.
16. Соединение по п.3, в котором R1a означает 
, a R8a означает .
17. Соединение по п.3, в котором R1a означает , a R8a означает .
18. Соединение по п.3, в котором R1a означает , a R8a означает .
19. Соединение по п.3, где R1a означает 
, R8a означает .
20. Соединение по п.3, в котором R1a означает , a R8a означает .
21. Соединение по п.3, в котором R1a означает , a R8a означает .
22. Соединение по п.3, в котором R1a означает 
, a R8a означает .
23. Соединение по п.3, в котором R1a означает , a R8a означает .
24. Соединение по п.3, в котором R1a означает , a R8a означает .
25. Соединение по п.3, в котором R1a означает , a R8a означает .
26. Соединение по п.3, в котором R1a означает , a R8a означает .
27. Соединение по п.3, в котором R1a означает , a R8a означает .
28. Соединение по п.3, в котором R1a означает , a R8a означает .
29. Соединение по п.3, в котором R1a означает , a R8a означает 
.
30. Соединение по п.3, в котором R1a означает , a R8a означает 
.
31. Соединение по п.3, в котором R1a означает , а R8a означает .
32. Соединение по п.3, в котором R1a означает , a R8a означает .
33. Соединение, выбранное из группы, включающей
34. Соединение формулы 2
или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты,
где Y означает -C(R9)2-, -C(O)-, -C(S)- или -C(=NR10)-,
Х означает О, S, арил, -N(R11)- или химическую связь,
m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
n каждое независимо равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
R1 означает остаток формулы 2а или 2b
где R12 каждый независимо означает Н или алкил, причем любые два R12 соединены ковалентной связью,
Ar1 означает моноциклический или бициклический арил, содержащий от 6 до 14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от 5 до 14 атомов в цикле, где один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N,
W означает химическую связь или двухвалентный алкил, алкенил или алкинил,
Z означает химическую связь, -(C(R12)2)n- или -O(C(R12)2)n-,
R13 и R14 независимо означают Н, алкил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -А1-А2-А3, или R13 и R14 вместе образуют моноцикл или полицикл, или R13 и R14 вместе с R15 образуют циклоалкенил или гетероароматический цикл,
R15 означает галоген, гидроксил, алкоксил, арил, арилокси, ацилокси, -N(R10)2, ациламино, нитро, сульфгидрил, алкилтио, карбоксамид, карбоксил, тиоалкил, нитрил, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R19, -N(R10)C(O)N(R19)2, -N(R10)(C(R9)2)n-A1-A2-A3, -(C(R9)2)n-галоген или -СН2O-гетероциклил, или R15 вместе с R13 и R14 образуют циклоалкенил или гетероароматический цикл,
R16 каждый независимо означает Н или алкил,
Ar2 каждый независимо означает моноциклический или бициклический арил, содержащий от 6 до 14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от 5 до 14 атомов в цикле, где один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N,
Х1 означает химическую связь или О,
Х2 каждый независимо означает Н, галоген, гидроксил, алкоксил, амино, алкиламино или ариламино, и
q равно 1 или 2,
R2 и R7 независимо означают Н, гидроксил, алкил, галоген, алкоксил, арилокси, ацилокси, силилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, сульфгидрил, алкилтио, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, фосфат, силил, тиоалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, нитрил, -COR, -CO2R или -СН2O-гетероциклил, или R2 и R7 вместе образуют остаток -ОС(O)O- или необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или R7 означает химическую связь с R8,
R3 и R6 каждый независимо означает Н, галоген, гидроксил, амино, алкил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, алкоксил, арилокси, ацилокси, силилокси, алкиламино, ариламино, ациламино или аралкиламино,
R4 и R5 каждый независимо означает Н, галоген, алкил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, алкоксил, арилокси, ацилокси, силилокси, алкиламино, ариламино, ациламино или аралкиламино,
R8 означает Н, разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, бициклоалкил, химическую связь с R7, гетероциклоалкил, замещенный аралкилом, или остаток формулы 2с
где
р равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
R17 означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, алкоксил, гетероарил, -OR18, -SR18, -N(R18)2, -N(R10)CO2-алкил, -CO2R10, -C(O)N(R10)арил или полицикл, содержащий от 8 до 14 атомов углерода, где
R18 каждый независимо означает Н, алкил, арил, аралкил, ацил, -А1-А2-А3 или -CR9=CR9(C(R9)2)nCR9=C(R9)2, или два R18 вместе образуют цикл,
R9 каждый независимо означает Н или алкил,
R10 и R11 каждый независимо означает Н, алкил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил,
R19 каждый независимо означает Н, алкил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -А1-А2-А3,
А1 и А3 каждый независимо означает алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил,
А2 каждый независимо означает О или химическую связь, при этом стереохимическая конфигурация в любом стереоцентре соединения формулы 2 означает R-, S-конфигурацию или смесь этих конфигураций.
35. Соединение по п.34, в котором R2 и R7 означают гидроксил.
36. Соединение по п.34, в котором R2 и R7 означают гидроксил, а R4, R5 и R6 означают Н.
37. Соединение по п.34, в котором R2 и R7 означают гидроксил, R4, R5 и R6 означают Н, a m и n равны 1.
38. Соединение по п.34, в котором R2 и R7 означают гидроксил, R4, R5 и R6 означают Н, m и n равны 1, а R3 означает метил.
39. Соединение формулы 3
или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где
Y означает -C(R9)2-, -C(O)-, -C(S)- или -C(=NR10)-,
Х означает -N(R11)-, необязательно замещенный фенил или химическую связь,
m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
n каждое независимо равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
R1 означает алкил, аралкил, гетероаралкил или остаток формулы 3а или 3b
где R12 каждый независимо означает Н или алкил, причем любые два R12 соединены ковалентной связью,
Ar1 означает моноциклический или бициклический арил, содержащий от 6 до 14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от 5 до 14 атомов в цикле, где один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N,
W означает химическую связь или двухвалентный алкил, алкенил или алкинил,
Z означает химическую связь, -(C(R12)2)n- или -O(C(R12)2)n-,
R13 и R14 независимо означают Н, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, галоген, алкенил, алкинил, аминоалкил, тиол, тиоалкил, силил, нитро, нитрил, алкоксил, ацил, ациламино, -COR10, -CO2R10 или -А1-А2-А3, или R13 и R14 вместе образуют моноцикл или полицикл, или R13 и R14 вместе с R15 образуют циклоалкенил, ароматический или гетероароматический цикл,
R15 означает галоген, гидроксил, алкоксил, арил, арилокси, ацилокси, -N(R10)2, ациламино, аралкил, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R19, -N(R10)C(O)N(R19)2, -N(R10)(C(R9)2)n-A1-A2-A3, -(С(R9)2)n-галоген, -СН2O-гетероциклил, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, силилокси, тиол, ацилтио, фосфат, силил, тиоалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси, или R15 вместе с R13 и R14 образуют циклоалкенил, ароматический или гетероароматический цикл, или
R16 каждый независимо означает Н, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, аралкил, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10 или -N(R10)C(O)N(R10)2, причем любые два R16 соединены ковалентной связью с образованием цикла,
Ar2 каждый независимо означает моноциклический или бициклический арил, содержащий от 6 до 14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от 5 до 14 атомов в цикле, где один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N,
Х1 каждый независимо означает химическую связь, О, S, S(O), S(O)2, S(O)3, амино, алкиламинобирадикал, алкоксилбирадикал, алкилбирадикал, алкенилбирадикал, алкинилбирадикал, амидо, карбонил, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2 или -N(R10)C(O)N(R10)2,
X2 каждый независимо означает Н, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2 или -СН2O-гетероциклил, и
q каждое независимо равно 1, 2, 3, 4 или 5,
R2 и R7 независимо означают Н, гидроксил, алкил, галоген, алкоксил, арилокси, ацилокси, силилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, сульфгидрил, алкилтио, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, фосфат, силил, тиоалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, нитрил, -COR, -СО2R или -СН2О-гетероциклил, или R2 и R7 вместе образуют остаток -ОС(O)O- или необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или R7 означает химическую связь с R8,
R3 и R6 каждый независимо означает Н, галоген, гидроксил, амино, алкил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, алкоксил, арилокси, ацилокси, силилокси, алкиламино, ариламино, ациламино или аралкиламино,
R4 и R5 каждый независимо означает Н, галоген, алкил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, алкоксил, арилокси, ацилокси, силилокси, алкиламино, ариламино, ациламино или аралкиламино,
R8 означает разветвленный или неразветвленный алкил, бициклоалкил, гетероциклоалкил, замещенный аралкилом, или остаток формулы 3с
где р равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
R17 означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, -N(R18)2, -OR18 или -CO2R10, где
R18 каждый независимо означает Н, алкил, арил, аралкил, -А1-А2-А3 или -CR9=CR9(C(R9)2)nCR9=C(R9)2, или два R18 вместе образуют цикл,
R9 каждый независимо означает Н или алкил,
R10 и R11 каждый независимо означает Н, алкил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил,
R19 каждый независимо означает Н, алкил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -А1-А2-А3,
А1 и А3 каждый независимо означает алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил,
А2 каждый независимо означает О или химическую связь, при этом стереохимическая конфигурация в любом стереоцентре соединения формулы 3 означает R-, S-конфигурацию или смесь этих конфигураций.
40. Соединение формулы 4
или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где
Y означает -C(R9)2-, -C(O)-, -C(S)- или -C(=NR10)-,
Х означает О, S, -N(R11)-, арил или химическую связь,
m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
n каждое независимо равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
R1 означает алкил, аралкил, гетероаралкил или остаток формулы 4а или 4b
где R12 каждый независимо означает Н или алкил, причем любые два R12 соединены ковалентной связью,
Ar1 означает моноциклический или бициклический арил, содержащий от 6 до 14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от 5 до 14 атомов в цикле, где один, два или три атома в цикле независимо являются S, О или N,
W означает химическую связь или двухвалентный алкил, алкенил или алкинил,
Z означает химическую связь, -(C(R12)2)n- или -O(C(R12)2)n-,
R13 и R14 независимо означают Н, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, галоген, алкенил, алкинил, аминоалкил, тиол, тиоалкил, силил, нитро, нитрил, алкоксил, ацил, ациламино, -COR10, -CO2R10 или -А1-А2-А3, или R13 и R14 вместе образуют моноцикл или полицикл, или R13 и R14 вместе с R15 образуют циклоалкенил, ароматический или гетероароматический цикл,
R15 означает галоген, гидроксил, алкоксил, арил, арилокси, ацилокси, -N(R10)2, ациламино, аралкил, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R19, -N(R10)C(O)N(R19)2, -N(R10)(C(R9)2)n-Al-A2-A3, -(С(R9)2)n-галоген или -СН2O-гетероциклил, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, силилокси, тиол, ацилтио, фосфат, силил, тиоалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси, или R15 вместе с R13 и R14 образуют циклоалкенил, ароматический или гетероароматический цикл,
R16 каждый независимо означает Н, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, аралкил, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10 или -N(R10)C(O)N(R10)2, причем любые два R16 соединены ковалентной связью с образованием цикла,
Ar2 каждый независимо означает моноциклический или бициклический арил, содержащий от 6 до 14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от 5 до 14 атомов в цикле, где один, два или три атома в цикле независимо являются S, О или N,
Х1 каждый независимо означает химическую связь, О, S, S(O), S(O)2, S(O)3, амино, алкиламинобирадикал, алкоксилбирадикал, алкилбирадикал, алкенилбирадикал, алкинилбирадикал, амидо, карбонил, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2 или -N(R10)C(O)N(R10)2,
X2 каждый независимо означает Н, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2 или -СН2О-гетероциклил, и
q каждое независимо равно 1, 2, 3, 4 или 5,
R2 и R7 независимо означают гидроксил или алкоксил,
R3, R4 и R5 означают H,
R6 означает метил, этил или пропил,
R8 означает Н, разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, бициклоалкил, химическую связь с R7, гетероциклоалкил, замещенный аралкилом, или остаток формулы 4с
где р равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
R17 означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, алкоксил, гетероарил, -OR18, -SR18, -N(R18)2, -N(R10)CO2-алкил, -CO2R10, -С(O)N(R10)арил или полицикл, содержащий от 8 до 14 атомов углерода, где
R18 каждый независимо означает Н, алкил, арил, аралкил, ацил, -А1-А2-А3 или -CR9=CR9(C(R9)2)nCR9=C(R9)2, или два R18 вместе образуют цикл,
R9 каждый независимо означает Н или алкил,
R10 и R11 каждый независимо означает Н, алкил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил,
R19 каждый независимо означает Н, алкил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -А1-А2-А3,
А1 и А3 каждый независимо означает алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил,
А2 каждый независимо означает О или химическую связь,
при этом стереохимическая конфигурация в любом стереоцентре соединения формулы 4 означает R-, S-конфигурацию или смесь этих конфигураций.
41. Соединение формулы 5
или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где
Y означает -C(R9)2-, -C(O)-, -C(S)- или -C(=NR10)-,
Х означает О, S, -N(R11)-,
m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
n каждое независимо равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
R1 означает алкил, аралкил, гетероалкил или остаток формул 5а или 5b
где R12 каждый независимо означает Н или алкил, причем любые два R12 соединены ковалентной связью,
Ar1 означает моноциклический или бициклический арил, содержащий от 6 до 14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от 5 до 14 атомов в цикле, где один, два или три атома в цикле независимо являются S, О или N, или Ar1 означает остаток формулы 5с
где Т каждый независимо означает Н, галоген, разветвленный или неразветвленный алкил, алкенил, аллил, алкокси, арил, аралкил, гидроксил, амино, аминоалкил, амидо, карбоксамид, циклоалкил, циклоалкен, бициклоалкил, бициклоалкен, циклоалкилалкил, гетероароматический цикл, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, галогеналкил, сложный эфир, карбоксил, бисарил, бисариловый эфир, арил, замещенный гетероциклом, или два Т вместе образуют ароматический или неароматический цикл, и
р равно 0, 1, 2, 3 или 4,
W означает химическую связь или двухвалентный алкил, арил, гетероарил или гетероциклил,
Z означает химическую связь, Н, -SR, -S(O)2R, -NRSO2R, -S(O)R, -N(R)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -СН2С(O)гетероциклил, -NRC(O)R, -NRCO2R, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)(C(R9)2)nN(R)2, -NC(O)CH(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C(=NR)R, гидроксиалкил или моно- или бициклический арил, гетероарил или гетероциклил, где
R каждый независимо означает Н, разветвленный или неразветвленный алкил, алкенил, аллил, алкокси, галогеналкил, ацил, мезилат, тозилат, аралкил, сложный эфир, -(C(R9)2)nT, -CH((C(R9)2)nT)2, или два R вместе образуют ароматический или неароматический цикл,
R2 и R7 каждый независимо означает Н, гидроксил, алкил, алкоксил, амино, алкиламино, сложный эфир или карбоксамид,
R3 и R6 каждый независимо означает Н, гидроксил, или алкил, или пергалогеналкил,
R4 и R5 каждый независимо означает Н или алкил, и
R8 означает Н, разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, бициклоалкил, разветвленный или неразветвленный аминоалкил или гетероциклоалкил, замещенный аралкилом,
R9, R10 и R11 каждый независимо означает Н, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил или гетероаралкил, при условии, что если Ar1, W и Z замещены одной или более группами, выбранными из группы, включающей галоген, арил, алкиламино, амидо, алкокси, простой эфир, -NO2, гидроксил, -NR2 или -CN, то Ar1, W и Z по возможности связаны друг с другом в орто-, мета- или параположении,
при этом стереохимическая конфигурация в любом стереоцентре соединения формулы 5 означает R-, S-конфигурацию или смесь этих конфигураций.
42. Соединение по п.41, в котором R2 означает ОН.
43. Соединение по п.41, в котором R6 означает метил или этил, a R7 означает гидроксил.
44. Соединение по п.41, в котором Y означает -С(O)-, Х означает -N(R11)-, a R8 означает бициклоалкил.
45. Соединение по п.41, в котором R1 означает остаток формулы 5а.
46. Соединение по п.41, в котором R1 означает остаток формулы 5а, a R12 означает Н или метил.
47. Соединение по п.41, в котором R1 означает остаток формулы 5а, а Ar1 означает бензольный цикл.
48. Соединение по п.41, в котором R1 означает остаток формулы 5а, а W означает химическую связь, -СН2- или бензольный цикл.
49. Соединение по п.41, в котором R1 означает остаток формулы 5b, a R12 означает Н или метил.
50. Соединение по п.41, в котором R1 означает остаток формулы 5b, где n равно 4.
51. Соединение по п.41, в котором R1 означает остаток формулы 5b, a Z означает N(R)2.
52. Соединение по п.41, причем указанное соединение характеризуется формулой 5d или 5е
где R1 характеризуется формулой 5f
где L означает N или CR.
53. Соединение по п.41, в котором L означает СН, W означает бензольный цикл, а Z означает -C(O)N(R)2.
54. Соединение по п.41, в котором L означает CR, R означает алкокси, W означает бензольный цикл, а Z означает -C(O)N(R)2.
55. Соединение по п.41, в котором L означает СОМе, W означает бензольный цикл, a Z означает -C(O)N(R)2.
56. Соединение по п.41, в котором L означает COEt, W означает бензольный цикл, а Z означает -C(O)N(R)2.
57. Соединение по п.41, в котором L означает СОСН2(циклопропил), W означает бензольный цикл, а Z означает -C(O)N(R)2.
58. Соединение по п.41, в котором L означает СН, W означает бензольный цикл, а Z означает Н.
59. Соединение по п.41, в котором L означает СН, W означает -СН2-, а Z означает -N(R)2.
60. Соединение по п.41, в котором L означает СОМе, W означает -СН2-, а Z означает -N(R)2.
61. Соединение по п.41, в котором L означает СН, W означает пиперазин, а Z означает -C(S)N(R)2.
62. Соединение по п.41, в котором означает СН, W означает пиперазин, а Z означает -C(O)N(R)2.
63. Соединение по п.41, в котором L означает СН, W означает химическую связь, а Z означает N(R)2.
64. Соединение по п.41, в котором L означает СН, W означает химическую связь, а Z означает -NRCO2R или -OC(O)N(R)2.
65. Соединение по п.41, в котором L означает СН, W означает химическую связь, а Z означает -NRC(O)(C(R9)2)nN(R)2.
66. Соединение формулы 5g
где R1 означает 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
67. Соединение, которое выбирают из следующих соединений:
68. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-67 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксиципиент.
69. Способ лечения нарушения, опосредованного bcl, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-67.
70. Способ по п.69, в котором нарушением, опосредованным bcl, является рак или неопластическое заболевание.
71. Способ по п.70, в котором упомянутый рак или неопластическое заболевание выбирают из группы, включающей острый лейкоз, острый лимфолейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный и эритролейкоз, хронический лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, истинную полицитемию, болезнь Ходжкина, болезнь не-Ходжкина, множественную миелому, болезнь Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей, фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиальную саркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциному ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточную карциному, базально-клеточный рак, аденокарциному, карциному потовой железы, карциному сальной железы, папиллярную карциному, папиллярные аденокарциномы, стаденокарциному, медуллярный рак, карциному бронхов, рак почки, гепатому, рак желчного протока, хориокарциному, семиному, эмбриональный рак, опухоль Вильмса, рак шейки матки, рак матки, рак семенников, карциному легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, эпителиальную карциному, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, акустическую неврому, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому и эндометриальный рак.
72. Способ по п.70, в которым раком является фолликулярная лимфома, диффузная крупноклеточная В-лимфома, лимфома коры головного мозга, хронический лимфолейкоз, рак предстательной железы, рак молочной железы, нейробластома, колорекстальный рак, рак эндометрия, яичников и легкого, злокачественная гепатома, множественная миелома, рак головы и шеи или тестикулярный рак.
73. Способ по п.70, в котором при раке наблюдается сверхэкспрессия белка Bcl.
74. Способ по п.70, в котором прогрессирование рака зависит от белка Bcl.
75. Способ по п.73, в котором упомянутым белком Bcl является Bcl-2.
76. Способ по п.73, в котором упомянутым белком Bcl является Bcl-xL.
77. Способ по п.70, в котором при раке наблюдается хромосомальная транслокация t (14;18).
78. Способ лечения нарушения, опосредованного bcl, включающий стадию совместного введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества химиотерапевтического агента и терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-67.
79. Способ по п.78, в котором нарушением, опосредованным bcl, является рак или неопластическое нарушение.
80. Способ по п.79, в котором упомянутый рак или неопластическое заболевание выбирают из группы, включающей острый лейкоз, острый лимфолейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный и эритролейкоз, хронический лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, истинную полицитемию, болезнь Ходжкина, болезнь не-Ходжкина, множественную миелому, болезнь Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей, фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиальную саркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциному ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточную карциному, базально-клеточный рак, аденокарциному, карциному потовой железы, карциному сальной железы, папиллярную карциному, папиллярные аденокарциномы, стаденокарциному, медуллярный рак, карциному бронхов, рак почки, гепатому, рак желчного протока, хориокарциному, семиному, эмбриональный рак, опухоль Вильмса, рак шейки матки, рак матки, рак семенников, карциному легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, эпителиальную карциному, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, акустическую неврому, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому и эндометриальный рак.
81. Способ по п.79, в котором при раке наблюдается сверхэкспрессия белка Bcl.
82. Способ по п.79, в котором прогрессирование рака зависит от белка Bcl.
83. Способ по п.81, в котором упомянутым белком Bcl является Bcl-2.
84. Способ по п.81, в котором упомянутым белком Bcl является Bcl-xL.
85. Способ по п.79, в котором при раке наблюдается хромосомальная транслокация t (14;18).
86. Способ по п.69 или 78, в котором упомянутое соединение или соединения вводят парентеральным способом.
87. Способ по п.69 или 78, в котором упомянутое соединение или соединения вводят внутримышечным, внутривенным, подкожным, пероральным, местным или интраназальным способом.
88. Способ по п.69 или 78, в котором упомянутое соединение или соединения вводят системным методом.
89. Способ по п.69 или 78, в котором упомянутым пациентом является млекопитающее.
90. Способ по п.69 или 78, в котором упомянутым пациентом является примат.
91. Способ по п.69 или 78, в котором упомянутым пациентом является человек.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58061604P | 2004-06-17 | 2004-06-17 | |
| US60/580,616 | 2004-06-17 | ||
| US65930105P | 2005-03-07 | 2005-03-07 | |
| US60/659,301 | 2005-03-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007101276A true RU2007101276A (ru) | 2008-08-10 |
| RU2416606C2 RU2416606C2 (ru) | 2011-04-20 |
Family
ID=35335774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007101276/04A RU2416606C2 (ru) | 2004-06-17 | 2005-06-17 | Соединения и способы для ингибирования взаимодействия bcl белков с компонентами по связыванию |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7851637B2 (ru) |
| EP (1) | EP1768966B1 (ru) |
| JP (1) | JP5064213B2 (ru) |
| KR (1) | KR101195351B1 (ru) |
| CN (1) | CN101006065B (ru) |
| AT (1) | ATE548359T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005265131B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0511070A (ru) |
| CA (1) | CA2570780C (ru) |
| EC (1) | ECSP067099A (ru) |
| ES (1) | ES2382383T3 (ru) |
| HK (1) | HK1105963A1 (ru) |
| IL (1) | IL179904A (ru) |
| MA (1) | MA28702B1 (ru) |
| MX (1) | MXPA06014754A (ru) |
| NO (1) | NO20070324L (ru) |
| NZ (1) | NZ552183A (ru) |
| PL (1) | PL1768966T3 (ru) |
| PT (1) | PT1768966E (ru) |
| RU (1) | RU2416606C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006009869A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200610405B (ru) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010065865A3 (en) * | 2008-12-05 | 2010-09-16 | Abbott Laboratories | Sulfonamide derivatives as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| WO2011068863A1 (en) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Abbott Laboratories | Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein |
| US8563735B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-10-22 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| US8586754B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-11-19 | Abbvie Inc. | BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| RU2527450C2 (ru) * | 2008-12-04 | 2014-08-27 | Эббви Инк | Апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний |
| RU2554346C2 (ru) * | 2010-05-26 | 2015-06-27 | Эббви Бахамаз Лтд. | Апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний |
| RU2628885C2 (ru) * | 2009-05-26 | 2017-08-22 | ЭббВи Айэленд Анлимитед Компани | Индуцирующие апоптоз средства для лечения злокачественной опухоли и иммунных и аутоиммунных заболеваний |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101006065B (zh) | 2004-06-17 | 2012-07-11 | 英菲尼蒂发现公司 | 抑制bcl蛋白与结合伴侣的相互作用的化合物和方法 |
| US7842815B2 (en) * | 2004-06-17 | 2010-11-30 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners |
| TWI403320B (zh) | 2005-12-16 | 2013-08-01 | Infinity Discovery Inc | 用於抑制ｂｃｌ蛋白和結合夥伴間之交互作用的化合物及方法 |
| TWI389895B (zh) * | 2006-08-21 | 2013-03-21 | Infinity Discovery Inc | 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法 |
| EP1897956A1 (en) * | 2006-09-06 | 2008-03-12 | Lonza AG | Process for preparation of optically active amines by optical resolution of racemic amines employing a bacterial omega-transaminase |
| CA2714251C (en) * | 2008-02-08 | 2017-08-15 | Aileron Therapeutics, Inc. | Therapeutic peptidomimetic macrocycles |
| US20110086834A1 (en) * | 2008-06-26 | 2011-04-14 | Amgen Inc. | Alkynyl alcohols as kinase inhibitors |
| CA2733514C (en) | 2008-08-21 | 2017-10-24 | Alvine Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for oral administration of proteins |
| US8557983B2 (en) | 2008-12-04 | 2013-10-15 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US20100160322A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-24 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US8314250B2 (en) | 2009-11-24 | 2012-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sultam derivatives |
| SG10201805670QA (en) | 2014-01-28 | 2018-08-30 | Buck Inst Res Aging | Methods and compositions for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders |
| US20150320755A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
| US10709692B2 (en) * | 2015-12-04 | 2020-07-14 | Denali Therapeutics Inc. | Isoxazolidine derived inhibitors of receptor interacting protein kinase 1 (RIPK1) |
| KR102545392B1 (ko) | 2016-03-28 | 2023-06-20 | 프레시지 바이오싸이언시스, 인크. | 암 치료를 위한 제약학적 조합물 |
| WO2021233948A1 (en) | 2020-05-19 | 2021-11-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to treat a pathogen lung infection |
| EP4175644A1 (en) | 2020-07-06 | 2023-05-10 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Combination of antineoplastic antibiotics and bcl-2 inhibitors for the treatment of npm-1-driven acute myeloid leukemia (aml) |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH445129A (fr) | 1964-04-29 | 1967-10-15 | Nestle Sa | Procédé pour la préparation de composés d'inclusion à poids moléculaire élevé |
| US3459731A (en) | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| US3453257A (en) | 1967-02-13 | 1969-07-01 | Corn Products Co | Cyclodextrin with cationic properties |
| US3426011A (en) | 1967-02-13 | 1969-02-04 | Corn Products Co | Cyclodextrins with anionic properties |
| US3453259A (en) | 1967-03-22 | 1969-07-01 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products |
| US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| JPS55133364A (en) * | 1979-04-03 | 1980-10-17 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | Preparation of isoxazolidine derivative |
| US4737323A (en) | 1986-02-13 | 1988-04-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome extrusion method |
| DE3643012A1 (de) | 1986-12-17 | 1988-06-30 | Hoechst Ag | 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3829594A1 (de) * | 1988-09-01 | 1990-03-15 | Bayer Ag | Neue renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3926822A1 (de) * | 1989-08-14 | 1991-02-21 | Hoechst Ag | Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| DE59010701D1 (de) | 1990-05-18 | 1997-05-22 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US5294617A (en) | 1993-04-23 | 1994-03-15 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
| EP0730590B1 (en) * | 1993-11-24 | 2001-01-17 | Dupont Pharmaceuticals Company | isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
| ATE187447T1 (de) * | 1993-11-26 | 1999-12-15 | Pfizer | 3-phenyl-2-isoxazoline derivate als entzündugshemmende mittel |
| CN1143363A (zh) | 1994-03-09 | 1997-02-19 | 辉瑞大药厂 | 作为tnf释放抑制剂的异噁唑啉化合物 |
| IL115849A0 (en) | 1994-11-03 | 1996-01-31 | Merz & Co Gmbh & Co | Tangential filtration preparation of liposomal drugs and liposome product thereof |
| US5514505A (en) | 1995-05-15 | 1996-05-07 | Xerox Corporation | Method for obtaining improved image contrast in migration imaging members |
| DE19539638A1 (de) | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
| US6221865B1 (en) * | 1995-11-06 | 2001-04-24 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of protein isoprenyl transferases |
| IT1283836B1 (it) | 1996-08-28 | 1998-04-30 | Viv Int Spa | Procedimento per decorare profilati metallici,in materiale plastico e simili e relativa apparecchiatura |
| WO1998016830A2 (en) | 1996-10-16 | 1998-04-23 | The President And Fellows Of Harvard College | Droplet assay system |
| ES2387211T3 (es) * | 1997-05-07 | 2012-09-18 | University Of Pittsburgh | Inhibidores de proteínas isoprenil transferass |
| WO2001016115A1 (en) | 1999-09-01 | 2001-03-08 | Chemrx Advanced Technologies, Inc. | Process for synthesizing isoxazolidines |
| KR100399361B1 (ko) | 1999-11-04 | 2003-09-26 | 주식회사 엘지생명과학 | 캐스파제 억제제 함유 치료제 조성물 |
| SG157952A1 (en) | 2001-05-30 | 2010-01-29 | Univ Michigan | Small molecule antagonists of bcl-2 family proteins |
| US20030119894A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-06-26 | Gemin X Biotechnologies Inc. | Methods for treatment of cancer or neoplastic disease and for inhibiting growth of cancer cells and neoplastic cells |
| FR2840807B1 (fr) | 2002-06-12 | 2005-03-11 | Composition cosmetique de soin et/ou de maquillage, structuree par des polymeres silicones et des organogelateurs, sous forme rigide | |
| CN101006065B (zh) | 2004-06-17 | 2012-07-11 | 英菲尼蒂发现公司 | 抑制bcl蛋白与结合伴侣的相互作用的化合物和方法 |
-
2005
- 2005-06-17 CN CN2005800281288A patent/CN101006065B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-17 WO PCT/US2005/021524 patent/WO2006009869A1/en active Application Filing
- 2005-06-17 PT PT05762701T patent/PT1768966E/pt unknown
- 2005-06-17 NZ NZ552183A patent/NZ552183A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-17 CA CA2570780A patent/CA2570780C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-17 ES ES05762701T patent/ES2382383T3/es active Active
- 2005-06-17 MX MXPA06014754A patent/MXPA06014754A/es active IP Right Grant
- 2005-06-17 PL PL05762701T patent/PL1768966T3/pl unknown
- 2005-06-17 AT AT05762701T patent/ATE548359T1/de active
- 2005-06-17 JP JP2007516793A patent/JP5064213B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-17 US US11/156,364 patent/US7851637B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-17 EP EP05762701A patent/EP1768966B1/en active Active
- 2005-06-17 RU RU2007101276/04A patent/RU2416606C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-06-17 AU AU2005265131A patent/AU2005265131B2/en not_active Ceased
- 2005-06-17 BR BRPI0511070-0A patent/BRPI0511070A/pt active Search and Examination
- 2005-06-17 KR KR1020077001087A patent/KR101195351B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-07 IL IL179904A patent/IL179904A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-12 ZA ZA200610405A patent/ZA200610405B/en unknown
- 2006-12-20 EC EC2006007099A patent/ECSP067099A/es unknown
- 2006-12-29 MA MA29588A patent/MA28702B1/fr unknown
-
2007
- 2007-01-17 NO NO20070324A patent/NO20070324L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-10-17 HK HK07111188.2A patent/HK1105963A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8624027B2 (en) | 2005-05-12 | 2014-01-07 | Abbvie Inc. | Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein |
| RU2527450C2 (ru) * | 2008-12-04 | 2014-08-27 | Эббви Инк | Апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний |
| US9045420B2 (en) | 2008-12-05 | 2015-06-02 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| US8586754B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-11-19 | Abbvie Inc. | BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| US8563735B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-10-22 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| WO2010065865A3 (en) * | 2008-12-05 | 2010-09-16 | Abbott Laboratories | Sulfonamide derivatives as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| US9072748B2 (en) | 2008-12-05 | 2015-07-07 | Abbvie Inc. | BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| US9073855B2 (en) | 2008-12-05 | 2015-07-07 | Abbvie Inc. | BCL-2 selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| US9125913B2 (en) | 2008-12-05 | 2015-09-08 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| US9315488B2 (en) | 2008-12-05 | 2016-04-19 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| RU2628885C2 (ru) * | 2009-05-26 | 2017-08-22 | ЭббВи Айэленд Анлимитед Компани | Индуцирующие апоптоз средства для лечения злокачественной опухоли и иммунных и аутоиммунных заболеваний |
| WO2011068863A1 (en) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Abbott Laboratories | Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein |
| RU2554346C2 (ru) * | 2010-05-26 | 2015-06-27 | Эббви Бахамаз Лтд. | Апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ECSP067099A (es) | 2007-04-26 |
| CN101006065B (zh) | 2012-07-11 |
| MA28702B1 (fr) | 2007-06-01 |
| IL179904A0 (en) | 2007-05-15 |
| US20060025460A1 (en) | 2006-02-02 |
| AU2005265131B2 (en) | 2012-02-23 |
| KR20070046068A (ko) | 2007-05-02 |
| CA2570780A1 (en) | 2006-01-26 |
| WO2006009869A1 (en) | 2006-01-26 |
| EP1768966A1 (en) | 2007-04-04 |
| PL1768966T3 (pl) | 2012-08-31 |
| PT1768966E (pt) | 2012-05-23 |
| NO20070324L (no) | 2007-03-19 |
| BRPI0511070A (pt) | 2007-11-27 |
| EP1768966B1 (en) | 2012-03-07 |
| CN101006065A (zh) | 2007-07-25 |
| US7851637B2 (en) | 2010-12-14 |
| AU2005265131A1 (en) | 2006-01-26 |
| CA2570780C (en) | 2013-12-03 |
| KR101195351B1 (ko) | 2012-10-29 |
| JP5064213B2 (ja) | 2012-10-31 |
| ES2382383T3 (es) | 2012-06-07 |
| ATE548359T1 (de) | 2012-03-15 |
| IL179904A (en) | 2011-11-30 |
| JP2008503489A (ja) | 2008-02-07 |
| MXPA06014754A (es) | 2007-06-22 |
| RU2416606C2 (ru) | 2011-04-20 |
| ZA200610405B (en) | 2008-03-26 |
| NZ552183A (en) | 2009-10-30 |
| HK1105963A1 (en) | 2008-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2007101276A (ru) | СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Bcl БЕЛКОВ С КОМПОНЕНТАМИ ПО СВЯЗЫВАНИЮ | |
| JP2008503489A5 (ru) | ||
| RU2468016C2 (ru) | СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БЕЛКОВ Bcl СО СВЯЗЫВАЮЩИМИ ПАРТНЕРАМИ | |
| RU2013156361A (ru) | Новые соединения | |
| RU2009121808A (ru) | СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БЕЛКОВ Bcl С ПАРТНЕРАМИ СВЯЗЫВАНИЯ | |
| CA2482004A1 (en) | Compounds having unique cb1 receptor binding selectivity and methods for their production and use | |
| RU2007116987A (ru) | Новые соединения | |
| AP1635A (en) | Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease. | |
| RU2350605C2 (ru) | Аналоги хиназолина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ | |
| RU2007122381A (ru) | Стереоизомерно обогащенные 3-аминокарбонильные бициклогептеновые пириминдиамины и их применения | |
| JP2014515346A5 (ru) | ||
| DK1353672T3 (da) | Syntese af 4-amino-thalidomidenantiomerer | |
| CY1111433T1 (el) | Φαρμακευτικο τυποποιημενο παρασκευασμα δεσιταβινης | |
| CY1110631T1 (el) | Διαλυτοποιημενα δηλητηρια τοποϊσομερασης | |
| AR036596A1 (es) | Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista de cb1 | |
| CA2394327A1 (en) | Substituted piperazine and piperidine calcium channel blockers | |
| JP2018109017A5 (ru) | ||
| JP2014533699A5 (ru) | ||
| TW200509926A (en) | Fused compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 VR1) receptor | |
| EA200600892A1 (ru) | Новые хинолиновые производные | |
| AR033525A1 (es) | Arilmetilaminas sustituidas, composiciones farmaceuticas, uso de las mismas para la manufactura de un medicamento | |
| EP1619192A3 (en) | Aryl fused azapolycyclic compounds | |
| RU2007111897A (ru) | Хиназолины, полезные в качестве модуляторов ионных каналов перекрестные ссылки на родственные заявки | |
| JP2013503139A5 (ru) | ||
| JP2015522551A5 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160618 |