DE3829594A1 - Neue renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Neue renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

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Rolf Dipl Chem Dr Henning
Johannes-Peter Dipl Che Stasch
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Description

Die Erfindung betrifft neue renininhibitorische Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere in kreislaufbeeinflussenden Arzneimitteln.
Renin ist ein proteolytisches Enzym, das überwiegend von den Nieren produziert und ins Plasma sezerniert wird. Es ist bekannt, daß Renin in vivo vom Angiotensinogen das Dekapeptid Angiotensin I abspaltet. Angiotensin I wiederum wird in der Lunge, den Nieren oder anderen Ge­ weben zu dem blutdrucksteigernden Oktapeptid Angiotensin II abgebaut. Die verschiedenen Effekte des Angiotensin II wie Vasokonstriktion, Na⁺-Retention in der Niere, Aldosteronfreisetzung in der Nebenniere und Tonuser­ höhung des sympathischen Nervensystems wirken syner­ gistisch im Sinne einer Blutdruckerhöhung.
Die Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems kann durch die Hemmung der Aktivität von Renin oder dem Angioten­ sin-Konversionsenzym (ACE) sowie durch Blockade von Angiotensin II-Rezeptoren pharmakologisch manipuliert werden. Die Entwicklung von oral einsetzbaren ACE- Hemmern hat somit zu neuen Antihypertensiva geführt (vgl. DOS 36 28 650, Am. J. Med. 77, 690, 1984).
Ein neuerer Ansatz ist es, in die Renin-Angiotensin­ Kaskade zu einem früheren Zeitpunkt einzugreifen, nämlich durch Inhibition der hochspezifischen Protease Renin.
Bisher wurden verschiedene Arten von Renininhibitoren entwickelt: Reninspezifische Antikörper, Phospholipide, Peptide mit der N-terminalen Sequenz des Prorenins, syn­ thetische Peptide als Substratanaloga und modifizierte Peptide. Bei vielen Renininhibitoren wird ferner die Leu/Val-Gruppe durch Statin oder durch isostere Dipep­ tide ersetzt (vgl. EP-A-20 163 273).
Außerdem werden in der PCT WO 88/02374 Rinininhibitoren umfaßt, die als proteasestabilen zentralen Mittelteil retroisostere Dipeptideinheiten enthalten. Retroisostere Dipeptide besitzen eine kopfständige Aminogruppe; die Kupplung zu C-terminalen Aminosäuren führt zu einer Um­ kehrung der Amidfunktion (Retroamid).
Über das erfindungsgemäße Verfahren wurden neue Reninin­ hibitoren gefunden, die überraschenderweise eine hohe Selektivität gegenüber humanem Renin eine hohe Stabili­ tät gegenüber enzymatischem Abbau und eine gute orale Wirksamkeit besitzen.
Die Erfindung betrifft Peptide der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A - für Wasserstoff oder
- für C₁-C₈-Alkyl oder C₁-C₈-Alkylcarbonyl steht oder
- eine Aminoschutzgruppe bedeutet,
B - für eine direkte Bindung steht oder
- für eine Gruppe der Formel
worin
R⁵ - Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, Phenyl oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet,
n - eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet
R⁶ - Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Carboxy, C₁-C₈-Alkoxycarbonyl oder Mercaptomethyl oder eine Gruppe der Formel
-CH₂-NH-R⁷
bedeutet, wobei
R⁷ - für Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, Phenylsul­ fonyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl steht oder
- für eine Aminoschutzgruppe steht, oder
R⁶ - Phenyl, Naphthyl, Guanidinomethyl, Methyl­ thiomethyl, Halogen, Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl bedeutet, das gegebenenfalls durch R⁷ substituiert ist, worin
R⁷ die oben angegebene Bedeutung hat oder
R⁶ - für Aryl steht, das bis zu dreifach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₃-Alkyl­ benzyloxy, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Nitro oder durch eine Gruppe der Formel
worin
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₆-Alkylsul­ fonyl, Aryl, Aralkyl, Tolylsulfonyl, Acetyl, Benzoyl oder
- für eine Aminoschutzgruppe stehen oder
B - für einen Rest
worin
o - eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet
W - für Methylen, Hydroxylmethylen, Ethylen oder Schwefel steht
R⁵ - die oben angegebene Bedeutung hat
D - die oben angegebene Bedeutung von B hat und mit diesem gleich oder verschieden ist
E - die oben angegebene Bedeutung von B hat und mit diesem gleich oder verschieden ist
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das sub­ stituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen oder durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann durch C₁-C₆-Alkyl, Nitro, Cyano oder Halogen oder
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 4fach gleich oder verschieden sub­ stituiert sein kann durch C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆- Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Phenyl oder durch eine Gruppe
worin
R⁸ und R⁹ die oben angegebene Bedeutung haben
R² - Wasserstoff bedeutet oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatome steht, daß gege­ benenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, durch eine Gruppe
worin
R⁸ und R⁹ die oben angegebene Bedeutung haben
- oder durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen oder durch Phenyl das seinerseits substituiert sein kann durch Hydroxy, Halogen, Nitro oder C₁-C₆-Alkyl
- für gesättigtes oder ungesättigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Cyano, Nitro, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Al­ koxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C₁-C₆- Alkylsulfonyl oder C₁-C₆-Alkoxycarbonyl
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatome stehen, das gege­ benenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl oder Phenyl, das seinerseits sub­ stituiert sein kann durch Nitro, Cyano, Halo­ gen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy oder
- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen oder
- Adamantyl bedeuten oder
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Cyano, Nitro, C₁-C₆-Alkyl, C₁- C₆-Alkoxy, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenylsulfonyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy oder
- für Formyl oder C₁-C₆-Acyl stehen oder
- für eine Gruppe der Formel
stehen, worin
m - für eine Zahl 0, 1, 2, 4 oder 4 steht,
R⁶ - die oben angegebene Bedeutung hat und
Y - für eine Aminoschutzgruppe steht oder
- für einen Rest der Formel
worin
R¹⁰ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Aryl oder Heteroaryl substituiert ist
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
Aminoschutzgruppe steht im Rahmen der Erfindung für die üblichen in der Peptid-Chemie verwendeten Aminoschutz­ gruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 4-Brom­ benzyloxycarbonyl, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3-Chlor­ benzyloxycarbonyl, Dichlorbenzyloxycarbonyl, 3,4-Di­ methoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbo­ nyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy­ carbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycar­ bonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5- Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxy­ carbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxy­ carbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pent­ oxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Cyc­ lohexoxycarbonyl, Octoxycarbonyl, 2-Ethylhexoxycarbonyl, 2-Iodhexoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl, 2-Chlor­ ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tri­ chlor-tert-butoxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Bis- (4-methoxyphenyl)methoxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, 2-(Di-n-butyl-methyl­ silyl)ethoxycarbonyl, 2-Triphenylsilylethoxycarbonyl, 2-(Dimethyl-tert-butylsilyl)ethoxycarbonyl, Menthyl­ oxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, 2,4-Dinitrophenoxy­ carbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, 2,4,5-Trichlorphenoxy­ carbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycar­ bonyl, Valeroyl, Isovaleroyl, Butyryl, Ethylthiocar­ bonyl, Methylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl, tert- Butylthiocarbonyl, Phenylthiocarbonyl, Benzylthiocar­ bonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Propyl­ aminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2- Iodacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 4-Nitro­ benzyl, 4-Nitrobenzoyl, Naphthylcarbonyl, Phenoxyacetyl, Adamantylcarbonyl, Dicyclohexylphosphoryl, Diphenyl­ phosphoryl, Dibenzylphosphoryl, Di-(4-nitrobenzyl)- phosphoryl, Phenoxyphenylphosphoryl, Diethylphosphinyl, Diphenylphosphinyl, Phthaloyl, Phthalimido oder Benzyl­ oxymethylen,
Besonders bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Benzyloxy­ carbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxy­ benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitro­ benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Tri­ methoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarb­ onyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarb­ onyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Cyclo­ hexoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Octoxycarbonyl, 2- Bromethoxycarbonyl, 2-Chlorethoxycarbonyl, Phenoxyace­ tyl, Naphthylcarbonyl, Adamatylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert- butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarb­ onyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Pro­ pionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2- Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlor­ benzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido oder Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), haben mehrere asymmetrische Kohlenwasser­ stoffe. Sie können unabhängig voneinander in der D- oder der L-Form vorliegen. Die Erfindung umfaßt die optischen Antipoden ebenso wie die Isomerengemische oder Race­ mate.
Bevorzugt liegen die Gruppen B, D und E unabhängig von­ einander in der optisch reinen, bevorzugt in der L-Form vor.
Die Gruppe der Formel
kann abhängig von der Definition der Reste bis zu 3 asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, die unabhängig voneinander in der R- oder S-Konfiguration vorliegen können. Bevorzugt liegt diese Gruppe in der 3S, 4S-Konfi­ guration, 3R, 4S-Konfiguration, wenn R² für Wasserstoff steht, in der 1R, 3S, 4S-Konfiguration, 1R, 3R, 4S-Konfiguration 1S, 3R, 4S-Konfiguration oder in der 1S, 3S, 4S- Konfiguration vor, wenn R² verschieden von Wasserstoff ist.
Besonders bevorzugt ist die 3S, 4S-Konfiguration und die 1S, 3S, 4S-Konfiguration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form ihrer Salze vorliegen. Dies können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen sein. Zu den Säureadditionsprodukten gehören bevorzugt Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoff­ säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder mit Carbon­ säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glykol­ säure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylmaleinsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Milch­ säure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, 2-Acetoxybenzoe­ säure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, oder Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfon­ säure, Toluolsulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, in denen
A - für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkylcarbonyl steht oder
- eine Aminoschutzgruppe bedeutet
B - für eine direkte Bindung oder
- für einen Rest der Formel
steht
in ihrer D-Form, L-Form oder als D,L-Isomerengemisch, bevorzugt in der L-Form,
worin
R⁷ - für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Phenylsulfonyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl oder - für eine Aminoschutzgruppe steht
B - für einen Rest
steht, worin
R⁵ - Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet,
o - eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet
W - für Methylen steht
in ihrer L-Form, D-Form oder als D,L-Isomeren­ gemisch und
D und E gleich oder verschieden sind und die gleiche Bedeutung wie B haben und mit diesem gleich oder ver­ schieden sind,
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gege­ benenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff­ atomen oder durch Phenyl oder
- für Phenyl steht, das bis zu 3fach substi­ tuiert ist durch C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder durch eine Gruppe der Formel
worin
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder für eine Aminoschutzgruppe stehen
R² - für Wasserstoff steht oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gege­ benenfalls substituiert ist durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann durch Halo­ gen, Nitro oder C₁-C₃-Alkyl oder
- für gesättigtes oder ungesättigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Phenyl steht, das gegebenenfalls substi­ tuiert ist durch Halogen, Nitro, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder C₁-C₃-Alkoxycarbonyl und
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff bedeuten oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gege­ benenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Nitro, Thenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder
- Adamantyl bedeuten oder
- für Phenyl stehen das gegebenenfalls substi­ tuiert ist durch Hydroxy, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃- Alkoxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl oder
- für Formyl stehen oder
- für eine Gruppe der Formel
worin
m - eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet
R⁶ - Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Carboxy oder eine Gruppe -CH₂-NH-R⁷ bedeutet,
wobei
R⁷ - Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl bedeutet oder
- für eine Aminoschutzgruppe steht,
R⁶ - Guanidinomethyl, Methylthiomethyl, Halo­ gen, Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Tri­ azolyl oder Pyrazolyl bedeutet, das gege­ benenfalls substituiert ist durch R⁷,
worin
R⁷ - die oben angegebene Bedeutung hat oder
- für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach substituiert ist durch Halogen, Hydroxy oder Nitro
Y - für eine Aminoschutzgruppe steht oder
- für einen Rest der Formel
worin
R¹⁰ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis 6 Kohlenstoffatomen steht, gegebenenfalls durch Phenyl oder Heteroaryl substituiert ist,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, in denen
A - für Wasserstoff oder
- für C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkylcarbonyl steht oder
- für eine Aminoschutzgruppe steht, vorzugsweise aus der Reihe Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxy­ benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycar­ bonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 2-Brom­ ethoxycarbonyl, 2-Chlorethoxycarbonyl, 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-S-methoxycarbonyl, Acetyl, Pivaloyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichloracetyl, 2,2,2-Tri­ fluoracetyl, Benzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthal­ imido, Benzyloxymethylen oder Tosyl,
B - für eine direkte Bindung steht oder
- für Glycyl (Gly), Alanyl (Ala), Arginyl (Arg), Histidyl (His), Leucyl (Leu), Isoleuyl (Ile), Seryl (Ser), Threonyl (Thr), Tryptophyl (Trp), Tyrosyl (Tyr), Valyl (Val), Lysyl (Lys), (ge­ gebenenfalls mit Aminoschutzgruppe oder mit Methylsubstitution am Stickstoff), Phenylala­ nyl (Phe), 2- oder 3-Nitrophenylalanyl, 2-, 3- oder 4-Aminophenylalanyl, Naphthylalanin oder Pyridylalanyl (gegebenenfalls mit Amino­ schutzgruppe) in ihrer L-Form oder D-Form oder
- für D- oder L-Prolyl (Pro) steht und
D und E gleich oder verschieden sind und die gleiche Bedeutung wie B haben und mit diesem gleich oder verschieden sind
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gege­ benenfalls substituiert ist durch Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl
R² - für Wasserstoff steht oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gege­ benenfalls substituiert ist durch Phenyl, oder
- für Cyclohexenyl oder Cyclohexyl steht oder
- für Phenyl steht, das gegebenenfalls substi­ tuiert ist durch Fluor, Chlor, Nitro, Methyl oder Methoxy
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff bedeuten oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Thenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl oder
- Adamantyl bedeuten oder
- für Phenyl stehen oder
- Formyl bedeuten oder
- für eine Gruppe der Formel
stehen, worin
m - eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet
R⁶ - für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht und
Y - für eine Aminoschutzgruppe steht oder - für einen Rest der Formel
steht, worin
R¹⁰ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Pyridyl substituiert ist
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit salzbil­ denden Gruppen können in an sich bekannter Weise herge­ stellt werden z. B. durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen die saure Gruppen enthalten, mit ent­ sprechenden Basen oder durch Umsetzung der erfindungs­ gemäßen Verbindungen, die basische Gruppen enthalten mit entsprechenden Säuren, jeweils bevorzugt mit den oben aufgeführten Basen bzw. Säuren.
Stereoisomerengemische, insbesondere Diastereomeren­ gemische, können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie in die einzelnen Isomere aufgetrennt werden.
Racemate können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Überführung der optischen Antipoden in Diastereomere gespalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, B, D, E, R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Be­ deutung haben erhält man,
indem man bei Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben
entweder
  • [A] zunächst die Schutzgruppe A abspaltet und in einem 2. Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    A-B-D-E-OH (III) in welcher
    A, B, D und E die oben angegebene Bedeutung haben
    zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher
    A, B, D, E, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben
    umsetzt,
    anschließend durch Hydrogenolyse unter Öffnung des Rings zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) in welcher
    A, B, D, E, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeu­ tung haben,
    reduziert,
    und im folgenden Schritt mit Verbindungen der all­ gemeinen Formel (V)R⁴-OH (V)in welcher
    R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat umsetzt
oder indem man
  • [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zuerst zu den Aminoalkohlen der allgemeinen Formel (Ib) reduziert, anschließend mit Verbindungen der allge­ meinen Formel (V) umsetzt und das Peptidfragment der allgemeinen Formel (III) nach der oben angegebenen Methode einführt.
Je nach Art der Ausgangsverbindungen können die Synthesen durch folgende Reaktionsschemata bei­ spielhaft belegt werden:
Als Lösemittel eignen sich die üblichen inerten Löse­ mittel, die sich unter den jeweils gewählten Reaktions­ bedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Wasser oder organische Lösemittel wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Ether wie Diethylether, Gly­ kolmono- oder dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofu­ ran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlen­ wasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetra­ chlorkohlenwasserstoff, oder Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picoline. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt ist Dioxan.
Üblicherweise wird das Verfahren in Gegenwart geeigneter Löse- bzw. Verdünnungsmittel, gegebenenfalls in Anwesen­ heit eines Hilfsstoffes oder Katalysators in einem Temperaturbereich von -80°C bis 300°C, bevorzugt von -30°C bis 200°C bei normalem Druck durchgeführt. Ebenso ist es möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Als Hilfsstoffe werden bevorzugt Kondensationsmittel eingesetzt, die auch Basen sein können, insbesondere wenn die Carboxylgruppe als Anhydrid aktiviert vor­ liegt. Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensations­ mittel wie Carbodiimide z. B. N,N′-Diethyl-, N,N′-Di­ propyl-, N,N′-Diisopropyl-, N,N′-Dicyclohexylcarbo­ diimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N′-ethylcarbodiimid Hydrochlorid, oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldi­ imidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder 2-tert-Butyl-5- methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbin­ dungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydro­ chinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Iso­ butylchloroformat, oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethyl­ amino)phosphonium-hexafluorophosphat, oder als Basen Alkalicarbonate z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trial­ kylamine z. B. Triethylamin, N-Ethylmorpholin oder N- Methylpiperidin eingesetzt.
Die Reduktion kann entweder mit Katalysatoren wie Palladiumhydroxid oder Palladium/Kohlenstoff oder über eine katalytische Transfer Hydrierung in an sich bekannter Weise durchgeführt werden (vgl. Tetrahedron 41, 3479 (1985), 3463 (1985), Synthesis 1987, 53).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (IV) sind neu und können hergestellt werden indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) und (VII)
in welcher
A, B, D, E und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben
in einer Cycloadditionsreaktion mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben
umsetzt.
Als Lösemittel eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohle wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Gly­ kolmono- oder Diethylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen oder Essig­ säure-n-butylester. Bevorzugt sind n-Butanol, Dioxan, Essigsäure-n-butylester, Toluol, Xylol oder Mesitylen.
Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von 0° C- 250°C, bevorzugt bei 100°C-170°C und bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) und (VII) sind an sich bekannt oder können nach üblicher Methode hergestellt werden [Chem. Pharm. Bull 30, 1921 (1982), Chem. Pharm. Bull 23, 3106 (1975), J. Org. Chem. 47, 3016 (1982)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind an sich bekannt oder können nach üblichen Methoden herge­ stellt werden (J. J. Tufariello in 1,3-Dipolar Cyclo­ addition Chemistry, Vol. 2, Ed. A. Padwa. p. 83-168, John Wiley (1984), R. Huisgen, H. Seidel, J. Bruning, Chem. Ber. 102. 1102 (1969).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können durch Umsetzung eines entsprechenden Bruchstücks, be­ stehend aus einer oder mehreren Aminosäuregruppierungen, mit einer freien, gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegenden Carboxylgruppe mit einem komplementierenden Bruchstück, bestehend aus einer oder mehreren Aminosäu­ regruppierungen, mit einer Aminogruppe, gegebenenfalls in aktivierter Form, herstellt, und diesen Vorgang gege­ benenfalls so oft mit entsprechenden Bruchstücken wie­ derholt, bis man die gewünschten Peptide der allgemeinen Formel (III) hergestellt hat, anschließend gegebenen­ falls Schutzgruppen abspaltet oder gegen andere Schutz­ gruppen austauscht.
Aktivierte Carboxylgruppen sind hierbei bevorzugt:
Carbonsäureazide (erhältlich z. B. durch Umsetzung von geschützten oder ungeschützten Carbonsäurehydraziden mit salpetriger Säure, deren Salzen oder Alkylnitriten (z. B. Isoamylnitrit), oder ungesättigte Ester, insbesondere Vinylester, (erhältlich z. B. durch Umsetzung eines ent­ sprechenden Esters mit Vinylacetat), Carbamoylvinylester (erhältlich z. B. durch Umsetzung einer entsprechenden Säure mit einem Isoxazoliumreagenz), Alkoxyvinylester (erhältich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit Alkoxyacetylenen, bevorzugt Ethoxyacetylen), oder Amidinoester z. B. N,N′- bzw. N,N-disubstituierte Amidinoester (erhältlich z. B. durch Umsetzung der ent­ sprechenden Säure mit einem N,N′-disubstituierten Carbo­ diimid (bevorzugt Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropyl­ carbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethyl­ carbodiimidhydrochlorid) oder mit einem N,N-disub­ stituierten Cyanamid, oder Arylester, insbesondere durch elektronenziehende Substituenten substituierte Phenyl­ ester, z. B. 4-Nitrophenyl-, 4-Methylsulfonylphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl-, 4- Phenyldiazophenylester (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einem entsprechend substi­ tuierten Phenol, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie z. B. N,N′-Dicyclohexylcarbo­ diimid, Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino­ propyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Isobutyl­ chloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid), Benzotri­ azolyloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphos­ phat, oder Cyanmethylester (erhältlich z. B. durch Um­ setzung der entsprechenden Säure mit Chloracetonitril in Gegenwart einer Base), oder Thioester, insbesondere Nitrophenylthioester (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Nitrothiophenolen, gege­ benenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydro­ chlorid, Isobutylchloroformat, Propanphosphonsäure­ anhydrid, Benzotriazolyloxytris-(dimethylamino)phos­ phoniumhexafluorphosphat), oder Amino- bzw. Amidoester (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einer N-Hydroxyamino- bzw. N-Hydroxyamido- Verbindung, insbesondere N-Hydroxy-succinimid, N- Hydroxypiperidin, N-Hydroxy-phthalimid, N-Hydroxy-5- norbornen-2,3-dicarbonsäureimid oder 1-Hydroxybenzo­ triazol, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensa­ tionsmitteln wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, Diiso­ propylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Isobutylchloroformat oder n-Propanphosphonsäureanhydrid), oder Anhydride von Säuren, bevorzugt symmetrische oder unsymmetrische An­ hydride der entsprechenden Säuren, insbesondere Anhy­ dride mit anorganischen Säuren (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid, Phosphorpentoxid oder Oxalylchlorid), oder Anhydride mit Kohlensäurehalbderivaten z. B. Kohlensäureniederalkyl­ halbester (erhältlich z. B. durch Umsetzung der ent­ sprechenden Säure mit Halogenameisensäureniedrigalkyl­ estern, z. B. Chlorameisensäuremethylester, -ethylester, -propylester, -isopropylester, -butylester oder -iso­ butylester oder mit 1-Niedrigalkoxycarbonyl-2-niedrig­ alkoxy-1,2-dihydro-chinolin, z. B. 1-Methoxycarbonyl-2- ethoxy-1,2-dihydrochinolin), oder Anhydride mit Dihalo­ genphosphorsäuren (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Phosphoroxychlorid), oder An­ hydride mit Phosphorsäurederivaten oder Phosphorig­ säurederivaten, (z. B. Propanphosphonsäureanhydrid, H. Wissmann und H. J. Kleiner, Angew. Chem. Int. Ed. 19, 133 (1980)) oder Anhydride mit organischen Carbonsäuren (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit einem gegebenenfalls substituierten Nieder­ alkan- oder Phenylalkancarbonsäurehalogenid, insbeson­ dere Phenylessigsäure, Pivalinsäure- oder Trifluoressig­ säurechlorid), oder Anhydride mit organischen Sulfon­ säuren (erhältlich z. B. durch Umsetzung eines Alkali­ salzes einer entsprechenden Säure mit einem Sulfonsäure­ halogenid, insbesondere Methan-, Ethan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäurechlorid), oder symmetrische Anhydride (erhältlich z. B. durch Kondensation entsprechender Säuren, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensations­ mitteln wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropyl­ carbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbo­ diimid-Hydrochlorid Isobutylchloroformat, Propanphos­ phonsäureanhydrid oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethyl­ amino)phosphonium-hexafluorphosphat.
Reaktionsfähige cyclische Amide sind insbesondere Amide mit fünfgliedrigen Heterocyclen mit 2 Stickstoffatomen und gegebenenfalls aromatischem Charakter, bevorzugt Amide mit Imidazolen oder Pyrazolen (erhältlich z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit N,N′- Carbonyldiimidazol oder - gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie z. B. N,N′-Dicyclohexyl­ carbodiimid, N,N′-Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethyl­ aminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Isobutyl­ chloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid, Benzotria­ zolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphos­ phat- mit z. B. 3,5-Dimethyl-pyrazol, 1,2,4-Triazol oder Tetrazol.
Die eingesetzten Aminosäuren in der Definition B, D und E sind bekannt oder können nach bekannten Methoden er­ halten werden bzw. sind natürlich vorkommende Amino­ säuren (Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie" Band XV/1 und 2).
In vitro Test
Die inhibitorische Stärke der erfindungsgemäßen Peptide gegen endogenes Renin vom Humanplasma wird in vitro be­ stimmt. Gepooltes Humanplasma wird unter Zusatz von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) als Antikoagulanz erhalten und bei -20°C gelagert. Die Plasmareninaktivi­ tät (PRA) wurde als Bildungsrate von Angiotensin I aus endogenem Angiotensinogen und Renin nach Inkubation bei 37°C bestimmt. Die Reaktionslösung enthält 150µl Plas­ ma, 3 µl 6,6%ige 8-Hydroxychinolinsulfatlösung, 3 µl 10%ige Dimercaprollösung und 144 µl Natriumphosphatpuf­ fer (0,2 M; 0,1% EDTA; PH 5,6) mit oder ohne den erfin­ dungsgemäßen Stoffen in verschiedenen Konzentrationen. Das pro Zeiteinheit gebildete Angiotensin I wird mit einem Radioimmunoassay (Sorin Biomedica, Italien) be­ stimmt. Die prozentuale Inhibition der Plasmareninak­ tivität wird berechnet durch Vergleich der hier bean­ spruchten Substanzen. Der Konzentrationsbereich, in dem die hier beanspruchten Substanzen eine 50% Inhibition der Plasmareninaktivität zeigen, liegen zwischen 10-4 bis 10-9 M.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung in­ erter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die thera­ peutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzen­ tration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungs­ mittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B.: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Ge­ steinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emul­ giermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester), Poly­ oxyethylen-Fettalkohol-Ether (z. B. Lignin, Sulfitab­ laugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearin­ säure und Natriumsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parennteral, insbesondere perlingual oder in­ travenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlag­ stoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Ge­ schmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körperge­ wicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängig­ keit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art der Applikation, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. deren Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Do­ sierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Anlage I
Die folgenden Lauffmittelsysteme wurden verwandt:
HPLC-Bedingungen: Vydac 218 TP 54, Vydac 218 TPB 10 (Bischoff 250 · 21,2 mm), Dynamax RP 18 (Rainin Instr., 250 × 21,4 mm), Brownlee Aquapore RP 300 10 µm (Kontron, 250 × 7 mm). Mobile Phase (A) 0,05% TFA/CH₃CN, (B) 0,05% TFA/H₂O, Fließrate, Mischungsverhältnis und Gradienten sind angegeben, Detektion bei 214 nm.
Anlage II
Anlage III
Abkürzungen
AMP
2-Aminomethylpyridin
BOC t-Butyloxycarbonyl
BOM Benzyloxymethylen
nPPA n-Propylphosphonsäureanhydrid
Z Benzyloxycarbonyl
PAA Pyridylessigsäure
Ausgangsverbindungen und Herstellungsbeispiele Beispiel 1 L-Leucinmethylester
50 ml (0,685 mol) Thionylchlorid werden unter Rühren zu 380 ml Methanol bei -5°C getropft. Anschließend werden portionsweise 165 g (1,26 mol) L-Leucin eingetragen (bei 5°C), dann langsam auf 40°C erhitzt und 2 h bei dieser Temperatur gerührt.
Die Reaktionslösung wird einrotiert und ca. 1 h bei 100°C unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird mit ca. 150 ml H₂O aufgenommen, mit 1500 ml Diethylether über­ schichtet und unter Kühlung mit Ammoniak auf pH 9-10 eingestellt.
Die beiden Phasen werden abfiltriert, getrennt, die Ether-Phase 4 × mit 100 ml H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 158 g 86,5% der Theorie.
Beispiel 2 BOC-L-Leucinmethylester
158 g (1,09 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden in 180 ml (1,29 mol) Triethylamin, 1200 ml Dioxan, 300 ml Wasser gelöst und 10 min verrührt. Nach Zugabe von 315 g (1,44 mol) Di-tert.-butyl-dicarbonat innerhalb von 30 min wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak­ tionsgemisch wird anschließend in 2,5 l Wasser gegeben, mit 2 m Zitronensäure auf pH 3-4 eingestellt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknen über MgSO₄ und Einengen wird an Kieselgel chromatographiert (Lauf­ mittel E).
Ausbeute: 206,4 g (77,3%).
Beispiel 3 BOC-Leucinol
100 g (0,41 mol) der Verbindung aus Beispiel 2 werden in 800 ml trockenem THF gelöst und zu einer Suspension von 32 g (0,84 mol) NaBH₄ und 110 g (0,82 mol) Lithium­ jodid in 200 ml trockenem THF bei 0°C gegeben. Nach 16 h Reaktion bei 40°C wird die Reaktionsmischung eingeengt, Eiswasser zugegeben und mit 1 n HCl auf pH 2 gestellt. Mit festem NaHCOt₃ wird auf pH 7 gestellt und viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 74,29 g (84,0%).
CI-MS: m/z = 218 (8% M⊕), 162 (100%).
Beispiel 4 BOC-Leucinal
7,98 (36,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 werden mit 30,5 ml (220,8 mmol) Triethylamin in wasserfreiem DMSO gelöst. Unter Eiskühlung werden 35,1 g (220,8 mmol) Pyridiniumsulfat zugegeben und 15 min. bei 20°C gerührt. Anschließend wird der Ansatz in Eiswasser gegeben und dreimal mit Ether extrahiert. Nach Waschen mit 2 m Zi­ tronensäure, H₂O und ges. Bicarbonatlösung wird über MgSO₄ getrocknet. Es werden 6,32 g (79,8%) eines Roh­ materials erhalten, das sofort weiterverarbeitet oder ein bis zwei Tage bei -24°C gelagert wird.
NMR (CDCl₃, 250 MHz) : δ = 9,65 (s; 1H, -CHO).
Beispiel 5 BOC-Phenylalanin
300 g (1,91 mol) L-Phenylalanin wurden in 360 ml Dioxan und 360 ml H₂O suspendiert. 432,9 g (1,98 mol) Di-tert.- butyldicarbonat werden unter Rühren bei pH 9,8 zuge­ geben. Der pH wird mit ca. 975 ml 4n NaOH konstant ge­ halten. Nach 16 h wird das Reaktionsgemisch mit Ether extrahiert, die wäßrige Phase wird mit Zitronensäure auf pH 3-4 eingestellt und anschließend mit 2 × Ether, 2 x Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und 3 × mit Wasser gewaschen. Nach Einrotieren Kristallisation aus Diethylether/Hexan erhält man 291,6 g (60,7%).
Fp: 88-89°C
NMR (DMSO, 300 MHz) : δ = 1,35 (s; 9H, C(CH₃)₃).
Beispiel 6 BOC-Cyclohexylalanin
265 g (1,0 mol) der Verbindung aus Beispiel 5 werden in 2 l Methanol gelöst und über 20 g 5% Rh/C 5 h bei 40 atm hydriert. Der Katalysator wird über Celite abgesaugt, mit Methanol gewaschen und die erhaltene Lösung einge­ engt. Es werden 271 g (100%) des Beispiels 6 erhalten.
NMR (DMSO, 300 MHz) : δ = 0,8-1,8 (m; 22H, Cyclohexyl­ methylen, C(CH₃)₃.
Beispiel 7 BOC-Cyclohexylalanin-N-methyl-O-methyl-hydroxamat
163,0 g (0,601 mol) der Verbindung aus Beispiel 6 und 40,3 g (0,661 mol) N,O-Dimethylhydroxylamin werden in 2 l Methylenchlorid bei Raumtemperatur gelöst. Bei 0°C werden 303,5 g (3,00 5 mol) Triethylamin zugetropft (pH ∼ 8). Bei max. -10°C wird eine 50%ige Lösung 390,65 ml (0,601 mol) von n-PPa in Methylenchlorid zugetropft. Über Nacht wird auf 25°C erwärmt und 16 h gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung einge­ engt, der Rückstand mit 500 ml ges. Bicarbonatlösung versetzt und 20 min. bei 25°C gerührt. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigester wurde die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Rohausbeute: 178 g (94,6%). Das Rohmaterial wurde an Kieselgel chromato­ graphiert (Laufmittel F).
Ausbeute: 136,6 g (72,3%).
NMR (DMSO, 300 MHz) : δ = 1,37 (s; 9H, C(CH₃)₃), 3,08 (s; 3H, N-CH₃); 3,71 (s; 3H; O-CH₃).
Beispiel 8 BOC-Cyclohexylalaninal
In einer ausgeheizten Apparatur werden unter Stickstoff 63,7 g (0,21 mol) der Verbindung aus Beispiel 7 in 1,5 l aloxiertem Ether gelöst, bei 0°C werden 10 g (0,263 mol) LiAlH₄ portionsweise dazugegeben, und anschließend 20 min. bei 0°C gerührt. Danach wird vorsichtig eine Lösung von 50 g (0,367 mol) KHSO₄ in 1 l H₂O bei 0°C dazugetropft. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase noch 3 × mit Diethylether 300 ml extrahiert, die vereinigten organischen Phasen dreimal mit 3 n HCl, 3 × mit NaHCO₃-Lösung und 2 × mit NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wirrd über Na₂SO₄ getrocknet und einge­ engt. Ausbeute: 45 g (84,1%). Der Aldehyd wird entweder sofort weiterverarbeitet oder ein bis zwei Tage bei -24°C gelagert.
NMR (DMSO, 300 MHz) : δ = 9,41 (s; 1H, -CHO).
Beispiel 9 BOC-Allylamin
14,6 g (35 mmol) "Instant Ylide" (Fluka 69500) werden in 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Eiskühlung wird bei einer Reaktionstemperatur zwischen 20 und 25°C eine Lösung von 9,0 g (35 mmol) BOC-Cyclo­ hexylalaninal in 45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 15 min. Rühren wird das Reaktionsge­ misch auf 250 ml Eis gegossen und zweimal mit je 150 ml Essigester/n Hexan 3 : 1 extrahiert. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Einengen wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel D).
Ausbeute: 3,2 g (40,0%)
EI-MS: m/z = 253 (0,1% M + H), 197 (9%).
Beispiel 10 BOC-Allylamin
Darstellung erfolgt analog der Vorschrift aus Beispiel 9 mit einem 0,24 Mol-Ansatz.
Ausbeute: 25,92 g (50,6%).
Beispiel 11 Isoxazolidin
3,8 g (15,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 werden in 55 ml Xylol gelöst und auf 140°C am Wasserabscheider erwärmt. Bei dieser Temperatur wird eine Mischung von 8,3 g (67,5 mmol) N-Benzylhydroxylamin und 6,1 ml (67,5 mmol) Methylpropanol in 45 ml Xylol über 2 h zu­ getropft. Nach 4 h und 8 h Reaktionszeit wird die gleiche Menge N-Benzylhydroxylamin, Methylpropanal in Xylol zugetropft. Nach insgesamt 16 h Reaktionszeit wird der Ansatz eingeengt, der Rückstand mit Diethylether ver­ setzt und anschließend mit 1 m KHSO₄-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Einengen wurde an Kiesel­ gel chromatographiert (Laufmittel D). Ausbeute: 5,163 g (80,0%).
Die in Tabelle 1 aufgeführten Beispiele 12-26 wurden analog der Vorschrift des Beispiels 11 hergestellt.
Beispiel 27 BOC-Aminoalkohol
500 mg (1,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 werden mit 756 mg (12 mmol) Ammoniumformiat in 20,0 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 100 mg Pd/C wird 1 h unter Rück­ fluß gekocht. Die Reaktionslösung wird über Kieselgur abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wird in Diethyl­ ether gelöst, zweimal mit NaHCO₃-Lösung extrahiert und anschließend eingeengt.
Ausbeute: 476,8 m/g (∼ 100%).
Beispiel 28 Peptidyl-isoxazolidin
57,1 mg (0,2 mmol) der Verbindung des Beispiels 18 werden in 1 ml 4 n HCl/Dioxan 0,5 h unter Feuchtigkeits­ ausschluß gerührt. Nach Einengen wird mehrere Male mit Diethylether versetzt und erneut eingeengt. Der Rück­ stand wird mit 124,7 mg (0,31 mmol) BOC-Phe-His-OH, 94,91 mg (0,62 mol)Hydroxybenzotriazol und 0,034 ml (0,31 mmol) N-Methylmorpholin in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Kühlen auf 0°C werden 67,1 mg (0,326 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und 16 h bei 20°C ge­ rührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in Essig­ ester aufgenommen, mit gesättigter NaHCO-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt.
Ausbeute: 173,6 mg (98,1%).
Beispiel 29 Peptidylisoxazolidin
1,399 g (3,24 mmol) der Verbindung des Beispiels 11 werden mit 16,2 ml 4 n HCl/Dioxan deblockiert und im Hochvakuum getrocknet. 770 mg (2,1 mmol) des Hydro­ chlorids werden mit 817 mg (2,1 mmol) BOC-N-Methyl- His(BOM)-OH, 568 mg (4,2 mmol) Hydroxybenzotriazol und 0,23 ml (2,1 mmol) N-Methylmorpholin in 20 ml wasser­ freien Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0°C werden 476 mg (2,3 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und 16 h bei 20°C gerührt. Nach Absaugen des Harnstoffs wird dasFil­ trat eingeengt und der Rückstand in Essigester aufge­ nommen. Nach Waschen mit gesättigter Bicarbonatlösung und Trocknen der organischen Phase über Na₂SO₄ wird filtriert und eingeengt. Das Rohmaterial 1,1 g (74,7%) wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel E). Es werden 519,0 mg (37,0%) erhalten.
Die in Tabelle 2 aufgeführten Beispiele 30 bis 43 werden analog der Vorschrift der Beispiele 28 und 29 herge­ stellt.
Beispiel 44 Peptidylaminoalkohol
173 mg (0,3 mmol) der Verbindung des Beispiels 28 werden in 50 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 378,4 mg (6 mmol) Ammoniumformiat und 259,5 mg 10% Pd/C wird 2 h unter Rückfluß gekocht. Da keine quantitative Abreaktion zu beobachten war, wurde die gleiche Menge Ammonium­ formiat und Katalysator zugegeben. Nach insgesamt 4 h Reaktion wurde der Katalysator über Celite abgesaugt, das Filtrat eingeengt und das Rohmaterial über eine präparative HPLC (Vydac) getrennt.
Laufmittel 20-40% 0,05% TFA CH₃CN 30 min; 10 ml/min, 15,2 mg werden erhalten.
Beispiel 45 Peptidylaminoalkohol
92,8 m (0,09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 werden in 10 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 130 mg (2,2 mmol) Ammoniumformiat und 900 mg Pd/C wird 2 h unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt, das Filtrat eingeengt und in Essigester auf­ genommen. Nach Waschen mit gesättigter Bicarbonat-Lösung und Wasser wird über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 46,9 mg (70,9%).
Analog werden die Verbindungen 46-53, die in Tabelle 3 aufgeführt sind, dargestellt.
Beispiel 56 BOC-Aminoalkohol
800 mg (1,9 mmol) werden analog Beispiel 27 dargestellt.
Ausbeute: 431 mg (66,4%).
Analog werden die Verbindungen 57-61, die in Tabelle 4 aufgeführt sind, dargestellt.
Beispiel 62 a,b BOC, D-Leucyl-Aminoalkohol
430 mg (1,25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56, 313 mg (1,25 mmol) D-Leucyl-2-pyridylessigsäure, 0,24 ml (2,50 mmol) Triethylamin werden in 50 ml CH₂Cl₂ gelöst. Bei 0°C werden 0,61 g (1,375 mmol) 1-Benzotriazolyoxy­ tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat zu­ gesetzt und 16 h bei 20°C gerührt. Anschließend wird die Mischung eingeengt, mit Essigester versetzt und mit ge­ sättigter Bicarbonatlösung dreimal gewaschen. Die orga­ nische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel E → G).
Ausbeute: 447,6 mg (63,9%).
Analog werden die Verbindungen 63-66, die in Tabelle 5 aufgeführt sind, dargestellt.
Beispiel 67 a,b Peptidyl, D-Leucyl Aminoalkohol
447,6 mg (0,78 mmol) BOC, D-Leucyl-Aminoalkohol 62,b werden in 5 ml 4 n HCl/Dioxan 30 min. bei 20°C gerührt. Nach Einengen und Trocknen im Hochvakuum werden 559 mg eines Hydrochlorides erhalten, die mit 426 mg (1,1 mmol) BOC-N-Methyl-His (BOM), 0,12 ml (1,1 mmol) N-Methylmor­ pholin und 336,6 mg (2,2 mmol) Hydroxybenzotriazol in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst werden. Bei 0°C werden 243,3 mg (1,21 mmol) DCC addiert und 16 h bei 20°C gerührt. Anschließend wird vom Niederschlag abfil­ triert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in Essig­ ester aufgenommen und zweimal mit gesättiger Bicarbonat­ lösung gewaschen. Nach Trockenen über Na₂SO₄ und Einengen wird im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 507,8 mg (54,6%)
(C₄₇H₇₁N₇O₇, DCO, 47 G, M⁺H 846 [89%]
Analog werden die Verbindungen 68-78, die in Tabelle 6 aufgeführt sind, dargestellt.
Anwendungsbeispiel
Die eingesetzte Standardkonzentration der folgenden Renininhibitoren beträgt 50 µg/ml. Bei mehr als 90% Hemmung wurden die IC₅₀-Werte bestimmt.

Claims (11)

1. Peptide der allgemeinen Formel (I) in welcher
A - für Wasserstoff oder
- für C₁-C₈-Alkyl oder C₁-C₈-Alkylcarbonyl steht
- eine Aminoschutzgruppe bedeutet,
B - für eine direkte Bindung steht oder
- für eine Gruppe der Formel steht, worin
R⁵ - Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, Phenyl oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet,
n - eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet
R⁶ - Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Carboxy, C₁-C₈-Alkoxy­ carbonyl oder Mercaptomethyl oder eine Gruppe der Formel-CH₂-NH-R⁷bedeutet, wobei
R⁷ - für Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, Phenylsulfonyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl steht oder
- für eine Aminoschutzgruppe steht, oder
R⁶ - Phenyl, Naphthyl, Guanidinomethyl, Methylthiomethyl, Halogen, Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl bedeutet, das gegebenenfalls durch R⁷ substituiert ist
worin
R⁷ die oben angegebene Bedeutung hat oder
R⁶ - für Aryl steht, das bis zu dreifach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁- C₃-Alkylbenzyloxy, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Nitro oder durch eine Gruppe der Formel worin
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₆- Alkylsulfonyl, Aryl, Aralkyl, Tolyl­ sulfonyl, Acetyl, Benzoyl oder
- für eine Aminoschutzgruppe stehen oder
B - für einen Rest steht, worin
o - eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet
W - für Methylen, Hydroxylmethylen, Ethylen oder Schwefel steht
R⁵ - die oben angegebene Bedeutung hat
D - die oben angegebene Bedeutung von B hat und mit diesem gleich oder verschieden ist
E - die oben angegebene Bedeutung von B hat und mit diesem gleich oder verschieden ist
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann durch C₁-C₆-Alkyl, Nitro, Cyano oder Halogen oder
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor­ methoxy, Trifluormethylthio, Phenyl oder durch eine Gruppe worin
R⁸ und R⁹ die oben angegebene Bedeutung haben
R² - Wasserstoff bedeutet oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatome steht, daß gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, durch eine Gruppe worin
R⁸ und R⁹ die oben angegebene Bedeutung haben
- oder durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen oder durch Phenyl das seiner­ seits substituiert sein kann durch Hy­ droxy, Halogen, Nitro oder C₁-C₆-Alkyl,
- für gesättigtes oder ungesättigtes Cyclo­ alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Cyano, Nitro, C₁-C₆- Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C₁-C₆-Alkylsulfonyl oder C₁-C₆-Alkoxcarbonyl
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatome stehen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl oder Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann durch Nitro, Cyano, Halogen, C₁-C₆- Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy oder
- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen stehen oder
- Adamantyl bedeuten oder
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Cyano, Nitro, C₁-C₆- Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Carboxy, C₁-C₆- Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenylsulfonyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy oder
- für Formyl oder C₁-C₆-Acyl stehen oder
- für eine Gruppe der Formel stehen, worin
m - für eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 steht
R⁶ - die oben angegebene Bedeutung hat und
Y - für eine Aminoschutzgruppe steht oder
- für einen Rest der Formel worin
R¹⁰ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Aryl oder Heteroaryl substituiert ist
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An­ spruch 1 in welcher
A - für Wasserstoff oder
- für C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkylcarbonyl steht oder
- eine Aminoschutzgruppe bedeutet
B - für eine direkte Bindung oder
- für einen Rest der Formel in ihrer D-Form, L-Form oder als D,L-Isomerenge­ misch, bevorzugt in der L-Form,
worin
R⁷ - für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Phenylsulfonyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl oder
- für eine Aminoschutzgruppe steht
B - für einen Rest steht, worin
R⁵ - Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet,
o - eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet
W - für Methylen steht
in ihrer L-Form, D-Form oder als D,L-Isomeren­ gemisch und
D und E gleich oder verschieden sind und die glei­ che Bedeutung wie B haben und mit diesem gleich oder verschieden sind,
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder
- für Phenyl steht, das bis zu 3fach substituiert ist durch C₁-C₃-Alkyl, C₁- C₃-Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder durch eine Gruppe der Formel worin
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder für eine Aminoschutzgruppe stehen
R² - für Wasserstoff steht oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann durch Halogen, Nitro oder C₁-C₃- Alkyl oder
- für gesättigtes oder ungesättigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Phenyl steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Nitro, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder C₁-C₃- Alkoxycarbonyl und
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff bedeuten oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gege­ benenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Nitro, Thenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder
- Adamantyl bedeuten oder
- für Phenyl stehen das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, C₁-C₃- Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl oder
- für Formyl stehen oder
- für eine Gruppe der Formel stehen, worin
m - eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet
R⁶ - Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy­ methyl, Hydroxyethyl, Carboxy oder eine Gruppe -CH₂-NH-R⁷ bedeutet,
wobei
R⁷ - Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl be­ deutet oder
- für eine Aminoschutzgruppe steht,
R⁶ - Guanidinomethyl, Methylthiomethyl, Halogen, Indolyl, Imidazolyl,
Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl bedeutet, das gegebenenfalls sub­ stituiert ist durch R⁷,
worin
R⁷ - die oben angegebene Bedeutung hat oder
- für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach substituiert ist durch Halogen, Hydroxy oder Nitro
Y - für eine Aminoschutzgruppe steht oder
- für einen Rest der Formel worin
R¹⁰ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis 6 Kohlenstoffatomen steht, gegebenenfalls durch Phenyl oder Heteroaryl substituiert ist,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An­ spruch 1, in welcher
A - für Wasserstoff oder
- für C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkylcarbonyl steht oder
- für eine Aminoschutzgruppe steht, vor­ zugsweise aus der Reihe Benzyloxycarbo­ nyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Ni­ trobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxy­ benzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, But­ oxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 2- Bromethoxycarbonyl, 2-Chlorethoxy­ carbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4- Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-S- methoxycarbonyl, Acetyl, Pivaloyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichloracetyl, 2,2,2- Trifluoracetyl, Benzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Benzyloxymethylen oder Tosyl,
B - für eine direkte Bindung steht oder
- für Glycyl (Gly), Alanyl (Ala), Arginyl (Arg), Histidyl (His), Leucyl (Leu), Isoleuyl (Ile), Seryl (Ser), Threonyl (Thr), Tryptophyl (Trp), Tyrosyl (Tyr), Valyl (Val), Lysyl (Lys), (gegebenfalls mit Aminoschutzgruppe oder mit Methylsub­ stitution am Stickstoff), Phenylalanyl (Phe), 2- oder 3-Nitrophenylalanyl, 2-, 3- oder 4-Aminophenylalanyl, Naphthyl­ alanin oder Pyridylalanyl (gegebenenfalls mit Aminoschutzgruppe) in ihrer L-Form oder D-Form oder
- für D- oder L-Prolyl (Pro) steht und
D und E gleich oder verschieden sind und die gleiche Bedeutung wie B haben und mit diesem gleich oder verschieden sind
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl
R² - für Wasserstoff steht oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl, oder
- für Cyclohexenyl oder Cyclohexyl steht oder
- für Phenyl steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Nitro, Methyl oder Methoxy
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff bedeuten oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Thenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl oder
- Adamantyl bedeuten oder
- für Phenyl stehen oder
- Formyl bedeuten oder
- für eine Gruppe der Formel stehen, worin
m - eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet
R⁶ - für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht und
Y - für eine Aminoschutzgruppe steht oder
- für einen Rest der Formel steht, worin
R¹⁰ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Pyridyl substi­ tuiert ist
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I) in welcher
A - für Wasserstoff oder
- für C₁-C₈-Alkyl oder C₁-C₈-Alkylcarbonyl steht
- eine Aminoschutzgruppe bedeutet,
B - für eine direkte Bindung steht oder
- für eine Gruppe der Formel steht, worin
R⁵ - Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, Phenyl oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet,
n - eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet
R⁶ - Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Carboxy, C₁-C₈-Alkoxy­ carbonyl oder Mercaptomethyl oder eine Gruppe der Formel-CH₂-NH-R⁷bedeutet, wobei
R⁷ - für Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, Phenylsulfonyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl steht oder
- für eine Aminoschutzgruppe steht, oder
R⁶ - Phenyl, Naphthyl, Guanidinomethyl, Methylthiomethyl, Halogen, Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl bedeutet, das gegebenenfalls durch R⁷ substituiert ist,
worin
R⁷ die oben angegebene Bedeutung hat oder
R⁶ - für Aryl steht, das bis zu dreifach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁- C₃-Alkylbenzyloxy, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Nitro oder durch eine Gruppe der Formel worin
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₆- Alkylsulfonyl, Aryl, Aralkyl, Tolyl­ sulfonyl, Acetyl, Benzoyl oder
- für eine Aminoschutzgruppe stehen oder
B - für einen Rest steht, worin
o - eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet
W - für Methylen, Hydroxylmethylen, Ethylen oder Schwefel steht
R⁵ - die oben angegebene Bedeutung hat
D - die oben angegebene Bedeutung von B hat und mit diesem gleich oder verschieden ist
E - die oben angegebene Bedeutung von B hat und mit diesem gleich oder verschieden ist
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann durch C₁-C₆-Alkyl, Nitro, Cyano oder Halogen oder
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor­ methoxy, Trifluormethylthio, Phenyl oder durch eine Gruppe worin
R⁸ und R⁹ die oben angegebene Bedeutung haben
R² - Wasserstoff bedeutet oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatome steht, daß gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, durch eine Gruppe worin
R⁸ und R⁹ die oben angegebene Bedeutung haben
- oder durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen oder durch Phenyl das seiner­ seits substituiert sein kann durch Hy­ droxy, Halogen, Nitro oder C₁-C₆-Alkyl,
- für gesättigtes oder ungesättigtes Cyclo­ alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Cyano, Nitro, C₁-C₆- Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C₁-C₆-Alkylsulfonyl oder C₁-C₆-Alkoxcarbonyl
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatome stehen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl oder Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann durch Nitro, Cyano, Halogen, C₁-C₆- Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy oder
- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen stehen oder
- Adamantyl bedeuten oder
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Cyano, Nitro, C₁-C₆- Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Carboxy, C₁-C₆- Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenylsulfonyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy oder
- für Formyl oder C₁-C₆-Acyl stehen oder
- für eine Gruppe der Formel stehen, worin
m - für eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 steht
R⁶ - die oben angegebene Bedeutung hat und
Y - für eine Aminoschutzgruppe steht oder
- für einen Rest der Formel worin
R¹⁰ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Aryl oder Heteroaryl substituiert ist
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
A, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben
entweder
  • [A] zunächst die Schutzgruppe A abspaltet und in einem 2. Schritt mit Verbindungen der all­ gemeinen Formel (III) A-B-D-E-OH (III)ind welcher
    A, B, D und E die oben angegebene Bedeutung haben
    zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher
    A, B, D, E, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben
    umsetzt,
    anschließend durch Hydrogenolyse unter Öffnung des Rings zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) in welcher
    A, B, D, E, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
    reduziert,
    und im folgenden Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)R³-OH (V)in welcher
    R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat umsetzt
    oder indem man
  • [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zuerst zu den Aminoalkoholen der allgemeinen Formel (Ib) reduziert, anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) umsetzt und das Peptidfragment der allgmeinen Formel (III) nach der oben angegebenen Methode einführt.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
A, R¹, R² und R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher
A, B, D, E, R¹, R² und R³ die im Anspruch 1 angege­ bene Bedeutung haben.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all­ gemeinen Formeln (II) und (IV), dadurch gekenn­ zeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen For­ mmel (VI) bzw. (VII) in welcher
A, B, D, E und R¹ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in einer Cycloadditionsreaktion mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
R² und R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An­ spruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Er­ krankungen.
9. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 gegebe­ nenfalls unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
11. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von kreislauf­ beeinflussenden Arzneimitteln.
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