ES2382383T3 - Compuestos y procedimientos para inhibir la interacción de proteínas Bcl con componentes de unión - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula 1:**Fórmula** o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que Y es -C(O)-; X es -N(R11)-; X' representa independientemente para cada caso O, N(R10), o S; tanto m como n son 1; R1 es alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, tiene la fórmula 1a o 1b: en las que n' representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R12 representa independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; en las que cualesquiera dos casos de R12 pueden estar conectados por un enlace covalente; 15 Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5- 14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; W es un enlace; o una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo bivalente; Z es un enlace, -(C(R12)2)n-, o -X'(C(R12)2)n-; R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático; R15 es haluro, hidroxilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aciloxi, -N(R10)2, acilamino, aralquilo, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R19, -N(R10)C (X')N(R19)2, - N(R10)(C(R9)2)n-A1-A2-A3, -(C(R9)2)n-halógeno o -CH2O-heterociclilo; o R15 tomado junto con R13 y R14 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático; R16 representa independientemente para cada caso H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10 o -N(R10)C(X')N(R10)2; en las que cualesquiera dos casos de R16 pueden estar conectados por un enlace covalente para formar un anillo; Ar2 representa independientemente para cada caso un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; X1 representa independientemente para cada caso un enlace, O, S, S(O), S(O)2, S(O)3, amino, di-radical alquilamino, di-radical alcoxilo, di-radical alquilo, di-radical alquenilo, di-radical alquinilo, amido, carbonilo, - N(R10)CO2-, -OC(O)N(R10)- o -N(R10)C(X')N(R10)-; X2 representa independientemente para cada caso H, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, - OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, -N(R10)C(X')N(R10)2, o -CH2O-heterociclilo; y q representa independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5; tanto R2 como R7 son hidroxilo;

Description

Compuestos y procedimientos para inhibir la interacción de proteínas Bcl con componentes de unión

Campo de la invención

La invención pertenece al campo de productos terapéuticos para el cáncer. Específicamente, la presente invención

5 pertenece al campo de productos terapéuticos para el cáncer que promueven la apoptosis en las células tumorales usando análogos de isoxazolidina. Los compuestos de osoxazolidina de la invención se unen a proteínas Bcl y bloquean la función antiapoptótica de Bcl en células cancerosas y tejidos tumorales que expresan las proteínas Bcl. Los compuestos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, pueden usarse en el tratamiento de enfermedades cancerosas solos o en combinación con agentes quimioterapéuticos u otros fármacos.

10 Antecedentes de la invención

La apoptosis, o muerte celular programada, es importante para el desarrollo embriológico/anatómico normal, la defensa del huésped y la supresión de la oncogénesis. Una regulación defectuosa de la apoptosis se ha implicado en el cáncer y en muchas otras enfermedades humanas que se deben a un desequilibrio entre el proceso de división celular y muerte celular. Bcl-2 se identificó originalmente en el punto de rotura cromosómica de linfomas de linfocitos 15 B portadores de t(14;18) y pertenece a una familia creciente de proteínas que regulan la apoptosis. (Gross, A; McDonnell, JM; Korsmeyer, S. J. BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis. Genes & Development 1999, 13, 1899-1911, Cory, S.; Huang, D. C. S.; Adam, J. M. The Bcl-2 family: roles in cell survival and oncogenesis. Oncogene, 2003 22, 8590-8607. daniel, N. N.; Korsmeyer, S. J. Cell death: Critical control points. Cell 2004, 116, 205-218. Chao, D. T.; Korsmeyer, S. J. Bcl-2 family: regulators of cell death. Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, 39520 419). Apoptosis, Christopher Potten; James Wilson, Cambridge University Press, 2004). La familia de proteínas Bcl-2 incluye tanto moléculas antiapoptóticas, tales como Bcl-2 y Bcl-XL, como moléculas proapoptóticas, tales como Bax, Bak, Bid y Bad. Bcl-2 contribuye a la progresión de células cancerosas impidiendo la renovación celular normal causada por mecanismos fisiológicos de muerte celular. Se ha observado una sobreexpresión de Bcl-2 en el 70 % de los cánceres de mama y en muchas otras formas de cáncer (Buolaniwini, J. K. Novel anticancer drug discovery. 25 Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 500-509). Los niveles de expresión de las proteínas Bcl-2 también se correlacionan con la resistencia a un amplio espectro de fármacos quimioterapéuticos y radioterapia y (Reed, J. C.; Miyashita, T.; Takayama, S.; Wang, H.-G.; Sato, T.; Krajewski, S.; Aime-Sempe, C.; Bodrug, S.; Kitada, S.; Hanada, M. Bcl-2 family proteins: Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy. J. Cell. Biochem. 1996, 60, 23-32; Reed, J. C. Bcl-2 family proteins: strategies for overcoming chemoresistance in cancer. Advances in

30 Pharmocology 1997, 41, 501-553; Strasser, A.; Huang, D. C. S.; Vaux, D. L. The role of the Bcl-2/ced-9 gene family in cancer and general implications of defects in cell death control for tumorigenesis and resistance to chemotherapy. Biochem. Biophys. Acta 1997,1333, F151-Fl89; DiPaola, R. S.; Aisner, J. Overcoming Bcl-2- and p53-mediated resistance in prostate cancer. Semin. Oncol. 1999, 26, 112-116).

Ciertos miembros de la familia de proteínas Bcl-2 representa reguladores clave de la apoptosis, con función

35 proapoptótica (por ejemplo, Bax, Bak, Bid, Bim, Noxa, Puma) y función antiapoptótica (por ejemplo, Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1). La dimerización selectiva y competitiva entre miembros pro- y antiapoptóticos de la familia determina el destino de una célula dado un estímulo proapoptótico. Aunque no se entienden completamente los papeles precisos de Bcl-2 y Bcl-xL en el cáncer, hay varias líneas de evidencia que sugieren que Bcl-2 y Bcl-xL no sólo contribuyen a la progresión del cáncer al impedir la renovación celular normal, sino que también intervienen en la resistencia de las

40 células cancerosas a los tratamientos del cáncer actuales. La sobreexpresión experimental de Bcl-2 (Bcl-xL) hace que las células cancerosas sean resistentes a un amplio espectro de agentes quimioterapéuticos y radiación (Bcl-2 family proteins: Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy. J. Cell. Biochem. 1996, 60, 23-32; Reed, J. C). Bcl-2 y/o Bcl-xL se sobreexpresan en más de un 50 % de todos los tumores como se muestra más adelante (en Wang, S.; Yang, D.; Lippman, M. E. Targeting Bcl-2 and Bcl-xL with nonpeptidic

45 small-molecule antagonists. Seminars in Oncology, 2003, 5, 133-142).

Tipo de cáncer

Sobreexpresión de Bcl-2 (%) Sobreexpresión de Bct-xL (%)

Próstata

20-40 100

resistente a hormonas

80-100 -

Mama

60-80 40-60

Pulmón no microcítico

20-40 -

Pulmón microcítico

60-80 -

Colorrectal

50-100 83

Tipo de cáncer

Sobreexpresión de Bcl-2 (%) Sobreexpresión de Bct-xL (%)

Melanoma

65 90

Mieloma múltiple (en recaída)

- 77

Cabeza y Cuello

13 52-75

Pancreático

23 90

Carcinoma hepatocelular

- 80

Se ha informado sobre la posibilidad de desarrollar miméticos peptídicos y no peptídicos de proteínas únicamente BH3, una familia de proteínas que actúan como antagonistas directos de Bcl-2, como nuevos agentes 5 anticancerosos (Basell, J. B; Huang, D. C. S. Prospects for targeting the Bcl-2 family of proteins to develop novel cytotoxic drugs. Biochemical Pharmacology 64 (2002) 851-863).

Se han mostrado enfoques biológicos para modular la función de Bcl-2 usando oligonucleótidos antisentido o anticuerpos monocatenarios para aumentar la quimiosensibilidad de las células tumorales (Ziegler, A.; Luedke, G. H.; Fabbro, D.; Altmann, K. H.; Stahel, R. A.; Zangemeister-Wittke, U. Induction of apoptosis in small-cell lung cancer 10 cells by an antisense oligodeoxynucleotide targeting the Bcl-2 coding sequence. J. Natl. Cancer. Inst. 1997; 89, 1027-1036; Webb, A.; Cunningham, D.; Cotter, F.; Clarke, P. A.; Di Stefano, F.; Ross, P.; Corpo; M.; Dziewanowska,

Z. Bcl-2 antisense therapy in patients with non-hodgkin lymphoma. Lancet 1997, 349, 1137-1141; Cotter, F. E. Phase I clinical and pharmacokinetic study of Bcl-2 antisense oligonucleotide therapy in patients with non-hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2000, 18, 1812-1823; Piche, A.; Grim, J.; Rancourt, C.; Gomez-Navarro, J.; Reed, J. C.;

15 Curiel, D. T. Modulation of Bcl-2 protein levels by an intracellular anti-Bcl=2 single-chain antibody increases druginduced cytotoxicity in the breast cancer cell line MCF-7. Cancer Res. 1998, 58, 2134-2140).

Se ha demostrado que un oligonucleótido antisentido (G3139) (Raynaud, F. 1.; On R M.; Goddard, P. M.; Lacey, H. A.; Lancashire, H.; Judson, L R; Beck, T.; Bryan, B.; Cotter, F. E. Pharmacokinetics of G3139, a phosphorothioate oligodeoxynucleotide antisense to Bcl-2, after intravenous administration or continuous subcutaneous infusion to 20 mice. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 420-427), diseñado para hibridar con la secuencia de ARNm de Bcl-2, inhibe la expresión de Bcl-2, induce la apoptosis e inhibe el crecimiento celular en células de cáncer de mama humano que tienen sobreexpresión de Bcl-2. (hen, H. X., Marchall, J. L., Trocky, N., Baidas, S., Rizvi, N., Ling, Y., Bhagava, P., Lippman, K E., Yang, D., y Hayes, D. F. A Phase I study of Bcl-2 antisense G3139 (Genta) and weekly docetaxel in patients with advanced breast cancer and other solid tumors. Proceedings of American Society of

25 Clinical Oncology, 2000). De forma importante, se observaron efectos sinérgicos y regresión tumoral completa in vivo en los tratamientos combinados de G3139 con docetaxel. Por lo tanto, Bcl-2 representa una diana muy atractiva para el desarrollo de una nueva terapia para el tratamiento de muchas formas de cánceres.

Las limitaciones asociadas con el uso de moléculas grandes, tales como oligonucleótidos, proteínas y polipéptidos, como agentes terapéuticos incluye una mala disponibilidad oral, una mala estabilidad in vivo y un alto coste. Serían

30 productos terapéuticos más deseables moléculas pequeñas permeables a la célula, no peptídicas, que se unieran a Bcl-2 y bloquearan la función antiapoptótica en el cáncer y promovieran la muerte celular en los tumores.

El documento US-B1-6.747.050 desvela un derivado de isoxazolina y el uso del derivado en la inhibición de la actividad de caspasas. El documento EP-A-0970950 desvela isoxazolinas e isoxazoles como antagonistas de la glicoproteína plaquetaria complejo receptor de fibrinógeno 11b/111a, para la inhibición de la agregación plaquetaria,

35 como trombolíticos y/o para el tratamiento de trastornos tromboembólicos.

El documento WO-A-2003/015788 informa sobre procedimientos para tratar o prevenir cánceres o enfermedades neoplásicas que comprenden administrar a un paciente un compuesto que tiene las características de un farmacóforo para inhibidores de proteína Bcl antiapoptóticos humanos o identificado por procedimientos in vitro para identificar la proteína Bcl antiapoptótica.

40 Se ha demostrado que diversas moléculas pequeñas inhiben la función de Bcl-2. Por ejemplo, se mostró que las acilsulfonamidas inhibían la función de Bcl-2 y Bcl-xL en ensayos bioquímicos e in vitro. Nature (2005) 435, 677-681. Sin embargo, existe la necesidad de moléculas orgánicas pequeñas adicionales que se unan a Bcl-2 y bloqueen su función antiapoptótica en el cáncer y promuevan la muerte celular en tumores. La presente invención satisface esta necesidad y tiene otras ventajas relacionadas.

45 Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de isoxazolidina. En ciertos casos, el átomo de nitrógeno del anillo de isoxazolidina está unido a un grupo aralquilo sustituido. En ciertos casos, el grupo de aralquilo sustituido es un grupo bencilo sustituido. En ciertos casos, el anillo de isoxazolidina está sustituido con un grupo hidroxi metilo o hidroxi etilo. En ciertos casos, el anillo de isoxazolidina está sustituido con un grupo hidroxi metilo y un grupo hidroxi etilo. En ciertos casos, el anillo de isoxazolidina está sustituido con un grupo amida. La presente invención también proporciona sales farmacéuticamente activas de los compuestos de isoxazolidina que se han mencionado anteriormente. Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de isoxazolidina de la invención. Otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos anteriores, solos o junto con otros agentes para su uso para tratar un trastorno mediado por bcl, tal como cáncer. Específicamente, los compuestos se usan para tratar una afección caracterizada por la proliferación patológica de células mamíferas, tal como células tumorales (por ejemplo, cáncer de mama y leucemia mieloide); por la administración a un mamífero o un ser humano afectado con una afección de este tipo de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. En ciertos casos, el compuesto de la presente invención se administra con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Breve Descripción de los Dibujos

La Figura 1 representa los resultados de un estudio de eficacia del compuesto 221 en un modelo de xenoinjerto de tumor RL en ratones SCID/NOD.

Descripción Detallada de la Invención

La presente invención se refiere generalmente a compuestos de isoxazolidina útiles para tratar cáncer. Los compuestos de isoxazolidina de la invención se unen a una o más proteínas Bcl y bloquean la función antiapoptótica de Bcl en células cancerosas y tejidos de tumor que expresan la proteína Bcl. En ciertas realizaciones, ciertos compuestos de la invención inhiben selectivamente la actividad anti-apoptótica de sólo un miembro de la subfamilia Bcl-2 de las proteínas anti-apoptóticas. Los compuestos de isoxazolidina de la invención pueden usarse para tratar a un paciente que padece una enfermedad relacionada con Bcl. En ciertos casos, los compuestos de isoxazolidina de la invención se usan para tratar a un paciente que padece cáncer. Los compuestos de isoxazolidina de la invención pueden administrarse a un paciente en forma de una composición farmacéutica. La composición farmacéutica comprende un compuesto de isoxazolidina de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertos casos, la composición farmacéutica comprende un compuesto de isoxazolidina de la invención, un agente quimioterapéutico y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertos casos, el agente quimioterapéutico es Docetaxel, Paclitaxel, cisplatina, 5-FU, Doxrubincina, epipodofilotoxina, canptotecina, 17-AAG o ciclofosfamida.

Síntesis de Compuestos de Isoxazolidina

Los compuestos de isoxazolidina de la invención pueden prepararse usando una reacción de [3+2] cicloadición entre una nitrona y un alqueno. El sustrato de nitrona y el alqueno pueden contener grupos funcionales adecuados para la derivación química tras la síntesis del núcleo de isoxazolidina. En ciertos casos, se añade un ácido de Lewis a la reacción. En una realización preferida, el ácido de Lewis es Ti(Oi-Pr)4. En ciertos casos, la mezcla de reacción se somete a radiación por microondas. En general, las reacciones objeto se realizan en un medio de reacción líquido, pero pueden realizarse sobre un soporte sólido. Las reacciones pueden realizarse en un disolvente aprótico, preferentemente uno en el que los ingredientes de la reacción son sustancialmente solubles. Los disolventes adecuados incluyen éteres, tales como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, diglima, t-butil metil éter, tetrahidrofurano y similares; disolventes halogenados, tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano, clorobenceno, tetracloruro de carbono, y similares; disolventes de hidrocarburo alifático o aromático, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, pentano y similares; ésteres y cetonas, tales como acetato de etilo, acetona y 2-butanona; disolventes apróticos polares, tales como acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, piridina, y similares; o combinaciones de dos o más disolventes. Las reacciones pueden realizarse a diversas temperaturas. Generalmente, las reacciones realizadas a temperaturas inferiores tardarán más en completarse. En ciertos casos, la reacción de cicloadición se realiza en el intervalo de aproximadamente 15 ºC a aproximadamente 60 ºC. En ciertos casos, la reacción de cicloadición se realiza en el intervalo de aproximadamente 15 ºC a aproximadamente 30 ºC. En ciertos casos, la reacción de cicloadición se realiza a aproximadamente la temperatura ambiente. En ciertos casos, la reacción de cicloadición se realiza en el intervalo de aproximadamente 80 ºC a aproximadamente 150 ºC. En ciertos casos, la reacción de cicloadición se realiza en el intervalo de aproximadamente 90 ºC a aproximadamente 120 ºC. En ciertos casos, la reacción de cicloadición se realiza en el intervalo de aproximadamente 95 ºC a aproximadamente 105 ºC. En ciertos casos, la reacción de cicloadición se realiza usando un sustrato unidos a un soporte sólido. Tras la síntesis del núcleo de isoxazolidina, el compuesto de isoxazolidina puede derivarse usando diversas reacciones de funcionalización conocidas en la técnica. Los ejemplos representativos incluyen reacciones de acoplamiento de paladio a haluros de alquenilo o haluros de arilo, oxidaciones, reducciones, reacciones con nucleófilos, reacciones con electrófilos, reacciones pericíclicas, instalación de grupos protectores, retirada de grupos protectores, y similares.

Los siguientes ensayos celulares y de unión in vitro pueden usarse para determinar la actividad y especificidad de compuestos de la presente invención para unirse a Bcl-2 e inhibir la función de Bcl-2 en una célula.

Ensayo de unión a Bcl-2

5 La unión a Bcl-2 y Bcl-xL puede determinarse usando diversos procedimientos conocidos. Uno de estos ensayos es un ensayo de unión in vitro sensible y cuantitativo que usa polarización de fluorescencia (FP) descrito por Wang, J. -L.; Zhang, Z -J.; Choksi, S.; Sjam. S.; Lu, Z.; Croce, C. M.; Alnemri, E. S.; Komgold, R.; Huang, Z. Cell permeable Bcl-2 binding peptides: a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells. Cancer Res. 2000, 60, 14981502).

10 Ensayos basados en células

Se demostró la capacidad de compuestos de isoxazolidina de la presente invención para inhibir la viabilidad celular en células cancerosas con sobreexpresión de proteína Bcl-2. Cuando se exponen células RL a compuestos de isoxazolidina de la presente invención, los inhibidores muestran una destrucción celular dependiente de la dosis en el ensayo de citotoxicidad de azul de Alamar con valores de CI50 de aproximadamente 100 !M a aproximadamente 1

15 !M (Véanse los Ejemplos). Cuando se exponen células Panc1 a los compuestos de isoxazolidina de la presente invención en combinación con camptotecina, los inhibidores muestran una destrucción celular dependiente de la dosis, sinérgica, en el ensayo de supervivencia celular de exclusión de yoduro de propidio con valores de CI50 de aproximadamente 100 !M a aproximadamente 1 !M (Véanse los Ejemplos).

Se ha demostrado que los inhibidores de Bcl-2 son activos contra varias líneas de células cancerosas como un solo

20 agente, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de mama (documento US 2003/0119894, publicaciones de solicitudes PCT WO 02/097053 y WO 02/13833), linfomas (Nature (2005) 435, 677-681), cáncer microcítico de pulmón (Nature (2005) 435, 677-681), cáncer de cabeza y cuello (publicación de solicitud PCT WO 02/097053) y leucemias (publicación de solicitud PCT WO 02/13833).

Se ha demostrado que los inhibidores de Bcl-2 son activos contra varias líneas de células cancerosas en

25 combinación con otros agentes anticancerosos y radiación, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de mama (Con docetaxel, publicación de solicitud PCT WO 02/097053), cáncer de próstata (Con docetaxel, publicación de solicitud PCT WO 02/097053), cáncer de cabeza y cuello (Con docetaxel, publicación de solicitud PCT WO 02/097053), y cáncer no microcítico de pulmón (Con paclitaxel, Nature (2005) 435, 677-681). Además de con la combinación mencionada anteriormente – agentes quimioterapéuticos, molécula pequeña, los inhibidores de proteínas Bcl-2

30 presentan sinergia con otros agentes anticancerosos, incluyendo, pero sin limitación etopósido, doxorubicina, cisplatino, paclitaxel y radiación (Nature (2005) 435, 677-681).

Uso en terapia y tratamiento

La presente invención proporciona además compuestos de la invención para su uso en procedimientos para tratar y reducir la gravedad de cánceres así como de otros trastornos o afecciones mediadas por Bcl.

35 Los cánceres o enfermedades neoplásicas y trastornos relacionados que pueden tratarse mediante la administración de compuestos y composiciones de la presente invención incluyen, pero sin limitación, los indicados en la Tabla 1 (como revisión de dichos trastornos, véase Fishman y col., 1985, Medicine, 2d Ed., J. B. Lippincott Co., Philadelphia):

TABLA 1

CÁNCERES Y TRASTORNOS NEOPLÁSICOS

Leucemia

leucemia aguda

leucemia linfocítica aguda

leucemia mielocítica aguda mieloblástica promielocítica mielomonocítica monocítica

eritroleucemia

leucemia crónica

leucemia mielocítica crónica (granulocítica)

leucemia linfocítica crónica

Policitemia vera

Linfoma

enfermedad de Hodgkin

enfermedad no Hodgkin

Mieloma múltiple

Macroglobulinemia de Waldenstrom

Enfermedad de cadena pesada

Tumores sólidos

sarcomas y carcinomas

fibrosarcoma

mixosarcoma

liposarcoma

condrosarcoma

sarcoma osteogénico

cordoma

angiosarcoma

linfangiosarcoma

linfangioendoteliosarcoma

sinovioma

mesotelioma

tumor de Ewing

leiomiosarcoma

rabdomiosarcoma

carcinoma de colon

cáncer pancreático

cáncer de mama

cáncer de ovario

cáncer de próstata

carcinoma de células escamosas

carcinoma de células basales

adenocarcinoma carcinoma de glándula sudorípara carcinoma de glándula sebácea carcinoma papilar adenocarcinomas papilares cistadenocarcinoma carcinoma medular carcinoma broncogénico carcinoma de células renales hepatoma carcinoma de conducto biliar coriocarcinoma seminoma carcinoma embrionario tumor de Wilms cáncer cervical cáncer uterino tumor testicular carcinoma de pulmón carcinoma microcítico de pulmón carcinoma de vejiga carcinoma epitelial glioma astrocitoma meduloblastoma craneofaringioma ependimoma pinealoma hemangioblastoma neuroma acústico oligodendroglioma meningioma melanoma neuroblastoma

retinoblastoma

En una realización preferida, los compuestos de la presente invención se usan para tratar cánceres incluyendo, pero sin limitación linfomas (preferentemente linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de células

5 del manto o leucemia linfocítica crónica), cáncer de próstata (más preferentemente insensible a hormonas), cáncer de mama (preferentemente positivo para el receptor de estrógenos), neuroblastoma, colorrectal, endometrial, de ovario, de pulmón (preferentemente microcítico), carcinoma hepatocelular, mieloma múltiple, cáncer de cabeza y cuello o testicular (preferentemente de células germinales).

Tratamiento del cáncer en combinación con quimioterapia o radioterapia

10 En ciertas realizaciones, uno o mas compuestos de la presente invención se usan para tratar o prevenir cánceres o enfermedades neoplásicas en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos anticancerosos incluyendo, pero sin limitación metotrexato, taxol, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatino, carboplatino, mitomicina, dacarbazina, procarbazina, etopósidos, prednisolona, dexametasona, citarabina, camptotecinas, bleomicina, doxorubicina, idarubicina, daunorubicina, dactinomicina,

15 plicamicina, mitoxantrona, asparaginasa, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel y docetaxel. En una realización preferida, uno o más compuestos de la presente invención se usan para tratar o prevenir cánceres o enfermedades neoplásicas en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos u otros agentes anticancerosos incluyendo, pero sin limitación, los presentados en la Tabla 2.

TABLA 2

AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS Y OTROS AGENTES ANTICANCEROSOS

Radiación: Radiación y

Agentes alquilantes

Mostazas nitrogenadas: ciclofosfamida Ifosfamida trofosfamida Clorambucilo Estramustina melfalán

Nitrosoureas: carmustina (BCNU) Lomustina (CCNU) Alquilsulfonatos busulfán

Treosulfán Triazenos: Dacarbazina Compuestos que contienen platino: Cisplatino

carboplatino oxaplatino

Alcaloides de plantas

Alcaloide de la Vinca: vincristina Vinblastina Vindesina

(continuación)

Vinorelbina

Taxoides:

paclitaxel

Docetaxol

Inhibidores de la ADN Topoisomerasa

Epipodofilinas:

etopósido

Tenipósido

Topotecán

9-aminocamptotecina

campto irinotecán

Crisnatol

mitomicinas

mitomicina C

Mitomicina C

Antimetabolitos

Antifolatos:

Inhibidores de DHFR:

metotrexato

Trimetrexato

Inhibidores de IMP deshidrogenasa:

ácido micofenólico

Tiazofurina

Ribavirina

EICAR

Inhibidores de ribonucleótido reductasa:

hidroxiurea

deferoxamina

Análogos de pirimidina:

Análogos de uracilo

5-Fluorouracilo

Floxuridina

Doxifluridina

Ratitrexed

capecitabina

Análogos de citosina

citarabina (ara C)

Arabinósido de Citosina

fludarabina

Análogos de purina:

mercaptopurina

Tioguanina

Terapias hormonales:

Antagonistas de receptores:

9

Antiestrógenos

Tamoxifeno

Raloxifeno

megestrol

Agonistas de LHRH:

goserelina

Acetato de leuprolida

Antiandrógenos:

flutamida

bicalutamida

Retinoides/Deltoides

Análogos de vitamina D3:

EB 1089

CB 1093

KH 1060

Terapias fotodinámicas:

vertoporfina (BPD-MA)

Eftalocianina

fotosensibilizador Pc4

Desmetoxi-hipocrelina A

(2BA-2-DMHA)

Citocinas:

Interferón a

Interferón y

Factor de necrosis tumoral

Otros:

Inhibidores de isoprenilación:

Lovastatina

Neurotoxinas dopaminérgicas:

Ión de 1-metil-4-fenilpiridinio

Inhibidores del ciclo celular:

estaurosporina

Actinomicinas:

Actinomicina D

Dactinomicina

Bleomicinas:

bleomicina A2

Bleomicina B2

Peplomicina

Antraciclinas:

daunorubicina

Doxorubicina (adriamicina)

Idarubicina

Epirubicina

Pirarubicina

Zorubicina

Mitoxantrona

Inhibidores de MDR:

verapamil

Inhibidores de Ca2+ATPasa:

tapsigargina

Anticuerpos

Avastin

Erbitux

Rituxan

Otros

Prednisolona

Imatinib

Talidomida

Lenalidomida

Bortezomib

Gemcitabina

Erlotinib

Gefitinib

Sorafenib

Sutinib

El agente quimioterapéutico y/o la radioterapia pueden administrarse de acuerdo con protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Será evidente para los expertos en la materia que la administración del agente 5 quimioterapéutico y/o la radioterapia puede variarse dependiendo de la enfermedad a tratar y de los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o radioterapia sobre esa enfermedad. Además, de acuerdo con el conocimiento del médico experto, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosificación y momentos de administración) pueden variarse en vista de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados (es decir, agente antineoplásico o radiación) sobre el paciente, y en vista de las respuestas observadas de la

10 enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.

Además, en general, los compuestos de la presente invención y el agente quimioterapéutico no tienen que administrarse en la misma composición farmacéutica y, debido a las diferentes características físicas y químicas, pueden tener que administrarse por vías diferentes. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía intravenosa para generar y mantener buenos niveles sanguíneos, mientras que el agente

15 quimioterapéutico puede administrarse por vía oral. La determinación del modo de administración y la conveniencia de la administración, cuando sea posible, en la misma composición farmacéutica, está bien dentro del conocimiento del médico experto. La administración inicial puede realizarse de acuerdo con protocolos establecidos conocidos en la técnica, y después, basándose en los efectos observados, la dosificación, modos de administración y momentos de administración pueden modificarse por un médico experto.

20 La elección particular del agente quimioterapéutico o radiación dependerá del diagnóstico del médico a cargo del caso y de su criterio sobre el estado del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado.

Un compuesto de la presente invención, y agente quimioterapéutico y/o radiación, puede administrarse de manera concurrente (por ejemplo, de forma simultánea, de forma esencialmente simultánea o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencial, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, el estado del paciente y la

25 elección real de agente quimioterapéutico y/o radiación a administrar conjuntamente (es decir, dentro de un solo protocolo de tratamiento) con un compuesto de la presente invención.

Si un compuesto de la presente invención y el agente quimioterapéutico y/o radiación no se administran de forma simultánea o de forma esencialmente simultánea, entonces el orden óptimo de administración del compuesto de la presente invención y el agente quimioterapéutico y/o radiación puede ser diferente para diferentes tumores. De esta 30 manera, en ciertas situaciones, el compuesto de la presente invención puede administrarse en primer lugar seguido de la administración del agente quimioterapéutico y/o radiación; y en otras situaciones el agente quimioterapéutico y/o la radiación pueden administrarse en primer lugar seguido de la administración de un compuesto de la presente invención. Esta administración alterna puede repetirse durante un solo protocolo de tratamiento. La determinación del orden de administración, y del número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un

protocolo de tratamiento, está bien dentro del conocimiento del médico experto después de la evaluación de la enfermedad a tratar y el estado del paciente. Por ejemplo, el agente quimioterapéutico y/o la radiación pueden administrarse en primer lugar, especialmente si es un agente citotóxico, y después continuarse el tratamiento con la administración de un compuesto de la presente invención seguido, cuando se considere ventajoso, por la administración del agente quimioterapéutico y/o la radiación, y así sucesivamente hasta que se complete el protocolo de tratamiento.

De esta manera, de acuerdo con la experiencia y los conocimientos, el médico a cargo del caso puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (agente terapéutico, es decir, compuesto de la presente invención, agente quimioterapéutico o radiación) del tratamiento de acuerdo con las necesidades del paciente individual, según avanza el tratamiento.

Definiciones

Por motivos de comodidad, algunos términos empleados en la memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones adjuntas se exponen aquí.

Las expresiones "co-administración" y "co-administrar" se refieren tanto a una administración concurrente (administración de dos o más agentes terapéuticos al mismo tiempo) como administración de tiempo variable (administración de uno o más agentes terapéuticos en momentos diferentes de la administración de un agente o agentes terapéuticos adicionales), siempre y cuando los agentes terapéuticos estén presentes en el paciente en cierta medida al mismo tiempo.

El término "heteroátomo", como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son boro, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y selenio.

El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En una realización preferida, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C1-C30 para cadena lineal, C3-C30 para cadena ramificada), y más preferentemente 20 o menos. De forma análoga, los cicloalquilos preferidos tienen de 3-10 átomos de carbono en su estructura del anillo, y más preferentemente tienen 5, 6 ó 7 carbonos en la estructura del anillo.

A menos que el número de carbonos se especifique de otro modo, "alquilo inferior", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, pero que tiene de uno a diez carbonos, más preferentemente de uno a seis átomos de carbono en su estructura principal. De forma análoga, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena similares. Los grupos alquilo preferidos son alquilos inferiores. En realizaciones preferidas, un sustituyente designado en el presente documento como alquilo es un alquilo inferior.

El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo en el que cualesquiera de 1 a todos los hidrógenos se han reemplazado por un haluro. Un "perhaloalquilo" es cuando todos los hidrógenos se han reemplazado con un haluro.

El término "aralquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, un grupo aromático o heteroaromático).

Las expresiones "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a grupo alifáticos no sustituidos análogos en longitud y la sustitución posible a los alquilos que se han descrito anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace respectivamente.

El término "arilo", como se usa en el presente documento, incluye grupos aromáticos de anillo sencillo de 5, 6 y 7 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, antraceno, naftaleno pireno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Los grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura del anillo también pueden denominarse como "aril heterociclos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con dichos sustituyentes como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, -CF3, -CN, o similares. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos son "anillos condensados") en los que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los demás anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos.

Las expresiones orto, meta y para se aplican a bencenos 1,2-, 1,3- y 1,4-disustituidos, respectivamente. Por ejemplo, los nombres 1,2-dimetilbenceno y orto-dimetilbenceno son sinónimos.

Las expresiones "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" se refieren a estructuras del anillo de 3 a 10 miembros, más preferentemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras del anillo incluyen de uno a cuatro heteroátomos. Los heterociclos también pueden ser policiclos. Los grupo heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatin, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, 5 pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazan, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas, tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones con dichos sustituyentes como se ha descrito

10 anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, -CF3, -CN, o similares.

Las expresiones "policiclilo" o "grupo policíclico" se refieren a dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos 15 adyacentes, por ejemplo, los anillos son "anillos condensados". Los anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes se denominan anillos "puenteados". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido con dichos sustituyentes como se ha descrito anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, -CF3, -CN, o

20 similares.

Como se usa en el presente documento, el término "nitro" significa -NO2; el término "halógeno" designa -F, -Cl, -Br o -I; el término "sulfhidrilo" significa -SH; el término "hidroxilo" significa -OH; y el término "sulfonilo" significa -SO2-.

Las expresiones "famina" y "amino", se reconocen en la técnica y se refieren tanto a aminas no sustituidas como sustituidas, por ejemplo, un resto que puede representarse por las fórmulas generales:

en las que cada uno de R50, R51 y R52 representa independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, (CH2)m-R61, o R50 y R51, tomados junto con el átomo de N al que están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo; R61 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; y m es cero o un número entero en el intervalo de 1 a 8. En ciertas realizaciones, sólo uno de R50 o

30 Ras puede ser un carbonilo, por ejemplo, R50, R51 y el nitrógeno juntos no forman una imida. En otras realizaciones, cada uno de R50 y R51 (y opcionalmente R52) representa independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, o -(CH2)m-R61. Por lo tanto, el término "alquilamina" incluye un grupo amina, como se ha definido anteriormente, que tiene un alquilo sustituido o no sustituido unido a la misma, es decir, al menos uno de R50 y R51 es un grupo alquilo.

35 El término "acilamino" se reconoce en la técnica y se refiere a un resto que puede representarse por la fórmula general:

en la que R50 es como se ha definido anteriormente, y R54 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o (CH2)m-R61, en la que m y R61 son como se han definido anteriormente.

40 El término "amido" se reconoce en la técnica como un carbonilo amino-sustituido e incluye un resto que puede representarse por la fórmula general:

en la que R50 y R51 son como se han definido anteriormente. Ciertas realizaciones de la amida en la presente invención no incluirán imidas que puedan ser inestables.

El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un radical de azufre unido al mismo. En ciertas realizaciones, el resto "alquiltio" se representa por uno de -S-alquilo, -S-alquenilo, -Salquinilo y -S-(CH2)m-R61, en el que m y R61 son como se han definido anteriormente. Los grupos alquiltio representativos incluyen metiltio, etil tio, y similares.

El término "carboxilo" se reconoce en la técnica e incluye dichos restos como puede representarse por las fórmulas generales:

en las que X50 es un enlace o representa un oxígeno o un azufre, y R55 y R56 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R61 o una sal farmacéuticamente aceptable, R56 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R61, en el que m y R61 se han definido anteriormente. Cuando X50 es un oxígeno y R55 o R56 no son hidrógeno, la fórmula representa un "éster". Cuando X50 es un oxígeno, y R55 es como se ha definido 15 anteriormente, el resto se denomina en el presente documento como un grupo carboxilo, y particularmente cuando R55 es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico". Cuando X50 es un oxígeno, y R56 es hidrógeno, la fórmula representa un "formiato". En general, cuando el átomo de oxígeno de la fórmula anterior se reemplaza por azufre, la fórmula representa un grupo "tiolcarbonilo". Cuando X50 es un azufre y R55 o R56 no son hidrógeno, la fórmula representa un "tioléster". Cuando X50 es un azufre y R55 es hidrógeno, la fórmula representa un "ácido

20 tiolcarboxílico". Cuando X50 es un azufre y R56 es hidrógeno, la fórmula representa un "tiolformiato". Por otro lado, cuando X50 es un enlace, y R55 no es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "cetona". Cuando X50 es un enlace, y R55 es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "aldehído".

Las expresiones "alcoxilo" o "alcoxi", como se usan en este documento, se refieren a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen

25 metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi y similares. Un "éter" son dos hidrocarburos unidos covalentemente por un oxígeno. Por consiguiente, el sustituyente de un alquilo que convierte este alquilo en un éter es o se asemeja a un alcoxilo, tal como puede representarse por uno de O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-(CH2)m-R8, en el que m y R8 se han descrito anteriormente.

El término "sulfonato" se reconoce en la técnica e incluye un resto que puede representarse por la fórmula general:

en la que R41 es un par de electrones, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo.

Las expresiones triflilo, tosilo, mesilo y nonafilo se reconocen en la técnica y se refieren a grupos trifluorometanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, metanosulfonilo y nonafluorobutanosulfonilo, respectivamente. Las expresiones triflato, tosilato, mesilato y nonaflato se reconocen en la técnica y se refieren a grupos funcionales de

35 trifluorometanosulfonato éster, p-toluenosulfonato éster, metanosulfonato éster y nonafluorobutanosulfonato éster y moléculas que contienen dichos grupos, respectivamente.

El término "carbamoílo" se refiere a -O(C=O)NRR', en el que R y R' son independientemente H, grupo alifáticos, grupos arilo o grupo heteroarilo.

El término "alquilamino" se refiere a -NHR, en el que R es un grupo alquilo.

El término "hidroxialquilo;" se refiere a -R-OH, en el que R es un grupo alifático.

El término "aminoalquilo" se refiere a -R-NH2, en el que R es un grupo alifático.

El término "alquilaminoalquilo" se refiere a -R-NH-R', en el que tanto R como R' son grupos alifáticos.

5 El término "dialquilaminoalquilo" se refiere a -R-N(R')-R", en el que R, R' y R" son grupos alifáticos.

El término "arilaminoalquilo" se refiere a -R-NH-R', en el que R es un grupo alifático y R' es un grupo arilo.

El término "oxo" se refiere a un oxígeno carbonilo (=O).

Los términos "di-radical" o "bivalente", como se usan en el presente documento, se usan de forma intercambiable y

se refieren a cualquiera de una serie de grupos divalentes de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, 10 alcoxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroaralquilo. Por ejemplo,

es un alquilo bivalente o di-radical alquilo;

es también un alquilo bivalente o un di-radical alquilo;

es un arilo bivalente o un di-radical arilo;

es un aralquilo bivalente o un di-radical aralquilo; y

20 es un (alquil)heteroaralquilo bivalente o un di-radical (alquil)heteroaralquilo.

Las abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometanosulfonilo, nonafluorobutanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y metanosulfonilo, respectivamente. Una lista más extensa de las abreviaturas usadas por los químicos orgánicos expertos en la técnica aparece en la primera sección de cada volumen de Journal of Organic Chemistry; esta lista se presenta normalmente en una tabla titulada Lista

25 Convencional de Abreviaturas. Las abreviaturas contenidas en dicha lista, y todas las abreviaturas usadas por los químicos orgánicos expertos en la técnica se incorporan por la presente por referencia.

El término "sulfato" se reconoce en la técnica e incluye un resto que puede representarse por la fórmula general:

en la que R41 es como se ha definido anteriormente.

30 El término "sulfonilamino" se reconoce en la técnica e incluye un resto que puede representarse por la fórmula general:

El término "sulfamoílo" se reconoce en la técnica e incluye un resto que puede representarse por la fórmula general:

El término "sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto que puede representarse por la fórmula general:

en la que R44 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.

El término "sulfóxido", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto que puede representarse por la 10 fórmula general:

en la que R44 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo o arilo.

Un "selenoalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene un grupo seleno sustituido unido al mismo. Los

15 "selenoéteres" ejemplares que pueden estar sustituidos en el alquilo se seleccionan entre uno de -Se-alquilo, -Sealquenilo, -Se-alquinilo, y -Se-(CH2)m-R7, habiéndose definido m y R7 anteriormente.

Pueden hacerse sustituciones análogas a grupos alquenilo y alquinilo para producir, por ejemplo, aminoalquenilos, aminoalquinilos, amidoalquenilos, amidoalquinilos, iminoalquenilos, iminoalquinilos, tioalquenilos, tioalquinilos, alquenilos carbonil-sustituidos o alquinilo.

20 Como se usa en el presente documento, la definición de cada expresión, por ejemplo, alquilo, m, n, etc., cuando aparece más de una vez en cualquier estructura, pretende ser independiente de su definición en cualquier otro lado en la misma estructura.

Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluyen la condición implícita de que dicha sustitución sea de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y de que la sustitución dé como resultado un

25 compuesto estable, por ejemplo, que no experimente transformación espontánea, tal como mediante reordenamiento, ciclación, eliminación, etc.

Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" contempla que incluye todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un amplio aspecto, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de 30 compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los que se han descrito anteriormente en el presente documento. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y los mismos o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta invención, los heteroátomos, tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Esta invención no pretende limitarse de

35 ningún modo por los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos.

La expresión "grupo protector", como se usa en el presente documento, se refiere a sustituyentes temporales que protegen un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones químicas no deseadas. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxílicos, silil éteres de alcoholes, y acetales y cetales de Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluyendo isómeros cis y trans, enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L), las mezclas racémicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos, que entran dentro del alcance de la invención. Pueden estar presentes más átomos de carbono asimétricos en un sustituyente, tal como un grupo alquilo. Todos estos isómeros, así como las mezclas de los mismos, pretenden incluirse en esta invención.

Por ejemplo, si se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, éste puede prepararse mediante síntesis asimétrica, o mediante derivación con un auxiliar quiral, en la que la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros puros deseados. Como alternativa, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, se forman sales diastereoméricas con un ácido o base ópticamente activo apropiado seguido de resolución de los diastereómeros formados de esta manera por cristalización fraccional o por medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y la recuperación posterior de los enantiómeros puros.

Los equivalentes contemplados de los compuestos descritos anteriormente incluyen compuestos que de otra manera corresponderían a los mismos, y que tienen las mismas propiedades generales de los mismos (por ejemplo, al funcionar como analgésicos), en los que se han realizado una o más variaciones sencillas de sustituyentes que no afectan adversamente a la eficacia de los compuestos en la unión a receptores sigma. En general, los compuestos de la presente invención pueden prepararse por los procedimientos ilustrados en los esquemas de reacción generales, por ejemplo, como se describe más adelante, o por modificaciones de los mismos, usando materiales de partida fácilmente adquiribles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que se conocen por sí mismas, pero que no se mencionan en el presente documento.

Para los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67ª Ed., 1986-87, portada interior.

El término “sujeto”, como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, normalmente un mamífero o un ser humano, que ha sido el objeto de un tratamiento, observación y/o experimento. Cuando el término se usa junto con la administración de un compuesto o fármaco, entonces el sujeto ha sido el objeto de un tratamiento, observación y/o administración del compuesto o fármaco.

La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz”, como se usa en el presente documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un cultivo celular, sistema tisular, animal o ser humano que está buscando un investigador, veterinario, médico o especialista clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad, afección o trastorno a tratar. En la presente invención, dicha cantidad será suficiente para unirse a bcl-2 en una célula e inhibir al menos parte de la actividad antiapoptótica o ser suficiente para unirse a bcl-2 en una célula e inhibir al menos parte de la actividad antiapoptótica de la proteína. Dicha cantidad puede ser suficiente para proporcionar eficacia terapéutica en un paciente o puede servir para sensibilizar a la célula al tratamiento con otro agente anticanceroso.

El término “composición” pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

La expresión “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un medio que se usa para preparar una forma de dosificación deseada de un compuesto. Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir uno o más disolventes, diluyentes u otros vehículos líquidos; adyuvantes de dispersión o suspensión; agentes tensioactivos; agentes isotónicos; agentes espesantes o emulsionantes; conservantes; aglutinantes sólidos; lubricantes; y similares. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Decimoquinta Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) y Handbook of Pharmaceutical Excipients, Tercera Edición, A. H. Kibbe ed. (American Pharmaceutical Assoc. 2000), desvelan diversos vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticas y técnicas conocidas para su preparación.

Las frases “trastorno mediado por Bcl” y “trastorno mediado por células que expresan proteínas Bcl” se refieren a estados patológicos y de enfermedad en los que interviene una proteína Bcl. Dichos papeles pueden estar relacionados directamente con el estado patológico o pueden estar relacionados indirectamente con la afección. La característica común a esta clase de afecciones es que pueden mejorarse mediante la inhibición de la actividad, función o asociación con proteínas Bcl.

Como se usan en el presente documento, las expresiones “Bcl” y “proteína Bcl” pretenden incluir una o más de las proteínas de la subfamilia Bcl-2 de proteínas antiapoptóticas, Bcl-w, Mcl-1, Bcl-XL, A1, Bfl1, Bcl-B, BOO/DIVA y sus homólogos.

Un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1:

o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que Y es -C(O)-; X es -N(R11)-; X' representa independientemente para cada caso O, N(R10) o S; tanto m como n son 1; R1 es alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, tiene la fórmula 1a o 1b:

en las que

n' representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

R12 representa independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; en las que cualesquiera dos casos de R12 pueden estar conectados por un enlace covalente;

15 Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 514 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

W es un enlace; o una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo bivalente;

Z es un enlace, -(C(R12)2)n-, o -X'(C(R12)2)n-;

R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo,

20 heteroaralquilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

R15 es haluro, hidroxilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aciloxi, -N(R10)2, acilamino, aralquilo, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R19, -N(R10)C(X')N(R19)2, N(R10)(C(R9)2)n-A1-A2-A3, -(C(R9)2)n-halógeno, o -CH2O-heterociclilo; o R15 tomado junto con R13 y R14 forman un

25 anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

R16 representa independientemente para cada caso H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, o -N(R10)C (X')N(R10)2; en las que cualesquiera dos casos de R16 pueden estar conectados por un enlace covalente para formar un anillo;

30 Ar2 representa independientemente para cada caso un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

X1 representa independientemente para cada caso un enlace, O, S, S(O), S(O)2, S(O)3, amino, di-radical alquilamino, di-radical alcoxilo, di-radical alquilo, di-radical alquenilo, di-radical alquinilo, amido, carbonilo,

N(R10)CO2-, -OC(O)N (R10)- o -N(R10)C(X')N(R10)-; X2 representa independientemente para cada caso H, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N (R10)CO2R10,

5 OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, -N(R10)C(X')N(R10)2, o -CH2O-heterociclilo; y q representa independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5; tanto R2 como R7 son hidroxilo; R6 es metilo, etilo o propilo; y R3, R4 y R5 son H R8 es H, un alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo, un enlace a

10 R7, heterocicloalquilo sustituido con un grupo aralquilo, o tiene la fórmula 1c:

en la que p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y R17 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alcoxilo, heteroarilo, - OR18, -SR18, -N(R18)2, -N(R10)CO2-alquilo,

15 -CO2R10, -C(O)N(R10)arilo, o un anillo policíclico que contiene 8-14 átomos de carbono; en la que R18 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, acilo, -A1-A2-A3, o -CR9=CR9(C(R9)2)nCR9=C(R9)2; o dos R18 tomados juntos forman un anillo;

R9 representa independientemente para cada caso H o alquilo; R10 y R11 representan independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo o 20 heteroaralquilo;

R19 representa independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o -A1-A2-A3; cada uno de A1 yA3 representa independientemente para cada caso alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo,

heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; 25 A2 representa independientemente para cada caso O, N(R10)S o un enlace; y

la configuración estereoquímica en cualquier estereocentro de un compuesto representado por 1 es R, S, o una mezcla de estas configuraciones. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, el

compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula 1d:

en la que R1a tiene la fórmula 1e 1f:

en la que

W es un enlace; o una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo bivalente;

Z es un enlace, -(C(R12)2)n- o -O(C(R12)2)n-;

5 R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

R15 es haluro, hidroxilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aciloxi, -N(R10)2, acilamino, aralquilo, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R19, -N(R10)C(O)N(R19)2, -N

10 (R10)(C(R9)2)n-A1-A2-A3, -(C(R9)2)n-halógeno, o -CH2O-heterociclo; o R15 tomado junto con R13 y R14 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

Ar2 representa independientemente para cada caso un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

15 X1 es un enlace, O, S, S(O), S(O)2, S(O)3, amino, di-radical alquilamino, di-radical alcoxilo, di-radical alquilo, diradical alquenilo, di-radical alquinilo, amido, carbonilo, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, o -N(R10)C(O)N(R10)2;

X2 representa independientemente para cada caso H, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N (R10)CO2R10, OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, o -CH2O-heterociclilo; y

20 q es 1, 2, 3, 4 ó 5; y

R8a es H, un alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo, un enlace a R7, heterocicloalquilo sustituido con un grupo aralquilo, o tiene la fórmula 1g:

en la que

25 p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y

R17 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alcoxilo, heteroarilo, - OR18, -SR18, -N(R18)2, -N(R10)CO2-alquilo, -CO2R10, -C(O)N(R10)arilo, o un anillo policíclico que contiene 8-14 átomos de carbono; en la que R18 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, acilo, -A1-A2-A3, o -CR9=CR9(C(R9)2)nCR9=C(R9)2; o dos R18 tomados juntos forman un anillo.

30 En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que

R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo o un anillo heteroaromático;

35 R15 es haluro, hidroxilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aciloxi, -N(R10)2, acilamino, aralquilo, -N(R10)SO2R19, o N(R10)C(O)N(R19)2.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en la

en la que 5 p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y R17 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alcoxilo, heteroarilo, - OR18, -SR18, -N(R18)2, o un anillo policíclico que contiene 8-14 átomos de carbono; en la que R18 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, acilo o -A1-A2-A3.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto que se ha mencionado anteriormente, en

10 el que W es una cadena alquinilo y Z es un enlace. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que R13 y R14 son H y R15 es acilamino.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que R13 y R14 tomados juntos forman un anillo ciclohexilo y R15 es un grupo amino.

15 En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el

que R8a es un bicicloalquilo. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que R8a tiene la fórmula 1g y R17 es N(CH3)Ph.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el 20 que R1a es:

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que R8a es:

25 en el que R8a es

y R1a es:

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que R1a es

y R8a es:

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que R8a es

y R1a es:

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que R1a es

y R8a es

Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1 tiene la fórmula 2a o 2b:

en las que

n' representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

R12 representa independientemente en cada caso H o alquilo; en la que en cualesquiera dos casos de R12 pueden 10 estar conectados por un enlace covalente;

Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 514 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

W es un enlace; o una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo bivalente;

Z es un enlace, -(C(R12)2)n- o -O(C(R12)2)n-;

15 R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo o un anillo heteroaromático;

R15 es haluro, hidroxilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aciloxi, -N(R10)2, acilamino, nitro, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R19, -N(R10)C(O)N(R19)2, -N(R10)(C (R9)2)n-A1-A2-A320 (C(R9)2)n-halógeno, o -CH2O-heterociclilo; o R15 tomado junto con R13 y R14 forman un anillo cicloalquenilo o un anillo heteroaromático;

R16 representa independientemente para cada caso H o alquilo;

Ar2 representa independientemente para cada caso un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo 25 son independientemente S, O o N;

X1 es un enlace o O; X2 representa independientemente para cada caso H, haluro, hidroxi, alcoxilo, amino, alquilamino o arilamino; y q es 1 ó 2; A2 representa independientemente para cada caso O o un enlace; y la configuración estereoquímica en cualquier estereocentro de un compuesto representado por 2 es R, S, o una

mezcla de estas configuraciones.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, de acuerdo con la reivindicación 1 o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1 es alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, tiene la fórmula 3a o 3b:

en las que

n' representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

R12 representa independientemente en cada caso H o alquilo; en la que cualesquiera dos casos de R12 pueden estar conectados por un enlace covalente;

15 Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 514 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

W es un enlace; o una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo bivalente;

Z es un enlace, -(C(R12)2)n- o -O(C(R12)2)n-;

R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo,

20 heteroaralquilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

R15 es haluro, hidroxilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aciloxi, -N(R10)2, acilamino, aralquilo, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R19, -N(R10)C(O)N(R19)2, N(R10)(C(R9)2)n-A1-A2-A3, -(C(R9)2)n-halógeno, -CH2O-heterociclilo; o R15 tomado junto con R13 y R14 forman un anillo

25 cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

R16 representa independientemente para cada caso H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, o -N(R10)C (O)N(R10)2; en las que cualesquiera dos casos de R16 pueden estar conectados por un enlace covalente para formar un anillo;

30 Ar2 representa independientemente para cada caso un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

X1 representa independientemente para cada caso un enlace, O, S, S(O), S(O)2, S(O)3, amino, di-radical alquilamino, di-radical alcoxilo, di-radical alquilo, di-radical alquenilo, di-radical alquinilo, amido, carbonilo,

35 N(R10)CO2-, -OC(O)N (R10)- o -N(R10)C(O)N(R10)-;

X2 representa independientemente para cada caso H, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N (R10)CO2R10, OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, o -CH2O-heterociclilo; y

q representa independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5;

40 R8 es un alquilo ramificado o no ramificado, bicicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido con un grupo aralquilo, o tiene la fórmula 3c:

en la que

p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y R17 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R18)2, - OR18, o -CO2R10; donde R18 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, -A1-A2-A3, o -CR9=CR9(C(R9)2)nCR9=C(R9)2; o dos R18 tomados juntos forman un anillo; 5 R9 representa independientemente para cada caso H o alquilo;

cada uno de R10 y R11 representa independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R19 representa independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo,

heteroaralquilo o -A1-A2-A3;

10 A2 representa independientemente para cada caso O o un enlace; y la configuración estereoquímica en cualquier estereocentro de un compuesto representado por 3 es R, S, o una mezcla de estas configuraciones. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 o sales, solvatos o hidratos

farmacéuticamente aceptables del mismo,

15 en la que R1 es alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, tiene la fórmula 4a o 4b:

en las que

n' representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

20 R12 representa independientemente en cada caso H o alquilo; en las que cualesquiera dos casos de R12 pueden estar conectados por un enlace covalente;

Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 514 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

W es un enlace; o una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo bivalente;

25 Z es un enlace, -(C(R12)2)n-, o -(C(R12)2)n-;

R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

R15 es haluro, hidroxilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aciloxi, -N(R10)2, acilamino, aralquilo, nitro, aciltio, carboxamida,

30 carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R19, -N(R10)C(O)N(R19)2, N(R10)(C(R9)2)n-A1-A2-A3, -(C(R9)2)n-halógeno, -CH2O-heterociclilo; o R15 tomado junto con R13 y R14 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

R16 representa independientemente para cada caso H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida,

35 carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, o -N(R10)C (O)N(R10)2; en las que cualesquiera dos casos de R16 pueden estar conectados por un enlace covalente para formar un anillo;

Ar2 representa independientemente para cada caso un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

40 X1 representa independientemente para cada caso un enlace, O, S, S(O), S(O)2, S(O)3, amino, di-radical alquilamino, di-radical alcoxilo, di-radical alquilo, di-radical alquenilo, di-radical alquinilo, amido, carbonilo, N(R10)CO2-, -OC(O)N(R10)- o -N(R10)C(O)N(R10)-;

X2 representa independientemente para cada caso H, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N (R10)CO2R10,

45 OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2 o -CH2O-heterociclilo; y

q representa independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5;

A2 representa independientemente para cada caso O o un enlace; y Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula 5:

o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: Y es -C(O)-; X es -N(R11)-; tanto m como n son 1; R1 es alquilo, aralquilo, heteroalquilo, o tiene la fórmula 5a o 5b:

en las que: n' representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R12 representa independientemente en cada caso H o alquilo; en las que cualesquiera dos casos de R12 pueden

estar conectados por un enlace covalente;

15 Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 514 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; o Ar1 se representa por la fórmula 5c:

en la que,

20 T independientemente para cada caso es H, haluro, alquilo ramificado o no ramificado, alquenilo, alilo, alcoxi, arilo, aralquilo, hidroxilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalqueno, bicicloalquilo, bicicloalqueno, cicloalkalquilo, heteroaromático, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclalquilo, haloalquilo, éster; carboxílico, bis arilo, bis aril éter, arilo heterocíclico sustituido, o dos T tomados juntos forman un anillo aromático o no aromático; y

25 p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

W es un enlace; o un grupo alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo bivalente;

Z es un enlace; H; -SR; -S(O)2R; -NRSO2R; -S(O)R; -N(R)2; -C(O)R; -CO2R; -C(O)N(R)2; -C(S)N(R)2; CH2C(O)heterociclilo; -NRC(O)R; -NRCO2R; -OC(O)N(R)2; -NRC(O)(C(R9)2)nN(R)2; -NC(O)CH(R)2; -C(=NR)N(R)2; -C(=NR)R; hidroxialquilo; o arilo mono o bicíclico, heteroarilo o heterociclilo;

30 en la que:

R independientemente para cada caso es H, alquilo ramificado o no ramificado, alquenilo, alilo, alcoxi, haloalquilo,

acilo, mesilato, tosilato, aralquilo, éster, -(C(R9)2)nT,-CH((C(R9)2)nT)2, o dos R tomados juntos forman un anillo aromático o no aromático; tanto R2 como R7 son hidroxilo; cada uno de R3 y R6 representa independientemente para cada caso H, hidroxilo, alquilo o perhaloalquilo;

5 cada uno de R4 y R5 representa independientemente para cada caso H o alquilo; y R8 es H, un alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo, un aminoalquilo ramificado o no ramificado, o heterocicloalquilo sustituido con un grupo aralquilo;

R9, R10 y R11 representan independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalkalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; 10 con la condición de que Ar1, W y Z puedan estar sustituidos adicionalmente con uno o más grupos seleccionados entre los siguientes: haluro, arilo, alkamino, amido, alcoxi, éter, -NO2, hidroxilo, -NR2 o -CN;

de que cuando se aplicable Ar1, W y Z puedan unirse entre sí en las posiciones orto, meta o para; y la configuración estereoquímica en cualquier estereocentro de un compuesto representado por 5 es R, S, o una mezcla de estas configuraciones.

15 En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el

que R6 es metilo o etilo. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que R8 es bicicloalquilo.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el

20 que R1 tiene la fórmula 5a. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que R1 tiene la fórmula 5a, en la que R12 es H o metilo o en la que Ar1 es un anillo benceno.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que R1 tiene la fórmula 5b, en la que R12 es H o metilo. 25 En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el

que R1 tiene la fórmula 5b, en la que n es 4. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que R1 tiene la fórmula 5b y Z es N(R)2.

28. El compuesto de la reivindicación 20, en el que el compuesto tiene la fórmula 5d o 5e:

en las que: R1 tiene la fórmula 5f:

en la que: 35 L es N o CR. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que L es CR, R es H, W es un anillo benceno y Z es -C(O)N(R)2.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que L es CR, R es OMe, W es un anillo benceno y Z es -C(O)N(R)2.

5 En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que L es CR, R es OEt, W es un anillo benceno y Z es -C(O)N(R)2.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que L es CR, R es OCH2(ciclopropilo), W es un anillo benceno y Z es -C(O)N(R)2.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el 10 que L es CR, R es H, W es un anillo benceno y Z es H.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que L es CR, R es H, W es -CH2-, y Z es -N(R)2.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que L es CR, R es OMe, W es -CH2-, y Z es -N(R)2.

15 En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que L es CR, R es H, W es un anillo piperazina, y Z es -C(S)N(R)2 o C(O)N(R)2.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente, en el que L es CR, R es H, W es un enlace, y Z es N(R)2; -NRCO2R; -OC(O)N(R)2; o NRC(O)(C(R9)2)nN(R)2.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula 5g:

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

y Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, 2, 3, 4 ó 5 como se ha descrito anteriormente y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Usos de acuerdo con la invención

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, 2, 3, 4 o 5 como se ha descrito anteriormente para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno mediado por bcl.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula 1, 2, 3, 4 o 5 como se ha descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por bcl, que comprende las etapas de:

coadministrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente quimioterapéutico, y una cantidad terapéuticamente eficaz del medicamento.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente, para su uso, o uso, en el que el trastorno mediado por bcl es cáncer o una enfermedad neoplásica.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente, para su uso, o uso, en el que dicho cáncer o enfermedad neoplásica se selecciona del grupo que consiste en leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica, eritroleucemia, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia linfocítica crónica, policitemia vera, enfermedad de Hodgkin, enfermedad no Hodgkin; mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conducto biliar, cariocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer cervical, cáncer uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma microcítico de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma y cáncer endometrial.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente, para su uso, o uso, en el que el cáncer es linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de células del manto, leucemia linfocítica crónica, cáncer de próstata, cáncer de mama, neuroblastoma, carcinoma colorrectal, endometrial, de ovario, cáncer de pulmón, carcinoma hepatocelular, mieloma múltiple, cáncer de cabeza y cuello o cáncer testicular.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente, para su uso, o uso, en el que el cáncer sobreexpresa una proteína Bcl.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente, para su uso, o uso, en el que el cáncer es dependiente de una proteína Bcl para su crecimiento y supervivencia.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente, para su uso, o uso, en el que dicha proteína Bcl es Bcl-2 o Bcl-xL.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente, para su uso, o uso, en el que el cáncer presenta una translocación cromosómica t(14;18).

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente, para su uso, o uso, en el que dicho compuesto o compuestos se administran por vía parenteral.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente, para su uso, o En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente, para su uso, o uso, en el que dicho compuesto o compuestos se administran sistémicamente.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente, para su uso, o uso, en el que dicho paciente es un mamífero, preferentemente un primate, más preferentemente un ser humano.

Composiciones farmacéuticas

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos anteriormente, formulados junto con uno o más vehículos (aditivos) y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Como se describe con detalle más adelante, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse especialmente para administración en forma sólida o líquida, incluyendo las adaptadas para lo siguiente: (1) administración oral; por ejemplo, pociones (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, por ejemplo, los dirigidos para absorción bucal, sublingual y sistémica, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación en la lengua; (2) administración parenteral, por ejemplo, por inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural tal como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o formulación de liberación sostenida; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, pomada o un parche de liberación controlada o pulverización aplicada en la piel; (4) por vía intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como un supositorio vaginal, crema o espuma; (5) por vía sublingual; (6) por vía ocular; (7) por vía transdérmica; (8) por vía nasal; (9) por vía pulmonar; o (10) por vía intratecal.

La frase “cantidad terapéuticamente eficaz”, como se usa en el presente documento, significa la cantidad de un compuesto, material o composición que comprende un compuesto de la presente invención que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado en al menos una subpoblación de células en un animal con una relación de beneficios/riesgos razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.

La frase “farmacéuticamente aceptable” se emplea en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales y/o formas de dosificación que, dentro del alcance de un criterio médico razonable, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en proporción a una relación de beneficios/riesgos razonable.

La frase “vehículo farmacéuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, adyuvante de fabricación (por ejemplo lubricante, talco, estearato de magnesio, calcio o cinc, o ácido esteárico), o disolvente que encapsula un material, implicado en la transmisión o transporte del compuesto objeto desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo. Cada vehículo tiene que ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles tales como propilenglicol; (11) polioles tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua sin pirógenos;

(17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de pH tamponado; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos; y (22) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.

Como se ha indicado anteriormente, ciertas realizaciones de los presentes compuestos pueden contener un grupo funcional básico, tal como amino o alquilamino y, por lo tanto, ser capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos farmacéuticamente aceptables. La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” en este sentido, se refiere a las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ en el vehículo de administración o el proceso de fabricación de la forma de dosificación, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado de la invención en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal formada de esta manera durante una purificación posterior. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato y similares. (Véase, por ejemplo, Berge y col. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19).

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos objeto incluyen las sales no tóxicas convencionales o sales de amonio cuaternario de los compuestos, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como En otros casos, los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y, por lo tanto, ser capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” en estos casos se refiere a las sales de adición de bases inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de compuestos de la presente invención. De forma similar, estas sales pueden prepararse in situ en el vehículo de administración o el proceso de fabricación de la forma de dosificación, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoniaco, o con una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria farmacéuticamente aceptable. Sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares. Aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. (Véase, por ejemplo, Berge y col., (mencionado anteriormente).

También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, saporíferos y agentes de perfume, conservantes y antioxidantes.

Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfito sódico, sulfito sódico y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiamina tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico y similares.

Formulaciones de la presente invención incluyen las adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquier procedimiento bien conocido en la técnica de la farmacia. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material de vehículo para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped a tratar y del modo particular de administración. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material de vehículo para producir una sola fórmula de dosificación generalmente será la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. En general, con una variación de un uno por ciento, esta cantidad variará de aproximadamente un 0,1 por ciento a aproximadamente un noventa y nueve por ciento de principio activo, preferentemente de aproximadamente un 5 por ciento a aproximadamente un 70 por ciento, más preferentemente de aproximadamente un 10 por ciento a aproximadamente un 30 por ciento.

En ciertas realizaciones, una formulación de la presente invención comprende un excipiente seleccionado del grupo que consiste en ciclodextrinas, celulosas, liposomas, agentes formadores de micelas, por ejemplo ácido biliares, y vehículos poliméricos, por ejemplo poliésteres y polianhídridos; y un compuesto de la presente invención. En ciertas realizaciones, una formulación mencionada anteriormente hace que el compuesto de la presente invención sea biodisponible por vía oral.

Procedimientos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto.

Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, obleas, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (usando una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga

o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como colutorios y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como principio activo. Un compuesto de la presente invención también puede administrarse como un bolo, electuario o pasta.

En las formas de dosificación sólidas de la invención para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, pastillas, grageas, polvos, gránulos, trociscos y similares), el principio activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico o fosfato dicálcico, y/o cualquier de los siguientes: (1) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga;

(3)

humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; (5) agentes para retrasar la solución tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario y tensioactivos, tales como poloxámero y lauril sulfato sódico; (7) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato

de glicerol y tensioactivos no iónicos; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonítica; (9) lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico, estearato de cinc, estearato sódico, ácido esteárico y mezclas de los mismos; (10) agentes colorantes; y (11) agentes de liberación controlada tales como crospovidona o etil celulosa. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina de cubierta blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Un comprimido puede obtenerse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos de compresión pueden prepararse usando un agente aglutinante (por ejemplo gelatina o hidroxipropilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo almidón glicolato sódico o carboximetil celulosa sódica reticulada), tensioactivo o de dispersión. Los comprimidos de moldeo pueden obtenerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Los comprimidos, y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, opcionalmente pueden rayarse o prepararse con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. También pueden formularse para proporcionar la liberación lenta o controlada del principio activo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Pueden formularse para la liberación rápida, por ejemplo, liofilizarse. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso. Estas composiciones pueden contener también opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición tal que liberen el principio o principios activos únicamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El principio activo también puede estar en una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.

Formas de dosificación líquidas para administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del principio activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3butilenglicol, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos.

Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saporíferos, colorantes, de perfume y conservantes.

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitano y polioxietileno-sorbitol, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mezclando uno o más compuestos de la invención con uno

o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorios o un salicilato, y que son sólidos a la temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirán en el recto o cavidad vaginal y liberarán el compuesto activo.

Formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal también incluyen supositorios vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen vehículos que se consideran apropiados en la técnica.

Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda requerirse.

Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de la presente invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y pulverizaciones pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos cálcicos y polvo de poliamida, o mezclas de estas Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar una liberación controlada de un compuesto de la presente invención en el cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden obtenerse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de dicho flujo puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

También se contemplan dentro del alcance de la presente invención formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos, soluciones y similares.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes del uso, que pueden contener azúcares, alcoholes, antioxidantes, tampones, bacteriostatos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado o agentes de suspensión o espesantes.

Ejemplos de vehículos acuosos o no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento tales como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.

Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos sobre los compuestos objeto puede asegurarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro sódico y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede conseguirse mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma farmacéutica administrada por vía parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.

Las formas de depósito inyectables se obtienen formando matrices de microencapsulación de los compuestos objeto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación entre fármaco y polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones inyectables de depósito atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.

Cuando los compuestos de la presente invención se administran como agentes farmacéuticos a seres humanos y animales, pueden administrarse per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, de un 0,1 a un 99 % (más preferentemente de un 10 a un 30 %) de principio activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las preparaciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, tópica o rectal. Por supuesto, se proporcionan en formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en forma de comprimidos o cápsulas, por inyección, inhalación, loción oftálmica, pomada, supositorio, etc., administración por inyección, infusión o inhalación; tópica mediante una loción o pomada; y rectal mediante supositorios. Se prefieren las administraciones orales.

Las frases “administración parenteral” y “administrado por vía parenteral”, como se usan en el presente documento, se refieren a modos de administración distintos de la administración entérica y tópica, normalmente por inyección, e incluye, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.

Las frases “administración sistémica”, “administrado sistémicamente”, “administración periférica” y “administrado periféricamente”, como se usan en el presente documento, se refieren a la administración de un compuesto, fármaco u otro material de una forma distinta que directamente en el sistema nervioso central, de tal forma que entra en el Estos compuestos pueden administrarse a seres humanos y otros animales para terapia por cualquier vía de administración adecuada, incluyendo la vía oral, nasal, tal como, por ejemplo, una pulverización, vía rectal, vía intravaginal, parenteral, intracisternal y tópica, tal como por medio de polvos, pomadas o gotas, incluyendo la vía bucal y sublingual.

Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que pueden usarse en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia.

Los niveles de dosificación reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variarse para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particular, sin que sea tóxico para el paciente.

El nivel de dosificación seleccionado dependerá de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto particular de la presente invención empleado, o el éster, sal o amida del mismo, la vía de administración, el momento de administración, la velocidad de excreción o metabolismo del compuesto particular a emplear, la velocidad y grado de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, estado, salud general e historia médica previa del paciente a tratar, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

Un médico o veterinario con experiencia habitual en la técnica puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría iniciar dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica a niveles menores de los necesarios para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se consiga el efecto deseado.

En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que es la menor dosis eficaz para producir un efecto terapéutico. Dicha dosis eficaz generalmente dependerá de los factores descritos anteriormente. En general, las dosis orales intravenosas, intracerebroventriculares y subcutáneas de los compuestos de la presente invención para un paciente, cuando se usan para el efecto analgésico indicado, variarán de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al día.

Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo puede administrarse como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas por separado a intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas de dosificación unitarias. La dosificación preferida es una administración al día.

Aunque es posible que un compuesto de la presente invención se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una formulación (composición) farmacéutica.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse para administración en cualquier forma conveniente para uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros productos farmacéuticos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos objeto, como se ha descrito anteriormente, formulados juntos con uno o más vehículos (aditivos) y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Como se describe con detalle más adelante, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse especialmente para administración en una forma sólida o líquida, incluyendo las adaptadas para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, pociones (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación en la lengua; (2) administración parenteral, por ejemplo, por inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa tal como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, pomada o pulverización aplicada en la piel, pulmones o membranas mucosas;

o (4) por vía intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como un supositorio vaginal, crema o espuma; (5) por vía sublingual o bucal: (6) por vía ocular; (7) por vía transdérmica; o (8) por vía nasal.

El término “tratamiento” pretende incluir también la profilaxis, terapia y cura.

El paciente que recibe este tratamiento es cualquier animal que lo necesite, incluyendo primates, en particular seres humanos y otros mamíferos tales como caballos, vacas, cerdos y ovejas; y aves de corral y mascotas en general.

El compuesto de la invención puede administrarse tal cual o en mezclas con vehículos farmacéuticamente aceptables y también puede administrarse junto con agentes antimicrobianos tales como penicilinas, cefalosporinas, aminoglicósidos y glicopéptidos. De esta manera, la terapia conjunta incluye la administración secuencial, simultánea y separada del compuesto activo de tal forma que los efectos terapéuticos del primer compuesto La adición del compuesto activo de la invención al pienso de un animal preferentemente se realiza preparando una premezcla de alimento apropiada que contiene el compuesto activo en una cantidad eficaz e incorporando la premezcla en la ración completa.

Como alternativa, puede mezclarse con el alimento un concentrado intermedio o suplemento alimentario que contiene el principio activo. La forma en la que pueden prepararse y administrarse dichas premezclas de alimento y raciones completas se describe en libros de referencia (tales como “Applied Animal Nutrition”, W. H. Freedman y CO., San Francisco, U.S.A., 1969 o “Livestock Feeds and Feeding” O y B books, Corvallis, Ore., U.S.A., 1977).

Micelas

Recientemente, la industria farmacéutica introdujo la tecnología de microemulsión para mejorar la biodisponibilidad de algunos agentes farmacéuticos lipófilos (insolubles en agua). Los ejemplos incluyen Trimetrina (Dordunoo, S. K., y col., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991 y REV 5901 (Sheen, P. C., y col., J Pharm Sci 80 (7), 712-714, 1991). Entre otras cosas, la microemulsión proporciona una mejor biodisponibilidad dirigiendo preferentemente la absorción al sistema linfático en lugar de al sistema circulatorio, con lo que se evita el hígado y se previene la destrucción de los compuestos en la circulación hepatobiliar.

Aunque se contemplan todos los vehículos anfífilos adecuados, los vehículos preferidos en el presente documento generalmente son los que tienen el estatus generalmente reconocido como seguro (GRAS) (Generally-Recognizedas-Safe) y que pueden solubilizar el compuesto de la presente invención y microemulsionarlo en una etapa posterior cuando la solución entra en contacto con una fase acuosa compleja (tal como la que se encuentra en el tracto gastrointestinal humano). Normalmente, los ingredientes anfífilos que satisfacen estos requisitos tienen valores de HLB (equilibrio hidrófilo/lipófilo) de 2-20, y sus estructuras contienen radicales alifáticos de cadena lineal en el intervalo de C-6 a C-20. Son ejemplos glicéridos grasos polietileno-glicolizados y polietilenglicoles.

Particularmente se contemplan vehículos anfífilos disponibles en el mercado, incluyendo la serie Gelucire, Labrafil, Labrasol o Lauroglycol (todos fabricados y distribuidos por Gattefosse Corporation, Saint Priest, Francia), PEGmonooleato, PEG-dioleato, PEG-monolaurato y dilaurato, Lecitina, Polisorbato 80, etc. (producidos y distribuidos por varias compañías en los Estados Unidos y en todo el mundo).

Polímeros

Son polímeros hidrófilos adecuados para su uso en la presente invención los que son fácilmente solubles en agua, pueden unirse covalentemente a un lípido formador de vesículas y se toleran in vivo sin efectos tóxicos (es decir, son biocompatibles). Polímeros adecuados incluyen polietilenglicol (PEG), ácido poliláctico (también denominado polilactida), poliglicólico (también denominado poliglicolida), un polímero de ácido poliláctico-poliglicólico, y alcohol polivinílico. Son polímeros preferidos los que tienen un peso molecular de aproximadamente 100 o 120 daltons hasta aproximadamente 5.000 o 10.000 daltons, y más preferentemente de aproximadamente 300 daltons a aproximadamente 5.000 daltons. En una realización particularmente preferida, el polímero es polietilenglicol que tiene un peso molecular de aproximadamente 100 a aproximadamente 5.000 daltons, y más preferentemente que tiene un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 5.000 daltons. En una realización particularmente preferida, el polímero es polietilenglicol de 750 daltons (PEG(750)). Los polímeros también pueden definirse por el número de monómeros que contienen; una realización preferida de la presente invención usa polímeros de al menos aproximadamente tres monómeros, tales como polímeros PEG que consisten en tres monómeros (aproximadamente 150 daltons).

Otros polímeros hidrófilos que pueden ser adecuados para su uso en la presente invención incluyen polivinilpirrolidona, polimetoxazolina, polietiloxazolina, polihidroxipropil metacrilamida, polimetacrilamida, polidimetilacrilamida, y celulosas derivatizadas tales como hidroximetilcelulosa o hidroxietilcelulosa.

En ciertas realizaciones, una formulación de la presente invención comprende un polímero biocompatible seleccionado del grupo que consiste en poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos, polímeros de polivinilo, poliglicolidas, polisiloxanos, poliuretanos y copolímeros de los mismos, celulosas, polipropileno, polietilenos, poliestireno, polímeros de ácido láctico y ácido glicólico, polianhídridos, poli(orto)ésteres, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), poli(lactida-co-caprolactona), polisacáridos, proteínas, ácidos polihialurónicos, policianoacrilatos, y mezclas, combinaciones o copolímeros de los mismos.

Ciclodextrinas

Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos, que consisten en 6, 7 u 8 unidades de glucosa, designadas por la letra griega a, 1 o y, respectivamente. No se sabe que existan ciclodextrinas con menos de seis unidades de glucosa. Las unidades de glucosa están unidas por enlaces alfa-1,4-glucosídicos. Como consecuencia de la conformación de silla de las unidades de azúcar, todos los grupos hidroxilo secundarios (en C-2, C-3) están localizados en un lado del anillo, mientras que todos los grupos hidroxilo primarios en C-6 están situados en el otro lado. Como resultado, las caras externas son hidrófilas, haciendo que las ciclodextrinas sean solubles en agua. Por el contrario, las cavidades de las ciclodextrinas son hidrófobas, ya que están revestidas por el hidrógeno de los átomos C-3 y C-5, y por oxígenos de tipo éter. Estas matrices permiten la formación de complejos con diversos compuestos relativamente hidrófobos incluyendo, por ejemplo, compuestos esteroideos tales como 171-estradiol (véase, por ejemplo, van Uden y col. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38: 1-3-113 (1994)). La formación de complejos se realiza por interacciones de Van der Waals y por la formación de enlaces de hidrógeno. Como revisión general de la química de las ciclodextrinas, véase Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33: 803-822 (1994).

Las propiedades fisicoquímicas de los derivados de ciclodextrina dependen claramente del tipo y del grado de sustitución. Por ejemplo, su solubilidad en agua varía de insoluble (por ejemplo, triacetil-beta-ciclodextrina) a soluble en un 147 % (p/v) (G-2-beta-ciclodextrina). Además, son solubles en muchos disolventes orgánicos. Las propiedades de las ciclodextrinas permiten el control sobre la solubilidad de diversos componentes de la formulación aumentando o reduciendo su solubilidad.

Se han descrito numerosas ciclodextrinas y procedimientos para su preparación. Por ejemplo, Parmeter (I), y col. (Patente de Estados Unidos Nº 3.453.259) y Gramera, y col. (Patente de Estados Unidos Nº 3.459.731) describieron ciclodextrinas electroneurales. Otros derivados incluyen ciclodextrinas con propiedades catiónicas [Parmeter (II), Patente de Estados Unidos Nº 3.453.257], ciclodextrinas reticuladas insolubles (Solms, Patente de Estados Unidos Nº 3.420.788), y ciclodextrinas con propiedades aniónicas [Parmeter (III), Patente de Estados Unidos Nº 3.426.011]. Entre los derivados de ciclodextrina con propiedades aniónicas, se han añadido a la ciclodextrina parental ácidos carboxílicos, ácidos fosforosos, ácidos fosfinosos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, ácidos tiofosfónicos, ácidos tiosulfínicos y ácidos sulfónicos [véase, Parmeter (III), supra]. Además, Stella, y col. (Patente de Estados Unidos Nº 5.134.127) ha descrito derivados de sulfoalquiléter ciclodextrina.

Liposomas

Los liposomas consisten en al menos una membrana de bicapa lipídica que encierra un compartimento interno acuoso. Los liposomas pueden caracterizarse por el tipo de membrana y por tamaño. Las vesículas unilamelares pequeñas (VUP) tienen una sola membrana y normalmente varían entre 0,02 y 0,05 !m de diámetro; las vesículas unilamelares grandes (VUG) normalmente son mayores de 0,05 !m. Las vesículas oligolamelares grandes y las vesículas multilamelares tienen múltiples capas de membrana, normalmente concéntricas y normalmente son mayores de 0,1 !m. Los liposomas con varias membranas no concéntricas, es decir varias vesículas más pequeñas contenidas dentro de una vesícula de mayor tamaño, se denominan vesículas multivesiculares.

Un aspecto de la presente invención se refiere a formulaciones que comprenden liposomas que contienen un compuesto de la presente invención, en las que la membrana del liposoma está formulada para proporcionar un liposoma con una mayor capacidad de transporte. Como alternativa o además, el compuesto de la presente invención puede estar contenido dentro, o adsorbido sobre la bicapa del liposoma. Al compuesto de la presente invención se le puede agregar un tensioactivo lipídico y transportarse dentro del espacio interno del liposoma; en estos casos, la membrana del liposoma se formula para resistir a los efectos de rotura del agregado de agente activo-tensioactivo.

De acuerdo con una realización de la presente invención, la bicapa lipídica de un liposoma contiene lípidos derivatizados con polietilenglicol (PEG), de tal forma que las cadenas de PEG se extienden desde la superficie interna de la bicapa lipídica hacia el espacio interior encapsulado por el liposoma, y se extienden desde el exterior de la bicapa lipídica al medio circundante.

Los agentes activos contenidos dentro de liposomas de la presente invención están en forma solubilizada. Pueden atraparse agregados de tensioactivo y agente activo (tales como emulsiones o micelas que contienen el agente activo de interés) dentro del espacio interior de liposomas de acuerdo con la presente invención. Un tensioactivo actúa dispersando y solubilizando el agente activo, y puede seleccionarse entre cualquier tensioactivo alifático, cicloalifático o aromático adecuado, incluyendo, pero sin limitación lisofosfatidilcolinas (LPC) biocompatibles de diversas longitudes de cadena (por ejemplo, de aproximadamente C14 a aproximadamente C20). También pueden usarse lípidos derivatizados con polímeros tales como PEG-lípidos para la formación de micelas, ya que actuarán inhibiendo la fusión micela/membrana, y ya que la adición de un polímero a moléculas de tensioactivo reduce el valor de CMC del tensioactivo y ayuda a la formación de micelas. Se prefieren tensioactivos con CMC en el intervalo micromolar; pueden usarse tensioactivos con mayor CMC para preparar micelas atrapadas dentro de liposomas de la presente invención, sin embargo, los monómeros de tensioactivos y micelas podrían afectar a la estabilidad de la bicapa del liposoma y serían un factor a tener en cuenta para el diseño de un liposoma de una estabilidad deseada.

Los liposomas de acuerdo con la presente invención pueden prepararse por cualquiera de diversas técnicas conocidas en este campo. Véanse, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 4.235.871; Publicaciones de solicitudes PCT WO 96/14057; New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), páginas 33104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993.

Por ejemplo, pueden prepararse liposomas de la presente invención difundiendo un lípido derivatizado con un polímero hidrófilo en liposomas preformados, tal como mediante la exposición de liposomas preformados a micelas compuestas de polímeros con injertos de lípidos, a concentraciones de lípidos correspondientes al porcentaje en En un aspecto de la presente invención, los liposomas se preparan para tener tamaños sustancialmente

5 homogéneos en un intervalo de tamaños seleccionado. Un procedimiento de dimensionamiento eficaz implica la extrusión de una suspensión acuosa de los liposomas a través de una serie de membranas de policarbonato que tienen un tamaño de poros uniforme seleccionado; el tamaño de poros de la membrana corresponderá aproximadamente al mayor tamaño de liposomas producidos por extrusión a través de esa membrana. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 4.737.323 (12 de abril de 1988).

10 Modificadores de la liberación

Las características de liberación de una formulación de la presente invención dependen del material de encapsulación, la concentración de fármaco encapsulado y la presencia de modificadores de la liberación. Por ejemplo, la liberación puede manipularse para ser dependiente del pH, por ejemplo, usando un revestimiento sensible al pH que libera sólo a un pH bajo, como el presente en el estómago, o a un pH superior, como el presente 15 en el intestino. Puede usarse un revestimiento entérico para impedir la liberación hasta después del paso a través del estómago. Pueden usarse múltiples revestimientos o mezclas de cianamida encapsuladas en diferentes materiales para obtener una liberación inicial en el estómago, seguida de una liberación posterior en el intestino. La liberación también puede manipularse por inclusión de sales o agentes formadores de poros, que pueden aumentar la captación de agua o la liberación del fármaco por difusión desde la cápsula. También pueden usarse excipientes 20 que modifican la solubilidad del fármaco para controlar la velocidad de liberación. También pueden incorporarse agentes que aumentan la degradación de la matriz o la liberación desde la matriz. Pueden añadirse al fármaco, añadirse como una fase separada (es decir, en forma de partículas) o pueden codisolverse en la fase polimérica dependiendo del compuesto. En todos los casos, la cantidad debe estar comprendida entre un 0,1 y un treinta por ciento (p/p de polímero). Los tipos de potenciadores de la degradación incluyen sales inorgánicas tales como sulfato 25 amónico y cloruro amónico, ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido benzoico y ácido ascórbico, bases inorgánicas tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato cálcico, carbonato de cinc e hidróxido de cinc, y bases orgánicas tales como sulfato de protamina, espermina, colina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina y tensioactivos tales como Tween® y Pluronic®. Los agentes formadores de poros que añaden microestructura a las matrices (es decir, compuestos solubles en agua tales como sales inorgánicas y azúcares), se

30 añaden como partículas. El intervalo debe estar comprendido entre un uno y un treinta por ciento (p/p de polímero).

La captación también puede manipularse alterando el tiempo de residencia de las partículas en el intestino. Esto puede conseguirse, por ejemplo, revistiendo la partícula con, o seleccionando como material de encapsulación, un polímero adhesivo a la mucosa. Ejemplos incluyen la mayoría de los polímeros con grupos carboxilo libres, tales como quitosano, celulosas y especialmente poliacrilatos (como se usa en el presente documento, poliacrilatos se

35 refiere a polímeros que incluyen grupos acrilato y grupos acrilato modificados tales como cianoacrilatos y metacrilatos).

Ejemplificación

A continuación, la invención que se describirá generalmente, se entenderá más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen simplemente con fines de ilustración de ciertos aspectos y realizaciones de la

40 presente invención, y no pretenden limitar la invención.

Ejemplo 1

Síntesis de Bencil Hidroxiaminas

A una solución de 4-yodobenzaldehído (0,025 mmol) en MeOH/THF (40 ml, 3:1) se le añadió una solución acuosa

45 de NH2OH·HCl (10 ml). El pH se ajustó a 9 usando KOH 6 N. La reacción se agitó a t.a. durante 2 h y se añadió NaCNBH3 (1,5 g, 0,025 mmol) seguido de un cristal de metilo de color naranja. La solución se acidificó a un pH 2 y el color rojo rubí resultante se mantuvo durante la duración de la reacción mediante la adición de HCl 1 N. Después de 2 h, se añadió otra porción de NaCNBH3 (1,5 g, 0,025 mmol). La mezcla se agitó durante 14 h, momento en el que se evaporaron 2/3 de disolvente y el pH se elevó a 9-10 mediante la adición de una solución acuosa 6 N de KOH.

50 Esta mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y después con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío, proporcionando 1 (5,7 g, 91 %), un sólido de color blanquecino.

La hidroxiamina 2 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 usando 3yodobenzaldehído en lugar de 4-yodobenzaldehído, proporcionando un rendimiento del 90 % del producto deseado.

Ejemplo 3

La hidroxiamina 3 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 usando 2yodobenzaldehído en lugar de 4-yodobenzaldehído, proporcionando un rendimiento del 85 % del producto deseado.

Ejemplo 4 Síntesis de Ácidos Nitronas para su uso en [3+2] Cicloadiciones

(Keirs, D.; Overton, K. Heterocicles 1989, 28, 841-848) A una suspensión de N-(4-yodobencil)hidroxilamina (10 g, 42,5 mmol) en CH2Cl2 (200 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido glioxílico monohidrato (4,7 g, 51,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a ta. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 200 ml) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. Al sólido de color amarillento se le añadió Et2O (50 ml) y la suspensión se tituló y se filtró, proporcionando 4 en forma de un sólido de color crema. Las aguas madre se concentraron al vacío, el sólido se lavó con Et2O y después se filtró, proporcionando 4 (11,8 g, rendimiento del 93 %).

Ejemplo 5

Se sintetizó ácido nitrona 5 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 4 usando N-(3-yodobencil)hidroxilamina en lugar de N-(4-yodobencil)hidroxilamina, proporcionando un rendimiento del 90 % del producto deseado.

Ejemplo 6

El ácido nitrona 6 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 4 usando N-(2yodobencil)hidroxilamina en lugar de N-(4-yodobencil)hidroxilamina, proporcionando un rendimiento del 90 % del producto deseado.

Ejemplo 7 30 Síntesis de Ésteres Metílicos Carboxílicos Nitronas para su uso en [3+2] Cicloadiciones

A una solución de N-(4-yodobencil)hidroxilamina (16 g, 64 mmol) en benceno (320 ml) se le añadió el glioxilato de metilo (6,8 g, 80 mmol). La mezcla se calentó a 120 ºC durante 3 h usando un purgador Dean Stark. La solución se enfrió a t.a. y el disolvente se concentró al vacío, dando 7 (19,1 g, 93 %) en forma de un sólido de color amarillo.

Ejemplo 8

El nitrona metil éster 8 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7 usando N-(3yodo-bencil)hidroxilamina en lugar de N-(4-yodobencil)hidroxilamina, proporcionando un rendimiento del 85 % del producto deseado.

10 Ejemplo 9

La nitrona metil éster 9 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7 usando N(2-yodo-bencil)hidroxilamina en lugar de N-(4-yodobencil) hidroxilamina, proporcionando un rendimiento del 90 % del producto deseado.

15 Ejemplo 10

Síntesis de Dipolarófilos

Parte A

20 A una solución de TBSCl (215 g, 1,43 mol) en CH2Cl2 (1,2 l) a 0 ºC se le añadió imidazol (97 g, 1,43 mol). Se añadió gota a gota alcohol propargílico (83 ml, 1,43 mol) y la suspensión se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 60 min. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (500 ml). La mezcla se concentró al vacío y el residuo se extrajo con hexanos (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un aceite que se purificó por destilación (70 ºC /~10

25 mm de Hg) que proporcionó el producto deseado (179 g, 74 %).

Parte B

A una solución de terc-butildimetil(2-propiniloxi)silano (recientemente destilado, 27 g, 0,16 mol) en THF (300 ml) a 78 ºC se le añadió n-BuLi (119 ml de 1,6 M en hexano, 0,19 mol). Después de 15 min, se añadió acetaldehído (10

30 ml, 0,19 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se inactivó con una solución acuosa de NH4Cl al 5 % (m/v) (50 ml) y agua (100 ml). Una mitad del volumen de THF se evaporó al vacío y la mezcla se vertió en agua (150 ml). Esta mezcla se extrajo con hexanos (3 x 200 ml) y Et2O (100 ml). Los extractos combinados se secaron (Mg2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por destilación (115 ºC/1 mm de Hg (temp. del baño 155 ºC), proporcionando el producto (30 g, 88 %).

35 Se añadió Lipasa CA (Candida Antarctica inmovilizada sobre resina de acrilo macroporosa, Sigma L-4777 Lote 11K127) (1 g) a una mezcla del alcohol propargílico (10 g, 0,47 mol) y acetato de vinilo (129 ml, 0,14 mol) en ciclohexano (380 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h, después se filtró y la resina se aclaró con EtOAc (50 ml). El filtrado y los aclarados se combinaron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (hexano/EtOAc, 95:5 a 80:20), dando 5,3 g del alcohol y 6,5 g del acetato (93 % de ee).

Parte D

10 A una solución agitada del acetato de propargilo (60 g, 0,23 mmol) en EtOAc (700 ml) se le añadieron quinolina (30 ml) y cat. de Lindlar (6 g) y se puso en una atmósfera de H2. Después de 9 h, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (95:5 de hexano/EtOAc), proporcionando del producto deseado (57,5 g, 97 %).

Parte E

A una solución agitada del acetato alílico (50 g, 0,19 mol) en CH2Cl2 (400 ml) a - 78 ºC se le añadió DIBAL-H (426 ml de una solución 1 M en heptano, 0,43 mol). Después de 15 min, la reacción se diluyó con Et2O (400 ml) y se inactivó con salmuera (150 ml). La mezcla de reacción se calentó a t.a. y se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna

20 (hexano/EtOAc, 80:20), proporcionando (41 g) del producto deseado.

Ejemplo 11

A una solución agitada del alcohol alílico (40 g, 0,19 mol) en piridina (400 ml) y CH2Cl2 (100 ml) a 0 ºC se le añadió

25 Fmoc-Cl (62 g). La reacción se calentó a ta, se agitó durante 30 min más y se interrumpió con agua (500 ml). Las fases se separaron, la fase de agua se extrajo con Et2O (2 x 200 ml) y los extractos combinados se lavaron con CuSO4 (ac.) agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, dando alcohol protegido con Fmoc. El material en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación.

El producto en bruto (35 g) se puso en una botella de plástico y se añadió THF (100 ml) seguido de una solución de

30 HF-piridina (HF-Py (7,7 ml)/piridina (15,4 ml)/THF (76,9 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a t.a. durante 4 h, se trató con TMSOMe durante 60 min y se vertió en agua (500 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se recogieron, se lavaron con NaHCO3 acuoso y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, dando el alcohol alílico en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna, proporcionando 14,4 g del producto deseado.

35 Parte A

5 Una solución de éster metílico del ácido bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonoacético (28 g, 0,1 mmol) y 18-corona-6 (132 g, 0,50 mmol) en THF (2 l) se enfrió a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno. A la solución enfriada se le añadió una solución 0,6 M de bis(trimetilsilil)amida potásica en tolueno (20 g, 0,1 mmol). Después, se añadió (S)-2(tetrahidropiraniloxi)propanal (síntesis descrita en J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1, 1994, 2791) (16 g, 0,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a -78 ºC. Después, se añadió cloruro de amonio saturado y el producto se

10 extrajo con Et2O (3 x 500 ml). Los extractos de éter se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, produciendo 13,5 g del producto.

Parte B

15 Se redujo éster metílico del ácido 4(S)-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pent-2-enoico (10 g, 46,7 mmol) con DIBAL-H de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1 1994, 2791, produciendo 4(S)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-pent-2-en-1-ol con un rendimiento del 88 %.

Parte C

20 A una solución de 4(S')-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pent-2-en-1-ol (4,0 g, 22 mmol) en THF (20 ml) se le añadió (lentamente) imidazol (3,66 g, 53,5 mmol) seguido de TBSCl (1,2 equiv., 3,89 g, 25,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite se purificó por cromatografía en columna (2:1 de Hexano/EtOAc),

25 dando el TBDMS éter deseado (5,9 g, 92 %) de un aceite incoloro.

Parte D

El grupo protector THP se retiró del t-butil-dimetil-[4(S)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-pent-2-eniloxi]-silano (10 g, 33 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en Tetrahedron Letters 1984, 25, 663, proporcionando el producto con un 30 rendimiento del 83 %.

Ejemplo 13

Parte A A una solución de 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pent-3-en-2(S)-ol (3,95 g, 18,3 mmol) en piridina (20 ml) se le añadió FmocCl (6,14 g, 23,7 mmol, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta. La mezcla de reacción se inactivó lentamente con agua (20 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 50 ml), KH2PO4 al 5 % (3 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La concentración y la cromatografía en columna proporcionaron 6,98 g (87 %) de un aceite de color amarillo pálido.

Parte B

A una solución de 9H-fluoren-9-il metil éster del 4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-metil-butil-2(S)-enil éster del ácido

10 carbónico (700 mg, 1,60 mol) en Et2O (5 ml) en un tubo de plástico Wharton® se le añadió lentamente en 6 porciones HF/piridina (HF al 70 % en piridina, 6 ml). La reacción se controló por TLC. Cuando la reacción se completó la mezcla se enfrió a 0 ºC con un baño de hielo y después se inactivó con TMSOMe (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos

15 combinados se lavaron con agua (3 x 30 m), KH2PO4 al 5 % (3 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml), se secaron (Na2SO4) y se filtraron. La concentración y la cromatografía en columna dieron 471 mg (91 %) de un aceite transparente incoloro.

Ejemplo 14

Procedimientos Generales para [3+2] Cicloadiciones

20 Procedimiento 1

A una solución de ácido nitronacarboxílico 4 (1,4 g, 3,1 mmol) en CH2Cl2 se le añadió alcohol alílico 11 (1,0 g, 3,1

mmol), HATU (2,0 g, 6 mmol) y DMAP (0,56 g, 4,6 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo y se agitó

durante 1,0 h. Se añadió gota a gota diisopropiletil amina (0,44 g, 0,6 ml, 4,6 mmol) durante 15 min y la reacción se 25 agitó a 0 ºC durante 1 h. La solución se diluyó con CH2Cl2-NaHCO3 al 5 % (300 ml, 1:1) y la fase acuosa se extrajo

con CH2Cl2 (2 x 125 ml). Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se lavaron con agua (200 ml), se

secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un residuo. El residuo se suspendió en

THF (10 ml), se añadió diisopropiletilamina (0,12 g, 0,167 ml, 1 mmol), la solución se calentó a reflujo durante 1 h, se

enfrió a t.a. y se concentró al vacío. El residuo se recogió en THF (8 ml), se añadieron 1,33 g de Amberlyst-15 y la 30 mezcla se calentó a 70 ºC durante 2 h. De nuevo la solución se enfrió, se filtró y se concentró al vacío. El material en

bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, produciendo el producto deseado con un rendimiento del 59 %.

Procedimiento 2

A una solución de nitrona metil éster 9 (8,1 g, 38 mmol) y alcohol secundario 10 (12 g, 38 mmol) en tolueno (40 ml)

35 se le añadió Ti(OCH(CH3)2)4 (16 g, 17 ml, 56 mmol). La suspensión se calentó en un horno microondas a 140 ºC durante 30 min y se dejó enfriar a ta. La solución se diluyó con EtOAc (150 ml) y 3-(dimetilamino)-1,2-propanodiol (7 g, 7 ml, 58 mmol) y se agitó a t.a. durante 8 h. A la solución se le añadió agua (100 ml) y la fase orgánica se separó y la acuosa se lavó con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por

40 cromatografía ultrarrápida (Et2O/CH2Cl2, 1:29), proporcionando la lactona (13,5 g, 71 %).

A una solución de isoxazolidina (13,5 g, 26 mmol) en THF (120 ml) se le añadió HCl 6 N (67 ml). La solución se agitó a t.a. durante 1,5 h, se diluyó en agua (25 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml), los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con NaHCO3 saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice a gel (malla 230-400) (Et2O-CH2Cl2, un gradiente de 1:4 a 1:2), dando el producto deseado (9,5 g, rendimiento total del 64 % en 2 etapas).

Al reescribir estos dos procedimientos se obtuvo ayuda de Porter, Georges y Hopkins

Ejemplo 15

Síntesis de Núcleos de Isoxazolidina

10 Se sintetizó la isoxazolidina 14 de acuerdo con el procedimiento general 2 usando nitrona metil éster 9 en lugar de nitrona metil éster 7 y alcohol alílico 12 en lugar de alcohol alílico 10. Rendimiento: 40-60 %.

Ejemplo 16

La isoxazolidina 15 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general 2 usando nitrona metil éster 8 en lugar de 15 nitrona metil éster 7 y alcohol alílico 12 en lugar de alcohol alílico 10. Rendimiento: 40-60 %.

Ejemplo 17

La isoxazolidina 16 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general 2 usando nitrona metil éster 7 y alcohol alílico 12 en lugar de alcohol alílico 10. Rendimiento: 40-60 %.

20 Ejemplo 18

La isoxazolidina 17 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general 2 usando nitrona metil éster 9 en lugar de nitrona metil éster 7 y alcohol alílico 10. Rendimiento: 40-60 %.

La isoxazolidina 18 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general 2 usando nitrona metil éster 8 en lugar de nitrona metil éster 7 y alcohol alílico 10. Rendimiento: 40-60 %.

Ejemplo 20

La isoxazolidina 19 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general 2 usando nitrona metil éster 7 y alcohol alílico 10. Rendimiento: 40-60 %.

Ejemplo 21

La isoxazolidina 20 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general 1 usando ácido nitrona 6 en lugar de ácido nitrona 4 y alcohol alílico 11. Rendimiento: 50-60 %.

Ejemplo 22

15 La isoxazolidina 21 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general 1 usando ácido nitrona 5 en lugar de ácido nitrona 4 y alcohol alílico 11. Rendimiento: 50-60 %.

La isoxazolidina 22 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general 1 usando ácido nitrona 4 y alcohol alílico

12. Rendimiento: 50-60 %. Ejemplo 24

La isoxazolidina 23 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general 1 usando ácido nitrona 6 en lugar de ácido nitrona 4 y alcohol alílico 13 en lugar de alcohol alílico 11. Rendimiento: 50-60 %.

Ejemplo 25

La isoxazolidina 24 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general 1 usando ácido nitrona 5 en lugar de ácido nitrona 4 y alcohol alílico 13 en lugar de alcohol alílico 11. Rendimiento: 50-60 %.

Ejemplo 26

15 La isoxazolidina 25 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general 1 usando ácido nitrona 4 y alcohol alílico 13 en lugar de alcohol alílico 11. Rendimiento: 50-60 %. Ejemplo 27 Síntesis del Enlazador Alil Silano

El alil silano 26 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en Tallarico y col., J. Chem. Comb. 2001, 3, 312-318.

Se añadieron 32.000 linternas (2,22 mol de anillos de Ph, linternas de la serie L de SynPhase-PS; Mimotopos, Clayton Victoria Australia) a un matraz del reactor de 22 l que contenía un cabezal desmontable de 5 bocas y un tapón en la parte inferior de rosca de Teflon®. El cabezal se conectó a un agitador en la parte superior accionado por aire que tenía una paleta de 16 cm de ancho de Teflon®, una entrada de argón, un embudo de adición (250 ml), una sonda de temperatura y una salida para un purgador de HBr (el matraz de 1 l se llenó con 500 ml de agua). El reactor se lavó abundantemente con argón durante 15 min seguido de la adición de DCM anhidro (14,8 l). Después de 10 min, se añadió acetato de talio (76 g, 0,20 mol, 0,090 equiv.). El recipiente de reacción se cubrió con una lámina de aluminio y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 150 min. Se puso bromo (177 g, 1,11 mol, 0,50 equiv.) en DCM (100 ml) en el embudo de adición y se añadió gota a gota durante el transcurso de 15 min al reactor, que calentó la temperatura de reacción de 19,3 a 27,0 ºC. Tras la adición de bromo, la reacción se agitó durante 60 min más. Después, la reacción se interrumpió con MeOH (1,5 l) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se drenó de residuos y las linternas se lavaron de acuerdo con el siguiente protocolo: (12 l cada vez durante 10-20 min) DCM, 3:1 de THF:IPA, 3:1 de THF:agua, agua, y THF (2 x). Las linternas se separaron del disolvente a presión reducida. El análisis elemental del bromo de cinco linternas indicó un nivel de carga promedio de bromo de 34,2 ± 0,7 umol/linterna, en el que 35,0 era la diana (incorporación de Br al 98 %).

Un matraz de reactor de 22 l que contenía un tapón en la parte inferior a rosca de Teflon® con un cabeza desmontable de 5 bocas se conectó a una entrada de disolvente o argón, un agitador situado en la parte superior accionado con el aire (a prueba de chispas) que tenía una paleta de 16 cm de ancho de Teflon®, una sonda de temperatura y dos condensadores. El matraz del reactor se puso en un soporte de un manto de calentamiento de 3 patas y se fijó a la pared de una campana con ducto. Al matraz se le añadió THF anhidro (500 ml, 40 ppm de H2O mediante el ensayo de KF) y el disolvente se agitó vigorosamente para aclarar las paredes del matraz con el fin de retirar el agua. El disolvente se drenó de residuos a través del tapón inferior en un flujo de argón. El matraz se lavó abundantemente con argón durante 10 min y después se cargó con diisopropil(4-metoxifenil)alilsilano (353 g, 1,34 mol, 1,2 equiv., Maybridge # MO01086ZZ). Se añadió THF anhidro (11 l). Se burbujeó vigorosamente argón a través de la solución durante 20 min usando una manguera de 1/8" de ancho de Teflon®. Después, se añadió 9-BBN (167 g, 1,34 mol., 1,2 equiv.) y la solución se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 2 h. Una comprobación durante el procedimiento (RMN, CDCl3) reveló el consumo completo del alilsilano. Las linternas bromadas (32.000, 1,11 mol Br, 1,0 equiv.), Pd(PPh3)4 (65 g, 0,056 mol, 0,05 equiv., Strem Chemical # 40-2150) y NaOH 2 N (1,34 l, 2,69 mol, 2,4 equiv.) se añadieron en una corriente de argón. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura interna de 65 ºC en un flujo positivo de argón con agitación durante 40 h. La reacción se enfrió, se drenó y se lavó con los siguientes disolventes en este orden (10 l, 10-20 min cada vez): THF, 3:1 de THF:IPA, 3:1 de THF:NaCN 1 N (acuoso) (1 h o hasta que todo el color negro de las linternas haya desaparecido), agua (2 x), 3:1 de THF:agua, THF (2 x) y DCM. Las linternas se separaron del disolvente a presión reducida. El análisis elemental del silicio de cinco linternas indicó un nivel de carga promedio de silicio de 22,2 ± 2,2 umol/linterna. Los análisis de bromo indicaron 5,5 umol/linterna de bromo residual.

1808 linternas se pusieron en un matraz de 2 l secado a la llama. Se añadió una barra de agitación y el matraz se purgó con nitrógeno y se tapón con un tapón de goma. Al matraz se le añadió CH2Cl2 (1,2 l) y las linternas se dejaron en reposo en esta solución durante 10 min cuando el disolvente se retiró. Se añadió una solución al 3 % del ácido tríflico en CH2Cl2 anhidro (1,2 l, 393 mmol, 3 %, v/v) y las linternas se agitaron suavemente durante 20 min. 10 Después, la solución de ácido tríflico se eliminó a través de una cánula. Se añadieron CH2Cl2 (1,2 l) y 2,6-lutidina (62 ml, 532 mmol). Las linternas se agitaron en esta solución durante 10 min. Después, se añadió isoxazolidina 15 seca (10 g, 38 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 18 h, momento en el que la solución se decantó y las linternas se lavaron de acuerdo con el siguiente protocolo: (2 x 10 min) CH2Cl2 (1,5 l), THF (1,5 l), THF:IPA (3:1, 1,5 l), THF:agua (3:1, 1,5 l), THF:IPA (3:1, 1,5 l) y THF (1,5 l). Después, Las linternas se secaron a presión reducida 15 durante una noche. Determinación del nivel de carga: cada una de 5 linternas se puso en recipientes de 5 ml de polipropileno. A cada recipiente se le añadieron THF (300 !l) y HF-piridina (50 !l). Las linternas se dejaron en reposo en esta solución durante 6 h, momento en el que se añadió TMSOMe (500 !l) y las linternas se dejaron en reposo en esta solución durante 15 min más. Después, la solución de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de vidrio tarado y se concentró al vacío, proporcionando la isoxazolidina 15. El material aislado se pesó y se calculó

20 que el nivel de carga promedio era de 14 !mol/linterna.

Parte B

Se pusieron 376 linternas cargadas con el núcleo de isoxazolidina en un matraz de 500 ml. El matraz se lavó abundantemente con nitrógeno y se tapó. Al matraz se le añadieron Pd(PPh3)2Cl2 (7,92 g, 11,3 mmol) y CuI (3,22 g, 25 16,9 mmol). El recipiente de reacción se lavó abundantemente de nuevo con nitrógeno, se tapó y se añadió DMF anhidra (300 ml). Se añadió diisopropiletilamina (30,0 ml, 172 mmol) seguido de 1-etinil-ciclohexilamina (110 mmol) mediante una jeringa. Después, el recipiente de reacción se agitó suavemente durante 2 h. Después, la solución se decantó y las linternas se lavaron de acuerdo con el siguiente protocolo: (2 x 10 min) DMF (300 ml), THF (300 ml), THF:IPA (3:1, 300 ml), THF:agua (3:1, 300 ml), THF:IPA (3:1, 300 ml), THF (300 ml), CH2Cl2 (300 ml).

Parte C

Se pusieron 374 linternas en un matraz de fondo redondo de 500 ml seguido de 2-hidroxipiridina (300 ml de una

solución 0,35 M en THF, 105 mmol), se lavó abundantemente con N2 y se tapó con un tapón de goma. Se añadió

N1-metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina (279 mmol) y la reacción se calentó a 50 ºC durante 16 h. El disolvente se 10 retiró y las linternas se lavaron de acuerdo con el siguiente protocolo: (2 x 10 min) THF (300 ml), THF:IPA (3:1, 300

ml), THF:agua (3:1, 300 ml), THF:IPA (3:1, 300 ml), THF (300 ml), CH2Cl2 (300 ml). Determinación de conversión de

la reacción: 1 linterna se puso en un recipiente de 5 ml de polipropileno y se trató con THF (160 !l), piridina (200 !l)

y HF-piridina (40 !l). La linterna se dejó en reposo en esta solución durante 1 h, momento en el que se añadió

TMSOMe (500 !l) y la linterna se dejó en reposo en esta solución durante 15 min más. Después, la solución de 15 reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de vidrio y se concentró a presión reducida, proporcionando el

producto. La isoxazolidina 28 se caracterizó por el análisis de CL-EM. A continuación, se presentan los procedimientos y condiciones generales usados para el análisis analítico usado en este y otros ejemplos.

Condiciones para el Análisis por CL-EM

Espectrómetro de Masas: Waters ZQ

HPLC: Waters 2795 Alliance HT

Haz de diodos: Waters 2696 20

Condiciones del espectrómetro de masas:

Modo de ionización del espectrómetro de masas: electro-pulverización con intercambio positivo y negativo.

Intervalo de Masa 150-1000 Daltons

Capilaridad (KV) 3,2

Cono (V) 35

Extractor (V) 3

Lente RF 0

Temperatura Fuente 120 ºC

Temp. de Desolvatación 350 ºC

Gas del Cono 25 L/H

Gas de Desolvatación 550 L/H

Condiciones de HPLC Fases móviles: A: Agua al 95 % Acetonitrilo al 5 % Ácido Fórmico al 0,1 %

B: Agua al 5 % Acetonitrilo al 95 % Ácido Fórmico al 0,1 % Caudal: 1,00 ml/minuto Columna: Waters Symmetry 4,6 mm por 50 mm 5 micrómetros C 18 Temperatura de la columna: 50 ºC

Gradiente: A B Tiempo Flujo 85 15 0,0 1,0 85 15 1,0 1,0

0 100 5,0 1,0 0 100 6,0 1,0 85 15 6,1 1,5 85 15 7,0 1,5 85 15 8,0 1,0

Volumen de inyección: 5 !l Condiciones del haz de diodos: Haz de longitud de onda: 220 nm-400 nm Resolución: 1,2 nm

Las concentraciones de muestras se realizan normalmente a 0,2 mg/ml a menos que se indique otra cosa. Condiciones para el Análisis por EM-TOF Espectrómetro de Masas: Micromass LCT HPLC: Waters 2795 Alliance HT Haz de diodos: Waters 2696

Condiciones del espectrómetro de masas:

Modo ionización del espectrómetro de masas: electro-pulverización positiva Intervalo de masas 150-1000 Daltons Capilaridad (KV) 3,2 Cono (V) 35 Extractor (V) 3 Lente RF 0 Temperatura Fuente 120 ºC Temp. de Desolvatación 350 ºC Gas del Cono 25 L/H Gas de Desolvatación 450 L/H

Condiciones de HPLC: Fases móviles: A: Agua con Ácido Fórmico al 0,1 %

B: Metanol al 65 %/2-Propanol al 35 % con Ácido Fórmico al 0,1 % Caudal: 1,00 ml/minuto Columna: Varian Polaris 2,1 mm por 50 mm 5 micrómetros C18 Temperatura de la columna: 50 ºC

Gradiente: A B Tiempo Flujo 90 10 0,0 1,0 90 10 0,5 1,0 10 90 3,2 1,0 10 90 3,4 1,0

0 100 3,5 1,0 0 100 4,0 1,0

El sistema inyector se realiza en el modo de regeneración de dos columnas para que el equilibrio de las columnas ocurra durante el tiempo de la siguiente muestra analizada. Volumen de inyección: 5 !l Condiciones del haz de diodos: Haz de longitud de onda: 200 nm-400 nm Resolución: 1,2 nm

Las concentraciones de las muestras se realizan normalmente a 2,0 mg/ml a menos que se indique otra cosa.

Ejemplo 30

El compuesto 29 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 18 en lugar de isoxazolidina 15, 1-(4-fluoro-fenil)-prop-2-in-1-ol en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y N1metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina. EM (IEN(+)) m/e 576,4 (M+H)+.

El compuesto 30 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 18 en lugar de isoxazolidina 15, 1-(4-fluoro-fenil)-prop-2-in-1-ol en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y (+)-isopinocamfeilamina en lugar de N1-metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina. EM (IEN(+)) m/e 538,3 (M+H)+.

Ejemplo 32

El compuesto 31 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 15, (1,1-dimetil-prop-2-inil)-benceno en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y N1-metil-N1-fenil-propano-1,310 di-amina. EM (IEN(+)) m/e 570,4 (M+H)+.

Ejemplo 33

El compuesto 32 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 15, 2-etinil-piridina en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y (+)-isopinocamfeilamina en lugar de N1-metil15 N1-fenil-propano-1,3-diamina. EM (IEN(+)) m/e 518,4 (M+H)+.

El compuesto 33 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 18 en lugar de isoxazolidina 15, 1-(2-cloro-fenil)-prop-2-in-1-ol en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y N1metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina.

Ejemplo 35

El compuesto 34 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 15, 17 a-etinilestradiol en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y N1-metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina. EM 10 (IEN (+)) m/e 722,4 (M+H)+.

Ejemplo 36

El compuesto 35 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 15, 2-fenil-but-3-in-2-ol en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y (+)-isopinocamfeilamina en lugar de N115 metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina.

El compuesto 36 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 18 en lugar de isoxazolidina 15, 1-furan-3-il-prop-2-in-1-ol en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y N1metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina.

Ejemplo 38

El compuesto 37 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 18 en lugar de isoxazolidina 15, 2-fenil-but-3-in-2-ol en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y ciclohexil10 metilamina en lugar de N1-metil-N1-fenilpropano-1,3-diamina. EM (IEN(+)) m/e 521,6 (M+H)+.

Ejemplo 39

El compuesto 38 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 16 en lugar de isoxazolidina 15, bencil-metil-prop-2-inil-amina en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y 215 ciclohex-1-enil-etilamina en lugar de N1-metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina.

El compuesto 39 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 18 en lugar de isoxazolidina 15, 1-fenil-but-3-in-2-ol en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y N1-metil-N1fenil-propano-1,3-diamina.

Ejemplo 41

El compuesto 40 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 18 en lugar de isoxazolidina 15, 1-etinil-ciclopentanol en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y ciclohexil10 metilamina en lugar de N1-metil-N1-fenilpropano-1,3-diamina.

Ejemplo 42

El compuesto 41 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 15, oct-1-in-3-ol en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y 3-metilbutilamina en lugar de N1-metil-N1-fenil15 propano-1,3-diamina.

El compuesto 42 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 18 en lugar de isoxazolidina 15, 1-(4-imidazol-1-il-fenil)-prop-2-in-1-ol en lugar de 1-etinilciclohexilamina y N1-metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina. EM (IEN(+)) m/e 624,4 (M+H)+.

Ejemplo 44

El compuesto 43 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 15, 2-fenil-but-3-in-2-ol en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y (+)-isopinocamfeilamina en lugar de N110 metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina. EM (IEN(+)) m/e 561,3 (M+H)+.

Ejemplo 45

El compuesto 44 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 18 en lugar de isoxazolidina 15, 5-cloro-pent-1-ino en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y N1-metil-N115 fenil-propan-1,3-diamina.

El compuesto 45 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 18 en lugar de isoxazolidina 15, 2-fenil-but-3-in-2-ol en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y geranilamina en lugar de N1-metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina. EM (IEN(+)) m/e 561,7 (M+H)+.

Ejemplo 47

El compuesto 46 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 15, oct-1-in-3-ol en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y N1-metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina.

10 Ejemplo 48

El compuesto 47 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 15, 1-etinil-ciclohexilamina y valina metil éster en lugar de N1-metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina.

El compuesto 48 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 18 en lugar de isoxazolidina 15, 1-fenil-prop-2-in-1-ol en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y N1-metil-N1fenil-propano-1,3-diamina. EM (IEN(+)) m/e 558,2 (M+H)+.

Ejemplo 50

El compuesto 49 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 18 en lugar de isoxazolidina 15, 2-fenil-but-3-in-2-ol en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y N1-metil-N110 fenil-propano-1,3-diamina. EM (IEN(+)) m/e 572,3 (M+H)+.

Ejemplo 51

El compuesto 50 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 isoxazolidina 15, metil-prop-2-inil-amina en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y (+)-isopinocamfeilamina en lugar de N1-metil-N1-fenil15 propano-1,3-diamina. EM (IEN(+)) m/e 484,2 (M+H)+.

El compuesto 51 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 18 en lugar de isoxazolidina 15, bencil-metil-prop-2-inil-amina en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y N1metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina. EM (IEN(+)) m/e 585,3 (M+H)+.

Ejemplo 53

El compuesto 52 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29 usando isoxazolidina 15, 1-fenil-prop-2-in-1-ol en lugar de 1-etinil-ciclohexilamina y (+)-isopinocamfeilamina en lugar de N110 metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina. EM (IEN(+)) m/e 547,3 (M+H)+.

Ejemplo 54

15 A una solución de isoxazolidina 18 (0,1 g, 0,26 mmol) se le añadieron N-Boc-propargil amina (0,08 g, 0,51 mmol) en DMF (3 ml), Pd(PPh3)2Cl2) (54 mg, 0,3 mmol) y CuI (20 mg, 0,1 mmol), diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,77 mmol). Esta mezcla de reacción se mantuvo a t.a. durante 12 h. Después, se repartió entre EtOAc-NH4Cl acuoso sat. (60

Parte B

A una solución de la propargilamina Boc-protegida 54 en EtOAc (6 ml) se le añadió HCl (0,12 ml, de una solución 4 M en 1,4-dioxano, 0,24 umol) a 0 ºC. La solución se agitó a t.a. durante 30 min cuando se formó un precipitado y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2 h (el análisis por TLC indicó la existencia de MP). Se añadió más cantidad 10 de HCl (120 ml); la reacción se mantuvo a t.a. durante 24 h. El análisis por TLC mostró que la reacción no se había completado; después se concentró a sequedad; el residuo se disolvió en CH2Cl2 (6 ml), se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota TFA (1 ml). La solución se agitó a t.a. durante 10 min y se concentró al vacío. El residuo resultante se combinó con Fmoc-succinamida (0,13 g, 0,39 mmol), 1:1 de CH2Cl2-agua (3 ml) y NaHCO3 (220 mg, 2,60 mmol). Esta mezcla se agitó vigorosamente a t.a. durante 14 h. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con

15 CH2Cl2, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente 1:1 a 5:1 de EtOAc-hexano), proporcionando el producto deseado (89 mg, 60 %).

Ejemplo 55

Se pusieron 1808 linternas en un matraz de 2 l secado a la llama. Se añadió una barra de agitación y el matraz se purgó con nitrógeno y se tapó con un tapón de goma. Al matraz se le añadió CH2Cl2 anhidro (1,2 l) y las linternas se dejaron en reposo en esta solución durante 10 min y después el disolvente se retiró. Se añadió una solución al 3 % 25 de ácido tríflico en CH2Cl2 anhidro (1,2 l, 393 mmol, 3 % v/v) y las linternas se agitaron suavemente durante 20 min Después, la solución de ácido tríflico se retiró a través de una cánula. Se añadieron CH2Cl2 anhidro (1,2 l) y 2,6lutidina (62 ml, 532 mmol). Las linternas se agitaron en esta solución durante 10 min y después se añadió isoxazolidina 53 (10 g, 38 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 18 h, momento en el que la solución de reacción se decantó y las linternas se lavaron de acuerdo con el siguiente protocolo: (2 x 10 min) CH2Cl2 (1,5 l), THF 30 (1,5 l), THF:IPA (3:1, 1,5 l), THF:agua (3:1, 1,5 l), THF:IPA (3:1, 1,5 l), y THF (1,5 l). Las linternas se secaron al vacío durante una noche. Determinación del nivel de carga: cada una de 5 linternas se puso en recipientes de 5 ml de

polipropileno. A cada recipiente se le añadieron THF (300 !l) y HF-piridina (50 !l). Las linternas se dejaron en reposo en esta solución durante 6 h. En este momento TMSOMe (500 !l) y las linternas se dejaron en reposo en esta solución durante 15 min más. Después, la solución de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de vidrio tarado y se concentró a presión reducida, proporcionando isoxazolidina 53. Este material se pesó y se calculó que el nivel de carga promedio era de 10 !mol/linterna.

Parte B

[0359]

Se suspendieron 9 linternas (0,09 mmol, 1 equiv.) en una solución al 20 % de piperidina en DMF (9 ml). La mezcla

10 de reacción se agitó durante 1 h, momento en el que la solución de reacción se drenó y se añadió piperidina al 20 % en DMF (9 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Después, Las linternas se eliminaron y se lavaron de acuerdo con el siguiente protocolo: (2 x 10 min) CH2Cl2 (9 ml), THF (9 ml), THF:IPA (3:1, 9 ml), THF:agua (3:1, 9 ml), THF:IPA (3:1, 9 ml), y THF (9 ml). Determinación de conversión de la reacción: 1 linterna se puso en un recipiente de 5 ml de polipropileno y se trató con THF (300 !l) y HF-piridina (50 !l). La linterna se dejó en reposo en esta

15 solución durante 6 h. En este momento TMSOMe (500 !l) y la linterna se dejó en reposo en esta solución durante 15 min más. Después, la solución de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de vidrio y se concentró a presión reducida, proporcionando la amina libre.

Parte C

20 Se puso 1 linterna (0,01 mmol, 1 equiv.) en una solución de DMF/THF (1:1, 0,8 ml). Después, se añadió ácido benzoico (0,02 g, 0,20 mmol, 20 equiv.) seguido de HATU (0,02 g, 0,1 mmol, 10 equiv.) y piridina (0,014 g, 0,10 mmol, 10 equiv.). Después, la mezcla de reacción se agitó durante 17 h en una atmósfera de nitrógeno, momento en el que la linterna se retiró y se lavó de acuerdo con el siguiente procedimiento: (2 x 10 min) CH2Cl2 (1 ml), THF (1 ml), THF:IPA (3:1, 1 ml), THF:agua (3:1, 1 ml), THF:IPA (3:1, 1 ml), y THF (1 ml). Determinación de conversión de la

25 reacción: 1 linterna se puso en un recipiente de 5 ml de polipropileno y se trató con THF (300 !l) y HF-piridina (50 !l). La linterna se dejó en reposo en esta solución durante 6 h. En este momento TMSOMe (500 !l) y la linterna se dejó en reposo en esta solución durante 15 min más. Después, la solución de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de vidrio y se concentró a presión reducida, proporcionando el producto deseado.

Parte D

Se pusieron 52 linternas (0,52 mmol, 1 equiv.) en un matraz cerrado herméticamente y se lavaron abundantemente

con nitrógeno. Al matraz se le añadieron 2-hidroxipiridina (30 ml de una solución 0,35 M en THF; 20 equiv.) y 3

benzoimidazol-1-il-propilamina (6,38 g, 36,4 mmol, 70 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 27 h a 50 ºC

5 en una atmósfera de nitrógeno, momento en el que una linterna se retiró y se lavó de acuerdo con el siguiente

procedimiento: (2 x 10 min) CH2Cl2 (57 ml), THF (57 ml), THF:IPA (3:1, 57 ml), THF:agua (3:1, 57 ml), THF:IPA (3:1,

57 ml), y THF (57 ml). Determinación de conversión de la reacción: 1 linterna se puso en un recipiente de 5 ml de

polipropileno y se trató con THF (300 !l) y HF-piridina (50 !l). La linterna se dejó en reposo en esta solución durante

6 h. En este momento TMSOMe (500 !l) y la linterna se dejó en reposo en esta solución durante 15 min más. 10 Después, la solución de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de vidrio y se concentró a presión

reducida, proporcionando el producto deseado.

Ejemplo 56

El compuesto 56 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 55 usando N1-metil15 N1-fenil-propano-1,3-diamina en lugar de 3-benzoimidazol-1-il-propilamina. EM (IEN(+)) m/e 585,4 (M+H)+.

Ejemplo 57

El compuesto 57 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 55 usando el núcleo de isoxazolidina 15 en lugar del núcleo de isoxazolidina 18 y (+)-isopinocamfeilamina en lugar de 3-benzoimidazol-120 il-propilamina. EM (IEN(+)) m/e 574,4 (M+H)+.

El compuesto 58 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 55 usando 1-bencilpirrolidin-3-ilamina en lugar de 3-benzoimidazol-1-il-propilamina. EM (IEN(+)) m/e 597,4 (M+H)+.

Ejemplo 59

El compuesto 59 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 55 usando el núcleo de isoxazolidina 15 en lugar del núcleo de isoxazolidina 18 y 3-indol-1-il-propilamina en lugar de 3-benzoimidazol-1il-propilamina. EM (IEN (+)) m/e 574,4 (M+H)+.

10 Ejemplo 60

El compuesto 60 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 55 usando 4fenilbencilo amina en lugar de 3-benzoimidazol-1-il-propilamina.

El compuesto 61 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 55 usando N1Bencil-etano-1,2-diamina en lugar de 3-benzoimidazol-1-il-propilamina.

Ejemplo 62

El compuesto 62 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 55 usando N1-(4cloro-fenil)-N1-metil-propano-1,3-diamina en lugar de 3-benzoimidazol-1-il-propilamina.

Ejemplo 63

El compuesto 63 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 55 usando 4fenoxibencilamina en lugar de 3-benzoimidazol-1-il-propilamina.

Ejemplo 64

El compuesto 64 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 55 usando 4-fenilbutilamina en lugar de 3-benzoimidazol-1-il-propilamina.

Ejemplo 65

El compuesto 65 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 55 usando el núcleo de isoxazolidina 15 en lugar del núcleo de isoxazolidina 18, (+)-isopinocamfeilamina en lugar de 3-benzoimidazol-1il-propilamina, y 4 ácido hidroxibenzoico en lugar de ácido benzoico. EM (IEN(+)) m/e 590,5 (M+H)+.

Ejemplo 66

Parte A

Se pusieron 1808 linternas en un matraz de 2 l secado a la llama. Se añadió una barra de agitación y el matraz se purgó con nitrógeno y se tapó con un tapón de goma. Al matraz se le añadió CH2Cl2 (1,2 l) y las linternas se dejaron 15 en reposo en esta solución durante 10 min, cuando el disolvente se retiró. Se añadió una solución de ácido tríflico en CH2Cl2 anhidro (1,2 l, 393 mmol, 3 % v/v) y las linternas se agitaron suavemente durante 20 min. Después, el ácido tríflico se retiró mediante una cánula. Se añadieron CH2Cl2 anhidro (1,2 l) y 2,6-lutidina (62 ml, 532 mmol). Las linternas se agitaron en esta solución durante 10 min. Después, se añadió isoxazolidina 67 (fabricada de acuerdo

con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 54) (10 g, 38 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 18

h. En este momento se decantó la solución de reacción se decantó y las linternas se lavaron de acuerdo con el siguiente protocolo: (2 x 10 min) CH2Cl2 (1,5 l), THF (1,5 l), THF:IPA (3:1, 1,5 l), THF:agua (3:1, 1,5 l), THF:IPA (3:1, 1,5 l), y THF (1,5 l). Después, las linternas se secaron a presión reducida. Determinación del nivel de carga: cada

5 una de 5 linternas se puso en recipientes de 5 ml de polipropileno. A cada recipiente se le añadieron THF (300 !l) y HF-piridina (50 !l). Las linternas se dejaron en reposo en esta solución durante 6 h. En este momento TMSOMe (500 !l) y las linternas se dejaron en reposo en esta solución durante 15 min más. Después, la solución de reacción se transfirió a un matraz tarado y se concentró al vacío, proporcionando la isoxazolidina 67. Este material se pesó y se calculó que el nivel de carga promedio era de 10 !mol/linterna.

10 Parte B

Al igual que en los ejemplos anteriores, se suspendieron 9 linternas (0,09 mmol, 1 equiv.) en una solución al 20 % de piperidina en DMF (9 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, momento en el que la solución de reacción se drenó y se añadió más cantidad de piperidina en DMF (20 % v/v, 9 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. 15 Después, Las linternas se retiraron y se lavaron de acuerdo con el siguiente protocolo: (2 x 10 min) CH2Cl2 (9 ml), THF (9 ml), THF:IPA (3:1, 9 ml), THF:agua (3:1, 9 ml), THF:IPA (3:1, 9 ml), y THF (9 ml). Determinación de conversión de la reacción: 1 linterna se puso en un recipiente de 5 ml de polipropileno y se trató con THF (300 !l) y HF-piridina (50 !l). La linterna se dejó en reposo en esta solución durante 6 h. En este momento TMSOMe (500 !l) y la linterna se dejó en reposo en esta solución durante 15 min más. Después, la solución de reacción se transfirió a

20 un matraz de fondo redondo de vidrio y se concentró al vacío, proporcionando la amina libre.

Parte C

Al igual que en los ejemplos anteriores, se pusieron 4 linternas (0,04 mmol, 1 equiv.) en un vial de vidrio. Se añadió piridin-2-carboxaldehído (0,08 g, 0,8 mmol, 20 equiv.) seguido de ortoformiato de trimetilo (4 ml). Las linternas se 25 dejaron en reposo en esta solución durante 45 min con agitación suave. Se añadieron NaBH3CN (0,13 g, 2,1 mmol, 30 equiv.), ácido acético (una gota) y MeOH (una gota) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 36 h. Después, Las linternas se retiraron y se lavaron de acuerdo con el siguiente protocolo: (2 x 10 min) CH2Cl2 (4 ml), THF (4 ml), THF:IPA (3:1, 4 ml), THF:agua (3:1, 4 ml), THF:IPA (3:1, 4 ml), y THF (4 ml). Determinación de conversión de la reacción: 1 linterna se puso en un recipiente de 5 ml de polipropileno y se trató

30 con THF (300 !l) y HF-piridina (50 !l). La linterna se dejó en reposo en esta solución durante 6 h. En este momento TMSOMe (500 !l) y la linterna se dejó en reposo en esta solución durante 15 min más. Después, la solución de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de vidrio y se concentró a presión reducida, proporcionando el producto deseado.

Parte D

Se pusieron 52 linternas (0,52 mmol, 1 equiv.) en un matraz a presión y se lavó abundantemente con nitrógeno. Al

matraz se le añadieron 2-hidroxipiridina (30 ml de una solución 0,35 M en THF; 20 equiv.) y (+)-isopinocamfeilamina

(5,57 g, 36,4 mmol, 70 equiv.) La mezcla de reacción se agitó durante 27 h a 50 ºC en una atmósfera de nitrógeno.

5 En este momento se retiró una linterna y se lavó de acuerdo con el siguiente procedimiento: (2 x 10 min) CH2Cl2 (57

ml), THF (57 ml), THF:IPA (3:1, 57 ml), THF:agua (3:1, 57 ml), THF:IPA (3:1, 57 ml), y THF (57 ml). Determinación

de conversión de la reacción: 1 linterna se puso en un recipiente de 5 ml de polipropileno y se trató con THF (300 ml)

y HF-piridina (50 ml). La linterna se dejó en reposo en esta solución durante 6 h. En este momento se añadió

TMSOMe (500 ml) y la linterna se dejó en reposo en esta solución durante 15 min más. Después, la solución de 10 reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de vidrio y se concentró a presión reducida, proporcionando el

producto deseado. EM (IEN(+)) m/e 561,5 (M+H)+.

Ejemplo 67

El compuesto 68 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 66 usando indolo-315 carboxaldehído en lugar de piridina-2-carbaldehído. EM (IEN(+)) m/e 599,0 (M+H)+.

Ejemplo 68

El compuesto 69 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 66 usando el núcleo de isoxazolidina 18 en lugar del núcleo de isoxazolidina 15, y benzaldehído en lugar de piridina-2-carboxaldehído y 20 N1-metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina en lugar de (+)-isopinocamfeilamina. EM (IEN(+)) m/e 607,0 (M+H)+.

El compuesto 70 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 66 usando el núcleo de isoxazolidina 18 en lugar del núcleo de isoxazolidina 15, e imidazol-2-carbaldehído en lugar de piridina-2carboxaldehído y N1-metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina en lugar de (+)-isopinocamfeilamina. EM (IEN(+)) m/e 607,5 (M+H)+.

Ejemplo 70

El compuesto 71 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 66 usando el núcleo

10 de isoxazolidina 18 en lugar del núcleo de isoxazolidina 15, y 4-fenilbenzaldehído en lugar de piridina-2carboxaldehído y N1-metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina en lugar de (+)-isopinocamfeilamina. EM (IEN(+)) m/e 647,5 (M+H)+.

Ejemplo 71

Al igual que en los ejemplos anteriores, se añadió 1 linterna a un vial de vidrio seguido de cloruro de 4

fenoxibenceno sulfonilo (0,22 g, 20 equiv.), CH2Cl2 (0,4 ml) y piridina (18 ml, 20 equiv.). La mezcla de reacción se

5 agitó suavemente durante 5 días en una atmósfera de nitrógeno. En este momento se retiró la linterna y se lavó de

acuerdo con el siguiente procedimiento: (2 x 10 min) CH2Cl2 (1 ml), THF (1 ml), THF:IPA (3:1, 1 ml), THF:agua (3:1,

1 ml), THF:IPA (3:1, 1 ml), y THF (1 ml). Determinación de conversión de la reacción: Se puso 1 linterna en un

recipiente de 5 ml de polipropileno y se trató con THF (300 !l) y HF-piridina (50 !l). La linterna se dejó en reposo en

esta solución durante 6 h. En este momento se añadió TMSOMe (500 !l) y la linterna se dejó en reposo en esta 10 solución durante 15 min más. Después, la solución de reacción se transfirió y se concentró a presión reducida,

proporcionando el producto deseado.

Parte B

Se pusieron 52 linternas (0,52 mmol, 1 equiv.) en un matraz a presión y se lavó abundantemente con nitrógeno. Al

15 matraz se le añadieron 2-hidroxipiridina (30 ml de una solución 0,35 M en THF; 20 equiv.) y N1-metil-N1-fenilpropano-1,3-diamina (5,97 g, 36,4 mmol, 70 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 27 h a 50 ºC en una atmósfera de nitrógeno. En este momento se retiró una linterna y se lavó de acuerdo con el siguiente procedimiento: (2 x 10 min) CH2Cl2 (57 ml), THF (57 ml), THF:IPA (3:1, 57 ml), THF:agua (3:1, 57 ml), THF:IPA (3:1, 57 ml), y THF (57 ml). Determinación de conversión de la reacción: 1 linterna se puso en un recipiente de 5 ml de polipropileno y

20 se trató con THF (300 !l) y HF-piridina (50 !l). La linterna se dejó en reposo en esta solución durante 6 h. Momento en el que se añadió TMSOMe (500 !l) y la linterna se dejó en reposo en esta solución durante 15 min más. Después, la solución de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de vidrio y se concentró a presión reducida, proporcionando el producto deseado. EM (IEN(+)) m/e 713,3 (M+H)+.

Ejemplo 72 Ejemplo 73

El compuesto 74 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 71 usando el núcleo de isoxazolidina 15 en lugar del núcleo de isoxazolidina 18, (+)-isopinocamfeilamina en lugar de N1-metil-N1-fenilpropano-1,3-diamina, y cloruro de fenil-metanosulfonilo en lugar de cloruro de 4-fenoxibenceno sulfonilo. EM

10 (IEN(+)) m/e 624,5 (M+H)+.

Ejemplo 74

El compuesto 75 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 71 usando cloruro de quinolin-8-sulfonilo en lugar de cloruro de 4-fenoxibenceno sulfonilo. EM (IEN(+)) m/e 672,5 (M+H)+.

15 Ejemplo 75

El compuesto 76 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 71, usando el núcleo de isoxazolidina 15 en lugar del núcleo de isoxazolidina 18, (+)-isopinocamfeilamina en lugar de N1-metil-N1-fenilpropano-1,3-diamina, y cloruro de fenilsulfonilo en lugar de cloruro de 4-fenoxibenceno sulfonilo. EM (IEN(+)) m/e

20 610,5 (M+H)+.

5 Se añadió 1 linterna a un vial de vidrio seguido de isocianatometil-benceno (26 mg, 10 equiv.) y CH2Cl2 (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó suavemente durante 24 h. En este momento se retiró la linterna y se lavó de acuerdo con el siguiente procedimiento: (2 x 10 min) CH2Cl2 (1 ml), THF (1 ml), THF:IPA (3:1, 1 ml), THF:agua (3:1, 1 ml), THF:IPA (3:1, 1 ml), y THF (1 ml). Determinación de conversión de la reacción: 1 linterna se puso en un recipiente de 5 ml de polipropileno y se trató con THF (300 !l) y HF-piridina (50 !l). La linterna se dejó en reposo en esta

10 solución durante 6 h. En este momento se añadió TMSOMe (500 !l) y la linterna se dejó en reposo en esta solución durante 15 min más. Después, la solución de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de vidrio y se concentró a presión reducida, proporcionando el producto deseado.

Parte B

15 Al igual que en los ejemplos anteriores, se pusieron 52 linternas (0,52 mmol, 1 equiv.) en un matraz a presión y se lavó abundantemente con nitrógeno. Al matraz se le añadieron 2-hidroxipiridina (0,35 M en THF; 30 ml, 20 equiv.) y N1-metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina (5,97 g, 36,4 mmol, 70 equiv.) La mezcla de reacción se agitó durante 27 h a 50 ºC en una atmósfera de nitrógeno. En este momento se retiró una linterna y se lavó de acuerdo con el siguiente procedimiento: (2 x 10 min) CH2Cl2 (57 ml), THF (57 ml), THF:IPA (3:1, 57 ml), THF:agua (3:1, 57 ml), THF:IPA (3:1,

20 57 ml), y THF (57 ml). Determinación de conversión de la reacción: 1 linterna se puso en un recipiente de 5 ml de polipropileno y se trató con THF (300 !l) y HF-piridina (50 !l). La linterna se dejó en reposo en esta solución durante 6 h. En este momento se añadió TMSOMe (500 !l) y la linterna se dejó en reposo en esta solución durante 15 min más. Después, la solución de reacción se transfirió y se concentró a presión reducida, proporcionando el producto

Ejemplo 77

El compuesto 78 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 76, usando el núcleo de isoxazolidina 18 en lugar del núcleo de isoxazolidina 15, (+)-isopinocamfeilamina en lugar de N1-metil-N1-fenilpropano-1,3-diamina, y isocianatometil-benceno. EM (IEN(+)) m/e 603,5 (M+H)+.

Ejemplo 78

El compuesto 79 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 76, usando 10 isocianato de fenilo en lugar de isocianatometil-benceno. EM (IEN(+)) m/e 600,5 (M+H)+.

Ejemplo 79

El compuesto 80 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 76, usando 1isocianato-2-fenil-ciclopropano en lugar de isocianatometil-benceno. EM (IEN(+)) m/e 640,5 (M+H)+.

5 A una solución de (+) isopinocamfeilamina (0,2 g, 1,3 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a t.a. se le añadió gota a gota AlMe3 (0,85 ml de una solución 2 M en tolueno, 1,7 mmol) durante 2,5 min La solución se agitó a t.a. durante 10 min antes de la adición gota a gota de una solución de lactona 18 (0,5 g, 0,02 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La reacción se agitó durante 1 h, se diluyó con CH2Cl2 (125 ml) y una solución saturada acuosa de sal de Rochell (125 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h hasta que se formaron dos fases. Las fases se separaron, y la fase orgánica se

10 lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío, proporcionando un sólido. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación. Rendimiento en bruto: 0,7 g (100 %).

Parte B

La isoxazolidina 82 (30 mg, 0,06 mmol), ácido 3-piridilborónico (7 mg, 0,06 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (39 mg, 0,06 mmol), 15 Et3N (17 mg, 0,18 mmol) y EtOH (0,5 ml) se combinaron a ta. Después, esta mezcla se calentó a 120 ºC usando un microondas durante 30 min.

La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando 81 (10 mg, 30 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. EM (IEN(+)) m/e 494,3 (M+H)+.

Ejemplo 81

El compuesto 83 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 80, usando el núcleo de isoxazolidina 15 en lugar del núcleo de isoxazolidina 18, N1-metil-N1-fenilpropano-1,3-diamina en lugar de (+)isopinocamfeilamina, y ácido 3-flurorofenil borónico. Rendimiento total del 25 %. EM (IEN(+)) m/e 522,3 (M+H)+.

El compuesto 84 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 80, usando el núcleo de isoxazolidina 15 en lugar del núcleo de isoxazolidina 18, N1-metil-N1-fenilpropano-1,3-diamina en lugar de (+)isopinocamfeilamina, y ácido benzotiofenil-2-borónico. Rendimiento total del 17 %.

Ejemplo 83

La isoxazolidina 56 (20 mg, 0,05 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml) y se puso en una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd sobre carbono al 5 en peso (11 mg, 0,095 mmol) durante 12 h, la solución se filtró a través de celite

10 y se concentró al vacío, proporcionando un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en placa preparativa (CH2Cl2-MeOH, 9:1), proporcionando 85 (18 mg, 62 %) en forma de un aceite transparente.. EM (IEN(+)) m/e 589,3 (M+H)+.

Ejemplo 84

15 Parte A

A un matraz se le añadieron 82 (0,33 g, 0,6 mmol), ácido 2-carboxifenil-borónico (0,2 g, 1,2 mmol), Cs2CO3 (0,62 g, 1,9 mmol), KOAc (60 mg, 0,6 mmol 1,0 equiv.) y PdCl2(dppf) (34,2 mg, 4,2 % en moles). El matraz se purgó con argón, se añadió DMSO desgasificado (30 min con argón, 10 ml) y se calentó a 60 ºC en una atmósfera de argón. 5 Después de 5,5 h, se añadió otra porción de PdCl2(dppf) (34 mg, 4,1 % en moles), el calentamiento continuó durante 12 h, se determinó que la reacción se había completado por CLEM y el análisis por TLC (30/70/0,5 de Hexano/EtOAc/AcOH, Fr = 0,38). La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2/agua (2:1, 45 ml) y se acidificó a un pH 2 con HCl 6 M (0,5 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al

10 vacío, proporcionando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, carga 75/25, eluato 50/50/0,5, 25/75/0,5 (2 x), 0/100/0,5 de Hexano/EtOAc/AcOH, 200 ml), proporcionando 87 (265 mg, 80 %) en forma de un sólido amorfo tintado de color naranja.

Parte B

15 A una solución en DMF (0,7 ml) de 87 (15 mg, 0,03 mmol) se le añadieron la amina (13 mg, 0,12 mmol), diisopropiletilamina (15 mg, 20 !l, 0,12 mmol) y HBTU (23 mg, 0,06 mmol,). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 90 min, se añadieron más porciones de amina (6 mg, 0,03 mmol,), HBTU (11 mg, 0,03 mmol) y diisopropiletilamina (7 mg, 10 !l). Después de 2 h, la reacción se diluyó con MeOH (0,7 ml) y se purificó por HPLC, proporcionando 85 (10 mg, 52 %). EM (IEN(+)) m/e 635,4 (M+H)+.

20 Ejemplo 85

El compuesto 88 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 84, usando N,Ndimetil etil amina en lugar de N,N-dimetil butilamina. Rendimiento total del 40-70 %. EM (IEN(+)) m/e 635,4 (M+H)+.

Ejemplo 86

El compuesto 89 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 84, usando metilamina en lugar de N,N-dimetil butilamina. Rendimiento total del 40-70 %. EM (IEN(+)) m/e 550,2 (M+H)+.

5 A una solución de 91 (0,5 g, 4,1 mmol) en DMF (37 ml) se le añadieron diisopropiletilamina (2,54 ml, 14,6 mmol) 92 (0,5 g, 4,1 mmol) y PyBOP (2,53 g, 4,87 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 17 h y el análisis por TLC (MeOH) mostró dos componentes principales. La solución de reacción se diluyó con agua, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un aceite. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida,

10 proporcionando 93 (0,9 g, 90 %).

Parte B

A una mezcla de 82 (70 mg, 0,1 mmol), CuI (8 mg, 0,04 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (22 mg, 0,03 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió 93 (50 mg, 0,21 mmol) seguido de diisopropiletilamina (40 mg, 54,8 !l, 0,32 mmol). La mezcla de color

15 pardo oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente en la oscuridad durante 2 días. La reacción se diluyó con EtOAc/agua (6 ml, 1:1) y la solución se neutralizó a un pH 7 usando HCl 1 M. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 4 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un aceite. El material en bruto se purificó cromatografía en columna, proporcionando 90 (48 mg, 70 %). EM (IEN(+)) m/e 663,5 (M+H)+.

20 Ejemplo 88

Parte A Se pusieron 110 linternas que contenían el núcleo de isoxazolidina (carga de 12 !mol/linterna) en un recipiente de reacción y se lavaron abundantemente con nitrógeno. Al recipiente de reacción se le añadieron DMF (77 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (1,9 g, 2,6 mmol, 2 equiv.), CuI (0,75 g, 4 mmol, 3 equiv.), 1-etinilciclohexilamina (3,7 g, 3,9 ml, 29

5 mmol) y diisopropiletilamina (5 g, 6 ml, 40 mmol, 30 equiv.). Después, el recipiente de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno, se tapó y se agitó suavemente durante 48 h. En este momento se retiraron las linternas de la mezcla de reacción y se lavaron de acuerdo con el siguiente procedimiento: lavado con CH2Cl2 (2 x 100 ml), THF (2 x 100 ml), THF/IPA (2 x 100 ml, 3:1), DMF (2 x 100 ml), THF (2 x 100 ml), CH2Cl2 (2 x 100 ml). Las linternas se secaron a presión reducida.

10 Parte B

A 95 (5 Linternas) en una solución de THF/DMF (1:1, 3 ml) en un vial se le añadieron HATU (76 mg, 2 mmol), piridina (162 !l, 2 mmol), N,N-dimetil glicina (0,2 g, 20 mmol) y diisopropiletilamina (0,5 g, 0,7 ml, 4 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 días. En este momento se retiraron las linternas y se lavaron de acuerdo con el siguiente

15 procedimiento: lavado con CH2Cl2 (2 x 100 ml), THF (2 x 100 ml), THF/IPA (3:1, 2 x 100 ml), DMF (2 x 100 ml), THF (2 x 100 ml), CH2Cl2 (2 x 100 ml). Las linternas se secaron a presión reducida.

Parte C

A una solución de (+)-isopinocamfeilamina (1 g, 1,1 ml, 80 equiv.,) en CH2Cl2 (4 ml) se le añadió AlMe3 (0,4 ml de

20 una solución 2,0 M en hexano, 0,8 mmol, 10 equiv.) y se agitó durante 15 min. Al matraz se le añadieron 4 Linternas que contenían el compuesto 96 y se agitó suavemente a t.a. durante 24 h. En este momento se retiraron las linternas de la solución de reacción y se lavaron de acuerdo con el siguiente protocolo: lavado con CH2Cl2 (2 x 100 ml), THF (2 x 100 ml), THF/IPA (3:1, 2 x 100 ml), DMF (2 x 100 ml), THF (2 x 100 ml), CH2Cl2 (2 x 100 ml). Las linternas se secaron a presión reducida. Después, Las linternas se pusieron en un tubo de plástico y se trataron con

25 THF (1,5 ml), se añadió HF/piridina (0,25 ml) y las linternas se dejaron en reposo en esta solución con agitación suave durante 30 min. En este momento, se añadió TMSOMe (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min La solución se recogió y se evaporó, produciendo el producto. EM (IEN(+)) m/e 623,4 (M+H)+.

Una solución de (S)-Boc-Leu-OH monohidrato (1 g, 4,1 mmol), DMF (5 ml) y N,N dimetilamina (4,1 ml de una solución 2,0 M en THF, 8,6 mmol) se trató con HBTU (2 g, 5,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una 5 noche. La mezcla de reacción se añadió a NaHCO3 saturado (25 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados, junto con el material insoluble de color blanco, se separaron del disolvente y se trataron con TFA (10 ml) durante 3 h, momento en el que el TFA se evaporó al vacío. El residuo se co-evaporó con tolueno, se disolvió en THF (50 ml), se trató con LiAlH4 (1,6 g, 42 mmol), y la suspensión se mantuvo a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo

10 y se trató con IPA (10 ml) y NaOH 6 M (5 ml); después agitar durante 2 h, la suspensión se filtró y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en salmuera (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando (2S)-1-dimetilamino-2amino-4-metilpentano que se usó sin purificación adicional.

Una solución de esta amina en bruto (25 mg, 0,17 mmol) y 98 en bruto (25 mg, 0,05 mmol) en DMF (0,7 ml) se trató

15 con HBTU (40 mg, 0,1 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (0,8 ml) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 97 (20 mg, 25 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN(+)) m/e 663,5 (M+H)+.

Ejemplo 90

20 Una solución de (R)-Boc-D-Leu-OH (1 g, 4,1 mmol), DMF (5 ml) y dimetilamina (4,3 ml de una solución 2 M en THF, 8,6 mmol) se trató con HBTU (2 g, 5,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se añadió a NaHCO3 saturado (25 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados junto con el material insoluble de color blanco, se separaron del disolvente y se trataron con TFA (10 ml) durante 3 h, momento en el que el TFA se evaporó al vacío.

El residuo se co-evaporó con tolueno, se disolvió en THF (50 ml), se trató con LiAlH4 (1,6 g, 42 mmol), y la suspensión se mantuvo a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se trató sucesivamente con IPA (10 ml) y NaOH 6 M (5 ml); después de agitar durante 2 h, la suspensión se filtró y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en salmuera (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 15 ml). Los extractos

5 orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un aceite de (2R)-1-dimetilamino-2-amino-4-metilpentano que se usó sin purificación adicional.

Una solución de esta amina en bruto (25 mg, 0,17 mmol) y 98 en bruto (25 mg, 0,04 mmol) en DMF (0,7 ml) se trató con HBTU (40 mg, 0,1 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (0,8 ml) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 99 (18 mg, 23 %) en forma de un

10 sólido de color blanco. EM (IEN(+)) m/e 663,5 (M+H)+.

Ejemplo 91

Una solución de (S)-Boc-Val-OH (1 g, 4,1 mmol), DMF (5 ml) y dimetilamina (4,3 ml de una solución 2 M en THF, 8,6 mmol) se trató con HBTU (2 g, 5,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de 15 reacción se añadió a NaHCO3 saturado (25 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x 40 ml). Los productos orgánicos combinados, junto con el material insoluble de color blanco, se separaron del disolvente y se trataron con TFA (10 ml) durante 3 h, momento en el que el TFA se evaporó al vacío. El residuo se co-evaporó con tolueno, se disolvió en THF (50 ml), se trató con LiAlH4 (1,6 g, 42 mmol), y la suspensión se mantuvo a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se trató

20 sucesivamente con IPA (10 ml) y NaOH 6 M (5 ml); después de agitar durante 2 h, la suspensión se filtró y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en salmuera (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 15 ml), Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un aceite de color amarillo de (2S)-1-dimetilamino-2-amino-3-metilbutano que se usó sin purificación adicional.

Una solución de amina en bruto (22 mg, 0,17 mmol) y 98 en bruto (25 mg, 0,04 mmol) en DMF (0,7 ml) se trató con

25 HBTU (40 mg, 0,1 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (0,8 ml) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 100 (20 mg, 26 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN(+)) m/e 649,4 (M+H)+.

Una solución de Boc-D-Val-OH (940 mg), DMF (5 ml) y dimetilamina 2,0 M en THF (4,3 ml) se trató con HBTU (2,0 g) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se añadió a NaHCO3 saturado (25 5 ml) y agua (25 ml) y después se extrajeron 3 x 40 ml de Et2O. Los productos orgánicos combinados, junto con el material insoluble de color blanco, se separaron del disolvente y se trataron con TFA (10 ml) durante 3 h, momento en el que el TFA se evaporó al vacío. El residuo se co-evaporó con tolueno, se disolvió en THF (50 ml), se trató con LiAlH4 (1,6 g), y la suspensión se mantuvo a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se trató sucesivamente con IPA (10 ml) y NaOH 6 M (5 ml); después de agitar durante 2 h, la suspensión

10 se filtró, se concentró y se añadió salmuera (50 ml). La extracción con DCM (3 x 15 ml), el secado de los productos orgánicos combinados sobre MgSO4, y la concentración proporcionaron un aceite de color amarillo odorífero fo!l de (2R)-1-dimetilamino-2-amino-3-metil-butano que se usó sin purificación adicional.

Una solución de esta amina en bruto (22 !l) y 98 en bruto (25 mg) en DMF (700 !l) se trató con HBTU (40 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La

15 concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 103 en forma de un sólido de color blanco, 20 mg. EM (IEN(+)) m/e 649,4 (M+H)+.

Ejemplo 95

A un vial que contenía 102 en bruto (8 mg) en DCM (2 ml) se le añadieron formaldehído acuoso al 37 % (6 !l) y

20 NaHB(OAc)3 (12 mg). El vial se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h; después, mezcla de reacción se concentró, se recogió en MeOH y se purificó por HPLC, dando 104 en forma de un sólido de color blanco, 8 mg. EM (IEN(+)) m/e 633,4 (M+H)+.

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y 1-(2-aminoetil)piperidina (23 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (25 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 105 en forma de un sólido de color blanco, 20 mg. EM (IEN(+)) m/e 647,3 (M+H)+.

Ejemplo 97

10 A una solución de 98 en bruto (25 mg) y (2R)-1-etil-2-aminometilpirrolidina (25 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (40 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 106 en forma de un sólido de color blanco, 20 mg. EM (IEN(+)) m/e 647,3 (M+H)+.

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y N,N-dimetiletilendiamina (18 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (25 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 107 en forma de un sólido de color blanco, 23 mg. EM (IEN(+)) m/e 607,3 (M+H)+.

Ejemplo 99

10 Un tubo que contenía 82 (30 mg), ácido 4-(dietilaminocarbonil)fenilborónico (25 mg), Pd(Ph3P)2Cl2 (2 mg) y NEt3 (31 !l) en EtOH (900 !l) se cerró herméticamente y se calentó en el microondas a 120 ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se añadió a gel de sílice (1 g) y el disolvente se dejó evaporar; la purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50->100 %/hexanos) proporcionó 108 en forma de un aceite incoloro transparente, 17 mg. EM (IEN(+)) m/e 592,4 (M+H)+.

15 Un tubo que contenía 82 (30 mg), ácido 4-(4-morfolinocarbonil)fenilborónico (26 3 mg), Pd(Ph3P)2Cl2 (2 mg) y NEt3 (31 !l) en EtOH (900 !l) se cerró herméticamente y se calentó en el microondas a 120 ºC durante 20 min. La mezcla

5 de reacción se añadió a gel de sílice (1 g) y el disolvente se dejó evaporar; la purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50->100 %/hexanos) proporcionó 109 en forma de un aceite incoloro transparente, 14 mg. EM (IEN(+)) m/e 606,4 (M+H)+.

Ejemplo 101

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y 1-dimetilamino-2-propilamina racémica (19 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (40 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 110 en forma de un sólido de color blanco, 21 mg. EM (IEN(+)) m/e 621,2 (M+H)+.

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y 1-(3-aminopropil)piperidina (26 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (40 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 111 en forma de un sólido de color blanco, 14 mg. EM (IEN(+)) m/e 661,4 (M+H)+.

Ejemplo 103

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y N,N-dietiletilendiamina (21 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (40 mg).

10 Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 112 en forma de un sólido de color blanco, 22 mg. EM (IEN(+)) m/e 635,3 (M+H)+.

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y 4-dimetilaminobutilamina (25 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (25 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 113 en forma de un sólido de color blanco, 25 mg. EM (IEN(+)) m/e 635,3 (M+H)+.

Ejemplo 105

A una solución de (3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidina (204 mg) en DCM (5 ml) se le añadieron DIEA (286 !l)

10 y cloroformiato de bencilo (188 !l). La solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se añadió a NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron, dando un sólido de color blanco. Este material se disolvió en TFA (4 ml), se agitó durante dos horas, y la solución se concentró al vacío, dando un aceite transparente.

A una solución de este aceite en bruto (139 mg), 98 en bruto (25 mg), y DIEA (80 !l) en DMF (1,4 ml) se le añadió

15 HBTU (80 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (1,5 ml) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó un sólido de color blanco.

La mitad de este sólido se disolvió en EtOH (2 ml), al que se le añadieron HOAc (5 !l) y Pd al 20 % húmedo sobre carbono (5 mg). Se burbujeó H2 a través de la mezcla, que después se dejó en agitación en una atmósfera de H2 durante 4 h. La mezcla de reacción se pasó a través de un filtro de 0,2 micrómetros y se purificó por HPLC, dando

20 114 en forma de un sólido de color blanco, 6 mg. EM (IEN(+)) m/e 605,2 (M+H)+.

Un tubo que contenía 82 (30 mg), ácido 4-(metanosulfonil)fenilborónico (22 mg), Pd(Ph3P)2Cl2 (2 mg) y NEt3 (31 !l) en EtOH (1 ml) se cerró herméticamente y se calentó en el microondas a 120 ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se añadió a gel de sílice (1 g) y el disolvente se dejó evaporar; la purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50->100 %/hexanos) proporcionó 115 en forma de un aceite incoloro transparente, 30 mg. EM (IEN(+)) m/e 571,3 (M+H)+.

Ejemplo 107

10 A una solución de 98 en bruto (25 mg) y 1-(2-aminoetil)-4-metilpiperazina (23 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (30 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 116 en forma de un sólido de color blanco, 26 mg. EM (IEN(+)) m/e 662,3 (M+H)+.

Un matraz se cargó con 1-(4-bromofenil)imidazol (25 mg), Pd(dppf)Cl2 (4 mg), KOAc (33 mg) y bis (pinacolato)diboro (28 mg), se lavó abundantemente con una corriente de Ar y se añadió DMSO (3 ml). La mezcla se calentó a 80 ºC durante 1 h, después se añadieron 82 (30 mg) y Cs2CO3 (35 mg) y el calentamiento continuó a 60 ºC durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 117 en forma de un sólido de color blanco, 6,5 mg. EM (IEN(+)) m/e 559,2 (M+H)+.

Ejemplo 109

10 En un matraz se combinaron 82 (100 mg), ácido 4-(dimetilaminocarbonil)fenilborónico (71 mg), Cs2CO3 (120 mg), KOAc (20 mg) y Pd(dppf)Cl2 (10 mg). El matraz se lavó abundantemente con Ar y se añadió DMSO (6 ml); después el material se calentó a 60 ºC durante 3 h, con más adición de Pd(dppf)Cl2 (5 mg) después de 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió a DCM (25 ml) y NaS2CNMe2 al 1 % (75 mg); los últimos se separaron y la fase acuosa se extrajo 3 x 25 ml de DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml) y salmuera

15 (25 ml), después se secaron sobre Na2SO4. La concentración y la purificación por HPLC del material proporcionaron 118 en forma de un sólido de color blanco, 64, mg. EM (IEN(+)) m/e 564,3 (M+H)+.

A una solución de 98 en bruto (19 mg) y (3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina (18 !l) en DMF (525 !l) se le añadió HBTU (25 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (1 ml) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 119 en forma de un sólido de color blanco, 18 mg. EM (IEN(+)) m/e 633,3 (M+H)+.

Ejemplo 111

10 En un matraz pequeño se combinaron 82 (25 mg), ácido 4-(sulfonilamino)fenilborónico (19 mg), Cs2CO3 (40 mg), KOAc (5 mg) y Pd(dppf)Cl2 (4 mg). El matraz se lavó abundantemente con Ar y se añadió DMSO (3 ml). Después de calentar a 60 ºC durante 2 h, la mezcla de reacción se purificó por HPLC, dando 120 en forma de un sólido de color blanco, 11 mg. EM (IEN(+)) m/e 572,2 (M+H)+.

Ejemplo 112

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y 3-propanolamina (12 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (30 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 121 en forma de un sólido de color blanco, 23 mg. EM (IEN(+)) m/e 594,3 (M+H)+.

Ejemplo 113

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y etilamina 2,0 M en THF (74 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (40 mg).

10 Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 122 en forma de un sólido de color blanco, 15 mg. EM (IEN(+)) m/e 564,3 (M+H)+.

Ejemplo 114

15 A una solución de 98 en bruto (25 mg) y 1-(3-aminopropil)imidazol (19 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (25 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 123 en forma de un sólido de color blanco, 17 mg. EM (IEN(+)) m/e 644,3 (M+H)+.

Un tubo que contenía 82 (30 mg), ácido 4-(metoxi(metil)carbamoil)fenilborónico (23 mg), Pd(Ph3P)2Cl2 (2 mg) y NEt3 (31 !l) en EtOH (900 !l) se cerró herméticamente y se calentó en el microondas a 120 ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se añadió a gel de sílice 1 g) y el disolvente se dejó evaporar; la purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50->100 %/hexanos) proporcionó 124 en forma de un aceite incoloro transparente, 22 mg. EM (IEN(+)) m/e 580,4 (M+H)+.

Ejemplo 116

10 A una solución de 98 en bruto (25 mg) y 1-metilhomopiperazina (20 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (30 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 125 en forma de un sólido de color blanco, 20 mg. EM (IEN(+)) m/e 633,3 (M+H)+.

A una solución de 98 en bruto (25 mg), diclorhidrato de (3S)-3-amino-1-metilpirrolidina (25 mg) y DIEA (50 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (30 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 126 en forma de un sólido de color blanco, 15 mg. EM (IEN(+)) m/e 619,4 (M+H)+.

Ejemplo 118

A una solución de 98 en bruto (25 mg) e histamina (18 mg) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (25 mg). Después de

10 agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 127 en forma de un sólido de color blanco, 10 mg. EM (IEN(+)) m/e 630,2 (M+H)+.

Ejemplo 119

Una solución de anhídrido 4-bromoftálico (2,0 g) en tolueno (20 ml) se trató con metilamina al 33 % en EtOH (1,65 ml) y un cristal de DMAP. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se calentó a reflujo en un purgador dean-stark durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a -20 ºC, y los cristales de color blanco resultantes se recogieron y se lavaron con hexanos, dando N-metil-3-bromoftalimida (1,32 g) p.f. 149-151 ºC. La

5 concentración de las aguas madre y la recristalización en benceno (3 ml) proporcionaron una segunda extracción, 430 mg.

Un matraz se cargó con esta N-metil-3-bromoftalimida (27 mg), Pd(dppf)Cl2 (3 mg), KOAc (33 mg) y bis(pinacolato)diboro (28 mg), se lavó abundantemente con una corriente de Ar y se añadió DMSO (3 ml). La mezcla se calentó a 80 ºC durante 1 h, después se añadieron 82 (30 mg) y Cs2CO3 (35 mg) y el calentamiento continuó a 80

10 ºC durante 2,5 h. Después, la mezcla de reacción se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 128 en forma de un sólido de color blanco, 12 mg. EM (IEN(+)) m/e 576,3 (M+H)+.

Ejemplo 120

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y 1-metilpiperazina (18 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (30 mg).

15 Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 129 en forma de un sólido de color blanco, 21 mg. EM (IEN(+)) m/e 619,3 (M+H)+.

Ejemplo 121

20 Un tubo que contenía 82 (30 mg), ácido 4-(dimetilaminosulfonil)fenilborónico (33 mg), Pd(Ph3P)2Cl2 (2 mg) y NEt3 (31 !l) en EtOH (900 !l) se cerró herméticamente y se calentó en el microondas a 120 ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se añadió a gel de sílice (1 g) y el disolvente se dejó evaporar; la purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50->75 %/hexanos) proporcionó 130 en forma de un aceite incoloro transparente, 5 mg. EM (IEN(+)) m/e 600,4 (M+H)+.

25 A una solución de 98 en bruto (25 mg) y N,N-bis(2-hidroxietil)etilendiamina (20 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (40 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 131 en forma de un sólido de color blanco, 16 mg. EM (IEN(+)) m/e 667,4 (M+H)+.

Ejemplo 123

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y 4-(2-aminoetil)morfolina (21 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (30 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 132 en forma de un sólido de color blanco, 21 mg. EM (IEN(+)) m/e 649,3 (M+H)+.

15 Ejemplo 124

5 Un matraz se cargó con este bromuro (30 mg), Pd(dppf)Cl2 (4 mg), KOAc (33 mg) y bis(pinacolato)diboro (28 mg), se lavó abundantemente con una corriente de Ar y se añadió DMSO (3 ml). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 1 h, después se añadieron 82 (30 mg) y Cs2CO3 (35 mg) y el calentamiento continuó durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 133 en forma de un sólido de color blanco, 16,5 mg. EM (IEN(+)) m/e 605,2 (M+H)+.

10 Ejemplo 125

Un tubo que contenía 82 (30 mg), ácido 4-(aminocarbonil)fenilborónico (33 mg), Pd(Ph3P)2Cl2 (2 mg) y NEt3 (31 !l) en EtOH (1 ml) se cerró herméticamente y se calentó en el microondas a 120 ºC durante 20 min. La mezcla de 15 reacción se añadió a gel de sílice (1 g) y el disolvente se dejó evaporar; la purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice proporcionó 134 en forma de un sólido de color blanco, 8 mg. EM (IEN(+)) m/e 536,3 (M+H)+.

Ejemplo 126

20 A una solución de 98 en bruto (25 mg) y propilamina (12 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (40 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 135 en forma de un sólido de color blanco, 19 mg. EM (IEN(+)) m/e 578,3 (M+H)+.

Un matraz que contenía ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico (500 mg) y una barra de agitación se trató con SOCl2 (3 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h. El SOCl2 se dejó que se retirara por destilación; se añadió benceno (5 ml) y se dejó

5 destilar también. El residuo se enfrió en un baño de hielo, se disolvió en DCM (3 ml) y se trató con dimetilamina 2,0 M en THF (4 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (80 ml), después se lavó con 20 ml cada vez HCl 2 M, NaOH 2 M y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el residuo recristalizó en hexanos (50 ml), dando agujas finas de color amarillento de N,N-dimetil4-bromo-2-nitrobenzamida (453 mg), p.f. 104,5-105,5 ºC.

10 Un matraz se cargó con este bromuro (30 mg), Pd(dppf)Cl2 (4 mg), KOAc (33 mg) y bis(pinacolato)diboro (28 mg), se lavó abundantemente con una corriente de Ar y se añadió DMSO (3 ml). La mezcla se calentó a 80 ºC durante 1 h, después se añadieron 82 (30 mg) y Cs2CO3 (36 mg) y el calentamiento continuó durante 3,5 h. Después, la mezcla de reacción se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 136 en forma de un sólido de color blanco, 10 mg. EM (IEN(+)) m/e 609,3 (M+H)+.

15 Ejemplo 128

A una solución de 98 en bruto (25 mg), diclorhidrato de (3R)-3-amino-1-metilpirrolidina (25 mg) y DIEA (50 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (40 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH 20 (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 137 en forma de un sólido de color blanco, 14 mg. EM (IEN(+)) m/e 619,4 (M+H)+.

Parte A

El compuesto 140 se fabricó al 94 % de acuerdo con el procedimiento descrito en S.T Pickard y H.E. Smith JACS 1990, 112, 5741-5747.

Parte B

El compuesto 141 se fabricó al 94 % de acuerdo con el procedimiento descrito en M. Ueda y col. Tet. Lett. 2002, 43, 10 4369-4371.

Parte C

A una solución del glioxato de metilo (0,29 g, 3,3 mmol, 1,5 equiv.) se le añadió la hidroxilamina (0,58 g, 2,2 mmol, 1 equiv.) en benceno (15 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 72 h en un matraz de fondo redondo equipado

15 con un manto de calentamiento y un purgador Dean-Stark. La solución se dejó enfriar a t.a. y se concentró al vacío. Después de la concentración, la RMN mostró la conversión completa en la nitrona deseada y el producto se aisló en forma de un sólido de color naranja

Parte D

20 A una solución de N-óxido de 2-(1-(3-yodofenil)etilimino)acetato de metilo racémico (142) (429 mg) y (S,Z)-5-(tercbutildimetilsililoxi)pent-3-en-2-ol (12) (275 mg) en tolueno (10 ml) se le añadió Ti(Oi-Pr)4 (570 !l). La solución se calentó en el microondas a 140 ºC durante 15 minutos, después se trató con 3-(dimetilamino)propilenglicol (1 ml) y agua (20 ml). La extracción, 3 x 30 ml de EtOAc, seguido del lavado de las fases orgánicas combinadas con agua (25 ml) y el secado sobre MgSO4, proporcionaron un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre

25 sílice (EtOAc al 5->20 %/hexanos), dando dos materiales diastereoméricos. El material de elución más rápido pesó 179 mg.

Este material se disolvió en THF (5 ml) y se añadió HCl 6 M (1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente Parte E

Un matraz secado a la llama que contenía (+)-isopinocamfeilamina (111 mg) y DCM (2 ml) se trató con AlMe3 2,0 M en hexanos (360 !l) y se agitó durante 15 minutos, momento en el que se añadió el compuesto 143, suspendido en DCM (4 ml). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con una

10 solución saturada de sales de Rochelle (10 ml) y se agitó durante 1 h. La separación y la extracción (3 x 10 ml de DCM) seguido del secado de las fases orgánicas sobre Na2SO4 y la purificación del residuo por cromatografía en columna proporcionaron un producto, 205 mg.

Parte F

15 El compuesto 144 (30 mg), junto con ácido 4-(dimetilaminocarbonil)fenilborónico (21 mg), Pd(Ph3P)2Cl2 (2 mg), y NEt3 (31 !l), se disolvió en EtOH (900 !l), que se calentó en el microondas a 120 ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se añadió a gel de sílice (1 g) y el disolvente se dejó evaporar; la purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice proporcionó un solo diastereómero de 138 en forma de un sólido de color blanco, 30 mg. EM (IEN(+)) m/e 578,3 (M+H)+.

20 Ejemplo 130

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y metilaminociclopropano (13 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (40 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La 25 concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 145 en forma de un sólido de color blanco, 21 mg. EM (IEN(+)) m/e 590,3 (M+H)+.

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y N-(2-aminoetil)acetamida (16 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (25 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 146 en forma de un sólido de color blanco, 18 mg. EM (IEN(+)) m/e 621,2 (M+H)+.

Ejemplo 132

En un matraz pequeño se combinaron 82 (25 mg), ácido 3-hidroxifenilborónico (13 mg), Cs2CO3 (40 mg), KOAc (5

10 mg) y Pd(dppf)Cl2 (4 mg). El matraz se lavó abundantemente con Ar y se añadió DMSO (3 ml). Después de calentar a 60 ºC durante 1,5 h, la mezcla de reacción se purificó por HPLC, dando 147 en forma de un sólido de color blanco, 9 mg. EM (IEN(+)) m/e 509,2 (M+H)+.

Ejemplo 133 Ejemplo 134

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y 3-aminopropionato de metilo (20 mg) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (35 mg) y NEt3 (18 !l). Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se añadió a NaHCO3 sat. (5 ml) y agua (5 ml), y se extrajo 3 x 10 ml de DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron parcialmente

10 y se añadieron a gel de sílice (1 g), y el disolvente se dejó evaporar; la purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice proporcionó 149 en forma de un sólido de color amarillento, 20 mg. EM (IEN(+)) m/e 622,3 (M+H)+.

Ejemplo 135

15 Un matraz que contenía ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (495 mg) y una barra de agitación se trató con SOCl2 (3 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h. El SOCl2 se dejó que se retirara por destilación; se añadió benceno (5 ml) y se dejó destilar también. El residuo se enfrió en un baño de hielo, se disolvió en DCM (3 ml) y se trató con dimetilamina 2,0 M en THF (4 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (80 ml), después se lavó con 20 ml cada vez, HCl 2 M, NaOH 2 M y agua. La fase orgánica se secó

20 sobre MgSO4 y el residuo se concentró, dando N,N,2-trimetil-4-bromobenzamida (460 mg) en forma de un aceite amarillento.

Un matraz se cargó con este bromuro en bruto (27 mg), Pd(dppf)Cl2 (3 mg), KOAc (38 mg) y bis(pinacolato)diboro (34 mg), se lavó abundantemente con una corriente de Ar y se añadió DMSO (3 ml). La mezcla se calentó a 80 ºC durante 1,5 h, después se añadieron 82 (30 mg) y Cs2CO3 (36 mg) y el calentamiento continuó durante 2,5 h.

25 Después, la mezcla de reacción se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 150 en forma de un sólido de color blanco, 8 mg. EM (IEN(+)) m/e 578,4 (M+H)+.

A una solución de 98 en bruto (25 mg) e isobutilamina (16 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (30 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 151 en forma de un sólido de color blanco, 24 mg. EM (IEN(+)) m/e 592,2 (M+H)+.

Ejemplo 137

A una solución de 98 en bruto (19 mg) y (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidina (18 !l) en DMF (525 !l) se le añadió HBTU

10 (25 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (1 ml) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 152 en forma de un sólido de color blanco, 17 mg. EM (IEN(+)) m/e 633,3 (M+H)+.

Ejemplo 138

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y 2-metoxietilamina (13 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (40 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 ml) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 153 en forma de un sólido de color blanco, 20 mg. EM (IEN(+)) m/e 594,3 (M+H)+.

Ejemplo 139

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y N-(terc-butoxicarbonil)-1,3-diaminopropano (28 mg) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (30 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) yse 10 purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 154 en forma de un sólido de color blanco, 26 mg. EM (IEN(+)) m/e 693,3 (M+H)+.

Ejemplo 140

15 En un matraz pequeño se combinaron 82 (50 mg), ácido 3-metiltiofenilborónico (31 mg), Cs2CO3 (60 mg), KOAc (10 mg) y Pd(dppf)Cl2 (7 mg). El matraz se lavó abundantemente con Ar y se añadió DMSO (5 ml). Después de calentar a 60 ºC durante 1,5 h, la mezcla de reacción se purificó por HPLC, dando un sólido de color blanco, 45 mg.

Una porción de este sólido (35 mg) se disolvió en MeOH (1 ml), y se añadió una solución de oxona (20 mg) en agua (130 !l). Después de 30 min, la mezcla de reacción se añadió a Na2S2O3 al 10 % (500 !l), se diluyó con agua (10 ml)

20 y se extrajo 3 x 10 ml de DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 155 en forma de un sólido de color blanco, 28 mg. EM (IEN(+)) m/e 555,1 (M+H)+.

Parte A

A una solución de fenol 157 (750 mg, 3 mmol) en DMF (5 ml) a 0 ºC se le añadió NaH (130 mg, 3,6 mmol) seguido de MeI (280 !l, 4,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 24 h y después se inactivó con agua. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (2 x) y después salmuera. La solución se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, proporcionando 795 mg (100 %) del producto en bruto 157.

Parte B

Se disolvieron el aldehído 158 (795 mg, 3,03 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (253 mg, 3,64 mmol) en THF/MeOH (3:2, 10 ml). Se añadió agua (2 ml) y el pH se ajustó a 9 con KOH 6,0 N. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche. Después de 16 h, se añadió cianoborohidruro sódico (381 mg, 6,07 mmol) seguido de un cristal de metilo de color naranja. El pH se ajustó a 2 y el color rojo rubí resultante se mantuvo durante la duración de

15 la reacción mediante la adición frecuente de HCl 1 N. Después de agitar durante 2 h, se añadió otra porción de cianoborohidruro sódico (381 mg). Después de agitar durante un total de 16 h, el pH de la mezcla de reacción se llevó a 7 y se añadió DCM. La mezcla se lavó con agua (3 x) y salmuera, y después se secó sobre MgSO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50 % en hexanos, después EtOAc al 100 %), proporcionando 706 mg (83 %) de la hidroxilamina 159.

20 Parte C

Una solución de hidroxilamina 159 (705 mg, 2,53 mmol) y glioxilato de metilo (445 mg, 5,05 mmol) en benceno (15 ml) se calentó a reflujo con un purgador Dean Stark durante una noche. El exceso de disolvente se retiró a presión reducida y la nitrona resultante (160) se llevó en bruto a la siguiente etapa.

25 Parte D

La nitrona 160 (882 mg, 2,53 mmol), alcohol alílico 6 (820 mg, 3,79 mmol) y Ti(iOPr)4 (1,12 ml, 3,79 mmol) se disolvieron en tolueno (5 ml) y se calentaron en el microondas a 120 ºC durante 10 min La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y se añadió 3-(dimetilamino)-1,2-propanodiol (500 !l). Después de agitar durante 2 h, se 30 añadió EtOAc y la mezcla se lavó con agua (3 x) y después salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró sobre Celite y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (5:1 de hexanos/EtOAc), proporcionando

Parte E

A una solución de 161 (225 mg, 0,042 mmol) en THF (6 ml) se le añadieron piridina (2 ml) y HF/piridina (2 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 4 h y después se añadió TMSOMe (8 ml). El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc), proporcionando 128 mg (72 %) de 162 en forma de una espuma de color blanco.

Parte F

10 A un matraz de fondo redondo de 10 ml secado a la llama que contenía (+)-isopinocamfeilamina (108 !l, 0,611 mmol) y DCM (2,0 ml) se le añadió trimetilaluminio en hexanos (2,0 M, 305 !l, 0,611 mmol). Después de agitar durante 15 min, se añadió una solución de lactona 162 (128 mg, 0,305 mmol) en DCM (4 ml) y la mezcla se agitó a

t.a. durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de sal acuosa saturada de Rochelle (5 ml) y la mezcla se agitó rápidamente durante 2 h. Se añadió DCM y la mezcla se lavó con agua (3 x) y después salmuera.

15 La solución se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo en bruto por cromatografía ultrarrápida (EtOAc) proporcionó 160 mg (91 %) de 163.

Parte G

A una mezcla de yoduro 163 (45 mg, 0,079 mmol), ácido 3-carboxifenil borónico (26 mg, 0,160 mmol), Cs2CO3 (100

20 mg, 0,31 mmol), KOAc (8 mg, 0,079 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 0,008 mmol) en una atmósfera de argón se le añadió DMSO (2 ml, desgasificado). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 12 h. El análisis por CLEM de la mezcla de reacción mostró que quedaba material de partida, por lo tanto se añadieron 6 mg más (0,008 mmol) de Pd(dppf)Cl2 y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 6 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua (3 x) y después, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto (164) se usó en la siguiente etapa sin

25 purificación.

Parte H

A 22 mg (0,039 mmol) del ácido 164 disuelto en DMF (700 !l) se le añadieron (S)-2-aminoetil)-1-etilpirrolidina (20 mg, 0,16 mmol), DIEA (27 !l, 0,16 mmol) y HBTU (44 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h y después se diluyó con metanol (800 !l). El producto en bruto se purificó por HPLC y las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron, proporcionando 5 mg (20 %) de 156 en forma de un sólido mullido de color blanco. EM (IEN(+)) m/e 677,4 (M+H)+.

Ejemplo 142

A 22 mg (0,039 mmol) del ácido 164 disuelto en DMF (700 !l) se le añadieron dimetiletilendiamina (17 !l, 0,16 mmol), DIEA (27 !l, 0,16 mmol) y HBTU (44 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h y

10 después se diluyó con metanol (800 !l). El producto en bruto se purificó por HPLC, y las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron, proporcionando 5 mg (20 %) de 165 en forma de un sólido mullido de color blanco.

Ejemplo 143

15 Parte A

Al fenol en bruto 167 (6,1 g, 30 mmol) (preparado a partir de 2-bromofenol de acuerdo con J. Med. Chem. 2001, 44 (17), 2766) se le añadió DMF (5 ml) seguido de PMBCl (4,9 ml, 36 mmol) y K2CO3 (6,3 g, 46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 5 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc

20 (2 x). La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación del material en bruto (aceite de color amarillo) por cromatografía ultrarrápida (9:1 de hexanos/EtOAc) proporcionó 5,7 g (58 % en dos etapas) de 168 en forma de un sólido de color blanco.

A una solución de bromuro de arilo 168 (500 mg, 2 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadieron Et3N (651 !l, 5 mmol), ácido [4-(N, N-dimetilaminocarbonil)fenil]borónico (391 mg, 2 mmol) y Pd(PPh3)3Cl2 (109 mg, 0,2 mmol). La mezcla se calentó por microondas a 120 ºC durante 20 min, después se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida, produciendo 320 mg (53 %) de 169.

Parte C

El aldehído 169 (640 mg, 1,64 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (136 mg, 1,97 mmol) se disolvieron en

10 THF/MeOH (3:2, 10 ml). Se añadió agua (2 ml) y el pH se ajustó a 9 con KOH 6,0 N. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche. Después de 16 h, se añadió cianoborohidruro sódico (207 mg, 3,29 mmol) seguido de un cristal de metilo de color naranja. El pH se ajustó a 2 y el color rojo rubí resultante se mantuvo durante la duración de la reacción por la adición frecuente de HCl 1 N. Después de agitar durante 2 h se añadió una porción más de cianoborohidruro sódico (207 mg). Después de agitar durante un total de 16 h, el pH de la mezcla de reacción se

15 llevó a 7 y se añadió DCM. La mezcla se lavó con agua (3 x) y salmuera y después se secó sobre MgSO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50 % en hexanos, y después EtOAc al 100 %), proporcionando 500 mg (75 %) de hidroxilamina 170.

Parte D

20 Una solución de hidroxilamina 170 (500 mg, 1,23 mmol) y glioxilato de metilo (217 mg, 2,46 mmol) en benceno (15 ml) se calentó a reflujo con un purgador Dean Stark durante una noche. El exceso de disolvente se retiró a presión reducida y la nitrona resultante (171) se llevó en bruto a la siguiente etapa.

Se disolvieron la nitrona 171 (586 mg, 1,23 mmol), alcohol alílico 12 (399 mg, 1,84 mmol) y Ti(iOPr)4 (544 !l, 1,84 mmol) en tolueno (5 ml) y se calentaron en el microondas a 120 ºC durante 10 min La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se añadió 3-(dimetilamino)-1,2-propanodiol (200 !l). Después de agitar durante 2 h, se añadió EtOAc y la mezcla se lavó con agua (3 x) y después salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró sobre Celite y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM después MeOH al 10 % en DCM), proporcionando 438 mg (54 %) de la lactona 172.

Parte F

A una solución de 172 (25 mg, 0,038 mmol) en THF (1,5 ml) a 0 ºC se le añadieron piridina (1,5 ml) y HF/piridina (450 !l). Después de agitar durante 2 h, se añadió TMSOMe (1 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. El material en bruto (173) se usó en la siguiente etapa sin purificación.

Parte G

A un vial pequeño secado a la llama que contenía (+)-isopinocamfeilamina (16 !l, 0,096 mmol) y DCM (500 !l) se le añadió trimetilaluminio en hexanos (2,0 M, 38 !l, 0,077 mmol). Después de agitar durante 15 min, se añadió una solución de la lactona 173 (21 mg, 0,038 mmol) en DCM (1 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de sal acuosa saturada de Rochelle (2 ml) y DCM (3 ml) y la mezcla se 20 agitó rápidamente durante 2 h. Se añadió DCM y la mezcla se lavó con agua (3 x) y después salmuera. La solución se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo en bruto por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 2 % en DCM) proporcionó 18 mg (67 %) de 166. EM (IEN(+)) m/e 700,3 (M+H)+.

Ejemplo 144

A una solución de 169 en DCM (100 ml) se le añadió TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a t.a. y después se diluyó con DCM. La mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x) y agua, después se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (2:1 a 1:1 de hexanos/EtOAc), proporcionando 1,8 g (87 %) de 175 en forma de un aceite de color amarillo.

Parte B

10 A una solución de fenol 175 (490 mg, 1,8 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió NaH (90 mg, 2,2 mmol, 60 %) seguido de MeI (170 !l, 2,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase de EtOAc se lavó con agua y después salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (2:1 después 1:1 de hexanos/EtOAc), proporcionando 453 mg (88 %) de 176.

15 Parte C

El aldehído 176 (453 mg, 1,60 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (133 mg, 1,92 mmol) se disolvieron en THF/MeOH (3:2, 10 ml). Se añadió agua (2 ml) y el pH se ajustó a 9 con KOH 6,0 N. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche. Después de 16 h, se añadió cianoborohidruro sódico (201 mg, 3,20 mmol) seguido de un 20 cristal de metilo de color naranja. El pH se ajustó a 2 y el color rojo rubí resultante se mantuvo durante la duración de la reacción por la adición frecuente de HCl 1 N. Después de agitar durante 2 h se añadió una porción más de cianoborohidruro sódico (201 mg). Después de agitar durante un total de 16 h, el pH de la mezcla de reacción se llevó a 7 y se añadió DCM. La mezcla se lavó con agua (3 x) y salmuera y después se secó sobre MgSO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50 % en hexanos, y después EtOAc al 100 %),

25 proporcionando 402 mg (84 %) de hidroxilamina 177.

Una solución de hidroxilamina 177 (402 mg, 1,34 mmol) y glioxilato de metilo (236 mg, 2,68 mmol) en benceno (15 ml) se calentó a reflujo con un purgador Dean Stark durante una noche. El exceso de disolvente se retiró a presión reducida y la nitrona resultante (178) se llevó en bruto a la siguiente etapa.

Parte E

La nitrona 178 (496 mg, 2,53 mmol), alcohol alílico 6 (435 mg, 2,01 mmol) y Ti(iOPr)4 (0,593 ml, 2,01 mmol) se disolvieron en tolueno (5 ml) y se calentaron en el microondas a 120 ºC durante 10 min La mezcla de reacción se

10 diluyó con EtOAc (10 ml) y se añadió 3-(dimetilamino)-1,2-propanodiol (200 !l). Después de agitar durante 2 h, se añadió EtOAc y la mezcla se lavó con agua (3 x) y después salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró sobre Celite y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM después MeOH al 10 % en DCM), proporcionando 575 mg (77 %) de la lactona 179.

Parte F

A una solución de 179 (510 mg), 919 mmol) en THF (10 ml) a 0 ºC se le añadió piridina (5 ml) seguido de HF/piridina (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h, después se inactivó mediante la adición de TMSOMe (15 ml) y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 2 % en DCM), proporcionando 267 mg (66 %) de 180.

20 Parte G

En un matraz de fondo redondo de 25 ml secado a la llama que contenía (+)-isopinocamfeilamina (160 !l, 0,98 mmol) y DCM (2 ml) se le añadió trimetilaluminio en hexanos (2,0 M, 490 !l, 0,98 mmol). Después de agitar durante 20 min, se añadió una solución de la lactona 180 (215 mg, 0,490 mmol) en DCM (8 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de sal acuosa saturada de Rochelle (10) y DCM (10 ml) y la mezcla se agitó rápidamente durante 2 h. Se añadió DCM y la mezcla se lavó con agua (3 x) y después salmuera. La solución se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo en bruto por cromatografía ultrarrápida (EtOAc, después MeOH al 1 % en EtOAc) proporcionó 170 mg (59 %) de

174. EM (IEN(+)) m/e 594,2 (M+H)+.

Ejemplo 145

Se combinaron yoduro de arilo (82) (0,04 mmol), ácido borónico (182) (0,08 mmol), carbonato de cesio (0,08 mmol) y catalizador de paladio (0,008 mmol) en un vial de reacción y se lavaron abundantemente con argón. Después, a la mezcla de reacción se le añadió DMSO (1 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 60ºC durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua y se extrajo 3 x 5 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se

15 recogieron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El material en bruto se purificó por HPLC. Rendimiento del 65 %. EM (IEN(+)) m/e 586,1 (M+H)+.

Ejemplo 146

Se combinaron yoduro de arilo (82) (0,04 mmol), ácido borónico (184) (0,08 mmol), carbonato de cesio (0,08 mmol)

20 y catalizador de paladio (0,008 mmol) en un vial de reacción y se lavaron abundantemente con argón. Después, a la mezcla de reacción se le añadió DMSO (1 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 60 grados durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua y se extrajo 3 x 5 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se recogieron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El material en bruto se purificó por HPLC. Rendimiento del 60 %. EM (IEN(+)) m/e 550,2 (M+H)+.

25 A una solución de ácido biarilo (186; preparada de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de

5 87) (0,03 mmol) en 0,6 ml de DMF se le añadió HBTU (0,06 mmol) seguido de amina (187) (0,10 mmol). Después, la solución de reacción se tapó y se agitó a t.a. durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua y se extrajo 3 x 5 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se recogieron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El material en bruto se purificó por HPLC. Rendimiento del 85 %. EM (IEN(+)) m/e 697,5 (M+H)+.

10 Ejemplo 148

A una solución de ácido biarilo (186) (0,03 mmol) en 0,6 ml de DMF se le añadió HBTU (0,06 mol) seguido de amina

(189) (0,10 mmol). Después, la solución de reacción se tapó y se agitó a t.a. durante 1 hora en una atmósfera de

15 nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo 3 x 5 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se recogieron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El material en bruto se purificó por HPLC. Rendimiento del 82 %. EM (IEN(+)) m/e 735,6 (M+H)+.

Parte A

5 Se pesaron cloruro de arilo 82 (2,65 mmol), ácido vinil borónico 191 (10,62 mmol), carbonato sódico (10,62 mmol) y tetraquis paladio (0,530 mmol) en un matraz de 100 ml. Después, el matraz se purgó con argón y el contenido se disolvió en una proporción 4:1 de tolueno/agua (30 ml). Después, esta mezcla se calentó a 65 ºC durante tres horas. Después, la fase orgánica se recogió. La fase acuosa se extrajo 3 x 20 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El material en

10 bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida. Rendimiento del 85 %.

Parte B

El compuesto 192 (0,110 g, 0,205 mmol) se puso en un matraz FR de 200 ml al que se le añadieron NMO (0,111 g, 0,820 mmol) disuelto en 16 ml de tBuOH, 8 ml de THF, 2 ml de H2O. A esta solución en agitación se le añadieron

15 gota a gota 2,9 ml de una solución de OsO4 (0,210 g, 0,0205 mmol; 2,5 % en tBuOH). La reacción se comprobó por TLC después de 4 h y el MP se había consumido completamente. Se inactivó con una solución de Na2S2O3 y se repartió en acetato de etilo/salmuera. La fase acuosa se lavó, los productos orgánicos se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron.

Después, este producto en bruto (0,010 g) se recogió en THF (0,2 ml), al que se le añadieron agua (20 !l) y

20 peryodato sódico (0,0041 g) y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con Na2S2O3, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida. Rendimiento del 85 %.

Parte C

25 El aldehído 193 (0,274 mmol) se pesó, se transfirió a un matraz FR de 25 ml y se disolvió en metanol (6 ml). Después, a esta solución se le añadió amina 194 (0,549 mmol) y se agitó durante 1 h. La reacción pasó de estar turbia a transparente. A esta solución se le añadió en una porción borohidruro sódico (0,549 mmol). Se añadió un equivalente más de amina y la reacción se agitó durante 20 minutos. Después, se añadieron 0,5 equiv. más de borohidruro y se dejaron en agitación. La reacción se interrumpió con ácido acético (40 !l). Se añadió benceno (2

30 ml) y la solución de reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se destiló azeotrópicamente una vez más con 3 ml benceno, dando un sólido de color blanco, y se puso a alto vacío durante una noche. Este material El compuesto 195 (18 mg, 0,035 mmol) se añadió a un vial de 1/8 oz al que se le añadió 1 ml de DCM seguido del aldehído 196 (0,070 mmol). Después, se añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (0,052 mmol) y la reacción se agitó a ta. El material en bruto se purificó por HPLC. Rendimiento del 77 %. EM (IEN(+)) m/e 613,5 (M+H)+.

Ejemplo 150

10 El aldehído 198 se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 149, usando yoduro de arilo 163 en lugar de yoduro de arilo 82. Rendimiento del 88 %.

El aldehído 198 (0,02 mmol) se añadió a un matraz, se disolvió en 0,4 ml de DCM, y se añadió la amina 199 (0,08 mmol). Después, a esta mezcla se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,03 mmol) y se agitó durante una noche. La solución de reacción en bruto se purificó directamente por HPLC. Rendimiento del 91 %. EM (IEN(+)) m/e 637,5

15 (M+H)+.

Ejemplo 151

A un matraz de fondo redondo se le añadieron 82 (20 mg, 0,035 mmol), ácido 3-metilsulfona-fenilborónico (14 mg, 0,070 mmol.), carbonato de cesio (34 mg, 0,11 mmol), acetato potásico (3,5 mg, 0,035 equiv.) y PdCl2(dppf) (2,9 mg, 0,0035 mmol.). El matraz se purgó con argón y se añadió DMSO desgasificado (30 min con argón, 1 ml). Después, la reacción se calentó en un baño de aceite a 60 ºC en una atmósfera de argón durante 3 h, se enfrió y se dejó en

5 agitación a 23 ºC durante 12 h más. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (5 ml), una solución saturada de salmuera (5 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite en bruto se purificó por un gradiente de cromatografía ultrarrápida (5 g de SiO2, EtOAc al 90-100 %/Hex), produciendo 13 mg (65 %) de la bifenil metilsulfona 200 en forma de un aceite incoloro. EM (IEN(+)) m/e 571,2 (M+H)+.

10 Ejemplo 152

El compuesto 201 se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 151 usando ácido 3metilsulfuro-fenilborónico en lugar de ácido 3-metilsulfona-fenilborónico. Rendimiento del 70 %. EM (IEN(+)) m/e 539,2 (M+H)+.

15 Ejemplo 153

A una solución a 0 ºC de 201 (22 mg, 0,041 mmol) en 10:1 de MeOH/THF (2 ml) se le añadió en una sola porción oxona (13 mg, 0,02 equiv.). Después de agitar a 0 ºC durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (5 ml), una solución saturada de salmuera (5 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados

20 se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite en bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (placa de 20 x 20 cm, 250 !m de espesor, MeOH al 5 %/CH2Cl2), produciendo 18 mg (79 %) de una mezcla diastereomérica 1:1 de sulfóxidos en forma de una espuma de color blanco. EM (IEN(+)) m/e 555,2 (M+H)+.

A una solución a 23 ºC de 195 (20 mg, 0,04 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió 3,3-dimetilbutiraldehído (0,08 mmol) seguido de Na(OAc)3BH (10 mg, 0,06 equiv.). Después de agitar a 23 ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de lana de vidrio y se purificó directamente por HPLC, proporcionando entre 5-10 mg (20-50 %) de un producto final. EM (IEN(+)) m/e 601,5 (M+H)+.

Ejemplo 155

10 A una solución a 23 ºC de 195 (20 mg, 0,04 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió hidrocinnamaldehído (0,08 mmol) seguido de Na(OAc)3BH (10 mg, 0,06 equiv.). Después de agitar a 23 ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de lana de vidrio y se purificó directamente por HPLC, proporcionando entre 5-10 mg (20-50 %) de producto final. EM (IEN(+)) m/e 635,4 (M+H)+.

Ejemplo 156

A una solución a 23 ºC de 195 (20 mg, 0,04 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió isobutiraldehído (0,08 mmol) seguido de Na(OAC)3BH (10 mg, 0,06 equiv.). Después de agitar a 23 ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de lana de vidrio y se purificó directamente por HPLC, proporcionando entre 5-10 mg (20-50 %) de producto final. EM (IEN(+)) m/e 587,5 (M+H)+.

Ejemplo 157

A una solución a 23 ºC de 195 (20 mg, 0,04 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió fenilacetaldehído (0,08 mmol)

10 seguido de Na(OAc)3BH (10 mg, 0,06 equiv.). Después de agitar a 23 ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de lana de vidrio y se purificó directamente por HPLC, proporcionando entre 5-10 mg (20-50 %) de producto final. EM (IEN(+)) m/e 621,5 (M+H)+.

Ejemplo 158

A una solución a 23 ºC de 195 (20 mg, 0,04 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió ciclohexanona (0,08 mmol) seguido de Na(OAC)3BH (10 mg, 0,06 equiv.). Después de agitar a 23 ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de lana de vidrio y se purificó directamente por HPLC, proporcionando entre 5-10 mg (20-50 %) de producto final. EM (IEN(+)) m/e 599,5 (M+H)+.

A una solución a 23 ºC de 195 (20 mg, 0,04 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió pivaldehído (0,08 mmol) seguido de Na(OAc)3BH (10 mg, 0,06 equiv.). Después de agitar a 23 ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de lana de vidrio y se purificó directamente por HPLC, proporcionando entre 5-10 mg (20-50 %) de producto final. EM (IEN(+)) m/e 587,5 (M+H)+.

Ejemplo 160

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y 1-(2-aminoetil)pirrolidina (16 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (30 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 215 en forma de un sólido de color blanco, 14 mg. EM (IEN(+)) m/e 633,3 (M+H)+.

15 Ejemplo 161 Ejemplo 162

A una solución de 98 en bruto (25 mg) e isopropilamina (13 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (30 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La 10 concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 217 en forma de un sólido de color blanco, 14 mg. EM (IEN(+)) m/e 578,3 (M+H)+.

Ejemplo 163

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y etanolamina (9 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (30 mg). Después de

15 agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 218 en forma de un sólido de color blanco, 14 mg. EM (IEN(+)) m/e 580,3 (M+H)+.

A una solución de 98 en bruto (25 mg), NH4Cl (8 mg) y DIEA (40 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (30 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 219 en forma de un sólido de color blanco, 16 mg. EM (IEN(+)) m/e 536,2 (M+H)+.

Ejemplo 165

A una solución de 98 en bruto (25 mg) y metilamina 2,0 M en THF (74 !l) en DMF (700 !l) se le añadió HBTU (30

10 mg). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (800 !l) y se purificó por HPLC. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 220 en forma de un sólido de color blanco, 14 mg. EM (IEN(+)) m/e 550,2 (M+H)+.

Ejemplo 166

A una solución en DCM (17 ml) de 196 (0,65 mmol) a 0ºC se le añadió en una porción 222 (0,92 mmol) seguido de

5 Na(OAc)3BH (1,30 mmol). La solución se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 2 h; se diluyó con agua (20 ml), la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío, proporcionando un sólido de color blanco. El sólido se disolvió en THF (15 ml) y se sometió a purificación por cromatografía de fase inversa sobre columna C18 y acetonitrilo al 40 %/agua que contenía ácido fórmico al 0,01 %, proporcionando el producto deseado. EM (IEN(+)) m/e 607,7 (M+H)+.

10 Ejemplo 167

A una solución en MeOH (0,5 ml) de 196 (0,03 mmol) se le añadió 224 (0,05 mmol). Esta solución se agitó durante 2 h a t.a. antes de que se añadiera en una porción NaBH4 (0,07 mmol). La solución se mantuvo a t.a. durante 1 h; se diluyó con agua (3 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con

15 salmuera (4 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un aceite. El aceite se purificó cromatografía de fase inversa en una columna C 18 y acetonitrilo al 20 %/agua que contenía ácido fórmico al 0,01 %, proporcionando el producto deseado. EM (IEN(+)) m/e 573,8 (M+H)+.

A una solución en DMF (0,5 ml) del ácido 186 (0,028 mmol) a t.a. se le añadieron la N,N-dimetiletilendiamina 226 (0,11 mmol) y HBTU (0,084 mmol). La solución se agitó durante 2 h, se diluyó con agua (1 ml) y se extrajo con EtOAc (1 ml), el producto orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío, proporcionando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía de fase inversa en una columna C 18 y acetonitrilo al 10 %/agua que contenía bicarbonato de amonio al 0,1 %, proporcionando el producto deseado.

Ejemplo 169

A una solución en DMF (0,5 ml) del ácido 186 (0,028 mmol) a t.a. se le añadieron la N,N-dimetil-1,3-propanodiamina 228 (0,11 mmol) y HBTU (0,084 mmol). La solución se agitó durante 2 h, se diluyó con agua (1 ml) y se extrajo con

Ejemplo 170

A una solución en DMF (0,5 ml) del ácido 186 (0,028 mmol) a t.a. se le añadieron la 1-(2-aminoetil)piperidina 230 (0,11 mmol) y HBTU (0,084 mmol). La solución se agitó durante 2 h, se diluyó con agua (1 ml) y se extrajo con EtOAc (1 ml), los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía de fase inversa en una columna C 18 y acetonitrilo al 10 %/agua que contenía

10 bicarbonato de amonio al 0,1 %, proporcionando el producto deseado.

A una solución en DMF (0,5 ml) del ácido 186 (0,028 mmol) a t.a. se le añadieron la (S) N-metil-3-aminopirrolidina 232 (0,11 mmol) y HBTU (0,084 mmol). La solución se agitó durante 2 h, se diluyó con agua (1 ml) y se extrajo con EtOAc (1 ml), la fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío, proporcionando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía de fase inversa en una columna C 18 y acetonitrilo al 10 %/agua que contenía bicarbonato de amonio al 0,1 %, proporcionando el producto deseado. EM (IEN(+)) m/e 619,4 (M+H)+.

Ejemplo 172

A una solución en DMF (0,5 ml) del ácido 186 (0,028 mmol) a t.a. se le añadieron la (R) N-metil-3-aminopirrolidina 234 (0,11 mmol) y HBTU (0,084 mmol). La solución se agitó durante 2 h, se diluyó con agua (1 ml) y se extrajo con

Ejemplo 173

Se mezclaron juntos 3-yodobenzoato de etilo (20 g, 0,077 mol), N-bencil-N,N-dimetiletilendiamina (18 g, 1,4 equiv.), Pd2DBA3 (3,3 g, 5 %), Cs2CO3 (33 g, 1,4 equiv.) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (2,9 g, 10 %) en 10 un matraz seco en una atmósfera de N2. Al matraz se le añadieron dioxano (45 ml) y trietil amina. La mezcla de reacción se purgó en una atmósfera de argón durante 5 min antes del calentamiento a 100 ºC durante 14 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (200 ml) y se filtró a través de un lecho de celite. La mezcla en bruto se concentró, dando una mezcla en bruto de 32 g. El análisis por CL-EM mostró el producto deseado. La purificación (hexano, al 20 % seguido de EtOAc al 60 % en una mezcla de hexano y acetato de etilo) proporcionó el producto

15 deseado de 10 g.

Parte B

El compuesto 238 se disolvió en 30 ml de THF, y se añadió LAH (18 ml, 1 M, 0,6 equiv.) a 0 ºC. Después, la mezcla de reacción se calentó a ta. Después de 5 h, la reacción se interrumpió con agua (5 ml), se lavó/extrajo con acetato

20 de etilo, se secó (Na2SO4) y se concentró, dando un producto en bruto de 8 g. La purificación sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50 % en mezcla de hexano y acetato de etilo, seguido de MeOH al 5 % en DCM) proporcionó el producto deseado de 6 g

Parte C

25 El compuesto 239 se disolvió en DCM (20 ml). A la solución se le añadió PDC (16 g, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 14 h. La mezcla en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite y se lavó con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se concentró y se purificó sobre gel de sílice (DCM, MeOH al 5 % en DCM), dando el producto deseado de 2,8 g más 3 g de alcohol de partida.

A una solución de bencilaldehído 240 (2,8 g) en MeOH-THF (3:1, 40 ml) se le añadió en una porción una solución acuosa de hidroxilamina (0,9 g en 3 ml de agua). El pH se ajustó a 9 con KOH 6 N y se agitó a t.a. durante 2 h, después de la desaparición del aldehído por TLC. A la solución se le añadió NaBH3CN (2 equiv.). El pH de la solución se ajustó a pH 2-3 usando HCl en MeOH (20 VN) y la solución se dejó en agitación durante una noche. Después, se basificó con KOH 2 N a un pH de 11, se extrajo con CH2Cl2 (3 veces), se secó y se concentró al vacío, proporcionando 2,8 g de un sólido de color amarillo, que se usó sin purificación en la siguiente etapa.

Parte E

El compuesto 241 y glioxilato de metilo éster (1 g) se disolvieron en 100 ml de tolueno. La mezcla se calentó a 120 ºC durante 3 h. La mezcla se concentró, dando 15 ml para la siguiente etapa.

Parte F

15 La solución en tolueno de 242 de la etapa anterior se dividió entre 5 viales (3 ml cada uno). A cada vial se le añadieron 0,4 g de TBS alcohol alílico 12 y 0,6 g de isopropóxido de titanio. Las mezclas se calentaron a 140 ºC durante 10 min en un microondas. Las mezclas de reacción se enfriaron a t.a. y se combinaron. A las fracciones combinadas se le añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Mg2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 3 % en DCM) proporcionó un

20 producto parcialmente puro de 900 mg.

Parte G

El producto parcialmente puro de la etapa anterior 243 (0,90 g) se disolvió en 3 ml de THF seco; se añadió gota a gota HF-Pir (0,5 ml). Después de 1 h, la mezcla se concentró al vacío, dando 180 mg del producto deseado más una 25 impureza principal (inseparable en la columna).

Parte H Se disolvió isopinocamfenilamina (0,18 g, 0,41 mmol) 3 ml de DCM seco, y a la solución se le añadió gota a gota Al(Me)3 (2 M, 0,41 ml, 0,82 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 20 min. El compuesto 244 se disolvió en 1 ml de DCM, y la solución resultante se añadió lentamente a la solución de amina y Al(Me)3. La mezcla de reacción se agitó

5 a t.a. durante 12 h, después se diluyó con DCM (25 ml), una solución acuosa de sal de Rochelle (5 ml) (tartrato potásico sódico) y la mezcla de dos fases se agitó a t.a. durante 2 h. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, dando un producto en bruto de 80 mg. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM, MeOH al 2 % en DCM, MeOH al 5 % en DCM) proporcionó el producto deseado de 40 mg. EM (IEN(+)) m/e 593,4 (M+H)+.

10 Ejemplo 174 (no de acuerdo con la invención)

Se disolvió cloroformiato de p-nitrofenilo (40 mg) en 2 ml de DCM y piridina (20 ul, xx mmol, xx equiv.). La

15 suspensión de color blanco resultante se enfrió a 0 ºC y se trató con 118 (80 mg, xx mmol, xx equiv.) en 1 ml de DCM. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 14 h, se diluyó con DCM (30 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, dando 77 mg de producto en bruto. La cromatografía ultrarrápida

(10:1 a 1:2 de Hexanos/ EtOAc) proporcionó el producto deseado de 60 mg.

Parte B El compuesto 246 (8 mg) y la morfolina amina (6 mg, 4 equiv.) se disolvieron en 1 ml de DCM, y la mezcla se agitó a

t.a. durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice. (EtOAc a 10:1 de EtOAc-MeOH) proporcionó el producto puro de 7 mg. EM (IEN(+)) m/e 720,6 (M+H)+.

Ejemplo 175

Se enfrió bromuro de etinilmagnesio (0,5 M, 8 ml) a 0 ºC en una atmósfera de N2. El aldehído 248 (0,4 g) se disolvió

10 en 3 ml de THF seco en una atmósfera de N2 y la solución se añadió gota a gota al reactivo de Grignard. La mezcla se agitó a 0 durante 10 min y después a t.a. durante 4 h. Se añadió NH4Cl sat. para interrumpir la reacción y se usó EtOAc para extraer el producto deseado. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se filtraron, dando el producto deseado 0,41 g.

Parte B

La isoxazolidina 18 se cargó sobre linternas de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 29, parte A.

En un vial de vidrio tres linternas 250 (nivel de carga de 18 !mol/linterna) se secaron al vacío (18 h) y después se purgaron con nitrógeno. A este vial se le añadieron secuencialmente DMF (xx ml) diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II)

20 (63 mg, 2 equiv.) y yoduro de cobre (26 mg, 3 equiv.) seguido de DIPEA (0,3 ml, 40 equiv.). El alcohol propargílico 249 (0,32 g, xx mmol, 40 equiv.) se disolvió en 2 ml de DMF seca y se añadió al vial. El vial se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h y el exceso de reactivo se decantó. Las linternas se lavaron con DMF, THF. 3:1 de THF/H2O, 3:1 de THF/IPA, THF, CH2Cl2. Las linternas se transfirieron a un matraz de fondo redondo y el disolvente restante se evaporó a presión reducida. Las linternas se secaron a alto vacío durante una noche.

25 El producto se escindió a partir de la linterna con 20 ul de HF/Pir en 200 ul de THF seguido de 100 ul de TMSOMe, proporcionando el producto deseado.

Se añadieron 251 (2 Linternas) a un matraz de fondo redondo pequeño purgado con nitrógeno seguido de THF (2 ml), 2-hidroxipiridina (40 mg, 10 equiv.) y amina (660 mg, 100 equiv.). El matraz de reacción se agitó a 50 ºC durante

5 12 h. El exceso de reactivo se decantó, las linternas se lavaron con DMF, THF. 3:1 de THF/H2O, 3:1 de THF/IPA, THF, CH2Cl2 y se transfirieron a un matraz de fondo redondo. El disolvente restante se evaporó a presión reducida durante una noche.

El producto se escindió de las linternas con HF/Pir (80 !l) en THF (400 !l) seguido de 1 ml de TMSOMe, proporcionando 4 mg de producto. Los análisis por CL-EM y RMN mostraron el producto deseado. EM (IEN(+)) m/e

10 602,2 (M+H)+.

Ejemplo 176

El compuesto 252 se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 186, usando 4(piridin-2-il)benzaldehído en lugar de 4-metoxi-2-metilbenzaldehído. EM (IEN(+)) m/e 635,4 (M+H)+.

15 Ejemplo 177

Se combinaron N-Cbz piperazina (8,24 g, 37,4 mmol), 3-yodobencil alcohol 265 (7 g, 29,9 mmol), 2-bis(tercbutil)fosfino-bifenilo (1,8 g, 6,0 mmol), acetato de paladio (1,34 g, 6,0 mmol) y carbonato de cesio (14,6 g, 44,9

5 mmol) con benceno (72 ml) a temperatura ambiente. Esta mezcla se purgó con argón y se calentó a 70 ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (40 ml); la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 10 min. Los sólidos se retiraron por filtración, se lavaron con EtOAc (2 x 20 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (4:1 de Hex/EtOAc), proporcionando 255 (2,29 g, 24 %) en forma de un semi-sólido de color amarillo claro.

10 Parte B

A una solución agitada de aldehído 255 en MeOH (100 ml) y THF (40 ml) se le añadió gota a gota a 15 ºC durante 2

min una solución acuosa de clorhidrato de hidroxilamina (5 ml). Esta solución se agitó a 15 ºC durante 0,5 h,

momento en el que el análisis por TLC (gel de sílice, Hex/EtOAc, 2:1) mostró que no quedaba material de partida. El 15 pH se ajustó a 10 con NaOH 1 N (14 ml) y se añadió en una porción NaCNBH3 (1,5 g). A la reacción se le añadió

gota a gota una solución de HCl en MeOH (6 M, 14 ml), que se había enfriado a 0 ºC, hasta que el pH alcanzó 2-4.

El baño de refrigeración se retiró después de que se completara la adición de HCl, y la reacción se agitó a 23 ºC

durante 16 h. La reacción se determinó que estaba completa después de 16 h. (TLC gel de sílice, Hex/EtOAc, 2:1); y

el pH se ajustó a 8 con NaHCO3 acuoso sat. (40 ml). Se añadió DCM/H2O (1:1, 400 ml) y las fases se separaron. La 20 fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 200 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío, dando el producto

deseado en forma de un aceite de color amarillo pálido (5,4 g, >100 %).

Parte C

Se combinaron hidroxilamina 256 (5,1 g, 15 mmol) y glioxilato de metilo (1,3 g, 15 mmol) con tolueno anhidro (100 25 ml). Esta mezcla se calentó a 100 ºC durante 6 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando el producto deseado (6,2 g, 100 %) en forma de un aceite espeso de color amarillo.

Parte D

A alcohol alílico 12 (3,2 g, 15 mmol) y nitrona 257(6,2 g, 15 mmol) en tolueno anhidro (40 ml) se le añadió gota a 30 gota Ti(OiPr)4 durante 3 min a temperatura ambiente. Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.

Después, la solución se transfirió a 8 recipientes para microondas (~6 ml/recipiente); cada recipiente se calentó individualmente a 140 ºC en un horno microondas durante 10 min. Las soluciones se combinaron, se diluyeron con 200 ml de EtOAc y 3-(dimetilamino)-1,2-propanodiol (3,6 g, 30,0 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 14 h. La purificación del producto en bruto usando cromatografía sobre gel de sílice Hex/EtOAc (3:1) proporcionó el producto deseado (3,4 g, 38 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.

Parte E

A una solución en MeOH (20 ml) de 258 (3,4 g, 5,7 mmol) a temperatura ambiente se le añadió en cuatro porciones

1:1 de HCl/MeOH (8 ml) durante 5 min Esta solución se agitó durante 1 h, momento en el que el análisis por TLC

10 indicó la desaparición del material de partida. Con agitación vigorosa se añadió en cinco porciones NaHCO3 acuoso sat. (100 ml) durante 30 min. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre NaSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (25:1 de DCM/MeOH), proporcionando el producto deseado (2,45 g, 89 %) en forma de un sólido de color amarillo.

15 Parte F

Se disolvió (+)-isopinocamfenilamina (0,2 mmol) en 0,3 ml de DCM a ta, se añadió trimetilaluminio (2,0 M en hexano, 0,2 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. Se añadió una solución en DCM (0,2 m) de 259 (0,1 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h. La solución se diluyó con 15 ml de sal acuosa sat. de Rochelle. Esta mezcla se agitó

20 durante 2 h hasta que apareció una mezcla bifásica. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (2 x 15 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, dando el producto deseado (60 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. EM (IEN(+)) m/e 635,4 (M+H)+.

Ejemplo 178

El compuesto 253 (2,1 g, 3,3 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió a un recipiente de vidrio de pared fina diseñado para equipar un aparato de hidrogenólisis Parr seguido de una suspensión de hidróxido de paladio (850 mg) en metanol (20 ml). El recipiente se puso en el aparato de hidrogenólisis y se sometió a una serie de ciclos de desprendimiento de gas y purga de hidrógeno usando vacío y gas hidrógeno para retirar cualquier oxígeno en el disolvente. Después, el recipiente se llevó a 413,69 kPa (60 psi) con gas hidrógeno durante 15 h con agitación. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (30:1, 20:1 después 10:1), dando el producto deseado (1,1 g, 66 %) en forma de una espuma de color amarillo claro.

10 Se combinaron 261 (25 mg, 0,05 mmol) y isocianato de bencilo 262 (7 mg, 0,05 mmol) con 0,3 ml de tolueno anhidro y se calentaron a 90 ºC durante 1 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío; el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 40:1 de DCM/MeOH, dando el producto deseado (10 mg, 33 %) en forma de una espuma de color amarillo pálido. EM (IEN(+)) m/e 634,3 (M+H)+.

Ejemplo 179

El compuesto 263 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 189 en usando 264 en lugar de 262. Rendimiento del 36 %. EM (IEN(+)) m/e 650,4 (M+H)+.

El compuesto 264 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 189 en usando 265 en lugar de un rendimiento del 262,34 %. EM (IEN(+)) m/e 673,5 (M+H)+.

Ejemplo 181

El compuesto 266 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 189 en usando 267 10 en lugar de 222. Rendimiento del 30 %. EM (IEN(+)) m/e 664,5 (M+H)+.

El compuesto 268 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 189, usando 269 en lugar de 262. Rendimiento del 35 %. EM (IEN(+)) m/e 574,3 (M+H)+.

Ejemplo 183

Se combinaron yoduro de arilo 82 (0,03 mmol), ácido borónico 271 (0,03 mmol), PdCl2(dppf)2, 1:1 de DCM:aducto (0,006 mmol), carbonato de cesio (0,03 mmol) con 4:1 de THF-H2O (0,3 ml) a temperatura ambiente. Después, esta

10 mezcla se desgasificó (congelación/bombeo/descongelación x 3). Después, se calentó a 50 ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a 50 ºC y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando biarilo (rendimiento del 75 %). EM (IEN(+)) m/e 550,3 (M+H)+.

5 Se combinaron 273 (300 mg, 1,0 mmol), cloruro de alquilo 274 (2 g, 14 mmol), hidróxido de cesio (200 mg, 1,0 mmol), KI (un cristal) y 4 Å de tamices moleculares (500 mg) con 1,5 ml de DMF anhidra. Esta mezcla se calentó a 50 ºC durante 24 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de EtOAc. Los sólidos se retiraron por filtración. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (25:1 de DCM/MeOH), dando biarilo (8,5 mg, 2 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.

10 Parte B

Se combinaron 82 (15 mg, 0,03 mmol), 275 (8 mg, 0,03 mmol), PdCl2(dppf)2, 1:1 de DCM:aducto (5 mg, 0,006 mmol), carbonato de cesio (9 mg, 0,03 mmol) con 4:1 de THF-H2O (0,3 ml) a temperatura ambiente. Después, esta mezcla se desgasificó (vacío/purga con argón 3 x) y se calentó a 50 ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se

15 concentró al vacío a 50 ºC y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15:1 de DCM-MeOH), dando 272 (5 mg, 31 %) en forma de una espuma de color amarillo pálido. EM (IEN(+)) m/e 593,6 (M+H)+.

El compuesto 277 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Parte A, ejemplo 184; usando 2-cloroN,N-dimetiletanamina en lugar de 2-cloro-N,N-dimetilpropanamina.

El compuesto 276 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 184, rendimiento del 38 %. EM (IEN (+)) m/e 579,3 (M+H)+.

Ejemplo 186

10 El compuesto 279 se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 184, Parte A. Usando 4-(2-cloroetil)morfolina en lugar de 2-cloro-N,N-dimetilpropanamina. El compuesto 278 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 184, usando 279 en lugar de 275, rendimiento del 23 %. EM (IEN(+)) m/e 621,5 (M+H)+.

El compuesto 290 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 183, usando éster borónico 281 en lugar de ácido borónico 271. Rendimiento del 15 %.

Ejemplo 188

El compuesto 82 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 183, usando éster 10 borónico 281 en lugar de ácido borónico 271. Rendimiento del 70 %. EM (IEN(+)) m/e 650,4 (M+H)+.

El compuesto 82 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 183, usando éster borónico 284 en lugar de ácido borónico 271. Rendimiento del 47 %. EM (IEN(+)) m/e 579,3 (M+H)+.

Ejemplo 190

Parte A

10 Se añadió 15 (1 mmol) a DMF anhidra (1 ml) seguido de TBSCl (1,6 mmol) e imidazol (2,0 mmol). Esta solución se agitó en una atmósfera de argón durante 8 h. Después, se añadió agua (5 ml) y la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando 286 (98 %).

El compuesto 288 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 183, usando ácido borónico 287 en lugar de ácido borónico 271. Rendimiento del 56 %.

Parte C

A una solución en DMF (2 ml) de 288 (0,33 g, 0,60 mmol) y HATU (0,68 g, 1,8 mmol) se le añadió dimetilamina en (2 M en THF 1 ml) a ta. Esta solución se agitó durante 14 h. Se repartió entre agua/EtOAc (1:1, 200 ml), la fase orgánica separada se lavó con H2O (2 x 50 ml) y las fases acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con EtOAc

10 (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM, después 2:1 de DCM/EtOAc), dando el producto deseado (Fr = 0,4, 4:1 de DCM/EtOAc, 67 mg, 20 %) en forma de un semi-sólido de color pardo.

Parte D

15 Se disolvió amina (30 mg, 0,2 mmol) en 0,3 ml de DCM; a t.a. se añadió una solución de trimetilaluminio hexanos (2,0 M, 0,1 ml); esta solución se agitó a t.a. durante 10 min; se añadió una solución en DCM (0,2 m) de la lactona 289 (56 mg, 0,1 mmol); la reacción se mantuvo a t.a. durante 16 h. Se diluyó con 15 ml; se añadió en una porción una solución ac. sat. de tartrato potásico sódico (Sal Rochelle) (15 ml). Esta mezcla se agitó vigorosamente a t.a. durante 2 h hasta que se proporcionó una mezcla transparente bifásica. La fase acuosa separada se extrajo con

20 DCM (2 x 15 ml); las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó usando SGC (1:1 de Hex-EtOAc), dando el producto deseado (40 mg, 56 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido.

El compuesto 290 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 183, usando éster borónico 281 en lugar de ácido borónico 271. Rendimiento del 15 %.

Ejemplo 191

El compuesto 82 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 183, usando éster borónico 281 en lugar de ácido borónico 271. Rendimiento del 70 %. EM (IEN(+)) m/e 650,4 (M+H)+.

Ejemplo 192

El compuesto 82 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 183, usando éster borónico 284 en lugar de ácido borónico 271. Rendimiento del 47 %. EM (IEN(+)) m/e 579,3 (M+H)+.

Ejemplo 193

Parte A

Se añadió alcohol 15 (0,4 g, 1 mmol) a DMF (1 ml) seguido de TBSCl (0,24 g, 1,6 mmol) e imidazol (0,13 g, 2,0 mmol). Esta solución se agitó en una atmósfera de argón durante 8 h. Después, se añadió agua (5 ml) y la fase

10 acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Et2O/CH2Cl2, 1:29), proporcionando 286 (4,9 g, 98 %).

Parte B

15 El compuesto 288 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 183, usando ácido borónico 287 en lugar de ácido borónico 271. Rendimiento del 56 %.

A una solución en DMF (2 ml) de 288 (0,33 g, 0,6 mmol) y HATU (0,68 g, 1,8 mmol) se le añadió dimetilamina en (1 ml en una solución 2 M de THF, 3,1 mmol). Esta solución se agitó a t.a. durante 14 h. Se diluyó con agua/EtOAc (1:1, 200 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml).Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/EtOAc, 2:1), dando 289 (67 mg, 20 %) en forma de un semi-sólido de color pardo.

Parte D

A una solución de (+) isopinocamfeilamina (30 mg, 0,2 mmol) en CH2Cl2 (0,3 ml) se le añadió AlMe3 (0,1 ml de una solución 2 M en hexano, 0,2 mmol). Después de agitar durante 10 min, se añadió una solución de la lactona 289 (56 mg, 0,1 mmol) en CH2Cl2 (0,2 ml) y la mezcla se agitó durante 16 h con la reacción interrumpida con sal acuosa saturada de Rochelle (15 ml) y se agitó vigorosamente a t.a. durante 2 h hasta que apareció una mezcla bifásica

15 transparente. La fase acuosa se separó y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 15 ml)), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (15 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc, 1:1), dando 290 (40 mg, 56 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido.

Parte E

La muestra sólida de Pd/C (1,5 mg) se añadió en una porción en una atmósfera de argón a una solución de 290 (15 mg, 0,02 mmol) en MeOH (0,4 ml). Esta mezcla se trató con gas hidrógeno (1 atm) a t.a. durante 15 h. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc), dando 285 (8 mg, 63 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. EM (IEN(+)) m/e

25 609,3 (M+H)+.

El compuesto 261 (3 mg, 0,006 mmol), cloruro de acilo 292 (1,2 ml, 0,012 mmol), DMAP (un cristal) y Et3N (0,012 mmol) se combinaron con CH2Cl2 (0,2 ml) a ta. Esta solución se agitó durante 20 h y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 30:1), dando 291 (2 mg, 58 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. EM (IEN(+)) m/e 572,3 (M+H)+.

Ejemplo 195

10 A una solución de amina 261 (3 mg, 0,006 mmol) en CH2Cl2 (0,2 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (2,6 mg, 0,012 mmol), DMAP (un cristal) y diisopropiletilamina (1,5 mg, 2 ml, 0,012 mmol). La solución se agitó durante 20 h y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía, proporcionando 293 (1,2 mg, 37 %). EM (IEN(+)) m/e 579,2 (M+H)+.

5 A una mezcla de yoduro de arilo 15 (100 mg, 0,26 mmol), ácido borónico (46 mg, 0,26 mmol), Et3N (77 mg, 0,11 ml, 0,77 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 2 % en moles) se le añadió EtOH (1,5 ml). La mezcla resultante se calentó a 80 ºC durante 10 min hasta que se volvió un producto caso homogéneo. Después, se calentó a 120 ºC en un horno microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 60:1 a 10:1), proporcionando 295 (86 mg, 84 %) en forma de un aceite de color

10 amarillo pálido.

Parte B

A una solución de (+)-isopinocamfenilamina (3 mg, 0,02 mmol) en CH2Cl2 (0,4 ml) se le añadió AlMe3 (42 ml de una solución 2 M en hexano, 0,042 mmol). Después de agitar durante 10 min, se añadió una solución de la lactona 295

15 (8 mg, 0,02 mmol) en CH2Cl2 (0,4 ml) y la reacción se agitó durante 1 h. La solución se diluyó con CH2Cl2 y se inactivó mediante la adición de sal acuosa saturada de Rochell (25 ml). La solución se agitó vigorosamente durante 2 h hasta que dos fases se volvieron transparentes y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 40:1 a 15:1), dando 294 (3 mg, 27 %) en forma de un semi-sólido. EM (IEN(+)) m/e 550,4 (M+H)+.

20 Ejemplo 197

A una solución de amina 261 (7 mg, 0,01 mmol) en DMF (0,2 ml) se le añadió diisopropilcarbodimida 297 (2 mg, 0,02 mmol). La reacción se calentó a 110 ºC durante 12 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (0,5 ml), la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (0,5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía de fase inversa en una columna C 18 que contenía acetonitrilo al 20 %/agua que contenía bicarbonato de amonio al 0,1 %, proporcionando 296 (1,5 mg, 24 %). EM (IEN(+)) m/e 627,4 (M+H)+.

Ejemplo 198

10 El compuesto 298 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 183, usando ácido 4-(metilsulfonamido)fenilborónico en lugar de ácido 4-acetamidofenilborónico. Rendimiento del 78 %. EM (IEN(+)) m/e 586,3 (M+H)+.

Ejemplo 199

15 El compuesto 299 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 148, usando propilamina en lugar de 189. Rendimiento del 50 %. EM (IEN(+)) m/e 578,4 (M+H)+.

Los compuestos 300-339 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 149. Los datos de EM se presentan en la siguiente tabla para los compuestos 300-339.

EM (IEN(+)) m/e EM (IEN(+)) m/e Compuesto (M+H)+ Compuesto (M+H)+

300 679,75 320 747,7 301 693,5 321 731,65 302 707,29 322 743,17 303 669,56 323 749,5 304 724,23 324 723,76 305 711,52 325 691,84 306 697,84 326 731,53 307 716,95 327 731,51 308 655,76 328 740,77 309 743,27 329 697,75 310 679,75 330 710,23 311 686,08 (M+Na) 331 748,83 312 681,72 332 709,84

313 698,89 333 724,17 314 688,54 334 724,08 315 761,93 335 772,61 316 708,53 336 709,78 317 733,46 337 693,66 318 789,61 338 735,83 319 693,78 339 749,52

Ejemplo 201

Los compuestos 340-413 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 149. Los datos de EM se presentan en la siguiente tabla para los compuestos 340-413.

Compuesto

EM (IEN(+)) m/e (M+H)+ Compuesto EM (IEN(+)) m/e (M+H)+ Compuesto EM (IEN(+)) m/e (M+H)+

340

683,51 366 685,33 392 597,39

341

701,72 367 691,43 393 608,41

342

701,52 368 657,47 394 733,29

343

701,79 369 632,45 395 614,37

344

- 370 607,44 396 652,39

345

613,76 371 675,46 397 650,47

346

641,65 372 621,44 398 675,43

347

613,38 373 675,36 399 621,44

348

685,34 374 699,52 400 683,46

349

635,47 375 657,47 401 623,5

350

611,47 376 625,39 402 683,46

351

637,44 377 587,48 403 615,48

352

625,46 378 623,45 404 667,47

353

587,48 379 573,7 405 665,45

354

611,46 380 621,47 406 681,75

355

615,48 381 637,44 407 724,96962

356

625,7 382 615,48 408 625,52

357

675,42 383 651,51 409 717,73

358

613,38 384 647,42 410 690,65

359

601,48 385 705,4 411 635,71

360

685,27 386 621,47 412 693,42

361

641,67 387 637,44 413 608,41

362

643,42 388 635,5

363

599,44 389 608,41

364

692,47 390 571,41

365

691,43 391 601,41

Los compuestos 414-440 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 149. Los datos de EM se presentan en la siguiente tabla para los compuestos 414-440.

EM (IEN(+)) m/e EM (IEN(+)) m/e Compuesto (M+H)+ Compuesto (M+H)+

414 677,55 428 635,44 415 ----429 619,43 416 743,2 430 633,43 417 698,05 431 621,48 418 683,46 432 619,43 419 641,46 433 647,42 420 711,52 434 649,42 421 698,95 435 ----422 743,29 436 649,78 423 697,45 437 703,82 424 647,43 438 683,74 425 639,46 439 753,5 426 647,42 440 ----427 661,46

Los compuestos 441-476 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 149. Los datos de EM se presentan en la siguiente tabla para los compuestos 441-476.

Compuesto EM (IEN(+)) m/e (M+H)+ Compuesto EM (IEN(+)) m/e (M+H)+ 441 683,75 459 587,48 442 627,51 460 517,3 443 599,4 461 573,42 444 613,47 462 559,46 445 621,44 463 559,48 446 545,35 464 621,44 447 529,35 465 605,37 448 633,43 466 611,49 449 573,42 467 607,39 450 633,51 468 621,65 451 613,46 469 619,42 452 593,71 470 605,43 453 599,47 471 621,46 454 607,45 472 627,48 455 587,41 473 605,43 456 605,37 474 663,43 457 633,49 475 635,74 458 649,43 476 593,38

Los compuestos 477-497 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 141. Los datos de EM se presentan en la siguiente tabla para los compuestos 477-497.

Compuesto EM (IEN(+)) m/e (M+H)+ Compuesto EM (IEN(+)) m/e (M+H)+ 477 727,39 488 679,44 478 693,44 489 733,49 479 707,44 490 677,37 480 719,42 491 713,4 481 741,46 492 637,31 482 741,46 493 691,43 483 747,48 494 707,47 484 679,43 495 651,38 485 693,44 496 717,44 486 727,4 497 677,41 487 733,45

El compuesto 554 se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento:

Una solución de aldehído 554 (60 mg, 1 equiv.) en THF (1,5 ml) se puso en un vial con una barra de agitación y se añadieron isopreno (170 !l, 15 equiv.), tampón fosfato 2,7 M (225 !l, 4,5 equiv.) y una solución de NaClO2 (490 !l,

5 3,6 equiv.). La reacción se agitó a t.a. durante 2 horas. En este momento se añadió el agua (30 ml) y la solución resultante se acidificó a pH 1 con HCl 6 M. Después, la solución se extrajo con CH2Cl2 (3 x 15 ml). Las fases orgánicas se recogieron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, dando una espuma de color blanco, 74 mg, que se usó sin purificación adicional en las reacciones anteriores.

Los compuestos 498-511 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 170. Los 10 datos de EM se presentan en la siguiente tabla para los compuestos 498-511.

Compuesto EM (IEN(+)) m/e (M+H)+ Compuesto EM (IEN(+)) m/e (M+H)+ 498 ---505 587,41 499 627,15 506 607,68 500 642,37 (M + HCl) 507 621,41 501 627,74 508 621,39 502 573,39 509 627,46 503 ---510 --504 621,29 511 635,07

Los compuestos 512-528 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 149 y la Parte F del Ejemplo 177. Los datos de EM se presentan en la siguiente tabla para los compuestos 512-528.

Compuesto

EM (IEN(+)) m/e (M+H)+ Compuesto EM (IEN(+)) m/e (M+H)+

512

637,57 521 625,51

513

651,62 522 625,67

514

653,57 523 651,68

515

623,68 524 623,68

516

614,83 525 590,14

517

556,64 526 637,65

518

630,67 527 644,66

519

603,67 528 654,68

520

651,17

Ejemplo 207

Los compuestos 529-544 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 149 y la Parte F del Ejemplo 177. Los datos de EM se presentan en la siguiente tabla para los compuestos 529-544.

Compuesto EM (IEN(+)) m/e (M+H)+ Compuesto EM (IEN(+)) m/e (M+H)+

529 635,74 537 693,72 530 709,72 538 631,71 531 674,75 539 569,67 532 667,71 540 583,67 533 597,74 541 603,67 534 --542 617,71 535 585,68 543 684,74 536 693,33 544 598,65

Ejemplo 208

A una solución de 4-heptanal (3,2 g) en MeOH-THF (3:1, 16 ml) se le añadió en una porción una solución acuosa de

10 clorhidrato de hidroxilamina (2,6 g, 4 ml). El pH se ajustó a 9 con KOH 6 N, se agitó a t.a. durante 2 h, después de lo cual se observó la desaparición del aldehído por TLC. Después de que se completara la adición de NaBH3CN (3,6 g, 2 equiv.), el pH de la solución se ajustó a 2-3 usando HCl en MeOH (20 % v/v) y la solución se dejó en agitación durante una noche. Después, el pH de la solución se ajustó a 11 con KOH 2 N. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se

15 concentraron al vacío, proporcionando la hidroxilamina deseada en forma de un líquido de color blanco (3 g).

La hidroxil amina (0,9 g) y éster de glioxilato de metilo (0,6 g) se disolvieron en tolueno (10 ml). La mezcla se calentó a 120ºC durante 3 h. La mezcla se concentró, dando 6 ml para la siguiente etapa.

5 Parte C.

El nitrona éster (0,4 g, 2 mmol) y el TBS alcohol alílico (0,5 g, 2 mmol) e isopropóxido de titanio (0,9 g, 3 mmol) se pusieron en un vial de reacción para microondas. La mezcla se calentó a 140 ºC durante 15 min en el microondas. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con acetato de etilo. Después, la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó

10 y se concentró. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos, EtOAc al 10 % en Hexanos) proporcionó un producto parcialmente puro de 300 mg.

Parte D.

La isoxazolidina se disolvió en THF (14 ml). Se añadió HCl 6 N (1 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1,5 h. La

15 mezcla se diluyó con EtOAc (3 x 50 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron, dando el producto deseado de 0,2 g.

Parte E.

Se disolvió la isopinocamfenilamina (0,6 g, 4 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml) y a la solución se le añadió gota a gota Al(Me)3 (2 M, 4 mmol). La solución se agitó a t.a. durante 20 min. La lactona de partida (0,7 g, 3 mmol) se disolvió en CH2Cl2 anhidro (3 ml), y la solución resultante se añadió lentamente a la solución de amina y Al(Me)3. La mezcla de

5 reacción se agitó a t.a. durante 12 h, y después se diluyó con CH2Cl2 (60 ml). Se añadió una solución saturada de sal de Rochelle (5 ml) y las dos fases se agitaron a t.a. durante 2 h. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, dando un producto en bruto de 400 mg. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 50 % en Hexanos), proporcionando 260 mg del producto deseado.

10 Parte F.

A una solución del 558 (0,25 g, 0,59 mmol) en 2-metil-2-propanol (6 ml), THF (3 ml) y H2O (1 ml) se le añadieron gota a gota NMO (0,1 g, 1,5 equiv.) y OsO4 (0,37 ml, solución al 2,5 % en 2-metil-2-propanol). Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se concentró, dando 3 ml, se diluyó con CH2Cl2 y salmuera y una solución al 10 % de Na2S2O3,

15 se extrajo con CH2Cl2 (2 x), se secó sobre (MgSO4), se filtró y se concentró, dando una espuma de color blanquecino. Este material se usó directamente en la siguiente etapa.

La espuma de color blanquecino anterior se disolvió en 10:1 de THF/H2O (6 ml de THF, 0,6 ml de H2O). Se añadió en una sola porción peryodato sódico (0,19 g). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 12 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y salmuera y una solución al 10 % de Na2S2O3, se extrajo con CH2Cl2 (2 x), se

20 secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, dando una espuma de color blanquecino. El producto en bruto se purificó por columna (Sílice: 20 g de SG60, Disolvente: EtOAc al 80 %/Hexanos), dando 0,12 g de un producto sólido de color blanco.

Parte G.

25 A una solución del 560 (0,1 g, 0,3 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió la N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (0,030 g, 0,36 mmol). La reacción se agitó a t.a. durante 3,5 h. Se añadió en una porción NaBH4 (0,01 g, 0,3 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas más. Después, se añadió ácido acético (10 !l) para interrumpir la reacción y la solución de reacción se concentró, dando 0,5 ml. Después, la mezcla se diluyó con CH2Cl2, se añadió NaHCO3 saturado, la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, produciendo el

30 producto deseado (100 mg).

Se disolvió 561 (15 mg) en DCM anhidro (1 ml) y se añadió ciclohexanocarbaldehído (7 mg). Esta solución se agitó durante 15 minutos, momento en el que a la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (17 mg). Después de 1 h, a la mezcla de reacción se le añadió metanol (0,5 ml) y esta solución se purificó directamente sobre HPLC, usando un gradiente básico (amonio bicarbonato-acetonanitrilo). Las fracciones deseadas se combinaron, se congelaron y se liofilizaron, proporcionando 7 mg del producto deseado. EM (IEN(+)) m/e 565,75 (M+H)+.

Ejemplo 209

Los compuestos 545-551 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 207. Los datos de EM se presentan en la siguiente tabla para los compuestos 545-551.

Compuesto EM (IEN(+)) m/e (M+H)+ Compuesto EM (IEN(+)) m/e (M+H)+

545 587,74 549 --546 573,71 550 --547 559,67 551 --548 565,76

Ejemplo 210

Parte A.

A una solución de 3-nitrobencilaldehído (20 g) en MeOH-THF (3:1, 400 ml) se le añadió en una porción una solución acuosa de hidroxilamina (13 g en 60 ml de agua). El pH se ajustó a 11 con KOH (6 N), se agitó a t.a. durante 2 h, después se añadió NaBH3CN (17 g, 2 equiv.) y la solución se acidificó a pH 2-3 usando HCl en MeOH (20 V/V). El

10 pH de la solución de reacción se mantuvo a pH 3 durante el transcurso de la reacción mediante la adición de pequeñas cantidades de la solución de HCl metanólica. La mezcla se dejó en agitación durante 12 h. La solución de HCl metanólico se añadió para mantener el pH a 3. Después de 8 h más, la solución se basificó con una solución acuosa de KOH (2 N) a un pH de 11, se extrajo con CH2Cl2 (3 veces), se secó sobre MgSO4, se concentró al vacío, proporcionando 564 (20 g, 91 %).

15 Parte B.

Se disolvieron 564 (7 g) y glioxilato éster (4 g) en 100 ml de tolueno. La mezcla se calentó a 120 ºC con agitación. Después de 3 h, el disolvente se evaporó, dando 15 ml. Esta solución se usó directamente en la Parte C.

Una solución de 565 (5 ml de la Parte A.) se añadió a un tubo de microondas. Se añadieron el alcohol alílico (1 g) y Ti(OiPr)4 (2 g). Después, el tubo de microondas se calentó a 140 ºC durante 15 min La mezcla se dejó enfriar a ta. La mezcla en bruto se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 0 % en Hexanos), proporcionando 0,8 g de 566.

Parte D.

10 Se disolvió 566 (1 g) en MeOH (10 ml). La solución de reacción se purgó con N2, se añadió paladio sobre carbón (10 %, 0,7 g) y se fijó un globo completo de H2 al matraz de reacción. La reacción se agitó a t.a. durante 45 min y después la mezcla se filtró a través de un lecho corto de celite. El lecho de celite se lavó con 2 porciones de EtOAc. Las soluciones orgánicas se combinaron y se concentraron, dando el producto en bruto de 0,9 g. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, Hexano, EtOAc al 30 % en Hexano) proporcionó 0,8 g de 566.

15 Parte E.

Se disolvió cloroformiato de p-nitrofenilo (300 mg) en CH2Cl2 (2 ml). A la solución de reacción se le añadió piridina (0,1 ml). La suspensión de color blanco resultante se enfrió a 0 ºC y se añadió en una porción una solución de 566 (450 mg) en CH2Cl2 (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 14 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2, se

20 lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró, proporcionando 567 en bruto (0,65 g). Este material se usó sin purificación adicional en la Parte E.

Se disolvió 567 (20 mg) en CH2Cl2 (1 ml). A la solución de reacción se le añadieron 568 (10 mg) y DIPEA (10 ml). La solución se agitó a t.a. durante 12 h. Después, la solución se concentró y se disolvió de nuevo en 1 ml de THF seco. Se añadió HF/pyr (150 !l) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1,5 h. Se añadió TMSOMe (1,5 ml) para interrumpir la reacción y la mezcla se concentró. El material en bruto se purificó usando HPLC, proporcionando 569 (15 mg).

Parte F.

Se disolvió isopinocamfenilamina (5 mg) en CH2Cl2 anhidro (1 ml). A la solución de reacción se le añadió gota a gota

10 AlMe3 (2 M, 20 ml). Esta mezcla se agitó a t.a. durante 20 min. A la solución de reacción se le añadió lentamente una solución de 569 (7 mg, en CH2Cl2 anhidro (1 ml)). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 12 h y después se diluyó con CH2Cl2 (25 ml). Se añadió una solución acuosa saturada de sal de Rochelle (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2 h. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, dando el producto en bruto (10 mg). El material en bruto se purificó por HPLC,

15 proporcionando 562 (3 mg). EM (IEN(+)) m/e 602,45 (M+H)+.

Compuesto

Los compuestos 570-577 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 208. Los datos de EM se presentan en la siguiente tabla para los compuestos 570-577.

Compuesto EM (IEN(+)) m/e (M+H)+ Compuesto EM (IEN(+)) m/e (M+H)+

570 636,73 574 642,49 571 636,41 575 656,5

Ejemplo 212

Parte A.

Se añadieron bicarbonato sódico (200 mg), 2-cloro-N, N-dimetiletanamina (200 mg) a una solución de 566 (200 mg) en EtOH (1 ml) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, proporcionando el producto en bruto 300 mg. El producto en bruto se purificó usando HPLC, proporcionando 568 (20 mg) y 567 (90

10 mg).

Parte B.

Se disolvieron 579 (15 mg), fenilo acetaldehído (11 mg) y NaHB(OAc)3 (20 mg) en THF anhidro en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a t.a. durante 20 h. Después, la solución de reacción se purificó directamente por HPLC, 15 proporcionando 578 (4 mg). EM (IEN(+)) 607,74 m/e (M+H)+.

El compuesto 581 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 210, usando 3fenilpropanal en lugar de fenilo acetaldehído. EM (IEN(+)) m/e 621,44 (M+H)+.

Ejemplo 214

El compuesto 582 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 210, usando 3cloro-N, N-dimetilpropanamina en lugar de 2-cloro-N, N-dimetiletanamina. EM (IEN(+)) m/e 517,3 (M+H)+.

Ejemplo 215

El compuesto 583 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 210, usando 3cloro-N, N-dimetilpropanamina en lugar de 2-cloro-N, N-dimetiletanamina. EM (IEN(+)) m/e 602,43 (M+H)+.

Compuesto EM (IEN(+)) m/e (M+H)+ Compuesto EM (IEN(+)) m/e (M+H)+

584 635,74 586 613,77

585 675,69

Ejemplo 217

A continuación se presentan los datos del análisis de afinidad de unión de Bcl-2 y Bcl-xL para diversos compuestos de la invención. Debe indicarse que “****” indica que la Ki es < 0,8 !M, “****” indica que la Ki es de 0,8-6 !M, “**”

Compuesto

Bcl-2 Bcl-XL Compuesto Bcl-2 Bcl-XL

28

** † 72 ** ND

29

*** † 73 *** ND

30

*** †† 74 *** ND

31

*** † 75 *** ND

32

*** † 76 *** ND

33

*** †† 77 *** ND

34

* † 78 *** ND

35

* † 79 *** ND

36

*** †† 80 *** ND

37

** † 97 *** ††

38

* †† 99 *** ††

39

*** †† 100 **** †

40

* † 101 **** †

41

* † 102 **** †

42

*** †† 103 **** †

43

*** †† 104 **** †

44

** † 105 **** †

45

** † 106 **** †

46

* † 107 **** †

47

* †† 108 **** †

48

*** † 109 **** †

49

*** † 110 **** †

50

*** † 111 **** †

51

*** † 112 **** †

52

*** † 113 **** †

55

* †† 114 **** †

56

*** †† 115 **** †

57

*** † 116 **** †

58

*** † 117 **** ††

59

** † 118 **** †

60

* †† 119 **** ††

61

** † 120 **** ††

62

** †† 121 **** ††

Compuesto

Bcl-2 Bcl-XL Compuesto Bcl-2 Bcl-XL

63

*** † 122 **** ††

64

*** † 123 **** †

66

*** ND 124 **** †

68

*** ND 125 *** ††

69

*** ND 126 **** †

71

** ND 127 **** ††

128

**** † 211 **** †

129

**** †† 213 **** †

130

**** †† 215 **** †

131

**** † 216 **** †

132

**** †† 217 **** †

133

**** † 218 **** †

134

**** † 219 **** †

135

**** † 220 **** †

136

**** † 221 **** †

137

**** † 223 **** †

138

**** † 225 ND ND

145

**** †† 227 ND ND

146

**** † 229 ND ND

147

**** † 231 **** †

148

**** † 233 ND ND

149

**** † 235 **** ††

150

**** †† 245 **** †

151

**** †† 247 **** †

152

**** †† 252 **** †

153

**** † 253 **** †

154

**** †† 260 **** †

155

**** †† 263 **** †

156

**** † 264 **** †

165

**** † 266 **** †

166

**** † 268 **** †

174

**** † 270 **** †

181

**** †† 272 **** †

183

**** †† 276 **** †

185

**** † 278 **** †

Compuesto

Bcl-2 Bcl-XL Compuesto Bcl-2 Bcl-XL

188

**** † 280 ND ND

190

**** † 282 **** ††

197

**** † 283 **** ††

200

**** † 285 **** †

201

**** † 291 **** †

202

**** † 293 **** †

203

**** † 294 **** †

205

**** † 296 **** †

207

**** † 298 **** ††

209

**** † 299 **** †

300

**** † 339 **** †

301

**** † 340 **** †

302

**** † 341 **** †

303

**** † 342 **** †

304

**** † 343 **** †

305

**** † 345 **** †

306

**** † 346 **** †

307

**** † 347 **** †

308

**** † 348 **** †

309

**** † 349 **** †

310

**** † 350 **** †

311

**** † 351 **** †

312

**** † 352 **** †

313

**** † 353 **** †

314

**** † 354 **** †

315

**** † 355 **** †

316

**** † 356 **** †

317

**** † 357 **** †

318

**** † 358 **** †

319

**** † 359 **** †

320

**** † 360 **** †

321

**** † 361 **** †

322

**** † 362 **** †

323

**** † 363 **** †

324

**** † 364 **** †

Compuesto

Bcl-2 Bcl-XL Compuesto Bcl-2 Bcl-XL

325

**** † 365 **** †

326

**** † 366 **** †

327

**** † 367 **** †

328

**** † 368 **** †

329

**** † 369 **** †

330

**** † 370 **** †

331

**** † 371 **** †

332

**** † 372 **** †

333

**** † 373 **** †

334

**** † 374 **** †

335

**** † 375 **** †

336

**** † 376 **** †

337

**** † 377 **** †

338

**** † 378 **** †

379

**** † 418 **** †

380

**** † 419 **** †

381

**** † 420 **** †

382

**** † 421 **** †

383

**** † 422 **** †

384

**** † 423 **** †

385

**** † 424 **** †

386

**** † 425 **** †

387

**** † 426 **** †

388

**** † 427 **** †

389

**** † 428 **** †

390

**** † 429 **** †

391

**** † 430 **** †

392

**** † 431 **** †

393

**** † 432 **** †

394

**** † 433 **** †

395

**** † 434 **** †

396

**** † 435 **** †

397

**** † 436 **** †

398

**** † 437 **** †

399

**** † 438 **** †

Compuesto

Bcl-2 Bcl-XL Compuesto Bcl-2 Bcl-XL

400

**** † 439 **** †

401

**** † 440 **** †

402

**** † 441 **** †

403

**** † 442 **** †

404

**** † 443 **** †

405

**** † 444 **** †

406

**** † 445 **** †

407

**** † 446 **** †

408

**** † 447 **** †

409

**** † 448 **** †

410

**** † 449 **** †

411

**** † 450 **** †

412

**** † 451 **** †

413

**** † 452 **** †

414

**** † 453 **** †

415

**** † 454 **** †

416

**** † 455 **** †

417

**** † 456 **** †

457

**** t 496 **** †

458

**** † 497 **** †

459

**** † 498 **** †

460

**** † 499 **** †

461

**** † 500 **** †

462

**** † 501 **** †

463

**** † 502 **** †

464

**** † 503 **** †

465

**** † 504 **** †

466

**** † 505 **** †

467

**** † 506 **** †

468

**** † 507 **** †

469

**** † 508 **** †

470

**** † 509 **** †

471

**** † 510 **** †

472

**** † 511 **** †

473

**** † 513 *** †

Compuesto

Bcl-2 Bcl-XL Compuesto Bcl-2 Bcl-XL

474

**** † 514 *** †

475

**** † 515 **** †

476

**** † 516 ** †

477

**** † 517 ** †

478

**** † 518 ** †

479

**** † 519 *** †

480

**** † 520 *** †

481

**** † 521 *** †

482

**** † 522 *** †

483

**** † 525 ** †

484

**** † 526 **** †

485

**** † 527 ** †

486

**** † 528 ** †

487

**** † 529 ** †

488

**** † 530 *** †

489

**** † 531 *** †

490

**** † 532 *** †

491

**** † 533 *** †

492

**** † 535 ** †

493

**** † 536 *** †

494

**** † 537 *** †

495

**** † 539 ** †

540

** † 571 **** †

542

*** † 572 **** †

543

** † 573 **** †

545

*** † 574 **** †

546

*** † 575 **** †

547

*** † 576 **** †

548

*** † 577 **** †

549

*** † 578 **** †

550

*** † 582 **** †

551

**** † 583 **** †

552 *** † 584 **** †

553 *** † 585 **** †

562 **** † 586 **** †

570 **** †

Ejemplo 218

Datos de citotoxicidad para la línea celular de linfoma folicular humano RL

1) Usando placas de 96 pocillos, los compuestos se diluyeron en serie en DMSO desde 9 mM a 4 uM

2) Se prepararon placas de ensayo diluyendo muestras 310 veces en 150 ul de medio que contenía 30.000 5 células/pocillo dando como resultado una concentración final de DMSO del 0,3 % y un intervalo de concentraciones de 29 uM a 0,013 uM para cada compuesto.

3) Las placas se incubaron a 37 ºC con un 5 % de CO2 durante 72 h

4) Después de 72 h, se añadió reactivo azul de Alamar a cada pocillo y las placas se leyeron de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

10 A continuación se presentan los datos de citotoxicidad in vitro para células RL para diversos compuestos de la invención. Debe indicarse que “****” indica que el valor de CI50 es < 2 !M, “**” indica que el valor de CI50 es 2-5 !M y “*” indica que el valor de CI50 es >5. Debe indicarse que “nd” indica que el valor no se determinó.

Ejemplo CI50 Bcl RL Azul de Alamar Ejemplo CI50 Bcl RL Azul Alamar

149 ** 371 ** 166 ** 373 ** 173 * 374** 300 *** 375 * 301 *** 378 ** 309 *** 379 * 311 ** 380 ** 312 *** 383 ** 313 *** 384 ** 314 *** 386 ** 316 * 390* 320 *** 391 * 321 *** 392 * 322 ** 393* 323 * 394 *** 324 *** 395 * 325 *** 396 * 326 ** 397* 327 *** 398 * 339 *** 399 **

Ejemplo

CI50 Bcl RL Azul de Alamar Ejemplo CI50 Bcl RL Azul Alamar

340

** 400 ***

346

** 402 ***

348

* 404 **

349

*** 405 **

351

** 408 **

352

** 412 ***

354

*** 413 *

355

** 414 **

356

* 415 **

357

** 418 **

360

* 420 ***

361

** 424 ***

362

** 425 ***

363

* 428 *

365

*** 429 *

366

** 431 *

367

** 432 ****

368

* 435 **

369

** 436 *

436

* 486 **

437

* 487 **

442

** 488 **

444

** 491 **

447

* 498 *

448

** 502 *

456

* 505 *

465

* 507 *

466

* 562 *

470

* 570 *

471

* 571 *

472

** 572 **

473

* 573 **

474

** 574 **

477

*** 575 **

480

** 576 **

481 ** 577 ** 482 *** 584 ** 483 ** 585 ** 484 ** 586 ** 485 **

Ejemplo 219 Ensayo de muerte celular con la línea celular de cáncer pancreático humano Panc1

1) Los compuestos se diluyeron en serie en DMSO desde una solución de reserva 9 mM hasta una 5 concentración final de 0,004 mM en una placa de 96 pocillos.

2) Las placas de ensayo se prepararon diluyendo los compuestos 310 veces en 150 ul de medio que contenía 10.000 células/pocillo, con o sin camptotecina 3 uM, dando como resultado una concentración final de DMSO del 0,3 % y un intervalo de concentraciones de compuesto de 29 uM a 0,13 uM para cada compuesto.

10 3) Las placas de ensayo se incubaron a 37 ºC con un 5 % de CO2 durante 72 h

4) Después de 72 h, se añadieron yoduro de propidio y colorante Hoechst a cada pocillo de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

5) Se tomaron imágenes de las placas en un microscopio de fluorescencia a longitudes de onda Ex560/Em650 (Yoduro de propidio) y Ex360/Em465 (Hoechst)

15 6) Se usó el software de formación de imágenes MetaMorph para determinar el porcentaje de muerte celular dividiendo el número de células teñidas con yoduro de propidio (células muertas) por el número de células teñidas con Hoechst (todas las células), multiplicado por 100, en cada campo.

A continuación se presentan los datos celulares in vitro de Panc1 para diversos compuestos de la invención. Debe indicarse que “****” indica que el valor de CI50 es <1,3 mM, “***” indica que el valor de CI50 es 1,3-1,8 !M, “**” indica 20 que el valor de CI50 es 1,8-2,5 !M, “*” indica que el valor de CI50 es >2,5 !M. Debe indicarse que “nd” indica que el valor no se determinó.

Compuesto CI50 Panc1 -Cpt CI50 Panc1 +Cpt Compuesto CI50 Panc1 -Cpt CI50 Panc1 +Cpt

89 ** ***387 * * 90 * ***389 ** *** 91 * **390* * 96* *391* * 149 * **392* * 160 * *393* * 166 * ****394 * * 300 * **395* * 301 * *396* * 303 * *399* * 305 *** **** 402 * * 306 * ***412 * *** 307 * *413* *

Compuesto

CI50 Panc1 -Cpt CI50 Panc1 +Cpt Compuesto CI50 Panc1 -Cpt CI50 Panc1 +Cpt

309

* *** 414 * **

310

* ** 415 * *

311

* ** 416 * *

312

* * 417 * *

313

*** *** 418 ** **

314

* * 421 * *

316

* * 422 * ***

317

* * 423 * *

318

* * 424 * **

319

** *** 425 * *

320

* ** 426 * *

321

**** **** 427 * *

325

**** **** 428 * *

339

* * 430 * *

346

* * 431 * *

347

* * 433 * *

348

* * 434 * *

354

** *** 435 * *

357

* * 436 * *

358

* * 442 * *

360

* * 443 * *

363

* * 444 * *

366

** ** 451 * *

375

* * 452 * *

376

** *** 454 * *

380

** *** 455 * *

462

* *

463

* * 488 * *

464

* * 489 * **

470

* * 493 * *

471

* * 494 * *

472

* * 495 * *

478

* * 496 * *

479

** *** 497 * *

480

* *** 498 * *

483 * **501 ** *** 484 * *505* * 485 ** ***508 * * 486 * *578* ** 487 * *584* *

Ejemplo 217

Análisis in vivo

Los efectos del compuesto 221 en el Ejemplo 166 se estudiaron en un xenoinjerto de línea celular de linfoma folicular humano RL en ratones SCID/NOD hembra. En este estudio, en ratones SCID/NOD hembra se implantaron 5 por vía subcutánea células RL (2x106 células en una matrigel 1:1). Cuando el tamaño medio del tumor alcanzó 150 mm3, los animales se asignaron aleatoriamente a grupos de tratamiento (N=8/grupo) para recibir vehículo o el compuesto de ensayo usando el régimen de dosificación mencionado más adelante. El artículo de ensayo o el vehículo se administró por vía intravenosa (IV) a través de la vena de la cola en un volumen de 0,1 ml durante aproximadamente 10 segundos (seg.). Los animales se sacrificaron después de 38 días y se compararon los

10 volúmenes de los tumores.

Ratones: ratones SCID/NOD hembra n=8/grupo

Grupos de dosificación:

1.

Compuesto 221, 50 mg/kg i.v. (3 Días Consecutivos LMX)

2.

Compuesto 221, 50 mg/kg i.v. (Un día sí y otro no LXV)

15 3. Compuesto 221, 50 mg/kg i.p. (Diariamente 7 veces/semana LMXJVSD)

4. Vehículo i.v. (3 Días Consecutivos LMX) Vehículo: ciclodextrina al 10 % en NaPhO3 0,1 M pH 6,0 Programa de dosificación:

L - Lunes

20 M - Martes

X - Miércoles

J - Jueves

V - Viernes

S - Sábado

25 D - Domingo

Administración del fármaco: El compuesto 221 (pH 6,8) se administró a través de la vena de la cola i.v. o por vía intraperitoneal i.p. a (5 ml/kg o 125 ul por 25 g de ratón) durante aproximadamente 20 seg.

Observación de los animales: En los ratones se inoculó por vía subcutánea (SC) la línea celular de linfoma folicular humano RL (2 x 106 células matrigel 1:1) en el lado dorsal de la pata trasera derecha usando una aguja de

30 calibre 25. Cuando los tumores alcanzaron un volumen medio de �150 mm3, los animales se asignaron aleatoriamente a uno de los grupos de tratamiento. Los animales se dividieron en 4 grupos (n=8 ratones por grupo). Los animales se supervisaron cuidadosamente durante 30 minutos después de la dosificación y se observaron diariamente para detectar los signos clínicos. Se midieron los tumores y los pesos corporales y se registraron 2 veces por semana. Las dimensiones de los tumores se midieron dos veces por semana con calibres digitales y los

35 volúmenes de los tumores se calcularon con la fórmula (anchura2 x longitud)/2. Los ratones se sometieron a un seguimiento hasta que los volúmenes de los tumores en el grupo de vehículo alcanzaron las directrices IACUC.

Duración del estudio: Se administraron dosis a los animales durante 4 semanas o hasta que el vehículo alcanzó 3500 mm3. En este punto, se sacrificó el 50 % de los animales supervivientes y se retiraron los tumores, se congelaron inmediatamente y se almacenaron a -80 ºC. El 50 % restante se usó para evaluar el rebrote y la duración

de la respuesta antitumoral. Desmantelamiento Después de 4 horas de dosificación:

Se sacrificaron 4 ratones por grupo 5 Se recogieron sangre y tumores Grupos: Vehículo, (LXV) iv, todos los días i.p

Después de 24 horas de dosificación: Se sacrificaron 4 ratones por grupo Se recogieron sangre y tumores

10 Grupos: Vehículo, (LXV) iv, todos los días i.p Los resultados del análisis de la actividad biológica de los compuestos de la invención se presentan en la Figura 1.

Equivalentes

Los expertos en la materia reconocerán, o podrán determinar sin usar más que la experimentación rutinaria, muchos equivalentes de las realizaciones específicas de la invención descrita en el presente documento. Se pretende que 15 dichos equivalentes se incluyan en las siguientes reivindicaciones.

Claims (45)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula 1:

   o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que

   Y es -C(O)-; X es -N(R11)-; X' representa independientemente para cada caso O, N(R10), o S; tanto m como n son 1; R1 es alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, tiene la fórmula 1a o 1b:

   en las que

   n' representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

   R12 representa independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; en las que cualesquiera dos casos de R12 pueden estar conectados por un enlace covalente;

   15 Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 514 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

   W es un enlace; o una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo bivalente;

   Z es un enlace, -(C(R12)2)n-, o -X'(C(R12)2)n-;

   R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo,

   20 heteroaralquilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

   R15 es haluro, hidroxilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aciloxi, -N(R10)2, acilamino, aralquilo, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R19, -N(R10)C (X')N(R19)2, N(R10)(C(R9)2)n-A1-A2-A3, -(C(R9)2)n-halógeno o -CH2O-heterociclilo; o R15 tomado junto con R13 y R14 forman un

   25 anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

   R16 representa independientemente para cada caso H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10 o -N(R10)C(X')N(R10)2; en las que cualesquiera dos casos de R16 pueden estar conectados por un enlace covalente para formar un anillo;

   30 Ar2 representa independientemente para cada caso un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

   X1 representa independientemente para cada caso un enlace, O, S, S(O), S(O)2, S(O)3, amino, di-radical alquilamino, di-radical alcoxilo, di-radical alquilo, di-radical alquenilo, di-radical alquinilo, amido, carbonilo,

   35 N(R10)CO2-, -OC(O)N(R10)- o -N(R10)C(X')N(R10)-;

   X2 representa independientemente para cada caso H, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino,

   arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, -N(R10)C(X')N(R10)2, o -CH2O-heterociclilo; y q representa independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5; tanto R2 como R7 son hidroxilo;

   R6 es metilo, etilo o propilo; y R3, R4, y R5 son H R8 es H, un alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo, un enlace a R7, heterocicloalquilo sustituido con un grupo aralquilo, o tiene la fórmula 1c:

   en la que

   10 p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y R17 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alcoxilo, heteroarilo, -OR18, -SR18, -N(R18)2, -N(R10) CO2-alquilo, -CO2R10, -C(O)N(R10)arilo, o un anillo policíclico que contiene 8-14 átomos de carbono; en la que R18 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, acilo, -A1-A2-A3, o -CR9=CR9(C(R9)2)nCR9=C (R9)2; o dos R18 tomados juntos forman un anillo;

   15 R9 representa independientemente para cada caso H o alquilo;

   R10 y R11 representan independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R19 representa independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo,

   heteroaralquilo, o -A1-A2-A3;

   20 cada uno de A1 yA3 representa independientemente para cada caso alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; A2 representa independientemente para cada caso O, N(R10), S o un enlace; y la configuración estereoquímica en cualquier estereocentro de un compuesto representado por 1 es R, S, o una

   mezcla de estas configuraciones.

   25 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula 1d:

   en la que R1a tiene la fórmula 1e 1f:

   en las que

   W es un enlace; o una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo bivalente;

   Z es un enlace, -(C(R12)2).- o -O(C(R12)2)n-;

   5 R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

   R15 es haluro, hidroxilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aciloxi, -N(R10)2, acilamino, aralquilo, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R19, -N(R10)C(O) N(R19)2,

   10 N(R10)(C(R9)2)n-A1-A2-A3, - (C(R9)2)n-halógeno, o -CH2O-heterociclilo; o R15 tomado junto con R13 y R14 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

   Ar2 representa independientemente para cada caso un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

   15 X1 es un enlace, O, S, S(O), S(O)2, S(O)3, amino, di-radical alquilamino, di-radical alcoxilo, di-radical alquilo, diradical alquenilo, di-radical alquinilo, amido, carbonilo, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, o -N(R10)C(O)N(R10)2;

   X2 representa independientemente para cada caso H, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2 o -CH2O-heterociclilo; y

   20 q es 1, 2, 3, 4 ó 5; y

   R8a es H, un alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo, un enlace a R7, heterocicloalquilo sustituido con un grupo aralquilo, o tiene la fórmula 1g:

   en la que

   25 p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y

   R17 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alcoxilo, heteroarilo, -OR18, -SR18, -N(R18)2, -N(R10) CO2-alquilo, -CO2R10, -C(O)N(R10)arilo, o un anillo policíclico que contiene 8-14 átomos de carbono; donde R18 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, acilo, -A1-A2-A3, o -CR9=CR9(C(R9)2)nCR9=C (R9)2; o dos R18 tomados juntos forman un anillo.

   30 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que

   R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo o un anillo heteroaromático;

   R15 es haluro, hidroxilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aciloxi, -N(R10)2, acilamino, aralquilo, -N(R10)SO2R19, o 35 N(R10)C(O)N(R19)2.
2. 4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R8a es bicicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido con un grupo aralquilo, o tiene la fórmula 1g:

   en la que

   p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y

   R17 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alcoxilo, heteroarilo, -OR18, -SR18, -N(R18)2, o un anillo 5 policíclico que contiene 8-14 átomos de carbono; en la que R18 es independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, acilo o -A1-A2-A3.

3. 5.

   El compuesto de la reivindicación 2, en el que W es una cadena alquinilo y Z es un enlace.

4. 6.

   El compuesto de la reivindicación 2, en el que R13 y R14 son H y R15 es acilamino.

5. 7. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R13 y R14 tomados juntos forman un anillo ciclohexilo y R15 es un 10 grupo amino.

6. 8.

   El compuesto de la reivindicación 2, en el que R8a es un bicicloalquilo.

7. 9.

   El compuesto de la reivindicación 2, en el que R8a tiene la fórmula 1g y R17 es N(CH3)Ph.

8. 10.

   El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1a es:

9. 11.

   El compuesto de la reivindicación 2, en el que R8a es:

10. 12.

    El compuesto de la reivindicación 2, en el que R8a es

    y R1a es:
11. 13. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1a es

12. 14.

    El compuesto de la reivindicación 2, en el que R8a es

13. 15.

    El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1a es

    y R8a es

    15 16. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
14. 17. Un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1 o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que

    R1 tiene la fórmula 2a o 2b:

    en las que n' representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R12 representa independientemente para cada caso H o alquilo; en las que cualesquiera de dos casos de R12

    pueden estar conectados por un enlace covalente;

    Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 514 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; W es un enlace; o una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo bivalente; Z es un enlace, -(C(R12)2)n- o -O(C(R12)2)n-; R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o -A1-A2-A3; o

    R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un

    anillo cicloalquenilo o un anillo heteroaromático; R15 es haluro, hidroxilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aciloxi, -N(R10)2, acilamino, nitro, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R19, -N(R10)C(O)N(R19)2, -N(R10) (C(R9)2)n-A1-A2-A3, (C(R9)2)n-halógeno, o -CH2O-heterociclilo; o R15 tomado junto con R13 y R14 forman un anillo cicloalquenilo o un anillo heteroaromático;

    R16 representa independientemente para cada caso H o alquilo; Ar2 representa independientemente para cada caso un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es

    un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; X1 es un enlace u O; X2 representa independientemente para cada caso H, haluro, hidroxilo, alcoxilo, amino, alquilamino o arilamino; y q es 1 ó 2; A2 representa independientemente para cada caso O o un enlace; y la configuración estereoquímica en cualquier estereocentro de un compuesto representado por 2 es R, S, o una

    mezcla de estas configuraciones.
15. 18. Un compuesto de fórmula 1, de acuerdo con la reivindicación 1 o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que en las que

    n' representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

    5 R12 representa independientemente para cada caso H o alquilo; en las que cualesquiera dos casos de R12 pueden estar conectados por un enlace covalente;

    Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 514 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

    W es un enlace; o una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo bivalente;

    10 Z es un enlace, -(C(R12)2)n- o -O(C(R12)2)n-;

    R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

    R15 es haluro, hidroxilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aciloxi, -N(R10)2, acilamino, aralquilo, nitro, aciltio, carboxamida,

    15 carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R,g. -N(R10)C(O) N(R19)2, N(R10)(C(R9)2)n-A1-A2-A3, -(C(R9)2)n-halógeno, -CH2O-heterociclilo; o R15 tomado junto con R13 y R14 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

    R16 representa independientemente para cada caso H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida,

    20 carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, o -N (R10)C(O)N(R10)2; en las que cualesquiera dos casos de R16 pueden estar conectados por un enlace covalente para formar un anillo;

    Ar2 representa independientemente para cada caso un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

    25 X1 representa independientemente para cada caso un enlace, O, S, S(O), S(O)2, S(O)3, amino, di-radical alquilamino, di-radical alcoxilo, di-radical alquilo, di-radical alquenilo, di-radical alquinilo, amido, carbonilo, N(R10)CO2-, -OC(O)N(R10)- o -N(R10)C(O)N(R10)-;

    X2 representa independientemente para cada caso H, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10,

    30 OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, o -CH2O-heterociclilo; y

    q representa independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5;

    R8 es un alquilo ramificado o no ramificado, bicicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido con un grupo aralquilo, o tiene la fórmula 3c:

    35 en la que p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y R17 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R18)2, -OR18, o -CO2R10; en la que R18 es

    independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, -A1-A2-A3, o -CR9=CR9(C(R9)2)nCR9=C(R9)2; o dos R18

    tomados juntos forman un anillo; R9 representa independientemente para cada caso H o alquilo; cada uno de R10 y R11 representan independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo,

    heteroarilo o heteroaralquilo;

    5 R19 representa independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o -A1-A2-A3; A2 representa independientemente para cada caso O o un enlace; y la configuración estereoquímica en cualquier estereocentro de un compuesto representado por 3 es R, S, o una

    mezcla de estas configuraciones.

    10 19. Un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1 o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1 es alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, tiene la fórmula 4a o 4b:

    en las que

    15 n' representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

    R12 representa independientemente para cada caso H o alquilo; en las que cualesquiera dos casos de R12 pueden estar conectados por un enlace covalente;

    Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 514 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N;

    20 W es un enlace; o una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo bivalente;

    Z es un enlace, -(C(R12)2)n- o -O(C(R12)2)n-;

    R13 y R14 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o -A1-A2-A3; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo monocíclico o policíclico; o R13 y R14 tomados junto con R15 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

    25 R15 es haluro, hidroxilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, aciloxi, -N(R10)2, acilamino, aralquilo, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R19, -N(R10)C (O)N(R19)2,N(R10)(C(R9)2)n-A1-A2-A3, -(C(R9)2)n-halógeno, -CH2O-heterociclilo; o R15 tomado junto con R13 y R14 forman un anillo cicloalquenilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático;

    R16 representa independientemente para cada caso H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, haluro,

    30 hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, o -N (R10)C(O)N(R10)2; en las que cualesquiera dos casos de R16 pueden estar conectados por un enlace covalente para formar un anillo;

    Ar2 representa independientemente para cada caso un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 5-14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo

    35 son independientemente S, O o N;

    X1 representa independientemente para cada caso un enlace, O, S, S(O), S(O)2, S(O)3, amino, di-radical alquilamino, di-radical alcoxilo, di-radical alquilo, di-radical alquenilo, di-radical alquinilo, amido, carbonilo, N(R10)CO2-, -OC(O)N(R10)- o -N(R10)C(O)N(R10)-;

    X2 representa independientemente para cada caso H, haluro, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino,

    40 arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxilo, nitrilo, -COR10, -CO2R10, -N(R10)CO2R10, OC(O)N(R10)2, -N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, o -CH2O-heterociclilo; y

    q representa independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5; la configuración estereoquímica en cualquier estereocentro de un compuesto representado por 4 es R, S, o una mezcla de estas configuraciones.
16. 20. Un compuesto representado por la fórmula 5:

    o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: Y es -C(O)-; X es -N(R11)-; tanto m como n son 1;

    10 R1 es alquilo, aralquilo, heteroalquilo, o tiene la fórmula 5a o 5b:

    en las que:

    n' representa independientemente para cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

    R12 representa independientemente para cada caso H o alquilo; en las que cualesquiera dos casos de R12 pueden 15 estar conectados por un enlace covalente;

    Ar1 es un arilo monocíclico o bicíclico con 6-14 átomos en el anillo; o es un heteroarilo monocíclico o bicíclico con 514 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos o tres átomos en el anillo son independientemente S, O o N; o Ar1 se representa por la fórmula 5c:

    20 en la que,

    T independientemente para cada caso es H, haluro, alquilo ramificado o no ramificado, alquenilo, alilo, alcoxi, arilo, aralquilo, hidroxilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalqueno, bicicloalquilo, bicicloalqueno, cicloalcalquilo, heteroaromático, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclalquilo, haloalquilo, éster; carboxílico, bis arilo, bis aril éter, arilo heterocíclico sustituido, o dos T tomados juntos forman un anillo aromático o

    25 no aromático; y

    p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

    W es un enlace; o un grupo alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo bivalente; Z es un enlace; H -SR; -S(O)2R; -NRSO2R; -S(O)R; -N(R)2; -C(O)R; -CO2R; -C(O)N(R)2; -C(S)N(R)2; CH2C(O)heterociclilo; -NRC(O)R; -NRCO2R; -OC(O)N(R)2; -NRC(O)(C(R9)2)nN(R)2; -NC(O)CH(R)2; -C(=NR)N(R)2; -C(=NR)R; hidroxialquilo; o arilo mono o bicíclico, heteroarilo o heterociclilo; en la que: 5 R independientemente para cada caso es H, alquilo ramificado o no ramificado, alquenilo, alilo, alcoxi, haloalquilo,

    acilo, mesilato, tosilato, aralquilo, éster, -(C(R9)2)nT,-CH((C(R9)2)nT)2, o dos R tomados juntos forman un anillo aromático o no aromático; tanto R2 como R7 son hidroxilo; cada uno de R3 y R6 representa independientemente para cada caso H, hidroxilo, alquilo o perhaloalquilo;

    10 cada uno de R4 y R5 representa independientemente para cada caso H o alquilo; y

    R8 es H, un alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo, un aminoalquilo ramificado o no ramificado, o heterocicloalquilo sustituido con un grupo aralquilo; R9, R10 y R11 representan independientemente para cada caso H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalcalquilo,

    heteroarilo o heteroaralquilo;

    15 con la condición de que Ar1, W y Z puedan estar sustituidos adicionalmente con uno o más grupos seleccionados entre los siguientes: haluro, arilo, alcamino, amido, alcoxilo, éter, -NO2, hidroxilo, -NR2, o -CN; de que cuando Ar1, W y Z sean aplicables, puedan estar unidos entre sí en las posiciones orto, meta o para; y la configuración estereoquímica en cualquier estereocentro de un compuesto representado por 5 es R, S, o una

    20 mezcla de estas configuraciones.

17. 21.

    El compuesto de la reivindicación 20, en el que R6 es metilo o etilo.

18. 22.

    El compuesto de la reivindicación 20, en el que R8 es bicicloalquilo.

19. 23.

    El compuesto de la reivindicación 20, en el que R1 tiene la fórmula 5a.

20. 24. El compuesto de la reivindicación 20, en el que R1 tiene la fórmula 5a, en la que R12 es H o metilo o en la que Ar1 25 es un anillo benceno.

21. 25.

    El compuesto de la reivindicación 20, en el que R1 tiene la fórmula 5b, en la que R12 es H o metilo.

22. 26.

    El compuesto de la reivindicación 20, en el que R1 tiene la fórmula 5b, en la que n es 4.

23. 27.

    El compuesto de la reivindicación 20, en el que R1 tiene la fórmula 5b y Z es N(R)2.

24. 28.

    El compuesto de la reivindicación 20, en el que el compuesto tiene la fórmula 5d o 5e:

    en las que: R1 tiene la fórmula 5f:

    en la que: L es N o CR.
25. 29. El compuesto de la reivindicación 28, en el que L es CR, R es H, W es un anillo benceno y Z es -C(O)N(R)2.

    5 30. El compuesto de la reivindicación 28, en el que L es CR, R es alcoxi, W es un anillo benceno y Z es -C(O)N(R)2.

26. 31.

    El compuesto de la reivindicación 28, en el que L es CR, R es OMe, W es un anillo benceno y Z es -C(O)N(R)2.

27. 32.

    El compuesto de la reivindicación 28, en el que L es CR, R es OEt, W es un anillo benceno y Z es -C(O)N(R)2.

28. 33.

    El compuesto de la reivindicación 28, en el que L es CR, R es OCH2(ciclopropilo), W es un anillo benceno y Z es -C(O)N(R)2.

    10 34. El compuesto de la reivindicación 28, en el que L es CR, R es H, W es un anillo benceno y Z es H.

29. 35.

    El compuesto de la reivindicación 28, en el que L es CR, R es H, W es -CH2- y Z es -N(R)2.

30. 36.

    El compuesto de la reivindicación 28, en el que L es CR, R es OMe, W es -CH2- y Z es -N(R)2.

31. 37.

    El compuesto de la reivindicación 8, en el que L es CR, R es H, W es un anillo piperazina y Z es -C(S)N(R)2 o C(O)N(R)2.

    15 38. El compuesto de la reivindicación 8, en el que L es CR, R es H, W es un enlace y Z es N(R)2; -NRCO2R; OC(O)N(R)2; o NRC (O)(C(R9)2)nN(R)2.
32. 39. Un compuesto de fórmula 5g:

    en la que R1 es

33. 40.

    Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

34. 41.

    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

35. 42.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40 para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno mediado por bcl.

36. 43.

    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por bcl, que comprende la etapa de:

    coadministrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente quimioterapéutico y una cantidad terapéuticamente eficaz del medicamento.

37. 44.

    El compuesto de la reivindicación 42 o el uso de la reivindicación 43, en el que el trastorno mediado por bcl es cáncer o una enfermedad neoplásica.

38. 45.

    El compuesto o uso de la reivindicación 44, en donde dicho cáncer o enfermedad neoplásica se selecciona entre el grupo que consiste en leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica, eritroleucemia, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia linfocítica crónica, policitemia vera, enfermedad de Hodgkin, enfermedad no Hodgkin; mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer cervical, cáncer uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma microcítico de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma y cáncer endometrial.

39. 46.

    El compuesto o uso de la reivindicación 44, en donde el cáncer es linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de células del manto, leucemia linfocítica crónica, cáncer de próstata, cáncer de mama, neuroblastoma, carcinoma colorrectal, endometrial, de ovario, cáncer de pulmón, carcinoma hepatocelular, mieloma múltiple, cáncer de cabeza y cuello o testicular.

    5 47. El compuesto o uso de la reivindicación 44, en donde el cáncer sobreexpresa una proteína Bcl.

40. 48.

    El compuesto o uso de la reivindicación 44, en donde el cáncer es dependiente de una proteína Bcl para el crecimiento y la supervivencia.

41. 49.

    El compuesto o uso de la reivindicación 44, en donde dicha proteína Bcl es Bcl-2 o Bcl-xL.

42. 50. El compuesto o uso de la reivindicación 44, en donde el cáncer presenta una translocación cromosómica 10 t(14;18).

43. 51.

    El compuesto de la reivindicación 42 o el uso de la reivindicación 43, en donde dicho compuesto o compuestos se administran por vía parenteral.

44. 52.

    El compuesto de la reivindicación 42 o el uso de la reivindicación 43, en donde dicho compuesto o compuestos se administran por vía intramuscular, intravenosa, subcutánea, oral, tópica o intranasal.

    15 53. El compuesto de la reivindicación 42 o el uso de la reivindicación 43, en donde dicho compuesto o compuestos se administran por vía sistémica.
45. 54. El compuesto de la reivindicación 42 o el uso de la reivindicación 43, en dpnde dicho paciente es un mamífero, preferentemente un primate, más preferentemente un ser humano.