BRPI0720972B1 - compostos análogos de ciclopamina e composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS ANÁLOGOS DE CICLOPAMINA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS, E PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a derivados da ciclopamina tendo a seguinte fórmula.
Description
[0001] Esse pedido reivindica prioridade a USSN 60/878.018, deposi- tado em 28 de dezembro de 2006, e USSN 60/941.596, depositado em 1 de junho de 2007, ambos os quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade.
[0002] A presente invenção refere-se em geral a análogos de ci- clopamina e a suas composições farmacêuticas, e a métodos para a preparação de tais análogos e composições. Esses compostos e com- posições são úteis para o tratamento de distúrbios mediados pela via hedgehog, tal como câncer.
[0003] Inibição da via de hedgehog em certos cânceres demons- trou resultar em inibição de crescimento de tumor. Por exemplo, anti- corpos de anti-hedgehog demonstraram antagonizar a função da via de hedgehog e inibir o crescimento de tumores. Inibição de molécula pe- quena de atividade de via de hegehog também demonstrou resultar em morte de célula em numerosos tipos de câncer.
[0004] Pesquisa nessa área focalizou principalmente na elucida- ção de biologia de via de hedgehog e a revelação de novos inibidores de via de hedgehog. Embora inibidores da via de hedgehog tenham sido identificados, ainda existe a necessidade de indentificar inibidores da via de hedgehog mais potentes.
[0005] Publicação de PCT WO 2006/026430 publicada em 9 de março de 2006 e cedida à mesma cessionária como o presente pedi- do, descreve uma ampla variedade de análogos de ciclopamina, foca- lizando-se aqueles com insaturação no anel de A ou B. No presente pedido, os análogos supreendentemente potentes contêm anéis A e B totalmente saturados.
[0006] A presente invenção refere-se a análogos de alcalóide este- roidals, tais como ciclopamina, composições farmacêuticas contendo aqueles compostos, e a métodos para a preparação desses compos- tos. Em uma concretização, a presente invenção refere-se a um com- posto representado pela seguinte estrutura: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que R1 é H, alquila, -OR, amino, sulfonamido, sulfamido, - OC(O)R5, - N(R5)C(O)R5, ou um açúcar; R2 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, nitrila, ou heterocicloalquila; ou R1 e R2 tomados juntos formam =0, =S, =N(0R), =N(R), =N(NR2), =C(R)2; R3 é H, alquila, alquenila, ou alquinila; R4 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, hete- rocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, haloalquila, -OR5, - C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)- N(R)C(O)]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, -[(W)-C(O)0]qR5, -[(W)-0C(O)]qR5, -[(W)- SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-0]qR5, -[(W)- N(R)]qR5, -W-NR53+X- ou -[(W)-S]qR5; em que cada W é independentemente um dirradical; cada q é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; X- é um haleto; cada R5 é independentemente H, alquila, alquenila, alquini- la, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroa- ralquila ou -[C(R)2]P-R6; em que p é de 0-6; ou quaisquer duas ocor- rências de R5 podem ser tomadas juntos para formar um anel opcio- nalmente substituído de 4-8 membros que contém de 0-3 heteroáto- mos selecionados de N, O, S, e P; cada R6 é independentemente hidroxila, -N(R)COR, - N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, - OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR), ou -P(O)(OR)(OR); e cada R é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila ou aralquila; com a condição de que quando R2, R3, e R4 sejam H; R1 não seja hidroxila ou um açúcar; mais com a condição de que quando R4 seja hidroxila, en- tão R1 não seja um açúcar ou hidroxila, e R1 e R2 não sejam C=O.
[0007] Em certas concretizações, R1 é H, hidroxila, alcoxila, arilóxi, ou amino. Em outras concretizações, R1 e R2 tomados juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, formam =0, =N(0R), ou =S. Em outras concretizações, R3 é H e/ou R4 é H, alquila, hidroxila, aralquila, - [C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(O)]qR5, -[(W)-N(R)SO2]qR5, -[(W)- C(O)N(R)]qR5, -[(W)-0]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, ou -[(W)-C(O)0]qR5, Em ou- tras concretizações, R1 é H ou -OR, R2 é H ou alquila, e R4 é H. Em outras, R2 é H ou alquila, R3 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, ci- cloalquila, heterocicloalquila, ou aralquila; e/ou R4 é H, alquila, aralqui- la, -[(W)-N(R)C(O)]qR5, -[(W)-N(R)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R)]qR5, -[(W)- 0]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, ou -[(W)-C(O)0]qR5, Em outras concretizações, R1 é sulfonamido.
[0008] Em uma outra concretização, a presente invenção refere-se a um composto selecionado do grupo que consiste em:
[0009] Em certas concretizações, os compostos mencionados aci- ma são isolados.
[00010] Em uma outra concretização, a presente invenção refere-se ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00011] Em uma outra concretização, a presente invenção refere-se a um composto representado pela seguinte estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável; em que R1 é H, alquila, -OR, amino, sulfonamido, sulfamido, -OC(O)R5, - N(R5)C(O)R5, ou um açúcar; R2 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, nitrila, ou heterocicloalquila; ou R1 e R2 tomados juntos formam =0, =S, =N(0R), =N(R), =N(NR2), =C(R)2; R3 é H, alquila, alquenila, ou alquinila; R4 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, hete- rocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, haloalquila, -OR5, - C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)- N(R)C(O)]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, -[(W)-C(O)0]qR5, -[(W)-0C(O)]qR5, -[(W)- SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-0]qR5, -[(W)- N(R)]qR5, -W-NR53+X-, ou -[(W)-S]qR5; em que cada W é, independentemente, um dirradical; cada q é, independentemente, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; X- é um haleto; cada R5 é, independentemente, H, alquila, alquenila, al- quinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, hete- roaralquila ou -[C(R)2]P-R6; em que p é de 0-6; ou quaisquer duas ocor- rências de R5 podem ser tomadas juntos para formar um anel opcio- nalmente substituído de 4-8 membros que contém de 0-3 heteroáto- mos selecionados de N, O, S, e P; cada R6 é, independentemente, hidroxila, -N(R)COR, - N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, - OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR), ou -P(O)(OR)(OR); cada R é, independentemente, H, alquila, alquenila, alquini- la, arila, cicloalquila ou aralquila; cada um de R7 e R7' é H; ou R7 e R7' tomados juntos for- mam =O; R8 e R9 são H; ou R8 e R9 tomados juntos formam uma ligação; e com a condição de que quando R3, R4, R8, R9 sejam H e R7 e R7' tomados juntos formem =O; R1 possa não ser hidroxila e R2 não pode ser H; com a condição de que quando R3, R4, R8, R9 sejam H e, R7 e R7' tomados juntos formem =0; R1 possa não ser acetato e R2 possa não ser H; com a condição de que quando R3, R4, R8, R9 sejam H e, R7 e R7' são H; R1 e R2 tomados juntos possam não ser =0; e com a condição de que quando R3, R4, R8, R9 sejam H e, R7 e R7' são H; R1 e R2 possam não ser H.
[00012] Em algumas concretizações, o composto é epimericamente puro e/ou isolado. Em outras concretizações, R4 é alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, haloalquila, -OR5, -[C(R)q]q-R5, -[(W)-N(R)C(O)]qR5, - [(W)-C(O)]qR5, -[(W)-C(O)0]qR5, -[(W)-0C(O)]qR5, -[(W)-SOq]qR5, - [(W)-N(R5)SOq]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-0]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, ou -[(W)-S]qR5. Cada um de R7 e R7 podem ser H. Além disso, R1 e R2 tomados juntos formam =0.
[00013] Em uma outra concretização, a presente invenção refere-se a um composto selecionado do grupo que consiste em: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00014] Em certas concretizações, os compostos acima são empiri- camente puros e/ou isolados.
[00015] Em uma outra concretização, a presente invenção refere-se a um composto empiricamente puro selecionado do grupo que consis- te em: e ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00016] Uma outro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica incluindo qualquer um dos compostos acima mencionados, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00017] Em uma concretização, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de ciclopropila de ciclopami- na e refere-se a análogos tendo a fórmula 136: em que Y é CR7R8; R1 é H, alquila, amino, hidroxila, carboxila, carbamoíla, alcóxi, hidroxila, açúcar ou um grupo hidroxila protegido; R2 é H, alquila, alquenila, alquinila, nitnle, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, ou heteroaralquila; ou R1 e R2 tomados juntos formam =0, =S, =N(OR9), =N(R9), =C(R9)2, ou =N(N((R9)2); cada um de R3, R4, e R5 é independentemente, H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, hete- roarila, ou heteroaralquila; ou R3 e R4 ou R4 e R5 tomados juntos for- mam uma ligação; R é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, haloalquila, -OR9, - C(O)R9, -CO2R9, -SO2R9, -C(O)N(R9)(R9), -[C(R9)2]qR9, -[(W)- N(R9)C(O)]qR9, -[(W)-C(O)]qR9, -[(W)-C(O)0]qR9, -[(W)-0C(O)]qR9, -[(W)- SO2]qR9, -[(W)-N(R9)SO2]qR9, -[(W)-C(O)N(R9)]qR9, -[(W)-0]qR9, -[(W)- N(R9)]qR9, -[(W)-S]qR9, ou um grupo de proteção de nitrogênio; em que cada W é independentemente um dirradical; cada q é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; cada um de R7 e R8 é, independentemente, H, alquila, al- quenila, arila, nitrila, amido, haleto, ou éster; e cada R9 é, independen- temente, H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclo- alquila, aralquila, heteroarila, ou heteroaralquila.
[00018] O processo inclui as etapas de contato de um composto da fórmula 136a com um agente de ciclopropanação de fosfato de haloal- quilzinco para fornecer um composto da fórmula 136: em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 são como definidos no composto 136.
[00019] Em uma outra concretização, a presente invenção provê métodos para a preparação de um composto da fórmula 137: em que Y é CR7R8; R1 é H, alquila, amino, hidroxila, carboxila, carbamoíla, alcóxi, hidroxila, açúcar ou um grupo hidroxila protegido; R2 é H, alquila, alquenila, alquinila, nitrila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, ou heteroaralquila; ou R1 e R2 tomados juntos formam =0, =S, =N(0R9), =N(R9), =C(R9)2, ou =N(N(R9)2); cada um de R3, R4, e R5 é, independentemente, H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, hete- roarila, ou heteroaralquila; ou R3 e R4 ou R4 e R5 tomados juntos for- mam uma ligação; R6 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, hete- rocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, haloalquila, -OR9, - C(O)R9, -CO2R9, -SO2R9, -C(O)N(R9)(R9), -[C(R9)2]qR9, -[(W)- N(R9)C(O)]qR9, -[(W)-C(O)]qR9, -[(W)-C(O)0]qR9, -[(W)-0C(O)]qR9, -[(W)- SO2]qR9, -[(W)-N(R9)SO2]qR9, -[(W)-C(O)N(R9)]qR9, -[(W)-0]qR9, -[(W)- N(R9)]qR9, -[(W)-S]qR9, ou um grupo de proteção de nitrogênio; em que cada W é, independentemente, um dirradical; cada q é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; cada um de R7 e R8 é, independentemente, H, alquila, al- quenila, arila, nitrila, amido, haleto, ou éster; e cada R9 é independentemente H, alquila, alquenila, alquini- la, arila, cicloalquila, heterocicloalquila,aralquila, heteroarila, ou hete- roaralquila. O processo inclui as etapas de: primeiro contato de um composto da fórmula 137a com um agente de ciclopropanação de fos- fato de haloalquilzinco; em que R1, R2, R3, R4, R , R são como definidos no composto 137; para formar um composto com formula 137b em que R1, R2, R3, R4, R , R e Y são como definidos no composto 137; e então contato de o composto da fórmula 137b com um ácido para dar um composto da fórmula 137.
[00020] Em certas concretizações, R7 e R8 podem ambos ser H; em outras concretizações R1 pode ser uma hidroxila protegida; e/ou R6 é um grupo de proteção de nitrogênio.
[00021] Em certas concretizações, o agente de ciclopropanação de fosfato haloalquilzinco é formado por combinação de um ácido fosfórico da fórmula 141a, um dialquilzinco, e um dialoalquilanoda fórmula 141b: em que cada um de X e X' é, independentemente, cloreto, brometo, ou iodeto; cada um de R7 e R8 é, independentemente, H, alquila, hale- to, amido, nitro, ou éster; cada um de R10 e R11 é, independentemente, alquila, al- quenila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila; ou R10 e R11 toma- dos juntos têm a fórmula 141c, 141d, ou 141e; em que m é, independentemente para cada ocorrência, 0, 1, 2, 3, ou 4; n é, independentemente para cada ocorrência, 0, 1, ou 2; e cada um de R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 é, independentemente, alquila, arila, aralquila, ou haleto.
[00022] Em uma outra concretização, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula 142:
[00023] O processo inclui as etapas de contato de um composto da fórmula 142a com um agente de ciclopropanação para formar uma fórmula de composto 142b; e combinação do composto da fórmula 142b com um ácido para dar o composto da fórmula 142; em que Y é CR7R8; R1 é um grupo hidroxila protegido; R2 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, hete- rocicloalquila, aralquila, heteroarila, ou heteroaralquila; cada um de R3, R4, e R5 é, independentemente, H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, hete- roarila, ou heteroaralquila; ou R3 e R4 ou R4 e R5 tomados juntos formam uma ligação; R6 é um grupo de proteção de nitrogênio; cada um de R7 e R8 é, independentemente, H, alquila, al- quenila, arila, nitrila, amido, haleto, ou éster; e cada R9 é, independentemente, H, alquila, alquenila, al- quinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, ou heteroaralquila.
[00024] Em certas concretizações, R7 e R8 podem ambos ser H; em outras concretizações o grupo hidroxila protegido pode ser um éster ou um carbonato; a proteção de nitrogênio pode ser um carbamato ou uma amida; R2 e R3 podem ambos ser H e a proteção de nitrogênio pode ser um carbamato ou uma amida; R2 e R3 podem ser H e R4 e R5 tomados juntos podem formar uma ligação; e/ou o agente de ciclopro- panação é gerado a partir de um dialoalcano e uma espécie de metal (por exemplo, dialquil zinco ou um par de zinco cobre).
[00025] Em certas concretizações o agente de ciclopropanação é gerado a partir de uma espécie de dialoalcano e uma espécie de dial- quil zinco, e uma espécie de ácido fosfórico ou um seu sal. A espécie de ácido fosfórico pode ter uma estrutura da fórmula 151: ou um seu sal; em que cada um de R10 e R11 é independentemente alquila, alque- nila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila; ou R10 e R11 tomados juntos têm a fórmula 151a, 151b, ou 151c; em que m independentemente para cada ocorrência é 0, 1, 2, 3, ou 4; n independentemente para cada ocorrência é 0, 1, ou 2; cada um de R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 é, independen- temente, alquila, arila, aralquila, ou haleto.
[00026] Em certas concretizações o ácido é um ácido Bronsted (por exemplo, ácido acético, ácido trifluorometanossulfônico, ácido fosfóri- co, ácido metanossulfônico ou HCl). Em outras concretizações o ácido é um ácido de Lewis (por exemplo, BF3, cloreto de zinco, metanossul- foanto de zinco, ou um sal de zinco).
[00027] A presente invenção também refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula 156:
[00028] O processo inclui as etapas de: contato de um composto da fórmula 156a com um agente de ciclopropanação para formar uma fórmula de composto 156b; e combinação de o composto da fórmula 156b com um ácido para dar o composto da fórmula 156; onde R1 é um grupo de proteção de oxigênio selecionado do grupo que consiste em formato, acetato, cloroacetato, dicloroaceta- to, tricloroacetato, pivaloato, benzoato, carbonato de alquila, carbonato de alquenila, carbonatos de arila, carbonato de aralquila, carbonatos de 2,2,2-tricloroetila, éter de alcoximatila, éter de aralcoximatila, éter de alquiltiometila, éter de aralquiltio, éter de ariltio, éter de trialquilassi- lila, éter de alquilarilsilila, éter de benzila, éter de arilmetila, éter de ali- la; e R2 é um grupo de proteção de nitrogênio selecionado do grupo que consiste em formila, cloroacetila, tricloroacetila, trifluoroacetila, fe- nil acetila, benzoílas, carbamatos de alquila, carbamatos de aralquila, carbamatos de arila, alila, aralquila, triarilmetila, alcoximatila, aralcoxi- matila, N-2-cianoetila, diaril fosfinamidas, dialquilfosfinamidatos, diaril- fosfinamidatos, e trialquilassilila.
[00029] Em certas concretizações o agente de ciclopropanação é formado por combinação de um ácido fosfórico da fórmula 58a, um di- alquilzinco, e um dialoalquilanoda fórmula 158b: em que cada um de X e X' é, independentemente, cloreto, brometo, ou iodeto; cada um de R7 e R8 é, independentemente, H, alquila, hale- to, amido, ou éster; cada um de R10 e R11 é, independentemente, alqui- la, alquenila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila; ou R10 e R11 tomados juntos têm a fórmula 158c, 158d, ou 158e; em que m independentemente para cada ocorrência é 0, 1, 2, 3, ou 4; n independentemente para cada ocorrência é 0, 1, ou 2; cada um de R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 é, independen- temente, alquila, arila, aralquila, ou haleto.
[00030] O grupo de proteção de oxigênio pode ser, em algumas concretizações, selecionado de carbonatos de alquila, carbonatos de aralquila (por exemplo, benzilcarbonato), benzoatos, pivaloato, ou for- mato. O grupo de proteção de nitrogênio pode ser selecionado de benzoíla, tricloroacetila, trifluoroacetila, formila, carbamatos de alquila, carbamatos de aralquila (por exemplo, benzilcarbamato), carbamatos de arila, diarilfosfinamidas, dialquilfosfinamidatos, ou diarilfosfinamida- tos.
[00031] As definições dos termos usados aqui destinam-se a incor- porar as presentes definições do estado da técnica reconhecidas para cada termo nos campos farmacêuticos e químicos. Onde appropriato, exemplificação é provida. As definições se aplicam aos termos como eles são usados através de todo o relatório, a não ser que de outra maneira limitado em casos específicos, ou individualmente ou como parte de um grupo maior.
[00032] Como usados aqui, a definição de cada expressão, por exemplo, alquila, m, n, etc., quando ocorre mais do que uma vez em qualquer estrutura, destina-se a ser independente de sua definição el- seonde na mesma estrutura.
[00033] O termo "acilamino" refere-se a uma porção que pode ser representada pela fórmula geral: em que R50 e R54 independentemente representam um hi- drogênio, uma alquila, uma alquenila ou -(CH2)m-R61, onde R61 repre- senta uma arila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, um heterociclo ou um policiclo; e m é zero ou um número inteiro na faixa de 1 a 8.
[00034] Os termos "alquenila” e "alquinila” referem-se a grupos ali- fáticos insaturados análogos no comprimento e substituição possível à alquila como descrito acima, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla ou tripla respectivamente.
[00035] Os termos "alcoxila” ou "alcóxi” referem-se a um grupo al- quila, como definido acima, tendo um radical de oxigênio ligado ao mesmo. Grupos alcóxi representativos incluem metóxi, etóxi, propilóxi, terc-butóxi e semelhantes.
[00036] O termo "alquila” refere-se ao radical de grupos alifáticos saturados, incluindo grupos alquila de cadeia reta, grupos alquila de cadeia ramificada, grupos cicloalquila (alicíclico), grupos alquila ciclo- alquil- substituídos, e grupos alquila cicloalquil-substituídos. Em certas concretizações, uma alquila de cadeia ramificada ou de cadeia retaa tem 30 ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, C1-C30 para cadeia reta, C3-C30 para cadeia ramificada), 20 ou menos. Do mesmo modo, certas cicloalquilas têm de 3-10 áto- mos de carbono em sua estrutura de anel, e outros têm de 5, 6 ou 7 carbonos na estrutura de anel.
[00037] O termo "alquiltio" refere-se a um grupo alquila, como defi- nido acima, tendo um radical de enxofre ligado ao mesmo. Em certas concretizações, a porção de "alquiltio" é representada por um de -S- alquila, -S-alquenila, -S-alquinila, e -S-(CH2)m-R61, em que m e R61 são definidos acima. Grupos alquiltio representativos incluem metiltio, etil tio, e semelhantes.
[00038] O termo "amido" é reconhecido na técnica como um carbo- nil amino-substituído e inclui uma porção que pode ser representada pela fórmula geral: em que R50 e R51 cada independentemente representam um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2)m-R61, R61 repre- senta uma arila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, um heterociclo ou um policiclo; e m é zero ou um número inteiro na faixa de 1 a 8, ou R50 e R51, tomados juntos com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos completam um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura de anel. Certas concretizações da amida na presente invenção não inclui- rão amidas que podem ser instáveis.
[00039] Os termos "amina" e "amino" são reconhecidos na técnica e referem-se a tanto aminas não subsbituídas quanto não substituídas, por exemplo, uma porção que pode ser representada pelas fórmulas gerais: em que R50 e R51 (e opcionalmente R52) cada um inde- pendentemente representam um hidrogênio, uma alquila, uma alqueni- la, ou -(CH2)m-R61, onde R61 é definido como acima. Assim, o termo "alquilamina" inclui um grupo amina, como definido acima, tendo uma alquila substituída ou não substituída ligada à mesma, isto é, pelo me- nos um de R50 e R51 é um grupo alquila.
[00040] O termo "aralquila”, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo arila (por exemplo, um grupo aromá- tico ou heteroaromático).
[00041] O termo "arila” como usado aqui inclui grupos aromáticos de anel simples de 5, 6 e 7 membros que podem incluir de zero a qua- tro heteroátomos, por exemplo, benzeno, antraceno, naftaleno, pireno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, e semelhantes. Aqueles grupos arila tendo heteroátomos na estrutura de anel podem também ser chama- dos de "aril heterociclos" ou "heteroaromáticos." O anel aromático po- de ser substituído em uma ou mais posições de anel com tais substi- tuintes como descritos acima, por exemplo, halogênio, azida, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, hete- rociclila, porções aromáticos ou heteroaromáticos, -CF3, -CN, ou se- melhantes. O termo "arila” também inclui sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns dois anéis adjacentes (os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas.
[00042] O termo "ácido de Bronsted " refere-se a qualquer substân- cia que pode agir como um doador de íon de hidrogênio (próton).
[00043] O termo "carboxila” é definido para incluir ésteres, tiocarbo- xila, aldeídos, cetonas e semelhantes e assim inclui tais porções como podes ser representados pelas fórmulas gerais: em que X50 é uma ligação ou representa um oxigênio ou um enxofre, e cada um de R55 e R56 representa independentemente um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2)m-R61, onde m e R61 são definidos acima.
[00044] O termo "diradical" refere-se a qualquer de uma série de grupos divalentes de grupos alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloal- quila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, e heteroaralquila. Por exemplo, é um dirradical de alquila é também um dirradical de alquila é um dirradical de aralquila é um dirradical de aralquila é um dirradical de (alquil)heteroaralquila. Exemplos típicos incluem alquilenos da estrutura geral (CH2)x onde X é de 1-6, e que corresponde alquenileno e ligadores de alquinileno tendo de 2-6 átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas ou triplas; grupos cicloalquileno tendo de 3-8 membros de anel; e grupos aralquila em que uma valência aberta está no anel de arila é uma está na porção de alquila tais como e seus isômeros.
[00045] O termo "haloalquila”, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila onde em qualquer lugar de 1 a todos os hidrogênios fo- ram substituídos com um haleto. Uma "peraloalquila” etá onde todos os hidrogênios foram substituídos com um haleto.
[00046] O termo "heteroátomo" como usado aqui significa um átomo de qualquer elemento outro que não carbono ou hidrogênio. Exemplos de heteroátomos incluem boro, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre e selênio.
[00047] Os termos "heterociclila” ou "grupo heterocíclico" referem- se a estruturas de anel de 3 a 10 membros, em alguns casos de anéis de 3 a 7 membros, cujas estruturas de anel incluem um a quatro hete- roátomos. Heterociclos podem também ser policiclos. Grupos Hetero- ciclila incluem, por exemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isoben- zofurano, cromeno, xanteno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, isoti- azol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoin- dol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, car- bolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenar- sazina, fenotiazina, furazan, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tais como azetidinonas e pirrolidinonas, sultams, sultones, e semelhantes. O anel heterocíclico pode ser substituído em uma ou mais posições com tais substituintes como descrito acima, como, por exemplo, halogênio, al- quila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, cetona, aldeído, éster, a heterociclila, uma por- ção aromática ou heteroaromática, -CF3, -CN, ou semelhantes.
[00048] O termo "isolado" em ligação com um composto da presen- te invenção significa que o composto não está em uma célula ou orga- nismo e o composto é separado de alguns ou todos os componentes que tipicamente os acompanham na natureza.
[00049] O termo "ácido de Lewis" refere-se a qualquer substância que pode agir como um receptor de elétron.
[00050] A não ser que o número de carbonos é de outro modo es- pecificado, " alquila inferior” como usado aqui significa um grupo alqui- la, como definido acima, mas tendo de um a dez carbonos, em algu- mas concretizações de um a seis átomos de carbono em sua estrutura de cadeia principal. Do mesmo modo, " alquenila inferior” e " alquinila inferior” têm comprimentos de cadeia similar. Certos grupos alquila são alquilas inferiores. Em algumas concretizações, um substituinte desig- nado aqui como alquila é uma alquila inferior.
[00051] Como usado aqui, o termo "nitro" significa -NO2; o termo "halogênio" designa -F, -Cl, -Br ou -I; o termo "sulfidrila” significa -SH; o termo "hidroxila” significa -OH; e o termo "sulfonila” significa -SO2-.
[00052] O termo "oxo" refere-se a um carbonil oxigênio (=O).
[00053] Os termos "policiclila” ou "grupo policíclico" referem-se a dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloal- quinilas, arilas e/ou heterociclilas) em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são "anéis fundidos". Anéis que são unidos através de átomos não adjacentes são chamados anéis “ligados por ponte”. Cada um de os anéis do poli- ciclo pode estar substituído com tais substituintes como descritos aci- ma, como, por exemplo, halogênio, alquila, aralquila, alquenila, alquini- la, cicloalquila, hidroxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfona- to, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, cetona, aldeído, éster, uma heterociclila, uma porção aromática ou heteroaro- mática, -CF3, -CN, ou semelhantes.
[00054] O termo "empiricamente puro" em ligação com um compos- to da presente invenção significa que o composto está substancialmen- te livre de estereoisômeros do composto em que a configuração do centro estereogênico que R3 está ligado a está invertido. Por exemplo um composto empiricamente puro representado pela seguinte fórmula: em que R1, R2, R3, R4, R7, R7 , R8, e R9 são como definidos abaixo, está substancialmente livre de compostos representados pela seguinte fórmula: em que R1, R2, R3, R4, R7, R7 , R8, e R9 são como definidos abaixo. Compostos empiricamente puros contêm menos do que cerca de 20% por massa, menos do que cerca de 15% por massa, menos do que cerca de 10% por massa, menos do que cerca de 5% por massa, ou menos do que cerca de 3% por massa de compostos estereoiso- méricos em que a configuração do centro estereogênico na qual R3 está ligado a está invertido com relação ao composto.
[00055] A frase "grupo de proteção" como usado aqui significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional potencial- mente reativo de transformantes químicos indesejados. Exemplos de tais grupos de proteção incluem ésteres de ácidos carboxílicos, éste- res de silila de álcoois, e acetais e cetais de aldeídos e cetonas, res- pectivamente. O campo da química de grupo de proteção foi revisto (Greeno, T. W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed.; Wiley: New York, 1991). Em alguns casos, o grupo funcional sendo grupo protegido e o grupo de proteção são juntos chamados de uma porção. Por exemplo, o fragmento mostrado abaixo é algumas vezes chamados de um carbonato de benzila; isto é, o protegido (sub- linhado) constitui parte do carbonato.
[00056] Similarmente, o fragmento mostrado abaixo, em que o N protegido constitui parte do carbamato, é chamado de um carbamato de benzila.
[00057] O termo "açúcar" como usado aqui refere-se a um monos- sacarídeo, dissacarídeo ou oligossacarídeo natural ou não natural compreendendo um ou mais anéis de piranose ou furanose. O açúcar pode ser covalentemente ligado ao alcalóide esteroidal da presente invenção através de uma ligação de éter ou através de uma ligação de alquila. Em certas concretizações a porção de sacarídeo pode ser co- valentemente ligada a um alcalóide esteroidal da presente invenção em um centro anomérico de um anel de sacarídeo. Açúcares podem incluir, mas não são limitados a ribose, arabinose, xilose, lixose, alose, altrose, glicose, manose, gulose, idose, galactose, talose, glicose, e trealose.
[00058] O termo "sulfonamido" ou "sulfonamida" como usado aqui inclui uma porção tendo qualquer uma das seguintes fórmulas: em que R50 e R56 são como definidos acima.
[00059] Os termos "triflila”, "tosila”, "mesila”, e "nonaflila” referem-se a grupos trifluorometanossulfonila, p-toluenossulfonila, metanossulfoni- la, e nonafluorobutanossulfonil, respectivamente. Os termos "triflato", "tosilato", "mesilato", e "nonaflato" para grupos funcionais de éster de trifluorometanossulfonato, éster de p-toluenossulfonato, éster de me- tanossulfonato, e éster de nonafluorobutanossulfonato e moléculas que contêm os grupos, respectivamente.
[00060] O termo "tioxo" refere-se a um carbonil enxofre (=S).
[00061] Será entendido que "substituição" ou "substituído com" in- clui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com valência permitida do átomo substituído e o substituinte, e que a substi- tuição resulta em um composto estável, por exemplo, que não espon- tâneamente sofre transformação tais como por redisposição, cicliza- ção, eliminação, etc.
[00062] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas formas geométricas ou estereoisoméricas . A presente inven- ção contempla todos os tais compostos, incluindo CM- e trans- isômeros, R- e S-enantiômeros, diastereômeros, (D)- isômeros, (L)- isômeros, as suas misturas racêmicas, e outras suas misturas, como caindo dentro do escopo da invenção. Átomos de carbono assimétri- cos adicionais podem estar presentes em um substituinte sual como um grupo alquila. Todos os tais isômeros, bem como suas misturas, destinam-se a estar incluídos nessa invenção.
[00063] Como indicado acima, certas concretizações dos presentes compostos podem conter um grupo funcional básico, tal como amino ou alquilamino, e são assim, capazes de formar sais farmaceuticamen- te aceitáveis com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" neste aspecto, refere-se aos sais de adição de ácido inorgânico e orgânico, relativamente não tóxico de compostos da presente invenção. Esses sais podem ser preparados in situ no veículo de administração ou o processo de fabricação de forma de dosagem, ou por reação separada de um composto purificado da invenção em sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inor- gânico adequado, e isolamento do sal assim formado durante purifica- ção subsequente. Sais representativos incluem os sais de bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, olato, palmitato, stearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naptilato, mesilato, gluco- heptonato, lactobionato, e laurilsulfonato e semelhantes. (Vide, por exemplo, Berge e outros (1977) "Farmaceutical Salts", /. Farm. ScL 66:1-19).
[00064] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais ou sais de amônio quaternário dos compostos, por exemplo, de ácidos orgâni- cos ou inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como cloridrato, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico, e semelhantes; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético, proponiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, má- lico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fe- nilacético, glutâmico, benzóico, salicíclico, sulfanílico, 2- acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano disulfônico oxálico, isotiônico e semelhantes.
[00065] Em outros casos, os compostos da presente invenção po- dem conter um ou mais grupos funcionais ácidos, assim, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuti- camente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" nes- ses casos referem-se aos sais de adição de base orgânicos ou inorgâ- nicos, relativamente não tóxicos de compostos da presente invenção. Esses sais podem do mesmo modo serem preparados in situ no veícu- lo de administração ou o processo de fabricação de forma de dosa- gem, ou por reação separada do composto purificado em sua forma livre com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bi- carbonato de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável, com amônia, ou com uma amina primária, secundária ou terciária, orgânica farmaceuticamente aceitável. Sais alcalino-terrosos ou alcalinos repre- sentativos incluem o lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, e alumínio e semelhantes. Aminas orgânicas representativas úteis para a forma- ção de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etileno- diamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e semelhantes. (Vide, por exemplo, Berge e outros, supra).
[00066] O anel expandido de derivados alcalóides esteroidais des- crito acima pode ser preparado diretamente a partir de alcalóides este- roidais de ocorrência natural ou seus análogos sintéticos. Em certos casos, os materiais de partida de alcalóide esteroidais podem ser ci- clopamina ou jervina. Esses alcalóides esteroidais podem ser adquiri- dos comercialmente ou extraídos de Veratrum Californicum. Resumi- damente, o processo da presente invenção compreende as etapas de ciclopropanação de iniciação adequada derivados alcalóides esteroi- dais seguido por redisposição de expansão de anel dos derivados de ciclopropila. Em alguns casos, pode ser desejável adequadamente proteger ou outra maneira transformar funcionalidade reativas presen- tes na molécula antes da ciclopropanação. Por exemplo, um álcool presente a R1 e um nitrogêncio secundário presente no anel de furano- piperidina podem ambos ser protected antes da ciclopropanação. Em certas concretizações, grupos de proteção que são eficazmente adici- onados e removidos a partir do alcalóide, fornecem intermediários no processo sintético com propriedades de manipulação aperfeiçoadase que permitem a purificação eficiente dos intermediários sintéticos for- mados podem ser preferido.
[00067] Exemplos de grupo de proteção de oxigênios incluem, mas não são limitados a formarato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, pivaloato, benzoatos, carbonato de alquila, carbonato de alquenila, carbonatos de arila, carbonato de aralquila (por exemplo, carbonato de benzila), carbonatos de 2,2,2-tricloroetila, éter de alcoxi- matila, éter de aralcoximatila, éter de alquiltiometila, éter de aralquiltio, éter de ariltio, éter de trialquilassilila, éter de alquilarilsilila, éter de ben- zila, éter de arilmetila, e éter de alila.
[00068] Exemplos de grupos de proteção de nitrogênio incluem, mas não são limitados a formarila, cloroacetila, tricloroacetila, trifluoro- acetila, fenil acetila, benzoílas, benzamidas, carbamatos de alquila, carbamatos de aralquila (por exemplo, carbamatos de benzila), car- bamatos de arila, alila, aralquila, alcoximatila, aralcoximatila, N-2- cianoetila, diaril lfosfinamidas, dialquilfosfinamidatos, diarilfosfinamida- tos, e trialquilassilila.
[00069] Grupos de proteção adicionais que podem ser usados nos métodos da presente invenção são descritos em Green T. W.; Wuts P. G. Protective Groups in Organic Synthesis 3a Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
[00070] Uma variedade de agentes de ciclopropanação podem ser usados para ciclopropanato o alcalóide esteroidal, complexos de 1,1- haloalquilmetal e espécie reativa chamados de carbenóides, são co- mumente usados para ciclopropanato olfinas. Esses reagentes são tipi- camente produzidos usando-se um di-iodoalcano ou diazoalcano e um metal ou espécie organométalica tal como Et2Zn, iBu3Al, samário, co- bre, ródio, ou paládio. Em certas concretizações, Et2Zn e di- iodometano são usados para gerar a espécie de metal de 1,1- haloalquila.
[00071] A reatividade e a facilidade de manipulação dos complexos de 1,1-haloalquilzinco podem ser modificadas pela adição de certos reagentes, tais como ácidos. Acredita-se que a adição de um ácido à espécie de 1,1-haloalquilzinco gere um sal misto de alquil zinco. Nos exemplos descritos abaixo um ácido biaril fosfórico é combinado com di-iodometano e dietilzinco para gerar um agente de ciclopropanação de fosfato de haloalquil zinco putativo. Uma variedade de ácidos fosfó- ricos podem ser usados para gerar o fosfato haloalquilzinco putativo.
[00072] Outros métodos de ciclopropanção conhecidos tais como aqueles que utilizam enxofre ilidas para reagir com uma olefina conju- gada a uma carbonila para adicionar um grupo CH2 ou CH-alquila ou CH-arila, e decomposição catalisada por metal de compostos de diazo- alquila e α-diazo-carbonila, tais como diazometano e etil diazoacetato, podem também ser usados: esses métodos prontamente provêem ci- clopropanos tendo substituintes de alquila, arila, alcoxicarbonila (- COOR), ou acila. Agentes de ciclopropanação adicionais são descritos em Masalov e outros, Organic Letters (2004) Vol. 6, pp. 2365-8 e Han- sen e outros, Chem. Comm. (2006) 4838- 40.
[00073] O anel de ciclopropila pode ser substituído ou não substituí- do. Em casos onde o anel de ciclopropila é substituído, os grupos liga- dos ao metileno do ciclopropano serão instalados sobre o anel D de- pois da redisposição e expansão de anel.
[00074] As reações de ciclopropanação podem ser conduzidas em um solvente aprótico. Solventes adequados incluem éteres, tais como éter de dietila, 1,2-dimetoxietano, diglima, éter t-butil metílico, tetra- hidrofurano e semelhantes; solventes halogenados, tais como cloro- fórmio, diclorometano, dicloroetano, e semelhantes; solventes de hi- drocarboneto alifáticos ou aromáticos, tais como benzeno, xileno, tolu- eno, hexano, pentano e semelhantes; ésteres e cetonas, tais como acetato, acetona, e 2-butanona; solventes apróticos polares, tais como acetonitrila, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, e semelhantes; ou combinações de dois ou mais solventes. Em certas concretizações, diclorometano é o solvente usado para a ciclopropanação quando um dialquil zinco e di-iodometano é usado.
[00075] Nos exemplos descritos abaixo, uma solução contendo o agente de ciclopropanação é preparado em primeiro lugar adição de uma solução de um ácido fosfórico a uma solução de dietilzinco, se- guido por adição de di-iodometano à solução de reação. O substrato de ciclopropanação é então adicionado a essa solução. Alternativamente, o agente de ciclopropanação pode ser preparado na presença de um substrato de ciclopropanação por mudança da ordem de adição dos reagentes. Em certas concretizações, a reação de ciclopropanação é conduzida em primeiro lugar adição do ácido fosfórico a uma solução de dialquilzinco, seguido pela adição do substrato de ciclopropanação, e finalmente o dialoalcano é adicionado. Usando-se esse método o agente de ciclopropanação é gerado sob condições controladas e imediatamente reage com o substrato de ciclopropanação. Os méto- dos de ciclopropanação descritos aqui podem também ser usados pa- ra ciclopropanato outros compostos policíclicos, por exemplo, aqueles com cadeias principais esteroidais.
[00076] Após a síntese do núlceo de alcalóide esteroidal de ciclo- propanol, o composto pode ser derivatizado usando-se uma variedade de reações de funcionalização conhecidas na técnica. Exemplos re- presentativos incluem reações de acoplamento de paládio a alquenil- haletos ou aril haletos, oxidações, reduções, reações com nucleófilos, reações com eletrófilos, reações pericíclicas, reações de radical, insta- lação de grupos de proteção, remoção de grupos de proteção, e seme- lhantes.
[00077] Na presença de ácidos de Lewis ou Bronsted os análogos de ciclopropila sofrem a redisposição e expansão de anel para forne- cer análogos de alcalóide esteroidais em que o anel D foi expandido por um carbono.
[00078] A ciclopropanação e expansão de anel podem ocorrer em um processo de recipiente de uma reação de duas etapas ou em um processo de recipiente de duas reações de duas etapas. Quando a ciclopropanação e expansão de anel são conduzidas no recipiente da mesma reação do ácido usado para iniciar a redisposição de expansão de anel é adicionado depois da conclusão da reação de ciclopropana- ção. Sob certas condições, os sais de zinco que são gerados no curso de ciclopropanação do alcalóide esteroidal podem eles próprios agir como ácidos de Lewis para catalisar a expansão de anel redisposição. A reatividade dos sais de zinco gerados depois da ciclopropanação podem ser modificados pela adição de ácidos para gerar mais ácidos de Lewis ativos.
[00079] Como descrito abaixo na seção dos exemplos, o ácido me- tanossulfônico é adicionado a um recipiente de reação de ciclopropa- nação depois da conclusão da ciclopropanação. Exemplos adicionais de ácidos adequados incluem, mas não são limitados a sais de zinco, compostos de boro, sais de magnésio, sais de titânio, sais de índio, sais de alumínio, sais de estanho, sais de lantânio, ácido trifluorome- tanossulfônico, ácidos diariloxifosfóricos, ácido acético, e HCl. Em cer- tas concretizações da invenção o ácido de Lewis usado é um sal de zinco ou BF3.
[00080] Esses análogos expandidos por anel podem ser ulterior- mente funcionalizados usando-se uma variedade de reações de funci- onalização conhecidas na técnica. Exemplos representativos incluem reações de acoplamento de paládio a alquenilaletos ou aril haletos, oxidações, reduções, reações com nucleófilos, reações com eletrófilos, reações pericíclicas, reações de radical, instalação de grupos de pro- teção, remoção de grupos de proteção, e semelhantes.
[00081] Sinalização de Hedgehog é essencial em muitos estágios de desenvolvimento, especialmente na formação de simetria esquer- da-direita. Perda ou redução de sinalização de Hedgehog leva a múlti- plos déficits em desenvolvimento e malformações, cuja uma das mais notáveis é ciclopia.
[00082] Muitos tumores e condições proliferativas demonstraram depender da via de hedgehog. O crescimento de tais células e sobre- vivência podem ser afetadas por tratamento com os compostos da presente invenção. Recentemente, foi relatado que ativação de muta- ções de via de hedgehog ocorrem em carcinoma de célula basal espo- rádica (Xie e outros (1998) Nature 391 : 90-2) e tumores neuroecto- dérmicos pirmitivos do sistema nervoso central (Reifenberger e outros (1998) Cancer Res 58: 1798-803). Ativação descontrolada da via de hedgehog também foi mostrada em numerosos tipos de câncer tais como Câncer de trato GI incluindo pancreático, esofageano, câncer gástrico (Berman e outros (2003) Nature 425: 846-51, Thayer e outros (2003) Nature 425: 851-56) câncer de pulmão (Watkins e outros (2003) Nature 422: 313-317, prostato cancer (Karhadkar e outros (2004) Na- ture 431 : 707-12, Sheng e outros (2004) Molcular Cancer 3: 29-42, Fan e outros (2004) Endocrinology 145: 3961-70), breast cancer (Kubo e outros (2004) Cancer Research 64: 6071-74, Lewis e outros (2004) Journal of Mammary Gland Biology e Neoplasia 2: 165-181) e câncer hepatocelular (Sicklick e outros (2005) ASCO conference, Mohini e ou- tros (2005) AACR conference).
[00083] Por exemplo, inibição de molécula pequena da via de hed- gehog demonstrou inibir o crescimento de carcinoma de célula basal (Williams, e outros, 2003 PNAS 100: 4616-21), meduloblastoma (Ber- man e outros, 2002 Science 297: 1559-61), câncer pancreático (Ber- man e outros, 2003 Nature 425: 846-51), câncer gastrointestinal (Ber- man e outros, 2003 Nature 425: 846-51, Pedido de PCT publicado WO 05/013800), câncer esofageano (Berman e outros, 2003 Nature 425: 846-51), câncer de pulmão (Watkins e outros, 2003, Nature 422: 313- 7), e câncer de próstata (Karhadkar e outros, 2004, Nature 431: 707- 12).
[00084] Além disso, foi mostrado que muitos tipos de câncer têm ativação descontrolada da via de hedgehog, por exemplo, câncer de mama (Kubo e outros, 2004, Cancer Pesquisa 64: 6071-4), câncer heptacelular (Patil e outros, 2005, 96th Annual AACR conference, re- sumo #2942 Sicklick e outros, 2005, Encontro anual ASCO, resumo #9610), malignidades hematológicas (Watkins e Matsui, unpublish re- sult), carcinoma basal (Bale & Yu, 2001, Human Molc. Genet. 10:757- 762 Xie e outros, 1998 Nature 391 : 90-92), meduloblastoma (Pietsch e outros, 1997, Cancer Res. 57: 2085-88), e câncer gástrico (Ma e ou- tros, 2005 Carcinogenesis em 19 de maio de 2005 (Epub)). Como mostrados nos exemplos, os compostos descritos aqui demonstraram modular a via de hedgehog, e compostos selecionados demonstraram inibir o crescimento de tumor. Acredita-se, portanto, que esses com- postos podem ser úteis para tratar uma variedade de condiçãos, such tais como vários câncer.
[00085] Em uma outra concretização, a presente invenção provê composições farmaceuticamente aceitáveis que comprendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais dos compostos descritos acima, formulados juntamente com um ou mais veículos e/ou diluentes (aditivos) farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser especialmente formu- ladas para a administração em forma sólida ou líquida, incluindo aque- las adaptadas pelas seguintes: (1) administração oral, por exemplo, purgantes (suspensões ou soluções aquosas ou não aquosas), com- primidos, por exemplo, aqueles direcionados para absorção bucal, sublingual e sistêmica, cápsulas, boluses, pós, grânulos, pastas para a aplicação à língua; (2) administração parenteral, por exemplo, por inje- ção subcutânea, intramuscular, intravenosa ou epidural como, por exemplo, uma solução ou suspensão ésteril, ou formulação de libera- ção sustentada; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, pomada, ou um emplastro de liberação controlada ou spray aplicado à pele; (4) intravaginalmente ou intrarretalmente, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) trandermicamente; (8) pulmonarmente, ou (9) nasalmente.
[00086] Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da inven- ção incluem água, etanol, polióis (tais comos glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e semelhantes), e suas misturas adequadas, óleos vegetais, tal como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal co- mo etil olato. Fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
[00087] Essas composições podem também conter auxiliares tais como preservativos, agentes de umectação, agentes de emulsificação, agentes de dispersão, lubrificantes, e/ou antioxidantes. Prevenção da ação de micro-organismos nos compostos da presente invenção pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e anti- fúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e semelhantes. Pode também ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, sódio cloreto, e semelhantes nas composições. Além disso, absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser realizada pela inclusão de agentes que retardam absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
[00088] Métodos de preparação dessas formulações ou composi- ções incluem a etapa de pôr em associação um composto da presente invenção com o veículo e, opcionalmente, uma ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas uniformemente e intimamente por pôr em associação um composto da presente in- venção com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e então, se necessário, modelação do produto.
[00089] Quando os compostos da presente invenção são adminis- trados como produtos farmacêuticos, seres humanos e animais, eles podem ser dados per se ou como uma composição farmacêutica con- tendo, por exemplo, cerca de 0,1 to 99%, ou cerca de 10 to 50%, ou cerca de 10 to 40%, ou cerca de 10 a 30, ou cerca de 10 a 20%, ou cerca de 10 a 15% de ingrediente ativo em combinação com um veícu- lo farmaceuticamente aceitável.
[00090] Níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas com- posições farmacêuticas da presente invenção podem ser variados de modo a se obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente parti- cular, composição, e modo de administração, sem ser tóxico ao paci- ente.
[00091] O nível de dosagem selecionado dependerá de uma varie- dade de fatores incluindo da atividade do composto particular da pre- sente invenção empregado, ou do seu éster, sal ou amida, da rota de administração, do tempo de administração, da taxa de excreção ou metabolismo do composto particular a ser empregado, da taxa e ex- tensão de absorção, da duração do tratamento, outros fármacos, com- postos e/ou materiais usados em combinação com o composto particu- lar empregado, da idade, do sexo, do peso, da condição, da saúde ge- ral e do histórico médico anterior do paciente a ser tratado, e como fa- tores bem conhecidos nas técnicas médicas.
[00092] Em geral, uma dose diária adequada de um composto da invenção será aquela quantidade do composto ao qual é a dose mais baixa eficaz para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz em geral dependerá dos fatores descritos acima. Em geral, doses oral, intravenosa e subcutânea dos compostos da presente invenção para um paciente, quando usados para os efeitos indicados, variará de cer- ca de 0,0001 a cerca de 100 mg, ou cerca de 0,001 a cerca de 100 mg, ou cerca de 0,01 a cerca de 100 mg, ou cerca de 0,1 a cerca de 100 mg per, ou cerca de 1 a cerca de 50 mg por quilograma de peso de corpo por dia.
[00093] O indivíduo recebendo esse tratamento é qualquer animal que necessita, incluindo primatas, em particular seres humanos, e ou- tros mamíferos tais como equinos, gado, suíno e carneiro; e aves dosméticas e animais de estimação em geral.
[00094] A invenção agora sendo em geral descrito, será mais pron- tamente entendido por referência aos seguintes exemplos, que são in- cluídos meramente para as finalidades de ilustração de certos aspec- tos e concretizações da presente invenção, e destina-se a limitar a in- venção. Exemplo 1
[00095] Ciclopamina 2 recristalizada (14,1 g, 34,0 mmols, 1 eq) é dissolvida em DCM anidro (70 mL) e MeOH anidro (29 mL). A solução clara resfriada, e trietilamina (10,4 g, 102,7 mmols, 3 eq) seguido por benzil cloroformiato (6,20 g, 36,3 mmols, 1,1 eq) é adicionado. Depois que a adição está completa, a solução é agitada no banho de água gelada por 30 mm. Três porções de benzil cloroformiato (3 X 0,35 g, 3,46 mmols, 0,03 eq) são adicionadas no período de 3 h. A reação é lentamente resfriada bruscamente com água (71 mL), enquanto man- tendo-se a temperatura abaixo de 20°C. A mistura é agitada por 15 min. antes que as camadas sejam depositadas e separadas. A cama- da orgânica é seca sobre sulfato de sódio e é filtrada. O filtrado combi- nado é tamponado com piridina anidra (30 mL), é concentrado, e sol- vente é trocado com piridina anidra adicional (43 mL) e é concentrado.
[00096] A solução do composto em piridina (43 mL) é ulteriormente diluída com piridina anidra adicional (85 mL). Cloreto de trimetilacetila (8,3 g, 68,7 mmols, 2 eq) é adicionado lentamente à mistura de rea- ção, e a reação é aquecida até 45oC. A reação é agitada a 45oC por 30 min. A reação é resfriada e é resfriada bruscamente pela adição de MeOH anidro (4,5 mL). A mistura de reação bruscamente resfriada é agitada a temperatura ambiente por 40 min. e então é diluída com to- lueno (97 mL) e é tratada sequencialmente com água (35 mL) e a 10% em peso de solução de carbonato de sódio aquosa (100 mL). Depois de agitação vigorosa, as camadas são separadas e a camada orgâni- ca é lavada duas vezes com água (2 x 100 mL), é seca sobre sulfato de sódio, e é filtrada. A torta de filtragem é enxaguada com tolueno (49 mL) e é descartada. Os filtrados combinados são concentrados, e sol- vente é trocado com concentração para tolueno (145 mL) e ulterior- mente concentração até a secura. O produto é recristalizado a partir de tolueno e heptano. O produto cristalino é isolado por filtração por sucção, é lavado com heptano frio e é seco para um peso constante para fornecer 15,1 g do produto desejado.
[00097] Bis(2,6-Dimetilfenil)fosfato (10,65 g, 34,8 mmols, 3,1 eq) é seco por concentração de DCM anidro (42 mL) e é mantido sob uma atmosfera de nitrogênio. O fosfato é então redissolvido em DCM anidro (110 mL). Em frasco separado, uma solução de dietilzinco puro (4,17 g, 33,8 mmols, 3,0 eq) em DCM anidro (35 mL) é preparada e é resfri- ada até -25oC. A solução de fosfato é lentamente transferida para o recipiente contendo a solução de dietilzinco sobre 1 h, mantendo-se a temperatura a ou abaixo de -10oC. A solução de fosfato de etilzinco clara é aquecida até 0oC é agitada por 15 min. Diiodometano (9,25 g, 34,5 mmols, 3,0 eq) é lentamente adicionada à solução de fosfato de etilzinco, mantendo-se a temperatura de reação entre 0 e 5oC. Depois que a adição está completa, a solução carbenóide de zinco é agitada por um adicional 20 min.
[00098] Em frasco separado, composto 3 (7,20 g, 11,4 mmols, 1 eq) é dissolvido em DCM anidro (36 mL) e é transferido para o frasco de reação. Depois que a adição está completa, o banho de gelo é remo- vido e a mistura de reação é deixada se aquecer para a temperatura ambiente. Depois de 6 h o conteúdo do frasco é resfriado até -53oC. Uma solução de ácido metanossulfônico (3,38 g, 35,2 mmols, 3,1 eq) em DCM anidro (3 mL) é adicionado, mantendo-se a temperatura de reação abaixo -45oC. Depois de 10 min. morfolina (20 g, 230 mmols, 20 eq) é adicionada à mistura de reação, mantendo-se a temperatura de reação abaixo - 40oC. A reação é deixada se aquecer para a tem- peratura ambiente de um dia para o outro. Os sais de morfolina são removidos por filtração e a torta de filtragem é enxaguada com DCM (22 mL). Os filtrados combinados são lavados com ácido clorídrico aquoso a 2 N (2 x 140 mL), 5% de bicarbonato de sódio aquoso (140 mL), 5% de bicarbonato de sódio aquoso (70 mL) e 5% de bissulfito de sódio aquoso (70 mL), e salmoura (144 mL). A camada orgânica é se- ca sobre sulfato de magnésio e é filtrada. Sem ir até a secura, a solu- ção de DCM é concentrada e solvente é trocado com metanol (280 mL). A suspensão é resfriada com um banho de gelo e é agitada por 40 minutos. Os sólidos são isolados por filtração, são lavados duas vezes com metanol frio (2 x 25 mL), e são secos para um peso cons- tante para fornecer 5,94 g do produto desejado.
[00099] Em um frasco de fundo redondo, composto 4 (11,67 g, 18,1 mmols, 1 eq) e 20% de hidróxido de paládio no carbono úmido (2,40 g, 1,71 mmols, 0,09 eq) são colocados sob uma atmosfera de nitrogênio e são diluídos com EtOAc (115 mL) e tolueno (60 mL). A solução é desgaseificada com nitrogênio (3X) com ciclos de esvaziamento/purga, e o processo é repetido para hidrogênio. A suspensão é vigorosamen- te agitada a temperatura ambiente por 1,5 h. A atmosfera de hidrogê- nio é substituída com nitrogênio. Etilenodiamina (0,57 g, 9,5 mmols, 0,52 eq) é adicionada à reação, e a mistura resultante é agitada por 20 min. A solução é filtrada sob nitrogênio, e o filtrado é lavado com a 2% (p/p) solução aquosa de etilenodiamina (125 mL) então água (130 mL), e então é seco sobre sulfato de sódio. O agente de secagem é remo- vido por filtração e o filtrado é concentrado até a secura sob vácuo. Os sólidos que restaram são afugentados com tolueno (2 x 55 mL) no evaporador rotativo e o material resultante usado sem outra purifica- ção na próxima etapa.
[000100] O material oriundo da anterior etapa é dissolvido em DCM anidro (26 mL). A solução clara resultante é adicionada à solução a 1 M de DIBAL em DCM (65 mL, 65 mmols, 3,6 eq) enquanto mantendo- se a temperatura de reação entre -10 e -25oC. Depois de 30 min. a re- ação é bruscamente resfriada com acetona (13 mL), mantendo-se a temperatura de reação a ou abaixo de 0oC. Depois de agitação a mis- tura de reação bruscamente resfriada por 17 min, é adicionada em porções a um frasco contendo uma solução agitada, fria de 20% (p/p) de sal de Rochelle aquoso (200 mL). A suspensão gelatinosa resultan- te é agitada a temperatura ambiente por 15 h. Depois de agitação, as camadas limpas são separadas e a camada aquosa é retro-extraída com DCM (30 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (60 mL) e são secas sobre sulfato de sódio. O agente de secagem é removido por filtração e é descartado. O filtrado é concen- trado sob vácuo e solvente é trocado em tolueno (225 mL adicionados em porções). A solução resultante é ulteriormente concentrada para dar uma suspensão (50 mL) e é diluída com heptano (115 mL). A mis- tura resultatne é aquecida até que se torne homogênea (92oC). A solu- ção é resfriada lentamente durante 12 h a 15oC, e então é mantida por 16 hs adicionais. O produto cristalino é isolado por filtração por suc- ção, é lavado com heptano (2 x 75 mL) e é seco para um peso cons- tante para fornecer 7,70 g do produto desejado.
[000101] Um frasco de fundo redondo é sequencialmente carregado com o álcool homo-alílico (7,50 g, 17,6 mmols, 1 eq), tri-terc-butóxido de alumínio (6,10 g, 24,8 mmols, 1,4 eq), tolueno anidro ( 115 mL), e 2-butanona (90 g, 1,24 mols, 7 eq). A suspensão é aqucida sob uma atmosfera de nitrogênio para 75oC por 16 h. A temperatura de reação é então deixada resfriar até 49oC. 20% (p/p) de Solução de tartrato de sódio potássio aquosa (226 g) é adicionada à suspensão agitada. A suspensão é agitada a temperatura ambiente por 3,5 h. As camadas são separadas. A camada orgânica lavada com 20% de sal de Ro- chelle aquoso (2 x 250 mL) e água (225 mL), então foi seca sobre sul- fato de sódio e foi filtrada. O resíduo é enxaguado com tolueno (30 mL) e é descartado. As camadas orgânicas combinadas são concen- tradas até a secura. Solventes de reação residuais são removidos a partir do material por concentração de 2-propanol (250 mL adicionados em porções) para dar uma massa de solução final de 44 g. Troca de solvente de 2-propanol em heptano (275 mL adicionados em porções) em uma massa de solução final é 41 g totalmente precipitados do pro- duto desejado. A suspensão é diluída com de heptano adicional (40 mL), é agitada a temperatura ambiente por 1 h, e é filtrada. O produto é lavado com n-heptano (17 mL) e é seco para fornecer 5,4 g do pro- duto desejado.
[000102] Um frasco de fundo redondo é carregado com material de partida (110 mg, 0,26 mmol, 1 eq) e 10% de paládio sobre carbono (106 mg). Os sólidos são suspensos em piridina (4 mL). A suspensão é colocada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) e a mistura é agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. A mistura de reação é filtrada através de Celite(R) e o filtrado é concentrado em vácuo. O material bruto é purificado usando-se cromatografia rápida de sílica gel ( MeOH/DCM 5:95) para fornecer 93 mg do composto desejado. ([M+H] = 426,6 m/z). Exemplo 2
[000103] Ciclopamina 2 (5,02 g, 12,2 mmols, 1,0 eq) é dissolvida em piridina anidra(25 mL). DMAP (300 mg, 2,44 mmols, 0,2 eq.) e trietil amina (5,5 mL, 39,1 mmols, 3,2 eq) são adicionados, seguido por BtO- Cbz (10,5 g, 39,1 mmols, 3,2 eq) e são aquecidos a 40oC por 2 h. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente, é tratada com 30 mL de água, é aquecida para alcançar uma solução homogênea e é dei- xada se resfriar para a temperatura ambiente. O precipitado branco que se formou é coletado por filtração, a torta de filtragem é lavada com porções de água (3 X 50 mL), e é seca no ar para fornecer 9,53 g de produto bruto que é cristalizado a partir de tolueno/heptanos (1 :9, 70 mL) para dar 6,75 g do produto desejado.
[000104] A uma solução de dietil zinco (572 mg, 482 μL, 4,63 mmols, 3,00 eq) em 5,0 mL de DCM a -20oC é adicionada uma solução de ácido bis-(2,6-dimetilfenil)fosfônico (1,42 g, 4,63 mmols, 3,00 eq) em DCM (15 mL) mantendo-se a temperatura de reação abaixo de -8oC . A solução é envelhecida por 15 min. a 0oC, diiodometano puro (1,24 g, 374 μL, 3,00 eq) é adicionado, é envelhecido por 15 mins. a 0oC antes da adição de uma solução de (BisCBzciclopamina, 1,05 g, 1,54 mmol, 1,0 eq), em DCM (10 mL). O banho de resfriamento é substituído por um banho-maria a temperatura ambiente e é mantido a temperatura ambiente por 4,5 h. A mistura é resfriada para -76oC com um banho de gelo seco-acetona e é tratada gota a gota com solução de DCM de ácido metanossulfônico (0,6 mL 50% v/v de solução 4,63 mmols, 3,0 eq) mantendo-se a temperatura de reação abaixo de -74oC. A mistura é envelhecida por 15- 20 mins. e é bruscamente resfriada gota a gota com morfolina (2,69 g, 2,70 mL, 20 eq) mantendo-se a temperatura de reação abaixo de -65oC. O banho de resfriamento é removido, a mistu- ra de reação é agitada por 16-18 h., o precipitado branco é separado por filtração, e o filtrado é sucessivamente lavado com HCl a 2,0 M(2 x 20 mL), bicarbonato de sódio saturado (2 x 20 mL), água (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). Seco sobre sulfato de magnésio, concentrado em vácuo até a secura e o produto bruto é purificado por cromatografia rápida de sílica gel (hexanos/EtOAc 17:3->4:1) para fornecer 924 mg (1,33 mmol, 86%) do produto desejado. Etapa C
[000105] A uma solução de composto 7 (4,05 g, 5,83 mmols, 1 eq) em uma solução de EtOAc:tolueno (2:1, 60 mL ) são adicionados de 20% de hidróxido de paládio sobre carbono (823 mg, 0,583 mmol, 0,1 eq.). O frasco é esvaziado e é enchido com hidrogênio três vezes. A mistura é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 1 h. Etileno diamina puro (0,38 mL) é adicionado, é agitado por 1 h., e o catalisa- dor é separado por filtração. A torta de filtragem é lavada duas vezes com EtOAc:tolueno (2:1, 12 mL). Os filtrdos combinados são lavados com uma solução aquosa de 2% de etileno diamina (3 X 20 mL), são secos sobre sulfato de sódio e são concentrados em para dar 2,46 g como um sólido cristalino branco. Etapa D
[000106] Um frasco de fundo redondo é sequencialmente carregado com o álcool homoalílico 8 (7,50 g, 17,6 mmols, 1 eq), tri-terc-butóxido de alumínio (6,10 g, 24,8 mmols, 1,4 eq), tolueno anidro (115 mL), e 2- butanona (90 g, 1,24 mol, 7 eq). A suspensão é aquecida sob uma at- mosfera de nitrogênio para 75oC por 16 h. A temperatura de reação é então deixada resfriar até 49oC. 20% (p/p) de Solução de tartrato de potássio sódio aquosa (226 g) é adicionada à suspensão agitada. A suspensão é agitada a temperatura ambiente por 3,5 h. As camadas são separadas. A camada orgânica lavada com 20% de sal de Ro- chelle aquoso (2 x 250 mL) e água (225 mL), então seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O resíduo é enxaguado com tolueno (30 mL) e é descartado. As camadas orgânicas combinadas são concentradas até a secura. Solventes de reação residuais são removidos a partir do ma- terial por concentração de 2-propanol (250 mL adicionados em por- ções) para dar uma massa de solução final de 44 g. Troca de solvente de 2-propanol em H-heptano (275 mL adicionados em porções) para dar uma massa de solução final de 41 g totalmente precipitados do produto desejado. A suspensão é diluída com H-heptano adicional (40 mL), é agitada a temperatura ambiente por 1 h, e é filtrada. O produto é lavado com H-heptano (17 mL) e é seco para fornecer 5,4 g do pro- duto desejado. Etapa E
[000107] Um frasco de fundo redondo é carregado com material de partida (110 mg, 0,26 mmol, 1 eq) e 10% de paládio sobre carbono (106 mg). Os sólidos são suspensos em piridina (4 mL). A suspensão é colocada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) e a mistura é agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. A mistura de reação é filtrada através de Celite® e o filtrado é concentrada em vácuo. O ma- terial bruto é purificado usando-se cromatografia rápida de sílica gel ( MeOH/DCM 5:95) para fornecer 93 mg do composto desejado. ([M+H] = 426,6 m/z). Exemplo 3
[000108] Em um tubo selado, cetona 6 (85 mg, 0,199 mmol, 1 equiv.) foi carregado e trietilenoglicol (2 mL) foi adicionado seguido por mono- hidrato de hidrazina (500 mg, 10 mmols, 50 equiv.) e carbonato de po- tássio (138 mg, 1 mmol, 5 equiv.). O tubo foi selado e a reação foi aquecida a 150oC por 16 h. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e água foi adicionada. O resíduo foi extraído com clorofórmio (3X). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, são secas sobre Na2SO4, e são concentradas até a secura. O óleo incolor foi purificado usando-se cromatografia rápida de sílica gel (DCM/MeOH 96:4). As frações purificadas são combinadas e são con- centradas até a secura. O óleo resultante foi dissolvido em MTBE e foi lavado com água (2X), NaOH a 2 N, e então salmoura. As camadas orgânicas são secas sobre Na2SO4, são filtradas e são evaporadas para fornecer 64 mg do material desejado como uma espuma branca. ([M+H] = 412,7 m/z). Exemplo 4
[000109] Um tubo selado foi carregado com o composto 5 (223 mg, 0,52 mmol, 1 eq) e DMF (1 mL). 2-bromopropano (1,3 g, 10,5 mmols, 20 eq) e Na2CO3 (73 mg, 0,68 mmol, 1,3 eq) foram adicionados e o frasco foi selado e foi tratado a 50oC. A mistura foi agitada por 16 h ponto esse em que -70% de conversão foi observado. Adicional (0,26 g, 2,12 mmol, 4 eq) foi adicionado. A reação foi agitada por 2 h e 2- bromopropano adicional (0,13 g, 1,1 mmol, 2 eq) foi adicionado. A rea- ção foi agitada por uma outra 1 h. A reação foi resfriada para a tempe- ratura ambiente e água foi adicionada. O resíduo foi extraído com MTBE (3X). As camadas orgânicas foram combinadas foram lavadas com salmoura, foram secas sobre Na2SO4, foram filtradas, e foram concentradas até a secura. A espuma branca foi purificada usando-se cromatografia rápida de sílica gel (DCM/MeOH 99:1) para dar 206 mg do derivado de N-isopropila como uma espuma branca.
[000110] O derivado de N-isopropila (205 mg, 0,44 mmol, 1 eq) foi dissolvido em 4- metoxipiridina (1,5 mL). O frasco foi colocado sob at- mosfera inerte e Pd/C de 10% (úmido, Aldrich Degussa tipo E101, 40 mg) foi adicionado. O frasco foi selado e foi purgado três vezes com hidrogênio e foi deixado 16 h sob 1 atm de hidrogênio. Celite® foi adi- cionado à mistura de reação. A mistura foi filtrada através de uma al- mofada pequena de Celite® e foi lavada com EtOAc. A camada orgâ- nica foi lavada com HCl aq. a 1 N (2x) então com água. A camada or- gânica foi seca sobre Na2SO4, foi filtrada através de algodão e foi evaporada para dar 34 mg de produto bruto. A camada aquosa foi neutralizada com KOH a 2 N e foi extraída com DCM (3X). As cama- das orgânicas foram lavadas com água, foram secas sobre Na2SO4, foram filtradas através de algodão e foram combinadas com o inicial de 34 mg de produto bruto. O material bruto foi purificado usando-se cromatografia rápida de sílica gel hexano/EtOAc (6:4) para fornecer 80 mg do produto desejado. ([M+H] = 468,7 m/z). Exemplo 5
[000111] Em um frasco de fundo redondo, composto 6 (88 mg, 0,21 mmol, 1 eq) foi dissolvido em THF anidro (1 mL). A mistura foi resfria- da para 0oC. Piridina (84 μL, 1 mmol, 5 eq) e benzoilperóxido (150 mg, 0,62 mmol, 3 eq) foram adicionados sucessivamente. A mistura homo- gênea foi gradualmente aquecida para a temperatura ambiente sobre 2 h e foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. A re- ação foi bruscamente resfriada por adição de NaHCO3 saturado. O resíduo foi extraído com MTBE. As camadas orgânicas foram lavadas com água, foram secas sobre Na2SO4, foram filtradas e foram concen- tradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado usando-se cromatografia rápida de sílica gel (hexano/EtOAc (9:1 a 4: 1)) para dar o produto derivado de N-O (60 mg, 0,11 mmol) como uma espuma branca. Essa espuma foi dissolvida em 2 mL de MeOH seguido por KOH aquoso a 2 N (0,4 mL). A mistura de reação foi agitada por 1 h. A maior parte de MeOH foi evaporada sob uma corrente de nitrogênio e HCl a 1 N (500 μL) foi adicionada. A material foi extraído com DCM (3X). As camadas orgânicas foram lavadas com água, foram secas sobre Na2SO4, foram filtradas e foram concentradas sob pressão redu- zida. O produto bruto foi purificado usando-se cromatografia rápida de sílica gel (hexanos/EtOAc (de 88:12-M:1)) para fornecer 11 mg do pro- duto desejado. ([M+H] = 442,5 m/z). Exemplo 6
[000112] Em um frasco de fundo redondo, composto 6 (89 mg, 0,209 mmol, 1 eq) e N- (benziloxicarbonil)-aminoacetaldeído (148 mg, 0,85 mmol, 4 eq) foram dissolvidos em DCM (2 mL). Triacetoxiboro-hidreto de sódio (177 mg, 0,85 mmol, 4 eq) foi adicionado e a reação foi agita- da por 3 h a temperatura ambiente. A mistura foi despejada em solu- ção de NaHCO3 aquosa saturada e o resíduo foi extraído com DCM (3x). As camadas orgânicas foram lavadas com água, foram secas so- bre Na2SO4, foram filtradas através de algodão e foram evaporadas para dar um sólido espumoso (247 mg). O produto bruto foi dissolvido em EtOAc (2 mL) e foi tratado com HCl a 4 M (156 μL). Depois de 30 mins um precipitado branco lentamente se formou. A pasta resultante foi agitada por 15 mins. Filtração deu 120 mg de sólido branco. A ma- terial foi dissolvido em EtOAc e foi tratado com uma solução de NaHCO3 saturada aquosa. A camada orgânica foi coltada e a camada aquosa e foi extraída com EtOAc (2X). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, foram secas sobre Na2SO4. Filtração e evapo- ração deram o intermediato desejado. Esse material foi usado na pró- xima etapa sem purificação. Etapa B
[000113] A totalidade do material oriunda da Etapa A foi dissolvido em EtOAc (3 mL) e foi tratado com Pd/C de 10% (30 mg, úmido, Al- drich Degussa tipo E101). O frasco foi selado e foi purgado três vezes com hidrogênio e foi deixado de um dia para o outro sob 1 atm de hi- drogênio. Depois de 16 h, a mistura foi filtrada através de uma almofa- da pequena de Celite® e foi lavada com EtOAc para fornecer 52 mg da amina como uma espuma branca. Etapa C
[000114] Um frasco de fundo redondo contendo a amina 14 (52 mg, 0,11 mmol, 1 eq) foi carregado com o ácido lH-tetrazol-5-acético (21 mg, 0,166 mmol, 1,5 eq), DCM (2 mL), EDCI (42 mg, 0,22 mmol, 2 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (57 mg, 0,44 mmol, 4 eq) A solução amare- la resultante foi seca a temperatura ambiente por 4 h. A reação foi bruscamente resfriada pela adição de solução de NaHCO3 aquosa saturada e o resíduo foi extraído com DCM (3X). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre Na2SO4, foram filtradas através de algodão e foram evaporadas para dar 62 mg de sólido quase bran- co. Esse material foi purificado usando-se cromatografia rápida de síli- ca gel (MeOH/DCM 5:95->10:90) para fornecer 31 mg do produto de- sejado. ([M+H] = 579,7 m/z). Exemplo 7
[000115] Um frasco de fundo redondo foi carregado com material de partida (47 mg, 0,110 mmol, 1 eq) e carbonato de potássio (150 mg, 1,09 mmol, 10 eq). Os sólidos foram suspensos em 2 mL de DCM. Io- dometano (14 μL, 0,22 mmol, 2 eq) foi adicionado e a mistura foi agita- da por 2 a temperatura ambiente. TLC (DCM/MeOH 95:5) indica >90% de conclusão. lodometano (14 μL, 0,22 mmol, 2 eq) foi adicionado à mistura de reação, que foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi adi- cionada água. As fases foram separadas e os orgânicos foram secos e foram concentrados até a secura. O resíduo foi purificado usando-se cromatografia rápida de sílica gel (DCM/MeOH 100:0->98:2) fornecem 34 mg do produto desejado ([M+H] = 440,5 m/z). Exemplo 8
[000116] Um frasco de fundo redondo foi carregado com material de partida (59 mg, 0,126 mmol, 1 eq) e carbonato de potássio (350 mg, 2,5 mmols, 20 eq). Os sólidos foram suspensos em 3 mL de DCM. A reação foi carregada com iodometano (80 μL, 1,29 mmol, 10 eq) e a mistura foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. A mistura de reação foi carregada com água. A fase orgânica foi separa- da e a camada aquosa foi retro-extraída com DCM. As camadas orgâ- nicas combinadas foram secas e foram concentradas até a secura. O resíduo foi purificado usando-se cromatografia rápida de sílica gel. DCM/MeOH (95:5->90:10) para fornecer 52 mg do produto desejado. ([M+H] = 639,5 m/z). Exemplo 9
[000117] Em um frasco de fundo redondo, composto 5 (50 mg, 0,12 mmol, 1 eq) e N-(t-butoxicarbonil)-aminoacetaldeído (6 mg, 0,38 mmol, 3,1 eq) foram dissolvidos em DCM (2 mL ). Triacetoxiboro-hidreto de sódio (8 mg, 0,38 mmol, 3,1 eq) foi adicionado e a reação foi agitada por 2 h a temperatura ambiente. A mistura foi despejada na solução de NaHCO3 aquosa saturada e o resíduo foi extraído com DCM (3x). As camadas orgânicas foram lavadas com água, foram secas sobre Na2SO4, foram filtradas através de algodão e foram evaporadas para dar um sólido espumoso (95 mg). O material bruto foi purificado usan- do-se cromatografia rápida de sílica gel (EtOAc/Hexanos 1:1) para for- necer 55 mg do composto 18. Etapa B
[000118] Um frasco de fundo redondo foi carregado com material de partida 18 (800 mg, 1,4 mmol, 1 eq). O sólido foi dissolvido em uma solução de DCM e TFA (10 mL, 1:1). A solução foi agitada por 45 mins a temperatura ambiente. A reação foi dividida entre uma solução de 10% de carbonato de sódio e DCM. O orgânico foi separado e foi la- vado com 10% de carbonato de sódio. A fase orgânica foi concentrada até a secura. O resíduo foi usado sem outra purificação para a próxima etapa. Etapa C
[000119] Um frasco de fundo redondo foi carregado com material de partida (300 mg, 0,64 mmol, 1 eq) foi dissolvido em THF/ACN (1:1, 4 mL). A reação foi carregada 37% de formaldeído em água (240 μL, 3,22 mmols, 5 eq) e cianoboro-hidreto de sódio (64 mg, 1 mmol, 1,6 eq). A mistura foi agitada por 30 min. a temperatura ambiente. A rea- ção foi então dividida entre uma solução a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e DCM. O orgânico foi separado, foi seco e foi concentrado até a secura. O material bruto foi purificado usando-se cromatografia rápida de sílica gel (MeOH/DCM 5:95->10:90) para dar o mateiral desejado. Etapa D
[000120] Um frasco de fundo redondo foi carregado com material de partida 20 (30 mg, 0,06 mmol, 1 eq) e 10% de paládio sobre carbono (30 mg). Os sólidos foram suspensos em piridina (2 mL). A suspensão foi colocada sob atmosfera de hidrogênio e a mistura foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtra- da sobre Celite(R) e o filtrado foi concentrado até a secura. O material bruto foi purificado usando-se cromatografia rápida de sílica gel (MeOH/DCM 5:95->10:90) para dar o mateiral desejado. ([M+H] = 497,7 m/z). Exemplo 10
[000121] Um frasco de fundo redondo foi carregado com material de partida (85 mg, 0,20 mmol, 1 eq) foi dissolvido em DCM (4 mL). A rea- ção foi carregada com N-(2-oxoetil)acetamida (80 mg, 0,70 mmol, 3,5 eq) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (170 mg, 0,80, 4 eq). A mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. A reação foi dividida entre uma solução a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e DCM. O orgânico foi separado, foi seco e foi concentrado até a secura. O material bruto foi purificado usando-se cromatografia rápida de sílica gel (MeOH/DCM 5:95) para dar o mateiral desejado. ([M+H] = 511,7 m/z). Exemplo 11
[000122] Composto 22 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 9, usando-se N-metil-N-(2-oxoetil)acetamida no lugar de N-(2-oxoetil)acetamida. ([M+H] = 525,7 m/z). Exemplo 12
[000123] Composto 23 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 10, usando-se N-(2-oxoetil)-3-fenilpropanamida no lugar de N-(2-oxoetil)acetamida. ([M+H] = 601,8 m/z). Exemplo 13
[000124] Composto 23 foi sintetizado de acordo com o procedimento Descrito no exemplo 10, usando-se N-metil-N-(2-oxoetil)-3- fenilpropanamida no lugar de N-(2- oxoetil)acetamida. ([M+H] 615,9 m/z). Exemplo 14
[000125] Um frasco de fundo redondo foi carregado com o composto 6 (4,23 g, 9,94 mmols, 1 eq) e THF (60 mL). Trietilamina (6,92 mL, 49,7 mmol, 5,0 eq) e benzil cloroformiato (1,54 mL, 10,93 mmols, 1,1 eq) foram adicionados e a mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre bicarbonato aquoso saturado (100 mL) e EtOAc (100 mL). As fases foram separadas e os orgânicos foram secos (Na2SO4) e foram concentradas até a secura. O material bruto foi purificado usando-se cromatografia rápida de sílica gel (EtOAc/Hexanos 2:98->14:86) para dar 3,75 g de material. Etapa B
[000126] Uma solução de MeOH (10 ml) de heptaidrato de tricloreto de cério (260 mg, 0,69 mmol, 1,3 eq.) a 0oC foi tratada com sódio boro- hidreto (24 mg, 0,65 mmol, 1,2 eq), foi agitada por 15 mins, e então foi resfriada para -78oC. Uma solução de THF (10 ml) de cetona 26 (300 mg, 0,54 mmol, 1 eq) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 1 h e então foi aquecida para a temperatura ambiente. Água (50 ml) e EtO- Ac (50 ml) foram adicionados, foram misturados, e as camadas sepa- radas. A camada orgânica foi coletada, foi lavada com salmoura (30 ml), foi seca sobre sulfato de sódio, e foi concentrada para dar um re- síduo branco O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida de sílica gel (éter/hexanos 2:3-1:1) para dar 235 mg de álcool 3-beta 27. Etapa C
[000127] Composto 27 (235 mg, 0,42 mmol, 1 eq) foi dissolvido em EtOAc (7 ml) em um frasco com barra agitadora e septo de borracha. A solução foi pulverizada com nitrogênio, e Pd/C de 10% (úmido, Al- drich Degussa tipo E101, 50 mg) foi adicionado. Essa mistura foi pul- verizada com nitrogênio e então gás de hidrogênio e foi agitada a tem- peratura ambiente por 3 h. A mistura foi então pulverizada com nitro- gênio, foi filtrada através de uma membrana de polietileno de 0,45 mm e foi concentrada para dar um óleo claro. O óleo foi purificado por cro- matografia rápida de sílica gel (NH40H(aq)/Me0H/DCM 0,5:2:97,5- >0,5:6:93,5) para dar 130 mg do composto 25 como um pó branco. ([M+H] = 427,4 m/z). Exemplo 15
[000128] Uma solução de THF (10 ml) de cetona 26 (300 mg, 0,54 mmol, 1 eq) a -78oC foi tratada com K-Selectride(R) (tri-sec-butilboro- hidreto de potássio) (0,58 ml, 0,58 mmol, 1,1 eq) e foi agitada por 60 mins. Metanol (1 ml) foi adicionado e a solução foi aquecida para a temperatura ambiente. Água (50 ml) e EtOAc (50 ml) foram adiciona- dos, foram misturados, e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml), foi seca sobre sulfato de sódio, e foi concentrada para dar um resíduo branco. O produto bruto foi purifica- do por cromatografia rápida de sílica gel (Éter/Hexanos 2:3-> 1:14) pa- ra dar 170 mg de álcool de 3-alfa puro álcool 29. Etapa B
[000129] Composto 29 (170 mg, 0,30 mmol, 1 eq) foi dissolvido em EtOAc (5 ml) em um frasco com barra agitadora e septo de borracha. A solução foi pulverizada com nitrogênio, e Pd/C de 10% (úmido, Al- drich Degussa tipo E101, 35 mg) foi adicionado. Essa mistura foi pul- verizada com nitrogênio e então gás de hidrogênio e foi agitada a tem- peratura ambiente por 3 h. A mistura foi então pulverizada com nitro- gênio, foi filtrada através de uma membrana de polietileno de 0,45 mm e foi concentrada para dar um óleo claro. O óleo foi purificado por cromatografia rápida de sílica gel (NH40H(aq)/Me0H/DCM 0,5:2:97,5- >0,5:6:93,5) para fornecer 76 mg do composto 28 como um pó branco ([M+H] = 427,4 m/z). Exemplo 16
[000130] Composto 27 (100 mg, 0,18 mmol, 1 eq) com cloreto de benzilrietilamônio (8 mg, 0,36 mmol, 0,2 eq) foi dissolvido em DCM (5 ml) e foi agitado vigorosamente com sulfato de dimetila (130 μL, 1,43 mmol, 8 eq) e 50% de hidróxido de potássio aquoso (0,5 ml) a tempe- ratura ambiente por 18 h. A mistura foi dividida entre água (30 ml) e EtOAc (30 ml), e a camada orgânica foi então lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de sódio, e foi concentrada para dar um óleo cla- ro. O produto bruto éter foi purificado por cromatografia rápida de sílica gel (Éter/Hexanos 3:7->9:113) para dar 75 mg do éter de metila como um óleo claro. Etapa B
[000131] Composto 31 (66 mg, 0,115 mmol, 1 eq) foi dissolvido em EtOAc (5 ml) em um frasco com barra agitadora e septo de borracha. A solução foi pulverizada com nitrogênio, e Pd/C de 10% (úmido, Al- drich Degussa tipo E101, 20 mg) foi adicionado. Essa mistura foi pul- verizada com nitrogênio e então gás de hidrogênio e foi agitada a tem- peratura ambiente por 3 h. A mistura foi então pulverizada com nitro- gênio, foi filtrada através de uma membrana de polietileno de 0,45 mm e foi concentrada para dar um óleo claro. O óleo foi purificado por cromatografia rápida de sílica gel (NH40H(aq)/Me0H/DCM 0,5:2:97,5- >0,5:6:93,5) para dar 22 mg do composto 30 como um pó branco ( [M+H] = 441,4 m/z). Exemplo 17
[000132] Composto 27 (100 mg, 0,18 mmol, 1 eq) foi dissolvido em DCM (5 ml), e A-dimetilaminopiridina (4 mg, 0,35 mmol, 0,2 eq), N,N- di-isopropiletilamina (0,15 ml, 0,9 mmol, 5 eq), e anidrido acético (0,070 ml, 0,72 mmol, 4 eq) foram adicionados. Depois de agitação por 12 h a temperatura ambiente, a solução foi separada entre EtOAc (30 ml) e 5% de bicarbonato de sódio aquoso (15 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de sódio, e foi concen- trada para dar um óleo claro. O produto bruto éster foi purificado por cromatografia de sílica gel (Éter/Hexanos 3:7->9:113) para dar 100 mg do éster como um óleo claro. Etapa B
[000133] Composto 33 (100 mg, 0,18 mmol, 1 eq) foi dissolvido em EtOAc (5 ml) em um frasco com barra agitadora e septo de borracha. A solução foi pulverizada com nitrogênio, e Pd/C de 10% (úmido, Al- drich Degussa tipo E101, 20 mg) foi adicionado. Essa mistura foi pul- verizada com nitrogênio e então gás de hidrogênio e foi agitada a tem- peratura ambiente por 3 h. A mistura foi então pulverizada com nitro- gênio, foi filtrada através de uma membrana de polietileno de 0,45 mm e foi concentrada para dar um óleo claro. O óleo foi purificado por cromatografia rápida de sílica gel (NH40H(aq)/Me0H/DCM 0,5:2:97,5- >0,5:6:93,5) para dar 45 mg do composto 32 como um pó branco ( [M+H] = 469,4 m/z). Exemplo 18
[000134] Composto 34 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 16, usando-se composto 29 no lugar de composto 27, ([M+H] = 441,4 m/z). Exemplo 19
[000135] Composto 34 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 17, usando-se composto 29 no lugar de composto 27, MS ([M+H] = 469,4 m/z). Exemplo 20
[000136] Uma solução de etanol (5 ml) do composto 26 (185 mg, 0,3 mmol, 1 eq) foi tratada com cloridrato de hidroxilamina (140 mg, 2 mmol, 6 eq), acetato de sódio (160 mg, 2 mmol, 6 eq), e água (0,5 mL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hr. A mistura foi separada entre EtOAc e água (50 mL cada). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio, e foi con- centrada para dar um resíduo branco. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (éter/hexanos 2:3 -> 1:1) para dar 193 mg de oxima 37. Etapa B
[000137] Composto 37 (65 mg, 0,113 mmol) foi dissolvido em EtOAc (7 ml) em um frasco com barra agitadora e septo de borracha. A solu- ção foi pulverizada com nitrogênio, e Pd/C de 10% (úmido, Aldrich De- gussa tipo E101, 20 mg) foi adicionado. Essa mistura foi pulverizada com nitrogênio e então gás de hidrogênio e foi agitada a temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi então pulverizada com nitrogênio, foi filtrada através de uma membrana de polietileno de 0,45 mm e foi con- centrada para dar um óleo claro. O óleo foi purificado por cromatogra- fia rápida de sílica gel (NH40H(aq)/Me0H/DCM 0,5:2:97,5->0,5:6:93,5) para dar 15 mg do composto 36 como um pó branco, uma mistura de cis e trans oxima isômeros ( [M+H] = 440,3 m/z). Exemplo 21
[000138] Composto 27 (42 mg, 0,075 mmol, 1 eq) foi dissolvido em DCM (5 ml), e 4-dimetilaminopiridina (2 mg, 0,02 mmol, 0,2 eq), N-Cbz glicina (23 mg, 0,110 mmol, 1,5 eq), e di-isopropilcarbodi-imida (0,023 ml, 0,150 mmol, 2 eq) foram adicionados. Depois de agitação por 12 h a temperatura ambiente, a solução foi separada entre EtOAc (30 ml) e 5% de bicarbonato de sódio aquoso (15 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de sódio, e foi concentra- da para dar um óleo claro. O produto bruto éster foi purificado por cromatografia rápida de sílica gel (éter/hexanos 2:3 -> 1:1) para dar 35 mg do éster como um óleo claro. Etapa B
[000139] Composto 39 (235 mg, 0,42 mmol, 1 eq) foi dissolvido in EtOAc (7 mL) em um frasco com barra agitadora e septo de borracha. A solução foi pulverizada com nitrogênio, e Pd/C de 10% (úmido, Al- drich Degussa tipo E101, 50 mg) foi adicionado. Essa mistura foi pul- verizada com nitrogênio e então gás de hidrogênio e foi agitada a tem- peratura ambiente por 3 h. A mistura foi então pulverizada com nitro- gênio, foi filtrada através de uma membrana de polietileno de 0,45 mm e foi concentrada para dar um óleo claro. O óleo foi purificado por cromatografia rápida de sílica gel (NH4OH(aq)/MeOH/DCM 0,5:2:97,5- >0,5:6:93,5) para dar 17 mg do produto desejado como um pó branco ( [M+H] = 452,4 m/z). Exemplo 22
[000140] Composto 40 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 21, usando-se composto 29 no lugar de composto 27, ([M+H] = 452,4 m/z). Exemplo 23
[000141] Composto 41 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 10, usando-se N-(2-oxoetil)-2-fenilacetamida no lugar de N-(2-oxoetil)acetamida. ([M+H] = 587,7 m/z). Exemplo 24
[000142] Um frasco de fundo redondo foi carregado com álcool 29 (7,60 g, 13,53 mmols, 1 eq) e foi dissolvido em DCM (115 mL). A rea- ção foi carregada com trietilamina (8,21 g, 81 mmols, 6,0 eq). A mistu- ra foi resfriada para 0oC e carregado com metanossulfonilcloreto (1,86 g, 16,2 mmols, 1,2 eq). Depois de 30 min, a mistura de reação foi divi- dida entre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e EtOAc. A camada orânica foi separada, foi seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada até a secura. O resíduo foi purificado usando-se cromatografia rápida de sílica gel (EtOAc/hexanos 10-> 25%) deu o material desejado mesilato.
[000143] Um frasco de fundo redondo foi carregado com o mesilato (9,1 g, 14,22 mmols, 1 eq) e foi dissolvido in 50 mL of DMPU. A reação foi carregada com azida de sódio (4,62 g, 71,1 mmols, 5,0 eq) e foi aquecida para 60oC. A mistura foi agitada por 17 h. A mistura de rea- ção foi então resfriada para a temperatura ambiente e carregado com água. A mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi filtrada sob vácuo, foi enxaguada com água e foi seca ao ar e usada diretamente sem pu- rificação na próxima etapa.
[000144] Um frasco de fundo redondo foi carregado com azida 43 (8,35 g, 14,23 mmols, 1 eq) e THF (120 mL) foi adicionado. A reação foi então carregada com trifenilfosfina (11,2 g, 42,7 mmols, 3,0 eq). A mistura foi aquecida para 50oC e foi agitada por 20 h. A mistura de re- ação foi então resfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado usando-se cromatografia rápida de sílica gel (MeOH/DCM 10% -> 20%) para fornecer a amina.
[000145] Um frasco de fundo redondo foi carregado com a amina (5,10 g, 9,09 mmols, 1 eq) e foi dissolvido em DCM (60 mL). A reação foi carregada com N,N-di-isopropiletilamina (5,88 g, 45,5 mmols, 5,0 eq). A mistura foi resfriada para 0oC e carregado com metanossulfonil- cloreto (2,08 g, 18,2 mmols, 2,0 eq). Depois de 30 minutos, a mistura de reação foi dividida entre uma solução aquosa saturada de bicarbo- nato de sódio e EtOAc. A camada orgânica foi coletada, foi seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada até a secura. O resíduo foi purifica- do usando-se cromatografia rápida de sílica gel (EtOAc/hexanos 10 -> 30%) para fornecer a metanossulfonamida protegida por Cbz. Etapa C
[000146] Um frasco de fundo redondo foi carregado com a metanos- sulfonamida protegida por Cbz (5,37 g, 8,41 mmols, 1 eq) e 10% de paládio sobre carbono (1,0 g). Os sólidos foram suspensos em 2- propanol (50 mL). A suspensão foi colocada sob atmosfera de hidro- gênio e a mistura foi agitada por 4 h a 25oC. A mistura de reação foi então filtrada no Celite® e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi então purificado usando-se cromatografia rápida de sílica gel (DCM/MeOH 0 -> 5%) para fornecer o produto desejado. [M+H] = 505,6 m/z. Síntese alternada de composto 42
[000147] Ciclopamina recristalizada (2,07 g) é carregado para um recipiente de reação de tamanho apropriado e é colocado sob uma at- mosfera inerte. EtOAc (7,6 g), trietilamina (1,53 g), e DMAP (307 mg) são adicionados sequencialmente. A suspensão é aquecida até 40oC. Cbz-OBt é adicionado em três porções sobre 90 minutos, mantendo-se a temperatura interna abaixo de 45oC. A mistura de reação é agitada a 40oC por 90 minutos. A temperatura é mantida enquanto metanol (26,4 g) é lentamente adicionado à mistura de reação. A suspensão resul- tante é resfriada para a temperatura ambiente e é agitada por pelo menos 15 horas. O produto bruto é coletado por filtração e é enxagua- do com metanol (5 g). O sólido branco é seco sob vácuo para um peso constante e é recristalizado a partir de heptano (30,3 g) e tolueno (3,2 g) para fornecer o composto 24a (3,0 g).
[000148] bis(2,6-Dimetilfenil) hidrogenofosfato sólido e 24a são pré- secos e são colocados sob uma atmosfera de nitrogênio. Dietil zinco puro (722 mg) é carregado para um recipiente de reação de tamanho apropriado contendo DCM (9,0 g). Soluções de DCM do fosfato (1,83 g em 17,9 g) e IPI-332690 (1,34 g em 3,6 g) são adicionados sequenci- almente a ou abaixo de 25oC. Di-iodometano (1,58 g) é carregado e a reação é agitada a 28oC por 4-6 horas. A reação é resfriada para - 45oC e uma solução de ácido metanossulfônico em DCM (566 mg em 1,5 g) é carregado. Depois de 15 minutos, morfolina (1,711 g) é adici- onada e a mistura é deixada se aquecer para a temperatura ambiente de um dia para o outro. A camada orgânica é lavada duas vezes com HCl a 2 N (2 x 13,6 g) então sequencialmente com 4,8% em peso de carbonato de sódio (aq), 4,8% em peso de sulfito de sódio (aq), e 4,8% em peso de salmoura (13,6 g cada). A camada orgânica é seca, é fil- trada, é concentrada para dar 4 g e é diluída com isopropanol (4 g). O produto é cristalizado a partir de solução pela adição lenta de metanol (9,3 g). Filtração com um enxague de metanol (2,6 g) e secagem for- necem 1,09 g de 24b (79% de rendimento isolado).
[000149] Catalisador de Johnson Matthey Pd/C A-305038-5 (890 mg) é carregado para um recipiente de reação de tamanho apropriado, se- guido por 24b (2,24 g). O recipiente de reação é purgado com N2 e tolueno (21,8 g) e 2-propanol (6,7 g) são adicionados sequencialmen- te. O sistema é desgaseificado e é colocado sob uma atmosfera de nitrogênio, e o processo é repetido com hidrogênio. O sistema é agita- do vigorosamente e a manta de hidrogênio é mantida a uma atmosfera por 4-5 horas. A reação é monitorada ou por TLC ou HPLC. Se incom- pleta, a reação é inerte, catalisador adicional (145 mg) é carregado, e a atmosfera de hidrogênio é retornada for uma outra hora. Etilenodia- mina (12,9 mg) é carregada e a mistura foi agitada por 15 minutos. O catalisador é removido por filtração com um enxague de tolueno:IPA (3:1). O filtrado e enxagues são concentrados e solvente é trocado em tolueno. O produto é cristalizado a partir de tolueno (19,0 g) e heptano (18,0 g) para fornecer 24c como um sólido cristalino branco (1,34 g, 98% de rendimento).
[000150] 24c (644 mg) é carregado para um recipiente de reação de tamanho apropriado seguido por alumínio t-butóxido (525 mg), tolueno (8,34 g, 15 vol), e 2-butanona (7,83 g, 15 vol). O conteúdo do frasco é desgaseificado com ciclos de purga de nitrogênio/esvaziamento para remover oxigênio e a mistura de reação é aquecida a 75oC com agita- ção vigorosa por 16-18 horas. A reação é bruscamente resfriada pela adição de sal de Rochelle aquoso (2,6 g em 10,3 g água) e a mistura foi vigorosamente agitada por uma hora a 45oC. As camadas aquosas e orgânicas são separadas. A camada aquosa é retro-extraída com uma mistura de tolueno (2,9 g) e EtOAc (2,9 g). As camadas orgânicas são combinadas e são lavadas com solução de sal de Rochelle fresco (2,6 g em 10,3 g de água) e então com água (12,9 g). A camada orgâ- nica resultante é seca sobre sulfato de sódio (1,97 g), é filtrada, e é concentrada em vácuo. O produto é cristalizado via uma carga e pri- meira troca de solvente de concentração em IPA (6,5 g) e então Hep- tano (7,7 g). A pasta de heptano espessa (-2,7 g) é agitada de um dia para o outro e sólidos são coletados por filtração. Secagem a vácuo fornece 24d (550 mg) em um rendimento de 85%.
[000151] A enona 24d (459 mg) e Johnson-Matthey 5% de paládio sobre carbono (A503023-5, 101 mg) são carregados para um recipien- te de reação de múltiplos gargalos de tamanho apropriado. O recipien- te é purgado com nitrogênio e 3-picolina (2,2 g) é carregado como o solvente. Agitação é iniciada e o recipiente é primeiramente desgaseifi- cado usando-se nitrogênio e então é agitado sob hidrogênio a pressão atmosférica por 8 horas. No fim da reação, o catalisador é removido por filtração através de dispositivo de 0,2 micron, enxaguamento com ACN (1,4 ml). O filtrado e enxague são combinados em um recipiente de reação limpo equipado com agitação mecânica, uma sonda de temperatura interna, e uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de ácido cítrico (3,7 g) em água (9,2 ml) é carregada para um recipiente de reação a ou abaixo de 30oC, e IPI-335589 é deixado lentamente se cristalizar a partir de solução como o sal de citrato a 20 e então 0oC. O produto cristalino é recuperado por filtração por sucção e é lavado com água (3,7 ml). Depois de secagem, o sal de citrato, 24e, é isolado co- mo um hidrato (3-5% em peso de água) em 89,5% de rendimento (622 mg) com uma abordagem de razão de beta:alfa de 90:1.
[000152] 24e (1,50 g) é carregado para o reator de tamanho apropri- ado juntamente com 2- metiltetra-hidrofurano (7,7 g) e carbonato de sódio a 1 M (9,0 ml) uma solução de benzil cloroformiato (454 mg) em 2-metiltetra-hidrofurano (300 mg) é adicionado via funil de adição e a reação está a temperatura ambiente por 1-2 horas. Quando a reação está completa, a agitação é parada, as camadas são separadas e a camada orgânica é lavada duas vezes com água (2 x 6 g). A camada orgânica é seca sobre de sulfato de sódio (3 g), é filtrada e é concen- trada. Água residual é reduzida ulteriormente por concentração de 2- metiltetra-hidrofurano fresco (6,5 g) e um material é transferido como solução em 2-metiltetra-hidrofurano anidro para a próxima reação.
[000153] K-Selectride a 1 M comercial em THF (1,20 g) é carregado para um recipiente de reação seco sob uma atmosfera de nitrogênio, é diluído com 2-metiltetra-hidrofurano anidro (2,10 g) e é refriado para - 65oC. A solução de 24f (0,41 g) em 2-metiltetra-hidrofurano (1,5 g), é então lentamente adicionada a um recipiente de reação para controlar a temperatura interna a -65±5oC. A reação é agitada por 2 horas e é aquecida para -20oC durante cerca de 1 hora e é agitada por um adici- onal hora. A reação é monitorada por HPLC e reações que são incom- pletas são conduzidos para conclusão com K-selectride adicional. A reação é bruscamente resfriada a baixa temperatura com MeOH (0,33 g), então NaOH a 3 M (2,4 g) a -20oC e 15% de peróxido de hidrogênio em água (1,04 g) a ou abaixo de 5oC, então agitação de um dia para o outro a temperatura ambiente. As camadas são divididas e a camada orgânica é lavada sequencialmente com NaOH aquoso a 1 M (2 ml), Na2SO3 aquoso a 0,5 M (2 ml), e água (2 ml) é ajustada para um pH de 3 com HCl. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio (0,82 g), foi filtrada e foi concentrada. O produto 24 g (0,457 g) é reconcen- trado a partir de DCM (0,9 g) e usado na próxima reação.
[000154] 24g (1,36 g) é carregado com DCM anidro (18,1 g) para um recipiente de reação de tamanho apropriado, é colocado sob uma at- mosfera inerte e é resfriado para -20oC. Trietilamina (0,61 mg) é carre- gada seguido pela adição lenta de cloreto de metanossulfonila (373 mg) em DCM anidro (300 mg). A reação é agitada por 1 hora a -20oC. A reação é monitorada por HPLC. Reações incompletas são dirigidas até conclusão com cloreto de metanossulfonila adicional. Quando completa, a reação é bruscamente resfriada com água (13,6 g) e é deixada se aquecer. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com 2,5% em peso de bicarbonato de sódio (13,8 g) e então água (10,9 g). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio (4 g), é filtrada e é concentrada. A solução de produto é solvente trocado via carga e concentração para dar éter de metila de t-butila (10,9 ml) e en- tão 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimidinona (DMPU, 4,7 ml). A soução de DMPU é usada diretamente na próxima reação.
[000155] Azida de sódio (0,74 g) é carregada para um recipiente de reação de tamanho apropriado. A solução de 24h (1,46 g) em DMPU (5,9 g) é carregado para um recipiente de reação, enxaguamento com DMPU adicional (1,9 g). A suspensão é aquecida para 60oC por 15 ho- ras, mantendo-se uma varredura de nitrogênio para a reação total. A reação é resfriada para a temperatura ambiente e é diluída com MTBE (11,7 g). A solução orgânica é lavada 3 vezes com 2% de solução sa- lina (3 x 8 g), dried sobre sulfato de sódio (4,4 g), é filtrada, e é con- centrada. O produto é concentrado de THF (6,4 g) e é usado direta- mente na próxima reação.
[000156] O produto bruto 24i (1,34 g) é dissolvido e é transferido pa- ra um recipiente de reação de tamanho adequado com THF (12,6 g). Trifenilfosfina (0,70 g) e água (0,44 g) são carregados e a reação é aquecida para 55oC por 15-24 horas. Quando completa, a reação é resfriada para a temperatura ambiente, é seca com sulfato de magné- sio (1,4 g), é filtrada e é concentrada. Os sólidos são dissolvidos e são concentrados a partir de três porções de DCM (3 x 9 g) e são purifica- dos por cromatografia de sílica gel usando-se gradientes de DCM/MeOH/Et3N para remover impurezas com base em reagente. As frações combinadas são concentradas até a secura, são dissolvidas em DCM (6,8 g) e são concentradas até a secura again para fornecer um sólido amorfo (1,12 g) que é usado na próxima reação.
[000157] 24j (1,09 g) é dissolvido e é transferido para um recipiente de reação de tamanho apropriado com DCM anidro (15,8 g) e é colo- cado sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução é resfriada para 0oC. N,N-di-isopropiletilamina (357 mg) e cloreto de metanossulfonila puro (0,165 ml) são carregados sequencialmente enquanto mantendo-se temperatura entre abaixo 5oC. A reação é monitorada por HPLC. Rea- ções incompletas são dirigidas até conclusão com cloreto de metanos- sulfonila puro. A reação é bruscamente resfriada com bicarbonato de sódio aquoso a 0,4 M (11,4 g) e é aquecida para a temperatura ambi- ente. As camadas são separadas e a fase aquosa é retro-extraída com DCM (5,8 g). As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de mag- nésio (0,55 g), são filtradas e são concentradas. O produto 24k é dis- solvido e é separado de 2-propanol (4,0 g) para remover DCM residual e usado diretamente na próxima reação.
[000158] Aldrich Degussa tipo E101 NE/W 10% Pd/C (249 mg) é car- regado para um recipiente de reação de tamanho apropriado e é colo- cado sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de 2-propanol (9,8 g) de 24k (1,24 g) é carregada para um recipiente de reação. O sistema é desgaseificado e é colocado sob uma atmosfera de nitrogê- nio, e o processo é repetido com hidrogênio. A reação é agitada sob a 1 atm de hidrogênio a temperatura ambiente por 8 horas. Uma atmos- fera inerte é retornada para o recipiente e uma segunda carga do cata- lisador (125 mg) é transformada em pasta em 2-propanol (0,5 g) é adi- cionada à reação. A mistura de reação é desgaseificada e é colocada sob uma atmosfera de nitrogênio, e o processo é repetido com hidro- gênio. A reação é agitada sob 1 atm de hidrogênio por umas outras 15 horas a temperatura ambiente. A reação é monitorada por HPLC. Re- ações incompletas são tratadas com catalisador adicional e hidrogê- nio. Quando completa, a reação é filtrada, é tratada com vapor de car- bono ativado (200 mg), e é novamente filtrada. A solução é seca por concentração parcial é transferida para um recipiente de reação e é diluída com anidro 2-propanol to 0,09 M com base no rendimento teó- rico. Uma solução de HCl a 1,25 M em 2-propanol (1,64 g) é carregada sobre 20 minutos. O sal de cloridrato se cristaliza lentamente com leve agitação e é isolada por filtração. Os cristais são lavados com 2- propanol (2,5 g) e são secos a vácuo para fornecer o composto 42 (916 mg, 80% de rendimento) como um solvato de IPA de 1:1. Exemplo 25
[000159] Um frasco de fundo redondo foi carregado com a amina 42 (1,1 g, 2,1 mmol, 1 equiv.), tetra-hidrofurano seco (10 ml) e piridina (880 uL, 10,9 mmols, 5 equiv.). A mistura resfriada (0oC) foi tratada com benzoilperóxido (1,6 g, 6,5 mmols, 3 equiv.). A mistura foi agitada por 2 horas a 0oC então de um dia para o outro a 25oC. Mistura de re- ação diluída com MTBE e lavada com uma mistura de NaHCO3 aquo- so saturada com NaOH a 1 N até que a camada se separasse. A ca- mada orgânica foi coletada e a aquosa foi re-extraída uma vez com MTBE. Camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, foram secas sobre Na2SO4, foram filtradas e foram concentradas até a secura. O óleo bruto foi dissolvido em 5 mL de CH2Cl2, foi carrega- do sobre coluna de SiO2 (40 g) e foi eluída a partir de hexanos/EtOAc (10% a 50%) para dar o derivado de benzoíla benzoíla 48 (380 mg) ([M+H] = 625,4 m/z). Etapa B
[000160] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 48 (374 mg, 0,6 mmol, 1 equiv.) e MeOH (5 mL). A solução foi tratada a 25oC na presença de KOH a 2 N (0,3 mL, 0,6 mmol, 1 equiv.). A mistura foi agi- tada por 3 h. O solvente foi removido sob vácuo. MTBE foi adicionado ao resíduo, que foi neutralizado com HCl a 1 N. As camadas foram cortadas e a camada aquosa foi extraída com duas porções de CH2Cl2. Camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, foram filtradas e foram concentradas até a secura. O material bruto (380 mg) foi dissolvido com CH2Cl2, foi carregado sobre uma coluna de SiO2 (12 g) e foi eluído com hexanos/EtOAc (0% a 100%) para dar a hidroxilamina 47. Um material foi liofilizado a partir de t-BuOH/7% de H2O para dar 213 mg of 47 como um pó branco ([M+H] = 521,4 m/z). Exemplo 26
[000161] Um frasco seco com pistola térmica foi carregado com CH2Cl2 seco (5 mL) e álcool benzílico (785 uL, 7,58 mmols, 1,3 equiv.). A solução resfriada (0oC) foi tratada com clorosulfonil isociana- to (506 uL, 5,83 mmols, 1 equiv.). Então, DMAP (1,4 g, 11,6 mmols, 2 equiv.) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 h a 25oC. Depois da dissolução completa de DMAP, a reação estava clara por um período curto. Então, um precipitado leve branco se formou. A mistura foi diluí- da com CH2Cl2 (30 mL) e foi lavada com três porções (30 mL cada) de água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, foi filtrada, e foi evaporada até a secura. O sólido branco desejado 51 foi tomado para a próxima etapa sem purificação. Etapa B
[000162] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 52 (30 mg, 0,053 mmol, 1 equiv.) e 51 (18 mg, 0,053 mmol, 1 equiv.). Ambos os reagentes foram dissolvidos em CH2Cl2 (2 mL) e a solução foi agitada a 25oC. O material bruto foi carregado sobre uma coluna de SiO2 (4 g) e foi eluído com hexanos/EtOAc (0% a 50%) para dar 16 mg do deri- vado de sulfamoilado 53 ([M+Na] = 796,4 m/z). Etapa C
[000163] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 53 (16 mg, 0,021 mmol, 1 equiv.) e 11 mg de 10% Pd/C (úmido, Aldrich Degussa tipo E101). A material foi suspenso em 2-propanol (3 mL). O frasco foi selado e foi purgado três vezes com hidrogênio e foi deixado de um dia para o outro sob 1 atm de hidrogênio. A pasta foi filtrada através de Acrodisc de 0,2 micron, foi lavada com 2-propanol, e o solvente foi re- movido sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de SiO2 (1 g) eluindo-se com CH2Cl2/Me0H (5% a 10%). O produto principal foi liofi- lizado a partir de t-BuOH/7% de H2O para dar 9 mg de sulfamida 50 ([M+H] = 506,4 m/z). Exemplo 27
[000164] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ciclopamina 4-en-3-ona (3,5 g, 8,5 mmols, 1 equiv.) e piridina (70 mL). O reator foi carregado com Pd/C (10% Pd, 500 mg). A reação foi colocada sob 1 atmosfera de hidrogênio. Depois de 3,5 hrs, LCMS mostrou consumo completo de material de partida. O catalisador foi separado por filtra- ção em um filtro Acrodisk de 0,2 micron e foi lavado com tolueno. O solvente foi removido por remoção azeotrópica com tolueno (2 x 10 mL). O mateiral desejado 56, 3,5 g ([M+H] = 412,5 m/z) foi usado co- mo ele é para a próxima etapa. Etapa B
[000165] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 56 (1,2 g, 2,8 mmols, 1 equiv.), CH2Cl2 (10 mL) e trietilamina (1,9 mL, 14,2 mmols, 5 equiv.). A solução resfriada (0oC) foi tratada com CBz-Cl (440 uL, 2,8 mmols, 1 equiv.). Depois de 1 h, LCMS mostrou consumo completo de material de partida. A mistura foi diluída com água. As camadas foram cortadas e a camada orgânica foi lavada duas vezes com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtra- da e foi concentrada até a secura. O produto foi purificado por croma- tografia de coluna (SiO2, 40 g) eluindo-se com hexano/EtOAc (0 a 20%) para dar 57 (891 mg) ([M+Na] = 468,4 m/z). Etapa C
[000166] Em um frasco de fundo redondo, a cetona 57 foi azeotropi- zada um par vezes com CH2Cl2 e foi seca sob vácuo por 1 h. Sob ni- trogênio, a cetona 2 (693 mg, 1,27 mmol, 1 equiv.) foi dissolvida em THF anidro (20 mL) e a solução foi resfriada para -78C. Uma solução a 1 M de K-selectride em THF (1,9 mL, 1,9 mmol, 1,5 equiv.) foi adicio- nada gota a gota. Depois de 1 h, a reação estava completa por TLC. A reação foi bruscamente resfriada por adição de 2,6 mL de NaOH a 5 N seguido por adição lenta de 2,6 mL de 30% em peso de H2O2. A mis- tura resultante foi deixada se agitar de um dia para o outro. A mistura foi dividida entre água e EtOAc. A camada aquosa foi retro-extraída com EtOAc. O orgânico combinado foi lavado em primeiro lugar com água (tamponada com uma pequena porção de cloreto de amônio) en- tão com salmoura. A orgânica foi seca, foi filtrada e foi concentrada para dar uma espuma bruta (840 mg) O material bruto foi dissolvido em CH2Cl2, carregado em uma coluna de SiO2 (4Og) e foi eluído com hexanos/EtOAc (0 a 50%) para dar 58 (565 mg). Etapa D
[000167] Em um frasco de fundo redondo sob nitrogênio, o álcool 58 (530 mg, 0,98 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em 5 mL de CH2Cl2 anidro e trietilamina (800 uL, 5,81 mmols, 6 equiv.). A mistura de reação foi resfri- ada para 0oC e Ms-Cl (112 uL, 1,45 mmol, 1,5 equiv) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min. TLC (hexano: EtOAC, 7:3) mostrou ~ 70% de conversão. 70 uL de trietilamina (70 uL, 0,5 equiv.) e Ms-Cl (10 uL, 0,1 equiv) foram carregados para um recipiente de reação. Depois de 90 mins, uma solução de bicarbonato saturado foi carregado e o resíduo foi extraído com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com água, foi seca e foi concentrada para dar uma espuma quase branca. Um material foi dissolvido em CH2Cl2 e foi purificado com SiO2 (40 g) eluindo-se com hexanos/EtOAc (0% a 50%) para dar 59 (430 mg). Etapa E
[000168] Em um frasco de fundo redondo, o mesilato 59 (420 mg, 0,67 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em 2 mL de DMPU. A solução foi tra- tada com azida de sódio (218 mg, 3,4 mmols, 5 equiv.) a 60oC por 5 h. A mistura foi resfriada para 25oC, então foi despejada sobre água gela- da para gerar um sólido branco. O composto foi extraído com MTBE (3 vezes). As camadas orgânicas foram lavadas com água (2X), então salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, foram fil- tradas e foram concentradas para dar uma espuma branca (342 mg). O mateiral desejado 60 foi usado como está para a próxima etapa. Etapa F
[000169] Em um frasco de fundo redondo equipado com um conden- sador, a azida 60 (336 mg, 0,58 mmol, 1 equiv.) foi dissolvida em 7 mL de THF e 140 uL de água e foram tratados com trifenilfosfina (462 mg, 1,76 mmols, 3 equiv.). A mistura foi aquecida para 70oC de um dia pa- ra o outro. TLC (hexano/EtOAc, 7:3) confirmou que a reação estava completa. A reação foi concentrada até a secura. O material bruto foi dissolvido em CH2Cl2, foi carregado sobre 12 g de SiO2 e foi eluído com CH2Cl2/MeOH (0 a 20%) para dar a amina 61 (254 mg). Etapa G
[000170] Em um frasco de fundo redondo sob nitrogênio, a amina 61 (248 mg, 0,45 mmol, 1 equiv.) foi dissolvida em 7 mL de CH2Cl2 ani- dro e N,N-di-isopropiletilamina (237 uL, 0,91 mmol, 2 equiv.). A mistura de reação foi resfriada para 0oC e Ms-Cl (70 uL, 1,45 mmols, 1,5 equiv) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 0oC por 2 h. TLC (hexano/EtOAc, 7:3) mostrou uma quantidade pequena de amina. A mistura foi carregada com 10 uL de Ms-Cl (0,2 equiv.), e foi aqueci- da para 25oC por 1 h. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 en- tão uma solução saturada de NaHCO3. As camadas foram cortadas. A camada aquosa foi extraída com uma porção de CH2Cl2. As camadas orgânicas foram lavadas com água, foram secas sobre Na2SO4, foram filtradas e foram concentradas até a secura. O produto bruto (326 mg) foi adicionado a uma coluna de SiO2 (12 g) e foi eluído com hexa- nos/EtOAc (0 a 50%) para dar a sulfonamida 62 (256 mg). Etapa H
[000171] Um frasco de fundo redondo foi carregado com a sulfona- mida 62 (250 mg, 0,4 mmol, 1 equiv.) e 50 mg de 10% de Pd/C (úmi- do, Aldrich Degussa tipo E101 lote 0833 IKC). Um material foi suspen- so em EtOAc (5 mL). O frasco foi selado e foi purgado três vezes com hidrogênio e foi agitado sob 1 atm de hidrogênio. Depois de 3 h algu- ma conversão foi observada, um lote de material de partida permane- ceu. A pasta foi filtrada através de Acrodisc de 0,2 micron, foi lavada com 2-propanol. A solução de filtrado foi ressubmetido à condição por adição de 54 mg de catalisador. A reação estava completa depois de 3 h. A pasta foi filtrada através de Acrodisc de 0,2 micron, foi lavada com 2-propanol, e o solvente foi concentrado até a secura. O material bruto (200 mg) foi carregado sobre uma coluna de SiO2 (12 g) e o composto foi eluído usando-se um gradiente CH2Cl2/Me0H (0 a 10%) para dar a amina livre. A material foi liofilizado a partir de t-BuOH/7% de H2O da para dar 175 mg de 55 como um pó branco ([M+H] = 491,3 m/z). Exemplo 28: Inibição da via de hedgehog em cultura de célula
[000172] Efeitos de morte de célula de câncer específica de via de hedgehog podem ser determinados usando-se o seguinte ensaio. Cé- lulas de C3H10T1/2 deferenciam em osteoblastos quando contatados com o peptídeo de hedgehog sônico (Shh-N). Na diferenciação; esses osteoblastos produzem altos níveis de fosfatase alcalina (AP) que po- dem ser medidos em um ensaio enzimático (Nakamura e outros, 1997 BBRC 237: 465). Compostos que bloqueiam a diferenciação de C3H10T1/2 em osteoblastos (um evento dependente de Shh) podem, portanto, ser identificados por uma redução na produção de AP (van der Horst e outros, 2003 Bone 33: 899). Os detalhes do ensaio são descritos abaixo. Os resultados se aproximam (EC50 para inibição) do ensaio de diferenciação é mostrado abaixo na tabela 1. Protocolo de ensaio Cultura de célula
[000173] Fibroblastos de mesoderma embriônicos de camundongo Células de C3H10T1/2 (obtidas a partir de ATCC) foram cultivados em meio Basal MEM (Gibco/Invitrogen) foram suplementados com 10% de FBS inativados quentes (hiclona), 50 unidades/ml de penicilina e 50 ug/ml de estreptomicina (Gibco/Invitrogen) a 37C com 5% de CO2 na atmosfera de ar.
[000174] Células de C3H10T1/2 foram laminadas em 96 cavidades com uma densidade de 8x103 células/cavidade. Células foram desen- volvidas para confluência (72 hrs). Depois de Hedgehog sônico (250 ng/ml), e/ou tratamento de composto, as células foram lisadas em 110 μL de tampão de lisina (Tris a 50 mM pH 7,4, 0,1% de Triton X100), placas foram sonicadas e lisados foram girados através de placas de PVDF de 0,2 μm (Corning). 40 μL de lisados foram analisados quanto a atividade de AP na solução de tampão alcalino (Sigma) contendo 1 mg/ml de p-nitrofenil fosfato. Depois da incubação por 30 min. a 37oC, as placas foram lidas em uma leitora de placa Envision a 405 nm. Pro- teína total foi quantificada com um kit de ensaio de proteína BCA de Pierce de acordo com instruções do fabricante. Atividade de AP foi normalizada contra proteína total. Observar que "A" indica que a IC50 é menos do que 20 nM, "B" indica que a IC50 é de 20-100 nM, "C" in- dica que a IC50 é > 100 nM. Tabela 1 - EC50 aproximado para a inibição Composto Ensaio de diferenciação EC50
[000175] A atividade do composto 42 foi testada em um modelo pan- creático de ser humano: células de BXPC-3 foram implantadas subcu- taneamente para dentro dos flancos das patas direitas de camundon- gos. No dia 42 pós-implante de tumor, os camundongos foram escolhi- dos aleatoriamente em dois grupos para receber ou veículo (30% de HPBCD) ou composto 42, Composto 42 foi administrado dosadamente a 40 mg/kg/dia. Depois de receber 25 doses diariamente, o composto 42 estatisticamente reduziu crescimento de volume de tumor por 40% quando comparado com o controle de veículo (p=0,0309). No fim do estudo, os tumores foram coletados 4 horas pós a última dose a eva- luato uma respota alvo por análise de q-RT- PCR dos genes de via de HH. Análise de Gli-1 de ser humano resultou em nenhuma modulação. Análise de níveis de mRNA de Gli-1 de camundongo resultou em uma robusta regulação para baixo no grupo tratado com o composto, quan- do comparado com o grupo tratado com o veículo.
[000176] A atividade do composto 42 foi também avaliada em mode- lo de camundongo transgênico de meduloblastoma. Camundongos que são heterozigoto para perda de mutações de função nos supres- sores de tumor Patchedl (Ptchl) e são hipermetilados no câncer (Hicl) desenvolvem meduloblastoma espotâneo. Similar a meduloblastoma de ser humano, esses tumores demonstram hipermetilação de promo- tor completo do alelo de Hicl restante, bem como perda de expressão do alelo de Ptchl de tipo selvagem. Quando passaram como aloenxer- tos subcutâneos, esses tumores de desenvolvem agressivamente e são dependentes de via de hedgehog. Esse modelo foi empregado para avaliar a eficácia de composto oralmente administrado, e correla- cionar atividade com exposição a fármaco no plasma e nos tumores. Administração oral (PO) de um única dose do composto 42 levou a regulação para baixo dependente de doseda via de HH nos tumores subcutaneamente implantados, como medido por expressão de mRNA de Gli-1 diminuídao 8 horas pós administração de dose.
[000177] Administração diária (QD) do composto PO levou à inibição dependente de dose de crescimento de tumor, com regressão de tu- mor de frank visto a doses mais altas. A dose oral diária eficaz aproxi- mada para 50% de inibição de crescimento de tumor (ED50) é 4 mg/kg. Quando animais foram tratadas com QD por 21 dias, sobrevi- vência de longo prazo foi observada após a suspensão de tratamento (>60 dias), com com pouco a nenhum recrescimento de tumor.
[000178] Para testar a atividade do composto 42 em um modelo de tumor de SCLC de ser humano, células de LX22 foram implantadas subcutaneamente para dentro do flanco da pata direita. LX22 é um modelo de xenoenxerto primário de SCLC derivado de pacientes qui- mio-simples, que foi mantido por passagem de camundongo para ca- mundongo. Esse tumor responde a quimioterapia de etoposí- deo/carboplatina de modo que proximamente se assemelhe um con- junto clínico. LX22 regressa durante tratamento de quimioterapia, prossegue através de um período de remissão, e então começa a vol- tar. No modelo de LX22, atividade de agente simples do composto e sua capacidade de modular a recorrência quimiorresistente foram tes- tadas. No dia 32 pós implante de tumor, camundongos foram escolhi- dos aleatoriamente em três grupos de administração dosada para re- ceber o veículo (30% HBPCD), composto, ou a combinação de quimio- terapia de etoposídeo e carboplatina (E/P). Composto 42 foi adminis- trado a uma dose de 40 mg/kg/dia, e depois de 16 doses consecutivas não houve diferença mensurável entre os grupos tratados e de veículo. Etoposídeo foi administrado i.v a 12 mg/kg no dias 34, 35, 36, e 48, enquanto carboplatina foi administrado i.v. a 60 mg/kg no dias 34, 41, e 48, pós implante de tumor. No dia 50, os camundongos tratados com E/P foram ulteriormente escolhidos aleatoriamente para receber ou veículo (30% de HPBCD) ou tratamento de acompanhamento de com- posto. O composto foi administrado no MTD de múltiplas doses orais de 40 mg/kg/dia, e depois de 35 doses consecutivas houve um atraso substancial em recorrência de tumor no grupo tratado, comparado com o grupo de veículo (p=0,0101).
[000179] Todas as patentes U.S. e pedidos de patentes publicados U.S. citados aqui são aqui incorporados por referência.
[000180] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capa- zes de determinar usando-se não mais do que a experimentação roti- neira, muitos equivalentes para as concretizações específicas da in- venção descritas aqui. Pretende-se que tais equivalentes sejam incluí- dos pelas seguintes reivindicações.
Claims (37)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R1 é H, alquila, -OR, amina, sulfonamida, sulfamida, -OC(O)R5, -N(R5)C(O)R5, ou um açúcar; em que o açúcar se refere a: (1) um monossacarídeo, dissacarídeo ou oligossacarídeo natural ou não natural compreendendo um ou mais anéis de piranose ou furano- se, ou (2) ribose, arabinose, xilose, lixose, alose, altrose, glicose, ma- nose, gulose, idose, galactose, talose, glicose, e trealose, em que o açúcar está ligado à parte restante do composto (1) através de uma ligação éter ou alquila ou (2) em um centro anomérico de um anel de sacarídeo quando o açúcar é um sacarídeo. R2 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, nitrila, ou heterocicloalquila de 3 a 7 membros que inclui 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; ou R1 e R2, em conjunto, formam =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), ou =C(R)2; R3 é H, alquila, alquenila, ou alquinila; R4 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, hete- rocicloalquila de 3 a 7 membros que inclui de 1 a 4 heteroátomos in- dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, aralquila, heteroarila de 5 a 6 membros que inclui de 1 a 4 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, heteroaralquila, em que a porção heteroarila é uma heteroarila de 5 a 6 membros que inclui de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, haloalquila, -OR, - C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)- N(R)C(O)]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, -[(W)-C(O)O]qR5, -[(W)-OC(O)]qR5, - [(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-O]qR5, - [(W)-N(R)]qR5, -W-NR53S+X- ou -[(W)-S]qR5; em que cada W é, independentemente, um dirradical; cada q é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; X- é um halogeneto; cada R5 é, independentemente, H, alquila, alquenila, al- quinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros que in- clui de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio e enxofre, aralquila, heteroarila de 5 a 6 membros que inclui de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre, heteroaralquila, em que a porção hetero- arila é uma heteroarila de 5 a 6 membros que inclui de 1 a 4 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e en- xofre ou -[C(R)2]P-R6; em que p é de 0 a 6; ou quaisquer duas ocorrên- cias de R5 no mesmo substituinte podem ser em conjunto para formar um anel opcionalmente substituído de 4 a 8 membros que contém de 0 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, S, e P; cada R6 é, independentemente, hidroxila, -N(R)COR, - N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, - OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR), ou -P(O)(OR)(OR); cada R é, independentemente, H, alquila, alquelina, alquini- la, arila, cicloalquila ou aralquila; com a condição de que, quando R2, R3, e R4 forem H; R1 não seja hidroxila ou um açúcar; adicionalmente com a condição de que quando R4 for hidroxila, então R1 seja um açúcar ou hidroxila; adicionalmente com a condição de que quando R4 for hidroxila, então R1 e R2, juntos, não sejam C=O.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R1 é H, -OR, amina, sulfonamida, sulfamida, - OC(O)R5ou -N(R5)C(O)R5.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteriza- do pelo fato de que R1 é sulfonamida.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R2 é H ou heterocicloalquila de 3 a 7 membros que inclui de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracteriza- do pelo fato de que R2 é H.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R1 e R2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam =O, =N(OR) ou =S.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracteriza- do pelo fato de que R1 e R2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam =O.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R3 é H.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R4 é H, alquila, hidroxila, aralquila, -[C(R)2]q-R5, - [(W)-N(R)C(O)]qR5, -[(W)-N(R)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R)]qR5, -[(W)- O]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, ou -[(W)-C(O)O]qR5.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracteri- zado pelo fato de que R4 é H, alquila, aralquila, -[(W)-C(O)N(R)]qR5 ou -[(W)-N(R)C(O)]qR5.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado pelo fato de que R4 é H.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que R1 é sulfonamida, R2 e H e R3 é H.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que R1 é sulfonamida, R3 e H e R4 é H.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que R1 é sulfonamida, R2 e H e R4 é H.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que R2 é H, R3 e H e R4 é H.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que dito composto é isolado.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que dito composto é epimericamente puro.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um ex- cipiente farmaceuticamente aceitável.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que cada R5 é, independentemente, alquila ou aral- quila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que: R1 é H, alquila, -OR, amina, sulfonamida, sulfamida, -OC(O)R5, - N(R5)C(O)R5, ou um açúcar, em que o açúcar se refere a: (1) um mo- nossacarídeo, dissacarídeo ou oligossacarídeo natural ou não natural compreendendo um ou mais anéis de piranose ou furanose, ou (2) ribose, arabinose, xilose, lixose, alose, altrose, glicose, manose, gulo- se, idose, galactose, talose, glicose, e trealose, em que o açúcar está ligado à parte restante do composto (1) através de uma ligação éter ou alquila ou (2) em um centro anomérico de um anel de sacarídeo quan- do o açúcar é um sacarídeo. R2 é H; R1 e R2, em conjunto, formam =O, =S, =N(OR); R3é H; R4 é H, alquila, hidroxila, aralquila, -[C(R)2]q-R5, -[(W)- N(R)C(O)]qR5, -[(W)-N(R)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R)]qR5, -[(W)-O]qR5, - [(W)-C(O)]qR5ou -[(W)-C(O)O]qR5; e cada R5 é, independentemente, alquila ou aralquila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracteri- zado pelo fato de que R1 é H, alquila, -OR, amina, sulfonamida, sulfa- mida, -OC(O)R5, -N(R5)C(O)R5 ou um açúcar, em que o açúcar se re- fere a: (1) um monossacarídeo, dissacarídeo ou oligossacarídeo natu- ral ou não natural compreendendo um ou mais anéis de piranose ou furanose, ou (2) ribose, arabinose, xilose, lixose, alose, altrose, glico- se, manose, gulose, idose, galactose, talose, glicose, e trealose, em que o açúcar está ligado à parte restante do composto (1) através de uma ligação éter ou alquila ou (2) em um centro anomérico de um anel de sacarídeo quando o açúcar é um sacarídeo.
24. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracteri- zado pelo fato de que R1 é -OR, amina, sulfonamina, -OC(O)R5 ou - N(R5)C(O)R5.
25. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracteri- zado pelo fato de que R1 é sulfonamida.
26. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que R1 e R2, em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados, formam =O.
27. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracteri- zado pelo fato de que R4 é H, alquila, aralquila, -[(W)-N(R)C(O)]qR5 ou -[(W)-C(O)N(R)]qR5.
28. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracteri- zado pelo fato de que R4 é H, alquila, aralquila, -[(W)-N(R)C(O)]qR5 ou -[(W)-C(O)N(R)]qR5.
29. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracteri- zado pelo fato de que R4 é H, alquila, aralquila, -[(W)-N(R)C(O)]qR5 ou -[(W)-C(O)N(R)]qR5.
30. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracteri- zado pelo fato de que R4 é H, alquila, aralquila, -[(W)-N(R)C(O)]qR5 ou -[(W)-C(O)N(R)]qR5.
31. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracteri- zado pelo fato de que R4 é H.
32. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracteri- zado pelo fato de que R4 é H.
33. Composto de acordo com a reivindicação24, caracteri- zado pelo fato de que R4 é H.
34. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracteri- zado pelo fato de que R4 é H.
35. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracteri- zado pelo fato de que R5 é aralquila.
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