NO344315B1 - Anvendelse av cyklopaminanaloger for behandling av kreft - Google Patents

Anvendelse av cyklopaminanaloger for behandling av kreft Download PDF

Info

Publication number
NO344315B1
NO344315B1 NO20092711A NO20092711A NO344315B1 NO 344315 B1 NO344315 B1 NO 344315B1 NO 20092711 A NO20092711 A NO 20092711A NO 20092711 A NO20092711 A NO 20092711A NO 344315 B1 NO344315 B1 NO 344315B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cancer
compound
alkyl
mmol
alkenyl
Prior art date
Application number
NO20092711A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20092711L (no
Inventor
Alfredo C Castro
Michael J Grogan
Martin R Tremblay
William Matsui
Karen J Mcgovern
Original Assignee
Infinity Discovery Inc
Univ Johns Hopkins
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Infinity Discovery Inc, Univ Johns Hopkins filed Critical Infinity Discovery Inc
Publication of NO20092711L publication Critical patent/NO20092711L/no
Publication of NO344315B1 publication Critical patent/NO344315B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/664—Amides of phosphorus acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J69/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one atom and expansion of only one ring by one atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Beslektede søknader.
Denne søknaden krever prioritet fra US-serie nr.60/878,018, innlevert 28. desember 2006, og US-serie nr.60/941,596, innlevert 1. juni 2007.
Bakgrunn for oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse angår generelt spesifikke cyklopaminanaloger for anvendelse i antagonisering av pinnsvin-banen for behandling av kreft.
Hemning av pinnsvin-banen ved visse typer av kreft er blitt vist å resultere i hemning av tumorvekst. For eksempel er anti-pinnsvin-antistoffer blitt vist å antagonisere funksjonen til pinnsvin-banen og hemme veksten av tumorer. Lavmolekylær hemning av pinnsvin-bane-aktivitet er også blitt vist å resultere i celledød ved flere krefttyper.
Forskning på dette området har primært fokusert på belysning av pinnsvinbanebiologi og oppdagelse av nye pinnsvin-banehemmere. Selv om hemmere av pinnsvin-banen er blitt identifisert, eksisterer det fortsatt et behov for å identifisere kraftigere hemmere av pinnsvin-banen.
PCT-publikasjon WO 2006/026430, publisert 9. mars 2006 og overdratt til samme assignatar som foreliggende søknad, beskriver en rekke cyklopaminanaloger, og fokuserer på dem med umetning i A- eller B-ringen. I foreliggende søknad inneholder de overraskende kraftige analogene fullstendig mettede A- og B-ringer.
Oppsummering av oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse angår spesifikke cyclopaminanaloger for behandling av spesifikke former for kreft som definert i kravene.
I ett aspekt angår oppfinnelsen en forbindelse som har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor:
R<1>er H, alkyl, -OR, amino, sulfonamido, sulfamido, -OC(O)R<5>, -N(R<5>)C(O)R<5>eller et sukker;
R<2>er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, nitril eller heterocykloalkyl; eller R<1>og R<2>danner sammen =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), =C(R)2; R<3>er H, alkyl, alkenyl eller alkynyl;
R<4>er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, halogenalkyl, -OR<5>, -C(O)R<5>, -CO2R<5>, -SO2R<5>, -C(O)N(R<5>)(R<5>), -[C(R)2]q-R<5>, -[(W)-N(R)C(O)]qR<5>, -[(W)-C(O)]qR<5>, -[(W)-C(O)O]qR<5>, -[(W)-OC(O)]qR<5>, -[(W)-SO2]qR<5>, -[(W)-N(R<5>)SO2]qR<5>, -[(W)-C(O)N(R<5>)]qR<5>, -[(W)-O]qR<5>, -[(W)-N(R)]qR<5>, -W-NR<5>3<+>X<->eller -[(W)-S]qR<5>; hvor hver W, uavhengig, for hver forekomst, er en di-rest;
hver q, uavhengig, for hver forekomst, er 1, 2, 3, 4, 5 eller 6;
X- er et halogenid;
hver R, uavhengig, er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl eller aralkyl; hver R<5>, uavhengig, for hver forekomst, er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl eller -[C(R)2]p-R<6>; hvor p er 0-6; eller
hvor hvilke som helst to forekomster av R<5>på samme substituent sammen kan danne en 4-8-leddet, eventuelt substituert ring som inneholder 0-3 heteroatomer valgt fra N, O, S og P;
hver R<6>, uavhengig, er hydroksyl, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) eller -P(O)(OR)(OR), for anvendelse I behandling av kreft, hvor kreften er valgt fra gruppen bestående av hudkreft, kreft i sentralnervesystemet, kreft i mave-tarm-kanalen, kreft i lunge systemet, genito-urinær-kreft, brystkreft, hepatocellulær kreft, kreft i hjernen, e3kkstokk kreft, mykvev sarkom og kreft i det hematopoietiske system.
I noen utførelsesformer er R<1>, når R<2>, R<3>og R<4>er H; ikke hydroksyl eller et sukker.
I noen utførelsesformer så er R<1>, når R<4>er hydroksyl, ikke et sukker eller hydroksyl, og R<1>og R<2>er sammen ikke C=O.
I noen utførelsesformer er R<1>sulfonamido.
Spesifikke eksempler på de tidligere nevnte kreftformer omfatter småcellet lungekreft, pankreaskreft, medulloblastom, multippelt myelom, leukemi, myelodysplastisk syndrom, non-Hodgkins lymfom og Hodgkins sykdom. Forbindelsen kan administreres oralt, intravenøst eller topisk.
I utførelsesformene beskrevet ovenfor, kan forbindelsen velges fra gruppen bestående av:
�
�
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen.
Definisjoner.
Definisjonene av betegnelser anvendt her, er ment å innlemme de for tiden anerkjente definisjoner innen teknikkens stand av hver betegnelse på det kjemiske og farmasøytiske fagområde. Der det passer er det gitt eksempler. Definisjonene gjelder betegnelsene slik de blir anvendt i hele denne beskrivelsen, hvis ikke på annen måte begrenset i spesifikke tilfeller, enten individuelt eller som del av en større gruppe.
Som anvendt her, skal definisjonen av hver betegnelse, for eksempel alkyl, m, n, etc., når den forekommer mer enn én gang i en hvilken som helst struktur, være uavhengig av dens definisjon andre steder i samme struktur.
Betegnelsen "acylamino" angir en gruppe som kan være representert ved den generelle formel:
hvor R50 og R54 representerer et hydrogen, et alkyl, et alkenyl eller -(CH2)m-R61, hvor R61 representerer et aryl, et cykloalkyl, et cykloalkenyl, en heterocyklisk gruppe eller en polycyklisk gruppe; og m er null eller et helt tall i området 1 til 8.
Betegnelsene "alkenyl" og "alkynyl" refererer til umettede alifatiske grupper som er analoge med hensyn til lengde og mulig substitusjon med alkylgruppene beskrevet ovenfor, men som inneholder henholdsvis minst én dobbelt- eller trippelbinding.
Betegnelsene "alkoksyl" eller "alkoksy" angir en alkylgruppe som definert ovenfor, som har en oksygenrest tilknyttet. Representative alkoksylgrupper omfatter metoksy, etoksy, propyloksy, tert-butoksy.
Betegnelsen "alkyl" angir resten av mettede alifatiske grupper, omfattende rettkjedede alkylgrupper, forgrenede alkylgrupper, cykloalkyl- (alicyklisk) grupper, alkylsubstituerte cykloalkylgrupper og cykloalkylsubstituerte alkylgrupper. I visse utførelsesformer har et lineært eller forgrenet alkyl 30 eller færre karbonatomer i sin ryggrad (for eksempel C1-C30 for lineært, C3-C30 for forgrenet), 20 eller færre. Likeledes har visse cykloalkylgrupper fra 3 til 10 karbonatomer i sin ringstruktur, og andre har 5, 6 eller 7 karbonatomer i ringstrukturen.
Betegnelsen "alkyltio" angir en alkylgruppe som definert ovenfor, som har en svovelrest tilknyttet. I visse utførelsesformer er "alkyltio"-gruppen representert ved én av -S-alkyl, -S-alkenyl, -S-alkynyl og -S-(CH2)m-R61, hvor m og R61 er definert ovenfor. Representative alkyltiogrupper omfatter metyltio, etyltio.
Betegnelsen "amido" er kjent på fagområdet som et amino-substituert karbonyl, og omfatter en gruppe som kan være representert ved den generelle formel:
hvor R50 og R51 hver, uavhengig, representerer et hydrogen, et alkyl, et alkenyl, -(CH2)m-R61, eller R50 og R51 fullfører, sammen med N-atomet som de er bundet til, en heterocyklisk gruppe som har fra 4 til 8 atomer i ringstrukturen; R61 representerer et aryl, et cykloalkyl, et cykloalkenyl, en heterocyklisk gruppe eller en polycyklisk gruppe; og m er null eller et helt tall i området 1 til 8. Visse utførelsesformer av amidet vil ikke omfatte imider, som kan være ustabile.
Betegnelsene "amin" og "amino" er kjent på fagområdet, og refererer til både usubstituerte og substituerte aminer, for eksempel en gruppe som kan være representert ved de generelle formler:
hvor R50, R51 og R52 hver, uavhengig, representerer et hydrogen, et alkyl, et alkenyl, -(CH2)m-R61, eller R50 og R51 fullfører, sammen med N-atomet som de er bundet til, en heterocyklisk gruppe som har fra 4 til 8 atomer i ringstrukturen; R61 representerer et aryl, et cykloalkyl, et cykloalkenyl, en heterocyklisk gruppe eller en polycyklisk gruppe; og m er null eller et helt tall i området 1 til 8. Således innbefatter betegnelsen "alkylamin" en amingruppe som definert ovenfor, som har et substituert eller usubstituert alkyl tilknyttet, dvs. at minst én av R50 og R51 er en alkylgruppe.
Betegnelsen "aralkyl", som anvendt her, angir en alkylgruppe substituert med en arylgruppe (for eksempel en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe).
Betegnelsen "aryl", som anvendt her, omfatter 5-, 6- og 7-leddede, aromatiske enkeltring-grupper som kan omfatte fra null til fire heteroatomer, for eksempel benzen, antracen, naftalen, pyren, pyrrol, furan, tiofen, imidazol, oksazol, tiazol, triazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyridazin og pyrimidin. De arylgruppene som har heteroatomer i ringstrukturen kan også refereres til som "heterocykliske arylgrupper" eller "heteroaromatiske grupper." Den aromatiske ringen kan være substituert i én eller flere ring-stillinger med slike substituenter som beskrevet ovenfor, for eksempel halogen, azid, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, hydroksyl, alkoksyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonyl, karboksyl, silyl, eter, alkyltio, sulfonyl, sulfonamido, keton, aldehyd, ester, heterocyklyl, aromatiske eller heteroaromatiske grupper, -CF3, -CN. Betegnelsen "aryl" omfatter også polycykliske ringsystemer som har to eller flere cykliske ringer hvor to eller flere karbonatomer er felles for to tilstøtende ringer (ringene er "kondenserte ringer") hvor minst én av ringene er aromatisk, for eksempel kan de andre cykliske ringene være cykloalkyl-, cykloalkenyl-, cykloalkynyl-, aryl- og/eller heterocyklylringer.
Betegnelsen "Brønsted-syre" angir en hvilken som helst substans som kan tjene som hydrogenion- (proton) donor.
Betegnelsen "karboksyl" omfatter slike grupper som kan være representert ved de generelle formler:
hvor X50 er en binding eller representerer et oksygen eller et svovel, og hver av R55 og R56 representerer, uavhengig, et hydrogen, et alkyl, et alkenyl, -(CH2)m-R61 eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hvor m og R61 er definert ovenfor.
Betegnelsen "di-rest" angir en hvilken som helst av en serie av toverdige grupper fra alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl-, cykloalkyl-, heterocykloalkyl-, aralkyl-,
heteroaryl- og heteroaralkylgrupper. For eksempel er en alkyl-di-
rest; også en alkyl-di-rest; er en aralkyl-di-
rest; og en (alkyl)heteroaralkyl-di-rest. Typiske eksempler omfatter alkylener med den generelle struktur (CH2)x, hvor X er 1-6, og tilsvarende alkenylen- og alkynylen-bindingsgrupper som har 2-6 karbonatomer og én eller flere dobbelt- eller trippelbindinger; cykloalkylengrupper som har 3-8 ringelementer; og aralkylgrupper hvor én åpen verdi er på arylringen og én er på alkyl-
delen, så som og dens isomerer.
En "effektiv mengde" angir en mengde av forbindelse som, når administrert som del av et ønsket doseregime, medfører en ønsket effekt, for eksempel en forandring i graden av celleproliferasjon og/eller graden av overlevelse for en celle i henhold til klinisk akseptable standarder for lidelsen som skal behandles.
Betegnelsen "halogenalkyl", som anvendt her, angir en alkylgruppe hvor hva som helst fra 1 til alle hydrogenatomer er blitt erstattet med et halogenid. Et "perhalogenalkyl" er når alle hydrogenatomene er blitt erstattet med et halogenid.
Betegnelsen "heteroatom”, som anvendt her, betyr et atom i et hvilket som helst element forskjellig fra karbon eller hydrogen. Eksempler på heteroatomer omfatter bor, nitrogen, oksygen, fosfor, svovel og selen.
Betegnelsene "heterocyklyl" eller "heterocyklisk gruppe" refererer til 3- til 10-leddede ringstrukturer, i noen tilfeller fra 3- til 7-leddede ringer, hvis ringstrukturer omfatter ett til fire heteroatomer. Heterocykliske grupper kan også være polycykliske grupper. Heterocyklylgrupper omfatter for eksempel tiofen, tiantren, furan, pyran, isobenzofuran, kromen, xanten, ”phenoxathiin”, pyrrol, imidazol, pyrazol, isotiazol, isoksazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indolizin, isoindol, indol, indazol, purin, kinolizin, isokinolin, kinolin, ftalazin, naftyridin, kinoksalin, kinazolin, cinnolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, acridin, pyrimidin, fenantrolin, fenazin, fenarsazin, fenotiazin, furazan, fenoksazin, pyrrolidin, oksolan, tiolan, oksazol, piperidin, piperazin, morfolin, laktoner, laktamer, så som azetidinoner og pyrrolidinoner, sultamer, sultoner. Den heterocykliske ringen kan være substituert i én eller flere stillinger med slike substituenter som beskrevet ovenfor, som for eksempel halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, hydroksyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonyl, karboksyl, silyl, eter, alkyltio, sulfonyl, keton, aldehyd, ester, et heterocyklyl, en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, -CF3, -CN.
Betegnelsen "isolert", i sammenheng med en forbindelse som ligger til grunn for foreliggende oppfinnelse, betyr at forbindelsen ikke er i en celle eller organisme, og forbindelsen er adskilt fra noen eller alle komponentene som typisk omgir den i naturen.
Betegnelsen "Lewis-syre" angir en hvilken som helst substans som kan tjene som en elektronpar-akseptor.
Med mindre antallet karbonatomer er spesifisert på annen måte, betyr "lavere alkyl”, som anvendt her, en alkylgruppe som definert ovenfor, men som har fra ett til ti karbonatomer, i noen utførelsesformer fra ett til seks karbonatomer, i sin ryggradstruktur. Likeledes har "lavere alkenyl" og "lavere alkynyl" lignende kjedelengde. Visse alkylgrupper er lavere alkylgrupper. I noen utførelsesformer er en substituent betegnet her som alkyl, et lavere alkyl.
Som anvendt her, betyr betegnelsen "nitro" -NO2; betegnelsen "halogen" betyr -F, -Cl, -Br eller -I; betegnelsen "sulfhydryl" betyr -SH; betegnelsen "hydroksyl” betyr -OH; og betegnelsen "sulfonyl” betyr -SO2-.
Betegnelsen "okso" angir et karbonyloksygen (=O).
Betegnelsene "polycyklyl" eller "polycyklisk gruppe" refererer til to eller flere ringer (for eksempel cykloalkyl-, cykloalkenyl-, cykloalkynyl-, aryl- og/eller heterocyklylringer), hvor to eller flere karbonatomer er felles for to tilstøtende ringer, for eksempel er ringene "kondenserte ringer". Ringer som er bundet sammen gjennom ikke-nabostilte atomer, er betegnet "brodannede" ringer. Hver av ringene i den polycykliske gruppen kan være substituert med slike substituenter som beskrevet ovenfor, som for eksempel halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, hydroksyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonyl, karboksyl, silyl, eter, alkyltio, sulfonyl, keton, aldehyd, ester, et heterocyklyl, en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, -CF3, -CN.
Betegnelsen "epimerisk ren", i sammenheng med en forbindelse som ligger til grunn for foreliggende oppfinnelse, betyr at forbindelsen er hovedsakelig fri for stereoisomerer av forbindelsen hvor konfigurasjonen av det stereogene senter som R<3>er bundet til er invertert. For eksempel er en epimerisk ren forbindelse representert ved følgende formel:
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, R<7’>, R<8>og R<9>er som definert nedenfor, hovedsakelig fri for forbindelser representert ved følgende formel:
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, R<7’>, R<8>og R<9>er som definert nedenfor. Epimerisk rene forbindelser inneholder mindre enn ca.20 % i masse, mindre enn ca.15% i masse, mindre enn ca.10% i masse, mindre enn ca.5% i masse eller mindre enn ca.
3% i masse, av stereoisomere forbindelser hvor konfigurasjonen av det stereogene senter som R<3>er bundet til er invertert i forhold til forbindelsen.
Uttrykket "beskyttelsesgruppe”, som anvendt her, betyr midlertidige substituenter som beskytter en potensielt reaktiv funksjonell gruppe mot uønskede kjemiske omdannelser. Eksempler på slike beskyttelsesgrupper omfatter estere av karboksylsyrer, silyletere av alkoholer, og acetaler og ketaler av henholdsvis aldehyder og ketoner. Fagområdet beskyttelsesgruppekjemi er blitt redegjort for (Greene, T. W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utg.; Wiley: New York, 1991). I noen tilfeller er den funksjonelle gruppen som blir beskyttet og beskyttelsesgruppen sammen referert til som én gruppe. For eksempel er fragmentet vist nedenfor noen ganger referert til som et benzylkarbonat; dvs. at den beskyttede (understrekede) O utgjør en del av karbonatet.
Tilsvarende er fragmentet vist nedenfor, hvor den beskyttede N utgjør en del av karbamatet, referert til som et benzylkarbamat.
Betegnelsen "sukker”, som anvendt her, angir et naturlig eller unaturlig monosakkarid, disakkarid eller oligosakkarid omfattende én eller flere pyranose- eller furanoseringer. Sukkeret kan være kovalent bundet til det steroide alkaloidet ifølge foreliggende oppfinnelse gjennom en eterbinding eller gjennom en alkylbinding. I visse utførelsesformer kan sakkaridgruppen være kovalent bundet til et steroid alkaloid i et anomerisenter av en sakkaridring. Sukkere kan omfatte ribose, arabinose, xylose, lyxose, allose, altrose, glukose, mannose, gulose, idose, galaktose, talose, glukose og trehalose.
Betegnelsen "sulfonamido" eller "sulfonamid”, som anvendt her, omfatter en gruppe som har én av følgende formler:
hvor R50 er definert ovenfor.
Betegnelsene "triflyl", "tosyl", "mesyl" og "nonaflyl" refererer til henholdsvis trifluormetansulfonyl-, p-toluensulfonyl-, metansulfonyl- og nonafluorbutansulfonylgrupper. Betegnelsene "triflat", "tosylat", "mesylat" og "nonaflat" til henholdsvis trifluormetansulfonatester-, p-toluensulfonatester-, metansulfonatester- og nonafluorbutansulfonatester-funksjonelle grupper, og molekyler som inneholder gruppene.
Betegnelsen "tiokso" angir et karbonylsvovel (=S).
Det vil forstås at "substitusjon" eller "substituert med" omfatter den implisitte forutsetning at slik substitusjon er i henhold til tillatt verdi av det substituerte atomet og substituenten, og at substitusjonen resulterer i en stabil forbindelse som for eksempel ikke spontant gjennomgår omdannelse, så som ved omleiring, cyklisering, eliminering, etc.
Visse forbindelser kan eksistere i spesielle geometriske eller stereoisomere former. Beskrevet er cis- og trans-isomerer, R- og S-enantiomerer, diastereomerer, (D)-isomerer, (L)- isomerer, de racemiske blandinger derav og andre blandinger derav. Ytterligere asymmetriske karbonatomer kan være til stede i en substituent, så som en alkylgruppe.
Som angitt ovenfor, kan visse utførelsesformer av foreliggende forbindelser inneholde en basisk funksjonell gruppe, så som amino eller alkylamino, og er således i stand til å danne farmasøytisk akseptable salter med farmasøytisk akseptable syrer. Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" angir, i denne henseende, de relativt ikke-toksiske, uorganiske og organiske syreaddisjonssaltene av forbindelser. Disse saltene kan fremstilles in situ under fremgangsmåten for fremstilling av konstituenten eller doseformen for administrering, eller ved separat omsetning av en renset forbindelse i dens frie baseform med en egnet organisk eller uorganisk syre, og isolering av det således dannede saltet under påfølgende rensning. Representative salter omfatter hydrobromid-, hydroklorid-, sulfat-, bisulfat-, fosfat-, nitrat-, acetat-, valerat-, oleat-, palmitat-, stearat-, laurat-, benzoat-, laktat-, fosfat-, tosylat-, citrat-, maleat-, fumarat-, suksinat-, tartrat-, naftylat-, mesylat-, glukoheptonat-, laktobionat- og laurylsulfonatsalter. (Se for eksempel Berge, et al. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19).
De farmasøytisk akseptable saltene av forbindelsene som ligger til grunn for foreliggende oppfinnelse, omfatter de konvensjonelle, ikke-toksiske saltene eller kvaternære ammoniumsaltene av forbindelsene, for eksempel fra ikke-toksiske, organiske eller uorganiske syrer. For eksempel omfatter slike konvensjonelle, ikketoksiske salter dem avledet fra uorganiske syrer, så som hydroklorid, bromhydrogensyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyre; og saltene fremstilt fra organiske syrer, så som eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, stearinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, palmitinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, fenyleddiksyre, glutaminsyre, benzosyre, salicylsyre, sulfanilsyre, 2-acetoksybenzosyre, fumarsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, oksalsyre og isotionsyre (”isothionic”).
I andre tilfeller kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholde én eller flere sure funksjonelle grupper, og kan således danne farmasøytisk akseptable salter med farmasøytisk akseptable baser. Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" angir i disse tilfeller de relativt ikke-toksiske, uorganiske og organiske baseaddisjonssaltene av forbindelsene. Disse saltene kan likeledes fremstilles in situ under fremgangsmåten for fremstilling av konstituenten eller doseformen for administrering, eller ved separat omsetning av den rensede forbindelsen i dens frie syreform med en egnet base, så som hydroksidet, karbonatet eller bikarbona tet av et farmasøytisk akseptabelt metallkation, med ammoniakk eller med et farmasøytisk akseptabelt, organisk, primært, sekundært eller tertiært amin. Representative alkali- eller jordalkalimetallsalter omfatter litium-, natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsaltene. Representative organiske aminer anvendelige for dannelse av baseaddisjonssalter, omfatter etylamin, dietylamin, etylendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin. (Se for eksempel Berge, et al., ovenfor).
Syntese av steroide alkaloidforbindelser.
De ring-utvidede, steroide alkaloidderivatene beskrevet ovenfor, kan fremstilles direkte fra naturlig forekommende steroide alkaloider eller syntetiske analoger til disse. I visse tilfeller kan de steroide alkaloid-utgangsmaterialene være cyklopamin eller jervin. Disse steroide alkaloidene kan anskaffes kommersielt eller ekstraheres fra Veratrum Californicum. Kort fortalt omfatter fremgangsmåten trinnene med cyklopropanering av egnede steroide utgangs-alkaloidderivater, fulgt av ring-utvidelsesomleiring av cyklopropyl-derivatene. I noen tilfeller kan det være ønskelig å hensiktsmessig beskytte eller på annen måte omdanne reaktive grupper til stede på molekylet før cyklopropanering. For eksempel kan en alkohol til stede på R<1>og et sekundært nitrogen til stede på den kondenserte furanopiperidinringen begge beskyttes før cyklopropanering. I visse utførelsesformer kan beskyttelsesgrupper som er effektivt tilsatt og fjernet fra alkaloidet, gi mellomprodukter i synteseprosessen med forbedrede håndteringsegenskaper og som tillater effektiv rensning av de syntetiske mellomproduktene dannet, være foretrukket.
Eksempler på oksygenbeskyttelsesgrupper omfatter formiat, acetat, kloracetat, dikloracetat, trikloracetat, pivaloat, benzoater, alkylkarbonat, alkenylkarbonat, arylkarbonater, aralkylkarbonat (for eksempel benzylkarbonat), 2,2,2-trikloretylkarbonat, alkoksymetyleter, aralkoksymetyleter, alkyltiometyleter, aralkyltioeter, aryltioeter, trialkylsilyleter, alkylarylsilyleter, benzyleter, arylmetyleter og allyleter.
Eksempler på nitrogenbeskyttelsesgrupper omfatter formyl, kloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, fenylacetyl, benzoyler, benzamider, alkylkarbamater, aralkylkarbamater (for eksempel benzylkarbamater), arylkarbamater, allyl, aralkyl, alkoksymetyl, aralkoksymetyl, N-2-cyanoetyl, diarylfosfinamider, dialkylfosfinamidater, diarylfosfinamidater og trialkylsilyl.
Ytterligere beskyttelsesgrupper som kan anvendes er beskrevet i Green, T. W.; Wuts, P. G., Protective Groups in Organic Synthesis.3. utgave, John Wiley & Sons, Inc.1999.
En rekke cyklopropaneringsmidler kan anvendes til å cyklopropanere det steroide alkaloidet. 1,1-halogenalkylmetallkomplekser og reaktive forbindelser referert til som karbenoider, er vanlig anvendt til å cyklopropanere olefiner. Disse reagensene blir typisk dannet ved anvendelse av et dijodalkan eller diazoalkan og en metall- eller organometallisk forbindelse, så som Et2Zn, iBu3Al, samarium, kobber, rhodium eller palladium. I visse utførelsesformer blir Et2Zn og dijodmetan anvendt for å danne 1,1-halogenalkylmetallforbindelsene.
Reaktiviteten og hvor lett håndteringen av 1,1 -halogenalkylsinkkompleksene er, kan modifiseres ved tilsetning av visse reagenser, så som syrer. Det er antatt at tilsetning av en syre til 1,1-halogenalkylsinkforbindelsene danner et alkylsink-blandet salt. I eksemplene beskrevet nedenfor blir en biarylfosforsyre kombinert med dijodmetan og dietylsink for å danne et antatt halogenalkylsinkfosfatcyklopropaneringsmiddel. En rekke fosforsyrer kan anvendes for å danne det antatte halogenalkylsinkfosfatet.
Andre kjente cyklopropaneringsmetoder, så som dem hvor det anvendes svovelylider som skal reagere med et olefin konjugert til et karbonyl for å legge til en CH2- eller CH-alkyl- eller CH-arylgruppe, og metall-katalysert dekomponering av diazoalkyl- og α-diazokarbonylforbindelser, så som diazometan og etyldiazoacetat, kan også anvendes: disse metodene gir lett cyklopropaner som har alkyl-, aryl-, alkoksykarbonyl- (-COOR) eller acylsubstituenter. Ytterligere cyklopropaneringsmidler er beskrevet i Masalov, et al., Organic Letters (2004) 6:2365-2368, og Hansen, et al., Chem. Comm. (2006) 4838-4840.
Cyklopropylringen kan være substituert eller usubstituert. I tilfeller hvor cyklopropylringen er substituert, vil gruppene bundet til metylenet i cyklopropan bli installert på D-ringen etter omleiring og ring-utvidelse.
Cyklopropaneringsreaksjonene kan utføres i et aprotisk løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler omfatter etere, så som dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, diglym, t-butylmetyleter, tetrahydrofuran; halogenerte løsningsmidler, så som kloroform, diklormetan, dikloretan; alifatiske eller aromatiske hydrokarbonløsningsmidler, så som benzen, xylen, toluen, heksan, pentan; estere og ketoner, så som etylacetat, aceton og 2-butanon; polare aprotiske løsningsmidler, så som acetonitril, dimetylsulfoksid, dimetylformamid; eller kombinasjoner av to eller flere løsningsmidler. I visse utførelsesformer er diklormetan løsningsmidlet anvendt for cyklopropanering når et dialkylsink og dijodmetan blir anvendt.
I eksemplene beskrevet nedenfor blir en løsning inneholdende cyklopropaneringsmidlet fremstilt ved først å tilsette en løsning av en fosforsyre til en løsning av dietylsink, fulgt av tilsetning av dijodmetan til reaksjonsløsningen. Cyklopropaneringssubstratet blir deretter tilsatt til denne løsningen. Alternativt kan cyklopropaneringsmidlet fremstilles i nærvær av cyklopropaneringssubstratet ved å endre rekkefølgen av tilsetningen av reagensene. I visse utførelsesformer blir cyklopropaneringsreaksjonen utført ved først å tilsette fosforsyren til en løsning av dialkylsink, fulgt av tilsetning av cyklopropaneringssubstratet, og til slutt blir dihalogenalkanet tilsatt. Ved anvendelse av denne metoden blir cyklopropaneringsmidlet dannet under kontrollerte betingelser, og reagerer umiddelbart med cyklopropaneringssubstratet.
Etter syntese av den cyklopropanerte, steroide alkaloidkjernen, kan forbindelsen derivatiseres ved anvendelse av en rekke funksjonaliseringsreaksjoner kjent på fagområdet. Representative eksempler omfatter palladium-koblingsreaksjoner til alkenylhalogenider eller arylhalogenider, oksidasjoner, reduksjoner, reaksjoner med nukleofiler, reaksjoner med elektrofiler, pericykliske reaksjoner, restreaksjoner, innføring av beskyttelsesgrupper, fjerning av beskyttelsesgrupper.
I nærvær av Lewis- eller Brønsted-syrer gjennomgår cyklopropylanalogene omleiring og ring-utvidelse, hvilket gir steroide alkaloidanaloger hvor D-ringen er blitt utvidet med ett karbon.
Cyklopropanering og ring-utvidelse kan skje i en to-trinns ett-reaksjonskarprosess eller i en to-trinns to-reaksjonskar-prosess. Når cyklopropanering og ringutvidelse blir utført i samme reaksjonskar, blir syren anvendt til å initiere ringutvidelses-omleiringen tilsatt etter fullført cyklopropaneringsreaksjon. Under visse betingelser kan sinksaltene som blir dannet i løpet av cyklopropanering av det steroide alkaloidet selv tjene som Lewis-syrer og katalysere ring-utvidelsesomleiringen. Reaktiviteten til sinksaltene dannet etter cyklopropaneringen kan modifiseres ved tilsetning av syrer og danne mer aktive Lewis-syrer.
Som beskrevet nedenfor i eksempeldelen, blir metansulfonsyren tilsatt til cyklopropaneringsreaksjonskaret etter fullført cyklopropanering. Ytterligere eksempler på egnede syrer omfatter sinksalter, borforbindelser, magnesiumsalter, titansalter, indiumsalter, aluminiumsalter, tinnsalter, lanthansalter, trifluormetansulfonsyre, diaryloksyfosforsyrer, eddiksyre og HCl. I visse utførelsesformer er Lewissyren anvendt et sinksalt eller BF3.
Disse ring-utvidede analogene kan funksjonaliseres ytterligere ved anvendelse av en rekke funksjonaliseringsreaksjoner kjent på fagområdet. Representative eksempler omfatter palladium-koblingsreaksjoner til alkenylhalogenider eller arylhalogenider, oksidasjoner, reduksjoner, reaksjoner med nukleofiler, reaksjoner med elektrofiler, pericykliske reaksjoner, rest-reaksjoner, innføring av beskyttelsesgrupper og fjerning av beskyttelsesgrupper.
Farmasøytiske preparater.
Forbindelsene beskrevet her kan formuleres til et preparat egnet for administrering, ved anvendelse av én eller flere farmasøytisk akseptable bærere (additiver) og/eller fortynningsmidler. De farmasøytiske preparatene kan formuleres spesielt for administrering i fast eller flytende form, omfattende slike som er tilpasset det følgende: (1) oral administrering, for eksempel flytende doser (”drenches”) (vandige eller ikke-vandige løsninger eller suspensjoner), tabletter, for eksempel slike som er målrettet for bukkal, sublingual og systemisk absorpsjon, kapsler, boluser, pulvere, granuler, pastaer for påføring på tungen; (2) parenteral administrering, for eksempel ved subkutan, intramuskulær, intravenøs eller epidural injeksjon, som for eksempel en steril løsning eller suspensjon eller en formulering med forlenget frigjøring; (3) topisk påføring, for eksempel som en krem, salve eller et plaster med kontrollert frigjøring eller spray påført huden; (4) intravaginalt eller intrarektalt, for eksempel som pessar, krem eller skum; (5) sublingualt; (6) okulært; (7) transdermalt; (8) pulmonalt eller (9) nasalt.
Eksempler på egnede vandige og ikke-vandige bærere som kan anvendes i de farmasøytiske preparatene omfatter vann, etanol, polyoler (så som glycerol, propylenglykol og polyetylenglykol) og egnede blandinger derav, vegetabilske oljer, så som olivenolje, og injiserbare organiske estere, så som etyloleat. Riktig fluiditet kan for eksempel opprettholdes ved anvendelse av beleggmaterialer, så som lecitin, ved opprettholdelse av den nødvendige partikkelstørrelse i tilfelle av dispersjoner, og ved anvendelse av overflateaktive midler.
Disse preparatene kan også inneholde adjuvantia, så som konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, dispergeringsmidler, glattemidler og/eller antioksidanter. Forebygging av virkningen av mikroorganismer på forbindelsene beskrevet her, kan sikres ved innlemmelse av forskjellige antibakterielle og antifungale midler, for eksempel paraben, klorbutanol og fenolsorbinsyre. Det kan også være ønskelig å inkludere isotoniske midler, så som sukkere og natriumklorid, i preparatene. I tillegg kan forlenget absorpsjon av den injiserbare farmasøytiske formen tilveiebringes ved innlemmelse av midler som forsinker absorpsjon, så som aluminium-monostearat og gelatin.Metoder for fremstilling av disse formuleringer eller preparater, omfatter trinnet med å bringe en forbindelse sammen med bæreren og eventuelt én eller flere bestanddeler i tillegg. Generelt blir formuleringene fremstilt ved jevnt og nært å bringe en forbindelse sammen med flytende bærere eller findelte faste bærere eller begge, og deretter, hvis nødvendig, forme produktet.Når forbindelsene beskrevet her blir administrert som farmasøytiske midler til mennesker og dyr, kan de gis som sådanne, eller som et farmasøytisk preparat inneholdende for eksempel ca.0,1 til 99% eller ca.10 til 50% eller ca.10 til 40% eller ca.10 til 30 eller ca.10 til 20% eller ca. 10 til 15%, av aktiv bestanddel i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.Faktiske dosenivåer av de aktive bestanddelene i de farmasøytiske preparatene kan varieres, slik at det oppnås en mengde av den aktive bestanddel som er effektiv til å oppnå den ønskede terapeutiske respons for en spesiell pasient, preparat og administreringsmetode, uten å være toksisk for pasienten.Det valgte dosenivå vil avhenge av en rekke faktorer, omfattende aktiviteten til den spesielle forbindelsen som anvendes, eller esteren, saltet eller amidet derav, administreringsveien, tiden for administrering, utskillingshastigheten eller metabolismen av den spesielle forbindelse som anvendes, hastigheten og graden av absorpsjon, varigheten av behandlingen, andre medikamenter, forbindelser og/eller materialer anvendt i kombinasjon med den spesielle forbindelsen som anvendes, alder, kjønn, vekt, lidelse, generell helse og tidligere medisinsk historie til pasienten som behandles, og lignende faktorer som er velkjente innen det medisinske fagområde.Generelt vil en egnet daglig dose av en forbindelse beskrevet her, være den mengden av forbindelsen som er den laveste dosen som er effektiv til å gi en terapeutisk effekt. En slik effektiv dose vil generelt avhenge av faktorene beskrevet ovenfor. Generelt vil orale, intravenøse og subkutane doser av forbindelsene for en pasient, når anvendt for de angitte effekter, ligge i området fra ca.0,0001 til ca.200 mg eller ca.0,001 til ca. 100 mg eller ca.0,01 til ca.100 mg eller ca.0,1 til ca.100 mg pr., eller ca.1 til ca. 50 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag.
Forbindelsene kan administreres daglig, annenhver dag, tre ganger pr. uke, to ganger pr. uke, ukentlig eller annenhver uke. Doseringsprogrammet kan omfatte en "medikament-ferie", dvs. at medikamentet kan administreres i to uker og så én uke uten, eller i tre uker og så én uke uten, eller i fire uker og så én uke uten, etc., eller kontinuerlig, uten medikament-ferie. Forbindelsene kan administreres oralt, intravenøst, intraperitonealt, topisk, transdermalt, intramuskulært, subkutant, intranasalt, sublingvalt, eller på en hvilken som helst annen måte.
Individet som mottar denne behandlingen er et hvilket som helst dyr som har behov for det, omfattende primater, spesielt mennesker, og andre pattedyr, så som hester, kveg, svin og sauer; og fjærkre og kjæledyr generelt.
Behandlingsmetoder.
Pinnsvin-signalisering er essensielt i mange utviklingsstadier, spesielt ved dannelse av venstre-høyre-symmetri. Tap eller reduksjon av pinnsvin-signalisering fører til mangfoldige utviklingsfeil og misdannelser, hvorav én av de mest slående er cyklopi.
Mange tumorer og proliferative lidelser er blitt vist å avhenge av pinnsvinbanen. Veksten av slike celler, og overlevelse, kan påvirkes ved behandling med forbindelsene beskrevet her. Nylig er det blitt rapportert at aktiverende pinnsvinbane-mutasjoner forekommer ved sporadisk basalcellekarsinom (Xie, et al., Nature (1998) 391:90-92) og primitive nevroektodermale tumorer i sentralnervesystemet (Reifenberger, et al., Cancer Res (1998) 58:1798-1803). Ukontrollert aktivering av pinnsvin-banen er også blitt vist ved en rekke krefttyper, så som kreft i fordøyelseskanalen, omfattende pankreas-, spiserør-, magekreft (Berman, et al., Nature (2003) 425:846-851, Thayer, et al., Nature (2003) 425:851-856), lungekreft (Watkins, et al., Nature (2003) 422:313-317, prostatakreft (Karhadkar, et al., Nature (2004) 431:707-712, Sheng, et al., Molecular Cancer (2004) 3:29-42, Fan, et al., Endocrinology (2004) 145:3961-3970), brystkreft (Kubo, et al., Cancer Research (2004) 64:6071-6074, Lewis, et al., Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia (2004) 2:165-181) og hepatocellulær kreft (Sicklick, et al., ASCO conference (2005), Mohini, et al., AACR conference (2005)).
For eksempel er lavmolekylær hemning av pinnsvin-banen blitt vist å hemme veksten av basalcellekarsinom (Williams, et al., PNAS (2003) 100:4616-4621), medulloblastom (Berman, et al., Science (2002) 297:1559-1561), pankreaskreft (Berman, et al., Nature (2003) 425:846-851), gastrointestinal kreft (Berman, et al., Nature (2003) 425:846-851, publisert PCT-søknad WO 05/013800), spiserørskreft (Berman, et al., Nature (2003) 425:846-851), lungekreft (Watkins, et al., Nature (2003) 422:313-317) og prostatakreft (Karhadkar, et al., Nature (2004) 431:707-712).
I tillegg er det blitt vist at mange krefttyper har ukontrollert aktivering av pinnsvin-banen, for eksempel brystkreft (Kubo, et al., Cancer Research (2004) 64:6071-6074), hepato- (”hepta”) cellulær kreft (Patil, et al., 96th Annual AACR conference, sammendrag nr.2942 (2005); Sicklick, et al., ASCO annual meeting, sammendrag nr.9610 (2005)), hematologiske, ondartede sykdommer (Watkins og Matsui, upubliserte resultater), basalkarsinom (Bale & Yu, Human Molec. Genet. (2001) 10:757-762, Xie, et al., Nature (1998) 391:90-92), medulloblastom (Pietsch, et al., Cancer Res. (1997) 57:2085-2088) og magekreft (Ma, et al., Carcinogenesis, 19. mai 2005 (Epub) (2005)). I tillegg har forskere funnet at lavmolekylær hemning av pinnsvin-banen er blitt vist å forbedre symptomene på psoriasis (Tas, et al., Dermatology (2004) 209:126-131). Som vist i eksemplene er forbindelsene beskrevet her blitt vist å modulere pinnsvin-banen, og utvalgte forbindelser er blitt vist å hemme tumorvekst. Det er derfor antatt at disse forbindelsene kan være anvendelige for å behandle en rekke hyperproliferative lidelser, så som forskjellige krefttyper.
Proliferative lidelser som kan behandles ved anvendelse av forbindelsene beskrevet her, omfatter: lungekreft (omfattende småcellet lungekreft og ikke-småcellet lungekreft), annen kreft i lungesystemet, medulloblastom og annen kreft i hjernen, pankreaskreft, basalcellekarsinom, brystkreft, prostatakreft og annen genito-urinær-kreft, gastrointestinal stromal tumor (GIST) og annen kreft i mavetarm-kanalen, kolonkreft, kolorektalkreft, eggstokk-kreft, kreft i det hematopoietiske system (omfattende multippelt myelom, akutt lymfocyttisk leukemi, akutt myelocyttisk leukemi, kronisk myelocyttisk leukemi, kronisk lymfocyttisk leukemi, Hodgkins lymfom og non-Hodgkins lymfom og myelodysplastisk syndrom), polycytemi vera, Waldenstrøms makroglobulinemi, tungkjede-sykdom, mykvev-sarkomer, så som fibrosarkom, myxosarkom, liposarkom, kondrosarkom, osteogent sarkom, chordom, angiosarkom, endotelialt sarkom, lymfangiosarkom, lymfangio-endotelialt sarkom, synoviom, mesoteliom, Ewings tumor, leiomyosarkom, rhabdomyosarkom, platecellekarsinom, basalcellekarsinom, melanom og annen hudkreft, adenokarsinom, svettkjertelkarsinom, talgkjertelkarsinom, papillært karsinom, papillære adenokarsinomer, ”stadeno”-karsinom, medullært karsinom, bronkogent karsinom, nyrecellekarsinom, hepatom, gallegangkarsinom, choriokarsinom, seminom, embryonalt karsinom, Wilms tumor, cervikalkreft, uterinkreft, testikkelkreft, blærekarsinom og annen genitourinær kreft, epitelkarsinom, gliom, astrocytom, medulloblastom, kraniofaryngiom, ependymom, pinealom, hemangioblastom, akustikusnevrinom, oligodendrogliom, meningiom, nevroblastom, retinoblastom, kreft i endometriet, follikulært lymfom, diffust stor B-celle-lymfom, mantelcellelymfom, hepatocellulært karsinom, kreft i thyreoida, magekreft, spiserørskreft, hode- og hals-kreft, småcellet kreft, essensiell trombocytemi, myelofibrose, hypereosinofilt syndrom, systemisk mastocytose, familiær hypereosinofili, kronisk eosinofil leukemi, kreft i thyreoidea, nevroendokrin kreft og carcinoide tumorer.
Individet som får denne behandlingen er et hvilket som helst dyr som har behov for det, omfattende primater, spesielt mennesker, og andre pattedyr, så som hester, kveg, svin og sauer; og fjærkre og kjæledyr generelt.
Pinnsvin-hemmerne beskrevet her kan kombineres med andre kreftbehandlinger. For eksempel kan de kombineres med kirurgiske behandlinger; stråling; bioterapeutika (så som interferoner, cytokiner - for eksempel interferon α, interferon γ og tumornekrosefaktor, hematopoietiske vekstfaktorer, monoklonal seroterapi, vaksiner og immunstimulerende midler); antistoffer (for eksempel Avastin, Erbitux, Rituxan og Bexxar); endokrin terapi (omfattende peptidhormoner, kortikosteroider, østrogener, androgener og aromatasehemmere); anti-østrogener (for eksempel tamoxifen, raloxifen og megestrol); LHRH-agonister (for eksempel goserelin og Leuprolid-acetat); anti-androgener (for eksempel Flutamid og bicalutamid); genterapi; benmargstransplantasjon; fotodynamiske terapier (for eksempel vertoporfin (BPD-MA), ftalocyanin, fotosensitiviserende middel Pc4 og Demethoxy-hypocrellin A (2BA-2-DMHA)); og kjemoterapeutika.
Eksempler på kjemoterapeutika omfatter gemcitabin, metotrexat, taxol, merkaptopurin, tioguanin, hydroksyurinstoff, cytarabin, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosourinstoffer, cisplatin, karboplatin, mitomycin, dakarbazin, prokarbizin, etoposider, prednisolon, dexamethason, cytarbin, campatheciner, bleomycin, doxorubicin, idarubicin, daunorubicin, dactinomycin, plicamycin, mitoxantron, asparaginase, vinblastin, vincristin og vinorelbin. Ytterligere midler omfatter nitrogensennep (for eksempel cyklofosfamid, ifosfamid, trofosfamid, klorambucil, estramustin og melfalan), nitrosourinstoffer (for eksempel carmustin (BCNU) og lomustin (CCNU)), alkylsulfonater (for eksempel busulfan og treosulfan), triazener (for eksempel Dacarbazin og Temozolomid), platina-inneholdende forbindelser (for eksempel cisplatin, carboplatin og oxaliplatin), vinca-alkaloider (for eksempel vincristin, vinblastin, vindesin og vinorelbin), taxoider (for eksempel paclitaxel og docetaxol), epipodofylliner (for eksempel etoposid, teniposid, topotecan, 9-aminocamptothecin, camptoirinotecan, crisnatol, Mytomycin C og Mytomycin C), antimetabolitter, DHFR-hemmere (for eksempel metotrexat og trimetrexat), IMP dehydrogenase-hemmere (for eksempel mykofenolsyre, tiazofurin, ribavirin og EICAR), ribonukleotid-reduktasehemmere (for eksempel hydroksyurinstoff og deferoksamin), uracil-analoger (for eksempel fluoruracil, floxuridin, doxifluridin, ratitrexed og capecitabin), cytosin-analoger (for eksempel cytarabin (ara C), cytosin-arabinosid og fludarabin), purin-analoger (for eksempel merkaptopurin og tioguanin), vitamin D3-analoger (for eksempel EB 1089, CB 1093 og KH 1060), isoprenyleringshemmere (for eksempel lovastatin), dopaminerge nevrotoksiner (for eksempel 1-metyl-4-fenylpyridiniumion), cellecyklushemmere (for eksempel staurosporin), actinomyciner (for eksempel actinomycin D og dactinomycin), bleomyciner (for eksempel Bleomycin A2, Bleomycin B2 og peplomycin), antracykliner (for eksempel daunorubicin, doxorubicin (adriamycin), idarubicin, epirubicin, Pirarubicin, zorubicin og mitoxantron), MDR-hemmere (for eksempel verapamil), Ca<2+>ATPase-hemmere (for eksempel thapsigargin), imatinib, thalidomid, lenalidomid, erlotinib, gefitinib, sorafenib og sunitinib, og proteasomhemmere, omfattende bortezomib.
Når pinnsvin-hemmerne beskrevet her blir administrert i kombinasjon med annen behandling, så som ytterligere terapeutiske midler eller med stråling eller kirurgi, vil dosene av hvert middel eller terapi i de fleste tilfeller være lavere enn tilsvarende dose for enkeltmiddel-terapi. Generelt må pinnsvin-hemmerne beskrevet her, og det andre terapeutiske middel, heller ikke administreres i samme farmasøytiske preparat, og kan, på grunn av forskjellige fysiske og kjemiske karakteristika, administreres på forskjellige måter. For eksempel kan én forbindelse administreres oralt, mens det andre terapeutiske middel blir administrert intravenøst. Bestemmelse av administreringsmetoden og tilrådeligheten av administrering, der det er mulig, i samme farmasøytiske preparat, ligger godt innenfor kunnskapen til fagklinikeren. Den innledende administreringen kan gjøres i henhold til etablerte protokoller kjent på fagområdet, og deretter, basert på de observerte effekter, kan dose, administreringsmetoder og antall ganger administrering (”times of administration”) modifiseres av fagklinikeren.
Pinnsvin-hemmeren og det andre terapeutiske middel og/eller stråling kan administreres samtidig (for eksempel samtidig, i det vesentlige samtidig eller innen samme behandlingsprotokoll) eller sekvensielt (dvs. den ene etter den andre, med et eventuelt tidsintervall mellom), avhengig av den proliferative sykdoms natur, tilstanden til pasienten og det faktiske valg av det andre terapeutiske middel og/-eller stråling som skal administreres.
Hvis pinnsvin-hemmeren og det andre terapeutiske middel og/eller stråling ikke blir administrert samtidig eller i det vesentlige samtidig, så kan den optimale rekkefølge for administrering være forskjellig for forskjellige lidelser. Således kan pinnsvin-hemmeren i visse situasjoner administreres først, fulgt av administrering av det andre terapeutiske middel og/eller stråling; og i andre situasjoner kan det andre terapeutiske middel og/eller stråling administreres først, fulgt av administrering av en pinnsvin-hemmer. Denne alternerende administreringen kan gjentas i løpet av én enkelt behandlingsprotokoll. Bestemmelse av rekkefølgen av administrering og antall repetisjoner av administrering av hvert terapeutiske middel i løpet av en behandlingsprotokoll, ligger godt innenfor kunnskapen til en lege etter evaluering av sykdommen som behandles og tilstanden til pasienten. For eksempel kan det andre terapeutiske middel og/eller stråling administreres først, spesielt hvis det er et cytotoksisk middel, og deretter kan behandlingen fortsette med administrering av en pinnsvin-hemmer, fulgt, der det er bestemt å være fordelaktig, av administrering av det andre terapeutiske middel og/eller stråling og så videre, inntil behandlingsprotokollen er fullført.
Eksempler.
Oppfinnelsen, som nå blir generelt beskrevet, vil lettere forstås ved referanse til de følgende eksempler.
Eksempel 1
1
Trinn A
2 3
Omkrystallisert cyklopamin 2 (14,1 g, 34,0 mmol, 1 ekv.) blir oppløst i vannfri DCM (70 ml) og vannfri MeOH (29 ml). Den klare løsningen blir avkjølt og trietylamin (10,4 g, 102,7 mmol, 3 ekv.), fulgt av benzylklorformiat (6,20 g, 36,3 mmol, 1,1 ekv.), blir tilsatt. Etter at tilsetningen er fullført blir løsningen omrørt i isbadet i 30 min. Tre porsjoner benzylklorformiat (3 x 0,35 g, 3,46 mmol, 0,03 ekv.) blir tilsatt i løpet av 3 timer. Reaksjonen blir langsomt stanset med vann (71 ml), samtidig som temperaturen blir holdt under 20<o>C. Blandingen blir omrørt i 15 min. før lagene blir utfelt og separert. Det organiske laget blir tørket over natriumsulfat og filtrert. Det samlede filtrat blir bufret med vannfritt pyridin (30 ml), inndampet, og løsningsmiddel byttet ut med ytterligere vannfritt pyridin (43 ml) og inndampet.
Løsningen av forbindelsen i pyridin (43 ml) blir ytterligere fortynnet med mer vannfritt pyridin (85 ml). Trimetylacetylklorid (8,3 g, 68,7 mmol, 2 ekv.) blir langsomt tilsatt til reaksjonsblandingen og reaksjonsblandingen oppvarmet til 45<o>C. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 45<o>C i 30 min. Reaksjonsblandingen blir avkjølt og behandlet ved tilsetning av vannfri MeOH (4,5 ml). Den behandlede reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur i 40 min. og deretter fortynnet med toluen (97 ml), og blir sekvensielt behandlet med vann (35 ml) og en 10 vekt% vandig natriumkarbonatløsning (100 ml). Etter kraftig omrøring blir lagene separert og det organiske laget vasket to ganger med vann (2 x 100 ml), tørket over natriumsulfat og filtrert. Filterkaken blir skyllet med toluen (49 ml) og kastet. De samlede filtrater blir inndampet og løsningsmiddel byttet ut med inndampning til toluen (145 ml) og ytterligere inndampning til tørrhet. Produktet blir omkrystallisert fra toluen og heptan. Det krystallinske produktet blir isolert ved sugefiltrering, vasket med kald heptan og tørket til en konstant vekt, hvilket gir 15,1 g av det ønskede produktet.
Trinn B
3 4
Bis(2,6-dimetylfenyl)fosfat (10,65 g, 34,8 mmol, 3,1 ekv.) blir tørket ved inndampning fra vannfri DCM (42 ml) og holdt under nitrogenatmosfære. Fosfatet blir deretter gjenoppløst i vannfri DCM (110 ml). I en separat kolbe blir en løsning av rent dietylsink (4,17 g, 33,8 mmol, 3,0 ekv.) i vannfri DCM (35 ml) fremstilt og avkjølt til -25<o>C. Fosfatløsningen blir langsomt overført til karet inneholdende dietylsinkløsningen i løpet av 1 time, samtidig som temperaturen holdes på eller under -10<o>C. Den klare etylsinkfosfatløsningen blir oppvarmet til 0<o>C og omrørt i 15 min. Dijodmetan (9,25 g, 34,5 mmol, 3,0 ekv.) blir langsomt tilsatt til etylsinkfosfatløsningen, samtidig som reaksjonstemperaturen holdes mellom 0 og 5<o>C. Etter at tilsetningen er fullført blir sinkkarbenoidløsningen omrørt i ytterligere 20 min.
I en separat kolbe blir forbindelse 3 (7,20 g, 11,4 mmol, 1 ekv.) oppløst i vannfri DCM (36 ml) og overført til reaksjonskolben. Etter at tilsetningen er fullført blir isbadet fjernet og reaksjonsblandingen får oppvarmes til romtemperatur. Etter 6 timer blir innholdet av kolben avkjølt til -53<o>C. En løsning av metansulfonsyre (3,38 g, 35,2 mmol, 3,1 ekv.) i vannfri DCM (3 ml) blir tilsatt, samtidig som reaksjonstemperaturen holdes under -45<o>C. Etter 10 min. blir morfolin (20 g, 230 mmol, 20 ekv.) tilsatt til reaksjonsblandingen, samtidig som reaksjonstemperaturen holdes under -40<o>C. Reaksjonsblandingen får oppvarmes til romtemperatur over natten. Morfolinsaltene blir fjernet ved filtrering og filterkaken skyllet med DCM (22 ml). De samlede filtrater blir vasket med 2N vandig saltsyre (2 x 140 ml), 5 % vandig natriumbikarbonat (140 ml), 5 % vandig natriumbikarbonat (70 ml) og 5 % vandig natriumbisulfitt (70 ml) og saltvann (144 ml). Det organiske laget blir tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Uten å gå til tørrhet blir DCM-løsningen inndampet og løsningsmiddel byttet ut med metanol (280 ml). Suspensjonen blir avkjølt med et isbad og omrørt i 40 minutter. De faste stoffene blir isolert ved filtrering, vasket to ganger med kald metanol (2 x 25 ml) og tørket til konstant vekt, hvilket gir 5,94 g av det ønskede produktet.
Trinn C
4 5
I en rundbunnet kolbe blir forbindelse 4 (11,67 g, 18,1 mmol, 1 ekv.) og 20 % palladiumhydroksid på våt karbon (2,40 g, 1,71 mmol, 0,09 ekv.) plassert under nitrogenatmosfære og fortynnet med EtOAc (115 ml) og toluen (60 ml). Løsningen blir avgasset med nitrogen (3x) med evakuering/spylesykluser, og fremgangsmåten blir gjentatt for hydrogen. Suspensjonen blir kraftig omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Hydrogenatmosfæren blir erstattet med nitrogen. Etylendiamin (0,57 g, 9,5 mmol, 0,52 ekv.) blir tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende blandingen omrørt i 20 min. Løsningen blir filtrert under nitrogen og filtratet vasket med en 2 % (vekt/vekt) vandig løsning av etylendiamin (125 ml), deretter vann (130 ml), og deretter tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet blir fjernet ved filtrering og filtratet blir inndampet til tørrhet under vakuum. Faststoffene som var igjen ble drevet ut med toluen (2 x 55 ml) på rotasjonsinndamperen, og det resulterende materialet anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Materialet fra foregående trinn blir oppløst i vannfri DCM (26 ml). Den resulterende klare løsningen blir tilsatt til en 1 M løsning av DIBAL i DCM (65 ml, 65 mmol, 3,6 ekv.), samtidig som reaksjonstemperaturen holdes mellom -10 og -25<o>C. Etter 30 min. blir reaksjonen stanset med aceton (13 ml), samtidig som reaksjonstemperaturen holdes ved eller under 0<o>C. Etter omrøring av den behandlede reaksjonsblandingen i 17 min., blir den porsjonsvis tilsatt til en kolbe inneholdende en kald, omrørt løsning av 20 % (vekt/vekt) vandig Rochelle-salt (200 ml). Den resulterende gelatinaktige suspensjonen blir omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Etter omrøring blir de rene lagene separert og det vandige laget tilbakeekstrahert med DCM (30 ml). De samlede organiske lag blir vasket med vann (60 ml) og tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet blir fjernet ved filtrering og kastet. Filtratet blir inndampet under vakuum og løsningsmiddel byttet til toluen (225 ml, porsjonsvis tilsatt). Den resulterende løsningen blir inndampet videre til en suspensjon (50 ml) og fortynnet med heptan (115 ml). Den resulterende blandingen blir oppvarmet inntil den blir homogen (92<o>C). Løsningen blir langsomt avkjølt i løpet av 12 timer til 15<o>C, og deretter holdt der i ytterligere 16 timer. Det krystallinske produktet blir isolert ved sugefiltrering, vasket med heptan (2 x 75 ml) og tørket til konstant vekt, hvilket gir 7,70 g av det ønskede produktet.
I en rundbunnet kolbe blir det sekvensielt fylt homoallylalkohol (7,50 g, 17,6 mmol, 1 ekv.), aluminium-tri-tert-butoksid (6,10 g, 24,8 mmol, 1,4 ekv.), vannfritt toluen (115 ml) og 2-butanon (90 g, 1,24 mol, 7 ekv.). Suspensjonen blir oppvarmet under nitrogenatmosfære til 75<o>C i 16 timer. Reaksjonstemperaturen får deretter avkjøles til 49<o>C. Vandig 20 % (vekt/vekt) kaliumnatrium-tartratløsning (226 g) blir tilsatt til den omrørte suspensjonen. Suspensjonen blir omrørt ved romtemperatur i 3,5 time. Lagene blir separert. Det organiske laget vasket med vandig 20 % Rochelle-salt (2 x 250 ml) og vann (225 ml), deretter tørket over natriumsulfat og filtrert. Residuet blir skyllet med toluen (30 ml) og kastet. De samlede organiske lag blir inndampet til tørrhet. Gjenværende reaksjonsløsningsmidler blir fjernet fra materialet ved inndampning fra 2-propanol (250 ml, porsjonsvis tilsatt) til en endelig løsningsmasse på 44 g. Løsningsmiddel-bytting fra 2-propanol til heptan (275 ml, porsjonsvis tilsatt) til en endelig løsningmasse er 41 g, utfelte det ønskede produktet fullstendig. Suspensjonen blir fortynnet med ytterligere heptan (40 ml), omrørt ved romtemperatur i 1 time og filtrert. Produktet blir vasket med n-heptan (17 ml) og tørket, hvilket gir 5,4 g av det ønskede produktet.
Trinn D
I en rundbunnet kolbe blir det fylt utgangsmateriale (110 mg, 0,26 mmol, 1 ekv.) og 10% palladium-på-karbon (106 mg). De faste stoffene blir suspendert i pyridin (4 ml). Suspensjonen blir plassert under hydrogenatmosfære (1 atm.) og blandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir filtrert gjennom Celite<®>og filtratet inndampet under vakuum. Det rå materialet blir renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi ( MeOH/DCM 5:95), hvilket gir 93 mg av den ønskede forbindelsen. ([M+H] = 426,6 m/z).
Eksempel 2
2 6 Cyklopamin 2 (5,02 g, 12,2 mmol, 1,0 ekv.) blir oppløst i vannfritt pyridin (25 ml). DMAP (300 mg, 2,44 mmol, 0,2 ekv.) og trietylamin (5,5 ml, 39,1 mmol, 3,2 ekv.) blir tilsatt, fulgt av BtO-Cbz (10,5 g, 39,1 mmol, 3,2 ekv.), og oppvarmet ved 40<o>C i 2 timer. Blandingen blir avkjølt til romtemperatur, behandlet med 30 ml vann, oppvarmet for å få en homogen løsning og får avkjøles til romtemp. Det hvite presipitatet som dannet seg blir oppsamlet ved filtrering, filterkaken vasket med porsjoner av vann (3 x 50 ml) og tørket i luft, hvilket gir 9,53 g rått materiale som blir krystallisert fra toluen/heptaner (1:9, 70 ml), hvilket gir 6,75 g av det ønskede produktet.
Trinn B
6 7
Til en løsning av dietylsink (572 mg, 482 μl, 4,63 mmol, 3,00 ekv.) i 5,0 ml DCM ved -20<o>C, blir det tilsatt en løsning av bis-(2,6-dimetylfenyl)fosforsyre (1,42 g, 4,63 mmol, 3,00 ekv.) i DCM (15 ml), samtidig som reaksjonstemperaturen holdes under -8<o>C. Løsningen får modnes i 15 min. ved 0<o>C, rent dijodmetan (1,24 g, 374 μl, 3,00 ekv.) blir tilsatt, modnet i 15 min. ved 0<o>C, før tilsetning av en løsning av (bis-CBz-cyklopamin, 1,05 g, 1,54 mmol, 1,0 ekv.) i DCM (10 ml). Kjølebadet blir erstattet med et vannbad ved romtemperatur og holdt ved romtemperatur i 4,5 time. Blandingen blir avkjølt til -76<o>C med et tørris-acetonbad og dråpevis behandlet med metansulfonsyre-DCM-løsning (0,6 ml 50% volum/volum løsning, 4,63 mmol, 3,0 ekv.), samtidig som reaksjonstemperaturen holdes under -74<o>C. Blandingen blir modnet i 15-20 min. og dråpevis behandlet med morfolin (2,69 g, 2,70 ml, 20 ekv.), samtidig som reaksjonstemperaturen holdes under -65<o>C. Kjølebadet blir fjernet, reaksjonsblandingen omrørt i 16-18 timer., det hvite presipitatet filtrert fra og filtratet suksessivt vasket med 2,0 M HCl (2 x 20 ml), mettet natriumbikarbonat (2 x 20 ml), vann (2 x 20 ml) og saltvann (20 ml). Tørket over magnesiumsulfat, inndampet under vakuum til tørrhet og det rå materialet renset ved silikagel-flash-kromatografi (heksaner/EtOAc 17:3 →4:1), hvilket gir 924 mg (1,33 mmol, 86%) av det ønskede produktet.
Trinn C
7 8
Til en løsning av forbindelse 7 (4,05 g, 5,83 mmol, 1 ekv.) i en løsning av EtOAc:toluen (2:1, 60 ml), blir det tilsatt 20% palladiumhydroksid-på-karbon (823 mg, 0,583 mmol, 0,1 ekv.). Kolben blir evakuert og fylt med hydrogen tre ganger. Blandingen blir omrørt under hydrogenatmosfære i 1 time. Rent etylendiamin (0,38 ml) blir tilsatt, omrørt i 1 time og katalysatoren filtrert fra. Filterkaken blir vasket to ganger med EtOAc:toluen (2:1, 12 ml). De samlede filtrater blir vasket med en 2% vandig løsning av etylendiamin (3 x 20 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum, hvilket gir 2,46 g som et hvitt, krystallinsk, fast stoff.
Trinn D
8 5
I en rundbunnet kolbe blir det sekvensielt fylt homoallylalkohol 8 (7,50 g, 17,6 mmol, 1 ekv.), aluminium-tri-tert-butoksid (6,10 g, 24,8 mmol, 1,4 ekv.), vannfritt toluen (115 ml) og 2-butanon (90 g, 1,24 mol, 7 ekv.). Suspensjonen blir oppvarmet under nitrogenatmosfære til 75<o>C i 16 timer. Reaksjonstemperaturen får deretter avkjøles til 49<o>C. Vandig 20 % (vekt/vekt) kaliumnatrium-tartratløsning (226 g) blir tilsatt til den omrørte suspensjonen. Suspensjonen blir omrørt ved romtemperatur i 3,5 time. Lagene blir separert. Det organiske laget vasket med vandig 20 % Rochelle-salt (2 x 250 ml) og vann (225 ml), deretter tørket over natriumsulfat og filtrert. Residuet blir skyllet med toluen (30 ml) og kastet. De samle de organiske lag blir inndampet til tørrhet. Gjenværende reaksjonsløsningsmidler blir fjernet fra materialet ved inndampning fra 2-propanol (250 ml, porsjonsvis tilsatt) til en endelig løsningsmasse på 44 g. Løsningsmiddel-bytting fra 2-propanol til n-heptan (275 ml, porsjonsvis tilsatt) til en endelig løsningsmasse på 41 g, utfelte det ønskede produktet fullstendig. Suspensjonen blir fortynnet med ytterligere nheptan (40 ml), omrørt ved romtemperatur i 1 time og filtrert. Produktet blir vasket med n-heptan (17 ml) og tørket, hvilket gir 5,4 g av det ønskede produktet.
Trinn E
I en rundbunnet kolbe blir det fylt utgangsmateriale (110 mg, 0,26 mmol, 1 ekv.) og 10% palladium-på-karbon (106 mg). De faste stoffene blir suspendert i pyridin (4 ml). Suspensjonen blir plassert under hydrogenatmosfære (1 atm.) og blandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir filtrert gjennom Celite<®>og filtratet inndampet under vakuum. Det rå materialet blir renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (MeOH/DCM 5:95), hvilket gir 93 mg av den ønskede forbindelsen. ([M+H] = 426,6 m/z).
Eksempel 3
6 9
I et forseglingsrør ble keton 6 (85 mg, 0,199 mmol, 1 ekv.) fylt og trietylenglykol (2 ml) tilsatt, fulgt av hydrazin-monohydrat (500 mg, 10 mmol, 50 ekv.) og kaliumkarbonat (138 mg, 1 mmol, 5 ekv.). Røret ble forseglet og reaksjonsblandingen oppvarmet ved 150<o>C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann tilsatt. Residuet ble ekstrahert med kloroform (3x). De samlede organiske lag blir vasket med vann, tørket over Na2SO4 og inndampet til tørrhet. Den fargeløse oljen ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (DCM/MeOH 96:4). De rensede fraksjoner blir samlet og inndampet til tørrhet. Den resulterende olje ble oppløst i MTBE og vasket med vann (2x), 2N NaOH og deretter saltvann. De samlede organiske lag blir tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet, hvilket gir 64 mg av det ønskede materiale som et hvitt skum. ([M+H] = 412,7 m/z).
Eksempel 4
5 10
I et forseglet rør ble forbindelse 5 (223 mg, 0,52 mmol, 1 ekv.) og DMF (1 ml) fylt.2-brompropan (1,3 g, 10,5 mmol, 20 ekv.) og Na2CO3 (73 mg, 0,68 mmol, 1,3 ekv.) ble tilsatt og kolben forseglet og oppvarmet til 50<o>C. Blandingen ble omrørt i 16 timer, på hvilket tidspunkt ~70% omdannelse ble observert. Ytterligere (0,26 g, 2,12 mmol, 4 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og ytterligere 2-brompropan (0,13 g, 1,1 mmol, 2 ekv.) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann tilsatt. Residuet ble ekstrahert med MTBE (3x). De organiske lag ble samlet, vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet til tørrhet. Det hvite skummet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (DCM/MeOH 99:1), hvilket gir 206 mg av N-isopropyl-derivatet som et hvitt skum.
N-isopropyl-derivatet (205 mg, 0,44 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i 4-metoksypyridin (1,5 ml). Kolben ble plassert under inert atmosfære og Pd/C 10% (våt, Aldrich Degussa type E101, 40 mg) tilsatt. Kolben ble forseglet og spylt tre ganger med hydrogen og fikk stå i 16 timer under 1 atm. hydrogen. Celite<®>ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble filtrert gjennom en liten pute av Celite<®>og vasket med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med 1N vandig HCl (2x), deretter med vann. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert gjennom bomull og inndampet, hvilket gir 34 mg rått materiale. Det vandige laget ble nøytralisert med 2N KOH og ekstrahert med DCM (3x). De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2SO4, filtrert gjennom bomull og kombinert med de innledende 34 mg av rått materiale. Det rå materialet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi, heksan/EtOAc (6:4), hvilket gir 80 mg av ønsket produkt. ([M+H] = 468,7 m/z).
Eksempel 5
6 11
I en rundbunnet kolbe ble forbindelse 6 (88 mg, 0,21 mmol, 1 ekv.) oppløst i vannfri THF (1 ml). Blandingen ble avkjølt til 0<o>C. Pyridin (84 μl, 1 mmol, 5 ekv.) og benzoylperoksid (150 mg, 0,62 mmol, 3 ekv.) ble tilsatt etter tur. Den homogene blandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur i løpet av 2 timer og omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet NaHCO3. Residuet ble ekstrahert med MTBE. De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det rå materialet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (heksan/-EtOAc (9:1 til 4:1)), hvilket gir N-O-derivatproduktet (60 mg, 0,11 mmol) som et hvitt skum. Dette skummet ble oppløst i 2 ml MeOH, fulgt av 2N vandig KOH (0,4 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Mesteparten av MeOH ble inndampet under en strøm av nitrogen og 1N HCl (500 μl) tilsatt. Materialet ble ekstrahert med DCM (3x). De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det rå materialet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (heksaner/EtOAc (fra 88:12 →1:1)), hvilket gir 11 mg av det ønskede produktet. ([M+H] = 442,5 m/z).
Eksempel 6
Trinn A
I en rundbunnet kolbe ble forbindelse 6 (89 mg, 0,209 mmol, 1 ekv.) og N-(benzyloksykarbonyl)aminoacetaldehyd (148 mg, 0,85 mmol, 4 ekv.) oppløst i DCM (2 ml). Natrium-triacetoksyborhydrid (177 mg, 0,85 mmol, 4 ekv.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble hellet i mettet, vandig NaHCO3-løsning og residuet ekstrahert med DCM (3x). De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2SO4, filtrert gjennom bomull og inndampet, hvilket gir et skumaktig, fast stoff (247 mg). Det rå materialet ble oppløst i EtOAc (2 ml) og behandlet med 4M HCl (156 μl). Etter 30 min. dannet det seg langsomt et hvitt presipitat. Den resulterende oppslemningen ble omrørt i 15 min. Filtrering ga 120 mg hvitt, fast stoff. Materialet ble oppløst i EtOAc og behandlet med en mettet, vandig NaHCO3-løsning. Det organiske laget ble oppsamlet og det vandige laget og ble ekstrahert med EtOAc (2x). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4. Filtrering og inndampning ga det ønskede mellomproduktet. Dette materialet ble anvendt i neste trinn uten rensning.
Trinn B
13 14
Alt materialet fra trinn A ble oppløst i EtOAc (3 ml) og behandlet med Pd/C 10% (30 mg, våt, Aldrich Degussa type E101). Kolben ble forseglet og spylt tre ganger med hydrogen og fikk stå natten over under 1 atm. hydrogen. Etter 16 timer ble blandingen filtrert gjennom en liten pute av Celite<®>og vasket med EtOAc, hvilket gir 52 mg av aminet som et hvitt skum.
Trinn C
14 12
I en rundbunnet kolbe inneholdende amin 14 (52 mg, 0,11 mmol, 1 ekv.) ble det fylt 1H-tetrazol-5-eddiksyre (21 mg, 0,166 mmol, 1,5 ekv.), DCM (2 ml), EDCI (42 mg, 0,22 mmol, 2 ekv.) og N,N-diisopropyletylamin (57 mg, 0,44 mmol, 4 ekv.). Den resulterende gule løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet, vandig NaHCO3-løsning og residuet ekstrahert med DCM (3x). De samlede organiske lag ble tørket over Na2SO4, filtrert gjennom bomull og inndampet, hvilket gir 62 mg gråhvitt, fast stoff. Dette materialet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (MeOH/DCM 5:95 → 10:90), hvilket gir 31 mg av det ønskede produktet. ([M+H] = 579,7 m/z).
Eksempel 7
I en rundbunnet kolbe ble det fylt utgangsmateriale (47 mg, 0,110 mmol, 1 ekv.) og kaliumkarbonat (150 mg, 1,09 mmol, 10 ekv.). De faste stoffene ble suspendert i 2 ml DCM. Jodmetan (14 μl, 0,22 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt og blandingen omrørt i 2 ved romtemperatur. TLC (DCM/MeOH 95:5) indikerer >90% fullførelse. Jodmetan (14 μl, 0,22 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann. Fasene ble separert og de organiske fasene tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (DCM/MeOH 100:0 → 98:2), hvilket gir 34 mg av det ønskede produktet ([M+H] = 440,5 m/z).
Eksempel 8
14 16
I en rundbunnet kolbe ble det fylt utgangsmateriale (59 mg, 0,126 mmol, 1 ekv.) og kaliumkarbonat (350 mg, 2,5 mmol, 20 ekv.). De faste stoffene ble suspendert i 3 ml DCM. Reaksjonsblandingen ble tilsatt jodmetan (80 μl, 1,29 mmol, 10 ekv.) og blandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann. Den organiske fasen ble separert og det vandige laget tilbake-ekstrahert med DCM. De samlede organiske lag ble tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi.
DCM/MeOH (95:5 → 90:10), hvilket gir 52 mg av det ønskede produktet. ([M+H] = 639,5 m/z).
Eksempel 9
5 18
I en rundbunnet kolbe ble forbindelse 5 (50 mg, 0,12 mmol, 1 ekv.) og N-(tbutoksykarbonyl)aminoacetaldehyd (6 mg, 0,38 mmol, 3,1 ekv.) oppløst i DCM (2 ml). Natrium-triacetoksyborhydrid (8 mg, 0,38 mmol, 3,1 ekv.) ble tilsatt og reak sjonsblandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble hellet i mettet, vandig NaHCO3-løsning og residuet ekstrahert med DCM (3x). De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2SO4, filtrert gjennom bomull og inndampet, hvilket gir et skumaktig, fast stoff (95 mg). Det rå materialet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (EtOAc/heksaner 1:1), hvilket gir 55 mg av forbindelse 18.
Trinn B
18 19
I en rundbunnet kolbe ble utgangsmateriale 18 (800 mg, 1,4 mmol, 1 ekv.) fylt. Det faste stoffet ble oppløst i en løsning av DCM og TFA (10 ml, 1:1). Løsningen ble omrørt i 45 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom en løsning av 10% natriumkarbonat og DCM. Den organiske fasen ble separert og vasket med 10% natriumkarbonat. Den organiske fasen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Trinn C
19 20
I en rundbunnet kolbe ble det fylt utgangsmateriale (300 mg, 0,64 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i THF/ACN (1:1, 4 ml). Reaksjonsblandingen ble tilsatt 37% formaldehyd i vann (240 μl, 3,22 mmol, 5 ekv.) og natriumcyanoborhydrid (64 mg, 1 mmol, 1,6 ekv.). Blandingen ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom en løsning en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og DCM. Det organiske laget ble separert, tørket og inndampet til tørrhet. Det rå materialet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (MeOH/DCM 5:95 →10:90), hvilket gir det ønskede materiale.
Trinn D
I en rundbunnet kolbe ble utgangsmateriale 20 (30 mg, 0,06 mmol, 1 ekv.) og 10% palladium-på-karbon (30 mg) fylt. De faste stoffene ble suspendert i pyridin (2 ml). Suspensjonen ble plassert under hydrogenatmosfære og blandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert på Celite<®>og filtratet inndampet til tørrhet. Det rå materialet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (MeOH/DCM 5:95 → 10:90), hvilket ga det ønskede materiale. ([M+H] = 497,7 m/z).
Eksempel 10
6 21
I en rundbunnet kolbe ble det fylt utgangsmateriale (85 mg, 0,20 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i DCM (4 ml). Reaksjonsblandingen ble tilsatt N-(2-oksoetyl)acetamid (80 mg, 0,70 mmol, 3,5 ekv.) og natrium-triacetoksyborhydrid (170 mg, 0,80, 4 ekv.). Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom en løsning en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og DCM. Det organiske laget ble separert, tørket og inndampet til tørrhet. Det rå materialet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (MeOH/DCM 5:95), hvilket gir det ønskede materiale. ([M+H] = 511,7 m/z).
Eksempel 11
22
Forbindelse 22 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 9, ved anvendelse av N-metyl-N-(2-oksoetyl)acetamid istedenfor N-(2-oksoetyl)acetamid. ([M+H] = 525,7 m/z).
Eksempel 12
23
Forbindelse 23 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 10, ved anvendelse av N-(2-oksoetyl)-3-fenylpropanamid istedenfor N-(2-oksoetyl)acetamid. ([M+H] = 601,8 m/z).
Eksempel 13
24
Forbindelse 23 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 10, ved anvendelse av N-metyl-N-(2-oksoetyl)-3-fenylpropanamid istedenfor N-(2-oksoetyl)acetamid. ([M+H] 615,9 m/z).
Eksempel 14
25
Trinn A
6 26
I en rundbunnet kolbe ble forbindelse 6 (4,23 g, 9,94 mmol, 1 ekv.) og THF (60 ml) fylt. Trietylamin (6,92 ml, 49,7 mmol, 5,0 ekv.) og benzylklorformiat (1,54 ml, 10,93 mmol, 1,1 ekv.) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom mettet, vandig bikarbonat (100 ml) og EtOAc (100 ml). Fasene ble separert og de organiske fasene tørket (Na2SO4) og inndampet til tørrhet. Det rå materialet ble renset ved anvendelse av silikagelflash-kromatografi (EtOAc/heksaner 2:98 → 14:86), hvilket gir 3,75 g materiale.
Trinn B
26 27
En MeOH-løsning (10 ml) av ceriumtriklorid-heptahydrat (260 mg, 0,69 mmol, 1,3 ekv.) ved 0<o>C ble behandlet med natrium-borhydrid (24 mg, 0,65 mmol, 1,2 ekv.), omrørt i 15 min. og deretter avkjølt til -78<o>C. En THF-løsning (10 ml) av keton 26 (300 mg, 0,54 mmol, 1 ekv.) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time og deretter oppvarmet til romtemperatur. Vann (50 ml) og EtOAc (50 ml) ble tilsatt, blandet og lagene skilt. Det organiske laget ble oppsamlet, vasket med saltvann (30 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet til et hvitt residuum. Råproduktet ble renset ved silikagel-flash-kromatografi (eter/heksaner, 2:3 → 1:1), hvilket gir 235 mg av 3-beta-alkohol 27.
Trinn C
27 25
Forbindelse 27 (235 mg, 0,42 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i EtOAc (7 ml) i en kolbe med rørestav og gummideksel. Løsningen ble gjennomblåst med nitrogen og Pd/C 10% (våt, Aldrich Degussa type E101, 50 mg) tilsatt. Denne blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og deretter hydrogengass og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter gjennomblåst med nitrogen, filtrert gjennom en 0,45 μm polyetylenmembran og inndampet til en klar olje. Oljen ble renset ved silikagel-flash-kromatografi (NH4OH (vandig)/MeOH/DCM 0,5:2:97,5 → 0,5:6:93,5), hvilket gir 130 mg av forbindelse 25 som et hvitt pulver. ([M+H] = 427,4 m/z).
Eksempel 15
28
Trinn A
26 29
En THF-løsning (10 ml) av keton 26 (300 mg, 0,54 mmol, 1 ekv.) ved -78<o>C ble behandlet med K-Selectride<®>(kalium-tri-sek-butylborhydrid) (0,58 ml, 0,58 mmol, 1,1 ekv.) og omrørt i 60 min. Metanol (1 ml) ble tilsatt og løsningen oppvarmet til romtemperatur. Vann (50 ml) og EtOAc (50 ml) ble tilsatt, blandet og lagene skilt. Det organiske laget ble vasket med saltvann (30 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet til et hvitt residuum. Råproduktet ble renset ved silikagel-flashkromatografi (eter/heksaner 2:3 →1:14), hvilket gir 170 mg ren 3-alfa-alkohol 29.
Trinn B
29 28
Forbindelse 29 (170 mg, 0,30 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i EtOAc (5 ml) i en kolbe med rørestav og gummideksel. Løsningen ble gjennomblåst med nitrogen og Pd/C 10% (våt, Aldrich Degussa type E101, 35 mg) tilsatt. Denne blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og deretter hydrogengass og omrørt ved romtem peratur i 3 timer. Blandingen ble deretter gjennomblåst med nitrogen, filtrert gjennom en 0,45 μm polyetylenmembran og inndampet til en klar olje. Oljen ble renset ved silikagel-flash-kromatografi (NH4OH (vandig)/MeOH/DCM 0,5:2:97,5 → 0,5:6:93,5), hvilket gir 76 mg av forbindelse 28 som et hvitt pulver ([M+H] = 427,4 m/z).
Eksempel 16
30
Trinn A
27 31
Forbindelse 27 (100 mg, 0,18 mmol, 1 ekv.) med benzyltrietyl-ammoniumklorid (8 mg, 0,36 mmol, 0,2 ekv.) ble oppløst i DCM (5 ml) og kraftig omrørt med dimetylsulfat (130 μl, 1,43 mmol, 8 ekv.) og 50% vandig kaliumhydroksid (0,5 ml) ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom vann (30 ml) og EtOAc (30 ml) og det organiske laget deretter vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en klar olje. Den rå eteren ble renset ved silikagelflash-kromatografi (eter/heksaner 3:7 → 9:113), hvilket gir 75 mg av metyleteren som en klar olje.
Trinn B
31 30
Forbindelse 31 (66 mg, 0,115 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i EtOAc (5 ml) i en kolbe med rørestav og gummideksel. Løsningen ble gjennomblåst med nitrogen og Pd/C 10% (våt, Aldrich Degussa type E101, 20 mg) tilsatt. Denne blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og deretter hydrogengass og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter gjennomblåst med nitrogen, filtrert gjennom en 0,45 μm polyetylenmembran og inndampet til en klar olje. Oljen ble renset ved silikagel-flash-kromatografi (NH4OH (vandig)/MeOH/DCM 0,5:2:97,5 → 0,5:6:93,5), hvilket gir 22 mg av forbindelse 30 som et hvitt pulver ([M+H] = 441,4 m/z).
Eksempel 17
32
Trinn A
Forbindelse 27 (100 mg, 0,18 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i DCM (5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (4 mg, 0,35 mmol, 0,2 ekv.), N,N-diisopropyletylamin (0,15 ml, 0,9 mmol, 5 ekv.) og eddiksyreanhydrid (0,070 ml, 0,72 mmol, 4 ekv.) tilsatt. Etter omrøring i 12 timer ved romtemperatur ble løsningen delt mellom EtOAc (30 ml) og 5% vandig natriumbikarbonat (15 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en klar olje. Den rå esteren ble renset ved silikagel-kromatografi (eter/heksaner 3:7 → 9:113), hvilket gir 100 mg av esteren som en klar olje.
Trinn B
33 32
Forbindelse 33 (100 mg, 0,18 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i EtOAc (5 ml) i en kolbe med rørestav og gummideksel. Løsningen ble gjennomblåst med nitrogen og Pd/C 10% (våt, Aldrich Degussa type E101, 20 mg) tilsatt. Denne blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og deretter hydrogengass og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter gjennomblåst med nitrogen, filtrert gjennom en 0,45 μm polyetylenmembran og inndampet til en klar olje. Oljen ble renset ved silikagel-flash-kromatografi (NH4OH (vandig)/MeOH/DCM 0,5:2:97,5 → 0,5:6:93,5), hvilket gir 45 mg av forbindelse 32 som et hvitt pulver ([M+H] = 469,4 m/z).
Eksempel 18
34
Forbindelse 34 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 16, ved anvendelse av forbindelse 29 istedenfor forbindelse 27. ([M+H ] = 441,4 m/z).
Eksempel 19
35
Forbindelse 34 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 17, ved anvendelse av forbindelse 29 istedenfor forbindelse 27. MS ([M+H] = 469,4 m/z).
Eksempel 20
36
Trinn A
En etanolløsning (5 ml) av forbindelse 26 (185 mg, 0,3 mmol, 1 ekv.) ble behandlet med hydroksylamin-hydroklorid (140 mg, 2 mmol, 6 ekv.), natriumacetat (160 mg, 2 mmol, 6 ekv.) og vann (0,5 ml) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble delt mellom EtOAc og vann (50 ml hver). Det organiske laget ble vasket med saltvann (30 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet til et hvitt residuum. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi (eter/heksaner 2:3 → 1:1), hvilket gir 193 mg av oksim 37.
Trinn B
37 36
Forbindelse 37 (65 mg, 0,113 mmol) ble oppløst i EtOAc (7 ml) i en kolbe med rørestav og gummideksel. Løsningen ble gjennomblåst med nitrogen og Pd/C 10% (våt, Aldrich Degussa type E101, 20 mg) tilsatt. Denne blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og deretter hydrogengass og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter gjennomblåst med nitrogen, filtrert gjennom en 0,45 μm polyetylenmembran og inndampet til en klar olje. Oljen ble renset ved silikagelflash-kromatografi (NH4OH (vandig)/MeOH/DCM 0,5:2:97,5 → 0,5:6:93,5), hvilket gir 15 mg av forbindelse 36 som et hvitt pulver, en blanding av cis- og trans-oksimisomerer ([M+H] = 440,3 m/z).
Eksempel 21
38
Trinn A
Forbindelse 27 (42 mg, 0,075 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i DCM (5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (2 mg, 0,02 mmol, 0,2 ekv.), N-Cbz-glycin (23 mg, 0,110 mmol, 1,5 ekv.) og diisopropylkarbodiimid (0,023 ml, 0,150 mmol, 2 ekv.) tilsatt.
Etter omrøring i 12 timer ved romtemperatur ble løsningen delt mellom EtOAc (30 ml) og 5% vandig natriumbikarbonat (15 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en klar olje. Den rå esteren ble renset ved silikagel-flash-kromatografi (eter/heksaner 2:3 → 1:1), hvilket gir 35 mg av esteren som en klar olje.
Trinn B
Forbindelse 39 (235 mg, 0,42 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i EtOAc (7 ml) i en kolbe med rørestav og gummideksel. Løsningen ble gjennomblåst med nitrogen og Pd/C 10% (våt, Aldrich Degussa type E101, 50 mg) tilsatt. Denne blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og deretter hydrogengass og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter gjennomblåst med nitrogen, filtrert gjennom en 0,45 μm polyetylenmembran og inndampet til en klar olje. Oljen ble renset ved silikagel-flash-kromatografi (NH4OH (vandig)/MeOH/DCM 0,5:2:97,5 → 0,5:6:93,5), hvilket gir 17 mg av det ønskede produktet som et hvitt pulver ([M+H] = 452,4 m/z).
Eksempel 22
40
Forbindelse 40 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 21, ved anvendelse av forbindelse 29 istedenfor forbindelse 27. ([M+H] = 452,4 m/z).
Eksempel 23
41
Forbindelse 41 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 10, ved anvendelse av N-(2-oksoetyl)-2-fenylacetamid istedenfor N-(2-oksoetyl)-acetamid. ([M+H] = 587,7 m/z).
Eksempel 24
42
Trinn A
29 43
I en rundbunnet kolbe ble alkohol 29 (7,60 g, 13,53 mmol, 1 ekv.) fylt og oppløst i DCM (115 ml). Reaksjonsblandingen ble tilsatt trietylamin (8,21 g, 81 mmol, 6,0 ekv.). Blandingen ble avkjølt til 0<o>C og tilsatt metansulfonylklorid (1,86 g, 16,2 mmol, 1,2 ekv.). Etter 30 min. ble reaksjonsblandingen fordelt mellom en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og EtOAc. Det organiske laget ble separert, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (EtOAc/heksaner 10 → 25%), hvilket ga det ønskede materiale mesylat.
I en rundbunnet kolbe ble mesylatet (9,1 g, 14,22 mmol, 1 ekv.) fylt og oppløst i 50 ml DMPU. Reaksjonsblandingen ble tilsatt natriumazid (4,62 g, 71,1 mmol, 5,0 ekv.) og oppvarmet til 60<o>C. Blandingen ble omrørt i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og tilsatt vann. Blandingen ble omrørt i 30 min. Blandingen ble filtrert under vakuum, skyllet med vann og lufttørket og anvendt direkte, uten rensning, i neste trinn.
Trinn B
43 44
I en rundbunnet kolbe ble azid 43 (8,35 g, 14,23 mmol, 1 ekv.) fylt og THF (120 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt trifenylfosfin (11,2 g, 42,7 mmol, 3,0 ekv.). Blandingen ble oppvarmet til 50<o>C og omrørt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (MeOH/DCM 10% → 20%), hvilket gir amin.
I en rundbunnet kolbe ble aminet (5,10 g, 9,09 mmol, 1 ekv.) fylt og oppløst i DCM (60 ml). Reaksjonsblandingen ble tilsatt N,N-diisopropyletylamin (5,88 g, 45,5 mmol, 5,0 ekv.). Blandingen ble avkjølt til 0<o>C og tilsatt metansulfonylklorid (2,08 g, 18,2 mmol, 2,0 ekv.). Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og EtOAc. Det organiske laget ble oppsamlet, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (EtOAc/heksaner 10 → 30%), hvilket gir det Cbz-beskyttede metansulfonamid.
Trinn C
44 42
I en rundbunnet kolbe ble det Cbz-beskyttede metansulfonamid (5,37 g, 8,41 mmol, 1 ekv.) og 10% palladium-på-karbon (1,0 g) fylt. De faste stoffene ble suspendert i 2-propanol (50 ml). Suspensjonen ble plassert under hydrogenatmosfære og blandingen omrørt i 4 timer ved 25<o>C. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert på Celite<®>og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble deretter renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (DCM/MeOH 0 → 5%), hvilket gir det ønskede produktet. [M+H] = 505,6 m/z.
Alternativ syntese av forbindelse 42.
24a Omkrystallisert cyklopamin (2,07 g) blir fylt i et reaksjonskar av passende størrelse og plassert under en inert atmosfære. EtOAc (7,6 g), trietylamin (1,53 g) og DMAP (307 mg) blir sekvensielt tilsatt. Suspensjonen blir oppvarmet til 40<o>C. Cbz-OBt blir tilsatt i tre porsjoner i løpet av 90 minutter, samtidig som den indre temperatur holdes under 45<o>C. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 40<o>C i 90 minutter. Temperaturen blir opprettholdt mens metanol (26,4 g) langsomt blir tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende suspensjonen blir avkjølt til romtemperatur og omrørt i minst 15 timer. Råproduktet blir oppsamlet ved filtrering og skyllet med metanol (5 g). Det hvite, faste stoffet blir tørket under vakuum til konstant vekt og omkrystallisert fra heptan (30,3 g) og toluen (3,2 g), hvilket gir forbindelse 24a (3,0 g).
24a 24b
Fast bis(2,6-dimetylfenyl)hydrogenfosfat og 24a blir forhåndstørket og plassert under nitrogenatmosfære. Rent dietylsink (722 mg) blir fylt i et reaksjonskar av passende størrelse inneholdende DCM (9,0 g). DCM-løsninger av fosfatet (1,83 g i 17,9 g) og IPI-332690 (1,34 g i 3,6 g) blir tilsatt sekvensielt ved eller under 25<o>C. Dijodmetan (1,58 g) blir tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 28<o>C i 4-6 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til -45<o>C og en løsning av metansulfonsyre i DCM (566 mg i 1,5 g) tilsatt. Etter 15 minutter blir morfolin (1,711 g) tilsatt, og blandingen får oppvarmes til romtemperatur natten over. Det organiske laget blir vasket to ganger med 2N HCl (2 x 13,6 g), deretter sekvensielt med 4,8 vekt% natriumkarbonat (vandig), 4,8 vekt% natriumsulfitt (vandig) og 4,8 vekt% saltvann (13,6 g hver). Det organiske laget blir tørket, filtrert, inndampet til 4 g og fortynnet med isopropanol (4 g). Produktet blir krystallisert fra løsning ved langsom tilsetning av metanol (9,3 g). Filtrering med metanolskyllevæske (2,6 g) og tørking gir 1,09 g av 24b (79% isolert utbytte).
24b 24c Johnson Matthey Pd/C-katalysator A-305038-5 (890 mg) blir fylt i et reaksjonskar av passende størrelse, fulgt av 24b (2,24 g). Reaksjonskaret blir spylt med N2 og toluen (21,8 g) og 2-propanol (6,7 g) sekvensielt tilsatt. Systemet blir avgasset og plassert under nitrogenatmosfære og fremgangsmåten gjentatt med hydrogen. Systemet blir kraftig omrørt og hydrogenteppet opprettholdt ved én atmosfære i 4-5 timer. Reaksjonen blir overvåket med enten TLC eller HPLC. Hvis ikke fullført blir reaksjonsblandingen gjort inert, ytterligere katalysator (145 mg) tilsatt og hydrogenatmosfæren bragt tilbake i ytterligere én time. Etylendiamin (12,9 mg) blir tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. Katalysatoren blir fjernet ved filtrering med toluen:IPA- (3:1) skyllevæske. Filtratet og skyllevæskene blir inndampet og løsningsmiddel byttet til toluen. Produktet blir krystallisert fra toluen (19,0 g) og heptan (18,0 g), hvilket gir 24c som et hvitt, krystallinsk, fast stoff (1,34 g, 98% utbytte).
24c 24d
24c (644 mg) blir tilsatt til et reaksjonskar av passende størrelse, fulgt av aluminium-t-butoksid (525 mg), toluen (8,34 g, 15 vol) og 2-butanon (7,83 g, 15 vol.). Innholdet i kolben blir avgasset med evakuering/nitrogenspyling-sykluser for å fjerne oksygen og reaksjonsblandingen oppvarmet ved 75<o>C med kraftig omrøring i 16-18 timer. Reaksjonen blir stanset ved tilsetning av vandig Rochelle-salt (2,6 g i 10,3 g vann) og blandingen kraftig omrørt i én time ved 45<o>C. De vandige og organiske lagene blir separert. Det vandige laget blir tilbake-ekstrahert med en blanding av toluen (2,9 g) og EtOAc (2,9 g). De organiske lagene blir samlet og vasket med frisk Rochelle-salt-løsning (2,6 g i 10,3 g vann) og deretter med vann (12,9 g). Det resulterende organiske laget blir tørket over natriumsulfat (1,97 g), filtrert og inndampet under vakuum. Produktet blir krystallisert via en tilsetnings- og inndampnings-løsningsmiddelbytting, først til IPA (6,5 g) og deretter heptan (7,7 g). Den tykke heptanoppslemningen (~2,7 g) blir omrørt natten over og faste stoffer oppsamlet ved filtrering. Vakuum-tørking gir 24d (550 mg) i 85% utbytte.
24d 24e Enon 24d (459 mg) og Johnson-Matthey 5% palladium-på-karbon (A503023-5, 101 mg) blir tilsatt til et fler-halset reaksjonskar av passende størrelse. Karet blir spylt med nitrogen og 3-pikolin (2,2 g) tilsatt som løsningsmiddel. Omrøring blir startet, og karet blir først avgasset ved anvendelse av nitrogen og deretter omrørt under hydrogen ved atmosfærisk trykk i 8 timer. På slutten av reaksjonen blir katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom 0,2 mikron-medium, med skylling med ACN (1,4 ml). Filtratet og skyllevæsken blir samlet i et rent reaksjonskar utstyrt med mekanisk omrøring, en indre temperatursonde og nitrogenatmosfære. En løsning av sitronsyre (3,7 g) i vann (9,2 ml) blir tilsatt til reaksjonskaret ved eller under 30<o>C, og IPI-335589 får langsomt krystalliserer fra løsningen som citratsalt ved 20, og deretter 0,<o>C. Det krystallinske produktet blir gjenvunnet ved sugefiltrering og vasket med vann (3,7 ml). Etter tørking blir citratsaltet, 24e, isolert som hydrat (3-5 vekt% vann) i 89,5% utbytte (622 mg), med et β : α-forhold som nærmer seg 90:1.
24e 24f
24e (1,50 g) blir tilsatt til en reaktor av passende størrelse, sammen med 2-metyltetrahydrofuran (7,7 g) og 1M natriumkarbonat (9,0 ml). En løsning av benzylklorformiat (454 mg) i 2-metyltetrahydrofuran (300 mg) blir tilsatt via tilsetningstrakt, og reaksjonen skjer ved omgivelsestemperatur i 1-2 timer. Når reaksjonen er fullført blir omrøringen stanset, lagene separert og det organiske laget vasket to ganger med vann (2 x 6 g). Det organiske laget blir tørket over natriumsulfat (3 g), filtrert og inndampet. Gjenværende vann blir ytterligere redusert ved inndampning fra friskt 2-metyltetrahydrofuran (6,5 g) og materialet overført som løsning i vannfritt 2-metyltetrahydrofuran til neste reaksjon.
24f 24 g Kommersiell 1M K-Selectride i THF (1,20 g) blir tilsatt til et tørt reaksjonskar under nitrogenatmosfære, fortynnet med vannfritt 2-metyltetrahydrofuran (2,10 g) og avkjølt til -65<o>C. Løsningen av 24f (0,41 g) i 2-metyltetrahydrofuran (1,5 g) blir deretter langsomt tilsatt til reaksjonskaret for å kontrollere den indre temperaturen ved -65 ±5<o>C. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 2 timer og oppvarmet til -20<o>C i løpet av omtrent 1 time og omrørt i ytterligere én time. Reaksjonen blir overvåket ved HPLC, og reaksjoner som ikke er fullført blir drevet til fullførelse med ytterligere K-Selectride. Reaksjonen blir stanset ved lav temperatur med MeOH (0,33 g), deretter 3M NaOH (2,4 g) ved -20<o>C, og 15% hydrogenperoksid i vann (1,04 g) ved eller under 5<o>C, deretter omrøring natten over ved omgivelsestemperatur. Lagene blir skilt og det organiske laget vasket sekvensielt med 1M vandig NaOH (2 ml), 0,5 M vandig Na2SO3 (2 ml) og vann (2 ml) regulert til pH 3 med HCl. Det organiske laget blir tørket over natriumsulfat (0,82 g), filtrert og inndampet. Produktet, 24 g (0,457 g), blir igjen inndampet fra DCM (0,9 g) og anvendt i neste reaksjon.
24g 24h
24g (1,36 g) blir tilsatt med vannfri DCM (18,1 g) til et reaksjonskar av passende størrelse, plassert under en inert atmosfære og avkjølt til -20<o>C. Trietylamin (0,61 mg) blir tilsatt, fulgt av langsom tilsetning av metansulfonylklorid (373 mg) i vannfri DCM (300 mg). Reaksjonsblandingen blir omrørt i 1 time ved -20<o>C. Reaksjonen blir overvåket ved HPLC. Ufullførte reaksjoner blir drevet til fullførelse med ytterligere metansulfonylklorid. Når fullført blir reaksjonen stanset med vann (13,6 g) og får oppvarmes. Lagene blir separert og det organiske laget vasket med 2,5 vekt% natriumbikarbonat (13,8 g) og deretter vann (10,9 g). Det organiske laget blir tørket over natriumsulfat (4 g), filtrert og inndampet. Produktløsningen blir løsningsmiddel-byttet via tilsetning og inndampning til t-butylmetyleter (10,9 ml) og deretter 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU, 4,7 ml). DMPU-løsningen blir anvendt direkte i neste reaksjon.
24h 24i Natriumazid (0,74 g) blir tilsatt til et reaksjonskar av passende størrelse. Løsningen av 24h (1,46 g) i DMPU (5,9 g) blir tilsatt til reaksjonskaret, med skylling med ytterligere DMPU (1,9 g). Suspensjonen blir oppvarmet til 60<o>C i 15 timer, idet nitrogenspyling blir opprettholdt under hele reaksjonen. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med MTBE (11,7 g). Den organiske løsningen blir vasket 3 ganger med 2% saltløsning (3 x 8 g), tørket over natriumsulfat (4,4 g), filtrert og inndampet. Produktet blir inndampet fra THF (6,4 g) og anvendt direkte i neste reaksjon.
24i 24j
Det rå materialet, 24i (1,34 g), blir oppløst og overført til et reaksjonskar av hensiktsmessig størrelse med THF (12,6 g). Trifenylfosfin (0,70 g) og vann (0,44 g) blir tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 55<o>C i 15-24 timer. Når fullført blir reaksjonsblandingen avkjølt til omgivelsestemperatur, tørket med magnesiumsulfat (1,4 g), filtrert og inndampet. De faste stoffene blir oppløst og inndampet fra tre porsjoner av DCM (3 x 9 g) og renset ved silikagel-kromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH/Et3N-gradienter for å fjerne reagensbaserte urenheter. De samlede fraksjonene blir inndampet til tørrhet, oppløst i DCM (6,8 g) og inndampet til tørrhet igjen, hvilket gir et amorft, fast stoff (1,12 g) som blir anvendt i neste reaksjon.
24j 24k
24j (1,09 g) blir oppløst og overført til et reaksjonskar av passende størrelse med vannfri DCM (15,8 g) og plassert under nitrogenatmosfære. Løsningen blir avkjølt til 0<o>C. N,N-diisopropyletylamin (357 mg) og rent metansulfonylklorid (0,165 ml) blir tilsatt sekvensielt, samtidig som temperaturen blir holdt mellom under 5<o>C. Reaksjonen blir overvåket ved HPLC. Ufullførte reaksjoner blir drevet til fullførelse med ytterligere metansulfonylklorid. Reaksjonen blir stanset med 0,4 M vandig natriumbikarbonat (11,4 g) og oppvarmet til omgivelsestemperatur. Lagene blir separert og den vandige fasen tilbake-ekstrahert med DCM (5,8 g). De samlede organiske lag blir tørket over magnesiumsulfat (0,55 g), filtrert og inndampet. Produktet, 24k, blir oppløst og destillert av (”striped”) fra 2-propanol (4,0 g) for å fjerne gjenværende DCM og anvendt direkte i neste reaksjon.
24k 42
Aldrich Degussa type E101 NE/W 10% Pd/C (249 mg) blir tilsatt til et reaksjonskar av passende størrelse og plassert under nitrogenatmosfære. En 2-propanol- (9,8 g) løsning av 24k (1,24 g) blir tilsatt til reaksjonskaret. Systemet blir avgasset og plassert under nitrogenatmosfære og fremgangsmåten gjentatt med hydrogen. Reaksjonsblandingen blir omrørt under 1 atm. hydrogen ved omgivelsestemperatur i 8 timer. En inert atmosfære blir bragt tilbake til karet og en andre ladning av katalysator (125 mg) oppslemmet i 2-propanol (0,5 g) tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen blir avgasset og plassert under nitrogenatmosfære og fremgangsmåten gjentatt med hydrogen. Reaksjonsblandingen blir omrørt under 1 atm. hydrogen i ytterligere 15 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen blir overvåket ved HPLC. Ufullførte reaksjoner blir behandlet med ytterligere katalysator og hydrogen. Når fullført blir reaksjonsblandingen filtrert, behandlet med damp-aktivert karbon (200 mg) og filtrert igjen. Løsningen blir tørket ved delvis inndampning, overført til et reaksjonskar og fortynnet med vannfri 2-propanol til 0,09 M basert på det teoretiske utbytte. En 1,25 M HCl-løsning i 2-propanol (1,64 g) blir tilsatt i løpet av 20 minutter. Hydrokloridsaltet krystalliseres langsomt med forsiktig omrøring og blir isolert ved filtrering. Krystallene blir vasket med 2-propanol (2,5 g) og vakuumtørket, hvilket gir forbindelse 42 (916 mg, 80% utbytte) som et 1:1 IPA-solvat.
Eksempel 25
47
Trinn A
42 48
I en rundbunnet kolbe ble amin 42 (1,1 g, 2,1 mmol, 1 ekv.), tørt tetrahydrofuran (10 ml) og pyridin (880 ul, 10,9 mmol, 5 ekv.) fylt. Den avkjølte (0<o>C) blandingen ble behandlet med benzoylperoksid (1,6 g, 6,5 mmol, 3 ekv.). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0<o>C, deretter natten over ved 25<o>C. Reaksjonsblandingen fortynnet med MTBE og vasket med en blanding av mettet, vandig NaHCO3 med 1N NaOH inntil laget skilte seg. Det organiske laget ble oppsamlet og det vandige igjen ekstrahert én gang med MTBE. Samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet til tørrhet. Den rå oljen ble oppløst i 5 ml CH2Cl2, fylt i SiO2- (40 g) kolonne og eluert fra heksaner/EtOAc (10% til 50%), hvilket gir benzoyl-derivat 48 (380 mg) ([M+H] = 625,4 m/z).
Trinn B
48 47
I en rundbunnet kolbe ble 48 (374 mg, 0,6 mmol, 1 ekv.) og MeOH (5 ml) fylt. Løsningen ble behandlet ved 25<o>C i nærvær av 2N KOH (0,3 ml, 0,6 mmol, 1 ekv.). Blandingen ble omrørt i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. MTBE ble tilsatt til residuet, som ble nøytralisert med 1N HCl. Lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert med to porsjoner av CH2Cl2. Samlede organiske lag ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet til tørrhet. Det rå materialet (380 mg) ble oppløst med CH2Cl2, fylt i en SiO2-kolonne (12 g) og eluert med heksa ner/EtOAc (0% til 100%), hvilket gir hydroksylamin 47. Materialet ble lyofilisert fra t-BuOH/7% H2O, hvilket gir 213 mg av 47 som et hvitt pulver ([M+H] = 521,4 m/z).
Eksempel 26
50
Trinn A
51
I en varmepistol-tørket kolbe ble det fylt tørr CH2Cl2 (5 ml) og benzylalkohol (785 ul, 7,58 mmol, 1,3 ekv.). Den avkjølte (0<o>C) løsningen ble behandlet med klorsulfonyl-isocyanat (506 ul, 5,83 mmol, 1 ekv.). Deretter ble DMAP (1,4 g, 11,6 mmol, 2 ekv.) tilsatt og blandingen omrørt i 1 time ved 25<o>C. Etter fullstendig oppløsning av DMAP var reaksjonsblandingen klar i en kort periode. Deretter dannet det seg et hvitt, dunaktig presipitat. Blandingen ble fortynnet med CH2Cl2 (30 ml) og vasket med tre porsjoner (30 ml hver) av vann. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet til tørrhet. Det ønskede, hvite, faste stoffet 51 ble tatt med til neste trinn uten rensning.
Trinn B
52 53
I en rundbunnet kolbe ble 52 (30 mg, 0,053 mmol, 1 ekv.) og 51 (18 mg, 0,053 mmol, 1 ekv.) fylt. Begge reagenser ble oppløst i CH2Cl2 (2 ml) og løsningen omrørt ved 25<o>C. Det rå materialet ble fylt i en SiO2-kolonne (4 g) og eluert med heksaner/EtOAc (0% til 50%), hvilket gir 16 mg av det sulfamoylerte derivat 53 ([M+Na] = 796,4 m/z).
Trinn C
53 50
I en rundbunnet kolbe ble 53 (16 mg, 0,021 mmol, 1 ekv.) og 11 mg 10% Pd/C (våt, Aldrich Degussa type E101) fylt. Materialet ble suspendert i 2-propanol (3 ml). Kolben ble forseglet og spylt tre ganger med hydrogen og fikk stå natten over under 1 atm. hydrogen. Oppslemningen ble filtrert gjennom 0,2 mikron Acrodisc, vasket med 2-propanol og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble renset ved hjelp av SiO2-kolonne (1 g) under eluering med CH2Cl2/MeOH (5% til 10%). Hovedproduktet ble lyofilisert fra t-BuOH/7% H2O, hvilket gir 9 mg av sulfamid 50 ([M+H] = 506,4 m/z).
Eksempel 27
Hemning av pinnsvin-banen i cellekultur.
Pinnsvin-bane-spesifikke kreftcelledrepings-effekter kan bestemmes ved anvendelse av følgende forsøk. C3H10T1/2-celler differensieres til osteoblaster når de blir bragt i kontakt med det soniske pinnsvin-peptidet (Shh-N). Ved differensiering: disse osteoblastene produserer høye nivåer av alkalisk fosfatase (AP), noe som kan måles i et enzymatisk forsøk (Nakamura, et al., BBRC (1997) 237:465). Forbindelser som blokkerer differensieringen av C3H10T1/2 til osteoblaster (en Shh-avhengig hendelse) kan derfor identifiseres ved en reduksjon av AP-produksjon (van der Horst, et al., Bone (2003) 33:899). Forsøksdetaljene er beskrevet nedenfor. Resultatene tilsvarer (EC50 for hemning) for differensieringsforsøket er vist nedenfor, i tabell 1.
Forsøksprotokoll.
Cellekultur.
Embryoniske C3H10T1/2-celler fra muse-mesodermfibroblaster (anskaffet fra ATCC) ble dyrket i Basal MEM Media (Gibco/Invitrogen) supplert med 10% varmeinaktivert FBS (Hyclone), 50 enheter/ml penicillin og 50 ug/ml streptomycin (Gibco/Invitrogen) ved 37<o>C, med 5% CO2 i luft-atmosfære.
Alkalisk fosfatase-forsøk.
C3H10T1/2-celler ble platet i 96 brønner med en tetthet på 8x10<3>celler/-brønn. Cellene ble dyrket til sammenflyting (72 timer). Etter sonisk pinnsvin- (250 ng/ml) og/eller forbindelse-behandling ble cellene lyset i 110 μl lysebuffer (50 mM Tris, pH 7,4, 0,1% TritonX100), platene ble ultralydbehandlet og lysatene sentrifugert (”spun”) gjennom 0,2 μm PVDF-plater (Corning).40 μl lysater ble undersøkt med henblikk på AP-aktivitet i alkalisk bufferløsning (Sigma) inneholdende 1 mg/ml p-nitrofenylfosfat. Etter inkubering i 30 min. ved 37<o>C, ble platene lest med en Envision-plateleser ved 405 nm. Totalt protein ble kvantifisert med et BCA-protein-forsøkssett fra Pierce i henhold til produsentens instruksjoner. AP-aktivitet ble normalisert mot totalt protein. Legg merke til at "A" indikerer at IC50 er mindre enn 20 nM, "B" indikerer at IC50 er 20-100 nM, "C" indikerer at IC50 er > 100 nM.
Tabell 1 - Omtrentlig EC50 for hemning.
Eksempel 28
Pankreaskreft-modell.
Aktiviteten til forbindelse 42 ble ytterligere testet i en human pankreasmodell: BXPC-3-celler ble implantert subkutant i flankene på høyre ben til mus. På dag 42 etter tumorimplantatet ble musene tilfeldig fordelt i to grupper som skulle få enten konstituent (30%HPBCD) eller forbindelse 42. Forbindelse 42 ble administrert oralt i en mengde av 40 mg/kg/dag. Etter å ha fått 25 daglige doser, reduserte forbindelse 42 statistisk tumorvolumvekst med 40% sammenlignet med konstituentkontrollen (p=0,0309). På slutten av studien ble tumorene høstet 4 timer etter siste dose for å bedømme en i-mål-respons ved hjelp av q-RT-PCR-analyse av HH-bane-genene. Analyse av humant GIi-1 resulterte ikke i noen modulering. Analyse av murine GIi-1-mRNA-nivåer resulterte i en robust ned-regulering hos den forbindelses-behandlede gruppen sammenlignet med den konstituentbehandlede gruppen. Hemning av pinnsvin-banen i museceller, men ikke humane tumorceller, indikerer at én effekt av pinnsvin-hemmeren er å påvirke en tumorstroma-interaksjon.
Eksempel 29
Medulloblastom-modell.
Aktiviteten til forbindelse 42 ble også evaluert i en transgen-musemodell av medulloblastom. Mus som er heterozygote med hensyn til tap av funksjonsmutasjoner i tumorsuppressorene Patched1 (Ptch1) og Hypermethylated in Cancer (Hic1), utvikler spontant medulloblastom. På samme måte som humant medulloblastom, oppviser disse tumorene fullstendig promoter-hypermetylering av den gjenværende Hic1-allelen, så vel som tap av ekspresjon av villtype-Ptch1-allelen. Når overført som subkutane allotransplantater vokser disse tumorene aggressivt og er pinnsvin-bane-avhengige. Denne modellen ble anvendt for å bedømme effektiviteten av oralt administrert forbindelse og for å se sammenhengen mellom aktivitet og medikamenteksponering i plasma og tumorer. Oral administrering (PO) av én enkelt dose av forbindelse 42, førte til dose-avhengig ned-regulering av HH-banen i subkutant implanterte tumorer, som målt ved redusert GIi-1-mRNA-ekspresjon 8 timer etter administrering av dose.
Daglig (QD) administrering av forbindelsen PO førte til en dose-avhengig hemning av tumorvekst, med åpenbar (”frank”) tumorregresjon sett ved høyere doser. Den omtrentlige, effektive, daglige orale dose for 50% hemning av tumorvekst (ED50) er 4 mg/kg. Da dyrene ble behandlet QD i 21 dager, ble langvarig overlevelse observert etter opphør av behandling (>60 dager), med liten til ingen tumor-gjenvekst. Dette demonstrerer at pinnsvin-hemmeren, forbindelse 42, hemmer både pinnsvin-banen og tumorveksten hos en tumor avhengig av pinnsvin-banen, på grunn av en genetisk mutasjon.
Eksempel 30
Lungekreft-modell.
For å teste aktiviteten til forbindelse 42 i en human SCLC-tumor-modell, ble LX22-celler implantert subkutant i flanken på høyre ben. LX22 er en primær xenotransplantatmodell av SCLC som stammer fra kjemo-naive pasienter, som er blitt opprettholdt ved overføring fra mus til mus. Denne tumoren responderer på etoposid/karboplatin-kjemoterapi på en måte som er veldig lik kliniske omstendigheter. LX22 går tilbake under kjemoterapibehandling, gjennomgår en periode med bedring og begynner deretter å komme tilbake. I LX22-modellen ble forbindelsens aktivitet som enkeltmiddel og dens evne til å modulere den kjemoresistente tilbakekomsten testet. På dag 32 etter tumorimplantatet ble musene tilfeldig fordelt i tre doseringsgrupper som skulle få konstituent (30% HBPCD), forbindelse eller en kjemoterapikombinasjon av etoposid og karboplatin (E/P). Forbindelse 42 ble administrert oralt i en dose på 40 mg/kg/dag, og etter 16 påfølgende doser var det ingen målbar forskjell mellom den behandlede gruppen og konstituentgruppene. Etoposid ble administrert i.v i en mengde av 12 mg/kg på dag 34, 35, 36 og 48, mens karboplatin ble administrert i.v. i en mengde av 60 mg/kg på dag 34, 41 og 48, etter tumorimplantering. På dag 50 ble de E/P-behandlede musene videre tilfeldig fordelt for å få oppfølgingsbehandling med enten konstituent (30%HPBCD) eller forbindelse. Forbindelsen ble administrert som oral multidose MTD i en mengde av 40 mg/kg/dag, og etter 35 påfølgende doser var det en vesentlig forsinkelse i tilbakekomst av tumor hos den behandlede gruppen sammenlignet med konstituentgruppen (p=0,0101).
Eksempel 31
Multippelt myelom.
Evnen som forbindelse 42 har til å hemme veksten av multippelt myelomceller (MM) in vitro, ble testet ved anvendelse av humant multippelt myelomcellelinjer (NCI-H929 og KMS12) og primær klinisk benmarg-prøver som stammer fra pasienter med MM. Cellene ble behandlet i 96 timer med forbindelse, vasket, deretter platet i metylcellulose. Tumorkolonier ble kvantifisert 10-21 dager senere som en indikator på cellevekstpotensiale etter behandling. Behandling av cellelinjer eller primære pasientprøver resulterte i redusert cellevekst sammenlignet med en ubehandlet kontroll. Der den ubehandlede kontrollen viste 100% vekst av celler, viste hver av de behandlede cellelinjene, så vel som de kliniske prøvene, mindre enn ca.25% vekst.
Eksempel 32
Akutt myeloid leukemi og myelodysplastisk syndrom.
Evnen som forbindelse 42 har til å hemme vekst in vitro av humane cellelinjer som stammer fra pasienter med akutt myeloid leukemi (AML, cellelinje U937) og myelodysplastisk syndrom (MDS, cellelinje KG1 og KG1a) ble studert. Hver av cellelinjene ble behandlet i 72 timer med forbindelse 42 (1,0 uM), fulgt av plating i metylcellulose. Vekst av disse cellelinjene ble hemmet av forbindelse 42, som oppsummert i tabellen nedenfor.
Tabell 2. Hemning av cellevekst ved AML og MDS.
Eksempel 33
Non-Hodgkins lymfom (NHL) og Hodgkins sykdom (HD).
Evnen som forbindelse 42 har til å hemme vekst in vitro av humane cellelinjer som stammer fra pasienter med non-Hodgkins lymfom (cellelinjer RL og Jeko 1) og Hodgkins sykdom (cellelinje L428) ble studert. Hver av cellelinjene ble behandlet i 72 timer med forbindelse 42 (1,0 uM), fulgt av plating i metylcellulose. Vekst av disse cellelinjene ble hemmet av forbindelse 42, som oppsummert i tabellen nedenfor.
Tabell 3. Hemning av cellevekst ved HD og NHL.
Eksempel 34
Akutt lymfocyttisk pre-B-celle-leukemi.
Aktiviteten som forbindelse 42 (1 uM) har mot tre akutt lymfocyttisk pre-B-celle-leukemi-cellelinjer (REH, RS4-11 og Nalm-6), ble studert ved anvendelse av et transient transfeksjonsforsøk hvor en Gli-responderende luciferase-rapportør ble transient transfektert i cellene. Behandling med forbindelse 42 undertrykket luciferase-aktivitet sammenlignet med en konstituentbehandlet kontroll (tabell 4). Dette viser at forbindelse 42 er en effektiv antagonist til pinnsvin-banen.
Tabell 4. Undertrykkelse av luciferase-aktivitet.
Effekten av forbindelse 42 på veksten av to av disse cellelinjene, behandlet in vitro i 72 timer, ble også studert. Etter behandling ble cellene vasket og platet i metylcellulose. Det var liten hemning av kolonidannelse, men påfølgende plating igjen av koloniene viste en betydelig hemning av cellevekst (tabell 5).
Tabell 5. Hemning av cellevekst ved ALL.

Claims (13)

  1. Patentkrav 1. Anvendelse av en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor forbindelsen med formel (1) har formelen:
    hvor R<1>er H, alkyl, -OR, amino, sulfonamido, sulfamido, -OC(O)R<5>, -N(R<5>)C(O)R<5>, eller et sukker; R<2>er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, nitril eller heterocykloalkyl; eller R<1>og R<2>sammen danner =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), eller =C(R)2; R<3>er H, alkyl, alkenyl eller alkynyl; R<4>er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, halogenalkyl, -OR<5>, -C(O)R<5>, -CO2R<5>, -SO2R<5>, -C(O)N(R<5>)(R<5>), -[C(R)2]q-R<5>, - [(W)-N(R)C(O)]qR<5>, -[(W)-C(O)]qR<5>, -[(W)-C(O)O]qR<5>, -[(W)-OC(O)]qR<5>, -[(W)-SO2]qR<5>, - [(W)-N(R)SO2]qR<5>, -[(W-C(O)N(R<5>)]qR<5>, -[(W)-O]qR<5>, -[(W)-N(R)]qR<5>, -W-NR<5>3<+>X<->eller - [(W)-S]qR<5>; hvor hver W uavhengig er en direst; hver q er uavhengig, for hver forekomst 1, 2, 3, 4, 5 eller 6; X- er et halogenid; hver R er uavhengig, H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl eller aralkyl; hver R<5>er uavhengig H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl eller -[C(R)2]p-R<6>; hvor p er 0-6; eller hvilke som helst to forekomster av R<5>på samme substituent kan sammen danne en 4-8 leddet, eventuelt substituert ring som inneholder 0-3 heteroatomer valgt fra N, O, S og P; og hver R<6>er uavhengig hydroksyl, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2 OR, S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR), eller -P(O)(OR)(OR); og hvor kreften er valgt fra gruppen bestående av hudkreft, kreft i sentralnervesystemet, kreft i mage-tarmkanalen, kreft i lungesystemet, kardiovaskulær kreft, brystkreft, hepatocellulær kreft, hjernekreft, eggstokkreft, mykvevsarkom og kreft i det hematopoietiske system.
  2. 2. Forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse ved behandling av kreft, hvor forbindelsen med formel (1) har formelen:
    hvor R<1>er H, alkyl, -OR, amino, sulfonamido, sulfamido, -OC(O)R<5>, -N (R<5>)C(O)R<5>, eller et sukker; R<2>er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, nitril eller heterocykloalkyl; eller R<1>og R<2>sammen danner =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), eller =C(R)2; R<3>er H, alkyl, alkenyl eller alkynyl; R<4>er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, halogenalkyl, -OR<5>, -C(O)R<5>, -CO2R<5>, -SO2R<5>, -C(O)N(R<5>)(R<5>), -[C(R)2]q-R<5>, - [(W)-N(R)C(O)]qR<5>, -[(W)-C(O)]qR<5>, -[(W)-C(O)O]qR<5>, -[(W)-OC(O)]qR<5>, -[(W)-SO2]qR<5>, - [(W)-N(R)SO2]qR<5>, -[(W-C(O)N(R<5>)]qR<5>, -[(W)-O]qR<5>, -[(W)-N(R)]qR<5>, -W-NR<5>3<+>X<->eller - [(W)-S]qR<5>; hvor hver W uavhengig er en direst; hver q er uavhengig, for hver forekomst 1, 2, 3, 4, 5 eller 6; X- er et halogenid; hver R er uavhengig, H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl eller aralkyl; hver R<5>er uavhengig H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl eller -[C(R)2]p-R<6>; hvor p er 0-6; eller hvilke som helst to forekomster av R<5>på samme substituent kan sammen danne en 4-8 leddet, eventuelt substituert ring som inneholder 0-3 heteroatomer valgt fra N, O, S og P; og hver R<6>er uavhengig hydroksyl, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2 OR, S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR), eller -P(O)(OR)(OR); og hvor kreften er valgt fra gruppen bestående av hudkreft, kreft i sentralnervesystemet, kreft i mage-tarmkanalen, kreft i lungesystemet, kardiovaskulær kreft, brystkreft, hepatocellulær kreft, hjernekreft, eggstokkreft, mykvevsarkom og kreft i det hematopoietiske system.
  3. 3. Anvendelse eller forbindelse til bruk ifølge krav 1 eller krav 2, hvor når R<2>, R<3>, og R<4>er H; er R<1>ikke hydroksyl eller sukker; og når R<4>er hydroksyl, er R<1>ikke et sukker eller hydroksyl; og når R<4>er hydroksyl, danner R<1>og R<2>sammen ikke C = O.
  4. 4. Anvendelse eller forbindelse til anvendelse ifølge krav 1, 2 eller 3, hvor medikamentet eller forbindelsen er egnet for oral administrering, intravenøs administrering eller lokal administrering.
  5. 5. Anvendelse eller forbindelse til anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert v e d at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av:
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  6. 6. Anvendelse eller forbindelse til bruk ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor forbindelsen er
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  7. 7. Anvendelse eller forbindelse til bruk ifølge krav 6, hvor det farmasøytisk akseptable saltet er et hydrokloridsalt.
  8. 8. Anvendelse eller forbindelse til bruk ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor R<1>er sulfonamido.
  9. 9. Anvendelse eller forbindelse til bruk ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at forbindelsen er epimerisk ren.
  10. 10. Anvendelse eller forbindelse til bruk ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor mykvesviktssarkom er kondrosarkom eller osteogensarkom.
  11. 11. Anvendelse eller forbindelse til bruk ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at kreften er valgt fra gruppen bestående av akutt lymfocytisk leukemi, akutt myelocytisk leukemi, basalcellekarcinom, gallekanalkarcinom, blærekarcinom, brystkreft, kondrosarcoma, kronisk lymfocytisk leukemi, kronisk myeloid leukemi, tykktarmskreft, esofageal cancer, gastrisk kreft, gastrointestinal stromal tumor, gliom, hepatocellulær kreft, Hodgkins sykdom, lungekreft, medulloblastoma, melanom, multiple myelom, myelodysplastisk syndrom, nevroendokrin kreft, ikke-Hodgkin type lymfom, osteogen sarkom, eggstokkreft, bukspyttkjertelskreft, prostatakreft og testikkelkreft.
  12. 12. Anvendelse eller forbindelse til bruk ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, hvor nevnte kreft er en lungekreft valgt fra gruppen bestående av småcellet lungekreft og ikke-småcellet lungekreft.
  13. 13. Anvendelse eller forbindelse til bruk ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at nevnte kreft er leukemi.
NO20092711A 2006-12-28 2009-07-20 Anvendelse av cyklopaminanaloger for behandling av kreft NO344315B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87801806P 2006-12-28 2006-12-28
US94159607P 2007-06-01 2007-06-01
PCT/US2007/088995 WO2008083252A2 (en) 2006-12-28 2007-12-27 Methods of use for cyclopamine analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20092711L NO20092711L (no) 2009-09-21
NO344315B1 true NO344315B1 (no) 2019-11-04

Family

ID=39589207

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20190059A NO347310B1 (no) 2006-12-28 2007-12-27 Cyklopaminanaloger
NO20092711A NO344315B1 (no) 2006-12-28 2009-07-20 Anvendelse av cyklopaminanaloger for behandling av kreft
NO20092710A NO343748B1 (no) 2006-12-28 2009-07-20 Cyklopaminanaloger og farmasøytiske preparater omfattende slike

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20190059A NO347310B1 (no) 2006-12-28 2007-12-27 Cyklopaminanaloger

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20092710A NO343748B1 (no) 2006-12-28 2009-07-20 Cyklopaminanaloger og farmasøytiske preparater omfattende slike

Country Status (26)

Country Link
US (18) US7812164B2 (no)
EP (4) EP2368551B1 (no)
JP (2) JP5412292B2 (no)
KR (2) KR101482693B1 (no)
CN (2) CN101677551B (no)
AR (1) AR081107A1 (no)
AU (2) AU2007339782B2 (no)
BR (2) BRPI0720993B8 (no)
CA (2) CA2673995C (no)
CL (1) CL2007003854A1 (no)
DK (1) DK2096917T3 (no)
ES (2) ES2488466T3 (no)
HK (1) HK1158989A1 (no)
IL (1) IL199554B (no)
JO (1) JO2947B1 (no)
MX (3) MX342683B (no)
NO (3) NO347310B1 (no)
NZ (2) NZ577916A (no)
PE (1) PE20090042A1 (no)
PL (1) PL2096917T3 (no)
PT (1) PT2096917E (no)
RU (2) RU2492859C2 (no)
SG (2) SG177929A1 (no)
TW (1) TWI433674B (no)
WO (2) WO2008083252A2 (no)
ZA (2) ZA200904445B (no)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102241727B (zh) * 2004-08-27 2015-03-25 无限药品股份有限公司 环杷明类似物及其使用方法
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
CN101675054B (zh) 2007-03-07 2014-05-14 无限发现股份有限公司 环杷明内酰胺类似物及其使用方法
AU2008223355B2 (en) 2007-03-07 2014-03-20 Infinity Discovery, Inc. Heterocyclic cyclopamine analogs and methods of use thereof
US20100222287A1 (en) * 2007-12-27 2010-09-02 Mcgovern Karen J Therapeutic Cancer Treatments
PE20091180A1 (es) * 2007-12-27 2009-08-26 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamientos terapeuticos contra el cancer
ES2610130T3 (es) * 2007-12-27 2017-04-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Métodos para reducción estereoselectiva
US20100297118A1 (en) * 2007-12-27 2010-11-25 Macdougall John Therapeutic Cancer Treatments
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
CN101990542A (zh) * 2008-02-08 2011-03-23 德克萨斯大学董事会 环巴胺酒石酸盐及其用途
WO2010080817A2 (en) * 2009-01-06 2010-07-15 Utah State University Carbohydrate-cyclopamine conjugates as anticancer agents
CA2750639A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Cancer Research Technology Limited Hedgehog pathway inhibitors
WO2011017551A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic transamination of cyclopamine analogs
US20110065645A1 (en) * 2009-09-10 2011-03-17 The Regents Of The University Of California Compositions and Methods for Modulating Neuron Degeneration and Neuron Guidance
AU2010314905A1 (en) * 2009-11-06 2012-05-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Oral formulations of a hedgehog pathway inhibitor
EP2502078A1 (en) * 2009-11-20 2012-09-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hedgehog-associated cancers
WO2011088404A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 Infinity Pharmaceuticals , Inc Treatment of fibrotic conditions using hedgehog inhibitors
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
WO2012037217A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
NZ612909A (en) 2011-01-10 2015-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI565709B (zh) 2011-07-19 2017-01-11 英菲尼提製藥股份有限公司 雜環化合物及其用途
AR091790A1 (es) 2011-08-29 2015-03-04 Infinity Pharmaceuticals Inc Derivados de isoquinolin-1-ona y sus usos
CA2752008A1 (en) * 2011-09-13 2013-03-13 Universite De Montreal Combination therapy using ribavirin as elf4e inhibitor
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CA2866021C (en) * 2012-03-06 2020-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Procaspace 3 activation by pac-1 combination therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
PT2865663T (pt) 2012-06-21 2017-06-02 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de indanossulfamida inovador
CN105102000B (zh) 2012-11-01 2021-10-22 无限药品公司 使用pi3激酶亚型调节剂的癌症疗法
AU2013352256A1 (en) 2012-11-29 2015-06-18 Strasspharma, Llc Methods of modulating follicle stimulating hormone activity
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
EP2970194A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9192609B2 (en) 2013-04-17 2015-11-24 Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors
EP3811974A1 (en) 2013-05-30 2021-04-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
EA201690713A1 (ru) 2013-10-04 2016-08-31 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX370898B (es) 2013-12-19 2020-01-09 Eisai R&D Man Co Ltd Agente terapéutico y/o preventivo que comprende un derivado de 1-indansulfamida para el dolor.
CA2943075C (en) 2014-03-19 2023-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
CN105232562B (zh) * 2014-07-07 2019-06-28 中国科学院上海巴斯德研究所 一种人呼吸道合胞病毒的抑制剂和抗病毒药物设计靶点
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
AU2016271468B2 (en) 2015-06-04 2020-01-02 Sol-Gel Technologies Ltd. Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US20170231968A1 (en) * 2016-02-11 2017-08-17 PellePharm, Inc. Method for relief of and treatment of pruritus
CN105622708B (zh) 2016-02-14 2017-10-10 山东大学 治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物及其制备方法与用途
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN109640999A (zh) 2016-06-24 2019-04-16 无限药品股份有限公司 组合疗法
RU2019110875A (ru) 2016-09-13 2020-10-15 Аллерган, Инк. Небелковые композиции клостридиального токсина
WO2019099873A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Cancer therapy by degrading dual mek signaling
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
CN113461771B (zh) * 2020-03-31 2022-09-30 南方科技大学 钠钾atp酶抑制剂的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006026430A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Cyclopamine analogues and methods of use thereof

Family Cites Families (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6333341A (ja) 1986-07-28 1988-02-13 Seitetsu Kagaku Co Ltd 配糖体の処理方法
US4843071A (en) 1986-12-05 1989-06-27 Serotonin Industries Of Charleston Method and composition for treating obesity, drug abuse, and narcolepsy
JP2851054B2 (ja) 1989-03-15 1999-01-27 サントリー株式会社 ベンズオキセピン誘導体
US5169780A (en) 1989-06-22 1992-12-08 Celgene Corporation Enantiomeric enrichment and stereoselective synthesis of chiral amines
FR2656310B1 (fr) 1989-12-22 1992-05-07 Roussel Uclaf Nouveaux produits sterouides comportant en position 10, un radical thioethyle substitue, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
CA2157594A1 (en) 1993-03-10 1994-09-15 Leah L. Frye Steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use as antibiotics or disinfectants
IT1265001B1 (it) 1993-12-16 1996-10-17 Zambon Spa Composizione farmaceutica per uso topico contenente acido (s)-2-(4- isobutilfenil) propionico
WO1995018856A1 (en) 1993-12-30 1995-07-13 President And Fellows Of Harvard College Vertebrate embryonic pattern-inducing hedgehog-like proteins
US6281332B1 (en) 1994-12-02 2001-08-28 The Johns Hopkins University School Of Medicine Hedgehog-derived polypeptides
WO1997013518A1 (en) 1995-10-10 1997-04-17 Marilyn Strube Treatment of pruritus with vitamin d and analogs thereof
US6184381B1 (en) 1995-12-06 2001-02-06 Japan Science & Technology Corp. Process for preparing optically active compounds
US6887820B1 (en) 1995-12-06 2005-05-03 Japan Science And Technology Corporation Method for producing optically active compounds
GB9706321D0 (en) 1997-03-26 1997-05-14 Zeneca Ltd Catalytic hydrogenation
US6238876B1 (en) 1997-06-20 2001-05-29 New York University Methods and materials for the diagnosis and treatment of sporadic basal cell carcinoma
US7741298B2 (en) 1997-06-20 2010-06-22 New York University Method and compositions for inhibiting tumorigenesis
US7709454B2 (en) 1997-06-20 2010-05-04 New York University Methods and compositions for inhibiting tumorigenesis
US7361336B1 (en) 1997-09-18 2008-04-22 Ivan Bergstein Methods of cancer therapy targeted against a cancer stem line
US6231875B1 (en) 1998-03-31 2001-05-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions
US6867216B1 (en) 1998-04-09 2005-03-15 Johns Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signal pathways, compositions and uses related thereto
US6432970B2 (en) 1998-04-09 2002-08-13 Johns Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US7291626B1 (en) * 1998-04-09 2007-11-06 John Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
CA2339330A1 (en) * 1998-08-13 2000-02-24 University Of Southern California Methods to increase blood flow to ischemic tissue
GB9821067D0 (en) 1998-09-29 1998-11-18 Zeneca Ltd Transfer hydrogenation process
US6291516B1 (en) 1999-01-13 2001-09-18 Curis, Inc. Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
FR2796938B1 (fr) 1999-07-29 2004-04-02 Ppg Sipsy Nouveaux derives chiraux n-substitues de la norephedrine, leur preparation et leur utilisation pour la synthese de composes fonctionnalises optiquement actifs par transfert d'hydrogene
US20070021493A1 (en) 1999-09-16 2007-01-25 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
AU780846B2 (en) 1999-09-16 2005-04-21 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US6993456B2 (en) 1999-09-30 2006-01-31 Rockwell Automation Technologies, Inc. Mechanical-electrical template based method and apparatus
DE60028411T2 (de) 1999-10-13 2007-01-04 Johns Hopkins University School Of Medicine Verbindungen zur regulierung des hedgehog-signalwegs, zusammensetzungen und verwendungen davon
ATE324876T1 (de) 1999-10-14 2006-06-15 Curis Inc VERMITTLER VON ßHEDGEHOGß ÜBERMITTELNDEN BAHNEN, DAZUGEHÖRIGE ZUSAMMENETZUNGEN UND VERWENDUNGEN
US6552016B1 (en) 1999-10-14 2003-04-22 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US6893637B1 (en) 1999-10-21 2005-05-17 Zymogenetics, Inc. Method of treating fibrosis
IL133809A0 (en) 1999-12-30 2001-04-30 Yeda Res & Dev Steroidal alkaloids and pharmaceutical compositions comprising them
KR20010077591A (ko) 2000-02-03 2001-08-20 복성해 아라니콜라 프로테오리티쿠스에서 분리한 신규 금속성단백질 분해효소 및 그의 유전자
ES2250377T5 (es) 2000-03-30 2010-04-06 Curis, Inc. Moleculas organicas pequeñas reguladoras de la proliferacion celular.
US6613798B1 (en) 2000-03-30 2003-09-02 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
AU2001264595A1 (en) 2000-05-19 2001-12-03 Guilford Pharmaceuticals Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses
US20040060568A1 (en) 2000-10-13 2004-04-01 Henryk Dudek Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto
US7708998B2 (en) 2000-10-13 2010-05-04 Curis, Inc. Methods of inhibiting unwanted cell proliferation using hedgehog antagonists
GB0029356D0 (en) 2000-12-01 2001-01-17 Avecia Ltd Transfer hydrogenation
US6456928B1 (en) 2000-12-29 2002-09-24 Honeywell International Inc. Prognostics monitor for systems that are subject to failure
CZ307857B6 (cs) 2001-03-16 2019-07-03 Alza Corporation Transdermální náplast pro podávání fentanylu nebo jeho analogu
AU2002247847A1 (en) 2001-04-09 2002-10-21 Lorantis Limited Therapeutic use and identification of modulators of a hedgehog signalling pathway or one of its target pathways
AUPR602401A0 (en) 2001-06-29 2001-07-26 Smart Drug Systems Inc Sustained release delivery system
DE60113733T2 (de) 2001-07-02 2006-06-29 Tas, Sinan Verwendung von cyclopamine, zur behandlung des basalzellkarzinoms und anderer tumoren
RU2308948C2 (ru) * 2001-07-02 2007-10-27 ТАШ Шинан Применение циклопамина для лечения базально-клеточной эпителиомы (карциномы) и других опухолей
CA2452152A1 (en) 2001-07-02 2002-10-10 Sinan Tas Use of cyclopamine in the treatment of psoriasis
EA007339B1 (ru) 2001-07-27 2006-08-25 Кьюэрис, Инк. Медиаторы путей передачи сигналов генами hedgehog, содержащие их композиции и способы применения указанных веществ
JP2003192919A (ja) * 2001-10-17 2003-07-09 Asahi Denka Kogyo Kk 難燃性合成樹脂組成物
CA2468434A1 (en) 2001-11-09 2003-05-15 National Research Council Of Canada Volatile noble metal organometallic complexes
US7105637B2 (en) 2002-02-15 2006-09-12 William Marsh Rice University Dehydro-estriol (8-DHE3) and dehydro-pregnanetriol (7-DHPT), methods of their synthesis
WO2003074029A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-12 Vectura Limited Fast melt multiparticulate formulations for oral delivery
AU2003225072A1 (en) 2002-04-19 2003-11-03 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
WO2003088970A2 (en) 2002-04-22 2003-10-30 Johns Hopkins University School Of Medicine Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
GB0210234D0 (en) 2002-05-03 2002-06-12 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
MXPA05000028A (es) 2002-06-20 2005-08-26 Nippon Suisan Kaisha Ltd Profarmaco, uso medicinal del mismo y procedimiento para producir el mismo.
AU2003265853A1 (en) 2002-08-29 2004-03-19 Curis, Inc. Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto
GB0221539D0 (en) 2002-09-17 2002-10-23 Medical Res Council Methods of treatment
GB0230217D0 (en) 2002-12-27 2003-02-05 Biotica Tech Ltd Borrelidin-producing polyketide synthase and its uses
FR2850022B1 (fr) 2003-01-22 2006-09-08 Centre Nat Rech Scient Nouvelle utilisation de la mifepristone et de ses derives comme modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog et ses applications
CA2570407C (en) 2003-06-25 2014-01-07 Ottawa Health Research Institute Methods and compositions for modulating stem cell growth and differentiation
US20080118493A1 (en) 2003-07-15 2008-05-22 Beachy Philip A Elevated Hedgehog Pathway Activity In Digestive System Tumors, And Methods Of Treating Digestive Sytem Tumors Having Elevated Hedgehog Pathway Activity
WO2005033288A2 (en) 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
US20050136449A1 (en) 2003-10-01 2005-06-23 Invitrogen Corporation Compositions and methods for synthesizing, purifying, and detecting biomolecules
US20070231828A1 (en) 2003-10-01 2007-10-04 Johns Hopkins University Methods of predicting behavior of cancers
WO2005032343A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog signaling in prostate regeneration neoplasia and metastasis
WO2005042700A2 (en) 2003-10-20 2005-05-12 The Johns Hopkins University Use of hedgehog pathway inhibitors in small-cell lung cancer
US20070219250A1 (en) 2003-11-28 2007-09-20 Romi Singh Pharmaceutical Compositions of Nateglinide
DK1745041T3 (da) 2004-04-30 2012-09-24 Genentech Inc Quinoxalin-inhibitorer af hedgehog-signaleringsvejen
SI1789390T1 (sl) 2004-09-02 2012-05-31 Genentech Inc Piridilni inhibitorji hedgehog signalizacije
WO2006039569A1 (en) 2004-09-30 2006-04-13 The University Of Chicago Combination therapy of hedgehog inhibitors, radiation and chemotherapeutic agents
BRPI0517253A (pt) 2004-10-28 2008-10-07 Irm Llc compostos e composições como moduladores de trajetória de ouriço
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
US20060252073A1 (en) 2005-04-18 2006-11-09 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the treatment of cancer
EP1888105A2 (en) 2005-05-12 2008-02-20 Introgen Therapeutics, Inc. P53 vaccines for the treatment of cancers
ES2403006T3 (es) 2005-08-22 2013-05-13 The Johns Hopkins University Antagonistas de la vía Hedgehog para tratar enfermedades
JP4712524B2 (ja) 2005-10-28 2011-06-29 富士通コンポーネント株式会社 入力デバイス及び電子機器
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
JP2009514889A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 癌を治療するためにｓａｈａ及びボルテゾミブを用いる方法
US20090156611A1 (en) 2005-11-11 2009-06-18 Licentia Ltd. Mammalian hedgehog signaling modulators
CA2629814C (en) 2005-11-14 2013-12-31 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
US20090263317A1 (en) 2005-12-15 2009-10-22 Wei Chen Method of screening the activity of the smoothened receptor to identify theraputic modulation agents or diagnose disease
ES2377885T3 (es) 2005-12-27 2012-04-02 Genentech, Inc. Uso de antagonistas de hedgehog cinasa para inhibir la señalización de hedgehog y para tratar cáncer
EP1818411A1 (en) 2006-02-13 2007-08-15 Lonza AG Process for the preparation of optically active chiral amines
US20080019961A1 (en) 2006-02-21 2008-01-24 Regents Of The University Of Michigan Hedgehog signaling pathway antagonist cancer treatment
US20110034498A1 (en) 2006-03-24 2011-02-10 Mcgovern Karen J Dosing regimens for the treatment of cancer
CA2648196A1 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Novartis Ag Use of biarylcarboxamides in the treatment of hedgehog pathway-related disorders
UA93548C2 (uk) 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
DE102006031358A1 (de) * 2006-07-05 2008-01-17 Schott Ag Verfahren zur Gehäusung optischer oder optoelektronischer Bauteile, sowie verfahrensgemäß herstellbares optisches oder optoelektronisches Gehäuseelement
US20100048944A1 (en) 2006-07-19 2010-02-25 Farhad Parhami Interactions of hedgehog and liver x receptor signaling pathways
PE20080948A1 (es) 2006-07-25 2008-09-10 Irm Llc Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog
EP2082037A1 (en) 2006-09-29 2009-07-29 Vib Vzw Plant cell lines established from the medicinal plant veratrum californicum
EP2073848B1 (en) 2006-10-05 2013-08-28 The Johns Hopkins University Water-dispersible oral, parenteral, and topical formulations for poorly water soluble drugs using smart polymeric nanoparticles
MY181496A (en) 2006-10-31 2020-12-23 Government Of The United States Of America Represented By The Sec Dep Of Health And Human Services Smoothened polypeptides and methods of use
US20080103116A1 (en) 2006-11-01 2008-05-01 Jennings-Spring Barbara L Method of treatment and compositions of D-chiro inositol and phosphates thereof
US20080182859A1 (en) 2006-11-02 2008-07-31 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
BRPI0622122A2 (pt) 2006-11-20 2011-12-27 Thomson Licensing mÉtodo para eliminar conexÕes redundantes
JP2010510309A (ja) 2006-11-20 2010-04-02 サトリ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 神経変性障害の治療に有用な化合物
TWI433674B (zh) * 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
WO2008089123A2 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Infinity Discovery, Inc. Methods for analysis of hedgehog pathway inhibitors
FI123481B (fi) 2007-02-05 2013-05-31 Upm Kymmene Corp Menetelmä painopaperin valmistamiseksi ja seoskoostumus
AU2008223355B2 (en) 2007-03-07 2014-03-20 Infinity Discovery, Inc. Heterocyclic cyclopamine analogs and methods of use thereof
CN101675054B (zh) * 2007-03-07 2014-05-14 无限发现股份有限公司 环杷明内酰胺类似物及其使用方法
JP5577104B2 (ja) 2007-03-14 2014-08-20 エクセリクシス パテント カンパニー エルエルシー ヘッジホッグ経路の阻害剤
JP5550352B2 (ja) 2007-03-15 2014-07-16 ノバルティス アーゲー 有機化合物およびその使用
US9095589B2 (en) 2007-04-05 2015-08-04 Johns Hopkins University Chirally pure isomers of itraconazole for use as angiogenesis inhibitors
ATE555785T1 (de) 2007-04-18 2012-05-15 Merck Sharp & Dohme Triazolderivate als smo-antagonisten
US20090054517A1 (en) 2007-04-20 2009-02-26 Lubahn Dennis B Phytoestrogens As Regulators Of Hedgehog Signaling And Methods Of Their Use In Cancer Treatment
BRPI0813709A2 (pt) 2007-07-09 2015-01-06 Eastern Virginia Med School Derivados de nucleosídeo substituído com propriedades antiviral e antimicrobiana
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
WO2009049258A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 The Johns Hopkins University Compounds for hedgehog pathway blockade in proliferative disorders, including hematopoietic malignancies
BRPI0820856A2 (pt) 2007-12-13 2019-05-14 Siena Bhiotech.S.P.A. anatagonista da série de reação de hedgehog e aplicações terapêuticas dos mesmos
US20100297118A1 (en) 2007-12-27 2010-11-25 Macdougall John Therapeutic Cancer Treatments
PE20091180A1 (es) 2007-12-27 2009-08-26 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamientos terapeuticos contra el cancer
US20100222287A1 (en) 2007-12-27 2010-09-02 Mcgovern Karen J Therapeutic Cancer Treatments
ES2610130T3 (es) 2007-12-27 2017-04-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Métodos para reducción estereoselectiva
CN101990542A (zh) 2008-02-08 2011-03-23 德克萨斯大学董事会 环巴胺酒石酸盐及其用途
US20090246841A1 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Jamieson Andrew C Methods and compositions for production of acetaldehyde
WO2009126840A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Galaxy Biotech, Llc Combination of hgf inhibitor and hedgehog inhibitor to treat cancer
CL2009001479A1 (es) 2008-07-02 2010-01-04 Infinity Pharmaceuticals Inc Metodo para aislar un alcaloide del veratrum desglicosilado que comprende proporcionar un material de planta veratrum, poner en contacto con una solucion acuosa y extraer el material de la planta veratrum con un solvente para proporcionar un extracto que comprende dicho alcaloide.
CA2636807A1 (en) 2008-07-04 2010-01-04 Steven Splinter Methods for obtaining cyclopamine
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
AU2009293444B2 (en) 2008-09-17 2012-03-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Salts of N-[6-cis-2,6-dimethylmorpholin-4yl)pyridine-3yl]-2-methyl-4'- (trifluoromethoxy)[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide
JP2012503025A (ja) 2008-09-22 2012-02-02 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法
US20100081637A1 (en) 2008-10-01 2010-04-01 Innovia Skincare Corp. Eczema treatment with vitamin D and analogs thereof method, composition and cream
CA2750639A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Cancer Research Technology Limited Hedgehog pathway inhibitors
AR077490A1 (es) 2009-07-21 2011-08-31 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas topicas para el tratamiento de una condicion hiperproliferativa de la piel
WO2011017551A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic transamination of cyclopamine analogs
AU2010314905A1 (en) 2009-11-06 2012-05-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Oral formulations of a hedgehog pathway inhibitor
EP2502078A1 (en) 2009-11-20 2012-09-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hedgehog-associated cancers
WO2011088404A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Infinity Pharmaceuticals , Inc Treatment of fibrotic conditions using hedgehog inhibitors
GB201010954D0 (en) 2010-06-29 2010-08-11 Edko Pazarlama Tanitim Ticaret Compositions
WO2012006589A2 (en) 2010-07-08 2012-01-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for identification, assessment and treatment of cancers associated with hedgehog signaling
US20120010229A1 (en) 2010-07-08 2012-01-12 Macdougall John R Therapeutic regimens for hedgehog-associated cancers
WO2012037217A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
CN102085176A (zh) 2010-12-31 2011-06-08 江苏中丹制药有限公司 一种纳米级伊曲康唑外用制剂、其制备方法及其用途
US8865765B2 (en) 2011-01-12 2014-10-21 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating eczema
US9072660B2 (en) 2011-09-09 2015-07-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Topical itraconazole formulations and uses thereof
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
KR20220044385A (ko) 2012-12-14 2022-04-07 트레비 테라퓨틱스, 인코포레이티드 소양증을 치료하는 방법
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
RU2695815C9 (ru) 2014-03-24 2019-10-28 Гуандун Чжуншэн Фармасьютикал Ко., Лтд Хинолиновые производные в качестве ингибиторов smo
AU2016271468B2 (en) 2015-06-04 2020-01-02 Sol-Gel Technologies Ltd. Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof
US20170231968A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 PellePharm, Inc. Method for relief of and treatment of pruritus

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006026430A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Cyclopamine analogues and methods of use thereof

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DI MAGLIANO,M. P. ET AL. Hedgehog signalling in cancer formation and maintenance. Nature reviews, cancer. 2003, vol. 3, s. 903-911., Dated: 01.01.0001 *
MASUME, T. ET AL. Syntheses and NMR spectra of 22,27-imino-17,23-oxidojervane derivatives. Tetrahedron. 1967, vol 23, s 1591-1612., Dated: 01.01.0001 *
RUBIN LEE L. ET AL. Targeting the Hedgehog pathway in cancer. Nature reviews. Drug Discovery. 2006, Vol. 5, s. 1026-1033., Dated: 01.01.0001 *
SALDANHA, G. The Hedgehog signalling pathway and cancer. Journal of Pathology. 2001, vol. 193, s. 427-432., Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1158989A1 (en) 2012-07-27
EP2368551A8 (en) 2011-11-30
NZ578053A (en) 2012-11-30
US7812164B2 (en) 2010-10-12
EP2096917B1 (en) 2014-05-07
NO20190059A1 (no) 2009-09-21
EP2368551B1 (en) 2013-09-18
WO2008083252A3 (en) 2008-10-30
CL2007003854A1 (es) 2008-05-30
US20130108583A1 (en) 2013-05-02
US20190000816A1 (en) 2019-01-03
SG177930A1 (en) 2012-02-28
US20130108582A1 (en) 2013-05-02
US9951083B2 (en) 2018-04-24
US8669365B2 (en) 2014-03-11
JP2010514797A (ja) 2010-05-06
AU2007339786B2 (en) 2014-05-01
US8785635B2 (en) 2014-07-22
US20120077834A1 (en) 2012-03-29
KR20090109545A (ko) 2009-10-20
BRPI0720972B1 (pt) 2020-12-29
US8227509B2 (en) 2012-07-24
JP5412292B2 (ja) 2014-02-12
US20180338962A1 (en) 2018-11-29
ES2488466T3 (es) 2014-08-27
CN101677551B (zh) 2015-01-07
NO20092711L (no) 2009-09-21
CA2674302C (en) 2017-01-24
NO347310B1 (no) 2023-09-11
AR081107A1 (es) 2012-06-27
PE20090042A1 (es) 2009-04-04
PL2096917T3 (pl) 2015-01-30
US20200022962A1 (en) 2020-01-23
CN101631463A (zh) 2010-01-20
NZ577916A (en) 2012-11-30
US11007181B2 (en) 2021-05-18
US20090216022A1 (en) 2009-08-27
EP2368551A3 (en) 2011-12-21
PT2096917E (pt) 2014-08-01
ZA200904446B (en) 2010-12-29
SG177929A1 (en) 2012-02-28
RU2492859C2 (ru) 2013-09-20
WO2008083252A2 (en) 2008-07-10
US8895576B2 (en) 2014-11-25
KR101482693B1 (ko) 2015-01-14
BRPI0720972A2 (pt) 2016-03-15
IL199554B (en) 2018-11-29
EP2368551A2 (en) 2011-09-28
JO2947B1 (en) 2016-03-15
US10314827B2 (en) 2019-06-11
AU2007339782B2 (en) 2014-05-22
US20090012109A1 (en) 2009-01-08
US10045970B2 (en) 2018-08-14
US9669011B2 (en) 2017-06-06
ES2612746T3 (es) 2017-05-18
NO20092710L (no) 2009-09-21
EP2096917A4 (en) 2011-01-05
US20140371253A1 (en) 2014-12-18
BRPI0720993B8 (pt) 2021-05-25
NO343748B1 (no) 2019-05-27
CN101631463B (zh) 2014-04-02
RU2009129000A (ru) 2011-02-10
CA2673995C (en) 2016-06-07
EP2101580B1 (en) 2016-10-12
EP2101580A2 (en) 2009-09-23
US10821102B2 (en) 2020-11-03
US20110230509A1 (en) 2011-09-22
US10406139B2 (en) 2019-09-10
RU2009128997A (ru) 2011-02-10
US8017648B2 (en) 2011-09-13
MX2009007077A (es) 2009-10-07
KR101489394B1 (ko) 2015-02-03
US20170360763A1 (en) 2017-12-21
US9492435B2 (en) 2016-11-15
RU2486194C2 (ru) 2013-06-27
US20100286180A1 (en) 2010-11-11
EP2443926A2 (en) 2012-04-25
US20160158208A1 (en) 2016-06-09
US20200121658A1 (en) 2020-04-23
KR20090119755A (ko) 2009-11-19
US20210275508A1 (en) 2021-09-09
CA2674302A1 (en) 2008-07-10
CA2673995A1 (en) 2008-07-10
EP2443926A3 (en) 2012-05-09
MX2009007075A (es) 2009-12-14
AU2007339782A1 (en) 2008-07-10
AU2007339786A1 (en) 2008-07-10
BRPI0720972B8 (pt) 2021-05-25
MX342683B (es) 2016-10-07
US9145422B2 (en) 2015-09-29
TWI433674B (zh) 2014-04-11
WO2008083248A2 (en) 2008-07-10
BRPI0720993B1 (pt) 2020-10-13
JP2010514796A (ja) 2010-05-06
US20140107142A1 (en) 2014-04-17
BRPI0720993A2 (pt) 2017-10-24
US20170022212A1 (en) 2017-01-26
EP2096917A2 (en) 2009-09-09
EP2101580A4 (en) 2011-01-05
DK2096917T3 (da) 2014-09-15
WO2008083248A3 (en) 2008-10-16
TW200848034A (en) 2008-12-16
ZA200904445B (en) 2010-12-29
US11602527B2 (en) 2023-03-14
CN101677551A (zh) 2010-03-24
JP5542448B2 (ja) 2014-07-09
US20080293754A1 (en) 2008-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11602527B2 (en) Methods of use of cyclopamine analogs
AU2008222655B2 (en) Cyclopamine lactam analogs and methods of use thereof
EP2316833A1 (en) Process for the preparation of Cyclopamine analogue compounds
KR20090117957A (ko) 헤테로시클릭 시클로파민 유사체 및 그의 사용 방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees
REIN Reinstatement has been granted