NO347310B1 - Cyklopaminanaloger - Google Patents
Cyklopaminanaloger Download PDFInfo
- Publication number
- NO347310B1 NO347310B1 NO20190059A NO20190059A NO347310B1 NO 347310 B1 NO347310 B1 NO 347310B1 NO 20190059 A NO20190059 A NO 20190059A NO 20190059 A NO20190059 A NO 20190059A NO 347310 B1 NO347310 B1 NO 347310B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- equiv
- added
- alkyl
- Prior art date
Links
- QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTSA-N Cyclopamine Chemical class C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC2=C3C)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]13O[C@@H]2C[C@H](C)CN[C@H]2[C@H]1C QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTSA-N 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 77
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 64
- -1 -OR Chemical group 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 56
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 45
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 39
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 22
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 10
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 9
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 9
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 8
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 7
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 7
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 7
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 7
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 6
- QASFUMOKHFSJGL-UHFFFAOYSA-N cyclopamine Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C(CC2=C3C)C1C2CCC13OC2CC(C)CNC2C1C QASFUMOKHFSJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 5
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 5
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- KCRRYOSHXIMXSZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCC=O KCRRYOSHXIMXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 4
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KBHCPIJKJQNHPN-UHFFFAOYSA-N N=NP(O)=O Chemical group N=NP(O)=O KBHCPIJKJQNHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010042618 Surgical procedure repeated Diseases 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APOXBWCRUPJDAC-UHFFFAOYSA-N bis(2,6-dimethylphenyl) hydrogen phosphate Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OP(O)(=O)OC1=C(C)C=CC=C1C APOXBWCRUPJDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical group [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 229930003352 steroid alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- KRAPECIPHSRAHW-UHFFFAOYSA-K CC[Zn+].CC[Zn+].CC[Zn+].[O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound CC[Zn+].CC[Zn+].CC[Zn+].[O-]P([O-])([O-])=O KRAPECIPHSRAHW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000031 Hedgehog Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031612 Hypermethylated in cancer 1 protein Human genes 0.000 description 2
- 101710133850 Hypermethylated in cancer 1 protein Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004832 aryl thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000009459 hedgehog signaling Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007149 pericyclic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- JUNAPQMUUHSYOV-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-tetrazol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1N=NNN=1 JUNAPQMUUHSYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- HFQDRFAYVXFIKP-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-b]pyridine Chemical group C1CCNC2=C1OC=C2 HFQDRFAYVXFIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1 XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008940 Alkaline Phosphatase assay kit Methods 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057648 Cyclopia Diseases 0.000 description 1
- 241001219085 Cyclopia Species 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003693 Hedgehog Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CLEXYFLHGFJONT-DNMILWOZSA-N Jervine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](C(=O)C2=C3C)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]13O[C@@H]2C[C@H](C)CN[C@H]2[C@H]1C CLEXYFLHGFJONT-DNMILWOZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000012850 Patched-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010065129 Patched-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- WBTCZXYOKNRFQX-UHFFFAOYSA-N S1(=O)(=O)NC1=O Chemical group S1(=O)(=O)NC1=O WBTCZXYOKNRFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000489524 Veratrum californicum Species 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- QSNONXQMKXTNQH-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound O=CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QSNONXQMKXTNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRIWSQXXBIFKQM-UHFFFAOYSA-N benzylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NCC1=CC=CC=C1 RRIWSQXXBIFKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBDOVHVJWVWSPQ-UHFFFAOYSA-N benzylpenilloaldehyde Chemical compound O=CCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 ZBDOVHVJWVWSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N carbonyl sulfide Chemical compound O=C=S JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006607 hypermethylation Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002951 idosyl group Chemical class C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002471 indium Chemical class 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLEXYFLHGFJONT-UHFFFAOYSA-N jervine Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C(C(=O)C2=C3C)C1C2CCC13OC2CC(C)CNC2C1C CLEXYFLHGFJONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXOCOSLDOPPKH-UHFFFAOYSA-N jervine sulfate Natural products CC1CNC2C(C1)OC3(CCC4=C(C3C)C(=O)C5C4CC=C6CC(O)CCC56C)C2C QRXOCOSLDOPPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002603 lanthanum Chemical class 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- DZVUYVAKBFPVIR-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxoethyl)-3-phenylpropanamide Chemical compound O=CCNC(=O)CCC1=CC=CC=C1 DZVUYVAKBFPVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMXMGVCPNMHREE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2-oxoethyl)-3-phenylpropanamide Chemical compound O=CCN(C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 KMXMGVCPNMHREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLWCXGFPPXARR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2-oxoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC=O BZLWCXGFPPXARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000005151 nonafluorobutanesulfonyl group Chemical group FC(C(C(S(=O)(=O)*)(F)F)(F)F)(C(F)(F)F)F 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N phenoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3SC2=C1 GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008053 sultones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ACNRTYKOPZDRCO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC=O ACNRTYKOPZDRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000165 zinc phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- MKRZFOIRSLOYCE-UHFFFAOYSA-L zinc;methanesulfonate Chemical compound [Zn+2].CS([O-])(=O)=O.CS([O-])(=O)=O MKRZFOIRSLOYCE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J69/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one atom and expansion of only one ring by one atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
CYKLOPAMINANALOGER
Bakgrunn for oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse angår generelt cyklopaminanaloger og farmasøytiske preparater derav. Det beskrives også metoder for fremstilling av slike analoger og preparater. Disse forbindelsene og preparatene er anvendelige for behandling av lidelser mediert via pinnsvin-banen, så som kreft.
Hemning av pinnsvin-banen ved visse typer av kreft er blitt vist å resultere i hemning av tumorvekst. For eksempel er anti-pinnsvin-antistoffer blitt vist å antagonisere funksjonen til pinnsvin-banen og hemme veksten av tumorer. Lavmolekylær hemning av pinnsvin-bane-aktivitet er også blitt vist å resultere i celledød ved flere krefttyper.
Forskning på dette området har primært fokusert på belysning av pinnsvinbanebiologi og oppdagelse av nye pinnsvin-banehemmere. Selv om hemmere av pinnsvin-banen er blitt identifisert, eksisterer det fortsatt et behov for å identifisere kraftigere hemmere av pinnsvin-banen.
PCT-publikasjon WO 2006/026430, publisert 9. mars 2006 og overdratt til samme assignatar som foreliggende søknad, beskriver en rekke cyklopaminanaloger, og fokuserer på dem med umetning i A- eller B-ringen. I foreliggende søknad inneholder de overraskende kraftige analogene fullstendig mettede A- og B-ringer.
Oppsummering av oppfinnelsen.
I henhold til oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse som angitt i krav 1. Ytterligere fordelaktige trekk ved den foreliggende oppfinnelse vil fremkomme av det tilhørende uselvstendige kravet. Trekk som ikke er omfattet av kravene er ikke en del av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse angår analoger til steroide alkaloider, så som cyklopamin, farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelsene. Det beskrives metoder for fremstilling av disse forbindelsene. Det beskrives en forbindelse representert ved følgende struktur:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor:
R<1 >er H, alkyl, -OR, amino, sulfonamido, sulfamido, -OC(O)R<5>, -N(R<5>)C(O)R<5 >eller et sukker;
R<2 >er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, nitril eller heterocykloalkyl; eller R<1 >og R<2 >danner sammen =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), =C(R)2; R<3 >er H, alkyl, alkenyl eller alkynyl;
R<4 >er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, halogenalkyl, -OR<5>, -C(O)R<5>, -CO2R<5>, -SO2R<5>, -C(O)N(R<5>)(R<5>), -[C(R)2]q-R<5>, -[(W)-N(R)C(O)]qR<5>, -[(W)-C(O)]qR<5>, -[(W)-C(O)O]qR<5>, -[(W)-OC(O)]qR<5>, -[(W)-SO2]qR<5>, -[(W)-N(R<5>)SO2]qR<5>, -[(W)-C(O)N(R<5>)]qR<5>, -[(W)-O]qR<5>, -[(W)-N(R)]qR<5>, -W-NR<5>3<+>X<- >eller -[(W)-S]qR<5>;
hvor hver W, uavhengig, er en di-rest;
hver q, uavhengig, er 1, 2, 3, 4, 5 eller 6;
X<- >er et halogenid;
hver R<5>, uavhengig, er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl eller -[C(R)2]p-R<6>; hvor p er 0-6; eller hvilke som helst to forekomster av R<5 >kan sammen danne en 4-8-leddet, eventuelt substituert ring som inneholder 0-3 heteroatomer valgt fra N, O, S og P;
hver R<6>, uavhengig, er hydroksyl, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) eller -P(O)(OR)(OR); og
hver R, uavhengig, er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl eller aralkyl; forutsatt at når R<2>, R<3 >og R<4 >er H er R<1 >ikke hydroksyl eller et sukker; videre forutsatt at når R<4 >er hydroksyl, så er R<1 >ikke et sukker eller hydroksyl, og R<1 >og R<2 >er ikke C=O.
I visse utførelsesformer er R<1 >H, hydroksyl, alkoksyl, aryloksy eller amino. I andre utførelsesformer danner R<1 >og R<2>, sammen med karbonet som de er bundet til, =O, =N(OR) eller =S. I andre utførelsesformer er R<3 >H, og/eller R<4 >er H, alkyl, hydroksyl, aralkyl, -[C(R)2]q-R<5>, -[(W)-N(R)C(O)]qR<5>, -[(W)-N(R)SO2]qR<5>, -[(W)-C(O)N(R)]qR<5>, -[(W)-O]qR<5>, -[(W)-C(O)]qR<5 >eller -[(W)-C(O)O]qR<5>. I andre utførelsesformer er R<1 >H eller -OR, R<2 >er H eller alkyl og R<4 >er H. I andre er R<2 >H eller alkyl, R<3 >er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller aralkyl; og/eller R<4 >er H, alkyl, aralkyl, -[(W)-N(R)C(O)]qR<5>, -[(W)-N(R)SO2]qR<5>, -[(W)-C(O)N(R)]qR<5>, -[(W)-O]qR<5>, -[(W)-C(O)]qR<5 >eller -[(W)-C(O)O]qR<5>. I andre utførelsesformer er R<1 >sulfonamido.
I en annen utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse valgt fra gruppen bestående av:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I visse utførelsesformer er forbindelsene nevnt ovenfor isolert.
I en annen utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse en isolert forbindelse valgt fra gruppen bestående av:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det beskrives en forbindelse representert ved følgende struktur:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor:
R<1 >er H, alkyl, -OR, amino, sulfonamido, sulfamido, -OC(O)R<5>, -N(R<5>)C(O)R<5 >eller et sukker;
R<2 >er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, nitril eller heterocykloalkyl; eller R<1 >og R<2 >danner sammen =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), =C(R)2; R<3 >er H, alkyl, alkenyl eller alkynyl;
R<4 >er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, halogenalkyl, -OR<5>, -C(O)R<5>, -CO2R<5>, -SO2R<5>, -C(O)N(R<5>)(R<5>), -[C(R)2]q-R<5>, -[(W)-N(R)C(O)]qR<5>, -[(W)-C(O)]qR<5>, -[(W)-C(O)O]qR<5>, -[(W)-OC(O)]qR<5>, -[(W)-SO2]qR<5>, -[(W)-N(R<5>)SO2]qR<5>, -[(W)-C(O)N(R<5>)]qR<5>, -[(W)-O]qR<5>, -[(W)-N(R)]qR<5>, -W-NR<5>3<+>X<- >eller -[(W)-S]qR<5>;
hvor hver W, uavhengig, er en di-rest;
hver q, uavhengig, er 1, 2, 3, 4, 5 eller 6;
X- er et halogenid;
hver R<5>, uavhengig, er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl eller -[C(R)2]p-R<6>; hvor p er 0-6; eller hvilke som helst to forekomster av R<5 >kan sammen danne en 4-8-leddet, eventuelt substituert ring som inneholder 0-3 heteroatomer valgt fra N, O, S og P;
hver R<6>, uavhengig, er hydroksyl, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) eller -P(O)(OR)(OR);
hver R, uavhengig, er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl eller aralkyl; hver av R<7 >og R<7’ >er H; eller R<7 >og R<7’ >danner sammen =O;
R<8 >og R<9 >er H; eller
R<8 >og R<9 >danner sammen en binding; og
forutsatt at når R<3>, R<4>, R<8>, R<9 >er H og R<7 >og R<7’ >sammen danner =O, kan R<1 >ikke være hydroksyl og R<2 >kan ikke være H;
forutsatt at når R<3>, R<4>, R<8>, R<9 >er H og R<7 >og R<7’ >sammen danner =O, kan R<1 >ikke være acetat og R<2 >kan ikke være H;
forutsatt at når R<3>, R<4>, R<8>, R<9 >er H og R<7 >og R<7’ >er H, kan R<1 >og R<2 >sammen ikke være =O; og
forutsatt at når R<3>, R<4>, R<8>, R<9 >er H og R<7 >og R<7’ >er H, kan R<1 >og R<2 >ikke være H.
I noen utførelsesformer er forbindelsen epimerisk ren og/eller isolert. I andre utførelsesformer er R<4 >alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, halogenalkyl, -OR<5>, -[C(R)2]q-R<5>, -[(W)-N(R)C(O)]qR<5>, -[(W)-C(O)]qR<5>, -[(W)-C(O)O]qR<5>, -[(W)-OC(O)]qR<5>, -[(W)-SO2]qR<5>, -[(W)-N(R<5>)SO2]qR<5>, -[(W)-C(O)N(R<5>)]qR<5>, -[(W)-O]qR<5>, -[(W)-N(R)]qR<5 >eller -[(W)-S]qR<5>. Hver av R<7 >og R<7’ >kan være H. I tillegg danner R<1 >og R<2 >sammen =O.
Det beskrives en forbindelse valgt fra gruppen bestående av:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I visse utførelsesformer er forbindelsene ovenfor epimerisk rene og/eller isolerte.
Det beskrives en epimerisk ren forbindelse valgt fra gruppen bestående av:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det beskrives et farmasøytisk preparat omfattende en hvilken som helst av ovennevnte forbindelser og et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
Det beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av cyklopropyl-derivater av cyklopamin og beslektede analoger, som har formel 136:
136
hvor:
Y er CR<7>R<8>;
R<1 >er H, alkyl, amino, hydroksyl, karboksyl, karbamoyl, alkoksy, hydroksyl, sukker eller en beskyttet hydroksylgruppe;
R<2 >er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, nitril, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; eller R<1 >og R<2 >danner sammen =O, =S, =N(OR<9>), =N(R<9>), =C(R<9>)2 eller =N(N(R<9>)2);
hver av R<3>, R<4 >og R<5>, uavhengig, er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; eller R<3 >og R<4 >eller R<4 >og R<5 >danner sammen en binding;
R<6 >er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, halogenalkyl, -OR<9>, -C(O)R<9>, -CO2R<9>, -SO2R<9>, -C(O)N(R<9>)(R<9>), -[C(R<9>)2]qR<9>, -[(W)-N(R<9>)C(O)]qR<9>, -[(W)-C(O)]qR<9>, -[(W)-C(O)O]qR<9>, -[(W)-OC(O)]qR<9>, -[(W)-SO2]qR<9>, -[(W)-N(R<9>)SO2]qR<9>, -[(W)-C(O)N(R<9>)]qR<9>, -[(W)-O]qR<9>, -[(W)-N(R<9>)]qR<9>, -[(W)-S]qR<9 >eller en nitrogenbeskyttelsesgruppe; hvor hver W, uavhengig, er en di-rest; hver q, uavhengig, er 1, 2, 3, 4, 5 eller 6;
hver av R<7 >og R<8>, uavhengig, er H, alkyl, alkenyl, aryl, nitril, amido, halogenid eller ester; og
hver R<9>, uavhengig, er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl.
Fremgangsmåten omfatter trinnene med å bringe en forbindelse med formel 136a i kontakt med et halogenalkylsinkfosfat-cyklopropaneringsmiddel, hvilket gir en forbindelse med formelen 136:
136a
hvor:
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6 >er som definert i forbindelse 136.
Det beskrives metoder for fremstilling av en forbindelse med formelen 137:
137
hvor:
Y er CR<7>R<8>;
R<1 >er H, alkyl, amino, hydroksyl, karboksyl, karbamoyl, alkoksy, hydroksyl, sukker eller en beskyttet hydroksylgruppe;
R<2 >er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, nitril, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; eller R<1 >og R<2 >danner sammen =O, =S, =N(OR<9>), =N(R<9>), =C(R<9>)2 eller =N(N(R<9>)2);
hver av R<3>, R<4 >og R<5>, uavhengig, er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; eller R<3 >og R<4 >eller R<4 >og R<5 >danner sammen en binding;
R<6 >er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, halogenalkyl, -OR<9>, -C(O)R<9>, -CO2R<9>, -SO2R<9>, -C(O)N(R<9>)(R<9>), -[C(R<9>)2]qR<9>, -[(W)-N(R<9>)C(O)]qR<9>, -[(W)-C(O)]qR<9>, -[(W)C(O)O]qR<9>, -[(W)-OC(O)]qR<9>, -[(W)-SO2]qR<9>, -[(W)-N(R<9>)SO2]qR<9>, -[(W)-C(O)N(R<9>)]qR<9>, -[(W)-O]qR<9>, -[(W)-N(R<9>)]qR<9>, -[(W)-S]qR<9 >eller en nitrogenbeskyttelsesgruppe;
hvor hver W, uavhengig, er en di-rest;
hver q, uavhengig, er 1, 2, 3, 4, 5 eller 6;
hver av R<7 >og R<8>, uavhengig, er H, alkyl, alkenyl, aryl, nitril, amido, halogenid eller ester; og
hver R<9>, uavhengig, er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl.
Fremgangsmåten omfatter trinnene med først å bringe en forbindelse med formel 137a i kontakt med et halogenalkylsinkfosfat-cyklopropaneringsmiddel;
137a
hvor:
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6 >er som definert i forbindelse 137; hvilket gir en forbindelse med formel 137b:
137b
hvor:
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6 >og Y er som definert i forbindelse 137; og deretter å bringe forbindelsen med formel 137b i kontakt med en syre, hvilket gir en forbindelse med formel 137.
I visse utførelsesformer kan R<7 >og R<8 >begge være H; i andre utførelsesformer kan R<1 >være et beskyttet hydroksyl; og/eller R<6 >er en nitrogen-beskyttelsesgruppe.
I visse utførelsesformer blir halogenalkylsinkfosfat-cyklopropaneringsmidlet dannet ved å kombinere en fosforsyre med formel 141a, et dialkylsink og et dihalogenalkylan med formel 141b:
141a 141b
hvor:
hver av X og X', uavhengig, er klorid, bromid eller jodid;
hver av R<7 >og R<8>, uavhengig, er H, alkyl, halogenid, amido, nitro eller ester; hver av R<10 >og R<11>, uavhengig, er alkyl, alkenyl, aralkyl, aryl, heteroaryl, heteroaralkyl; eller R<10 >og R<11 >har sammen formel 141c, 141d eller 141e;
141c 141d 141e
hvor:
m, uavhengig, for hver forekomst, er 0, 1, 2, 3 eller 4; n, uavhengig, for hver forekomst, er 0,1 eller 2; og hver av R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17 >og R<18>, uavhengig, er alkyl, aryl, aralkyl eller halogenid.
Det beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 142:
Fremgangsmåten omfatter trinnene med å bringe en forbindelse med formel 142a i kontakt med et cyklopropaneringsmiddel, hvilket gir en forbindelse formel 142b;
142b
og å kombinere forbindelsen med formel 142b med en syre, hvilket gir forbindelsen med formel 142;
hvor:
Y er CR<7>R<8>; R<1 >er en beskyttet hydroksylgruppe;
R<2 >er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; hver av R<3>, R<4 >og R<5>, uavhengig, er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; eller
R<3 >og R<4 >eller R<4 >og R<5 >danner sammen en binding; R<6 >er en nitrogenbeskyttelsesgruppe;
hver av R<7 >og R<8>, uavhengig, er H, alkyl, alkenyl, aryl, nitril, amido, halogenid eller ester; og
hver R<9>, uavhengig, er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl.
I visse utførelsesformer kan R<7 >og R<8 >begge være H; i andre utførelsesformer kan den beskyttede hydroksylgruppen være en ester eller et karbonat; nitrogenbeskyttelsen kan være et karbamat eller et amid; R<7 >og R<8 >kan begge være H, og nitrogenbeskyttelsen kan være et karbamat eller et amid; R<2 >og R<3 >kan være H, og R<4 >og R<5 >kan sammen danne en binding; og/eller cyklopropaneringsmidlet er dannet av et dihalogenalkan og en metallforbindelse (for eksempel dialkylsink eller et sink-kobber-par).
I visse utførelsesformer er cyklopropaneringsmidlet dannet av en dihalogenalkanforbindelse og en dialkylsinkforbindelse og en fosforsyreforbindelse eller et salt derav. Fosforsyreforbindelsen kan ha en struktur som formel 151:
151
eller et salt derav, hvor:
hver av R<10 >og R<11>, uavhengig, er alkyl, alkenyl, aralkyl, aryl, heteroaryl, heteroaralkyl; eller R<10 >og R<11 >har sammen formel 151a, 151b eller 151c;
151a 151b 151c hvor:
m, uavhengig, for hver forekomst, er 0, 1, 2, 3 eller 4; n, uavhengig, for hver forekomst, er 0,1 eller 2; hver av R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17 >og R<18>, uavhengig, er alkyl, aryl, aralkyl eller halogenid.
I visse utførelsesformer er syren en Brønsted-syre (for eksempel eddiksyre, trifluormetansulfonsyre, fosforsyre, metansulfonsyre eller HCl). I andre utførelsesformer er syren en Lewis-syre (for eksempel BF3, sinkklorid, sinkmetansulfonat eller et sinksalt).
Det beskrives også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 156:
156
Fremgangsmåten omfatter trinnene:
å bringe en forbindelse med formel 156a i kontakt med et cyklopropaneringsmiddel, hvilket gir en forbindelse formel 156b:
156b
og:
å kombinere forbindelsen med formel 156b med en syre, hvilket gir forbindelsen med formel 156; hvor R<1 >er en oksygen-beskyttelsesgruppe valgt fra gruppen bestående av formiat, acetat, kloracetat, dikloracetat, trikloracetat, pivaloat, benzoat, alkylkarbonat, alkenylkarbonat, arylkarbonater, aralkylkarbonat, 2,2,2-trikloretylkarbonat, alkoksymetyleter, aralkoksymetyleter, alkyltiometyleter, aralkyltioeter, aryltioeter, trialkylsilyleter, alkylarylsilyleter, benzyleter, arylmetyleter, allyleter; og R<2 >er en nitrogen-beskyttelsesgruppe valgt fra gruppen bestående av formyl, kloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, fenylacetyl, benzoyler, alkylkarbamater, aralkylkarbamater, arylkarbamater, allyl, aralkyl, triarylmetyl, alkoksymetyl, aralkoksymetyl, N-2-cyanoetyl, diarylfosfinamider, dialkylfosfinamidater, diarylfosfinamidater og trialkylsilyl.
I visse utførelsesformer blir cyklopropaneringsmidlet dannet ved å kombinere en fosforsyre med formel 58a, et dialkylsink og et dihalogenalkylan med formel 158b:
158a 158b
hvor:
hver av X og X', uavhengig, er klorid, bromid eller jodid; hver av R<7 >og R<8>, uavhengig, er H, alkyl, halogenid, amido eller ester; hver av R<10 >og R<11>, uavhengig, er alkyl, alkenyl, aralkyl, aryl, heteroaryl, heteroaralkyl; eller R<10 >og R<11 >har sammen formel 158c, 158d eller 158e;
158c 158d 158e
hvor:
m, uavhengig, for hver forekomst, er 0, 1, 2, 3 eller 4; n, uavhengig, for hver forekomst, er 0,1 eller 2; hver av R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17 >og R<18>, uavhengig, er alkyl, aryl, aralkyl eller halogenid.
Oksygen-beskyttelsesgruppen kan, i noen utførelsesformer, være valgt fra alkylkarbonater, aralkylkarbonater (for eksempel benzylkarbonat), benzoater, pivaloat eller formiat. Nitrogen-beskyttelsesgruppen kan være valgt fra benzoyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, formyl, alkylkarbamater, aralkylkarbamater (for eksempel benzylkarbamat), arylkarbamater, diarylfosfinamider, dialkylfosfinamidater eller diarylfosfinamidater.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN.
Definisjoner.
Definisjonene av betegnelser anvendt her, er ment å innlemme de definisjonene av hver betegnelse som for tiden er anerkjent innen teknikkens stand på de kjemiske og farmasøytiske fagområdene. Der det passer er det gitt eksempler. Definisjonene gjelder betegnelsene slik de blir anvendt i hele denne beskrivelsen, hvis ikke på annen måte begrenset i spesifikke tilfeller, enten individuelt eller som del av en større gruppe.
Som anvendt her, skal definisjonen av hver betegnelse, for eksempel alkyl, m, n, etc., når den forekommer mer enn én gang i en hvilken som helst struktur, være uavhengig av dens definisjon andre steder i samme struktur.
Betegnelsen "acylamino" angir en gruppe som kan være representert ved den generelle formel:
hvor R50 og R54, uavhengig, representerer et hydrogen, et alkyl, et alkenyl eller -(CH2)m-R61,
hvor R61 representerer et aryl, et cykloalkyl, et cykloalkenyl, en heterocyklisk gruppe eller en polycyklisk gruppe; og m er null eller et helt tall i området 1 til 8.
Betegnelsene "alkenyl" og "alkynyl" refererer til umettede alifatiske grupper som er analoge med hensyn til lengde og mulig substitusjon med alkylgruppene beskrevet ovenfor, men som inneholder henholdsvis minst én dobbelt- eller trippelbinding.
Betegnelsene "alkoksyl" eller "alkoksy" angir en alkylgruppe som definert ovenfor, som har en oksygenrest tilknyttet. Representative alkoksylgrupper omfatter metoksy, etoksy, propyloksy, tert-butoksy og lignende.
Betegnelsen "alkyl" angir resten av mettede alifatiske grupper, omfattende rettkjedede alkylgrupper, forgrenede alkylgrupper, cykloalkyl- (alicyklisk) grupper, alkylsubstituerte cykloalkylgrupper og cykloalkylsubstituerte alkylgrupper. I visse utførelsesformer har et lineært eller forgrenet alkyl 30 eller færre karbonatomer i sin ryggrad (for eksempel C1-C30 for lineært, C3-C30 for forgrenet), 20 eller færre. Likeledes har visse cykloalkylgrupper fra 3 til 10 karbonatomer i sin ringstruktur, og andre har 5, 6 eller 7 karbonatomer i ringstrukturen.
Betegnelsen "alkyltio" angir en alkylgruppe som definert ovenfor, som har en svovelrest tilknyttet. I visse utførelsesformer er "alkyltio"-gruppen representert ved én av -S-alkyl, -S-alkenyl, -S-alkynyl og -S-(CH2)m-R61, hvor m og R61 er definert ovenfor. Representative alkyltiogrupper omfatter metyltio, etyltio og lignende.
Betegnelsen "amido" er kjent på fagområdet som et amino-substituert karbonyl, og omfatter en gruppe som kan være representert ved den generelle formel:
hvor R50 og R51 hver, uavhengig, representerer et hydrogen, et alkyl, et alkenyl, -(CH2)m-R61, R61 representerer et aryl, et cykloalkyl, et cykloalkenyl, en heterocyklisk gruppe eller en polycyklisk gruppe; og m er null eller et helt tall i området 1 til 8, eller R50 og R51 fullfører, sammen med N-atomet som de er bundet til, en heterocyklisk gruppe som har fra 4 til 8 atomer i ringstrukturen. Visse utførelsesformer av amidet i foreliggende oppfinnelse vil ikke omfatte imider, som kan være ustabile.
Betegnelsene "amin" og "amino" er kjent på fagområdet, og refererer til både usubstituerte og substituerte aminer, for eksempel en gruppe som kan være representert ved de generelle formler:
hvor R50 og R51 (og eventuelt R52) hver, uavhengig, representerer et hydrogen, et alkyl, et alkenyl eller -(CH2)m-R61, hvor R61 er definert som ovenfor. Således omfatter betegnelsen ”alkylamin” en amingruppe, som definert ovenfor, som har et substituert eller usubstituert alkyl tilknyttet, dvs. at minst én av R50 og R51 er en alkylgruppe.
Betegnelsen "aralkyl", som anvendt her, angir en alkylgruppe substituert med en arylgruppe (for eksempel en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe).
Betegnelsen "aryl", som anvendt her, omfatter 5-, 6- og 7-leddede, aromatiske enkeltring-grupper som kan omfatte fra null til fire heteroatomer, for eksempel benzen, antracen, naftalen, pyren, pyrrol, furan, tiofen, imidazol, oksazol, tiazol, triazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyridazin og pyrimidin og lignende. De arylgruppene som har heteroatomer i ringstrukturen kan også refereres til som "heterocykliske arylgrupper" eller "heteroaromatiske grupper." Den aromatiske ringen kan være substituert i én eller flere ring-stillinger med slike substituenter som beskrevet ovenfor, for eksempel halogen, azid, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, hydroksyl, alkoksyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonyl, karboksyl, silyl, eter, alkyltio, sulfonyl, sulfonamido, keton, aldehyd, ester, heterocyklyl, aromatiske eller heteroaromatiske grupper, -CF3, -CN eller lignende. Betegnelsen "aryl" omfatter også polycykliske ringsystemer som har to eller flere cykliske ringer hvor to eller flere karbonatomer er felles for to tilstøtende ringer (ringene er "kondenserte ringer") hvor minst én av ringene er aromatisk, for eksempel kan de andre cykliske ringene være cykloalkyl-, cykloalkenyl-, cykloalkynyl-, aryl- og/eller heterocyklylringer.
Betegnelsen "Brønsted-syre" angir en hvilken som helst substans som kan tjene som hydrogenion- (proton) donor.
Betegnelsen "karboksyl" er definert å omfatte estere, tiokarboksyl, aldehyder, ketoner og lignende, og omfatter således slike grupper som kan være representert ved de generelle formler:
hvor X50 er en binding eller representerer et oksygen eller et svovel, og hver av R55 og R56 representerer, uavhengig, et hydrogen, et alkyl, et alkenyl, -(CH2)m-R61, hvor m og R61 er definert ovenfor.
Betegnelsen "di-rest" angir en hvilken som helst av en serie av toverdige grupper fra alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl-, cykloalkyl-, heterocykloalkyl-, aralkyl-,
heteroaryl- og heteroaralkylgrupper. For eksempel er en alkyl-di-rest;
er også en alkyl-di-rest; er en aralkyl-di-rest; og
er en (alkyl)heteroaralkyl-di-rest. Typiske eksempler omfatter
alkylener med den generelle struktur (CH2)x, hvor X er 1-6, og tilsvarende alkenylen- og alkynylen-bindingsgrupper som har 2-6 karbonatomer og én eller flere dobbelt- eller trippelbindinger; cykloalkylengrupper som har 3-8 ringelementer; og aralkylgrupper hvor én åpen verdi er på arylringen og én er på alkyldelen, så som
og dens isomerer.
Betegnelsen "halogenalkyl", som anvendt her, angir en alkylgruppe hvor hva som helst fra 1 til alle hydrogenatomer er blitt erstattet med et halogenid. Et "perhalogenalkyl" er når alle hydrogenatomene er blitt erstattet med et halogenid.
Betegnelsen "heteroatom”, som anvendt her, betyr et atom i et hvilket som helst element forskjellig fra karbon eller hydrogen. Eksempler på heteroatomer omfatter bor, nitrogen, oksygen, fosfor, svovel og selen.
Betegnelsene "heterocyklyl" eller "heterocyklisk gruppe" refererer til 3- til 10-leddede ringstrukturer, i noen tilfeller fra 3- til 7-leddede ringer, hvis ringstrukturer omfatter ett til fire heteroatomer. Heterocykliske grupper kan også være polycykliske grupper. Heterocyklylgrupper omfatter for eksempel tiofen, tiantren, furan, pyran, isobenzofuran, kromen, xanten, ”phenoxathiin”, pyrrol, imidazol, pyrazol, isotiazol, isoksazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indolizin, isoindol, indol, indazol, purin, kinolizin, isokinolin, kinolin, ftalazin, naftyridin, kinoksalin, kinazolin, cinnolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, acridin, pyrimidin, fenantrolin, fenazin, fenarsazin, fenotiazin, furazan, fenoksazin, pyrrolidin, oksolan, tiolan, oksazol, piperidin, piperazin, morfolin, laktoner, laktamer, så som azetidinoner og pyrrolidinoner, sultamer, sultoner og lignende. Den heterocykliske ringen kan være substituert i én eller flere stillinger med slike substituenter som beskrevet ovenfor, som for eksempel halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, hydroksyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonyl, karboksyl, silyl, eter, alkyltio, sulfonyl, keton, aldehyd, ester, et heterocyklyl, en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, -CF3, -CN eller lignende.
Betegnelsen "isolert", i sammenheng med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, betyr at forbindelsen ikke er i en celle eller organisme, og forbindelsen er adskilt fra noen eller alle komponentene som typisk omgir den i naturen.
Betegnelsen "Lewis-syre" angir en hvilken som helst substans som kan tjene som en elektronpar-akseptor.
Med mindre antallet karbonatomer er spesifisert på annen måte, betyr "lavere alkyl”, som anvendt her, en alkylgruppe som definert ovenfor, men som har fra ett til ti karbonatomer, i noen utførelsesformer fra ett til seks karbonatomer, i sin ryggradstruktur. Likeledes har "lavere alkenyl" og "lavere alkynyl" lignende kjedelengde. Visse alkylgrupper er lavere alkylgrupper. I noen utførelsesformer er en substituent betegnet her som alkyl, et lavere alkyl.
Som anvendt her, betyr betegnelsen "nitro" -NO2; betegnelsen "halogen" betyr -F, -Cl, -Br eller -I; betegnelsen "sulfhydryl" betyr -SH; betegnelsen "hydroksyl” betyr -OH; og betegnelsen "sulfonyl” betyr -SO2-.
Betegnelsen "okso" angir et karbonyloksygen (=O).
Betegnelsene "polycyklyl" eller "polycyklisk gruppe" refererer til to eller flere ringer (for eksempel cykloalkyl-, cykloalkenyl-, cykloalkynyl-, aryl- og/eller heterocyklylringer), hvor to eller flere karbonatomer er felles for to tilstøtende ringer, for eksempel er ringene "kondenserte ringer". Ringer som er bundet sammen gjennom ikke-nabostilte atomer, er betegnet "brodannede" ringer. Hver av ringene i den polycykliske gruppen kan være substituert med slike substituenter som beskrevet ovenfor, som for eksempel halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, hydroksyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonyl, karboksyl, silyl, eter, alkyltio, sulfonyl, keton, aldehyd, ester, et heterocyklyl, en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, -CF3, -CN eller lignende.
Betegnelsen "epimerisk ren", i sammenheng med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, betyr at forbindelsen er hovedsakelig fri for stereoisomerer av forbindelsen hvor konfigurasjonen av det stereogene senter som R<3 >er bundet til er invertert. For eksempel er en epimerisk ren forbindelse representert ved følgende formel:
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, R<7>, R<8 >og R<9 >er som definert nedenfor, hovedsakelig fri for forbindelser representert ved den følgende formel:
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, R<7’>, R<8 >og R<9 >er som definert nedenfor. Epimerisk rene forbindelser inneholder mindre enn ca.20 % i masse, mindre enn ca.15% i masse, mindre enn ca.10% i masse, mindre enn ca. 5% i masse eller mindre enn ca.
3% i masse, av stereoisomere forbindelser hvor konfigurasjonen av det stereogene senter som R<3 >er bundet til er invertert i forhold til forbindelsen.
Uttrykket "beskyttelsesgruppe”, som anvendt her, betyr midlertidige substituenter som beskytter en potensiell reaktiv funksjonell gruppe mot uønskede kjemiske omdannelser. Eksempler på slike beskyttelsesgrupper omfatter estere av karboksylsyrer, silyletere av alkoholer, og acetaler og ketaler av henholdsvis aldehyder og ketoner. Fagområdet beskyttelsesgruppekjemi er blitt redegjort for (Greene, T. W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utg.; Wiley: New York, 1991). I noen tilfeller er den funksjonelle gruppen som blir beskyttet og beskyttelsesgruppen sammen referert til som én gruppe. For eksempel er fragmentet vist nedenfor noen ganger referert til som et benzylkarbonat; dvs. at den beskyttede (understrekede) O utgjør en del av karbonatet.
Tilsvarende er fragmentet vist nedenfor, hvor den beskyttede N utgjør en del av karbamatet, referert til som et benzylkarbamat.
Betegnelsen "sukker”, som anvendt her, angir et naturlig eller unaturlig monosakkarid, disakkarid eller oligosakkarid omfattende én eller flere pyranose- eller furanoseringer. Sukkeret kan være kovalent bundet til det steroide alkaloidet ifølge foreliggende oppfinnelse gjennom en eterbinding eller gjennom en alkylbinding. I visse utførelsesformer kan sakkaridgruppen være kovalent bundet til et steroid alkaloid ifølge foreliggende oppfinnelse i et anomerisenter av en sakkaridring. Sukkere kan omfatte, men er ikke begrenset til, ribose, arabinose, xylose, lyxose, allose, altrose, glukose, mannose, gulose, idose, galaktose, talose, glukose og trehalose.
Betegnelsen "sulfonamido" eller "sulfonamid”, som anvendt her, omfatter en gruppe som har én av følgende formler:
hvor R50 og R56 er som definert ovenfor.
Betegnelsene "triflyl", "tosyl", "mesyl" og "nonaflyl" refererer til henholdsvis trifluormetansulfonyl-, p-toluensulfonyl-, metansulfonyl- og nonafluorbutansulfonylgrupper. Betegnelsene "triflat", "tosylat", "mesylat" og "nonaflat" til henholdsvis trifluormetansulfonatester-, p-toluensulfonatester-, metansulfonatester- og nonafluorbutansulfonatester-funksjonelle grupper, og molekyler som inneholder gruppene.
Betegnelsen "tiokso" angir et karbonylsvovel (=S).
Det vil forstås at "substitusjon" eller "substituert med" omfatter den implisitte forutsetning at slik substitusjon er i henhold til tillatt verdi av det substituerte atomet og substituenten, og at substitusjonen resulterer i en stabil forbindelse som for eksempel ikke spontant gjennomgår omdannelse, så som ved omleiring, cyklisering, eliminering, etc.
Visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i spesielle geometriske eller stereoisomere former. Alle slike forbindelser, omfattende cis- og trans-isomerer, R- og S-enantiomerer, diastereomerer, (D)-isomerer, (L)- isomerer, de racemiske blandinger derav og andre blandinger derav, som faller innenfor omfanget av oppfinnelsen. Ytterligere asymmetriske karbonatomer kan være til stede i en substituent, så som en alkylgruppe.
Som angitt ovenfor, kan visse utførelsesformer av foreliggende forbindelser inneholde en basisk funksjonell gruppe, så som amino eller alkylamino, og er således i stand til å danne farmasøytisk akseptable salter med farmasøytisk akseptable syrer. Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" angir, i denne henseende, de relativt ikke-toksiske, uorganiske og organiske syreaddisjonssaltene av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse saltene kan fremstilles in situ under fremgangsmåten for fremstilling av konstituenten eller doseformen for administrering, eller ved separat omsetning av en renset forbindelse ifølge oppfinnelsen i dens frie baseform med en egnet organisk eller uorganisk syre, og isolering av det således dannede saltet under påfølgende rensning. Representative salter omfatter hydrobromid-, hydroklorid-, sulfat-, bisulfat-, fosfat-, nitrat-, acetat-, valerat-, oleat-, palmitat-, stearat-, laurat-, benzoat-, laktat-, fosfat-, tosylat-, citrat-, maleat-, fumarat-, suksinat-, tartrat-, naftylat-, mesylat-, glukoheptonat-, laktobionat- og laurylsulfonatsalter og lignende. (Se for eksempel Berge, et al., (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.66:1-19).
De farmasøytisk akseptable saltene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter de konvensjonelle, ikke-toksiske saltene eller kvaternære ammoniumsaltene av forbindelsene, for eksempel fra ikke-toksiske, organiske eller uorganiske syrer. For eksempel omfatter slike konvensjonelle, ikke-toksiske salter dem avledet fra uorganiske syrer, så som hydroklorid, bromhydrogensyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyre og lignende; og saltene fremstilt fra organiske syrer, så som eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, stearinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, palmitinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, fenyleddiksyre, glutaminsyre, benzosyre, salicylsyre, sulfanilsyre, 2-acetoksybenzosyre, fumarsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, oksalsyre, isotionsyre (”isothionic”) og lignende.
I andre tilfeller kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholde én eller flere sure funksjonelle grupper, og kan således danne farmasøytisk akseptable salter med farmasøytisk akseptable baser. Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" angir i disse tilfeller de relativt ikke-toksiske, uorganiske og organiske baseaddisjonssaltene av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse saltene kan likeledes fremstilles in situ under fremgangsmåten for fremstilling av konstituenten eller doseformen for administrering, eller ved separat omsetning av den rensede forbindelsen i dens frie syreform med en egnet base, så som hydroksidet, karbonatet eller bikarbonatet av et farmasøytisk akseptabelt metallkation, med ammoniakk eller med et farmasøytisk akseptabelt, organisk, primært, sekundært eller tertiært amin. Representative alkali- eller jordalkalimetallsalter omfatter litium-, natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsaltene og lignende. Representative organiske aminer anvendelige for dannelse av baseaddisjonssalter, omfatter etylamin, dietylamin, etylendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin og lignende. (Se for eksempel Berge, et al., ovenfor).
Syntese av steroide alkaloidforbindelser.
De ring-utvidede, steroide alkaloidderivatene beskrevet ovenfor, kan fremstilles direkte fra naturlig forekommende steroide alkaloider eller syntetiske analoger til disse. I visse tilfeller kan de steroide alkaloid-utgangsmaterialene være cyklopamin eller jervin. Disse steroide alkaloidene kan anskaffes kommersielt eller ekstraheres fra Veratrum Californicum. Kort fortalt omfatter fremgangsmåten trinnene med cyklopropanering av egnede steroide utgangs-alkaloidderivater, fulgt av ring-utvidelsesomleiring av cyklopropyl-derivatene. I noen tilfeller kan det være ønskelig å hensiktsmessig beskytte eller på annen måte omdanne reaktive grupper til stede på molekylet før cyklopropanering. For eksempel kan en alkohol til stede på R<1 >og et sekundært nitrogen til stede på den kondenserte furanopiperidinringen begge beskyttes før cyklopropanering. I visse utførelsesformer kan beskyttelsesgrupper som er effektivt tilsatt og fjernet fra alkaloidet, gi mellomprodukter i synteseprosessen med forbedrede håndteringsegenskaper og som tillater effektiv rensning av de syntetiske mellomproduktene dannet, være foretrukket.
Eksempler på oksygenbeskyttelsesgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, formiat, acetat, kloracetat, dikloracetat, trikloracetat, pivaloat, benzoater, alkylkarbonat, alkenylkarbonat, arylkarbonater, aralkylkarbonat (for eksempel benzylkarbonat), 2,2,2-trikloretylkarbonat, alkoksymetyleter, aralkoksymetyleter, alkyltiometyleter, aralkyltioeter, aryltioeter, trialkylsilyleter, alkylarylsilyleter, benzyleter, arylmetyleter og allyleter.
Eksempler på nitrogenbeskyttelsesgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, formyl, kloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, fenylacetyl, benzoyler, benzamider, alkylkarbamater, aralkylkarbamater (for eksempel benzylkarbamater), arylkarbamater, allyl, aralkyl, alkoksymetyl, aralkoksymetyl, N-2-cyanoetyl, diarylfosfinamider, dialkylfosfinamidater, diarylfosfinamidater og trialkylsilyl.
Ytterligere beskyttelsesgrupper som kan anvendes ved metodene, er beskrevet i Green, T. W.; Wuts, P. G., Protective Groups in Organic Synthesis. 3. utgave, John Wiley & Sons, Inc.1999.
En rekke cyklopropaneringsmidler kan anvendes til å cyklopropanere det steroide alkaloidet. 1,1-halogenalkylmetallkomplekser og reaktive forbindelser referert til som karbenoider, er vanlig anvendt til å cyklopropanere olefiner. Disse reagensene blir typisk dannet ved anvendelse av et dijodalkan eller diazoalkan og en metall- eller organometallisk forbindelse, så som Et2Zn, iBu3Al, samarium, kobber, rhodium eller palladium. I visse utførelsesformer blir Et2Zn og dijodmetan anvendt for å danne 1,1-halogenalkylmetallforbindelsene.
Reaktiviteten og hvor lett håndteringen av 1,1 -halogenalkylsinkkompleksene er, kan modifiseres ved tilsetning av visse reagenser, så som syrer. Det er antatt at tilsetning av en syre til 1,1-halogenalkylsinkforbindelsene danner et alkylsink-blandet salt. I eksemplene beskrevet nedenfor blir en biarylfosforsyre kombinert med dijodmetan og dietylsink for å danne et antatt halogenalkylsinkfosfatcyklopropaneringsmiddel. En rekke fosforsyrer kan anvendes for å danne det antatte halogenalkylsinkfosfatet.
Andre kjente cyklopropaneringsmetoder, så som dem hvor det anvendes svovelylider som skal reagere med et olefin konjugert til et karbonyl for å legge til en CH2- eller CH-alkyl- eller CH-arylgruppe, og metall-katalysert dekomponering av diazoalkyl- og α-diazokarbonylforbindelser, så som diazometan og etyldiazoacetat, kan også anvendes: disse metodene gir lett cyklopropaner som har alkyl-, aryl-, alkoksykarbonyl- (-COOR) eller acylsubstituenter. Ytterligere cyklopropaneringsmidler er beskrevet i Masalov, et al., Organic Letters (2004), bind 6, s.2365-8, og Hansen, et al., Chem. Comm. (2006) 4838-40.
Cyklopropylringen kan være substituert eller usubstituert. I tilfeller hvor cyklopropylringen er substituert, vil gruppene bundet til metylenet i cyklopropan bli installert på D-ringen etter omleiring og ring-utvidelse.
Cyklopropaneringsreaksjonene kan utføres i et aprotisk løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler omfatter etere, så som dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, diglym, t-butylmetyleter, tetrahydrofuran og lignende; halogenerte løsningsmidler, så som kloroform, diklormetan, dikloretan og lignende; alifatiske eller aromatiske hydrokarbonløsningsmidler, så som benzen, xylen, toluen, heksan, pentan og lignende; estere og ketoner, så som etylacetat, aceton og 2-butanon; polare aprotiske løsningsmidler, så som acetonitril, dimetylsulfoksid, dimetylformamid og lignende; eller kombinasjoner av to eller flere løsningsmidler. I visse utførelsesformer er diklormetan løsningsmidlet anvendt for cyklopropanering når et dialkylsink og dijodmetan blir anvendt.
I eksemplene beskrevet nedenfor blir en løsning inneholdende cyklopropaneringsmidlet fremstilt ved først å tilsette en løsning av en fosforsyre til en løsning av dietylsink, fulgt av tilsetning av dijodmetan til reaksjonsløsningen. Cyklopropaneringssubstratet blir deretter tilsatt til denne løsningen. Alternativt kan cyklopropaneringsmidlet fremstilles i nærvær av cyklopropaneringssubstratet ved å endre rekkefølgen av tilsetningen av reagensene. I visse utførelsesformer blir cyklopropaneringsreaksjonen utført ved først å tilsette fosforsyren til en løsning av dialkylsink, fulgt av tilsetning av cyklopropaneringssubstratet, og til slutt blir dihalogenalkanet tilsatt. Ved anvendelse av denne metoden blir cyklopropaneringsmidlet dannet under kontrollerte betingelser, og reagerer umiddelbart med cyklopropaneringssubstratet. Cyklopropaneringsmetodene beskrevet her kan også anvendes til å cyklopropanere andre polycykliske forbindelser, for eksempel dem med steroid ryggrad.
Etter syntese av den cyklopropanerte, steroide alkaloidkjernen, kan forbindelsen derivatiseres ved anvendelse av en rekke funksjonaliseringsreaksjoner kjent på fagområdet. Representative eksempler omfatter palladium-koblingsreaksjoner til alkenylhalogenider eller arylhalogenider, oksidasjoner, reduksjoner, reaksjoner med nukleofiler, reaksjoner med elektrofiler, pericykliske reaksjoner, restreaksjoner, innføring av beskyttelsesgrupper, fjerning av beskyttelsesgrupper og lignende.
I nærvær av Lewis- eller Brønsted-syrer gjennomgår cyklopropylanalogene omleiring og ring-utvidelse, hvilket gir steroide alkaloidanaloger hvor D-ringen er blitt utvidet med ett karbon.
Cyklopropanering og ring-utvidelse kan skje i en to-trinns ett-reaksjonskarprosess eller i en to-trinns to-reaksjonskar-prosess. Når cyklopropanering og ringutvidelse blir utført i samme reaksjonskar, blir syren anvendt til å initiere ringutvidelses-omleiringen tilsatt etter fullført cyklopropaneringsreaksjon. Under visse betingelser kan sinksaltene som blir dannet i løpet av cyklopropanering av det steroide alkaloidet selv tjene som Lewis-syrer og katalysere ring-utvidelsesomleiringen. Reaktiviteten til sinksaltene dannet etter cyklopropaneringen kan modifiseres ved tilsetning av syrer og danne mer aktive Lewis-syrer.
Som beskrevet nedenfor i eksempeldelen, blir metansulfonsyren tilsatt til cyklopropaneringsreaksjonskaret etter fullført cyklopropanering. Ytterligere eksempler på egnede syrer omfatter, men er ikke begrenset til, sinksalter, borforbindelser, magnesiumsalter, titansalter, indiumsalter, aluminiumsalter, tinnsalter, lanthansalter, trifluormetansulfonsyre, diaryloksyfosforsyrer, eddiksyre og HCl. I visse aspekter er Lewis-syren anvendt et sinksalt eller BF3.
Disse ring-utvidede analogene kan funksjonaliseres ytterligere ved anvendelse av en rekke funksjonaliseringsreaksjoner kjent på fagområdet. Representative eksempler omfatter palladium-koblingsreaksjoner til alkenylhalogenider eller arylhalogenider, oksidasjoner, reduksjoner, reaksjoner med nukleofiler, reaksjoner med elektrofiler, pericykliske reaksjoner, rest-reaksjoner, innføring av beskyttelsesgrupper, fjerning av beskyttelsesgrupper og lignende.
Nytte av forbindelser.
Pinnsvin-signalisering er essensielt i mange utviklingsstadier, spesielt ved dannelse av venstre-høyre-symmetri. Tap eller reduksjon av pinnsvin-signalisering fører til mangfoldige utviklingsfeil og misdannelser, hvorav én av de mest slående er cyklopi.
Mange tumorer og proliferative lidelser er blitt vist å avhenge av pinnsvinbanen. Veksten av slike celler, og overlevelse, kan påvirkes ved behandling med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Nylig er det blitt rapportert at aktiverende pinnsvin-bane-mutasjoner forekommer ved sporadisk basalcellekarsinom (Xie, et al., (1998) Nature 391:90-2) og primitive nevroektodermale tumorer i sentralnervesystemet (Reifenberger, et al., (1998), Cancer Res 58:1798-803). Ukontrollert aktivering av pinnsvin-banen er også blitt vist ved en rekke krefttyper, så som kreft i fordøyelseskanalen, omfattende pankreas-, spiserør-, magekreft (Berman, et al., (2003), Nature 425:846-51, Thayer, et al., (2003), Nature 425:851-56), lungekreft (Watkins, et al., (2003), Nature 422:313-317, prostatakreft (Karhadkar, et al., (2004), Nature 431:707-12, Sheng, et al., (2004), Molecular Cancer 3:29-42, Fan, et al., (2004), Endocrinology 145:3961-70), brystkreft (Kubo, et al., (2004), Cancer Research 64:6071-74, Lewis, et al., (2004), Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 2:165-181) og hepatocellulær kreft (Sicklick, et al., (2005), ASCO conference, Mohini, et al., (2005), AACR conference).
For eksempel er lavmolekylær hemning av pinnsvin-banen blitt vist å hemme veksten av basalcellekarsinom (Williams, et al., 2003, PNAS, 100:4616-21), medulloblastom (Berman, et al., 2002, Science 297:1559-61), pankreaskreft (Berman, et al., 2003, Nature 425:846-51), gastrointestinal kreft (Berman, et al., 2003, Nature 425:846-51, publisert PCT-søknad WO 05/013800), spiserørskreft (Berman, et al., 2003, Nature 425:846-51), lungekreft (Watkins, et al., 2003, Nature 422:313-7) og prostatakreft (Karhadkar, et al., 2004, Nature 431:707-712).
I tillegg er det blitt vist at mange krefttyper har ukontrollert aktivering av pinnsvin-banen, for eksempel brystkreft (Kubo, et al., 2004. Cancer Research 64:6071-4), hepato- (”hepta”) cellulær kreft (Patil, et al., 2005.96th Annual AACR conference, sammendrag nr.2942; Sicklick, et al., 2005. ASCO annual meeting, sammendrag nr.9610), hematologiske, ondartede sykdommer (Watkins og Matsui, upubliserte resultater), basalkarsinom (Bale & Yu, 2001. Human Molec. Genet. 10:757-762, Xie, et al., 1998, Nature 391:90-92), medulloblastom (Pietsch, et al., 1997. Cancer Res.57:2085-88) og magekreft (Ma, et al., 2005, Carcinogenesis, 19. mai 2005 (Epub)). Som vist i eksemplene er forbindelsene beskrevet her blitt vist å modulere pinnsvin-banen, og utvalgte forbindelser er blitt vist å hemme tumorvekst. Det er derfor antatt at disse forbindelsene kan være anvendelige for å behandle en rekke lidelser, så som forskjellige krefttyper.
Farmasøytiske preparater.
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytisk akseptable preparater som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere av forbindelsene beskrevet ovenfor, formulert sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere (additiver) og/eller fortynningsmidler. De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres spesielt for administrering i fast eller flytende form, omfattende slike som er tilpasset det følgende: (1) oral administrering, for eksempel flytende doser (”drenches”) (vandige eller ikke-vandige løsninger eller suspensjoner), tabletter, for eksempel slike som er målrettet for bukkal, sublingual og systemisk absorpsjon, kapsler, boluser, pulvere, granuler, pastaer for påføring på tungen; (2) parenteral administrering, for eksempel ved subkutan, intramuskulær, intravenøs eller epidural injeksjon, som for eksempel en steril løsning eller suspensjon eller formulering med forlenget frigjøring; (3) topisk påføring, for eksempel som en krem, salve eller et plaster med kontrollert frigjøring eller spray påført huden; (4) intravaginalt eller intrarektalt, for eksempel som pessar, krem eller skum; (5) sublingualt; (6) okulært; (7) transdermalt; (8) pulmonalt eller (9) nasalt.
Eksempler på egnede vandige og ikke-vandige bærere som kan anvendes i de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen, omfatter vann, etanol, polyoler (så som glycerol, propylenglykol, polyetylenglykol og lignende) og egnede blandinger derav, vegetabilske oljer, så som olivenolje, og injiserbare organiske estere, så som etyloleat. Riktig fluiditet kan for eksempel opprettholdes ved anvendelse av beleggmaterialer, så som lecitin, ved opprettholdelse av den nødvendige partikkelstørrelse i tilfelle av dispersjoner, og ved anvendelse av overflateaktive midler.
Disse preparatene kan også inneholde adjuvantia, så som konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, dispergeringsmidler, glattemidler og/eller antioksidanter. Forebygging av virkningen av mikroorganismer på forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan sikres ved innlemmelse av forskjellige antibakterielle og antifungale midler, for eksempel paraben, klorbutanol, fenolsorbinsyre og lignende. Det kan også være ønskelig å inkludere isotoniske midler, så som sukkere, natriumklorid og lignende, i preparatene. I tillegg kan forlenget absorpsjon av den injiserbare farmasøytiske formen tilveiebringes ved innlemmelse av midler som forsinker absorpsjon, så som aluminium-monostearat og gelatin.
Metoder for fremstilling av disse formuleringer eller preparater, omfatter trinnet med å bringe en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse sammen med bæreren og eventuelt én eller flere bestanddeler i tillegg. Generelt blir formuleringene fremstilt ved jevnt og nært å bringe en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse sammen med flytende bærere eller findelte faste bærere eller begge, og deretter, hvis nødvendig, forme produktet.
Når forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir administrert som farmasøytiske midler til mennesker og dyr, kan de gis som sådanne, eller som et farmasøytisk preparat inneholdende for eksempel ca.0,1 til 99% eller ca.10 til 50% eller ca.10 til 40% eller ca.10 til 30 eller ca. 10 til 20% eller ca.10 til 15%, av aktiv bestanddel i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Faktiske dosenivåer av de aktive bestanddelene i de farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan varieres, slik at det oppnås en mengde av den aktive bestanddel som er effektiv til å oppnå den ønskede terapeutiske respons for en spesiell pasient, preparat og administreringsmetode, uten å være toksisk for pasienten.
Det valgte dosenivå vil avhenge av en rekke faktorer, omfattende aktiviteten til den spesielle forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som anvendes, eller esteren, saltet eller amidet derav, administreringsveien, tiden for administrering, utskillingshastigheten eller metabolismen av den spesielle forbindelse som anvendes, hastigheten og graden av absorpsjon, varigheten av behandlingen, andre medikamenter, forbindelser og/eller materialer anvendt i kombinasjon med den spesielle forbindelsen som anvendes, alder, kjønn, vekt, lidelse, generell helse og tidligere medisinsk historie til pasienten som behandles, og lignende faktorer som er velkjente innen det medisinske fagområde.
Generelt vil en egnet daglig dose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen være den mengden av forbindelsen som er den laveste dosen som er effektiv til å gi en terapeutisk effekt. En slik effektiv dose vil generelt avhenge av faktorene beskrevet ovenfor. Generelt vil orale, intravenøse og subkutane doser av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for en pasient, når anvendt for de angitte effekter, ligge i området fra ca.0,0001 til ca.100 mg eller ca.0,001 til ca. 100 mg eller ca.0,01 til ca.100 mg eller ca.0,1 til ca.100 mg pr., eller ca.1 til ca.50 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag.
Individet som mottar denne behandlingen er et hvilket som helst dyr som har behov for det, omfattende primater, spesielt mennesker, og andre pattedyr, så som hester, kveg, svin og sauer; og fjærkre og kjæledyr generelt.
Eksempler.
Oppfinnelsen, som nå blir generelt beskrevet, vil lettere forstås ved referanse til de følgende eksempler, som er innlemmet kun for det formål å illustrere visse aspekter og utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse, og som ikke er ment å begrense oppfinnelsen.
Eksempel 1
1
Trinn A
2 3
Omkrystallisert cyklopamin 2 (14,1 g, 34,0 mmol, 1 ekv.) blir oppløst i vannfri DCM (70 ml) og vannfri MeOH (29 ml). Den klare løsningen blir avkjølt og trietylamin (10,4 g, 102,7 mmol, 3 ekv.), fulgt av benzylklorformiat (6,20 g, 36,3 mmol, 1,1 ekv.), blir tilsatt. Etter at tilsetningen er fullført blir løsningen omrørt i isbad i 30 min. Tre porsjoner benzylklorformiat (3 x 0,35 g, 3,46 mmol, 0,03 ekv.) blir tilsatt i løpet av 3 timer. Reaksjonen blir langsomt stanset med vann (71 ml), samtidig som temperaturen blir holdt under 20<o>C. Blandingen blir omrørt i 15 min. før lagene blir utfelt og separert. Det organiske laget blir tørket over natriumsulfat og filtrert. Det samlede filtrat blir bufret med vannfritt pyridin (30 ml), inndampet, og løsningsmiddel byttet ut med ytterligere vannfritt pyridin (43 ml) og inndampet.
Løsningen av forbindelsen i pyridin (43 ml) blir ytterligere fortynnet med mer vannfritt pyridin (85 ml). Trimetylacetylklorid (8,3 g, 68,7 mmol, 2 ekv.) blir langsomt tilsatt til reaksjonsblandingen og reaksjonsblandingen oppvarmet til 45<o>C. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 45<o>C i 30 min. Reaksjonsblandingen blir avkjølt og behandlet ved tilsetning av vannfri MeOH (4,5 ml). Den behandlede reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur i 40 min. og deretter fortynnet med toluen (97 ml), og blir sekvensielt behandlet med vann (35 ml) og en 10 vekt% vandig natriumkarbonatløsning (100 ml). Etter kraftig omrøring blir lagene separert og det organiske laget vasket to ganger med vann (2 x 100 ml), tørket over natriumsulfat og filtrert. Filterkaken blir skyllet med toluen (49 ml) og kastet. De samlede filtrater blir inndampet og løsningsmiddel byttet ut med inndampning til toluen (145 ml) og ytterligere inndampning til tørrhet. Produktet blir omkrystallisert fra toluen og heptan. Det krystallinske produktet blir isolert ved sugefiltrering, vasket med kald heptan og tørket til en konstant vekt, hvilket gir 15,1 g av det ønskede produktet.
Trinn B
3 4
Bis(2,6-dimetylfenyl)fosfat (10,65 g, 34,8 mmol, 3,1 ekv.) blir tørket ved inndampning fra vannfri DCM (42 ml) og holdt under nitrogenatmosfære. Fosfatet blir deretter gjenoppløst i vannfri DCM (110 ml). I en separat kolbe blir en løsning av rent dietylsink (4,17 g, 33,8 mmol, 3,0 ekv.) i vannfri DCM (35 ml) fremstilt og avkjølt til -25<o>C. Fosfatløsningen blir langsomt overført til karet inneholdende dietylsinkløsningen i løpet av 1 time, samtidig som temperaturen holdes på eller under -10<o>C. Den klare etylsinkfosfatløsningen blir oppvarmet til 0<o>C og omrørt i 15 min. Dijodmetan (9,25 g, 34,5 mmol, 3,0 ekv.) blir langsomt tilsatt til etylsinkfosfatløsningen, samtidig som reaksjonstemperaturen holdes mellom 0 og 5<o>C. Etter at tilsetningen er fullført blir sinkkarbenoidløsningen omrørt i ytterligere 20 min.
I en separat kolbe blir forbindelse 3 (7,20 g, 11,4 mmol, 1 ekv.) oppløst i vannfri DCM (36 ml) og overført til reaksjonskolben. Etter at tilsetningen er fullført blir isbadet fjernet og reaksjonsblandingen får oppvarmes til romtemperatur. Etter 6 timer blir innholdet av kolben avkjølt til -53<o>C. En løsning av metansulfonsyre (3,38 g, 35,2 mmol, 3,1 ekv.) i vannfri DCM (3 ml) blir tilsatt, samtidig som reaksjonstemperaturen holdes under -45<o>C. Etter 10 min. blir morfolin (20 g, 230 mmol, 20 ekv.) tilsatt til reaksjonsblandingen, samtidig som reaksjonstemperaturen holdes under -40<o>C. Reaksjonsblandingen får oppvarmes til romtemperatur over natten. Morfolinsaltene blir fjernet ved filtrering og filterkaken skyllet med DCM (22 ml). De samlede filtrater blir vasket med 2N vandig saltsyre (2 x 140 ml), 5 % vandig natriumbikarbonat (140 ml), 5 % vandig natriumbikarbonat (70 ml) og 5 % vandig natriumbisulfitt (70 ml) og saltvann (144 ml). Det organiske laget blir tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Uten å gå til tørrhet blir DCM-løsningen inndampet og løsningsmiddel byttet ut med metanol (280 ml). Suspensjonen blir avkjølt med et isbad og omrørt i 40 minutter. De faste stoffene blir isolert ved filtrering, vasket to ganger med kald metanol (2 x 25 ml) og tørket til konstant vekt, hvilket gir 5,94 g av det ønskede produktet.
Trinn C
4 5
I en rundbunnet kolbe blir forbindelse 4 (11,67 g, 18,1 mmol, 1 ekv.) og 20 % palladiumhydroksid på våt karbon (2,40 g, 1,71 mmol, 0,09 ekv.) plassert under nitrogenatmosfære og fortynnet med EtOAc (115 ml) og toluen (60 ml). Løsningen blir avgasset med nitrogen (3x) med evakuering/spylesykluser, og fremgangsmåten blir gjentatt for hydrogen. Suspensjonen blir kraftig omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Hydrogenatmosfæren blir erstattet med nitrogen. Etylendiamin (0,57 g, 9,5 mmol, 0,52 ekv.) blir tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende blandingen omrørt i 20 min. Løsningen blir filtrert under nitrogen og filtratet vasket med en 2 % (vekt/vekt) vandig løsning av etylendiamin (125 ml), deretter vann (130 ml), og deretter tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet blir fjernet ved filtrering og filtratet blir inndampet til tørrhet under vakuum. Faststoffene som var igjen ble drevet ut med toluen (2 x 55 ml) på rotasjonsinndamperen, og det resulterende materialet anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Materialet fra foregående trinn blir oppløst i vannfri DCM (26 ml). Den resulterende klare løsningen blir tilsatt til en 1 M løsning av DIBAL i DCM (65 ml, 65 mmol, 3,6 ekv.), samtidig som reaksjonstemperaturen holdes mellom -10 og -25<o>C. Etter 30 min. blir reaksjonen stanset med aceton (13 ml), samtidig som reaksjonstemperaturen holdes ved eller under 0<o>C. Etter omrøring av den behandlede reaksjonsblandingen i 17 min., blir den porsjonsvis tilsatt til en kolbe inneholdende en kald, omrørt løsning av 20 % (vekt/vekt) vandig Rochelle-salt (200 ml). Den resulterende gelatinaktige suspensjonen blir omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Etter omrøring blir de rene lagene separert og det vandige laget tilbakeekstrahert med DCM (30 ml). De samlede organiske lag blir vasket med vann (60 ml) og tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet blir fjernet ved filtrering og kastet. Filtratet blir inndampet under vakuum og løsningsmiddel byttet til toluen (225 ml, porsjonsvis tilsatt). Den resulterende løsningen blir inndampet videre til en suspensjon (50 ml) og fortynnet med heptan (115 ml). Den resulterende blandingen blir oppvarmet inntil den blir homogen (92<o>C). Løsningen blir langsomt avkjølt i løpet av 12 timer til 15<o>C, og deretter holdt der i ytterligere 16 timer. Det krystallinske produktet blir isolert ved sugefiltrering, vasket med heptan (2 x 75 ml) og tørket til konstant vekt, hvilket gir 7,70 g av det ønskede produktet.
I en rundbunnet kolbe blir det sekvensielt fylt homoallylalkohol (7,50 g, 17,6 mmol, 1 ekv.), aluminium-tri-tert-butoksid (6,10 g, 24,8 mmol, 1,4 ekv.), vannfritt toluen (115 ml) og 2-butanon (90 g, 1,24 mol, 7 ekv.). Suspensjonen blir oppvarmet under nitrogenatmosfære til 75<o>C i 16 timer. Reaksjonstemperaturen får deretter avkjøles til 49<o>C. Vandig 20 % (vekt/vekt) kaliumnatrium-tartratløsning (226 g) blir tilsatt til den omrørte suspensjonen. Suspensjonen blir omrørt ved romtemperatur i 3,5 time. Lagene blir separert. Det organiske laget vasket med vandig 20 % Rochelle-salt (2 x 250 ml) og vann (225 ml), deretter tørket over natriumsulfat og filtrert. Residuet blir skyllet med toluen (30 ml) og kastet. De samlede organiske lag blir inndampet til tørrhet. Gjenværende reaksjonsløsningsmidler blir fjernet fra materialet ved inndampning fra 2-propanol (250 ml, porsjonsvis tilsatt) til en endelig løsningsmasse på 44 g. Løsningsmiddel-bytting fra 2-propanol til heptan (275 ml, porsjonsvis tilsatt) til en endelig løsningmasse er 41 g, utfelte det ønskede produktet fullstendig. Suspensjonen blir fortynnet med ytterligere heptan (40 ml), omrørt ved romtemperatur i 1 time og filtrert. Produktet blir vasket med n-heptan (17 ml) og tørket, hvilket gir 5,4 g av det ønskede produktet.
Trinn D
I en rundbunnet kolbe blir det fylt utgangsmateriale (110 mg, 0,26 mmol, 1 ekv.) og 10% palladium-på-karbon (106 mg). De faste stoffene blir suspendert i pyridin (4 ml). Suspensjonen blir plassert under hydrogenatmosfære (1 atm.) og blandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir filtrert gjennom Celite<® >og filtratet inndampet under vakuum. Det rå materialet blir renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi ( MeOH/DCM 5:95), hvilket gir 93 mg av den ønskede forbindelsen. ([M+H] = 426,6 m/z).
Eksempel 2
1
Trinn A
2 6 Cyklopamin 2 (5,02 g, 12,2 mmol, 1,0 ekv.) blir oppløst i vannfritt pyridin (25 ml). DMAP (300 mg, 2,44 mmol, 0,2 ekv.) og trietylamin (5,5 ml, 39,1 mmol, 3,2 ekv.) blir tilsatt, fulgt av BtO-Cbz (10,5 g, 39,1 mmol, 3,2 ekv.), og oppvarmet ved 40<o>C i 2 timer. Blandingen blir avkjølt til romtemperatur, behandlet med 30 ml vann, oppvarmet for å få en homogen løsning og får avkjøles til romtemp. Det hvite presipitatet som dannet seg blir oppsamlet ved filtrering, filterkaken vasket med porsjoner av vann (3 x 50 ml) og tørket i luft, hvilket gir 9,53 g rått materiale som blir krystallisert fra toluen/heptaner (1:9, 70 ml), hvilket gir 6,75 g av det ønskede produktet.
Trinn B
6 7
Til en løsning av dietylsink (572 mg, 482 μl, 4,63 mmol, 3,00 ekv.) i 5,0 ml DCM ved -20<o>C, blir det tilsatt en løsning av bis-(2,6-dimetylfenyl)fosforsyre (1,42 g, 4,63 mmol, 3,00 ekv.) i DCM (15 ml), samtidig som reaksjonstemperaturen holdes under -8<o>C. Løsningen får modnes i 15 min. ved 0<o>C, rent dijodmetan (1,24 g, 374 μl, 3,00 ekv.) blir tilsatt, modnet i 15 min. ved 0<o>C, før tilsetning av en løsning av (bis-CBz-cyklopamin, 1,05 g, 1,54 mmol, 1,0 ekv.) i DCM (10 ml). Kjølebadet blir erstattet med et vannbad ved romtemperatur og holdt ved romtemperatur i 4,5 time. Blandingen blir avkjølt til -76<o>C med et tørris-acetonbad og dråpevis behandlet med metansulfonsyre-DCM-løsning (0,6 ml 50% volum/volum løsning, 4,63 mmol, 3,0 ekv.), samtidig som reaksjonstemperaturen holdes under -74<o>C.
Blandingen blir modnet i 15-20 min. og dråpevis behandlet med morfolin (2,69 g, 2,70 ml, 20 ekv.), samtidig som reaksjonstemperaturen holdes under -65<o>C. Kjølebadet blir fjernet, reaksjonsblandingen omrørt i 16-18 timer., det hvite presipitatet filtrert fra og filtratet suksessivt vasket med 2,0 M HCl (2 x 20 ml), mettet natriumbikarbonat (2 x 20 ml), vann (2 x 20 ml) og saltvann (20 ml). Tørket over magnesiumsulfat, inndampet under vakuum til tørrhet og det rå materialet renset ved silikagel-flash-kromatografi (heksaner/EtOAc 17:3 →4:1), hvilket gir 924 mg (1,33 mmol, 86%) av det ønskede produktet.
Trinn C
7 8
Til en løsning av forbindelse 7 (4,05 g, 5,83 mmol, 1 ekv.) i en løsning av EtOAc:toluen (2:1, 60 ml), blir det tilsatt 20% palladiumhydroksid-på-karbon (823 mg, 0,583 mmol, 0,1 ekv.). Kolben blir evakuert og fylt med hydrogen tre ganger. Blandingen blir omrørt under hydrogenatmosfære i 1 time. Rent etylendiamin (0,38 ml) blir tilsatt, omrørt i 1 time og katalysatoren filtrert fra. Filterkaken blir vasket to ganger med EtOAc:toluen (2:1, 12 ml). De samlede filtrater blir vasket med en 2% vandig løsning av etylendiamin (3 x 20 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum, hvilket gir 2,46 g som et hvitt, krystallinsk, fast stoff.
Trinn D
8 5
I en rundbunnet kolbe blir det sekvensielt fylt homoallylalkohol 8 (7,50 g, 17,6 mmol, 1 ekv.), aluminium-tri-tert-butoksid (6,10 g, 24,8 mmol, 1,4 ekv.), vannfritt toluen (115 ml) og 2-butanon (90 g, 1,24 mol, 7 ekv.). Suspensjonen blir oppvarmet under nitrogenatmosfære til 75 <o>C i 16 timer. Reaksjonstemperaturen får deretter avkjøles til 49<o>C. Vandig 20 % (vekt/vekt) kaliumnatrium-tartratløsning (226 g) blir tilsatt til den omrørte suspensjonen. Suspensjonen blir omrørt ved romtemperatur i 3,5 time. Lagene blir separert. Det organiske laget vasket med vandig 20 % Rochelle-salt (2 x 250 ml) og vann (225 ml), deretter tørket over natriumsulfat og filtrert. Residuet blir skyllet med toluen (30 ml) og kastet. De samlede organiske lag blir inndampet til tørrhet. Gjenværende reaksjonsløsningsmidler blir fjernet fra materialet ved inndampning fra 2-propanol (250 ml, porsjonsvis tilsatt) til en endelig løsningsmasse på 44 g. Løsningsmiddel-bytting fra 2-propanol til n-heptan (275 ml, porsjonsvis tilsatt) til en endelig løsningsmasse på 41 g, utfelte det ønskede produktet fullstendig. Suspensjonen blir fortynnet med ytterligere nheptan (40 ml), omrørt ved romtemperatur i 1 time og filtrert. Produktet blir vasket med n-heptan (17 ml) og tørket, hvilket gir 5,4 g av det ønskede produktet.
Trinn E
I en rundbunnet kolbe blir det fylt utgangsmateriale (110 mg, 0,26 mmol, 1 ekv.) og 10% palladium-på-karbon (106 mg). De faste stoffene blir suspendert i pyridin (4 ml). Suspensjonen blir plassert under hydrogenatmosfære (1 atm.) og blandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir filtrert gjennom Celite<® >og filtratet inndampet under vakuum. Det rå materialet blir renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (MeOH/DCM 5:95), hvilket gir 93 mg av den ønskede forbindelsen. ([M+H] = 426,6 m/z).
Eksempel 3
6 9
I et forseglingsrør ble keton 6 (85 mg, 0,199 mmol, 1 ekv.) fylt og trietylenglykol (2 ml) tilsatt, fulgt av hydrazin-monohydrat (500 mg, 10 mmol, 50 ekv.) og kaliumkarbonat (138 mg, 1 mmol, 5 ekv.). Røret ble forseglet og reaksjonsblandingen oppvarmet ved 150<o>C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann tilsatt. Residuet ble ekstrahert med kloroform (3x). De samlede organiske lag blir vasket med vann, tørket over Na2SO4 og inndampet til tørrhet. Den fargeløse oljen ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (DCM/MeOH 96:4). De rensede fraksjoner blir samlet og inndampet til tørrhet. Den resulterende olje ble oppløst i MTBE og vasket med vann (2x), 2N NaOH og deretter saltvann. De samlede organiske lag blir tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet, hvilket gir 64 mg av det ønskede materiale som et hvitt skum. ([M+H] = 412,7 m/z).
Eksempel 4
5 10
I et forseglet rør ble forbindelse 5 (223 mg, 0,52 mmol, 1 ekv.) og DMF (1 ml) fylt.2-brompropan (1,3 g, 10,5 mmol, 20 ekv.) og Na2CO3 (73 mg, 0,68 mmol, 1,3 ekv.) ble tilsatt og kolben forseglet og oppvarmet til 50<o>C. Blandingen ble omrørt i 16 timer, på hvilket tidspunkt ~70% omdannelse ble observert. Ytterligere (0,26 g, 2,12 mmol, 4 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og ytterligere 2-brompropan (0,13 g, 1,1 mmol, 2 ekv.) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann tilsatt. Residuet ble ekstrahert med MTBE (3x). De organiske lag ble samlet, vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet til tørrhet. Det hvite skummet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (DCM/MeOH 99:1), hvilket gir 206 mg av N-isopropyl-derivatet som et hvitt skum.
N-isopropyl-derivatet (205 mg, 0,44 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i 4-metoksypyridin (1,5 ml). Kolben ble plassert under inert atmosfære og Pd/C 10% (våt, Aldrich Degussa type E101, 40 mg) tilsatt. Kolben ble forseglet og spylt tre ganger med hydrogen og fikk stå i 16 timer under 1 atm. hydrogen. Celite<® >ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble filtrert gjennom en liten pute av Celite<® >og vasket med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med 1N vandig HCl (2x), deretter med vann. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert gjennom bomull og inndampet, hvilket gir 34 mg rått materiale. Det vandige laget ble nøytralisert med 2N KOH og ekstrahert med DCM (3x). De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2SO4, filtrert gjennom bomull og kombinert med de innledende 34 mg av rått materiale. Det rå materialet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi, heksan/EtOAc (6:4), hvilket gir 80 mg av ønsket produkt. ([M+H] = 468,7 m/z).
Eksempel 5
6 11
I en rundbunnet kolbe ble forbindelse 6 (88 mg, 0,21 mmol, 1 ekv.) oppløst i vannfri THF (1 ml). Blandingen ble avkjølt til 0<o>C. Pyridin (84 μl, 1 mmol, 5 ekv.) og benzoylperoksid (150 mg, 0,62 mmol, 3 ekv.) ble tilsatt etter tur. Den homogene blandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur i løpet av 2 timer og omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet NaHCO3. Residuet ble ekstrahert med MTBE. De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det rå materialet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (heksan/-EtOAc (9:1 til 4:1)), hvilket gir N-O-derivatproduktet (60 mg, 0,11 mmol) som et hvitt skum. Dette skummet ble oppløst i 2 ml MeOH, fulgt av 2N vandig KOH (0,4 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Mesteparten av MeOH ble inndampet under en strøm av nitrogen og 1N HCl (500 μl) tilsatt. Materialet ble ekstrahert med DCM (3x). De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det rå materialet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (heksaner/EtOAc (fra 88:12 →1:1)), hvilket gir 11 mg av det ønskede produktet. ([M+H] = 442,5 m/z).
Eksempel 6
Trinn A
I en rundbunnet kolbe ble forbindelse 6 (89 mg, 0,209 mmol, 1 ekv.) og N-(benzyloksykarbonyl)aminoacetaldehyd (148 mg, 0,85 mmol, 4 ekv.) oppløst i DCM (2 ml). Natrium-triacetoksyborhydrid (177 mg, 0,85 mmol, 4 ekv.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble hellet i mettet, vandig NaHCO3-løsning og residuet ekstrahert med DCM (3x). De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2SO4, filtrert gjennom bomull og inndampet, hvilket gir et skumaktig, fast stoff (247 mg). Det rå materialet ble oppløst i EtOAc (2 ml) og behandlet med 4M HCl (156 μl). Etter 30 min. dannet det seg langsomt et hvitt presipitat. Den resulterende oppslemningen ble omrørt i 15 min. Filtrering ga 120 mg hvitt, fast stoff. Materialet ble oppløst i EtOAc og behandlet med en mettet, vandig NaHCO3-løsning. Det organiske laget ble oppsamlet og det vandige laget og ble ekstrahert med EtOAc (2x). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4. Filtrering og inndampning ga det ønskede mellomproduktet. Dette materialet ble anvendt i neste trinn uten rensning.
Trinn B
13 14
Alt materialet fra trinn A ble oppløst i EtOAc (3 ml) og behandlet med Pd/C 10% (30 mg, våt, Aldrich Degussa type E101). Kolben ble forseglet og spylt tre ganger med hydrogen og fikk stå natten over under 1 atm. hydrogen. Etter 16 timer ble blandingen filtrert gjennom en liten pute av Celite<® >og vasket med EtOAc, hvilket gir 52 mg av aminet som et hvitt skum.
Trinn C
14 12
I en rundbunnet kolbe inneholdende amin 14 (52 mg, 0,11 mmol, 1 ekv.) ble det fylt 1H-tetrazol-5-eddiksyre (21 mg, 0,166 mmol, 1,5 ekv.), DCM (2 ml), EDCI (42 mg, 0,22 mmol, 2 ekv.) og N,N-diisopropyletylamin (57 mg, 0,44 mmol, 4 ekv.). Den resulterende gule løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet, vandig NaHCO3-løsning og residuet ekstrahert med DCM (3x). De samlede organiske lag ble tørket over Na2SO4, filtrert gjennom bomull og inndampet, hvilket gir 62 mg gråhvitt, fast stoff. Dette materialet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (MeOH/DCM 5:95 → 10:90), hvilket gir 31 mg av det ønskede produktet. ([M+H] = 579,7 m/z).
Eksempel 7
6 15
I en rundbunnet kolbe ble det fylt utgangsmateriale (47 mg, 0,110 mmol, 1 ekv.) og kaliumkarbonat (150 mg, 1,09 mmol, 10 ekv.). De faste stoffene ble suspendert i 2 ml DCM. Jodmetan (14 μl, 0,22 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt og blandingen omrørt i 2 ved romtemperatur. TLC (DCM/MeOH 95:5) indikerer >90% fullførelse. Jodmetan (14 μl, 0,22 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann. Fasene ble separert og de organiske fasene tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (DCM/MeOH 100:0 → 98:2), hvilket gir 34 mg av det ønskede produktet ([M+H] = 440,5 m/z).
Eksempel 8
14 16
I en rundbunnet kolbe ble det fylt utgangsmateriale (59 mg, 0,126 mmol, 1 ekv.) og kaliumkarbonat (350 mg, 2,5 mmol, 20 ekv.). De faste stoffene ble suspendert i 3 ml DCM. Reaksjonsblandingen ble tilsatt jodmetan (80 μl, 1,29 mmol, 10 ekv.) og blandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann. Den organiske fasen ble separert og det vandige laget tilbake-ekstrahert med DCM. De samlede organiske lag ble tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi.
DCM/MeOH (95:5 → 90:10), hvilket gir 52 mg av det ønskede produktet. ([M+H] = 639,5 m/z).
Eksempel 9
Trinn A
5 18
I en rundbunnet kolbe ble forbindelse 5 (50 mg, 0,12 mmol, 1 ekv.) og N-(tbutoksykarbonyl)aminoacetaldehyd (6 mg, 0,38 mmol, 3,1 ekv.) oppløst i DCM (2 ml). Natrium-triacetoksyborhydrid (8 mg, 0,38 mmol, 3,1 ekv.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble hellet i mettet, vandig NaHCO3-løsning og residuet ekstrahert med DCM (3x). De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2SO4, filtrert gjennom bomull og inndampet, hvilket gir et skumaktig, fast stoff (95 mg). Det rå materialet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (EtOAc/heksaner 1:1), hvilket gir 55 mg av forbindelse 18.
Trinn B
18 19
I en rundbunnet kolbe ble utgangsmateriale 18 (800 mg, 1,4 mmol, 1 ekv.) fylt. Det faste stoffet ble oppløst i en løsning av DCM og TFA (10 ml, 1:1). Løsningen ble omrørt i 45 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom en løsning av 10% natriumkarbonat og DCM. Den organiske fasen ble separert og vasket med 10% natriumkarbonat. Den organiske fasen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Trinn C
19 20
I en rundbunnet kolbe ble det fylt utgangsmateriale (300 mg, 0,64 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i THF/ACN (1:1, 4 ml). Reaksjonsblandingen ble tilsatt 37% formaldehyd i vann (240 μl, 3,22 mmol, 5 ekv.) og natriumcyanoborhydrid (64 mg, 1 mmol, 1,6 ekv.). Blandingen ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom en løsning en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og DCM. Det organiske laget ble separert, tørket og inndampet til tørrhet. Det rå materialet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (MeOH/DCM 5:95 →10:90), hvilket gir det ønskede materiale.
Trinn D
I en rundbunnet kolbe ble utgangsmateriale 20 (30 mg, 0,06 mmol, 1 ekv.) og 10% palladium-på-karbon (30 mg) fylt. De faste stoffene ble suspendert i pyridin (2 ml). Suspensjonen ble plassert under hydrogenatmosfære og blandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert på Celite<® >og filtratet inndampet til tørrhet. Det rå materialet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (MeOH/DCM 5:95 → 10:90), hvilket ga det ønskede materiale. ([M+H] = 497,7 m/z).
Eksempel 10
6 21
I en rundbunnet kolbe ble det fylt utgangsmateriale (85 mg, 0,20 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i DCM (4 ml). Reaksjonsblandingen ble tilsatt N-(2-oksoetyl)acetamid (80 mg, 0,70 mmol, 3,5 ekv.) og natrium-triacetoksyborhydrid (170 mg, 0,80, 4 ekv.). Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom en løsning en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og DCM. Det organiske laget ble separert, tørket og inndampet til tørrhet. Det rå materialet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (MeOH/DCM 5:95), hvilket gir det ønskede materiale. ([M+H] = 511,7 m/z).
Eksempel 11
22
Forbindelse 22 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 9, ved anvendelse av N-metyl-N-(2-oksoetyl)acetamid istedenfor N-(2-oksoetyl)acetamid. ([M+H] = 525,7 m/z).
Eksempel 12
23
Forbindelse 23 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 10, ved anvendelse av N-(2-oksoetyl)-3-fenylpropanamid istedenfor N-(2-oksoetyl)acetamid. ([M+H] = 601,8 m/z).
Eksempel 13
24
Forbindelse 23 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 10, ved anvendelse av N-metyl-N-(2-oksoetyl)-3-fenylpropanamid istedenfor N-(2-oksoetyl)acetamid. ([M+H] 615,9 m/z).
Eksempel 14
25
Trinn A
6 26
I en rundbunnet kolbe ble forbindelse 6 (4,23 g, 9,94 mmol, 1 ekv.) og THF (60 ml) fylt. Trietylamin (6,92 ml, 49,7 mmol, 5,0 ekv.) og benzylklorformiat (1,54 ml, 10,93 mmol, 1,1 ekv.) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom mettet, vandig bikarbonat (100 ml) og EtOAc (100 ml). Fasene ble separert og de organiske fasene tørket (Na2SO4) og inndampet til tørrhet. Det rå materialet ble renset ved anvendelse av silikagelflash-kromatografi (EtOAc/heksaner 2:98 → 14:86), hvilket gir 3,75 g materiale.
Trinn B
26 27
En MeOH-løsning (10 ml) av ceriumtriklorid-heptahydrat (260 mg, 0,69 mmol, 1,3 ekv.) ved 0<o>C ble behandlet med natrium-borhydrid (24 mg, 0,65 mmol, 1,2 ekv.), omrørt i 15 min. og deretter avkjølt til -78<o>C. En THF-løsning (10 ml) av keton 26 (300 mg, 0,54 mmol, 1 ekv.) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time og deretter oppvarmet til romtemperatur. Vann (50 ml) og EtOAc (50 ml) ble tilsatt, blandet og lagene skilt. Det organiske laget ble oppsamlet, vasket med saltvann (30 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet til et hvitt residuum. Råproduktet ble renset ved silikagel-flash-kromatografi (eter/heksaner, 2:3 → 1:1), hvilket gir 235 mg av 3-beta-alkohol 27.
Trinn C
27 25
Forbindelse 27 (235 mg, 0,42 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i EtOAc (7 ml) i en kolbe med rørestav og gummideksel. Løsningen ble gjennomblåst med nitrogen og Pd/C 10% (våt, Aldrich Degussa type E101, 50 mg) tilsatt. Denne blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og deretter hydrogengass og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter gjennomblåst med nitrogen, filtrert gjennom en 0,45 μm polyetylenmembran og inndampet til en klar olje. Oljen ble renset ved silikagel-flash-kromatografi (NH4OH (vandig)/MeOH/DCM 0,5:2:97,5 → 0,5:6:93,5), hvilket gir 130 mg av forbindelse 25 som et hvitt pulver. ([M+H] = 427,4 m/z).
Eksempel 15
28
Trinn A
26 29
En THF-løsning (10 ml) av keton 26 (300 mg, 0,54 mmol, 1 ekv.) ved -78<o>C ble behandlet med K-Selectride<® >(kalium-tri-sek-butylborhydrid) (0,58 ml, 0,58 mmol, 1,1 ekv.) og omrørt i 60 min. Metanol (1 ml) ble tilsatt og løsningen oppvarmet til romtemperatur. Vann (50 ml) og EtOAc (50 ml) ble tilsatt, blandet og lagene skilt. Det organiske laget ble vasket med saltvann (30 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet til et hvitt residuum. Råproduktet ble renset ved silikagel-flashkromatografi (eter/heksaner 2:3 →1:14), hvilket gir 170 mg ren 3-alfa-alkohol 29.
Trinn B
29 28
Forbindelse 29 (170 mg, 0,30 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i EtOAc (5 ml) i en kolbe med rørestav og gummideksel. Løsningen ble gjennomblåst med nitrogen og Pd/C 10% (våt, Aldrich Degussa type E101, 35 mg) tilsatt. Denne blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og deretter hydrogengass og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter gjennomblåst med nitrogen, filtrert gjennom en 0,45 μm polyetylenmembran og inndampet til en klar olje. Oljen ble renset ved silikagel-flash-kromatografi (NH4OH (vandig)/MeOH/DCM 0,5:2:97,5 → 0,5:6:93,5), hvilket gir 76 mg av forbindelse 28 som et hvitt pulver ([M+H] = 427,4 m/z).
Eksempel 16
30
Trinn A
27 31
Forbindelse 27 (100 mg, 0,18 mmol, 1 ekv.) med benzyltrietyl-ammoniumklorid (8 mg, 0,36 mmol, 0,2 ekv.) ble oppløst i DCM (5 ml) og kraftig omrørt med dimetylsulfat (130 μl, 1,43 mmol, 8 ekv.) og 50% vandig kaliumhydroksid (0,5 ml) ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom vann (30 ml) og EtOAc (30 ml) og det organiske laget deretter vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en klar olje. Den rå eteren ble renset ved silikagelflash-kromatografi (eter/heksaner 3:7 → 9:113), hvilket gir 75 mg av metyleteren som en klar olje.
Trinn B
31 30
Forbindelse 31 (66 mg, 0,115 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i EtOAc (5 ml) i en kolbe med rørestav og gummideksel. Løsningen ble gjennomblåst med nitrogen og Pd/C 10% (våt, Aldrich Degussa type E101, 20 mg) tilsatt. Denne blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og deretter hydrogengass og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter gjennomblåst med nitrogen, filtrert gjennom en 0,45 μm polyetylenmembran og inndampet til en klar olje. Oljen ble renset ved silikagel-flash-kromatografi (NH4OH (vandig)/MeOH/DCM 0,5:2:97,5 → 0,5:6:93,5), hvilket gir 22 mg av forbindelse 30 som et hvitt pulver ([M+H] = 441,4 m/z).
Eksempel 17
32
Trinn A
Forbindelse 27 (100 mg, 0,18 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i DCM (5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (4 mg, 0,35 mmol, 0,2 ekv.), N,N-diisopropyletylamin (0,15 ml, 0,9 mmol, 5 ekv.) og eddiksyreanhydrid (0,070 ml, 0,72 mmol, 4 ekv.) tilsatt. Etter omrøring i 12 timer ved romtemperatur ble løsningen delt mellom EtOAc (30 ml) og 5% vandig natriumbikarbonat (15 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en klar olje. Den rå esteren ble renset ved silikagel-kromatografi (eter/heksaner 3:7 → 9:113), hvilket gir 100 mg av esteren som en klar olje.
Trinn B
33 32
Forbindelse 33 (100 mg, 0,18 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i EtOAc (5 ml) i en kolbe med rørestav og gummideksel. Løsningen ble gjennomblåst med nitrogen og Pd/C 10% (våt, Aldrich Degussa type E101, 20 mg) tilsatt. Denne blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og deretter hydrogengass og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter gjennomblåst med nitrogen, filtrert gjennom en 0,45 μm polyetylenmembran og inndampet til en klar olje. Oljen ble renset ved silikagel-flash-kromatografi (NH4OH (vandig)/MeOH/DCM 0,5:2:97,5 → 0,5:6:93,5), hvilket gir 45 mg av forbindelse 32 som et hvitt pulver ([M+H] = 469,4 m/z).
Eksempel 18
34
Forbindelse 34 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 16, ved anvendelse av forbindelse 29 istedenfor forbindelse 27. ([M+H ] = 441,4 m/z).
Eksempel 19
35
Forbindelse 34 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 17, ved anvendelse av forbindelse 29 istedenfor forbindelse 27. MS ([M+H] = 469,4 m/z).
Eksempel 20
36
Trinn A
En etanolløsning (5 ml) av forbindelse 26 (185 mg, 0,3 mmol, 1 ekv.) ble behandlet med hydroksylamin-hydroklorid (140 mg, 2 mmol, 6 ekv.), natriumacetat (160 mg, 2 mmol, 6 ekv.) og vann (0,5 ml) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble delt mellom EtOAc og vann (50 ml hver). Det organiske laget ble vasket med saltvann (30 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet til et hvitt residuum. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi (eter/heksaner 2:3 → 1:1), hvilket gir 193 mg av oksim 37.
Trinn B
37 36
Forbindelse 37 (65 mg, 0,113 mmol) ble oppløst i EtOAc (7 ml) i en kolbe med rørestav og gummideksel. Løsningen ble gjennomblåst med nitrogen og Pd/C 10% (våt, Aldrich Degussa type E101, 20 mg) tilsatt. Denne blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og deretter hydrogengass og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter gjennomblåst med nitrogen, filtrert gjennom en 0,45 μm polyetylenmembran og inndampet til en klar olje. Oljen ble renset ved silikagelflash-kromatografi (NH4OH (vandig)/MeOH/DCM 0,5:2:97,5 → 0,5:6:93,5), hvilket gir 15 mg av forbindelse 36 som et hvitt pulver, en blanding av cis- og trans-oksimisomerer ([M+H] = 440,3 m/z).
Eksempel 21
38
Trinn A
Forbindelse 27 (42 mg, 0,075 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i DCM (5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (2 mg, 0,02 mmol, 0,2 ekv.), N-Cbz-glycin (23 mg, 0,110 mmol, 1,5 ekv.) og diisopropylkarbodiimid (0,023 ml, 0,150 mmol, 2 ekv.) tilsatt. Etter omrøring i 12 timer ved romtemperatur ble løsningen delt mellom EtOAc (30 ml) og 5% vandig natriumbikarbonat (15 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en klar olje. Den rå esteren ble renset ved silikagel-flash-kromatografi (eter/heksaner 2:3 → 1:1), hvilket gir 35 mg av esteren som en klar olje.
Trinn B
Forbindelse 39 (235 mg, 0,42 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i EtOAc (7 ml) i en kolbe med rørestav og gummideksel. Løsningen ble gjennomblåst med nitrogen og Pd/C 10% (våt, Aldrich Degussa type E101, 50 mg) tilsatt. Denne blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og deretter hydrogengass og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter gjennomblåst med nitrogen, filtrert gjennom en 0,45 μm polyetylenmembran og inndampet til en klar olje. Oljen ble renset ved silikagel-flash-kromatografi (NH4OH (vandig)/MeOH/DCM 0,5:2:97,5 → 0,5:6:93,5), hvilket gir 17 mg av det ønskede produktet som et hvitt pulver ([M+H] = 452,4 m/z).
Eksempel 22
40
Forbindelse 40 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 21, ved anvendelse av forbindelse 29 istedenfor forbindelse 27. ([M+H] = 452,4 m/z).
Eksempel 23
41
Forbindelse 41 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 10, ved anvendelse av N-(2-oksoetyl)-2-fenylacetamid istedenfor N-(2-oksoetyl)-acetamid. ([M+H] = 587,7 m/z).
Eksempel 24
42
Trinn A
29 43
I en rundbunnet kolbe ble alkohol 29 (7,60 g, 13,53 mmol, 1 ekv.) fylt og oppløst i DCM (115 ml). Reaksjonsblandingen ble tilsatt trietylamin (8,21 g, 81 mmol, 6,0 ekv.). Blandingen ble avkjølt til 0<o>C og tilsatt metansulfonylklorid (1,86 g, 16,2 mmol, 1,2 ekv.). Etter 30 min. ble reaksjonsblandingen fordelt mellom en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og EtOAc. Det organiske laget ble separert, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (EtOAc/heksaner 10 → 25%), hvilket ga det ønskede materiale mesylat.
I en rundbunnet kolbe ble mesylatet (9,1 g, 14,22 mmol, 1 ekv.) fylt og oppløst i 50 ml DMPU. Reaksjonsblandingen ble tilsatt natriumazid (4,62 g, 71,1 mmol, 5,0 ekv.) og oppvarmet til 60<o>C. Blandingen ble omrørt i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og tilsatt vann. Blandingen ble omrørt i 30 min. Blandingen ble filtrert under vakuum, skyllet med vann og lufttørket og anvendt direkte, uten rensning, i neste trinn.
Trinn B
43 44
I en rundbunnet kolbe ble azid 43 (8,35 g, 14,23 mmol, 1 ekv.) fylt og THF (120 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt trifenylfosfin (11,2 g, 42,7 mmol, 3,0 ekv.). Blandingen ble oppvarmet til 50<o>C og omrørt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (MeOH/DCM 10% → 20%), hvilket gir amin.
I en rundbunnet kolbe ble aminet (5,10 g, 9,09 mmol, 1 ekv.) fylt og oppløst i DCM (60 ml). Reaksjonsblandingen ble tilsatt N,N-diisopropyletylamin (5,88 g, 45,5 mmol, 5,0 ekv.). Blandingen ble avkjølt til 0<o>C og tilsatt metansulfonylklorid (2,08 g, 18,2 mmol, 2,0 ekv.). Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og EtOAc. Det organiske laget ble oppsamlet, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (EtOAc/heksaner 10 → 30%), hvilket gir det Cbz-beskyttede metansulfonamid.
Trinn C
44 42
I en rundbunnet kolbe ble det Cbz-beskyttede metansulfonamid (5,37 g, 8,41 mmol, 1 ekv.) og 10% palladium-på-karbon (1,0 g) fylt. De faste stoffene ble suspendert i 2-propanol (50 ml). Suspensjonen ble plassert under hydrogenatmosfære og blandingen omrørt i 4 timer ved 25<o>C. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert på Celite<® >og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble deretter renset ved anvendelse av silikagel-flash-kromatografi (DCM/MeOH 0 → 5%), hvilket gir det ønskede produktet. [M+H] = 505,6 m/z.
Alternativ syntese av forbindelse 42.
24a Omkrystallisert cyklopamin (2,07 g) blir fylt i et reaksjonskar av passende størrelse og plassert under en inert atmosfære. EtOAc (7,6 g), trietylamin (1,53 g) og DMAP (307 mg) blir sekvensielt tilsatt. Suspensjonen blir oppvarmet til 40<o>C. Cbz-OBt blir tilsatt i tre porsjoner i løpet av 90 minutter, samtidig som den indre temperatur holdes under 45<o>C. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 40<o>C i 90 minutter. Temperaturen blir opprettholdt mens metanol (26,4 g) langsomt blir tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende suspensjonen blir avkjølt til romtemperatur og omrørt i minst 15 timer. Råproduktet blir oppsamlet ved filtrering og skyllet med metanol (5 g). Det hvite, faste stoffet blir tørket under vakuum til konstant vekt og omkrystallisert fra heptan (30,3 g) og toluen (3,2 g), hvilket gir forbindelse 24a (3,0 g).
24a 24b Fast bis(2,6-dimetylfenyl)hydrogenfosfat og 24a blir forhåndstørket og plassert under nitrogenatmosfære. Rent dietylsink (722 mg) blir fylt i et reaksjonskar av passende størrelse inneholdende DCM (9,0 g). DCM-løsninger av fosfatet (1,83 g i 17,9 g) og IPI-332690 (1,34 g i 3,6 g) blir tilsatt sekvensielt ved eller under 25<o>C. Dijodmetan (1,58 g) blir tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 28<o>C i 4-6 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til -45<o>C og en løsning av metansulfonsyre i DCM (566 mg i 1,5 g) tilsatt. Etter 15 minutter blir morfolin (1,711 g) tilsatt, og blandingen får oppvarmes til romtemperatur natten over. Det organiske laget blir vasket to ganger med 2N HCl (2 x 13,6 g), deretter sekvensielt med 4,8 vekt% natriumkarbonat (vandig), 4,8 vekt% natriumsulfitt (vandig) og 4,8 vekt% saltvann (13,6 g hver). Det organiske laget blir tørket, filtrert, inndampet til 4 g og fortynnet med isopropanol (4 g). Produktet blir krystallisert fra løsning ved langsom tilsetning av metanol (9,3 g). Filtrering med metanolskyllevæske (2,6 g) og tørking gir 1,09 g av 24b (79% isolert utbytte).
24b 24c Johnson Matthey Pd/C-katalysator A-305038-5 (890 mg) blir fylt i et reaksjonskar av passende størrelse, fulgt av 24b (2,24 g). Reaksjonskaret blir spylt med N2 og toluen (21,8 g) og 2-propanol (6,7 g) sekvensielt tilsatt. Systemet blir avgasset og plassert under nitrogenatmosfære og fremgangsmåten gjentatt med hydrogen. Systemet blir kraftig omrørt og hydrogenteppet opprettholdt ved én atmosfære i 4-5 timer. Reaksjonen blir overvåket med enten TLC eller HPLC. Hvis ikke fullført blir reaksjonsblandingen gjort inert, ytterligere katalysator (145 mg) tilsatt og hydrogenatmosfæren bragt tilbake i ytterligere én time. Etylendiamin (12,9 mg) blir tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. Katalysatoren blir fjernet ved filtrering med toluen:IPA- (3:1) skyllevæske. Filtratet og skyllevæskene blir inndampet og løsningsmiddel byttet til toluen. Produktet blir krystallisert fra toluen (19,0 g) og heptan (18,0 g), hvilket gir 24c som et hvitt, krystallinsk, fast stoff (1,34 g, 98% utbytte).
24c 24d
24c (644 mg) blir tilsatt til et reaksjonskar av passende størrelse, fulgt av aluminium-t-butoksid (525 mg), toluen (8,34 g, 15 vol.) og 2-butanon (7,83 g, 15 vol.). Innholdet i kolben blir avgasset med evakuering/nitrogenspyling-sykluser for å fjerne oksygen og reaksjonsblandingen oppvarmet ved 75<o>C med kraftig omrøring i 16-18 timer. Reaksjonen blir stanset ved tilsetning av vandig Rochelle-salt (2,6 g i 10,3 g vann) og blandingen kraftig omrørt i én time ved 45<o>C. De vandige og organiske lagene blir separert. Det vandige laget blir tilbake-ekstrahert med en blanding av toluen (2,9 g) og EtOAc (2,9 g). De organiske lagene blir samlet og vasket med frisk Rochelle-salt-løsning (2,6 g i 10,3 g vann) og deretter med vann (12,9 g). Det resulterende organiske laget blir tørket over natriumsulfat (1,97 g), filtrert og inndampet under vakuum. Produktet blir krystallisert via en tilsetnings- og inndampnings-løsningsmiddelbytting, først til IPA (6,5 g) og deretter heptan (7,7 g). Den tykke heptanoppslemningen (~2,7 g) blir omrørt natten over og faste stoffer oppsamlet ved filtrering. Vakuum-tørking gir 24d (550 mg) i 85% utbytte.
24d 24e Enon 24d (459 mg) og Johnson-Matthey 5% palladium-på-karbon (A503023-5, 101 mg) blir tilsatt til et fler-halset reaksjonskar av passende størrelse. Karet blir spylt med nitrogen og 3-pikolin (2,2 g) tilsatt som løsningsmiddel. Omrøring blir startet, og karet blir først avgasset ved anvendelse av nitrogen og deretter omrørt under hydrogen ved atmosfærisk trykk i 8 timer. På slutten av reaksjonen blir katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom 0,2 mikron-medium, med skylling med ACN (1,4 ml). Filtratet og skyllevæsken blir samlet i et rent reaksjonskar utstyrt med mekanisk omrøring, en indre temperatursonde og nitrogenatmosfære. En løsning av sitronsyre (3,7 g) i vann (9,2 ml) blir tilsatt til reaksjonskaret ved eller under 30<o>C, og IPI-335589 får langsomt krystalliserer fra løsningen som citratsalt ved 20, og deretter 0, <o>C. Det krystallinske produktet blir gjenvunnet ved sugefiltrering og vasket med vann (3,7 ml). Etter tørking blir citratsaltet, 24e, isolert som hydrat (3-5 vekt% vann) i 89,5% utbytte (622 mg), med et β : α-forhold som nærmer seg 90:1.
24e 24f
24e (1,50 g) blir tilsatt til en reaktor av passende størrelse, sammen med 2-metyltetrahydrofuran (7,7 g) og 1M natriumkarbonat (9,0 ml). En løsning av benzylklorformiat (454 mg) i 2-metyltetrahydrofuran (300 mg) blir tilsatt via tilsetningstrakt, og reaksjonen skjer ved omgivelsestemperatur i 1-2 timer. Når reaksjonen er fullført blir omrøringen stanset, lagene separert og det organiske laget vasket to ganger med vann (2 x 6 g). Det organiske laget blir tørket over natriumsulfat (3 g), filtrert og inndampet. Gjenværende vann blir ytterligere redusert ved inndampning fra friskt 2-metyltetrahydrofuran (6,5 g) og materialet overført som løsning i vannfritt 2-metyltetrahydrofuran til neste reaksjon.
24f 24 g Kommersiell 1M K-Selectride i THF (1,20 g) blir tilsatt til et tørt reaksjonskar under nitrogenatmosfære, fortynnet med vannfritt 2-metyltetrahydrofuran (2,10 g) og avkjølt til -65<o>C. Løsningen av 24f (0,41 g) i 2-metyltetrahydrofuran (1,5 g) blir deretter langsomt tilsatt til reaksjonskaret for å kontrollere den indre temperaturen ved -65 ±5<o>C. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 2 timer og oppvarmet til -20<o>C i løpet av omtrent 1 time og omrørt i ytterligere én time. Reaksjonen blir overvåket ved HPLC, og reaksjoner som ikke er fullført blir drevet til fullførelse med ytterligere K-Selectride. Reaksjonen blir stanset ved lav temperatur med MeOH (0,33 g), deretter 3M NaOH (2,4 g) ved -20<o>C, og 15% hydrogenperoksid i vann (1,04 g) ved eller under 5<o>C, deretter omrøring natten over ved omgivelsestemperatur. Lagene blir skilt og det organiske laget vasket sekvensielt med 1M vandig NaOH (2 ml), 0,5 M vandig Na2SO3 (2 ml) og vann (2 ml) regulert til pH 3 med HCl. Det organiske laget blir tørket over natriumsulfat (0,82 g), filtrert og inndampet. Produktet, 24 g (0,457 g), blir igjen inndampet fra DCM (0,9 g) og anvendt i neste reaksjon.
24g 24h
24g (1,36 g) blir tilsatt med vannfri DCM (18,1 g) til et reaksjonskar av passende størrelse, plassert under en inert atmosfære og avkjølt til -20<o>C. Trietylamin (0,61 mg) blir tilsatt, fulgt av langsom tilsetning av metansulfonylklorid (373 mg) i vannfri DCM (300 mg). Reaksjonsblandingen blir omrørt i 1 time ved -20<o>C. Reaksjonen blir overvåket ved HPLC. Ufullførte reaksjoner blir drevet til fullførelse med ytterligere metansulfonylklorid. Når fullført blir reaksjonen stanset med vann (13,6 g) og får oppvarmes. Lagene blir separert og det organiske laget vasket med 2,5 vekt% natriumbikarbonat (13,8 g) og deretter vann (10,9 g). Det organiske laget blir tørket over natriumsulfat (4 g), filtrert og inndampet. Produktløsningen blir løsningsmiddel-byttet via tilsetning og inndampning til t-butylmetyleter (10,9 ml) og deretter 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU, 4,7 ml). DMPU-løsningen blir anvendt direkte i neste reaksjon.
24h 24i Natriumazid (0,74 g) blir tilsatt til et reaksjonskar av passende størrelse. Løsningen av 24h (1,46 g) i DMPU (5,9 g) blir tilsatt til reaksjonskaret, med skylling med ytterligere DMPU (1,9 g). Suspensjonen blir oppvarmet til 60<o>C i 15 timer, idet nitrogenspyling blir opprettholdt under hele reaksjonen. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med MTBE (11,7 g). Den organiske løsningen blir vasket 3 ganger med 2% saltløsning (3 x 8 g), tørket over natriumsulfat (4,4 g), filtrert og inndampet. Produktet blir inndampet fra THF (6,4 g) og anvendt direkte i neste reaksjon.
24i 24j
Det rå materialet, 24i (1,34 g), blir oppløst og overført til et reaksjonskar av hensiktsmessig størrelse med THF (12,6 g). Trifenylfosfin (0,70 g) og vann (0,44 g) blir tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 55<o>C i 15-24 timer. Når fullført blir reaksjonsblandingen avkjølt til omgivelsestemperatur, tørket med magnesiumsulfat (1,4 g), filtrert og inndampet. De faste stoffene blir oppløst og inndampet fra tre porsjoner av DCM (3 x 9 g) og renset ved silikagel-kromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH/Et3N-gradienter for å fjerne reagensbaserte urenheter. De samlede fraksjonene blir inndampet til tørrhet, oppløst i DCM (6,8 g) og inndampet til tørrhet igjen, hvilket gir et amorft, fast stoff (1,12 g) som blir anvendt i neste reaksjon.
24j 24k
24j (1,09 g) blir oppløst og overført til et reaksjonskar av passende størrelse med vannfri DCM (15,8 g) og plassert under nitrogenatmosfære. Løsningen blir avkjølt til 0<o>C. N,N-diisopropyletylamin (357 mg) og rent metansulfonylklorid (0,165 ml) blir tilsatt sekvensielt, samtidig som temperaturen blir holdt mellom under 5<o>C. Reaksjonen blir overvåket ved HPLC. Ufullførte reaksjoner blir drevet til fullførelse med ytterligere metansulfonylklorid. Reaksjonen blir stanset med 0,4 M vandig natriumbikarbonat (11,4 g) og oppvarmet til omgivelsestemperatur. Lagene blir separert og den vandige fasen tilbake-ekstrahert med DCM (5,8 g). De samlede organiske lag blir tørket over magnesiumsulfat (0,55 g), filtrert og inndampet. Produktet, 24k, blir oppløst og destillert av (”striped”) fra 2-propanol (4,0 g) for å fjerne gjenværende DCM og anvendt direkte i neste reaksjon.
24k 42
Aldrich Degussa type E101 NE/W 10% Pd/C (249 mg) blir tilsatt til et reaksjonskar av passende størrelse og plassert under nitrogenatmosfære. En 2-propanol- (9,8 g) løsning av 24k (1,24 g) blir tilsatt til reaksjonskaret. Systemet blir avgasset og plassert under nitrogenatmosfære og fremgangsmåten gjentatt med hydrogen. Reaksjonsblandingen blir omrørt under 1 atm. hydrogen ved omgivelsestemperatur i 8 timer. En inert atmosfære blir bragt tilbake til karet og en andre ladning av katalysator (125 mg) oppslemmet i 2-propanol (0,5 g) tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen blir avgasset og plassert under nitrogenatmosfære og fremgangsmåten gjentatt med hydrogen. Reaksjonsblandingen blir omrørt under 1 atm. hydrogen i ytterligere 15 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen blir overvåket ved HPLC. Ufullførte reaksjoner blir behandlet med ytterligere katalysator og hydrogen. Når fullført blir reaksjonsblandingen filtrert, behandlet med damp-aktivert karbon (200 mg) og filtrert igjen. Løsningen blir tørket ved delvis inndampning, overført til et reaksjonskar og fortynnet med vannfri 2-propanol til 0,09 M basert på det teoretiske utbytte. En 1,25 M HCl-løsning i 2-propanol (1,64 g) blir tilsatt i løpet av 20 minutter. Hydrokloridsaltet krystalliseres langsomt med forsiktig omrøring og blir isolert ved filtrering. Krystallene blir vasket med 2-propanol (2,5 g) og vakuumtørket, hvilket gir forbindelse 42 (916 mg, 80% utbytte) som et 1:1 IPA-solvat.
Eksempel 25
42 48
I en rundbunnet kolbe ble amin 42 (1,1 g, 2,1 mmol, 1 ekv.), tørt tetrahydrofuran (10 ml) og pyridin (880 ul, 10,9 mmol, 5 ekv.) fylt. Den avkjølte (0<o>C) blandingen ble behandlet med benzoylperoksid (1,6 g, 6,5 mmol, 3 ekv.). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0<o>C, deretter natten over ved 25<o>C. Reaksjonsblandingen fortynnet med MTBE og vasket med en blanding av mettet, vandig NaHCO3 med 1N NaOH inntil laget skilte seg. Det organiske laget ble oppsamlet og det vandige igjen ekstrahert én gang med MTBE. Samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet til tørrhet. Den rå oljen ble oppløst i 5 ml CH2Cl2, fylt i SiO2- (40 g) kolonne og eluert fra heksaner/EtOAc (10% til 50%), hvilket gir benzoyl-derivat 48 (380 mg) ([M+H] = 625,4 m/z).
Trinn B
48 47
I en rundbunnet kolbe ble 48 (374 mg, 0,6 mmol, 1 ekv.) og MeOH (5 ml) fylt. Løsningen ble behandlet ved 25<o>C i nærvær av 2N KOH (0,3 ml, 0,6 mmol, 1 ekv.). Blandingen ble omrørt i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. MTBE ble tilsatt til residuet, som ble nøytralisert med 1N HCl. Lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert med to porsjoner av CH2Cl2. Samlede organiske lag ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet til tørrhet. Det rå materialet (380 mg) ble oppløst med CH2Cl2, fylt i en SiO2-kolonne (12 g) og eluert med heksaner/EtOAc (0% til 100%), hvilket gir hydroksylamin 47. Materialet ble lyofilisert fra t-BuOH/7% H2O, hvilket gir 213 mg av 47 som et hvitt pulver ([M+H] = 521,4 m/z).
Eksempel 26
50
Trinn A
51
I en varmepistol-tørket kolbe ble det fylt tørr CH2Cl2 (5 ml) og benzylalkohol (785 ul, 7,58 mmol, 1,3 ekv.). Den avkjølte (0<o>C) løsningen ble behandlet med klorsulfonyl-isocyanat (506 ul, 5,83 mmol, 1 ekv.). Deretter ble DMAP (1,4 g, 11,6 mmol, 2 ekv.) tilsatt og blandingen omrørt i 1 time ved 25<o>C. Etter fullstendig oppløsning av DMAP var reaksjonsblandingen klar i en kort periode. Deretter dannet det seg et hvitt, dunaktig presipitat. Blandingen ble fortynnet med CH2Cl2 (30 ml) og vasket med tre porsjoner (30 ml hver) av vann. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet til tørrhet. Det ønskede, hvite, faste stoffet 51 ble tatt med til neste trinn uten rensning.
Trinn B
52 53
I en rundbunnet kolbe ble 52 (30 mg, 0,053 mmol, 1 ekv.) og 51 (18 mg, 0,053 mmol, 1 ekv.) fylt. Begge reagenser ble oppløst i CH2Cl2 (2 ml) og løsningen omrørt ved 25<o>C. Det rå materialet ble fylt i en SiO2-kolonne (4 g) og eluert med heksaner/EtOAc (0% til 50%), hvilket gir 16 mg av det sulfamoylerte derivat 53 ([M+Na] = 796,4 m/z).
Trinn C
53 50
I en rundbunnet kolbe ble 53 (16 mg, 0,021 mmol, 1 ekv.) og 11 mg 10% Pd/C (våt, Aldrich Degussa type E101) fylt. Materialet ble suspendert i 2-propanol (3 ml). Kolben ble forseglet og spylt tre ganger med hydrogen og fikk stå natten over under 1 atm. hydrogen. Oppslemningen ble filtrert gjennom 0,2 mikron Acrodisc, vasket med 2-propanol og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble renset ved hjelp av SiO2-kolonne (1 g) under eluering med CH2Cl2/MeOH (5% til 10%). Hovedproduktet ble lyofilisert fra t-BuOH/7% H2O, hvilket gir 9 mg av sulfamid 50 ([M+H] = 506,4 m/z).
Eksempel 27
55
Trinn A
56
I en rundbunnet kolbe ble det fylt cyklopamin-4-en-3-on (3,5 g, 8,5 mmol, 1 ekv.) og pyridin (70 ml). I reaktoren ble det fylt Pd/C (10% Pd, 500 mg). Reaksjonsblandingen ble plassert under 1 atmosfære hydrogen. Etter 3,5 time viste LCMS fullstendig forbruk av utgangsmateriale. Katalysatoren ble filtrert fra på et Acrodisk 0,2 mikron-filter og vasket med toluen. Løsningsmidlet ble fjernet ved azeotrop fjerning med toluen (2 x 10 ml). Det ønskede materiale 56, 3,5 g ([M+H] = 412,5 m/z) ble anvendt som det var i neste trinn.
Trinn B
56 57
I en rundbunnet kolbe ble 56 (1,2 g, 2,8 mmol, 1 ekv.), CH2Cl2 (10 ml) og trietylamin (1,9 ml, 14,2 mmol, 5 ekv.) fylt. Den avkjølte (0<o>C) løsningen ble behandlet med CBz-Cl (440 ul, 2,8 mmol, 1 ekv.). Etter 1 time viste LCMS fullstendig forbruk av utgangsmateriale. Blandingen ble fortynnet med vann. Lagene ble kuttet og det organiske laget vasket to ganger med vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi (SiO2, 40 g) under eluering med heksan/EtOAc (0 til 20%), hvilket gir 57 (891 mg) ([M+Na] = 468,4 m/z).
Trinn C
57 58
I en rundbunnet kolbe ble keton 57 azeotrop-behandlet et par ganger med CH2Cl2 og tørket under vakuum i 1 time. Under nitrog ble keton 2 (693 mg, 1,27 mmol, 1 ekv.) oppløst i vannfri THF (20 ml) og løsningen avkjølt til -78C. En 1 M løsning av K-Selectride i THF (1,9 ml, 1,9 mmol, 1,5 ekv.) ble dråpevis tilsatt. Etter 1 time var reaksjonen fullført i henhold til TLC. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 2,6 ml 5 N NaOH, fulgt av langsom tilsetning av 2,6 ml 30 vekt% H2O2. Den resulterende blandingen fikk omrøres natten over. Blandingen ble fordelt mellom vann og EtOAc. Det vandige laget ble tilbake-ekstrahert med EtOAc. Det samlede organiske lag ble vasket først med vann (bufret med en liten porsjon ammoniumklorid), deretter med saltvann. Det organiske laget ble tørket, filtrert og inndampet til et rått skum (840 mg) Det rå materialet ble oppløst i CH2Cl2, fylt i en SiO2-kolonne (40 g) og eluert med heksaner/EtOAc (0 til 50%), hvilket gir 58 (565 mg).
Trinn D
58 59
I en rundbunnet kolbe, under nitrogen, ble alkohol 58 (530 mg, 0,98 mmol, 1 ekv.) oppløst i 5 ml vannfri CH2Cl2 og trietylamin (800 ul, 5,81 mmol, 6 ekv.). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0<o>C og Ms-Cl (112 ul, 1,45 mmol, 1,5 ekv.) dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0<o>C i 30 min. TLC (heksan:EtOAC, 7:3) viste ~70% omdannelse.70 ul trietylamin (70 ul, 0,5 ekv.) og Ms-Cl (10 ul, 0,1 ekv.) ble tilsatt til reaksjonskaret. Etter 90 min. ble en løsning av mettet bikarbonat tilsatt og residuet ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet til et gråhvitt skum. Materialet ble oppløst i CH2Cl2 og renset med SiO2 (40 g) under eluering med heksaner/EtOAc (0% til 50%), hvilket gir 59 (430 mg).
Trinn E
59 60
I en rundbunnet kolbe ble mesylat 59 (420 mg, 0,67 mmol, 1 ekv.) oppløst i 2 ml DMPU. Løsningen ble behandlet med natriumazid (218 mg, 3,4 mmol, 5 ekv.) ved 60<o>C i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til 25<o>C, deretter hellet i is-vann, hvilket gir et hvitt, fast stoff. Forbindelsen ble ekstrahert med MTBE (3 ganger). De samlede organiske lag ble vasket med vann (2x), deretter saltvann. De organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet til et hvitt skum (342 mg). Det ønskede materiale 60 ble anvendt som det var i neste trinn.
Trinn F
60 61
I en rundbunnet kolbe utstyrt med kjøler ble azid 60 (336 mg, 0,58 mmol, 1 ekv.) oppløst i 7 ml THF og 140 ul vann og behandlet med trifenylfosfin (462 mg, 1,76 mmol, 3 ekv.). Blandingen ble oppvarmet til 70<o>C natten over. TLC (heksan/-EtOAc, 7:3) bekreftet at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Det rå materialet ble oppløst i CH2Cl2, fylt i en 12 g SiO2 og eluert med CH2Cl2/MeOH (0 til 20%), hvilket gir amin 61 (254 mg).
Trinn G
61 62
I en rundbunnet kolbe, under nitrogen, ble amin 61 (248 mg, 0,45 mmol, 1 ekv.) oppløst i 7 ml vannfri CH2Cl2 og N,N-diisopropyletylamin (237 ul, 0,91 mmol, 2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0<o>C og Ms-Cl (70 ul, 1,45 mmol, 1,5 ekv.) dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0<o>C i 2 timer. TLC (heksan/EtOAc, 7:3) viste en liten mengde amin. Blandingen ble tilsatt 10 ul Ms-Cl (0,2 ekv.) og oppvarmet til 25<o>C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2Cl2, deretter en mettet løsning av NaHCO3. Lagene ble kuttet. Det vandige laget ble ekstrahert med én porsjon av CH2Cl2. De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2SO4, filtrert og inndampet til tørrhet. Det rå materialet (326 mg) ble tilsatt til en SiO2-kolonne (12 g) og eluert med heksaner/EtOAc (0 til 50%), hvilket gir sulfonamid 62 (256 mg).
Trinn H
62 55
I en rundbunnet kolbe ble sulfonamid 62 (250 mg, 0,4 mmol, 1 ekv.) og 50 mg 10% Pd/C (våt, Aldrich Degussa type E101, parti 08331KC) fylt. Materialet ble suspendert i EtOAc (5 ml). Kolben ble forseglet og spylt tre ganger med hydrogen og omrørt under 1 atm. hydrogen. Etter 3 timer ble noe omdannelse observert, men en mengde utgangsmateriale var igjen. Oppslemningen ble filtrert gjennom 0,2 mikron Acrodisc, vasket med 2-propanol. Filtratløsningen ble igjen underkastet reaksjonsbetingelsen ved tilsetning av 54 mg katalysator. Reaksjonen var fullført etter 3 timer. Oppslemningen ble filtrert gjennom 0,2 mikron Acrodisc, vasket med 2-propanol og løsningsmidlet inndampet til tørrhet. Det rå materialet (200 mg) ble fylt i en SiO2-kolonne (12 g) og forbindelsen eluert ved anvendelse av en gradient CH2Cl2/MeOH (0 til 10%), hvilket gir det frie aminet. Materialet ble lyofilisert fra t-BuOH/7% H2O, hvilket gir 175 mg av 55 som et hvitt pulver ([M+H] = 491,3 m/z).
Eksempel 28: Hemning av pinnsvin-banen i cellekultur.
Pinnsvin-bane-spesifikke kreftcelledrepings-effekter kan bestemmes ved anvendelse av følgende forsøk. C3H10T1/2-celler differensieres til osteoblaster når de blir bragt i kontakt med det soniske pinnsvin-peptidet (Shh-N). Ved differensiering: disse osteoblastene produserer høye nivåer av alkalisk fosfatase (AP), noe som kan måles i et enzymatisk forsøk (Nakamura, et al., 1997, BBRC, 237:465). Forbindelser som blokkerer differensieringen av C3H10T1/2 til osteoblaster (en Shh-avhengig hendelse) kan derfor identifiseres ved en reduksjon av AP-produksjon (van der Horst, et al., 2003, Bone, 33:899). Forsøksdetaljene er beskrevet nedenfor. Resultatene tilsvarer (EC50 for hemning) for differensieringsforsøket er vist nedenfor, i tabell 1.
Forsøksprotokoll.
Cellekultur.
Embryoniske C3H10T1/2-celler fra muse-mesodermfibroblaster (anskaffet fra ATCC) ble dyrket i Basal MEM Media (Gibco/Invitrogen) supplert med 10% varmeinaktivert FBS (Hyclone), 50 enheter/ml penicillin og 50 ug/ml streptomycin (Gibco/Invitrogen) ved 37C, med 5% CO2 i luft-atmosfære.
Alkalisk fosfatase-forsøk.
C3H10T1/2-celler ble platet i 96 brønner med en tetthet på 8x10<3 >celler/-brønn. Cellene ble dyrket til sammenflyting (72 timer). Etter sonisk pinnsvin- (250 ng/ml) og/eller forbindelse-behandling ble cellene lyset i 110 μl lysebuffer (50 mM Tris, pH 7,4, 0,1% TritonX100), platene ble ultralydbehandlet og lysatene sentrifugert (”spun”) gjennom 0,2 μm PVDF-plater (Corning).40 μl lysater ble undersøkt med henblikk på AP-aktivitet i alkalisk bufferløsning (Sigma) inneholdende 1 mg/ml p-nitrofenylfosfat. Etter inkubering i 30 min. ved 37<o>C, ble platene lest med en Envision-plateleser ved 405 nm. Totalt protein ble kvantifisert med et BCA-protein-forsøkssett fra Pierce i henhold til produsentens instruksjoner. AP-aktivitet ble normalisert mot totalt protein. Legg merke til at "A" indikerer at IC50 er mindre enn 20 nM, "B" indikerer at IC50 er 20-100 nM, "C" indikerer at IC50 er > 100 nM.
Tabell 1 - Omtrentlig EC50 for hemning.
Eksempel 29: Pankreaskreft-modell.
Aktiviteten til forbindelse 42 ble testet i en human pankreas-modell: BXPC-3-celler ble implantert subkutant i flankene på høyre ben til mus. På dag 42 etter tumorimplantatet ble musene tilfeldig fordelt i to grupper som skulle få enten konstituent (30%HPBCD) eller forbindelse 42. Forbindelse 42 ble gitt som doser i en mengde av 40 mg/kg/dag. Etter å ha fått 25 daglige doser, reduserte forbindelse 42 statistisk tumorvolumvekst med 40% sammenlignet med konstituentkontrollen (p=0,0309). På slutten av studien ble tumorene høstet 4 timer etter siste dose for å bedømme en i-mål-respons ved hjelp av q-RT-PCR-analyse av HH-bane-genene. Analyse av humant GIi-1 resulterte ikke i noen modulering. Analyse av murine GIi-1-mRNA-nivåer resulterte i en robust ned-regulering hos den forbindelses-behandlede gruppen sammenlignet med den konstituent-behandlede gruppen.
Eksempel 30: Medulloblastom-modell.
Aktiviteten til forbindelse 42 ble også evaluert i en transgen-musemodell av medulloblastom. Mus som er heterozygote med hensyn til tap av funksjonsmutasjoner i tumorsuppressorene Patched1 (Ptch1) og Hypermethylated in Cancer (Hic1), utvikler spontant medulloblastom. På samme måte som humant medulloblastom, oppviser disse tumorene fullstendig promoter-hypermetylering av den gjenværende Hic1-allelen, så vel som tap av ekspresjon av villtype-Ptch1-allelen. Når overført som subkutane allotransplantater vokser disse tumorene aggressivt og er pinnsvin-bane-avhengige. Denne modellen ble anvendt for å bedømme effektiviteten av oralt administrert forbindelse og for å se sammenhengen mellom aktivitet og medikamenteksponering i plasma og tumorer. Oral administrering (PO) av én enkelt dose av forbindelse 42, førte til dose-avhengig ned-regulering av HH-banen i subkutant implanterte tumorer, som målt ved redusert GIi-1-mRNA-ekspresjon 8 timer etter administrering av dose.
Daglig (QD) administrering av forbindelsen PO førte til en dose-avhengig hemning av tumorvekst, med åpenbar (”frank”) tumorregresjon sett ved høyere doser. Den omtrentlige, effektive, daglige orale dose for 50% hemning av tumorvekst (ED50) er 4 mg/kg. Da dyrene ble behandlet QD i 21 dager, ble langvarig overlevelse observert etter opphør av behandling (>60 dager), med liten til ingen tumor-gjenvekst.
Eksempel 31: Lungekreft-modell.
For å teste aktiviteten til forbindelse 42 i en human SCLC-tumor-modell, ble LX22-celler implantert subkutant i flanken på høyre ben. LX22 er en primær xenotransplantatmodell av SCLC som stammer fra kjemo-naive pasienter, som er blitt opprettholdt ved overføring fra mus til mus. Denne tumoren responderer på etoposid/karboplatin-kjemoterapi på en måte som er veldig lik kliniske omstendigheter. LX22 går tilbake under kjemoterapibehandling, gjennomgår en periode med bedring og begynner deretter å komme tilbake. I LX22-modellen ble forbindelsens aktivitet som enkeltmiddel og dens evne til å modulere den kjemoresistente tilbakekomsten testet. På dag 32 etter tumorimplantatet ble musene tilfeldig fordelt i tre doseringsgrupper som skulle få konstituent (30% HBPCD), forbindelse eller en kjemoterapikombinasjon av etoposid og karboplatin (E/P). Forbindelse 42 ble administrert i en dose på 40 mg/kg/dag, og etter 16 påfølgende doser var det ingen målbar forskjell mellom den behandlede gruppen og konstituentgruppene. Etoposid ble administrert i.v i en mengde av 12 mg/kg på dag 34, 35, 36 og 48, mens karboplatin ble administrert i.v. i en mengde av 60 mg/kg på dag 34, 41 og 48, etter tumorimplantering. På dag 50 ble de E/P-behandlede musene videre tilfeldig fordelt for å få oppfølgingsbehandling med enten konstituent (30%HPBCD) eller forbindelse. Forbindelsen ble administrert som oral multidose MTD i en mengde av 40 mg/kg/dag, og etter 35 påfølgende doser var det en vesentlig forsinkelse i tilbakekomst av tumor hos den behandlede gruppen sammenlignet med konstituentgruppen (p=0,0101).
Claims (2)
- Patentkrav 1. En forbindelse valgt fra gruppen bestående av:og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1 med følgende struktur:eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US87801806P | 2006-12-28 | 2006-12-28 | |
US94159607P | 2007-06-01 | 2007-06-01 | |
PCT/US2007/088990 WO2008083248A2 (en) | 2006-12-28 | 2007-12-27 | Cyclopamine analogs |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20190059A1 NO20190059A1 (no) | 2009-09-21 |
NO347310B1 true NO347310B1 (no) | 2023-09-11 |
Family
ID=39589207
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20190059A NO347310B1 (no) | 2006-12-28 | 2007-12-27 | Cyklopaminanaloger |
NO20092711A NO344315B1 (no) | 2006-12-28 | 2009-07-20 | Anvendelse av cyklopaminanaloger for behandling av kreft |
NO20092710A NO343748B1 (no) | 2006-12-28 | 2009-07-20 | Cyklopaminanaloger og farmasøytiske preparater omfattende slike |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20092711A NO344315B1 (no) | 2006-12-28 | 2009-07-20 | Anvendelse av cyklopaminanaloger for behandling av kreft |
NO20092710A NO343748B1 (no) | 2006-12-28 | 2009-07-20 | Cyklopaminanaloger og farmasøytiske preparater omfattende slike |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (18) | US7812164B2 (no) |
EP (4) | EP2368551B1 (no) |
JP (2) | JP5412292B2 (no) |
KR (2) | KR101482693B1 (no) |
CN (2) | CN101677551B (no) |
AR (1) | AR081107A1 (no) |
AU (2) | AU2007339782B2 (no) |
BR (2) | BRPI0720993B8 (no) |
CA (2) | CA2673995C (no) |
CL (1) | CL2007003854A1 (no) |
DK (1) | DK2096917T3 (no) |
ES (2) | ES2488466T3 (no) |
HK (1) | HK1158989A1 (no) |
IL (1) | IL199554B (no) |
JO (1) | JO2947B1 (no) |
MX (3) | MX342683B (no) |
NO (3) | NO347310B1 (no) |
NZ (2) | NZ577916A (no) |
PE (1) | PE20090042A1 (no) |
PL (1) | PL2096917T3 (no) |
PT (1) | PT2096917E (no) |
RU (2) | RU2492859C2 (no) |
SG (2) | SG177929A1 (no) |
TW (1) | TWI433674B (no) |
WO (2) | WO2008083252A2 (no) |
ZA (2) | ZA200904445B (no) |
Families Citing this family (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102241727B (zh) * | 2004-08-27 | 2015-03-25 | 无限药品股份有限公司 | 环杷明类似物及其使用方法 |
TWI433674B (zh) | 2006-12-28 | 2014-04-11 | Infinity Discovery Inc | 環杷明(cyclopamine)類似物類 |
CN101675054B (zh) | 2007-03-07 | 2014-05-14 | 无限发现股份有限公司 | 环杷明内酰胺类似物及其使用方法 |
AU2008223355B2 (en) | 2007-03-07 | 2014-03-20 | Infinity Discovery, Inc. | Heterocyclic cyclopamine analogs and methods of use thereof |
US20100222287A1 (en) * | 2007-12-27 | 2010-09-02 | Mcgovern Karen J | Therapeutic Cancer Treatments |
PE20091180A1 (es) * | 2007-12-27 | 2009-08-26 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Tratamientos terapeuticos contra el cancer |
ES2610130T3 (es) * | 2007-12-27 | 2017-04-26 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Métodos para reducción estereoselectiva |
US20100297118A1 (en) * | 2007-12-27 | 2010-11-25 | Macdougall John | Therapeutic Cancer Treatments |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
CN101990542A (zh) * | 2008-02-08 | 2011-03-23 | 德克萨斯大学董事会 | 环巴胺酒石酸盐及其用途 |
WO2010080817A2 (en) * | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Utah State University | Carbohydrate-cyclopamine conjugates as anticancer agents |
CA2750639A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Cancer Research Technology Limited | Hedgehog pathway inhibitors |
WO2011017551A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic transamination of cyclopamine analogs |
US20110065645A1 (en) * | 2009-09-10 | 2011-03-17 | The Regents Of The University Of California | Compositions and Methods for Modulating Neuron Degeneration and Neuron Guidance |
AU2010314905A1 (en) * | 2009-11-06 | 2012-05-24 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Oral formulations of a hedgehog pathway inhibitor |
EP2502078A1 (en) * | 2009-11-20 | 2012-09-26 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating hedgehog-associated cancers |
WO2011088404A1 (en) * | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Infinity Pharmaceuticals , Inc | Treatment of fibrotic conditions using hedgehog inhibitors |
WO2011146882A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Intellikine, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
WO2012037217A1 (en) | 2010-09-14 | 2012-03-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs |
EP2637669A4 (en) | 2010-11-10 | 2014-04-02 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and their use |
NZ612909A (en) | 2011-01-10 | 2015-09-25 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
US8969363B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-03-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
TWI565709B (zh) | 2011-07-19 | 2017-01-11 | 英菲尼提製藥股份有限公司 | 雜環化合物及其用途 |
AR091790A1 (es) | 2011-08-29 | 2015-03-04 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Derivados de isoquinolin-1-ona y sus usos |
CA2752008A1 (en) * | 2011-09-13 | 2013-03-13 | Universite De Montreal | Combination therapy using ribavirin as elf4e inhibitor |
US9630979B2 (en) | 2011-09-29 | 2017-04-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
ES2885523T3 (es) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd Inc | Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
CA2866021C (en) * | 2012-03-06 | 2020-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspace 3 activation by pac-1 combination therapy |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
PT2865663T (pt) | 2012-06-21 | 2017-06-02 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de indanossulfamida inovador |
CN105102000B (zh) | 2012-11-01 | 2021-10-22 | 无限药品公司 | 使用pi3激酶亚型调节剂的癌症疗法 |
AU2013352256A1 (en) | 2012-11-29 | 2015-06-18 | Strasspharma, Llc | Methods of modulating follicle stimulating hormone activity |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
EP2970194A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
US9192609B2 (en) | 2013-04-17 | 2015-11-24 | Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors |
EP3811974A1 (en) | 2013-05-30 | 2021-04-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators |
EA201690713A1 (ru) | 2013-10-04 | 2016-08-31 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
MX370898B (es) | 2013-12-19 | 2020-01-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente terapéutico y/o preventivo que comprende un derivado de 1-indansulfamida para el dolor. |
CA2943075C (en) | 2014-03-19 | 2023-02-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
US20150320754A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
CN105232562B (zh) * | 2014-07-07 | 2019-06-28 | 中国科学院上海巴斯德研究所 | 一种人呼吸道合胞病毒的抑制剂和抗病毒药物设计靶点 |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
AU2016271468B2 (en) | 2015-06-04 | 2020-01-02 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US20170231968A1 (en) * | 2016-02-11 | 2017-08-17 | PellePharm, Inc. | Method for relief of and treatment of pruritus |
CN105622708B (zh) | 2016-02-14 | 2017-10-10 | 山东大学 | 治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物及其制备方法与用途 |
US10722484B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-07-28 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
US9931349B2 (en) | 2016-04-01 | 2018-04-03 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN109640999A (zh) | 2016-06-24 | 2019-04-16 | 无限药品股份有限公司 | 组合疗法 |
RU2019110875A (ru) | 2016-09-13 | 2020-10-15 | Аллерган, Инк. | Небелковые композиции клостридиального токсина |
WO2019099873A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Cancer therapy by degrading dual mek signaling |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
CN113461771B (zh) * | 2020-03-31 | 2022-09-30 | 南方科技大学 | 钠钾atp酶抑制剂的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006026430A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopamine analogues and methods of use thereof |
Family Cites Families (145)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6333341A (ja) | 1986-07-28 | 1988-02-13 | Seitetsu Kagaku Co Ltd | 配糖体の処理方法 |
US4843071A (en) | 1986-12-05 | 1989-06-27 | Serotonin Industries Of Charleston | Method and composition for treating obesity, drug abuse, and narcolepsy |
JP2851054B2 (ja) | 1989-03-15 | 1999-01-27 | サントリー株式会社 | ベンズオキセピン誘導体 |
US5169780A (en) | 1989-06-22 | 1992-12-08 | Celgene Corporation | Enantiomeric enrichment and stereoselective synthesis of chiral amines |
FR2656310B1 (fr) | 1989-12-22 | 1992-05-07 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits sterouides comportant en position 10, un radical thioethyle substitue, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
US5378475A (en) | 1991-02-21 | 1995-01-03 | University Of Kentucky Research Foundation | Sustained release drug delivery devices |
CA2157594A1 (en) | 1993-03-10 | 1994-09-15 | Leah L. Frye | Steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use as antibiotics or disinfectants |
IT1265001B1 (it) | 1993-12-16 | 1996-10-17 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica per uso topico contenente acido (s)-2-(4- isobutilfenil) propionico |
WO1995018856A1 (en) | 1993-12-30 | 1995-07-13 | President And Fellows Of Harvard College | Vertebrate embryonic pattern-inducing hedgehog-like proteins |
US6281332B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-08-28 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Hedgehog-derived polypeptides |
WO1997013518A1 (en) | 1995-10-10 | 1997-04-17 | Marilyn Strube | Treatment of pruritus with vitamin d and analogs thereof |
US6184381B1 (en) | 1995-12-06 | 2001-02-06 | Japan Science & Technology Corp. | Process for preparing optically active compounds |
US6887820B1 (en) | 1995-12-06 | 2005-05-03 | Japan Science And Technology Corporation | Method for producing optically active compounds |
GB9706321D0 (en) | 1997-03-26 | 1997-05-14 | Zeneca Ltd | Catalytic hydrogenation |
US6238876B1 (en) | 1997-06-20 | 2001-05-29 | New York University | Methods and materials for the diagnosis and treatment of sporadic basal cell carcinoma |
US7741298B2 (en) | 1997-06-20 | 2010-06-22 | New York University | Method and compositions for inhibiting tumorigenesis |
US7709454B2 (en) | 1997-06-20 | 2010-05-04 | New York University | Methods and compositions for inhibiting tumorigenesis |
US7361336B1 (en) | 1997-09-18 | 2008-04-22 | Ivan Bergstein | Methods of cancer therapy targeted against a cancer stem line |
US6231875B1 (en) | 1998-03-31 | 2001-05-15 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions |
US6867216B1 (en) | 1998-04-09 | 2005-03-15 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Inhibitors of hedgehog signal pathways, compositions and uses related thereto |
US6432970B2 (en) | 1998-04-09 | 2002-08-13 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |
US7291626B1 (en) * | 1998-04-09 | 2007-11-06 | John Hopkins University School Of Medicine | Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |
CA2339330A1 (en) * | 1998-08-13 | 2000-02-24 | University Of Southern California | Methods to increase blood flow to ischemic tissue |
GB9821067D0 (en) | 1998-09-29 | 1998-11-18 | Zeneca Ltd | Transfer hydrogenation process |
US6291516B1 (en) | 1999-01-13 | 2001-09-18 | Curis, Inc. | Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto |
FR2796938B1 (fr) | 1999-07-29 | 2004-04-02 | Ppg Sipsy | Nouveaux derives chiraux n-substitues de la norephedrine, leur preparation et leur utilisation pour la synthese de composes fonctionnalises optiquement actifs par transfert d'hydrogene |
US20070021493A1 (en) | 1999-09-16 | 2007-01-25 | Curis, Inc. | Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |
AU780846B2 (en) | 1999-09-16 | 2005-04-21 | Curis, Inc. | Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |
US6993456B2 (en) | 1999-09-30 | 2006-01-31 | Rockwell Automation Technologies, Inc. | Mechanical-electrical template based method and apparatus |
DE60028411T2 (de) | 1999-10-13 | 2007-01-04 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Verbindungen zur regulierung des hedgehog-signalwegs, zusammensetzungen und verwendungen davon |
ATE324876T1 (de) | 1999-10-14 | 2006-06-15 | Curis Inc | VERMITTLER VON ßHEDGEHOGß ÜBERMITTELNDEN BAHNEN, DAZUGEHÖRIGE ZUSAMMENETZUNGEN UND VERWENDUNGEN |
US6552016B1 (en) | 1999-10-14 | 2003-04-22 | Curis, Inc. | Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |
US6893637B1 (en) | 1999-10-21 | 2005-05-17 | Zymogenetics, Inc. | Method of treating fibrosis |
IL133809A0 (en) | 1999-12-30 | 2001-04-30 | Yeda Res & Dev | Steroidal alkaloids and pharmaceutical compositions comprising them |
KR20010077591A (ko) | 2000-02-03 | 2001-08-20 | 복성해 | 아라니콜라 프로테오리티쿠스에서 분리한 신규 금속성단백질 분해효소 및 그의 유전자 |
ES2250377T5 (es) | 2000-03-30 | 2010-04-06 | Curis, Inc. | Moleculas organicas pequeñas reguladoras de la proliferacion celular. |
US6613798B1 (en) | 2000-03-30 | 2003-09-02 | Curis, Inc. | Small organic molecule regulators of cell proliferation |
AU2001264595A1 (en) | 2000-05-19 | 2001-12-03 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses |
US20040060568A1 (en) | 2000-10-13 | 2004-04-01 | Henryk Dudek | Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto |
US7708998B2 (en) | 2000-10-13 | 2010-05-04 | Curis, Inc. | Methods of inhibiting unwanted cell proliferation using hedgehog antagonists |
GB0029356D0 (en) | 2000-12-01 | 2001-01-17 | Avecia Ltd | Transfer hydrogenation |
US6456928B1 (en) | 2000-12-29 | 2002-09-24 | Honeywell International Inc. | Prognostics monitor for systems that are subject to failure |
CZ307857B6 (cs) | 2001-03-16 | 2019-07-03 | Alza Corporation | Transdermální náplast pro podávání fentanylu nebo jeho analogu |
AU2002247847A1 (en) | 2001-04-09 | 2002-10-21 | Lorantis Limited | Therapeutic use and identification of modulators of a hedgehog signalling pathway or one of its target pathways |
AUPR602401A0 (en) | 2001-06-29 | 2001-07-26 | Smart Drug Systems Inc | Sustained release delivery system |
DE60113733T2 (de) | 2001-07-02 | 2006-06-29 | Tas, Sinan | Verwendung von cyclopamine, zur behandlung des basalzellkarzinoms und anderer tumoren |
RU2308948C2 (ru) * | 2001-07-02 | 2007-10-27 | ТАШ Шинан | Применение циклопамина для лечения базально-клеточной эпителиомы (карциномы) и других опухолей |
CA2452152A1 (en) | 2001-07-02 | 2002-10-10 | Sinan Tas | Use of cyclopamine in the treatment of psoriasis |
EA007339B1 (ru) | 2001-07-27 | 2006-08-25 | Кьюэрис, Инк. | Медиаторы путей передачи сигналов генами hedgehog, содержащие их композиции и способы применения указанных веществ |
JP2003192919A (ja) * | 2001-10-17 | 2003-07-09 | Asahi Denka Kogyo Kk | 難燃性合成樹脂組成物 |
CA2468434A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-15 | National Research Council Of Canada | Volatile noble metal organometallic complexes |
US7105637B2 (en) | 2002-02-15 | 2006-09-12 | William Marsh Rice University | Dehydro-estriol (8-DHE3) and dehydro-pregnanetriol (7-DHPT), methods of their synthesis |
WO2003074029A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-12 | Vectura Limited | Fast melt multiparticulate formulations for oral delivery |
AU2003225072A1 (en) | 2002-04-19 | 2003-11-03 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
WO2003088970A2 (en) | 2002-04-22 | 2003-10-30 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |
GB0210234D0 (en) | 2002-05-03 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
MXPA05000028A (es) | 2002-06-20 | 2005-08-26 | Nippon Suisan Kaisha Ltd | Profarmaco, uso medicinal del mismo y procedimiento para producir el mismo. |
AU2003265853A1 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-19 | Curis, Inc. | Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto |
GB0221539D0 (en) | 2002-09-17 | 2002-10-23 | Medical Res Council | Methods of treatment |
GB0230217D0 (en) | 2002-12-27 | 2003-02-05 | Biotica Tech Ltd | Borrelidin-producing polyketide synthase and its uses |
FR2850022B1 (fr) | 2003-01-22 | 2006-09-08 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelle utilisation de la mifepristone et de ses derives comme modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog et ses applications |
CA2570407C (en) | 2003-06-25 | 2014-01-07 | Ottawa Health Research Institute | Methods and compositions for modulating stem cell growth and differentiation |
US20080118493A1 (en) | 2003-07-15 | 2008-05-22 | Beachy Philip A | Elevated Hedgehog Pathway Activity In Digestive System Tumors, And Methods Of Treating Digestive Sytem Tumors Having Elevated Hedgehog Pathway Activity |
WO2005033288A2 (en) | 2003-09-29 | 2005-04-14 | The Johns Hopkins University | Hedgehog pathway antagonists |
US20050136449A1 (en) | 2003-10-01 | 2005-06-23 | Invitrogen Corporation | Compositions and methods for synthesizing, purifying, and detecting biomolecules |
US20070231828A1 (en) | 2003-10-01 | 2007-10-04 | Johns Hopkins University | Methods of predicting behavior of cancers |
WO2005032343A2 (en) | 2003-10-01 | 2005-04-14 | The Johns Hopkins University | Hedgehog signaling in prostate regeneration neoplasia and metastasis |
WO2005042700A2 (en) | 2003-10-20 | 2005-05-12 | The Johns Hopkins University | Use of hedgehog pathway inhibitors in small-cell lung cancer |
US20070219250A1 (en) | 2003-11-28 | 2007-09-20 | Romi Singh | Pharmaceutical Compositions of Nateglinide |
DK1745041T3 (da) | 2004-04-30 | 2012-09-24 | Genentech Inc | Quinoxalin-inhibitorer af hedgehog-signaleringsvejen |
SI1789390T1 (sl) | 2004-09-02 | 2012-05-31 | Genentech Inc | Piridilni inhibitorji hedgehog signalizacije |
WO2006039569A1 (en) | 2004-09-30 | 2006-04-13 | The University Of Chicago | Combination therapy of hedgehog inhibitors, radiation and chemotherapeutic agents |
BRPI0517253A (pt) | 2004-10-28 | 2008-10-07 | Irm Llc | compostos e composições como moduladores de trajetória de ouriço |
US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
US20060252073A1 (en) | 2005-04-18 | 2006-11-09 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for the treatment of cancer |
EP1888105A2 (en) | 2005-05-12 | 2008-02-20 | Introgen Therapeutics, Inc. | P53 vaccines for the treatment of cancers |
ES2403006T3 (es) | 2005-08-22 | 2013-05-13 | The Johns Hopkins University | Antagonistas de la vía Hedgehog para tratar enfermedades |
JP4712524B2 (ja) | 2005-10-28 | 2011-06-29 | 富士通コンポーネント株式会社 | 入力デバイス及び電子機器 |
US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
JP2009514889A (ja) | 2005-11-04 | 2009-04-09 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 癌を治療するためにsaha及びボルテゾミブを用いる方法 |
US20090156611A1 (en) | 2005-11-11 | 2009-06-18 | Licentia Ltd. | Mammalian hedgehog signaling modulators |
CA2629814C (en) | 2005-11-14 | 2013-12-31 | Genentech, Inc. | Bisamide inhibitors of hedgehog signaling |
US20090263317A1 (en) | 2005-12-15 | 2009-10-22 | Wei Chen | Method of screening the activity of the smoothened receptor to identify theraputic modulation agents or diagnose disease |
ES2377885T3 (es) | 2005-12-27 | 2012-04-02 | Genentech, Inc. | Uso de antagonistas de hedgehog cinasa para inhibir la señalización de hedgehog y para tratar cáncer |
EP1818411A1 (en) | 2006-02-13 | 2007-08-15 | Lonza AG | Process for the preparation of optically active chiral amines |
US20080019961A1 (en) | 2006-02-21 | 2008-01-24 | Regents Of The University Of Michigan | Hedgehog signaling pathway antagonist cancer treatment |
US20110034498A1 (en) | 2006-03-24 | 2011-02-10 | Mcgovern Karen J | Dosing regimens for the treatment of cancer |
CA2648196A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Novartis Ag | Use of biarylcarboxamides in the treatment of hedgehog pathway-related disorders |
UA93548C2 (uk) | 2006-05-05 | 2011-02-25 | Айерем Елелсі | Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху |
DE102006031358A1 (de) * | 2006-07-05 | 2008-01-17 | Schott Ag | Verfahren zur Gehäusung optischer oder optoelektronischer Bauteile, sowie verfahrensgemäß herstellbares optisches oder optoelektronisches Gehäuseelement |
US20100048944A1 (en) | 2006-07-19 | 2010-02-25 | Farhad Parhami | Interactions of hedgehog and liver x receptor signaling pathways |
PE20080948A1 (es) | 2006-07-25 | 2008-09-10 | Irm Llc | Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog |
EP2082037A1 (en) | 2006-09-29 | 2009-07-29 | Vib Vzw | Plant cell lines established from the medicinal plant veratrum californicum |
EP2073848B1 (en) | 2006-10-05 | 2013-08-28 | The Johns Hopkins University | Water-dispersible oral, parenteral, and topical formulations for poorly water soluble drugs using smart polymeric nanoparticles |
MY181496A (en) | 2006-10-31 | 2020-12-23 | Government Of The United States Of America Represented By The Sec Dep Of Health And Human Services | Smoothened polypeptides and methods of use |
US20080103116A1 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-01 | Jennings-Spring Barbara L | Method of treatment and compositions of D-chiro inositol and phosphates thereof |
US20080182859A1 (en) | 2006-11-02 | 2008-07-31 | Curis, Inc. | Small organic molecule regulators of cell proliferation |
BRPI0622122A2 (pt) | 2006-11-20 | 2011-12-27 | Thomson Licensing | mÉtodo para eliminar conexÕes redundantes |
JP2010510309A (ja) | 2006-11-20 | 2010-04-02 | サトリ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 神経変性障害の治療に有用な化合物 |
TWI433674B (zh) * | 2006-12-28 | 2014-04-11 | Infinity Discovery Inc | 環杷明(cyclopamine)類似物類 |
WO2008089123A2 (en) | 2007-01-12 | 2008-07-24 | Infinity Discovery, Inc. | Methods for analysis of hedgehog pathway inhibitors |
FI123481B (fi) | 2007-02-05 | 2013-05-31 | Upm Kymmene Corp | Menetelmä painopaperin valmistamiseksi ja seoskoostumus |
AU2008223355B2 (en) | 2007-03-07 | 2014-03-20 | Infinity Discovery, Inc. | Heterocyclic cyclopamine analogs and methods of use thereof |
CN101675054B (zh) * | 2007-03-07 | 2014-05-14 | 无限发现股份有限公司 | 环杷明内酰胺类似物及其使用方法 |
JP5577104B2 (ja) | 2007-03-14 | 2014-08-20 | エクセリクシス パテント カンパニー エルエルシー | ヘッジホッグ経路の阻害剤 |
JP5550352B2 (ja) | 2007-03-15 | 2014-07-16 | ノバルティス アーゲー | 有機化合物およびその使用 |
US9095589B2 (en) | 2007-04-05 | 2015-08-04 | Johns Hopkins University | Chirally pure isomers of itraconazole for use as angiogenesis inhibitors |
ATE555785T1 (de) | 2007-04-18 | 2012-05-15 | Merck Sharp & Dohme | Triazolderivate als smo-antagonisten |
US20090054517A1 (en) | 2007-04-20 | 2009-02-26 | Lubahn Dennis B | Phytoestrogens As Regulators Of Hedgehog Signaling And Methods Of Their Use In Cancer Treatment |
BRPI0813709A2 (pt) | 2007-07-09 | 2015-01-06 | Eastern Virginia Med School | Derivados de nucleosídeo substituído com propriedades antiviral e antimicrobiana |
US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
WO2009049258A1 (en) * | 2007-10-12 | 2009-04-16 | The Johns Hopkins University | Compounds for hedgehog pathway blockade in proliferative disorders, including hematopoietic malignancies |
BRPI0820856A2 (pt) | 2007-12-13 | 2019-05-14 | Siena Bhiotech.S.P.A. | anatagonista da série de reação de hedgehog e aplicações terapêuticas dos mesmos |
US20100297118A1 (en) | 2007-12-27 | 2010-11-25 | Macdougall John | Therapeutic Cancer Treatments |
PE20091180A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-26 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Tratamientos terapeuticos contra el cancer |
US20100222287A1 (en) | 2007-12-27 | 2010-09-02 | Mcgovern Karen J | Therapeutic Cancer Treatments |
ES2610130T3 (es) | 2007-12-27 | 2017-04-26 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Métodos para reducción estereoselectiva |
CN101990542A (zh) | 2008-02-08 | 2011-03-23 | 德克萨斯大学董事会 | 环巴胺酒石酸盐及其用途 |
US20090246841A1 (en) | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Jamieson Andrew C | Methods and compositions for production of acetaldehyde |
WO2009126840A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Galaxy Biotech, Llc | Combination of hgf inhibitor and hedgehog inhibitor to treat cancer |
CL2009001479A1 (es) | 2008-07-02 | 2010-01-04 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Metodo para aislar un alcaloide del veratrum desglicosilado que comprende proporcionar un material de planta veratrum, poner en contacto con una solucion acuosa y extraer el material de la planta veratrum con un solvente para proporcionar un extracto que comprende dicho alcaloide. |
CA2636807A1 (en) | 2008-07-04 | 2010-01-04 | Steven Splinter | Methods for obtaining cyclopamine |
US20100041663A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-02-18 | Novartis Ag | Organic Compounds as Smo Inhibitors |
AU2009293444B2 (en) | 2008-09-17 | 2012-03-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Salts of N-[6-cis-2,6-dimethylmorpholin-4yl)pyridine-3yl]-2-methyl-4'- (trifluoromethoxy)[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide |
JP2012503025A (ja) | 2008-09-22 | 2012-02-02 | エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法 |
US20100081637A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-01 | Innovia Skincare Corp. | Eczema treatment with vitamin D and analogs thereof method, composition and cream |
CA2750639A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Cancer Research Technology Limited | Hedgehog pathway inhibitors |
AR077490A1 (es) | 2009-07-21 | 2011-08-31 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas topicas para el tratamiento de una condicion hiperproliferativa de la piel |
WO2011017551A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic transamination of cyclopamine analogs |
AU2010314905A1 (en) | 2009-11-06 | 2012-05-24 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Oral formulations of a hedgehog pathway inhibitor |
EP2502078A1 (en) | 2009-11-20 | 2012-09-26 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating hedgehog-associated cancers |
WO2011088404A1 (en) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Infinity Pharmaceuticals , Inc | Treatment of fibrotic conditions using hedgehog inhibitors |
GB201010954D0 (en) | 2010-06-29 | 2010-08-11 | Edko Pazarlama Tanitim Ticaret | Compositions |
WO2012006589A2 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for identification, assessment and treatment of cancers associated with hedgehog signaling |
US20120010229A1 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Macdougall John R | Therapeutic regimens for hedgehog-associated cancers |
WO2012037217A1 (en) | 2010-09-14 | 2012-03-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs |
CN102085176A (zh) | 2010-12-31 | 2011-06-08 | 江苏中丹制药有限公司 | 一种纳米级伊曲康唑外用制剂、其制备方法及其用途 |
US8865765B2 (en) | 2011-01-12 | 2014-10-21 | The William M. Yarbrough Foundation | Method for treating eczema |
US9072660B2 (en) | 2011-09-09 | 2015-07-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Topical itraconazole formulations and uses thereof |
US9630979B2 (en) | 2011-09-29 | 2017-04-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
KR20220044385A (ko) | 2012-12-14 | 2022-04-07 | 트레비 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 소양증을 치료하는 방법 |
US9452139B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-09-27 | Novartis Ag | Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug |
RU2695815C9 (ru) | 2014-03-24 | 2019-10-28 | Гуандун Чжуншэн Фармасьютикал Ко., Лтд | Хинолиновые производные в качестве ингибиторов smo |
AU2016271468B2 (en) | 2015-06-04 | 2020-01-02 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof |
US20170231968A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | PellePharm, Inc. | Method for relief of and treatment of pruritus |
-
2007
- 2007-12-24 TW TW096149773A patent/TWI433674B/zh active
- 2007-12-27 KR KR1020097015914A patent/KR101482693B1/ko active IP Right Grant
- 2007-12-27 MX MX2012007856A patent/MX342683B/es unknown
- 2007-12-27 AU AU2007339782A patent/AU2007339782B2/en active Active
- 2007-12-27 JP JP2009544276A patent/JP5412292B2/ja active Active
- 2007-12-27 BR BRPI0720993A patent/BRPI0720993B8/pt active IP Right Grant
- 2007-12-27 MX MX2009007077A patent/MX2009007077A/es active IP Right Grant
- 2007-12-27 PL PL07870001T patent/PL2096917T3/pl unknown
- 2007-12-27 NZ NZ577916A patent/NZ577916A/xx unknown
- 2007-12-27 DK DK07870001.0T patent/DK2096917T3/da active
- 2007-12-27 EP EP11165825.8A patent/EP2368551B1/en active Active
- 2007-12-27 US US11/965,688 patent/US7812164B2/en active Active
- 2007-12-27 ES ES07870001.0T patent/ES2488466T3/es active Active
- 2007-12-27 AU AU2007339786A patent/AU2007339786B2/en active Active
- 2007-12-27 ES ES07870006.9T patent/ES2612746T3/es active Active
- 2007-12-27 PT PT78700010T patent/PT2096917E/pt unknown
- 2007-12-27 CA CA2673995A patent/CA2673995C/en active Active
- 2007-12-27 EP EP07870001.0A patent/EP2096917B1/en active Active
- 2007-12-27 NO NO20190059A patent/NO347310B1/no unknown
- 2007-12-27 EP EP11189894A patent/EP2443926A3/en not_active Withdrawn
- 2007-12-27 CA CA2674302A patent/CA2674302C/en active Active
- 2007-12-27 BR BRPI0720972A patent/BRPI0720972B8/pt active IP Right Grant
- 2007-12-27 EP EP07870006.9A patent/EP2101580B1/en active Active
- 2007-12-27 MX MX2009007075A patent/MX2009007075A/es active IP Right Grant
- 2007-12-27 WO PCT/US2007/088995 patent/WO2008083252A2/en active Application Filing
- 2007-12-27 KR KR1020097015913A patent/KR101489394B1/ko active IP Right Grant
- 2007-12-27 NZ NZ578053A patent/NZ578053A/xx unknown
- 2007-12-27 WO PCT/US2007/088990 patent/WO2008083248A2/en active Application Filing
- 2007-12-27 SG SG2011096666A patent/SG177929A1/en unknown
- 2007-12-27 JP JP2009544277A patent/JP5542448B2/ja active Active
- 2007-12-27 JO JO2007564A patent/JO2947B1/en active
- 2007-12-27 RU RU2009129000/15A patent/RU2492859C2/ru active
- 2007-12-27 CN CN200780051112.8A patent/CN101677551B/zh active Active
- 2007-12-27 CN CN200780051114.7A patent/CN101631463B/zh active Active
- 2007-12-27 SG SG2011096674A patent/SG177930A1/en unknown
- 2007-12-27 RU RU2009128997/04A patent/RU2486194C2/ru active
- 2007-12-27 US US11/965,675 patent/US8017648B2/en active Active
- 2007-12-28 CL CL200703854A patent/CL2007003854A1/es unknown
- 2007-12-28 AR ARP070105973A patent/AR081107A1/es active IP Right Grant
-
2008
- 2008-01-02 PE PE2008000074A patent/PE20090042A1/es active IP Right Grant
- 2008-08-27 US US12/199,689 patent/US8785635B2/en active Active
- 2008-08-27 US US12/199,722 patent/US8669365B2/en active Active
-
2009
- 2009-06-25 ZA ZA2009/04445A patent/ZA200904445B/en unknown
- 2009-06-25 ZA ZA2009/04446A patent/ZA200904446B/en unknown
- 2009-06-25 IL IL199554A patent/IL199554B/en active IP Right Grant
- 2009-07-20 NO NO20092711A patent/NO344315B1/no not_active IP Right Cessation
- 2009-07-20 NO NO20092710A patent/NO343748B1/no unknown
-
2011
- 2011-04-20 US US13/090,694 patent/US20110230509A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-27 US US13/191,545 patent/US8227509B2/en active Active
- 2011-12-22 HK HK11113839.5A patent/HK1158989A1/xx unknown
-
2012
- 2012-05-18 US US13/475,510 patent/US20130108583A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-18 US US13/475,352 patent/US8895576B2/en active Active
-
2013
- 2013-10-15 US US14/054,350 patent/US9145422B2/en active Active
-
2014
- 2014-03-10 US US14/203,297 patent/US9492435B2/en active Active
-
2015
- 2015-08-31 US US14/841,001 patent/US9669011B2/en active Active
-
2016
- 2016-10-10 US US15/289,887 patent/US9951083B2/en active Active
-
2017
- 2017-05-02 US US15/585,038 patent/US10045970B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-27 US US15/936,919 patent/US10406139B2/en active Active
- 2018-07-27 US US16/047,008 patent/US10314827B2/en active Active
-
2019
- 2019-04-26 US US16/396,565 patent/US10821102B2/en active Active
- 2019-07-24 US US16/521,447 patent/US11007181B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-28 US US17/035,611 patent/US11602527B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006026430A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopamine analogues and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MASAMUNE T. ET AL. Synthesis and NMR Spectra of 22,27-imino-17,23-oxidojervane derivatives. Tetrahedron. 1967, vol 23, s. 1591-1612., Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11007181B2 (en) | Cyclopamine analogs |