EA007339B1 - Медиаторы путей передачи сигналов генами hedgehog, содержащие их композиции и способы применения указанных веществ - Google Patents

Медиаторы путей передачи сигналов генами hedgehog, содержащие их композиции и способы применения указанных веществ Download PDF

Info

Publication number
EA007339B1
EA007339B1 EA200400080A EA200400080A EA007339B1 EA 007339 B1 EA007339 B1 EA 007339B1 EA 200400080 A EA200400080 A EA 200400080A EA 200400080 A EA200400080 A EA 200400080A EA 007339 B1 EA007339 B1 EA 007339B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
independently
aryl
heteroaryl
cycloalkyl
heterocyclyl
Prior art date
Application number
EA200400080A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400080A1 (ru
Inventor
Ли Рубин
Оивин М. Гейхерит
Стефен Прайс
Эдвард А. Бойд
Original Assignee
Кьюэрис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кьюэрис, Инк. filed Critical Кьюэрис, Инк.
Publication of EA200400080A1 publication Critical patent/EA200400080A1/ru
Publication of EA007339B1 publication Critical patent/EA007339B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способам и веществам, предназначенным для ингибирования аберрантного роста клеток вследствие приобретения функции гена hedgehog, утраты функции гена ptc или приобретения функции гена smoothened, включающие контактирование клетки с антагонистом гена hedgehog, представляющим собой малую молекулу, в количестве, достаточном для ингибирования аберрантного роста клетки, например, для агонистического воздействия на путь передачи сигналов нормальным геном ptc или антагонистического воздействия на активность генов smoothened или hedgehog.

Description

Данное изобретение далее относится к способу ведения фармацевтического бизнеса, включающему:
(a) производство фармацевтического препарата, содержащего стерильный фармацевтический наполнитель и антагонист гена НебдеНод; и (Ь) продажу (например, проведение стимулирующих спрос и/или информативных презентаций (таких как рекламные материалы, телерекламу и лекции), распространение продуктов (таких как опытные образцы препарата) и/или документации (включая буклеты, брошюры, \УеЬ-сайты, плакаты и т.д.)) среди субъектов здравоохранения, таких как врачи, больницы, клиники и т.д., показывающий преимущества данного фармацевтического препарата для лечения или профилактики базально-клеточного рака.
Другим объектом настоящего изобретения является способ ведения фармацевтического бизнеса, включающий: (а) производство фармацевтического препарата, содержащего стерильный фармацевтический наполнитель и антагонист гена НебдеНод; и (b) продажу (например, проведение стимулирующих спрос и/или информативных презентаций (таких как рекламные материалы, телерекламу и лекции), распространение продуктов (таких как опытные образцы препарата) и/или документации (включая буклеты, брошюры, \УеЬ-сайты, плакаты и т.д.)) среди субъектов здравоохранения, таких как врачи, больницы, клиники и т.д., показывающий преимущества данного фармацевтического препарата в качестве составной части терапевтического или косметического лечения, например, для регуляции нервных тканей, формирования и восстановления костей и хрящей, регуляции сперматогенеза, регуляции гладких мышц, регуляции легкого, печени и других органов, образующихся из первичной кишки, регуляции гемапоэтической функции и регуляции роста кожи и волос.
- 42 007339
Другим объектом данного изобретения является способ ведения фармацевтического бизнеса, включающий: (а) создание торговой сети для продажи фармацевтической композиции, содержащей стерильный фармацевтический наполнитель и антагонист гена НебдеНод; и (Н) предоставление нуждающимся субъектам или лечащим врачам инструкций по применению фармацевтической композиции для лечения или профилактики базально-клеточного рака.
Другим объектом данного изобретения является способ ведения фармацевтического бизнеса, включающий: (а) создание торговой сети для продажи фармацевтической композиции, содержащей стерильный фармацевтический наполнитель и антагонист гена НебдеНод; и (Н) предоставление нуждающимся субъектам или лечащим врачам инструкций по применению фармацевтической композиции в качестве составной части терапевтического или косметического лечения, (например, для регуляции нервных тканей, формирования и восстановления костей и хрящей, регуляции сперматогенеза, регуляции гладких мышц, регуляции легкого, печени и других органов, образующихся из первичной кишки, регуляции гемапоэтической функции и регуляции роста кожи и волос).
Другим объектом данного изобретения является способ ведения фармацевтического бизнеса, включающий:
(а) определение подходящего фармацевтического препарата и дозы антагониста гена НебдеНод для лечения или профилактики базально-клеточного рака;
(Н) осуществление терапевтического профилирования фармацевтической композиции в отношении эффективности и токсичности для животных;
(с) создание торговой сети для продажи фармацевтической композиции, имеющей приемлемый терапевтический профиль; и необязательно (б) создание группы для продажи препарата субъектами здравоохранения.
Другим объектом данного изобретения является способ ведения фармацевтического бизнеса, включающий:
(а) определение подходящего фармацевтического препарата и дозы антагониста гена НебдеНод для лечения или профилактики вышеописанных медицинских или косметических состояний;
(Н) осуществление терапевтического профилирования фармацевтической композиции в отношении эффективности и токсичности для животных при использовании для лечения или профилактики состояния;
(с) создание торговой сети для продажи фармацевтической композиции, имеющей приемлемый терапевтический профиль для лечения или профилактики состояния; и необязательно (б) создание торговой группы для продажи препарата субъектами здравоохранения.
Другим объектом данного изобретения является способ ведения фармацевтического бизнеса, включающий:
(а) определение подходящей фармацевтической композиции и дозы антагониста гена НебдеНод для лечения или профилактики базально-клеточного рака;
(Н) предоставление третьей стороне лицензии на право для дальнейшей разработки и продажи фармацевтической композиции.
Другим объектом данного изобретения является способ ведения фармацевтического бизнеса, включающий:
(а) определение подходящей фармацевтической композиции и дозы антагониста гена НебдеНод для лечения или профилактики вышеописанных медицинских или косметических состояний;
(Н) предоставление третьей стороне лицензии на право дальнейшей разработки и продажи фармацевтической композиции для лечения или профилактики вышеуказанных нарушений.
Иллюстративные примеры
Описанное выше изобретение станет более очевидным со ссылкой на нижеследующие примеры, которые только иллюстрируют некоторые объекты и варианты осуществления настоящего изобретения и не ограничивают объем изобретения.
Экспериментальная часть
Синтез типичных ингибиторов
Схема реакций 1
- 43 007339
Общие способы. За исключением особо оговоренных случаев все реакции выполняют в стеклянной посуде, высушенной в сушильном шкафу, с использованием растворителей, имеющих степень чистоты, соответствующую ВЭЖХ. Соединения очищают на силикагеле 40-63 мкм 60А, деактивированном 5% Εΐ3Ν (колонка для флэш-хроматографии), или в хроматографической колонке 1опез СНгота1одгарНу Е1азН Маз1ег 11. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) выполняют на пластинках из кизельгеля 60 Е254 (Мегск). Спектры 1Н-ЯМР измеряют при помощи спектрометра ЯМР Вгикег 300 в дейтерированных растворителях, используемых в качестве внутреннего эталона. Данные масс-спектроскопии с низким разрешением получают в установке Мюготазз р1а!1огт ΙΑΖ. Чистоту определяют в устройстве Ието1е11-Раскагб 1100 (ЖХ-спектры).
2- Хлор-5-нитро-^-(2-нитрофенил)бензамид 1. К раствору 2-нитрофениламина (15,00 г, 109 ммоль) в СН2С12 (90 мл) добавляют пиридин (43 мл, 2,86 об.) при коматной температуре, после чего при 0°С в течение 45 мин по каплям добавляют 2-хлор-4-нитробензоилхлорид (27,40 г, 125 ммоль), растворенный в С^С12 (100 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Сразу же после окончания реакции (по результатам ЖХ-МС) сырую смесь упаривают досуха. Сырой коричневый остаток суспендируют в этилацетате и фильтруют, получая указанное в заголовке соединение (33 г, 94%) в виде желтого твердого вещества.
'Η-ЯМР (СБС13) δ 10,91 (с, 1Н), 8,85 (дд, 1Н) , 8,53 (ис.д, 1Н), 8,28-8,21 (м, 2Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,64 (д, 1Н) , 7,25 (дд, 1Н) ; М8 (Е8, положительный режим): 363 [М++1+41] и 322 [М++1].
3- (1Н-Бензоимидазол-2-ил)-4-хлорфениламин 2. Железный порошок (15,42 г, 280 ммоль) добавляют к раствору амида 1 (15,00 г, 46,7 ммоль) в толуоле (125 мл) и уксусной кислоте (60 мл). Смесь нагревают при 125°С в течение примерно 1 ч (окончание реакции определяют по результатам ЖХ-МС) и полученную сырую смесь фильтруют через слой хлопковой ваты (для удаления частиц железа). Сырой раствор упаривают досуха, разбавляют ЕЮЛс, промывают насыщенным раствором NаΗСΟ3 и насыщенным раствором соли, сушат над Мд8Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшееся коричневое твердое вещество вновь растворяют в С^С12 и добавляют несколько капель гексана с образованием твердого вещества, которое отделяют фильтрованием, получая при этом соединение 2 (5,66 г, 42%) в виде бежевого твердого вещества.
'Н-ЯМР (('Ί.')3Ο1.')) δ 7,64 (шир.с, 2Н), 7,30-7,26 (м, 3Η), 7,13 (ис.д, 1Н), 6,84 (дд, 1Н) ; М8 (Е8, положительный режим): 244 [М++1].
Синтез мочевины 3. Пиридин (0,12 мл, 1,41 ммоль) добавляют к раствору амина 2 (300 мг, 1,23 ммоль) в С^С12 (3,0 мл). При 0°С по каплям добавляют раствор 3,5-диметоксифенилизоцианата (253 мг, 1,41 ммоль) в С^С12 (4,0 мл) и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре (окончание реакции определяют по результатам ЖХ-МС). Добавляют 1 М раствор лимонной кислоты, чтобы погасить реакционную смесь, органическую фазу отделяют и упаривают досуха. Сырую смесь разбавляют ЕЮЛс, промывают насыщенным раствором NаΗСΟ3 и насыщенным раствором соли, сушат над Мд8Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся сырой продукт очищают флэшхроматографией (ЕЮЛс: гексан, градиентное элюирование), получая при этом соединение 3 (40 мг, 8%).
'ΐΙ-ЯМР (С1.>3(.)1.>) δ 8,05 (ис.д, 1Н) , 7,82 (д, 1Н) , 7,81 (д, 1Н) 7,80 (шир.с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,45 (шир.м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,33 (шир.м, 1Н), 3,91 (с, 6Н); М8 (Е8, положительный режим): 423 [М++1]; ЬС (1,22, чистота >97%).
Синтез амида 4. Раствор 3,4,5-триметоксибензоилхлорида (272 мг, 1,18 ммоль) в СИ2С12 (4,0 мл) добавляют к раствору амина 2 (250 мг, 1,03 ммоль) в СИ2С12 (3,0 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре (окончание реакции определяют по результатам ЖХ-МС). Сырую смесь разбавляют ЕЮЛс, содержащим примерно 4% МеОН, промывают насыщенным раствором NаΗСΟ3 и насыщенным раствором соли, сушат над Мд8Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся сырой продукт очищают препаративной ЖХ, получая при этом соединение 4 (25 мг, 6%) в виде бесцветного твердого вещества.
- 44 007339 1Н-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ 8,31 (ис.д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,76-7,74 (м, 2Н), 7,67 (д, 1Н), 7,46-7,44 (м, 2Н), 7,34 (шир.с, 2Н); М8 (Е8 положительный режим): 438 [М++1]; ЬС (1,15, чистота >95%).
Синтез тиомочевины 5. Пиридин (0,2 мл, 2,36 ммоль) добавляют к раствору амина 2 (250 мг, 1,03 ммоль) в СН2С12 (3,0 мл) при 0°С, после чего по каплям добавляют раствор бензодиоксанизотиоцианата (228 мг, 1,18 ммоль) в СН2С12 (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре (окончание реакции определяют по результатам ЖХ-МС). К сырой реакционной смеси добавляют 1 М раствор лимонной кислоты, органическую фазу отделяют и упаривают досуха. Сырое твердое вещество разбавляют Е!ОАс, последовательно промывают насыщенным раствором №11СО3 и насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся сырой продукт очищают флэш-хроматографией (30-50% Е!ОАс в гексане), получая при этом соединение 5 (95 мг, 21%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
'Н-ЯМР (ОО..ОО) δ 7,71 (ис.д, 1Н) , 7,55 (дд, 1Н) , 7,50 (шир.с, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 7,19-7,13 (шир.м, 2Н) , 6,79 (с, 1Н), 6,67 (с, 2Н) 4,08 (с, 4Н) ; М8 (Е8, положительный режим): 438 [М++1]; ЬС (0,941, чистота >98%).
Синтез сульфонамида 6. Пиридин (0,20 мл, 2,36 ммоль) добавляют к раствору амина 2 (250 мг, 1,03 ммоль) в СН2С12 (3,0 мл) при 0°С, после чего по каплям добавляют фенилсульфонилхлорид (0,15 мл, 1,18 ммоль) в СН2С12 (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч (окончание реакции определяют по результатам ЖХ-МС). К сырой реакционной смеси добавляют 1 М раствор лимонной кислоты, органическую фазу отделяют и упаривают досуха. Сырое твердое вещество разбавляют Е!ОАс, последовательно промывают насыщенным раствором №НСО)3 и насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшуюся сырую смесь, содержащую главным образом бис-алкилированный продукт, очищают флэш-хроматографией (МеОН:Е!ОАс:гексан, 1:39:60), получая при этом соединение 6 (20 мг, 5%) в виде бесцветного твердого вещества.
1Н-ЯМР ((.ΊΓΟΙ)) δ 8,01-7,99 (шир.д, 2Н) , 7,97 (д, 1Н) 7,95 (д, 1Н), 7,84 (ис.д, 1Н), 7,76-7,74 (м, 4Н), 7,68 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,55 (дд, 1Н); 1.8 (Е8, позитивный режим) 384 [М+1]; ЬС (1,190, чистота >99%).
Схема реакций 2
Ν02 I СНзСООН: Толуол | (1:1), 125 «С, 1 час
2-(2-Метил-5-нитрофенил)-1 Н-бензимидазол 7. Бензол-1,2-диамин (2,60 г, 25 ммоль) и 2-метил-5нитробензойную кислоту (5,0 г, 27,6 ммоль) суспендируют в полифосфорной кислоте (30 мл, 11 об.) и нагревают до 140°С в течение ночи. Сразу же после окончания реакции (по результатам ЖХ-МС) сырую зеленую смесь растворяют в воде, подщелачивают ΝηΟΙ I (рН=14) и экстрагируют Е!ОАс (2 раза). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом соединение 7 (4,70 г, 74%) в виде оранжево коричневого твердого вещества.
Н-ЯМР (0.0..80) δ 13,20 (с, 1Н) , 8,80 (ис.д, 1Н), 8,84 (дд, 1Н), 7,89-7,87 (м, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 7,407,45 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н); М8 (Е8, позитивный режим: 254 [М++1].
3-(1Н-Бензимидазол-2-ил)-4-метилфениламин 8. Железный порошок (3,0 г, 50,9 ммоль) добавляют к раствору нитробензимидазола 7 (4,30 г, 16,9 ммоль) в толуоле (30 мл) и уксусной кислоте (30 мл) и реакционную смесь нагревают при 125°С в течение примерно 1 ч (окончание реакции определяют по результатам ТСХ). Образовавшуюся сырую смесь фильтруют через слой хлопковой ваты (для удаления частиц железа). Сырой раствор упаривают досуха, разбавляют Е!ОАс, промывают насыщенным раствором №11С0)3 (до рН=7) и водную фазу подвергают обратной экстракции Е!ОАс. Объединенные органические части промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом соединение 8 (2,70 г, 73%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н-ЯМР (С/О.^О) δ 12,55 (с, 1Н), 7,73 (ис.д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,16 (шир.м, 2Н), 7,09 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,70 (дд, 1Н) 5,15 (шир.с, 2Н), 2,39 (с, 3Н); М8 (Е8, позитивный режим): 224 [М++1].
Синтез амида 9. Бензимидазолфениламин 8 (250 мг, 1,12 ммоль) и 3,5-диметоксибензоилхлорид (246 мг, 1,23 ммоль) суспендируют в СН2С12 (10,0 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Сырую смесь разбавляют Е!ОАс и промывают лимонной кислотой. Водную фазу подщела
- 45 007339 чивают №О11 и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая при этом соединение 9 в виде бесцветного твердого вещества.
1Н-ЯМР (С2Пв8О) δ 12,65 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,42-7,32 (м, 2Н), 7,20 (с, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 3,89 (с, 6Н), 2,61 (с, 3Н); М8 (Е8, позитивный режим): 388 [М++1]; ЬС (1,19, чистота >97%).
Синтез амида 10. Бензимидазолфениламин 8 (250 мг, 1,12 ммоль) и бензодиоксан-4-карбонилхлорид (220 мг, 1,23 ммоль) суспендируют в СН2С12 (10,0 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Сырую смесь разбавляют Е!ОАс и промывают лимонной кислотой. Водную фазу подщелачивают №О11 и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая при этом соединение 10 в виде бесцветного твердого вещества.
1Н-ЯМР (С2Об8О) δ 12,55 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 9,07 (ис.д, 1Н), 8,70 (дд, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 8,15 (ис.д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,17-6,95 (м, 2Н), 3,28 (с, 3Н); М8 (Е8, позитивный режим): 329 [М++1]; ЬС (0,858, чистота >97%).
2-(2-Хлор-5-нитрофенил)-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил 12. 2-Амино-4-цианофениламин (0,5 г, 3,76 ммоль) и 2-хлор-4-нитробензальдегид (1,39 г, 7,52 ммоль) отдельно растворяют в минимальном количестве уксусной кислоты и смешивают при комнатной температуре. Образовавшееся оранжевое твердое вещество фильтруют, промывают уксусной кислотой и гептаном, пока фильтрат не станет бесцветным. Твердое вещество, отделяемое на данной стадии, является промежуточным соединением 11 (600 мг, 45%).
'Н-ЯМР (СЗ^О) δ 8,99 (ис.д, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,36 (с, 2Н); М8 (Е8, позитивный режим): 301 [М++1].
Циклизация промежуточного соединения 11. Образовавшееся коричневое твердое вещество суспендируют в уксусной кислоте и нагревают при 50°С в течение 6 ч. Сырую смесь разбавляют Е!ОАс, нейтрализуют №11С()3, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом соединение 12 (200 мг, 99%) в виде коричневого твердого вещества.
Н-ЯМР (С >1 >,,8О) δ 13,40 (шир.с, 1Н), 8,66 (ис.д, 1Н) , 8,30 (дд, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н); М8 (Е8, позитивный режим): 299 [М++1].
Биологические анализы
Обнаружение главного соединения/высокопроизводительный скрининговый анализ
Испытуемые соединения растворяют в ДМСО в концентрации 10 мМ и хранят при -20°С. Для активации пути передачи сигналов геном ЕейдеЕод в анализируемых клетках используют октилированную (модифицированную липидом) форму Ν-концевого фрагмента белка гена 8ошс ЕейдеЕод (ОСТ-8НН). Указанный Ν-концевой фрагмент 8НН продуцируют в бактериальных клетках. См., например, Тау1ог РК, е! а1., ВюсЕетИ!гу 2001, 40, 4359-71.
Соединения можно испытывать при помощи описанного ниже анализа ОН-Ьис, используя линию клеток 10Τ1/2(δ12), которые содержат репортерную конструкцию, реагирующую на сигналы гена ЕейдеЕод, где в качестве репортерного гена использована люцифераза. Таким образом, активность, вызываемую передачей сигналов в пути передачи сигналов гена ЕейдеЕод, можно измерить посредством реакции ОН-Ьис.
Клетки 10!1/2(δ12) культивируют на 96-луночных титрационных микропланшетах (МТР) в количестве 20000 клеток/лунку в полной среде [ИМЕМ с 10% РВ8]. Затем планшеты помещают в термостат и инкубируют в течение ночи при 37°С и 5% СО2. Через 24 ч среду заменяют средой, используемой для люциферазного анализа (ИМЕМ с 0,5% РВ8). Соединения оттаивают и разводят в среде для анализа в отношении 3:1000 (примерно в 300 раз) с достижением исходной концентрации от около 0,0003 мкМ до 30 мкМ.
Затем в первые лунки добавляют по 150 мкл каждого образца (в виде трех одинаковых образцов). Образцы на МТР разводят в 3 раза, получая титры в общем количестве, достаточном для заполнения семи лунок, достигая в конечном счете режима, соответствующего семи разведениям в виде трех одинако
- 46 007339 вых образцов для каждого соединения. Затем лиганд белка ΟСΤ-8ΗΗ разводят в среде для люциферазного анализа и добавляют в каждую лунку в конечной концентрации, равной 0,3 мкг/мл. Планшеты вновь устанавливают в термостат и инкубируют в течение ночи при 37°С и 5% СО2. Примерно через 24 ч планшеты удаляют из термостата и среду отсасывают/отбрасывают. Лунки промывают один раз буфером для анализа [РВ8+1 мМ Мд2+ и 1 мМ Са2+]. Затем в каждую лунку добавляют 50 мкл буфера для анализа. Реагент для люциферазного анализа готовят в соответствии с описанием поставщика (набор БисБйе фирмы Раскагб) и в каждую лунку добавляют 50 мкл указанного реагента. Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение примерно 30 мин, после чего считывают сигналы в устройстве Торсоип! (Раскагб) также при комнатной температуре.
Аналогичные анализы выполняют, используя линии клеток человека (в частности, мезенхимамные клетки неба эмбриона, модифицированные вышеописанной конструкцией Οΐί-Бис) в питательной среде, содержащей МЕМ/пуриват натрия с 10% РВ8, и среде для анализа, содержащей МЕМ/пуриват натрия с 0,5% РВ8. ΟСТ-8ΗΗ добавляют до достижения конечной концентрации, равной 1 мкг/мл.
Соединения, идентифицированные при выполнении вышеуказанных анализов, приведены на фиг. 32.
Величины активности конкретных соединений представлены в нижеследующей табл.1 (величины активности получены на основании результатов анализа клеток человека за исключением соединений Е-У).
Таблица 1
Соединение 1С50 (мкМ) Соединение 1С50 (мкМ)
А <0,05 В <0,05
С <0, 5 ϋ <0, 5
Е <5 Г <5
С <5 н <5
I <5 σ <5
к <5 ъ . <5
м <5 N <1
О <5 Р <5
<2 <10 к <10
3 >10 т <5
и <5 V <5
и <0,01 X <0, 05
Υ <0,05 Ζ <0,05
А' <0,01 В' <0,01
С' <0,05 ϋ' <0,05
Е' <0,05 Г' <0,05
С' <0,01 Н' <0, 01
- 47 007339
1' <0,05 О' <0,05
К' <0, 01 I/ <0, 05
М' <0,05 Ν' <0,1
О' <0,1 Р' <0,1
0' <0,05 К' <0,05
5' <0,05 Τ' <0,05
и' <0,05 V' <0,05
VI' <0,1 X' <0,1
у' <0,5 Ζ' <0,5
А <0,5 В <0,5
С <0,5 0 <0,5
Е <0,5 Е <0,5
6 <0,5 Н <0,5
I <0, 5 σ <0, 05
К <0,05 Ъ <0,05
М <0,05 Ν <0,05
О <0,1 Р <0,5
0 <0,5 В <0,5
3 <0,1 Т <0,1
и <0,1 V <0,5
ц <0,5 X <0,5
Υ <0,5 Ζ <0,5
А' <0,5 В' <0,5
С' <0,5 О' <0,5
Е' <0,5 Е' <1
О' <0,1 Н' <0,5
I' <0,5 σ' <0,5
К' <0,01 Е' <0,5
М' <0,5 Ν' <0,01
О' <1 Р' <0,5
О' <0,05 В' <0,5
3' <0,05 Ί' <10
и' <0,5 V' <0,05
νΐ' <0,05 Ζ.' <0,5
Ύ' <0,5 Ζ' <0,5
А <0,5 В <0,05
С <0,05 Ц <0,05
Е <0,5 Е <0,5
О <0,05 Н <0,5
I <0,1 Ц <0,05
К <5 Ь <0,05
М <0,01 Ν <0,01
0 <0,5 Р <0,5
0 <0,5 В <5
3 <0,5 Ί <0,5
и <0,05 V <0,05
VI <0,5 Ύ, <0,5
Υ <0,001 X <0,001
А' <0,05 В' <0,05
С' <0,5 Ό' <0,05
Е' <0,05 Е' <0,5
Воздействие соединений по данному изобретению на образцы базально-клеточного рака (ВСС)
Культура ВСС. Соскобленные образцы базально-клеточного рака, содержащие некоторое количест-
во дермальной стромы, культивируют в органотипической культуре, то есть на поверхности раздела воз-
дух/жидкость. В образцы ВСС инъецируют носитель (0,8% стерильного раствора ЫаС1) или соединение
А, после чего культуры помещают на пластиковую сетку и инкубируют в течение трех дней (с соедине-
нием или без него) в среде, пригодной для долговременного культивирования кожи человека. После культивирования в течение 3 дней образцы обрабатывают для выполнения обычной гистологии.
Морфологические признаки, характерные для ВСС, например, островки недифференцированных базальных клеток и в некоторых случаях палисадная ткань периферических клеток и расщелина стромальных клеток, сохраняются при культивировании ВСС в указанной системе. Ген ОЫ-1, главный индикатор передачи сигналов геном НебдеНод, остается активным при высоких уровнях в необработанных культурах, о чем свидетельствуют результаты воздействия 33Р-меченых РНК-зондов.
Количественная гибридизация щ кйи. 7 мкм срезы фиксированной параформальдегидом и погруженной в парафин ткани, содержащей большие островки базальных клеток, очищают, вновь гидрируют, расщепляют с протеиназой К, ацетилируют и гибридизируют в течение ночи с 33Р-мечеными РНКзондами. После гибридизации в строгих условиях культуры промывают и микроскопические препараты на несколько часов помещают под высокочувствительный экран Рйокрйог1та§ег в темноте при комнатной температуре. После проявления [33Р]-сигнал сканируют при помощи циклонного сканера (Раскагб). Выбирают отдельные островки базальных клеток, производят количественное определение сигнала и выражают в 1)1.1/ (цифровые единицы освещенности)/мм2, используя программное обеспечение Ор^иап!. Контрольные значения усредняют и принимают за 100%; величины, полученные для образ- 48 007339 цов. обработанных соединением А. выражают в % от контрольного значения. Результаты приведены на фигуре 33.
Иммуногистохимия каспазы 3. Запрограммированная гибель или апоптоз представляет организованный процесс удаления нежелательных клеток. который включает активацию каспазы. фрагментацию ДНК. везикуляцию мембраны. сжатие клетки и фагоцитоз. Апоптоз анализируют методом иммуногистохимии с целью обнаружения активной каспазы 3. маркера. который детектирует апоптоз на ранней стадии. Стандартную гистологию выполняют с использованием культур ВСС. при этом микроскопические препараты освобождают от парафина. предварительно блокируют и инкубируют с первичным антителом. затем промывают и инкубируют с меченым ферментом вторичным антителом в соответствии с инструкциями производителя. Специфический сигнал визуализируют в результате обнаружения ферментом комплекса антиген-антитело.
Микроскопические препараты накрывают покровным стеклом и проявляют. Результаты показаны на фиг. 34. где в левой части представлена контрольная ткань и в правой части представлена ткань в присутствии соединения А.
Воздействие соединений по данному изобретению на другие опухолевые клетки
Клетки рака ободочной кишки. 20000 клеток рака ободочной кишки смешивают с 10000 клеток 10Τ(812) (описанных выше) и полученную смесь вводят во все лунки 96-луночного планшета. На следующий день к культуре добавляют соединение по данному изобретению или контрольный носитель. Клетки инкубируют в течение 72 ч. после чего клетки лизируют для измерения активности люциферазы. Соединение А способно подавлять активность люциферазы. которая косвенно отображает активность пути передачи сигналов геном йейдейод. по сравнению с носителем. используемым в данном анализе. На фиг. 35 показаны сравнительные результаты ингибирования индуцируемой геном йейдейод активации в клетках 812 для антител 1Е6 и 5Е1 и соединения А и сравнительные результаты ингибирования эндогенной активности гена йейдейод в клетках рака ободочной кишки для указанных композиций.
Клетки рака предстательной железы и мочевого пузыря
Результаты подобных экспериментов с использованием линий клеток
РС-3. устойчивой к гормонам линии клеток рака предстательной железы и КТ-4. линии клеток уротелиального рака мочевого пузыря. при выполнении вышеуказанного анализа показаны на фиг. 36.
Воздействие соединений по данному изобретению на другие ткани
Зонды и затравки. показанные на фиг. 37. используют для оценки воздействия ингибиторов по данному изобретению на экспрессию 6Ь1-1 и 6ΑΡΌΗ при помощи ОТ-ПЦР и ПЦР в реальном времени (Тас.|тап). Клетки НЕРМ выращивают в присутствии октил-8НН и соединений по данному изобретению в течение 24 ч. Общую РНК собирают и используют в стандартном анализе методом ОТ-ПЦР для оценки уровней экспрессии транскриптов СЫ-1 и ΘΑΡΌΗ. На фиг. 38 показаны результаты испытания соединения А. 0.003-1.0 мкМ; соединения О. 0.003-1.0 мкМ; -. отрицательного контрольного образца (только ДМСО); +. положительного контрольного образца (октил-8НН в количестве 1 мг/мл. без ингибитора).
Клетки с гомозиготным разрушением гена ра!сйей (клетки без гена р!с) выращивают в присутствии соединений по данному изобретению в течение 72-96 ч. Общую РНК собирают и используют в стандартном анализе методом ОТ-ПЦР для оценки уровней экспрессии транскриптов СЫ-1 и ΘΑΡΌΗ.
На фиг. 39 показаны результаты испытания соединения С. 1 и 10 мкМ; соединения О. 1 и 10 мкМ; ДМСО. отрицательного контрольного образца.
Клетки НЕРМ выращивают в присутствии октил-8НН и соединений по данному изобретению в течение 24 ч. Общую РНК собирают и превращают в кДНК при помощи стандартных ОТ-реакций. Затем кДНК используют при выполнении ПЦР в реальном времени для оценки уровней экспрессии транскриптов СЫ-1 и ΘΑΡΌΗ. На фиг. 40 показаны результаты испытания соединения А. 0.001-0.3 мкМ; соединения 0. 0.001-0.3 мкМ; ДМСО(-). отрицательного контрольного образца; ОСТ-8НН(+). положительного контрольного образца.
Клетки Οί.Ό-37 (легочный фибробласт) выращивают в присутствии октил-8НН и соединения А в течение 24 ч. Общую РНК собирают и превращают в кДНК при помощи стандартных ОТ-реакций. Затем кДНК используют при выполнении ПЦР в реальном времени для оценки уровней экспрессии транскриптов 6Ы-1 и 6ΑΡΌΗ. На фиг. 40 показаны результаты испытания соединения А. 0.001-1.0 мкМ; ДМСО(-). отрицательного контрольного образца; ОСТ-8НН(+). положительного контрольного образца.
Все вышеприведенные опубликованные материалы включены в данное описание изобретения в качестве ссылки.
Эквиваленты
Специалисты в данной области должны хорошо понимать или могут установить простым экспериментированием. что конкретные варианты осуществления описанного выше изобретения имеют много эквивалентов. Следует отметить. что такие эквиваленты входят в объем нижеследующей формулы изобретения.
- 49 007339

Claims (40)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ ингибирования активации пути передачи сигналов геном НебдеНод в клетке, предусматривающий контактирование клетки с соединением в количестве, достаточном для подавления передачи сигналов геном НебдеНод, где соединение представлено общей формулой (I) где в зависимости от валентности и устойчивости соединения
    X и Ζ независимо представляют -Ν(Κ7)-, -О-, -8-, -(Κ7)Ν-Ν(Κ7)-, -О\(К-)- или прямую связь;
    Υ представляет собой -С(=О)-, -С(=8)-, -^=ΝΚ7)-, 8О2 или 8О;
    А представляет собой О, 8 или ΝΚ7;
    О представляет собой циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, конденсированное с кольцом, к которому оно присоединено;
    Аг представляет собой замещенное или незамещенное арильное или гетероарильное кольцо;
    Кд представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил, включая полициклические группы;
    К2 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    К7 независимо представляет Н, низший алкил, Ι-циклоалкил, 1-гетероциклил, Ι-арил, 1-гетероарил;
    К8 независимо представляет Н, низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; и
    I независимо для каждого случая представляет цепь, имеющую 0-8 звеньев, выбранных из СК2, ΝΚ, О и 8, где К независимо для каждого случая представляет Н или низший алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Способ ингибирования активации пути передачи сигналов геном НебдеНод в клетке, предусматривающий контактирование клетки с соединением в количестве, достаточном для подавления передачи сигналов геном НебдеНод, где соединение представлено общей формулой (II)
    Формула II где в зависимости от валентности и устойчивости соединения
    X и Ζ независимо представляют собой -Ν(Κ7)-, -О-, -8-, -(К7) Ν-Ν (К7) -, -О^К7)-, или прямую связь;
    Υ представляет собой -С(=О)-, -С(=8)-, -^=ΝΚ7)-, 8О2 или 8О;
    А представляет собой О, 8, или ΝΚ7;
    О представляет собой циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, конденсированное с кольцом, к которому оно присоединено;
    Кд представляет собой Н или замещенный, или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, гете роарил, гетероциклил или циклоалкил, включая полициклические группы;
    К2 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    К3 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    К7 независимо для каждого случая представляет Н, низший алкил, 1-циклоалкил, Ι-гетероциклил, Iарил, 1-гетероарил;
    К8 независимо для каждого случая представляет Н, низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил и
    I независимо для каждого случая представляет цепь, имеющую 0-8 звеньев, выбранных из СК2, ΝΚ, О и 8, где
    К независимо для каждого случая представляет Н или низший алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Способ ингибирования активации пути передачи сигналов геном НебдеНод в клетке, предусматривающий контактирование клетки с соединением в количестве, достаточном для подавления передачи сигналов геном НебдеНод, где соединение представлено общей формулой (III)
    - 50 007339 где в зависимости от валентности и устойчивости соединения
    X и Ζ независимо представляют собой -Ν(Κ7)-, -О-, -8-, -(Κ7)Ν-Ν(Κ7) -, -ΟΝ(Κ7)- или прямую связь;
    Υ представляет собой -С(=О)-, -С(=8)-, -С(=ЭК7)-, 8О2 или 8О;
    А представляет собой О, 8 или ΝΚ7;
    О представляет собой циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, конденсированное с кольцом, к которому оно присоединено;
    (3 отсутствует или представляет собой СК2, ΝΚ, О и 8, где К независимо для каждого случая представляет собой Н или низший алкил;
    Аг представляет собой замещенное или незамещенное арильное или гетероарильное кольцо;
    Кд представляет собой Н или замещенный, или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил, включая полициклические группы;
    К2 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    К7 независимо для каждого случая представляет собой Н, низший алкил, 1-циклоалкил, Iгетероциклил, 1-арил, 1-гетероарил;
    К8 независимо для каждого случая представляет собой Н, низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; и независимо для каждого случая представляет цепь, содержащую 0-8 звеньев, выбранных из СК2, ΝΚ, О и 8, где
    К независимо для каждого случая представляет Н или низший алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Способ ингибирования активации пути передачи сигналов геном ИейдеИод в клетке, предусматривающий контактирование клетки с соединением в количестве, достаточном для подавления передачи где в зависимости от валентности и устойчивости соединения
    X и Ζ независимо представляют собой -Ν(Κ7)-, -О-, -8-, -(Κ7)Ν-Ν(Κ7)-, -ОЭ(К7)- или прямую связь;
    Υ представляет собой -С(=О)-, -С(=8)-, -С(=ЭК7)-, 8О2 или 8О;
    А представляет собой О, 8 или ΝΚ7;
    О представляет собой циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, конденсированное с кольцом, к которому оно присоединено;
    (3 отсутствует или представляет собой СК2, ЭК, О и 8, где К независимо для каждого случая представляет собой Н или низший алкил;
    К1 представляет собой Н или замещенный, или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил, включая полициклические группы;
    К2 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    К3 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    К7 независимо для каждого случая представляет Н, низший алкил, 1-циклоалкил, 1-гетероциклил, Iарил, 1-гетероарил;
    К8 независимо для каждого случая представляет Н, низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; и независимо для каждого случая представляет цепь, имеющую 0-8 звеньев, выбранных из СК2, ЭК, О и 8, где К независимо для каждого случая представляет Н или низший алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента, предусматривающий введение пациенту соединения, где соединение представлено общей формулой (I)
    - 51 007339
    Формула I где в зависимости от валентности и устойчивости соединения
    X и Ζ независимо представляют -Ν(Κ7)-, -О-, -8-, -(Κ7)Ν-Ν(Κ7)-, -ΟΝ(Κ7)- или прямую связь;
    Υ представляет собой-С(=О)-, -С(=8)-, ^(=ΝΚ7)-, 8О2 или 8О;
    А представляет собой О, 8 или ΝΚ7;
    О представляет собой циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, конденсированное с кольцом, к которому оно присоединено;
    Аг представляет собой замещенное или незамещенное арильное или гетероарильное кольцо;
    Κι представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил, включая полициклические группы;
    К2 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    К7 независимо представляет Н, низший алкил, Ι-циклоалкил, 1-гетероциклил, Ι-арил, 1-гетероарил;
    К8 независимо представляет Н, низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; и
    I независимо для каждого случая представляет цепь, имеющую 0-8 звеньев, выбранных из СК2, Ν£, О и 8, где К независимо для каждого случая представляет Н или низший алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента, предусматривающий введение пациенту соединения, где соединение представлено общей формулой (II)
    Формула II где в зависимости от валентности и устойчивости соединения
    X и Ζ независимо представляют собой -Ν(Κ7)-, -О-, -8-, -(Κ7)Ν-Ν(Κ7) -, -(')Ν(Κ7)- или прямую связь;
    Υ представляет собой -С(=О)-, -С(=8)-, ^(=ΝΚ7)-, 8О2 или 8О;
    А представляет собой О, 8, или ΝΚ7;
    О представляет собой циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, конденсированное с кольцом, к которому оно присоединено;
    Κι представляет собой Н или замещенный, или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, гете роарил, гетероциклил или циклоалкил, включая полициклические группы;
    К2 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    К3 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    К7 независимо для каждого случая представляет Н, низший алкил, 1-циклоалкил, Ι-гетероциклил, Iарил, 1-гетероарил;
    К8 независимо для каждого случая представляет Н, низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; и
    I независимо для каждого случая представляет цепь, имеющую 0-8 звеньев, выбранных из СК2, Ν£, О и 8, где К независимо для каждого случая представляет Н или низший алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента, предусматривающий введение пациенту соединения, где соединение представлено общей формулой (III) где в зависимости от валентности и устойчивости соединения
    X и Ζ независимо представляют собой -Ν(Κ7)-, -О-, -8-, -(Κ7)Ν-Ν(Κ7) -, -СЖ(1<-)- или прямую связь;
    - 52 007339
    Υ представляет собой -С(=О)-, -С(=8)-, Α(=ΝΚ7)-, 8О2 или 8О;
    А представляет собой О, 8 или ΝΚ7;
    С представляет собой циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, конденсированное с кольцом, к которому оно присоединено;
    отсутствует или представляет собой СК2, ΝΚ, О и 8, где К независимо для каждого случая представляет собой Н или низший алкил;
    Аг представляет собой замещенное или незамещенное арильное или гетероарильное кольцо;
    К! представляет собой Н или замещенный, или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил, включая полициклические группы;
    К2 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    К7 независимо для каждого случая представляет собой Н, низший алкил, Ι-циклоалкил, Iгетероциклил, Ι-арил, 1-гетероарил;
    К8 независимо для каждого случая представляет собой Н, низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; и
    I независимо для каждого случая представляет цепь, содержащую 0-8 звеньев, выбранных из СК2, ΝΚ, О и 8, где К независимо для каждого случая представляет Н или низший алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента, предусматривающий введение пациенту соединения, где соединение представлено общей формулой (IV):
    Формула IV где в зависимости от валентности и устойчивости соединения
    X и Ζ независимо представляют собой -Ν(Κ7)-, -О-, -8-, -(Κ7)Ν-Ν(Κ7)-, -О^К7)- или прямую связь;
    Υ представляет собой -С(=О)-, -С(=8)-, Α(=ΝΚ7)-, 8О2 или 8о;
    А представляет собой О, 8 или ΝΚ7;
    С представляет собой циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, конденсированное с кольцом, к которому оно присоединено;
    отсутствует или представляет собой СК2, ИК, О и 8, где К независимо для каждого случая представляет собой Н или низший алкил;
    К1 представляет собой Н или замещенный, или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил, включая полициклические группы;
    К2 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    К3 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    К7 независимо для каждого случая представляет Н, низший алкил, 1-циклоалкил, Ι-гетероциклил, Iарил, 1-гетероарил;
    К8 независимо для каждого случая представляет Н, низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; и
    I независимо для каждого случая представляет цепь, имеющую 0-8 звеньев, выбранных из СК2, НК, О и 8, где К независимо для каждого случая представляет Н или низший алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Способ по п.1-8, где по крайней мере один из элементов Ζ и X не является прямой связью.
  10. 10. Способ по п.1-9, где Χ-Υ-Ζ включает амид, мочевину или сульфонамид.
  11. 11. Способ по п.1-10, где X выбран из -Ν(Κ8)-, -О- и -8-.
  12. 12. Способ по п.11, где X представляет собой ΝΗ.
  13. 13. Способ по любому из пп.1-12, где Κι включает арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями.
  14. 14. Способ по п.13, где заместители Κι выбраны из группы азота, галогена, циано, низшего алкила, ациламино (например, К8-С(=О)НН-), алкокси, алкиламино, замещенного или незамещенного циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, конденсированного с арильным или гетероарильным кольцом.
  15. 15. Способ по п.1 или 5, где X и кольцо, содержащее А, присоединены к Аг в мета-положении.
  16. 16. Способ по пп.3-7, где X и р присоединены к Аг в мета-положении.
  17. 17. Способ по пп.3-4 или 7-8, где 9 представляет собой СК2.
  18. 18. Способ по п.17, где 9 представляет собой СН2.
  19. 19. Способ по любому из пп.1-18, где Κ2 представляет собой 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, низший алкил, низший алкенил, арил, гетероарил, карбонил, тиокарбонил, кетон, альдегид, амино, ациламино, амидо, амидино, циано, нитро, азидо, сульфонил, сульфоксидо, сульфат,
    - 53 007339 сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, фосфорил, фосфонат, фосфинат, Ι-Κ8, Ι-ΟΗ, Ι-низший алкил, Iнизший алкенил, Ι-Κ8, Ι-8Η, Ι-ΝΗ2, защищенные формы вышеуказанных групп, либо два любых элемента Κ2, встречающихся более одного раза в циклической или полициклической структуре, которые вместе взятые могут образовывать 4-8-членный циклоалкил, арил или гетероарил.
  20. 20. Способ по п.19, где К2 представляет 1-4 заместителя, выбираемых из группы, включающей галоген, циано, нитро, алкокси, амино, ациламино (например, Κ8-^=Ο)ΝΗ-), замещенный или незамещенный циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, конденсированный с О, и замещенный или незамещенный низший алкил.
  21. 21. Способ по любому из пп.1-4, где клетка имеет фенотип с утраченной функцией гена р!с, приобретенной функцией гена РебдеРод или приобретенной функцией гена зшоо1Репеб.
  22. 22. Способ по любому из пп.1-4, где соединение ингибирует трансдукцию сигнала, опосредуемую утратой функции гена р!с, приобретением функции гена РебдеРод или приобретением функции гена 8шоо1Репеб, при ЕЭ50, равной 1 мкМ или меньше.
  23. 23. Способ по любому из пп.1-4, где соединение ингибирует трансдукцию сигнала, опосредуемую утратой функции гена р!с, приобретением функции гена РебдеРод или приобретением функции гена 8шоо1Репеб, при ЕЭ50, равной 1 нМ или меньше.
  24. 24. Способ по любому из пп.1-4, где клетка контактирует с соединением ш уйго.
  25. 25. Способ по любому из пп.1-4, где клетка контактирует с антагонистом гена РебдеРод ш у1уо.
  26. 26. Способ по любому из пп.1-4, где соединение вводят в составной части терапевтического или косметического применения.
  27. 27. Способ по п.26, и11 терапевтическое или косметическое применение выбрано из регуляции нервных тканей, формирования и восстановления костей и хрящей, регуляции сперматогенеза, регуляции гладких мышц, регуляции легкого, печени и других органов, образующихся из первичной кишки, регуляции гемапоэтической функции и регуляции роста кожи и волос.
  28. 28. Фармацевтическая композиция, содержащая стерильный фармацевтический наполнитель и соединение, представленное общей формулой (I):
    где в зависимости от валентности и устойчивости соединения
    X и Ζ независимо представляют -Ν(Κ7)-, -Ο-, -8-, -(Κ7)Ν-Ν(Κ7)-, -ΟΝ(Κ7)- или прямую связь;
    Υ представляет собой-Ц^)-, -С(=8)-, -С(=КК7)-, 8Ο2 или 8Ο;
    А представляет собой О, 8 или ΝΚ7;
    О представляет собой циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, конденсированное с кольцом, к которому оно присоединено;
    Аг представляет собой замещенное или незамещенное арильное или гетероарильное кольцо;
    Κ1 представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил, включая полициклические группы;
    Κ2 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    К7 независимо представляет Н, низший алкил, Ι-циклоалкил, 1-гетероциклил, Ι-арил, 1-гетероарил;
    Κ8 независимо представляет Н, низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; и
    I независимо для каждого случая представляет цепь, имеющую 0-8 звеньев, выбранных из СК2, ΝΚ, О и 8, где К независимо для каждого случая представляет Н или низший алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  29. 29. Фармацевтическая композиция, содержащая стерильный фармацевтический наполнитель и соединение, представленное общей формулой (III) где в зависимости от валентности и устойчивости соединения
    X и Ζ независимо представляют собой -Ν(Κ7)-, -О-, -8-, -(Κ7)Ν-Ν(Κ7) -, -ΟΝ(Κ7)- или прямую связь; Υ представляет собой -^=Ο)-, -С(=8)-, -С(=№7)-, 8Ο2 или 8Ο;
    - 54 007339
    А представляет собой О, 8 или Ν&μ
    О представляет собой циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, конденсированное с кольцом, к которому оно присоединено;
    С) отсутствует или представляет собой СК2, ΝΚ, О и 8, где К независимо для каждого случая представляет собой Н или низший алкил;
    Аг представляет собой замещенное или незамещенное арильное или гетероарильное кольцо;
    К1 представляет собой Н или замещенный, или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил, включая полициклические группы;
    К2 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    К7 независимо для каждого случая представляет собой Н, низший алкил, 1-циклоалкил, Iгетероциклил, Ι-арил, 1-гетероарил;
    К8 независимо для каждого случая представляет собой Н, низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил и
    I независимо для каждого случая представляет цепь, содержащую 0-8 звеньев, выбранных из СК2, Ν^ О и 8, где К независимо для каждого случая представляет Н или низший алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  30. 30. Способ лечения или профилактики базально-клеточного рака, предусматривающий введение пациенту фармацевтической композиции по пп.19-29 в количестве, достаточном для подавления прогрессирования базально-клеточного рака.
  31. 31. Фармацевтическая композиция, содержащая стерильный фармацевтический наполнитель и соединение, представленное общей формулой (II) где в зависимости от валентности и устойчивости соединения
    X и Ζ независимо представляют собой -№(К7)-, -О-, -8-, -(К7)№^К7)-, -О^К7)- или прямую связь;
    Υ представляет собой -С(=О)-, -С(=8)-, ^^Ν^)-, 8О2 или 8О;
    А представляет собой О, 8 или Ν&μ
    О представляет собой циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, конденсированное с кольцом, к которому оно присоединено;
    К1 представляет собой Н или замещенный, или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил, включая полициклические группы;
    К2 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    К3 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    К7 независимо для каждого случая представляет Н, низший алкил, 1-циклоалкил, Ι-гетероциклил, Iарил, 1-гетероарил;
    К8 независимо для каждого случая представляет Н, низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; и
    I независимо для каждого случая представляет цепь, имеющую 0-8 звеньев, выбранных из СК2, ΝΕ, О и 8, где К независимо для каждого случая представляет Н или низший алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  32. 32. Фармацевтическая композиция, содержащая стерильный фармацевтический наполнитель и соединение, представленное общей формулой (IV) где в зависимости от валентности и устойчивости соединения
    X и Ζ независимо представляют собой -№(К7)-, -О-, -8-, -(К7)№^К7)-, -О^К7)- или прямую связь;
    Υ представляет собой -С(=О)-, -С(=8)-, -Ο^ΝΗγ)-, 8О2 или 8О;
    А представляет собой О, 8 или Ν&μ
    - 55 007339
    С представляет собой циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, конденсированное с кольцом, к которому оно присоединено;
    О отсутствует или представляет собой СК2, ΝΚ, О и 8, где К независимо для каждого случая представляет собой Н или низший алкил;
    В| представляет собой Н или замещенный, или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил, включая полициклические группы;
    В2 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    В3 представляет собой 0-4 заместителя в кольце, к которому он присоединен;
    В7 независимо для каждого случая представляет Н, низший алкил, 1-циклоалкил, 1-гетероциклил. Ь арил, 1-гетероарил;
    В8 независимо для каждого случая представляет Н, низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; и
    I независимо для каждого случая представляет цепь, имеющую 0-8 звеньев, выбранных из СК2, ΝΚ, О и 8, где К независимо для каждого случая представляет Н или низший алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  33. 33. Способ лечения или профилактики базально-клеточного рака, предусматривающий введение пациенту фармацевтической композиции по пп.31-32 в количестве, достаточном для подавления прогрессирования базально-клеточного рака.
  34. 34. Фармацевтическая композиция по любому из пп.28-29 или 31-32, где заместители замещенной группы выбраны из ациламино, алифатической, алкоксикарбонильной, формильной, ацильной, тиокарбонильной, тиоэфирной, тиоацетатной, тиоформиатной, фосфорильной, амидиновой, сульфатной, сульфонатной, сульфамоильной, селеналкильной групп, галогена, азидной, алкильной, аралкильной, арильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гидроксильной, алкоксильной групп, амино, нитро, сульфгидрильной группы, имино, амидо, фосфатной, фосфонатной, фосфинатной, фосфонамидитной, фосфороамидитной, карбонильной, карбоксильной, силильной групп, группы простого эфира, алкилтиогруппы, сульфонильной, сульфонамидной групп, группы кетона, альдегида, сложного эфира, карбоциклильной, гетероциклильной, полициклильной, ароматической или гетероароматических групп, -СЕ3 или СК.
  35. 35. Способ по любому из пп.1-8, 30 или 33, где заместители замещенной группы выбраны из ациламино, алифатической, алкоксикарбонильной, формильной, ацильной, тиокарбонильной, тиоэфирной, тиоацетатной, тиоформиатной, фосфорильной, амидиновой, сульфатной, сульфонатной, сульфамоильной, селеналкильной групп, галогена, азидной, алкильной, аралкильной, арильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гидроксильной, алкоксильной групп, амино, нитро, сульфгидрильной группы, имино, амидо, фосфатной, фосфонатной, фосфинатной, фосфонамидитной, фосфороамидитной, карбонильной, карбоксильной, силильной групп, группы простого эфира, алкилтиогруппы, сульфонильной, сульфонамидной групп, группы кетона, альдегида, сложного эфира, карбоциклильной, гетероциклильной, полициклильной, ароматической или гетероароматических групп, -СЕ3 или -СК
  36. 36. Соединение, выбранное из
    - 56 007339
    - 57 007339
    - 58 007339
    - 59 007339
  37. 37. Фармацевтическая композиция. содержащая стерильный фармацевтический наполнитель и соединение по п. 36.
  38. 38. Способ ингибирования активации пути передачи сигналов геном йейдейод в клетке. предусматривающий контактирование клетки с соединением по п.36 или композицией по п.38 в количестве. достаточном для подавления передачи сигналов йейдейод.
  39. 40. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента. предусматривающий введение пациенту соединения по п.36 или композицией по п.38.
  40. 41. Способ лечения или профилактики базально-клеточного рака. предусматривающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.36 или композиции по п.37 в количестве. достаточном для подавления прогрессирования базально-клеточного рака.
    - 60 007339
EA200400080A 2001-07-27 2002-07-29 Медиаторы путей передачи сигналов генами hedgehog, содержащие их композиции и способы применения указанных веществ EA007339B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30844901P 2001-07-27 2001-07-27
US33803101P 2001-11-13 2001-11-13
PCT/US2002/024073 WO2003011219A2 (en) 2001-07-27 2002-07-29 Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400080A1 EA200400080A1 (ru) 2005-02-24
EA007339B1 true EA007339B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=26976260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400080A EA007339B1 (ru) 2001-07-27 2002-07-29 Медиаторы путей передачи сигналов генами hedgehog, содержащие их композиции и способы применения указанных веществ

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8354397B2 (ru)
EP (1) EP1482928B1 (ru)
JP (1) JP4658473B2 (ru)
KR (1) KR20040031782A (ru)
CN (1) CN1638765A (ru)
AT (1) ATE443518T1 (ru)
AU (1) AU2002327390B2 (ru)
BR (1) BR0211513A (ru)
CA (1) CA2455100C (ru)
DE (1) DE60233823D1 (ru)
EA (1) EA007339B1 (ru)
IL (1) IL159858A0 (ru)
MX (1) MXPA04000803A (ru)
NO (1) NO20040342L (ru)
NZ (1) NZ530580A (ru)
PL (1) PL366799A1 (ru)
WO (1) WO2003011219A2 (ru)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE449836T1 (de) 1997-02-10 2009-12-15 Harvard College Verfahren zur modulation von hämatopoese und vaskulärem wachstum
US6984522B2 (en) 2000-08-03 2006-01-10 Regents Of The University Of Michigan Isolation and use of solid tumor stem cells
US8044259B2 (en) 2000-08-03 2011-10-25 The Regents Of The University Of Michigan Determining the capability of a test compound to affect solid tumor stem cells
US7708998B2 (en) 2000-10-13 2010-05-04 Curis, Inc. Methods of inhibiting unwanted cell proliferation using hedgehog antagonists
AU9684401A (en) 2000-10-13 2002-04-22 Curis Inc Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto
TW200304820A (en) * 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
RU2308454C9 (ru) 2002-04-17 2008-05-10 Цитокинетикс, Инк. Соединения, композиции на их основе и способы их использования
EP1496905B1 (en) * 2002-04-22 2008-08-13 Johns Hopkins University School of Medicine Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US6949538B2 (en) 2002-07-17 2005-09-27 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
TWI276631B (en) * 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
WO2004093873A1 (en) 2003-04-17 2004-11-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. 2-phenyl-benzimidazol and 2-phenyl-imidazo-`4,5!-pyridine derivatives as checkpoint kinase cds1 (chk2) inhibitors for the treatment of cancer
WO2005030206A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Imclone Systems Incorporated Aryl-1,3-azole derivatives and methods for inhibiting heparnase activity
DK1730280T3 (en) 2004-03-26 2019-02-04 Curis Inc RNA interference modulators for hedgehog signaling and applications thereof
EP1824832B1 (en) 2004-06-30 2011-04-27 Janssen Pharmaceutica NV Aryl-substituted benzimidazole and imidazopyridine ethers as anti-cancer agents
EA017262B1 (ru) 2004-09-02 2012-11-30 Дженентек, Инк. Соединения 2-(2-галоген-4-аминофенил)пиридиновых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog (варианты), способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе
WO2006050506A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-11 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
CA2599989A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators
WO2006094246A2 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-arylmethyl benzamide sirtuin modulators
WO2006124780A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase
US8088928B2 (en) 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
PT1910384E (pt) * 2005-08-04 2013-01-23 Sirtris Pharmaceuticals Inc Derivados de imidazo[2,1-b]tiazole como compostos moduladores da sirtuína
US7855289B2 (en) 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
EP1945754B1 (en) 2005-10-31 2014-07-23 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
US7625759B2 (en) 2005-12-19 2009-12-01 Genentech, Inc. Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling
EP1998785A4 (en) * 2006-02-21 2009-06-17 Univ Michigan CANCER TREATMENT USING A HEDGEHOG SIGNALING PATH
EP2007428A2 (en) 2006-04-05 2008-12-31 Genentech, Inc. Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling
KR101563010B1 (ko) * 2006-10-31 2015-10-26 더 가버먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카 애즈 리프리젠티드 바이 더 디파트먼트 오브 헬스 앤 휴먼 서비씨즈 평활화 폴리펩티드 및 사용 방법
CA2672815A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives for use in treating abnormal cell growth
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
EP2106439B1 (en) 2007-01-24 2014-11-12 The Regents of the University of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing pancreatic cancer
CL2008001821A1 (es) 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de imidazo[2,1-b]-tiazol; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de diabetes, sindrome metabolico, resistencia a la insulina, entre otras.
CL2008001822A1 (es) 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
HUE030052T4 (en) 2007-06-29 2017-06-28 Pfizer Benzimidazole derivatives
US20110039847A1 (en) * 2007-11-01 2011-02-17 Sirtris Pharmaceuticals, Inc Amide derivatives as sirtuin modulators
US20110009381A1 (en) * 2007-11-08 2011-01-13 Sirtis Pharmaceuticals, Inc. Solubilized thiazolopyridines
AU2008345097A1 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods for stereoselective reduction
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
FR2930552B1 (fr) 2008-04-24 2012-10-12 Centre Nat Rech Scient N-acylthiourees et n-acylurees inhibiteurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
WO2010021381A1 (ja) * 2008-08-22 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
CN102170873B (zh) * 2008-10-01 2014-07-30 诺华股份有限公司 用于治疗与hedgehog通路有关的病症的smoothened拮抗
WO2010071853A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds
KR20120026534A (ko) 2009-06-11 2012-03-19 시에나 바이오테크 에스.피.에이. 헤지호그 경로 길항제 및 그의 치료적 적용
AR077014A1 (es) * 2009-06-19 2011-07-27 Lilly Co Eli Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer
FR2948367A1 (fr) * 2009-07-24 2011-01-28 Centre Nat Rech Scient Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
ES2567134T3 (es) 2009-08-05 2016-04-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transaminación enzimática de análogos de ciclopamina
SG178873A1 (en) 2009-08-25 2012-04-27 Abraxis Bioscience Llc Combination therapy with nanoparticle compositions of taxane and hedgehog inhibitors
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
US9394313B2 (en) 2010-09-14 2016-07-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
TWI617559B (zh) * 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
US9708299B2 (en) 2011-01-03 2017-07-18 Genentech, Inc. Hedgehog antagonists having zinc binding moieties
CA2824197C (en) 2011-01-10 2020-02-25 Michael Martin Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
JP6027611B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2846431A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103570625A (zh) * 2012-07-19 2014-02-12 南京英派药业有限公司 N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
RS58023B2 (sr) 2012-11-01 2021-12-31 Infinity Pharmaceuticals Inc Lečenje kancera korišćenjem modulatora izoformi pi3 kinaza
AU2013352256A1 (en) 2012-11-29 2015-06-18 Strasspharma, Llc Methods of modulating follicle stimulating hormone activity
WO2014151630A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9296754B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
WO2014151729A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9192609B2 (en) 2013-04-17 2015-11-24 Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors
US20140377258A1 (en) 2013-05-30 2014-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment Of Cancers Using PI3 Kinase Isoform Modulators
WO2015036405A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating basal cell carcinoma
US9359365B2 (en) 2013-10-04 2016-06-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015073691A1 (en) 2013-11-14 2015-05-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for treating cancer by activation of bmp signaling
MA39186A1 (fr) 2013-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Dérivés de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine utilisés comme inhibiteurs du protéasome des protozoaires pour le traitement de maladies parasitaires comme la leishmaniose
CA2943075C (en) 2014-03-19 2023-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
WO2015160986A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CN104151250B (zh) * 2014-07-22 2016-08-31 大连理工大学 一类含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物及其合成和应用
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
WO2016196928A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 PellePharm, Inc. Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof
WO2017139497A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 PellePharm, Inc. Hedgehog inhibitor for use in relief of and treatment of pruritus or itching
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2018016227A (es) 2016-06-24 2019-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion.
US10767164B2 (en) 2017-03-30 2020-09-08 The Research Foundation For The State University Of New York Microenvironments for self-assembly of islet organoids from stem cells differentiation
CN107056723A (zh) * 2017-04-21 2017-08-18 云南大学 一种具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导的化合物
JP7323457B2 (ja) * 2017-05-18 2023-08-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 肥満細胞疾患の処置のための方法及び医薬組成物
CN112511569B (zh) * 2021-02-07 2021-05-11 杭州筋斗腾云科技有限公司 网络资源访问请求的处理方法、系统及计算机设备
CN115477615B (zh) * 2022-10-17 2024-06-18 黄山学院 N-(3-(苯并咪唑-2-基)苯基)酰胺类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3164603A (en) 1965-01-05 xnhcox
DE883284C (de) 1938-11-27 1953-07-16 Hoechst Ag Verfahren zur Erzeugung von Azofarbstoffen auf Gebilden aus synthetischen hoehermolekularen Polyamidverbindungen oder auf Faser-gemischen, die Faserstoffe aus den Polyamidverbindungen enthalten
BE492063A (ru) 1948-11-09
US2547307A (en) 1948-11-09 1951-04-03 Gen Aniline & Film Corp Yellow diffusion-fast color formers of the benzimidazole class
US2768894A (en) 1954-04-30 1956-10-30 Gen Aniline & Film Corp Photographic element with emulsion layer containing color former and wetting agent
DE1079762B (de) 1955-09-07 1960-04-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Kuepenfarbstoffen der Thiazol- und Oxazolreihe
DE1282821B (de) 1960-07-15 1968-11-14 Natmar Inc Fluoreszierende Markierungsmittel
US3162642A (en) 1960-07-15 1964-12-22 Nat Marking Mach Co Fluorescent pigments
US5641764A (en) * 1989-03-31 1997-06-24 Peter Maccallum Institute Halogenated DNA ligand radiosensitizers for cancer therapy
CH685875A5 (fr) 1991-04-26 1995-10-31 Pierre Baudet Les N-phényl-benzamides protecteurs contre les effets nocifs de la lumière ultra-violette
US5277839A (en) 1992-06-03 1994-01-11 Litton Industrial Automation Automated Vehicles Guidepath material
CA2150812C (en) 1992-12-02 2002-12-24 Allen J. Duplantier Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
JP3015998B2 (ja) 1993-08-31 2000-03-06 キヤノン株式会社 液晶性化合物、それを含む液晶組成物、該液晶組成物を用いた液晶素子、液晶装置、並びに表示方法
US5496826A (en) 1994-09-02 1996-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical methods of using heterocyclic derivatives of N-phenylamides
US5563143A (en) 1994-09-21 1996-10-08 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
JP3223090B2 (ja) * 1994-12-27 2001-10-29 三井化学株式会社 フェニルベンズイミダゾール誘導体
US5821258A (en) 1994-12-27 1998-10-13 Mitsui Chemicals, Inc. Phenylbenzimidazole derivatives
GB9503946D0 (en) * 1995-02-28 1995-04-19 Cancer Res Campaign Tech Benzazole compounds
JP2001510450A (ja) * 1996-10-23 2001-07-31 ザイモジェネティクス，インコーポレイテッド 骨欠損状態を処置するための組成物および方法
EP0946587A2 (en) 1996-12-16 1999-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds
US5994394A (en) 1997-03-21 1999-11-30 Industrial Technology Research Institute Polyheterocyclic compounds
US6649631B1 (en) 1997-10-23 2003-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6046229A (en) 1998-01-06 2000-04-04 Industrial Technology Research Institute Polyaryl antitumor agents
US6303645B1 (en) * 1998-05-22 2001-10-16 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
MXPA00011422A (es) 1998-05-22 2002-12-13 Avanir Pharmaceuticals Derivados de bencimidazol como moduladores de ige.
KR20010052570A (ko) 1998-06-04 2001-06-25 스티븐 에프. 웨인스톡 세포 유착을 억제하는 소염성 화합물
JP2002532479A (ja) 1998-12-18 2002-10-02 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼインヒビター
US6291516B1 (en) * 1999-01-13 2001-09-18 Curis, Inc. Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
WO2001019800A2 (en) 1999-09-16 2001-03-22 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
GB0007934D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
JP2004503553A (ja) * 2000-06-14 2004-02-05 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー ６，５−縮合二環式複素環
CA2441177A1 (en) * 2001-03-12 2002-09-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
WO2006050506A1 (en) 2004-11-03 2006-05-11 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
EP1482928B1 (en) 2009-09-23
PL366799A1 (en) 2005-02-07
JP4658473B2 (ja) 2011-03-23
JP2005507860A (ja) 2005-03-24
KR20040031782A (ko) 2004-04-13
US8354397B2 (en) 2013-01-15
BR0211513A (pt) 2005-08-30
NO20040342L (no) 2004-03-26
IL159858A0 (en) 2004-06-20
ATE443518T1 (de) 2009-10-15
NZ530580A (en) 2007-02-23
WO2003011219A2 (en) 2003-02-13
MXPA04000803A (es) 2004-05-21
EA200400080A1 (ru) 2005-02-24
CA2455100A1 (en) 2003-02-13
EP1482928A2 (en) 2004-12-08
WO2003011219A3 (en) 2004-09-23
US20130190350A1 (en) 2013-07-25
CA2455100C (en) 2013-05-28
DE60233823D1 (de) 2009-11-05
CN1638765A (zh) 2005-07-13
EP1482928A4 (en) 2005-10-12
US8772275B2 (en) 2014-07-08
AU2002327390B2 (en) 2008-06-26
US20050085519A1 (en) 2005-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007339B1 (ru) Медиаторы путей передачи сигналов генами hedgehog, содержащие их композиции и способы применения указанных веществ
Suzuki et al. Lysine demethylases inhibitors
Eddington et al. Synthesis and anticonvulsant activity of enaminones.: 4. Investigations on isoxazole derivatives
Armstrong et al. Identification of inhibitors of auxin transcriptional activation by means of chemical genetics in Arabidopsis
Szlachcic et al. Huntington disease iPSCs show early molecular changes in intracellular signaling, the expression of oxidative stress proteins and the p53 pathway
Stoops et al. Identification and optimization of small molecules that restore E-cadherin expression and reduce invasion in colorectal carcinoma cells
Wei et al. 2-Styryl-4-aminoquinazoline derivatives as potent DNA-cleavage, p53-activation and in vivo effective anticancer agents
Johnson et al. Benzothiophene piperazine and piperidine urea inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH)
JP2005507860A5 (ru)
CN1224761A (zh) 用于抑制肿瘤性损伤的化合物的鉴定方法
EP3515449B1 (en) Quinoline derivatives as chromobox (cbx) protein inhibitors for treating cancer
Lee et al. Discovery of 5-(2′, 4′-difluorophenyl)-salicylanilides as new inhibitors of receptor activator of NF-κB ligand (RANKL)-induced osteoclastogenesis
Pezoa et al. GCN5 acetylation is required for craniofacial chondrocyte maturation
Wang et al. Synthesis and biological evaluation of selective histone deacetylase 6 inhibitors as multifunctional agents against Alzheimer's disease
Chen et al. Development of the proximal-anterior skeletal elements in the mouse hindlimb is regulated by a transcriptional and signaling network controlled by sall4
Itoh et al. Discovery of Selective Histone Deacetylase 1 and 2 Inhibitors: Screening of a Focused Library Constructed by Click Chemistry, Kinetic Binding Analysis, and Biological Evaluation
CN108309982A (zh) 3位取代的5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚衍生物的用途
CN105884645B (zh) 一类大黄酸类化合物及其用途
AU2003219029B2 (en) Use of EGFR transactivation inhibitors in human cancer
Brown et al. The discovery of N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl] benzamide (AZD6703), a clinical p38α MAP kinase inhibitor for the treatment of inflammatory diseases
Boucaut et al. Concanavalin A binding to amphibian embryo and effect on morphogenesis
EP3543228B1 (en) Compound having anticancer activity, and preparation method and application thereof
Demirel et al. Investigation of Some 3H-quinazolin-4-one derivatives in vitro antimicrobial effect and cytotoxicity on human gingival fibroblasts
Verma et al. Synthesis Characterization and Biological Activity of 4-Methyl-benzene Sulfonohydrazide Derivatives
DE69702433T2 (de) Verwendung bestimmter Amide als Proben zum Nachweis der Antitubulinwirkung und zum Resistenzmonitoring

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU