JP2002532479A - プロテアーゼインヒビター - Google Patents

プロテアーゼインヒビター

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JP2002532479A
JP2002532479A JP2000588148A JP2000588148A JP2002532479A JP 2002532479 A JP2002532479 A JP 2002532479A JP 2000588148 A JP2000588148 A JP 2000588148A JP 2000588148 A JP2000588148 A JP 2000588148A JP 2002532479 A JP2002532479 A JP 2002532479A
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hydroxy
phenyl
alkyl
carboxyamidine
bromo
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アーサー アレン，ダリン
エム． ハタイェ，ジェイソン
エヌ． フリュズビック，ウィトールド
コレスニコフ，アレクサンドル
ローレンス マックマン，リチャード
ライ，ルーパ
アール． スペンサー，ジェフリー
ジェイ． バーナー，エリック
ビー． ヤング，ウェンディ
ドボラック シュレーダー，ウィリアム
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Original Assignee
Axys Pharmaceuticals Inc
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）：Ａ−Ｂの化合物、そのプロドラッグの形態、またはそれらの薬学上許容される塩に関する；式中Ａは飽和、不飽和、または部分的不飽和の二環式複素環式環構造を表し、そしてＢはアリールまたはヘテロアリール基を表す。本発明の好ましい化合物はベンズイミダゾールまたはインドール核を含んでなる。本発明の化合物はセリンプロテアーゼ、ウロキナーゼ（ｕＰＡ）、因子Ｘａ（ＦＸａ）、および／または因子ＶＩＩａ（ＦＶＩＩａ）のインヒビターであり、抗がん剤および／または哺乳動物における血栓塞栓性障害の治療または予防のための抗凝固剤としての実用性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、新規なプロテアーゼインヒビターに関する。
【０００２】 発明の背景 癌研究における大部分活動的な領域の1つは、タンパク質分解性酵素および癌
の広がりにおけるそれらの役割の分野である。癌の進行において有意な役割を演
ずるの1つのこのようなプロテアーゼは、セリンプロテアーゼ、特にウロキナー
ゼ型プラスミノゲンアクチベーター（uPA）である。uPAのインヒビターは、癌の
治療において療法上の価値を有すると仮定された。また、これらのセリンプロテ
アーゼのインヒビターは、密接に関係する血液凝固酵素のインヒビターである傾
向がある。1つのこのような血液凝固酵素は因子Xaである。
【０００３】 因子Xa（以後「FXa」）、すなわち、プロトロンビンのトロンビンへの変換酵
素が、血栓塞栓性障害の薬剤を発見する選択的（トロンビンに対する）ターゲッ
トとして出現した。種々の化合物が潜在的FXaインヒビターとして開発されてき
ている。
【０００４】 KunitadaおよびNagahara（Current Pharmaceutical Design、1996、Vol. 2
、No. 5）は、アミジノベンジル化合物をFXaおよびトロンビンインヒビターと
して報告した。米国特許第5,576,343号には、芳香族アミジン誘導体およびそれ
らの塩がFXaの可逆的インヒビターとして開示されている。これらの化合物は、
置換されたフェニル環に1〜４個の炭素原子を有するアルキレン基により結合さ
れた、アミジノ置換インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフ
チルおよびインダニル基を含んでなる。
【０００５】 上に論じた努力にかかわらず、癌および血栓塞栓性障害の望ましい治療はまだ
確認しにくい状態のままである。こうして、セリンプロテアーゼ、例えば、ウロ
キナーゼ、および血液凝固酵素、例えば、FXaの阻害において有効である、新し
い化合物が要求されている。これらの要求心に留めて、本発明は後述するように
新規インヒビターを提供する。
【０００６】 発明の要約 本発明は、式I： A−B 〔式中、 AはR6、R7、R8、R9、およびR20で置換された飽和、不飽和、または部分的不飽
和の二環式複素環式環構造を表し、 Bは
【０００７】
【化２２】
【０００８】 を表し； R1はOH、ハロゲン、COOH、COO−C1-4アルキル、O−（CH2）0-1−Ph、N（R10） 2 、CH2OR10、C1-6ハロゲン化アルキル、O−（CH2）1-4−CO−N（R10）2、SC1-4
アルキル、NHSO2C1-4アルキル、SO2−OH、O−SO2−OH、O−SO2−O−C1-4アルキ
ル、OP（O）（OH）2、またはOPO3C1-4アルキルを表し、
【０００９】 R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立してH、SH、OR10、ハロゲン、COOR10、C
ONR11R12、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリ
ル、C4-14シクロアルキル−C1-4アルキル、C1-4アルキルアリール、置換されて
いてもよいC1-14直鎖状、分枝鎖状もしくは環状アルキル、O−（CH2）2-6−NR10 −（CH2）0-3−R24、NR10R24、（CH2）1-4−NR33R34、（CH2）1-4−COOR33、O−
（CH2）1-3−CO−het、O−（CH2）1-2−NH−CO−アリール、O−（CH2）1-2−NR1 0 −CO−NR10R33、O−（CH2）0-2−C（O）−NR33R34、O−（CH2）1-4−COOR10、O
−（CH2）1-3−het−R32、O−置換されていてもよいシクロアルキル、O−（CH2
）1-4−NR10−COO−t−ブチル、O−（CH2）1-4−NR10R33、O−（CH2）1-4−NR10 −C（O）−C0-3−アルキル−置換されていてもよいアリール、O−置換シクロア
ルキル、O−（CH2）0-6−置換されていてもよいアリール、（CH2）1-4−NH−C（
O）O−（CH2）1-4−PhR13R14、NO2、O−（CH2）0-4−C（O）−NH−テトラヒドロ
カルボリン、NR10R28、O−（CH2）1-3−置換されていてもよいhet、CH2COOCH3、
CH＝CH−COOCH、5−アミジノベンズイミダゾール、
【００１０】
【化２３】 を表すか；あるいはR2およびR3は一緒になって
【００１１】
【化２４】
【００１２】 を形成し； R6およびR9はそれぞれ独立してH、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハ
ロゲン化アルキル、NO2、O−アリールまたはOR11を表し； R7およびR8はそれぞれ独立してOH、CF3、H、NO2、C1-4アルキル、0C1-4アルキ
ル、またはO−アリール、ハロゲン、シアノを表すか、あるいはグアジニノ、C（
＝NH）N（R10）2、C（＝NH）−NH−NH2、C（＝O）NH2、2−イミダゾリン、N−ア
ミジノモルホリン、N−アミジノピペリジン、4−ヒドロキシ−N−アミジノピペ
リジン、N−アミジノピロリジン、テトラヒドロピリミジン、およびチアゾリジ
ン−3−イル−メチリデンアミンから選択される塩基性基を表し、ただしR7およ
びR8のただ1つが塩基性基を表し；
【００１３】 R10はそれぞれ独立してH、（CH2）0-2−アリール、C1-4ハロアルキル、または
C1-14直鎖状、分枝鎖状もしくは環状アルキルを表し、また、1つの原子が2つのR 10 で置換されているとき、この原子はR10基と一緒になって5〜10員の環構造を形
成することができ；
【００１４】 R11およびR12はそれぞれ独立してHまたはC1-4アルキルを表し； R20はR24、C1-4アルキル、（CH2）1-3−ビフェニル、（CH2）1-4−Ph−N（SO2 −C1-2−アルキル）2、（CH2）1-4−NH−C（O）−R24、（CH2）1-4−NH−SO2−R 24 、ハロゲン、COOR10、（CH2）1-4−Ph−N（SO2−C1-2アルキル）、（CH2）1-4 −NR10−C（O）−R24、（CH2）1-4−NR10−SO2−R24、（CH2）1-4−het、（CH2
）1-4−CON（R10）2、（CH2）1-4−N（R10）−C（O）−NR10R24、（CH2）1-4−N
（R10）−C（S）−NR10R24、または（CH2）1-3−COOHを表し； R24はR10、（CH2）1-4−置換されていてもよいアリール、（CH2）0-4OR10、CO
−（CH2）1-2−N（R10）2、CO（CH2）1-4−OR10、（CH2）1-4−COOR10、（CH2） 0-4 −N（R10）2、SO2R10、COR10、CON（R10）2、（CH2）0-4−アリール−COOR10 、（CH2）0-4−アリール−N（R10）2、または（CH2）1-4−het−アリールを表し
；
【００１５】 R28は（CH2）1-2−Ph−O−（CH2）0-2−het−R30、C（O）−het、CH2−Ph−CH 2 −het−（R30）1-3、（CH2）1-4−シクロヘキシル−R31、CH2−Ph−O−（R30） 1-2 、CH2−（CH2OH）−het−R30、CH2−Ph−O−シクロアルキル−R31、CH2−het
−C（O）−CH2−het−R30、またはCH2−Ph−O−（CH2）−O−het−R30を表し； R30はSO2N（R10）2、H、NHOH、アミジノ、またはC（＝NH）CH3を表し；
【００１６】 R31はR30、アミノ−アミジノ、NH−C（＝NH）CH3またはR10を表し； R32はH、C（O）−CH2−NH2、またはC（O）−CH（CH（CH3）2）−NH2を表し； R33およびR34はそれぞれ独立してR10、（CH2）0-4−Ar、置換されていてもよ
いアリール、（CH2）0-4置換されていてもよいヘテロアリール、（CH2）1-4−CN
、（CH2）1-4−N（R10）2、（CH2）1-4−OH、（CH2）1-4−SO2−N（R10）2を表
すか；あるいは
【００１７】 R33およびR34はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜14原子の環構造
を形成し、前記環構造はテトラヒドロ−1H−カルボリン、6,7−ジアルコキシオ
キシ−2−置換1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、
【００１８】
【化２５】
【００１９】 から選択され；
【００２０】 R35はR10、SO2−R10、COR10、またはCONHR10を表し； Eは結合、S(O)0-2、OまたはNR10を表し； W1、W2、W3およびW4は独立してCまたはNを表し、そして Q、Q1、Q2、Q3、L1、L2、L3およびL4はそれぞれ独立してN−天然または非天然
アミノ酸側鎖、CHR10、O、NH、S(O)0-2、N−C（O）−NHR10、SO2−N（R10）2、N
−C（O）−NH−（CH2）1-4−R26、NR10、N−ヘテロアリール、N−C（＝NH）−NH
R10、またはN−C（＝NH）C1-4アルキルを表し； R26はOH、NH2、またはSHを表し；
【００２１】 ただし（i）R1＝OH、R7＝アミジン、R2、R6、R8、R9、そしてR20の各々がHを
表し、そしてR3、R4、R5が独立してH、CH3、およびハロゲンから選択されるとき
、R3、R4、およびR5のただ1つがHを表し；（ii）R1＝OH、R7＝アミジン、R2、R3 、R4、R5、およびR20の各々がHを表し、そしてR6、R8、R9が独立してH、CH3、お
よびハロゲンから選択されるとき、R6、R8、およびR9のただ1つがHを表し；（ii
i）W1、W2、W3およびW4の少なくとも2つがCを表しかつW1、W2、W3およびW4の少
なくとも1つがNを表し；そして（iv）R1＝OH、R7＝アミジン、そしてR2、R3、R4 、R5、R6、R8およびR9がHを表すとき、R20はCH3であることができない〕 により表わされる化合物、そのプロドラッグ形態、又はその医薬として許容され
る塩に関する。
【００２２】 また、本発明によれば、医薬として許容される担体と、治療的に有効な量の式
Iの化合物またはその医薬として許容される塩とを含んでなる医薬組成物が提供
される。 本発明は、また、患者に治療的に有効な量の式Iの化合物またはその医薬とし
て許容される塩を投与することを含んでなる、血栓塞栓性障害を治療または予防
する方法を提供する。
【００２３】 発明の詳細な説明 本発明は、式I： A−B 〔式中、 AはR6、R7、R8、R9、およびR20で置換された飽和、不飽和、または部分的不飽
和の二環式複素環式環構造を表し、 Bは
【００２４】
【化２６】
【００２５】 を表し； R1はOH、ハロゲン、COOH、COO−C1-4アルキル、O−（CH2）0-1−Ph、N（R10） 2 、CH2OR10、C1-6ハロゲン化アルキル、O−（CH2）1-4−CO−N（R10）2、SC1-4
アルキル、NHSO2C1-4アルキル、SO2−OH、O−SO2−OH、O−SO2−O−C1-4アルキ
ル、OP（O）（OH）2、またはOPO3C1-4アルキルを表し；
【００２６】 R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立してH、SH、OR10、ハロゲン、COOR10、C
ONR11R12、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリ
ル、C4-14シクロアルキル−C1-4アルキル、C1-4アルキルアリール、置換されて
いてもよいC1-14直鎖状、分枝鎖状もしくは環状アルキル、O−（CH2）2-6−NR10 −（CH2）0-3−R24、NR10R24、（CH2）1-4−NR33R34、（CH2）1-4−COOR33、O−
（CH2）1-3−CO−het、O−（CH2）1-2−NH−CO−アリール、O−（CH2）1-2−NR1 0 −CO−NR10R33、O−（CH2）0-2−C（O）−NR33R34、O−（CH2）1-4−COOR10、O
−（CH2）1-3−het−R32、O−置換されていてもよいシクロアルキル、O−（CH2
）1-4−R10−COO−t−ブチル、O−（CH2）1-4−NR10R33、O−（CH2）1-4−NR10
−C（O）−C0-3−アルキル−置換されていてもよいアリール、O−置換シクロア
ルキル、O−（CH2）0-6−置換されていてもよいアリール、（CH2）1-4−NH−C（
O）O−（CH2）1-4−PhR13R14、NO2、O−（CH2）0-4−C（O）−NH−テトラヒドロ
カルボリン、NR10R28、O−（CH2）1-3−置換されていてもよいhet、CH2COOCH3、
CH＝CH−COOCH、5−アミジノベンズイミダゾール、
【００２７】
【化２７】 を表すか；あるいはR2およびR3は一緒になって
【００２８】
【化２８】 を形成し；
【００２９】 R6およびR9はそれぞれ独立してH、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハ
ロゲン化アルキル、NO2、O−アリールまたはOR11を表し； R7およびR8はそれぞれ独立してOH、CF3、H、NO2、C1-4アルキル、0C1-4アルキ
ル、またはO−アリール、ハロゲン、シアノを表すか、あるいはグアジニノ、C（
＝NH）N（R10）2、C（＝NH）−NH−NH2、C（＝O）NH2、2−イミダゾリン、N−ア
ミジノモルホリン、N−アミジノピペリジン、4−ヒドロキシ−N−アミジノピペ
リジン、N−アミジノピロリジン、テトラヒドロピリミジン、およびチアゾリジ
ン−3−イル−メチリデンアミンから選択される塩基性基を表し、ただしR7およ
びR8のただ1つが塩基性基を表し；
【００３０】 R10はそれぞれ独立してH、（CH2）0-2−アリール、C1-4ハロアルキル、または
C1-14直鎖状、分枝鎖状もしくは環状アルキルを表し、あるいは、1つの原子が2
つのR10で置換されているとき、この原子はR10基と一緒になって5〜10員の環構
造を形成することができ；
【００３１】 R11およびR12はそれぞれ独立してHまたはC1-4アルキルを表し、 R20はR24、C1-4アルキル、（CH2）1-3−ビフェニル、（CH2）1-4−Ph−N（SO2 −C1-2−アルキル）2、（CH2）1-4−NH−C（O）−R24、（CH2）1-4−NH−SO2−R 24 、ハロゲン、COOR10、（CH2）1-4−Ph−N（SO2−C1-2アルキル）、（CH2）1-4 −NR10−C（O）−R24、（CH2）1-4−NR10−SO2−R24、（CH2）1-4−het、（CH2
）1-4−CON（R10）2、（CH2）1-4−N（R10）−C（O）−NR10R24、（CH2）1-4−N
（R10）−C（S）−NR10R24、または（CH2）1-3−COOHを表し、 R24はR10、（CH2）1-4−置換されていてもよいアリール、（CH2）0-4OR10、CO
−（CH2）1-2−N（R10）2、CO（CH2）1-4−OR10、（CH2）1-4−COOR10、（CH2） 0-4 −N（R10）2、SO2R10、COR10、CON（R10）2、（CH2）0-4−アリール−COOR10 、（CH2）0-4−アリール−N（R10）2、または（CH2）1-4−het−アリールを表し
；
【００３２】 R28は（CH2）1-2−Ph−O−（CH2）0-2−het−R30、C（O）−het、CH2−Ph−CH 2 −het−（R30）1-3、（CH2）1-4−シクロヘキシル−R31、CH2−Ph−O−Ph−（R 30 ）1-2、CH2−（CH2OH）−het−R30、CH2−Ph−O−シクロアルキル−R31、CH2
−het−C（O）−CH2−het−R30、またはCH2−Ph−O−（CH2）−O−het−R30を表
し； R30はSO2N（R10）2、H、NHOH、アミジノ、またはC（＝NH）CH3を表し； R31はR30、アミノ−アミジノ、NH−C（＝NH）CH3またはR10を表し； R32はH、C（O）−CH2−NH2、またはC（O）−CH（CH（CH3）2）−NH2を表し；
【００３３】 R33およびR34はそれぞれ独立してR10、（CH2）0-4−Ar、置換されていてもよ
いアリール、（CH2）0-4置換されていてもよいヘテロアリール； （CH2）1-4−CN、（CH2）1-4−N（R10）2、（CH2）1-4−OH、（CH2）1-4−SO2−
N（R10）2を表すか；あるいは R33およびR34はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜14原子の環構造
を形成し、前記環構造はテトラヒドロ−1H−カルボリン、6,7−ジアルコキシオ
キシ−2−置換1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、
【００３４】
【化２９】 から選択され；
【００３５】 R35はR10、SO2−R10、COR10、またはCONHR10を表し； Eは結合、S(O)0-2、OまたはNR10を表し； W1、W2、W3およびW4は独立してCまたはNを表し；そして Q、Q1、Q2、Q3、L1、L2、L3およびL4はそれぞれ独立してN−天然もしくは非天
然アミノ酸側鎖、CHR10、O、NH、S(O)0-2、N−C（O）−NHR10、SO2−N（R10）2
、N−C（O）−NH−（CH2）1-4−R26、NR10、N−ヘテロアリール、N−C（＝NH）
−NHR10、またはN−C（＝NH）C1-4アルキルを表し； R26はOH、NH2、またはSHを表し；
【００３６】 ただし（i）R1＝OH、R7＝アミジン、R2、R6、R8、R9及びR20の各々がHを表し
、そしてR3、R4、R5が独立してH、CH3、およびハロゲンから選択されるとき、R3 、R4、およびR5のただ1つがHを表し；（ii）R1＝OH、R7＝アミジン、R2、R3、R4 、R5、およびR20の各々がHを表し、そしてR6、R8、R9が独立してH、CH3、および
ハロゲンから選択されるとき、R6、R8、およびR9のただ1つがHを表し；（iii）W 1 、W2、W3およびW4の少なくとも2つがCを表しかつW1、W2、W3およびW4の少なく
とも1つがNを表し；そして（iv）R1＝OH、R7＝アミジン、そしてR2、R3、R4、R5 、R6、R8およびR9がHを表すとき、R20はCH3であることができない〕 により表わされる化合物、そのプロドラッグ形態、又はその医薬として許容され
る塩に関する。
【００３７】 本発明の好ましい態様は、式I： A−B ．．．．式I 〔式中、 Aは
【００３８】
【化３０】 を表わし；
【００３９】 Bは
【化３１】 を表し；
【００４０】 R1はOH、ハロゲン、COOH、COO−C1-4アルキル、O−（CH2）0-1−Ph、N（R10） 2 、CH2OR10、C1-6ハロゲン化アルキル、O−（CH2）1-4−CO−N（R10）2、SC1-4
アルキル、NHSO2C1-4アルキル、SO2−OH、O−SO2−OH、O−SO2−O−C1-4アルキ
ル、OP（O）（OH）2、またはOPO3C1-4アルキルを表し；
【００４１】 R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立してH、SH、OR10、ハロゲン、COOR10、C
ONR11R12、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリ
ル、C4-14シクロアルキル−C1-4アルキル、C1-4アルキルアリール、置換されて
いてもよいC1-14直鎖状、分枝鎖状もしくは環状アルキル、O−（CH2）2-6−NR10 −（CH2）0-3−R24、NR10R24、（CH2）1-4−NR33R34、（CH2）1-4−COOR33、O−
（CH2）1-3−CO−het、O−（CH2）1-2−NH−CO−アリール、O−（CH2）1-2−NR1 0 −CO−NR10R33、
【００４２】 O−（CH2）0-2−C（O）−NR33R34、O−（CH2）1-4−COOR10、O−（CH2）1-3−
het−R32、O−置換されていてもよいシクロアルキル、O−（CH2）1-4−R10−COO
−t−ブチル、O−（CH2）1-4−NR10R33、O−（CH2）1-4−NR10−C（O）−C0-3−
アルキル−置換されていてもよいアリール、O−置換シクロアルキル、O−（CH2
）0-6−置換されていてもよいアリール、（CH2）1-4−NH−C（O）O−（CH2）1-4 −PhR13R14、NO2、O−（CH2）0-4−C（O）−NH−テトラヒドロカルボリン、NR10 R28、O−（CH2）1-3−置換されていてもよいhet、CH2COOCH3、CH＝CH−COOCH、5
−アミジノベンズイミダゾール、
【００４３】
【化３２】 を表すか；あるいはR2およびR3は一緒になって
【００４４】
【化３３】 を形成し、
【００４５】 R6およびR9はそれぞれ独立してH、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハ
ロゲン化アルキル、NO2、O−アリールまたはOR11を表し； R7およびR8はそれぞれ独立してOH、CF3、H、NO2、C1-4アルキル、0C1-4アルキ
ル、またはO−アリール、ハロゲン、シアノを表すか、あるいはグアジニノ、C（
＝NH）N（R10）2、C（＝NH）−NH−NH2、C（＝O）NH2、2−イミダゾリン、N−ア
ミジノモルホリン、N−アミジノピペリジン、4−ヒドロキシ−N−アミジノピペ
リジン、N−アミジノピロリジン、テトラヒドロピリミジン、およびチアゾリジ
ン−3−イル−メチリデンアミンから選択される塩基性基を表し、ただしR7およ
びR8のただ1つが塩基性基を表し；
【００４６】 R10はそれぞれ独立してH、（CH2）0-2−アリール、C1-4ハロアルキル、または
C1-14直鎖状、分枝鎖状もしくは環状アルキルを表し、あるいは、1つの原子が2
つのR10で置換されているとき、この原子はR10基と一緒になって5〜10員の環構
造を形成することができ；
【００４７】 R11およびR12は各出現において独立してHまたはC1-4アルキルを表し、 R20はR24、C1-4アルキル、（CH2）1-3−ビフェニル、（CH2）1-4−Ph−N（SO2 −C1-2−アルキル）2、（CH2）1-4−NH−C（O）−R24、（CH2）1-4−NH−SO2−R 24 、ハロゲン、COOR10、（CH2）1-4−Ph−N（SO2−C1-2アルキル）、（CH2）1-4 −NR10−C（O）−R24、（CH2）1-4−NR10−SO2−R24、（CH2）1-4−het、（CH2
）1-4−CON（R10）2、（CH2）1-4−N（R10）−C（O）−NR10R24、（CH2）1-4−N
（R10）−C（S）−NR10R24、または（CH2）1-3−COOHを表し；
【００４８】 R24はR10、（CH2）1-4−置換されていてもよいアリール、（CH2）0-4OR10、CO
−（CH2）1-2−N（R10）2、CO（CH2）1-4−OR10、（CH2）1-4−COOR10、（CH2） 0-4 −N（R10）2、SO2R10、COR10、CON（R10）2、（CH2）0-4−アリール−COOR10 、（CH2）0-4−アリール−N（R10）2、または（CH2）1-4−het−アリールを表し
；
【００４９】 R28は（CH2）1-2−Ph−O−（CH2）0-2−het−R30、C（O）−het、CH2−Ph−CH 2 −het−（R30）1-3、（CH2）1-4−シクロヘキシル−R31、CH2−Ph−O−（R30） 1-2 、CH2−（CH2OH）−het−R30、CH2−Ph−O−シクロアルキル−R31、CH2−het
−C（O）−CH2−het−R30、またはCH2−Ph−O−（CH2）−O−het−R30を表し；
【００５０】 R30はSO2N（R10）2、H、NHOH、アミジノ、またはC（＝NH）CH3を表し； R31はR30、アミノ−アミジノ、NH−C（＝NH）CH3またはR10を表し； R32はH、C（O）−CH2−NH2、またはC（O）−CH（CH（CH3）2）−NH2を表し； R33およびR34は各出現において独立してR10、（CH2）0-4−Ar、置換されてい
てもよいアリール、（CH2）0-4置換されていてもよいヘテロアリール、（CH2）1 -4 −CN、（CH2）1-4−N（R10）2、（CH2）1-4−OH、（CH2）1-4−SO2−N（R10） 2 を表すか；あるいは R33およびR34はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜14原子の環構造
を形成し、前記環構造はテトラヒドロ−1H−カルボリン、6,7−ジアルコキシオ
キシ−2−置換1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、
【００５１】
【化３４】 から選択され；
【００５２】 R35はR10、SO2−R10、COR10、またはCONHR10を表し； Eは結合、S(O)0-2、OまたはNR10を表し； W1、W2、W3およびW4は独立してCまたはNを表し；そして Q、Q1、Q2、Q3、L1、L2、L3およびL4はそれぞれ独立してN−天然もしくは非天
然アミノ酸側鎖、CHR10、O、NH、S(O)0-2、N−C（O）−NHR10、SO2−N（R10）2
、N−C（O）−NH−（CH2）1-4−R26、NR10、N−ヘテロアリール、N−C（＝NH）
−NHR10、またはN−C（＝NH）C1-4アルキルを表し； R26はOH、NH2、またはSHを表し；
【００５３】 ただし（i）R1＝OH、R7＝アミジン、R2、R6、R8、R9及びR20の各々がHを表し
、そしてR3、R4、R5が独立してH、CH3、およびハロゲンから選択されるとき、R3 、R4、およびR5のただ1つがOHを表し；（ii）R1＝OH、R7＝アミジン、R2、R3、R 4 、R5、およびR20の各々がHを表し、そしてR6、R8、R9が独立してH、CH3、およ
びハロゲンから選択されるとき、R6、R8、およびR9のただ1つがOHを表し；（iii
）W1、W2、W3およびW4の少なくとも2つがCを表しかつW1、W2、W3およびW4の少な
くとも1つがNを表し；そして（iv）R1＝OH、R7＝アミジン、そしてR2、R3、R4、
R5、R6、およびR9がHを表すとき、R20はCH3であることができない〕 により表わされる化合物、そのプロドラッグ形態、又はその医薬として許容され
る塩に関する。
【００５４】 さらに好ましい態様は、式I： A−B 〔式中、 Aは
【化３５】 を表わし；
【００５５】 Bは
【化３６】 を表し；
【００５６】 R1はOH、ハロゲン、COOH、COO−C1-4アルキル、O−（CH2）0-1−Ph、N（R10） 2 、CH2OR10、C1-6ハロゲン化アルキル、O−（CH2）1-4−CO−N（R10）2、SC1-4
アルキル、NHSO2C1-4アルキル、SO2−OH、O−SO2−OH、O−SO2−O−C1-4アルキ
ル、OP（O）（OH）2、またはOPO3C1-4アルキルを表し；
【００５７】 R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立してH、SH、OR10、ハロゲン、COOR10、C
ONR11R12、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリ
ル、C4-14シクロアルキル−C1-4アルキル、C1-4アルキルアリール、置換されて
いてもよいC1-14直鎖状、分枝鎖状もしくは環状アルキル、O−（CH2）2-6−NR10 −（CH2）0-3−R24、NR10R24、（CH2）1-4−NR33R34、（CH2）1-4−COOR33、O−
（CH2）1-3−CO−het、O−（CH2）1-2−NH−CO−アリール、O−（CH2）1-2−NR1 0 −CO−NR10R33、
【００５８】 O−（CH2）0-2−C（O）−NR33R34、O−（CH2）1-4−COOR10、O−（CH2）1-3−
het−R32、O−置換されていてもよいシクロアルキル、O−（CH2）1-4−NR10− COO−t−ブチル、O−（CH2）1-4−NR10R33、O−（CH2）1-4−NR10−C（O）−C0-3 −アルキル−置換されていてもよいアリール、O−置換シクロアルキル、O− （CH2）0-6−置換されていてもよいアリール、（CH2）1-4−NH−C（O）O−（CH2 ）1-4−PhR13R14、NO2、O−（CH2）0-4−C（O）−NH−テトラヒドロカルボリン 、NR10R28、O−（CH2）1-3−置換されていてもよいhet、CH2COOCH3、CH＝CH−CO OCH、5−アミジノベンズイミダゾール、
【００５９】
【化３７】 を表すか；あるいはR2およびR3は一緒になって
【００６０】
【化３８】 を形成し；
【００６１】 R6およびR9はそれぞれ独立してH、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、 C1-4ハロゲン化アルキル、NO2、O−アリールまたはOR11を表し； R7およびR8はそれぞれ独立してOH、CF3、H、NO2、C1-4アルキル、0C1-4アルキ
ル、またはO−アリール、ハロゲン、シアノを表すか、あるいはグアジニノ、C（
＝NH）N（R10）2、C（＝NH）−NH−NH2、C（＝O）NH2、2−イミダゾリン、N−ア
ミジノモルホリン、N−アミジノピペリジン、4−ヒドロキシ−N−アミジノピペ
リジン、N−アミジノピロリジン、テトラヒドロピリミジン、およびチアゾリジ
ン−3−イル−メチリデンアミンから選択される塩基性基を表し、ただしR7およ
びR8のただ1つが塩基性基を表し；
【００６２】 R10は各出現において独立してH、（CH2）0-2−アリール、C1-4ハロアルキル、
またはC1-14直鎖状、分枝鎖状もしくは環状アルキルを表し、あるいは、1つの原
子が2つのR10で置換されているとき、この原子はR10基と一緒になって5〜10員の
環構造を形成することができ；
【００６３】 R11およびR12はそれぞれ独立してHまたはC1-4アルキルを表し、 R20はR24、C1-4アルキル、（CH2）1-3−ビフェニル、（CH2）1-4−Ph−N（SO2 −C1-2−アルキル）2、（CH2）1-4−NH−C（O）−R24、（CH2）1-4−NH−SO2−R 24 、ハロゲン、COOR10、（CH2）1-4−Ph−N（SO2−C1-2アルキル）、（CH2）1-4 −NR10−C（O）−R24、（CH2）1-4−NR10−SO2−R24、（CH2）1-4−het、（CH2
）1-4−CON（R10）2、（CH2）1-4−N（R10）−C（O）−NR10R24、（CH2）1-4−N
（R10）−C（S）−NR10R24、または（CH2）1-3−COOHを表し；
【００６４】 R24はR10、（CH2）1-4−置換されていてもよいアリール、（CH2）0-4OR10、CO
−（CH2）1-2−N（R10）2、CO（CH2）1-4−OR10、（CH2）1-4−COOR10、（CH2） 0-4 −N（R10）2、SO2R10、COR10、CON（R10）2、（CH2）0-4−アリール−COOR10 、（CH2）0-4−アリール−N（R10）2、または（CH2）1-4−het−アリールを表し
；
【００６５】 R28は（CH2）1-2−Ph−O−（CH2）0-2−het−R30、C（O）−het、CH2−Ph−CH 2 −het−（R30）1-3、（CH2）1-4−シクロヘキシル−R31、CH2−Ph−O−Ph−（R 30 ）1-2、CH2−（CH2OH）−het−R30、CH2−Ph−O−シクロアルキル−R31、CH2
−het−C（O）−CH2−het−R30、またはCH2−Ph−O−（CH2）−O−het−R30を表
し；
【００６６】 R30はSO2N（R10）2、H、NHOH、アミジノ、またはC（＝NH）CH3を表し； R31はR30、アミノ−アミジノ、NH−C（＝NH）CH3またはR10を表し； R32はH、C（O）−CH2−NH2、またはC（O）−CH（CH（CH3）2）−NH2を表し； R33およびR34は各出現において独立してR10、（CH2）0-4−Ar、置換されてい
てもよいアリール、（CH2）0-4置換されていてもよいヘテロアリール、（CH2）1 -4 −CN、（CH2）1-4−N（R10）2、（CH2）1-4−OH、（CH2）1-4−SO2−N（R10） 2 を表すか；あるいは
【００６７】 R33およびR34はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜14原子の環構造
を形成し、前記環構造はテトラヒドロ−1H−カルボリン、6,7−ジアルコキシオ
キシ−2−置換1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、
【００６８】
【化３９】 から選択され；
【００６９】 R35はR10、SO2−R10、COR10、またはCONHR10を表し； Eは結合、S(O)0-2、OまたはNR10を表し； W1、W2、W3およびW4は独立してCまたはNを表し；そして Q、Q1、Q2、Q3、L1、L2、L3およびL4はそれぞれ独立してN−天然もしくは非天
然アミノ酸側鎖、CHR10、O、NH、S(O)0-2、N−C（O）−NHR10、SO2−N（R10）2
、N−C（O）−NH−（CH2）1-4−R26、NR10、N−ヘテロアリール、N−C（＝NH）
−NHR10、またはN−C（＝NH）C1-4アルキルを表し； R26はOH、NH2、またはSHを表し；
【００７０】 ただし（i）R1＝OH、R7＝アミジン、R2、R6、R8、R9及びR20の各々がHを表し
、そしてR3、R4、R5が独立してH、CH3、およびハロゲンから選択されるとき、R3 、R4、およびR5のただ1つがHを表し；（ii）R1＝OH、R7＝アミジン、R2、R3、R4 、R5、およびR20の各々がHを表し、そしてR6、R8、R9が独立してH、CH3、および
ハロゲンから選択されるとき、R6、R8、およびR9のただ1つがHを表し；（iii）W 1 、W2、W3およびW4の少なくとも2つがCを表しかつW1、W2、W3およびW4の少なく
とも1つがNを表し；そして（iv）R1＝OH、R7＝アミジン、そしてR2、R3、R4、R5 、R6、R8およびR9がHを表すとき、R20はCH3であることができない〕 により表わされる化合物、そのプロドラッグ形態、又はその医薬として許容され
る塩に関する。
【００７１】 さらに好ましい態様は、式中、 Aが
【化４０】 を表し；
【００７２】 R1がOH、O−Ph、COOH、またはP（O）（OH）2を表し、 R7がH、Br、CONH2、CN、C（＝NH）−NH−NH2、NH−C（＝NH）−NH2またはC（
＝NH）−NH2を表し； R20がH、C1-2アルキル、（CH2）1-4−置換されていてもよいアリール、（CH2
）1-4−het、（CH2）1-4−N（R10）2、（CH2）1-4−CON（R10）2、（CH2）1-4−
NR10−C（O）−R24、（CH2）1-4−NR10−SO2−R24、または（CH2）1-3−COOHを
表し；
【００７３】 XおよびYがそれぞれ独立してNH、N、C、またはCHから選択され、ここでXおよ
びYの少なくとも1つは常にNまたはNHを表し；そして ZはCまたはNを表し； ただし（i）ZがNを表すとき、R7はHまたはC（＝NH）NH2を表す、 式Iの化合物を提供する。 他のさらに好ましい態様は、式中、 Aが
【００７４】
【化４１】 を表し；そして
【００７５】 Bが
【化４２】 を表し；そして
【００７６】 XおよびYがNを表し； R7が−CONH2、またはC（＝NH）−NH2を表す； 化合物である。 他の好ましい態様は、式中、 R1がOH、−COOH、およびO−P（O）（OH）2を表し、
【００７７】 R2およびR3が独立してハロゲン、H、C1-4アルキル、Ph、トルイル、OH、O−（
CH2）1-3−C（O）−NH−（CH2）1-2−CN、O−（CH2）1-3−Ph−p−OCH3、O−CH2 −C（O）−NH−（CH2）1-2−CH−（CH3）2、O−CH2−C（O）−NH−（CH2）−Ph
、O−CH2−C（O）−NH−（CH2）−Ph−pCH3、O−C1-3アルキル、O−（CH2）0-2
−Ph−R10、O−CH2−C（O）−NH−(CH2)2−H、Ph−C1-3アルキル、
【００７８】 Ph−N（R10）2、O−（CH2）1-3−het、O−（CH2）1-3−Ph−ハロ、O−（CH2） 1-3 −NHSO2Ph−R10、O−（CH2）1-3−NHCO−（CH2）0-2−Ph、O−CH2−C（O）−
NH−CH2−COO−C(CH3)3、O−(CH2)2−NHC（O）−CH2−NH2、−OPh、O−（CH2）1 -3 −NH−het、O−(CH2)2−NH−C（O）−ピリジル、O−(CH2)2−NH−C（O）−NH
−ベンジル、O−(CH2)2−シクロヘキシル、O−(CH2)2−NH−C（O）−(CH2)2−CO
NH2、O−(CH2)2−NH−C（O）−CH2−OCH3、チオフェン、ピリジル、またはO−(C
H2)2−ピリジルを表すか；あるいは
【００７９】 R2およびR3が一緒になって
【化４３】 を形成し；
【００８０】 R4がハロゲン、H、NO2、C1-2アルキル、CH＝CH−COOCH3、NHSO2C1-2アルキル
、NHCO−het、（CH2）1-3−COOR10、（CH2）1-3−CONH−（CH2）1-3−ピリジル
、または（CH2）1-3−CONH−（CH2）1-3−ジクロロフェニルを表し、 R5がHを表し； R6がHを表し； R7がC（＝NH）−NH2またはNH（＝NH）NH2を表し； R8がH、ハロゲン、OR10、CF3、またはC（＝NH）−NH2を表し； R9がHまたはハロゲンを表し；そして R20がHを表す； 化合物を提供する。
【００８１】 なお他の好ましい態様は、式中、 Aが
【化４４】
【００８２】 を表し；そして Bが
【化４５】 を表し；そして XおよびYがNを表す； 化合物である。
【００８３】 特に好ましい態様は、式中、 R1がOH、またはCOOHを表し； R2がH、ハロゲン、OH、フェニル、O−（CH2）1-3−Ph、イミダゾリル、5−ア
ミジノベンズイミダゾリル、O−（CH2）1-2−C（O）−NH−C1-6アルキル、また
はO−CH2−C（O）−NH−CH2−Phを表し； R3がH、O−CH2−COOH、O−CH2−C（O）−Ｃ2Ｈ5、O−CH2−C（O）−NH−（CH2 ）1-4−アリール、O−（CH2）1-4−NH−C（O）−ナフチル、CONH2、O−（CH2）1 -2 −C（O）N（R10）−（CH2）1-3−Ph−R13R14、O−CH2−C（O）−N（R10）−CH 2 −ピペラニル、O−CH2−C（O）−NH−CH2−インドイル、（CH2）0-4−アリール
、
【００８４】
【化４６】 を表し；
【００８５】 R4がH、−CH3、ハロゲン、−OCH3、−（CH2）1-2COOR10、−COOH、−NO2、−O
H、アリール、
【化４７】 を表し；
【００８６】 R5がHを表し； R6がHを表し； R7がH、ハロゲン、−C（O）−NH2、C（＝NH）−NH2を表し； R8がH、Cl、F、OHまたはOCH3を表し； R9がHを表し； R13およびR14がそれぞれ独立してH、ハロゲン、−OC1-2アルキル、−OH、−CF 3 、または−C1-4アルキルを表し、そして R15がH、
【００８７】
【化４８】
【００８８】 を表し； R20がH、または−CH2−Phを表す； 化合物を提供する。 本発明の他の面において、式中、 Aが
【００８９】
【化４９】 を表し；そして
【００９０】 Bが
【化５０】 を表し；そして
【００９１】 XがCを表し；そして YがNHを表す； 式Iの化合物が提供される。 本発明のこの面の好ましい態様は、式中、 R1が−OH、−COOH、またはP（O）（OH）2を表し； R2がH、ハロゲン、R10、−アリール、ヘテロアリール、−C1-2アルキル、COOH
、−OC1-2−アルキル、−O−（CH2）0-2−アリール、または−C6-10アリール−C 1-4 アルキルを表し； R3がHまたは−O−（CH2）1-3−COOHを表すか；あるいは R2およびR3は一緒になって
【００９２】
【化５１】 を形成し；
【００９３】 R4がH、−C1-4アルキル、−（CH2）1-4−COOH、−（CH2）1-4−COOC1-2−アル
キル、ハロゲン、−（CH2）1-2−CONH2、−CONH2、−NO2、−O−C1-2アルキル、
または−OHを表し； R5がH、−C1-3アルキル、−（CH2）1-4−C（O）−NH−（CH2）1-3−ヘテロア
リール、−（CH2）1-4−C（O）−NH−CH3、または−COOHを表し； R6がH、ハロゲン、または−C1-3アルキルを表し； R7が−C（O）−NH2、−C（＝NH）−NH−NH2、またはアミジノを表し； R8がH、またはハロゲンを表し；そして
【００９４】 R20がH、−（CH2）1-4−Ph−N（SO2−C1-2アルキル）、−（CH2）1-4−NR10−
C（O）−R24、−（CH2）1-4−NR10−SO2−R24、−（CH2）1-4−het、−（CH2）1 -4 −CON（R10）2、−（CH2）1-4−N（R10）−C（O）−NR10R24、−（CH2）1-2−
Ph−NH2、−（CH2）1-2−Ph−NO2、−（CH2）1-4−N（R10）−C（S）−NR10R24
、−C1-2−アルキル、−（CH2）1-4−置換されていてもよいアリール、−（CH2
）1-4−het、−（CH2）1-3−N（R10）2、−（CH2）1-4−CON（R10）2、または−
（CH2）1-3−COOHを表す、 化合物が提供される。
【００９５】 本発明の特に好ましい化合物は、下記の化合物から選択される： 3−［3−ブロモ−5−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イ
ル）−4−ヒドロキシ−フェニル］−N−フェネチル−プロピオンアミド； 3−［4−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イル）−3−ヒ
ドロキシ−フェニル］−N−（2,3−ジクロロ−ベンジル）−プロピオンアミド； 2−［4−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イル）−3−ヒ
ドロキシ−フェノキシ］−N−（2,3−ジクロロ−ベンジル）−アセトアミド； 3−［3−ブロモ−5−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イ
ル）−4−ヒドロキシ−フェニル］−N−［2−（2,4−ジクロロ−フェニル）−エ
チル］−プロピオンアミド； 3−［3−ブロモ−5−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イ
ル）−4−ヒドロキシ−フェニル］−N−（2−ピリジン−2−イル−エチル）−プ
ロピオンアミド；
【００９６】 3−［3−ブロモ−5−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イ
ル）−4−ヒドロキシ−フェニル］−N−（3−フェニル−プロピル）−プロピオ
ンアミド； 2−［4−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イル）−3−ヒ
ドロキシ−フェノキシ］−N−ナフタレン−1−イルメチル−アセトアミド； 2−（3'−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル）−3H−
ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン； 3−［3−ブロモ−5−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イ
ル）−4−ヒドロキシ−フェニル］−プロピオン酸； 2−（3,5−ビス−ヒドロペロキシ−2−ヒドロキシ−フェニル）−3H−ベンズ
イミダゾール−5−カルボキシアミジン； 2−［4−（5−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イル）−3−ヒ
ドロキシ−フェノキシ］−N−（3−クロロ−ベンジル）−アセトアミド；
【００９７】 N−ベンジル−3−［3−ブロモ−5−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミ
ダゾル−2−イル）−4−ヒドロキシ−フェニル］−プロピオンアミド； 2−（3,5−ジブロモ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル）−3H−ベンズイミダゾ
ール−5−カルボキシアミジン； 2−（2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル）−3H−ベンズイミダゾール−5−
カルボキシアミジン； 2−（5−クロロ−2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル）−3H−ベンズイミダ
ゾール−5−カルボキシアミジン； 2−（2−ヒドロキシ−3−フェネチルオキシ−フェニル）−3H−ベンズイミダ
ゾール−5−カルボキシアミジン； N−（3−ブロモ−ベンジル）−2−［4−（5−カルバミミドイル−1H−ベンズ
イミダゾル−2−イル）−3−ヒドロキシ−フェノキシ］−アセトアミド；
【００９８】 2−｛3−［1−（3−アミノ−プロピオニル）−ピロリジン−2−イルメトキシ
］−2−ヒドロキシ−フェニル］−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミ
ジン； 2−（5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−ピリジン−3−イル−フェニル）−1H−
ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン； 2−［3−（5−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イル）−2−ヒ
ドロキシ−フェニル］−3,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ［4,5−c］ピリジン
−5−カルボキシアミジン； 2−［3−（1−アミノアセチル−ピロリジン−2−イルメトキシ）−2−ヒドロ
キシ−フェニル］−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン；および 2−（2−ヒドロキシ−3−フェネチルオキシ−フェニル）−3H−ベンズイミダ
ゾール−5−カルボキシアミジン；
【００９９】 2−［2−ヒドロキシ−3−（1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル）
−フェニル］−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン； 2−［3−（1−アミノアセチル−ピロリジン−2−イルメトキシ）−2−ヒドロ
キシ−フェニル］−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン； 2−｛3−［1−（2−アミノ−3−メチル−ブチリル）−ピロリジン−2−イルメ
トキシ］−2−ヒドロキシ−フェニル｝−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキ
シアミジン； 2−［2−ヒドロキシ−3−（１−ヒドロキシアセチル−ピロリジン−2−イルメ
トキシ）−フェニル］−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン； 2−（2−ヒドロキシ−5−ヨード−3−メトキシ−フェニル）−1H−ベンズイミ
ダゾール−5−カルボキシアミジン； 2−｛3−［1−（2−アミノ−3−メチル−ブチリル）−ピロリジン−2−イルメ
トキシ）−2−ヒドロキシ−フェニル｝−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボキ
シアミジン；
【０１００】 2−（2−ヒドロキシ−5−｛4−［1−（１−イミノ−エチル）−ピロリジン−4
−イルオキシ］−ベンジルアミノ｝−フェニル）−3H−ベンズイミダゾール−5
−カルボキシアミジン； メタンを有する化合物； 2−（2−ヒドロキシ−5−｛4−［1−（１−イミノ−エチル）−ピロリジン−3
−イルメトキシ］−ベンジルアミノ｝−フェニル）−3H−ベンズイミダゾール−
5−カルボキシアミジン； 2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−3H−ベンズイミダ
ゾール−5−カルボキシアミジン； 3−［2,6−ジブロモ−4−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2
−イル）−3−ヒドロキシ−フェノキシ］−プロピオン酸； 3−［2,6−ジブロモ−4−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2
−イル）−3−ヒドロキシ−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル；およ
び 2−［3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−（3−メチル−ブト−3−エニル）−フェ
ニル］−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン。
【０１０１】 3−ベンジル−2−（3−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−インドール
−5−カルボキシアミジン； 3−［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−5
−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−プロピオン酸； ［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−3−イル）−5−
ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−酢酸； 6−クロロ−2−（3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−インドー
ル−5−カルボキシアミジン； 3−ブロモ−5−（5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−4−ヒド
ロキシ−ベンズアミド； 2−（3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−インドール−5−カル
ボキシアミジン；
【０１０２】 3−（4−アミノ−ベンジル）−2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−
フェニル）−1H−インドール−5−カルボキシアミジン； 2−（2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル）−1H−インドール−5−カルボキ
シアミジン； 2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−ニトロ−フェニル）−1H−インドール−
5−カルボキシアミジン； 2−（5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ［1,4］ジオキシン−6−イル）
−1H−インドール−5−カルボキシアミジン； 3−ベンジル−2−（2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−インドール−5−カルボ
キシアミジン； 3−ベンジル−2−（3，5−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−イ
ンドール−5−カルボキシアミジン；
【０１０３】 3−ベンジル−2−（3，5−ジブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−イン
ドール−5−カルボキシアミジン； ［3−ブロモ−5−（5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−4−ヒ
ドロキシ−フェニル］−酢酸； 3−ベンジル−2−（5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−インドール
−5−カルボキシアミジン； 2−［3−ブロモ−5−（5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−4−
ヒドロキシ−フェニル］−アセトアミド； 2−（3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−インドール−5−カ
ルボキシアミジン； 2−（3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−インドール−5−カル
ボキシアミジン；
【０１０４】 2−（2−ヒドロキシ−5−メチル−ビフェニル−3−イル）−1H−インドール−
5−カルボキシアミジン； 2−（2−ヒドロキシ−5，4'−ジメチル−ビフェニル−3−イル）−1H−インド
ール−5−カルボキシアミジン； 2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−1H−インドール−
5−カルボキシアミジン； 3−ベンジル−2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−1H
−インドール−5−カルボキシアミジン； 3−ベンジル−2−（3−クロロ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−1H
−インドール−5−カルボキシアミジン； 3−ベンジル−2−（2−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル）−1H−インド
ール−5−カルボキシアミジン；
【０１０５】 2−（3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル）−3−メチル−1H−インドー
ル−5−カルボキシアミジン； 2−（2−ヒドロキシ−5−メチル−3−チオフェン−2−イル−フェニル）−1H
−インドール−5−カルボキシアミジン； 2−［2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−5−カルバミ
ミドイル−1H−インドル−3−イル］−アセトアミド； ［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−5−
ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル； 3−［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−5
−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル； 3−（3−アミノ−ベンジル）−2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−
フェニル）−1H−インドール−5−カルボキシアミジン；
【０１０６】 2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−3−（3−ニトロ−
ベンジル）−1H−インドール−5−カルボキシアミジン； 3−（3−アミノ−ベンジル）−2−（2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）
−1H−インドール−5−カルボキシアミジン； 3−ベンジル−2−（3−クロロ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−1H
−インドール−5−カルボキシアミジン； 6−クロロ−2−｛5−［2−（1,1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−イル）
−2−オキソ−エチル］−2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル）−1H−インド
ール−5−カルボキシアミジン； 2−［5−（5−カルバミミドイル−6−クロロ−1H−インドル−2−イル）−6−
ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル］−N−（2−ピペリジン−1−イル−エチル）
−アセトアミド；
【０１０７】 6−クロロ−2−｛2−ヒドロキシ−5−［2−（2−メトキシメチル−ピロリジン
−1−イル）−2−オキソ−エチル］−ビフェニル−3−イル｝−1H−インドール
−5−カルボキシアミジン； 6−クロロ−2−｛2−ヒドロキシ−5−［2−（2−オキソ−3−（テトラヒドロ
−フラン−2−イル）−プロピル］−ビフェニル−3−イル｝−1H−インドール−
5−カルボキシアミジン； 2−［5−（5−カルバミミドイル−6−クロロ−1H−インドル−2−イル）−6−
ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル］−N−（テトラヒドロ−フラン−2−イルメ
チル）−アセトアミド； 2−［5−（5−カルバミミドイル−6−クロロ−1H−インドル−2−イル）−6−
ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル］−N−（3−メトキシ−プロピル）−アセト
アミド；
【０１０８】 モルホリン−4−カルボン酸｛2−［5−（5−カルバミミドイル−6−クロロ−1
H−インドル−2−イル）−6−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イルオキシ］−エチ
ル｝−アミド； リン酸モノ−｛2−［3−（3−ベンジル−カルバミミドイル−1H−インドル−2
−イル）−5−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−エチル｝エステル； 2−［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−5
−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−N−｛4−［1−（1−イミノ−エチル）
−ピペリジン−4−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド； 4−［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−5
−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−酪酸； 2−［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドール−2−イル）
−5−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−アセトアミド；
【０１０９】 2−［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドール−2−イル）
−5−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−N,N−ジメチル−アセトアミド； ［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−5−
ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−酢酸； 3−［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−5
−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−ペンタンジオン酸ビス−［（2−モルホ
リン−4−イル−エチル）−アミド］； 3−［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−5
−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−プロピオンアミド；および 2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−3−（4−ニトロ−
ベンジル）−1H−インドール−5−カルボキシアミジン。
【０１１０】 本発明のなお他の面は、医薬として許容される担体と、治療的に有効な量の式
Iの化合物またはその医薬として許容される塩とを含んでなる医薬組成物を提供
する。 本発明は、また、患者に治療的に有効な量の式Iの化合物またはその医薬とし
て許容される塩を投与することを含んでなる、血栓塞栓性障害を治療または予防
する方法を提供する。
【０１１１】合成 本発明の新規な化合物は、有機合成の分野において知られている多数の方法に
より製造することができる。本発明の新規な化合物を合成する好ましい合成方法
を本明細書に記載する。本明細書において報告するすべての温度は、特記しない
限り、℃である。 式Iの新規な化合物は、後述する反応および合成技術を使用して製造すること
ができる。式Iの化合物は式Iaの化合物を包含することに注意すべきである。式I
aのこれらの化合物は、本発明の新規な化合物のいくつかを表し、そして本発明
の他の新規な化合物にさらに変換することができる。
【０１１２】 これらの反応は使用する反応および物質に対して適当でありかつ実施する変換
に適当な溶媒中で実施される。有機化学分野における当業者は理解するように、
分子上に存在する官能性は変換プロセスと一致すべきである。時には、合成工程
の順序を変更するか、あるいは他のプロセススキームの代わりに1つの特定のプ
ロセススキームを選択して、本発明の所望の化合物を得る判断を必要とすること
があるであろう。
【０１１３】 また、理解されるように、この分野において任意の合成経路を計画するとき、
本発明において記載する化合物中に存在する反応性官能基を保護するために使用
する保護基の選択において賢明な選択を主として考慮すべきである。多数の選択
的方法については、下記の文献を参照のこと：GreeneおよびWuts、Protective
Groups in Organic Synthesis、Wiley and Sons、1991。
【０１１４】 重水素化溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド（DMSO−d6）、重水素化クロロ
ホルム（CDCl3）、または他の適当な溶媒を使用して、プロトンNMR（1H NMR）
を得た。スキームI〜XXXVは、式Iの化合物の合成、またはベンズイミダゾール核
、すなわち、式中「A」がベンズイミダゾールを表す、式Iの化合物の合成を例示
し、そして表22〜にそれらが列挙されている。式Iのこれらの化合物は、下記の
構造式により表される：
【０１１５】
【化５２】 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR20は本発明の詳細な説明において
定義した通りである。
【０１１６】 構造3、5、8、10、および13により表されるアルデヒドおよび構造44、48、お
よび53および55により表されるカルボン酸は、式Iおよび式Iaの新規な化合物の
合成において有用な中間体である。式Iの化合物の合成において有用なアルデヒ
ドおよびカルボン酸はいずれも商業的に入手可能であるか、あるいは下に概説す
る合成スキームにより製造することができる。 スキームI〜IXは、式Iの化合物を合成するために使用できるアルデヒドの合成
を例示する。
【０１１７】スキームI
【化５３】 式中R1aはHまたはR1であり、そしてR2、R3、およびR5は本発明の詳細な説明にお
いて定義した通りである。
【０１１８】 スキームIはムツノブ反応を使用してアルデヒド3の合成の代表例である。一般
的手順は、適当な置換されたベンズアルデヒド1をBoc保護基とトリフェニルの存
在下に不活性溶媒中で、−25℃〜周囲温度、好ましくは0℃の範囲の温度におい
て混合することを含んでなる。この冷却した混合物に、ジエチルアジドジカルボ
キシレート（DEAD）を滴する（約0.5〜1ml／分）。生ずる反応混合物を室温にお
いて2〜24時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮して、所望のアルデヒド3 の残留物を得る。方法、例えば、CH、再結晶化またはこの分野において知られて
いる他の方法により、所望のアルデヒドを精製することができる。
【０１１９】スキームII
【化５４】 式中R1aは水素またはR1である。
【０１２０】 スキームIIはアルデヒド5の合成を概略的に示す。この手順は、適当なベンズ
アルデヒド1、例えば、4−ヒドロキシベンズアルデヒド、エチルブロモアセテー
ト4、炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムを不活性溶媒、好ましくはアセトン
中で組合わせることによって、反応混合物を形成することを含んでなる。反応混
合物を周囲温度において2〜24時間撹拌した後、反応混合物をセライトを通して
濾過し、減圧下に含量すると、油状残留物が得られる。この残留物をカラムクロ
マトグラフィーにより精製すると、所望のアルデヒド5が得られる。
【０１２１】スキームIII
【化５５】
【０１２２】 スキームIIIは式8のアルデヒドを製造する一般的手順を表す。この手順は、4
−ヒドロキシベンズアルデヒド6、置換チアゾール7、炭酸セシウム、およびヨウ
化ナトリウムを不活性溶媒、好ましくはアセトン中で混合して反応混合物を形成
し、これを18時間還流することを含んでなる。反応混合物を室温に冷却し、セラ
イトを通して濾過し、濾液を蒸発させると、残留物が得られる。残留物を酢酸エ
チル中に溶解し、洗浄し、順次に、2％水性水酸化ナトリウム溶液、水、および
ブライン溶液で洗浄する。この洗浄した有機層を濃縮すると、所望のアルデヒド 8 が得られる。
【０１２３】スキームIV
【化５６】
【０１２４】 スキームIVはアルデヒド10の製造方法を示す。この方法は、ヒドロキシベンズ
アルデヒド11のN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）溶液を水素化ナトリウムと約
0℃において反応させ、次いでジシアノニトロベンゼン9のDMF溶液をを滴下する
（約1ml／分）ことを含んでなる。反応混合物を12〜２４時間撹拌し、次いで反
応混合物を水の中に注意して注ぐと、生成物が生ずる。生成物を濾過により集め
、乾燥し、例えば、酢酸エチルから再結晶化により精製すると、アルデヒド10が
得られる。
【０１２５】スキームV
【化５７】
【０１２６】 スキームVはアルデヒド13を製造する方法を示す。例えば、式中R3、R4、およ
びR5が水素である、式11のアルデヒド、すなわち、2,3−ジヒドロキシベンズア
ルデヒド（0.6g、4.3mmol)を、水素化ナトリウム（0.25g、10.4mmol)を含有する
ジメチルスルホキシド（DMSO）（10ml)に添加した。1時間後、DMSO（5ml)中の臭
化ベンジル（0.52ml、4.3mmol)の溶液を添加した。混合物を24時間撹拌し、次い
で混合物を水中に注ぎ、クロロホルム（2×）で抽出した。次いで水溶液を6N塩
酸で酸性化してpH2〜約4に調節し、クロロホルム（3×）で抽出した。後者の有
機層を1N塩酸で洗浄し、シリカゲル上で濾過すると、3−ベンジルオキシ−2−ヒ
ドロキシベンズアルデヒドが得られた。1 H NMR (300MHz, CDCl3) δ：11.13 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.50-6.85 (m, 8H
), 5.20 (s, 2H).
【０１２７】スキームVI
【化５８】
【０１２８】 スキームVIはアルデヒド15を製造する方法を示す。例えば、式中R3およびR5が
水素である式14のアルデヒド、すなわち、5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアル
デヒド（0.10g、0.64mmol)およびN−ヨードスクシンイミド（0.16g、0.71mmol）
の酢酸（2ml)中の混合物を95℃に2時間加熱した。N−ヨードスクシンイミド（0.
020g、0.09mmol)の他の部分を添加し、1時間加熱した。この混合物を酢酸エチル
で希釈し、順次に5％水性Na2S2O3、飽和NH4Clで洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。
溶媒を減圧下に除去し、5−クロロ−3−ヨード−ベンズアルデヒドが黄色結晶質
固体状物として得られた（0.17g、94％）。
【０１２９】スキームVII
【化５９】
【０１３０】 スキームVIIはベンジル保護アルデヒド17の合成を例示する。 例えば、水素化ナトリウム（0.52g、21.7mmol)をDMSO（20ml)を添加し、次い
で式中R3、R4およびR5が水素である、式11のアルデヒド、すなわち、2,3−ジヒ
ドロキシベンズアルデヒド（2.8g、20.2mmol)を添加する。この溶液を周囲温度
において1時間撹拌した後、臭化ベンジル12（2.4ml、20.2mmol)を添加すると、
赤褐色が形成し、これを周囲温度においてさらに12時間撹拌した。次いでこの溶
液を酢酸エチル（200ml)と0.5N塩酸（300ml)との間の分配した。有機層を分離し
、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、褐色油が得られた。この褐色油をフラ
ッシュクロマトグラフィー（15％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、3.
21gの2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド16が得られる。
【０１３１】 2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド16（0.30g、1.3mmol)
、トリフェニルホスフィン（0.41g、1.6mmol)および2−（2−ヒドロキシエチル
）ピリジン（0.18ml、1.6mmol)をTHF（１５ml)中で撹拌し、次いでDEAD（0.25ml
、1.6mmol)を添加した。12時間撹拌した後、反応混合物酢酸エチル（200ml)と飽
和水性炭酸水素ナトリウム溶液（200ml)との間で分配する。有機層を分離し、乾
燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮すると、褐色油が得られた。この褐色油をフラッ
シュクロマトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、0.29
gの2−ヒドロキシ−3−（2−ピリジン−2−イルエトキシ）ベンズアルデヒド17
が淡黄色固体として得られた。
【０１３２】スキームVIII
【化６０】
【０１３３】 スキームVIIIは、アルデヒド19の製造に使用したHeckカップリング（R. F.
Heck、″Palladium Catalyzed Reactions of Organic Halides with Ole
fins″、Accounts Chem. Res. 12、146（1979））を概略的に示す。ブロモ−
アルデヒド18を典型的にはベンゼン中でメチルアクリレート（1.5当量）、トリ
フェニルホスフィン（0.33当量）、酢酸パラジウム（0.15当量）およびトリエチ
ルアミン（2当量）と組合わせ、この混合物を12〜18時間還流させる。冷却後、
この混合物を0.05N HClで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を水で洗
浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）する。濾過し、次いでシリカゲ
ルで精製すると、所望のアルデヒド19が得られる。
【０１３４】スキームIX
【化６１】
【０１３５】 スキームIXはアルデヒド21の製造を例示する。例えば、、式中R3、R4、および
R5が水素である、式20の化合物、すなわち、3−（3−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオン酸（3.0g、0.018mol、Aldrich Chemical Co．、Cat 1279）、およびク
ロロホルム（40ml)を組合わせ、100mlの丸底フラスコ中で70℃において１２時間
加熱する。この溶液をpH4に酸性化し、EtOAc（2×30ml）で抽出し、乾燥（MgSO4 ）し、濾過し、減圧下に濃縮すると、3−（4−ホルミル−3−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオン酸が得られ、これをそれ以上精製しないで使用した。
【０１３６】スキームIXa
【化６２】
【０１３７】 テレフタルアルデヒドモノジエチルアセタール（Acros Chemical Comp.、Ca
t＃24069−1000、5.0g、0.02mol)、マロノニトリル（1.32g、0.02mol)、EtOH（3
0ml)、およびNaOEt（2.72g、0.04mol)を組合わせることによって、化合物22を製
造した。この混合物をアミノ酸残基12時間撹拌し、水（50ml)を添加し、この混
合物をEt2O（2×50ml）で抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下
に濃縮すると、22が88％の収率（4.5g、0.017mol)で得られた。1 HNMR (300MHz, DMSO) δ：7.95 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.26
(d, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.6 (t, 2H), 1.21 (t, 3H). MS (CI) C15H16N2O2についての計算値：256.12、実測値：M+ 257.1.
【０１３８】 100mlの丸底フラスコの中に、22（4.5g、0.017mol)およびEtOH（50ml)を増分
的にを添加し、この混合物を0℃において30分間撹拌した。1N HCl（50ml)を添加
し、この混合物をEt2O（2×50ml）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下
に濃縮すると、4.4g、99％の23が得られた。1 HNMR (300MHz, DMSO) δ10.05 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.35 (
s, 1H), 3.45 (d, 1H).
【０１３９】 100mlの丸底フラスコの中に窒素雰囲気下に、50mlのEtOHを入れた。ナトリウ
ム（0.28g、0.012mol)をゆっくり添加し、この混合物を0℃において30分間撹拌
した。グアニジン塩酸塩（1.16g、0.012mol)を添加し、この混合物を周囲温度に
おいてさらに30分間撹拌し、23（2.0g、0.011mol)を一度に添加した。この混合
物を4時間還流させ、周囲温度に冷却し、減圧下に濃縮し、残留物をEt2Oで粉砕
すると、沈澱が形成した。沈澱を単離し、12〜18時間真空乾燥すると、24が47％
の収率（1.2g、0.005mol)で得られた。1 HNMR (300MHz, DMSO) δ：9.98 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.24
(s, 1H), 7.18 (br s, 6H). 下記のスキームX〜XIIIは、式Iの化合物を合成するために使用できるカルボン
酸の合成を例示する。
【０１４０】スキームX
【化６３】
【０１４１】 スキームXはカルボン酸44の合成の代表例を示す。 例えば、式中R3およびR4が水素でありかつR5がクロロである式40の化合物、す
なわち、5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸（5.0g、29mmol)およびN−ヨードス
クシンイミド（7.17g、32mmol)の酢酸中の混合物を95℃に2時間加熱した。追加
のN−ヨードスクシンイミド（0.70g、3.1mmol)を添加し、1時間加熱した。この
混合物を冷却し、氷上に注ぐ。沈澱を濾過により単離し、粗製物質をメタノール
／水からの再結晶化により精製した。固体を濾過により単離し、水でリンスし、
乾燥した。5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−ヨード−安息香酸41が黄褐色結晶質
固体（6.14g、71％の収率）として得られた。1 H-NMR (DMSO-d6) δppm：12.0 (brs), 8.1 (s, 2H), 7.8 (s, 1H).
【０１４２】 DMF（40ml)中の5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−ヨード−安息香酸41の溶液をK 2 CO3（5.70g、41mmol)で処理し、次いで15分間撹拌した。この混合物を窒素雰囲
気下に0℃に冷却し、ヨードメタン（2.82ml、45mmol)を添加した。この不均質混
合物を20℃において18時間撹拌した。追加のK2CO3（0.57g、4.1mmol)およびヨー
ドメタン（0.28ml、4.5mmol)を添加した。6時間後、メトキシエーテルで希釈し
、飽和NaHCO3、NH4Clで洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を減圧下に除去する
と、5−クロロ−3−ヨード−2−メトキシ安息香酸メチルエステル42が淡紫色結
晶質固体（6.21g、93％収率）として得られた。1 H-NMR (DMSO-d6) δppm：8.15 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (
d, 3H).
【０１４３】 トルエン（12ml)中のメチル5−クロロ−3−ヨード−2−メトキシ安息香酸メチ
ルエステル（0.80g、2.5mmol)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（0）（0.085g、0.074mM)の溶液に、1mlのエタノール中の3−ニトロベ
ンゼン−ホウ酸（0.45g、2.7mmol)を添加した。水性2N K2CO3（2.7ml、5.4mmol
)を添加し、この混合物を18時間加熱還流させた。この混合物をエーテルで希釈
し、3：1飽和NaHCO3／濃水酸化アンモニウム、0.1M EDTA、飽和NaClで洗浄し、
乾燥（Na2SO4）した。
【０１４４】 溶媒を減圧下に除去し、60〜75％CH2Cl2／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより粗製物質を精製した。5−クロロ−2−メトキ
シ−3'−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル43が琥珀色ワック
ス状固体（0.59g、75％収率）として得られた。1 H-NMR (DMSO-d6) δppm：8.4 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (m, 3
H), 3.8 (s, 3H), 3.4 (s, 3H).
【０１４５】 5−クロロ−2−メトキシ−3'−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエ
ステル43（0.59g、1.8mmol)をTHF（1.8ml)中に溶解し、メタノール性KOH（1.8ml
、3.7mmol)の溶液で処理した。16時間後、溶媒を減圧下に除去し、次いで5mlの1
MのHClおよび10mlの氷冷水で希釈する。生ずる沈澱を濾過により単離し、水でリ
ンスし、乾燥すると、5−クロロ−2−メトキシ−3'−ニトロ−ビフェニル−3−
カルボン酸44が黄褐色粉末状物（0.53g、95％収率）として得られた。1 H-NMR (DMSO-d6) δppm：8.37 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=8.0Hz), 8.02 (d, 1H
, J=7.6Hz), 7.75 (m, 3H), 3.45 (s, 3H).
【０１４６】スキームXI
【化６４】
【０１４７】 スキームXIはカルボン酸48を合成するMitsonobu反応を含む方法を示す。 例えば、Danishefsky、S. J. およびDushin、R. G. J. Am. Chem. Soc
. 1922、114：、655−659の手順により、式中R3、R4、およびR5が水素である式 46 の化合物、すなわち、8−ヒドロキシ−2,2−ジメチルベンゾ［1,3］ジオキシ
ン−4−オンを製造した。
【０１４８】 N2下にTHF（35ml)中の8−ヒドロキシ−2,2−ジメチルベンゾ［1,3］ジオキシ
ン−4−オン46（1.34g、6.88mmol)および3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1
−カルボン酸t−ブチルエステル（1.27g、6.85mmol)の溶液を0℃に冷却した。ト
リフェニルホスフィン（1.80g、6.86mmol)を溶液に添加し、次いでジエチルアゾ
ジカルボキシレート（1.1ml、6.9mmol)を添加した。30分後、反応混合物を室温
に加温し、6時間撹拌した。
【０１４９】 部分的に蒸発させると、濃粗製物質が得られ、これを直接フラッシュカラムク
ロマトグラフィーのカラム（非線形0〜20〜35％EtOAc／ヘキサン）上に負荷する
と、1.62g（65％）のt−ブチル2−（2,2−ジメチル−4−オキソ−4,4−ベンゾ［
1,3］ジオキシン−8−イルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート47 が油状物として得られた。1 H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：7.47 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 5.02 (br s, 1H)
, 3.7-3.2 (br m), 2.09 (br m, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.40 (d, 9H).
【０１５０】 t−ブチル−2−（2,2−ジメチル−4−オキソ−4,4−ベンゾ［1,3］ジオキシン
−8−イルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート47（1.65g、4.54mm
ol)をDMSO（9.5ml)中に溶解し、次いで49％水性KOH（1.5ml)を溶液に添加して、
塩基性反応混合物を形成した。この塩基性反応混合物を60℃に40分間加熱した。
室温に冷却し、0.5Mの水性KHSO4（100ml)を添加すると、酸性懸濁液が得られた
。この懸濁液をエーテル（4×250ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。エーテル
を蒸発させると、1.26g（93％）の3−（1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−
2−イルメトキシ）−2−ヒドロキシ安息香酸48が褐色固体として得られた。1 H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：7.41 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.81 (t, 1H), 4
.95 (br s, 1H), 3.6-3.2 (br m), 2.05 (br m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０１５１】スキームXII
【化６５】
【０１５２】 スキームXIIはカルボン酸53の合成方法を例示する。 例えば、Organic Syntheses Collective Volume 3、p. 566−268に従い
、R3、R4、およびR5が水素である式50の化合物、すなわち、1−メトキシ−2−フ
ェノキシベンゼン50を製造した。 MS（化学的イオン化）m／z：［M＋1］についての計算値：201.08、実測値：201
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：7.30 (t, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.00 (m, 3H), 6
.78 (d, 2H), 3.72 (s, 3H).
【０１５３】 1−メトキシ−2−フェノキシベンゼン50（0.99g、4.9mmol)を窒素雰囲気下にC
H2Cl2中に溶解し、0℃に冷却した。CH2Cl2（7.0ml、7.0mmol)中の三フッ化ホウ
素の1.0Mの溶液を5分かけて添加した。生ずる反応混合物を0℃において1時間撹
拌し、次いでCH3OH（4×30ml）で共抽出すると、0.95gの2−フェノキシフェニル 51 が得られた。 MS（化学的イオン化）m／z：［M＋1］についての計算値：187.07、実測値：187
。1 H NMR (300MHz, CDCl3) δ：7.40 (t, 2H), 7.35-6.95 (m, 5H), 6.90(m, 2H).
【０１５４】 2−フェノキシフェニル51（0.95g、5.1mmol)を窒素雰囲気下にピリジン中に溶
解した。塩化ジエチルカルバミル（0.65ml、5.1mmol)を溶液に5分かけて添加し
、次いで溶液を5時間加熱還流させる。ピリジンを回転蒸発により除去し、粗生
成物をエーテル中に溶解する。このエーテル溶液を0.5Mの水性KHSO4で洗浄し、
次いでブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）すると、0.60gの粗製2−フェノキシフ
ェニルジエチルカーボネート52が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（10
％EtOAc／ヘキサン）により、生成物をさらに精製した。 MS（化学的イオン化）m／z：［M＋1］についての計算値：286.14、実測値：286
。1 H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：7.25 (m, 5H), 7.09 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 3
.5-3.0 (m), 0.9 (p, 6H).
【０１５５】 窒素雰囲気下に炉乾燥したガラス器を使用して、2−フェノキシフェニルジエ
チルカーボネート52（0.264g、0.926mmol)を無水THF中に溶解した。この溶液を
ドライアイス／アセトン浴で−78℃に冷却した。ペンタン（0.62ml、1.0mmol)中
のt−ブチルリチウムの1.7M溶液を4分かけて添加した。−78℃において40分後、
雰囲気をバルーンによりCO2に交換し、−78℃に4時間保持した。反応器を0℃に
加温し、次いで10％水性NH4Clで急冷した。
【０１５６】 生成物をエーテル（3×50ml）で抽出し、ブライン（2×20ml）で洗浄し、乾燥
（Na2SO4）した。エーテルを回転蒸発すると、0.293gの2−ジエチルカルバモイ
ルオキシ−3−フェノキシ安息香酸53が得られた。 MS（化学的イオン化）m／z：［M＋1］についての計算値：330.13、実測値：329.
3。1 H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：7.59 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.98 (t, 1H), 6
.81 (d, 2H), 3.08 (m, 4H), 0.8 (p, 6H).
【０１５７】スキームXIII
【化６６】
【０１５８】 スキームXIIIはカルボン酸55の化合物の製造に使用した二酸の合成を例示する
。 例えば、500mlの丸底フラスコに、170mlの水および式中R3、R4、およびR5が
水素である、式54の化合物、すなわち、2−メトキシ−1,3−ジメチルベンゼン（
5g、36.7mmol)を供給し、KMnO4（12.2g、77.2mmol)を添加した。紫色が消失して
しまうまで、この溶液を油浴でおだやかに還流させた。KMnO4（12.2g、77.2mmol
)の他のバッチを添加し、紫色が破壊されるまで（2〜2.5時間）加熱を続けた。
反応混合物をわずかに冷却し、沈澱したマンガン酸化物をセライトを通して濾過
した。
【０１５９】 沈澱を加温水（2×50ml）で洗浄した後、濾液をそのもとの体積の1／3に減圧
下に濃縮した。この濃縮した濾液をpH2.5に酸性化し、生ずる微細白色沈澱を濾
過し、高真空ポンプ上で減圧下に一夜乾燥すると、2−メトキシイソフタル酸55
が白色粉末（6.8g、94％収率）として得られた。1 H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：7.97 (d, 2H), 6.9 (t, 1H), 2.5 (s, 3H).
【０１６０】 下記のスキーム（XX〜XXI）を一般に使用して、ベンズイミダゾールｎｌｃを
有する式Iの化合物を製造することができる。スキームXX
【化６７】
【０１６１】 スキームXXは式Iaの化合物の合成の一般的手順（方法A）を概略的に示す。ス
キームXXにおいて、エタノール中で酸化剤（例えば、ベンゾキノン、メタ重亜硫
酸ナトリウム、およびその他）の存在下にジアミノベンズアミジン一塩酸塩とア
ルデヒドとの混合物を約12時間還流することが必要である。次いでこの混合物を
室温に冷却し、アセトニトリルの中に注ぐ。これにより、式Iaの所望の生成物が
得られ、これを新鮮なアセトニトリルでさらに洗浄し、乾燥した。
【０１６２】スキームXXI
【化６８】
【０１６３】 また、式Iaの化合物を製造するために、上記スキームXXI（方法B）を使用する
ことができる。窒素雰囲気下にポリリン酸（PPA）中でジアミノベンゼン誘導体
の塩酸塩とともに、適当なカルボン酸を180℃に加熱する（カルボン酸が完全に
反応してしまうまで）。反応混合物を室温に冷却し、水（または希薄HCl）で希
釈して懸濁液を形成する。この懸濁液を単離し、冷水で洗浄し、乾燥すると、上
記スキームにおいて式Iaの化合物が得られる。
【０１６４】 スキームXXまたはXXIにおいて適当に保護された酸またはアルデヒドを利用す
る場合、有機合成の分野において知られている標準脱保護技術により、表2に記
載する最終生成物を製造した（Greene、Protective Groups in Organic Syn
thesis、参照）。こうして、例えば、HClまたはTFAを使用してBOC基を除去した
。R2にベンジル保護基を有するアルデヒドの場合において、方法Aに従いこのア
ルデヒドを3,4−ジアミノベンズアミジンと反応させた後、粗製暗紫色固体を単
離し、次いでPd（活性炭上の10％）を使用してエタノール中で水素化する。2時
間後、Pdを濾過し、濾液を約20mlに濃縮し、激しく撹拌しながらエーテルに添加
する。濾過し、乾燥した後、表2において実施例172により表される生成物が単離
される。
【０１６５】 上記スキームXXIの変法を使用して、下に示す実施例100および200を製造する
。
【化６９】
【０１６６】 この手順はスキームXXIと同一であるが、ただし3,4−ジアミノベンズアミジン
の代わりに4−グアニジノ−1,2−ジアミノベンゼンを使用する。 実施例200において、スキームVIIIからの酸を使用し、これをポリリン酸の存
在下に3,4−ジアミノベンズアミジンと反応させる（方法B、スキームXXI）。次
いで生ずる化合物を還元し、適当に置換させて実施例200を得る。
【０１６７】
【化７０】
【０１６８】 それぞれ方法Aおよび方法Bの上記合成スキームXXおよびスキームXXIにより製
造した式Iの化合物を、表１〜６に記載する。 R7がアミジノ基（C（＝NH）NH2）である式Iの化合物を、また、R7＝CN後式Iの
化合物をNH2OHで処理し、次いで酢酸中においてZnで処理する。
【０１６９】
【表１】
【０１７０】
【表２】
【０１７１】
【表３】
【０１７２】
【表４】
【０１７３】
【表５】
【０１７４】
【表６】
【０１７５】
【表７】
【０１７６】
【表８】
【０１７７】
【表９】
【０１７８】
【表１０】
【０１７９】
【表１１】
【０１８０】
【表１２】
【０１８１】
【表１３】
【０１８２】
【表１４】
【０１８３】
【表１５】
【０１８４】
【表１６】
【０１８５】
【表１７】
【０１８６】
【表１８】
【０１８７】 式Iaの化合物（第2表)(表1〜6）の化合物を式Iの化合物に変換することについ
て、後述する。これらのスキームにより製造した式Iの化合物を表22〜38に含め
る。 R2、R3、R4、およびR5がニトロである式Iaの対応する化合物を還元することに
よって、R2、R3、R4、およびR5のいずれかがアミノである式Iの化合物を製造す
ることができる。この分野において知られている多数の方法において、還元を達
成することができる。例えば、ニトロ基を還元する代表的方法は、接触水素化で
ある。適当な溶媒（例えば、メタノール）中で式Iの適当なニトロ化合物をパー
ルマン触媒と混合することによって、接触水素化は実施される。反応器から空気
を減圧下に除去し、次いで反応器に水素雰囲気を供給する。生ずる混合物を約18
時間撹拌し、濾過して触媒を除去し、濃縮すると、所望のアミンが得られる。
【０１８８】 R2、R3、R4、およびR5がアミノである対応する式Iの化合物で適当なアルデヒ
ドを還元性アミン化することによって、R2、R3、R4、およびR5のいずれかが−NR 10 R24であり、ここでR24が水素以外である式Iの化合物を製造することができる
。窒素雰囲気下にメタノール中でアミンとアルデヒドおよびモレキュラーシーブ
との混合物を約2時間撹拌することによって、還元性アミン化を実施する。次い
でシアノホウ水素化ナトリウムを反応混合物に添加し、生ずる混合物を周囲温度
において約15時間撹拌する。次いで反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液
を濃縮する。残留物を接触水素化により精製することができる。
【０１８９】 R2、R3、R4、およびR5のいずれかが環状窒素原子を含有する基を含んでなる式
Iの化合物をエチルアセトアミデイトと反応することによって、その化合物を対
応するN−1−イミノエチル置換誘導体にさらに誘導化することができる。例えば
、R4が4−ピペリジン−4−イルオキシベンジルアミノである式Iの化合物をエチ
ルアセトアミジン塩酸塩およびトリエチルアミンとエタノール中で反応させ、窒
素雰囲気下に一夜撹拌することによって、R4が4−（1−（1−イミノエチル）ピ
ペリンジン−4−イルオキシ）ベンジルアミノである式Iの化合物を製造すること
ができる。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーに
より精製することができる。
【０１９０】 R2、R3、R4、またはR5が−COOR10基であるか、あるいはそれを含有する式Iaの
対応する化合物を加水分解することによって、R2、R3、R4、およびR5のいずれか
がカルボキシ基であるか、あるいはそれを含有する式Iの化合物を製造すること
ができる。例えば、R3がエトキシカルボニルメトキシである式Iの化合物を加水
分解することによって、R3がカルボキシメトキシである式Iの化合物を製造する
ことができる。
【０１９１】 R2、R3、R4、およびR5のいずれかがカルボキシ基であるか、あるいはそれを含
有する式Iの化合物を適当なアミンと反応させることによって、この酸をR2、R3
、R4、またはR5が−CONR11R12または−C（O）NR33R34基であるか、あるいはそれ
を含有する式Iの化合物に誘導化することができる。例えば、R3がカルボキシメ
トキシである式Iの化合物を2−（1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル）エ
チルアミンと適当なカップリング剤（例えば、N，N'−カルボニルジイミダゾー
ル（CDI）、PyBOP、およびその他）の存在下に反応させることによって、この酸
をR3が2−（1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル）エチルカルバミルメト
キシである化合物に変換する。
【０１９２】 R2、R3、R4、およびR5が水素である式Iの対応する化合物を水素化することに
よって、R2、R3、R4、およびR5のいずれかがハロである式Iの化合物を製造する
ことができる。例えば、4−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2
−イル）−3−ヒドロキシフェノキシ酢酸（実施例203、表6）（100mg、0.307mmo
l)をN−ブロモスクシンイミド（55mg、0.307mmol)と無水DMF（5ml)中で反応させ
ることによって、R2およびR4がブロモである式Iの化合物を製造した。
【０１９３】 この反応混合物を室温において1時間撹拌して深い赤オレンジ色溶液を形成し
、これを無水エーテルの撹拌溶液に滴下し、生ずる赤色沈澱を単離し、真空乾燥
すると、115mg（77.4％）の赤色固体が得られる。粗製物質を1N HCl／MeOH（10m
l)の50：50混合物中に溶解し、逆相C−18 HPLC（2〜50％の勾配）により精製す
ると、10mgの2,6−ジブロモ−4−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾ
ル−2−イル）−3−ヒドロキシフェノキシ酢酸（実施例203、表6）が黄色固体状
物として得られる。
【０１９４】 Q、Q1、Q2および／またはQ3またはL1、L2、L3および／またはL4がNHである式I
の対応する化合物を適当な保護された酢酸と反応させることによって、Q、Q1、Q 2 および／またはQ3またはL1、L2、L3および／またはL4がN−R37である式Iの化合
物を製造することができる。この反応は典型的にはカップリング剤（例えば、Py
BOP、CDI、およびその他）の存在下に実施される。例えば、PyBOPペプチドを実
施例139、表3上にカップリングさせて、生成物実施例208、表6を得ることによっ
て、R2が1−アミノアセチルピロリジン−3−イルオキシである式Iの化合物を製
造した。
【０１９５】 t−ブトキシカルボニルアミノ酢酸および2−（2−ヒドロキシ−3−ピロリジン
−3−イルオキシフェニル）−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン
実施例139（表3）を、窒素雰囲気下にDMF（1.0ml)の中に懸濁させた。ジイソプ
ロピルエチルアミンを添加し、この混合物を水／氷浴中で0℃に冷却した。PyBrO
Pを冷懸濁液に急速に添加した。この混合物を周囲温度に加温して溶液を形成す
る。2時間反応させ、次いで反応混合物をEtOAcに添加して沈澱を形成する。沈澱
を単離し、渦形成ミキサーを使用して3Mの水性HCl中に溶解した。この溶液を室
温に25分間保持し、次いでH2OおよびCH3CNで希釈した。この混合物を濾過した。
調製用HPLC（線形勾配、2〜35％のCH3CN／0.01Mの水性HCl）および引き続く凍結
乾燥により、28mgの実施例208、表6が得られる。分析用HPLC、（ｌ＝214nm）、9
9％。
【０１９６】 R2、R3、R4、またはR5がアミノ基であるか、あるいはそれを含有する式Iの対
応する化合物をスルホン化することによって、R2、R3、R4、およびR5のいずれか
がNHSO2R（R＝アルキル、アリール、およびその他）であるか、あるいはそれを
含有する式Iの化合物を製造することができる。例えば、R2がメチルである式Iの
化合物を次のようにして製造する。
【０１９７】 2−（3'−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル）−1H−
ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン73（0.070g、0.15mmol)およびTHF
／水（1：1、0.5ml)の混合物を冷却（0℃）し、交互する部分において2N NaOH
（0.16ml、0.32mmol)および塩化メタンスルホニル（0.013ml、0.16mmol)で処理
する。この混合物を0℃において1時間保持し、次いで他の部分の2N NaOH（0.01
6ml、0.032mmol)および塩化メタンスルホニル（0.001ml、0.013mmol)で処理する
。さらに1時間後、溶媒の体積を減圧下に減少させ、粗製物質をC18逆相HPLC（2
〜65％のMeCN／20mMのHClを含有するH2O、50分かけて）により精製する。適当な
画分をプールし、溶媒を減圧下に除去する。2−（5−クロロ−2−ヒドロキシ−3
'−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル）−1H−ベンズイミダゾール
−5−カルボキシアミジン74が黄褐色粉末状物（0.012g、16％収率）として得ら
れた（実施例288、第2a表）：
【０１９８】 対応する1H−イミダゾ［4,5−c］ピリジニル誘導体を水素化して4,5,6,7−テ
トラヒドロ−1H−イミダゾ［4,5−c］ピリジニル中間体を生成し、次いでこの中
間体を1H−ピラゾール−1−カルボキシアミドと反応させることによって、Aが4
−（5−カルバミミドイル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ［4,5−c］ピ
リジニン−2−イルである式Iの化合物を製造することができる。標準条件下に水
素化を実施する。例えば、適当な溶媒（例えば、メタノール）中で適当な触媒（
例えば、PtO2、およびその他）を使用して水素化を実施することができる。
【０１９９】 アミジンとの反応は典型的には適当な溶媒（例えば、無水DMF）中で塩基（例
えば、Hunig塩基、およびその他）の存在下に20〜100℃において実施し、完結す
るために12〜24時間を必要とする。式Iの化合物は、スキームXXIにおけるように
進行させ、ジアミノベンゼン誘導体の代わりに適当なジアミノピロリドンを使用
して製造することができる。
【０２００】 MeOH（20ml)中の2−［2−ヒドロキシ−3−（1H−イミダゾ［4,5−c］ピリジン
−2−イル）−フェニル］−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン（
実施例120、表2）の溶液に、PtO2（20mg)および濃塩酸（5ml)を添加した。この
混合物を50psiにおいてパール(Parr)装置中で12〜18時間水素化する。水素化が
完結した後、触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固した。HPLC精製（2〜50％アセトニ
トリル／60分）および引き続く凍結乾燥により、2−［2−ヒドロキシ−（4,5,6,
7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ［4,5−c］ピリジン−2−イル）−フェニル］−
1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン75が薄黄色粉末状物（20mg、2
0％収率）として得られた。
【０２０１】 無水DMF中の2−［2−ヒドロキシ−（4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ［
4,5−c］ピリジン−2−イル）−フェニル］−1H−ベンズイミダゾール−5−カル
ボキシアミジン75（19mg、0.04mmol)および1H−ピラゾール−1−カルボキシアミ
ジン塩酸塩（19mg、0.082mmol)の懸濁液にHunig塩基（0.042ml、0.24mmol)を添
加し、この混合物を80℃において12〜18時間撹拌した。この混合物を水（15ml)
／ジエチルエーテル（15ml)中に注いだ。水性層をジエチルエーテル（3×10ml）
で洗浄し、濃縮乾固した。HPLC精製（5〜50％アセトニトリル／60分）により、2
−［3−（5−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル）−2−ヒド
ロキシ−フェニル］−3,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ［4,5−c］ピリジン−5
−カルボキシアミ76が凍結乾燥された黄色軽質粉末状物（15.5mg、75％収率）と
して得られた（実施例298、第2a表）。
【０２０２】
【表１９】
【０２０３】
【表２０】
【０２０４】
【表２１】
【０２０５】実施例267．第2a表 4.5mlの2：1DMF／DCM中の2−［（4−アミノ）−2−フェノール］−3H−ベンズ
イミダゾール（0.084g、0.31mmol)の溶液に、窒素雰囲気下に塩化4−モルホリン
カルボニル（35μl、0.30mmol)を添加し、次いでN，N−ジイソプロピルエチルア
ミン（108μl、0.62mmol、2当量）を添加する。12〜18時間撹拌した後、溶媒を
回転蒸発器により除去し、粗製残留物を逆相HPLCにより精製する。適当な画分を
組合わせ、凍結乾燥すると、黄色固体状物（18mg、15％収率）として得られる。
【０２０６】実施例285 ．第2a表 乾燥ピリジン中の2−（5−アミノ2−ヒドロキシ−フェニル）−3H−ベンズイ
ミダゾール−5−カルボキシアミジン二塩酸塩（0.203g、0.6mmol)の冷（0℃）溶
液に、窒素雰囲気下に塩化メタンスルホニル（93μl、1.2mmol）を滴下する。撹
拌した後、溶液を12〜18時間撹拌し、次いでそれを周囲温度に加温し、溶媒を除
去し、残留物を逆相HPLCにより精製する。適当な画分を凍結乾燥すると、白色固
体状物（125mg、60％収率）として得られた。
【０２０７】
【表２２】
【０２０８】
【表２３】
【０２０９】
【表２４】
【０２１０】
【表２５】
【０２１１】
【表２６】
【０２１２】
【表２７】
【０２１３】
【表２８】
【０２１４】
【表２９】
【０２１５】
【表３０】
【０２１６】
【表３１】
【０２１７】
【表３２】
【０２１８】
【表３３】
【０２１９】
【表３４】
【０２２０】
【表３５】
【０２２１】
【表３６】
【０２２２】
【表３７】
【０２２３】
【表３８】
【０２２４】
【表３９】
【０２２５】
【表４０】
【０２２６】
【表４１】
【０２２７】
【表４２】
【０２２８】
【表４３】
【０２２９】
【表４４】
【０２３０】
【表４５】
【０２３１】
【表４６】
【０２３２】
【表４７】
【０２３３】式Iのインドールをベースとする化合物の合成 式Iのインドールをベースとする化合物の合成において有用な合成手順を、手
順LI〜LXIにより説明する。 これらの式Iのインドールをベースとする化合物は、構造的次のように表すこ
とができる。
【０２３４】
【化７１】 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR20は本発明の詳細な説明にお
いて定義した通りである。
【０２３５】 商業的に入手可能なケトンまたはカルボン酸、例えば、化合物210〜237、およ
びアルデヒド化合物240（a）〜240（e）を使用することによって、インドール核
を有する式Iの化合物は合成することができる。これらの化合物はスキームLI〜
スキームLXIにより製造することができる。
【０２３６】スキームLI
【化７２】 スキームLIはアセトフェノンおよび置換芳香族アルデヒドを縮合する一般的手
順を例示し、式中R1、R2、R3、R4、およびR5は上記詳細な説明の節において定義
した通りである。
【０２３７】 R20がCH2Rである式201の化合物はスキームLIにより例示される方法により製造
することができる。例えば、式中R1が水素であり、R2およびR4がフルオロであり
、そしてR3が水素である、化合物204、すなわち、1−（3,5−ジフルオロ−2−ヒ
ドロキシフェニル）エタノン204（6.3mmol)およびベンズアルデヒド（7.56mmol)
をエタノール（20ml)中で混合し、水性水酸化バリウム（15mlの水中の5g）（水
性NH（10％）を水酸化バリウムの代わりに使用することができる）を添加する。
【０２３８】 この混合物を60℃において12〜18時間撹拌する（反応時間は3時間〜18時間の
間で変化させることができる）。この混合物を濾過し、収集した固体を水（30ml
)およびエーテル（20ml)で洗浄した。固体を1N HCl（30ml)中に取り、この溶液
を酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、乾燥すると、1
−（3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル）−3−プロペノン205の標題化合
物205が黄褐色固体状物として70％の収率で得られる。
【０２３９】 触媒としてPtO2−C（10％）（代わりにPd−CまたはPd（OH）2を触媒として使
用することができる）および溶媒として酢酸エチルを使用して、1−（3,5−ジフ
ルオロ−2−ヒドロキシフェニル）−3−プロペノン205を15分間（または還元が
完結するまで）を接触水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させると、1−（3
,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル）−3−プロパン−１−オン206（実施
例505、第IIIa表）が得られた。
【０２４０】スキームLII
【化７３】 スキームLIIはケトン210の合成を例示し、式中R1、R2、R3、およびR5は上記詳
細な説明の節において定義した通りである。
【０２４１】 例えば、1−（5−ブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル）エタノン206（6.6g、30
.7mmol)、メチルアクリレート（4.17ml、46mmol)、トリフェニルホスフィン（2.
43g、9mmol)、酢酸パラジウム（1.03g、4.6mmol)、およびトリエチルアミン（6.
07g、60mmol)をベンゼン（100ml)と組合わせ、18時間かけて還流させた。反応混
合物を室温に冷却し、0.05N HCl（100ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
【０２４２】 有機層を分離し、さらに水で洗浄し、次いでブライン溶液で洗浄する。有機層
を乾燥（MgSO4）し、濃縮すると、油状残留物が得られる。この残留物をカラム
クロマトグラフィー（10：1.5、ヘキサン：酢酸エチル）により精製すると、5−
（2−カルボキシビニル−2−ヒドロキシ）安息香酸207が黄色固体状物として得
られる。1 H NMR (CDCl3, 300MHz) ・：12.22 (s, 1H), 8.23 (s, 1H). 7.94 (d, 1H, J＝
8.7Hz), 7.67 (d, 1H, J＝16Hz), 7.0 (d, 1H, J＝8.7Hz), 6.8 (d, 1H, J＝16H
z).
【０２４３】 上記スキームLIにおいて一般的縮合手順により記載するように、5−（2−カル
ボキシビニル−2−ヒドロキシ）安息香酸207を3−［4−ヒドロキシ−3−（3−フ
ェニル−アクリロイル）−フェニル］−アクリル酸に変換して208を生成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ：12.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J＝5.5Hz)
, 7.91 (m, 4H), 7.67 (d, 1H, J＝16.0Hz), 7.49 (m, 3H), 7.04 (d, 1H, J＝8
.7Hz), 6.57 (d, 1H, J＝6.0Hz). MS (M+)：計算値：294.3；測定値：294.5.
【０２４４】 上記スキームLIにおいて還元手順により記載するように、3−［4−ヒドロキシ
−3−（3−フェニル−アクリロイル）−フェニル］−アクリル酸を3−［4−ヒド
ロキシ−3−（3−フェニル−プロピオニル）−フェニル］−プロピオン酸209に
変換した。
【０２４５】 位置R2における臭素化の一般的手順 カルボン酸209、例えば、3−［4−ヒドロキシ−3−（3−フェニル−プロピオ
ニル）−フェニル］−プロピオン酸（1.04g、3.4g mmol)をDMF（7ml)に添加し
、N−ブロモスクシンイミドを溶液に添加した。この混合物を周囲温度において2
.5時間撹拌し、エーテルで希釈し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し
、次いで硫酸マグネシウムのパッドを通して濾過し、濃縮した。
【０２４６】 残留物をフラッシュクロマトグラフィー（3.5：1.5：0.1のヘキサン：酢酸エ
チル：アクリル酸）により精製すると、3−［3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−（
3−フェニル−プロピオニル）−フェニル］−プロピオン酸210が黄褐色油状物と
して得られた。1 H NMR (CDCl3) δ：7.61 9 (d, 1H, J＝1.9Hz), 7.54 (d, 1H, J＝1.9Hz), 7.2
7 (m, 5H). 3.33 (t, 2H, J＝7.3Hz), 3.06 (t, 2H, J＝7.8Hz), 2.86 (t, 2H,
J＝2.23Hz), 2.64 (br.t, 2H). LRMS M+1：計算値：376.03；測定値：377.9.
【０２４７】スキームLIII
【化７４】
【０２４８】 スキームLIIIはケトン212〜216の合成を例示する。 Florall、L、Ross、S. B 他、Acta Pharm. Suec、V 15，1478、p. 13−
22の手順を使用して、1−（5−クロロメチル−2−ヒドロキシ−フェニル）−エ
タノン211を製造した。
【０２４９】 1−（3−ブロモ−5−クロロメチル−2−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン212
20mlのDMF中の1−（5−クロロメチル−2−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン 211 （10mmol)の溶液に8mlのN−ブロモスクシンイミド（10mmol)の溶液を滴下し
、生ずる混合物を12〜18時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を水で
希釈すると、固体が形成する。固体を単離し、エタノールから再結晶化させると
、1−（3−ブロモ−5−クロロメチル−2−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン21 2 が生ずる。1 H NMR (CDCl3) δppm：2.68 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.72 (q, 1H, J＝2.1Hz)
, 7.78 (q, 1H, J＝2.1Hz), 13.02 (s, 1H). MS：計算値：264；測定値：263.52
【０２５０】 （3−アセチル−5−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル213（
実施例508） 6mlのDMSO中の1−（3−ブロモ−5−クロロメチル−2−ヒドロキシ−フェニル
）−エタノン212の溶液を、4mlのDMSO中の8.2mmolのNaCNの懸濁液にを滴下する
。この混合物を12〜18時間撹拌し、80mlの水で希釈すると、固体が生ずる。この
固体を単離し、（3−アセチル−5−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル）−アセ
トニトリル213が58％の収率で得られる。1 H NMR (CDCl3) δppm：2.7 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 13.03 (s,
1H). MS：計算値：244.08；測定値：255.0.
【０２５１】 （3−アセチル−5−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸214（実施例506
、第IIIa表） （3−アセチル−5−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル213 （6g、23.6mmol)を50mlの酢酸、5mlの濃H2SO4および5mlの水の混合物中で約2〜3
時間還流させる。この流混合物を周囲温度に冷却し、氷上に注ぐと、固体が形成
する。固体を単離し、エタノール−水混合物から再結晶化させると、（3−アセ
チル−5−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸214が47％の収率で得られ
る。1 H NMR (CDCl3) δppm：2.67 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 7.62 (d, 1H, J＝1.9Hz)
, 7.69 (d, 1H, J＝1.9 Hz), 12.85 (s, 1H). MS：計算値：273.08；測定値：274.0.
【０２５２】 それぞれ213および214について概説した手順に従い、215および216を合成する
ことができる。 上記スキームLIIにおいて工程2、3および4に従い、216から1−（3−アセチル
−5−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル）−4−フェニル−ブタン−2−オン217
（実施例500、第IIIa表）を合成する。
【０２５３】スキームLIV
【化７５】
【０２５４】 スキームLIVは式Iの化合物の合成において有用である220の合成を例示する。 219： 2−ヒドロキシ−3−フェニル安息香酸（218、3.0g、14mmol)をEtOAc（
50ml)中に溶解し、数滴のDMFを添加する。塩化オキサリル（2.5ml、1.5当量）を
添加し、反応を乾燥雰囲気下に1時間撹拌する。次いで反応混合物を真空濃縮す
ると、透明な油と白色固体状物との混合物が生ずる。この混合物をCH2Cl2（50ml
)で希釈し、次いでN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.5g、1.1当量）
およびトリエチルアミン（3.9ml、2当量）を添加する。
【０２５５】 この混合物を乾燥雰囲気下に12〜18時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈
し、引き続いて希薄HClおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）し、真空
濃縮すると、反応生成物の混合物が生ずる。フラッシュクロマトグラフィー（20
／80EtOAc／ヘキサン）により、N−メトキシ−N−メチル−2−ヒドロキシ−3−
フェニルベンズアミド（219、1.09g）が白色固体状物として得られる。1 H NMR (CDCl3) δ：11.42 (s, 1H) 7.94 (dd, 1H, J＝1.7, 8.1Hz) 7.61-7.58
(m, 1H) 7.48-7.36 (m, 6H) 6.93 (t, 1H, J＝2.3, 3.4Hz) 3.70 (s, 3H), 3.45
(s, 3H).
【０２５６】 220 N−メトキシ−N−メチル−2−ヒドロキシ−3−フェニルベンズアミド（219、2
.37g、9.2mmol)を窒素雰囲気下に乾燥THF（40ml)中に溶解し、氷浴中で0℃に冷
却する。MeMgBr（6.5ml、2.1当量）を添加し、生ずる不均質反応混合物を1時間
撹拌し、THF（50ml)を添加して撹拌を促進し、次いで過剰量のMeMgBrを添加する
。次いで反応混合物を3日間撹拌し、次いで希薄HClで急冷する。次いでこの混合
物をエーテルと水との間に分配する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4
）し、真空濃縮すると、出発物質（219）と生成物（220）との混合物が生ずる。
フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン）により、2−ヒドロキシ−3
−フェニルアセトフェノン（220、0.78g）が白色固体状物として得られる。 実施例522．第IIIa表： 文献の手順に従い製造した：Sipos、G.、Szalo、R.
、Acta Physica et Chemica、Vol. 7、1961、pp. 126−128。
【０２５７】 実施例503．第IIIa表 NBS（240mmol)を0℃において2'−ヒドロキシ−1−ベンジルアセトフェノン（1
0mmol)のメタノール溶液に添加する。反応混合物周囲温度に加温し、12時間撹拌
し、次いで水で希釈すると、沈澱が生ずる。沈澱を単離し、減圧下に乾燥すると
、3.1gの標題化合物503が生ずる。1 H NMR ：(CDCl3) δppm：13.0 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.4-7.
2 (m, 5H), 3.4 (t, 2H), 3.2 (t, 2H).
【０２５８】 実施例515．第IIIa表 上記503の手順を使用して2'−ヒドロキシ−1−メチルアセトフェノンの臭素化
により、標題化合物515を製造する。 スキームLV
【化７６】
【０２５９】 実施例502．第IIIa表（スキームLV） 上記スキームLIに記載する縮合手順により221を製造する。 後述する手順により222を製造する。 100mlの丸底フラスコの中に窒素雰囲気下に、無水ベンゼン（20ml)を221（2.5
g、0.009mol)に添加する。この溶液に、（CuHPPh3）6（7.0g、0.035mol)を添加
する。反応混合物を周囲温度において1時間撹拌し、雰囲気に対して解放して30
分間激しく撹拌し、シリカのパッドを通して濾過し、20％EtOAc／ヘキサンで溶
離する。濾液の体積を減少させ、残留物をSiO2のカラムクロマトグラフィーによ
り溶離剤として20％Et2O／ヘキサンを使用して精製すると、222が黄色固体状物
として得られる：
【０２６０】 1.4ｇ, 0.0049mol, 55％. MS (ESI) C16H15NO4についての計算値：285.10、測定
値：MH+ 286.0.1 H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：11.58 (s, 1H), 8.14 (d, 2H, J＝7.6Hz), 7.73
(s, 1H), 7.59 (d, 2H, J＝7.6Hz), 7.31 (d, 1H, J＝9.3Hz), 6.86 (d, 1H, J
＝9.3Hz), 3.47 (t, 2H, J＝8.3Hz), 3.1 (t, 2H, J＝8.3Hz), 2.27 (s, 3H).
【０２６１】 上記スキームIIIにおける手順により222を臭素化することによって、式中R2が
Brである、標題化合物223を存在する。 MS (ESI) C16H15NO4Brについての計算値：363.03、測定値：MH+ 363.6.1 HNMR (300MHz, DMSO) δ：12.49 (s, 1H), 8.17 (d, 2H, J＝9.4Hz), 7.81 (s,
1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (d, 2H, J＝9.4Hz), 3.57 (t, 2H, J＝8.2Hz), 3.09
(t, 2H, J＝8.2Hz), 2.27 (s, 3H).
【０２６２】 実施例510．第IIIa表： フェノールの2位におけるアセチル化の一般的手順
スキームLVI
【化７７】
【０２６３】 水（30ml)、NaOH（60mmol)およびフェノール（224、50mmol)の溶液にAc2O（60
mmol)を0℃においてゆっくり添加する。反応混合物を10分間撹拌し、次いでジエ
チルエーテルで抽出する。エーテル層を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮す
ると、9.6gのアリールアセテート225が生ずる。1 H NMR：(CDCl3) δppm：7.26 (br.s, 1H), 7.08 (br.d, 1H, J＝8.2Hz), 7.02
(d, 1H, J＝8.21Hz), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【０２６４】 アリールアセテート（225）およびAlCL3（各々20mmol)を150℃に2時間加熱し
た。次いで反応混合物をHClおよび水で希釈すると、226が生ずる。生成物を濾過
し、減圧下に乾燥する。1 H NMR：(CDCl3) δppm：12.7 (s, 1H), 7.47 (br.s, 1H), 7.42 (br.s. 1H), 2
.65 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
【０２６５】 実施例521．第IIIa表： 実施例517、第IIIa表について記載した手順を使用して、2'−ヒドロキシ−3'
−クロロアセトフェノンを臭化ベンジルでアルキル化することによって標題化合
物を製造する。 実施例513．第IIIa表 実施例517、第IIIa表について記載した手順を使用して、実施例525の化合物を
臭化ベンジルでアルキル化することによって標題化合物を製造する。 実施例504．第IIIa表 実施例517、第IIIa表について記載した手順を使用して、実施例510の化合物を
臭化ベンジルでアルキル化することによって標題化合物を製造する。 実施例512．第IIIa表 後述するスキームLVIIに示すように4−シアノフェノールから、標題化合物を
製造する。
【０２６６】スキームLVII
【化７８】
【０２６７】 工程1および2は上記スキームLVIに記載されている通りである。工程3は上記ス
キームLVIIに記載されている通りである。229 ：1H NMR：(CDCl3) δppm：7.7 (d, 2H, J＝8.77Hz) , 7.3 (d, 4H，J＝8.80
Hz).230 ：1H NMR：(CDCl3) δppm：12.7 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J＝2.0Hz), 7.78 (
dd, 1H, J＝8.74Hz), 7.15 (d, 1H, J＝8.66Hz), 2.7 (s, 3H).
【０２６８】 実施例507．第IIIa表 N−クロロスクシンイミド（NCS）（12mmol)および1−ベンジル−2'−ヒドロキ
シアセトフェノン（10mmol)を70℃に2週間メタノール中で加熱する。次いでこの
混合物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、濃縮すると、標題化合物（1.8g）が生
ずる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより溶離剤として1：3混
合物を使用して生成物を精製する。
【０２６９】スキームLVIII
【化７９】
【０２７０】 スキームLVIIIは置換アセトフェノン（実施例519．第IIIa表）を発生させるス
ズキカップリングを包含する方法である。 スキームLIIにおける臭素化手順を使用してアセトフェノンから、化合物2'−
ヒドロキシ−3'−ブロモ−5'−メチルアセトフェノン233（実施例509．第IIIa表
）を合成する。1 H NMR (DMSO-d6) δ：7.78 (d, 1H) 7.70 (d, 1H) 2.64 (s, 3H) 2.26 (s, 3H)
.
【０２７１】 2'−ヒドロキシ−3'−ブロモ−5'−メチルアセトフェノン233（0.46g、2mmol)
およびフェニルホウ酸（0.24g、1当量）をDME(10ml)中に溶解し、窒素雰囲気下
に配置する。水（10ml)中のNa2CO3（0.50g、3当量）を添加し、次いでPd（Ph3） 4 （0.12g、0.05当量）を添加し、反応混合物を75℃12〜18時間加熱する。DMEを
真空除去し、反応混合物をエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Mg
SO4）し、真空濃縮すると、油が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（5／
95EtOAc／ヘキサン）により、2'−ヒドロキシ−3'−フェニル−5'−メチルアセ
トフェノン234が黄色固体状物（0.32g、71％収率）（実施例519、第IIIa表）が
得られる。1 H NMR (DMSO-d6) δ：7.79 (d, 1H) 7.53 (dd, 2H) 7.46-7.30 (m, 4H) 2.70 (
s, 3H) 2.33 (s, 3H).
【０２７２】 あるいは、2'−ヒドロキシ−3'−ブロモ−5'−メチルアセトフェノン233を次
のようにして処理することができる：LDA（20ml、1.5M）を約0℃において233のT
HF溶液に添加し、次いで反応混合物を約−78℃に冷却し、次いでブロモアセトニ
トリル（40mmol)を添加する。生ずる反応混合物を−78℃において12〜18時間撹
拌し、次いで1N HClで急冷し、次いでエーテルで抽出する。エーテル層を水で洗
浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮すると、油が生ずる。この油をフラッシュクロマ
トグラフィー（4：1；ヘキサン：酢酸エチル）により精製すると、1gの235（実
施例517、第IIIa表）が生ずる。1 H NMR (CDCl3) δppm：12.3 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.5 9s, 1H), 3.45 (t,
2H, J＝7.14Hz), 2.8 (t, 2H, J＝7.3Hz), 2.33 (s, 3H).
【０２７３】スキームLVIX
【化８０】
【０２７４】 塩化アセチル（14.7ml、5当量）を乾燥CH2Cl2（125ml)中のAlCl3（27.7g、5当
量）の氷冷懸濁液にゆっくり添加する。固体の大部分が溶解するまで、反応混合
物を撹拌し、次いで5−メチルサリチル酸236（6.31g、41mmol)を添加する。反応
混合物を0℃において1.5時間撹拌し、次いで室温において1.5時間撹拌する。反
応混合物を氷上に注ぎ、Et2Oで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）
する。真空濃縮すると、ゆっくり結晶化する油が得られる。再結晶化（CH2Cl2／
ヘキサン）すると、純粋な3−アセチル−5−メチルサリチル酸（実施例529、第I
IIa表）が3.29gの灰色粉末（41％の再結晶化収率）として得られる。1 H NMR (CDCL3) δ：8.22 (d, J＝1.88, 1H) 7.80 (d, J＝1.98, 1H).
【０２７５】 式Iのインドールをベースとする化合物において有用なアルデヒド化合物は商
業的に入手可能である。また、それらは下記において概説するスキームLX（1）
〜LX（5）により製造することができる。
【０２７６】スキームLX（1）
【化８１】 2−ヒドロキシ−5−メチル−ビフェニル−3−カルボアルデヒド240（a） 上記化合物は下記において概説しかつ論ずるように製造する。
【０２７７】 3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチルベンズアルデヒド 2−ブロモ−4−メチルフェノール（5.0g、27mmol)、クロロホルム（50ml)、水
（10ml)およびNaOH（10g）の混合物を3時間還流させる。反応混合物を周囲温度
に冷却し、次いで濃HClでpH＝2に酸性化し、エーテル（300ml)で希釈し、1N HCl
（200ml)で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮すると、残留物
が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）
により精製すると、2.94g（51％）の標題化合物が淡黄色固体として得られた。
【０２７８】 2−ヒドロキシ−5−メチル−ビフェニル−3−カルボアルデヒド 3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチルベンズアルデヒド（0.30g、1.40mmol)
、フェニルホウ酸（0.20g、1.67mmol)およびトルエン（10ml)中のテトラキス（
トリフェニルホスフィン（0）（81mg、0.07mmol)および2M K2CO3（3ml)の混合
物を80℃に2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、エーテル（100ml)
で希釈し、NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮すると
、残留物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘ
キサン）により精製すると、0.15g（49％）の標題化合物が黄色油状物として得
られた。
【０２７９】 次いで黄色油状物をスキームVIIにおける手順に類似するように臭化ベンジル
処理すると、対応するベンジル保護されたアルデヒドが生じた。 異なる置換基を有する240（b）に類似する化合物を上記スキームLX（1）にお
ける手順に従い製造することができる。
【０２８０】スキームLX（2）
【化８２】 ［3−（2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル）−プロプ−2−イ
ニル］カルバミン酸t−ブチルエステル240（b）
【０２８１】 トリエチルアミン（10ml)中の6−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズ
アルデヒド（0.60g、2.9mmol)およびプロプ−2−イニルカルバミン酸t−ブチル
エステル（0.44g、2.9mmol)の溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン（0）
（60mg、0.05mmol)およびヨウ化銅（15mg、0.08mmol)と混合した。反応混合物を
30分間還流させ、周囲温度に冷却し、希釈（酢酸エチル200ml)し、0.5N HCl（50
ml)で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮すると、残留物が得ら
れ、これをフラッシュクロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサン）により
精製すると、0.36g（46％）の標題化合物が得られた。 異なる置換基を有する240（b）に類似する化合物を上記スキームLX（2）にお
ける手順に従い製造することができる。
【０２８２】スキームLX（3）
【化８３】 2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボアルデヒド240（c）
【０２８３】 2−フェニルフェノール（300mmol、51g）およびTHF（400ml)の溶液を、トリエ
チルアミン（3.5当量、145ml)および二塩化マグネシウム（1.5当量、43g）と混
合した。次いで前の混合物をパラホルムアルデヒド（6.0当量、54g）と10分かけ
て少しずつ混合して、激しい発熱を回避して黄色混合物を形成した。次いで黄色
混合物をおだやかに1.5時間還流させた。薄層クロマトグラフィー（TLC）は、よ
り疎水性の所望生成物（Rf＝0.44、20％EtOAc／ヘキサン）への明らかな変換お
よび出発フェノールの完全な消費を示す。反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで
3N HClで希釈してpHを約5に調節した。次いで酸性化混合物をエーテルまたは酢
酸エチルで抽出し、組合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）
した。乾燥した有機相を濃縮すると、標題化合物が油状物（54.6g、92％)として
得られた。
【０２８４】 HPLC, 254nm, r.t.＝8.8min, 1-90％ MeCN/H2O, 0.05％TFA). NMR (300Mhz, 1H CDCl3)：δ 11.6ppm (s, 1H), 10.0(s, 1H), 7.7 to 6.9 (m,
7H). 異なる置換基を有する240（c）に類似する化合物を上記スキームLX（3）にお
ける手順に従い製造することができる。
【０２８５】スキームLX（4）
【化８４】 上記スキームXにおいて概説する手順を使用して、アルデヒド240（b）を製造
した。異なる置換基を有する240（d）に類似する化合物を上記スキームLX（4）
における手順に従い製造することができる。
【０２８６】スキームLX（5）
【化８５】
【０２８７】 2,3−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒドをスキームVIIにおけるベンジル化手順
に類似する条件下に水素化ナトリウムおよび塩化MEMで処理して、250mg、1.1mmo
lの保護されたアルコールが得られ、次いでこれをモルホリノ4−クロロ−3−ニ
トロベンゼンスルホンアミド（306mg、1mmol)のDMF溶液と混合し、生ずる混合物
を約8〜12時間約80℃に加熱した。次いで反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸
エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2×）で洗浄し、次いでブライ
ン│1×）で洗浄した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
、濃縮すると、粗製油状混合物が得られた。粗生成物をシリカゲルの上に通過さ
せ、30％酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、生成物（120mg、24％）が得られ
た。
【０２８８】 異なる置換基を有する240（e）に類似する化合物を上記スキームLX（5）にお
ける手順に従い製造することができる。 下記の一般的Fischerインドール合成についてスキームLXIIにおいて例示する
ように、式Iの化合物を製造する前駆体として使用できるケトンを第IIIa表に記
載する。R20aは一般にR20よりも余分のメチレン基を含んでなり、こうしてR20a
をCH2−R20として表すことができることに注意すべきである。
【０２８９】
【表４８】
【０２９０】
【表４９】
【０２９１】 Fischer−インドール合成における式Iのインドールをベースとする化合物にお
いて有用であるアリールヒドラジンの合成を後述する。 アリールヒドラジンの大部分は、商業的に入手可能な物質からCastro他、J.
med. Chem.，1994、Vol. 37、No. 19、p. 3030の手順に従い製造される。実
施例839、第III表の合成において使用するクロロ置換ヒドラジンの場合において
、下記のスキームを使用する。
【０２９２】スキームLXI
【化８６】 式中R8はClであり、、R6およびR9は詳細な説明において定義した通りである。
【０２９３】 ニトリル255（0.5g、3.3mmol)のp−キシレン溶液に、Me3Al／NH4Cl（16ml、3
当量）の新しく調製した溶液を添加する。（Me3Al／NH4Cl溶液は、5gの塩化アン
モニウムをｐｘｌ（100ml)に0℃において添加し、次いでトルエン（48ml)中のト
リメチルアンモニウムの2M溶液を10分かけて添加することによって調製すること
ができる。この混合物を周囲温度に加温しながら12〜18時間撹拌する。この混合
物を24時間還流させ、2日間放置し、次いでクロロホルム／シリカゲル上に注ぐ
。濾過し、次いで50％メタノール／クロロホルムで洗浄し、次いで濾液を蒸発さ
せると、黄色油状物が得られる。逆相HPLCにより精製すると、アミジンが得られ
る。次いでアニリンからのヒドラゾンの製造について前述した一般的手順に、こ
の化合物を付す。
【０２９４】第III表における一般的Fischerインドール合成 スキームLXII
【化８７】
【０２９５】 式中「A」が置換されていてもよい1H−インドル−2−イルであり、そして「B
」が置換されていてもよいフェニルである式の化合物は、スキームLXIIにより例
示される二塩化マグネシウムにより製造することができる。 例えば、1−（3−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−3−（4−ニトロ−
フェニル）−プロパン−1−オン201（1.48g、0.004mmol)、EtOH（30ml)、ジイソ
プロピルエチルアミン（Hunigs塩基）（3ml)、および4−ヒドラジノ−ベンズア
ミジン200（0.93g、0.004mmol)の溶液を4時間加熱還流させる（反応時間は2時間
〜18時間の間で変化させることができる）。この溶液を周囲温度に冷却し、濾過
し、6N HCl（2×25ml）で洗浄し、真空炉中で12〜18時乾燥すると、90％の収率
の4−｛N'−［1−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−3−（
4−ニトロ−フェニル）−プロピリデン］−ヒドラジノ｝−ベンズアミジン202が
灰色固体（1.78g、0.0036mmol)として得られる。 MS（ESI）C23H22BrN5O3についての計算値：495.1、実測値：MH＋496.1。
【０２９６】実施例841 ．第III表 4−｛N'−［1−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−3−（
4−ニトロ−フェニル）−プロピリデン］−ヒドラジノ｝−ベンズアミジン202（
0.30g、0.0006mmol)およびPPA（5ml)の混合物を130℃（温度は125〜180℃の間で
変化することができる）に30分間（反応時間は30分 〜4時間の間で変化させるこ
とができる）加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、冷H2O（5ml)を添加す
ると、沈澱が生成する。沈澱を洗浄し、0.1N HCl中に取る。逆相HPLC（0.01％HC
l／アセトニトリル）により2〜90％の勾配で精製すると、14％の収率の2−（3−
ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−3−（4−ニトロ−ベンジル）
−1H−インドール−5−カルボキシアミジン203が白色固体（0.04g、0.008mmol)
としてが得られた。
【０２９７】 MS (ESI) C23H19BrN4O3についての計算値：478.08、測定値：MH+ 479.4.1 HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ：11.84 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8
.70 (s, 2H), 8.06 (d, 2H, J＝7.6Hz), 8.04 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.
36 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J＝7.6Hz), 6.03 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.20 (s,
3H).
【０２９８】 3−（4−アミノ−ベンジル）−2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−
フェニル）−1H−インドール−5−カルボキシアミジン（実施例803．第III表）
： 2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−3−（4−ニトロ−
ベンジル）−1H−インドール−5−カルボキシアミジン203（100mg、0.2mmol)、S
nCl2（100mg)および6N HClの混合物を1時間加熱還流させる。反応混合物を冷却
し、12〜18時間放置し、残留物を単離する。残留物を0.1N HCl中に取り、逆相HP
LC（0.01％HCl／アセトニトリル）により2〜90％の勾配で精製すると、42％の収
率の3−（4−アミノ−ベンジル）−2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル
−フェニル）−1H−インドール−5−カルボキシアミジンが白色固体（38mg、0.0
8mmol)として得られる。
【０２９９】 MS (ESI) C23H21BrN4Oについての計算値：448.11、測定値：MH+ 448.9.1 HNMR (300MHz, DMSO) δ：11.77 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.75
(s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.04-7.15 (m, 5
H), 4.07 (s, 2H), 2.2 (s, 3H).
【０３００】インドールの別の合成法 インドール核を有する式Iの化合物は、また、下記スキームLXIIIに記載する手
順を使用して合成することができる。
【０３０１】スキームLXIII
【化８８】
【０３０２】 5−クロロ−インドール（1.0g、7.0mmol)、TEA（1.95ml、14mmol)、DMAP（100
mg、0.8mmol)を含有する撹拌DCM溶液に、0℃においてDME(5.0ml)中の塩化2−ヨ
ード−ベンゾイル（2.05g、7.7mmol)の溶液を5分かけて添加する。生ずる溶液を
周囲温度においてさらに1時間撹拌する。次いで反応混合物をDCM（50ml)で希釈
し、H2O（×3）および飽和NaHCO3（×3）で洗浄する。次いで有機相を乾燥（Na2 SO4）し、真空濃縮する。残留物を再結晶化（EtOAc／ヘキサン）すると、2.14g
（82％）の5−シアノ−1−（2−ヨード（カルボキシフェニル））インドール250 が白色固体状物として得られる。
【０３０３】1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：8.56 (d, 1H, J＝4.5Hz), 8.01 (d, 1H, J＝8.1Hz
), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J＝8.1Hz), 7.60 (t, 1H, J＝7.5Hz), 7.50 (d
, 1H, J＝7.5Hz), 7.34 (t, 1H, J＝7.8Hz), 7.14 (d, 1H, J＝3.6Hz), 6.73 (d
, 1H, J＝3.6Hz). MS(+CI, CH4); m/z 373 (MH+), 245, 143.
【０３０４】 CH2CN（20ml)中の5−シアノ−1−（2−ヨード（カルボキシフェニル））イン
ドール250（1.0g、2.6mmol)、Pd（OAc）2（120mg、0.52mmol)、Et3N（0.73ml、5
.2mmol)、およびLiCl（120mg、2.8mmol)の混合物を窒素雰囲気下に18時間還流さ
せる。冷却すると、251が黄色／緑色針状結晶として結晶化する。1 H-NMR (300Mhz, DMSO-d6) δ：8.07 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J＝8.1Hz), 7.76
(d, 1H, J＝7.2Hz), 7.67 (t, 2H, J＝7.2Hz), 7.47 (t, 1H, J＝7.5Hz), 7.02
(s, 1H). MS (+CI, CH4); m/z 245 (MH+), 143.
【０３０５】 MeOH（1.0ml)中の化合物251（74mg、0.2mmol)をKOH（1.0ml、40％水性）で処
理し、60℃に30分間加熱する。次いでこの混合物を周囲温度に冷却し、H2O（10m
l)で希釈する。次いで水溶液をHCl（6N）でpH＝2.0に酸性化する。生ずる固体沈
澱を単離し、水で洗浄し、真空乾燥すると、70mgの252（90％）が白色固体状物
として得られる。1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：8.05 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7
.55 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 6.65 (s, 1H). MS (Bioion) m/z 261.6 (MH+), 168.9.
【０３０６】 EtOH（2.0ml)中の化合物252（35mg、0.13mmol)をNH2OH（66μl、1.0mmol、H2O
中の50％溶液として）で処理し、16時間還流させる。反応混合物を真空濃縮し、
残留物をEtOH（4ml)中に取る。次いでエタノール溶液をHCl（1.0mlのジオキサン
中の4N溶液）で処理し、60℃に加熱する。この時点において、Znダスト（65mg、
1.0mmol)を添加し、反応混合物を60℃において16時間撹拌する。次いで生ずる溶
液を冷却し、濾過する。濾液を濃縮し、HPLC（C18；H2O／CH3CN）により精製す
ると、15mg（35％）の253（実施例836、第III表）が白色粉末として得られる。
【０３０７】1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：11.99 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.80 (s, 2H),
8.12 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 6.67 (s, 1H). MS (+ESI): calcd. for C16H14N3O2; Found：m/z 280.1 (MH+). MS（＋ESI）C16H14N3O2についての計算値：実測値：m／z 280.1（MH＋）。
【０３０８】 R1が保護されたヒドロキシ基または他のR1置換基を表し、そしてR4がOHを表す
、化合物253は、下記スキームLXXにおいて示すように、ヒドロキシ基を官能基を
含むか、あるいは含まないアルキルヒドロキシ基に変換することによって、R1位
置において誘導化することができる。
【０３０９】スキームLXX
【化８９】
【０３１０】 ［5−（6−クロロ−5−シアノ−1−メチルスルホニル−1H−インドル−2−イル
）−6−（2−メトキシエトキシメトキシ）ビフェニル−3−イルオキシ］酢酸エ
チルエステル260 アセトニトリル（200ml)中の6−クロロ−2−［5−ヒドロキシ−2−（2−メト
キシエトキシメトキシ）ビフェニル−3−イル］−1−メタンスルホニル−1H−イ
ンドール−5−カルボニトリル（7.0g、13mmol)およびK2CO3（5.5g、23mmol)の混
合物を、NaI（0.5g）およびブロモエチルアセテート（1.6ml、14mmol)と混合す
る。この混合物を周囲温度において約18時間撹拌し、濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル（400ml)中に溶解し、ブラインで洗浄する。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過
し、濃縮すると、8.0g（98％）の標題化合物が褐色泡状物として得られた。
【０３１１】 この分野において知られている方法により、R1位における保護基メシル基を除
去した。R4がカルボン酸基を含んでなる置換基を表す化合物を、上記スキームC
において概説した手順により、対応するアミドに変換することができる。 R8がハロ基を表す式Iの化合物は、下記スキームLXXIにおいて概説するように
合成することができる。
【０３１２】スキームLXXI
【化９０】
【０３１３】 （4−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル 4−ヒドロキシフェニル酢酸（126mmol、19.2g）をMeOH（400ml)中に溶解し、
生ずる混合物を窒素雰囲気下に氷浴（0℃）中で冷却した。冷却した混合物をHCl
（ガス）で飽和させ、次いで生ずる混合物を2時間還流させるか、あるいはすべ
ての出発物質が完全に消費されたまで還流させる。反応混合物を濃縮し、生ずる
残留物をエーテル中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮
すると、薄く着色した油（24.7g）が生じた。この粗製物質の純度はHPLCにより9
5％であり、次の工程前にそれ以上の精製を実施しなかった。 HPLC (254nM, r.t.＝7.1min., 1-90％ MeCN/H2O, 0.05％ TFA) NMR (1H-300MHz, DMSO-d6) ：δ7.1 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 6.0 (bs, 1H), 3.7
(s, 3H), 3.5 (s, 2H).
【０３１４】 （3−ホルミル−4−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（3） 上記からのメチルエステル（126mmol、21g）をアセトニトリル（650ml)中に溶
解して溶液を形成した。この溶液をトリエチルアミン（3.4当量、60ml)、二塩化
マグネシウム（1.6当量、19.7g）、いくつかの部分のパラホルムアルデヒド（6.
8当量、26g）と混合して黄色混合物を形成した。黄色混合物を3.5時間還流させ
、この時TLCはすべての出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を6N HC
lで酸性化し、濃縮し、エーテル（3×150ml）で抽出した。エーテル抽出液を水
、ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮すると、23.6g（96％）の粗生成
物が生じた。 NMR (1H, DMSO-d6) ：δ10.6 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (d, 1
H), 6.9 (d, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.59 (s, 3H).
【０３１５】 （3−ブロモ−5−ホルミル−4−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
（4） 上記からのサリチルアルデヒド（122mmol、23.6g）を120mlの酢酸中に溶解し
た。臭素（1.9当量、12ml)を30分かけてを滴下し、暗色溶液を窒素雰囲気下に一
夜撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去し、残留物をエーテル中に溶解し、水で
洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下に濃縮
すると、油（32.2g）（97％）が生じた。 NMR (1H, DMSO) ：δ11.1 (bs, 1H), 10 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.6 (s, 1H),
3.7 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
【０３１６】 ［3−ブロモ−5−ホルミル−4−（2−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニル
］−酢酸メチルエステル（5） アリールブロミド（4）（118mmol、32.2g）の溶液をクロロホルム（550ml)中
に溶解し、DIPEA（2.35当量、48ml)と混合し、MEM−Cl（2−メトキシ−エトキシ
メチルクロライド、1.19当量、16ml)を急速にを滴下した。生ずる反応混合物を8
〜12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルで希釈した。エーテル混合物
を0.5M KHSO4で洗浄し、次いで飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機相
を乾燥（Na2SO4）し、濃縮すると、粗製油（43.2g）（HPLCにより91％の純度）
が得られ、これをそれ以上精製しなかった。
【０３１７】 HPLC 254nm, r.t.＝8.01min., 1-90％ MeCN/H2O, 0.05％ TFA). NMR (1H, CDCl3) ：δ10.3 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 5.3 (s, 2H),
3.9 (d, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.4 (s, 3H).
【０３１８】 ［5−ホルミル−6−（2−メトキシ−エトキシメトキシ）−ビフェニル−3−イル
］−酢酸メチルエステル（6） アリールブロミド（5）（118mmol、42.6g）1リットルのフラスコ中の約430ml
中に溶解し、これに150mlの2M K2CO3を添加し、次いで5.0g（0.037当量）のPd
（PPh3）4を添加した。フェニルホウ酸（2.0当量、29g）を添加した後、この混
合物を5時間撹拌した。反応混合物のHPLCは、アリールブロミドが完全に反応し
、優勢な低い極性の成分（89％純度、r.t.＝8.5分、1〜90％MeCN／H2O、0.1％TF
A）が観測された。反応混合物からの有機層を単離し、濃縮し、エーテルで希釈
した。エーテル混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。生ずる有
機層を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルのカラム、30％EtOH／ヘキサンによ
り精製すると、23.7g、66％の標題化合物が得られた。
【０３１９】 NMR (1H, DMSO-d6) ：δ10.3 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.5-7.3
(m, 5H), 4.8 (s, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.4 (d, 2H), 3.2 (d, 2H)
, 3.1 (s, 3H). MS: (ESI, Sciex) m/z＝357.4
【０３２０】 ［5−（6−クロロ−5−シアノ−1−メタンスルホニル−1H−インドル−2−イル
）−6−（2−メトキシ−エトキシメトキシ）−ビフェニル−3−イル］−酢酸メ
チルエステル（15） 上記アルデヒド6を使用する一般的スキームX参照。 NMR (1H, DMSO-d6) ：δ8.4 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.6-7.3 (m, 7H), 6.9 (s,
1H), 4.6 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.2 (s, 3H),
3.0 (b 1H). MS: (ESI, Sciex) m/z＝579
【０３２１】 ［5−（6−クロロ−5−シアノ−1−メタンスルホニル−1H−インドル−2−イル
）−6−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル］−酢酸メチルエステル（16） インドール（15）を80mlのメタノール中に溶解し、80mlの4N HCl／ジオキサン
で周囲温度において約2時間処理した。TLC分析により、すべての出発物質が消費
され、新しい生成物が生成したことが示された（Rf＝0.30、40％EtOH／ヘキサン
）。揮発性物質を回転蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、これ
を3回水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、濃縮する
と、3.8g（HPLC（254nm）により84％の純度）の粗製残留物が得られた。
【０３２２】 NMR (1H, DMSO-d6) ：δ8.2 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6-7.4 (m, 7H), 7.3 (s,
1H), 6.7 (s, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.3 (s, 3H). MS: (ESI, Sciex): M＝495.
【０３２３】 ［5−（6−クロロ−5−シアノ−1H−インドル−2−イル）−6−ヒドロキシ−ビ
フェニル−3−イル］−酢酸（17） フェノール（16）（4.3g、8.7mmol)を40mlのメタノールおよび15mlの水中に溶
解した。これに32mlの14N NaOH（水性）を添加し、この溶液を周囲温度におい
て2時間撹拌した。HPLCにより、すべての出発物質が消費され、新しい物質が生
成したこと示された。反応混合物を水（50ml)で希釈し、6N HClで酸性化し、EtO
Acで抽出した。有機層を水（2×）で洗浄し、次いで乾燥（Na2SO4）し、濃縮す
ると、黄色固体、3.0g、87％が得られた。 HPLC r.t.＝7.5分（1-90％ MeCN/H2O, 0.05％ TFA). MS: (ESI, Sciex): m/z＝403.2 (MH+)
【０３２４】 ｛5−［6−クロロ−5−（N−ヒドロキシカルバミミドイル）−1H−インドル−2
−イル］−6−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル｝−酢酸（18） 乾燥EtOH（5ml)中の上記からのシアノインドール（17）（0.365g、0.91mmol)
をヒドロキシルアミン（5mlの水中の50重量％の溶液）の過剰量で処理した。生
ずる反応混合物を10時間還流させた。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をト
ルエンと共沸させると、標題化合物（0.3〜0.4g）が生じた。 HPLC r.t.＝6.7分、1-90％ MeCN/H2O, 0.05％ TFA). MS: (ESI, Sciex): m/z＝436 (MH+)
【０３２５】 ［5−（5−カルバミミドイル−6−クロロ−1H−インドル−2−イル）−6−ヒド
ロキシ−ビフェニル−3−イル］−酢酸（19） 無水酢酸（1.1当量、0.77ml、7mlのAcOH中の）を、窒素雰囲気下に34mlの酢酸
中の3gの18の撹拌溶液に数分かけて滴下した。15分後のHPLCは疎水性生成物の生
成を示した。触媒量のPd／C（10％w／w）を反応混合物に添加し、次いで反応器
にH2（雰囲気）を供給した。反応混合物を約1.5時間撹拌した。撹拌した反応混
合物をセライトパッド（AcOHでリンスした）に通過させた。濾液を酢酸エチルで
希釈すると、沈澱が形成した。固体を単離し、真空乾燥すると、2.05gの粗製ア
ミジンが生じた。 MS:（ESI、Sciex）：m／z＝419。
【０３２６】 2−［5−（5−カルバミミドイル−6−クロロ−1H−インドル−2−イル）−6−ヒ
ドロキシ−ビフェニル−3−イル］−N,N−ジメチル−アセトアミド 上記からの化合物（19）（87mg、0.18mmol）を15mlのDMF中でジメチルアミン
（82mg、1.9当量）、EDC（425mg、1.2当量）、HOPT・H2O（300mg、1.2当量）お
よびDIPEA（0.45ml、1.4当量）と一緒にした。反応混合物を一夜撹拌した。新し
い成分をHPLCにより観測すると、LC.MS.EST（Sciex）は447質量を有する生成物
を確証した。9：1 EtOAc／エーテルの溶液を反応混合物に添加すると、沈澱が
形成した。沈澱した固体を単離し、調製用HPLC（2〜90％MeCN／H2O、40分、20mM
HCl）により精製すると、標題化合物（88mg）（11％収率）が生じた。
【０３２７】 第III表の中に列挙する式Iの化合物を製造する他の方法を下記スキームLXXIII
に描写する：スキームLXXIII
【化９１】
【０３２８】 6−クロロ−2−［2−（2−メトキシ−エトキシメトキシ）−ビフェニル−3−イ
ル］−1H−インドール−5−カルボキシアミジン 260 乾燥管を装備した1リットルのフラスコ中の300mlの乾燥EtOHの中に、シアノ−
インドールを溶解した。20当量のヒドロキシルアミン・HCl（54g）およびK2CO3
（107g）を添加し、この混合物を一夜還流させた。HPLCにより、生成物および有
意な量の出発インドールが観測された。追加の10当量のヒドロキシルアミン・HC
lおよびK2CO3の両方を添加し、反応混合物をさらに8〜12時間還流させた。HPLC
は反応が進行したこと、出発物質の約5％が残留することを示した。固体を分離
し、濾液を濃縮すると、残留物が生じた。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗
浄し、有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下に濃縮すると、化合物260が生じた。
LC.MS.ESI (Sciex): m/z＝466 HPLC (r.t.＝7.46min, 254nm, 1-90％ MeCN/H2O, 0.05％ TFA)
【０３２９】 6−クロロ−2−［2−（2−メトキシ−エトキシメトキシ）−ビフェニル−3−イ
ル］−1H−インドール−5−カルボキシアミジン 262 化合物260をAcOH（50ml)中に溶解し、無水酢酸で希釈した。約1時間後、化合
物262の生成が観測された。2g（0.05当量）のPd／C（活性炭担持パラジウム、5
％乾燥重量）を添加し、フラスコにH2（1気圧）を供給することによって、アセ
チル化ヒドロキシアミジンをin situで還元した。6時間後、アミジンの生成が
観測された。反応混合物をセライトのパッドに通過させ、透明な濾液を残留物に
濃縮させ、これをシリカゲルのカラム（5％MeOH／2.5％AcOH／DCM〜10％MeOH／5
％AcOH／DCM）により精製し、純粋な画分を濃縮すると、6.0g（35％）の生成物2
63が得られた。
【０３３０】 6−クロロ−2−（2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル）−1H−インドール−5
−カルボキシアミジン 264 生成物263（13.3mmol)を室温において窒素雰囲気下に50mlの乾燥MeOHおよび50
mlの無水4M HCl／ジオキサン中に溶解した。分間還流させ約1時間撹拌した後、
出発物質は消費され、生成物の形成がr.t.＝7.25分においてHPLCにより観測され
た（254nm、1〜90％MeCN／H2O、0.05％TFA）。溶媒を減圧下に除去すると、泡状
油が生じた。泡状油を0.5M HCl（水性）で希釈すると、沈澱が形成した。沈澱
した固体を単離し、乾燥すると、標題化合物（2.7g）が得られた。
【０３３１】
【表５０】
【０３３２】
【表５１】
【０３３３】
【表５２】
【０３３４】
【表５３】
【０３３５】
【表５４】
【０３３６】
【表５５】
【０３３７】
【表５６】
【０３３８】
【表５７】
【０３３９】
【表５８】
【０３４０】
【表５９】
【０３４１】
【表６０】
【０３４２】
【表６１】
【０３４３】
【表６２】
【０３４４】
【表６３】
【０３４５】
【表６４】
【０３４６】
【表６５】
【０３４７】
【表６６】
【０３４８】実用性 本発明の化合物は、癌の進行において有意な役割を演ずる、プロテアーゼのイ
ンヒビターとして有効である。これらの化合物の阻害活性は、癌の治療において
療法上の価値を有すると仮定されたウロキナーゼ（uPA）の阻害を包含する。
【０３４９】 本発明の化合物は、また、哺乳動物における血栓塞栓性障害の治療または予防
のための抗凝固剤として有効である。用語「血栓塞栓性障害」は、本明細書にお
いて使用するとき、動脈または静脈の心臓血管または脳血管の血栓塞栓性障害、
例えば、不安定なアンギナ、最初のまたは再発性虚血性発作、卒中、アテローム
性動脈硬化症、静脈血栓症、深静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、腎臓塞
栓症、および胸性塞栓症を包含する。本発明の化合物の抗凝固作用は、因子Xa（
FXa）、因子VIIa（FVIIa）、およびトロンビンの阻害のためである。
【０３５０】 本発明の化合物のいくつかは、それらの阻害特性に関して、uPAとFXaとの間の
選択性を示す。ウロキナーゼおよび因子Xaのインヒビターとしての本発明の化合
物の有効性は、それぞれ合成基質および精製したウロキナーゼおよび精製したヒ
ト因子Xaを使用して決定される。 本発明の化合物の非存在および存在の両方において、発色性基質による加水分
解速度を測定した。基質の加水分解は−pNA部分を解放させ、これは405ナノメー
トル(nm）における吸収の増加を測定することによって分光光度測定的にモニタ
ーされる。インヒビターの存在下の405nmにおける吸収変化速度の減少は、酵素
阻害を示す。このアッセイの結果は、阻害定数、Ki app.として表される。
【０３５１】 因子Xaの測定は、1M NaCl、5mM CaCl2、0.05％ ツイーン20、および1.5mM
EDTAを含有する50mM Tris緩衝液中で実施された。2〜3nMのヒト因子Xa（Haem
atologic Technologies、米国バーモント州）を基質（1mM）とインヒビターの
存在下に反応性させることによって、Ki app.値を測定した。発色性基質の加水
分解を405nmにおいて分光測定的に5分間追跡する。酵素アッセイはこれらの条件
下に線形進行曲線を日常的に生じた。進行曲線から反応速度論的分析プログラム
（Batch Ki；Peter Kurmic，BioKin，Ltd.、ウイスコンシン州マディソン）に
より計算した初期速度の測定値を使用して、Ki app.を決定した。
【０３５２】 ウロキナーゼ阻害の測定は、50mM Tris（pH7.5）、150mM NaCl、0.05％ ツ
イーン20、0.002％泡消剤、および1mM EDTA中で実施した。20nM ヒトウロキナ
ーゼをインヒビターの存在下にPefachrome基質（0.3mM、Cenerchem、USAコネチ
カット州）と反応させることによって、Ki app.値を測定した。発色性基質の加
水分解を405nmにおいて分光測定的に5分間追跡する。酵素アッセイはこれらの条
件下に線形進行曲線を日常的に生じた。進行曲線から反応速度論的分析プログラ
ム（Batch Ki；Peter Kurmic，BioKin，Ltd.、ウイスコンシン州マディソン）
により計算した初期速度の測定値を使用して、Ki app.を決定した。 本発明の代表的化合物についての阻害定数（Ki app.）を表67に記載する。こ
れらの値はuPAおよびFXaについての値である。
【０３５３】
【表６７】
【０３５４】定義 本発明の化合物は非対称中心を有することができる。非対称の置換された原子
を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体の形態で単離
することができる。光学的に活性な形態を製造する方法、例えば、物質の分割は
この分野においてよく知られている。オレフィン、C＝N二重結合、およびその他
の多数の幾何異性体は本明細書に記載する化合物中に存在することができ、そし
てすべてのこのような安定な異性体は本発明の範囲内に入る。本発明の化合物の
シスおよびトランスの幾何異性体は記載され、異性体混合物としてまたは分離さ
れた異性体の形態として単離することができる。ある構造（式Iの化合物を表す
）のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体の形態およびすべての幾何異
性体は、特定の立体化学または異性体の形態を特別に示さないかぎり、意図され
る。
【０３５５】 本明細書において使用するとき、下記の用語および略号は、特記しない限り、
下記の意味を有する。 用語「プロドラッグ」は、プロドラッグを哺乳動物の被検体に投与したとき、
式Iの活性成分を解放することができる、共有結合した担体を表すことを意図す
る。活性成分の解放はin vivoにおいて起こる。プロドラッグはこの分野におい
て知られている技術により製造することができる。これらの技術は一般に所定の
化合物中の適当な官能基を修飾する。しかしながら、これらの修飾された官能基
は、日常的操作またはin vivoにおいてもとの官能基を再生する。式Iの化合物
のプロドラッグは、ヒドロキシ、アミジノ、グアジニノ、アミノ、カルボキシル
または同様な基が修飾されている化合物を包含する。
【０３５６】 「薬学上許容される塩」は、当業者により理解される通りである。こうして薬
学上許容される塩は式Iの化合物の酸または塩基の塩を包含する。薬学上許容さ
れる塩の例示的例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、およびその他）塩、有
機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸およびその他）塩、第四級
アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびその他）塩である。理解さ
れるように、薬学上許容される塩は無毒である。適当な薬学上許容される塩につ
いての追加の情報は下記の文献に記載されている：Remington's Pharmaceutica
l Sciences、第17版、Mack Publishing Company、ペンシルベニア州イースト
ン、1985、これは引用することによって本明細書の一部とされる。
【０３５７】 「任意の」または「必要に応じて」は、引き続いて記載する事象が起こること
があるか、あるいは起こることがないことを意味し、そして記載が事象または環
境が起こる場合および起こらない場合を包含することを意味する。例えば、句「
1〜3つの置換基で置換されていてもよい」は、言及する基が本発明の範囲内に入
るように置換されるか、あるいは置換されてないことができることを意味する。
こうして、用語「置換されていてもよい」は、表示した原子上の1またはそれ以
上の水素が示した基から選択された保護基で置換することができることを意味す
ることを意図し、ただし表示した原子の通常の原子価を越えず、そして置換は安
定な化合物を生ずる。置換基がケト（＝O）であるとき、原子上の2つの水素が置
換される。
【０３５８】 「任意の置換基」は、特記しない限り、下記の基から成る群から独立して選択
される：H；N（R10）2；NO2；ハロゲン；アリール；R10で置換されたO−C5-10シ
クロアルキル；グアジニノ；尿素；チオ尿素；アミジノ；パラ−メタフェノキシ
；ピペリジン−4−イルオキシ；4−アミノ−シクロヘキシルオキシ；1−（1−イ
ミノ−エチル）−ピペリジン−4−イルオキシ；1−（1−イミノ−エチル）−ピ
ペリジン−3−イルオキシ；2−アミノ−3−メチル−ブチリル；4−アセトアミド
イルアミノ−シクロヘキシルオキシ；1−（1−イミノ−エチル）−ピロリジン−
2−イルメトキシ；2−（2−ヒドロキシカルバミミドイル−ピリジン−3−イルオ
キシ）−エトキシ；3,4−ジシアノ−フェノキシ；SC1-4アルキル、S−アリール
、O−C1-4アルキル、COOR10、C（O）−ピロリジン；C（O）CH（NH2）CH2OH；C（
O）CH（NH2）CH2Ph；C（O）CH（NH2）CH2COOH；O−ピロリジン；C（O）−（CH2
）1-3−イミダゾール；SO2−N（アルキル）2；C（＝N）−C3；O−ピペリジン；2
−アミノチアゾル−5−イルメトキシ；O−CH2−COOH；ピロリジン−2−イルメト
キシ；2,4,6−トリアミノピリミジン−5−イルメトキシ；NH−SO2−アルキル；N
HC1−C4アルキル；N（C1−C4）2アルキル；CF3；Ｃ2-10アルケニルおよびＣ2-10 アルキル。
【０３５９】 用語「アルキル」は、本明細書において使用するとき、1〜14個の炭素原子を
有するまたは特定した数の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和脂肪族
炭化水素基を包含すること意図し、それらの例示的例は下記のものを包含するが
、これらに限定されない：メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブ
チル、s−ブチル、i−ブチル、n−ペンチル、およびn−ヘキシル。「アルケニル
」は、鎖に沿った任意の点において存在することができる1またはそれ以上の不
飽和炭素−炭素結合を有する、分枝鎖状もしくは直鎖状炭化水素基を包含するこ
と意図する。用語「アルケレン」は、少なくとも1つの不飽和中心、例えば、二
重結合を有する以外、上に定義した、アルキル基を表す。例示的例はブテン、プ
ロペン、およびペンテンである。
【０３６０】 用語「シクロアルキル」は、「シクロアルキル環」、「シクロアルキル基」ま
たは「環状炭化水素」は、アルキル基で置換されていてもよい、飽和または部分
的に飽和の3〜14炭素の一環式または二環式炭化水素部分を示す。例示的例は、
シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびシクロブチルを包含
する。用語「アルコキシ」は、本明細書において使用するとき、−OC1-6アルキ
ルを表す。
【０３６１】 用語「Ar」および「アリール」は、本明細書において使用するとき、炭素原子
および水素原子を含んでなる安定な置換もしくは非置換の（集合的に「置換され
ていてもよい」と呼ぶ）6〜14構成員のモノ−、ビ−またはトリ−環状炭化水素
基を表すことを意図する。例示的例は、フェニル（Ph）、ナフタレン、アントラ
セニル基、およびピペラニルである。また、用語「炭素環」および「炭素環の」
は、上に定義した「Ar」、「アリール」ならびに「シクロアルキル」基を包含す
ることを意図する。「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書において使用する
とき、Cl、Br、FまたはIを表す。
【０３６２】 本明細書において使用するとき、用語「二環式複素環式環構造」は、部分的に
不飽和または不飽和（芳香族、すなわち、ヘテロアリール）でありかつ炭素原子
および1〜3個のS、O、およびNから選択されたヘテロ原子、好ましくは窒素原子
から成る、安定な7〜10構成員の二環式複素環式環を表すことを意図する。窒素
原子および硫黄原子はそれらのそれぞれの酸化された状態で存在することができ
るが、窒素原子はまたその第四級化形態で存在することができる。二環式複素環
式環構造の例示的例は次の通りである：
【０３６３】 3H−イミダゾ［4,5−c］ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ［4,5−c］ピリジ
ン−2−イル、3H−ピロロ［3,2−c］ピリジン−2−イル、3H−ピロロ［3,2−c］
ピリミジン−2−イル、チアゾロ［5,4−c］ピリジン−2−イル、オキサゾロ［5,
4−c］ピリジン−2−イル、4H−チオピラノ［4,3−c］オキサゾール、1H−イン
ドル−2−イル、1H−ベンズイミダゾール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イン
ドル−2−イル、2,5−チオピラノ［2,3−b］ピロール、チエノ［2,3−b］ピリジ
ン、4,5−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル、1H−ピロロ［2,3−c］
ピリジン、ベンゾオキサゾール、4H−チオピラノ［4,3−b］フラン、4,5−ジヒ
ドロフロ［3,2−b］ピリジン、1,7−ジヒドロチオピラノ−［3,2−b］ピロール
−2−イル、1,4−ジヒドロ−チオピラノ［3,4−d］イミダゾール−2−イル、お
よび1,5−ジヒドロピラノ［2,3−d］イミダゾール−2−イル。
【０３６４】 複素環中のヘテロ原子の総数が1を越えるとき、ヘテロ原子は互いに隣接しな
いことが好ましい。好ましい二環式複素環式環構造は、2つの環が2つの共通の原
子を有するように、一緒に融合した6員環および5員環を含む9〜10員の二環式複
素環式環構造を含んでなる。好ましい二環式複素環式環構造の例示的例は、1H−
インドル−2−イル、1H−ベンズイミダゾール−2−イルである。
【０３６５】 用語「ヘテロアリール」は、安定な5〜10構成員のアリール基（「アリール」
は上に定義した通りである）を表すことを意図し、ここで1またはそれ以上の炭
素原子はN、OおよびSから選択されたヘテロ原子により置換されている。ヘテロ
原子はそれらの化学的に許された酸化状態で存在することができる。こうして硫
黄（S）原子はサルファイド、スルホキシド、またはスルホンとして存在するこ
とができる。好ましいヘテロアリール基は、2以下のヘテロ原子を含む6員環系で
ある。
【０３６６】 好ましいヘテロアリール基の例示的例は次の通りである：チエニル、N置換ス
クシンイミド、3−（アルキルアミノ）−5,5−ジアルキル−2−シクロヘキセン
−1−オン、メチルピリジル、アルキルテオフィリン、フリル、ピロリル、イン
ドリル、ピリミジニル、イソキサゾリル、プリニル、イミダゾリル、ピリジル、
ピラゾリル、キノリル、およびピラジニル。
【０３６７】 用語「ヘテロシクロアルキル」は、5〜14個の炭素原子を含有する安定なシク
ロアルキル基を意味し、ここで1またはそれ以上の炭素原子はN、OおよびSから選
択されたヘテロ原子で置換されている。ヘテロ原子はそれらの化学的に許された
酸化状態で存在することができる。こうして硫黄（S）原子はサルファイド、ス
ルホキシド、またはスルホンとして存在することができる。ヘテロシクロアルキ
ルは、完全に飽和または部分的に不飽和であることができる。例示的例は、ピペ
リジン、1,4−ジオキサン、およびモルホリンである。
【０３６８】 本明細書において使用するとき、用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」およ
び／または「het」は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和（芳香族）であり
、N、OおよびSから成る群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子から成る
、安定な5〜7員の一環式環または7〜10員の二環式複素環式環を表すことを意図
する。窒素原子および硫黄原子はそれらのそれぞれの酸化された状態で存在する
ことができる。複素環式環はそのペンダント基に任意のヘテロ原子または炭素原
子において結合して、安定な構造を生ずることができる。
【０３６９】 本明細書に記載する複素環式環は、生ずる化合物が安定である場合、炭素また
は窒素原子上で置換することができる。複素環中の窒素はその第四級化形態で存
在することができる。複素環中のヘテロ原子の総数が1を越えるとき、ヘテロ原
子は互いに隣接しないことが好ましい。理解されるように、用語「ヘテロシクリ
ル」、「複素環式」および「het」は、前述した用語「ヘテロアリール」、「ヘ
テロシクロアルキル」および「二環式複素環式環構造」を包含する。
【０３７０】 好ましい「ヘテロシクリル」、「複素環式」および／または「het」は下記か
ら選択される：1−（2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル）−2,3−ジメ
チル−ブタン−1−オン、3−ピリジン−2−イル−プロパン−1−オール、N−（2
,3−ジメトキシ−ベンジル）−2−ヒドロキシ−アセトアミド、1−メチル−2−m
−トリル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン、2−メチル−3,4,
6,7−テトラヒドロ−イミダゾ［4,5−c］ピリジン−5−カルボキシアミジン、2
−アミノ−3−ヒドロキシ−1−（2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ
［4,5−c］ピリジン−5−イル）−プロパン−1−オン、2−アミノ−1−（2−メ
チル−3,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ［4,5−c］ピリジン−5−イル）−エタ
ノン、2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ［4,5−c］ピリジン、
【０３７１】 N−o−トリル−メタンスルホンアミド、2−メチル−ベンゾチアゾール、3−ア
ミノ−1−（2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル）−プロパン−1−オン
、2−ヒドロキシ−1−（2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル）−エタノ
ン、2−（2−ヒドロキシ−エチル）−インダン−1,3−ジオン、5−フルオロ−2
−メチル−1H−ベンズイミダゾール、2−メチル−1H−イミダゾ［4,5−c］ピリ
ジン、2−ヒドロキシ−N−（2−モルホリノ−4−イル−エチル）−アセトアミド
、2−メチル−1H−イミダゾ［4,5−b］ピリジン、2−アミノ−1−（3−メチル−
ピペリジン−1−イル）−エタノン、2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−
オール、2−ピリジン−2−イル−エタノール、N−（3−ヒドロキシ−プロピル）
−2−フェニル−アセタミド、N−（3−ヒドロキシ−プロピル）−2−フェニル−
プロピオンアミド、
【０３７２】 N−（3−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミド、N−（2−ヒドロキシ−エチ
ル）−2−フェニル−アセトアミド、（4−ヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸
t−ブチルエステル、（2−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステ
ル、（4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル）−フェニル−メタノン、4−ブロ
モ−2−メトキシ−ベンジルアミン、3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ベ
ンジルアミン、N−（3,5−ジメトキシ−ベンジル）−アセトアミド、2−メチル
−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン、および2−ヒドロキシ−N
−ナフタレン−1−イル−アセトアミド。
【０３７３】 下記の構造的表示は、用語「het」をさらに例示する：
【化９２】
【０３７４】 式中G1およびG2はそれぞれ独立してS(O)0-2、NH、N−R24、O、CR10、またはCH
R10を表し、J1、J2、J3、およびJ4はそれぞれ独立してCR10またはNを表し、ここ
でJ1、J2、J3、およびJ4の少なくとも2つはCHを表し、K1、K2、K3およびK4はそ
れぞれ独立して−NHR10、−NHR24、−CHR10、−CH−C（＝NH）−NH2、またはN−
C（＝NH）−NH2を表し、ここでK1、K2、K3およびK4の少なくとも2つはCH2を表し
、M1、M2、M3およびM4はそれぞれ独立して−NHR10、−NHR24、−CHR10、−CH−C
（＝NH）−NH2、またはN−C（＝NH）−NH2を表し、ここでM1、M2、M3およびM4の
少なくとも2つはCHまたはCH2を表し、そしてR25はH、ハロゲン、−C1-6アルキル
、−NO2、NHR10、NH−SO2−R10、−OH、C1-6アルコキシ、アミジノ、グアジニノ
、−COOR10、または−CONHR10を表す。変数R10およびR24は上に定義した通りで
ある。ダッシュ線は原子価のルールを破壊しないで任意の不飽和を示す。
【０３７５】 用語「塩基性基」は、R7およびR8について使用するとき、下記の基を表すこと
を意図する：アミジノ、グアジニノ、−C（＝NH）N（R10）2、2−イミダゾリン
、−N−アミジノモルホリン、N−アミジノピペリジン、4−ヒドロキシ−N−アミ
ジノピペリジン、N−アミジノピロリジン、テトラヒドロピリミジン、およびチ
アゾリジン−3−イル−メチリデンアミン。本発明の化合物は、「Autonom」、す
なわち、Beilstein Commander 2.1 Application（Beilsteinにより配布され
ている）。
【０３７６】 用語「天然アミノ酸」は、本明細書において使用するとき、「L」型の20の天
然に存在するアミノ酸を表すことを意図し、これらは時には「普通のアミノ酸」
呼ばれ、それらのリストは下記の文献に記載されている：Biochemistry、Harper
& Row Publshers，Inc.（1983）。用語「非天然アミノ酸」は、本明細書に
おいて使用するとき、前述の20の天然に存在するアミノ酸の「D」型を表すこと
を意図する。
【０３７７】 さらに理解されるように、非天然アミノ酸という用語は、天然アミノ酸の同族
体、および天然アミノ酸の合成的に修飾された形態を含む。合成的に修飾された
形態は、2炭素原子までの短縮または伸長されたアルキレン鎖を有するアミノ酸
、置換されていてもよいアリール基を含んでなるアミノ酸、およびハロゲン化さ
れた基、好ましくはハロゲン化されたアルキルまたはアリール基を含んでなるア
ミノ酸を包含する。
【０３７８】 用語「天然アミノ酸の側鎖」は、ケト（C＝O）基がアミノ酸中のカルボン酸基
と置換している天然アミノ酸（「天然アミノ酸」は上に定義した通りである）を
表すことを意図する。こうして、例えば、アラニン側鎖はC（＝O）−CH（NH2）
−CH3であり、バリン側鎖はC（＝O）−CH（NH2）−CH（CH3）2であり、そしてシ
ステイン側鎖はC（＝O）−CH（NH2）−CH2−SHである。用語「非天然アミノ酸の
側鎖」は、ケト（C＝O）基がカルボン酸基と置換して、上記「天然アミノ酸」の
定義下に例示したものに類似する非天然アミノ酸の側鎖を形成する、非天然アミ
ノ酸（「非天然アミノ酸」は上に定義した通りである）を表すことを意図する。
【０３７９】 こうして理解されるように、「N−天然アミノ酸の側鎖」置換基および「N−非
天然アミノ酸の側鎖」置換基は、Q、Q1、Q2、Q3、L1、L2、L3およびL4を表し、
窒素原子（N）が天然または非天然アミノ酸の側鎖（天然または非天然アミノ酸
の側鎖は上に定義した通りである）で置換された環状環原子である基である。窒
素と天然または非天然アミノ酸の側鎖との間の結合点は、それぞれのアミノ酸の
ケト（C＝O）基に存在する。こうして、N−天然アミノ酸、すなわち、N−システ
インはN−C（＝O）−CH（NH2）−CH2−SHである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/14 Ｃ０７Ｄ 209/14 209/18 209/18 235/18 235/18 235/20 235/20 401/10 401/10 401/12 401/12 403/12 403/12 405/04 405/04 405/12 405/12 409/10 409/10 417/10 417/10 417/12 417/12 471/04 １０２ 471/04 １０２ １０５ １０５Ｚ // Ａ６１Ｋ 31/404 Ａ６１Ｋ 31/404 31/4045 31/4045 31/405 31/405 31/4184 31/4184 31/427 31/427 31/428 31/428 31/437 31/437 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/4725 31/4725 31/5377 31/5377 31/541 31/541 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハタイェ，ジェイソン エム． アメリカ合衆国，カリフォルニア 94134 −1737，サンフランシスコ，ホリヨーク 574 (72)発明者 フリュズビック，ウィトールド エヌ． アメリカ合衆国，カリフォルニア 94124， サンフランシスコ，マッキノン アベニュ 1503 (72)発明者 コレスニコフ，アレクサンドル アメリカ合衆国，カリフォルニア 94122， サンフランシスコ，フォーティーシックス ス アベニュ 1474 (72)発明者 マックマン，リチャード ローレンス アメリカ合衆国，カリフォルニア 94123， サンフランシスコ，ベイ ストリート 2240，アパートメント 302 (72)発明者 ライ，ルーパ アメリカ合衆国，カリフォルニア 94070， サン カルロス，クリフトン アベニュ 237 (72)発明者 スペンサー，ジェフリー アール． アメリカ合衆国，カリフォルニア 94080， サウス サンフランシスコ，ベイクレスト ウェイ ８ (72)発明者 バーナー，エリック ジェイ． アメリカ合衆国，カリフォルニア 94404， フォスター シティ，カタマラン ストリ ート 709 ＃１ (72)発明者 ヤング，ウェンディ ビー． アメリカ合衆国，カリフォルニア 94403， サン マテオ，ウエスト サード アベニ ュ 110 ＃５ (72)発明者 シュレーダー，ウィリアム ドボラック アメリカ合衆国，カリフォルニア 94002， ベルモント，アーバー アベニュ 2018 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB06 BB08 CC26 CC62 CC81 CC82 CC92 DD03 DD07 DD10 DD12 DD26 EE01 4C065 AA05 BB04 BB06 CC01 CC09 DD02 DD03 EE02 EE03 HH01 JJ01 KK06 LL01 PP09 QQ04 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC14 BC39 BC73 BC82 BC84 BC88 CB05 GA04 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 ZA15 ZA36 ZA54 ZB26 ZC02 ZC20 4C204 BB01 BB09 CB03 DB08 DB11 DB13 DB15 DB18 FB01 GB13

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式I： A−B 〔式中、AはR6、R7、R8、R9、およびR20で置換された飽和、不飽和、または部分
    的不飽和の二環式複素環式環構造を表し； Bは 【化１】 を表し； R1はOH、ハロゲン、COOH、COO−C1-4アルキル、O−（CH2）0-1−Ph、N（R10） 2 、CH2OR10、C1-6ハロゲン化アルキル、O−（CH2）1-4−CO−N（R10）2、SC1-4
    アルキル、NHSO2C1-4アルキル、SO2−OH、O−SO2−OH、O−SO2−O−C1-4アルキ
    ル、OP（O）（OH）2、またはOPO3C1-4アルキルを表し； R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立してH、SH、OR10、ハロゲン、COOR10、C
    ONR11R12、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリ
    ル、C4-14シクロアルキル−C1-4アルキル、C1-4アルキルアリール、置換されて
    いてもよいC1-14直鎖状、分枝鎖状もしくは環状アルキル、O−（CH2）2-6−NR10 −（CH2）0-3−R24、NR10R24、（CH2）1-4−NR33R34、（CH2）1-4−COOR33、O−
    （CH2）1-3−CO−het、O−（CH2）1-2−NH−CO−アリール、O−（CH2）1-2−NR1 0 −CO−NR10R33、O−（CH2）0-2−C（O）−NR33R34、O−（CH2）1-4−COOR10、O
    −（CH2）1-3−het−R32、O−置換されていてもよいシクロアルキル、O−（CH2
    ）1-4−NR10−COO−t−ブチル、O−（CH2）1-4−NR10R33、O−（CH2）1-4−NR10 −C（O）−C0-3−アルキル−置換されていてもよいアリール、O−置換シクロア
    ルキル、O−（CH2）0-6−置換されていてもよいアリール、（CH2）1-4−NH−C（
    O）O−（CH2）1-4−PhR13R14、NO2、O−（CH2）0-4−C（O）−NH−テトラヒドロ
    カルボリン、NR10R28、O−（CH2）1-3−置換されていてもよいhet、CH2COOCH3、
    CH＝CH−COOCH、5−アミジノベンズイミダゾール、 【化２】 を表すか；あるいはR2およびR3は一緒になって 【化３】 を形成し； R6およびR9はそれぞれ独立してH、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハ
    ロゲン化アルキル、NO2、O−アリールまたはOR11を表し； R7およびR8はそれぞれ独立してOH、CF3、H、NO2、C1-4アルキル、0C1-4アルキ
    ル、またはO−アリール、ハロゲン、シアノを表すか、あるいはグアジニノ、C（
    ＝NH）N（R10）2、C（＝NH）−NH−NH2、C（＝O）NH2、2−イミダゾリン、N−ア
    ミジノモルホリン、N−アミジノピペリジン、4−ヒドロキシ−N−アミジノピペ
    リジン、N−アミジノピロリジン、テトラヒドロピリミジン、およびチアゾリジ
    ン−3−イル−メチリデンアミンから選択される塩基性基を表し、ただしR7およ
    びR8のただ1つが塩基性基を表し； R10はそれぞれ独立してH、（CH2）0-2−アリール、C1-4ハロアルキル、または
    C1-14直鎖状、分枝鎖状もしくは環状アルキルを表し、また、1つの原子が2つのR 10 で置換されているとき、この原子はR10基と一緒になって5〜10員の環構造を形
    成することができ； R11およびR12はそれぞれ独立してHまたはC1-4アルキルを表し； R20はR24、C1-4アルキル、（CH2）1-3−ビフェニル、（CH2）1-4−Ph−N（SO2 −C1-2−アルキル）2、（CH2）1-4−NH−C（O）−R24、（CH2）1-4−NH−SO2−R 24 、ハロゲン、COOR10、（CH2）1-4−Ph−N（SO2−C1-2アルキル）、（CH2）1-4 −NR10−C（O）−R24、（CH2）1-4−NR10−SO2−R24、（CH2）1-4−het、（CH2
    ）1-4−CON（R10）2、（CH2）1-4−N（R10）−C（O）−NR10R24、（CH2）1-4−N
    （R10）−C（S）−NR10R24、または（CH2）1-3−COOHを表し； R24はR10、（CH2）1-4−置換されていてもよいアリール、（CH2）0-4OR10、CO
    −（CH2）1-2−N（R10）2、CO（CH2）1-4−OR10、（CH2）1-4−COOR10、（CH2） 0-4 −N（R10）2、SO2R10、COR10、CON（R10）2、（CH2）0-4−アリール−COOR10 、（CH2）0-4−アリール−N（R10）2、または（CH2）1-4−het−アリールを表し
    ； R28は（CH2）1-2−Ph−O−（CH2）0-2−het−R30、C（O）−het、CH2−Ph−CH 2 −het−（R30）1-3、（CH2）1-4−シクロヘキシル−R31、CH2−Ph−O−Ph−（R 30 ）1-2、CH2−（CH2OH）−het−R30、CH2−Ph−O−シクロアルキル−R31、CH2
    −het−C（O）−CH2−het−R30、またはCH2−Ph−O−（CH2）−O−het−R30を表
    し； R30はSO2N（R10）2、H、NHOH、アミジノ、またはC（＝NH）CH3を表し； R31はR30、アミノ−アミジノ、NH−C（＝NH）CH3またはR10を表し； R32はH、C（O）−CH2−NH2、またはC（O）−CH（CH（CH3）2）−NH2を表し； R33およびR34はそれぞれ独立してR10、（CH2）0-4−Ar、置換されていてもよ
    いアリール、（CH2）0-4置換されていてもよいヘテロアリール、（CH2）1-4−CN
    、（CH2）1-4−N（R10）2、（CH2）1-4−OH、（CH2）1-4−SO2−N（R10）2を表
    すか；あるいは R33およびR34はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜14原子の環構造
    を形成し、前記環構造はテトラヒドロ−1H−カルボリン、6,7−ジアルコキシオ
    キシ−2−置換1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、 【化４】 から選択され； R35はR10、SO2−R10、COR10、またはCONHR10を表し； Eは結合、S(O)0-2、OまたはNR10を表し； W1、W2、W3およびW4は独立してCまたはNを表し；そして Q、Q1、Q2、Q3、L1、L2、L3およびL4はそれぞれ独立してN−天然もしくは非天
    然アミノ酸側鎖、CHR10、O、NH、S(O)0-2、N−C（O）−NHR10、SO2−N（R10）2
    、N−C（O）−NH−（CH2）1-4−R26、NR10、N−ヘテロアリール、N−C（＝NH）
    −NHR10、またはN−C（＝NH）C1-4アルキルを表し； R26はOH、NH2、またはSHを表し； ただし（i）R1＝OH、R7＝アミジン、R2、R6、R8、R9、そしてR20の各々がHを
    表し、そしてR3、R4、R5が独立してH、CH3、およびハロゲンから選択されるとき
    、R3、R4、およびR5のただ1つがHを表し；（ii）R1＝OH、R7＝アミジン、R2、R3 、R4、R5、およびR20の各々がHを表し、そしてR6、R8、R9が独立してH、CH3、お
    よびハロゲンから選択されるとき、R6、R8、およびR9のただ1つがHを表し；（ii
    i）W1、W2、W3およびW4の少なくとも2つがCを表しかつW1、W2、W3およびW4の少
    なくとも1つがNを表し；そして（iv）R1＝OH、R7＝アミジン、そしてR2、R3、R4 、R5、R6、R8およびR9がHを表すとき、R20はCH3であることができない〕 により表わされる化合物、そのプロドラッグ形態、又はその医薬として許容され
    る塩。
  2. 【請求項２】 式I： A−B 〔式中、Aは 【化５】 を表わし； Bは 【化６】 を表し； R1はOH、ハロゲン、COOH、COO−C1-4アルキル、O−（CH2）0-1−Ph、N（R10） 2 、CH2OR10、C1-6ハロゲン化アルキル、O−（CH2）1-4−CO−N（R10）2、SC1-4
    アルキル、NHSO2C1-4アルキル、SO2−OH、O−SO2−OH、O−SO2−O−C1-4アルキ
    ル、OP（O）（OH）2、またはOPO3C1-4アルキルを表し； R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立してH、SH、OR10、ハロゲン、COOR10、C
    ONR11R12、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリ
    ル、C4-14シクロアルキル−C1-4アルキル、C1-4アルキルアリール、置換されて
    いてもよいC1-14直鎖状、分枝鎖状もしくは環状アルキル、O−（CH2）2-6−NR10 −（CH2）0-3−R24、NR10R24、（CH2）1-4−NR33R34、（CH2）1-4−COOR33、O−
    （CH2）1-3−CO−het、O−（CH2）1-2−NH−CO−アリール、O−（CH2）1-2−NR1 0 −CO−NR10R33、O−（CH2）0-2−C（O）−NR33R34、O−（CH2）1-4−COOR10、O
    −（CH2）1-3−het−R32、O−置換されていてもよいシクロアルキル、O−（CH2
    ）1-4−NR10−COO−t−ブチル、O−（CH2）1-4−NR10R33、O−（CH2）1-4−NR10 −C（O）−C0-3−アルキル−置換されていてもよいアリール、O−置換シクロア
    ルキル、O−（CH2）0-6−置換されていてもよいアリール、（CH2）1-4−NH−C（
    O）O−（CH2）1-4−PhR13R14、NO2、O−（CH2）0-4−C（O）−NH−テトラヒドロ
    カルボリン、NR10R28、O−（CH2）1-3−置換されていてもよいhet、CH2COOCH3、
    CH＝CH−COOCH、5−アミジノベンズイミダゾール、 【化７】 を表すか；あるいはR2およびR3は一緒になって 【化８】 を形成し； R6およびR9はそれぞれ独立してH、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハ
    ロゲン化アルキル、NO2、O−アリールまたはOR11を表し； R7およびR8はそれぞれ独立してOH、CF3、H、NO2、C1-4アルキル、0C1-4アルキ
    ル、またはO−アリール、ハロゲン、シアノを表すか、あるいはグアジニノ、C（
    ＝NH）N（R10）2、C（＝NH）−NH−NH2、C（＝O）NH2、2−イミダゾリン、N−ア
    ミジノモルホリン、N−アミジノピペリジン、4−ヒドロキシ−N−アミジノピペ
    リジン、N−アミジノピロリジン、テトラヒドロピリミジン、およびチアゾリジ
    ン−3−イル−メチリデンアミンから選択される塩基性基を表し、ただしR7およ
    びR8のただ1つが塩基性基を表し； R10はそれぞれ独立してH、（CH2）0-2−アリール、C1-4ハロアルキル、または
    C1-14直鎖状、分枝鎖状もしくは環状アルキルを表し、あるいは、1つの原子が2
    つのR10で置換されているとき、この原子はR10基と一緒になって5〜10員の環構
    造を形成することができ； R11およびR12はそれぞれ独立してHまたはC1-4アルキルを表し； R20はR24、C1-4アルキル、（CH2）1-3−ビフェニル、（CH2）1-4−Ph−N（SO2 −C1-2−アルキル）2、（CH2）1-4−NH−C（O）−R24、（CH2）1-4−NH−SO2−R 24 、ハロゲン、COOR10、（CH2）1-4−Ph−N（SO2−C1-2アルキル）、（CH2）1-4 −NR10−C（O）−R24、（CH2）1-4−NR10−SO2−R24、（CH2）1-4−het、（CH2
    ）1-4−CON（R10）2、（CH2）1-4−N（R10）−C（O）−NR10R24、（CH2）1-4−N
    （R10）−C（S）−NR10R24、または（CH2）1-3−COOHを表し； R24はR10、（CH2）1-4−置換されていてもよいアリール、（CH2）0-4OR10、CO
    −（CH2）1-2−N（R10）2、CO（CH2）1-4−OR10、（CH2）1-4−COOR10、（CH2） 0-4 −N（R10）2、SO2R10、COR10、CON（R10）2、（CH2）0-4−アリール−COOR10 、（CH2）0-4−アリール−N（R10）2、または（CH2）1-4−het−アリールを表し
    ； R28は（CH2）1-2−Ph−O−（CH2）0-2−het−R30、C（O）−het、CH2−Ph−CH 2 −het−（R30）1-3、（CH2）1-4−シクロヘキシル−R31、CH2−Ph−O−Ph−（R 30 ）1-2、CH2−（CH2OH）−het−R30、CH2−Ph−O−シクロアルキル−R31、CH2
    −het−C（O）−CH2−het−R30、またはCH2−Ph−O−（CH2）−O−het−R30を表
    し； R30はSO2N（R10）2、H、NHOH、アミジノ、またはC（＝NH）CH3を表し； R31はR30、アミノ−アミジノ、NH−C（＝NH）CH3またはR10を表し； R32はH、C（O）−CH2−NH2、またはC（O）−CH（CH（CH3）2）−NH2を表し； R33およびR34はそれぞれ独立してR10、（CH2）0-4−Ar、置換されていてもよ
    いアリール、（CH2）0-4置換されていてもよいヘテロアリール、（CH2）1-4−CN
    、（CH2）1-4−N（R10）2、（CH2）1-4−OH、（CH2）1-4−SO2−N（R10）2を表
    すか；あるいは R33およびR34はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜14原子の環構造
    を形成し、前記環構造はテトラヒドロ−1H−カルボリン、6,7−ジアルコキシオ
    キシ−2−置換1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、 【化９】 から選択され； R35はR10、SO2−R10、COR10、またはCONHR10を表し； Eは結合、S(O)0-2、OまたはNR10を表し； W1、W2、W3およびW4は独立してCまたはNを表し；そして Q、Q1、Q2、Q3、L1、L2、L3およびL4はそれぞれ独立してN−天然もしくは非天
    然アミノ酸側鎖、CHR10、O、NH、S(O)0-2、N−C（O）−NHR10、SO2−N（R10）2
    、N−C（O）−NH−（CH2）1-4−R26、NR10、N−ヘテロアリール、N−C（＝NH）
    −NHR10、またはN−C（＝NH）C1-4アルキルを表し； R26はOH、NH2、またはSHを表し； ただし（i）R1＝OH、R7＝アミジン、R2、R6、R8、R9及びR20の各々がHを表し
    、そしてR3、R4、R5が独立してH、CH3、およびハロゲンから選択されるとき、R3 、R4、およびR5のただ1つがHを表し；（ii）R1＝OH、R7＝アミジン、R2、R3、R4 、R5、およびR20の各々がHを表し、そしてR6、R8、R9が独立してH、CH3、および
    ハロゲンから選択されるとき、R6、R8、およびR9のただ1つがHを表し；（iii）W 1 、W2、W3およびW4の少なくとも2つがCを表しかつW1、W2、W3およびW4の少なく
    とも1つがNを表し；そして（iv）R1＝OH、R7＝アミジン、そしてR2、R3、R4、R5 、R6、R8およびR9がHを表すとき、R20はCH3であることができない〕 により表わされる化合物、そのプロドラッグ形態、又はその医薬として許容され
    る塩。
  3. 【請求項３】 Aが 【化１０】 を表し； R1がOH、O−Ph、COOH、またはP（O）（OH）2を表し； R7がH、Br、CONH2、CN、C（＝NH）−NH−NH2、NH−C（＝NH）−NH2またはC（
    ＝NH）−NH2を表し； R20がH、C1-2アルキル、（CH2）1-4−置換されていてもよいアリール、（CH2
    ）1-4−het、（CH2）1-4−N（R10）2、（CH2）1-4−CON（R10）2、（CH2）1-4−
    NR10−C（O）−R24、（CH2）1-4−NR10−SO2−R24、または（CH2）1-3−COOHを
    表し； XおよびYがそれぞれ独立してNH、N、C、またはCHから選択され、ここでXおよ
    びYの少なくとも1つは常にNまたはNHを表し；そして ZがCまたはNを表し； ただし（i）ZがNを表すとき、R7はHまたはC（＝NH）NH2を表す、 請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Aが 【化１１】 を表し；そして Bが 【化１２】 を表し；そして XおよびYがNを表し；そして R7が−CONH2、またはC（＝NH）−NH2を表す； 請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R1がOH、−COOH、およびO−P（O）（OH）2を表し； R2およびR3が独立してハロゲン、H、C1-4アルキル、Ph、トルイル、OH、O−（
    CH2）1-3−C（O）−NH−（CH2）1-2−CN、O−（CH2）1-3−Ph−p−OCH3、O−CH2 −C（O）−NH−（CH2）1-2−CH−（CH3）2、O−CH2−C（O）−NH−（CH2）−Ph
    、O−CH2−C（O）−NH−（CH2）−Ph−pCH3、O−C1-3アルキル、O−（CH2）0-2
    −Ph−R10、O−CH2−C（O）−NH−(CH2)2−H、Ph−C1-3アルキル、Ph−N（R10） 2 、O−（CH2）1-3−het、O−（CH2）1-3−Ph−ハロ、O−（CH2）1-3−NHSO2Ph−
    R10、O−（CH2）1-3−NHCO−（CH2）0-2−Ph、O−CH2−C（O）−NH−CH2−COO−
    C(CH3)3、O−(CH2)2−NHC（O）−CH2−NH2、−OPh、O−（CH2）1-3−NH−het、O
    −(CH2)2−NH−C（O）−ピリジル、O−(CH2)2−NH−C（O）−NH−ベンジル、O−
    (CH2)2−シクロヘキシル、O−(CH2)2−NH−C（O）−(CH2)2−CONH2、O−(CH2)2
    −NH−C（O）−CH2−OCH3、チオフェン、ピリジル、またはO−(CH2)2−ピリジル
    を表すか；あるいは R2およびR3が一緒になって 【化１３】 を形成し； R4がハロゲン、H、NO2、C1-2アルキル、CH＝CH−COOCH3、NHSO2C1-2アルキル
    、NHCO−het、（CH2）1-3−COOR10、（CH2）1-3−CONH−（CH2）1-3−ピリジル
    、または（CH2）1-3−CONH−（CH2）1-3−ジクロロフェニルを表し； R5がHを表し； R6がHを表し； R7がC（＝NH）−NH2またはNH（＝NH）NH2を表し； R8がH、ハロゲン、OR10、CF3、またはC（＝NH）−NH2を表し； R9がHまたはハロゲンを表し；そして R20がHを表す； 請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Aが 【化１４】 を表し；そして Bが 【化１５】 を表し；そして XおよびYがNを表す； 請求項２に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 R1がOH、またはCOOHを表し； R2がH、ハロゲン、OH、フェニル、O−（CH2）1-3−Ph、イミダゾリル、5−ア
    ミジノベンズイミダゾリル、O−（CH2）1-2−C（O）−NH−C1-6アルキル、また
    はO−CH2−C（O）−NH−CH2−Phを表し； R3がH、O−CH2−COOH、O−CH2−C（O）−Ｃ2Ｈ5、O−CH2−C（O）−NH−（CH2 ）1-4−アリール、O−（CH2）1-4−NH−C（O）−ナフチル、CONH2、O−（CH2）1 -2 −C（O）N（R10）−（CH2）1-3−Ph−R13R14、O−CH2−C（O）−N（R10）−CH 2 −ピペラニル、O−CH2−C（O）−NH−CH2−インドイル、（CH2）0-4−アリール
    、 【化１６】 を表し； R4がH、−CH3、ハロゲン、−OCH3、−（CH2）1-2COOR10、−COOH、−NO2、−O
    H、アリール、 【化１７】 を表し； R5がHを表し； R6がHを表し； R7がH、ハロゲン、−C（O）−NH2、C（＝NH）−NH2を表し； R8がH、Cl、F、OHまたはOCH3を表し； R9がHを表し； R13およびR14がそれぞれ独立してH、ハロゲン、−OC1-2アルキル、−OH、−CF 3 、または−C1-4アルキルを表し；そして R15がH、 【化１８】 を表し；そして R20がH、または−CH2−Phを表す； 請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 下記の化合物： 3−［3−ブロモ−5−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イ
    ル）−4−ヒドロキシ−フェニル］−N−フェネチル−プロピオンアミド； 3−［4−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イル）−3−ヒ
    ドロキシ−フェニル］−N−（2,3−ジクロロ−ベンジル）−プロピオンアミド； 2−［4−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イル）−3−ヒ
    ドロキシ−フェノキシ］−N−（2,3−ジクロロ−ベンジル）−アセトアミド； 3−［3−ブロモ−5−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イ
    ル）−4−ヒドロキシ−フェニル］−N−［2−（2,4−ジクロロ−フェニル）−エ
    チル］−プロピオンアミド； 3−［3−ブロモ−5−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イ
    ル）−4−ヒドロキシ−フェニル］−N−（2−ピリジン−2−イル−エチル）−プ
    ロピオンアミド； 3−［3−ブロモ−5−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イ
    ル）−4−ヒドロキシ−フェニル］−N−（3−フェニル−プロピル）−プロピオ
    ンアミド； 2−［4−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イル）−3−ヒ
    ドロキシ−フェノキシ］−N−ナフタレン−1−イルメチル−アセトアミド； 2−（3'−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル）−3H−
    ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン； 3−［3−ブロモ−5−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イ
    ル）−4−ヒドロキシ−フェニル］−プロピオン酸； 2−（3,5−ビス−ヒドロペロキシ−2−ヒドロキシ−フェニル）−3H−ベンズ
    イミダゾール−5−カルボキシアミジン； 2−［4−（5−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イル）−3−ヒ
    ドロキシ−フェノキシ］−N−（3−クロロ−ベンジル）−アセトアミド； N−ベンジル−3−［3−ブロモ−5−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミ
    ダゾル−2−イル）−4−ヒドロキシ−フェニル］−プロピオンアミド； 2−（3,5−ジブロモ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル）−3H−ベンズイミダゾ
    ール−5−カルボキシアミジン； 2−（2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル）−3H−ベンズイミダゾール−5−
    カルボキシアミジン； 2−（5−クロロ−2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル）−3H−ベンズイミダ
    ゾール−5−カルボキシアミジン； 2−（2−ヒドロキシ−3−フェネチルオキシ−フェニル）−3H−ベンズイミダ
    ゾール−5−カルボキシアミジン； N−（3−ブロモ−ベンジル）−2−［4−（5−カルバミミドイル−1H−ベンズ
    イミダゾル−2−イル）−3−ヒドロキシ−フェノキシ］−アセトアミド； 2−｛3−［1−（3−アミノ−プロピオニル）−ピロリジン−2−イルメトキシ
    ］−2−ヒドロキシ−フェニル］−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミ
    ジン； 2−（5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−ピリジン−3−イル−フェニル）−1H−
    ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン； 2−［3−（5−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2−イル）−2−ヒ
    ドロキシ−フェニル］−3,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ［4,5−c］ピリジン
    −5−カルボキシアミジン； 2−［3−（1−アミノアセチル−ピロリジン−2−イルメトキシ）−2−ヒドロ
    キシ−フェニル］−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン；および 2−（2−ヒドロキシ−3−フェネチルオキシ−フェニル）−3H−ベンズイミダ
    ゾール−5−カルボキシアミジン； 2−［2−ヒドロキシ−3−（1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル）
    −フェニル］−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン； 2−［3−（1−アミノアセチル−ピロリジン−2−イルメトキシ）−2−ヒドロ
    キシ−フェニル］−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン； 2−｛3−［1−（2−アミノ−3−メチル−ブチリル）−ピロリジン−2−イルメ
    トキシ］−2−ヒドロキシ−フェニル｝−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキ
    シアミジン； 2−［2−ヒドロキシ−3−（１−ヒドロキシアセチル−ピロリジン−2−イルメ
    トキシ）−フェニル］−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン； 2−（2−ヒドロキシ−5−ヨード−3−メトキシ−フェニル）−1H−ベンズイミ
    ダゾール−5−カルボキシアミジン； 2−｛3−［1−（2−アミノ−3−メチル−ブチリル）−ピロリジン−2−イルメ
    トキシ）−2−ヒドロキシ−フェニル｝−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボキ
    シアミジン； 2−（2−ヒドロキシ−5−｛4−［1−（１−イミノ−エチル）−ピロリジン−4
    −イルオキシ］−ベンジルアミノ｝−フェニル）−3H−ベンズイミダゾール−5
    −カルボキシアミジン； メタンを有する化合物； 2−（2−ヒドロキシ−5−｛4−［1−（１−イミノ−エチル）−ピロリジン−3
    −イルメトキシ］−ベンジルアミノ｝−フェニル）−3H−ベンズイミダゾール−
    5−カルボキシアミジン； 2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−3H−ベンズイミダ
    ゾール−5−カルボキシアミジン； 3−［2,6−ジブロモ−4−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2
    −イル）−3−ヒドロキシ−フェノキシ］−プロピオン酸； 3−［2,6−ジブロモ−4−（6−カルバミミドイル−1H−ベンズイミダゾル−2
    −イル）−3−ヒドロキシ−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル；およ
    び 2−［3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−（3−メチル−ブト−3−エニル）−フェ
    ニル］−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアミジン； あるいは上記化合物の立体異性体又はそれらの医薬として許容される塩である、
    請求項２に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 医薬として許容される担体と、治療的に有効な量の請求項１
    に記載の化合物またはその医薬として許容される塩とを含んでなる医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 医薬として許容される担体と、治療的に有効な量の請求項
    ２に記載の化合物またはその医薬として許容される塩とを含んでなる医薬組成物
    。
  11. 【請求項１１】 患者に治療的に有効な量の請求項２に記載の化合物または
    その薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、血栓塞栓性障害を治療ま
    たは予防する方法。
  12. 【請求項１２】 Aが 【化１９】 を表し；そして Bが 【化２０】 を表し；そして XがCを表し；そして YがNHを表す； 請求項２に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 R1が−OH、−COOH、またはP（O）（OH）2を表し； R2がH、ハロゲン、R10、−アリール、ヘテロアリール、−C1-2アルキル、COOH
    、−OC1-2−アルキル、−O−（CH2）0-2−アリール、または−C6-10アリール−C 1-4 アルキルを表し； R3がHまたは−O−（CH2）1-3−COOHを表すか；あるいは R2およびR3は一緒になって 【化２１】 を形成し； R4がH、−C1-4アルキル、−（CH2）1-4−COOH、−（CH2）1-4−COOC1-2−アル
    キル、ハロゲン、−（CH2）1-2−CONH2、−CONH2、−NO2、−O−C1-2アルキル、
    または−OHを表し； R5がH、−C1-3アルキル、−（CH2）1-4−C（O）−NH−（CH2）1-3−ヘテロア
    リール、−（CH2）1-4−C（O）−NH−CH3、または−COOHを表し； R6がH、ハロゲン、または−C1-3アルキルを表し； R7が−C（O）−NH2、−C（＝NH）−NH−NH2、またはアミジノを表し； R8がH、またはハロゲンを表し；そして R20がH、−（CH2）1-4−Ph−N（SO2−C1-2アルキル）、−（CH2）1-4−NR10−
    C（O）−R24、−（CH2）1-4−NR10−SO2−R24、−（CH2）1-4−het、−（CH2）1 -4 −CON（R10）2、−（CH2）1-4−N（R10）−C（O）−NR10R24、−（CH2）1-2−
    Ph−NH2、−（CH2）1-2−Ph−NO2、−（CH2）1-4−N（R10）−C（S）−NR10R24
    、−C1-2−アルキル、−（CH2）1-4−置換されていてもよいアリール、−（CH2
    ）1-4−het、−（CH2）1-3−N（R10）2、−（CH2）1-4−CON（R10）2、または−
    （CH2）1-3−COOHを表す； 請求項１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 下記の化合物： 3−ベンジル−2−（3−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−インドール
    −5−カルボキシアミジン； 3−［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−5
    −ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−プロピオン酸； ［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−3−イル）−5−
    ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−酢酸； 6−クロロ−2−（3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−インドー
    ル−5−カルボキシアミジン； 3−ブロモ−5−（5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−4−ヒド
    ロキシ−ベンズアミド； 2−（3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−インドール−5−カル
    ボキシアミジン； 3−（4−アミノ−ベンジル）−2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−
    フェニル）−1H−インドール−5−カルボキシアミジン； 2−（2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル）−1H−インドール−5−カルボキ
    シアミジン； 2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−ニトロ−フェニル）−1H−インドール−
    5−カルボキシアミジン； 2−（5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ［1,4］ジオキシン−6−イル）
    −1H−インドール−5−カルボキシアミジン； 3−ベンジル−2−（2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−インドール−5−カルボ
    キシアミジン； 3−ベンジル−2−（3，5−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−イ
    ンドール−5−カルボキシアミジン； 3−ベンジル−2−（3，5−ジブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−イン
    ドール−5−カルボキシアミジン； ［3−ブロモ−5−（5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−4−ヒ
    ドロキシ−フェニル］−酢酸； 3−ベンジル−2−（5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−インドール
    −5−カルボキシアミジン； 2−［3−ブロモ−5−（5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−4−
    ヒドロキシ−フェニル］−アセトアミド； 2−（3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−インドール−5−カ
    ルボキシアミジン； 2−（3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル）−1H−インドール−5−カル
    ボキシアミジン； 2−（2−ヒドロキシ−5−メチル−ビフェニル−3−イル）−1H−インドール−
    5−カルボキシアミジン； 2−（2−ヒドロキシ−5，4'−ジメチル−ビフェニル−3−イル）−1H−インド
    ール−5−カルボキシアミジン； 2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−1H−インドール−
    5−カルボキシアミジン； 3−ベンジル−2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−1H
    −インドール−5−カルボキシアミジン； 3−ベンジル−2−（3−クロロ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−1H
    −インドール−5−カルボキシアミジン； 3−ベンジル−2−（2−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル）−1H−インド
    ール−5−カルボキシアミジン； 2−（3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル）−3−メチル−1H−インドー
    ル−5−カルボキシアミジン； 2−（2−ヒドロキシ−5−メチル−3−チオフェン−2−イル−フェニル）−1H
    −インドール−5−カルボキシアミジン； 2−［2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−5−カルバミ
    ミドイル−1H−インドル−3−イル］−アセトアミド； ［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−5−
    ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル； 3−［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−5
    −ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル； 3−（3−アミノ−ベンジル）−2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−
    フェニル）−1H−インドール−5−カルボキシアミジン； 2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−3−（3−ニトロ−
    ベンジル）−1H−インドール−5−カルボキシアミジン； 3−（3−アミノ−ベンジル）−2−（2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）
    −1H−インドール−5−カルボキシアミジン； 3−ベンジル−2−（3−クロロ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−1H
    −インドール−5−カルボキシアミジン； 6−クロロ−2−｛5−［2−（1,1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−イル）
    −2−オキソ−エチル］−2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル）−1H−インド
    ール−5−カルボキシアミジン； 2−［5−（5−カルバミミドイル−6−クロロ−1H−インドル−2−イル）−6−
    ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル］−N−（2−ピペリジン−1−イル−エチル）
    −アセトアミド； 6−クロロ−2−｛2−ヒドロキシ−5−［2−（2−メトキシメチル−ピロリジン
    −1−イル）−2−オキソ−エチル］−ビフェニル−3−イル｝−1H−インドール
    −5−カルボキシアミジン； 6−クロロ−2−｛2−ヒドロキシ−5−［2−（2−オキソ−3−（テトラヒドロ
    −フラン−2−イル）−プロピル］−ビフェニル−3−イル｝−1H−インドール−
    5−カルボキシアミジン； 2−［5−（5−カルバミミドイル−6−クロロ−1H−インドル−2−イル）−6−
    ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル］−N−（テトラヒドロ−フラン−2−イルメ
    チル）−アセトアミド； 2−［5−（5−カルバミミドイル−6−クロロ−1H−インドル−2−イル）−6−
    ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル］−N−（3−メトキシ−プロピル）−アセト
    アミド； モルホリン−4−カルボン酸｛2−［5−（5−カルバミミドイル−6−クロロ−1
    H−インドル−2−イル）−6−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イルオキシ］−エチ
    ル｝−アミド； リン酸モノ−｛2−［3−（3−ベンジル−カルバミミドイル−1H−インドル−2
    −イル）−5−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−エチル｝エステル； 2−［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−5
    −ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−N−｛4−［1−（1−イミノ−エチル）
    −ピペリジン−4−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド； 4−［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−5
    −ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−酪酸； 2−［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドール−2−イル）
    −5−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−アセトアミド； 2−［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドール−2−イル）
    −5−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−N,N−ジメチル−アセトアミド； ［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−5−
    ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−酢酸； 3−［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−5
    −ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−ペンタンジオン酸ビス−［（2−モルホ
    リン−4−イル−エチル）−アミド］； 3−［3−（3−ベンジル−5−カルバミミドイル−1H−インドル−2−イル）−5
    −ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル］−プロピオンアミド；および 2−（3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル）−3−（4−ニトロ−
    ベンジル）−1H−インドール−5−カルボキシアミジン； あるいはその立体異性体又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項２
    に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 医薬として許容される担体と、治療的に有効な量の請求項
    １２に記載の化合物またはその医薬として許容される塩とを含んでなる医薬組成
    物。
  16. 【請求項１６】 患者に治療的に有効な量の請求項１２に記載の化合物また
    はその医薬として許容される塩を投与することを含んでなる、血栓塞栓性障害を
    治療または予防する方法。
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