JP2022505827A - 置換インドール二量体の化合物 - Google Patents

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Abstract

Figure 2022505827000001
式（Ｉ）の化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩であって、ここでＧ１、Ｇ２、Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ、ｘ、およびｙが本明細書にて定義されるとおりである、化合物、Ｎ－オキシドまたはその塩が開示される。また、かかる化合物を、トール様受容体７、または８、または９を介するシグナル伝達の阻害剤として使用する方法、およびかかる化合物を含む医薬組成物も開示される。これらの化合物は炎症および自己免疫疾患を治療するのに有用である。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１８年１０月２４日付け出願の米国仮出願番号６２／７４９,９２４の利益を主張するものであり、その全ての内容を本明細書に組み込むものとする。
（発明の記載）
本発明は、一般に、トール様（Toll-like）受容体７、８、または９（ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９）あるいはその組み合わせを介するシグナル伝達の阻害剤として有用な置換インドール二量体の化合物に関する。本明細書においては、置換インドール二量体の化合物、かかる化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が提供される。本発明はさらには、炎症および自己免疫疾患などのＴＬＲ調節と関連付けられる症状の治療に有用である本発明に係る少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物、ならびに哺乳類にてＴＬＲの活性を阻害する方法に関する。
トール／ＩＬ－１受容体ファミリーメンバーは、炎症および宿主耐性の重要なレギュレータである。トール様受容体ファミリーは、細菌、真菌、寄生体およびウイルスを含む、感染性微生物より由来の分子パターンを認識する（Kawai, T.ら、Nature Immunol., 11: 373-384 (2010) にて概説されている）。リガンドは、ＴＬＲ３を除き、該受容体と結合し、アダプタ分子の二量化、およびそのトール／ＩＬ－１受容体（ＴＩＲ）ドメインと称される受容体中に保存された細胞質モチーフへの補充を誘発する。全てのＴＬＲはアダプタ分子ＭｙＤ８８を補充する。ＩＬ－１受容体ファミリーもまた細胞質ＴＩＲモチーフを含有し、リガンドとの結合でＭｙＤ８８を補充する（Sims, J.E.ら、Nature Rev. Immunol., 10: 89-102 (2010) にて概説されている）。
トール様受容体（ＴＬＲ）は、最前線の防御に関与する、進化的に保存された一連の膜貫通先天性免疫受容体である。パターン認識受容体としての、ＴＬＲは、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）によって活性化されるか、あるいは危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）によって活性化される、損傷した組織から由来の、外部分子を防ぐ。全部で１３種の、その中でヒトにて１０種の、細胞表面またはエンドソームコンパートメントのいずれかにてスパンする、ＴＬＲファミリーメンバーが同定された。ＴＬＲ７－９は、エンドソームに位置し、一本鎖ＲＮＡ（ＴＬＲ７およびＴＬＲ８）またはシトシン－リン酸－グアニン（ＣｐＧ）モチーフを含有する非メチル化一本鎖ＤＮＡ（ＴＬＲ９）に応答する、セットの1つである。
ＴＬＲ７／８／９の活性化は、種々の炎症応答（サイトカイン産生、Ｂ細胞活性化およびＩｇＧ産生、Ｉ型インターフェロン応答）を開始させ得る。自己免疫障害の場合には、ＴＬＲ７／８／９の異常な持続的活性化が病態の悪化をもたらす。マウスでのＴＬＲ７の過剰発現が自己免疫疾患を悪化させるのが明らかにされたのに対して、ＴＬＲ７のノックアウトしたマウスでは、狼瘡を惹起しやすいＭＲＬ／ｌｐｒマウスにて疾患に対して保護的であることが判明した。ＴＬＲ７および９のデュアルノックアウトはさらに強化された保護を示した。
サイトカイン、ＩＦＮ産生およびＢ細胞活性化の調節を含む処理によって、多くの症状が利益を受ける可能性があるため、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９の調節能を有する新規な化合物、およびこれらの化合物を用いる方法が、多種多様な患者に対して実質的な治療上の利益を提供し得ることがすぐに分かる。
本発明は、ＴＬＲ７／８／９を介してシグナル伝達の効果的な阻害剤であることが判明した、一連の新規な置換インドール二量体の化合物に関する。これらの化合物は、その創薬性（drugability）にとって重要である、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬として有用であるように提供される。
本発明は、トール様受容体７、８、または９を介するシグナル伝達の阻害剤として有用であり、かつ増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、トール様受容体７、８、または９の阻害方法であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、トール様受容体７、８、または９活性に付随する疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、療法にて用いるための式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグを提供する。
本発明はまた、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、および増殖性疾患などのトール様受容体７、８、または９関連の症状の治療または予防用の医薬を製造するための式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグの使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、種々のトール様受容体７、８、または９関連の症状を治療、予防、または治癒するのに使用され得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、および増殖性疾患などの種々の治療領域にある疾患または障害を治療、予防、またはその進行を遅らせるのに有用である。
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、その開示が続くにつれて、拡張された形態で示されるであろう。
本発明の第1の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2022505827000002
 ［式中：
Ｌは、－（ＣＨ２）ｑ－または－Ｌ１－ＮＲｘＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ－Ｌ２－であり；
Ｌ１およびＬ２は、独立して、－（ＣＨ２）１－３－であり；
ｑは１０～３０の範囲にある整数であり；
ｔは２～２４の範囲にある整数であり；
Ｇ１およびＧ２は、独立して、
（ｉ）
Figure 2022505827000003
 であるか；
（ｉｉ）
Figure 2022505827000004
 であるか；
（ｉｉｉ）
Figure 2022505827000005
 であるか；
（ｉｖ）
Figure 2022505827000006
Figure 2022505827000007
Figure 2022505827000008
 より選択される９員のヘテロ環式環であるか；または
（ｖ）
Figure 2022505827000009
 より選択される１０員のヘテロ環式環であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシ－フルオロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、またはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ２は、各々独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－Ｏ（ＣＨ２）１－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－（ＣＨ２）１－４Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、－Ｏ（ＣＨ２）１－２ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１－３アルキル）、－Ｏ（ＣＨ２）１－２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１－５ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ２－６アルコキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ３－６シクロアルキル）、－ＮＲｙＲｙ、－ＮＲｙ（Ｃ１－３フルオロアルキル）、－ＮＲｙ（Ｃ１－４ヒドロキシアルキル）、－ＮＲｘＣＨ２（フェニル）、－ＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１－３アルキル）、－ＮＲｘＣＨ２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－（ＣＨ２）０－２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－３アルキル）、－（ＣＨ２）０－２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－（ＣＨ２）０－２（フェニル）、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ－オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または－Ｃ（Ｏ）（チアゾリル）であり；
Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）１－３Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－ＣＨ２（フェニル）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルであり；
Ｒ２ｂは、各々独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－（ＣＨ２）０－２Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、－（ＣＨ２）０－３Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、－（ＣＨ２）１－３（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１－３アルキル）、－ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘ、または－ＣＲｘ＝ＣＨ（Ｃ３－６シクロアルキル）であり；
Ｒ２ｃはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；
Ｒ２ｄはＲ２ａまたはＲ２ｂである；ただし、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄのうちの一方はＲ２ａであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄのうちの他方はＲ２ｂであり；
Ｒ４は、各々独立して、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ１－２アルキル、または－ＯＣＨ３であるか；または同じ炭素原子に結合する２個のＲ４が＝Ｏを形成するか；あるいはｍまたはｎが少なくとも２である場合、２個のＲ４の各々が、ピペリジニル環の窒素原子に隣接する異なる炭素原子に結合し、－ＣＨ２ＣＨ２－架橋を形成することができ；
Ｒ５が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、または－ＯＣＨ３であり；
Ｒｘが、各々独立して、Ｈまたは－ＣＨ３であり；
Ｒｙが、各々独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
ｍが０、１、２、３、または４であり；
ｎが０、１、２、３、または４であり；
ｐが、各々独立して、０、１、２、３、または４であり；
ｘが０、１、または２であり；および
ｙが０、１、または２である］
で示される、少なくとも１つの化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＧ１およびＧ２が、独立して、
Figure 2022505827000010
 であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｘ、およびｙが第１の態様または第２の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩であって、ここでＧ１およびＧ２が、独立して、
Figure 2022505827000011
 であり、Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＧ１およびＧ２が、独立して、
Figure 2022505827000012
 であり；およびＬ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ２ａがＣ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－（ＣＨ２）１－３ＯＣＨ３、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－ＣＨ２（フェニル）、テトラヒドロフラニル、またはフェニルであり；Ｒ２ｂが、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－（ＣＨ２）０－２Ｏ（Ｃ１－２アルキル）、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、－（ＣＨ２）１－３（シクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－２アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１－３アルキル）、－ＣＲｘ＝ＣＨ２、または－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ３－６シクロアルキル）である、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ２ａが－ＣＨ３であり；Ｒ２ｂが、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、または－ＣＨ３である、化合物も含まれる。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＧ１およびＧ２が、各々独立して、
Figure 2022505827000013
Figure 2022505827000014
Figure 2022505827000015
 より選択される９員のヘテロ環式環であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＧ１およびＧ２が、各々独立して、
Figure 2022505827000016
 より選択される１０員のヘテロ環式環であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで、Ｇ１およびＧ２が、各々独立して、
Figure 2022505827000017
 より選択される、１個の窒素ヘテロ原子を有する９員のヘテロ環式環であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで、Ｇ１およびＧ２が、各々独立して、
Figure 2022505827000018
 より選択される、２個の窒素ヘテロ原子を有する９員のヘテロ環式環であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで、Ｇ１およびＧ２が、各々独立して、
Figure 2022505827000019
 より選択される、２個の窒素ヘテロ原子を有し、＝Ｏで置換される、９員のヘテロ環式環であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで、Ｇ１およびＧ２が、各々独立して、
Figure 2022505827000020
Figure 2022505827000021
 より選択される、３個の窒素ヘテロ原子を有し、＝Ｏで置換される、９員のヘテロ環式環であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで、Ｇ１およびＧ２が、各々独立して、
Figure 2022505827000022
 より選択される、３個の窒素ヘテロ原子を有し、＝Ｏで置換される、９員のヘテロ環式環であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで、Ｇ１およびＧ２が、各々独立して、
Figure 2022505827000023
 より選択される、４個の窒素ヘテロ原子を有する、９員のヘテロ環式環であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで、Ｇ１およびＧ２が、各々独立して、
Figure 2022505827000024
 より選択される、４個の窒素ヘテロ原子を有し、＝Ｏで置換される、９員のヘテロ環式環であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで、Ｇ１およびＧ２が、各々独立して、
Figure 2022505827000025
 より選択される、１または２個の酸素ヘテロ原子を有し、所望により＝Ｏで置換されてもよい、９員のヘテロ環式環であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで、Ｇ１およびＧ２が、各々独立して、
Figure 2022505827000026
 より選択される、１または２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を有し、所望により＝Ｏで置換されてもよい、９員のヘテロ環式環であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで、Ｇ１およびＧ２が、各々独立して、
Figure 2022505827000027
 より選択される、１または２個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子を有する、９員のヘテロ環式環であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。
１の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで、Ｇ１およびＧ２が、各々独立して、
Figure 2022505827000028
 より選択される、２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を有し、＝Ｏで置換される、９員のヘテロ環式環であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで、Ｇ１およびＧ２が、各々独立して、
Figure 2022505827000029
 より選択される、１個の窒素ヘテロ原子を有する、１０員のヘテロ環式環であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで、Ｇ１およびＧ２が、各々独立して、
Figure 2022505827000030
 より選択される、２個の窒素ヘテロ原子を有する、１０員のヘテロ環式環であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで、Ｇ１およびＧ２が、各々独立して、
Figure 2022505827000031
 より選択される、１または２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素ヘテロ原子を有し、所望により＝Ｏで置換されてもよい、１０員のヘテロ環式環であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩であって、Ｇ１およびＧ２が、各々独立して、
（ｉ）
Figure 2022505827000032
 であるか；
（ｉｉ）
Figure 2022505827000033
 であるか；
（ｉｉｉ）
Figure 2022505827000034
 であるか；
（ｉｖ）
Figure 2022505827000035
 であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、独立して、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、各々独立して、－ＣＨ３または－ＯＣＨ３であり；Ｒ２ａが、各々、－ＣＨ３であり；Ｒ２ｂが、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、または－ＣＨ３であり；Ｒ４が、各々独立して、Ｆ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３であり；Ｒ５が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＣＨ３である、化合物が含まれる。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＧ１およびＧ２が、各々、
Figure 2022505827000036
 であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ２が、各々独立して、－ＣＨ３または－ＯＣＨ３である、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ２が、各々、－ＯＣＨ３である、化合物も含まれる。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＧ１およびＧ２が、各々、
Figure 2022505827000037
 であり；Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、独立して、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－２フルオロアルキルである、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、独立して、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物も含まれる。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩であって、ここで：Ｌが－（ＣＨ２）ｑ－または－Ｌ１－ＮＲｘＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ－Ｌ２－であり；ｑが８～２６の範囲にある整数であり；ｔが２～１６の範囲にある整数であり；Ｇ１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ｍ、ｎ、ｘ、ｐ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩を提供する。この実施態様には、ｑが１０～２４の範囲にある整数であり；ｔが２～１６の範囲にある整数である、化合物が含まれる。この実施態様には、１が１６～２０の範囲にある整数であり、ｔが２～１２の範囲にある整数である、化合物も含まれる。加えて、この実施態様には、ｑが１６、１７、または１８であり；ｔが２～１２の範囲にある整数である、化合物も含まれる。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩であって、ここで：Ｌが－（ＣＨ２）ｑ－であり；ｑが８～２６の範囲にある整数であり；Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、ｑが１０～２４の範囲にある整数である、化合物が含まれる。また、ｑが１６～２０の範囲にある整数である、化合物も含まれる。加えて、この実施態様には、ｑが１６、１７、または１８である、化合物も含まれる。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩であって、ここで：Ｌが－Ｌ１－ＮＲｘＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ－Ｌ２－であり；ｔが２～１６の範囲にある整数であり；Ｇ１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、ｔが２～１６の範囲にある整数である、化合物が含まれる。この実施態様には、ｔが２～１２の範囲にある整数である、化合物も含まれる。加えて、この実施態様には、ｔが２～１２の範囲にある整数であり；およびＬ１およびＬ２が、各々、－（ＣＨ２）２－である、化合物も含まれる。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩であって、ここで：Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、独立して、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシ－フルオロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、またはテトラヒドロピラニルであり；Ｒ２が、各々独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、Ｃ２－４アルコキシアルコキシ、－Ｏ（ＣＨ２）１－２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、－ＮＲｙＲｙ、－ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１－３アルキル）、－ＮＲｘ（ＣＨ２－シクロプロピル）、Ｃ３－６シクロアルキル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ－オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または－Ｃ（Ｏ）（チアゾリル）であり；Ｒ４が、各々独立して、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ１－２アルキル、または－ＯＣＨ３であるか；あるいは同じ炭素原子と結合する２個のＲ４が＝Ｏを形成し；Ｒ５が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、または－ＯＣＨ３であり；およびＧ１、Ｇ２、Ｌ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩を提供する。この実施態様には、ｍが０、１、または２であり；ｎが０、１、または２であり；ｐが０、１、または２であり；ｘが０、または１であり；およびｙが０、または１である、化合物が含まれる。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩であって、ここで：Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、独立して、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－２フルオロアルキルであり；Ｒ２が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－Ｏ（ＣＨ２）１－２ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－２フルオロアルコキシ、－（ＣＨ２）１－４Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、－Ｏ（ＣＨ２）１－２ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１－３アルキル）、－Ｏ（ＣＨ２）１－２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、－ＮＲｙＲｙ、－ＮＲｙ（Ｃ１－３フルオロアルキル）、－ＮＲｙ（Ｃ１－４ヒドロキシアルキル）、－ＮＲｘＣＨ２（フェニル）、－ＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１－３アルキル）、－ＮＲｘ（ＣＨ２－シクロプロピル）、Ｃ３－６シクロアルキル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ－オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または－Ｃ（Ｏ）（チアゾリル）であり；Ｒ５がＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ１－２アルキル、または－ＯＣＨ３であり；ｍが０であり；ｎが０であり；およびＧ１、Ｇ２、Ｌ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ４、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩であって、ここでｍが０、１、または２であり；ｎが０、１、または２であり；およびＧ１、Ｇ２、Ｌ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙが第１の態様にて定義されている、化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩であって、ここで：Ｇ１およびＧ２が、各々、
Figure 2022505827000038
 であり；Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、各々、－ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、各々、－ＯＣＨ３であり；Ｌが－（ＣＨ２）１８－または－Ｌ１－ＮＲｘＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ－Ｌ２－であり；Ｌ１およびＬ２が、各々、－（ＣＨ２）２－であり；ｔが２～１２の範囲にある整数であり；ｍが０であり；ｎが０であり；ｐが、各々、１であり；ｘが０であり；およびｙが０である、化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｇ１およびＧ２が、各々、
Figure 2022505827000039
 である、化合物が含まれる。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで該化合物が：
Ｎ１,Ｎ１３－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）トリデカンジアミド（１）；
Ｎ１,Ｎ１４－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）テトラデカンジアミド（２）；
Ｎ１,Ｎ１２－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ドデカンジアミド（３）；
Ｎ１,Ｎ１１－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ウンデカンジアミド（４）；
Ｎ１,Ｎ９－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ノナンジアミド（５）；
Ｎ１,Ｎ８－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）オクタンジアミド（６）；
Ｎ１,Ｎ１０－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）デカンジアミド（７）；
Ｎ１,Ｎ７－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ヘプタンジアミド（８）；
Ｎ１,Ｎ６－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）アジパミド（９）；
Ｎ１,Ｎ１２－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ドデカンジアミド（１０）；
Ｎ１,Ｎ４－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）スクシンアミド（１１）；または
１,１８－ビス（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）オクタデカン（１２）
である、化合物またはその塩を提供する。
本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態において具現化され得る。発明は、本明細書に記載の発明の態様および／または実施態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、さらなる実施態様を記載するのに、他のいずれかの実施態様と併用され得ることが理解される。また、実施態様の各々個々の要素は、さらなる実施態様を説明するのに、いずれかの実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされることを意味することも理解されたい。
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明確に説明するために、別の実施態様との関連でその前後に記載される本発明の特定の特徴も組み合わされて、単一の実施態様を形成してもよいと理解されるべきである。反対に、簡潔に説明するために、単一の実施態様との関連で記載される本発明の種々の特徴はそのサブコンビネーションを形成するように組み合わされてもよい。典型的な、または好ましい例としての本明細書に記載の実施態様は、例示であり、発明を限定するものではないものとする。
本明細書中で特記されない限り、単数形でなされる言及はまた、複数形を含んでもよい。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１あるいは１または複数のいずれを言うものであってもよい。
本明細書にて使用されるような、「化合物」なる語は、少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の１の化合物、および式（Ｉ）の２またはそれ以上の化合物を包含する。
特記されない限り、原子価が充足されていないいずれのヘテロ原子も、原子価を充足するのに十分な水素原子を有するものとする。
本明細書に記載の定義は、出典明示により本明細書に組み込まれているいずれの特許、特許出願、および／または特許出願の公報に記載の定義にも優先する。
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、個々に、あるいは大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に（それらが特定の場合に限定される場合を除き）適用される。
明細書を通して、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を得るのに当業者により選択されてもよい。
当該分野における慣習によれば、記号：
Figure 2022505827000040
 は、本明細書の構造式中で、部分または置換基と、コアまたは骨格構造物との結合点である結合を示すのに使用される。
本明細書にて使用される「ハロ」および「ハロゲン」なる語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩをいう。
「シアノ」なる語は基－ＣＮをいう。
「アミノ」なる語は基－ＮＨ２をいう。
「オキソ」なる語は基＝Ｏをいう。
本明細書にて使用される「アルキル」なる語は、例えば、１～１２個の炭素原子、１～６個の炭素原子、および１～４個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例として、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例、ｎ－プロピルおよびｉ－プロピル）、ブチル（例、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチル）、およびペンチル（例、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、２－エチルブチル、３－メチルペンチル、および４－メチルペンチルが挙げられる。記号「Ｃ」の後に数字が下付で表されている場合、その下付文字は、特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に規定するものである。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基を意味する。
本明細書にて使用される「フルオロアルキル」なる語は、１または複数のフッ素原子で置換された分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１－４フルオロアルキル」は、１または複数のフッ素原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。フルオロアルキル基の代表例として、限定されないが、－ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
「シアノアルキル」なる語は、１または複数のシアノ基で置換された分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「シアノアルキル」として、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、およびＣ１－４シアノアルキルが挙げられる。
「アミノアルキル」なる語は、１または複数のアミン基で置換された分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「アミノアルキル」として、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、およびＣ１－４アミノアルキルが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」なる語は、１または複数のヒドロキシル基で置換された分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシアルキル」として、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣ１－４ヒドロキシアルキルが挙げられる。
「ヒドロキシ－フルオロアルキル」なる語は、１または複数のヒドロキシル基および１または複数のフッ素原子で置換された分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシ－フルオロアルキル」として、－ＣＨＦＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨＦＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、およびＣ１－４ヒドロキシ－フルオロアルキルが挙げられる。
本明細書にて使用される「シクロアルキル」なる語は、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子より、飽和環炭素原子から１個の水素原子を除去することで誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。記号「Ｃ」の後に数字が下付で表されている場合、その下付文字は、特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に規定するものである。例えば、「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」は３ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
本明細書にて使用される「アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分と結合したアルキル基、例えば、メトキシ基（－ＯＣＨ３）をいう。例えば、「Ｃ１－３アルコキシ」は、１～３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
本明細書にて使用される「アルコキシアルキル」なる語は、親分子の部分と結合したアルキル基にその酸素原子を介して結合したアルコキシ基、例えば、メトキシメチル基（－ＣＨ２ＯＣＨ３）をいう。例えば、「Ｃ２－４アルコキシアルキル」は、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３などの２～４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基を意味する。
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書にて、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応あるいは他の問題または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／危険の割合に見合う、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに使用される。
式（Ｉ）の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥操作を用いて、式（Ｉ）の化合物を非晶質固体として得ることができる。
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例、水和物）も本発明の範囲内にあるとさらに認識すべきである。「溶媒和物」なる語は、式（Ｉ）の化合物と、有機であろうと、無機であろうと１または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。その物理的結合は水素結合を包含する。場合によっては、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に組み込まれている場合、その溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は溶液相と分離可能な溶媒和物との両方からなる。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノール和物、メタノール和物、イソプロパノール和物、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当該分野にて公知である。
種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知であり、以下の文献：
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuthら、Chapter 31, (Academic Press, 1996)；
ｂ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier 1985）；
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, P.Krogsgaard-LarsonおよびH.Bundgaard編, Chapter 5, pp. 113-191, （Harwood Academic Publishers, 1991)；
および
ｄ）Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard TestaおよびJoachim M.Mayer, (Wiley-VCH 2003)
に記載される。
プロドラッグの製造は当該分野において周知であり、例えば、King,F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA（1999）；Rautio, J.ら、Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587, （2018）に記載される。
さらに、式（Ｉ）の化合物を調製した後に、該化合物を単離かつ精製し、式（Ｉ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得ることができ、次にそれは本明細書に記載されるように用いられるか、または処方される。そのような「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物も、本発明の一部として考えられる。
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療剤に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を示すものとする。本発明は安定した化合物を具現化するものとする。
「治療的に効果的な量」は、ＴＬＲ７／８／９に対する阻害剤として作用するのに効果的な、またはＳＬＥ、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、シェーグレン症候群、および関節リウマチなどの自己免疫および／または炎症性病態を治療または予防するのに効果的な、本発明の化合物の単独での量、または特許請求の範囲に記載の化合物を組み合わせた量、あるいは他の活性成分と併用した本発明の化合物の量を包含するものとする。
本明細書で使用される「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける病態の治療に及び、（ａ）哺乳動物にて病態を発症することを防止すること、特にかかる哺乳動物がその病態に罹りやすいが、今のところそうであると診断されていない場合に、その病態の発症を防止すること；（ｂ）その病態を阻害すること、すなわちその発症を阻むこと；および／または（ｃ）その病態を緩和すること、すなわちその病態の退行を生じさせることを包含する。
本発明の化合物はその化合物に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素（Ｄ）および三重水素（Ｔ）を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは別の方法で使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。例えば、メチル（－ＣＨ３）はまた、－ＣＤ３などの重水素化メチル基も包含する。
有用性
ヒト免疫系は、身体を、感染、疾患または死亡を引き起こし得る、微生物、ウイルスおよび寄生体から防御するのに進化してきた。複雑な調節機構は、免疫系の種々の細胞成分が外部からの物質または生物を標的とする一方で、個体に恒久的または有意な損傷を惹起しないことを担保する。現時点で開始事象は十分に理解されていないが、自己免疫病態においては、免疫系がその炎症応答を罹患した個体の標的器官に向ける。様々な自己免疫疾患が、典型的には、関節リウマチの場合には関節、橋本甲状腺炎の場合には甲状腺、多発性硬化症の場合には中枢神経系、Ｉ型糖尿病の場合には膵臓、炎症性腸疾患の場合には腸などの病気に冒された優勢または初期の標的とする器官または組織によって特徴付けられる。
本発明の化合物は、トール様受容体７、または８、または９（ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９）あるいはそれらの組み合わせを介してシグナル伝達を阻害する。従って、式（Ｉ）の化合物は、1または複数のＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９を介するシグナル伝達の阻害に関与する症状を治療するのに有用性がある。かかる症状は、サイトカインレベルが細胞内シグナル伝達の結果として調節される、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９受容体関連の疾患を包含する。
本明細書で使用される、「治療する」または「治療」なる語は、哺乳動物、特にヒトにおける病態の治療を包含し、（ａ）特に、哺乳動物がその病態に罹りやすいが、未だ該病態に罹患していると診断されていない場合に、かかる哺乳動物にて該病態を発症することを妨げるか、または遅らせること；（ｂ）該病態を阻害、すなわちその進行を阻むこと；および／または（ｃ）その徴候または病態の完全または部分的な軽減を達成すること、および／または疾患または障害および／またはその兆候を緩和、改善、減少または治癒することを包含する。
ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９の選択的阻害剤としてのその活性を考慮しても、式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９ファミリー受容体関連性疾患、限定されないが、各々、クローン病、潰瘍性結腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬などの自己免疫疾患；クリオピリン関連周期症候群（ＣＡＰＳ）、ＴＮＦ受容体関連周期症候群（ＴＲＡＰＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、成人発症スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝性疾患；骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連性骨障害などの破壊性骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性障害；充実性腫瘍、眼新血管形成および小児血管腫を含む血管形成障害などの血管新生障害；敗血症、敗血性ショックおよび細菌性赤痢などの感染性疾患；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血などの神経変性疾患、または外傷性損傷により惹起される神経変性疾患、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびＨＩＶ感染、およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳなどの腫瘍性およびウイルス性疾患を治療するのに有用である。
より具体的には、本発明の化合物で治療され得る具体的な症状または疾患として、限定されないが、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、乾癬、対宿主移植片疾患、内毒素により誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓性β細胞疾患；大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続発するカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結腸炎、胸焼け、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性損傷により惹起される神経変性疾患；充実性腫瘍、眼新血管形成および小児血管腫を含む血管形成障害；急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍およびヘルペスを含むウイルス性疾患；脳卒中、心筋虚血、脳卒中性心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒血症、および／または毒性ショック症候群、プロスタグランジン・エンドペルオキシダーゼ・シンダーゼ－２と関連する症状、および尋常性天疱瘡が挙げられる。この実施態様には、症状がループス腎炎および全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、クローン病、潰瘍性結腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡より選択されるところの治療方法が含まれる。症状が、脳卒中により惹起される脳虚血再灌流傷害、および心筋梗塞により惹起される心臓虚血再灌流傷害を含む虚血再灌流傷害より選択されるところの治療方法も含まれる。もう一つ別の治療方法は、症状が多発性骨髄腫であることころの方法である。
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫を含む、がんの治療に有用である。
加えて、本発明のＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９阻害剤は、プロスタグランジン・エンドペルオキシダーゼ・シンターゼ－２（ＰＧＨＳ－２）（シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）とも称される）、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－１８、ケモカインなどの誘発性プロ炎症性タンパク質の発現を阻害する。従って、さらなるＴＬＲ７／８／９関連性症状として、浮腫、無痛覚、発熱、および神経筋疼痛、頭痛、がんにより惹起される痛み、歯痛および関節炎の痛みなどの疼痛が挙げられる。本発明の化合物はまた、レンチウイルス感染（限定されないが、ウマ伝染性貧血ウイルス感染を含む）；またはレトロウイルス感染（ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルス感染を含む）などの獣医学的ウイルス感染の治療に使用されてもよい。
かくして、本発明は、かかる症状を治療する方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。「治療的に効果的な量」は、自己免疫疾患または慢性炎症性疾患を阻害するのに、単独で、または組み合わせて投与された場合に、効果的である本発明の化合物の量を含むものとする。
ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９関連の症状を治療する方法は、式（Ｉ）の化合物を単独で、あるいは相互に、および／またはかかる症状を治療するのに有用な適切な他の治療剤と組み合わせて投与することを含んでもよい。従って、「治療的に効果的な量」はまた、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９を阻害するのに、および／またはＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９に関連する疾患を治療するのに効果的であると主張される化合物を組み合わせた量を含むものとする。
かかる他の治療剤の例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン－１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核転座阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブ、およびロフェコキシブなどの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、ＰＲＯＧＲＡＦ（登録商標））などの抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体などのＴＮＦ－α阻害剤、およびラパマイシン（シロリムスまたはＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））またはその誘導体が挙げられる。
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合、例えば、Physicians’ Desk Reference（ＰＤＲ）にて指示される量で、さもなければ当業者に決定される量で使用されてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療剤は、本発明の化合物を投与する前に、投与と同時に、投与した後で投与されてもよい。本発明はまた、上記のようにＩＬ－１ファミリー受容体介在性疾患を含む、ＴＬＲ７／８／９受容体関連症状の治療能を有する医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、上記されるように他の治療剤を含有してもよく、医薬製剤の分野において周知の技法などの方法に従って、例えば、従来の固形または液体ビヒクルまたは希釈剤を、ならびに所望の投与様式に適する型の医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味料等）を利用することで処方されてもよい。
従って、本発明はさらには、式（Ｉ）の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
「医薬的に許容される担体」は、生物学的に活性な薬剤を動物に、特に哺乳動物に送達するのに当該分野にて一般的に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は当業者の関与する十分な範囲内にある多数の要因に従って処方される。これらは、処方される活性剤の型および特性；活性剤を含有する組成物が投与される予定の対象；該組成物の意図する投与経路；および標的とされる治療指標を包含するが、限定されない。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体形態を包含する。かかる担体は、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、そのような付加的な成分は、当業者に周知の種々の理由、例えば、活性剤、結合剤の安定化等の理由で製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する要因の説明は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版（1985）などの多くの容易に入手可能な情報源（その内容を出典明示により本明細書に組み込まれる）に記載される。
式（Ｉ）で示される化合物は、部位特異的治療の必要性に、あるいは送達される式（Ｉ）の化合物の量に応じて変化しうる、治療すべき症状に適する何らかの手段により投与され得る。
また、式（Ｉ）の化合物と、１または複数の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書では包括的に「担体」材料という）と含み、所望により他の活性成分を含んでもよい、一連の医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、いずれか適切な経路で、好ましくはかかる経路に適応する医薬組成物の形態にて、意図する治療に効果的な用量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、経粘膜的に、あるいは血管内、静脈内、腹腔内、皮下内、筋肉内および胸骨内を含んで非経口的に、従来の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびベヒクルを含有する投与単位製剤の形態にて投与されてもよい。例えば、医薬担体はマンニトールまたはラクトースと、微結晶セルロースとの混合物を含有してもよい。その混合物は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、クロスポビドンなどの崩壊剤等のさらなる成分を含有してもよい。そのキャリア混合物はゼラチンカプセルに充填されても、錠剤として圧縮されてもよい。例えば、該医薬組成物は経口剤形としてあるいは注入剤として投与されてもよい。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液または液剤の形態であってもよい。医薬組成物は、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で製造されるのが好ましい。例えば、医薬組成物は、約０.１～１０００ｍｇの、好ましくは約０.２５～２５０ｍｇの、より好ましくは約０.５～１００ｍｇの範囲にある量の活性成分を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に適する日用量は、患者の状態および他の因子に応じて大きく変化してもよいが、慣用的方法を用いて決定することができる。
本発明に係るいずれの医薬組成物も、例えば、いずれかの許容かつ適用可能な経口製剤を介して経口的に送達され得る。典型的な経口製剤として、限定されるものではないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップおよびエリキシルが挙げられる。経口投与を意図とする医薬組成物は、経口投与向けの医薬組成物を製造するのに当該分野にて公知のいずれかの方法に従って調製され得る。医薬的に受け入れられる製剤を提供するために、本発明に係る医薬組成物は、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、鎮痛剤、酸化防止剤および保存剤より選択される少なくとも１つの剤を含有し得る。
錠剤は、例えば、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物を、錠剤の製造に適する非毒性の少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と混合することで製造され得る。典型的な賦形剤として、限定されるものではないが、例えば、例として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例として、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例として、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアカシアなどの結合剤；および、例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤が挙げられる。加えて、錠剤は、被覆されていないか、あるいは不快な味の薬物の嫌な味をマスクするか、崩壊を遅らせ、消化管での活性成分の吸収を遅らせ、それにより活性成分の作用を長期にわたって持続させるかのいずれかのために公知技法により被覆されるかのいずれかとすることができる。典型的な水溶性の味マスキング物質として、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。典型的な時間遅延物質として、限定されるものではないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
ハードゼラチンカプセルは、例えば、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物を、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなどの少なくとも１つの不活性な固形希釈剤と混合することで製造され得る。
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物を、例えば、ポリエチレングリコールなどの少なくとも１つの水溶性担体；例えば、落花生油、流動パラフィンおよびオリーブ油などの少なくとも１つの油性媒体と混合することで製造され得る。
水性懸濁液は、例えば、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物を、水性懸濁液の製造に適する少なくとも１つの賦形剤と混合することで製造され得る。水性懸濁液の製造に適する典型的な賦形剤として、限定されるものではないが、例えば、例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの懸濁化剤；例として、天然に存在するホスファチド、例、レシチンなどの分散剤または湿潤剤；例として、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどの酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物；例として、ヘプタデカエチレン－オキシセタノールなどの酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物；例として、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの酸化エチレンと、脂肪酸とヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物；および例として、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの酸化エチレンと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとの縮合生成物が挙げられる。水性懸濁液はまた、例として、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ－プロピルなどの少なくとも１つの保存剤；少なくとも１つの着色剤；少なくとも１つの矯味矯臭剤；および／または少なくとも１つの甘味剤（限定されるものではないが、例えば、シュークロース、サッカリンおよびアスパルタームを包含する）を含有しうる。
油性懸濁液は、例えば、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物を、例として落花生油；オリーブ油；ゴマ油；およびココナッツ油などの植物油；あるいは例として、流動パラフィンなどの鉱油のいずれかに懸濁させることにより製造され得る。油性懸濁液はまた、例として、蜜ロウ；ハードパラフィン；およびセチルアルコールなどの少なくとも１つの増粘剤を含有し得る。受け入れられる油性懸濁液を提供するために、上記した少なくとも１つの甘味剤、および／または少なくとも１つの矯味矯臭剤をその油性懸濁液に添加し得る。油性懸濁液はさらに少なくとも１つの保存剤（限定されるものではないが、例えば、例として、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ－トコフェロールなどの酸化防止剤を包含する）を含有し得る。
分散性粉末または顆粒は、例えば、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの分散剤および／または湿潤剤と；少なくとも１つの懸濁化剤と；および／または少なくとも１つの保存剤と混合することで製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は上記されるとおりである。典型的な保存剤として、限定されるものではないが、例えば、酸化防止剤、例、アスコルビン酸が挙げられる。加えて、分散性粉末または顆粒はまた、少なくとも１つの賦形剤（限定されるものではないが、例えば、甘味剤；矯味矯臭剤；および着色剤を包含する）を含有し得る。
その式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式（Ｉ）で示される化合物を含むエマルジョンの油相は既知の方法にて公知の成分より構成されてもよい。油相は、限定されるものではないが、例えば、例としてオリーブ油および落花生油などの植物油；例として、流動パラフィンなどの鉱油；およびそれらの混合油により提供され得る。油相は乳化剤だけを含むものであってもよいが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油と、あるいは脂肪および油の両方との混合物を含んでもよい。適切な乳化剤として、限定されるものではないが、例えば、天然に存在するホスファチド、例として大豆レシチン；例として、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されるエステルまたは部分エステル；および例として、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物が挙げられる。親水性乳化剤を、安定化剤として作用とする親油性乳化剤と一緒に含めることが好ましい。油と脂肪の両方を配合することも好ましい。乳化剤は安定化剤と共にまたはなしでいわゆる乳化ロウを作り、そのロウは油脂と一緒になっていわゆる乳化軟膏基剤を作り、それはクリーム製剤の油性分散相を形成する。エマルジョンも甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤および／または酸化防止剤を含有しうる。本発明の製剤にて用いるのに適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤として、ツィーン（Tween）６０、スパン（Span）８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックスと一緒に、あるいは当該分野にて周知の他の物質が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、医薬的に許容され、かつ適する注射可能ないずれかの形態を介して静脈内、皮下、および／または筋肉内に送達され得る。典型的な注射可能な形態として、限定されないが、例えば、例として、水、リンガー溶液および塩化ナトリウム等張液などの許容されるベヒクルおよび溶媒を含む滅菌水溶液；滅菌水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液が挙げられる。
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤にて用いるのに言及される１または複数の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることで、滅菌粉末または顆粒より製造されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム溶液、トラガカントガムおよび／または種々のバッファーに溶解させてもよい。他のアジュバントおよび投与方法は医薬の分野において十分に広く知られている。活性成分はまた、セイライン、デキストロースまたは水を含む適切な担体との、あるいはシクロデキストリン（すなわち、カプチソル（Captisol）登録商標）、共溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化剤（すなわち、ツィーン８０）との組成物として、注射で投与されてもよい。
滅菌注射可能な製剤はまた、例えば１,３－ブタンジオール中溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。その中で利用され得る許容可能なベヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および塩化ナトリウム等張溶液である。加えて、滅菌性固定油も溶媒または懸濁化媒体として慣用的に利用される。このために、合成モノまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌性固定油が利用されてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能な製剤にて有用であることが分かる。
滅菌注射可能な水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、１）式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物を、例えば大豆油とレシチンの混合物などの油相に溶かし；２）式（Ｉ）の化合物を含有する油相を水とグリセロールの混合液と合わせ；および３）その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成することで製造され得る。
滅菌水性または油性懸濁液は、当該分野にて既知の方法に従って、製造され得る。例えば、滅菌水溶液または水性懸濁液は、例えば、１,３－ブタンジオールなどの非毒性の非経口的に許容される希釈液または溶媒を用いて製造することができ；滅菌油性懸濁液は、例えば滅菌固定油、例、合成モノまたはジグリセリドなどの滅菌で非毒性の許容される溶媒または懸濁化媒体と；例えばオレイン酸などの脂肪酸とを用いて製造され得る。
本発明の医薬組成物に用いることのできる医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルとして、限定されるものではないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ－アルファ－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナートなどの自己乳化型薬物デリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、ツィーンなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）界面活性剤（BASF）などのポリエトキシル化ヒマシ油または他の同様のポリマーデリバリーマトリックス、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、バッファー物質、例えばホスファート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系材料、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。また、有利には、アルファ－、ベータ－およびガンマ－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、あるいは２－および３－ヒドロキシプロピル－シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、あるいは他の可溶化誘導体を使用し、本明細書に記載の製剤中の化合物のデリバリーを促進してもよい。
本発明の医薬的に活性な化合物は、薬学の分野における慣用的操作に従って加工処理され、ヒトおよび他の哺乳動物を含む、患者に投与するための医薬を生成することができる。医薬組成物は滅菌処理などの一般的な薬務に供されてもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、バッファー等などの従来のアジュバントを含有してもよい。錠剤およびピルはさらに腸溶性コーティング剤で製造され得る。かかる組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。
本発明の化合物および／または組成物で病態を治療するために投与される化合物の量、および投薬計画は、対象の年齢、体重、性別、病状、疾患の型、疾患の重篤度、投与経路および頻度、および利用される個々の化合物を含む、様々な要因に依存する。かくして、投薬計画は広範囲に変化するが、標準的方法を用いて慣用的に決定することができる。体重１ｋｇ当たり約０.００１～１００ｍｇの、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０.００２５と約５０ｍｇの間の、最も好ましくは体重１ｋｇ当たり約０.００５～１０ｍｇの間の日用量が適切であり得る。日用量は一日に付き１ないし４回の用量で投与され得る。他の投与計画は週に１回、および２日に１回の投与のサイクルを包含する。
治療を行うためには、本発明の活性な化合物は、通常、示唆される投与経路に適する１または複数のアジュバントと組み合わされる。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、シュークロース、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次に投与の都合を考慮して打錠またはカプセル化されてもよい。かかるカプセルまたは錠剤は、活性な化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させて提供され得るように、放出制御剤を含有してもよい。
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物を含み、所望により、医薬的に許容されるいずれかの担体、アジュバントおよびベヒクルより選択されるさらなる剤を含んでもよい。あるいはまた、本発明の組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはベヒクルを含む。
本発明は製品をも包含する。本明細書で使用される場合、製品は、キットおよびパッケージを含むが、これに限定されないものとする。本発明の製品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器に入れられた医薬組成物（ここで該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療剤を含む）；および（ｃ）該医薬組成物が炎症性障害および／または自己免疫疾患（上記されるとおりである）の治療に使用され得ることを示す添付文書を含む。もう一つ別の実施態様において、添付文書は該医薬組成物が（上記されるように）第２の治療剤と組み合わせて使用され、炎症性障害および／または自己免疫疾患を治療し得る旨を記述する。製品は（ｄ）第２の容器をさらに含むことができ、ここで構成要素の（ａ）および（ｂ）は第２の容器に入れられ、構成要素の（ｃ）は第２の容器の内側または外側に置かれる。第１および第２の容器に入れられるとは、各容器がその項目をその境界内に保持することを意味する。
第１の容器は医薬組成物を保持するのに使用される容器である。この容器は、製造、貯蔵、出荷、および／または個人／一括販売するためのものであり得る。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用チューブ）、あるいは医薬品を製造、保持、貯蔵、または流通するのに使用される他のいずれの容器にも及ぶものとされる。
第２の容器は、第１の容器と、所望により添付文書とを保持するのに使用される容器である。第２の容器の例として、限定されないが、箱（例、段ボールまたはプラスチック製）、木箱、大箱、袋（例、紙袋またはプラスチック袋）、小袋、およびずだ袋が挙げられる。添付文書は、テープ、接着剤、ステープル、またはもう一つ別の接着方法を介して第１の容器の外側に物理的に取り付けることができ、あるいは第１の容器に取り付ける物理的手段を何ら用いることなく、第２の容器の内側に置くこともできる。あるいはまた、添付文書は第２の容器の外側に置くこともできる。第２の容器の外側に置かれる場合、添付文書は、テープ、接着剤、ステープル、またはもう一つ別の接着方法を介して物理的に取り付けられることが好ましい。あるいはまた、物理的に取り付けられることがなくても、第２の容器の外側に隣接または接触させることができる。
添付文書は、第１の容器に入れられた医薬組成物に関する情報を記載する、ラベル、タグ、マーカー等である。記載の情報は、通常、製品が販売される地域を管理する規制機関（例えば、米国食品医薬品局）によって決定されるであろう。１の実施態様において、添付文書は、医薬組成物が承認された適応症を具体的に記載する。添付文書は、人がその中に、またはその上に含まれる情報を読み取ることができるいずれの材料で製造されてもよい。例えば、添付文書は、その上に所望の情報が形成された（例えば、印刷または塗布された）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、段ボール、ホイル、接着剤を裏打ちした紙またはプラスチック等）である。
製造方法
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に周知の多くの方法にて製造され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者によって認識されるようにそれに変化を加えて合成され得る。好ましい方法は、限定されるものではないが、下記の方法を包含する。本明細書にて引用される文献はすべてその内容が出典明示により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物はこのセクションに記載の反応および方法を用いて製造され得る。該反応は、利用される試薬および材料に適する溶媒中で実施され、その反応は変形がなされるのに適している。また、下記の合成方法の記載において、溶媒の選択、反応環境、反応温度、実験の継続時間および後処理操作を含め、提案されるすべての反応条件はその反応に標準的な条件であるように選択され、そのことは当業者であれば容易に認識すると理解すべきである。有機合成の分野における当業者であれば分子の種々の部分にある官能基が提案される試薬および反応と適合するものでなければならないことを理解する。反応条件と適合する置換基に対するかかる制限は当業者に明らかであり、その時には別の方法を用いる必要がある。このことは、時に、本発明の所望とする化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、あるいは一の特定のプロセススキームを別のスキームに優先して選択する判断を要求するであろう。また、この分野における合成経路を計画するにおいてもう一つ別の大きな要因が、本発明に記載の化合物に存する官能基の保護に使用される保護基の正しい選択であることが理解されよう。当業者に対して多くの変形を教示する権威ある説明書がGreeneおよびWuts（有機合成における保護基（protective Groups in Organic Synthesis）、第3版、Wiley and Sons, 1999）である。
実施例
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の製造に使用される中間体の製造は、次の実施例にて示される操作、および関連する操作を用いて製造され得る。これらの実施例にて使用される方法および条件、およびこれらの実施例にて製造される実際の化合物は、限定することを意図とするものではなく、式（Ｉ）の化合物がどのように製造され得るかを説明することを意図とする。これらの実施例にて使用される出発材料および試薬は、本明細書に記載の操作によって製造されない場合には、一般に、市販されているか、化学文献にて報告されているか、または化学文献にて記載される操作を用いて製造され得るかのいずれかである。
略語
Figure 2022505827000041
Figure 2022505827000042
分析および分取用ＨＰＬＣ条件：
ＱＣ－ＡＣＮ－ＡＡ－ＸＢ：カラム：ウォーターズ・アクイティー（Waters Acquity）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０－１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.７５分間保持する；流れ：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
ＱＣ－ＡＣＮ－ＴＦＡ－ＸＢ：カラム：ウォーターズ・アクイティー ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０－１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.７５分間保持する；流れ：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
（ＴＳ）：カラム：ウォーターズ・アクイティー ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、１.７ミクロン；溶媒Ａ＝１００％水＋０.０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１００％ アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配＝１分間にわたって２－９８％Ｂとし、ついで９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
実施例１
Ｎ１,Ｎ１３－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）トリデカンジアミド
Figure 2022505827000043
中間体１Ａ：２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－アミン
Figure 2022505827000044
 ２０ｍｌのシンチレーションバイアルに、tert－ブチル ４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０.４０８ミリモル）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、およびＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その時点でＬＣＭＳはＢｏｃの脱保護が終了したことを示した。該バイアルをＮ２の流れの下で濃縮し、エーテルで数回トリチュレートし、その時点で固体が形成する。生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＤＩＥＡ（０.２１４ｍＬ、１.２２５ミリモル）を加え、つづいてtert－ブチル（２－オキソエチル）カルバメート（１９５ｍｇ、１.２２５ミリモル）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ、１.２２５ミリモル）を添加した。該反応混合物を２時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮させた。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１５％）で精製し、tert－ブチル （２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）カルバメートを得、それを直ちにＴＦＡ／ＤＣＭで３０分間処理した。ＬＣＭＳはＢｏｃ基の除去を示す。溶媒を真空下で除去した。材料を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させて２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－アミン（７２ｍｇ、０.１６６ミリモル、収率４０.７％）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間 ０.６分間［ＴＳ］；ＭＳ（Ｅ＋） ｍ／ｚ：４３３.３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１：
トリデカン二酸（６.７８ｍｇ、０.０２８ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０１５ｍＬ、０.０８３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（２１.１０ｍｇ、０.０５５ミリモル）を添加した。３０分後、２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－アミン（２４ｍｇ、０.０５５ミリモル）を添加した。該反応混合物を１時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ１,Ｎ１３－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）トリデカンジアミド（１２.４ｍｇ、０.０１１ミリモル、収率４０.８％）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間 ０.７７分間［ＴＳ］；ＭＳ（Ｅ＋） ｍ／ｚ：１０７３.８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１.２５（ｓ，２Ｈ）、８.６１－８.５５（ｍ，２Ｈ）、８.５３－８.４９（ｍ，２Ｈ）、８.２２－８.１２（ｍ，２Ｈ）、７.６２－７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６（ｓ，２Ｈ）、７.０４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.１１－４.０４（ｍ，６Ｈ）、３.６６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３－３.０９（ｍ，６Ｈ）、２.９８－２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.５４－２.４８（ｍ，９Ｈ）、２.２１－１.９０（ｍ，１２Ｈ）、１.５７－１.４８（ｍ，４Ｈ）、１.４８－１.４２（ｍ，１２Ｈ）、１.３４－１.１７（ｍ，１５Ｈ）
以下の実施例は、上記した実施例にて記載される一般的操作に従って製造された。
Figure 2022505827000045
表１
Figure 2022505827000046
実施例１２
１,１８－ビス（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）オクタデカン
Figure 2022505827000047
 ６－（３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン（２１.７３ｍｇ、０.０５６ミリモル）および炭酸カリウム（１５.４２ｍｇ、０.１１２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、１,１８－ジブロモオクタデカン（１１.５ｍｇ、０.０２８ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、７０℃に加熱し、一夜撹拌した。該反応混合物を冷却し、濾過し、ＨＰＬＣに付して精製し、１,１８－ビス（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）オクタデカン（８ｍｇ、７.６２マイクロモル、収率２７.３％）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間 ２.６５分間［ＱＣ－ＡＣＮ－ＡＡ－ＸＢ］；ＭＳ（Ｅ＋） ｍ／ｚ：１０３０.０７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１.２４（ｓ，２Ｈ）、８.５３（ｓ，２Ｈ）、８.５０（ｓ，２Ｈ）、７.５８（ｓ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３（ｓ，２Ｈ）、７.０４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，６Ｈ）、３.３２（ｄｔ，Ｊ＝１４.０、７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）、２.９２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.５２－２.４９（ｍ，６Ｈ）、２.１４－１.８８（ｍ，７Ｈ）、１.６８（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.４５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１１Ｈ）、１.３８－１.１７（ｍ，３０Ｈ）
比較例の化合物Ｃ１
１,１８－ビス（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）オクタデカン－１,１８－ジオン
Figure 2022505827000048
 オクタデカン二酸（８.８８ｍｇ、０.０２８ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０１５ｍＬ、０.０８５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（２１.４８ｍｇ、０.０５６ミリモル）を添加した。３０分後、６－（３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン（２２ｍｇ、０.０５６ミリモル）を添加した。該反応混合物を２時間撹拌し、次に濾過し、ＨＰＬＣに付して精製し、１,１８－ビス（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）オクタデカン－１,１８－ジオン（１０.６ｍｇ、１０.０２マイクロモル、収率３５.５％）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間 ３.０２分間［ＱＣ－ＡＣＮ－ＡＡ－ＸＢ］；ＭＳ（Ｅ＋） ｍ／ｚ：１０５７.９４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１.１５（ｓ，２Ｈ）、８.５６（ｓ，２Ｈ）、８.５１（ｓ，２Ｈ）、７.５７（ｓ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｓ，２Ｈ）、７.０３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.５９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，６Ｈ）、３.１２（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｂｒｔ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６－２.１８（ｍ，５Ｈ）、１.８５（ｂｒｔ，Ｊ＝１５.３Ｈｚ，４Ｈ）、１.７０－１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.５６－１.４８（ｍ，６Ｈ）、１.４６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１２Ｈ）、１.３６－１.２０（ｍ，２７Ｈ）
以下の化合物は上記した化合物にて記載される一般的操作に従って製造された。
Figure 2022505827000049
表２
Figure 2022505827000050
比較例の化合物Ｃ４
２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－アミン
Figure 2022505827000051
 比較例の化合物Ｃ４の製造は中間体１Ａにて記載される。
比較例の化合物Ｃ５
Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）アセトアミド
Figure 2022505827000052
 ２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－アミン・２ＴＦＡ（２０ｍｇ、０.０３０ミリモル）およびＴＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０９１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物に、無水酢酸（２.８６μＬ、０.０３０ミリモル）を添加した。該反応混合物を１時間撹拌し、次に溶媒を真空下で除去し、粗材料をＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）アセトアミド（１２.６ｍｇ、０.０２６ミリモル、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間 １.１６分間［ＱＣ－ＡＣＮ－ＡＡ－ＸＢ］；ＭＳ（Ｅ＋） ｍ／ｚ：４７５.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１.１４（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.２７－３.１７（ｍ，１Ｈ）、３.０３（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５－２.５６（ｍ，２Ｈ）、２.４８－２.３６（ｍ，２Ｈ）、２.１４（ｂｒｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２（ｓ，３Ｈ）、１.８７－１.６９（ｍ，６Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理特性は多数の生物学的アッセイで確認することができる。次の、典型的な例としての生物学的アッセイを本発明の化合物を用いて実施した。
ＴＬＲ７／８／９阻害受容体アッセイ
ヒトＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９受容体を過剰発現するＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（登録商標）細胞（Invivogen）を、ＩＦＮ－β最小プロモーターの５つのＮＦ－κＢおよびＡＰ－１－結合部位との融合の制御下にて、誘導型ＳＥＡＰ（secreted embryonic alkaline phosphatase（分泌型アルカリホスファターゼ））レポータ遺伝子を用いて、これらの受容体の阻害剤をスクリーニングするのに用いた。簡単に言えば、細胞をグライナー（Greiner）３８４ウェルプレートに播種し（ＴＬＲ７について１５,０００個、ＴＬＲ８について２０,０００個、およびＴＬＲ９について２５,０００個の細胞／ウェル）、ついでＤＭＳＯ中にて試験化合物で処理し、最終用量応答濃度を０.０５ｎＭ～５０μＭの範囲にて得る。化合物の室温での３０分間の前処理に付した後、次に該細胞をＴＬＲ７リガンド（ガーディキモッド（gardiquimod）を７.５μＭの最終濃度）で、ＴＬＲ８リガンド（Ｒ８４８を１５.９μＭの最終濃度）で、またはＴＬＲ９リガンド（ＯＤＮ２００６を５ｎＭの最終濃度）で刺激し、ＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化させ、それによりＳＥＡＰの産生を誘発させる。３７℃、５％ＣＯ２で２２時間インキュベートした後、製造業者の仕様書に従って、ＳＥＡＰの検出を可能とする、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（登録商標）検出試薬（Invivogen）、細胞培養培地を添加してＳＥＡＰレベルを測定する。％阻害は、既知の阻害剤で処理したウェルと比べて、アゴニストとＤＭＳＯだけで処理したウェル中に存在するＨＥＫ－Ｂｌｕｅシグナルの％減少として測定される。
表２
ＴＬＲ７／８／９受容体アッセイデータ
Figure 2022505827000053

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022505827000054
     ［式中：
    Ｌは、－（ＣＨ２）ｑ－または－Ｌ１－ＮＲｘＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ－Ｌ２－であり；
    Ｌ１およびＬ２は、独立して、－（ＣＨ２）１－３－であり；
    ｑは１０～３０の範囲にある整数であり；
    ｔは２～２４の範囲にある整数であり；
    Ｇ１およびＧ２は、独立して、
    （ｉ）
    Figure 2022505827000055
     であるか；
    （ｉｉ）
    Figure 2022505827000056
     であるか；
    （ｉｉｉ）
    Figure 2022505827000057
     であるか；
    （ｉｖ）
    Figure 2022505827000058
    Figure 2022505827000059
    Figure 2022505827000060
     より選択される９員のヘテロ環式環であるか；
    （ｖ）
    Figure 2022505827000061
     より選択される１０員のヘテロ環式環であり；
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシ－フルオロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、またはテトラヒドロピラニルであり；
    Ｒ２は、各々独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－Ｏ（ＣＨ２）１－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－（ＣＨ２）１－４Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、－Ｏ（ＣＨ２）１－２ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１－３アルキル）、－Ｏ（ＣＨ２）１－２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１－５ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ２－６アルコキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ３－６シクロアルキル）、－ＮＲｙＲｙ、－ＮＲｙ（Ｃ１－３フルオロアルキル）、－ＮＲｙ（Ｃ１－４ヒドロキシアルキル）、－ＮＲｘＣＨ２（フェニル）、－ＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１－３アルキル）、－ＮＲｘＣＨ２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－（ＣＨ２）０－２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－３アルキル）、－（ＣＨ２）０－２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－（ＣＨ２）０－２（フェニル）、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ－オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または－Ｃ（Ｏ）（チアゾリル）であり；
    Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）１－３Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－ＣＨ２（フェニル）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルであり；
    Ｒ２ｂは、各々独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、－（ＣＨ２）０－２Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、－（ＣＨ２）０－３Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、－（ＣＨ２）１－３（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１－３アルキル）、－ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘ、または－ＣＲｘ＝ＣＨ（Ｃ３－６シクロアルキル）であり；
    Ｒ２ｃはＲ２ａまたはＲ２ｂであり；
    Ｒ２ｄはＲ２ａまたはＲ２ｂである；ただし、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄのうちの一方はＲ２ａであり、Ｒ２ｃおよびＲ２のうちの他方はＲ２ｂであり；
    Ｒ４は、各々独立して、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ１－２アルキル、または－ＯＣＨ３であるか；または同じ炭素原子に結合する２個のＲ４が＝Ｏを形成するか；あるいはｍまたはｎが少なくとも２である場合に、２個のＲ４が、各々、ピペリジニル環にある窒素原子に隣接する異なる炭素原子に結合して、－ＣＨ２ＣＨ２－架橋を形成することができ；
    Ｒ５が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、または－ＯＣＨ３であり；
    Ｒｘが、各々独立して、Ｈまたは－ＣＨ３であり；
    Ｒｙが、各々独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    ｍが０、１、２、３、または４であり；
    ｎが０、１、２、３、または４であり；
    ｐが、各々独立して、０、１、２、３、または４であり；
    ｘが０、１、または２であり；および
    ｙが０、１、または２である］
    で示される化合物、Ｎ－オキシド、またはその塩。
  2. Ｇ１およびＧ２が、各々独立して、
    （ｉ）
    Figure 2022505827000062
     であるか；
    （ｉｉ）
    Figure 2022505827000063
     であるか；
    （ｉｉｉ）
    Figure 2022505827000064
     であるか；または
    （ｉｖ）
    Figure 2022505827000065
     である、
    請求項１に記載の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは塩。
  3. ｑが１２～２４の範囲にある整数であり；および
    ｔが２～２０の範囲にある整数である、
    請求項１または２に記載の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは塩。
  4. Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、独立して、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２ヒドロキシアルキル、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－２アルキル）であり；
    Ｒ２が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－２シアノアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－ＮＲｙＲｙ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１－４ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ２－４アルコキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－３アルキル）、Ｃ３－６シクロアルキル、モルホリニル、フェニル、またはジメチルピラゾリルであり；
    Ｒ４が、各々独立して、Ｆ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３であり；
    Ｒ５が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ１－２アルキル、または－ＯＣＨ３であり；
    ｍが０、１、または２であり；
    ｎが０、１、または２であり；
    ｐが０、１、または２であり；
    ｘが０、または１であり；および
    ｙが０、または１である、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは塩。
  5. Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、独立して、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
    Ｒ２が、各々独立して、－ＣＨ３または－ＯＣＨ３であり；
    Ｒ２ａが、各々、－ＣＨ３であり；
    Ｒ２ｂが、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、または－ＣＨ３であり；
    Ｒ４が、各々独立して、Ｆ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３であり；および
    Ｒ５が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＣＨ３である、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは塩。
  6. Ｇ１およびＧ２が、各々、
    Figure 2022505827000066
     であり；
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、各々、－ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
    Ｒ２が、各々、－ＯＣＨ３であり；
    Ｌが、－（ＣＨ２）１８－、または－Ｌ１－ＮＲｘＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ－Ｌ２－であり；
    Ｌ１およびＬ２が、各々、－（ＣＨ２）２－であり；
    ｔが２～１２の範囲にある整数であり；
    ｍが０であり；
    ｎが０であり；
    ｐが、各々、１であり；
    ｘが０であり；および
    ｙが０である、
    請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  7. 化合物が：
    Ｎ１,Ｎ１３－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）トリデカンジアミド（１）；
    Ｎ１,Ｎ１４－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）テトラデカンジアミド（２）；
    Ｎ１,Ｎ１２－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ドデカンジアミド（３）；
    Ｎ１,Ｎ１１－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ウンデカンジアミド（４）；
    Ｎ１,Ｎ９－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ノナンジアミド（５）；
    Ｎ１,Ｎ８－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）オクタンジアミド（６）；
    Ｎ１,Ｎ１０－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）デカンジアミド（７）；
    Ｎ１,Ｎ７－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ヘプタンジアミド（８）；
    Ｎ１,Ｎ６－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）アジパミド（９）；
    Ｎ１,Ｎ１２－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ドデカンジアミド（１０）；
    Ｎ１,Ｎ４－ビス（２－（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）スクシンアミド（１１）；または
    １,１８－ビス（４－（３－イソプロピル－２－（８－メトキシ－［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）オクタデカン（１２）である、
    請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  9. 療法にて用いるための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、または請求項８に記載の組成物。
  10. 自己免疫疾患または慢性炎症性疾患を治療する療法にて用いるための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  11. 請求項１０に記載の、使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩であって、該自己免疫疾患または慢性炎症性疾患が、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リウマチ、多発性硬化症（ＭＳ）、およびシェーグレン症候群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
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