JP2014088446A - 第viia因子阻害剤としての2−(2−ヒドロキシビフェニルー3−イル)−1h−ベンゾイミダゾールー5−カルボキサミジン誘導体 - Google Patents
第viia因子阻害剤としての2−(2−ヒドロキシビフェニルー3−イル)−1h−ベンゾイミダゾールー5−カルボキサミジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014088446A JP2014088446A JP2014028018A JP2014028018A JP2014088446A JP 2014088446 A JP2014088446 A JP 2014088446A JP 2014028018 A JP2014028018 A JP 2014028018A JP 2014028018 A JP2014028018 A JP 2014028018A JP 2014088446 A JP2014088446 A JP 2014088446A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- biphenyl
- dihydroxy
- benzimidazol
- carbamimidoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *C([C@@](CCC1)N1C(C(C=C(C1O)c(cc(cc2)F)c2O)=CC1c1nc(cc(cc2)C(N)=*)c2[n]1)=O)=O Chemical compound *C([C@@](CCC1)N1C(C(C=C(C1O)c(cc(cc2)F)c2O)=CC1c1nc(cc(cc2)C(N)=*)c2[n]1)=O)=O 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/094—Esters of phosphoric acids with arylalkanols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
- C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/56—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving blood clotting factors, e.g. involving thrombin, thromboplastin, fibrinogen
Abstract
Description
発明の分野
本発明は、第VIIa、IXa、Xa、XIa因子、特に第VIIa因子の新規阻害剤、これらの阻害剤を含む薬学的組成物、および血栓塞栓疾患を治療または予防するためにこれらの阻害剤を使用する方法に関する。これらの阻害剤の調製工程も開示する。
血栓症は、凝固カスケードとして知られる生化学事象の複雑な連続により生じる。凝固における誘発事象は、循環中に見出されるセリンプロテアーゼ第VIIa因子(FVIIa)の、傷害または炎症後に血管表面上に見られる受容体である組織因子(TF)への結合である。TF第VIIa因子に一旦結合すると、セリンプロテアーゼ第Xa因子の形成を触媒し、これは続いてカスケードの最終プロテアーゼであるトロンビンを形成する。
一つの局面において、本発明は、式I:
X1、X2、X3およびX4は、独立に、-N-または-CR5-であり、R5は水素、アルキルまたはハロであるが、ただし、X1、X2、X3およびX4のうち3つ以下が-N-であり;
R1は水素、アルキル、ハロ、カルボキシまたはアミノカルボニルであり;
R2は水素、アルキルまたはハロであり;
R3は水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、-NHSO2R(式中、Rはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO2NHCOR6(式中、R6はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO3H、-(アルキレン)-SO3H、-CONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R8は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR7とR8は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR9R10(式中、R9は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルであり、R10は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR9とR10は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、アミノアルキルアルコキシ、カルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、-(OCH2CH2)n-Rb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素またはアルキルである)、-NHCO-(アルキレン)-Ra(式中、Raはヒドロキシ、アルコキシまたは-NR7R8(式中、R7およびR8は上記に定義するとおりである)、-OPO3H2、または-(アルキレン)-OPO3H2であり;
Rxは水素、アルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはニトロであり;
Ryは水素、アルキルまたはハロであり;
Rzは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-(アルキレン)-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-CONR16R17(式中、R16は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R17は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-NR20R21(式中、R20は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R21は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-SO2NR22R23(式中、R22は水素またはアルキルであり、R23は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R22とR23は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-SO2NR24R25(式中、R24は水素またはアルキルであり、R25は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R24とR25は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR26SO2NR27R28(式中、R26およびR27は、独立に、水素またはアルキルであり、R28は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR27とR28は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-NR29SO2NR30R31(式中、R29およびR30は、独立に、水素またはアルキルであり、R31は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR30とR31は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-CONH-(アルキレン)-NR32R33(式中、R32は水素またはアルキルであり、R33はアルキルである)またはアラルキルであり;
R13は水素、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、-C(O)R35(式中、R35はアルキル、アリール、ハロアルキルまたはシアノアルキルである)または-C(O)OR36(式中、R36はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、アリールまたはハロアルキルである)である)
の化合物ならびに個々の異性体、異性体の混合物、または薬学的に許容される塩に向けられ、ただし、R3が水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NHSO2R、テトラゾール-5-イル、-(アルキレン)-テトラゾール-5-イル、-CONR7R8(式中、R7は水素またはアルキルであり、R8は水素またはアルキルである)、-(アルキレン)-CONR9R10(式中、R9とR10は、それらが結合している窒素原子と共にピロリジニルを形成する)、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシまたはアミノカルボニルアルキルオキシであり;Rzが水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである)、ピロリジニルカルボニル、-SO2NR22R23(式中、R22およびR23はアルキルである)、カルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、ウレイド、-NHC(S)NH2またはヘテロシクロアミノである場合には、Rxはヒドロキシまたはヒドロキシアルキルである。
X1、X2、X3およびX4は、独立に、-N-または-CR5-であり、R5は水素、アルキルまたはハロであるが、ただし、X1、X2、X3およびX4のうち3つ以下が-N-であり;
R1は水素、アルキル、ハロ、カルボキシまたはアミノカルボニルであり;
R2は水素、アルキルまたはハロであり;
R3は水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、オキサリル、-NHSO2R(式中、Rはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO2NHCOR6(式中、R6はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO3H、-(アルキレン)-SO3H、-CONR7R8、-CHCF3NR7R8または-COCONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R8は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3-ヘテロシクロアルキル-2-ヒドロキシプロピルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR9R10または-(アルキレン)-CHCF3NR9R10(式中、R9は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R10は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3-ヘテロシクロアルキル-2-ヒドロキシプロピルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、アミノアルキルアルコキシ、カルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、-(OCH2CH2)n-Rb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、-NHCO-(アルキレン)-Ra(式中、Raはヒドロキシ、アルコキシまたは-NR7R8(式中、R7およびR8は上記に定義するとおりである)、-OPO3H2、または-(アルキレン)-OPO3H2であり;
Rxは水素、アルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはニトロであり;
Ryは水素、アルキルまたはハロであり;
Rzは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-(アルキレン)-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR14とR15は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR16R17(式中、R16は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R17は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR14とR15は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-NR20R21(式中、R20は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R21は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-SO2NR22R23(式中、R22は水素またはアルキルであり、R23は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R22とR23は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-SO2NR24R25(式中、R24は水素またはアルキルであり、R25は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R24とR25は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR26SO2NR27R28(式中、R26およびR27は、独立に、水素またはアルキルであり、R28は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR27とR28は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-NR29SO2NR30R31(式中、R29およびR30は、独立に、水素またはアルキルであり、R31は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR30とR31は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-CONH-(アルキレン)-NR32R33(式中、R32は水素またはアルキルであり、R33はアルキルである)またはアラルキルであり;
R13は水素、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、-C(O)R35(式中、R35はアルキル、アリール、ハロアルキルまたはシアノアルキルである)または-C(O)OR36(式中、R36はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、アリールまたはハロアルキルである)である)
の化合物ならびに個々の異性体、異性体の混合物、または薬学的に許容される塩に向けられ、ただし、R3が水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NHSO2R、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、-CONR7R8(式中、R7は水素またはアルキルであり、R8は水素またはアルキルである)、-(アルキレン)-CONR9R10(式中、R9とR10は、それらが結合している窒素原子と共にピロリジニルを形成する)、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシまたはアミノカルボニルアルキルオキシであり;Rzが水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである)、ピロリジニルカルボニル、-SO2NR22R23(式中、R22およびR23はアルキルである)、カルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、ウレイド、-NHC(S)NH2またはヘテロシクロアミノである場合には、Rxはヒドロキシまたはヒドロキシアルキルである。
式IIの化合物を、式III:
(式中、R13は水素である)
と反応させる段階、
任意にR1、R2、R3、Rx、Ry、RzおよびR13基のいずれかを修飾する段階;
任意に個々の異性体を単離する段階;
任意に酸付加塩を調製する段階;および
任意に遊離塩基を調製する段階
を含む、X1が-N-である式Iの化合物を調製する方法に向けられる。
定義
本明細書および特許請求の範囲において使用する以下の用語は、特に示さない限り、以下に定義する意味を有することが意図されるか、または化合物を命名する際に使用される。
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸を用いて;または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトン酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸を用いて形成された酸付加塩;または
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンにより置換されているか、または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびN-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位している場合に形成される塩。薬学的に許容される塩は無毒性であると理解する。適切な薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Eeaston、PA、1985に見出すことができ、これは参照として本明細書に組み入れられる。
(1)疾病を予防すること、すなわち、疾病に暴露されているか、またはその素因があるが、依然として疾病の症状を経験または示していない哺乳動物において、疾病の臨床症状が発症しないようにすること、
(2)疾病を阻止すること、すなわち、疾病の発症またはその臨床症状を抑止または低減すること、または
(3)疾病を寛解すること、すなわち、疾病または臨床症状の退行を引き起こすこと。
本発明の極めて広い定義は発明の概要に記載されているが、式Iの特定の化合物が好ましい。例えば:
(I)化合物の好ましい基は式Ia:
R3は水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、-NHSO2R(式中、Rはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO2NHCOR6(式中、R6はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-CONR7R8または-COCONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはホスホノアルキルであり、R8は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、アミノカルボキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR9R10(式中、R9は水素、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはホスホノアルキルであり、R10は水素、アルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、アミノカルボキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、または-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、グアニジノアルキル、アルキルまたは-CONRaRb(式中、RaおよびRbは、独立に、水素またはアルキルである)から独立に選択される1〜6の基で置換されていてもよく;
Rzは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-(アルキレン)-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR14とR15は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR16R17(式中、R16は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R17は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR14とR15は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-NR20R21(式中、R20は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R21は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-SO2NR22R23(式中、R22は水素またはアルキルであり、R23は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R22とR23は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-SO2NR24R25(式中、R24は水素またはアルキルであり、R25は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R24とR25は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR26SO2NR27R28(式中、R26およびR27は、独立に、水素またはアルキルであり、R28は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR27とR28は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-NR29SO2NR30R31(式中、R29およびR30は、独立に、水素またはアルキルであり、R31は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR30とR31は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-CONH-(アルキレン)-NR32R33(式中、R32は水素またはアルキルであり、R33はアルキルである)またはアラルキルであり;
R13は水素、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、-C(O)R35(式中、R35はアルキル、アリール、ハロアルキルまたはシアノアルキルである)または-C(O)OR36(式中、R36はアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルまたはハロアルキルである)である);
または薬学的に許容される塩によって表される。
Rzが、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホアミノ、アルキルスルホアミノアルキル、アミノスルホニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、-COR12(式中、R12はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキルである)、-(アルキレン)-COR12(式中、R12はアルキルまたはハロアルキルである)、-CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-CONR16R17(式中、R16は水素またはアルキルであり、R17は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-NR20R21(式中、R20は水素またはアルキルであり、R21は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-NR26SO2NR27R28(式中、R26およびR27は、独立に、水素またはアルキルであり、R28は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR27とR28は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアミノを形成する)または-(アルキレン)-NR29SO2NR30R31(式中、R29およびR30は、独立に、水素またはアルキルであり、R31は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR30とR31は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアミノを形成する)である基である。
R13が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシカルボニルであり、さらに好ましくは水素である基である。
Rxは水素またはハロであり;
Rzは-SO2NR22R23(式中、R22は水素またはアルキルであり、R23は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、または、R22とR23は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)または-(アルキレン)-SO2NR24R25(式中、R24は水素またはアルキルであり、R25は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R24とR25は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)であり;
R13は水素、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、-C(O)R35(式中、R35はアルキル、アリール、ハロアルキルまたはシアノアルキルである)または-C(O)OR36(式中、R36はアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルまたはハロアルキルである)である)、または薬学的に許容される塩によって表される。
Rxがフルオロ、クロロまたは水素であり、好ましくは水素であり;
Rzがアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルメチルまたはジメチルアミノスルホニルメチルである。
R13が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシカルボニルであり、さらに好ましくは水素である基である。
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-スクシナミック(succinamic)(化合物 121);
({2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル] -アセチル}-カルボキシメチル-アミノ)-酢酸(化合物 122);
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-コハク酸(化合物 123);
1-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイルビフェニル-3-イル] -アセチル}-ピロリジン-2-カルボキサミド(化合物 124);
1-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(化合物 125);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイルビフェニル-3-イル]-アセタミド(化合物 126);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N,N-ジメチル-アセタミド(化合物 127);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アセタミド(化合物 128);
{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-酢酸(化合物 129);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-カルバモイルメチル-アセタミド(化合物 130);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイルビフェニル-3-イル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アセタミド(化合物 131);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アセタミド(化合物 132);
3-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-プロピオン酸(化合物 133);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-N{2-[2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-エトキシ]-エチル}-アセタミド(化合物 134);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(S,4,5,6-テトラヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アセタミド(化合物 135);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-アセタミド(化合物 136);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-N(2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキシル)-アセタミド(化合物 137);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル)-アセタミド(化合物 138);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-アセタミド(化合物 139);
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-スクシンアミド(化合物 140);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-[(2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルカルバモイル)-メチル] -アセタミド(化合物 141);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-{3-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エトキシ]-プロピル}-アセタミド(化合物 142);
(2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-エチル)-ホスホン酸(化合物 143);
{2-[{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチル}-(2-ホスホノ-エチル)-アミノ]-エチル}-ホスホン酸(化合物 144);
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル] -2-メチル-プロピオニルアミノ}-スクシンアミド酸(化合物 145) ;
({2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニル}-カルボキシメチル-アミノ)-酢酸(化合物 146);
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-コハク酸(化合物 147);
1-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニル}-ピロリジン-2-カルボキサミド(化合物 148);
1-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル] -2-メチル-プロピオニル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(化合物 149);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-イソブチルアミド(化合物 150);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N,N-ジメチル-イソブチルアミド(化合物 151);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソブチルアミド(化合物 152);
{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-酢酸(化合物 153);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-カルバモイルメチル-イソブチルアミド(化合物 154);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-イソブチルアミド(化合物 155);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-イソブチルアミド(化合物 156);
3-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル] -2-メチル-プロピオニルアミノ}-プロピオン酸(化合物 157);
2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-N-{2-[2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-エトキシ]-エチル}-イソブチルアミド(化合物 158);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(3,4,5,6-テトラヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-イソブチルアミド(化合物 159);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-N(2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキシル)-イソブチルアミド(化合物 161);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル) -イソブチルアミド(化合物 162);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-イソブチルアミド(化合物 163);
2S-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-スクシンアミド(化合物 164);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-[(2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルカルバモイル)-メチル] -イソブチルアミド(化合物 165);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-{3-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エトキシ]-プロピル}-イソブチルアミド(化合物 166);
(2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-エチル)-ホスホン酸(化合物 167);
{2-[{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニル}-(2-ホスホノ-エチル)-アミノ]-エチル}-ホスホン酸(化合物 168);
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-スクシンアミド酸(化合物 169);
({2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル] -2-メチル-プロピオニル}-カルボキシメチル-アミノ)-酢酸(化合物 170);
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-コハク酸(化合物 171);
1-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニル}-ピロリジン-2-カルボキサミド(化合物 172);
1-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル] -2-メチル-プロピオニル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(化合物 173);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-イソブチルアミド(化合物 174);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N,N-ジメチル-イソブチルアミド(化合物 175);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソブチルアミド(化合物 176);
{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-酢酸(化合物 177);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-カルバモイルメチル-イソブチルアミド(化合物 178);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-イソブチルアミド(化合物 179);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-イソブチルアミド(化合物 180);
3-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-プロピオン酸(化合物 181);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-(3,4,5,6-テトラヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-イソブチルアミド(化合物 182);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-N-{2-[2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-エトキシ]-エチル}-イソブチルアミド(化合物 183);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-(2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-イソブチルアミド(化合物 184);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-N(2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキシル)-イソブチルアミド(化合物 185);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル)-イソブチルアミド(化合物 186);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-イソブチルアミド(化合物 187);
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-スクシンアミド(化合物 188);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-[(2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルカルバモイル)-メチル]-イソブチルアミド(化合物 189);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-3-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エトキシ]-プロピル}-イソブチルアミド(化合物 190);
(2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-エチル)-ホスホン酸(化合物 191);
{2-[{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニル}-(2-ホスホノ-エチル)-アミノ]-エチル}-ホスホン酸(化合物 192);
2-{[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-アミノ}-スクシンアミド酸(化合物 193);
{[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-カルボキシメチル-アミノ}-酢酸(化合物 194);
2-{[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-アミノ}-コハク酸(化合物 195);
1-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボン酸(化合物 196);
1-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(化合物 197);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物198) ;
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-N,N-ジメチル-3-カルボキサミド(化合物 199);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 200);
{[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物 201);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-カルバモイルメチル-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 202);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N(2-ジメチルアミノ-エチル) -5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 203);
3-{[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸(化合物 204);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N-メチル-N{2-[2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-エトキシ]-エチル}-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 205);
5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N-(3,4,5,6-テトラヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 206);
5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N(2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 207);
5-(5-カルバミミドイル-1H ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N メチル-N(2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキシル) -5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 209);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N(2-ヒドロキシ-1,1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル) -5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 210);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N-メチル-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 211);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N-[(2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルカルバモイル)-メチル]-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 213);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N-{3-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エトキシ]-プロピル}-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 214);
(2-{[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-アミノ}-エチル)-ホスホン酸(化合物 214);
{2-[[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-(2-ホスホノ-エチル)-アミノ]-エチル}-ホスホン酸(化合物 215);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル) -5'-メチル-ビフェニル-3-カルボキシアミド(化合物 217);
(2-{[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-アミノ}-エチル)-トリメチル-アンモニウム(化合物 218);
2-{5-[4-(2-アミノ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル}-lH-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物 219);
2-アミノ-6-{[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル] -アミノ}-ヘキサン酸(化合物 220);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N-ヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 221);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 222);
5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 223);
1-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-ピロリジン-2-カルボキサミド(化合物 224);
2-[2,2'-ジヒドロキシ-5-(モルホリン-4-カルボニル)-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物 225);
1-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル] -ピロリジン-2-カルボン酸(化合物 226);
[(2-{4-[5-5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-エチルアミノ]-ジメチルアミノ-メチレン]-ジメチル-アンモニウム(化合物 228);
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-エタンスルホン酸(化合物 234);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アセタミド(化合物 235);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセタミド(化合物 238);
2-アミノ-6-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-ヘキサン酸(化合物 112);
2-{2,2'-ジヒドロキシ-5-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル}-lH-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物 113);
(2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-エチル)-トリメチル-アンモニウム(化合物 105);
5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N-カルバモイルメチル-メチル-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 106);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N(2-ピペラジン-1-イル-エチル) -5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 107);および
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N-メチル-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 229)。
本発明の化合物は、以下に示した反応スキームに示した方法により調製できる。
本発明の化合物は第VIIa、IXa、XaおよびXIa、特に第VIIa因子を阻害するので、動物の血栓塞栓性疾患を治療または予防するための抗凝固剤として有用である。
本発明の化合物の第VIIa因子および第Xa因子の阻害能は、以下の実施例1および2の生物学的アッセイ法に記載のインビトロおよびインビボアッセイ法で試験できる。
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を示す薬剤の許容される投与形態のいずれかにより、治療的有効量で投与する。本発明の化合物、すなわち有効成分の実際の量は、治療する疾病の重度、被験者の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力、投与経路および投与形態、および他の因子などの数多くの因子に依存する。
参照1
2-メトキシメチルエーテル-5-フルオロ-フェニルボロン酸の合成
2-ブロモ-4-フルオロフェノール(25.0g、0.13 mol)を乾燥ジクロロメタン(100 mL)およびジメトキシメタン(115 mL、1.30 mol)に溶解した。反応温度を40℃未満に維持するように、五酸化リン(110.8g、0.39 mol)を溶液に滴加した。混合物を室温において2時間激しく撹拌し、次いで1N NaOH水溶液(50 mL)に注意して注いだ。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、2-ブロモ-4-フルオロ-1-メトキシメトキシ-ベンゼン(30.1g)を無色の油状物質として得た。
tert-ブチル2-ブロモ-5-クロロ-6-シアノ-ピリジン-3-イル-カルバメートの合成
2-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン(50 g、357 mmol)およびN-クロロスクシンイミド(55g、410 mmol)を無水DMF(150 mL)に懸濁させた。懸濁液を室温において18時間撹拌した。得られた均一な反応混合液に水(750 mL)を徐々に添加して希釈して、淡黄色の沈殿物を得た。固形物をろ別し、高真空下で乾燥して、3-クロロ-5-ニトロ-2-ヒドロキシピリジン(59 g、収率95%)を得た。
5-アミノ-3-クロロ-2-シアノピリジン(4.61g)および酢酸ナトリウム(4.81g)の無水酢酸溶液(150mL)の撹拌中の混合物に臭素(7.22g)を室温において添加した。混合物を60℃において2時間撹拌した。溶媒および過剰の臭素を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで再結晶して、5-アミノ-6-ブロモ-3-クロロ-2-シアノ-ピリジン(6.23g)を得た。
5-シアノ-2-メトキシベンゼンボロン酸の合成
3-ブロモ-4-メトキシベンゾニトリル(3.0g、14.2 mmol、1.0当量)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。溶液を-10℃に冷却し、撹拌しながら、塩化イソプロピルマグネシウム(17.7mml、8.8 mL、2.0M THF溶液、1.25当量)を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いでトリメチルボレート(1.87g、17.7mmol、2.0mL)を滴加した。混合物を1時間かけて徐々に室温に加温させた。溶媒を蒸発させ、残渣を5%クエン酸と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下最小容量まで濃縮した。残渣をヘキサンで再結晶して、5-シアノ-2-メトキシベンゼンボロン酸(2.48g、99%)を綿毛状の白色粉末として得た。
リチウム2-アミノエタンスルホネート
水酸化リチウム一水和物(0.42g、0.10 mol)を水(15mL)に溶解し、溶液を2-アミノ-エタンスルホン酸(1.25g、0.10mol)で処理した。固形物が溶解するまで混合物を撹拌し、さらに30分間撹拌した。溶媒の水を真空下蒸発させて、得られた湿った固体を70℃において真空下(1 Torr)で終夜加熱して、リチウム2-アミノエタンスルホネートを乾燥した、自由-流動性(free-flowing)の無色の固体として得た。
tert-ブチル6-アミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキサノエート
tert-ブチル2-アミノ-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ヘキサノエート(1.0g、2.68mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(5.35mmol、0.75mL)、次にN-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(0.72g、3.35mmol)を溶液に添加した。混合物を終夜撹拌し、次いで濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%MeOH/クロロホルム)で残渣から精製して、tert-ブチル6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキサノエートを得た。トリ-保護生成物をParr水素発生装置(50psi)で還元して、ベンジルオキシカルボニル保護基を脱離させた。溶媒を除去して、tert-ブチル6-アミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキサノエート(0.65g、80%)を得た。
3-ブロモ-N-tert-ブチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
1-ブロモ-2-メトキシ-ベンゼン(1.87g、10.0mmol)をクロロホルム(5mL)に溶解し、溶液を氷-塩浴で-5℃〜0℃に冷却した。冷却した溶液にクロロスルホン酸(2.0mL、30.0mmol)を30分かけて慎重に添加し、混合物を1時間かけて室温にした。次いで、混合物を粗く砕いた氷に注ぎ、分液ロートに移した。水層を分離し、抽出した(×2)。有機層を合わせて乾燥し、濃縮して、3-ブロモ-4-メトキシフェニルスルホニルクロライド(2.80g、98%)を得た。
1-[3-ブロモ-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンジル]-3-tert-ブチルウレアの合成
3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(10g、50.5mmol)および2-メトキシエトキシメチルクロライド(6.9 mL、60.6mmol)の磁気的に撹拌中のジクロロメタン(100mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(21.8mL、151.5mmol)を徐々に添加し、混合物を室温において30分間撹拌した。洗浄液が酸性になるまで混合物を5%クエン酸溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、30%酢酸エチル/ヘキサン)で残渣から精製して、3-ブロモ-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ベンゾニトリル(11.5g)を得た。
3-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
2-ブロモフェノール(2g、11.5mmol)を無水アセトニトリル(25mL)に溶解し、溶液に無水(<1.5%水)塩化マグネシウム(4.4g、46 mmol)および乾燥トリエチルアミン(12.5 mL、86.3mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、パラホルムアルデヒド(2.8g、92mmol)を添加した。混合物を1〜3時間穏やかに加熱還流し、次いで冷却した。混合物をエーテル/5%クエン酸混合物に注ぎ、エーテル層を分離した。エーテル層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて濃縮した。生成物を、30%酢酸エチル/ヘキサンを使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣から精製して、3-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.6g)を得た。
3-ブロモ-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1g、7.1 mmol)の磁気的に撹拌中のDMF(10mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.51g、8.52 mmol)を添加し、混合物を室温において5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を5%クエン酸、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて濃縮した。50%酢酸エチル/ヘキサンを使用して、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで残渣から精製して、3-ブロモ-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.2g)を得た。
3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニアセテートの合成
メチル4-ヒドロキシフェニルアセテート(10.5g、63.0mmol)を酢酸(200mL)に溶解し、溶液を撹拌しながら、臭素(150 mL、0.463M酢酸溶液、69.5mmol)を60分間かけて添加した。混合物を終夜撹拌し、次いで蒸発させて濃縮した。生成物を300gのシリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル5:1)で残渣から精製して、メチル3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニルアセテート(11.9g)を得た。
3-ブロモ-N-ブチル-5-ホルミル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成
5-ブロモ-3-ホルミル-4-メトキシ安息香酸(480mg、1.84mmol)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、溶液に乾燥窒素を5分間通気した。塩化オキサリル(1.2mL、2.4mmol、1.3当量)を、はげしく撹拌しながら、溶液に徐々に添加し、次いで触媒量の乾燥ジメチルホルムアミドを添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで回転式蒸発によって濃縮し、高真空下で乾燥して、5-ブロモ-3-ホルミル-4-メトキシベンゾイルクロライド(501mg)を黄色の結晶として得た。
3-ブロモ-2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)ベンズアルデヒドの合成
3-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.5g、7.5mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(2mL、11.3mmmol)を溶液に添加した。混合物を撹拌しながら、2-メトキシエトキシメチルクロライド(0.94mL、8.3mmol)を滴加した。混合物を1時間撹拌し、次いで洗浄液が酸性になるまで、5%クエン酸溶液(5mL)で洗浄し、乾燥し、蒸発させて濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、30%酢酸エチル/ヘキサン)で残渣から精製して、3-ブロモ-2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(1.7g)を得た。
3-ブロモ-2-(メトキシエトキシメトキシ)-5-(1-メトキシエトキシメチル)-1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアルデヒドの合成
3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアルデヒドのジクロロメタン(25mL)溶液をジイソプロピルエチルアミン(1.2 mL、6.4mmol)および2-メトキシエトキシメチルクロライド(0.72mL、6.4mmol)で、窒素気流下で処理し、混合物を室温において2時間撹拌した。ジクロロメタンの大半を回転式蒸発するワークアップを実施し、次に酢酸エチルおよび5%クエン酸水溶液による通常の抽出ワークアップを実施した。有機抽出層を回収して乾燥し、3-ブロモ-2-(メトキシエトキシメトキシ)-5-(1-メトキシエトキシメチル)-1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアルデヒド(0.93g)の位置異性体混合物を油状物質として得た。
メチル4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-5-ホルミル-ベンゾエートの合成
メチル3-ブロモ-5-ホルミル-4-ヒドロキシベンゾエート(11.5g、44.39mmol)をアセトン(100mL)に溶解し、次いでベンジルブロマイド(8.35g、48.83mmol)および炭酸水素カリウム(6.74g、48.83mmol)を添加した。混合物を終夜撹拌し、有機層を水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで生成物を残渣から精製して、メチル4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-5-ホルミル-ベンゾエート(10.0g)を得た。
tert-ブチル(3-ブロモ-ベンジル)カルバメートの合成
3-アミノメチルブロモベンゼン(22.11g、99.5mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボネート(26.07g、119.45mmol)、水酸化ナトリウム(8.76g、219mmol)の混合物のテトラヒドロフラン(75mL)および水(100mL)溶液を室温において30分間撹拌した。塩化メチレンおよび水による抽出を含むワークアップを実施し、次に乾燥して、tert-ブチル(3-ブロモ-ベンジル)カルバメート(34.9g)を得た。
N-アセチル-5-ブロモ-3-ホルミル-4-メトキシベンゼンスルホンアミドの合成
100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(40mL)に溶解した5-ブロモ-3-ホルミル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(586mg、2.0mmol)を添加し、溶液を激しく撹拌しながら、トリエチルアミン(252mg、2.50mmol)を添加し、次に無水酢酸(224mg、2.2mmol)および触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジンを添加した。混合物を1時間撹拌し、蒸発させて濃縮した。残渣を5%クエン酸と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過し、減圧下濃縮して、N-アセチル-5-ブロモ-3-ホルミル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(616mg)を白色の固体として得た。
メチル-3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニルアセテートの合成
3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル酢酸(12.0g、0.052mol)をメタノールに溶解し、溶液を室温において撹拌しながら、塩化オキサリル(10滴)を添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に取り、溶液をジエチルエーテル(×3)で抽出した。有機層を回収し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下濃縮してメチル-3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニルアセテートを金色の油状物質(12.6g)として得た。
3-ブロモ-5-ホルミル-4-メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
N. Hofsloekken、L. Skatteboel、「Convenient Method for the ortho-Formylation of Phenols」、Acta Chemica Scansinavica、1999年、53巻、p258〜262に記載されているように調製した3-ブロモ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(27g、134mmol)をジメチルホルムアミド(150mL)に溶解し、次いで炭酸セシウム(54.7g、170mmol)を溶液に滴加した。混合物を30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(28.5g、201mmol)を添加した。混合物を20時間撹拌し、水に注いだ。生成物をエチルエーテルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して3-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(28g)を得た。
N-tert-ブチル-3-ブロモベンゼンスルホンアミドの合成
tert-ブチルアミン(3.14g、3.0mmol、1.1当量)およびトリエチルアミン(5.94g、58.6mmol、1.5当量)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、室温においてにおいて撹拌しながら、3-ブロモベンゼンスルホニルクロライド(10.0g、39.1mmol)を徐々に添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで減圧下蒸発させて濃縮した。残渣を5%クエン酸および酢酸エチルに取った。有機層を食塩水および水で繰り返し洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、N-tert-3-ブロモベンゼンスルホンアミド(10.94g)を白色の粉末として得た。
2-(2-メトキシエトキシメトキシ)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアルデヒドの合成
ビスピナコラートジボロン(3.3g、12.8mmol)および酢酸カリウム(3.2g、32.1mmol)を、3-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(3.1g、10.7mmol)の撹拌中の無水ジオキサン(100mL)溶液に添加し、混合物を90℃において5分間加熱した。混合物に窒素を通気し、次いでジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.218g、0.27mmol)を添加し、反応を7〜8時間還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を5%クエン酸、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて濃縮した。100%酢酸エチルを用いるクロマトグラフィー(シリカゲル)で生成物を残渣から精製して、2-(2-メトキシエトキシメトキシ)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアルデヒド(収率40%)を得た。
1-tert-ブチル-3-[3'ホルミル-6,2'-ビス-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ビフェニル-3-イルメチル]-ウレアの合成
参照11と同様に調製した1-[3-ブロモ-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンジル]-3-tert-ブチルウレア(1.4g、4.1mmol)、および参照15と同様に調製した2-(2-メトキシエトキシメトキシ)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアルデヒド(42mL、0.1mLトルエン溶液、4.2 mmol)の磁気的に撹拌中の混合物に、炭酸カリウムの2M溶液(2.1 mL)を添加した。混合物に窒素を通気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(118mg、0.1025mmol)を添加した。混合物を7時間還流し、冷却し、酢酸エチルと5%クエン酸の混合物に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回以上抽出した。有機層を合わせて乾燥し、蒸発させて濃縮した。100%酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーで生成物を残渣から精製して、1-tert-ブチル-3-[3'-ホルミル-6,2'-ビス-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ビフェニル-3-イルメチル]ウレア(1.2g)を得た。
1-tert-ブチル-3-[3'-ホルミル-2'-ヒドロキシ-5'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-3-イルメチル]ウレア
参照19と同様に調製したtert-ブチル(5'-シアノ-2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル-メチル)-カルバメート(0.73g、2.16mmol)およびアジドトリブチルスズ(0.9mL、3.2mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、溶液を14時間還流した。混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルおよび1N HClを用いたワークアップを実施してスラリーを得た。スラリーを回転式蒸発によって乾燥させ、ヘキサンと混ぜた。ろ過して固形物を回収し、臭化水素酸(48%水溶液、15mL)で処理した。混合物を120℃において14時間還流し、次いで水(50mL)で希釈した。凍結乾燥によって希釈液を乾燥し、3'-アミノエチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-2-オール(0.4g)を得た。
N-(3-フェニルプロピオニル)-5-ホルミル-6,2'-ジメトキシ-ビフェニル-スルホンアミドの合成
参照19と同様に調製した5-ホルミル-6,2'-ジメトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミド(0.32g、1 mmol)を、トリエチルアミン(0.125g、1.25mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.012g、0.1mmol)と共に塩化メチレン(30mL)に溶解し、次いで3-フェニルプロピオニルクロライド(0.2g、1.15mmol)を溶液に滴加した。混合物を12時間撹拌し、真空下回転式蒸発によって濃縮した。残渣を酢酸エチルと5%クエン酸水溶液に分配し、有機層を分離して、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空下濃縮して、N-(3-フェニルプロピオニル)-5-ホルミル-6,2'-ジメトキシ-ビフェニル-スルホンアミド(0.4g)を得た。
N-(3-フェニルプロピオニル)-5-ホルミル-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホンアミドの合成
N-(3-フェニルプロピオニル)-5-ホルミル-6,2'-ジメトキシ-ビフェニル-スルホンアミド(0.4g、0.88mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、溶液を撹拌しながら、三臭化ホウ素(2mL、1M塩化メチレン溶液)を添加した。混合物を36時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)と共に振とうした。混合物を、5%クエン酸水溶液でpH 3に酸性化した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で最小容量に濃縮した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を使用して、短いシリカカラムに通して、N-(3-フェニルプロピオニル)-5-ホルミル-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホンアミド(0.21g、53%)を得た。MS:found(M-H)424.1、(M+H)426.2、calc425.09。
[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイルビフェニル-3-イル]酢酸
参照8と同様に調製したメチル[5'-tert-ブチルスルファモイル-5-ホルミル-2'-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ビフェニル-3-イル]酢酸(0.496g、1.1mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、溶液に3,4-ジアミノベンズアミジン-HCl(1.25 mmol、0.23g)および1,4-ベンゾキノン(1.25mmol、0.135g)を添加した。混合物を2時間還流し、次いで蒸発させて濃縮した。この残渣をトリフルオロ酢酸(10mL)に取り、混合物を1時間撹拌した。蒸発させ、吸引することによって紫色の非晶質残渣が得られた。塩酸ピリジン(5.0g)を添加し、反応混合物を180℃において30分間加熱した。混合物を冷却し、得られた固形物を20mLの分取hplc試料溶媒(20%アセトニトリル/20mmol HCl)に溶解した。生成物を分取hplc(C-18、2,2,25アセトニトリル)で精製した。純粋な生成物を含有する分画を回収し、凍結乾燥して、[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイルビフェニル-3-イル]酢酸(0.31g、59%)を得た。
2-(2,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチルビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン塩酸塩(化合物10) の合成
5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-ヒドロキシ-N-ジメチル-3'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド塩酸塩(化合物9)の合成
2-[5-(2S-アミノカルボニルピロリジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジヒドロキシ-5'-フルオロビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン塩酸塩(化合物22)の合成
1-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5'-フルオロ-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボニル]-4R-ヒドロキシ-ピロリジン-2S-カルボン酸塩酸塩(化合物7)の合成
5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5'-フルオロ-6,2'-ジヒドロキシ-N-ピリジン-4-イルメチル-ビフェニル-3-カルボキサミド塩酸塩(化合物4)の合成
2-[3'-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル]-アセタミド(化合物11)の合成
2-(2,2'-ジヒドロキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-3'-アミノメチルビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物57)の合成
2-(2,2'-ジヒドロキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-3'-ウレイドメチルビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物13)の合成
2-(5-アセチルスルファモイル-2-ヒドロキシ-3'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物31)の合成
2-[2,2'-ジヒドロキシ-5-(3-フェニルプロピオニルアミノスルホニル)ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物114)の合成
2-[3'-アミノ-2-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-ブチリルスルファモイル)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物118)の合成
2-[2-ヒドロキシ-5-(3-ピリジン-3-イル-プロピオニルスルファモイル)-3'-ウレイド-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物119)の合成
2-[3'-アミノ-2-ヒドロキシ-5-(3-ピペリジン-3-イル-プロピオニルスルファモイル)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物120)の合成
2-(2,2'-ジヒドロキシ-5-スルファモイル-5'-ウレイドメチルビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物12)の合成
2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5'-フルオロ-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセタミド(化合物45)の合成
N-[3'-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イルメチル]-2-ヒドロキシ-アセタミド(化合物79)の合成
2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アセタミド(化合物43)
2S-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-スクシンアミド酸塩酸塩、化合物 121、
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(3S,4S,5R,6R-テトラヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2R-イルメチル)-アセタミド、化合物 135、
2-(2,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイド-ビフェニル-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミジン、質量:Observed m/z.402(M+2) Calculated m/z401(M+)。
実施例1
インビトロにおける第VIIa因子阻害剤アッセイ法
ヒト第VIIa因子(典型的には、7nMで供給されている)の混合物および被験化合物(種々の濃度で含まれる)をアッセイ培地(NaCl、150mM(pH7.4);CaCl2、5mM;Tween-20、0.05%;Dade Innovin 組織因子(Dade Behring、Newark、DE、USA);EDTA、1.5mM;およびジメチルスルホキシド、10%を含む)中で室温において30分間インキュベーションした。次に、基質[500μMのCH3SO2-D-Cha-But-Arg-pNA(Centerchem、Norwalk、CT、USA)]を添加して反応を開始させた。発色基質の加水分解を405nmにおいて分光学的に5分間追跡した。動態解析プログラム(Batch Ki;BioKin, Ltd、Pullman、WA)によって反応の進行から算出される初速の測定値を使用して、みかけの阻害定数(みかけのKi)を求めた。
インビトロにおける第Xa因子阻害剤アッセイ法
ヒト第Xa因子(典型的には、3nMで供給されている)の混合物(Haematologic Technologies、Essex Junction、VT、USA)および被験化合物(種々の濃度)をアッセイ培地(Tris、50mM(pH7.4);NaCl、150mM;CaCl2、5mM;Tween-20、0.05%; EDTA、1mM;およびジメチルスルホキシド、10%を含む)中で室温において30分間インキュベーションした。次に、基質[500μMのCH3CO2-D-Cha-Gly-Arg-pNA(Centerchem、Norwalk、CT、USA)]を添加して反応を開始させた。発色基質の加水分解を(405nmにおいて)分光学的に5分間追跡した。標準的な数学的方法を使用して、酵素反応進行曲線から、みかけの阻害定数(みかけのKi)を算出した。
薬理動態アッセイ法
発送前にヘパリン/食塩水/PVPロックで充填した頚静脈カテーテルを予めインプラントしたラットをCharles Riverから購入した。3匹のラットを各試験において選択し、秤量し、被験化合物を尾静脈注射により注入した。任意の残留被験化合物を保持し、後の解析のために-70℃で保存した。
インビトロでの凝固アッセイ法
凝固アッセイ法、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)、およびプロトロンビン時間(PT)を、Hougie,C、Hematology(Williams,W.J.、Beutler,B.、Erslev,A.J.、およびLichtman,M.A.編)、p.1766-1770(1990)、McGraw-Hill、ニューヨークに記載の手順に基づいて実施した。
以下は、式Iの化合物を含む代表的な薬学的製剤である。
合計重量2.5gの坐剤を、本発明の化合物をWitepsol(登録商標)H-15(飽和植物脂肪酸のトリグリセリド;Riches-Nelson,Inc.、ニューヨーク)と混合することにより調製し、以下の組成を有する:
本発明の化合物 500 mg
Witepsol(登録商標)H-15 残り
Claims (5)
- (a)式I:
(式中、
R3は−CONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R8は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、−(アルキレン)−(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3−ヘテロシクロアルキル−2−ヒドロキシプロピルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、−(アルキレン)−CONR9R10(式中、R9は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R10は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、−(アルキレン)−(OCH2CH2)nRb、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3−ヘテロシクロアルキル−2−ヒドロキシプロピルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、−CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、−(アルキレン)−CONHSO2R11であり;
Rzは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、−COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、−(アルキレン)−COR12、−CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、−(アルキレン)−CONR16R17(式中、R16は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R17は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR16およびR17は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、−NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、−(アルキレン)−NR20R21(式中、R20は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R21は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、−SO2NR22R23(式中、R22は水素またはアルキルであり、R23は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、またはR22およびR23は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、−(アルキレン)−SO2NR24R25(式中、R24は水素またはアルキルであり、R25は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、またはR24およびR25は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、−NR26SO2NR27R28(式中、R26およびR27は、独立に、水素またはアルキルであり、R28は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR27とR28は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、−(アルキレン)−NR29SO2NR30R31(式中、R29およびR30は、独立に、水素またはアルキルであり、R31は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR30およびR31は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、−CONH−(アルキレン)−NR32R33(式中、R32は水素またはアルキルであり、R33はアルキルである)またはアラルキルであり;
R13は水素、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、−C(O)R35(式中、R35はアルキル、アリール、ハロアルキルまたはシアノアルキルである)または−C(O)OR36(式中、R36はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、アリールまたはハロアルキルである)である)
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
(b)薬学的に許容される担体、
を含む薬学的組成物。 - R3が、−CONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはホスホノアルキルであり、R8は水素、アルキル、アルコキシアルキル、−(アルキレン)−(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルカルボニルアミノである)、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、アミカノカルボキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、トリメチルアンモニウムアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、−(アルキレン)−CONR9R10(式中、R9は水素、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはホスホノアルキルであり、R10は水素、アルキル、アルコキシアルキル、−(アルキレン)−(OCH2CH2)nRb、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、アミノカルボキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、−CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、または−(アルキレン)−CONHSO2R11であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、グアニジノアルキル、アルキルまたは−CONRaRb(式中、RaおよびRbは、独立に、水素またはアルキルである)から独立に選択される1つ〜6つの基で置換されていてもよい、前記式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、請求項1記載の薬学的組成物。
- R3が、−CONR7R8、−CH2CONR9R10、または−C(CH3)2CONR9R10;(式中:
R7およびR8もしくはR9およびR10は、どちらも水素、カルボキシメチル、2−ヒドロキシエチルもしくは2−ホスホノエチルであるか、または
R7もしくはR9が水素もしくはメチルであり、R8もしくはR10が、アミノカルボニルメチル、1,2−アミノカルボニルエチル、2−アミノカルボニル−1−カルボキシエチル、5−アミノ−5−カルボキシペンチル、2−カルボキシエチル、カルボキシメチル、2−カルボキシ−3−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル、ジメチルアミノメチル、3−ジメチルアミノプロピル、2−ヒドロキシ−1,1−ビス−ヒドロキシメチル−エチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチル、1,2−ジカルボキシエチル、メチル、2−[2−(2−メチルアミノエトキシ)エトキシ]エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、2−モルホリン−4−イルエチル、2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシ−ヘキシル、2−ピペラジン−1−イルエチル、2−スルホエチル、3,4,5,6−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル、2,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル、2,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルカルバモイル−メチル、トリメチルアンモニオエチルもしくは2−ホスホノエチルであるか、またはR7およびR8もしくはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に、2−アミノカルボニルピロリジン−1−イル、2−カルボキシ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イルもしくは4−メチルピペラジン−1−イルを形成する)であり;
Rzは、アミノスルホニルまたはウレイドメチルである、前記式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、請求項2記載の薬学的組成物。 - 式Iの化合物が以下から選択される、請求項1記載の薬学的組成物:
2−{2−[5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−アセチルアミノ}−スクシナミック(succinamic)(化合物121);
({2−[5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−アセチル}−カルボキシメチル−アミノ)−酢酸(化合物122);
2−{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−アセチルアミノ}−コハク酸(化合物123);
1−{2−[5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイルビフェニル−3−イル]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボキサミド(化合物124);
1−{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−アセチル}−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸(化合物125);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイルビフェニル−3−イル]−アセタミド(化合物126);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N,N−ジメチル−アセタミド(化合物127);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アセタミド(化合物128);
{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−アセチルアミノ}−酢酸(化合物129);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−カルバモイルメチル−アセタミド(化合物130);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイルビフェニル−3−イル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド(化合物131);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−アセタミド(化合物132);
3−{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−アセチルアミノ}−プロピオン酸(化合物133);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−メチル−N{2−[2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−アセタミド(化合物134);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−(S,4,5,6−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−アセタミド(化合物135);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−(2,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−アセタミド(化合物136);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−メチル−N(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシ−ヘキシル)−アセタミド(化合物137);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ビス−ヒドロキシメチル−エチル)−アセタミド(化合物138);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−メチル−アセタミド(化合物139);
2−{2−[5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−アセチルアミノ}−スクシンアミド(化合物140);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−[(2,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルカルバモイル)−メチル]−アセタミド(化合物141);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−{3−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル}−アセタミド(化合物142);
(2−{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−アセチルアミノ}−エチル)−ホスホン酸(化合物143);
{2−[{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−アセチル}−(2−ホスホノ−エチル)−アミノ]−エチル}−ホスホン酸(化合物144);
2−{2−[5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−スクシンアミド酸(化合物145);
({2−[5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニル}−カルボキシメチル−アミノ)−酢酸(化合物146);
2−{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−コハク酸(化合物147);
1−{2−[5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニル}−ピロリジン−2−カルボキサミド(化合物148);
1−{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニル}−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸(化合物149);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−イソブチルアミド(化合物150);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N,N−ジメチル−イソブチルアミド(化合物151);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−イソブチルアミド(化合物152);
{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−酢酸(化合物153);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−カルバモイルメチル−イソブチルアミド(化合物154);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−イソブチルアミド(化合物155);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−イソブチルアミド(化合物156);
3−{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸(化合物157);
2−[5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−メチル−N−{2−[2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−イソブチルアミド(化合物158);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−イソブチルアミド(化合物159);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−メチル−N(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシ−ヘキシル)−イソブチルアミド(化合物161);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ビス−ヒドロキシメチル−エチル)−イソブチルアミド(化合物162);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(化合物163);
2S−{2−[5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−スクシンアミド(化合物164);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−[(2,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルカルバモイル)−メチル]−イソブチルアミド(化合物165);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−{3−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル}−イソブチルアミド(化合物166);
(2−{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸(化合物167);
{2−[{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニル}−(2−ホスホノ−エチル)−アミノ]−エチル}−ホスホン酸(化合物168);
2−{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−スクシンアミド酸(化合物169);
({2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニル}−カルボキシメチル−アミノ)−酢酸(化合物170);
2−{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−コハク酸(化合物171);
1−{2−[5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニル}−ピロリジン−2−カルボキサミド(化合物172);
1−{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニル}−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸(化合物173);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−イソブチルアミド(化合物174);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−N,N−ジメチル−イソブチルアミド(化合物175);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−イソブチルアミド(化合物176);
{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−酢酸(化合物177);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−N−カルバモイルメチル−イソブチルアミド(化合物178);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−イソブチルアミド(化合物179);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−イソブチルアミド(化合物180);
3−{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸(化合物181);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−イソブチルアミド(化合物182);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−N−メチル−N−{2−[2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−イソブチルアミド(化合物183);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−N−(2,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−イソブチルアミド(化合物184);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−N−メチル−N(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシ−ヘキシル)−イソブチルアミド(化合物185);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ビス−ヒドロキシメチル−エチル)−イソブチルアミド(化合物186);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(化合物187);
2−{2−[5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−スクシンアミド(化合物188);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−N−[(2,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルカルバモイル)−メチル]−イソブチルアミド(化合物189);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−N−3−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル}−イソブチルアミド(化合物190);
(2−{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸(化合物191);
{2−[{2−[5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−ウレイドメチル−ビフェニル−3−イル]−2−メチル−プロピオニル}−(2−ホスホノ−エチル)−アミノ]−エチル}−ホスホン酸(化合物192);
2−{[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−スクシンアミド酸(化合物193);
{[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボニル]−カルボキシメチル−アミノ}−酢酸(化合物194);
2−{[5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−コハク酸(化合物195);
1−{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボン酸(化合物196);
1−{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−アセチル}−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸(化合物197);
5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物198);
5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−N,N−ジメチル−3−カルボキサミド(化合物199);
5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−N(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物200);
{[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物201);
5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N−カルバモイルメチル−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物202);
5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−N(2−ジメチルアミノ−エチル)−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物203);
3−{[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(化合物204);
5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−N−メチル−N{2−[2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物205);
5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−N−(3,4,5,6−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物206);
5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−N(2,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物207);
5−(5−カルバミミドイル−1Hベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−Nメチル−N(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシ−ヘキシル)−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物209);
5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−N(2−ヒドロキシ−1,1−ビス−ヒドロキシメチル−エチル)−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物210);
5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−N−メチル−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物211);
5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−N−[(2,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルカルバモイル)−メチル]−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物213);
5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−N−{3−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル}−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物214);
(2−{[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−エチル)−ホスホン酸(化合物214);
{2−[[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボニル]−(2−ホスホノ−エチル)−アミノ]−エチル}−ホスホン酸(化合物215);
5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−N,N−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−5’−メチル−ビフェニル−3−カルボキシアミド(化合物217);
(2−{[5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−エチル)−トリメチル−アンモニウム(化合物218);
2−{5−[4−(2−アミノ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−2,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル}−lH−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン(化合物219);
2−アミノ−6−{[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−ヘキサン酸(化合物220);
5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−N−ヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物221);
5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−N,N−ジメチル−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物222);
5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物223);
1−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボキサミド(化合物224);
2−[2,2’−ジヒドロキシ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン(化合物225);
1−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(化合物226);
[(2−{4−[5−5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エチルアミノ)−ジメチルアミノ−メチレン]−ジメチル−アンモニウム(化合物228);
2−{2−[5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−アセチルアミノ}−エタンスルホン酸(化合物234);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アセタミド(化合物235);
2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−アセタミド(化合物238);
2−アミノ−6−{2−[5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−アセチルアミノ}−ヘキサン酸(化合物112);
2−{2,2’−ジヒドロキシ−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル}−lH−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン(化合物113);
(2−{2−[5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−アセチルアミノ}−エチル)−トリメチル−アンモニウム(化合物105);
5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−N−カルバモイルメチル−メチル−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物106);
5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−N(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物107);および
5−(5−カルバミミドイル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−N−メチル−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物229)。 - 式Iの化合物が、2−{2−[5−(5−カルバミミドイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6,2’−ジヒドロキシ−5’−スルファモイル−ビフェニル−3−イル]−アセチルアミノ}−コハク酸(化合物123)である、請求項1記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43098102P | 2002-12-03 | 2002-12-03 | |
US60/430,981 | 2002-12-03 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011039641A Division JP2011157362A (ja) | 2002-12-03 | 2011-02-25 | 第viia因子阻害剤としての2−(2−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−1h−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014088446A true JP2014088446A (ja) | 2014-05-15 |
Family
ID=32469576
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004557602A Expired - Lifetime JP4744149B2 (ja) | 2002-12-03 | 2003-12-03 | 第viia因子阻害剤としての2−(2−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−1h−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン誘導体 |
JP2011039641A Pending JP2011157362A (ja) | 2002-12-03 | 2011-02-25 | 第viia因子阻害剤としての2−(2−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−1h−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン誘導体 |
JP2014028018A Pending JP2014088446A (ja) | 2002-12-03 | 2014-02-17 | 第viia因子阻害剤としての2−(2−ヒドロキシビフェニルー3−イル)−1h−ベンゾイミダゾールー5−カルボキサミジン誘導体 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004557602A Expired - Lifetime JP4744149B2 (ja) | 2002-12-03 | 2003-12-03 | 第viia因子阻害剤としての2−(2−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−1h−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン誘導体 |
JP2011039641A Pending JP2011157362A (ja) | 2002-12-03 | 2011-02-25 | 第viia因子阻害剤としての2−(2−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−1h−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン誘導体 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7479502B2 (ja) |
EP (2) | EP1569912B1 (ja) |
JP (3) | JP4744149B2 (ja) |
CN (1) | CN100513398C (ja) |
AU (1) | AU2003302238A1 (ja) |
CA (1) | CA2507707C (ja) |
DK (1) | DK1569912T3 (ja) |
ES (1) | ES2543588T3 (ja) |
HU (1) | HUE025683T2 (ja) |
PT (1) | PT1569912E (ja) |
SI (1) | SI1569912T1 (ja) |
WO (1) | WO2004050637A2 (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1569912E (pt) | 2002-12-03 | 2015-09-15 | Pharmacyclics Llc | Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia |
US7129264B2 (en) | 2003-04-16 | 2006-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents |
BRPI0413518A (pt) | 2003-08-14 | 2006-10-10 | Novo Nordisk Healthcare Ag | composição farmacêutica lìquida aquosa, método para preparar e uso da mesma, método para tratar uma sìndrome responsiva ao fator vii, e, recipiente hermético |
US7417063B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors |
AU2005252214A1 (en) * | 2004-06-02 | 2005-12-22 | Pharmacyclics, Inc | Factor VIIa inhibitor |
US8729117B2 (en) | 2004-06-02 | 2014-05-20 | Pharmacyclics, Inc. | Factor VIIa inhibitor |
MXPA06014071A (es) | 2004-06-02 | 2007-02-15 | Pharmacyclics Inc | Inhibidor del factor viia. |
CN101137412B (zh) | 2005-01-13 | 2012-11-07 | 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 | 用作凝血因子XIa抑制剂的取代的二芳基化合物 |
EP2886549A1 (en) * | 2005-07-04 | 2015-06-24 | Zannan Scitech Co., Ltd. | Ruthenium complex ligand, ruthenium complex and the use of the complex as a catalyst in olefin metathesis reactions |
US20100285516A1 (en) * | 2007-04-13 | 2010-11-11 | Pharmacyclics, Inc. | Calcium flux as a pharmacoefficacy biomarker for inhibitors of histone deacetylase |
ES2569660T3 (es) | 2007-06-08 | 2016-05-12 | Mannkind Corporation | Inhibidores de la IRE-1alfa |
CA2702970A1 (en) * | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Pharmacyclics, Inc. | Manufacture, compositions and uses of coagulation factor viia modulator |
EP2234981B1 (en) * | 2007-12-17 | 2016-03-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel imidazole-substituted arylamides |
WO2014057068A1 (en) | 2012-10-10 | 2014-04-17 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid pharmaceutical composition of factor vii polypeptide |
FR2996845A1 (fr) * | 2012-10-12 | 2014-04-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
EP3229801B1 (en) * | 2014-12-10 | 2020-04-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor ixa inhibitors |
TW201838974A (zh) | 2017-04-19 | 2018-11-01 | 印度商Pi工業公司 | 具殺菌性質之雜環化合物 |
WO2019048988A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Pi Industries Ltd. | NOVEL FUNGICIDE HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
US20200281202A1 (en) | 2017-09-08 | 2020-09-10 | Pi Industries Ltd. | Novel fungicidal heterocyclic compounds |
AR120375A1 (es) | 2019-11-11 | 2022-02-09 | Pi Industries Ltd | Piridiniloxi piperidiniletanonas sustituidas |
AR120376A1 (es) | 2019-11-11 | 2022-02-09 | Pi Industries Ltd | Heteroaril piperidiniletanonas sustituidas con actividad fungicida |
UY38941A (es) | 2019-11-11 | 2021-06-30 | Pi Industries Ltd | Nuevas sulfiliminas o sulfoximinas que contienen compuestos heterocíclicos fungicidas |
CN113683480B (zh) * | 2021-08-28 | 2024-02-27 | 山东三牧新材料科技有限公司 | 一种4-乙基苄氯的制备方法 |
CN114195640B (zh) * | 2021-12-27 | 2024-03-12 | 攀枝花学院 | 羟基酪醇及其中间体的合成工艺 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002014307A1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Factor viia inhibitors |
WO2002014274A1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Selective urokinase inhibitors |
JP2002532479A (ja) * | 1998-12-18 | 2002-10-02 | アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | プロテアーゼインヒビター |
Family Cites Families (242)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
DE3369355D1 (en) * | 1983-10-19 | 1987-02-26 | Sulzer Ag | Vibration isolating and damping support for a loom |
CA2024697A1 (en) | 1989-09-07 | 1991-03-08 | George P. Vlasuk | Protein having anticoagulant properties |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
IL102758A (en) | 1991-08-23 | 1997-03-18 | Akzo Nv | Glycosaminoglycanoid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
ZA928276B (en) | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
DE69321344D1 (de) | 1992-02-14 | 1998-11-05 | Corvas Int Inc | Inhibitoren der thrombose |
EP0675899B1 (en) | 1992-12-15 | 1999-03-17 | Corvas International, Inc. | NOVEL INHIBITORS OF FACTOR Xa |
CA2155931C (en) | 1993-02-12 | 2002-11-19 | George Phillip Vlasuk | Inhibitors of thrombosis |
US5563127A (en) | 1993-03-24 | 1996-10-08 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Boronic acid and ester inhibitors of thrombin |
US5656600A (en) | 1993-03-25 | 1997-08-12 | Corvas International, Inc. | α-ketoamide derivatives as inhibitors of thrombosis |
US5783421A (en) | 1993-04-09 | 1998-07-21 | Bio-Technology General Corp. | DNA encoding novel polypeptide having Factor Xa inhibitory activity |
JP3388803B2 (ja) | 1993-05-20 | 2003-03-24 | 第一製薬株式会社 | 光学活性7−アミジノナフタレン誘導体の製造法 |
SE9301916D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
US5681844A (en) | 1994-04-18 | 1997-10-28 | Corvas International, Inc. | Methionine sulfone and s-substituted cysteine sulfone derivatives as enzyme inhibitors |
ATE262536T1 (de) | 1994-04-26 | 2004-04-15 | Aventis Pharma Inc | Faktor xa inhibitoren |
US5561146A (en) | 1994-06-10 | 1996-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors |
US5633381A (en) | 1994-07-05 | 1997-05-27 | Berlex Laboratories, Inc. | (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones |
IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
ES2276396T3 (es) | 1994-10-18 | 2007-06-16 | Dendreon Corporation | Proteinas anticoagulantes e inhibidores de la serina proteasa extraidos de nematodos. |
SE504185C2 (sv) | 1994-11-08 | 1996-12-02 | Astra Ab | Lagringsstabil vattenlösning för infusion av trombininhibitorer |
SE9404196D0 (sv) | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
JP3004362B2 (ja) | 1994-12-02 | 2000-01-31 | 山之内製薬株式会社 | 新規なアミジノナフチル誘導体又はその塩 |
US5656645A (en) | 1994-12-13 | 1997-08-12 | Corvas International, Inc. | Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors |
US5658930A (en) | 1994-12-13 | 1997-08-19 | Corvas International, Inc. | Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors |
NZ298699A (en) | 1994-12-13 | 2001-03-30 | Corvas Int Inc | 3-amino-1,2-dihydropyrid-1-yl(and 5-amino-1,6-dihydro-6-oxo(and 5,6-dioxo)pyrimidin-1-yl)-acetyl-argininal derivatives, useful for the treatment of blood coagulation and thrombosis |
US6025472A (en) | 1994-12-21 | 2000-02-15 | Corvas International, Inc. | N-substituted glycine derivatives as enzyme inhibitors |
EP0728758B1 (de) | 1995-02-27 | 2003-10-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dioxopyrrolo-pyrrolderivate |
ES2208737T3 (es) | 1995-03-10 | 2004-06-16 | Berlex Laboratories, Inc. | Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes. |
US5639739A (en) | 1995-03-24 | 1997-06-17 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Imidazole containing aminoboronic acids |
US5612363A (en) | 1995-06-02 | 1997-03-18 | Berlex Laboratories, Inc. | N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants |
US5612378A (en) | 1995-06-06 | 1997-03-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Bis-arylsulfonylaminobenzamide derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors |
US5919765A (en) | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
US5612353A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds |
US6069130A (en) | 1995-06-07 | 2000-05-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
US5721214A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-24 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
US5741819A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-21 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors |
US5731315A (en) | 1995-06-07 | 1998-03-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds |
US6034093A (en) | 1995-06-07 | 2000-03-07 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds |
GB9515489D0 (en) | 1995-07-28 | 1995-09-27 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
DE19530996A1 (de) | 1995-08-23 | 1997-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
CA2233344A1 (en) | 1995-09-29 | 1997-04-03 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Guanidino protease inhibitors |
US5849759A (en) | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
CN1087349C (zh) | 1995-12-20 | 2002-07-10 | 阿温蒂斯药物公司 | N-乙酰基-(L)-4-氰基苯丙氨酸Ac-(L)-Phe(4-CN)-OH与N-乙酰基-(L)-对脒基苯丙氨酸-环己基甘氨酸-β-(3-N-甲基吡啶鎓)-丙氨酸AC-(L)-PAPh-chg-PaIMe(3)-NH2的新颖的制备方法 |
TW541316B (en) | 1995-12-21 | 2003-07-11 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
DE69632548T2 (de) | 1995-12-21 | 2005-06-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | ISOXAZOLIN, ISOTHIAZOLIN UND PYRAZOLIN ALS FAKTOR Xa INHIBITOREN |
KR19990076817A (ko) | 1995-12-29 | 1999-10-15 | 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드 | 아미디노 프로테아제 억제제 |
US6080767A (en) | 1996-01-02 | 2000-06-27 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides |
ATE243512T1 (de) | 1996-01-02 | 2003-07-15 | Aventis Pharma Inc | Substituierte n-((aminoiminomethyl oder aminomethyl)phenyl)propylamide |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
GB9602294D0 (en) | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US5994375A (en) | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
RU2191193C2 (ru) | 1996-02-13 | 2002-10-20 | Акцо Нобель Н.В. | Ингибиторы серинпротеазы |
EP0892780B1 (en) | 1996-02-22 | 2002-11-20 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | M-AMIDINO PHENYL ANALOGS AS FACTOR Xa INHIBITORS |
ATE341317T1 (de) | 1996-03-29 | 2006-10-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Amidinohydrazone als protease-inhibitoren |
DE19612828C1 (de) | 1996-03-30 | 1997-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Naphthonitrilderivaten und deren Verwendung zur Herstellung von Faktor-Xa-Inhibitoren |
FR2754260B1 (fr) * | 1996-10-04 | 1998-10-30 | Adir | Nouveaux derives substitues de biphenyle ou de phenylpyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
JP2002503207A (ja) | 1996-04-17 | 2002-01-29 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | Xa因子阻害剤としてのN―(アミジノフェニル)―N’―(置換)―3H―2,4―ベンゾジアゼピン―3―オン誘導体 |
SE9601556D0 (sv) | 1996-04-24 | 1996-04-24 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use |
SE9602145D0 (sv) | 1996-05-31 | 1996-05-31 | Astra Ab | New improved formulation for treatment of thromboembolism |
HU224315B1 (hu) | 1996-06-05 | 2005-07-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Véralvadásgátló hatású peptidil-arginin-aldehid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
HU222199B1 (hu) | 1996-06-05 | 2003-05-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Véralvadásgátló hatású peptid-aldehid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
JPH101467A (ja) | 1996-06-13 | 1998-01-06 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ビフェニルアミジン誘導体 |
US6124291A (en) | 1996-06-18 | 2000-09-26 | Warner-Lambert Company | Pyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione serine protease inhibitors |
EP0906296A1 (en) | 1996-06-18 | 1999-04-07 | Warner-Lambert Company Llc | Process for the preparation of chiral keto-heterocycles of basic amino acids |
US6200967B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-03-13 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
JPH1017549A (ja) | 1996-07-02 | 1998-01-20 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 二環性芳香族アミジン誘導体 |
NZ333696A (en) | 1996-07-08 | 2000-06-23 | Du Pont Pharm Co | Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof as inhibitors of trypsin like protease enzymes like thrombin and Xa factor |
US5753635A (en) | 1996-08-16 | 1998-05-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
US6057342A (en) | 1996-08-16 | 2000-05-02 | Dupont Pharmaceutical Co. | Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof |
US5693641A (en) | 1996-08-16 | 1997-12-02 | Berlex Laboratories Inc. | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants |
JP2000516234A (ja) | 1996-08-16 | 2000-12-05 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | アミジノフェニル―ピロリジン類、アミジノフェニル―ピロリン類、およびアミジノフェニル―イソオキサゾリジン類およびそれらの誘導体 |
WO1998009987A1 (en) | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Biochem Pharma, Inc. | Lactam inhibitors of thrombin |
DE69717474T2 (de) | 1996-09-12 | 2003-06-26 | Schering Ag | Durch cyclische aminosäuren oder cyclische hydroxysäuren substituierte benzamidinderivate und deren verwendung als antikoagulantien |
US6004985A (en) | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
CA2268270A1 (en) | 1996-10-11 | 1998-04-23 | Cor Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivatives as factor xa inhibitors |
US6369080B2 (en) | 1996-10-11 | 2002-04-09 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
AU743544B2 (en) | 1996-10-11 | 2002-01-31 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
EP0937073A2 (en) | 1996-10-11 | 1999-08-25 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor xa inhibitors |
WO1998016547A1 (en) | 1996-10-11 | 1998-04-23 | Cor Therapeutics, Inc. | SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS |
SE9603724D0 (sv) | 1996-10-11 | 1996-10-11 | Astra Ab | New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor |
UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
EP0842941A1 (de) | 1996-11-16 | 1998-05-20 | Roche Diagnostics GmbH | Neue Phosphonate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
AP1032A (en) | 1996-12-13 | 2001-12-24 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc | Sulfonic acid or sulfonylamino n-(Heterorlkyl)-zheterocyclylmie compounds. |
US6602864B1 (en) | 1996-12-13 | 2003-08-05 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds |
DE69739593D1 (de) | 1996-12-23 | 2009-11-05 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Stickstoffhaltige heterocyclen als faktor xa-hemmer |
US6020357A (en) | 1996-12-23 | 2000-02-01 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors |
EP0946528B1 (en) | 1996-12-23 | 2003-04-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | OXYGEN OR SULFUR CONTAINING 5-MEMBERED HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS |
TW542822B (en) | 1997-01-17 | 2003-07-21 | Ajinomoto Kk | Benzamidine derivatives |
EP0977772A1 (en) | 1997-04-14 | 2000-02-09 | Cor Therapeutics, Inc. | SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS |
US6133256A (en) | 1997-04-14 | 2000-10-17 | Cor Therapeutics Inc | Selective factor Xa inhibitors |
WO1998046591A1 (en) | 1997-04-14 | 1998-10-22 | Cor Therapeutics, Inc. | SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS |
JP2002514214A (ja) | 1997-04-14 | 2002-05-14 | シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド | 選択的Xa因子阻害剤 |
CA2289625A1 (en) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Charles Van Jackson | Antithrombotic compound |
TW513402B (en) | 1997-05-30 | 2002-12-11 | Daiichi Seiyaku Co | Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives |
EP0986551B1 (en) | 1997-05-30 | 2006-08-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sulfonamide derivatives, their production and use |
US20010046974A1 (en) | 1997-06-06 | 2001-11-29 | Hamilton Civic Hospitals Res Dev., Inc. | Modified low molecular weight heparin that inhibits clot associated coagulation factors |
EE9900584A (et) | 1997-06-19 | 2000-08-15 | Dupont Pharmaceuticals Company | Neutraalse P1 spetsiifilisusrühmaga faktori Xa inhibiitorid |
US6060491A (en) | 1997-06-19 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | 6-membered aromatics as factor Xa inhibitors |
CA2293824A1 (en) | 1997-06-19 | 1998-12-23 | Mimi Lifen Quan | (amidino)6-membered aromatics as factor xa inhibitors |
ZA985247B (en) | 1997-06-19 | 1999-12-17 | Du Pont Merck Pharma | Guanidine mimics as factor Xa inhibitors. |
US6339099B1 (en) | 1997-06-20 | 2002-01-15 | Dupont Pharmaceuticals Company | Guanidine mimics as factor Xa inhibitors |
AU8270298A (en) | 1997-06-26 | 1999-01-19 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
WO1999000126A1 (en) | 1997-06-26 | 1999-01-07 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
IL133625A0 (en) | 1997-06-26 | 2001-04-30 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
US6313122B1 (en) | 1997-06-26 | 2001-11-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
AU735144B2 (en) | 1997-07-23 | 2001-07-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel hexahydro-1,4-diazepine derivatives or their salts |
GB9715894D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
EP0994893B1 (en) | 1997-08-11 | 2002-01-02 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor xa inhibitors containing a fused azepinone structure |
EP0994894A1 (en) | 1997-08-11 | 2000-04-26 | Cor Therapeutics, Inc. | SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS |
WO1999007732A1 (en) | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Cor Therapeutics, Inc. | SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS |
US5886191A (en) | 1997-08-18 | 1999-03-23 | Dupont Pharmaceuticals Company | Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof |
CN1268116A (zh) | 1997-08-27 | 2000-09-27 | 橘生药品工业株式会社 | 3-脒基苯胺衍生物,活化血凝固因子x抑制剂和制备这些物质的中间体 |
US6262069B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-07-17 | Protherics Molecular Design Limited | 1-amino-7-isoquinoline derivatives as serine protease inhibitors |
US6740682B2 (en) | 1997-08-29 | 2004-05-25 | Tularik Limited | Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors |
WO1999011617A1 (fr) | 1997-09-01 | 1999-03-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives de naphtamide et sels de ces derives |
GB9719161D0 (en) | 1997-09-09 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | New therapeutic method |
AU9309898A (en) | 1997-09-09 | 1999-03-29 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa |
ES2255733T3 (es) | 1997-09-30 | 2006-07-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados sulfonilo. |
DE19743435A1 (de) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
US6693075B1 (en) | 1997-10-23 | 2004-02-17 | Regents Of The University Of Minnesota | Modified vitamin K-dependent polypeptides |
JPH11140040A (ja) | 1997-11-06 | 1999-05-25 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 3−アミジノフェニルエーテル誘導体、活性化血液凝固第x因子阻害剤およびそれらの製造中間体 |
IL126893A (en) | 1997-11-19 | 2003-05-29 | Akzo Nobel Nv | Sulfated pentasaccharide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
JPH11152269A (ja) | 1997-11-20 | 1999-06-08 | Teijin Ltd | ビフェニルアミジン誘導体 |
RU2197478C2 (ru) | 1997-11-20 | 2003-01-27 | Тейдзин Лимитед | Производные бифениламидина |
EP1043311A4 (en) | 1997-11-20 | 2001-01-24 | Teijin Ltd | BIPHENYLAMIDINE DERIVATIVES |
AU1608399A (en) | 1997-11-26 | 1999-06-15 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants |
WO1999026932A1 (en) | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | By amidino group substituted heterocyclic derivatives and their use as anticoagulants |
PL340560A1 (en) | 1997-11-26 | 2001-02-12 | Dimensional Pharmaceuticals 3 | Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their application as protease inhibitors |
US6150379A (en) | 1997-11-26 | 2000-11-21 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions as anticoagulants |
SE9704400D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | Porous inorganic particles as carriers for drug substances |
SE9704401D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | Matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances |
US6686364B2 (en) | 1997-12-08 | 2004-02-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
DE19755268A1 (de) | 1997-12-12 | 1999-06-17 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
US6140351A (en) | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
DE69821985T2 (de) | 1997-12-19 | 2005-05-04 | Schering Ag | Ortho-anthranilamide derivate als antikoagulantien |
JP2001526268A (ja) | 1997-12-22 | 2001-12-18 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | Xa因子阻害剤としての、オルト−置換P1を有する、窒素含有複素環式芳香族化合物 |
US6271237B1 (en) | 1997-12-22 | 2001-08-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors |
CZ298827B6 (cs) | 1997-12-24 | 2008-02-20 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Deriváty indolu jako inhibitory faktoru Xa, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, kteráje obsahuje |
AU1689999A (en) | 1997-12-25 | 1999-07-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal composition for percutaneous administration |
AU1692399A (en) | 1997-12-26 | 1999-07-19 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Aromatic compounds having cyclic amino or salts thereof |
FR2773801B1 (fr) | 1998-01-19 | 2000-05-12 | Sanofi Sa | Nouveaux pentasaccharides, procedes pour leurs preparations et compositions pharmaceutiques les contenant |
AU2074699A (en) | 1998-01-26 | 1999-08-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzene-fused heterocyclic derivatives or salts thereof |
KR20010034442A (ko) | 1998-01-27 | 2001-04-25 | 아벤티스 파마슈티칼즈 프로덕츠 인코포레이티드 | 치환된 옥소아자헤테로사이클릴 인자 Xa 억제제 |
AU2720199A (en) | 1998-02-03 | 1999-08-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Five-membered, benzo-condensed heterocycles used as antithrombotic agents |
EP1054005A4 (en) | 1998-02-05 | 2003-02-05 | Takeda Chemical Industries Ltd | SULFAMIDE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION PROCESS AND THEIR USE |
JP2000204081A (ja) | 1998-02-05 | 2000-07-25 | Takeda Chem Ind Ltd | スルホンアミド誘導体、その製造法及び用途 |
EP0937711A1 (de) | 1998-02-18 | 1999-08-25 | Roche Diagnostics GmbH | Neue Thiobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
EP0937723A1 (de) | 1998-02-18 | 1999-08-25 | Roche Diagnostics GmbH | Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
WO1999047503A1 (fr) | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Derives d'aminoisoquinoleine |
DE69919349T2 (de) | 1998-03-23 | 2005-01-13 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Piperidinyl- und n-amidinopiperidinyl-derivate |
ES2230841T3 (es) | 1998-03-27 | 2005-05-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pirazolinas y triazolinas disustituidas como inhibidores del factor xa. |
AU1917999A (en) | 1998-03-31 | 1999-10-18 | Warner-Lambert Company | Quinoxalinones as serine protease inhibitors such as factor xa and thrombin |
IL137656A0 (en) | 1998-03-31 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | Benzoxazinones/benzothiazinones as serine protease inhibitors |
AU763110B2 (en) | 1998-03-31 | 2003-07-10 | Warner-Lambert Company | Quinolones as serine protease inhibitors |
US6344486B1 (en) | 1998-04-03 | 2002-02-05 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors |
US20020061842A1 (en) | 1998-04-10 | 2002-05-23 | Octapharma Ag | Method for sterilizing a native collagen in liquid medium, sterile native collagen obtained, compositions containing it and uses |
ATE272630T1 (de) | 1998-04-10 | 2004-08-15 | Japan Tobacco Inc | Amidin-verbindungen |
CA2329929A1 (en) | 1998-04-24 | 1999-11-04 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors |
DE19819548A1 (de) | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Merck Patent Gmbh | Biphenylderivate |
SI1082321T1 (en) | 1998-05-02 | 2005-06-30 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa |
GB9809349D0 (en) | 1998-05-02 | 1998-07-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
GB9809350D0 (en) | 1998-05-02 | 1998-07-01 | Zeneca Ltd | Novel salt |
CN1311771A (zh) | 1998-06-08 | 2001-09-05 | 味之素株式会社 | 苯甲脒衍生物 |
DE69942159D1 (de) | 1998-06-11 | 2010-04-29 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Pyrazine Protease Inhibitore |
DE19829964A1 (de) | 1998-07-04 | 2000-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
TWI248435B (en) | 1998-07-04 | 2006-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE19834751A1 (de) | 1998-08-01 | 2000-02-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE19835950A1 (de) | 1998-08-08 | 2000-02-10 | Merck Patent Gmbh | Piperazinonderivate |
CA2340100A1 (en) | 1998-08-11 | 2000-02-24 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel sulfonyl derivatives |
JP2000143623A (ja) | 1998-08-28 | 2000-05-26 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 新規なスルホニル誘導体およびその塩 |
DE19839499A1 (de) | 1998-08-29 | 2000-03-02 | Merck Patent Gmbh | 2-Oxo-2H-chinolinderivate |
SE9802938D0 (sv) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | Improved stability for injection solutions |
SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
JP2000080046A (ja) | 1998-09-03 | 2000-03-21 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 多臓器障害の予防・治療剤 |
DE19845153A1 (de) | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate |
TW575567B (en) | 1998-10-23 | 2004-02-11 | Akzo Nobel Nv | Serine protease inhibitor |
US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
WO2000032590A1 (en) | 1998-11-25 | 2000-06-08 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS |
US6127376A (en) | 1998-12-04 | 2000-10-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants |
JP2000178243A (ja) | 1998-12-14 | 2000-06-27 | Teijin Ltd | ビフェニルアミジン誘導体 |
AU2097100A (en) | 1998-12-16 | 2000-07-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted aryl and heteroaryl derivatives, their production and their use as medicines |
EP1140905B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-05-14 | Eli Lilly And Company | Heteroaromatic amides as inhibitor of factor xa |
CA2348740A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Ruth R. Wexler | Thrombin or factor xa inhibitors |
PT1140941E (pt) | 1998-12-23 | 2005-02-28 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Heterociclicos que contem azoto como inibidores do factor xa |
JP2002533454A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 芳香族アミド類 |
CA2358091A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic amides |
DE69915687T2 (de) | 1998-12-24 | 2005-02-10 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Heterocyclische amide als inhibitoren von faktor xa |
CN1333766A (zh) | 1998-12-24 | 2002-01-30 | 阿温蒂斯药物制品公司 | 取代的(氨基亚氨基甲基或氨基甲基)苯并杂芳基化合物 |
WO2000040601A1 (en) | 1998-12-30 | 2000-07-13 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Process for preparing a stable non-hygroscopic crystalline n-[n-[n- piperdin- 4-yl)butanoyl)- n.ethylglycyl]- (l)-aspartyl] -ss-cyclohexylalanine amide |
BR9916732A (pt) | 1999-01-02 | 2001-09-25 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de ácido malÈnico, processo para a sua preparação, seu uso e composições farmacêuticas contendo-os (inibição da atividade do fator xa) |
EP1016663A1 (en) | 1999-01-02 | 2000-07-05 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor Xa activity) |
KR20010089753A (ko) | 1999-01-02 | 2001-10-08 | 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 | 아릴알카노일 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를함유하는 약제학적 조성물 |
DE19900355A1 (de) | 1999-01-07 | 2000-07-13 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
DE19900471A1 (de) | 1999-01-08 | 2000-07-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5c]-pyridin-4-on-derivate |
CA2361919A1 (en) | 1999-02-09 | 2000-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam inhibitors of fxa and method |
JP2002536411A (ja) | 1999-02-09 | 2002-10-29 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Xa因子のラクタム系阻害剤および方法 |
EP1150979A1 (en) | 1999-02-09 | 2001-11-07 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors |
CA2361428A1 (en) | 1999-02-11 | 2000-08-17 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
DE19909237A1 (de) | 1999-03-03 | 2000-09-07 | Merck Patent Gmbh | Pyrazol-3-on-derivate |
CA2361650A1 (en) | 1999-03-11 | 2000-09-14 | Dupont Pharmaceuticals Company | Treatment of thrombosis by combined use of a factor xa inhibitor and aspirin, tissue plasminogen activator (tpa), a gpiib/iiia antagonist, low molecular weight heparin or heparin |
EP1174421A4 (en) | 1999-03-31 | 2003-04-23 | Kissei Pharmaceutical | 3-AMIDINOBENZENESULFONAMIDE DERIVATIVES, MEDICAL PREPARATIONS CONTAINING IT AND INTERMEDIATE PRODUCTS IN THEIR PRODUCTION |
CA2368630A1 (en) | 1999-04-02 | 2000-10-12 | Ruth R. Wexler | Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors |
JP4390024B2 (ja) | 1999-04-23 | 2009-12-24 | アステラス製薬株式会社 | 新規なジアゼパン誘導体又はその塩 |
CA2374641A1 (en) | 1999-05-24 | 2000-11-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
JP2003500385A (ja) | 1999-05-24 | 2003-01-07 | コア・セラピューティクス,インコーポレイテッド | Xa因子阻害剤 |
CA2374820A1 (en) | 1999-05-24 | 2000-11-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
CA2374788A1 (en) | 1999-05-24 | 2000-11-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
AU5413600A (en) | 1999-06-14 | 2001-01-02 | Eli Lilly And Company | Compounds |
JP2003502314A (ja) | 1999-06-14 | 2003-01-21 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 化合物 |
GB9914342D0 (en) | 1999-06-19 | 1999-08-18 | Zeneca Ltd | Compound |
CA2383492A1 (en) | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Acylhydrazine derivatives, their production and use |
BR0012093A (pt) | 1999-06-30 | 2002-07-16 | Mochida Pharm Co Ltd | Composto tricìclico tendo união espiro |
WO2001002356A1 (fr) | 1999-07-01 | 2001-01-11 | Sankyo Company, Limited | Dérivés d'indoline ou tétrahydroquinoline |
CN1454211A (zh) | 1999-07-16 | 2003-11-05 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 | 作为Xa因子抑制剂的含氮杂双环化合物 |
US6350761B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-02-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzenamine derivatives as anti-coagulants |
AU6762400A (en) | 1999-08-12 | 2001-03-13 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
EP1212300B1 (en) | 1999-09-13 | 2003-11-05 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Azacycloalkanone serine protease inhibitors |
CZ2002961A3 (cs) | 1999-09-17 | 2002-08-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamidy a příbuzné sloučeniny pro inhibici faktoru Xa |
MX228790B (es) | 1999-09-17 | 2005-06-30 | Millennium Pharm Inc | Inhibidores del factor xa. |
DE60031714T2 (de) | 1999-12-06 | 2007-09-06 | Smithkline Beecham Corp. | Thrombopoietin-mimetika |
US20020065303A1 (en) | 2000-02-01 | 2002-05-30 | Bing-Yan Zhu | Bivalent phenylene inhibitors of factor Xa |
EP1263754A1 (en) | 2000-02-01 | 2002-12-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | INDALONE AND BENZIMIDAZOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa |
EP1255743A1 (en) | 2000-02-01 | 2002-11-13 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | 3,4-DIHYDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZINE INHIBITORS OF FACTOR Xa |
EP1255741A2 (en) | 2000-02-01 | 2002-11-13 | Cor Therapeutics, Inc. | 2- 1H]-QUINOLONE AND 2- 1H]-QUINOXALONE INHIBITORS OF FACTOR Xa |
AU2001250783A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor xa |
US20020019394A1 (en) | 2000-03-24 | 2002-02-14 | Wenhao Li | Bicyclic sulfonyl amino inhibitors of factor Xa |
AU2001249397A1 (en) | 2000-03-24 | 2001-10-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Oxindole inhibitors of factor xa |
AU2001249399A1 (en) | 2000-03-24 | 2001-10-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Isoquinolone inhibitors of factor xa |
DE60122750T2 (de) | 2000-09-11 | 2006-12-21 | Genentech, Inc., South San Francisco | Amidin-Inhibitoren von Serin-Proteasen |
AU2002313655A1 (en) | 2001-07-09 | 2003-01-29 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | 2-(5-(5-carbamimidoyl-1h-heteroaryl)-6-hydroxybiphenyl-3-yl)-succinic acid derivatives as factor viia inhibitors |
KR20040065278A (ko) | 2001-12-21 | 2004-07-21 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 변경된 인자 ⅶ 폴리펩티드의 액체 조성물 |
AU2003215158A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-09-04 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | 2-(5-(5-carbamimidoyl-1h-heteroaryl))-6-hydroxybiphenyl-3-yl derivatives as factor viia inhibitors |
CN1649597A (zh) | 2002-04-08 | 2005-08-03 | 吉尔福德药物有限公司 | 含有普鲁泊福水溶性前体药物的药物组合物及其给药方法 |
PT1569912E (pt) | 2002-12-03 | 2015-09-15 | Pharmacyclics Llc | Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia |
WO2004062661A1 (en) | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | 2-‘5-(5-carbamimidoyl-1h-heteroaryl)-6-hydroxybiphenyl-3-yl!- carboxylic acid derivatives as factor viia inhibitors |
AU2005252214A1 (en) | 2004-06-02 | 2005-12-22 | Pharmacyclics, Inc | Factor VIIa inhibitor |
MXPA06014071A (es) | 2004-06-02 | 2007-02-15 | Pharmacyclics Inc | Inhibidor del factor viia. |
US8729117B2 (en) | 2004-06-02 | 2014-05-20 | Pharmacyclics, Inc. | Factor VIIa inhibitor |
CA2702970A1 (en) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Pharmacyclics, Inc. | Manufacture, compositions and uses of coagulation factor viia modulator |
-
2003
- 2003-12-03 PT PT38100566T patent/PT1569912E/pt unknown
- 2003-12-03 HU HUE03810056A patent/HUE025683T2/hu unknown
- 2003-12-03 EP EP03810056.6A patent/EP1569912B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-03 US US10/537,115 patent/US7479502B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-03 AU AU2003302238A patent/AU2003302238A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-03 SI SI200332439T patent/SI1569912T1/sl unknown
- 2003-12-03 DK DK03810056.6T patent/DK1569912T3/en active
- 2003-12-03 CA CA2507707A patent/CA2507707C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-03 ES ES03810056.6T patent/ES2543588T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-03 EP EP15164898.7A patent/EP2982668A3/en not_active Withdrawn
- 2003-12-03 CN CNB2003801095032A patent/CN100513398C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-03 WO PCT/US2003/038635 patent/WO2004050637A2/en active Application Filing
- 2003-12-03 JP JP2004557602A patent/JP4744149B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-10-21 US US12/255,540 patent/US20090054432A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-02-25 JP JP2011039641A patent/JP2011157362A/ja active Pending
- 2011-05-03 US US13/100,107 patent/US8299110B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-09-07 US US13/607,402 patent/US8778625B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-02-17 JP JP2014028018A patent/JP2014088446A/ja active Pending
- 2014-06-27 US US14/317,755 patent/US9162986B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002532479A (ja) * | 1998-12-18 | 2002-10-02 | アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | プロテアーゼインヒビター |
WO2002014307A1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Factor viia inhibitors |
WO2002014274A1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Selective urokinase inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN5005012618; YOUNG: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS V11 N17, 20010903, P2253-2256, PERGAMON * |
JPN5005012619; VERNER E: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY V44, 2001, P2753-2771, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1745070A (zh) | 2006-03-08 |
SI1569912T1 (sl) | 2015-09-30 |
HUE025683T2 (hu) | 2016-04-28 |
PT1569912E (pt) | 2015-09-15 |
DK1569912T3 (en) | 2015-06-29 |
CA2507707A1 (en) | 2004-06-17 |
AU2003302238A8 (en) | 2004-06-23 |
CA2507707C (en) | 2011-06-21 |
EP1569912A2 (en) | 2005-09-07 |
US8778625B2 (en) | 2014-07-15 |
US20060205942A1 (en) | 2006-09-14 |
AU2003302238A1 (en) | 2004-06-23 |
JP2011157362A (ja) | 2011-08-18 |
US20110269806A1 (en) | 2011-11-03 |
CN100513398C (zh) | 2009-07-15 |
WO2004050637A3 (en) | 2004-09-02 |
US8299110B2 (en) | 2012-10-30 |
JP4744149B2 (ja) | 2011-08-10 |
US20130157298A1 (en) | 2013-06-20 |
EP1569912B1 (en) | 2015-04-29 |
ES2543588T3 (es) | 2015-08-20 |
EP2982668A3 (en) | 2016-04-13 |
JP2006515839A (ja) | 2006-06-08 |
US20090054432A1 (en) | 2009-02-26 |
US20140378453A1 (en) | 2014-12-25 |
US7479502B2 (en) | 2009-01-20 |
EP2982668A2 (en) | 2016-02-10 |
US9162986B2 (en) | 2015-10-20 |
WO2004050637A2 (en) | 2004-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4744149B2 (ja) | 第viia因子阻害剤としての2−(2−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−1h−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン誘導体 | |
US20030114457A1 (en) | 2- [5- (5-carbamimidoyl-1H-heteroaryl)-6-hydroxybiphenyl-3-yl]-succinic acid derivatives as factor viia inhibitors | |
US8415328B2 (en) | Factor VIIa inhibitor | |
MXPA06014066A (es) | Inhibicion de factor viia. | |
US9181280B2 (en) | Factor VIIa inhibitor | |
JP2005523279A (ja) | 第viia因子阻害剤としての2−[5−(5−カルバミミドイル−1h−ヘテロアリール)]−6−ヒドロキシビフェニル−3−イル誘導体 | |
WO2004062661A1 (en) | 2-‘5-(5-carbamimidoyl-1h-heteroaryl)-6-hydroxybiphenyl-3-yl!- carboxylic acid derivatives as factor viia inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140304 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20150309 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150604 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150702 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150903 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160114 |