CN114195640B - 羟基酪醇及其中间体的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种羟基酪醇及其中间体的合成工艺，属于合成技术领域。羟基酪醇中间体的合成工艺：2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯经氧化反应得到羟基酪醇中间体。羟基酪醇的合成工艺包括如下步骤：a.对羟基苯乙酸经催化酯化反应制备得到对羟基苯乙酸酯；b.对羟基苯乙酸酯经甲酰化反应制备得到2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯；c.2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯经氧化反应制备得到羟基酪醇中间体；d.羟基酪醇中间体经还原反应制备得到羟基酪醇。本发明的制备方法起始物料价格便宜，各步反应条件温和、收率高、适合工业化生产，可有效解决现有制备羟基酪醇的方法成本较高、不适于工业化大规模生产的问题。

Description

羟基酪醇及其中间体的合成工艺
技术领域
本发明属于合成技术领域，涉及一种羟基酪醇及其中间体的合成工艺。
背景技术
羟基酪醇(3,4-二羟基苯乙醇)，是橄榄油加工废水中的主要天然多酚化合物，它在初榨橄榄油中含量极，主要以其衍生物的形式存在。羟基酪醇具有高度的抗氧化活性，其抗氧活性与常用的合成抗氧化剂(例如2,6-二叔丁基-对羟基甲苯(BHT)和3-叔丁基-6-羟基苯甲醚(BHA))相当。
目前报道的羟基酪醇的功效和应用主要包含以下几个方面：1、作为美容产品保健品，能有效增强皮肤弹性和润泽，具除皱抗衰老之功效；2、有助于人体对矿物质的吸收，无需补钙，自然吸收，保持骨密度，减少骨骼疏松，同时提高内分泌系统功能，促进新陈代谢，促进伤口愈合，消除体内自由基，恢复人体脏腑器官的健康状态，防止脑衰，延缓衰老，保持青春活力；3、防治肺癌、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌等，促进癌症后期恢复和提高化疗效果；4、防治因吸烟导致的多种病变；5、对动脉硬化、高血压、心脏病、脑溢血等的预防与治疗有奇效，优于同类药品；6、此外，羟基酪醇可作为天然的抗菌、抗病毒和杀真菌产品用于农业和虫害控制用途。
近年来羟基酪醇的合成研究受到越来越多的关注，文献报道了多种合成方式。
合成方法一：以3,4-二甲氧基基苯乙醇为起始物料脱甲氧基同时上溴得到3,4-二羟基苯乙溴，3,4-二羟基苯乙溴上乙酰基得到3,4-乙酰氧基苯乙溴，乙酰氧基取代溴得3,4-乙酰氧基苯乙醇乙酸酯，最后脱乙酰基的到终产品。
合成方法二：以3,4二羟基苯甲醛为起始物料，与苄氯反应3，4为酚羟基上苄基保护得到3,4-二苄氧基苯甲醛，再与N-甲基-N-苯基氨基乙腈反应得到3-(3,4-双(苄氧基)苯基)-2-(甲基(苯基)氨基)丙烯腈，丙烯氰在盐酸作用下得到3,4-二苄氧基苯乙酸，苯乙酸还原得到3,4二羟基苯乙醇。
合成方法三：3,4-二羟基苯乙酸在四氢呋喃溶剂中由四氢锂铝一步直接还原生成3,4-二羟基苯乙醇，收率达到82.8％。
合成方法四：以羟基苯乙醇为起始物料，在苯磺酸作用下经乙酰化得到二乙酯，二乙酯苯环3位甲酰化得到3-甲酰基对甲苯乙醇乙酸酯，3-甲酰基对甲苯乙醇乙酸酯氧化得到3,4-二羟基苯乙醇乙酸酯，最后脱乙酰基保护得到目标化合物。
合成方法五：2021年3月9日CN112457171A公开了如下路线，在铜催化剂的催化下、氢氧化钠的水溶液中实现羟基取代。
上述羟基酪醇的合成方法中，方法一的起始物料价格高，合成路线长，工业化成本高；方法二使用的N-甲基-N-苯基氨基乙腈不是常规试剂，需要自己合成，同时该路线反应步骤长，原子经济学效率低，成本高，不适用于工业化生产；方法三虽然通过一步反应就能得到目标产物，但其起始原料不易得价格高，故工业化生产实现难度较大；方法四的起始原料不易得，价格高；方法五的原料易得，反应步骤短，但反应过程中要用到金属催化，对环境有一定的影响，不适合工业化。
因此，现在亟需研究一种成本低廉、收率高、适合工业化大规模生产的羟基酪醇的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有制备羟基酪醇的方法成本较高、不适于工业化大规模生产的问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：羟基酪醇中间体的合成工艺：2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸酯经氧化反应得到羟基酪醇中间体其中R为C1-6烷基。
上述氧化反应使用的氧化剂为过氧化碳酸钾、双氧水、过氧苯甲酸、对氯过氧苯甲酸、间氯过氧化苯甲酸、过氧化苯甲酸中至少一种；溶剂为水、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、二氧六环、甲醇、乙腈中至少一种；反应温度为0-120℃。
进一步的是，反应温度为20-30℃。
进一步的是，上述氧化反应在碱存在的条件下进行，所述碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中任意一种。
上述羟基酪醇中间体的合成工艺，还包括：在溶剂中，将对羟基苯乙酸酯经甲酰化反应制备得到2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸酯反应温度为50-80℃，其中R为C1-6烷基。
上述甲酰化反应中使用的溶剂为非极性溶剂和/或非质子溶剂，如乙腈、1,2-二氯乙烷等；使用的试剂体系为N,N-二甲基甲酰胺、三光气或三氯氧磷体系，多聚甲醛、氯化镁、三乙胺体系，1,1-二氯甲醚、四氯化钛或三氯化铝体系中任意一种。
上述羟基酪醇中间体的合成工艺，还包括：在醇类溶剂中，将对羟基苯乙酸经催化酯化反应制备得到对羟基苯乙酸酯反应温度为0-150℃，其中R为C1-6烷基。
上述醇类溶剂为甲醇、乙基醇、异丙醇、正丁醇、戊醇、己醇中任意一种；所述催化酯化反应中使用的催化剂为硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、氯化亚砜中任意一种。
羟基酪醇的合成工艺，包括如下步骤：
a.在醇类溶剂中，将对羟基苯乙酸经催化酯化反应制备得到对羟基苯乙酸酯，反应温度为0-150℃；
b.在乙腈溶剂中，将步骤a得到的对羟基苯乙酸酯经甲酰化反应制备得到2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸酯，反应温度为50-80℃；
c.将步骤b得到的2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸酯经氧化反应制备得到羟基酪醇中间体，反应温度为0-120℃；
d.将羟基酪醇中间体经还原反应制备得到羟基酪醇其中R为C1-6烷基。
上述步骤d中，所述还原反应使用的还原剂为硼氢化钠或四氢锂铝；溶剂为水；反应温度为0-30℃。
本发明的有益效果是：本发明采用的羟基酪醇及其中间体的合成工艺，起始原料为常规试剂，容易得到，且价格低廉，制备成本较低；本发明的制备方法合成路线短，反应过程中不需要添加额外的金属催化，各步反应条件温和，不会对环境造成影响；同时，采用本发明的方法制备羟基酪醇成本低、收率高，容易实现，适合工业化大规模生产
具体实施方式
本发明的技术方案，具体可以按照以下方式实施。
羟基酪醇中间体的合成工艺：2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸酯经氧化反应得到羟基酪醇中间体，其中R为C1-6烷基；所述羟基酪醇中间体为3,4-二羟基苯乙酸酯。
为了保证反应顺利进行，达到最好的实验效果，因此优选的是，上述氧化反应使用的氧化剂为过氧化碳酸钾、双氧水、过氧苯甲酸、对氯过氧苯甲酸、间氯过氧化苯甲酸、过氧化苯甲酸中至少一种；溶剂为水、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、二氧六环、甲醇、乙腈中至少一种；反应温度为0-120℃；更优选的是，反应温度为20-30℃。
本发明采用的氧化剂如：过氧化碳酸钾、双氧水等进入反应后可以自行生成碱，从而促进反应的进行，但有部分氧化剂进入反应后没有碱的生成，因此为了保证反应的顺利进行，更优选的是，上述氧化反应在碱存在的条件下进行，所述碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中任意一种。
上述羟基酪醇中间体的合成工艺，还包括：在乙腈溶剂中，将对羟基苯乙酸酯经甲酰化反应制备得到2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸酯，反应温度为50-80℃，其中R为C1-6烷基。
为了使实验顺利进行，因此优选的是，上述甲酰化反应中使用的溶剂为非极性溶剂和/或非质子溶剂，如乙腈、1,2-二氯乙烷等；使用的试剂体系为N,N-二甲基甲酰胺、三光气或三氯氧磷体系，多聚甲醛、氯化镁、三乙胺体系，1,1-二氯甲醚、四氯化钛或三氯化铝体系中任意一种。
上述甲酰化反应中使用的试剂体系为N,N-二甲基甲酰胺、三光气体系，N,N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷体系，多聚甲醛、氯化镁、三乙胺体系，1,1-二氯甲醚、四氯化钛体系，1,1-二氯甲醚、三氯化铝体系中任意一种。
上述羟基酪醇中间体的合成工艺，还包括：在醇类溶剂中，将对羟基苯乙酸经催化酯化反应制备得到对羟基苯乙酸酯，反应温度为0-150℃，其中R为C1-6烷基。
为了进一步确保实验效果，因此优选的是，上述醇类溶剂为甲醇、乙基醇、异丙醇、正丁醇、戊醇、己醇中任意一种；所述催化酯化反应中使用的催化剂为硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、氯化亚砜中任意一种。
羟基酪醇的合成工艺，包括如下步骤：
a.在醇类溶剂中，将对羟基苯乙酸经催化酯化反应制备得到对羟基苯乙酸酯，反应温度为0-150℃；
b.在乙腈溶剂中，将步骤a得到的对羟基苯乙酸酯经甲酰化反应制备得到2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸酯，反应温度为50-80℃；
c.将步骤b得到的2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸酯经氧化反应制备得到羟基酪醇中间体，反应温度为0-120℃；
d.将羟基酪醇中间体经还原反应制备得到羟基酪醇，其中R为C1-6烷基。
为了达到最终的实验目的，因此优选的是，上述步骤d中，所述还原反应使用的还原剂为硼氢化钠或四氢锂铝；溶剂为水；反应温度为0-30℃。
更优选的是，羟基酪醇的制备方法，包括如下步骤：
A.向反应容器中依次加入对羟基苯乙酸和醇类溶剂，在室温下搅拌均匀后滴加硫酸进行反应，控制反应温度为0-150℃，回流反应1-3h，反应完全后减压蒸去溶剂，经萃取分液、水洗、干燥、蒸干，得到对羟基苯乙酸酯；
B.向反应容器中依次加入步骤A得到的对羟基苯乙酸酯和乙腈溶剂，在室温下搅拌均匀后加入甲酰化反应使用的试剂体系，控制反应温度为50-80℃，回流反应1-3h，待点板反应完全后，关停反应；使用盐酸调节pH至3-4，经萃取分液、水洗、干燥、蒸干，得到2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸酯；
C.向反应容器中依次加入步骤B得到的2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸酯和反应溶剂，在室温下搅拌均匀后加入氧化剂和碱进行反应，控制反应温度为0-120℃，待点板反应完全后，关停反应；使用盐酸调节pH至3-4，经萃取分液、干燥、蒸干，得到3,4-二羟基苯乙酸酯；
D.向反应容器中边搅拌边加入步骤C得到的3,4-二羟基苯乙酸酯和还原剂，控制反应温度为0-30℃，回流反应1-3h，待点板反应完全后，关停反应；使用盐酸调节pH至2-3，经萃取分液、水洗、干燥、蒸干，得到羟基酪醇。
优选的，上述步骤A、B、C、D中，所述萃取分液的方法为使用水相乙酸乙酯萃取分液2次后，合并有机相；所述水洗为使用饱和碳酸氢钠或饱和氯化钠水洗1-3次；所述干燥为使用无水硫酸钠干燥。
下面通过实际的例子对本发明的技术方案和效果做进一步的说明。
实施例
本发明分步提供采用本发明合成工艺制备羟基酪醇的实施例。
实施例1
1-1 对羟基苯乙酸酯的合成
向250mL反应瓶中依次加入对羟基苯乙酸25.8g和甲醇140ml，在室温下搅拌均匀，然后滴加3.1g硫酸进行反应，控制反应温度为70℃，回流反应1.5h，反应完全后减压蒸去溶剂。然后加入乙酸乙酯100ml和水100ml，萃取分液2次后，合并有机相，使用饱和碳酸氢钠水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到对羟基苯乙酸甲酯29.0g，收率100％。
1-2 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸酯的合成
向50mL单口反应瓶中依次加入对羟基苯乙酸甲酯1.05g和乙腈20ml，在室温下搅拌均匀后，加入三乙胺3.0g、无水氯化镁1.0g、多聚甲醛1.3g，控制反应温度为80℃，回流反应2.5h，体系颜色变为黄色，点板反应完全，关停反应。然后加入乙酸乙酯20ml，2N盐酸调节PH为3-4，体系颜色变浅，逐渐由黄色变为无色；水相乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到1.1g油状物，即2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸甲酯，收率87.1％。
对制备的2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸甲酯进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(s,1H),9.85(s,1H),7.51–7.36(m,2H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),3.70(s,3H),3.61(s,2H).
13CNMR(100MHz,DMSO)δ:196.5,171.8,160.7,138.1,134.2,130.4,125.5,120.5.
由表征数据可知：产物为2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸酯。
1-3 3,4-二羟基苯乙酸酯的合成
向50mL单口反应瓶中依次加入2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸甲酯1.23g、四氢呋喃10ml、水1ml，在室温下搅拌均匀后，加入过碳酸钠0.44g，室温下反应2h，点板反应完全，关停反应。然后加入2N盐酸调节PH为3-4，加入乙酸乙酯20ml、水8ml萃取两次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到0.7g油状物，即3,4-二羟基苯乙酸甲酯，收率57.1％。
对制备的3,4-二羟基苯乙酸酯进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83–6.71(m,2H),6.65(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.40(s,2H),3.72(s,3H),3.53(s,2H).
13CNMR(100MHz,DMSO)δ:173.9,143.9,143.2,126.0,121.7,116.4,115.5,52.5,40.5.
由表征数据可知：产物为3,4-二羟基苯乙酸酯。
1-4 羟基酪醇的合成
向100mL三口瓶中边搅拌边依次加入冰水混合物，硼氢化钠5.2g，再滴入3,4-二羟基苯乙酸甲酯6.9g，缓慢恢复至室温反应2.5h，点板反应完成，加入2NHCl调节PH2-3，大量气泡产生，加入适量乙酸乙酯，水相乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，减压蒸干，得淡黄色油状物5.8g，即，羟基酪醇，收率99％。
对制备的羟基酪醇进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,2H),6.61(dd,J＝11.0,5.0Hz,2H),6.44(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.57(s,1H),3.57–3.49(m,2H),2.55(t,J＝7.3Hz,2H).
13CNMR(100MHz,DMSO)δ:145.3,143.8,130.6,119.9,116.7,115.8,63.1,39.0.
由表征数据可知：产物为羟基酪醇。
实施例2
2-1 对羟基苯乙酸酯的合成
向250mL反应瓶中依次加入对羟基苯乙酸25.8g和甲醇140ml，在室温下搅拌均匀，然后通入盐酸气体1.1g进行反应，控制反应温度为70℃，回流反应3h，反应完全后减压蒸去溶剂。然后加入乙酸乙酯100ml和水100ml，萃取分液2次后，合并有机相，使用饱和碳酸氢钠水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到对羟基苯乙酸甲酯28.1g，收率100％。
2-2 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸酯的合成
向100mL三口反应瓶中加入对羟基苯乙酸甲酯10.1g、乙腈50ml、三光气7.7g、1,2-二氯乙烷12ml后，缓慢滴加DMF5.7g，控制反应温度为80℃，回流反应2.5h，点板反应完全，关停反应，待冷却至40℃后滴加水淬灭反应，滴加完毕搅拌30分钟。然后加入2N盐酸调节PH为3-4，加入水相乙酸乙酯40ml萃取两次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到8.1g油状物，即2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸甲酯，收率68.4％。
2-3 3,4-二羟基苯乙酸酯的合成
向250mL单口反应瓶中依次加入2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸甲酯6.4g、四氢呋喃40ml、水12.8ml，在室温下搅拌均匀后，加入过碳酸钠6.2g，室温下反应，点板反应完全，关停反应。然后加入2N盐酸调节PH为3-4，加入水相乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗2次，旋蒸得到6.9g油状物，即3,4-二羟基苯乙酸甲酯，收率100％。
1-4 羟基酪醇的合成
向100mL三口瓶中边搅拌边加入四氢呋喃40ml，分批缓慢加入四氢锂铝2.0g，降温0℃下缓慢再滴入3,4-二羟基苯乙酸甲酯6.9g的四氢呋喃溶液，缓慢恢复至室温反应2.5h，点板反应完成，多余的锂铝氢化物在0℃下通过添加THF/水(1:1)进行淬火，加入2NHCl调节PH2-3，加入适量乙酸乙酯，水相乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，减压蒸干，得淡黄色油状物5.5g，即，羟基酪醇，收率94％。

Claims (7)

1.羟基酪醇的合成工艺，其特征在于包括如下步骤：
a.在醇类溶剂中，将对羟基苯乙酸经催化酯化反应制备得到对羟基苯乙酸酯，反应温度为0-150℃，其中R为C1-6烷基；
b.在乙腈溶剂中，将步骤a得到的对羟基苯乙酸酯经甲酰化反应制备得到2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸酯，反应温度为50-80℃，其中R为C1-6烷基；
c.将步骤b得到的2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸酯经氧化反应制备得到羟基酪醇中间体，反应温度为0-120℃，其中R为C1-6烷基；
d.将羟基酪醇中间体经还原反应制备得到羟基酪醇，其中R为C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的羟基酪醇中间体的合成工艺，其特征在于：所述氧化反应中使用的氧化剂为过氧化碳酸钾、双氧水、过氧苯甲酸、对氯过氧苯甲酸、间氯过氧化苯甲酸、过氧化苯甲酸中至少一种；溶剂为水、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、二氧六环、甲醇、乙腈中至少一种；氧化反应温度为0-120℃。
3.根据权利要求2所述的羟基酪醇中间体的合成工艺，其特征在于：氧化反应温度为20-30℃。
4.根据权利要求2所述的羟基酪醇中间体的合成工艺，其特征在于：氧化反应在碱存在的条件下进行，所述碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中任意一种。
5.根据权利要求1所述的羟基酪醇中间体的合成工艺，其特征在于：甲酰化反应中使用的试剂体系为N,N-二甲基甲酰胺、三光气或三氯氧磷体系，多聚甲醛、氯化镁、三乙胺体系，1,1-二氯甲醚、四氯化钛或三氯化铝体系中任意一种。
6.根据权利要求1所述的羟基酪醇中间体的合成工艺，其特征在于：所述醇类溶剂为甲醇、乙基醇、异丙醇、正丁醇、戊醇、己醇中任意一种；所述催化酯化反应中使用的催化剂为硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、氯化亚砜中任意一种。
7.根据权利要求1所述的羟基酪醇的合成工艺，其特征在于：步骤d中，所述还原反应使用的还原剂为硼氢化钠或四氢锂铝；溶剂为水；反应温度为0-30℃。
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