CN116514759A - 一种二氢杨梅素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种外消旋体二氢杨梅素的合成方法，以3,4,5‑三羟基苯甲酸甲酯和2,4,6‑三羟基苯乙酮为原料，经酚羟基保护、酯还原氧化、Aldol缩合后环氧化，于酸性条件下开环与酚羟基成醚，反应结束后进行分离、纯化、结晶得到高纯度的二氢杨梅素。本方法具有高效、高产率、设备简单，生产程序绿色环保的特性，具有较高的经济效益以及社会效益。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及外消旋体二氢杨梅素的合成方法。
背景技术
二氢杨梅素，化学名为(2R,3R)-3,5,7-三羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-4-酮，亦称双氢杨梅树皮素、白蔽素，是藤茶中含量最高的天然类黄酮，除了具有类黄酮一般特征外，它还具有保护心脏、神经、肝、肾的功能，亦有清除自由基、抗氧化、抗血栓、抗肿瘤之功效，亦用于治疗细菌感染，哮喘等疾病；还可解除醇中毒，预防酒精肝、脂肪肝，降低肝癌发病率的功效。在体外可靶向结合GRP78蛋白，显著降低细胞内油滴形成，具有抗糖尿病的潜力；能改变革兰氏阳性菌细胞膜通透性，且具有明显呼吸抑制作用，对于革兰氏阴性菌具有明显的呼吸抑制作用，是一种潜在的抗菌药物。
市售二氢杨梅素多从藤茶中提取，提取难度大，纯度低；也可以从杨梅素半合成得到。二氢杨梅素在葡萄科蛇葡萄属植物中含量最高，提取工艺一般以水、醇为溶剂，再经结晶可得纯度较高的二氢杨梅素。虽然二氢杨梅素在蛇葡萄藤中含量高，但其资源有限，产量受到蛇葡萄藤资源量限制，且其提取、分离、纯化所得收率并不高，且提取过程中能耗高、污染大，不利于进一步扩大市场需求。综上，传统方法存在着天然提取资源利用率不高，提取二氢杨梅素后影响其他活性成分的提取利用，造成成本大大提高；分离提纯过程中产生大量污染物，能耗大，难以得到高纯二氢杨梅素；而以杨梅素半合成工艺进行合成，其不仅需要进行天然杨梅素进行提取，还需对副产物进行分离处理，不适于工业化大规模生产；目前亦有从2-(3,4,5-三羟基)-苯丙烯酸酰氯起始全合成的专利申请(CN 103819442 A)，但酰氯易于水解，对于储存的要求更高，对溶剂含水量有更加严格的要求，且其所用路易斯酸为三氯化铝，会产生大量的固体废物，并不适于作为工业化生产的原料；其采用间氯过氧苯甲酸进行缺电子烯烃环氧化，产生大量副产物间氯苯甲酸，原子利用率不高，其合成路线还可继续改进。大多数针对于二氢杨梅素的研究论文采用的合成方法多为从3,4,5-三羟基苯甲醛起始，经酚羟基保护后进行Aldol缩合，但3,4,5-三羟基苯甲醛价格高昂，且酚羟基保护条件苛刻，不易实现工业生产。
为解决上述问题，并进一步降低生产成本，本发明采用更短、更高产率、更环保的全合成路线，使用廉价的3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯与2,4,6-三羟基苯乙酮为原料，对两个起始原料进行保护后经缩合、环氧化、酸性开环成醚，3步合成二氢杨梅素。该路线成本低、绿色环保、产率高，有较好的应用价值。其与上述方法不同之特征在于：采用新的起始原料3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯以及2,4,6-苯乙酮，其余原辅料均为常规化工反应试剂，反应条件温和、安全，工艺更加绿色环保。对二氢杨梅素进行全合成具有杂质少，纯度高，含量高的优点，比天然提取的二氢杨梅素质量好，且合成路线短，设备简单，工艺简洁。相较于已有文献(a.J.Nat.Prod.,1989,52(5),1100；b.Bioorgan.Med.Chem.,2007,15,2396；c.Phytochemistry,70,1255)，该方法在相同实验室条件下均有所改良，且替代了原有的具有强烈毒性与致癌性的保护剂甲氧基甲基氯。综上所述，本发明从经济、环境、职业健康角度均为优良工业化生产路线。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种二氢杨梅素的合成方法，以3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯以及2,4,6-三羟基苯乙酮为原料，经酚羟基保护、酯还原成醇再氧化为醛、Aldol缩合后进行双键环氧化，于酸性条件下开环与酚羟基成醚，反应结束后进行分离、纯化、结晶得到高纯度的二氢杨梅素。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
(1)在N,N-二异丙基乙胺的催化下，3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯与甲氧基甲基溴在四氢呋喃中反应生成3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯，3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯进一步被还原为3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醇，再经氧化反应生成3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醛；
(2)在N,N-二异丙基乙胺的催化下，2,4,6-三羟基苯乙酮与甲氧基甲基溴在二氯甲烷中反应生成2-羟基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯乙酮，进一步在四氢呋喃中以NaH作碱继续与甲氧基甲基溴反应生成2,4,6-三(甲氧基甲氧基)-苯乙酮；
(3)3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醛与2,4,6-三(甲氧基甲氧基)-苯乙酮溶于乙醇中，在碱的催化下进行Aldol缩合反应，生成1-(2,4,6)-三(甲氧基甲氧基)苯基-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮；
(4)1-(2,4,6)-三(甲氧基甲氧基)苯基-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮与过氧化物反应生成1-(2,4,6-三(甲氧基甲氧基))苯基)-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基))苯基环氧乙烷-2-基)甲酮；
(5)将1-(2,4,6-三(甲氧基甲氧基))苯基)-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基))苯基环氧乙烷-2-基)甲酮溶于甲醇，在氮气保护下，在酸性条件下脱保护与酚羟基开环成醚，生成外消旋体二氢杨梅素
优选地，所述步骤(1)中，3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯与甲氧基甲基溴的反应温度为-5℃-0℃；3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯的还原剂为氢化铝锂；3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醇的氧化剂为二氧化锰。
优选地，所述步骤(2)中的反应温度为-5-0℃。
优选地，所述步骤步骤(3)中的碱为氢氧化钾，步骤(4)中的过氧化物为过氧化氢或间氯过氧苯甲酸，步骤(3)和(4)中的反应温度为25℃-30℃。
优选地，所述步骤(5)中，成醚反应选用的是盐酸，反应温度控制在40-45℃。
附图说明
图1为二氢杨梅素合成路线。
图2为3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(2)1H NMR谱图。
图3为3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(2)13C NMR谱图。
图4为3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醇(3)1H NMR谱图。
图5为3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醇(3)13C NMR谱图。
图6为3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醛(4)1H NMR谱图。
图7为3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醛(4)13C NMR谱图。
图8为2-羟基-4，6-二(甲氧基甲氧基)苯乙酮(6)1H NMR谱图。
图9为2-羟基-4，6-二(甲氧基甲氧基)苯乙酮(6)13C NMR谱图。
图10为2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯乙酮(7)1H NMR谱图。
图11为2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯乙酮(7)13C NMR谱图。
图12为1-(2,4,6)-三(甲氧基甲氧基)苯基-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(8)1H NMR谱图。
图13为1-(2,4,6)-三(甲氧基甲氧基)苯基-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(8)13C NMR谱图。
图14为1-(2,4,6-三(甲氧基甲氧基))苯基)-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基))苯基环氧乙烷-2-基)甲酮(9)1H NMR谱图。
图15为1-(2,4,6-三(甲氧基甲氧基))苯基)-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基))苯基环氧乙烷-2-基)甲酮(9)13C NMR谱图。
图16为二氢杨梅素1H NMR谱图。
图17为二氢杨梅素13C NMR谱图。
图18为3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(2)IR谱图。
图19为3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醇(3)IR谱图。
图20为3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醛(4)IR谱图。
图21为2-羟基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯乙酮(6)IR谱图。
图22为2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯乙酮(7)IR谱图。
图23为1-(2,4,6)-三(甲氧基甲氧基)苯基-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(8)IR谱图。
图24为1-(2,4,6-三(甲氧基甲氧基))苯基)-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基))苯基环氧乙烷-2-基)甲酮(9)IR谱图。
图25为二氢杨梅素IR谱图。
具体实施方式
实施例1 3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醛(4)的大量合成
取5g(1eq)没食子酸甲酯(1)溶于150mL四氢呋喃(THF)中，冰水浴搅拌下加入甲氧基甲基溴(MOMBr)(14.5mL(6eq)in 20mL THF)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，31mL(6eq))，反应恢复至室温搅拌24小时，直至薄层层析(TLC)显示反应完全。反应液倾入500mL水中，用二氯甲烷(DCM)(200mL×2)萃取，合并有机相，水洗，干燥脱除溶剂得无色油，为3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(2)。取前述无色油溶于20mL无水THF，冰水浴搅拌下逐滴加入含1.7g(1.5eq)四氢铝锂(LAH)的100mL THF中，滴加完毕后恢复至室温，搅拌24小时，冰水浴搅拌下加水猝灭反应，以硅藻土作助滤剂抽滤，滤液用100mL水与100mL×2乙酸乙酯(EA)萃取，合并有机相，水洗干燥，脱除溶剂得到淡黄色油状物，为3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醇(3)。将前述油状物溶于150mL DCM，加入13g(5eq)活性MnO2，搅拌24小时，抽滤，脱去溶剂，得到灰白固体7g(4)，即3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醛。
实施例2 3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醛(4)的实验室合成
取0.5g(1eq)没食子酸甲酯(1)溶于15mL无水THF中，冰浴搅拌下加入MOMBr(6eq，2.02g in 20mL THF)与DIPEA(6eq，2.10g)，反应恢复至室温后，搅拌12小时。反应液以20mL水与20mL×2DCM萃取，以水多次洗涤有机相，脱去溶剂后得到无色油状液体(2)，为3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(2)。柱层析纯化得纯品(PE:EA＝2:1)，实际制备过程中不经纯化。
如图2所示，1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.45(s,2H),5.16(s,4H),5.13(s,2H),3.80(s,3H),3.53(s,3H),3.43(s,6H)。
如图3所示，13CNMR(150MHz,Chloroform-d)δ165.32,149.66,139.63,124.87,110.52,97.46,94.21,56.19,55.36,51.20。
前述无色油(2)溶于20mL无水THF，冰浴搅拌下逐滴加入含LAH(1.5eq，0.15g)的10mL THF中，滴加完毕后恢复至室温，待TLC检测反应完全，冰浴搅拌下逐滴滴加水，猝灭反应，以硅藻土作助滤剂抽滤，滤液用20mL水与乙酸乙酯(20mL×2)萃取两次，合并有机相，水洗，有机相以无水硫酸钠干燥，脱去溶剂，得到淡黄色油状物(3)，为3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醇。柱层析纯化(PE:EA＝1:2)得纯品并做核磁检测，实际制备过程中不经纯化。
如图4所示，1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.78(s,2H),5.13(s,4H),5.06(s,2H),4.51(s,2H),3.54(s,3H),3.43(s,6H),1.88(s,1H)。
如图5所示，13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ165.32,149.66,139.63,124.87,110.52,97.46,94.21,56.19,55.36,51.20。
将前述淡黄色油状物(3)溶于15mL DCM中，加入5eq活性MnO2，TLC检测反应直至反应完全，抽滤，脱去溶剂。柱层析纯化(PE:EA＝3:1)，得到淡黄色油状物0.37g，静置片刻后结晶为白色固体(4)，即3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醛。前述3步总收率48.2％。
如图6所示，1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.78(s,1H),7.32(s,2H),5.20(s,4H),5.17(s,2H),3.55(s,3H),3.45(s,6H)。
如图7所示，13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ189.86,150.46,140.85,131.37,110.30,97.48,94.22,56.25,55.39。
实施例3 2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯乙酮(7)的大量合成
取2,4,6-三羟基苯乙酮(5)5g于两颈烧瓶中，加入160mL干燥DCM，冰浴下加入15mLDIPEA，将7mL甲氧基甲基溴溶于10mL DCM中逐滴加入，TLC监测至反应完全，约5-10分钟完成反应。以饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相(200mL×1)，再以饱和浓盐水洗涤(200mL×2)，得到8.5g黄色油状物(6)，为2-羟基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯乙酮。取1.8g NaH(60％分散于矿物油中)于二颈圆底烧瓶中，加入100mL超干THF，冰水浴搅拌，待溶液稳定后滴入前述黄色油状物的THF溶液，滴加完毕后，将4.8mL MOMBr溶于10mL THF中逐滴滴入，冰浴搅拌1小时。反应以水猝灭，饱和盐水萃取，收集有机相。干燥脱除溶剂后得黄色油状液体8.9g(7)，为2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯乙酮。
实施例4 2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯乙酮(7)的实验室合成
取2,4,6-三羟基苯乙酮(5)1g于两颈烧瓶中，加入50mL干燥DCM，冰浴下加入5.2mLDIPEA，搅拌十分钟后，滴加4mL甲氧基甲基溴，零度搅拌5～10分钟。以饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相(20mL×1)，再以饱和浓盐水洗涤(20mL×2)。柱层析(EA:PE＝1:3)，收白色油状液体1.3975g，放置一段时间后凝固为白色固体(6)，为2-羟基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯乙酮，收率89％。
如图8所示，1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ13.64(s,1H),6.19(d,J＝2.4Hz,1H),6.17(d,J＝2.4Hz,1H),5.18(s,2H),5.10(s,2H),3.45(s,3H),3.40(s,3H),2.58(s,3H)。
如图9所示，13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ202.20,165.82,162.44,159.35,105.92,96.14,93.47,93.00,55.69,55.43,31.99。
取0.7g NaH(60％dispersion in mineral oil)于两颈烧瓶中，加入20mL超干THF，冰浴搅拌，待溶液稳定后加入1g前述白色固体(6)，加入1mL甲氧基甲基溴，冰浴搅拌一小时。反应以水猝灭，饱和盐水萃取，收集有机相。柱层析(EA:PE＝1:3)，收白色油状液体(7)1.09g，为2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯乙酮，收率92％。
如图10所示，1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.44(s,2H),5.08(d,J＝0.9Hz,2H),5.07(d,J＝0.8Hz,4H),3.40(d,J＝0.9Hz,3H),3.39(d,J＝0.9Hz,6H),2.43(d,J＝0.9Hz,3H)。
如图11所示，13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ200.51,158.45,154.18,115.88,96.07,93.74,93.44,55.33,55.22,31.54。
实施例5 1-(2,4,6)-三(甲氧基甲氧基)苯基-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(8)的大量合成
将前述两例中所合成的3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醛(4)、2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯乙酮(7)溶于150mL乙醇混匀，搅拌下加入3.4g KOH(2eq)，30℃搅拌24小时，反应液倾入十倍体积冰水中搅拌30分钟，抽滤。沉淀以500mL石油醚洗涤，随后以乙酸乙酯溶解沉淀，溶液经干燥后减压除去，得黄色固体1-(2,4,6)-三(甲氧基甲氧基)苯基-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(8)10.4g。
实施例6 1-(2,4,6)-三(甲氧基甲氧基)苯基-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(8)的实验室合成
取3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醛(4)0.4970g，2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯乙酮(7)0.5120g于两颈烧瓶中，加入20mL干燥乙醇，搅拌下加入0.1975g KOH(2eq)，30℃搅拌6小时，柱层析(EA:PE＝1:2，后改为1：1)得0.90g黄色油状液体，放置后凝固为黄色固体1-(2,4,6)-三(甲氧基甲氧基)苯基-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(8)，收率91％。
如图12所示，1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.15(d,J＝16.0Hz,1H),6.98(s,2H),6.82(d,J＝16.0Hz,1H),6.50(s,2H),5.14(s,4H),5.13(s,2H),5.11(s,2H),5.05(s,4H),3.54(s,3H),3.45(s,3H),3.42(s,6H),3.32(s,6H)。
如图13所示，13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ193.28,158.62,154.75,150.27,143.83,137.36,129.96,127.88,113.56,109.29,97.48,96.04,94.27,93.55,93.49,56.18,55.30,55.27。
实施例7 1-(2,4,6-三(甲氧基甲氧基))苯基)-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基))苯基环氧乙烷-2-基)甲酮(9)的大量合成
取2g 1-(2,4,6)-三(甲氧基甲氧基)苯基-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(8)于单口烧瓶中，加入0.28g氢氧化钠，25mL甲醇，待固体于搅拌下溶解后，加入3.6mL过氧化氢(30％水溶液)，室温搅拌12小时。反应液以100mL×2乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，真空干燥溶剂得1.9g白色晶体1-(2,4,6-三(甲氧基甲氧基))苯基)-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基))苯基环氧乙烷-2-基)甲酮(9)，定量转化。
实施例8 1-(2,4,6-三(甲氧基甲氧基))苯基)-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基))苯基环氧乙烷-2-基)甲酮(9)的实验室合成
取0.5g 1-(2,4,6)-三(甲氧基甲氧基)苯基-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(8)于单口烧瓶中，加入0.07g氢氧化钠，10mL甲醇，待固体于搅拌下溶解后，加入0.9mL过氧化氢(30％水溶液)，室温搅拌12小时。反应液以50mL×2乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，真空干燥溶剂得0.49g白色晶体1-(2,4,6-三(甲氧基甲氧基))苯基)-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基))苯基环氧乙烷-2-基)甲酮(9)，定量转化。
如图14所示，1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.72(s,2H),6.45(s,2H),5.12-5.03(m,12H),3.86(d,J＝1.8Hz,1H),3.79(d,J＝1.8Hz,1H),3.53(s,3H),3.40(d,J＝4.6Hz,9H),3.32(s,6H)。
如图15所示，13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ194.93,159.86,155.98,150.29,135.67,131.38,111.60,106.47,97.49,95.88,94.17,93.81,93.36,63.23,58.39,56.14,55.34,55.31,55.24。
实施例9外消旋二氢杨梅素(10)的大量制备
取1.9g 1-(2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯基环氧乙烷-2-基)甲酮(9)溶于9mL甲醇，在氮气保护下加入11mL 1.8mol/L氯化氢的甲醇溶液，于45℃下搅拌45分钟，将溶剂旋干，再用水泵抽气10分钟以尽可能去除氯化氢气体。以特定体积分数的乙醇-水溶液重结晶三次，得到较纯外消旋二氢杨梅素0.32g。
实施例10外消旋体二氢杨梅素(10)的实验室合成
取实施例8中所得1-(2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯基环氧乙烷-2-基)甲酮(9)溶于5mL甲醇，在氮气保护下加入2.5mL 3mol/L氯化氢的甲醇溶液，于45℃下搅拌45分钟，将溶剂旋干，再用泵抽气数分钟以尽可能去除氯化氢气体。将得到的褐色混合物以二氯甲烷与甲醇的混合液(v/v＝10:1)50mL溶解，加适量硅胶制样，以柱层析纯化(DCM:甲醇＝20:1)，得到类白色固体0.20g，为外消旋二氢杨梅素(10)，总收率70％。
如图16所示，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),10.81(s,1H),8.89(s,2H),8.21(s,1H),6.39(s,2H),5.90(d,J＝2.1Hz,1H),5.85(d,J＝2.1Hz,1H),5.75(d,J＝6.2Hz,1H),4.90(d,J＝10.8Hz,1H),4.41(dd,J＝10.9,6.1Hz,1H)。
如图17所示，13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ198.03,167.41,163.80,162.97,146.15,133.91,127.58,107.40,100.88,96.43,95.45,83.69,72.09。
HRMS m/z[M+H]+321.0596(calcd.C15H12O8,321.0605)。
Claims (5)
1.二氢杨梅素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在N,N-二异丙基乙胺的催化下，3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯与甲氧基甲基溴在四氢呋喃中反应生成3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯，3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯进一步被还原为3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醇，再经氧化反应生成3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醛；
(2)在N,N-二异丙基乙胺的催化下，2,4,6-三羟基苯乙酮与甲氧基甲基溴在二氯甲烷中反应生成2-羟基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯乙酮，进一步在四氢呋喃中以NaH作碱继续与甲氧基甲基溴反应生成2,4,6-三(甲氧基甲氧基)-苯乙酮；
(3)3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醛与2,4,6-三(甲氧基甲氧基)-苯乙酮溶于乙醇中，在碱的催化下进行Aldol缩合反应，生成1-(2,4,6)-三(甲氧基甲氧基)苯基-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮；
(4)1-(2,4,6)-三(甲氧基甲氧基)苯基-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮与过氧化物反应生成1-(2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯基环氧乙烷-2-基)甲酮；
(5)将1-(2,4,6-三(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯基环氧乙烷-2-基)甲酮溶于甲醇，在氮气保护下，在酸性条件下脱保护与酚羟基开环成醚，生成外消旋体二氢杨梅素；
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯与甲氧基甲基溴的反应温度为-5℃-0℃；3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯的还原剂为氢化铝锂；3,4,5-三(甲氧基甲氧基)苯甲醇的氧化剂为二氧化锰。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中的反应温度为-5-0℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中的碱为氢氧化钾，步骤(4)中的过氧化物为过氧化氢或间氯过氧苯甲酸，步骤(3)和(4)中的反应温度为25-30℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中，成醚反应选用的是盐酸，反应温度控制在40-45℃。
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