JPH11140040A - ３−アミジノフェニルエーテル誘導体、活性化血液凝固第ｘ因子阻害剤およびそれらの製造中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有
する３−アミジノフェニルエーテル誘導体を提供する。 【解決手段】 【化１】 〔Ｒ^１はＨ，ＯＨ，置換可アルコキシ、Ｙは単結合，
Ｏ、Ｒ^２はアルキル， 【化２】 〔ｎは１，２、ＴはＨ，−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｗ（Ｗはアル
キル）〕〕の化合物。 【化３】 〔Ｒ^３はアルキル， 【化４】 （ＰはＨ，アミノ基の保護基）の化合物をアミジノ化、
Ｕ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｗ（Ｕはアルコキシ）の化合物との
反応等を適宜行うことにより製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品として有用
である新規な３−アミジノフェニルエーテル誘導体に関
するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は、優れた
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を有し、活性化血液凝
固第Ｘ因子阻害剤として有用な、一般式

【０００３】

【化１１】

【０００４】〔式中のＲ^１は水素原子、水酸基又は置換
基としてアリール基を有していてもよい低級アルコキシ
基であり、Ｙは単結合又は酸素原子であり、Ｒ^２は低級
アルキル基又は一般式

【０００５】

【化１２】

【０００６】〔式中のｎは１又は２であり、Ｔは水素原
子又は一般式−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｗ（式中のＷは低級アル
キル基である）で表される基である〕で表される基であ
る〕で表される３−アミジノフェニルエーテル誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものであ
る。

【０００７】また、本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子
阻害剤として有用である前記一般式（Ｉ）で表される３
−アミジノフェニルエーテル誘導体の製造中間体として
有用な、一般式

【０００８】

【化１３】

【０００９】〔式中のＲ^１は水素原子、水酸基又は置換
基としてアリール基を有していてもよい低級アルコキシ
基であり、Ｙは単結合又は酸素原子であり、Ｒ^３は低級
アルキル基又は一般式

【００１０】

【化１４】

【００１１】（式中のｎは１または２であり、Ｐは水素
原子またはアミノ基の保護基である）で表される基であ
る〕で表される３−シアノフェニルエーテル誘導体およ
びそれらの塩に関するものである。

【００１２】

【従来の技術】血液の凝固亢進による血栓・塞栓性疾患
の予防および治療において、抗凝固療法が広く施行され
ており、現在抗凝固薬としてヘパリン、ワルファリンカ
リウムなどの薬剤が繁用されている。

【００１３】しかしながら、ヘパリンは、トロンビン阻
害活性および活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を有する
薬剤であり、出血傾向をきたす危険性があることが知ら
れている。

【００１４】ワルファリンカリウムは、ビタミンＫ依存
性の凝固因子の生合成を制御する抗凝固薬であり、その
作用機序から血栓・塞栓性疾患の予防および治療時の血
液凝固能のコントロールが容易ではなく、臨床的には非
常に取扱いづらい薬剤である。

【００１５】また、選択的なトロンビン阻害剤が近年開
発され、臨床的に用いられているが、トロンビンは血液
凝固カスケード反応においてフィブリノーゲンのフィブ
リンへの転化および血小板の活性化および凝集に深く関
与していることより、出血傾向等の安全性の面でヘパリ
ン同様の問題点が残存し、また効果が必ずしも十分でな
いとの報告もある。

【００１６】一方、内因系および外因系の血液凝固カス
ケード反応の合流点において働く活性化血液凝固第Ｘ因
子は、トロンビンの上流に位置するため、トロンビン阻
害剤に比して抗凝固活性がより効率的であり、効果的に
凝固系を阻害する可能性がある薬剤として注目されてい
る。

【００１７】更には、近年、生活様式の欧米化、人口の
高齢化が進展し、心筋梗塞、動静脈閉塞症などの血栓・
塞栓性疾患の発症が増加傾向にあるため、より効果的な
抗凝固薬の開発に対する要請は高く、その社会的重要性
は益々増大している。

【００１８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を有する新規な化合
物を提供することである。

【００１９】

【発明の実施の形態】本発明者らは、優れた活性化血液
凝固第Ｘ因子阻害活性を有する新規な化合物を見出すべ
く鋭意研究した結果、ある種の３−アミジノフェニルエ
ーテル誘導体が強力な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性
を有し、また、選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活
性を有しているという驚くべき知見を得、本発明を成す
に至った。

【００２０】即ち、本発明は、優れた活性化血液凝固第
Ｘ因子阻害活性を有し、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤
として有用な、一般式

【００２１】

【化１５】

【００２２】〔式中のＲ^１は水素原子、水酸基又は置換
基としてアリール基を有していてもよい低級アルコキシ
基であり、Ｙは単結合又は酸素原子であり、Ｒ^２は低級
アルキル基又は一般式

【００２３】

【化１６】

【００２４】〔式中のｎは１又は２であり、Ｔは水素原
子又は一般式−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｗ（式中のＷは低級アル
キル基である）で表される基である〕で表される基であ
る〕で表される３−アミジノフェニルエーテル誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものであ
る。

【００２５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物において、低級アルキル基とは、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチ
ル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペ
ンチル基、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ヘキ
シル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のア
ルキル基をいい、低級アルコキシ基とは、メトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ
−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ
基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ
基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または
枝分かれ状のアルコキシ基をいい、アリール基とは、フ
ェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基をいう。

【００２６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、例えば、一般式

【００２７】

【化１７】

【００２８】（式中のＲ^１、Ｒ^３およびＹは前記と同じ
意味をもつ）で表される３−シアノフェニルエーテル誘
導体またはその塩を、一般式

【００２９】

【化１８】

【００３０】（式中のＲ^１、Ｒ^３およびＹは前記と同じ
意味をもつ）で表される３−アミジノフェニルエーテル
誘導体に変換した後、必要に応じ、アミノ基の保護基を
除去し、所望により、一般式

【００３１】

【化１９】

【００３２】（式中のＵは低級アルコキシ基であり、Ｗ
は前記と同じ意味をもつ）で表されるアルキルイミノエ
ーテルと反応させた後、所望により、常法に従い、適宜
水素化分解による脱ベンジル化を行うことにより製造す
ることができる。

【００３３】前記製造方法において、前記一般式（Ｉ
Ｉ）の３−シアノフェニルエーテル誘導体またはその塩
から前記一般式（ＩＩＩ）の３−アミジノフェニルエー
テル誘導体への反応は下記化学式の通りである。

【００３４】

【化２０】

【００３５】（式中のＲ^１、Ｒ^３およびＹは前記と同じ
意味をもつ） 方法１ 前記一般式（ＩＩ）の３−シアノフェニルエーテル誘導
体またはその塩を塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水
素の存在下、メタノール、エタノール等のアルコールと
通常−２０℃乃至室温で反応させ、得られたイミデート
体をアンモニア又は炭酸アンモニウム、塩化アンモニウ
ム、酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩と反応させる
ことにより前記一般式（ＩＩＩ）の３−アミジノフェニ
ルエーテル誘導体が得られる。用いられる溶媒として
は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩
化メチレン等を挙げることができる。

【００３６】方法２ 前記一般式（ＩＩ）の３−シアノフェニルエーテル誘導
体またはその塩をトリエチルアミン、ピリジン等の有機
塩基の存在下、硫化水素と通常−２０℃乃至室温で反応
させ、得られたチオアミド体をヨウ化メチル、ヨウ化エ
チル等の低級アルキルハライドと反応させ、チオイミデ
ート体とした後、アンモニア又は炭酸アンモニウム、塩
化アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩
と反応させることにより前記一般式（ＩＩＩ）の３−ア
ミジノフェニルエーテル誘導体が得られる。用いられる
溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン等を挙げることができる。

【００３７】尚、前記一般式（ＩＩ）の３−シアノフェ
ニルエーテル誘導体においてＲ^３における置換基Ｐがア
ミノ基の保護基である場合、上記反応により当該保護基
が脱離することがあるが、当該保護基が脱離しない場
合、常法に従い処理することにより容易に脱離させるこ
とができる。

【００３８】前記製造方法において、一般式（Ｉａ）で
表される環状アミンと前記一般式（ＩＶ）のアルキルイ
ミノエーテルの反応は下記化学式の通りである。

【００３９】

【化２１】

【００４０】（式中のＲ^１、Ｙ、Ｕ、Ｗおよびｎは前記
と同じ意味をもつ） 前記一般式（Ｉａ）の環状アミンをトリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン等の塩基の存在下、前記一般式
（ＩＶ）のアルキルイミノエーテルと通常−２０℃〜室
温で反応させることにより、前記一般式（Ｉｂ）の化合
物を得ることができる。用いられる溶媒としては、エタ
ノール、メタノール、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等を挙げることができる。

【００４１】前記製造方法において、水素化分解による
脱ベンジル化は、例えば、パラジウム−炭素等のパラジ
ウム系触媒を用いて、アルコール、水等のプロトン性溶
媒、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の非プロトン性
溶媒またはそれらの混合溶媒中で、必要に応じて適宜塩
酸等の酸触媒を加え、通常０℃〜５０℃で水素雰囲気下
常圧にて行うことができる。

【００４２】前記製造方法において出発原料として用い
られる前記一般式（ＩＩ）で表される３−シアノフェニ
ルエーテル誘導体およびその塩は、例えば、以下の工程
ＡまたはＢにより製造することができる。

【００４３】

【化２２】

【００４４】（式中のＲ^４は水素原子または置換基とし
てアリール基を有していてもよい低級アルコキシ基であ
り、Ｒ^１、Ｒ^３およびＹは前記と同じ意味をもつ） 工程Ａ 前記一般式（Ｖ）のアミノエーテル誘導体を前記一般式
（ＶＩ）の安息香酸誘導体とジシクロヘキシルカルボジ
イミド、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、アジ化
ジフェニルホスホリル等の縮合剤を用い、必要に応じ、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化
試薬の存在下、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の非プロトン性溶媒中、必要に応じ、トリエ
チルアミン等の塩基の存在下、通常０℃〜室温で縮合さ
せた後、所望により、上述した方法に従い水素化分解に
よる脱ベンジル化を行い、所望により、常法に従いその
塩へ変換させることにより前記一般式（ＩＩ）の３−シ
アノフェニルエーテル誘導体およびその塩を得ることが
できる。

【００４５】

【化２３】

【００４６】（式中のＸはハロゲン原子であり、Ｒ^１、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＹは前記と同じ意味をもつ） 工程Ｂ 前記一般式（Ｖ）のアミノエーテル誘導体を前記一般式
（ＶＩＩ）の安息香酸ハライド誘導体と非プロトン性溶
媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、通常０℃〜
室温で縮合させた後、所望により、上述した方法に従い
水素化分解による脱ベンジル化を行い、所望により、常
法に従いその塩へ変換させることにより前記一般式（Ｉ
Ｉ）の３−シアノフェニルエーテル誘導体およびその塩
を得ることができる。

【００４７】前記工程ＡおよびＢにおいて用いられる前
記一般式（Ｖ）のアミノエーテル誘導体は、例えば、以
下の工程により製造することができる。

【００４８】

【化２４】

【００４９】（式中のＲ^５はアリール基を有していても
よい低級アルキル基であり、Ｒ^６は低級アルキル基であ
り、Ｒ^７はハロゲン原子または各種スルホニルオキシ基
であり、Ｒ^４およびＸは前記と同じ意味をもつ）

【００５０】工程Ｃ 前記式（ＶＩＩＩ）の３，４−ジヒドロキシベンズアル
デヒドを等モルの前記一般式（ＩＸ）のアルキルハライ
ドを用いて、等モルの炭酸カリウム等の塩基の存在下、
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等の溶媒中、通常０〜５０℃でアルキル化反応を行う。

【００５１】工程Ｄ 前記一般式（Ｘ）または前記式（ＸＩ）のベンズアルデ
ヒド誘導体をヒドロキシアミン塩酸塩と酢酸等の溶媒
中、通常０〜１００℃で反応させてオキシム誘導体を生
成させた後、脱水剤として無水酢酸、トリフルオロ酢酸
無水物、塩化チオニル、五酸化リン、五塩化リン等を用
いて、塩基の存在下または非存在下、酢酸、塩化メチレ
ン等の溶媒中または無溶媒で常法に従い脱水反応を行
う。

【００５２】工程Ｅ 前記一般式（ＸＩＩ）のフェノール誘導体を前記一般式
（ＸＩＩＩ）のブロモ酢酸エステル誘導体を用いて、炭
酸カリウム等の塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、通常０〜
６０℃で反応を行う。

【００５３】工程Ｆ 前記一般式（ＸＩＶ）のフェノキシ酢酸エステル誘導体
を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて、エタノ
ール、メタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、通
常０℃〜室温で常法に従い還元を行う。

【００５４】工程Ｇ 前記一般式（ＸＩＩ）のフェノール誘導体をエチレンカ
ーボネートとジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等の溶媒中で、水素化リチウム等の塩基ま
たはヨウ化テトラエチルアンモニウム等の活性化剤を用
いて、通常１００〜１７０℃で反応を行う。

【００５５】工程Ｈ 前記一般式（ＸＶ）のエタノール誘導体を塩化メチレン
等の不活性溶媒中、通常０℃〜室温で、１）塩化チオニ
ル、臭化チオニル、四臭化炭素−トリフェニルホスフィ
ン等のハロゲン化剤を用いて反応を行うか、または２）
トリエチルアミン等の塩基の存在下、メタンスルホニル
クロライド等のスルホニル化剤を用いて反応を行う。

【００５６】工程Ｉ 前記一般式（ＸＶＩ）の化合物をフタルイミドカリウム
とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、通常０〜
１００℃で反応を行う。

【００５７】工程Ｊ 前記一般式（ＸＶＩＩ）のＮ−置換フタルイミド誘導体
を常法に従い酸、アルカリにより加水分解またはヒドラ
ジン、メチルアミン等で処理することにより脱保護を行
う。

【００５８】前記工程ＡおよびＢにおいて用いられる前
記一般式（ＶＩ）の安息香酸誘導体および前記一般式
（ＶＩＩ）の安息香酸ハライド誘導体は文献記載の方法
（例えば、特開平７−２８５１号公報、国際特許公開Ｗ
Ｏ９７／３１９１０号公報、同ＷＯ８９／０１９３３号
公報）等に従い製造することができ、例えば、一般式

【００５９】

【化２５】

【００６０】（式中のＲ^３は前記と同じ意味をもつ）で
表される安息香酸誘導体は、例えば、以下の工程により
製造することができる。

【００６１】

【化２６】

【００６２】（式中のＲ^８は低級アルキル基であり、Ｒ
^３またはＸは前記と同じ意味をもつ） 工程Ｋ 前記一般式（ＸＶＩＩＩ）のアルコールを前記一般式
（ＸＩＸ）の４−フルオロ安息香酸エステル誘導体と水
素化ナトリウム等の塩基の存在下、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、通常室
温〜１００℃で反応を行う。

【００６３】工程Ｌ 前記一般式（ＸＶＩＩＩ）のアルコールを前記一般式
（ＸＸ）の４−ヒドロキシ安息香酸エステル誘導体と塩
化メチレン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、ト
リフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルエス
テルを用いた光延反応により通常０℃〜室温で反応を行
う。

【００６４】工程Ｍ 前記一般式（ＸＸＩＩ）のアルキルハライドを前記一般
式（ＸＸ）の４−ヒドロキシ安息香酸エステル誘導体と
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、ジ
メチルスルホキシド、アルコール、水等の溶媒中または
混合溶媒中、通常室温〜８０℃で反応を行う。

【００６５】工程Ｎ 前記一般式（ＸＸＩ）の安息香酸エステル誘導体を常法
に従い酸またはアルカリ加水分解を行う。

【００６６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される３−
アミジノフェニルエーテル誘導体のうち、置換基Ｒ^２に
おいてｎが１である化合物には光学異性体が存在する
が、当該光学異性体は、前記製造方法において出発物質
として光学活性な一般式

【００６７】

【化２７】

【００６８】（式中の＊を付した炭素原子は（Ｒ）配置
または（Ｓ）配置の炭素原子を示し、ＰおよびＹは前記
と同じ意味をもつ）で表される安息香酸誘導体又はその
安息香酸ハライド誘導体を用いて同様に反応することに
より製造することができる。

【００６９】前記製造方法により得られる本発明の化合
物は、慣用の分離手段である分別結晶法、沈澱法、カラ
ムクロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法等
により容易に単離精製することができる。

【００７０】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される３−
アミジノフェニルエーテル誘導体は、常法に従い、その
薬理学的に許容される塩にすることができる。このよう
な塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ
酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハ
ク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、
マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、ア
スパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩を挙げる
ことができる。

【００７１】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許
容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

【００７２】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち、置換基Ｒ^２においてｎが１である化合物には
Ｒ配置の化合物とＳ配置の化合物の２種類の光学異性体
が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を
使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であって
も構わない。

【００７３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、強力な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性および抗
凝固作用を有する化合物である。例えば、イヌを用い
て、（−）−Ｎ−〔２−（５−アミジノ−２−ヒドロキ
シフェニルオキシ）エチル〕−４−〔（３Ｒ）−１−
（１−イミノエチル）−３−ピロリジニルオキシ〕ベン
ズアミド二塩酸塩３０ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した場
合、良好な抗凝固作用を示した。また、本発明の前記一
般式（Ｉ）で表される化合物は、トロンビン阻害活性が
極めて弱く、選択性の非常に高い活性化血液凝固第Ｘ因
子阻害剤である。

【００７４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤であり、脳
梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、
くも膜下出血、心筋梗塞、不安定狭心症、肺梗塞、肺塞
栓、バージャー病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、
汎発性血管内凝固症候群、人工血管術後および人工弁置
換術後の血栓形成、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣ
Ａ）または経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）
等の血管再建術後の再狭窄および再閉塞、血液体外循環
時の血栓形成等の予防または治療剤として、血管カテー
テル挿入時の血液凝固の防止剤として、またインフルエ
ンザウイルスの増殖阻害活性に基づくインフルエンザウ
イルスの感染予防または治療剤等として非常に有用な化
合物である。

【００７５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、安全性の高い化合物であり、例えば、ラットを用
いた急性毒性試験において、（−）−Ｎ−〔２−（５−
アミジノ−２−ヒドロキシフェニルオキシ）エチル〕−
４−〔（３Ｒ）−１−（１−イミノエチル）−３−ピロ
リジニルオキシ〕ベンズアミド二塩酸塩は１０ｍｇ／ｋ
ｇの静脈内投与でも死亡例は観察されなかった。

【００７６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される３−
アミジノフェニルエーテル誘導体およびそれらの薬理学
的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、適当な医
薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カ
プセル剤、注射剤、液剤、貼付剤、軟膏剤、坐剤などと
して経口的あるいは非経口的に投与される。これらの医
薬品組成物は一般の調剤において行われる製剤学的方法
により、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、そ
の他の添加剤を用いることにより適宜調製することがで
きる。

【００７７】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定される
が、経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜５０００
ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．０１
〜５００ｍｇの範囲内で、一回または数回に分けて投与
される。

【００７８】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例、実施例および
試験例でさらに詳しく説明するが、本発明はその内容に
限定されるものではない。

【００７９】参考例１ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピ
ペリジン ４−ヒドロキシピペリジン１０．０ｇを２Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル２７．３ｍｌを加えて室温で６時間撹拌し
た。反応混合物に水を加えて、ジエチルエーテルで抽出
し、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒド
ロキシピペリジン１９．１ｇを得た。

【００８０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
１．３５−１．７０（１２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９
０（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（２Ｈ，ｍ），
３．７５−３．９５（３Ｈ，ｍ）

【００８１】参考例２ 参考例１と同様の方法により以下の化合物を合成した。 （−）−（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−３−ヒドロキシピロリジン

【００８２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６２−２．１２（３Ｈ，
ｍ），３．２５−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．４０−
４．５０（１Ｈ，ｍ） 〔α〕_Ｄ ^３１＝−２６．７゜（ｃ＝０．９９，メタノー
ル）

【００８３】参考例３ ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリ
ジニルオキシ）安息香酸水素化ナトリウム（６０％油
性）９．２ｇを乾燥ヘキサンを用いて懸濁し、上澄みを
除いた。氷冷下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍ
ｌに溶解した１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ヒドロキシピペリジン４５．５ｇを加えた後、アルゴン
雰囲気下にて４−フルオロ安息香酸エチル３０．５ｇを
加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物に１０
％クエン酸水溶液を加え酸性とし、ジエチルエーテルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−
酢酸エチル）で精製し、エステル中間体を得た。これに
２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌ、メタノール５
０ｍｌを加え、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物に
水を加え、塩化メチレンで洗浄し、水層に１０％クエン
酸水溶液を加え酸性とし、析出物をろ取することによ
り、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピ
ペリジニルオキシ）安息香酸２７．０ｇを得た。

【００８４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
１．４８（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．８５（２Ｈ，
ｍ），１．８８−２．０２（２Ｈ，ｍ），３．３１−
３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７６（２Ｈ，
ｍ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．９４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Πｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）

【００８５】参考例４ 参考例３と同様の方法により以下の化合物を合成した。 （−）−４−（（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニルオキシ）安息香酸

【００８６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐ
ｍ：１．２５−１．４６（９Ｈ，ｍ），１．９５−２．
２７（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．６５（４Ｈ，ｍ），
５．００−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），１２．６５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）

【００８７】参考例５ （＋）−４−（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニルオキシ）安息香酸 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．５０ｇ、（−）−
（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒ
ドロキシピロリジン１．８５ｇ、トリフェニルホスフィ
ン３．１ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、アルゴン
雰囲気下４０％アゾジカルボン酸ジエチルエステル−ト
ルエン溶液５．３０ｍｌを滴下し、室温で１８時間撹拌
した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え酸性と
し、塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン
−酢酸エチル）で精製し、エステル中間体を得た。これ
に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌ、メタノール
５ｍｌを加え、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物に
水を加え塩化メチレンで洗浄し、１０％クエン酸水溶液
を加え酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去することにより、（＋）−４−
（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−
ピロリジニルオキシ）安息香酸２．１５ｇを得た。

【００８８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
１．４７（９Ｈ，ｓ），２．０７−２．２８（２Ｈ，
ｍ），３．４２−３．７４（４Ｈ，ｍ），４．９３−
５．０２（１Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ），７．９９−８．１１（２Ｈ，ｍ） 〔α〕_Ｄ ^３１＝２５．４゜（ｃ＝１．０４，メタノー
ル）

【００８９】参考例６ ４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド ３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド１７５．０ｇと
炭酸カリウム１７５．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド６００ｍｌに懸濁し、氷冷下撹拌した。反応混合物
にベンジルブロマイド１５０ｍｌを滴下し、室温で６時
間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え酸性とし、析出
物をろ取した後、ジエチルエーテルで洗浄することによ
り、４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド１７９．０ｇを得た。

【００９０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
５．２１（２Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｓ），７．０
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３−７．５２
（７Ｈ，ｍ），９．８４（１Ｈ，ｓ）

【００９１】参考例７ ４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンゾニトリル ４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
１７９．１ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン８１．８ｇ、酢
酸ナトリウム２５７．０ｇを酢酸５００ｍｌに溶解し、
６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に無水酢酸１４
８ｍｌを加え、３時間加熱還流した。反応混合物に希塩
酸を加え充分に酸性とし、析出物をろ取した後、エタノ
ールで洗浄することにより、４−ベンジルオキシ−３−
ヒドロキシベンゾニトリル１４５．０ｇを得た。

【００９２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
５．１７（２Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．９
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４−７．２２
（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４８（５Ｈ，ｍ）

【００９３】参考例８ エチル ２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェニ
ルオキシ）アセテート ４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンゾニトリル１
４５．０ｇと炭酸カリウム８７．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５００ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸エチル
７０．４ｍｌを滴下し、６０℃で２時間撹拌した。反応
混合物に希塩酸を加え酸性とし、析出物をろ取し、乾燥
後エタノールで再結晶することにより、エチル ２−
（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェニルオキシ）ア
セテート１１３．５ｇを得た。

【００９４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２６（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），
５．２０（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），
７．２２−７．４７（６Ｈ，ｍ）

【００９５】参考例９ ４−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチルオキ
シ）ベンゾニトリル 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム３０．０ｇをテトラヒド
ロフラン２００ｍｌに懸濁し、エチル ２−（２−ベン
ジルオキシ−５−シアノフェニルオキシ）アセテート１
１３．５ｇを加え、反応混合物にメタノール１００ｍｌ
をゆっくり加え室温で３時間撹拌した。反応混合物中に
希塩酸を加え酸性とし、析出物をろ取した後、塩化メチ
レンに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減
圧留去することにより、４−ベンジルオキシ−３−（２
−ヒドロキシエチルオキシ）ベンゾニトリル９６．５ｇ
を得た。

【００９６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
３．８６−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５
（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ），７．２０−７．５０（６Ｈ，ｍ）

【００９７】参考例１０ ３−（２−ヒドロキシエチルオキシ）ベンゾニトリル ３−シアノフェノール７１５．３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、エチレンカーボネー
ト５８０．０ｍｇとヨウ化テトラブチルアンモニウム２
６０．０ｍｇを加え、１４０℃で５時間撹拌した。反応
混合物に希塩酸を加え酸性とし、ジエチルエーテルで抽
出した。有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去することにより、３−（２−ヒドロ
キシエチルオキシ）ベンゾニトリル２００．０ｍｇを得
た。

【００９８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
１．９３−２．０４（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．２０
（４Ｈ，ｍ），７．０５−７．４５（４Ｈ，ｍ）

【００９９】参考例１１ ２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェニルオキ
シ）エチル メタンスルホネート ４−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチルオキ
シ）ベンゾニトリル９６．５ｇを塩化メチレン８００ｍ
ｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１００ｍｌを加
え、次にメタンスルホニルクロリド３３．０ｍｌを塩化
メチレン３０ｍｌで希釈した溶液を１０分間かけて滴下
した。氷冷下３０分間撹拌後、反応混合物中に希塩酸を
加え酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
得られた残渣にヘキサンを加え懸濁させ、ろ取すること
により、２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェニ
ルオキシ）エチル メタンスルホネート１１５．０ｇを
得た。

【０１００】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
２．８１（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．２８（２Ｈ，
ｍ），４．５５−４．６２（２Ｈ，ｍ），５．１０（２
Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２９−
７．４７（６Ｈ，ｍ）

【０１０１】参考例１２ 参考例１１と同様の方法により以下の化合物を合成し
た。 ２−（５−シアノフェニルオキシ）エチル メタンスル
ホネート

【０１０２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
３．０９（３Ｈ，ｓ），４．２４−４．３１（２Ｈ，
ｍ），４．５５−４．６３（２Ｈ，ｍ），７．１０−
７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（１Ｈ，
ｍ），７．３７−７．４７（１Ｈ，ｍ）

【０１０３】参考例１３ Ｎ−〔２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェニル
オキシ）エチル〕フタルイミド ２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェニルオキ
シ）エチル メタンスルホネート６３．６ｇとフタルイ
ミドカリウム塩４２．４ｇをジメチルスルホキシド６０
０ｍｌに溶解し、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物
に水を加え、析出物をろ取し、水、ヘキサンで順次洗浄
することにより、Ｎ−〔２−（２−ベンジルオキシ−５
−シアノフェニルオキシ）エチル〕フタルイミド７１．
３ｇを得た。

【０１０４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．３０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），
６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．２７−７．４１（５
Ｈ ｍ），７．６７−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．７９
−７．８７（２Ｈ，ｍ）

【０１０５】参考例１４ 参考例１３と同様の方法により以下の化合物を合成し
た。 Ｎ−〔２−（５−シアノフェニルオキシ）エチル〕フタ
ルイミド

【０１０６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
４．０９−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０
（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．
１８−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．８１（２
Ｈ，ｍ），７．８４−７．９５（２Ｈ，ｍ）

【０１０７】参考例１５ ４−ベンジルオキシ−３−（２−アミノエチルオキシ）
ベンゾニトリル Ｎ−〔２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェニル
オキシ）エチル〕フタルイミド７１．３ｇに４０％メチ
ルアミン−メタノール溶液５００ｍｌを加え、６０℃で
１時間撹拌した。反応混合物を濃縮後希塩酸を加え酸性
とし、ジエチルエーテルで洗浄後、水層を２Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、４−
ベンジルオキシ−３−（２−アミノエチルオキシ）ベン
ゾニトリル４０．６ｇを得た。

【０１０８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），
６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，１．９Ｈｚ），７．３０−７．４７（５
Ｈ，ｍ）

【０１０９】参考例１６ 参考例１５と同様の方法により以下の化合物を合成し
た。 ３−（２−アミノエチルオキシ）ベンゾニトリル

【０１１０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０７−７．４３（４
Ｈ，ｍ）

【０１１１】参考例１７ Ｎ−〔２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェニル
オキシ）エチル〕−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ピペリジニルオキシ）ベンズアミド ４−ベンジルオキシ−３−（２−アミノエチルオキシ）
ベンゾニトリル２２．８ｇおよび４−（１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−４−ピペリジニルオキシ）安息香
酸２６．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｍ
ｌに溶解し、氷冷下アジ化ジフェニルホスホリル２２．
０ｍｌを滴下し、１５分間撹拌後トリエチルアミン１
４．２ｍｌを加え室温で１８時間撹拌した。反応混合物
に１０％クエン酸水溶液を加え酸性とし、析出物をろ取
した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、Ｎ−〔２−（２
−ベンジルオキシ−５−シアノフェニルオキシ）エチ
ル〕−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジニルオキシ）ベンズアミド２４．８ｇを得た。

【０１１２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．８０（２Ｈ，
ｍ），１．８６−１．９７（２Ｈ，ｍ），３．３０−
３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７５（２Ｈ，
ｍ），３．８４−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．１５−
４．２５（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５５（１Ｈ，
ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．７０（１
Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２０−７．４５（６
Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）

【０１１３】参考例１８ 参考例１７と同様の方法により以下の化合物を合成し
た。 Ｎ−〔２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェニル
オキシ）エチル〕−４−イソプロピルベンズアミド

【０１１４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８８−
３．００（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９５（２Ｈ，
ｍ），４．１５−４．２５（２Ｈ，ｍ），５．１６（２
Ｈ，ｓ），６．６５−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．９６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１９−７．４６（８Ｈ，ｍ），
７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）

【０１１５】Ｎ−〔２−（２−ベンジルオキシ−５−シ
アノフェニルオキシ）エチル〕−４−イソプロポキシベ
ンズアミド

【０１１６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８３−
３．９２（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．２４（２Ｈ，
ｍ），４．５４−４．６５（１Ｈ，ｍ），５．１６（２
Ｈ，ｓ），６．５６−６．６６（１Ｈ，ｍ），６．８２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈ
ｚ），７．２３−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）

【０１１７】（＋）−Ｎ−〔２−（２−ベンジルオキシ
−５−シアノフェニルオキシ）エチル〕−４−（（３
Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリ
ジニルオキシ）ベンズアミド

【０１１８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
１．４６（９Ｈ，ｓ），２．０４−２．２４（２Ｈ，
ｍ），３．４０−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．８３−
３．９３（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．２５（２Ｈ，
ｍ），４．８６−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．１６（２
Ｈ，ｓ），６．５９−６．６９（１Ｈ，ｍ），６．８１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈ
ｚ），７．２１−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６１−
７．７１（２Ｈ，ｍ） 〔α〕_Ｄ ^３０＝１３．８゜（ｃ＝０．９３，メタノー
ル）

【０１１９】（−）−Ｎ−〔２−（２−ベンジルオキシ
−５−シアノフェニルオキシ）エチル〕−４−（（３
Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリ
ジニルオキシ）ベンズアミド

【０１２０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
１．４６（９Ｈ，ｓ），２．０２−２．２５（２Ｈ，
ｍ），３．３９−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．８３−
３．９４（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２８（２Ｈ，
ｍ），４．８６−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．１７（２
Ｈ，ｓ），６．５１−６．６３（１Ｈ，ｍ），６．８１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈ
ｚ），７．２０−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．６０−
７．７３（２Ｈ，ｍ） 〔α〕_Ｄ ^３１＝−１２．７°（ｃ＝０．９３，メタノー
ル）

【０１２１】Ｎ−〔２−（３−シアノフェニルオキシ）
エチル〕−４−イソプロピルベンズアミド

【０１２２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：
１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８９−
３．０１（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９５（２Ｈ，
ｍ），４．１４−４．２２（２Ｈ，ｍ），６．４８−
６．６２（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２０（２Ｈ，
ｍ），７．２３−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．７１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）

【０１２３】実施例１ Ｎ−〔２−（３−アミジノフェニルオキシ）エチル〕−
４−イソプロピルベンズアミド塩酸塩（化合物１） Ｎ−〔２−（３−シアノフェニルオキシ）エチル〕−４
−イソプロピルベンズアミド２０ｍｇを飽和塩化水素−
エタノール溶液１０ｍｌに溶解し、室温で５時間撹拌し
た。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をエタノール
２０ｍｌに溶解し、酢酸アンモニウム５０ｍｇを加え室
温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残
渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：塩化メチレンーメタノール）で精製
し、目的のフラクションに希塩酸及びエタノールを加え
て濃縮することにより、Ｎ−〔２−（３−アミジノフェ
ニルオキシ）エチル〕−４−イソプロピルベンズアミド
塩酸塩２０ｍｇを得た。

【０１２４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐ
ｍ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８６
−３．００（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．７０（２Ｈ，
ｍ），４．１６−４．２５（２Ｈ，ｍ），７．２９−
７．４３（５Ｈ，ｍ），７．４９−７．５８（１Ｈ，
ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．６
２−８．７１（１Ｈ，ｍ），９．００（２Ｈ，ｓ），
９．３１（２Ｈ，ｓ）

【０１２５】実施例２ Ｎ−〔２−（５−アミジノ−２−ヒドロキシフェニルオ
キシ）エチル〕−４−（４−ピペリジニルオキシ）ベン
ズアミド二塩酸塩（化合物２） Ｎ−〔２−（５−アミジノ−２−ベンジルオキシフェニ
ルオキシ）エチル〕−４−（４−ピペリジニルオキシ）
ベンズアミド二塩酸塩（化合物３） Ｎ−〔２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェニル
オキシ）エチル〕−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ピペリジニルオキシ）ベンズアミド１．２
０ｇを飽和塩化水素−エタノール溶液５０ｍｌに溶解
し、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得
られた残渣をエタノール８０ｍｌに溶解し、酢酸アンモ
ニウム０．８０ｇを加え室温で１０時間撹拌した。溶媒
を減圧留去して得られた残渣をオクタデシル基化学結合
型シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：水−メタノール）で精製し、目的のフラクション
に希塩酸及びエタノールを加えて濃縮することにより、
先に溶出したフラクションより０．１１ｇの化合物２を
得、後に溶出したフラクションより０．３５ｇの化合物
３を得た。

【０１２６】化合物２^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１．７６
−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（２Ｈ，
ｍ），２．９８−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．６０−
３．７６（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ），４．６９−４．８３（１Ｈ，ｍ），７．００
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２
Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．
７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．９１（２Ｈ，
ｓ），８．９８−９．３５（４Ｈ，ｍ），１０．１４
（１Ｈ，ｓ）

【０１２７】化合物３^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１．７８
−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（２Ｈ，
ｍ），２．９９−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．１６−
３．３０（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），４．６７−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．２５
（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．１９−７．５２（７Ｈ，ｍ），７．５７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），８．９０−９．１８（４Ｈ，ｍ），９．２３（２
Ｈ，ｓ）

【０１２８】実施例３ 実施例２と同様の方法により以下の化合物を合成した。 Ｎ−〔２−（５−アミジノ−２−ヒドロキシフェニルオ
キシ）エチル〕−４−イソプロピルベンズアミド塩酸塩
（化合物４）

【０１２９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐ
ｍ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８６
−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７４（２Ｈ，
ｍ），４．１０−４．２１（２Ｈ，ｍ），６．９７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，２．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．６
３−８．８５（３Ｈ，ｍ），９．０７（２Ｈ，ｂｒ−
ｓ），９．８５−１０．２５（１Ｈ，ｂｒ）

【０１３０】Ｎ−〔２−（５−アミジノ−２−ベンジル
オキシフェニルオキシ）エチル〕−４−イソプロピルベ
ンズアミド塩酸塩（化合物５）

【０１３１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐ
ｍ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８８
−３．００（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７４（２Ｈ，
ｍ），４．１８−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．２５（２
Ｈ，ｓ），７．１９−７．５８（１０Ｈ，ｍ），７．８
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８３（２Ｈ，ｓ），９．１
６（２Ｈ，ｓ）

【０１３２】実施例４ Ｎ−〔２−（５−アミジノ−２−ヒドロキシフェニルオ
キシ）エチル〕−４−イソプロポキシベンズアミド塩酸
塩（化合物６） Ｎ−〔２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェニル
オキシ）エチル〕−４−イソプロポキシベンズアミド８
６ｍｇを飽和塩化水素−エタノール溶液２０ｍｌに溶解
し、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得
られた残渣をエタノール１００ｍｌに溶解し、酢酸アン
モニウム２００ｍｇを加え室温で１０時間撹拌した。反
応混合物に希塩酸を加え充分に酸性とし、溶媒を減圧留
去して得られた残渣をエタノール−水の混合溶媒１０ｍ
ｌに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒３０ｍｇを加
え、室温にて水素雰囲気下常圧で２時間撹拌した。不溶
物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣を
オクタデシル基化学結合型シリカゲル中圧液体カラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：水−メタノール）で精製
し、目的のフラクションに希塩酸及びエタノールを加え
て濃縮することにより、Ｎ−〔２−（５−アミジノ−２
−ヒドロキシフェニルオキシ）エチル〕−４−イソプロ
ポキシベンズアミド塩酸塩１０ｍｇ得た。

【０１３３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐ
ｍ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５９
−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．２２（２Ｈ，
ｍ），４．６４−４．８８（１Ｈ，ｍ），６．８８−
７．０８（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．５４（２Ｈ，
ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．５
８−８．７０（１Ｈ，ｍ），８．８１（２Ｈ，ｂｒ−
ｓ），９．１０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），１０．０７（１
Ｈ，ｓ）

【０１３４】実施例５ 実施例４と同様の方法により以下の化合物を合成した。 （＋）−Ｎ−〔２−（５−アミジノ−２−ヒドロキシフ
ェニルオキシ）エチル〕−４−（（３Ｓ）−３−ピロリ
ジニルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化合物７）

【０１３５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐ
ｍ：２．０５−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．
７３（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），５．１７−５．２６（１Ｈ，ｍ），６．９８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，２．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．８３（２Ｈ，
ｓ），９．１１（２Ｈ，ｓ），９．３０−９．６５（２
Ｈ，ｍ），１０．０９（１Ｈ，ｓ） 〔α〕_Ｄ ^３１＝１２．２゜（ｃ＝０．５４，１Ｎ−塩
酸）

【０１３６】（−）−Ｎ−〔２−（５−アミジノ−２−
ヒドロキシフェニルオキシ）エチル〕−４−（（３Ｒ）
−３−ピロリジニルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩（化
合物８）

【０１３７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐ
ｍ：２．０５−２．３２（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．
５５（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．７３（２Ｈ，ｍ），
４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．１６−
５．２７（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．２Ｈ
ｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．８４（２Ｈ，ｓ），９．１
１（２Ｈ，ｓ），９．３２−９．６５（２Ｈ，ｍ），１
０．０７（１Ｈ，ｓ） 〔α〕_Ｄ ^３１＝−１０．７°（ｃ＝０．６０，１Ｎ−塩
酸）

【０１３８】実施例６ Ｎ−〔２−（５−アミジノ−２−ヒドロキシフェニルオ
キシ）エチル〕−４−〔１−（１−イミノエチル）−４
−ピペリジニルオキシ〕ベンズアミド二塩酸塩（化合物
９） Ｎ−〔２−（５−アミジノ−２−ヒドロキシフェニルオ
キシ）エチル〕−４−（４−ピペリジニルオキシ〕ベン
ズアミド二塩酸塩１．５０ｇをメタノール５０ｍｌに溶
解し、トリエチルアミン２．５０ｍｌ、エチルアセチミ
デート塩酸塩１．５０ｇを加え、室温で１時間撹拌し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をオクタデシル基
化学結合型シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：水−メタノール）で精製し、目的のフラ
クションに希塩酸を加えて濃縮することにより、Ｎ−
〔２−（５−アミジノ−２−ヒドロキシフェニルオキ
シ）エチル〕−４−〔１−（１−イミノエチル）−４−
ピペリジニルオキシ〕ベンズアミド二塩酸塩１．００ｇ
を得た。

【０１３９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐ
ｍ：１．６６−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．
１５（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．４５−
３．９０（６Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
７Ｈｚ），４．７６−４．８７（１Ｈ，ｍ），６．９８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．９Πｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１
Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．
６０−８．９５（４Ｈ，ｍ），９．１０（２Ｈ，ｂｒ−
ｓ），９．２６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），１０．０８（１
Ｈ，ｂｒ−ｓ）

【０１４０】実施例７ 実施例６と同様の方法により以下の化合物を合成した。 （＋）−Ｎ−〔２−（５−アミジノ−２−ヒドロキシフ
ェニルオキシ）エチル〕−４−〔（３Ｓ）−１−（１−
イミノエチル）−３−ピロリジニルオキシ〕ベンズアミ
ド二塩酸塩（化合物１０）

【０１４１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐ
ｍ：２．１５−２．３８（５Ｈ，ｍ），３．４８−４．
０５（６Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），５．２２−５．３８（１Ｈ，ｍ），６．９３−
７．１１（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．４８−７．５５（１
Ｈ，ｍ），７．８５−７．９８（２Ｈ，ｍ），８．４６
−８．６３（１Ｈ，ｍ），８．７５−９．００（３Ｈ，
ｍ），９．１５（２Ｈ，ｓ），９．２１−９．４０（１
Ｈ，ｍ），９．９５−１０．３０（１Ｈ，ｂｒ） 〔α〕_Ｄ ^３１＝１６．１゜（ｃ＝０．７１，１Ｎ−塩
酸）

【０１４２】（−）−Ｎ−〔２−（５−アミジノ−２−
ヒドロキシフェニルオキシ）エチル〕−４−〔（３Ｒ）
−１−（１−イミノエチル）−３−ピロリジニルオキ
シ〕ベンズアミド二塩酸塩（化合物１１）

【０１４３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐ
ｍ：２．１２−２．４０（５Ｈ，ｍ），３．３９−４．
０４（６Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），５．１９−５．３８（１Ｈ，ｍ），６．９４−
７．１１（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１．９Ｈｚ），７．４９−７．５８（１
Ｈ，ｍ），７．８５−８．００（２Ｈ，ｍ），８．４７
−８．６５（１Ｈ，ｍ），８．７５−９．０５（３Ｈ，
ｍ），９．１７（２Ｈ，ｓ），９．２５−９．４３（１
Ｈ，ｍ），１０．１３（１Ｈ，ｓ） 〔α〕_Ｄ ^３０＝−１５．９°（ｃ＝１．００，１Ｎ−塩
酸）

【０１４４】試験例１ 活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害活性の測定 被験化合物のジメチルスルホキシド溶液５μｌ、ｐＨ
８．４のトリス−塩酸緩衝液３７５μｌおよび１ｍＭ
Ｓ−２２２２（第一化学薬品株式会社製）水溶液１００
μｌを混合し、０．６ユニット／ｍｌのヒト活性化血液
凝固第Ｘ因子（カルバイオケミ社製）のゼラチン−グリ
シン緩衝溶液２０μｌを加えて、３７℃で１０分間イン
キュベートした。６０％酢酸１００μｌを加えて反応を
停止し、吸光度（４０５ｎｍ）を測定した。

【０１４５】被験化合物無添加群をコントロールとし、
ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子無添加群をブランクとし、
各濃度におけるヒト活性化血液凝固第Ｘ因子阻害率を算
出した。コントロールに対し５０％阻害するときの被験
化合物の濃度（ＩＣ_５０）を求め、活性化血液凝固第Ｘ
因子阻害活性の指標とした。その結果は表１の通りであ
る。

【０１４６】試験例２ トロンビン阻害活性の測定 被験化合物のジメチルスルホキシド溶液５μｌ、ｐＨ
８．４のトリス−塩酸緩衝液３７５μｌおよび１ｍＭ
Ｓ−２２３８（第一化学薬品株式会社製）水溶液１００
μｌを混合し、２．０ユニット／ｍｌのヒト−トロンビ
ン（シグマ社製）のゼラチン−グリシン緩衝溶液２０μ
ｌを加えて３７℃で１０分間インキュベートした。６０
％酢酸１００μｌを加えて反応を停止し、吸光度（４０
５ｎｍ）を測定した。

【０１４７】被験化合物無添加群をコントロールとし、
ヒト−トロンビン無添加群をブランクとし、各濃度にお
けるヒト−トロンビン阻害率を算出した。コントロール
に対して５０％阻害するときの被験化合物の濃度（ＩＣ
_５０）を求め、トロンビン阻害活性の指標とした。その
結果は表１の通りである。

【０１４８】

【表１】

【０１４９】試験例３ 抗凝固作用（血漿プロトロンビンタイム）の測定 被験化合物のジメチルスルホキシド溶液２μｌを入れた
専用キュベットを３７℃に加温し、ヒト正常血漿（ジョ
ージ・キング社製）５０μｌを加え、１分後に３７℃に
保温した血漿プロトロンビンタイム試薬（ネオプラスチ
ン プラス（登録商標），ベーリンガー・マインハイム
株式会社製）１００μｌを加え、ＳＴ４（ベーリンガー
・マンハイム株式会社製）を用いて凝固時間を測定し
た。

【０１５０】被験化合物無添加群をコントロールとし、
コントロールの凝固時間を２倍延長する被験化合物の濃
度（ＣＴ_２）を求め、これを抗凝固作用の指標とした。
その結果は表２の通りである。

【０１５１】

【表２】

【０１５２】試験例４ 急性毒性試験 ７週齢ウイスター系雄性ラット１群５例を用い、投与容
量が２．５ｍｌ／ｋｇになるよう被験化合物の溶液を調
製し、尾静脈内に投与速度１ｍｌ／分で投与した。投与
後一定時間毎に観察を行い、２４時間後の観察で生死を
判定した。その結果は表３の通りである。

【０１５３】

【表３】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 255/54 Ｃ０７Ｃ 255/54 Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 211/46 211/46 (72)発明者 原 清人 長野県南安曇郡豊科町大字高家5802−３ (72)発明者 本間 俊樹 長野県南安曇郡穂高町大字柏原1506−５ウ ィンディア柏矢203号

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中のＲ^１は水素原子、水酸基又は置換基としてアリ
   ール基を有していてもよい低級アルコキシ基であり、Ｙ
   は単結合又は酸素原子であり、Ｒ^２は低級アルキル基又
   は一般式 【化２】 〔式中のｎは１又は２であり、Ｔは水素原子又は一般式
   −Ｃ（＝ＮＨ）−Ｗ（式中のＷは低級アルキル基であ
   る）で表される基である〕で表される基である〕で表さ
   れる３−アミジノフェニルエーテル誘導体およびそれら
   の薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 一般式 【化３】 〔式中のＹは単結合又は酸素原子であり、Ｒ^２は低級ア
   ルキル基又は一般式 【化４】 〔式中のｎは１又は２であり、Ｔは水素原子又は一般式
   −Ｃ（＝ＮＨ）−Ｗ（式中のＷは低級アルキル基であ
   る）で表される基である〕で表される基である〕で表さ
   れる請求項１記載の３−アミジノフェニルエーテル誘導
   体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
3. 【請求項３】 一般式 【化５】 〔式中のＲ^１は水素原子、水酸基又は置換基としてアリ
   ール基を有していてもよい低級アルコキシ基であり、Ｙ
   は単結合又は酸素原子であり、Ｒ^２は低級アルキル基又
   は一般式 【化６】 〔式中のｎは１又は２であり、Ｔは水素原子又は一般式
   −Ｃ（＝ＮＨ）−Ｗ（式中のＷは低級アルキル基であ
   る）で表される基である〕で表される基である〕で表さ
   れる３−アミジノフェニルエーテル誘導体又はそれらの
   薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する活性
   化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
4. 【請求項４】 一般式 【化７】 〔式中のＹは単結合又は酸素原子であり、Ｒ^２は低級ア
   ルキル基又は一般式 【化８】 〔式中のｎは１又は２であり、Ｔは水素原子又は一般式
   −Ｃ（＝ＮＨ）−Ｗ（式中のＷは低級アルキル基であ
   る）で表される基である〕で表される基である〕で表さ
   れる３−アミジノフェニルエーテル誘導体又はそれらの
   薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する請求
   項３記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
5. 【請求項５】 一般式 【化９】 〔式中のＲ^１は水素原子、水酸基又は置換基としてアリ
   ール基を有していてもよい低級アルコキシ基であり、Ｙ
   は単結合又は酸素原子であり、Ｒ^３は低級アルキル基又
   は一般式 【化１０】 （式中のｎは１または２であり、Ｐは水素原子またはア
   ミノ基の保護基である）で表される基である〕で表され
   る３−シアノフェニルエーテル誘導体およびそれらの
   塩。