JPH11152269A - ビフェニルアミジン誘導体 - Google Patents
ビフェニルアミジン誘導体Info
- Publication number
- JPH11152269A JPH11152269A JP31969797A JP31969797A JPH11152269A JP H11152269 A JPH11152269 A JP H11152269A JP 31969797 A JP31969797 A JP 31969797A JP 31969797 A JP31969797 A JP 31969797A JP H11152269 A JPH11152269 A JP H11152269A
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- alkyl
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 臨床応用可能なＦＸａ抑制剤となり得る新規
化合物を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ａはアミジノ基、Ｒ１は水素原子、フッ素原
子、水酸基、アミノ基、ニトロ基など、Ｒ２は水素原
子、フッ素原子、水酸基、アミノ基、アルコキシ基な
ど、Ｌは単結合又はアルキレン基、Ｒ３は水素原子、フ
ッ素原子、水酸基、アミノ基、アルキル基など、ｎは０
〜３の整数、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−など、Ｙはシクロアル
キル基などを示す〕で表されるビフェニルアミジン誘導
体およびその薬学的に許容される塩。化合物の具体的一
例を示すと、３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（４−ピペリジル）エチルアミノ）安息香酸メチルに
なる。
化合物を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ａはアミジノ基、Ｒ１は水素原子、フッ素原
子、水酸基、アミノ基、ニトロ基など、Ｒ２は水素原
子、フッ素原子、水酸基、アミノ基、アルコキシ基な
ど、Ｌは単結合又はアルキレン基、Ｒ３は水素原子、フ
ッ素原子、水酸基、アミノ基、アルキル基など、ｎは０
〜３の整数、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−など、Ｙはシクロアル
キル基などを示す〕で表されるビフェニルアミジン誘導
体およびその薬学的に許容される塩。化合物の具体的一
例を示すと、３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（４−ピペリジル）エチルアミノ）安息香酸メチルに
なる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は式（Ｉ）で示される
新規、かつ、選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子（以下Ｆ
Ｘａと略す）抑制剤に関するものである。
新規、かつ、選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子（以下Ｆ
Ｘａと略す）抑制剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】抗凝固療法は、心筋梗塞、脳血栓症、末
梢動脈血栓症、深部静脈血栓症等の血栓塞栓性疾患に対
して、内科的治療・予防法として重要な役割を担ってい
る（総合臨床４１:２１４１−２１４５、１９８９）。
梢動脈血栓症、深部静脈血栓症等の血栓塞栓性疾患に対
して、内科的治療・予防法として重要な役割を担ってい
る（総合臨床４１:２１４１−２１４５、１９８９）。
【０００３】特に慢性の血栓症の予防に於いては、長期
投与可能な安全かつ適切な経口抗凝固剤が必要である。
しかし、現状では、抗凝固能のコントロールが難しいワ
ルファリンカリウム（J．Clinical Pharmacology，３
２，１９６−２０９，１９９２及びNew Eng．Ｊ．Med．
３２４（２６）１８６５−１８７５）が存在するだけで
あり、より使いやすい抗凝固剤が求められている。
投与可能な安全かつ適切な経口抗凝固剤が必要である。
しかし、現状では、抗凝固能のコントロールが難しいワ
ルファリンカリウム（J．Clinical Pharmacology，３
２，１９６−２０９，１９９２及びNew Eng．Ｊ．Med．
３２４（２６）１８６５−１８７５）が存在するだけで
あり、より使いやすい抗凝固剤が求められている。
【０００４】抗トロンビン剤は、従来から抗凝固剤とし
て開発が進められているが、例えば、ヒルジンに見られ
るような副作用として出血傾向をきたす危険性があるこ
と（Haemostasis，２５（５），２０３−２１１， １９
９５）が知られていた。血液凝固カスケードでトロンビ
ンの上流に位置するＦＸａの抑制は、機構的にトロンビ
ンの抑制より効率的であり（Thromb．Res．１５，６１
７−６２９，１９７９）、かつＦＸａ抑制剤に於いて
は、このような副作用が弱く（Thromb．Haemost．６
３，２６５−２７０，１９９０）、臨床的に望ましいこ
とが明らかになってきた。
て開発が進められているが、例えば、ヒルジンに見られ
るような副作用として出血傾向をきたす危険性があるこ
と（Haemostasis，２５（５），２０３−２１１， １９
９５）が知られていた。血液凝固カスケードでトロンビ
ンの上流に位置するＦＸａの抑制は、機構的にトロンビ
ンの抑制より効率的であり（Thromb．Res．１５，６１
７−６２９，１９７９）、かつＦＸａ抑制剤に於いて
は、このような副作用が弱く（Thromb．Haemost．６
３，２６５−２７０，１９９０）、臨床的に望ましいこ
とが明らかになってきた。
【０００５】経口吸収性を目的とした低分子のＦＸａ抑
制剤は、例えば、凝固抑制剤（国際出願ＷＯ９３／１５
７５６号明細書）；芳香族アミジン誘導体（特開平５−
２０８９４６号公報）；ＦＸａアンタゴニスト（国際出
願ＷＯ９６／１００２２号明細書）；アミジノナフチル
誘導体（国際出願ＷＯ９６／１６９４０号明細）；アリ
ルスルホニルアミノベンゼン誘導体（国際出願ＷＯ９６
／４０１００号明細書）；ＦＸａインヒビター（国際出
願ＷＯ９６／４０６７９号明細書）；ＦＸａインヒビタ
ー（国際出願ＷＯ９６／４０７４３号明細書）；ＦＸａ
インヒビター（国際出願ＷＯ９６／４０７４４号明細
書）；環状グアニジン化合物（国際出願ＷＯ９７／０８
１６５号明細書）；ベンズアミジン誘導体（国際出願Ｗ
Ｏ９７／１６４４４号明細書）；置換ビス−フェニルメ
チレンシクロケトン（米国特許UＳ−５６３３８１号明
細書）；ベンズイミダゾール誘導体（国際出願ＷＯ９７
／２１４３７号明細書）；ＦＸａインヒビター（国際出
願ＷＯ９７／２３２１２号明細書）；置換プロピルアミ
ド（国際出願ＷＯ９７／２４１１８号明細書）；ＦＸａ
インヒビター（国際出願ＷＯ９７／３０９７１号明細
書）などが知られているが、これらの化合物と本発明の
ビフェニルアミジン誘導体との構造上の類似点はない。
制剤は、例えば、凝固抑制剤（国際出願ＷＯ９３／１５
７５６号明細書）；芳香族アミジン誘導体（特開平５−
２０８９４６号公報）；ＦＸａアンタゴニスト（国際出
願ＷＯ９６／１００２２号明細書）；アミジノナフチル
誘導体（国際出願ＷＯ９６／１６９４０号明細）；アリ
ルスルホニルアミノベンゼン誘導体（国際出願ＷＯ９６
／４０１００号明細書）；ＦＸａインヒビター（国際出
願ＷＯ９６／４０６７９号明細書）；ＦＸａインヒビタ
ー（国際出願ＷＯ９６／４０７４３号明細書）；ＦＸａ
インヒビター（国際出願ＷＯ９６／４０７４４号明細
書）；環状グアニジン化合物（国際出願ＷＯ９７／０８
１６５号明細書）；ベンズアミジン誘導体（国際出願Ｗ
Ｏ９７／１６４４４号明細書）；置換ビス−フェニルメ
チレンシクロケトン（米国特許UＳ−５６３３８１号明
細書）；ベンズイミダゾール誘導体（国際出願ＷＯ９７
／２１４３７号明細書）；ＦＸａインヒビター（国際出
願ＷＯ９７／２３２１２号明細書）；置換プロピルアミ
ド（国際出願ＷＯ９７／２４１１８号明細書）；ＦＸａ
インヒビター（国際出願ＷＯ９７／３０９７１号明細
書）などが知られているが、これらの化合物と本発明の
ビフェニルアミジン誘導体との構造上の類似点はない。
【０００６】また、ＦＸａ阻害活性を示すビフェニルア
ミジン化合物が、第１７回メディシナルケミストリーシ
ンポジウム、第６回医薬化学部会年会要旨集，１８４−
１８５，１９９７に記載されている。しかし、本発明化
合物は、Ｓ１ポケットと相互作用するであろうビフェニ
ルアミジン構造とアリール結合サイト（FEBS Letters，
３７５，１０３−１０７，１９９５）と相互作用するで
あろう環状構造との結合にヘテロ原子を活用している点
で構造上、明瞭に異なる新規な化合物である。
ミジン化合物が、第１７回メディシナルケミストリーシ
ンポジウム、第６回医薬化学部会年会要旨集，１８４−
１８５，１９９７に記載されている。しかし、本発明化
合物は、Ｓ１ポケットと相互作用するであろうビフェニ
ルアミジン構造とアリール結合サイト（FEBS Letters，
３７５，１０３−１０７，１９９５）と相互作用するで
あろう環状構造との結合にヘテロ原子を活用している点
で構造上、明瞭に異なる新規な化合物である。
【０００７】また、環状イミノ誘導体（特開平４−２６
４０６８号公報）は、ビフェニルアミジン誘導体を開示
しているが、本発明は、本発明のＦＸａ阻害活性を発現
するためには、いわゆるＳ４サブサイトにおける環状イ
ミノ構造上の置換基としてはカルボキシル基に代表され
る官能基があってはならず、更に詳しく検討すると無置
換のものであることが好ましい。また、作用の面から検
討しても、該当特許化合物は血小板凝集抑制作用を持つ
ものであるが、本発明のビフェニルアミジン誘導体はこ
の活性を持っていないことからも明瞭に異なる新規な化
合物である。
４０６８号公報）は、ビフェニルアミジン誘導体を開示
しているが、本発明は、本発明のＦＸａ阻害活性を発現
するためには、いわゆるＳ４サブサイトにおける環状イ
ミノ構造上の置換基としてはカルボキシル基に代表され
る官能基があってはならず、更に詳しく検討すると無置
換のものであることが好ましい。また、作用の面から検
討しても、該当特許化合物は血小板凝集抑制作用を持つ
ものであるが、本発明のビフェニルアミジン誘導体はこ
の活性を持っていないことからも明瞭に異なる新規な化
合物である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、臨床
応用可能な優れたＦＸａ抑制作用を有する新規化合物を
提供することである。
応用可能な優れたＦＸａ抑制作用を有する新規化合物を
提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため鋭意検討を重ねた結果、 下記式（Ｉ）
を達成するため鋭意検討を重ねた結果、 下記式（Ｉ）
【００１０】
【化１５】
【００１１】［上記式（Ｉ）中、Ａはアミジノ基（ただ
し、アミジノ基を構成する窒素原子の一方は、水素原
子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8アルキル基、アリール
基、アラルキル基、アルキルカルボニル基、アリールカ
ルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ
カルボニル基、またはアラルコキシカルボニル基で置換
されていてもよい。）を表し、Ｒ1は、水素原子、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、ニト
ロ基、Ｃ1-8アルキル基、またはＣ1-8アルコキシ基を表
し、Ｌは、単結合、またはＣ1-4アルキレン基を表し、
Ｒ2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
水酸基、アミノ基、Ｃ1 -8アルコキシ基、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニ
ル基、アラルコキシカルボニル基、カルバモイル基（カ
ルバモイル基を構成する窒素原子は、モノ−、もしくは
ジ−Ｃ1-8アルキル基で置換されていてもよく、または
アミノ酸の窒素原子でもよい。）、Ｃ1-8アルキルカル
ボニル基、Ｃ1-8アルキルスルフェニル基、Ｃ1-8アルキ
ルスルフィニル基、Ｃ1-8アルキルスルホニル基、モノ
−、もしくはジ−Ｃ1-8アルキルアミノ基、モノ−、も
しくはジ−Ｃ1-8アルキルアミノスルホニル基、スルホ
基、ホスホノ基、ビス（ヒドロキシカルボニル）メチル
基、ビス（アルコキシカルボニル）メチル基、または５
−テトラゾリル基を表し、Ｒ3は、水素原子、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ
基、Ｃ1-8アルキル基、または、Ｃ1-8アルコキシ基、カ
ルボキシル基、またはアルコキシカルボニル基を表し、
ｎは、０−３の整数を表し、Ｘは、下記式（１）
し、アミジノ基を構成する窒素原子の一方は、水素原
子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8アルキル基、アリール
基、アラルキル基、アルキルカルボニル基、アリールカ
ルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ
カルボニル基、またはアラルコキシカルボニル基で置換
されていてもよい。）を表し、Ｒ1は、水素原子、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、ニト
ロ基、Ｃ1-8アルキル基、またはＣ1-8アルコキシ基を表
し、Ｌは、単結合、またはＣ1-4アルキレン基を表し、
Ｒ2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
水酸基、アミノ基、Ｃ1 -8アルコキシ基、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニ
ル基、アラルコキシカルボニル基、カルバモイル基（カ
ルバモイル基を構成する窒素原子は、モノ−、もしくは
ジ−Ｃ1-8アルキル基で置換されていてもよく、または
アミノ酸の窒素原子でもよい。）、Ｃ1-8アルキルカル
ボニル基、Ｃ1-8アルキルスルフェニル基、Ｃ1-8アルキ
ルスルフィニル基、Ｃ1-8アルキルスルホニル基、モノ
−、もしくはジ−Ｃ1-8アルキルアミノ基、モノ−、も
しくはジ−Ｃ1-8アルキルアミノスルホニル基、スルホ
基、ホスホノ基、ビス（ヒドロキシカルボニル）メチル
基、ビス（アルコキシカルボニル）メチル基、または５
−テトラゾリル基を表し、Ｒ3は、水素原子、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ
基、Ｃ1-8アルキル基、または、Ｃ1-8アルコキシ基、カ
ルボキシル基、またはアルコキシカルボニル基を表し、
ｎは、０−３の整数を表し、Ｘは、下記式（１）
【００１２】
【化１６】
【００１３】［式中、Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-10アルキ
ル基、Ｃ1-10アルキルカルボニル基、またはＣ1-10アル
キルスルホニル基を表し、Ｒ5は、水素原子、またはＣ
1-10アルキル基を表す。（上記、Ｒ4およびＲ5のアルキ
ル基は、アリール基、水酸基、アミノ基、ハロゲン原
子、Ｃ1-8アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシ
カルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基（カルバモイル基を
構成する窒素原子は、モノ−もしくはジ−Ｃ1-8アルキ
ル基で置換されていてもよく、またはアミノ酸の窒素原
子でもよい。）、または５−テトラゾリル基によって置
換されていてもよい）を表す。］で表される基を表し、
Ｙは、Ｃ4-8シクロアルキル基、アダマンチル基（上記
の環系において、メチレン基はカルボニル基により置換
されていてもよく、また上記の環系は、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8アルキル
基、Ｃ1-8アルコキシ基、カルバモイル基、アルコキシ
カルボニル基、カルボキシル基、モノ−、もしくはジ−
アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ
アルキル基によって置換されていてもよい）、あるいは
下記式（２）
ル基、Ｃ1-10アルキルカルボニル基、またはＣ1-10アル
キルスルホニル基を表し、Ｒ5は、水素原子、またはＣ
1-10アルキル基を表す。（上記、Ｒ4およびＲ5のアルキ
ル基は、アリール基、水酸基、アミノ基、ハロゲン原
子、Ｃ1-8アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシ
カルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基（カルバモイル基を
構成する窒素原子は、モノ−もしくはジ−Ｃ1-8アルキ
ル基で置換されていてもよく、またはアミノ酸の窒素原
子でもよい。）、または５−テトラゾリル基によって置
換されていてもよい）を表す。］で表される基を表し、
Ｙは、Ｃ4-8シクロアルキル基、アダマンチル基（上記
の環系において、メチレン基はカルボニル基により置換
されていてもよく、また上記の環系は、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8アルキル
基、Ｃ1-8アルコキシ基、カルバモイル基、アルコキシ
カルボニル基、カルボキシル基、モノ−、もしくはジ−
アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ
アルキル基によって置換されていてもよい）、あるいは
下記式（２）
【００１４】
【化１７】
【００１５】［式中、上記環系において、メチレン基は
置換されてはならず、Ｚは、水素原子、Ｃ1-10アルキル
基（そのアルキル基は置換されてはならない。）、Ｃ
1-8アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ア
ミジノ基（ただし、アミジノ基を構成する窒素原子の一
方は、水素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8アルキル
基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、
アリールオキシカルボニル基、またはアラルコキシカル
ボニル基で置換されていてもよい）、または下記式
（５）
置換されてはならず、Ｚは、水素原子、Ｃ1-10アルキル
基（そのアルキル基は置換されてはならない。）、Ｃ
1-8アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ア
ミジノ基（ただし、アミジノ基を構成する窒素原子の一
方は、水素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8アルキル
基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、
アリールオキシカルボニル基、またはアラルコキシカル
ボニル基で置換されていてもよい）、または下記式
（５）
【００１６】
【化１８】
【００１７】（式中、Ｒ7は、Ｃ1-8アルキル基、アラル
キル基、またはアリール基を表わす。）で表わされる基
を表わす。］で表わされる５〜８員環基、または下記式
（３）
キル基、またはアリール基を表わす。）で表わされる基
を表わす。］で表わされる５〜８員環基、または下記式
（３）
【００１８】
【化１９】
【００１９】［式中、上記環系において、メチレン基は
カルボニル基により置換されていてもよく、Ｚは、水素
原子、Ｃ1-10アルキル基（そのアルキル基は、水酸基
（ただし、Ｃ1の場合を除く。）、Ｃ1-8アルコキシ基
（ただし、Ｃ1の場合を除く）、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ア
ラルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよ
い。）、Ｃ1-8アルキルカルボニル基、アリールカルボ
ニル基、アミジノ基（ただし、アミジノ基を構成する窒
素原子の一方は、水素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8
アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカル
ボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、またはアラルコキ
シカルボニル基で置換されていてもよい）、または下記
式（５）
カルボニル基により置換されていてもよく、Ｚは、水素
原子、Ｃ1-10アルキル基（そのアルキル基は、水酸基
（ただし、Ｃ1の場合を除く。）、Ｃ1-8アルコキシ基
（ただし、Ｃ1の場合を除く）、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ア
ラルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよ
い。）、Ｃ1-8アルキルカルボニル基、アリールカルボ
ニル基、アミジノ基（ただし、アミジノ基を構成する窒
素原子の一方は、水素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8
アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカル
ボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、またはアラルコキ
シカルボニル基で置換されていてもよい）、または下記
式（５）
【００２０】
【化２０】
【００２１】（式中、Ｒ7は、Ｃ1-8アルキル基、アラル
キル基、またはアリール基を表わす。）で表わされる基
を表し、Ｒ6は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ1-8アルキル
基、またはＣ1-8アルコキシ基を表す。］で表わされる
６〜８員環基、または下記式（４）
キル基、またはアリール基を表わす。）で表わされる基
を表し、Ｒ6は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ1-8アルキル
基、またはＣ1-8アルコキシ基を表す。］で表わされる
６〜８員環基、または下記式（４）
【００２２】
【化２１】
【００２３】［式中、上記環系において、メチレン基は
カルボニル基により置換されていてもよく、Ｚは、水素
原子、Ｃ1-10アルキル基、（そのアルキル基は、水酸基
（ただし、Ｃ1の場合を除く。）、Ｃ1-8アルコキシ基
（ただし、Ｃ1の場合を除く）、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ア
ラルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよ
い。）、Ｃ1-8アルキルカルボニル基、アリールカルボ
ニル基、アミジノ基（ただし、アミジノ基を構成する窒
素原子の一方は、水素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8
アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカル
ボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、またはアラルコキ
シカルボニル基で置換されていてもよい）、または下記
式（５）
カルボニル基により置換されていてもよく、Ｚは、水素
原子、Ｃ1-10アルキル基、（そのアルキル基は、水酸基
（ただし、Ｃ1の場合を除く。）、Ｃ1-8アルコキシ基
（ただし、Ｃ1の場合を除く）、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ア
ラルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよ
い。）、Ｃ1-8アルキルカルボニル基、アリールカルボ
ニル基、アミジノ基（ただし、アミジノ基を構成する窒
素原子の一方は、水素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8
アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカル
ボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、またはアラルコキ
シカルボニル基で置換されていてもよい）、または下記
式（５）
【００２４】
【化２２】
【００２５】（式中、Ｒ7は、Ｃ1-8アルキル基、アラル
キル基、またはアリール基を表わす。）で表わされる基
を表し、Ｒ6は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ1-8アルキル
基、またはＣ1-8アルコキシ基を表す。］で表される６
〜８員環基を表す。］で表されるビフェニルアミジン誘
導体およびその薬学的に許容される塩を見いだし、本発
明を完成するに至ったものである。
キル基、またはアリール基を表わす。）で表わされる基
を表し、Ｒ6は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ1-8アルキル
基、またはＣ1-8アルコキシ基を表す。］で表される６
〜８員環基を表す。］で表されるビフェニルアミジン誘
導体およびその薬学的に許容される塩を見いだし、本発
明を完成するに至ったものである。
【００２６】以下、本発明について詳細に説明する。本
発明の一般式（Ｉ）の化合物の置換基に対する上記の定
義において、 「Ｃ1-8アルキル基」としては、炭素数
１ないし８個を有する直鎖、または分枝状の炭素鎖を意
味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、
１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシ
ル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブ
チル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、イ
ソヘプチル基、オクチル基、またはイソオクチル基等を
表わし、中でも炭素数１ないし４個のものが好ましく、
メチル基、エチル基が特に好ましい。
発明の一般式（Ｉ）の化合物の置換基に対する上記の定
義において、 「Ｃ1-8アルキル基」としては、炭素数
１ないし８個を有する直鎖、または分枝状の炭素鎖を意
味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、
１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシ
ル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブ
チル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、イ
ソヘプチル基、オクチル基、またはイソオクチル基等を
表わし、中でも炭素数１ないし４個のものが好ましく、
メチル基、エチル基が特に好ましい。
【００２７】「Ｃ1-10アルキル基」としては、炭素数１
ないし１０個を有する直鎖、または分枝状の炭素鎖を意
味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、
１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシ
ル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブ
チル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘ
プチル基、イソヘプチル基、１−メチルヘキシル、２−
メチルヘキシル、オクチル基、２−エチルヘキシル基、
ノニル基、デシル基、または１−メチルノニル基等を表
わし、中でも炭素数１ないし８個のものが好ましく、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル
基、オクチル基が特に好ましい。
ないし１０個を有する直鎖、または分枝状の炭素鎖を意
味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、
１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシ
ル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブ
チル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘ
プチル基、イソヘプチル基、１−メチルヘキシル、２−
メチルヘキシル、オクチル基、２−エチルヘキシル基、
ノニル基、デシル基、または１−メチルノニル基等を表
わし、中でも炭素数１ないし８個のものが好ましく、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル
基、オクチル基が特に好ましい。
【００２８】Ｚとして窒素原子に結合する「Ｃ1-10アル
キル基」としては、炭素数１ないし１０個を有する直
鎖、または分枝状の炭素鎖を意味し、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペ
ンチル基、イソペンチル基、１，２−ジメチルプロピル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブ
チル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル
基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル
基、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、オクチ
ル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ま
たは１−メチルノニル基等を表わし、中でも炭素数１な
いし４個のものが好ましく、メチル基、エチル基、イソ
プロピル基、プロピル基が特に好ましい。
キル基」としては、炭素数１ないし１０個を有する直
鎖、または分枝状の炭素鎖を意味し、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペ
ンチル基、イソペンチル基、１，２−ジメチルプロピル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブ
チル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル
基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル
基、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、オクチ
ル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ま
たは１−メチルノニル基等を表わし、中でも炭素数１な
いし４個のものが好ましく、メチル基、エチル基、イソ
プロピル基、プロピル基が特に好ましい。
【００２９】「Ｃ4-8シクロアルキル基」とは、炭素数
４ないし８個を有するシクロアルキル基を意味し、具体
的にはシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基であり、
好ましくはシクロペンチル基、シクロヘキシル基であ
る。
４ないし８個を有するシクロアルキル基を意味し、具体
的にはシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基であり、
好ましくはシクロペンチル基、シクロヘキシル基であ
る。
【００３０】「Ｃ1-4アルキレン」とは、炭素数１ない
し４個を有する直鎖上のアルキレンを意味し、メチレ
ン、エチレン、プロピレン、ブチレンである。
し４個を有する直鎖上のアルキレンを意味し、メチレ
ン、エチレン、プロピレン、ブチレンである。
【００３１】「アリール基」としては、具体的にはフェ
ニル基、ナフチル基等の炭化水素環アリール基、及びピ
リジル基、フリル基等のヘテロアリールを意味し、好ま
しくはフェニル基である。
ニル基、ナフチル基等の炭化水素環アリール基、及びピ
リジル基、フリル基等のヘテロアリールを意味し、好ま
しくはフェニル基である。
【００３２】「アラルキル基」とは、具体的には、ベン
ジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、１−ナフ
チルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられ、好
ましくはベンジル基である。
ジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、１−ナフ
チルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられ、好
ましくはベンジル基である。
【００３３】「Ｃ1-8アルキルカルボニル基」として
は、炭素数１ないし８個を有する直鎖または分枝状の炭
素鎖を持つカルボニル基を表わし、例えばホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ
ル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘ
キサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基等を意
味し、好ましくは炭素数１ないし４個のものであり、さ
らに好ましくは、アセチル基、プロピオニル基である。
は、炭素数１ないし８個を有する直鎖または分枝状の炭
素鎖を持つカルボニル基を表わし、例えばホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ
ル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘ
キサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基等を意
味し、好ましくは炭素数１ないし４個のものであり、さ
らに好ましくは、アセチル基、プロピオニル基である。
【００３４】「Ｃ1-10アルキルカルボニル基」として
は、炭素数１ないし１０個を有する直鎖または分枝状の
炭素鎖を持つカルボニル基を表わし、例えばホルミル
基、アセチル基、プロピオニオル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル
基、ノナノイル基、デカノイル基等を意味し、好ましく
は炭素数１ないし８個のものであり、さらに好ましくは
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ヘキサノイ
ル基、オクタノイル基である。
は、炭素数１ないし１０個を有する直鎖または分枝状の
炭素鎖を持つカルボニル基を表わし、例えばホルミル
基、アセチル基、プロピオニオル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル
基、ノナノイル基、デカノイル基等を意味し、好ましく
は炭素数１ないし８個のものであり、さらに好ましくは
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ヘキサノイ
ル基、オクタノイル基である。
【００３５】アミジノ基に結合する「アルキルカルボニ
ル基」としては、炭素数１ないし８個を有する直鎖また
は分枝状の炭素鎖を持つカルボニル基を表わし、例えば
ホルミル基、アセチル基、プロピオニオル基、ブチリル
基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピ
バロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタ
ノイル基等を意味し、好ましくは炭素数１ないし４個の
ものであり、さらに好ましくはアセチル基、イソブチリ
ル基である。
ル基」としては、炭素数１ないし８個を有する直鎖また
は分枝状の炭素鎖を持つカルボニル基を表わし、例えば
ホルミル基、アセチル基、プロピオニオル基、ブチリル
基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピ
バロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタ
ノイル基等を意味し、好ましくは炭素数１ないし４個の
ものであり、さらに好ましくはアセチル基、イソブチリ
ル基である。
【００３６】アミジノ基に結合する「アリールカルボニ
ル基」としては、ベンゾイル基、４−メトキシベンゾイ
ル基、３−トリフルオロメチルベンゾイル基、またはヘ
テロ環が結合したカルボニル基等を意味し、好ましくは
ベンゾイル基、３−ピリジルカルボニル基、２−フリル
カルボニル基である。
ル基」としては、ベンゾイル基、４−メトキシベンゾイ
ル基、３−トリフルオロメチルベンゾイル基、またはヘ
テロ環が結合したカルボニル基等を意味し、好ましくは
ベンゾイル基、３−ピリジルカルボニル基、２−フリル
カルボニル基である。
【００３７】Ｚとして窒素原子に結合する「アリールカ
ルボニル基」としては、ベンゾイル基、４−メトキシベ
ンゾイル基、３−トリフルオロメチルベンゾイル基等を
意味し、好ましくはベンゾイル基である。
ルボニル基」としては、ベンゾイル基、４−メトキシベ
ンゾイル基、３−トリフルオロメチルベンゾイル基等を
意味し、好ましくはベンゾイル基である。
【００３８】「アリールオキシカルボニル基」とは、フ
ェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基、
４−メチルフェノキシカルボニル基、３−クロロフェノ
キシカルボニル基、４−メトキシフェノキシカルボニル
基、またはインダン−５−イルオキシカルボニル基等を
意味し、好ましくはフェノキシカルボニル基、インダン
−５−イルオキシカルボニル基である。
ェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基、
４−メチルフェノキシカルボニル基、３−クロロフェノ
キシカルボニル基、４−メトキシフェノキシカルボニル
基、またはインダン−５−イルオキシカルボニル基等を
意味し、好ましくはフェノキシカルボニル基、インダン
−５−イルオキシカルボニル基である。
【００３９】アミジノ基に結合する「アリールオキシカ
ルボニル基」としては、フェノキシカルボニル基、ナフ
チルオキシカルボニル基、４−メチルフェノキシカルボ
ニル基、３−クロロフェノキシカルボニル基または４−
メトキシフェノキシカルボニル基等を意味し、好ましく
はフェノキシカルボニル基である。
ルボニル基」としては、フェノキシカルボニル基、ナフ
チルオキシカルボニル基、４−メチルフェノキシカルボ
ニル基、３−クロロフェノキシカルボニル基または４−
メトキシフェノキシカルボニル基等を意味し、好ましく
はフェノキシカルボニル基である。
【００４０】「アラルコキシカルボニル基」とは、ベン
ジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル基、３−トリフルオロメチルベンジルオキシ
カルボニル基、３−オキソヒドロイソベンゾフラニルオ
キシカルボニル基等を意味し、好ましくは、ベンジルオ
キシカルボニル基、３−オキソヒドロイソベンゾフラニ
ルオキシカルボニル基である。
ジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル基、３−トリフルオロメチルベンジルオキシ
カルボニル基、３−オキソヒドロイソベンゾフラニルオ
キシカルボニル基等を意味し、好ましくは、ベンジルオ
キシカルボニル基、３−オキソヒドロイソベンゾフラニ
ルオキシカルボニル基である。
【００４１】アミジノ基に結合する「アラルコキシカル
ボニル基」とは、ベンジルオキシカルボニル基、フェネ
チルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル基、３−トリフルオロメチルベンジルオキシ
カルボニル基等を意味し、好ましくはベンジルオキシカ
ルボニル基である。
ボニル基」とは、ベンジルオキシカルボニル基、フェネ
チルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル基、３−トリフルオロメチルベンジルオキシ
カルボニル基等を意味し、好ましくはベンジルオキシカ
ルボニル基である。
【００４２】「アルコキシカルボニル基」とは、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブト
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、
ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカル
ボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ヘキシル
オキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オ
クチルオキシカルボニル基、または、アセトキシ基、ピ
バロイルオキシ基、または５−メチル−３−オキソ−
２，４−ジオキソレニル基で置換されたメトキシカルボ
ニル基等を意味し、好ましくはメトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソ
プロポキシカルボニル基、アセトキシメチルオキシカル
ボニル基、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル
基、（５−メチル−３−オキソ−２，４−ジオキソニ
ル）メチルオキシカルボニル基、エトキシカルボニルオ
キシエチルオキシカルボニル基である。
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブト
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、
ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカル
ボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ヘキシル
オキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オ
クチルオキシカルボニル基、または、アセトキシ基、ピ
バロイルオキシ基、または５−メチル−３−オキソ−
２，４−ジオキソレニル基で置換されたメトキシカルボ
ニル基等を意味し、好ましくはメトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソ
プロポキシカルボニル基、アセトキシメチルオキシカル
ボニル基、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル
基、（５−メチル−３−オキソ−２，４−ジオキソニ
ル）メチルオキシカルボニル基、エトキシカルボニルオ
キシエチルオキシカルボニル基である。
【００４３】Ｒ2としてＬに結合する「アルコキシカル
ボニル基」とは、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカル
ボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、
イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシ
カルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチル
オキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基等を
意味し、好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、イソプロポキシカルボニル基であり、さ
らに好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基である。
ボニル基」とは、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカル
ボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、
イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシ
カルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチル
オキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基等を
意味し、好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、イソプロポキシカルボニル基であり、さ
らに好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基である。
【００４４】アミジノ基に結合する「アルコキシカルボ
ニル基」は、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、または
ヘキシルオキシカルボニル基等であり、かつ各々のアル
キル基は、１ないし２個のメチル基、エチル基、プロピ
ル基、ベンゾイルオキシ基、アセチルオキシ基、ピバロ
イルオキシ基、または、イソブチリルオキシ基で置換さ
れていて良い官能基を意味する。中でもメトキシカルボ
ニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、または、アルキル基が２個のメチル基、ベ
ンゾイルオキシ基、アセチルオキシ基、ピバロイルオキ
シ基、またはイソブチリルオキシ基で置換されているエ
トキシカルボニル基が好ましい。さらに、メトキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２−（ア
セチルオキシ）−２−エトキシカルボニル基、２−（ア
セチルオキシ）−２−メチルプロポキシカルボニル基、
２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロポキシカル
ボニル基、２−（ベンゾイルオキシ）−シクロヘキシル
オキシカルボニル基、２−（ベンゾイルオキシ）−１−
メチルプロポキシカルボニル基、２−（ベンゾイルオキ
シ）−１，１−ジメチルエトキシカルボニル基、２−
（メチルエチルカルボニルオキシ）−１，１−ジメチル
エトキシカルボニル基、２−（メチルエチルカルボニル
オキシ）−２−メチルプロポキシカルボニル基、２−
（１，１−ジメチルエチルカルボニルオキシ）−２−メ
チルプロポキシカルボニル基、２−（１，１−ジメチル
エチルカルボニルオキシ）−１−メチルプロポキシカル
ボニル基、２−（３−ピリジンカルボニルオキシ）−
１，１−ジメチルエトキシカルボニルがより好ましい。
ニル基」は、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、または
ヘキシルオキシカルボニル基等であり、かつ各々のアル
キル基は、１ないし２個のメチル基、エチル基、プロピ
ル基、ベンゾイルオキシ基、アセチルオキシ基、ピバロ
イルオキシ基、または、イソブチリルオキシ基で置換さ
れていて良い官能基を意味する。中でもメトキシカルボ
ニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、または、アルキル基が２個のメチル基、ベ
ンゾイルオキシ基、アセチルオキシ基、ピバロイルオキ
シ基、またはイソブチリルオキシ基で置換されているエ
トキシカルボニル基が好ましい。さらに、メトキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２−（ア
セチルオキシ）−２−エトキシカルボニル基、２−（ア
セチルオキシ）−２−メチルプロポキシカルボニル基、
２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロポキシカル
ボニル基、２−（ベンゾイルオキシ）−シクロヘキシル
オキシカルボニル基、２−（ベンゾイルオキシ）−１−
メチルプロポキシカルボニル基、２−（ベンゾイルオキ
シ）−１，１−ジメチルエトキシカルボニル基、２−
（メチルエチルカルボニルオキシ）−１，１−ジメチル
エトキシカルボニル基、２−（メチルエチルカルボニル
オキシ）−２−メチルプロポキシカルボニル基、２−
（１，１−ジメチルエチルカルボニルオキシ）−２−メ
チルプロポキシカルボニル基、２−（１，１−ジメチル
エチルカルボニルオキシ）−１−メチルプロポキシカル
ボニル基、２−（３−ピリジンカルボニルオキシ）−
１，１−ジメチルエトキシカルボニルがより好ましい。
【００４５】「Ｃ1-8アルコキシ基」とは、炭素数１な
いし８個を有するアルコキシ基を意味し、具体的にはメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ
基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペ
ンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、２−メ
チルブトキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキ
シ基、ヘプチルオキシ基、イソヘプチルオキシ基、オク
チルオキシ基、イソオクチルオキシ基等であり、中でも
炭素数１ないし４個のものが好ましく、メトキシ基、エ
トキシ基が最も好ましい。
いし８個を有するアルコキシ基を意味し、具体的にはメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ
基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペ
ンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、２−メ
チルブトキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキ
シ基、ヘプチルオキシ基、イソヘプチルオキシ基、オク
チルオキシ基、イソオクチルオキシ基等であり、中でも
炭素数１ないし４個のものが好ましく、メトキシ基、エ
トキシ基が最も好ましい。
【００４６】「アミノ酸」とは、天然及び非天然の市販
のアミノ酸を意味し、好ましくはグリシン、アラニン、
β−アラニンであり、さらに好ましくはグリシンであ
る。
のアミノ酸を意味し、好ましくはグリシン、アラニン、
β−アラニンであり、さらに好ましくはグリシンであ
る。
【００４７】「Ｃ1-8アルキルスルフェニル基」とは、
炭素数１ないし８個を有するアルキルスルフェニル基を
意味し、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ブチ
ルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシ
ルチオ基、ヘプチルチオ基、オクチルチオ基等を表し、
好ましくはメチルチオ基である。
炭素数１ないし８個を有するアルキルスルフェニル基を
意味し、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ブチ
ルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシ
ルチオ基、ヘプチルチオ基、オクチルチオ基等を表し、
好ましくはメチルチオ基である。
【００４８】「Ｃ1-8アルキルスルフィニル基」とは、
炭素数１ないし８個を有するアルキルスルフィニル基を
意味し、具体的にはメチルスルフィニル基、エチルスル
フィニル基、ブチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィ
ニル基、オクチルスルフィニル基等を表し、好ましくは
メチルスルフィニル基である。
炭素数１ないし８個を有するアルキルスルフィニル基を
意味し、具体的にはメチルスルフィニル基、エチルスル
フィニル基、ブチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィ
ニル基、オクチルスルフィニル基等を表し、好ましくは
メチルスルフィニル基である。
【００４９】「Ｃ1-8アルキルスルホニル基」とは、炭
素数１ないし８個を有するアルキルスルホニル基を意味
し、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル
基、ブチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、オク
チルスルホニル基等であり、好ましくはメチルスルホニ
ル基である。
素数１ないし８個を有するアルキルスルホニル基を意味
し、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル
基、ブチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、オク
チルスルホニル基等であり、好ましくはメチルスルホニ
ル基である。
【００５０】「Ｃ1-10アルキルスルホニル基」とは、炭
素数１ないし１０個を有するアルキルスルホニル基を意
味し、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニ
ル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル
基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ペ
ンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオ
ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、ヘプチ
ルスルホニル基、オクチルスルホニル基、ノニルスルホ
ニル基、デシルスルホニル基等を表し、中でも、炭素数
１ないし８個のものが好ましく、メチルスルホニル基、
エチルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ヘキシルス
ルホニル基、オクチルスルホニル基が特に好ましい。
素数１ないし１０個を有するアルキルスルホニル基を意
味し、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニ
ル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル
基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ペ
ンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオ
ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、ヘプチ
ルスルホニル基、オクチルスルホニル基、ノニルスルホ
ニル基、デシルスルホニル基等を表し、中でも、炭素数
１ないし８個のものが好ましく、メチルスルホニル基、
エチルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ヘキシルス
ルホニル基、オクチルスルホニル基が特に好ましい。
【００５１】「モノ−もしくは、ジ−Ｃ1-8アルキルア
ミノ基」とは、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エ
チルアミノ基、プロピルアミノ基、ジエチルアミノ基、
イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブ
チルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、
ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、
ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ
基、オクチルアミノ基等を意味し、好ましくはメチルア
ミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチル
アミノ基、プロピルアミノ基であり、さらに好ましくは
メチルアミノ基、ジメチルアミノ基である。
ミノ基」とは、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エ
チルアミノ基、プロピルアミノ基、ジエチルアミノ基、
イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブ
チルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、
ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、
ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ
基、オクチルアミノ基等を意味し、好ましくはメチルア
ミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチル
アミノ基、プロピルアミノ基であり、さらに好ましくは
メチルアミノ基、ジメチルアミノ基である。
【００５２】「モノ−もしくは、ジ−アルキルアミノ
基」とは、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチル
アミノ基、プロピルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソ
プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチル
アミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅ
ｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等、好
ましくはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジ
イソプロピルアミノ基であり、さらに好ましくはエチル
アミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基で
ある。
基」とは、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチル
アミノ基、プロピルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソ
プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチル
アミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅ
ｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等、好
ましくはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジ
イソプロピルアミノ基であり、さらに好ましくはエチル
アミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基で
ある。
【００５３】「モノ−もしくは、ジ−アルキルアミノア
ルキル基」とは、具体的にはメチルアミノエチル基、ジ
メチルアミノエチル基、エチルアミノエチル基、メチル
アミノプロピル基、ジメチルアミノプロピル基、エチル
アミノプロピル基、ジエチルアミノプロピル基、メチル
アミノブチル基、ジメチルアミノブチル基等を意味し、
好ましくはメチルアミノエチル基、ジメチルアミノエチ
ル基、エチルアミノエチル基である。
ルキル基」とは、具体的にはメチルアミノエチル基、ジ
メチルアミノエチル基、エチルアミノエチル基、メチル
アミノプロピル基、ジメチルアミノプロピル基、エチル
アミノプロピル基、ジエチルアミノプロピル基、メチル
アミノブチル基、ジメチルアミノブチル基等を意味し、
好ましくはメチルアミノエチル基、ジメチルアミノエチ
ル基、エチルアミノエチル基である。
【００５４】「モノ−もしくは、ジ−Ｃ1-8アルキルア
ミノスルホニル基」とは、具体的にはメチルアミノスル
ホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、エチルアミノ
スルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ジエチル
アミノスルホニル基、イソプロピルアミノスルホニル
基、ジイソプロピルアミノスルホニル基、ジブチルアミ
ノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、イソブチ
ルアミノスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルアミノスルホニ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル基、ペンチル
アミノスルホニル基、ヘキシルアミノスルホニル基、ヘ
プチルアミノスルホニル基、オクチルアミノスルホニル
基等を意味し、好ましくはメチルアミノスルホニル基、
ジメチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル
基、ジエチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスル
ホニル基であり、さらに好ましくはメチルアミノスルホ
ニル基、ジメチルアミノスルホニル基である。
ミノスルホニル基」とは、具体的にはメチルアミノスル
ホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、エチルアミノ
スルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ジエチル
アミノスルホニル基、イソプロピルアミノスルホニル
基、ジイソプロピルアミノスルホニル基、ジブチルアミ
ノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、イソブチ
ルアミノスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルアミノスルホニ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル基、ペンチル
アミノスルホニル基、ヘキシルアミノスルホニル基、ヘ
プチルアミノスルホニル基、オクチルアミノスルホニル
基等を意味し、好ましくはメチルアミノスルホニル基、
ジメチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル
基、ジエチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスル
ホニル基であり、さらに好ましくはメチルアミノスルホ
ニル基、ジメチルアミノスルホニル基である。
【００５５】「ビス（アルコキシカルボニル）メチル
基」とは、具体的にはビス（メトキシカルボニル）メチ
ル基、ビス（エトキシカルボニル）メチル基等を表し、
好ましくはビス（メトキシカルボニル）メチル基であ
る。
基」とは、具体的にはビス（メトキシカルボニル）メチ
ル基、ビス（エトキシカルボニル）メチル基等を表し、
好ましくはビス（メトキシカルボニル）メチル基であ
る。
【００５６】本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩を形成す
る場合がある。また、置換基の種類によっては、塩基と
の塩を形成する場合もある。このような塩は、医薬的に
許容できる塩であれば特に限定されないが、具体的には
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝
酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類；メタンスルホン酸塩、２−
ヒドロキシエタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン
酸塩等の有機スルホン酸塩；並びに酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、
コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、
マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等の有機カル
ボン酸塩類が酸付加塩として含まれ、ナトリウム塩、カ
リウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウ
ム塩等の無機塩基との塩や、メチルアミン塩、エチルア
ミン塩、リジン塩、オルニチン塩等の有機塩基との塩
が、塩基との塩として挙げられる。
る場合がある。また、置換基の種類によっては、塩基と
の塩を形成する場合もある。このような塩は、医薬的に
許容できる塩であれば特に限定されないが、具体的には
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝
酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類；メタンスルホン酸塩、２−
ヒドロキシエタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン
酸塩等の有機スルホン酸塩；並びに酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、
コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、
マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等の有機カル
ボン酸塩類が酸付加塩として含まれ、ナトリウム塩、カ
リウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウ
ム塩等の無機塩基との塩や、メチルアミン塩、エチルア
ミン塩、リジン塩、オルニチン塩等の有機塩基との塩
が、塩基との塩として挙げられる。
【００５７】本発明化合物式（Ｉ）の好ましい態様とし
ては、以下の範囲が挙げられる。下記式（II）
ては、以下の範囲が挙げられる。下記式（II）
【００５８】
【化２３】
【００５９】［式（II）中、Ａ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｘ、ｎ、Ｙはそれぞれ式（Ｉ）に示した基を表す。］で
表されるビフェニルアミジン誘導体およびその薬学的に
許容される塩。
Ｘ、ｎ、Ｙはそれぞれ式（Ｉ）に示した基を表す。］で
表されるビフェニルアミジン誘導体およびその薬学的に
許容される塩。
【００６０】あるいは、式（Ｉ）および（II）におい
て、Ａはアミジノ基（ただし、アミジノ基を構成する窒
素原子の一方は、水素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8
アルキル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニ
ル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボ
ニル基、またはアラルコキシカルボニル基で置換されて
いてもよい。）を表し、Ｒ1は、水素原子を表し、Ｌ
は、単結合、メチレン基、またはエチレン基を表し、Ｒ
2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキ
シカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、カルバモ
イル基（カルバモイル基を構成する窒素原子は、モノ−
もしくはジ−Ｃ1-8アルキル基で置換されていてもよ
く、またはアミノ酸の窒素原子でもよい。）、Ｃ1-8ア
ルキルカルボニル基を表し、Ｒ3は、水素原子を表し、
ｎは、１−２の整数を表し、Ｘは、下記式（６）
て、Ａはアミジノ基（ただし、アミジノ基を構成する窒
素原子の一方は、水素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8
アルキル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニ
ル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボ
ニル基、またはアラルコキシカルボニル基で置換されて
いてもよい。）を表し、Ｒ1は、水素原子を表し、Ｌ
は、単結合、メチレン基、またはエチレン基を表し、Ｒ
2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキ
シカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、カルバモ
イル基（カルバモイル基を構成する窒素原子は、モノ−
もしくはジ−Ｃ1-8アルキル基で置換されていてもよ
く、またはアミノ酸の窒素原子でもよい。）、Ｃ1-8ア
ルキルカルボニル基を表し、Ｒ3は、水素原子を表し、
ｎは、１−２の整数を表し、Ｘは、下記式（６）
【００６１】
【化２４】
【００６２】［式中、Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-10アルキ
ル基、Ｃ1-10アルキルカルボニル基、またはＣ1-10アル
キルスルホニル基を表し、Ｒ5は、水素原子、またはＣ
1-10アルキル基を表す。（上記、Ｒ4、および、Ｒ5のア
ルキル基は、アリール基、水酸基、アミノ基、フッ素原
子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリー
ルオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、ま
たはカルバモイル基（カルバモイル基を構成する窒素原
子は、モノ−もしくはジ−Ｃ1-8アルキル基で置換され
ていてもよい。）で置換されていてもよい。）を表
す。］で表される基を表し、Ｙは、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基、アダマンチル基、あるいは下記式
（７）
ル基、Ｃ1-10アルキルカルボニル基、またはＣ1-10アル
キルスルホニル基を表し、Ｒ5は、水素原子、またはＣ
1-10アルキル基を表す。（上記、Ｒ4、および、Ｒ5のア
ルキル基は、アリール基、水酸基、アミノ基、フッ素原
子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリー
ルオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、ま
たはカルバモイル基（カルバモイル基を構成する窒素原
子は、モノ−もしくはジ−Ｃ1-8アルキル基で置換され
ていてもよい。）で置換されていてもよい。）を表
す。］で表される基を表し、Ｙは、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基、アダマンチル基、あるいは下記式
（７）
【００６３】
【化２５】
【００６４】［式（７）中、上記環系において、メチレ
ン基は置換されてはならず、Ｚは、水素原子、Ｃ1-10ア
ルキル基（そのアルキル基は置換されてはならな
い。）、Ｃ1-8アルキルカルボニル基、アミジノ基（た
だし、アミジノ基を構成する窒素原子の一方は、水素原
子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8アルキル基、アルキルカ
ルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボ
ニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアラルコ
キシカルボニル基で置換されていてもよい。）、または
下記式（５）
ン基は置換されてはならず、Ｚは、水素原子、Ｃ1-10ア
ルキル基（そのアルキル基は置換されてはならな
い。）、Ｃ1-8アルキルカルボニル基、アミジノ基（た
だし、アミジノ基を構成する窒素原子の一方は、水素原
子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8アルキル基、アルキルカ
ルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボ
ニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアラルコ
キシカルボニル基で置換されていてもよい。）、または
下記式（５）
【００６５】
【化２６】
【００６６】（式（５）中、Ｒ7は、Ｃ1-8アルキル基、
またはアリール基を表わす。）で表わされる基を表わ
す。］で表わされる５〜７員環基、または下記式（８）
またはアリール基を表わす。）で表わされる基を表わ
す。］で表わされる５〜７員環基、または下記式（８）
【００６７】
【化２７】
【００６８】［式（８）中、上記環系において、メチレ
ン基はカルボニル基により置換されていてもよく、Ｚ
は、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基、アミジノ基（ただし、アミ
ジノ基を構成する窒素原子の一方は、水素原子、水酸
基、アミノ基、Ｃ1-8アルキル基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、
アリールオキシカルボニル基、またはアラルコキシカル
ボニル基で置換されていてもよい）、または下記式
（５）
ン基はカルボニル基により置換されていてもよく、Ｚ
は、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基、アミジノ基（ただし、アミ
ジノ基を構成する窒素原子の一方は、水素原子、水酸
基、アミノ基、Ｃ1-8アルキル基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、
アリールオキシカルボニル基、またはアラルコキシカル
ボニル基で置換されていてもよい）、または下記式
（５）
【００６９】
【化２８】
【００７０】（式（５）中、Ｒ7は、Ｃ1-8アルキル基、
アラルキル基、またはアリール基を表わす。）で表わさ
れる基を表す。］で表わされる６〜７員環基を表す。］
で表されるビフェニルアミジン誘導体およびその薬学的
に許容される塩である。
アラルキル基、またはアリール基を表わす。）で表わさ
れる基を表す。］で表わされる６〜７員環基を表す。］
で表されるビフェニルアミジン誘導体およびその薬学的
に許容される塩である。
【００７１】以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の代
表的な製造法について説明する。本発明においては、原
料化合物または反応中間体が、反応に影響しうる水酸
基、アミノ基、カルボキシル基などの置換基を有する場
合、かかる官能基を適宜保護してエーテル化の反応を行
い、しかる後に該保護基を脱離せしめることが望まし
い。保護基としては、それぞれの置換基に対して通常用
いられる保護基であって、保護、脱保護の工程で他の部
分に悪影響を及ぼさない置換基であればとくに制限はな
く、たとえば水酸基の保護基としては、トリアルキルシ
リル基、Ｃ1-4アルコキシメチル基、テトラヒドロピラ
ニル基、アシル基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基など
が挙げられ、アミノ基の保護基としては、Ｃ1-4アルコ
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アシ
ル基などが挙げられ、カルボキシル基の保護基として
は、Ｃ1-4アルキル基などが挙げられる。脱保護反応は
それぞれの保護基に対して通常行われる方法に従って行
うことができる。
表的な製造法について説明する。本発明においては、原
料化合物または反応中間体が、反応に影響しうる水酸
基、アミノ基、カルボキシル基などの置換基を有する場
合、かかる官能基を適宜保護してエーテル化の反応を行
い、しかる後に該保護基を脱離せしめることが望まし
い。保護基としては、それぞれの置換基に対して通常用
いられる保護基であって、保護、脱保護の工程で他の部
分に悪影響を及ぼさない置換基であればとくに制限はな
く、たとえば水酸基の保護基としては、トリアルキルシ
リル基、Ｃ1-4アルコキシメチル基、テトラヒドロピラ
ニル基、アシル基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基など
が挙げられ、アミノ基の保護基としては、Ｃ1-4アルコ
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アシ
ル基などが挙げられ、カルボキシル基の保護基として
は、Ｃ1-4アルキル基などが挙げられる。脱保護反応は
それぞれの保護基に対して通常行われる方法に従って行
うことができる。
【００７２】式（Ｉ）で表される本発明化合物化合物の
前駆体であるニトリル体のうち、Ｘとして酸素原子を持
つ化合物は、たとえば下記反応式（ａ）に示される反応
によって合成できる。
前駆体であるニトリル体のうち、Ｘとして酸素原子を持
つ化合物は、たとえば下記反応式（ａ）に示される反応
によって合成できる。
【００７３】
【化２９】
【００７４】［反応式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｌ、ｎは一般式
（Ｉ）における定義と等しく、Ｒ8は一般式（Ｉ）で定
義される置換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、水酸基（またはその保護体）、アミ
ノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メト
キシカルボニル基を意味し、Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義
される置換基のうち、Ｙ上の置換基Ｚとして式（５）で
示される構造を持たない置換基を意味する］
（Ｉ）における定義と等しく、Ｒ8は一般式（Ｉ）で定
義される置換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、水酸基（またはその保護体）、アミ
ノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メト
キシカルボニル基を意味し、Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義
される置換基のうち、Ｙ上の置換基Ｚとして式（５）で
示される構造を持たない置換基を意味する］
【００７５】すなわち、原料であるヨードフェノール誘
導体に対し、パラジウム触媒存在下、シアノフェニルホ
ウ酸誘導体とのカップリング反応を行って３−シアノフ
ェニルフェノール誘導体を製造し、次いで、Ｙ1−（Ｃ
Ｈ2）n−ＯＨで表されるアルコール類とのエーテル化反
応を行い、本発明化合物の前駆体であるニトリル体が製
造される。
導体に対し、パラジウム触媒存在下、シアノフェニルホ
ウ酸誘導体とのカップリング反応を行って３−シアノフ
ェニルフェノール誘導体を製造し、次いで、Ｙ1−（Ｃ
Ｈ2）n−ＯＨで表されるアルコール類とのエーテル化反
応を行い、本発明化合物の前駆体であるニトリル体が製
造される。
【００７６】反応式（ａ）の第一段階で示されるビフェ
ニル化反応は、パラジウム触媒存在下、ヨードフェノー
ル誘導体にシアノフェニルホウ酸を作用させることによ
って進行する。反応は通常、ヨードフェノール誘導体と
酢酸パラジウムなどの２価パラジウム触媒、さらにトリ
エチルアミンなどの塩基とトリアリールホスフィン類を
ジメチルホルムアミド中加熱攪拌することにより進行
し、目的のシアノビフェニル体が製造される。好ましく
は、６０〜１００℃において２〜２４時間行われる。
ニル化反応は、パラジウム触媒存在下、ヨードフェノー
ル誘導体にシアノフェニルホウ酸を作用させることによ
って進行する。反応は通常、ヨードフェノール誘導体と
酢酸パラジウムなどの２価パラジウム触媒、さらにトリ
エチルアミンなどの塩基とトリアリールホスフィン類を
ジメチルホルムアミド中加熱攪拌することにより進行
し、目的のシアノビフェニル体が製造される。好ましく
は、６０〜１００℃において２〜２４時間行われる。
【００７７】反応式（ａ）の第二段階のエーテル化反応
は、たとえば、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，１（１９８１）に記載される方法により行う。
反応は通常、シアノフェニルフェノール誘導体をベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、脂肪族エーテル類
などの非プロトン性の無水溶媒中、アルコール類（Ｙ1
−ＣＨ2−ＯＨ）と混合し、撹拌しながらトリアルキル
ホスフィン類またはトリアリールホスフィン類、次いで
アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）などのアゾジカ
ルボン酸誘導体を加えることによって進行する。反応は
通常、ホスフィン類としてトリブチルホスフィンやトリ
フェニルホスフィンなどのホスフィン類とアゾジカルボ
ン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）やアゾジカルボン酸ビスジメ
チルアミド（ＴＭＡＤ）などのジアゾカルボン酸類を用
い、０〜８０℃で行い、６〜２４時間で進行する。好ま
しくは２０〜５０℃にて８〜１６時間で行われる。
は、たとえば、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，１（１９８１）に記載される方法により行う。
反応は通常、シアノフェニルフェノール誘導体をベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、脂肪族エーテル類
などの非プロトン性の無水溶媒中、アルコール類（Ｙ1
−ＣＨ2−ＯＨ）と混合し、撹拌しながらトリアルキル
ホスフィン類またはトリアリールホスフィン類、次いで
アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）などのアゾジカ
ルボン酸誘導体を加えることによって進行する。反応は
通常、ホスフィン類としてトリブチルホスフィンやトリ
フェニルホスフィンなどのホスフィン類とアゾジカルボ
ン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）やアゾジカルボン酸ビスジメ
チルアミド（ＴＭＡＤ）などのジアゾカルボン酸類を用
い、０〜８０℃で行い、６〜２４時間で進行する。好ま
しくは２０〜５０℃にて８〜１６時間で行われる。
【００７８】式（Ｉ）で表される本発明化合物化合物の
前駆体であるニトリル体のうち、Ｘとして窒素原子を持
つ化合物は、たとえば、下記式（ｂ）で示される反応に
よって合成できる。
前駆体であるニトリル体のうち、Ｘとして窒素原子を持
つ化合物は、たとえば、下記式（ｂ）で示される反応に
よって合成できる。
【００７９】
【化３０】
【００８０】［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｌ、ｎは一般式（Ｉ）
における定義と等しく、Ｒ8は一般式（Ｉ）で定義され
る置換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基
（またはその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メトキシ
カルボニル基を意味し、Ｒ9は一般式（Ｉ）で定義され
る置換基Ｒ4のうち、水素原子を除く置換基を意味し、
Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義される置換基のうち、Ｙ上の
置換基Ｚとして式（５）で示される構造を持たない置換
基を意味し、Ｅは塩素、臭素、ヨウ素、アシロキシ基、
スルホニルオキシ基などの脱離基を意味する］
における定義と等しく、Ｒ8は一般式（Ｉ）で定義され
る置換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基
（またはその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メトキシ
カルボニル基を意味し、Ｒ9は一般式（Ｉ）で定義され
る置換基Ｒ4のうち、水素原子を除く置換基を意味し、
Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義される置換基のうち、Ｙ上の
置換基Ｚとして式（５）で示される構造を持たない置換
基を意味し、Ｅは塩素、臭素、ヨウ素、アシロキシ基、
スルホニルオキシ基などの脱離基を意味する］
【００８１】反応式（ｂ）で示される還元的アミノ化反
応は周知の反応条件を用いて行うことができる。すなわ
ち、原料のアニリン誘導体に対し、酸の存在下、Ｙ1−
（ＣＨ2）n-1−ＣＨＯで表されるアミン類を反応させ、
系中で生成したイミンを種々の還元剤を用いて還元する
ことにより、本発明化合物である２級アミン体を製造で
きる。この２級アミン体に対してさらにＲ4−Ｅで表さ
れるアルキル化剤やアシル化剤を反応させることによっ
て、本発明化合物である３級アミン体を製造することが
できる。
応は周知の反応条件を用いて行うことができる。すなわ
ち、原料のアニリン誘導体に対し、酸の存在下、Ｙ1−
（ＣＨ2）n-1−ＣＨＯで表されるアミン類を反応させ、
系中で生成したイミンを種々の還元剤を用いて還元する
ことにより、本発明化合物である２級アミン体を製造で
きる。この２級アミン体に対してさらにＲ4−Ｅで表さ
れるアルキル化剤やアシル化剤を反応させることによっ
て、本発明化合物である３級アミン体を製造することが
できる。
【００８２】還元的アミノ化反応は通常、適当な溶媒
中、酸として酢酸または塩酸または硫酸を用い、アルキ
ル化剤とアミンを任意の比で混合し、冷却ないし室温な
いし加熱下、１〜９６時間攪拌して行われる。反応は通
常、メタノールやエタノールなどのアルコール類、テト
ラヒドロフランなどの溶媒もしくはそれらの混合溶媒
中、塩酸や硫酸を酸として用い、当量ないし過剰のアル
デヒドを用い、室温ないし加熱下、２〜２４時間行われ
る。還元剤として好適なものはボランや水素化ホウ素ナ
トリウムなどである。
中、酸として酢酸または塩酸または硫酸を用い、アルキ
ル化剤とアミンを任意の比で混合し、冷却ないし室温な
いし加熱下、１〜９６時間攪拌して行われる。反応は通
常、メタノールやエタノールなどのアルコール類、テト
ラヒドロフランなどの溶媒もしくはそれらの混合溶媒
中、塩酸や硫酸を酸として用い、当量ないし過剰のアル
デヒドを用い、室温ないし加熱下、２〜２４時間行われ
る。還元剤として好適なものはボランや水素化ホウ素ナ
トリウムなどである。
【００８３】反応式（ｂ）の第二段階において、２級ア
ミンのアルキル化は、周知のアルキル化反応条件を用い
て行うことができる。すなわち、原料の２級アミン誘導
体に対し、塩基として作用する炭酸カリウムなどの無機
塩や３級アミン類などのアミン類存在下、Ｒ9−Ｅで表
されるアルキル化剤やアシル化剤を反応させることによ
り、窒素原子上にアリール基を有する３級アミン体を製
造できる。反応は通常、適当な溶媒中、アルキル化剤ま
たはアシル化剤と２級アミン誘導体を任意の比で混合
し、冷却ないし室温ないし加熱下、１〜９６時間攪拌し
て行われる。反応は通常、塩基として炭酸カリウムや炭
酸ナトリウムなどの無機塩、トリエチルアミンやピリジ
ンなどの有機３級アミン類を用い、溶媒としてはメタノ
ール、エタノールなどのアルコール類、ベンゼン、トル
エンなどの炭化水素類、あるいはテトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどの反応に影響しない溶媒類、
もしくはそれらの混合溶媒を用い、アルキル化剤とアミ
ンの比を１：１０〜１０：１にして行われる。好ましく
はアルキル化剤とアミンの比を１：５〜１：１程度に
し、室温ないし加熱下、２〜２４時間行われる。
ミンのアルキル化は、周知のアルキル化反応条件を用い
て行うことができる。すなわち、原料の２級アミン誘導
体に対し、塩基として作用する炭酸カリウムなどの無機
塩や３級アミン類などのアミン類存在下、Ｒ9−Ｅで表
されるアルキル化剤やアシル化剤を反応させることによ
り、窒素原子上にアリール基を有する３級アミン体を製
造できる。反応は通常、適当な溶媒中、アルキル化剤ま
たはアシル化剤と２級アミン誘導体を任意の比で混合
し、冷却ないし室温ないし加熱下、１〜９６時間攪拌し
て行われる。反応は通常、塩基として炭酸カリウムや炭
酸ナトリウムなどの無機塩、トリエチルアミンやピリジ
ンなどの有機３級アミン類を用い、溶媒としてはメタノ
ール、エタノールなどのアルコール類、ベンゼン、トル
エンなどの炭化水素類、あるいはテトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどの反応に影響しない溶媒類、
もしくはそれらの混合溶媒を用い、アルキル化剤とアミ
ンの比を１：１０〜１０：１にして行われる。好ましく
はアルキル化剤とアミンの比を１：５〜１：１程度に
し、室温ないし加熱下、２〜２４時間行われる。
【００８４】式（Ｉ）で表される本発明化合物化合物の
前駆体であるニトリル体のうち、Ｘとして硫黄原子を持
つ化合物は、たとえば、下記式（ｃ）で示される反応に
よって合成できる。
前駆体であるニトリル体のうち、Ｘとして硫黄原子を持
つ化合物は、たとえば、下記式（ｃ）で示される反応に
よって合成できる。
【００８５】
【化３１】
【００８６】［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｌ、ｎは一般式（Ｉ）
における定義と等しく、Ｒ8は一般式（Ｉ）で定義され
る置換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基
（またはその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メトキシ
カルボニル基を意味し、Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義され
る置換基のうち、Ｙ上の置換基Ｚとして式（５）で示さ
れる構造を持たない置換基を意味し、Ｅは塩素、臭素、
ヨウ素、スルホナートなどの脱離基を意味する］
における定義と等しく、Ｒ8は一般式（Ｉ）で定義され
る置換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基
（またはその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メトキシ
カルボニル基を意味し、Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義され
る置換基のうち、Ｙ上の置換基Ｚとして式（５）で示さ
れる構造を持たない置換基を意味し、Ｅは塩素、臭素、
ヨウ素、スルホナートなどの脱離基を意味する］
【００８７】式（ｃ）で示されるチオエーテル化反応は
周知の反応条件において行われる。通常、適当な溶媒
中、水酸化ナトリウムやアンモニアなどの塩基存在下、
原料であるチオフェノールとハロゲン化アルキル類を任
意の比で混合し、冷却ないし室温ないし加熱下、３０分
〜９６時間攪拌して行う。溶媒としては水、エタノー
ル、ジメチルホルムアミド、トルエンなどの反応に悪影
響を与えないものが用いられ、塩基としては、水酸化ナ
トリウム、アンモニア、炭酸セシウムなどが用いられ
る。反応は好ましくは、チオフェノールとハロゲン化ア
ルキル類を１：２〜２：１の比で混合し、室温ないし加
熱下、３０分〜２４時間攪拌して行う。
周知の反応条件において行われる。通常、適当な溶媒
中、水酸化ナトリウムやアンモニアなどの塩基存在下、
原料であるチオフェノールとハロゲン化アルキル類を任
意の比で混合し、冷却ないし室温ないし加熱下、３０分
〜９６時間攪拌して行う。溶媒としては水、エタノー
ル、ジメチルホルムアミド、トルエンなどの反応に悪影
響を与えないものが用いられ、塩基としては、水酸化ナ
トリウム、アンモニア、炭酸セシウムなどが用いられ
る。反応は好ましくは、チオフェノールとハロゲン化ア
ルキル類を１：２〜２：１の比で混合し、室温ないし加
熱下、３０分〜２４時間攪拌して行う。
【００８８】また、こうして得られるスルフィド体に下
記式（ｄ）で示されるような酸化反応を施すことによ
り、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘとしてス
ルホキシドやスルホンを有する化合物が合成できる。
記式（ｄ）で示されるような酸化反応を施すことによ
り、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘとしてス
ルホキシドやスルホンを有する化合物が合成できる。
【００８９】
【化３２】
【００９０】［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｌ、ｎは一般式（Ｉ）
における定義と等しく、Ｒ8は式（Ｉ）で定義される置
換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（また
はその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メトキシカルボ
ニル基を意味し、Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義される置換
基のうち、Ｙ上の置換基Ｚとして式（５）で示される構
造を持たない置換基を意味し、Ｅは塩素、臭素、ヨウ
素、スルホナートなどの脱離基を意味する］
における定義と等しく、Ｒ8は式（Ｉ）で定義される置
換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（また
はその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メトキシカルボ
ニル基を意味し、Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義される置換
基のうち、Ｙ上の置換基Ｚとして式（５）で示される構
造を持たない置換基を意味し、Ｅは塩素、臭素、ヨウ
素、スルホナートなどの脱離基を意味する］
【００９１】式（ｄ）で表される酸化反応は、日本化学
会編，実験化学講座（第４版），２４，有機合成ＶＩ−
ヘテロ元素・典型金属化合物−，ｐ．３５０〜３７３
に記載の方法で行うことができる。反応は通常、スルフ
ィドもしくはスルホキシドを、水、メタノールなどのア
ルコール類を溶媒に用い、酸化剤として過酸化水素、過
酢酸、メタ過ヨウ素酸塩、ｍ−クロロ過安息香酸などを
用い、冷却ないし室温ないし加熱下３０分〜２４時間攪
拌して行う。好ましくは、スルホキシドは０〜２０℃に
て３０〜１２時間で製造され、スルホンは０〜８０℃に
て１〜１２時間で製造される。
会編，実験化学講座（第４版），２４，有機合成ＶＩ−
ヘテロ元素・典型金属化合物−，ｐ．３５０〜３７３
に記載の方法で行うことができる。反応は通常、スルフ
ィドもしくはスルホキシドを、水、メタノールなどのア
ルコール類を溶媒に用い、酸化剤として過酸化水素、過
酢酸、メタ過ヨウ素酸塩、ｍ−クロロ過安息香酸などを
用い、冷却ないし室温ないし加熱下３０分〜２４時間攪
拌して行う。好ましくは、スルホキシドは０〜２０℃に
て３０〜１２時間で製造され、スルホンは０〜８０℃に
て１〜１２時間で製造される。
【００９２】また、一般式（Ｉ）で表される本発明化合
物化合物の前駆体であるニトリル体のうち、Ｘがアミド
結合である化合物は、たとえば、下記式（ｅ−１）示さ
れるような、原料の安息香酸誘導体に対する通常のアミ
ド化反応によって合成できる。
物化合物の前駆体であるニトリル体のうち、Ｘがアミド
結合である化合物は、たとえば、下記式（ｅ−１）示さ
れるような、原料の安息香酸誘導体に対する通常のアミ
ド化反応によって合成できる。
【００９３】
【化３３】
【００９４】［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｌ、ｎは一般式
（Ｉ）における定義と等しく、Ｒ8は一般式（Ｉ）で定
義される置換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、水酸基（またはその保護体）、アミ
ノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メト
キシカルボニル基を意味し、Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義
される置換基のうち、Ｙ上の置換基Ｚとして式（５）で
示される構造を持つものを除く置換基を意味し、Ｇはハ
ロゲン、アシロキシ基、ｐ−ニトロフェノキシ基、水酸
基などの基を意味する］ ｈ市型 または下記式に示すように原料のアニリン誘導体をアシ
ル化することによって、アミド結合のカルボニルと窒素
の位置が（ｅ−１）の場合の逆になった化合物も合成で
きる。
（Ｉ）における定義と等しく、Ｒ8は一般式（Ｉ）で定
義される置換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、水酸基（またはその保護体）、アミ
ノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メト
キシカルボニル基を意味し、Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義
される置換基のうち、Ｙ上の置換基Ｚとして式（５）で
示される構造を持つものを除く置換基を意味し、Ｇはハ
ロゲン、アシロキシ基、ｐ−ニトロフェノキシ基、水酸
基などの基を意味する］ ｈ市型 または下記式に示すように原料のアニリン誘導体をアシ
ル化することによって、アミド結合のカルボニルと窒素
の位置が（ｅ−１）の場合の逆になった化合物も合成で
きる。
【００９５】
【化３４】
【００９６】［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｌ、ｎは一般式
（Ｉ）における定義と等しく、Ｒ8は一般式（Ｉ）で定
義される置換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、水酸基（またはその保護体）、アミ
ノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メト
キシカルボニル基を意味し、Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義
される置換基のうち、Ｙ上の置換基Ｚとして式（５）で
示される構造を持つものを除く置換基を意味し、Ｇはハ
ロゲン、アシロキシ基、ｐ−ニトロフェノキシ基、水酸
基などの基を意味する］
（Ｉ）における定義と等しく、Ｒ8は一般式（Ｉ）で定
義される置換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、水酸基（またはその保護体）、アミ
ノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メト
キシカルボニル基を意味し、Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義
される置換基のうち、Ｙ上の置換基Ｚとして式（５）で
示される構造を持つものを除く置換基を意味し、Ｇはハ
ロゲン、アシロキシ基、ｐ−ニトロフェノキシ基、水酸
基などの基を意味する］
【００９７】（ｅ−１）および（ｅ−２）で示される反
応は周知のアミド化反応の条件を用いることにより行う
ことができる。通常、塩基の存在下、カルボン酸の活性
誘導体とアミン化合物を適当な溶媒中混合し、アシル化
を行うことによりアミド体を得ることができる。用いる
カルボン酸の活性誘導体としては、酸塩化物、混合酸無
水物、ｐ−ニトロフェノールなどの活性エステル類など
が用いられ、冷却ないし室温下において３０分〜２４時
間行われる。好ましくは塩基としてトリエチルアミンな
どの３級アミン類を用い、ジクロロメタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、テトラヒドロフランやジエチルエーテ
ルなどの脂肪族エーテル類、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミドなどの溶媒またはそれらの混合溶媒中、０
〜２０℃にて１〜１８時間行われる。
応は周知のアミド化反応の条件を用いることにより行う
ことができる。通常、塩基の存在下、カルボン酸の活性
誘導体とアミン化合物を適当な溶媒中混合し、アシル化
を行うことによりアミド体を得ることができる。用いる
カルボン酸の活性誘導体としては、酸塩化物、混合酸無
水物、ｐ−ニトロフェノールなどの活性エステル類など
が用いられ、冷却ないし室温下において３０分〜２４時
間行われる。好ましくは塩基としてトリエチルアミンな
どの３級アミン類を用い、ジクロロメタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、テトラヒドロフランやジエチルエーテ
ルなどの脂肪族エーテル類、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミドなどの溶媒またはそれらの混合溶媒中、０
〜２０℃にて１〜１８時間行われる。
【００９８】また、このようなアミド体はカルボジイミ
ド類などの縮合剤存在下、アミン類とカルボン酸の縮合
反応によっても得ることができる。この場合、溶媒とし
てはジメチルホルムアミドやクロロホルムなどのハロゲ
ン化炭化水素類が適しており、縮合剤としては、Ｎ，Ｎ
−ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−（３
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミ
ドやカルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリル
アジドやジエチルホスホリルシアニドが好適である。反
応は通常、冷却ないし室温下で２〜４８時間行われる。
ド類などの縮合剤存在下、アミン類とカルボン酸の縮合
反応によっても得ることができる。この場合、溶媒とし
てはジメチルホルムアミドやクロロホルムなどのハロゲ
ン化炭化水素類が適しており、縮合剤としては、Ｎ，Ｎ
−ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−（３
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミ
ドやカルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリル
アジドやジエチルホスホリルシアニドが好適である。反
応は通常、冷却ないし室温下で２〜４８時間行われる。
【００９９】式（Ｉ）で表される本発明化合物化合物の
前駆体であるニトリル体のうち、Ｘとしてスルホンアミ
ド構造を有する化合物は、たとえば、下記式（ｆ−１）
で示されるように、原料のスルホン酸誘導体のアミド化
によって合成できる。
前駆体であるニトリル体のうち、Ｘとしてスルホンアミ
ド構造を有する化合物は、たとえば、下記式（ｆ−１）
で示されるように、原料のスルホン酸誘導体のアミド化
によって合成できる。
【０１００】
【化３５】
【０１０１】［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｌ、ｎは一般式
（Ｉ）における定義と等しく、 Ｒ8は一般式（Ｉ）で定
義される置換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、水酸基（またはその保護体）、アミ
ノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メト
キシカルボニル基を意味し、Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義
される置換基のうち、Ｙ上の置換基Ｚとして式（５）で
示される構造を持つものを除く置換基を意味する。］ま
たは下記反応式に示されるように原料のアニリン誘導体
をスルホンアミド化することによって、スルホンアミド
結合のスルホンと窒素の位置が反応式（ｆ−１）の場合
と逆になった化合物も合成できる。
（Ｉ）における定義と等しく、 Ｒ8は一般式（Ｉ）で定
義される置換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、水酸基（またはその保護体）、アミ
ノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メト
キシカルボニル基を意味し、Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義
される置換基のうち、Ｙ上の置換基Ｚとして式（５）で
示される構造を持つものを除く置換基を意味する。］ま
たは下記反応式に示されるように原料のアニリン誘導体
をスルホンアミド化することによって、スルホンアミド
結合のスルホンと窒素の位置が反応式（ｆ−１）の場合
と逆になった化合物も合成できる。
【０１０２】
【化３６】
【０１０３】［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｌ、ｎは一般式
（Ｉ）における定義と等しく、Ｒ8は一般式（Ｉ）で定
義される置換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、水酸基（またはその保護体）、アミ
ノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メト
キシカルボニル基を意味し、Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義
される置換基のうち、Ｙ上の置換基Ｚとして式（５）で
示される構造を持つものを除く置換基を意味する。］
（Ｉ）における定義と等しく、Ｒ8は一般式（Ｉ）で定
義される置換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、水酸基（またはその保護体）、アミ
ノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メト
キシカルボニル基を意味し、Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義
される置換基のうち、Ｙ上の置換基Ｚとして式（５）で
示される構造を持つものを除く置換基を意味する。］
【０１０４】式（ｆ−１）および（ｆ−２）で表される
反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中、アミンとスルホ
ン酸の活性誘導体を反応させて行い、目的のスルホンア
ミド体を取得できる。スルホン酸の活性誘導体としては
ハロゲン化スルホニルが好適であり、塩基としてトリエ
チルアミンなどの３級アミン類を用い、ジクロロメタン
などのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランやジ
エチルエーテルなどの脂肪族エーテル類、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミドなどの溶媒またはそれらの混
合溶媒中、０〜２０℃にて１〜２４時間行われる。
反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中、アミンとスルホ
ン酸の活性誘導体を反応させて行い、目的のスルホンア
ミド体を取得できる。スルホン酸の活性誘導体としては
ハロゲン化スルホニルが好適であり、塩基としてトリエ
チルアミンなどの３級アミン類を用い、ジクロロメタン
などのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランやジ
エチルエーテルなどの脂肪族エーテル類、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミドなどの溶媒またはそれらの混
合溶媒中、０〜２０℃にて１〜２４時間行われる。
【０１０５】式（Ｉ）で表される本発明化合物化合物の
前駆体であるニトリル体のうち、Ｘとしてウレア構造を
有する化合物は、たとえば、下記式（ｇ）で示される反
応によって合成できる。
前駆体であるニトリル体のうち、Ｘとしてウレア構造を
有する化合物は、たとえば、下記式（ｇ）で示される反
応によって合成できる。
【０１０６】
【化３７】
【０１０７】［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｌ、ｍ、ｎは一般式
（Ｉ）における定義と等しく、Ｒ8は一般式（Ｉ）で定
義される置換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、水酸基（またはその保護体）、アミ
ノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メト
キシカルボニル基を意味し、Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義
される置換基のうち、Ｙ上の置換基Ｚとして式（５）で
示される構造を持つものを除く置換基を意味する］
（Ｉ）における定義と等しく、Ｒ8は一般式（Ｉ）で定
義される置換基Ｒ2のうち、水素原子、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、水酸基（またはその保護体）、アミ
ノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メト
キシカルボニル基を意味し、Ｙ1は一般式（Ｉ）で定義
される置換基のうち、Ｙ上の置換基Ｚとして式（５）で
示される構造を持つものを除く置換基を意味する］
【０１０８】すなわち、Ｘとしてウレア構造をもつ化合
物は、原料のアリールイソシアナート誘導体とアミン誘
導体とを適当な溶媒中冷却ないし加熱下反応させること
により製造できる。この反応で用いる溶媒はジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルス
ルホキシド、ベンゼン、トルエンなどである。
物は、原料のアリールイソシアナート誘導体とアミン誘
導体とを適当な溶媒中冷却ないし加熱下反応させること
により製造できる。この反応で用いる溶媒はジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルス
ルホキシド、ベンゼン、トルエンなどである。
【０１０９】以上、上記の反応式（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）、（ｄ）、（ｅ−１）、（ｅ−２）、（ｆ−
１）、（ｆ−２）および（ｇ）のようにして製造され
る、本発明化合物の前駆体であるニトリル体は、下記式
（ｈ）
（ｃ）、（ｄ）、（ｅ−１）、（ｅ−２）、（ｆ−
１）、（ｆ−２）および（ｇ）のようにして製造され
る、本発明化合物の前駆体であるニトリル体は、下記式
（ｈ）
【０１１０】
【化３８】
【０１１１】［反応式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｌ、Ｘ、ｎは
一般式（Ｉ）における定義と等しく、Ｙ1は一般式
（Ｉ）で定義される置換基Ｙのうち、Ｙ上の置換基Ｚと
して式（５）で示される構造を持つものを除く置換基を
意味し、Ｒ8は一般式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ2のう
ち、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸
基（またはその保護体）、アミノ基（またはその保護
体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メトキシカルボニル基を意
味する。］に示すようなアミジノ化反応を施すことによ
り、本発明化合物であるビフェニルアミジン誘導体へと
変換できる。このアミジノ化反応は以下の（ｉ）または
（ｉｉ）に示すような反応条件により行われる。
一般式（Ｉ）における定義と等しく、Ｙ1は一般式
（Ｉ）で定義される置換基Ｙのうち、Ｙ上の置換基Ｚと
して式（５）で示される構造を持つものを除く置換基を
意味し、Ｒ8は一般式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ2のう
ち、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸
基（またはその保護体）、アミノ基（またはその保護
体）、Ｃ1-8アルコキシ基、メトキシカルボニル基を意
味する。］に示すようなアミジノ化反応を施すことによ
り、本発明化合物であるビフェニルアミジン誘導体へと
変換できる。このアミジノ化反応は以下の（ｉ）または
（ｉｉ）に示すような反応条件により行われる。
【０１１２】（ｉ）ハロゲン化水素のアルコール溶液を
用いたイミダート化を経るアミジノ化反応：ニトリル体
とアルコール類からイミダートを得る反応は、たとえ
ば、アルコキシメチルフェニルベンゾニトリル体を塩化
水素、臭化水素などのハロゲン化水素を含有する炭素数
１〜４のアルコール類（Ｒ10ＯＨ）に溶解して撹拌する
ことにより進行する。反応は通常、−２０〜３０℃にて
１２〜９６時間行われる。好ましくは塩化水素のメタノ
ールもしくはエタノール溶液中、−１０〜＋３０℃で２
４〜７２時間行われる。イミダートとアンモニアの反応
は、イミダートをアンモニアまたはヒドロキシルアミ
ン、ヒドラジン、カルバミン酸エステルなどのアミン類
を含むメタノール、エタノールなどの炭素数１〜４のア
ルコール類、またはジエチルエーテルなどの脂肪族エー
テル類、またはジクロロメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素類、もしくはそれらの混合溶媒中で撹
拌することにより進行し、本発明化合物であるビフェニ
ルアミジン誘導体（Ｉ）が生成する。反応は通常、−１
０〜＋５０℃の温度で１〜４８時間行われる。好ましく
はメタノールまたはエタノール中、０〜３０℃にて２〜
１２時間行われる。
用いたイミダート化を経るアミジノ化反応：ニトリル体
とアルコール類からイミダートを得る反応は、たとえ
ば、アルコキシメチルフェニルベンゾニトリル体を塩化
水素、臭化水素などのハロゲン化水素を含有する炭素数
１〜４のアルコール類（Ｒ10ＯＨ）に溶解して撹拌する
ことにより進行する。反応は通常、−２０〜３０℃にて
１２〜９６時間行われる。好ましくは塩化水素のメタノ
ールもしくはエタノール溶液中、−１０〜＋３０℃で２
４〜７２時間行われる。イミダートとアンモニアの反応
は、イミダートをアンモニアまたはヒドロキシルアミ
ン、ヒドラジン、カルバミン酸エステルなどのアミン類
を含むメタノール、エタノールなどの炭素数１〜４のア
ルコール類、またはジエチルエーテルなどの脂肪族エー
テル類、またはジクロロメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素類、もしくはそれらの混合溶媒中で撹
拌することにより進行し、本発明化合物であるビフェニ
ルアミジン誘導体（Ｉ）が生成する。反応は通常、−１
０〜＋５０℃の温度で１〜４８時間行われる。好ましく
はメタノールまたはエタノール中、０〜３０℃にて２〜
１２時間行われる。
【０１１３】（ｉｉ）ハロゲン化水素を直接吹き込みな
がら調整したイミダートを経るアミジノ化反応：ニトリ
ル体とアルコールの反応は、たとえば、ニトリル体を、
ジエチルエーテルなどの脂肪族エーテル類、もしくはク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、もしくはベン
ゼンなどの非プロトン性溶媒に溶解し、当量もしくは過
剰の炭素数１〜４のアルコール類（Ｒ10ＯＨ）を加えて
撹拌しながら、−３０〜０℃にて塩化水素や臭化水素の
ハロゲン化水素を３０分〜６時間吹き込み、その後吹き
込みを止め、０〜５０℃にて３〜９６時間撹拌すること
により進行する。好ましくは、当量もしくは過剰のメタ
ノールもしくはエタノールを含むハロゲン化炭化水素類
中撹拌しながら、−１０〜０℃にて、１〜３時間塩化水
素を吹き込み、その後吹き込みを止め、１０〜４０℃に
て８〜２４時間撹拌する。このようにして得られたイミ
ダートは、アンモニア、またはヒドロキシルアミン、ヒ
ドラジン、カルバミン酸エステルなどのアミン類を含む
メタノール、エタノールなどの炭素数１〜４のアルコー
ル溶媒、またはジエチルエーテルなどの脂肪族エーテル
溶媒、またはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶
媒、もしくはそれらの混合溶媒中で撹拌することによ
り、本発明化合物であるビフェニルアミジン誘導体
（Ｉ）に変換できる。反応は通常、−２０〜＋５０℃の
温度で１〜４８時間行われる。好ましくは飽和アンモニ
アエタノール中、０〜３０℃にて２〜１２時間行われ
る。
がら調整したイミダートを経るアミジノ化反応：ニトリ
ル体とアルコールの反応は、たとえば、ニトリル体を、
ジエチルエーテルなどの脂肪族エーテル類、もしくはク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、もしくはベン
ゼンなどの非プロトン性溶媒に溶解し、当量もしくは過
剰の炭素数１〜４のアルコール類（Ｒ10ＯＨ）を加えて
撹拌しながら、−３０〜０℃にて塩化水素や臭化水素の
ハロゲン化水素を３０分〜６時間吹き込み、その後吹き
込みを止め、０〜５０℃にて３〜９６時間撹拌すること
により進行する。好ましくは、当量もしくは過剰のメタ
ノールもしくはエタノールを含むハロゲン化炭化水素類
中撹拌しながら、−１０〜０℃にて、１〜３時間塩化水
素を吹き込み、その後吹き込みを止め、１０〜４０℃に
て８〜２４時間撹拌する。このようにして得られたイミ
ダートは、アンモニア、またはヒドロキシルアミン、ヒ
ドラジン、カルバミン酸エステルなどのアミン類を含む
メタノール、エタノールなどの炭素数１〜４のアルコー
ル溶媒、またはジエチルエーテルなどの脂肪族エーテル
溶媒、またはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶
媒、もしくはそれらの混合溶媒中で撹拌することによ
り、本発明化合物であるビフェニルアミジン誘導体
（Ｉ）に変換できる。反応は通常、−２０〜＋５０℃の
温度で１〜４８時間行われる。好ましくは飽和アンモニ
アエタノール中、０〜３０℃にて２〜１２時間行われ
る。
【０１１４】式（Ｉ）で表される本発明化合物化合物の
うち、置換基Ｙが式（５）で表される構造の置換基Ｚを
有する化合物は、上記式（ｈ）により示される反応によ
り、置換基Ｙ中に２級アミノ基を有するビフェニルアミ
ジン化合物を製造した後、下記式（ｊ−１）、（ｊ−
２）、または、に示されるイミドイル化反応を行って製
造することができる。
うち、置換基Ｙが式（５）で表される構造の置換基Ｚを
有する化合物は、上記式（ｈ）により示される反応によ
り、置換基Ｙ中に２級アミノ基を有するビフェニルアミ
ジン化合物を製造した後、下記式（ｊ−１）、（ｊ−
２）、または、に示されるイミドイル化反応を行って製
造することができる。
【０１１５】
【化３９】
【０１１６】［反応式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6、Ｌ、
Ｘ、Ｚ、ｎは一般式（Ｉ）における定義と等しく、Ｒ8
は一般式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ2のうち、水素原
子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基（または
その保護体）、アミノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8
アルコキシ基、メトキシカルボニル基を意味する。］
Ｘ、Ｚ、ｎは一般式（Ｉ）における定義と等しく、Ｒ8
は一般式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ2のうち、水素原
子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基（または
その保護体）、アミノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8
アルコキシ基、メトキシカルボニル基を意味する。］
【０１１７】
【化４０】
【０１１８】［反応式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6、Ｌ、
Ｘ、Ｚ、ｎは一般式（Ｉ）における定義と等しく、Ｒ8
は一般式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ2のうち、水素原
子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基（または
その保護体）、アミノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8
アルコキシ基、メトキシカルボニル基を意味する。］
Ｘ、Ｚ、ｎは一般式（Ｉ）における定義と等しく、Ｒ8
は一般式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ2のうち、水素原
子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基（または
その保護体）、アミノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8
アルコキシ基、メトキシカルボニル基を意味する。］
【０１１９】
【化４１】
【０１２０】［反応式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6、Ｌ、
Ｘ、ｎは一般式（Ｉ）における定義と等しく、Ｒ8は一
般式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ2のうち、水素原子、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基（またはその
保護体）、アミノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8アル
コキシ基、メトキシカルボニル基を意味する。］
Ｘ、ｎは一般式（Ｉ）における定義と等しく、Ｒ8は一
般式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ2のうち、水素原子、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基（またはその
保護体）、アミノ基（またはその保護体）、Ｃ1-8アル
コキシ基、メトキシカルボニル基を意味する。］
【０１２１】反応式（ｊ−１）、（ｊ−２）および（ｊ
−３）で示されるイミドイル化反応は、置換基Ｙ中に２
級アミノ基を有するビフェニルアミジン化合物と当量も
しくは過剰のイミダート類を、水、あるいはメタノー
ル、エタノールなどの炭素数１〜４のアルコール類、あ
るいはジエチルエーテルなどの脂肪族エーテル類、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルム
アミド，ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、もしく
はこれらの混合溶媒中、塩基存在下で混合、撹拌するこ
とにより進行する。反応は通常、室温にて１〜２４時間
行う。用いる塩基としては、Ｎ−メチルモルホリン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。
−３）で示されるイミドイル化反応は、置換基Ｙ中に２
級アミノ基を有するビフェニルアミジン化合物と当量も
しくは過剰のイミダート類を、水、あるいはメタノー
ル、エタノールなどの炭素数１〜４のアルコール類、あ
るいはジエチルエーテルなどの脂肪族エーテル類、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルム
アミド，ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、もしく
はこれらの混合溶媒中、塩基存在下で混合、撹拌するこ
とにより進行する。反応は通常、室温にて１〜２４時間
行う。用いる塩基としては、Ｎ−メチルモルホリン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。
【０１２２】また、一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ2としてカルボキシル基を有する化合物について
は、上記式（ｈ）、（ｊ−１）、（ｊ−２）および（ｊ
−３）によって製造されるビフェニルアミジン化合物の
うち、Ｒ8としてメトキシカルボニル基をもつ化合物の
エステル加水分解によって製造される。この加水分解反
応は、必要に応じ、塩基性条件下、酸性条件下、あるい
は中性条件下に行うことができる。塩基性条件下の反応
では、用いる塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げら
れ、酸性条件下では塩酸、硫酸、三塩化ホウ素などのル
イス酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
が挙げられ、中性条件下ではヨウ化リチウム、臭化リチ
ウムなどのハロゲンイオン、チオールおよびセレノール
のアルカリ金属塩、ヨードトリメチルシラン、およびエ
ステラーゼなどの酵素が挙げられる。反応に用いる溶媒
としては、水、アルコール、アセトン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド，ジメチルス
ルホキシドなどの極性溶媒、もしくはそれらの混合溶媒
が用いられる。反応は通常、室温または加温下で２〜９
６時間行う。反応温度や反応時間などの好適な条件は用
いる反応条件によって異なり、常法により適宜選択して
行う。
ち、Ｒ2としてカルボキシル基を有する化合物について
は、上記式（ｈ）、（ｊ−１）、（ｊ−２）および（ｊ
−３）によって製造されるビフェニルアミジン化合物の
うち、Ｒ8としてメトキシカルボニル基をもつ化合物の
エステル加水分解によって製造される。この加水分解反
応は、必要に応じ、塩基性条件下、酸性条件下、あるい
は中性条件下に行うことができる。塩基性条件下の反応
では、用いる塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げら
れ、酸性条件下では塩酸、硫酸、三塩化ホウ素などのル
イス酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
が挙げられ、中性条件下ではヨウ化リチウム、臭化リチ
ウムなどのハロゲンイオン、チオールおよびセレノール
のアルカリ金属塩、ヨードトリメチルシラン、およびエ
ステラーゼなどの酵素が挙げられる。反応に用いる溶媒
としては、水、アルコール、アセトン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド，ジメチルス
ルホキシドなどの極性溶媒、もしくはそれらの混合溶媒
が用いられる。反応は通常、室温または加温下で２〜９
６時間行う。反応温度や反応時間などの好適な条件は用
いる反応条件によって異なり、常法により適宜選択して
行う。
【０１２３】このようにして得られた、置換基Ｒ2とし
てカルボキシル基を有する化合物については、以下の
（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）に示す方法によって、カ
ルボキシル基を他のエステル体に変換することができ
る。
てカルボキシル基を有する化合物については、以下の
（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）に示す方法によって、カ
ルボキシル基を他のエステル体に変換することができ
る。
【０１２４】（ｉｉｉ）カルボキシル基のアルコキシカ
ルボニル基への変換：一般式（Ｉ）で表わされる化合物
のうち、置換基Ｒ2としてカルボキシル基を有する化合
物と、当量もしくは過剰のアルキル化剤（たとえば、ア
セトキシ塩化メチル、ピバロイロキシ塩化メチルなどの
アシロキシ塩化メチル類、または塩化アリル類、または
塩化ベンジル類）を、ジクロロメタンなどのハロゲン化
炭化水素類またはテトラヒドロフランなどの脂肪族エー
テル類またはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性
極性溶媒もしくはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミ
ンやジイソプロピルエチルアミン等の３級アミン類存在
下、−１０〜＋８０℃において、１〜４８時間反応させ
ることにより、カルボキシル基をアルコキシカルボニル
基へ変換することができる。好ましくは、当量〜小過剰
のアルキル化剤を用い、ジイソプロピルエチルアミン存
在下、２０〜６０℃にて２〜２４時間行われる。
ルボニル基への変換：一般式（Ｉ）で表わされる化合物
のうち、置換基Ｒ2としてカルボキシル基を有する化合
物と、当量もしくは過剰のアルキル化剤（たとえば、ア
セトキシ塩化メチル、ピバロイロキシ塩化メチルなどの
アシロキシ塩化メチル類、または塩化アリル類、または
塩化ベンジル類）を、ジクロロメタンなどのハロゲン化
炭化水素類またはテトラヒドロフランなどの脂肪族エー
テル類またはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性
極性溶媒もしくはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミ
ンやジイソプロピルエチルアミン等の３級アミン類存在
下、−１０〜＋８０℃において、１〜４８時間反応させ
ることにより、カルボキシル基をアルコキシカルボニル
基へ変換することができる。好ましくは、当量〜小過剰
のアルキル化剤を用い、ジイソプロピルエチルアミン存
在下、２０〜６０℃にて２〜２４時間行われる。
【０１２５】（ｉｖ）カルボキシル基のアラルコキシカ
ルボニル基への変換：一般式（Ｉ）で表わされる化合物
のうち、置換基Ｒ2としてカルボキシル基を有する化合
物と、当量もしくは過剰のベンジルアルコールなどのア
ルコール類を、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水
素類を溶媒として、塩化水素、硫酸、スルホン酸などの
酸触媒存在下反応させると、カルボキシル基をアラルコ
キシカルボニル基へ変換することができる。反応は通
常、室温または加熱下で１〜７２時間行われる。好まし
くは、当量〜小過剰のアルコール類を用い、ジイソプロ
ピルエチルアミン存在下、２０〜６０℃にて２〜２４時
間行われる。
ルボニル基への変換：一般式（Ｉ）で表わされる化合物
のうち、置換基Ｒ2としてカルボキシル基を有する化合
物と、当量もしくは過剰のベンジルアルコールなどのア
ルコール類を、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水
素類を溶媒として、塩化水素、硫酸、スルホン酸などの
酸触媒存在下反応させると、カルボキシル基をアラルコ
キシカルボニル基へ変換することができる。反応は通
常、室温または加熱下で１〜７２時間行われる。好まし
くは、当量〜小過剰のアルコール類を用い、ジイソプロ
ピルエチルアミン存在下、２０〜６０℃にて２〜２４時
間行われる。
【０１２６】（ｖ）カルボキシル基のアリールオキシカ
ルボニル基への変換：一般式（Ｉ）で表わされる化合物
のうち、置換基Ｒ2としてカルボキシル基を有する化合
物と、当量もしくは過剰のフェノールなどの水酸基を有
する芳香族化合物を、ジエチルエーテルなどの脂肪族エ
ーテル類を溶媒として、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどの縮合剤存在下反応させると、カルボキシル基を
アリールオキシカルボニル基へ変換することができる。
反応は通常、０〜５０度℃にて１〜４８時間行われる。
好ましくは、室温にて３〜２４時間行われる。
ルボニル基への変換：一般式（Ｉ）で表わされる化合物
のうち、置換基Ｒ2としてカルボキシル基を有する化合
物と、当量もしくは過剰のフェノールなどの水酸基を有
する芳香族化合物を、ジエチルエーテルなどの脂肪族エ
ーテル類を溶媒として、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどの縮合剤存在下反応させると、カルボキシル基を
アリールオキシカルボニル基へ変換することができる。
反応は通常、０〜５０度℃にて１〜４８時間行われる。
好ましくは、室温にて３〜２４時間行われる。
【０１２７】また、Ｒ2としてカルボキシル基を有する
化合物は、周知の手法、たとえばカルボキシル基をオキ
サリルクロリドなどによって酸塩化物とし、アンモニア
水を反応させることで、カルバモイル基に変換すること
もできる。同様に酸塩化物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキ
シルアミンと反応させることにより、Ｎ−メチル−Ｎ−
メトキシカルバモイル基に変換でき、これはさらに種々
のアルキルマグネシウム反応剤と反応して、アルキルカ
ルボニル基へと変換できる。
化合物は、周知の手法、たとえばカルボキシル基をオキ
サリルクロリドなどによって酸塩化物とし、アンモニア
水を反応させることで、カルバモイル基に変換すること
もできる。同様に酸塩化物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキ
シルアミンと反応させることにより、Ｎ−メチル−Ｎ−
メトキシカルバモイル基に変換でき、これはさらに種々
のアルキルマグネシウム反応剤と反応して、アルキルカ
ルボニル基へと変換できる。
【０１２８】上記のような手法によって合成される本発
明化合物のうち、置換基Ａとしてアミジノ基を有する化
合物については、以下の（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉ
ｉｉ）に示す方法によって、アミジノ基を構成する窒素
電子の一方に種々のカルボニル基を導入することができ
る。
明化合物のうち、置換基Ａとしてアミジノ基を有する化
合物については、以下の（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉ
ｉｉ）に示す方法によって、アミジノ基を構成する窒素
電子の一方に種々のカルボニル基を導入することができ
る。
【０１２９】（ｖｉ）アミジノ基のアリールオキシカル
ボニル化反応：一般式（Ｉ）で表される化合物のうち置
換基Ａとしてアミジノ基を有する化合物に対して、当量
もしくは過剰のクロロぎ酸フェニルなどのクロロぎ酸ア
リール類を、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの
塩基存在下、水とジクロロメタンなどのハロゲン化炭化
水素の混合溶媒中で攪拌することにより、アミジノ基を
構成する窒素電子の一方にアリールオキシカルボニル基
を導入することができる。反応は通常、−１０〜＋４０
℃において３〜４８時間行われる。好ましくは、当量も
しくは小過剰のクロロぎ酸アリールを用い、０〜３０℃
において、６〜２４時間行われる。
ボニル化反応：一般式（Ｉ）で表される化合物のうち置
換基Ａとしてアミジノ基を有する化合物に対して、当量
もしくは過剰のクロロぎ酸フェニルなどのクロロぎ酸ア
リール類を、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの
塩基存在下、水とジクロロメタンなどのハロゲン化炭化
水素の混合溶媒中で攪拌することにより、アミジノ基を
構成する窒素電子の一方にアリールオキシカルボニル基
を導入することができる。反応は通常、−１０〜＋４０
℃において３〜４８時間行われる。好ましくは、当量も
しくは小過剰のクロロぎ酸アリールを用い、０〜３０℃
において、６〜２４時間行われる。
【０１３０】（ｖｉｉ）アミジノ基のアルコキシカルボ
ニル化反応：一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、置
換基Ａとしてアミジノ基を有する化合物に対して、当量
〜過剰のアルキル炭酸ｐ−ニトロフェニルエステルを、
テトラヒドロフランやジメチルホルムアミドなどの無水
溶媒中、水素化ナトリウムなどの金属水素化物や３級ア
ミン類などの塩基存在下、−１０〜＋３０℃において、
３〜４８時間反応させることにより、アミジノ基を構成
する窒素電子の一方にアルコキシカルボニル基を導入す
ることができる。好ましくは、当量〜小過剰のアルキル
炭酸類のｐ−ニトロフェニルエステルを、トリエチルア
ミンやジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミン類
存在下、−１０〜＋４０℃にて６〜２４時間行われる。
ニル化反応：一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、置
換基Ａとしてアミジノ基を有する化合物に対して、当量
〜過剰のアルキル炭酸ｐ−ニトロフェニルエステルを、
テトラヒドロフランやジメチルホルムアミドなどの無水
溶媒中、水素化ナトリウムなどの金属水素化物や３級ア
ミン類などの塩基存在下、−１０〜＋３０℃において、
３〜４８時間反応させることにより、アミジノ基を構成
する窒素電子の一方にアルコキシカルボニル基を導入す
ることができる。好ましくは、当量〜小過剰のアルキル
炭酸類のｐ−ニトロフェニルエステルを、トリエチルア
ミンやジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミン類
存在下、−１０〜＋４０℃にて６〜２４時間行われる。
【０１３１】（ｖｉｉｉ）アミジノ基のアリールカルボ
ニル化反応：一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、置
換基Ａとしてアミジノ基を有する化合物に対して、当量
〜過剰のベンゾイルクロリドなどの芳香族カルボン酸塩
化物を、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類もしく
はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒中、アミン類など
の塩基存在下、−１０〜＋３０℃において、１〜４８時
間反応させることにより、アミジノ基を構成する窒素電
子の一方にアリールカルボニル基を導入することができ
る。好ましくは、当量〜小過剰の芳香族カルボン酸塩化
物を用い、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルア
ミンやピリジンなどのアミン類存在下、−１０〜＋４０
℃にて２〜２４時間行われる。
ニル化反応：一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、置
換基Ａとしてアミジノ基を有する化合物に対して、当量
〜過剰のベンゾイルクロリドなどの芳香族カルボン酸塩
化物を、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類もしく
はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒中、アミン類など
の塩基存在下、−１０〜＋３０℃において、１〜４８時
間反応させることにより、アミジノ基を構成する窒素電
子の一方にアリールカルボニル基を導入することができ
る。好ましくは、当量〜小過剰の芳香族カルボン酸塩化
物を用い、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルア
ミンやピリジンなどのアミン類存在下、−１０〜＋４０
℃にて２〜２４時間行われる。
【０１３２】なお、式（Ｉ）で示される化合物はその他
公知のエーテル化、アミジノ化、加水分解、アルキルイ
ミドイル化、アミド化、エステル化など、当業者が通常
採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造す
ることができる。
公知のエーテル化、アミジノ化、加水分解、アルキルイ
ミドイル化、アミド化、エステル化など、当業者が通常
採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造す
ることができる。
【０１３３】以上のようにして製造されるアルコキシメ
チルフェニルビフェニルアミジン誘導体（Ｉ）は周知の
方法、たとえば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィ
ー、分別結晶化、再結晶等により、単離、精製すること
ができる。また、本発明化合物の薬学的に許容される塩
は、通常の造塩反応を施すことにより製造できる。
チルフェニルビフェニルアミジン誘導体（Ｉ）は周知の
方法、たとえば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィ
ー、分別結晶化、再結晶等により、単離、精製すること
ができる。また、本発明化合物の薬学的に許容される塩
は、通常の造塩反応を施すことにより製造できる。
【０１３４】本発明のビフェニルアミジン誘導体および
その薬学的に許容される塩は、ＦＸａ活性を抑制する効
果があり、ＦＸａ抑制剤として、心筋梗塞、脳血栓症、
末梢動脈血栓症、深部静脈血栓症等の血栓塞栓性疾患に
対して臨床応用可能な予防剤および／または治療剤とし
て使用することが可能である。
その薬学的に許容される塩は、ＦＸａ活性を抑制する効
果があり、ＦＸａ抑制剤として、心筋梗塞、脳血栓症、
末梢動脈血栓症、深部静脈血栓症等の血栓塞栓性疾患に
対して臨床応用可能な予防剤および／または治療剤とし
て使用することが可能である。
【０１３５】また、本発明のビフェニルアミジン誘導体
は、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物と
し、該医薬組成物を種々の剤型に成型して経口あるいは
非経口によって投与することができる。非経口投与とし
ては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、
点眼内への投与が挙げられる。
は、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物と
し、該医薬組成物を種々の剤型に成型して経口あるいは
非経口によって投与することができる。非経口投与とし
ては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、
点眼内への投与が挙げられる。
【０１３６】該医薬組成物の剤型としては、以下のよう
なものが挙げられる。例えば、経口投与剤の場合は、錠
剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、
カプセル剤等の剤型が挙げられる。
なものが挙げられる。例えば、経口投与剤の場合は、錠
剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、
カプセル剤等の剤型が挙げられる。
【０１３７】ここで、錠剤の成型方法としては、賦形
剤、結合剤、崩壊剤等の製薬学的に許容される担体を用
いて通常の方法により成型することができる。丸剤、顆
粒剤、散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常
の方法により成型することができる。液剤、懸濁剤、シ
ロップ剤の成型方法は、グリセリンエステル類、アルコ
ール類、水、植物油等を用いて通常の方法により成型す
ることができる。カプセル剤の成型方法は、顆粒剤、散
剤、あるいは液剤等を、ゼラチン等のカプセルに充填す
ることによって成型することができる。
剤、結合剤、崩壊剤等の製薬学的に許容される担体を用
いて通常の方法により成型することができる。丸剤、顆
粒剤、散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常
の方法により成型することができる。液剤、懸濁剤、シ
ロップ剤の成型方法は、グリセリンエステル類、アルコ
ール類、水、植物油等を用いて通常の方法により成型す
ることができる。カプセル剤の成型方法は、顆粒剤、散
剤、あるいは液剤等を、ゼラチン等のカプセルに充填す
ることによって成型することができる。
【０１３８】非経口投与剤のうち、静脈、皮下、筋肉内
投与の場合には、注射剤として投与することができる。
注射剤としては、ビフェニルアミジン誘導体を、例えば
生理食塩水など水溶性液剤の溶解する場合、あるいは、
例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、植物油等の有機エステルからなる非水溶性液剤に溶
解する場合等が挙げられる。
投与の場合には、注射剤として投与することができる。
注射剤としては、ビフェニルアミジン誘導体を、例えば
生理食塩水など水溶性液剤の溶解する場合、あるいは、
例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、植物油等の有機エステルからなる非水溶性液剤に溶
解する場合等が挙げられる。
【０１３９】経皮投与の場合には、例えば軟膏剤、クリ
ーム剤などの剤型として用いることができる。軟膏剤
は、ビフェニルアミジン誘導体を油脂類、ワセリン等と
混合して用いて、クリーム剤はビフェニルアミジン誘導
体を乳化剤と混合して成型することができる。
ーム剤などの剤型として用いることができる。軟膏剤
は、ビフェニルアミジン誘導体を油脂類、ワセリン等と
混合して用いて、クリーム剤はビフェニルアミジン誘導
体を乳化剤と混合して成型することができる。
【０１４０】直腸投与の場合には、ゼラチンソフトカプ
セルなどを用いて坐剤とすることができる。
セルなどを用いて坐剤とすることができる。
【０１４１】経鼻投与の場合には、液状または粉末状の
組成物からなる製剤として用いることができる。液状剤
の基剤としては、水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝
液等が用いられ、更に、界面活性剤、酸化防止剤、安定
剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤
の基剤としては、例えば、水易溶性のポリアクリル酸塩
類、セルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレン
グリコールポリビニルピロリドン、アミロース、プルラ
ン等の水吸収性のもの、あるいは、例えば、セルロース
類、澱粉類、タンパク類、ガム類、架橋ビニル重合体類
等の水難溶性ものが挙げられ、水吸収性のものが好まし
い。また、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末
状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐
剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は、例
えばスプレー器具等を用いて投与することができる。
組成物からなる製剤として用いることができる。液状剤
の基剤としては、水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝
液等が用いられ、更に、界面活性剤、酸化防止剤、安定
剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤
の基剤としては、例えば、水易溶性のポリアクリル酸塩
類、セルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレン
グリコールポリビニルピロリドン、アミロース、プルラ
ン等の水吸収性のもの、あるいは、例えば、セルロース
類、澱粉類、タンパク類、ガム類、架橋ビニル重合体類
等の水難溶性ものが挙げられ、水吸収性のものが好まし
い。また、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末
状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐
剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は、例
えばスプレー器具等を用いて投与することができる。
【０１４２】点眼内投与の場合は、水性あるいは非水性
の点眼剤として使用することができる。水性点眼剤とし
ては、溶剤に滅菌精製水、生理食塩水等を用いることが
できる。溶剤として滅菌精製水のみを用いた場合、界面
活性剤、高分子増粘剤等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼
液として用いることができ、また、非イオン性界面活性
剤等の可溶化剤を加えて可溶化点眼液として用いること
もできる。非水性点眼剤としては、溶剤に注射用非水性
溶剤を用いることができ、非水性懸濁点眼液として用い
ることができる。
の点眼剤として使用することができる。水性点眼剤とし
ては、溶剤に滅菌精製水、生理食塩水等を用いることが
できる。溶剤として滅菌精製水のみを用いた場合、界面
活性剤、高分子増粘剤等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼
液として用いることができ、また、非イオン性界面活性
剤等の可溶化剤を加えて可溶化点眼液として用いること
もできる。非水性点眼剤としては、溶剤に注射用非水性
溶剤を用いることができ、非水性懸濁点眼液として用い
ることができる。
【０１４３】点眼剤以外の方法で眼に投与する場合とし
ては、眼軟膏剤、塗布液剤、散布剤、インサート剤等の
剤型とすることができる。
ては、眼軟膏剤、塗布液剤、散布剤、インサート剤等の
剤型とすることができる。
【０１４４】また、鼻、口等から吸入する場合において
は、ビフェニルアミジン誘導体と一般的に用いられる製
薬賦形剤との溶液または懸濁液として、例えば、吸入用
エアゾルスプレー等を用いて吸入される。また、乾燥粉
末状としたビフェニルアミジン誘導体を、肺と直接接触
させる吸入器等を用いて投与することができる。
は、ビフェニルアミジン誘導体と一般的に用いられる製
薬賦形剤との溶液または懸濁液として、例えば、吸入用
エアゾルスプレー等を用いて吸入される。また、乾燥粉
末状としたビフェニルアミジン誘導体を、肺と直接接触
させる吸入器等を用いて投与することができる。
【０１４５】これら種々の製剤には、必要に応じて、等
張化剤、保存剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、分
散剤、安定剤等の製薬学的の許容される担体を添加する
ことができる。
張化剤、保存剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、分
散剤、安定剤等の製薬学的の許容される担体を添加する
ことができる。
【０１４６】また、これら種々の製剤には、必要に応じ
て、殺菌剤の配合、バクテリア保留フィルターを用いた
濾過、加熱、照射等の処置を行い無菌化することができ
る。あるいは、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適
当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもで
きる。
て、殺菌剤の配合、バクテリア保留フィルターを用いた
濾過、加熱、照射等の処置を行い無菌化することができ
る。あるいは、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適
当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもで
きる。
【０１４７】本発明のビフェニルアミジン誘導体の投与
量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性
別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では１
〜５００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは１０〜３
００ｍｇ／日／人である。静脈、皮下、筋肉、経皮、直
腸、経鼻、点眼、吸入などの非経口的投与では、０.１
〜１００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは０.３〜
３０ｍｇ／日／人である。
量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性
別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では１
〜５００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは１０〜３
００ｍｇ／日／人である。静脈、皮下、筋肉、経皮、直
腸、経鼻、点眼、吸入などの非経口的投与では、０.１
〜１００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは０.３〜
３０ｍｇ／日／人である。
【０１４８】また、本発明のビフェニルアミジン誘導体
を予防剤として用いる場合には、各症状に応じて、予め
公知の方法に従い投与することができる。
を予防剤として用いる場合には、各症状に応じて、予め
公知の方法に従い投与することができる。
【０１４９】
【実施例】以下に製造例、実施例を挙げて本発明を更に
詳細に説明する。しかし、本発明の範囲がこれらの実施
例によって限定されるものではない。
詳細に説明する。しかし、本発明の範囲がこれらの実施
例によって限定されるものではない。
【０１５０】［製造例１］ ３−シアノフェニルホウ酸 ３−ブロモベンゾニトリル２０ｇを乾燥テトラヒドロフ
ラン１００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下でトリイソプロ
ポキシボラン３７．６ｍｌを加えた。この溶液を−７８
℃に冷却し、撹拌しながら、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液９８．３ｍｌを約３０分間かけて滴下
した。室温で３０分撹拌した後、０℃に冷却し、４Ｍ硫
酸を２２０ｍｌ加えた。この溶液を一晩加熱環流し、再
び０℃に冷却し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３４０ｍ
ｌを加え、ジエチルエーテル２００ｍｌで抽出した。水
層を分離し、６Ｍ塩酸をｐＨ２になるまで加えた。酢酸
エチル３００ｍｌで２回抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をジ
メチルホルムアミド−水から再結晶し、表題の化合物１
１．６ｇ（収率７２％）を針状の淡黄色結晶として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６−８．
３（４Ｈ，ｍ），８．５（２Ｈ，ｓ）
ラン１００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下でトリイソプロ
ポキシボラン３７．６ｍｌを加えた。この溶液を−７８
℃に冷却し、撹拌しながら、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液９８．３ｍｌを約３０分間かけて滴下
した。室温で３０分撹拌した後、０℃に冷却し、４Ｍ硫
酸を２２０ｍｌ加えた。この溶液を一晩加熱環流し、再
び０℃に冷却し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３４０ｍ
ｌを加え、ジエチルエーテル２００ｍｌで抽出した。水
層を分離し、６Ｍ塩酸をｐＨ２になるまで加えた。酢酸
エチル３００ｍｌで２回抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をジ
メチルホルムアミド−水から再結晶し、表題の化合物１
１．６ｇ（収率７２％）を針状の淡黄色結晶として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６−８．
３（４Ｈ，ｍ），８．５（２Ｈ，ｓ）
【０１５１】［製造例２］ ２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）
エタノール ４−ヒドロキシエチルピペリジン６．６０ｇをテトラヒ
ドロフラン４０ｍｌに溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル１
２．３ｇを加えた。室温で１６時間撹拌し、溶媒を留去
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、標題の化合物１０．４ｇ（収率
８９％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０−１．２（ｍ，２
Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５−１．８（ｍ，５
Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），
４．０５（ｂｒ，２Ｈ）
エタノール ４−ヒドロキシエチルピペリジン６．６０ｇをテトラヒ
ドロフラン４０ｍｌに溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル１
２．３ｇを加えた。室温で１６時間撹拌し、溶媒を留去
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、標題の化合物１０．４ｇ（収率
８９％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０−１．２（ｍ，２
Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５−１．８（ｍ，５
Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），
４．０５（ｂｒ，２Ｈ）
【０１５２】［製造例３］ ２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）
アセトアルデヒド 製造例２の方法で得られた２−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ピペリジル）エタノール４．６０ｇをアセ
トン１００ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−
オキシド４．７３ｇを加えた。０℃に冷却し、二塩化ト
リス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム５８２ｍｇ
を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を濾過し、
溶媒を留去した。得られた得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合
物３．０８ｇ（収率６８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１−１．３（ｍ，２
Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２
Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，２
Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ，２
Ｈ），９．７８（ｔ，１Ｈ）
アセトアルデヒド 製造例２の方法で得られた２−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ピペリジル）エタノール４．６０ｇをアセ
トン１００ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−
オキシド４．７３ｇを加えた。０℃に冷却し、二塩化ト
リス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム５８２ｍｇ
を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を濾過し、
溶媒を留去した。得られた得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合
物３．０８ｇ（収率６８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１−１．３（ｍ，２
Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２
Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，２
Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ，２
Ｈ），９．７８（ｔ，１Ｈ）
【０１５３】［製造例４］ ２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）
酢酸 製造例３の方法で得られた２−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ピペリジル）アセトアルデヒド２２７ｍ
ｇ、２Ｍ ２−メチル−２−ブテン／テトラヒドロフラ
ン溶液２．２ｍｌにｔ−ブタノール７ｍｌを加え、室温
で撹拌した。この中に水２ｍｌ、リン酸二水素ナトリウ
ム１２２ｍｇを加え、室温で撹拌した。この反応溶液に
亜塩素酸ナトリウム３４５ｍｇを加え、室温で１５分撹
拌した。飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、反応を停
止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
し、標題の化合物２４３ｍｇ（収率１００％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１−１．３（ｍ，２
Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２
Ｈ），１．８−２．０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２
Ｈ），２．２９（ｄ，２Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２
Ｈ）
酢酸 製造例３の方法で得られた２−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ピペリジル）アセトアルデヒド２２７ｍ
ｇ、２Ｍ ２−メチル−２−ブテン／テトラヒドロフラ
ン溶液２．２ｍｌにｔ−ブタノール７ｍｌを加え、室温
で撹拌した。この中に水２ｍｌ、リン酸二水素ナトリウ
ム１２２ｍｇを加え、室温で撹拌した。この反応溶液に
亜塩素酸ナトリウム３４５ｍｇを加え、室温で１５分撹
拌した。飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、反応を停
止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
し、標題の化合物２４３ｍｇ（収率１００％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１−１．３（ｍ，２
Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２
Ｈ），１．８−２．０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２
Ｈ），２．２９（ｄ，２Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２
Ｈ）
【０１５４】［製造例５］ ３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ヒドロキ
シ安息香酸メチル ３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル１５．４ｇ
をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、０℃に冷却
し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル２３．４ｍｌを加えた。室温
で１６時間撹拌し、溶媒を留去した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
標題の化合物１８．８ｇ（収率７６％）を得た。なお、
原料化合物３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
は文献（例えば、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．３４，１３
１９，（１９８１）など）記載の方法により合成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），
３．９０（ｓ，３Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．６
７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｂ
ｒｓ，２Ｈ）
シ安息香酸メチル ３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル１５．４ｇ
をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、０℃に冷却
し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル２３．４ｍｌを加えた。室温
で１６時間撹拌し、溶媒を留去した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
標題の化合物１８．８ｇ（収率７６％）を得た。なお、
原料化合物３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
は文献（例えば、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．３４，１３
１９，（１９８１）など）記載の方法により合成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），
３．９０（ｓ，３Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．６
７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｂ
ｒｓ，２Ｈ）
【０１５５】［製造例６］ ３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（トリフ
ルオロメタンスルホニル）オキシ安息香酸メチル 製造例５の方法で得られた３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル９．４０ｇ
をピリジン１４４ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物７．２ｍｌをピリジン４
９ｍｌに溶解させた溶液を約１５分かけて滴下した。室
温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で大部分留去した。
残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を順に
飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、標題の化合物１２．１ｇ（収率８６％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５３（ｓ，９Ｈ），
３．９４（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．５
７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ）
ルオロメタンスルホニル）オキシ安息香酸メチル 製造例５の方法で得られた３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル９．４０ｇ
をピリジン１４４ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物７．２ｍｌをピリジン４
９ｍｌに溶解させた溶液を約１５分かけて滴下した。室
温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で大部分留去した。
残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を順に
飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、標題の化合物１２．１ｇ（収率８６％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５３（ｓ，９Ｈ），
３．９４（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．５
７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ）
【０１５６】［製造例７］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ安息香酸メチル 製造例６の方法で得られた３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−５−（トリフルオロメタンスルホニル）オ
キシ安息香酸メチル４．００ｇを、窒素雰囲気下、ジメ
チルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、この溶液に製造
例１の方法で得られた３−シアノフェニルホウ酸２．９
３ｇ、無水炭酸カリウム２．０７ｇ、および、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５９０ｍｇを
加えた。９０℃で１６時間加熱撹拌した。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、表題の化合物３．５２ｇ（収率１００％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５５（ｓ，９Ｈ），
３．９５（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．５
５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．８−７．
９（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）
ボニル）アミノ安息香酸メチル 製造例６の方法で得られた３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−５−（トリフルオロメタンスルホニル）オ
キシ安息香酸メチル４．００ｇを、窒素雰囲気下、ジメ
チルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、この溶液に製造
例１の方法で得られた３−シアノフェニルホウ酸２．９
３ｇ、無水炭酸カリウム２．０７ｇ、および、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５９０ｍｇを
加えた。９０℃で１６時間加熱撹拌した。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、表題の化合物３．５２ｇ（収率１００％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５５（ｓ，９Ｈ），
３．９５（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．５
５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．８−７．
９（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）
【０１５７】［製造例８］ ３−（３−シアノフェニル）−５−アミノ安息香酸メチ
ル 製造例７の方法で得られた３−（３−シアノフェニル）
−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチ
ル１．２９ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、０℃
に冷却し、トリフルオロ酢酸５ｍｌを加えた。０℃で３
０分間撹拌し、更に室温で１時間撹拌した。減圧下で溶
媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
し、表題の化合物９２３ｍｇ（収率１００％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５−３．９（ｂｒ，
２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１
Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５−７．７（ｍ，３
Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２Ｈ）
ル 製造例７の方法で得られた３−（３−シアノフェニル）
−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチ
ル１．２９ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、０℃
に冷却し、トリフルオロ酢酸５ｍｌを加えた。０℃で３
０分間撹拌し、更に室温で１時間撹拌した。減圧下で溶
媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
し、表題の化合物９２３ｍｇ（収率１００％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５−３．９（ｂｒ，
２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１
Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５−７．７（ｍ，３
Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２Ｈ）
【０１５８】［製造例９］ ３−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸メチル ３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル２０．０ｇ
を１，４−ジオキサン１００ｍｌ、水１５０ｍｌに溶解
し、０℃に冷却し、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液
８４．０ｍｌを約１０分間かけて滴下した。更に亜硝酸
ナトリウム９．１ｇを水１００ｍｌに溶解させた水溶液
を約５分間かけて滴下した。０℃で１５分間撹拌し、ヨ
ウ化カリウム２３．９ｇを水２００ｍｌに溶解させた水
溶液を約５分間かけて滴下した。１０℃で約１０分間撹
拌した後、ジエチルエーテル５００ｍｌを加え、更に室
温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和硫酸水素カリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を順に飽
和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化
合物１８．９ｇ（収率５７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８８（ｓ，３Ｈ），
７．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）
を１，４−ジオキサン１００ｍｌ、水１５０ｍｌに溶解
し、０℃に冷却し、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液
８４．０ｍｌを約１０分間かけて滴下した。更に亜硝酸
ナトリウム９．１ｇを水１００ｍｌに溶解させた水溶液
を約５分間かけて滴下した。０℃で１５分間撹拌し、ヨ
ウ化カリウム２３．９ｇを水２００ｍｌに溶解させた水
溶液を約５分間かけて滴下した。１０℃で約１０分間撹
拌した後、ジエチルエーテル５００ｍｌを加え、更に室
温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和硫酸水素カリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を順に飽
和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化
合物１８．９ｇ（収率５７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８８（ｓ，３Ｈ），
７．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）
【０１５９】［製造例１０］ ３−（３−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ安息香酸
メチル 製造例１の方法で得られた３−シアノフェニルホウ酸
２．９３ｇ、および、製造例９の方法で得られた３−ヒ
ドロキシ−５−ヨード安息香酸メチル２．７８ｇを原料
化合物として、製造例７と同様の方法で標題の化合物
２．２５ｇ（収率８９％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９３（ｓ，３Ｈ），
４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），
７．５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），
７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２Ｈ）
メチル 製造例１の方法で得られた３−シアノフェニルホウ酸
２．９３ｇ、および、製造例９の方法で得られた３−ヒ
ドロキシ−５−ヨード安息香酸メチル２．７８ｇを原料
化合物として、製造例７と同様の方法で標題の化合物
２．２５ｇ（収率８９％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９３（ｓ，３Ｈ），
４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），
７．５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），
７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２Ｈ）
【０１６０】［製造例１１］ ５−アミノイソフタル酸モノメチル ５−ニトロイソフタル酸モノメチル５．００ｇをエタノ
ール７０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素３００
ｍｇを加えた。系内を水素雰囲気に置換し、室温で１６
時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去し、標題の
化合物４．４０ｇ（収率１００％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８２（ｓ，３Ｈ），
７．３７（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），１２．
７（ｂｒｓ，１Ｈ）
ール７０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素３００
ｍｇを加えた。系内を水素雰囲気に置換し、室温で１６
時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去し、標題の
化合物４．４０ｇ（収率１００％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８２（ｓ，３Ｈ），
７．３７（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），１２．
７（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１６１】［製造例１２］ ５−ヨードイソフタル酸モノメチル 製造例１１の方法で得られた５−アミノイソフタル酸モ
ノメチル３．００ｇを原料化合物として、製造例９と同
様の方法で標題の化合物３．３０ｇ（収率７０％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９２（ｓ，３Ｈ），
７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．２
８（ｓ，１Ｈ）
ノメチル３．００ｇを原料化合物として、製造例９と同
様の方法で標題の化合物３．３０ｇ（収率７０％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９２（ｓ，３Ｈ），
７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．２
８（ｓ，１Ｈ）
【０１６２】［製造例１３］ ５−（３−シアノフェニル）イソフタル酸モノメチル 製造例１の方法で得られた３−シアノフェニルホウ酸
１．３６ｇ、および、製造例１２の方法で得られた５−
ヨードイソフタル酸モノメチル２．１８ｇを原料化合物
として、製造例７と同様の方法で標題の化合物１．１８
ｇ（収率５９％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９６（ｓ，３Ｈ），
６．４（ｂｒｓ，１Ｈ，），８．０−７．３（m，４
Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ），８．７５
（ｓ，１Ｈ）
１．３６ｇ、および、製造例１２の方法で得られた５−
ヨードイソフタル酸モノメチル２．１８ｇを原料化合物
として、製造例７と同様の方法で標題の化合物１．１８
ｇ（収率５９％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９６（ｓ，３Ｈ），
６．４（ｂｒｓ，１Ｈ，），８．０−７．３（m，４
Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ），８．７５
（ｓ，１Ｈ）
【０１６３】［製造例１４］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）エチルアミノ）安
息香酸メチル 製造例８の方法で得られた３−（３−シアノフェニル）
−５−アミノ安息香酸メチル２０２ｍｇをテトラヒドロ
フラン８ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、製造例３の方法
で得られた２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピ
ペリジル）アセトアルデヒド２０２ｍｇをテトラヒドロ
フラン２ｍｌに溶解させた溶液を加えた。３Ｎ硫酸水溶
液０．８ｍｌ加え、更に水素化ホウ素ナトリウム８０ｍ
ｇを加え、０℃で撹拌した。その後、室温で１時間撹拌
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、標題の化合物３２９ｍｇ（収率８９％）を得た。
トキシカルボニル−４−ピペリジル）エチルアミノ）安
息香酸メチル 製造例８の方法で得られた３−（３−シアノフェニル）
−５−アミノ安息香酸メチル２０２ｍｇをテトラヒドロ
フラン８ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、製造例３の方法
で得られた２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピ
ペリジル）アセトアルデヒド２０２ｍｇをテトラヒドロ
フラン２ｍｌに溶解させた溶液を加えた。３Ｎ硫酸水溶
液０．８ｍｌ加え、更に水素化ホウ素ナトリウム８０ｍ
ｇを加え、０℃で撹拌した。その後、室温で１時間撹拌
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、標題の化合物３２９ｍｇ（収率８９％）を得た。
【０１６４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１−
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５−
１．８（ｍ，５Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），
３．２４（ｂｒ，２Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．
９３（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），６．
９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５
−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．８
−７．９（ｍ，２Ｈ）
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５−
１．８（ｍ，５Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），
３．２４（ｂｒ，２Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．
９３（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），６．
９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５
−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．８
−７．９（ｍ，２Ｈ）
【０１６５】［製造例１５］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）アセチルアミノ）
安息香酸メチル ジメチルホルムアミド１５２μｌをアセトニトリル２ｍ
ｌに溶解し、塩化オキザリル１２６μｌを加えた。この
溶液の中に製造例４の方法で得られた２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）酢酸３１９ｍｇを
アセトニトリル２ｍｌに溶解した溶液を０℃で加え、５
分間撹拌した。更に製造例８の方法で得られた３−（３
−シアノフェニル）−５−アミノ安息香酸メチル２６７
ｍｇとピリジン２１２μｌをアセトニトリル４ｍｌに溶
解した溶液を加え、０℃で１時間撹拌した。飽和硫酸水
素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合
物３０９ｍｇ（収率６１％）を得た。
トキシカルボニル−４−ピペリジル）アセチルアミノ）
安息香酸メチル ジメチルホルムアミド１５２μｌをアセトニトリル２ｍ
ｌに溶解し、塩化オキザリル１２６μｌを加えた。この
溶液の中に製造例４の方法で得られた２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）酢酸３１９ｍｇを
アセトニトリル２ｍｌに溶解した溶液を０℃で加え、５
分間撹拌した。更に製造例８の方法で得られた３−（３
−シアノフェニル）−５−アミノ安息香酸メチル２６７
ｍｇとピリジン２１２μｌをアセトニトリル４ｍｌに溶
解した溶液を加え、０℃で１時間撹拌した。飽和硫酸水
素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合
物３０９ｍｇ（収率６１％）を得た。
【０１６６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１−
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７−
１．８（ｍ，２Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），
２．３４（ｄ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．９
３（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），７．５
５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．８−７．
９（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０５
（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，
１Ｈ）
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７−
１．８（ｍ，２Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），
２．３４（ｄ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．９
３（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），７．５
５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．８−７．
９（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０５
（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，
１Ｈ）
【０１６７】［製造例１６］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）エトキシ）安息香
酸メチル 製造例１０の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル２５０ｍｇ、製造
例２の方法で得られた２−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ピペリジル）エタノール３００ｍｇをベンゼン
５ｍｌに溶解し、室温で撹拌した。反応溶液にトリブチ
ルホスフィン３６５μｌ、アゾジカルボン酸ビスジメチ
ルアミド２５５ｍｇを加え、室温で１６時間撹拌した。
不溶物を濾過し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標
題の化合物４４０ｍｇ（収率９６％）を得た。
トキシカルボニル−４−ピペリジル）エトキシ）安息香
酸メチル 製造例１０の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル２５０ｍｇ、製造
例２の方法で得られた２−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ピペリジル）エタノール３００ｍｇをベンゼン
５ｍｌに溶解し、室温で撹拌した。反応溶液にトリブチ
ルホスフィン３６５μｌ、アゾジカルボン酸ビスジメチ
ルアミド２５５ｍｇを加え、室温で１６時間撹拌した。
不溶物を濾過し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標
題の化合物４４０ｍｇ（収率９６％）を得た。
【０１６８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２−
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７−
１．８（ｍ，５Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），
３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），
７．２７（ｓ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，２Ｈ），
７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８−７．９（ｍ，３Ｈ）
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７−
１．８（ｍ，５Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），
３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），
７．２７（ｓ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，２Ｈ），
７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８−７．９（ｍ，３Ｈ）
【０１６９】［製造例１７］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）エトキシ）安息香
酸 製造例１６の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エトキシ）安息香酸メチル１．４３ｇをメ
タノール２０ｍｌに溶解し、水２ｍｌを加えた。４Ｎ水
酸化リチウム水溶液１．５４ｍｌを加え、室温で３時間
撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酸性にし
た後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、標題の化合物１．０３ｇ（収率
７４％）を得た。
トキシカルボニル−４−ピペリジル）エトキシ）安息香
酸 製造例１６の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エトキシ）安息香酸メチル１．４３ｇをメ
タノール２０ｍｌに溶解し、水２ｍｌを加えた。４Ｎ水
酸化リチウム水溶液１．５４ｍｌを加え、室温で３時間
撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酸性にし
た後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、標題の化合物１．０３ｇ（収率
７４％）を得た。
【０１７０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１−
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６−
１．９（ｍ，５Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），
４．０−４．２（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．５−７．７（ｍ，３Ｈ），７．８−８．０
（ｍ，３Ｈ）
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６−
１．９（ｍ，５Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），
４．０−４．２（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．５−７．７（ｍ，３Ｈ），７．８−８．０
（ｍ，３Ｈ）
【０１７１】［製造例１８］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）エトキシ）安息香
酸ジメチルアミド 製造例１７の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エトキシ）安息香酸３００ｍｇジクロロメ
タン１０ｍｌに溶解し、０℃で塩化オキザリル１１６μ
ｌ加えた。ピリジン１３５μｌを加え、０℃で１時間撹
拌した。反応溶液に４０％ジメチルアミン水溶液を滴下
し、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、標題の化合物２６８ｍｇ
（収率８４％）を得た。
トキシカルボニル−４−ピペリジル）エトキシ）安息香
酸ジメチルアミド 製造例１７の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エトキシ）安息香酸３００ｍｇジクロロメ
タン１０ｍｌに溶解し、０℃で塩化オキザリル１１６μ
ｌ加えた。ピリジン１３５μｌを加え、０℃で１時間撹
拌した。反応溶液に４０％ジメチルアミン水溶液を滴下
し、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、標題の化合物２６８ｍｇ
（収率８４％）を得た。
【０１７２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１−
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７−
１．９（ｍ，５Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），
３．０３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），４．０
−４．２（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．１
０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．５−７．
６（ｍ，１Ｈ），７．６−７．７（ｍ，１Ｈ），７．８
−８．０（ｍ，２Ｈ）
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７−
１．９（ｍ，５Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），
３．０３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），４．０
−４．２（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．１
０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．５−７．
６（ｍ，１Ｈ），７．６−７．７（ｍ，１Ｈ），７．８
−８．０（ｍ，２Ｈ）
【０１７３】［製造例１９］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）エトキシ）安息香
酸−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド 製造例１７の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エトキシ）安息香酸２９１ｍｇ、Ｎ，Ｏ−
ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩７６ｍｇを原料化合
物として、製造例１８と同様の方法で標題の化合物２４
０ｍｇ（収率７５％）を得た。
トキシカルボニル−４−ピペリジル）エトキシ）安息香
酸−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド 製造例１７の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エトキシ）安息香酸２９１ｍｇ、Ｎ，Ｏ−
ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩７６ｍｇを原料化合
物として、製造例１８と同様の方法で標題の化合物２４
０ｍｇ（収率７５％）を得た。
【０１７４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１−
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７−
１．９（ｍ，５Ｈ），２．７−２．８（ｍ，２Ｈ），
３．３９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．０
−４．２（ｍ，４Ｈ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），
７．４−７．７（ｍ，３Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２
Ｈ）
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７−
１．９（ｍ，５Ｈ），２．７−２．８（ｍ，２Ｈ），
３．３９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．０
−４．２（ｍ，４Ｈ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），
７．４−７．７（ｍ，３Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２
Ｈ）
【０１７５】［製造例２０］ １−アセチル−３−（３−シアノフェニル）−５−（２
−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エ
トキシ）ベンゼン 製造例１９の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エトキシ）安息香酸−Ｎ−メチル−Ｎ−メ
トキシアミド２４０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ
に溶解し、窒素雰囲気下、０℃でメチルマグネシウムブ
ロミド２．２９ｍｌを加えた。０℃で４０分間撹拌し、
希塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物１
９０ｍｇ（収率８７％）を得た。
−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エ
トキシ）ベンゼン 製造例１９の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エトキシ）安息香酸−Ｎ−メチル−Ｎ−メ
トキシアミド２４０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ
に溶解し、窒素雰囲気下、０℃でメチルマグネシウムブ
ロミド２．２９ｍｌを加えた。０℃で４０分間撹拌し、
希塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物１
９０ｍｇ（収率８７％）を得た。
【０１７６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１−
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６−
１．９（ｍ，５Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６−
２．８（ｍ，２Ｈ），４．０−４．２（ｍ，４Ｈ），
７．２７（ｄ，１Ｈ），７．５−７．９（ｍ，６Ｈ）
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６−
１．９（ｍ，５Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６−
２．８（ｍ，２Ｈ），４．０−４．２（ｍ，４Ｈ），
７．２７（ｄ，１Ｈ），７．５−７．９（ｍ，６Ｈ）
【０１７７】［製造例２１］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ピペリジル）メチルカルバモイル）
安息香酸メチル 製造例１３の方法で得られた５−（３−シアノフェニ
ル）イソフタル酸モノメチル１．５３ｇ、（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）メチルアミン１．
３９ｇを原料化合物として、製造例１８と同様の方法で
標題の化合物１．６０ｇ（収率６７％）を得た。なお、
原料化合物（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリ
ジル）メチルアミンは文献（例えば、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏ
ｍｍｕｎ．２２，１６，２３５７（１９９２）など）記
載の方法により合成した。
シカルボニル−４−ピペリジル）メチルカルバモイル）
安息香酸メチル 製造例１３の方法で得られた５−（３−シアノフェニ
ル）イソフタル酸モノメチル１．５３ｇ、（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）メチルアミン１．
３９ｇを原料化合物として、製造例１８と同様の方法で
標題の化合物１．６０ｇ（収率６７％）を得た。なお、
原料化合物（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリ
ジル）メチルアミンは文献（例えば、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏ
ｍｍｕｎ．２２，１６，２３５７（１９９２）など）記
載の方法により合成した。
【０１７８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３−
１．５（m，２Ｈ），１．２−１．３（m，３Ｈ），１．
４６（ｓ，９Ｈ），１．６−１．９（m，２Ｈ），２．
６−２．８（m，２Ｈ），３．３−３．５（m，２Ｈ），
４．００（ｓ，３Ｈ），４．０−４．２（m，２Ｈ），
６．４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６−８．０（m，４
Ｈ），８．２−８．４（m，３Ｈ）
１．５（m，２Ｈ），１．２−１．３（m，３Ｈ），１．
４６（ｓ，９Ｈ），１．６−１．９（m，２Ｈ），２．
６−２．８（m，２Ｈ），３．３−３．５（m，２Ｈ），
４．００（ｓ，３Ｈ），４．０−４．２（m，２Ｈ），
６．４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６−８．０（m，４
Ｈ），８．２−８．４（m，３Ｈ）
【０１７９】［製造例２２］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（Ｎ−（２−（１−
ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エチル）−
Ｎ−メチルアミノ）安息香酸メチル 製造例１４の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エチルアミノ）安息香酸メチル９２７ｍ
ｇ、ヨウ化メチル１５０μｌ，炭酸カリウム４１５ｍｇ
に窒素雰囲気下でジメチルホルムアミドを加え、８０℃
で１６時間加熱撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を順に水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、標題の化合物１．２６ｍ
ｇ（収率９５％）を得た。
ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エチル）−
Ｎ−メチルアミノ）安息香酸メチル 製造例１４の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エチルアミノ）安息香酸メチル９２７ｍ
ｇ、ヨウ化メチル１５０μｌ，炭酸カリウム４１５ｍｇ
に窒素雰囲気下でジメチルホルムアミドを加え、８０℃
で１６時間加熱撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を順に水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、標題の化合物１．２６ｍ
ｇ（収率９５％）を得た。
【０１８０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１−
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５−
１．８（ｍ，５Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），
３．１４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｂｒ，２Ｈ），３．
８４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１−
４．２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．
３２（ｓ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．
６４（ｄ，１Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２Ｈ）
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５−
１．８（ｍ，５Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），
３．１４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｂｒ，２Ｈ），３．
８４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１−
４．２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．
３２（ｓ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．
６４（ｄ，１Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２Ｈ）
【０１８１】［製造例２３］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（Ｎ−（２−（１−
ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エチル）−
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）アミノ）安息香
酸メチル 製造例１４の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エチルアミノ）安息香酸メチル１．０６
ｇ、ブロモ酢酸ｔ−ブチル８９０ｍｇ，炭酸カリウム６
６２ｍｇ、ヨウ化ナトリウム７６２ｍｇに窒素雰囲気下
でジメチルホルムアミドを加え、８０℃で１６時間加熱
撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を順に水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、標題の化合物１．２６ｍｇ（収率９５
％）を得た。
ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エチル）−
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）アミノ）安息香
酸メチル 製造例１４の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エチルアミノ）安息香酸メチル１．０６
ｇ、ブロモ酢酸ｔ−ブチル８９０ｍｇ，炭酸カリウム６
６２ｍｇ、ヨウ化ナトリウム７６２ｍｇに窒素雰囲気下
でジメチルホルムアミドを加え、８０℃で１６時間加熱
撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を順に水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、標題の化合物１．２６ｍｇ（収率９５
％）を得た。
【０１８２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１−
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４９
（ｓ，９Ｈ），１．５−１．８（ｍ，５Ｈ），２．６−
２．８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ，２Ｈ），３．８
４（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．９３
（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），６．９０
（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．５−
７．６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８−
７．９（ｍ，２Ｈ）
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４９
（ｓ，９Ｈ），１．５−１．８（ｍ，５Ｈ），２．６−
２．８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ，２Ｈ），３．８
４（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．９３
（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），６．９０
（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．５−
７．６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８−
７．９（ｍ，２Ｈ）
【０１８３】［製造例２４］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（Ｎ−（２−（１−
ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エチル）−
Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）アミノ）
安息香酸メチル 製造例１４の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エチルアミノ）安息香酸メチル５２０ｍｇ
をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン
０．３５ｍｌを加えた。クロロこはく酸エチル０．２４
ｍｌを加え、室温で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化
合物４８２ｍｇ（収率７３％）を得た。
ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エチル）−
Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）アミノ）
安息香酸メチル 製造例１４の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エチルアミノ）安息香酸メチル５２０ｍｇ
をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン
０．３５ｍｌを加えた。クロロこはく酸エチル０．２４
ｍｌを加え、室温で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化
合物４８２ｍｇ（収率７３％）を得た。
【０１８４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１−
１．３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），１．４０
（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５−１．８
（ｍ，５Ｈ），２．６−２．８（ｍ，６Ｈ），３．２０
（ｂｒ，２Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．９３
（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），４．３３
（ｑ，２Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９
（ｓ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６２
（ｄ，１Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２Ｈ）
１．３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），１．４０
（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５−１．８
（ｍ，５Ｈ），２．６−２．８（ｍ，６Ｈ），３．２０
（ｂｒ，２Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．９３
（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），４．３３
（ｑ，２Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９
（ｓ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６２
（ｄ，１Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２Ｈ）
【０１８５】［実施例１］ ３−（３−アミジノフェニル）−５−（２−（４−ピペ
リジル）エチルアミノ）安息香酸メチル 製造例１４の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エチルアミノ）安息香酸メチル２．８６ｇ
をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、メタノール１０
ｍｌを加えた。この溶液に塩化水素ガスを約３０分間吹
き込み、その後密栓をして室温で１６時間撹拌した。溶
媒を留去し、２Ｍアンモニア／メタノール溶液１２０ｍ
ｌを加え、密栓をして１６時間撹拌した。溶媒を留去
し、得られた粗生成物を逆相高速液体カラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、標題の化合物１．８０ｇ（収率
７７％）を得た。
リジル）エチルアミノ）安息香酸メチル 製造例１４の方法で得られた３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エチルアミノ）安息香酸メチル２．８６ｇ
をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、メタノール１０
ｍｌを加えた。この溶液に塩化水素ガスを約３０分間吹
き込み、その後密栓をして室温で１６時間撹拌した。溶
媒を留去し、２Ｍアンモニア／メタノール溶液１２０ｍ
ｌを加え、密栓をして１６時間撹拌した。溶媒を留去
し、得られた粗生成物を逆相高速液体カラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、標題の化合物１．８０ｇ（収率
７７％）を得た。
【０１８６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−
１．６（ｍ，２Ｈ），１．７−２．０（ｍ，５Ｈ），
２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），３．１−３．３（ｍ，４
Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），
７．３１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６
−７．８（ｍ，２Ｈ），７．９−８．１（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋１）
１．６（ｍ，２Ｈ），１．７−２．０（ｍ，５Ｈ），
２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），３．１−３．３（ｍ，４
Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），
７．３１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６
−７．８（ｍ，２Ｈ），７．９−８．１（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋１）
【０１８７】［実施例２〜１１］実施例１と同様の方法
に従い、実施例２〜１１の化合物を合成した。
に従い、実施例２〜１１の化合物を合成した。
【０１８８】実施例２：３−（３−アミジノフェニル）
−５−（２−（４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸メ
チル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エト
キシ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．４
（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，５Ｈ），２．６−
２．８（ｍ，２Ｈ），３．０−３．２（ｍ，２Ｈ），
３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），
７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７
１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．９２
（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，
１Ｈ），８．７−９．７（ｂｒ，３Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋１） 実施例３：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸ジメチルアミド 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エト
キシ）安息香酸ジメチルアミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３−１．６
（ｍ，２Ｈ），１．７−２．０（ｍ，５Ｈ），２．８−
３．０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．０２
（ｓ，３Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），４．１５
（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，
１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１
Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），
８．１４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，２Ｈ），９．５
０（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１） 実施例４：１−アセチル−３−（３−アミジノフェニ
ル）−５−（２−（４−ピペリジル）エトキシ）ベンゼ
ン 原料化合物：１−アセチル−３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エトキシ）ベンゼン1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３−１．６
（ｍ，２Ｈ），１．７−２．０（ｍ，５Ｈ），２．８−
３．０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．２−
３．３（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），７．４８
（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，
１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１
Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），
９．２５（ｓ，２Ｈ），９．６１（ｓ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ＋１） 実施例５：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）アセチルアミノ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）アセ
チルアミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．４
（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．９−
２．０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，２Ｈ），２．６−
２．８（ｍ，２Ｈ），３．０−３．２（ｍ，２Ｈ），
３．９３（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６
７（ｄ，１Ｈ），７．９−８．０（ｍ，２Ｈ），７．９
３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．１５
（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１） 実施例６：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）アセチルアミノ）安息香酸エチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）アセ
チルアミノ）安息香酸メチル、反応溶媒：エタノール1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．５
（ｍ，５Ｈ），１．７−１．９（ｍ，２Ｈ），１．９−
２．０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，２Ｈ），２．６−
２．８（ｍ，２Ｈ），３．１−３．２（ｍ，２Ｈ），
４．３３（ｑ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７
０（ｄ，１Ｈ），７．８−８．０（ｍ，２Ｈ），７．９
１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２０
（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ＋１） 実施例７：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）アセチルアミノ）安息香酸アミド 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）アセ
チルアミノ）安息香酸メチル、反応溶媒：エタノール、
反応時間７日間 １．３−１．４（ｍ，２Ｈ），１．７−２．０（ｍ，３
Ｈ），２．３５（ｄ，２Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２
Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１
Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７−７．９（ｍ，２
Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），
８．１８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ＋１） 実施例８：３−（３−アミジノフェニル）−５−（（４
−ピペリジル）メチルカルバモイル）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチルカ
ルバモイル）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３−１．５
（m，２Ｈ），１．７−２．０（m，３Ｈ），２．７−
３．０（m，２Ｈ），３．２−３．３（m，４Ｈ），３．
９４（ｓ，３Ｈ），７．７−７．８（m，１Ｈ），７．
９−８．０（m，１Ｈ），８．１−８．２（m，１Ｈ），
８．３−８．４（m，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），
８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．９
−９．６（m，５Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１） 実施例９：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ−
（２−（４−ピペリジル）エチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−Ｎ−
（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸メチル1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．６−２．０（ｍ，５Ｈ），２．７−２．９
（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１−３．３
（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｓ，
１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１
Ｈ），７．６−７．８（ｍ，２Ｈ），７．９−８．１
（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１） 実施例１０：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（４−ピペリジル）エチル）−Ｎ−メトキシカ
ルボニルメチルアミノ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（Ｎ−
（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）エチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）
アミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．７−２．０（ｍ，５Ｈ），２．８−２．９
（ｍ，２Ｈ），３．１−３．３（ｍ，４Ｈ），３．６７
（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，
３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１
Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，２
Ｈ），７．９−８．１（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋１） 実施例１１：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（４−ピペリジル）エチル）−Ｎ−（３−メト
キシカルボニルプロピオニル）アミノ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（Ｎ−
（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）エチル）−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピオ
ニル）アミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．７−２．０（ｍ，５Ｈ），２．２−２．４
（ｍ，４Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），３．１−
３．３（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９０
（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，
１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，
２Ｈ），７．９−８．１（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋１）
−５−（２−（４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸メ
チル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エト
キシ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．４
（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，５Ｈ），２．６−
２．８（ｍ，２Ｈ），３．０−３．２（ｍ，２Ｈ），
３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），
７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７
１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．９２
（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，
１Ｈ），８．７−９．７（ｂｒ，３Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋１） 実施例３：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸ジメチルアミド 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エト
キシ）安息香酸ジメチルアミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３−１．６
（ｍ，２Ｈ），１．７−２．０（ｍ，５Ｈ），２．８−
３．０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．０２
（ｓ，３Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），４．１５
（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，
１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１
Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），
８．１４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，２Ｈ），９．５
０（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１） 実施例４：１−アセチル−３−（３−アミジノフェニ
ル）−５−（２−（４−ピペリジル）エトキシ）ベンゼ
ン 原料化合物：１−アセチル−３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）エトキシ）ベンゼン1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３−１．６
（ｍ，２Ｈ），１．７−２．０（ｍ，５Ｈ），２．８−
３．０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．２−
３．３（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），７．４８
（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，
１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１
Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），
９．２５（ｓ，２Ｈ），９．６１（ｓ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ＋１） 実施例５：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）アセチルアミノ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）アセ
チルアミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．４
（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．９−
２．０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，２Ｈ），２．６−
２．８（ｍ，２Ｈ），３．０−３．２（ｍ，２Ｈ），
３．９３（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６
７（ｄ，１Ｈ），７．９−８．０（ｍ，２Ｈ），７．９
３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．１５
（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１） 実施例６：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）アセチルアミノ）安息香酸エチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）アセ
チルアミノ）安息香酸メチル、反応溶媒：エタノール1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．５
（ｍ，５Ｈ），１．７−１．９（ｍ，２Ｈ），１．９−
２．０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，２Ｈ），２．６−
２．８（ｍ，２Ｈ），３．１−３．２（ｍ，２Ｈ），
４．３３（ｑ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７
０（ｄ，１Ｈ），７．８−８．０（ｍ，２Ｈ），７．９
１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２０
（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ＋１） 実施例７：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）アセチルアミノ）安息香酸アミド 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）アセ
チルアミノ）安息香酸メチル、反応溶媒：エタノール、
反応時間７日間 １．３−１．４（ｍ，２Ｈ），１．７−２．０（ｍ，３
Ｈ），２．３５（ｄ，２Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２
Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１
Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７−７．９（ｍ，２
Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），
８．１８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ＋１） 実施例８：３−（３−アミジノフェニル）−５−（（４
−ピペリジル）メチルカルバモイル）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチルカ
ルバモイル）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３−１．５
（m，２Ｈ），１．７−２．０（m，３Ｈ），２．７−
３．０（m，２Ｈ），３．２−３．３（m，４Ｈ），３．
９４（ｓ，３Ｈ），７．７−７．８（m，１Ｈ），７．
９−８．０（m，１Ｈ），８．１−８．２（m，１Ｈ），
８．３−８．４（m，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），
８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．９
−９．６（m，５Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１） 実施例９：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ−
（２−（４−ピペリジル）エチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−Ｎ−
（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸メチル1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．６−２．０（ｍ，５Ｈ），２．７−２．９
（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１−３．３
（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｓ，
１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１
Ｈ），７．６−７．８（ｍ，２Ｈ），７．９−８．１
（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１） 実施例１０：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（４−ピペリジル）エチル）−Ｎ−メトキシカ
ルボニルメチルアミノ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（Ｎ−
（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）エチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）
アミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．７−２．０（ｍ，５Ｈ），２．８−２．９
（ｍ，２Ｈ），３．１−３．３（ｍ，４Ｈ），３．６７
（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，
３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１
Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，２
Ｈ），７．９−８．１（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋１） 実施例１１：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（４−ピペリジル）エチル）−Ｎ−（３−メト
キシカルボニルプロピオニル）アミノ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（Ｎ−
（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）エチル）−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピオ
ニル）アミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．７−２．０（ｍ，５Ｈ），２．２−２．４
（ｍ，４Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），３．１−
３．３（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９０
（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，
１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，
２Ｈ），７．９−８．１（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋１）
【０１８９】［実施例１２］ ３−（３−アミジノフェニル）−５−（２−（１−アセ
トイミドイル−４−ピペリジル）エチルアミノ）安息香
酸メチル 実施例１の方法で得られた３−（３−アミジノフェニ
ル）−５−（２−（４−ピペリジル）エチルアミノ）安
息香酸メチル１．８０ｇをメタノール１２０ｍｌに溶解
し、エチルアセトイミダート塩酸塩３．０５ｇ、トリエ
チルアミン５．２ｍｌを加え、室温で４０時間撹拌し
た。溶媒を留去し、得られた粗生成物を逆相高速液体カ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物
１．５９ｇ（収率８０％）を得た。
トイミドイル−４−ピペリジル）エチルアミノ）安息香
酸メチル 実施例１の方法で得られた３−（３−アミジノフェニ
ル）−５−（２−（４−ピペリジル）エチルアミノ）安
息香酸メチル１．８０ｇをメタノール１２０ｍｌに溶解
し、エチルアセトイミダート塩酸塩３．０５ｇ、トリエ
チルアミン５．２ｍｌを加え、室温で４０時間撹拌し
た。溶媒を留去し、得られた粗生成物を逆相高速液体カ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物
１．５９ｇ（収率８０％）を得た。
【０１９０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−
１．６（ｍ，２Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），
１．８−２．０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），
３．１−３．３（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），
４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），
７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６
−７．８（ｍ，２Ｈ），７．９−８．１（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋１）
１．６（ｍ，２Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），
１．８−２．０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），
３．１−３．３（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），
４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），
７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６
−７．８（ｍ，２Ｈ），７．９−８．１（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋１）
【０１９１】［実施例１３〜２２］実施例１２と同様の
方法に従い、実施例１３〜２２の化合物を合成した。
方法に従い、実施例１３〜２２の化合物を合成した。
【０１９２】実施例１３：３−（３−アミジノフェニ
ル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）エトキシ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．４
（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８−２．０
（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．１−３．２
（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９−４．０
（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１
Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），
７．８５（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０
６（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｂ
ｒ，４Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ＋１） 実施例１４：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキ
シ）安息香酸ジメチルアミド 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸ジメチルアミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１−１．４
（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−
１．９（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．９５
（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．０−３．３
（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，２Ｈ），４．１６
（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，
１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１
Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），
８．１４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．２
１（ｓ，２Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋１） 実施例１５：１−アセチル−３−（３−アミジノフェニ
ル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）エトキシ）ベンゼン 原料化合物：１−アセチル−３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（４−ピペリジル）エトキシ）ベンゼ
ン1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１−１．４
（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−
２．０（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６７
（ｓ，３Ｈ），３．０−３．３（ｍ，２Ｈ），４．００
（ｄｄ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），７．４９
（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，
１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１
Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），
８．６５（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），
９．５７（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋１） 実施例１６：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）アセチル
アミノ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）アセチルアミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３−１．６
（ｍ，２Ｈ），１．７−１．９（ｍ，３Ｈ），２．３−
２．４（ｍ，５Ｈ），３．１−３．３（ｍ，２Ｈ），
３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），
７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．９
０（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｍ，２Ｈ），８．０
４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２５
（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋１） 実施例１７：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）アセチル
アミノ）安息香酸エチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）アセチルアミノ）安息香酸メチル、
反応溶媒：エタノール1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３−１．６
（ｍ，５Ｈ），１．７−１．９（ｍ，３Ｈ），２．３−
２．４（ｍ，５Ｈ），３．１−３．３（ｍ，２Ｈ），
４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），
７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．８
９（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｍ，２Ｈ），８．０
７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２４
（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋１） 実施例１８：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）アセチル
アミノ）安息香酸アミド 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）アセチルアミノ）安息香酸メチル、
反応溶媒：エタノール、反応時間７日間 １．３−１．６（ｍ，２Ｈ），１．６−１．９（ｍ，３
Ｈ），２．１−２．３（ｍ，５Ｈ），３．０−３．２
（ｍ，２Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），７．５３
（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，
１Ｈ），７．９−８．０（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，
１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋１） 実施例１９：３−（３−アミジノフェニル）−５−
（（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）メチルカ
ルバモイル）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（（４
−ピペリジル）メチルカルバモイル）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．４
（m，２Ｈ），１．７−２．１（m，３Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ），３．０−３．４（m，４Ｈ），３．９４
（ｓ，３Ｈ），４．０−４．２（m，２Ｈ），７．７−
７．８（m，１Ｈ），７．９−８．０（m，１Ｈ），８．
１−８．２（m，１Ｈ），８．３−８．４（m，１Ｈ），
８．４−８．６（m，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），
９．０−９．５（m，５Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋１） 実施例２０：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（４−ピペリジル）エチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．８−２．０
（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，
３Ｈ），３．１−３．３（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，
３Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，
１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１
Ｈ），７．６−７．８（ｍ，２Ｈ），７．９−８．１
（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋１） 実施例２１：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ）安息香
酸メチル 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（４−ピペリジル）エチル）−Ｎ−メトキシカ
ルボニルメチルアミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．８−２．０
（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１−３．３
（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，
３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０−４．１（ｍ，
２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１
Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，２
Ｈ），７．９−８．１（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋１） 実施例２２：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）
アミノ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（４−ピペリジル）エチル）−Ｎ−（３−メト
キシカルボニルプロピオニル）アミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．８−２．０
（ｍ，３Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３２
（ｓ，３Ｈ），２．５−２．６（ｍ，２Ｈ），３．１−
３．３（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．９１
（ｓ，３Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），７．１６
（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，
１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，２Ｈ），７．９−８．１
（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６（Ｍ＋１）
ル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）エトキシ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．４
（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８−２．０
（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．１−３．２
（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９−４．０
（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１
Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），
７．８５（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０
６（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｂ
ｒ，４Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ＋１） 実施例１４：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキ
シ）安息香酸ジメチルアミド 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸ジメチルアミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１−１．４
（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−
１．９（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．９５
（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．０−３．３
（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，２Ｈ），４．１６
（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，
１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１
Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），
８．１４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．２
１（ｓ，２Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋１） 実施例１５：１−アセチル−３−（３−アミジノフェニ
ル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）エトキシ）ベンゼン 原料化合物：１−アセチル−３−（３−シアノフェニ
ル）−５−（２−（４−ピペリジル）エトキシ）ベンゼ
ン1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１−１．４
（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−
２．０（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６７
（ｓ，３Ｈ），３．０−３．３（ｍ，２Ｈ），４．００
（ｄｄ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），７．４９
（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，
１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１
Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），
８．６５（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），
９．５７（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋１） 実施例１６：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）アセチル
アミノ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）アセチルアミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３−１．６
（ｍ，２Ｈ），１．７−１．９（ｍ，３Ｈ），２．３−
２．４（ｍ，５Ｈ），３．１−３．３（ｍ，２Ｈ），
３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），
７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．９
０（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｍ，２Ｈ），８．０
４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２５
（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋１） 実施例１７：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）アセチル
アミノ）安息香酸エチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）アセチルアミノ）安息香酸メチル、
反応溶媒：エタノール1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３−１．６
（ｍ，５Ｈ），１．７−１．９（ｍ，３Ｈ），２．３−
２．４（ｍ，５Ｈ），３．１−３．３（ｍ，２Ｈ），
４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），
７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．８
９（ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｍ，２Ｈ），８．０
７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２４
（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋１） 実施例１８：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）アセチル
アミノ）安息香酸アミド 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（４−ピペリジル）アセチルアミノ）安息香酸メチル、
反応溶媒：エタノール、反応時間７日間 １．３−１．６（ｍ，２Ｈ），１．６−１．９（ｍ，３
Ｈ），２．１−２．３（ｍ，５Ｈ），３．０−３．２
（ｍ，２Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），７．５３
（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，
１Ｈ），７．９−８．０（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，
１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋１） 実施例１９：３−（３−アミジノフェニル）−５−
（（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）メチルカ
ルバモイル）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（（４
−ピペリジル）メチルカルバモイル）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．４
（m，２Ｈ），１．７−２．１（m，３Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ），３．０−３．４（m，４Ｈ），３．９４
（ｓ，３Ｈ），４．０−４．２（m，２Ｈ），７．７−
７．８（m，１Ｈ），７．９−８．０（m，１Ｈ），８．
１−８．２（m，１Ｈ），８．３−８．４（m，１Ｈ），
８．４−８．６（m，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），
９．０−９．５（m，５Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋１） 実施例２０：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（４−ピペリジル）エチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．８−２．０
（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，
３Ｈ），３．１−３．３（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，
３Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，
１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１
Ｈ），７．６−７．８（ｍ，２Ｈ），７．９−８．１
（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋１） 実施例２１：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ）安息香
酸メチル 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（４−ピペリジル）エチル）−Ｎ−メトキシカ
ルボニルメチルアミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．８−２．０
（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１−３．３
（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，
３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０−４．１（ｍ，
２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１
Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，２
Ｈ），７．９−８．１（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋１） 実施例２２：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）
アミノ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（４−ピペリジル）エチル）−Ｎ−（３−メト
キシカルボニルプロピオニル）アミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．８−２．０
（ｍ，３Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３２
（ｓ，３Ｈ），２．５−２．６（ｍ，２Ｈ），３．１−
３．３（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．９１
（ｓ，３Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），７．１６
（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，
１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，２Ｈ），７．９−８．１
（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６（Ｍ＋１）
【０１９３】［実施例２３］ ３−（３−アミジノフェニル）−５−（２−（１−アセ
トイミドイル−４−ピペリジル）エチルアミノ）安息香
酸 実施例１２の方法で得られた３−（３−アミジノフェニ
ル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）エチルアミノ）安息香酸メチル１．５９ｇを２Ｎ
塩酸水溶液５０ｍｌに溶解し、７０℃で１６時間加熱撹
拌した。溶媒を留去し、得られた粗生成物を逆相高速液
体カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合
物１．２８ｇ（収率８３％）を得た。
トイミドイル−４−ピペリジル）エチルアミノ）安息香
酸 実施例１２の方法で得られた３−（３−アミジノフェニ
ル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）エチルアミノ）安息香酸メチル１．５９ｇを２Ｎ
塩酸水溶液５０ｍｌに溶解し、７０℃で１６時間加熱撹
拌した。溶媒を留去し、得られた粗生成物を逆相高速液
体カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合
物１．２８ｇ（収率８３％）を得た。
【０１９４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−
１．６（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），
１．８−２．０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），
３．１−３．３（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４（ｍ，２
Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１
Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，３
Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋１）
１．６（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），
１．８−２．０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），
３．１−３．３（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４（ｍ，２
Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１
Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，３
Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋１）
【０１９５】［実施例２４〜２９］実施例２３と同様の
方法に従い、実施例２４〜２９の化合物を合成した。
方法に従い、実施例２４〜２９の化合物を合成した。
【０１９６】実施例２４：３−（３−アミジノフェニ
ル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）エトキシ）安息香酸 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキシ）
安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．４
（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−
２．０（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０−
３．３（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．１−
４．２（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６５
（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１
Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），
９．２７（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），９．５
９（ｓ，１Ｈ），１２．７６（ｂｒｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ＋１） 実施例２５：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）アセチル
アミノ）安息香酸 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）アセチルア
ミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３−１．６
（ｍ，２Ｈ），１．７−１．９（ｍ，３Ｈ），２．３−
２．４（ｍ，５Ｈ），３．０−３．２（ｍ，２Ｈ），
４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），
７．６４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９
−８．０（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１
６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋１） 実施例２６：３−（３−アミジノフェニル）−５−
（（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）メチルカ
ルバモイル）安息香酸 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（（１
−アセトイミドイル−４−ピペリジル）メチルカルバモ
イル）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．４
（m，２Ｈ），１．８−２．１（m，３Ｈ），２．２６
（ｓ，３Ｈ），３．０−３．３（m，４Ｈ），３．８−
４．１（m，２Ｈ），７．７−７．９（m，２Ｈ），８．
０−８．２（m，２Ｈ），８．４−８．６（m，３Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋１） 実施例２７：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−２．０
（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，
３Ｈ），３．１−３．３（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４
（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），７．２８
（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８
（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｓ，
１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋１） 実施例２８：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−カルボキシメチルアミノ）安息香酸 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ）安息香
酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−２．０
（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１−３．３
（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４（ｍ，４Ｈ），４．０−
４．１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４２
（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，３Ｈ），８．００
（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６（Ｍ＋１） 実施例２９：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）アミノ）
安息香酸 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）
アミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−２．０
（ｍ，３Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３２
（ｓ，３Ｈ），２．４−２．５（ｍ，２Ｈ），３．１−
３．３（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４（ｍ，２Ｈ），
４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），
７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，３Ｈ），
８．００（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋１）
ル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）エトキシ）安息香酸 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキシ）
安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．４
（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−
２．０（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０−
３．３（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．１−
４．２（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６５
（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１
Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），
９．２７（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），９．５
９（ｓ，１Ｈ），１２．７６（ｂｒｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ＋１） 実施例２５：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）アセチル
アミノ）安息香酸 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（２−
（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）アセチルア
ミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３−１．６
（ｍ，２Ｈ），１．７−１．９（ｍ，３Ｈ），２．３−
２．４（ｍ，５Ｈ），３．０−３．２（ｍ，２Ｈ），
４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），
７．６４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９
−８．０（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１
６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋１） 実施例２６：３−（３−アミジノフェニル）−５−
（（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）メチルカ
ルバモイル）安息香酸 原料化合物：３−（３−シアノフェニル）−５−（（１
−アセトイミドイル−４−ピペリジル）メチルカルバモ
イル）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．４
（m，２Ｈ），１．８−２．１（m，３Ｈ），２．２６
（ｓ，３Ｈ），３．０−３．３（m，４Ｈ），３．８−
４．１（m，２Ｈ），７．７−７．９（m，２Ｈ），８．
０−８．２（m，２Ｈ），８．４−８．６（m，３Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋１） 実施例２７：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−２．０
（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，
３Ｈ），３．１−３．３（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４
（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），７．２８
（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８
（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｓ，
１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋１） 実施例２８：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−カルボキシメチルアミノ）安息香酸 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ）安息香
酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−２．０
（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１−３．３
（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４（ｍ，４Ｈ），４．０−
４．１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４２
（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，３Ｈ），８．００
（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６（Ｍ＋１） 実施例２９：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）アミノ）
安息香酸 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（Ｎ
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
チル）−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）
アミノ）安息香酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３−１．６（ｍ，２
Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−２．０
（ｍ，３Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３２
（ｓ，３Ｈ），２．４−２．５（ｍ，２Ｈ），３．１−
３．３（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４（ｍ，２Ｈ），
４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），
７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，３Ｈ），
８．００（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋１）
【０１９７】［実施例３０］ ３−（３−（N−ヒドロキシアミジノ）フェニル）−５
−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）エトキシ）安息香酸メチル 製造例１６の方法により得られた３−（３−シアノフェ
ニル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４
−ピペリジル）エトキシ）安息香酸メチル２３８ｍｇを
エタノール２ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩
５３ｍｇ、トリエチルアミン０．１５ｍｌを加え、８０
℃で２時間加熱撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
標題の化合物１５３ｍｇ（収率６０％）を得た。
−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）エトキシ）安息香酸メチル 製造例１６の方法により得られた３−（３−シアノフェ
ニル）−５−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４
−ピペリジル）エトキシ）安息香酸メチル２３８ｍｇを
エタノール２ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩
５３ｍｇ、トリエチルアミン０．１５ｍｌを加え、８０
℃で２時間加熱撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
標題の化合物１５３ｍｇ（収率６０％）を得た。
【０１９８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１−
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７−
１．８（ｍ，５Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），
３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，４Ｈ），
４．９２（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４
−７．５（ｍ，２Ｈ），７．５−７．７（ｍ，２Ｈ），
７．８８（ｓ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋１）
１．３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７−
１．８（ｍ，５Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），
３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，４Ｈ），
４．９２（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４
−７．５（ｍ，２Ｈ），７．５−７．７（ｍ，２Ｈ），
７．８８（ｓ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋１）
【０１９９】［実施例３１］ ３−（３−（N−ヒドロキシアミジノ）フェニル）−５
−（２−（４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸メチル 実施例２１の方法により得られた３−（３−（N−ヒド
ロキシアミジノ）フェニル）−５−（２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）エトキシ）安息香
酸メチル１５３ｍｇにジクロロメタン３ｍｌを加え、０
℃で撹拌した。トリフルオロ酢酸２３７μｌを加え、室
温で３時間撹拌した。溶媒を留去し、標題の化合物１２
１ｍｇ（収率９８％）を得た。
−（２−（４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸メチル 実施例２１の方法により得られた３−（３−（N−ヒド
ロキシアミジノ）フェニル）−５−（２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）エトキシ）安息香
酸メチル１５３ｍｇにジクロロメタン３ｍｌを加え、０
℃で撹拌した。トリフルオロ酢酸２３７μｌを加え、室
温で３時間撹拌した。溶媒を留去し、標題の化合物１２
１ｍｇ（収率９８％）を得た。
【０２００】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．
２−１．４（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，５
Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），３．０−３．２
（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２
（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４−７．５
（ｍ，２Ｈ），７．５−７．７（ｍ，２Ｈ），７．８８
（ｓ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ＋１）
２−１．４（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，５
Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），３．０−３．２
（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２
（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４−７．５
（ｍ，２Ｈ），７．５−７．７（ｍ，２Ｈ），７．８８
（ｓ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ＋１）
【０２０１】［実施例３２］ ３−（３−（N−ヒドロキシアミジノ）フェニル）−５
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
トキシ）安息香酸メチル 実施例２２の方法により得られた３−（３−（N−ヒド
ロキシアミジノ）フェニル）−５−（２−（４−ピペリ
ジル）エトキシ）安息香酸メチル１２１ｍｇをメタノー
ル４ｍｌに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩７７
ｍｇ、トリエチルアミン２１６μｌを加え、室温で４０
時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗生成物を逆相
高速液体カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題
の化合物１０５ｍｇ（収率７９％）を得た。
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
トキシ）安息香酸メチル 実施例２２の方法により得られた３−（３−（N−ヒド
ロキシアミジノ）フェニル）−５−（２−（４−ピペリ
ジル）エトキシ）安息香酸メチル１２１ｍｇをメタノー
ル４ｍｌに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩７７
ｍｇ、トリエチルアミン２１６μｌを加え、室温で４０
時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗生成物を逆相
高速液体カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題
の化合物１０５ｍｇ（収率７９％）を得た。
【０２０２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．
２−１．４（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，５
Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２
Ｈ），３．０−３．２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３
Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１
Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．５−７．７
（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋１）
２−１．４（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，５
Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２
Ｈ），３．０−３．２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３
Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１
Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．５−７．７
（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋１）
【０２０３】［実施例３３］ ３−（３−（（２−アセトキシ−１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニルアミジノ）フェニル）−５−（２−
（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキシ）
安息香酸メチル ＰＣＴ特許ＷＯ９７−３３５７６の手法に従って得られ
た２−（４−ニトロフェニル）オキシカルボニルオキ
シ）−２−メチルプロピルアセテート３６ｍｇを、乾燥
したジメチルホルムアミド３ｍｌに溶かし、０℃でジイ
ソプロピルエチルアミン４３μｌを加えた。室温で撹拌
しながら、この溶液に実施例１３の方法で得られた３−
（３−アミジノフェニル）−５−（２−（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸メチル
４２ｍｇを加え、室温で一晩撹拌した。水を加えて反応
を停止し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得ら
れた粗生成物を逆相高速液体カラムクロマトグラフィー
により精製し、標題の化合物２８ｍｇ（収率４９％）を
得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１（Ｍ＋１）
キシ）カルボニルアミジノ）フェニル）−５−（２−
（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキシ）
安息香酸メチル ＰＣＴ特許ＷＯ９７−３３５７６の手法に従って得られ
た２−（４−ニトロフェニル）オキシカルボニルオキ
シ）−２−メチルプロピルアセテート３６ｍｇを、乾燥
したジメチルホルムアミド３ｍｌに溶かし、０℃でジイ
ソプロピルエチルアミン４３μｌを加えた。室温で撹拌
しながら、この溶液に実施例１３の方法で得られた３−
（３−アミジノフェニル）−５−（２−（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸メチル
４２ｍｇを加え、室温で一晩撹拌した。水を加えて反応
を停止し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得ら
れた粗生成物を逆相高速液体カラムクロマトグラフィー
により精製し、標題の化合物２８ｍｇ（収率４９％）を
得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１（Ｍ＋１）
【０２０４】［実施例３４〜４０］実施例３３と同様の
方法に従い、実施例３４〜４０の化合物を合成した。
方法に従い、実施例３４〜４０の化合物を合成した。
【０２０５】実施例３４：３−（３−（（２−アセトキ
シ−１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミジノ）
フェニル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−
ピペリジル）エトキシ）安息香酸ジメチルアミド 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキ
シ）安息香酸ジメチルアミド ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ＋１） 実施例３５：１−アセチル−３−（３−（（２−アセト
キシ−１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミジ
ノ）フェニル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−
４−ピペリジル）エトキシ）ベンゼン 原料化合物：１−アセチル−３−（３−アミジノフェニ
ル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）エトキシ）ベンゼン ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５（Ｍ＋１） 実施例３６：３−（３−（（２−アセトキシ−１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニルアミジノ）フェニル）−
５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）
アセチルアミノ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）アセチル
アミノ）安息香酸メチル ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ＋１） 実施例３７：３−（３−（（２−アセトキシ−１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニルアミジノ）フェニル）−
５−（（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）メチ
ルカルバモイル）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−
（（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）メチルカ
ルバモイル）安息香酸メチル ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ＋１） 実施例３８：３−（３−（（２−アセトキシ−１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニルアミジノ）フェニル）−
５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）
エトキシ）安息香酸 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキ
シ）安息香酸 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７（Ｍ＋１） 実施例３９：３−（３−（（２−アセトキシ−１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニルアミジノ）フェニル）−
５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）
アセチルアミノ）安息香酸 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）アセチル
アミノ）安息香酸 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０（Ｍ＋１） 実施例４０：３−（３−（（２−アセトキシ−１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニルアミジノ）フェニル）−
５−（（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）メチ
ルカルバモイル）安息香酸 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−
（（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）メチルカ
ルバモイル）安息香酸 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０（Ｍ＋１）
シ−１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミジノ）
フェニル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−
ピペリジル）エトキシ）安息香酸ジメチルアミド 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキ
シ）安息香酸ジメチルアミド ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ＋１） 実施例３５：１−アセチル−３−（３−（（２−アセト
キシ−１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミジ
ノ）フェニル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−
４−ピペリジル）エトキシ）ベンゼン 原料化合物：１−アセチル−３−（３−アミジノフェニ
ル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）エトキシ）ベンゼン ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５（Ｍ＋１） 実施例３６：３−（３−（（２−アセトキシ−１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニルアミジノ）フェニル）−
５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）
アセチルアミノ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）アセチル
アミノ）安息香酸メチル ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ＋１） 実施例３７：３−（３−（（２−アセトキシ−１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニルアミジノ）フェニル）−
５−（（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）メチ
ルカルバモイル）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−
（（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）メチルカ
ルバモイル）安息香酸メチル ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ＋１） 実施例３８：３−（３−（（２−アセトキシ−１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニルアミジノ）フェニル）−
５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）
エトキシ）安息香酸 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキ
シ）安息香酸 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７（Ｍ＋１） 実施例３９：３−（３−（（２−アセトキシ−１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニルアミジノ）フェニル）−
５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）
アセチルアミノ）安息香酸 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）アセチル
アミノ）安息香酸 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０（Ｍ＋１） 実施例４０：３−（３−（（２−アセトキシ−１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニルアミジノ）フェニル）−
５−（（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）メチ
ルカルバモイル）安息香酸 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−
（（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）メチルカ
ルバモイル）安息香酸 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０（Ｍ＋１）
【０２０６】［実施例４１］ ３−（３−メトキシカルボニルアミジノフェニル）−５
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
トキシ）安息香酸メチル 実施例１３の方法で得られた３−（３−アミジノフェニ
ル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）エトキシ）安息香酸メチル６３ｍｇをジクロロメ
タン２ｍｌに溶解し、水１ｍｌを加え、０℃で撹拌し
た。この溶液に５０％水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍ
ｌを加え、激しく撹拌し、更にクロロぎ酸メチル１７μ
ｌを加えた。有機層を分離し、水層を更にジクロロメタ
ンで抽出し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相
高速液体カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題
の化合物３７ｍｇ（収率５２％）を得た。
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
トキシ）安息香酸メチル 実施例１３の方法で得られた３−（３−アミジノフェニ
ル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）エトキシ）安息香酸メチル６３ｍｇをジクロロメ
タン２ｍｌに溶解し、水１ｍｌを加え、０℃で撹拌し
た。この溶液に５０％水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍ
ｌを加え、激しく撹拌し、更にクロロぎ酸メチル１７μ
ｌを加えた。有機層を分離し、水層を更にジクロロメタ
ンで抽出し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相
高速液体カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題
の化合物３７ｍｇ（収率５２％）を得た。
【０２０７】ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋１）
【０２０８】［実施例４２〜４８］実施例４１と同様の
方法に従い、実施例４２〜４８の化合物を合成した。
方法に従い、実施例４２〜４８の化合物を合成した。
【０２０９】実施例４２：３−（３−メトキシカルボニ
ルアミジノフェニル）−５−（２−（１−アセトイミド
イル−４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸ジメチルア
ミド 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキ
シ）安息香酸ジメチルアミド ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋１） 実施例４３：１−アセチル−３−（３−メトキシカルボ
ニルアミジノフェニル）−５−（２−（１−アセトイミ
ドイル−４−ピペリジル）エトキシ）ベンゼン原料化合
物：１−アセチル−３−（３−アミジノフェニル）−５
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
トキシ）ベンゼン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋１） 実施例４４：３−（３−メトキシカルボニルアミジノフ
ェニル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピ
ペリジル）エトキシ）安息香酸 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキ
シ）安息香酸、飽和硫酸水素カリウム水溶液（後処理） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋１） 実施例４５：３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノフェニル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−
４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキ
シ）安息香酸メチル、クロロぎ酸ベンジル ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７（Ｍ＋１） 実施例４６：３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノフェニル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−
４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸ジメチルアミド 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキ
シ）安息香酸ジメチルアミド、クロロぎ酸ベンジル ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０（Ｍ＋１） 実施例４７：１−アセチル−３−（３−ベンジルオキシ
カルボニルアミジノフェニル）−５−（２−（１−アセ
トイミドイル−４−ピペリジル）エトキシ）ベンゼン 原料化合物：１−アセチル−３−（３−アミジノフェニ
ル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）エトキシ）ベンゼン、クロロぎ酸ベンジル ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１（Ｍ＋１） 実施例４８：３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノフェニル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−
４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキ
シ）安息香酸、クロロぎ酸ベンジル、飽和硫酸水素カリ
ウム水溶液（後処理） ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３（Ｍ＋１）
ルアミジノフェニル）−５−（２−（１−アセトイミド
イル−４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸ジメチルア
ミド 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキ
シ）安息香酸ジメチルアミド ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋１） 実施例４３：１−アセチル−３−（３−メトキシカルボ
ニルアミジノフェニル）−５−（２−（１−アセトイミ
ドイル−４−ピペリジル）エトキシ）ベンゼン原料化合
物：１−アセチル−３−（３−アミジノフェニル）−５
−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エ
トキシ）ベンゼン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋１） 実施例４４：３−（３−メトキシカルボニルアミジノフ
ェニル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピ
ペリジル）エトキシ）安息香酸 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキ
シ）安息香酸、飽和硫酸水素カリウム水溶液（後処理） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋１） 実施例４５：３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノフェニル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−
４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸メチル 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキ
シ）安息香酸メチル、クロロぎ酸ベンジル ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７（Ｍ＋１） 実施例４６：３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノフェニル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−
４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸ジメチルアミド 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキ
シ）安息香酸ジメチルアミド、クロロぎ酸ベンジル ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０（Ｍ＋１） 実施例４７：１−アセチル−３−（３−ベンジルオキシ
カルボニルアミジノフェニル）−５−（２−（１−アセ
トイミドイル−４−ピペリジル）エトキシ）ベンゼン 原料化合物：１−アセチル−３−（３−アミジノフェニ
ル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）エトキシ）ベンゼン、クロロぎ酸ベンジル ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１（Ｍ＋１） 実施例４８：３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノフェニル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−
４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸 原料化合物：３−（３−アミジノフェニル）−５−（２
−（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）エトキ
シ）安息香酸、クロロぎ酸ベンジル、飽和硫酸水素カリ
ウム水溶液（後処理） ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３（Ｍ＋１）
【０２１０】［実施例４９］ ３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニ
ル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）エトキシ）安息香酸ピバロイルオキシメチル 実施例４８の方法で得られた３−（３−ベンジルオキシ
カルボニルアミジノフェニル）−５−（２−（１−アセ
トイミドイル−４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸１
０９ｍｇをジクロロメタン２ｍｌ、ジメチルホルムアミ
ド０．５ｍｌに溶解させ、ジイソプロピルアミン４２μ
ｌを加え、０℃で撹拌した。この溶液に塩化ピバロイル
オキシメチル３５μｌ加え、３時間撹拌した。水を加
え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去した。得られた
粗生成物を逆相高速液体カラムクロマトグラフィーによ
り精製し、標題の化合物８０ｍｇ（収率６１％）を得
た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７（Ｍ＋１）
ル）−５−（２−（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）エトキシ）安息香酸ピバロイルオキシメチル 実施例４８の方法で得られた３−（３−ベンジルオキシ
カルボニルアミジノフェニル）−５−（２−（１−アセ
トイミドイル−４−ピペリジル）エトキシ）安息香酸１
０９ｍｇをジクロロメタン２ｍｌ、ジメチルホルムアミ
ド０．５ｍｌに溶解させ、ジイソプロピルアミン４２μ
ｌを加え、０℃で撹拌した。この溶液に塩化ピバロイル
オキシメチル３５μｌ加え、３時間撹拌した。水を加
え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去した。得られた
粗生成物を逆相高速液体カラムクロマトグラフィーによ
り精製し、標題の化合物８０ｍｇ（収率６１％）を得
た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７（Ｍ＋１）
【０２１１】［実施例５０］ 活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害作用の測定 検体を水あるいは適当な濃度の有機溶媒（ジメチルスル
ホキシド、エタノール、あるいは、メタノール）を加え
た水に溶解して検体とした。水で段階希釈した検体７０
μｌに１００ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ８.４）９０μ
ｌ、５０ｍＵ／ｍｌヒトＦＸａ５０ｍＭトリス緩衝液
（ｐＨ８.４）溶液２０μｌ、２ｍＭ基質（第一化学Ｓ
−２７６５）を添加し、３０分間インキュベートした後
５０％酢酸５０μｌを加えて吸光度（Ａ４０５）を測定
した。ＦＸａの代わりにトリス緩衝液を加えたものをブ
ランクとし、検体の代わりに水を加えたものをコントロ
ールとした。５０％阻害活性（ＩＣ50）を求め、 ＦＸ
ａ阻害作用の指標とした。
ホキシド、エタノール、あるいは、メタノール）を加え
た水に溶解して検体とした。水で段階希釈した検体７０
μｌに１００ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ８.４）９０μ
ｌ、５０ｍＵ／ｍｌヒトＦＸａ５０ｍＭトリス緩衝液
（ｐＨ８.４）溶液２０μｌ、２ｍＭ基質（第一化学Ｓ
−２７６５）を添加し、３０分間インキュベートした後
５０％酢酸５０μｌを加えて吸光度（Ａ４０５）を測定
した。ＦＸａの代わりにトリス緩衝液を加えたものをブ
ランクとし、検体の代わりに水を加えたものをコントロ
ールとした。５０％阻害活性（ＩＣ50）を求め、 ＦＸ
ａ阻害作用の指標とした。
【０２１２】その結果、実施例１２、１３、１４、１
５、１６、１７、１９、２３、２４の化合物にＩＣ50＝
０.１〜１μＭ、実施例１、２、３、４、２５、２６の
化合物にＩＣ50＝１〜１０μＭ、実施例５、６、７、８
の化合物にＩＣ50＝１０〜１００μＭの阻害活性を認め
た。
５、１６、１７、１９、２３、２４の化合物にＩＣ50＝
０.１〜１μＭ、実施例１、２、３、４、２５、２６の
化合物にＩＣ50＝１〜１０μＭ、実施例５、６、７、８
の化合物にＩＣ50＝１０〜１００μＭの阻害活性を認め
た。
【０２１３】［実施例５１］ トロンビン阻害作用の測定 水で段階希釈した検体７０μｌに１００ｍＭトリス緩衝
液（ｐＨ８.４）９０μｌ、１U／ｍｌヒトトロンビン５
０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ８.４）溶液２０μｌ、２ｍ
Ｍ基質（第一化学Ｓ−２２３８）を添加し、３０分間イ
ンキュベートした後５０％酢酸５０μｌを加えて吸光度
（Ａ４０５）を測定した。トロンビンの代わりにトリス
緩衝液を加えたものをブランクとし、検体の代わりに水
を加えたものをコントロールとした。５０％阻害活性
（ＩＣ50）を求め、トロンビン阻害作用の指標とした。
液（ｐＨ８.４）９０μｌ、１U／ｍｌヒトトロンビン５
０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ８.４）溶液２０μｌ、２ｍ
Ｍ基質（第一化学Ｓ−２２３８）を添加し、３０分間イ
ンキュベートした後５０％酢酸５０μｌを加えて吸光度
（Ａ４０５）を測定した。トロンビンの代わりにトリス
緩衝液を加えたものをブランクとし、検体の代わりに水
を加えたものをコントロールとした。５０％阻害活性
（ＩＣ50）を求め、トロンビン阻害作用の指標とした。
【０２１４】その結果、実施例２、３、１２、１３、１
４、１５、２４の化合物にＩＣ50＝１０〜１００μＭの
阻害活性を認めたが、実施例１、４、５、６、７、８、
１６、１７、１９、２３、２５、２６、３２の化合物は
ＩＣ50＞１００μＭで阻害活性が弱く、本発明によるビ
フェニルアミジン化合物がＦＸa選択的阻害剤であるこ
とが明らかとなった。
４、１５、２４の化合物にＩＣ50＝１０〜１００μＭの
阻害活性を認めたが、実施例１、４、５、６、７、８、
１６、１７、１９、２３、２５、２６、３２の化合物は
ＩＣ50＞１００μＭで阻害活性が弱く、本発明によるビ
フェニルアミジン化合物がＦＸa選択的阻害剤であるこ
とが明らかとなった。
【０２１５】［実施例５２］ 抗血液凝固作用（ＡＰＴＴ）の測定 ＤＡＤＥ社製正常ヒト血漿（サイトロール）１００μｌ
に検体１００μｌを加え、３７℃で１分間インキュベー
トした。これに３７℃に保温したＡＰＴＴ試薬（ＤＡＤ
Ｅ社製）１００μｌを加え、３７℃で２分間インキュベ
ート後２５ｍＭ塩化カルシウム溶液１００μｌを加えて
アメルング社製凝固測定装置を用いて凝固時間を測定し
た。検体の代わりに生理食塩水を加えた場合の凝固時間
をコントロールとし、これを２倍に延長する検体濃度
（ＣＴ２）を求め、これを抗血液凝固作用の指標とし
た。
に検体１００μｌを加え、３７℃で１分間インキュベー
トした。これに３７℃に保温したＡＰＴＴ試薬（ＤＡＤ
Ｅ社製）１００μｌを加え、３７℃で２分間インキュベ
ート後２５ｍＭ塩化カルシウム溶液１００μｌを加えて
アメルング社製凝固測定装置を用いて凝固時間を測定し
た。検体の代わりに生理食塩水を加えた場合の凝固時間
をコントロールとし、これを２倍に延長する検体濃度
（ＣＴ２）を求め、これを抗血液凝固作用の指標とし
た。
【０２１６】その結果、実施例１、２、３、１２、１
３、１４、１５、１６、１７、１９、２３、２４、２
５、２６の化合物にＣＴ２＝１〜１０μＭ、実施例４、
５、６、７、８の化合物にＣＴ２＝１０〜１００μＭの
活性が認められた。
３、１４、１５、１６、１７、１９、２３、２４、２
５、２６の化合物にＣＴ２＝１〜１０μＭ、実施例４、
５、６、７、８の化合物にＣＴ２＝１０〜１００μＭの
活性が認められた。
【０２１７】
【発明の効果】本発明のビフェニルアミジン誘導体およ
びその薬学的に許容される塩は、ＦＸａ活性を抑制する
効果があり、ＦＸａ抑制剤として、心筋梗塞、脳血栓
症、末梢動脈血栓症、深部静脈血栓症等の血栓塞栓性疾
患に対して臨床応用可能な予防剤および／または治療剤
として使用することが可能であることが明らかとなっ
た。
びその薬学的に許容される塩は、ＦＸａ活性を抑制する
効果があり、ＦＸａ抑制剤として、心筋梗塞、脳血栓
症、末梢動脈血栓症、深部静脈血栓症等の血栓塞栓性疾
患に対して臨床応用可能な予防剤および／または治療剤
として使用することが可能であることが明らかとなっ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 杉浦 聡 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 堤 貴春 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 高沢 美治 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 宝田 玲子 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内
Claims (4)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 ［上記式（Ｉ）中、 Ａはアミジノ基（ただし、アミジノ基を構成する窒素原
子の一方は、水素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8アル
キル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニ
ル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基、またはアラルコキシ
カルボニル基で置換されていてもよい。）を表し、 Ｒ1は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ1-8アルキル基、また
はＣ1-8アルコキシ基を表し、 Ｌは、単結合、またはＣ1-4アルキレン基を表し、 Ｒ2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
水酸基、アミノ基、Ｃ1-8アルコキシ基、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニ
ル基、アラルコキシカルボニル基、カルバモイル基（カ
ルバモイル基を構成する窒素原子は、モノ−、もしくは
ジ−Ｃ1-8アルキル基で置換されていてもよく、または
アミノ酸の窒素原子でもよい。）、Ｃ1-8アルキルカル
ボニル基、Ｃ1-8アルキルスルフェニル基、Ｃ1-8アルキ
ルスルフィニル基、Ｃ1-8アルキルスルホニル基、モノ
−、もしくはジ−Ｃ1-8アルキルアミノ基、モノ−、も
しくはジ−Ｃ1-8アルキルアミノスルホニル基、スルホ
基、ホスホノ基、ビス（ヒドロキシカルボニル）メチル
基、ビス（アルコキシカルボニル）メチル基、または５
−テトラゾリル基を表し、 Ｒ3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ1-8アルキル基、また
は、Ｃ1-8アルコキシ基、カルボキシル基、またはアル
コキシカルボニル基を表し、 ｎは、０−３の整数を表し、 Ｘは、下記式（１） 【化２】 ［式中、Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-10
アルキルカルボニル基、またはＣ1-10アルキルスルホニ
ル基を表し、Ｒ5は、水素原子、またはＣ1-10アルキル
基を表す。（上記、Ｒ4およびＲ5のアルキル基は、アリ
ール基、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-8アル
コキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、
アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル
基、カルバモイル基（カルバモイル基を構成する窒素原
子は、モノ−もしくはジ−Ｃ1-8アルキル基で置換され
ていてもよく、またはアミノ酸の窒素原子でもよ
い。）、または５−テトラゾリル基によって置換されて
いてもよい）を表す。］で表される基を表し、 Ｙは、Ｃ4-8シクロアルキル基、アダマンチル基（上記
の環系において、メチレン基はカルボニル基により置換
されていてもよく、また上記の環系は、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8アルキル
基、Ｃ1-8アルコキシ基、カルバモイル基、アルコキシ
カルボニル基、カルボキシル基、モノ−、もしくはジ−
アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ
アルキル基によって置換されていてもよい）、あるいは
下記式（２） 【化３】 ［式中、上記環系において、メチレン基は置換されては
ならず、Ｚは、水素原子、Ｃ1-10アルキル基（そのアル
キル基は置換されてはならない。）、Ｃ1-8アルキルカ
ルボニル基、アリールカルボニル基、アミジノ基（ただ
し、アミジノ基を構成する窒素原子の一方は、水素原
子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8アルキル基、アリール
基、アラルキル基、アルキルカルボニル基、アリールカ
ルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ
カルボニル基、またはアラルコキシカルボニル基で置換
されていてもよい）、または下記式（５） 【化４】 （式中、Ｒ7は、Ｃ1-8アルキル基、アラルキル基、また
はアリール基を表わす。）で表わされる基を表わす。］
で表わされる５〜８員環基、または下記式（３） 【化５】 ［式中、上記環系において、メチレン基はカルボニル基
により置換されていてもよく、Ｚは、水素原子、Ｃ1-10
アルキル基（そのアルキル基は、水酸基（ただし、Ｃ1
の場合を除く。）、Ｃ1-8アルコキシ基（ただし、Ｃ1の
場合を除く）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカ
ルボニル基で置換されていてもよい。）、Ｃ1-8アルキ
ルカルボニル基、アリールカルボニル基、アミジノ基
（ただし、アミジノ基を構成する窒素原子の一方は、水
素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8アルキル基、アリー
ル基、アラルキル基、アルキルカルボニル基、アリール
カルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキ
シカルボニル基、またはアラルコキシカルボニル基で置
換されていてもよい）、または下記式（５） 【化６】 （式中、Ｒ7は、Ｃ1-8アルキル基、アラルキル基、また
はアリール基を表わす。）で表わされる基を表し、Ｒ6
は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸
基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ1-8アルキル基、またはＣ
1-8アルコキシ基を表す。］で表わされる６〜８員環
基、または下記式（４） 【化７】 ［式中、上記環系において、メチレン基はカルボニル基
により置換されていてもよく、Ｚは、水素原子、Ｃ1-10
アルキル基、（そのアルキル基は、水酸基（ただし、Ｃ
1の場合を除く。）、Ｃ1-8アルコキシ基（ただし、Ｃ1
の場合を除く）、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシ
カルボニル基で置換されていてもよい。）、Ｃ1-8アル
キルカルボニル基、アリールカルボニル基、アミジノ基
（ただし、アミジノ基を構成する窒素原子の一方は、水
素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8アルキル基、アリー
ル基、アラルキル基、アルキルカルボニル基、アリール
カルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキ
シカルボニル基、またはアラルコキシカルボニル基で置
換されていてもよい）、または下記式（５） 【化８】 （式中、Ｒ7は、Ｃ1-8アルキル基、アラルキル基、また
はアリール基を表わす。）で表わされる基を表し、Ｒ6
は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸
基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ1-8アルキル基、またはＣ
1-8アルコキシ基を表す。］で表される６〜８員環基を
表す。］で表されるビフェニルアミジン誘導体およびそ
の薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】 下記式（II） 【化９】 ［式（II）中、Ａ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ｎ、Ｙは
それぞれ式（Ｉ）に示した基を表す。］で表される請求
項１に記載のビフェニルアミジン誘導体およびその薬学
的に許容される塩。 - 【請求項３】 式（Ｉ）および（II）において、 Ａはアミジノ基（ただし、アミジノ基を構成する窒素原
子の一方は、水素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-8アル
キル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル
基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニ
ル基、またはアラルコキシカルボニル基で置換されてい
てもよい。）を表し、 Ｒ1は、水素原子を表し、 Ｌは、単結合、メチレン基、またはエチレン基を表し、 Ｒ2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオ
キシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基（カルバモイル基を構成する窒素原子は、モノ
−もしくはジ−Ｃ1-8アルキル基で置換されていてもよ
く、またはアミノ酸の窒素原子でもよい。）、Ｃ1-8ア
ルキルカルボニル基を表し、 Ｒ3は、水素原子を表し、 ｎは、１−２の整数を表し、 Ｘは、下記式（６） 【化１０】 ［式中、Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-10
アルキルカルボニル基、またはＣ1-10アルキルスルホニ
ル基を表し、Ｒ5は、水素原子、またはＣ1-10アルキル
基を表す。（上記、Ｒ4、および、Ｒ5のアルキル基は、
アリール基、水酸基、アミノ基、フッ素原子、カルボキ
シル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカル
ボニル基、アラルコキシカルボニル基、またはカルバモ
イル基（カルバモイル基を構成する窒素原子は、モノ−
もしくはジ−Ｃ1-8アルキル基で置換されていてもよ
い。）で置換されていてもよい。）を表す。］で表され
る基を表し、 Ｙは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマン
チル基、あるいは下記式（７） 【化１１】 ［式（７）中、上記環系において、メチレン基は置換さ
れてはならず、Ｚは、水素原子、Ｃ1-10アルキル基（そ
のアルキル基は置換されてはならない。）、Ｃ1-8アル
キルカルボニル基、アミジノ基（ただし、アミジノ基を
構成する窒素原子の一方は、水素原子、水酸基、アミノ
基、Ｃ1-8アルキル基、アルキルカルボニル基、アリー
ルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオ
キシカルボニル基、またはアラルコキシカルボニル基で
置換されていてもよい。）、または下記式（５） 【化１２】 （式（５）中、Ｒ7は、Ｃ1-8アルキル基、またはアリー
ル基を表わす。）で表わされる基を表わす。］で表わさ
れる５〜７員環基、または下記式（８） 【化１３】 ［式（８）中、上記環系において、メチレン基はカルボ
ニル基により置換されていてもよく、Ｚは、水素原子、
Ｃ1-10アルキル基、アルキルカルボニル基、アリールカ
ルボニル基、アミジノ基（ただし、アミジノ基を構成す
る窒素原子の一方は、水素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ
1-8アルキル基、アルキルカルボニル基、アリールカル
ボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカ
ルボニル基、またはアラルコキシカルボニル基で置換さ
れていてもよい）、または下記式（５） 【化１４】 （式（５）中、Ｒ7は、Ｃ1-8アルキル基、アラルキル
基、またはアリール基を表わす。）で表わされる基を表
す。］で表わされる６〜７員環基を表す。］で表される
請求項１または２記載のビフェニルアミジン誘導体およ
びその薬学的に許容される塩。 - 【請求項４】 有効成分として、請求項１ないし３のい
ずれか一項記載の化合物を薬学的に許容される担体と共
に含有する血液凝固抑制剤、または血栓もしくは塞栓の
予防・治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31969797A JPH11152269A (ja) | 1997-11-20 | 1997-11-20 | ビフェニルアミジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31969797A JPH11152269A (ja) | 1997-11-20 | 1997-11-20 | ビフェニルアミジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11152269A true JPH11152269A (ja) | 1999-06-08 |
Family
ID=18113181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31969797A Pending JPH11152269A (ja) | 1997-11-20 | 1997-11-20 | ビフェニルアミジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11152269A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1179344A1 (en) * | 1999-01-28 | 2002-02-13 | Teijin Limited | Release-regulating preparations |
| WO2002059091A1 (fr) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Teijin Limited | Procede de preparation de derives d'acide cyanophenylbenzoique |
| US7371777B2 (en) | 2001-08-17 | 2008-05-13 | Eisai Co., Ltd. | Cyclic compound and PPAR agonist |
| US7544835B2 (en) | 2001-04-20 | 2009-06-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Carboxylic acid derivative and salt thereof |
| US7687664B2 (en) * | 2001-06-04 | 2010-03-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Carboxylic acid derivative, a salt thereof or an ester of them, and medicament comprising it |
| EP2982668A2 (en) | 2002-12-03 | 2016-02-10 | Pharmacyclics LLC | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders |
-
1997
- 1997-11-20 JP JP31969797A patent/JPH11152269A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1179344A1 (en) * | 1999-01-28 | 2002-02-13 | Teijin Limited | Release-regulating preparations |
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| WO2002059091A1 (fr) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Teijin Limited | Procede de preparation de derives d'acide cyanophenylbenzoique |
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