KR20020091092A - 아미노술포닐비페닐 유도체 - Google Patents

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KR20020091092A
KR20020091092A KR1020027010594A KR20027010594A KR20020091092A KR 20020091092 A KR20020091092 A KR 20020091092A KR 1020027010594 A KR1020027010594 A KR 1020027010594A KR 20027010594 A KR20027010594 A KR 20027010594A KR 20020091092 A KR20020091092 A KR 20020091092A
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디이터 도르쉬
호르스트 유라스찌크
베르너 메데르스키
크리스토스 차클라키디스
자비네 베르노타트-다니엘로브스키
가이도 멜쩌
요하네스 글라이쯔
크리스토퍼 바네스
제임스 비커스
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다:
화학식 Ⅰ
[식중에서, R1, R2, R3, R4, W, X 및 V는 명세서에서 주어진 의미를 가진다].
상기 화합물은 factor Xa 및 Ⅶa의 억제제로서 작용하고 따라서 혈전색전성 질환 예컨대, 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 뇌졸증, 협심증, 혈관 재생술 후 재협착 및 간헐성 파행증의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.

Description

아미노술포닐비페닐 유도체{AMINOSULFONYLBIPHENYL DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:
[식중에서, R1은 -C(=NH)NH2(또한 -COA, -CO-[C(R6)2-Ar', -COOA, -OH 또는 통상적인 아미노 보호기로 일치환될 수 있음), -NHC(=NH)-NH2,로 치환되고, -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, CONR5Ar', COR6, -COAr' 또는 S(O)nA 로 임의 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이고;
R2는 -N(R5)2, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5COOR5이고;
R3, R4는 각각 -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', -S(O)Ar', -S(O)nA 이고;
R5은 -H, -A, -C(R6R7)Ar' 또는 -C(R6R7)Het 이고;
R6, R7은 각각 -H, -A 또는 -(CH2)I-Ar'이고;
R8은 H 또는 A 이고;
X는 -O-, -NR5-, -CONR5-, -N(SO2Ar)-, -N(SO2Het)- 이고;
W는 -(CR6R7)n, -(OCR6R7)-, -1,3-페닐렌, 1,3-페닐렌-C(R6)2-, 1,4-페닐렌, 1,4,-페닐렌-C(R6)2- 이고;
V는 -(C(R6)2)m- 이고;
A는 1-20 탄소원자를 가지며, 1-2개의 CH2기가 O 또는 S 원자 또는 -CH=CH-기로 치환될 수 있고 또한 1-7 H 원자가 F로 치환될 수 있는 알킬기이고;
Ar은 치환되지 않거나 또는 -A, -Ar', -Het, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr' 또는 -S(O)nA 로 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸기이고;
Ar'은 치환되지 않거나 또는 -A, -OR8, -N(R8)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR8COA, -NR6SO2A, -COOR8, -CON(R8)2, -COR8, -SO2NR8또는 -S(O)nA로 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고;
Het은 치환될 수 없거나 또는 -A, -OR6, -N(R6)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR6COA, -NR6SO2A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -SO2NR6, -S(O)nA 및/또는 카르보닐 산소로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있으며, N 또는 C로 결합되고, 1-4의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는, 일핵 또는 이핵, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로고리이고;
Hal은 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;
I은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o은 1 또는 2임].
본 발명은 또한 광학 활성형, 라세미체, 디아스테레오머 및 상기 화합물의수화물 및 용매화물, 예를 들어 알코올레이트에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 가치있는 특성, 특히 의약 제조에 사용될 수 있는 특성을 가지는 신규 화합물을 발견하는 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 염은 우수한 내성과 함께 매우 가치있는 약학적 특성을 가지는 것을 발견했다. 특히, 이들은 factor Xa 억제 특성을 나타내고 따라서 혈전색전성 질환 예컨대, 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 뇌졸증, 협심증, 혈관 재생술 후 재협착 및 간헐성 파행증의 조절 및 예방에 사용될 수 있다.
더욱이 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은 혈액응고기전의 응고인자 factor Ⅶa, factor Ⅸa 및 트롬빈의 억제제일 수 있다.
factor Xa의 억제제로 작용하는 화합물은 예를 들어 EP 540 051, WO 96/10022, WO 97/08165, WO 96/40679 및 WO 98/28282에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 항혈전 및 항응고 효과는 factor Xa로 공지된 활성화된 교차 프로테아제에 대한 억제 작용 또는 factor Ⅶa, factor Ⅸa 또는 트롬빈 같은 다른 활성화된 세린 프로테아제에 대한 억제 작용에 기인한다.
factor Xa는 혈액응고의 복잡한 과정 중에 포함된 프로테아제들 중 하나이다. factor Xa는 프로트롬빈이 트롬빈으로 전환하는 것을 촉매한다. 트롬빈은 피브리노겐을 피브린 단량체로 절단하고, 피브린 단량체는 교차결합후 혈전형성에 기여한다. 트롬빈의 활성화는 혈전색전성 질환의 발생을 초래할 수 있다. 그러나, 트롬빈의 억제는 혈전 형성에 기여하는 피브린 형성을 억제할 수 있다.
트롬빈의 억제는 예를 들어 Circulation, G.F. Cousins등 1996, 94, 1705-1712의 방법으로 측정될 수 있다.
따라서, factor Xa의 억제는 트롬빈이 형성되는 것을 방해할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 염은 factor Xa의 억제로 혈액응고기전에 개입하여 혈전의 형성을 억제한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 factor Xa의 억제 및 항응고 및 항혈전활성은 통상적인 시험관내 및 생체내 방법으로 측정될 수 있다. 적당한 방법이 예를 들어 문헌 [J.Hauptmann 등. Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223]에 기재되어 있다.
factor Xa의 억제 측정은 예를 들어, 문헌 [T.Hara 등 Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319]의 방법으로 수행될 수 있다. 조직 인자에 결합한 후, 응고 인자 Ⅶa가 응고 기전의 외인성 부분을 개시하고 factor X를 factor Xa로 활성화한다. 따라서, factor Ⅶa의 억제는 factor Xa의 형성 및 그 이후의 트롬빈 형성을 방해한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 factor Ⅶa의 억제 및 항응고 및 항혈전 활성은 통상적인 시험관내 또는 생체내 방법으로 측정될 수 있다. factor Ⅶa의 억제 측정의 통상적인 방법은 예를 들어, 문헌 [H.F. Ronning 등 Thrombosis Research 1996, 84, 73-81]에 기재되어 있다.
응고 인자 Ⅸa는 내부응고기전에서 생성되고 factor X를 factor Xa로 활성화한다. 따라서, factor Ⅸa의 억제는 다른 방법으로 factor Xa가 형성되는 것을방해한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 factor Ⅸa의 억제 및 항응고 및 항혈전 활성은 통상적인 시험관내 또는 생체내 방법으로 측정될 수 있다. 적당한 방법은 예를 들어, 문헌 [J. Chang 등 Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094]에 기재되어 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 인간 및 수의학에서 약제학적 활성 화합물, 특히 혈전색전성 질환 예컨대, 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 뇌졸증, 협심증, 혈관 재생술 후 재협착 및 간헐성 파행증의 조절 및 예방에 사용될 수 있다.
특히 factor Xa 또는 factor Ⅶa의 활성적인 억제제는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물임이 밝혀졌다:
[식중에서, U는 -O- 또는 -CH2-임].
하기 화합물이 특히 중요하다:
2-(3-카르바미미도일페녹시)아세트산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (1),
2-(3-카르바미미도일페녹시)-2-페닐-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드 (2),
2-(3-카르바미미도일페녹시)발레르산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (3),
2-(3-카르바미미도일페녹시)헥사노산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (4),
2-(3-카르바미미도일페녹시)헵타노산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (5),
2-(3-카르바미미도일페녹시)-3-메틸-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)부티라미드 (6),
2-(3-카르바미미도일페녹시)-2-메틸발레르산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (7),
2-(3-카르바미미도일페녹시)-2-페닐-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드 (8),
2-(3-카르바미미도일페녹시)-4-페닐-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)부티라미드 (9),
2-(3-카르바미미도일페녹시)-2-메틸-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)프로피온아미드 (10),
3-(3-카르바미미도일페녹시)프로피온산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (11),
2-(3-카르바미미도일벤질)펜타노산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (12),
3-(3-카르바미미도일페닐)-2-페닐-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)프로피온아미드 (13),
2-벤질-3-(3-카르바미미도일페닐)-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)프로피온아미드 (14),
2-(3-카르바미미도일벤질)-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)부티라미드 (65),
2-(3-카르바미미도일벤질)-4-메틸페나노산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (66),
2-(3-카르바미미도일페녹시)아세트산(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)아미드 (15),
2-(3-카르바미미도일페녹시)-N-(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)프로피온아미드 (16),
2-(3-카르바미미도일페녹시)-N-(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)부티라미드 (17),
2-(3-카르바미미도일페녹시)펜타노산(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)아미드 (18),
2-(3-카르바미미도일페녹시)-3-메틸-N-(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)부티라미드 (19),
2-(3-카르바미미도일페녹시)-4-메틸펜타노산(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)아미드 (20),
2-(3-카르바미미도일페녹시)-2-페닐-N-(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)아세트아미드 (21),
2-(3-카르바미미도일페녹시)프로피온산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (22),
2-(3-카르바미미도일페녹시)부티르산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (23),
2-(3-카르바미미도일페녹시)발레르산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (24),
2-(3-카르바미미도일페녹시)-4-메틸발레르산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (25),
2-(3-카르바미미도일페녹시)-2-페닐아세트산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (26),
2-(3-카르바미미도일페녹시)-N-(3'-술파모일비페닐-3-일)부티라미드 (27),
2-(3-카르바미미도일페녹시)펜타노산(3'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (28),
2-(3-카르바미미도일페녹시)-4-메틸펜타노산(3'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (29),
2-(3-카르바미미도일페녹시)-2-페닐-N-(3'-술파모일비페닐-3-일)아세트아미드 (30),
2-(4-카르바미미도일페녹시)펜타노산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (31),
2-(4-카르바미미도일페녹시)-2-페닐-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드 (32),
3-카르바미미도일벤조산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (33),
2-(3-카르바미미도일페닐)아세트산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (34),
4-카르바미미도일벤조산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (35),
2-(4-카르바미미도일페닐)아세트산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (36),
3-(4-카르바미미도일페닐)프로피온(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (37),
2-(4-카르바미미도일페녹시)아세트산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (38),
3-(3-카르바미미도일페닐)프로피온산(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)아미드 (39),
2-(3-카르바미미도일페닐)아세트산(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)아미드 (40),
2-(4-카르바미미도일페닐)아세트산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (41),
2-(3-카르바미미도일페닐)아세트산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (42),
2-(3-카르바미미도일페닐)프로피온산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (43),
2-(3-카르바미미도일페녹시)아세트산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (44),
4-(2'-술파모일비페닐-3-일옥시메틸)벤자미딘 (45),
3-(2'-술파모일비페닐-3-일옥시메틸)벤자미딘 (46),
4-(2'-술파모일비페닐-4-일옥시메톡시)벤자미딘 (47),
3-(2'-술파모일비페닐-4-일옥시메톡시)벤자미딘 (48),
3-(3-카르바미미도일페녹시)-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)프로피온아미드 (67),
2-(4-카르바미미도일페닐)아세트산(2'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (49),
2-(3-카르바미미도일페닐)아세트산(2'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (50),
3-(4-카르바미미도일페닐)프로피온산(2'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (51),
3-(3-카르바미미도일페닐)프로피온산(2'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (52),
2-(4-카르바미미도일페녹시)아세트산(2'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (53),
2-(3-카르바미미도일페녹시)아세트산(2'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (54),
7-(2'-술파모일비페닐-4-일옥시메틸)나프탈렌-2-카복사미딘 (55),
7-(2'-술파모일비페닐-4-일옥시메톡시)나프탈렌-2-카복사미딘 (56),
7-(2'-술파모일비페닐-4-일아미노메틸)나프탈렌-2-카복사미딘 (57),
7-(2'-술파모일비페닐-3-일옥시메틸)나프탈렌-2-카복사미딘 (58),
3'-(2'-술파모일비페닐-4-일아미노메틸)비페닐-3-카복사미딘 (59),
3'-(2'-술파모일비페닐-4-일옥시메틸)비페닐-3-카복사미딘 (60),
N-(4-에틸벤젠술포닐)-3'-(2'-술파모일비페닐-4-일아미노메틸)비페닐-3-카복사미딘 (61),
3'-(2'-술파모일비페닐-3-일옥시메틸)비페닐-3-카복사미딘 (62),
3'-카르바미미도일비페닐-3-카르복실산(2'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (63),
3'-카르바미미도일비페닐-3-카르복실산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (64),
2-(3-카르바미미도일벤질)헥사노산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (68),
3-{1-[(2'-술파모일비페닐-4-일아미노)메틸]부톡시}벤자미딘 (69).
FAB(Fast Atom Bombardement) 질량 분광기에 의해 측정된 이들 화합물의 분자 이온 피크는 하기 표에 개시되어 있다. 상기 화합물은 각 경우에 트리플루오로아세테이트로 나타내어진다.
몇가지 경우에 ESI(Electron Spray Ionization) 질량 분광기에 의해 측정된 분자 피크가 또한 개시되어 있다. 이들 값은 *로 표시된다.
또한 본 발명은 특히 비화학적 방법으로, 약제학적 제제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 운반체 또는 첨가제와 함께 그리고, 적당하다면, 하나 이상의 활성 화합물과 결합하여 적당한 투약 형태로 적용될 수 있다.
또한 본 발명은 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
이들 제제는 인간 및 수의학에서 의약품으로 사용될 수 있다. 적당한 운반체는 경구 또는 비경구 투여 또는 국소 적용에 적당하고 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 성분으로, 예를 들어 물, 식물성유, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트, 젤라틴, 락토스 또는 전분 같은 카보히드레이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 페트롤리움 젤리이다. 특히, 정제, 환제, 코팅제, 캅셀, 분말, 과립, 시럽, 쥬스 또는 적제가 경구 투여에 사용되고, 좌제는 직장 투여에 사용되고, 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액 및 현탁제, 유제 또는 이식제는 비경구 투여에 사용되고, 연고, 크림 또는 분말은 국소 적용에 사용된다. 신규 화합물은 또한 동결건조될 수 있고 수득된 동결건조물, 예를 들어 주사제제의 제조에 사용될 수 있다. 개시된 제제는 살균 될 수 있고/있거나 윤활제, 보존제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충성분, 착색제, 향미료 및/또는 하나 이상의 활성 화합물, 예컨대 하나 이상의 비타민 같은 첨가제를 포함할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염은 혈전색전성 질환 예컨대, 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 뇌졸증, 협심증, 혈관 재생술 후 재협착 및 간헐성 파행증의 조절 및 예방에 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 성분은 바람직하게는 투여 단위당, 대략 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg 의 투여량으로 투여된다. 일일 투여량은 바람직하게는 대략 0.02 내지 10 mg/체중 kg 이다. 그러나 각 환자의 구체적인 투여량은 모든 종류의 요인, 예를 들어 사용되는 구체적인 화합물의 효율, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성, 영양 상태, 투여 시간 및 경로, 배출속도, 약제학적 조합 및 치료가 적용되는 특정 질환의 심각성에 따른다. 경구 투여가 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들 제제의 출발 물질은 예를 들어 문헌 (예컨대, 문헌 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart]과 같은 표준 실시)에 기재된 것과 같은 공지된 방법, 즉 상기 반응에 적당하고 공지된 반응 조건하에서 제조된다.상기의 경우에, 공지된 변형을 할 수 있고, 여기서는 더 자세히 언급하지 않는다.
원한다면, 출발 성분은 또한 그 자리에서 형성될 수 있어, 이들은 반응 혼합물에서 분리되지 않고 즉시 반응하여 화합식 Ⅰ의 화합물을 얻는다. 화학식 Ⅰ의 화합물이 제조될 수 있는 일반적인 합성법이 하기에 기재되어 있다. 특정 화합물의 제조를 위해, 적당한 출발 화합물의 선택에 의해 합성법은 변화할 수 있다. 상기 합성법은 단지 화학식 Ⅰ의 화합물 제조를 위한 가능한 경로를 한 예로서 보여주려는 의도이다. 그러나, 다른 합성 경로가 제조를 위해 또한 사용될 수 있다.
대표적인 합성법이 반응식 1에 개시된다.
보호된 산 단위 A는 중심의 아미드 결합의 형성으로 아민 B와 반응하여 화합물 C를 수득한다. 카르바미미도일기가 환원에 의해 유리되어 화합물 D를 수득하고 산에서 tert-부틸 보호기가 트리플루오로아세트산을 사용해서 제거되고, 활성화합물 E가 트리플루오로아세테이트로 수득된다.
산 단위 A 및 아민 B가 통상적인 합성 과정에 따라 제조될 수 있다. 대표적인 합성법이 하기 반응식 2에 기재되어 있다.
산 단위 합성을 위해, 카르바미미도일기로 보호된 페놀 유도체 F가 보호된 α-브로모카르복실산 G와 반응하여 화합물 H을 수득한다. 에스테르 H가 카르복실산 A'로 가수분해된다.
아민 B가 예를 들어, 하기 방법으로 제조될 수 있다(반응식 3).
브로모니트로벤젠 Ⅰ이 보론산 유도체 J와 반응하여 비페닐 유도체 K를 수득한다. 다음 단계로, 니트로기가 아민으로 환원되어 아민 단위 B'를 수득한다.
다른 적당한 합성 경로가 하기에 개시된다(반응식 4):
브로모 화합물 L이 포타슘 프탈이미드와 반응하여 화합물 M을 수득한다. 히드라진을 사용해서 아민 B"가 유리된다.
개시된 합성 경로가 예를 들어, 개별적인 합성 단위의 치환 패턴을 적당히변화시킴으로써 당업자에의해 용이하게 변화될 수 있다.
본 발명은 실시예로 더 자세하게 설명된다.
실시예 1 : 3-[3-(N-히드록시카르바미미도일)페닐]프로피온산
에탄올 800 ml 중에 3-(3-시아노페닐)프로피온산 60.0 g (342 mmol) 및 히드록시암모늄 클로라이드 96.0 g (1.38 mol)의 용액을 트리에틸아민 180 ml로 처리하고, 5 시간동안 끓는점까지 가열한다. 용매를 증류로 제거하고, 잔류물을 물에 넣는다. 침전된 결정을 여과하여 진공에서 건조한다 : 무색 결정으로 3-[3-(N-히드록시카르바미미도일)페닐]프로피온산.
실시예 2 : 3-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]프로피온산
아세트산 무수물 300 ml 중에 3-[3-(N-히드록시카르바미미도일)페닐]프로피온산 30.0 g의 용액을 5 시간동안 끓는점까지 가열한다. 반응 혼합물을 농축하고, 물에 넣고, 침전된 결정을 석션(suction)으로 여과한다 : 무색 결정으로 3-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]프로피온산, ELMS 232.
실시예 3 : 3-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]프로피온산-(2'-tert-부틸술파모일비페닐-4-일)아미드
DMF 2 ml 중에 3-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]프로피온산 200 mg (0.861 mmol), 2'-tert-부틸술파모일비페닐-4-일)아미드 262 mg (0.861 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (DAPECI) 173 mg (0.900 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 122 mg (0.900 mmol)의 용액을 4-메틸모르폴린 91.0 mg (0.900 mmol)로 처리하고 실온에서 18 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고 침전물을 여과한다 : 무색 고체로 3-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]프로피온산-(2'-tert-부틸술파모일비페닐-4-일)아미드, FAB 519.
실시예 4 : 3-(3-카르바미미도일페닐)프로피온산-(2'-tert-부틸술파모일비페닐-4-일)아미드 아세테이트
메탄올 10 ml 중에 3-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]프로피온산-(2'-tert-부틸술파모일비페닐-4-일)아미드 200 mg (0.386 mmol)의 용액을 water-moist Raney nickey 100 mg 및 아세트산 30 mg으로 처리하고 18시간동안 실온 및 통상 압력에서 수소화한다. 반응 혼합물을 여과하고 잔여물을 증발시킨다 : 무색고체로 3-(3-카르바미미도일페닐)프로피온산-(2'-tert-부틸술파모일비페닐-4-일)아미드 아세테이트, FAB 479.
실시예 5 : 3-(3-카르바미미도일페닐)프로피온산-(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 1 ml 중에 3-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]프로피온산-(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 아세테이트 50 mg (0.104 mmol)의 용액을 아니솔 0.3 ml로 처리하고 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르로 교반하여 여과한다 : 무색 고체로 3-(3-카르바미미도일페닐)프로피온산-(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 트리플루오로아세테이트, FAB 423.
하기 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다.
실시예 A : 주사 바이알
화학식 Ⅰ의 활성 화합물 100 g 및 디소듐 히드로겐포스페이트 5 g의 용액을 이중 증류수 3 ℓ 중에서 2 N 염산을 사용해서 pH 6.5로 조절하고, 무균 여과해서, 주사 바이알에 분배하고, 무균 조건하에서 동결건조하고, 무균적으로 밀봉한다. 각 주사 바이알은 활성 화합물 5 mg을 포함한다.
실시예 B : 좌제
화학식 Ⅰ의 활성 화합물 20 g의 혼합물을 콩 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g으로 용해하고, 틀에 부어서 냉각한다. 각 좌제는 활성 화합물 20 mg을 포함한다.
실시예 C : 용액
이중 증류수 940 ml 중에 화학식 Ⅰ의 활성 화합물 1 g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38 g, Na2HPO4.12H2O 28.48 g 및 벤잘코늄 클로라이드 0.1 g으로 용액을 제조한다. 상기 용액을 pH 6.8로 조절하고, 1 ℓ를 만들고, 조사로 멸균시킨다. 이 용액은 점안약의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D : 연고
화학식 Ⅰ의 활성 화합물 500 mg을 무균 조건에서 석유 젤리 99.5 g과 혼합한다.
실시예 E : 정제
화학식 Ⅰ의 활성 화합물 1 kg, 락토스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 통상적인 방법으로 압착해서 정제를 수득하고 각 정제는 활성 화합물 10 mg을 포함한다.
실시예 F : 코팅된 정제
정제를 실시예 E와 유사하게 압착하고 통상적인 방법으로 설탕, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 코팅한다.
실시예 G : 캅셀
화학식 Ⅰ의 활성 화합물 2 kg을 경질 젤라틴 캅셀안에 통상적인 방법으로 채우고 각 캅셀은 활성 성분 20 mg을 포함한다.
실시예 H : 앰풀
이중 증류수 60 ℓ 중에 화학식 Ⅰ의 활성 화합물 1 kg 용액을 무균 여과하고, 앰풀에 분배하고, 무균 조건 하에서 동결건조하고 무균적으로 밀봉한다. 각 앰풀은 활성 화합물 10 mg을 포함한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:
    [화학식 Ⅰ]
    [식중에서, R1은 -C(=NH)NH2(또한 -COA, -CO-[C(R6)2-Ar', -COOA, -OH 또는 통상적인 아미노 보호기로 일치환될 수 있음), -NHC(=NH)-NH2,로 치환되고, -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, CONR5Ar', COR6, -COAr' 또는 -S(O)nA 로 임의 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이고;
    R2는 -N(R5)2, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5COOR5이고;
    R3, R4는 각각 -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', -S(O)Ar', -S(O)nA 이고;
    R5은 -H, -A, -C(R6R7)Ar' 또는 -C(R6R7)Het 이고;
    R6, R7은 각각 -H, -A 또는 -(CH2)I-Ar';
    R8은 H 또는 A 이고;
    X는 -O-, -NR5-, -CONR5-, -N(SO2Ar)-, -N(SO2Het)- 이고;
    W는 -(CR6R7)n, -(OCR6R7)o-, -1,3-페닐렌, 1,3-페닐렌-C(R6)2-, 1,4-페닐렌, 1,4,-페닐렌-C(R6)2- 이고;
    V는 -(C(R6)2)m- 이고;
    A는 1-20 탄소원자를 가지며, 1-2개의 CH2기가 O 또는 S 원자 또는 -CH=CH-기로 치환될 수 있고 또한 1-7 H 원자는 F로 치환될 수 있는 알킬기이고;
    Ar은 치환되지 않거나 또는 -A, -Ar', -Het, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr' 또는 -S(O)nA 로 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸기이고;
    Ar'은 치환되지 않거나 또는 -A, -OR6, -N(R6)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR6COA, -NR6SO2A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -SO2NR6또는 -S(O)nA로 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고;
    Het은 치환될 수 없거나 또는 -A, -OR6, -N(R6)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR6COA, -NR6SO2A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -SO2NR6, -S(O)nA 및/또는 카르보닐 산소로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있으며, N 또는 C로 결합되고, 1-4의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는, 일핵 또는 이핵, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로고리이고;
    Hal은 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;
    I은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    o은 1 또는 2임].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Ⅱ를 가지는 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    [식중에서, U는 -O- 또는 -CH2-임].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기의 화합물:
    2-(3-카르바미미도일페녹시)아세트산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (1),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)-2-페닐-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드 (2),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)발레르산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (3),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)헥사노산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (4),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)헵타노산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (5),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)-3-메틸-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)부티라미드 (6),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)-2-메틸발레르산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (7),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)-2-페닐-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드 (8),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)-4-페닐-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)부티라미드 (9),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)-2-메틸-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)프로피온아미드 (10),
    3-(3-카르바미미도일페녹시)프로피온산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (11),
    2-(3-카르바미미도일벤질)펜타노산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (12X),
    3-(3-카르바미미도일페닐)-2-페닐-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)프로피온아미드 (13),
    2-벤질-3-(3-카르바미미도일페닐)-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)프로피온아미드 (14),
    2-(3-카르바미미도일벤질)-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)부티라미드 (65),
    2-(3-카르바미미도일벤질)-4-메틸페나노산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (66),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)아세트산(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)아미드 (15),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)-N-(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)프로피온아미드 (16),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)-N-(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)부티라미드 (17),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)펜타노산(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)아미드 (18),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)-3-메틸-N-(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)부티라미드 (19),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)-4-메틸펜타노산(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)아미드 (20),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)-2-페닐-N-(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)아세트아미드 (21),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)프로피온산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (22),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)부티르산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (23),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)발레르산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (24),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)-4-메틸발레르산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (25),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)-2-페닐아세트산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (26),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)-N-(3'-술파모일비페닐-3-일)부티라미드 (27),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)펜타노산(3'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (28),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)-4-메틸펜타노산(3'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (29),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)-2-페닐-N-(3'-술파모일비페닐-3-일)아세트아미드 (30),
    2-(4-카르바미미도일페녹시)펜타노산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (31),
    2-(4-카르바미미도일페녹시)-2-페닐-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드 (32),
    3-카르바미미도일벤조산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (33),
    2-(3-카르바미미도일페닐)아세트산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (34),
    4-카르바미미도일벤조산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (35),
    2-(4-카르바미미도일페닐)아세트산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (36),
    3-(4-카르바미미도일페닐)프로피온(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (37),
    2-(4-카르바미미도일페녹시)아세트산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (38),
    3-(3-카르바미미도일페닐)프로피온산(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)아미드 (39),
    2-(3-카르바미미도일페닐)아세트산(2'-술파모일비페닐-4-일메틸)아미드 (40),
    2-(4-카르바미미도일페닐)아세트산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (41),
    2-(3-카르바미미도일페닐)아세트산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (42),
    3-(3-카르바미미도일페닐)프로피온산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (43),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)아세트산(3'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (44),
    4-(2'-술파모일비페닐-3-일옥시메틸)벤자미딘 (45),
    3-(2'-술파모일비페닐-3-일옥시메틸)벤자미딘 (46),
    4-(2'-술파모일비페닐-4-일메톡시)벤자미딘 (47),
    3-(2'-술파모일비페닐-4-일메톡시)벤자미딘 (48),
    3-(3-카르바미미도일페녹시)-N-(2'-술파모일비페닐-4-일)프로피온아미드 (67),
    2-(4-카르바미미도일페닐)아세트산(2'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (49),
    2-(3-카르바미미도일페닐)아세트산(2'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (50),
    3-(4-카르바미미도일페닐)프로피온산(2'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (51),
    3-(3-카르바미미도일페닐)프로피온산(2'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (52),
    2-(4-카르바미미도일페녹시)아세트산(2'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (53),
    2-(3-카르바미미도일페녹시)아세트산(2'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (54),
    7-(2'-술파모일비페닐-4-일옥시메틸)나프탈렌-2-카복사미딘 (55),
    7-(2'-술파모일비페닐-4-일옥시메톡시)나프탈렌-2-카복사미딘 (56),
    7-(2'-술파모일비페닐-4-일아미노메틸)나프탈렌-2-카복사미딘 (57),
    7-(2'-술파모일비페닐-3-일옥시메틸)나프탈렌-2-카복사미딘 (58),
    3'-(2'-술파모일비페닐-4-일아미노메틸)비페닐-3-카복사미딘 (59),
    3'-(2'-술파모일비페닐-4-일옥시메틸)비페닐-3-카복사미딘 (60),
    N-(4-에틸벤젠술포닐)-3'-(2'-술파모일비페닐-4-일아미노메틸)비페닐-3-카복사미딘 (61),
    3'-(2'-술파모일비페닐-3-일옥시메틸)비페닐-3-카복사미딘 (62),
    3'-카르바미미도일비페닐-3-카르복실산(2'-술파모일비페닐-3-일)아미드 (63),
    3'-카르바미미도일비페닐-3-카르복실산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (64),
    2-(3-카르바미미도일-벤질)-N-(2'-술파모일-비페닐-4-일)부티라미드 (65),
    2-(3-카르바미미도일-벤질)-4-메틸펜타노산(2'-술파모일-비페닐-4-일)아미드 (66),
    3-(3-카르바미미도일-페녹시)-N-(2'-술파모일-비페닐-4-일)프로피온아미드 (67),
    2-(3-카르바미미도일벤질)헥사노산(2'-술파모일비페닐-4-일)아미드 (68),
    3-{1-[(2'-술파모일비페닐-4-일아미노)메틸]부톡시}벤자미딘 (69).
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 활성 화합물인 화합물.
  5. 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 뇌졸증, 협심증, 혈관 재생술 후 재협착 및 간헐성 파행증의 치료용 약제 제조를 위한 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 운반체 또는 첨가제와 함께 적당한 투약 형태로 전환하는 약제학적 제제의 제조방법.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 응고 인자 Xa의 억제제인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 응고 인자 Ⅶa의 억제제인 화합물.
  9. 하나 이상의 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제제.
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