SK11992002A3 - Derivát aminosulfonylbifenylu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát aminosulfonylbifenylu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK11992002A3
SK11992002A3 SK1199-2002A SK11992002A SK11992002A3 SK 11992002 A3 SK11992002 A3 SK 11992002A3 SK 11992002 A SK11992002 A SK 11992002A SK 11992002 A3 SK11992002 A3 SK 11992002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
sulfamoylbiphenyl
amide
carbamimidoylphenoxy
acid
biphenyl
Prior art date
Application number
SK1199-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Dorsch
Horst Juraszyk
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Johannes Gleitz
Christopher Barnes
James Vickers
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK11992002A3 publication Critical patent/SK11992002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Derivát aminosulfonylbifenylu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov aminosulfonylbifenylu všeobecného vzorca I
(I) kde znamená
R1 skupinou -C(=NH)-NH2 prípadne substituovanou jednou skupinou -COA, —CO—[C()2 J—Ar', -COOA, -OH alebo obvyklou skupinou chrániacou aminoskupinu, skupinou -NHC(=NH)-NH2, alebo skupinou vzorca
substituovanú fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, prípadne substituovanú skupinou -A, -0R^, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar',
-COR6, -COAr', alebo -S(O)nA,
R2 -N(R5)2, -NR5COA, -NR5C0Ar, -NR5COOR5,
R3, R4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu -A, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', -S(O)Ar', -S(O)nA,
R5 atóm vodíka, skupinu -A, -C(R6R7)Ar alebo -C(R6R7)Het,
R6, R7 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu -A alebo -(CH2)1-Ar'
Q , ,
R atóm vodíka alebo skupinu -A,
X atóm kyslíka, skupinu -NR5-, -CON(R5)-, -N(SO2Ar)-,
-N(SO2Het)-,
W skupinu -(CR6R7)n~, alebo -(0CR6R7)o~, 1,3-fenylénovú,
1,3-fenylén-C(R6)2~, 1,4-fenylénovú, 1,4-fenylén-
-c(r6)2-,
V skupinu -(C(R6)2)m-,
A alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve skupiny -CH2- sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo atómom síry alebo skupinami -CH=CH- a/alebo jeden až sedem atómov vodíka sú nahradené atómami fluóru,
Ar fenylovú alebo naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jednou, dvoma alebo tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, Ar', Het, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hal, -NR5C0A, -NR5C0Ar, -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -C0NR5Ar', -COR6, -COAr' a -S(O)nA,
Ar' fenylovú alebo naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jednou, dvoma alebo tromi skupinami zo
súboru zahŕňajúceho skupinu -A, -OR8, -N(R8)2, -N02' -CN, -Hal, -NR8COA, -NR6SO2A, -COOR8, -CON(R8)2, -COR8, -SO2NR8 a -S(O)nA,
Het ! jednocyklickú, dvojcyklickú, nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, viazanými prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú jednou, dvoma alebo tromi z: skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu -A, -OR, -N(R6)2, -N02, -CN, -Hal, -NR6COA, -NR6SO2A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, SO2NR6, -S(O)nA, a/alebo karbonylový kyslík,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
1 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5,
m 0 alebo 1,
n 0, 1 alebo 2,
o 1 alebo 2,
a ich farmaceutický prijatelných solí a solvátov.
Vynález sa tiež týka opticky aktívnych foriem, racemátov, diastereomérov a rovnako hydrátov a solvátov, napríklad alkoholátov zlúčenín všeobecného vzorca I.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, predovšetkým zlúčeniny vhodné na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny, ktoré pôsobia ako inhibítory faktoru Xa sú opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 540051 a v svetových patentových spisoch číslo WO 96/10022, WO 97/ 08165, WO 96/40679 a WO 98/28282.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú hore charakterizované deriváty aminosulfonybifenylu.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú velmi hodnotné farmakologické vlastnosti zároveň s dobrou znášanlivosťou. Majú predovšetkým charakteristiky inhibujúce faktor Xa a môžu sa preto používať na odstraňovanie a na predchádzanie tromboembolických chorôb, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolesť lýtkových svalov pri chôdzi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť ďalej inhibítory faktoru zrážania ako sú faktor VIIA, faktor IXa a trombín kaskády zrážania krvi.
Antitrombotické a antikoagulačné pôsobenie zlúčenín podía vynálezu sa pripisuje inhibičnému pôsobeniu na aktivovanú koagulačnú proteázu, známu ako faktor Xa alebo na brzdenie iných aktivovaných serínových prôteáz, ako sú faktor Vila, faktor IXa alebo trombín.
Faktor Xa je jednou z proteáz, ktorá sa podieía na komplexnom procese koagulácie krvi. Faktor Xa katalyzuje konverziu protrombínu na trombín, trombín štiepi fibrinogén na fibrínové monoméry, ktoré po zositení prispievajú elementárne k vytvoreniu trombu. Aktivácia trombínu môže viesť k výskytu trombo embolických ochorení. Brzdenie trómbínu môže však inhibovať vytváranie fibrínu zahrnutého do vytvárania trombu.
Meranie inhibície trómbínu je možné spôsobom, ktorý opísal
G.F. Cousins a kol. (Circulation 94, str. 1705až 1712, 1996).
Inhibícia faktoru Xa tak môže brániť vytváraniu trómbínu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu a ich soli sa podielajú na procese koagulácie krvi inhibíciou faktoru Xa a tak inhibujú vytváranie trombu.
Inhibícia faktoru Xa zlúčeninami podlá vynálezu a meranie antikoagulačnej a antitrombotickej aktivity je možná známymi spôsobmi in vitro a in vivo. Vhodný spôsob opísal napríklad J. Hauptmann a kol. (Thrombosis and Haemostasis 63, str. 220 až 223, 1990).
Inhibícia faktoru Xa sa môže merať napríklad spôsobom, ktorý opísal T. Hara a kol. (Thrombosis and Haemostasis 71, str. 314 až 319, 1994). Faktor zrážania Vila po väzbe na tkanivový faktor iniciuje z vonkajšku pôsobiacu časť kaskády zrážania a prispieva k aktivácii faktoru X na faktor Xa. Inhibícia faktoru Vila bráni tak vzniku faktoru Xa a tým nasledujúcemu tvoreniu trómbínu.
Inhibícia faktoru Vila zlúčeninami podlá vynálezu a meranie antikoagulačnej a antitrombotickej aktivity je možné známymi spôsobmi in vitro a in vivo. Obvyklý spôsob merania inhibície faktoru Vila opísal napríklad H.F. Ronning a kol. (Thrombosis Research 84, str. 73 až 81, 1996).
Faktor zrážania IXa sa generuje vnútri kaskády zrážania a podiela sa rovnako na aktivácii faktoru X na faktor Xa. Inhibícia faktoru IXa môže preto iným spôsobom brániť vytváraniu faktoru Xa.
Inhibícia faktoru IXa zlúčeninami podlá vynálezu a meranie antikoagulačnej a antitrombotickej aktivity sú možné bežnými spôsobmi in vitro a in vivo. Vhodný spôsob napríklad opísal J. Chang a kol. (Journal of Biological Chemistry 273, str. 12089 až 12094, 1998).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne, predovšetkým pri liečení a pri prevencii tromboembolických chorôb, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolesť lýtkových svalov pri chôdzi.
Ako osobitne účinné inhibítory faktoru Xa prípadne Vila sa osvedčili zlúčeniny všeobecného vzorca II
(II) kde znamená U atóm kyslíka alebo skupinu -CH2“.
Mimoriadne velký význam majú nasledujúce zlúčeniny: (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)octovej kyseliny) (1),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid (2), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)Valérovej kyseliny (3), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)hexánovej kyseliny (4), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)heptánovej kyseliny (5),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-3-metyl-N-(2'-sulfamoylbifenyl-
-4-y1)butyramid (6);
(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)-4metylvalérovej kyseliny (7),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl-N-(2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid (8),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-4-fenyl-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)butyramid (9),
2- (3-karbamimidoylfenoxy)-2-metyl-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)propiónamid (10), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 3-(3-karbamimidoylfenyl)propiónovej kyseliny (11), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylbenzyl)pentánovej kyseliny (12),
3- (3-karbamimidoylfenyl)-2-fenyl-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)propionamid (13),
2-benzyl-3-(3-karbamimidoylfenyl)-2-fenyl-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)propionamid (14),
2-(3-karbamimidoylbenzyl)-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)butyramid (65), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylbenzyl)-4metylpentánovej kyseliny (66), (2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)octovej kyseliny) (15),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)propionamid (16),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)butyramid (17), (2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)pentánovej kyseliny (18),
2-( 3-karbamimidoylfenoxy)-3-metyl-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)butyramid (19), (2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)-4-metylpentánovej kyseliny (20),
2-( 3-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl-N-( 2 ' -sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)acetamid (21), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid propiónovej kyseliny (22), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid maslovej kyseliny (23), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid Valérovej kyseliny (24), (3’-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid -metylvalérovej kyseliny (25), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid -fenyloctovej kyseliny (26),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-4
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-2
2-( 3-karbamimidoylfenoxy)-N-(3 ' -sulfamoylbifenyl-3-yl )butyramid (27), (3'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)pentánovej kyseliny (28), (3'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)-4-metylpentánovej kyseliny (29),
2-( 3-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl-N-(3'-sulfamoylbifenyl-3-yl)acetamid (30), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(4-karbamimidoylfenoxy)pentánovej kyseliny (31),
2-(4-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-y1)acetamid (32), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 3-karbamimidoylbenzoovej kyseliny (33), ( 2 ' -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfeny1)octovej kyseliny (34), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid kyseliny (35), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid octovej kyseliny (36), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid propiónovej kyseliny (37), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid
4-karbamimidoylbenzoovej
2- (4-karbamimidoylfenyl)-
3- (4-karbamimidoylfenyl)-
2-(4-karbamimidoylfenoxy)octovej kyseliny (38), (2 ' -sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)amid 3-(3-karbamimidoylfenyl)propiónovej kyseliny (39), ( 2 ' -sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)amid 2-(3-karbamimidoylfenyl) octovej kyseliny (40), (3’-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid octovej kyseliny (41), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid octovej kyseliny (42), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid propiónovej kyseliny (43), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid
2-(4-karbamimidoylfenyl)-
2- (3-karbamimidoylfenyl)-
3- (3-karbamimidoylfenyl)-
2-(3-karbamimidoylfenoxy) octovej kyseliny (44),
4-(2'-sulfamoylbifenyl-3-yloxymetyl)benzamidín (45),
3- (2'-sulfamoylbifenyl-3-yloxymetyl)benzamidín (46),
4- (2'-sulfamoylbifenyl-4-yloxymetoxy)benzamidín (47),
3-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetoxy)benzamidín (48), (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid 2-(4-karbamimidoylfenyl) octovej kyseliny (49), (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid octovej kyseliny (50), (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid propiónovej kyseliny (51), (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid propiónovej kyseliny (51), (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid propiónovej kyseliny (52),
2- (3-karbamimidoylfenyl)-
3- (4-karbamimidoylfenyl)-
3-(4-karbamimidoylfenyl)3-(3-karbamimidoylfenyl)10 (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid 2-(4-karbamimidoylfenoxy)octovej kyseliny (53), (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)octovej kyseliny (54),
7-( 2 ' -sulfamoylbifenyl-4-yloxymetyl)naftalén-2-karboxamidín (55),
7-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetoxy)naftalén-2-karboxamidín (56),
7-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylaminometyl)naftalén-2-karboxamidin (57),
7-(2'-sulfamoylbifenyl-3-yloxymetyl)naftalén-2-karboxamidín (58),
3'-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylaminometyl)bifenyl-3-karboxamidin (59),
3'-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yloxymetyl)bifenyl-3-karboxamidín (60),
N-(4-etylbenzensulfonyl-3'-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylaminometyl)bifenyl-3-karboxamidín (61),
3'-(2'-sulfamoylbifenyl-3-yloxymetyl)bifenyl-3-karboxamidín (62), (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid 3'-karbamimidoylbifenyl-3-karboxylovej kyseliny (63), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 3'-karbamimidoylbifenyl-3-karboxylovej kyseliny (64),
2- (3-karbamimidoylbenzyl)-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl) butyramid (65), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylbenzyl)-4-metylpentánovej kyseliny (66),
3- (3-karbamimidoylfenoxy)-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)propiónamid (67), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2- (3-karbamimidoylbenzyl)hexánovej kyseliny (68),
3— {1— [ ( 2 '-sulfamoylbifenyl-4-ylamino)metyl]butoxy}benzamidín (69).
Hmotovou spektroskopiou FAB (Fast Atóm Bombardement, bombardovanie rýchlymi atómami) stanovené molekulové iónové piky týchto zlúčenín sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách. Zlúčeniny sa pripravujú vždy vo forme trifluóracetátu. čiastočne sú uvedené tiež molekulové piky stanovené hmotovou spektroskopiou ESI (elektrónová sprejová ionizácia). Tieto hodnoty sú označené hviezdičkou. (Nr v prvom stĺpci tabulky I až XVI znamená vždy číslo zlúčeniny.)
Tabuika I
Namerané molekulové iónové piky syntetizovaných účinných látok
Nr Ŕ* RT FAB (‘ESI)
1 H H 425
2 ^ch3 H 453
3 H 467
4 H 481
5 H 495'
6 ľj ^ch3 H 467 V r y ‘
7 Ζγ^' CH. H 481'
8 -O ' H *501
9 H 529
10 -ch3 -ch3 453
Tabuľka II: Namerané molekulové iónové piky syntetizovaných účinných látok
Nr R? R- FAB (*ESI)
11 H H 423
12 H *465
13 O H *499
14 JO H *513
65 ^ch3 H *451
66 'C H *479
Tabul'ka III: Namerané molekulové iónové piky syntetizovaných účinných látok
Nr ϊν RT FAB
15 H H 439
16 -ch3 H 453
17 ^ch3 H 467
18 H 481
19 CH. A, H 481
20 CH, H .. 495
21 -n H 515
Tabuľka IV·: Namerané molekulové iónové piky syntetizovaných účinných látok
Nr Ŕ* R7 FAB
22 -ch3 H 439
23 /^ch3 H . 453
24 H 467
25 CHa H 481
26 H 501
Tabufka V; Namerané molekulové iónové piky syntetizovaných účinných látok
Nr Ŕ” R7 *ESI
27 ^ch3 , H *453
28 H *467
29 CH, H *481
30 H *501
Tabuľka VI,: Namerané molekulové iónové piky syntetizovaných účinných látok
Nr Ŕ* RT FAB (*ESI)
31 H -
32 -€) H *501
latnilka VII
Namerané molekulové iónové piky syntetizovaných účinných látok
FAB 395 409 395 I 409 423 425 437
υ o o o o o o ΊΤ-
-Q V* - - - - -
<0 O T~ o T CM - CM
O x 1 x 1 X 1 x ·.. . 1 x . 1 X e X 1
u_ CM r z CM O co 1 CM X z 04 O CO 1 CM X z CM O CO 1 CM X z 04 O CO 1 CM T z CM O CO 1 04 X z O< o CO 1 04 X z CM O CO 1
Ul t T z 1 • x z 1 1 x z 1 » x z 1 1 x z 1 1 x z 1 t x z 1
* Q t 1 f i 1 o 1 1
CO CM x x zy2 X 3? Y x 1 x f x 1 x 1 CM X x Y
< X x cm x x Y CM X x Y CM X x Y CM x x Y x
L. Z CO CO CO LO CO CD CO N. CO _ CD CO o CO
FAB 423 409 409 423 425 382 382 382 382 *439
o T— o o o o o o - - - o
x> Ύ— - - - Ύ“ o o o o T—
cs - - - CM t— - o o CM
0 x 1 OJ X z OJ o ω 1 OJ X z ot o ω 1 OJ x Z OJ o ω I OJ x z OJ o ω x 1 x i X a X i X 1
u. CM I z CM O ω 1 x 1 x 1 x t x 1 OJ x z OJ o ω 1 CM x z CM O ω 1 CM X z CM o. ω 1 OJ x z OJ o ω 1 OJ x z OJ o ω 1
IU 1 I z 1 a x z 1 f x z 1 « x z t • x z 1 t o 1 1 o 1 t o 1 1 o 1 » x z a
D* 1 • t 1 • o 1 • 1 1 1 a O a
m X X* Y x f N X x Y CM X x 2yz cm x x Y x . « CM x x zy2 x f x x~ Y CM X x Y
< x CM r r Y x x x ¥ x t x x Y x x 1
k. z o vr CM vr CO vr vr m vr CD vr CO Γιο
D* - = jednoduchá v<a2bat dUU1Kä Vili
Namerané molekulové iónové piky syntetizovaných účinných látok
/ rz
CM X o \
Q
FAB 409 409 423 423 425 425
o o o. o o o o
CV T“· Ύ-“ ' b CM CM - ' - :
« Q 1 t 1 1 a O • a O t
m x 1 I x Y x f x x~ 2y2 x a CM X x Y
< CM X X Y T 1 x x* Y x 1 cw X X Y x a
o> o CM CO
z 'í- m to LO IO in
Tabuľka IX : Namerané molekulové iónové piky syntetizovaných účinných látok
Nr. E a c FAB
55 -0- 1 0 432
56 -0- 0 1 432
57 -NH- 1 0 431
Tabuľka X1: Namerané molekulové iónové piky syntetizovaných účinných látok
Nr. FAB
58 432
Tabuľka XI·* Namerané molekulové iónové piky syntetizovaných účinných látok
Nr. E FAB
59 -NH- 457
60 -0- 458
61 so2—/ 625
Tabuľka XII; Namerane molekulové iónové piky syntetizovaných účinných látok
Hr j - :EABt · |
_ •J .458. 1
Tabufka XIIII Namerané molekulové iónové piky syntetizovaných účinných látok
Nr. FAB
63 471
Tabuíka XI ν'·: Namerané molekulové iónové piky syntetizovaných účinných látok
Nr. FAB
64 471
Tabúlka XVi. Namerané molekulové iónové piky syntetizovaných účinných látok
Nr. R6 R7 *ESi
68 -H *479
Tabulka XVI: Namerané molekulové iónové piky syntetizovaných účinných látok
Nr. R6 R7 *ESI
69 -H *453
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijatelnej soli na výrobu farmaceutických prostriedkov, predovšetkým nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu meniť na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekolkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto ďalej týka farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo jej fyziologicky prijatelnú sol.
Tieto prostriedky podlá vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, predovšetkým olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu preto používať na liečbu a na predchádzanie tromboembolických porúch, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolesť lýtkových svalov pri chôdzi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, predovšetkým 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I. Následne sa uvádzajú všeobecné spôsoby prípravy, ktoré sú vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I. Na prípravu určitých zlúčenín sa môžu spôsoby prípravy obmeňovať volbou vhodných východiskových látok. Nasledujúce spôsoby prípravy sú uvádzané iba ako príklady, pričom na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I je možné použiť aj iné spôsoby syntézy.
Schéma 1 + H2N X
DAPECI/HOBt/NMM
HN,
Schéma 1 opisuje spôsob príkladovej prípravy.
Chránená kyslá východisková látka A sa necháva reagovať s amínom B za vytvorenia centrálnej amidovej väzby za získania zlúčeniny C. Redukčné sa uvoľní karbamimidoylová skupina za získania zlúčeniny Dav kyslom prostredí sa odštiepi terc-butylová chrániaca skupina za pôsobenia trifluóroctovej kyseliny, čím sa vo forme trifluóracetátu získa zlúčenina E.
Východisková látka A a amín B sa môžu rovnako nechať reagovať známymi spôsobmi syntézy. Príkladová syntéza je znázornená v schéme 2.
Schéma 2
H
NaOH
OH
MeOH
Na prípravu kyslej východiskovej látky sa necháva reagovať: karbamimidoylová skupina chráneného fenolového derivátu F s chránenou α-brómkarboxylovou kyselinou G za získania zlúčeniny H. Následne sa ester H zmydelní za získania zlúčeniny A.
Amín B sa môže pripraviť napríklad nasledujúcim spôsobom (schéma 3).
Schéma 3
Pd(PPh3)4
Nátriumkarbonát/Metanol/Toluén
B*
Brómnitrobenzén I sa necháva reagovať s derivátom boritej kyseliny J za získania bifenylového derivátu K. V ďalšom kroku sa redukuje nitroskupina na amín za získania amínovej zložky (schéma 4).
Iný vhodný spôsob prípravy je nasledujúci
Brómovaná zlúčenina L sa necháva reagovať sa ftalimidkáliom za získania zlúčeniny M. Z tejto zlúčeniny M sa reakciou s hydrazínom uvolní amín B''.
Tieto syntézne kroky môže pracovník v odbore lahko obmeňovať napríklad tak, že obmení substitúciu jednotlivých reakčných zložiek.
I
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3-[3-(N-Hydroxykarbamimidoyl)fenyl]propiónová kyselina
Roztok 60,0 g (342 mmol) 3-(3-kyanofenyl)propiónovej kyseliny a 96,0 g (1,38 mol) hydroxylamóniumchloridu v 800 ml etanolu sa zmieša so 180 ml trietylamínu a udržuje sa počas piatich hodín na teplote varu. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa vyberie do vody. Vzniknuté kryštály sa odfiltrujú a sušia sa vo vákuu. 3-[3-(N-Hydroxykarbamimidoyl)fenyl]propiónová kyselina sa získa vo forme bezfarbých kryštálov.
Príklad 2
3-[3-(5-Metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]propiónová kyselina
Roztok 30,0 g 3-[3-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenyl]propiónovej kyseliny v 300 ml acetanhydridu sa počas piatich hodín udržuje na teplote varu. Reakčná zmes sa zahustí, vyberie sa do vody a vzniknuté kryštály sa odsajú. 3-[3-(5-Metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]propiónová kyselina sa získa vo forme bezfarbých kryštálov, ELMS 232.
Príklad 3 (2'-terc-Butylsulfamoylbifenyl-4-yl)amid 3-[3-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]propiónovej kyseliny
Roztok 200 mg (0,861 mmol) 3-[3-(5-metyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]propiónovej kyseliny, 262 mg (0,861 mmol) (2'-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)amidu, 173 mg (0,900 mmol) Ν-3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydrochloridu (DAPEC1) a 122 mg (0,900 mmol) 1-hydroxybenztriazolu (HOBt) v 2 ml dimetylformamidu sa zmieša s 91,0 mg (0,900 mmol) 4-metylmorfolínu a mieša sa počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a zrazenina sa odfiltruje. (2'terc-Butylsulfamoylbifenyl-4-yl)amid 3-[3-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylJpropiónovej kyseliny sa získa vo forme bezfarbej pevnej látky, FAB 519.
Príklad 4 (2'-terc-Butylsulfamoylbifenyl-4-yl)amidacetát 3-(3-karbamimidoylfenylJpropiónovej kyseliny
Roztok 200 mg (0,386 mmol) (2'-terc-butylsulfamoylbifenyi-4-yl)amidu 3-[3-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]propiónovej kyseliny v 10 ml metanolu sa zmieša so 100 mg vodou zvlhčeného Raney-niklu a 30 mg kyseliny octovej a hydrogenuje sa počas 18 hodín pri teplote a za tlaku okolia. Reakčná zmes sa sfiltruje a zvyšok sa odparí. (2'-terc-Butylsulfamoylbif enyl-4-yl )amidacetát 3-(3-karbamimidoylfenyl)propiónovej kyseliny sa získa vo forme bezfarbej pevnej látky, FAB 479.
Príklad 5 (2'-Sulfamoylbifenyl-4-yl)amidtrifluóracetát 3-(3-karbamimidoylf enyl Jpropiónovej kyseliny
Roztok 50 mg (0,104 mmol) (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amidacetátu 3-[3-(5-metyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]propiónovej kyseliny v 1 ml trifluóroctovej kyseliny sa zmieša s 0,3 ml anizolu a mieša sa počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí, zvyšok sa zmieša s dietyléterom a sfil truje sa. (2'-Sulfamoylbifenyl-4-yl)amidtrifluóracetát 3—(3— karbamimidoylfenyl)propiónovej kyseliny sa získa vo forme bezfarbej pevnej látky, FAB 423.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A. Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B. Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C. Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.
Príklad D. Masť
500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I sa zmieša s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E. Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F. Dražé
Obdobne ako podlá príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G. Kapsuly
Známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H. Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyselná využitelnosť
Derivát aminosulfonylbifenylu a jeho farmaceutický prijatelné soli sú ako inhibítory koagulačného faktoru Xa vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie a na predchádzanie tromboembolických chorôb.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát aminosulfonylbifenylu všeobecného vzorca I kde znamená
    R1 skupinou -C(=NH)-NH2 prípadne substituovanou jednou skupinou -COA, -CO-[C(R6)2]-Ar', -COOA, -OH alebo obvyklou skupinou chrániacou aminoskupinu, skupinou -NHC(=NH)-NH2, alebo skupinou vzorca substituovanú fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, prípadne substituovanou skupinou -A, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar’, -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COnAr', alebo -S(O)nA,
    R2 -N(R5)2, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5COOR5,
    R3, R4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu -A, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr’, -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CCNR5Ar', -COR6, -COAr’, -S(O)Ar', -S(O)nA,
    R5 atóm vodíka, skupinu -A, -C(R6R7)Ar alebo -C(R6R7)Het, z* 7
    R , R od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu -A alebo -(CH2)1-Ar'
    Q
    R° atóm vodíka alebo skupinu -A,
    X atóm kyslíka, skupinu -NR5-, -CON(R5)-, -N(SO2Ar)~,
    -N(SO2Het)-,
    W skupinu -(CR6R7)n~, alebo -(OCR6R7)Q-, 1,3-fenylénovú,
    1,3-fenylén-C(R6)2~, 1,4-fenylénovú, 1,4-fenylén-
    -c(r6)2-,
    V skupinu -(C(R6)2)m-,
    A alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve skupiny -CH2- sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo atómom síry alebo skupinami -CH=CH- a/alebo jeden až sedem atómov vodíka sú nahradené atómami fluóru,
    Ar fenylovú alebo naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jednou, dvoma alebo tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, Ar', Het, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hal, -NR5C0A, -NR5C0Ar, -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -C0NR5Ar', -COR6, -COAr' a -S(O)nA,
    Ar* fenylovú alebo naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jednou, dvoma alebo tromi skuQ pinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu -A, -OR , -N(R8)2, -N02, -CN, -Hal, -NR8C0A, -NR6SO2A, -COOR8, -CON(R8)2, -COR8, -SO2NR8 a -S(O)nA,
    Het monocyklickú, bicyklickú, nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, viazanými prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú jednou, dvoma alebo tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu -A, -OR6, -N(R6)2, -N02, -CN, -Hal, -NR6COA, -nr6so2a, -coor6, -con(r6)2, -cor6, -so2nr6, -S(O)nA, a/alebo karbonylový kyslík,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
    1 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, m 0 alebo 1, n 0, 1 alebo 2, o 1 alebo 2, a jeho farmaceutický prijatelné soli a solváty.
  2. 2. Derivát aminosulfonylbifenylu podlá nároku 1 všeobecného vzorca II kde znamená U atóm kyslíka alebo skupinu -SH2 -·
  3. 3. Derivát aminosulfonylbifenylu podlá nároku 1 alebo 2, ktorým je (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)octovej kyseliny) (1),
    2-(3-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid (2), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)Valérovej kyseliny (3), .(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)hexánovej kyseliny (4), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)heptánovej kyseliny (5),
    2-(3-karbamimidoylfenoxy)-3-metyl-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylJbutyramid (6);
    (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)-4metylvalérovej kyseliny (7),
    2-(3-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylJacetamid (8),
    2-(3-karbamimidoylfenoxy)-4-fenyl-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)butyramid (9),
    2- (3-karbamimidoylfenoxy)-2-metyl-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)propiónamid (10), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 3-(3-karbamimidoylfenyl)propiónovej kyseliny (11), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylbenzyl)pentánovej kyseliny (12),
    3- (3-karbamimidoylfenyl)-2-fenyl-N-(2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)propiónamid (13),
    2-benzyl-3-(3-karbamimidoylfenyl)-2-fenyl-N-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl )propiónamid (14),
    2-(3-karbamimidoylbenzyl)-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)butyramid (65), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylbenzyl)-4metylpentánovej kyseliny (66), (2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy ) octovej kyseliny) (15),
    2-(3-karbamimidoylfenoxy)-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)propiónamid (16),
    2-(3-karbamimidoylfenoxy)-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)butyramid (17), (2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)pentánovej kyseliny (18),
    2-(3-karbamimidoylfenoxy)-3-metyl-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)butyramid (19), (2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)-4-metylpentánovej kyseliny (20),
    2-(3-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)acetamid (21), (3’-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid propiónovej kyseliny (22), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid maslovej kyseliny (23), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid Valérovej kyseliny (24), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid -metylvalérovej kyseliny (25), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid -fenyloctovej kyseliny (26),
    2-(3-karbamimidoylfenoxy)-
    2-(3-karbamimidoylfenoxy)-
    2-(3-karbamimidoylfenoxy)-
    2-(3-karbamimidoylfenoxy)-42-(3-karbamimidoylfenoxy)-22-(3-karbamimidoylfenoxy)-N-(3'-sulfamoylbifenyl-3-yl)butyramid (27), (3'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)pentánovej kyseliny (28), (3'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)-4-metylpentánovej kyseliny (29),
    2-(3-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl-N-(3'-sulfamoylbifenyl-3-yl)acetamid (30), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(4-karbamimidoylfenoxy)pentánovej kyseliny (31),
    2-(4-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid (32),
    3-karbamimidoylbenzoovej (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid kyseliny (33), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid octovej kyseliny (34), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid kyseliny (35), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid octovej kyseliny (36), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid propiónovej kyseliny (37), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid octovej kyseliny (38), (2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)amid 3-(3-karbamimidoylfenyl)propiónovej kyseliny (39), (2 ' -sulfamoylbifenyl-4-ylmetyl)amid 2-(3-karbamimidoylfenyl)octovej kyseliny (40),
    2-(3-karbamimidoylfenyl)4-karbamimidoylbenzoovej
    2-(4-karbamimidoylfenyl)3- (4-karbamimidoylfenyl)2-(4-karbamimidoylfenoxy)(3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid octovej kyseliny (41), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid octovej kyseliny (42), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid propiónovej kyseliny (43), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid octovej kyseliny (44),
    2-(4-karbamimidoylfenyl)-
    2- (3-karbamimidoylfenyl)-
    3- (3-karbamimidoylfenyl)-
    2-(3-karbamimidoylfenoxy)
  4. 4-(2'-sulfamoylbifenyl-3-yloxymetyl)benzamidín (45),
    3-(2'-sulfamoylbifenyl-3-yloxymetyl)benzamidín (46),
    4-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yloxymetoxy)benzamidín (47),
    3-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetoxyJbenzamidín (48), (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid 2-(4-karbamimidoylfenyl) octovej kyseliny (49), (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenyl)octovej kyseliny (50), (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid propiónovej kyseliny (51), (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid propiónovej kyseliny (51), (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid propiónovej kyseliny (52), (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid octovej kyseliny (53), (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid octovej kyseliny (54),
    3-(4-karbamimidoylfenyl)3-(4-karbamimidoylfenyl)3-(3-karbamimidoylfenyl)2-(4-karbamimidoylfenoxy)
    2-(3-karbamimidoylfenoxy)
    7-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yloxymetyl)naftalén-2-karboxamidín (55) ,
    7-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmetoxy)naftalén-2-karboxamidín (56) ,
    7-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylaminometyl)naftalén-2-karboxamidín (57),
    7-(2'-sulfamoylbifenyl-3-yloxymetyl)naftalén-2-karboxamidín (58),
    3'-(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylaminometyl)bifenyl-3-karboxamidín (59),
    3'-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yloxymetyl)bifenyl-3-karboxamidín (60),
    N-(4-etylbenzensulfonyl-3'-(2’-sulfamoylbifenyl-4-ylaminometyl)bifenyl-3-karboxamidín (61),
    3'-(2'-sulfamoylbifenyl-3-yloxymetyl)bifenyl-3-karboxamidín (62), (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid 3'-karbamimidoylbifenyl-3-karboxylovej kyseliny (63), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 3'-karbamimidoylbifenyl-3-karboxylovej kyseliny (64),
    2-(3-karbamimidoylbenzyl)-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)butyramid (65), ( 2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylbenzyl)-4-metylpentánovej kyseliny (66),
    3-(3-karbamimidoylfenoxy)-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)propiónamid (67), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylbenzyl)hexánovej kyseliny (68),
    3—{1—[(2'-sulfamoylbifenyl-4-ylamino)metyl]butoxy}benzamidín (69).
    4. Derivát aminosulfonylbifenylu podlá nároku 1 až 3 ako liečivo.
  5. 5. Použitie derivátu aminosulfonylbifenylu podlá nároku 1 až 3 na výrobu liečiva na liečenie trombóz, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti lýtkových svalov pri chôdzi.
  6. 6. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa spracováva zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1 až 3 a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
  7. 7. Derivát aminosulfonylbifenylu podlá nároku 1 až 3 ako inhibítor koagulačného faktoru Xa.
  8. 8. Derivát aminosulfonylbifenylu podlá nároku 1 až 3 ako inhibítor koagulačného faktoru Vila.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu podlá nároku 1 až 3 a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli.
SK1199-2002A 2000-02-23 2001-02-22 Derivát aminosulfonylbifenylu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK11992002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10008329A DE10008329A1 (de) 2000-02-23 2000-02-23 Aminosulfonylbiphenylderivate
PCT/EP2001/002034 WO2001062717A1 (de) 2000-02-23 2001-02-22 Aminosulfonylbiphenylderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11992002A3 true SK11992002A3 (sk) 2003-01-09

Family

ID=7632028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1199-2002A SK11992002A3 (sk) 2000-02-23 2001-02-22 Derivát aminosulfonylbifenylu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20030135055A1 (sk)
EP (1) EP1257530A1 (sk)
JP (1) JP2003524651A (sk)
KR (1) KR20020091092A (sk)
CN (1) CN1404467A (sk)
AU (1) AU2001254661A1 (sk)
BR (1) BR0108607A (sk)
CA (1) CA2399018A1 (sk)
CZ (1) CZ20022783A3 (sk)
DE (1) DE10008329A1 (sk)
HK (1) HK1052499A1 (sk)
HU (1) HUP0300008A2 (sk)
MX (1) MXPA02008207A (sk)
NO (1) NO20023998L (sk)
PL (1) PL356565A1 (sk)
RU (1) RU2002123337A (sk)
SK (1) SK11992002A3 (sk)
WO (1) WO2001062717A1 (sk)
ZA (1) ZA200205482B (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
DE10204072A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Morphochem Ag Komb Chemie Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren
CA2550372C (en) * 2003-12-22 2009-09-29 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy amides as bradykinin antagonists or inverse agonists
TWI441819B (zh) 2005-01-07 2014-06-21 Synta Pharmaceuticals Corp 用於炎症及免疫相關用途之化合物
US8741960B2 (en) 2006-01-25 2014-06-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
CA2640091A1 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
EP1996541B1 (en) 2006-03-09 2014-04-23 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy)acetamide factor viia inhibitors useful as anticoagulants
KR20090064478A (ko) 2006-11-13 2009-06-18 화이자 프로덕츠 인크. 디아릴, 디피리디닐 및 아릴-피리디닐 유도체, 및 이들의 용도
WO2008098244A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel antagonists of the glucagon receptor
DK2799428T3 (da) * 2008-08-13 2017-02-20 Metabasis Therapeutics Inc Glucagon-antagonister
US10076504B2 (en) 2014-06-12 2018-09-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001506271A (ja) * 1996-12-23 2001-05-15 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての酸素またはイオウを含む複素環式芳香族化合物
US6358960B1 (en) * 1998-02-17 2002-03-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP1189879A1 (en) * 1999-05-24 2002-03-27 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
WO2000071510A2 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa

Also Published As

Publication number Publication date
CN1404467A (zh) 2003-03-19
ZA200205482B (en) 2003-12-31
NO20023998D0 (no) 2002-08-22
BR0108607A (pt) 2002-11-19
DE10008329A1 (de) 2001-08-30
AU2001254661A1 (en) 2001-09-03
RU2002123337A (ru) 2004-01-10
KR20020091092A (ko) 2002-12-05
EP1257530A1 (de) 2002-11-20
MXPA02008207A (es) 2002-11-29
HUP0300008A2 (hu) 2003-06-28
US20030135055A1 (en) 2003-07-17
PL356565A1 (en) 2004-06-28
JP2003524651A (ja) 2003-08-19
CZ20022783A3 (cs) 2002-11-13
NO20023998L (no) 2002-08-22
CA2399018A1 (en) 2001-08-30
WO2001062717A1 (de) 2001-08-30
HK1052499A1 (zh) 2003-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6545055B1 (en) Inhibitors of factor Xa
JP3626366B2 (ja) シクロブチル−アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
SK8292003A3 (en) Carboxylic acid amide derivatives and their use in the treatment of thromboembolic diseases and tumours
WO2002026712A2 (en) Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
HUT77533A (hu) Mátrix metalloproteáz gátlók, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
NO177852B (no) Bifenylderivater, legemidler inneholdende disse, og anvendelse av dem for fremstilling av legemidler
SK172098A3 (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
SK11992002A3 (sk) Derivát aminosulfonylbifenylu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US6946489B2 (en) Substituted biphenyl derivatives
US9708265B2 (en) Urethanes, ureas, amidines and related inhibitors of factor Xa
EP0703216A1 (en) Amidinophenol derivatives as protease inhibitors
KR20020047310A (ko) Ｎ-구아니디노알킬아미드, 이의 제조방법, 이의 용도 및이를 포함하는 약제학적 조성물
JP2004517811A (ja) アザ−アミノ酸誘導体（第Ｘａ因子阻害剤１５）
AU2002363366B2 (en) Derivatives of phenoxy-N- 4-(isothiazolidin-1,1-dioxid-2YL)pheny!-valerian- acid amide and other compounds as inhibitors of the coagulation factor XA in the treatment of thromboembolic diseases and tumors
SK13382003A3 (sk) Derivát kyseliny šťaveľovej, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
JP2004531494A (ja) ビウレタン誘導体
JP2005501075A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのフェニル誘導体
JP2005530754A (ja) 血栓塞栓症に有効なセミカルバジド誘導体
JP2004525119A (ja) フェニル誘導体および血栓塞栓性疾患または腫瘍の処置におけるこれらの使用
US7285547B2 (en) Amidinophenylalanine derivatives as thrombin inhibitors
WO2004024679A1 (en) Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
WO2000008005A2 (de) Piperazinonderivate
AU706145B2 (en) Amidino protease inhibitors
JP2006519188A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのエチニル誘導体
CZ2003452A3 (en) Data processing system, with an Internet connection facility has a structured program loaded in memory for use in assigning predetermined data from a multiplicity of data to hierarchical memory addresses