JP2003524651A - アミノスルホニルビフェニル誘導体 - Google Patents
アミノスルホニルビフェニル誘導体Info
- Publication number
- JP2003524651A JP2003524651A JP2001561727A JP2001561727A JP2003524651A JP 2003524651 A JP2003524651 A JP 2003524651A JP 2001561727 A JP2001561727 A JP 2001561727A JP 2001561727 A JP2001561727 A JP 2001561727A JP 2003524651 A JP2003524651 A JP 2003524651A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sulfamoylbiphenyl
- amide
- carbamimidoylphenoxy
- acid
- carbamimidoylphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、次式Ｉの化合物
【化１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ、ＸおよびＶは、本文中に示す意味である］に関する。この化合物は、第Ｘａ因子および第ＶＩＩａ因子の阻害剤として作用し、そのため血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行などの血栓塞栓性疾患の抑制および予防に使用することができる。
Description
【０００１】
本発明は、次式Ｉの化合物、
【０００２】
【化４】
【０００３】
［式中、Ｒ1はフェニルまたはナフチルであり、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2（これは、
−ＣＯＡ、−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ6）2−Ａｒ′、−ＣＯＯＡ、−ＯＨ、または従来の
アミノ保護基で一置換されていてもよい）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、
−ＣＯＡ、−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ6）2−Ａｒ′、−ＣＯＯＡ、−ＯＨ、または従来の
アミノ保護基で一置換されていてもよい）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、
【０００４】
【化５】
【０００５】
で置換されており、場合により、−Ａ、−ＯＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、−ＮＯ2、−Ｃ
Ｎ、−Ｈａｌ、−ＮＲ5ＣＯＡ、−ＮＲ5ＣＯＡｒ′、−ＮＲ5ＳＯ2Ａ、−ＮＲ5
ＳＯ2Ａｒ′、−ＣＯＯＲ5、−ＣＯＮ（Ｒ5）2、ＣＯＮＲ5Ａｒ′、ＣＯＲ6、−
ＣＯＡｒ′、またはＳ（Ｏ）nＡで置換されていてよく； Ｒ2は、−Ｎ（Ｒ5）2、−ＮＲ5ＣＯＡ、−ＮＲ5ＣＯＡｒ、−ＮＲ5ＣＯＯＲ5
であり； Ｒ3およびＲ4は、互いに独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ
Ｏ2、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ5ＣＯＡ、−ＮＲ5ＣＯＡｒ′、−ＮＲ5ＳＯ2Ａ
、−ＮＲ5ＳＯ2Ａｒ′、−ＣＯＯＲ5、−ＣＯＮ（Ｒ5）2、−ＣＯＮＲ5Ａｒ′、
−ＣＯＲ6、−ＣＯＡｒ′、−Ｓ（Ｏ）Ａｒ′、Ｓ（Ｏ）nＡであり； Ｒ5は、−Ｈ、−Ａ、−Ｃ（Ｒ6Ｒ7）Ａｒ′、または−Ｃ（Ｒ6Ｒ7）Ｈｅｔで
あり； Ｒ6およびＲ7は、互いに独立に、−Ｈ、−Ａ、または−（ＣＨ2）l−Ａｒ′で
あり； Ｒ8は、ＨまたはＡであり； Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ5−、−ＣＯＮＲ5−、−Ｎ（ＳＯ2Ａｒ）−、−Ｎ（Ｓ
Ｏ2Ｈｅｔ）−であり； Ｗは、−（ＣＲ6Ｒ7）n、−（ＯＣＲ6Ｒ7）−、１，３−フェニレン、１，３
−フェニレン−Ｃ（Ｒ6）2−、１，４−フェニレン、１，４−フェニレン−Ｃ（
Ｒ6）2−であり； Ｖは、−（Ｃ（Ｒ6）2）m−であり； Ａは、１個または２個のＣＨ2基がＯ原子、Ｓ原子、または−ＣＨ＝ＣＨ−基
で置換されていてよく、また１〜７個のＨ原子がＦで置換されていてよい、１〜
２０個のＣ原子を有するアルキルであり； Ａｒは、非置換である、あるいは−Ａ、−Ａｒ′、−Ｈｅｔ、−ＯＲ5、−Ｎ
（Ｒ5）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ5ＣＯＡ、−ＮＲ5ＣＯＡｒ、−
ＮＲ5ＳＯ2Ａ、−ＮＲ5ＳＯ2Ａｒ′、−ＣＯＯＲ5、−ＣＯＮ（Ｒ5）2、−ＣＯ
ＮＲ5Ａｒ′、−ＣＯＲ6、−ＣＯＡｒ′、または−Ｓ（０）nＡで一置換、二置
換、もしくは三置換されたフェニルまたはナフチルであり； Ａｒ′は、非置換である、あるいは−Ａ、−ＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＮＯ2、
−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ8ＣＯＡ、−ＮＲ6ＳＯ2Ａ、−ＣＯＯＲ8、−ＣＯＮ（
Ｒ8）2、−ＣＯＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8、または−Ｓ（Ｏ）nＡで一置換、二置換、も
しくは三置換されたフェニルまたはナフチルであり； Ｈｅｔは、非置換であっても、−Ａ、−ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＯ2、−Ｃ
Ｎ、−Ｈａｌ、−ＮＲ6ＣＯＡ、−ＮＲ6ＳＯ2Ａ、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮ（Ｒ6
）2、−ＣＯＲ6、−ＳＯ2ＮＲ6、−Ｓ（Ｏ）nＡ、および／またはカルボニル酸
素で一置換、二置換、または三置換されていてもよい、ＮまたはＣを介して結合
した１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する単環または二環の、飽和
、不飽和、または芳香族の複素環であり； Ｈａｌは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり； ｌは、０、１、２、３、４、または５であり； ｍは、０または１であり； ｎは、０、１、または２であり； ｏは、１または２である］ ならびにその薬剤として許容される塩および溶媒和物に関する。
Ｎ、−Ｈａｌ、−ＮＲ5ＣＯＡ、−ＮＲ5ＣＯＡｒ′、−ＮＲ5ＳＯ2Ａ、−ＮＲ5
ＳＯ2Ａｒ′、−ＣＯＯＲ5、−ＣＯＮ（Ｒ5）2、ＣＯＮＲ5Ａｒ′、ＣＯＲ6、−
ＣＯＡｒ′、またはＳ（Ｏ）nＡで置換されていてよく； Ｒ2は、−Ｎ（Ｒ5）2、−ＮＲ5ＣＯＡ、−ＮＲ5ＣＯＡｒ、−ＮＲ5ＣＯＯＲ5
であり； Ｒ3およびＲ4は、互いに独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ
Ｏ2、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ5ＣＯＡ、−ＮＲ5ＣＯＡｒ′、−ＮＲ5ＳＯ2Ａ
、−ＮＲ5ＳＯ2Ａｒ′、−ＣＯＯＲ5、−ＣＯＮ（Ｒ5）2、−ＣＯＮＲ5Ａｒ′、
−ＣＯＲ6、−ＣＯＡｒ′、−Ｓ（Ｏ）Ａｒ′、Ｓ（Ｏ）nＡであり； Ｒ5は、−Ｈ、−Ａ、−Ｃ（Ｒ6Ｒ7）Ａｒ′、または−Ｃ（Ｒ6Ｒ7）Ｈｅｔで
あり； Ｒ6およびＲ7は、互いに独立に、−Ｈ、−Ａ、または−（ＣＨ2）l−Ａｒ′で
あり； Ｒ8は、ＨまたはＡであり； Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ5−、−ＣＯＮＲ5−、−Ｎ（ＳＯ2Ａｒ）−、−Ｎ（Ｓ
Ｏ2Ｈｅｔ）−であり； Ｗは、−（ＣＲ6Ｒ7）n、−（ＯＣＲ6Ｒ7）−、１，３−フェニレン、１，３
−フェニレン−Ｃ（Ｒ6）2−、１，４−フェニレン、１，４−フェニレン−Ｃ（
Ｒ6）2−であり； Ｖは、−（Ｃ（Ｒ6）2）m−であり； Ａは、１個または２個のＣＨ2基がＯ原子、Ｓ原子、または−ＣＨ＝ＣＨ−基
で置換されていてよく、また１〜７個のＨ原子がＦで置換されていてよい、１〜
２０個のＣ原子を有するアルキルであり； Ａｒは、非置換である、あるいは−Ａ、−Ａｒ′、−Ｈｅｔ、−ＯＲ5、−Ｎ
（Ｒ5）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ5ＣＯＡ、−ＮＲ5ＣＯＡｒ、−
ＮＲ5ＳＯ2Ａ、−ＮＲ5ＳＯ2Ａｒ′、−ＣＯＯＲ5、−ＣＯＮ（Ｒ5）2、−ＣＯ
ＮＲ5Ａｒ′、−ＣＯＲ6、−ＣＯＡｒ′、または−Ｓ（０）nＡで一置換、二置
換、もしくは三置換されたフェニルまたはナフチルであり； Ａｒ′は、非置換である、あるいは−Ａ、−ＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＮＯ2、
−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ8ＣＯＡ、−ＮＲ6ＳＯ2Ａ、−ＣＯＯＲ8、−ＣＯＮ（
Ｒ8）2、−ＣＯＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8、または−Ｓ（Ｏ）nＡで一置換、二置換、も
しくは三置換されたフェニルまたはナフチルであり； Ｈｅｔは、非置換であっても、−Ａ、−ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＯ2、−Ｃ
Ｎ、−Ｈａｌ、−ＮＲ6ＣＯＡ、−ＮＲ6ＳＯ2Ａ、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮ（Ｒ6
）2、−ＣＯＲ6、−ＳＯ2ＮＲ6、−Ｓ（Ｏ）nＡ、および／またはカルボニル酸
素で一置換、二置換、または三置換されていてもよい、ＮまたはＣを介して結合
した１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する単環または二環の、飽和
、不飽和、または芳香族の複素環であり； Ｈａｌは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり； ｌは、０、１、２、３、４、または５であり； ｍは、０または１であり； ｎは、０、１、または２であり； ｏは、１または２である］ ならびにその薬剤として許容される塩および溶媒和物に関する。
【０００６】
また本発明は、これらの化合物の光学的に活性な形、ラセミ化合物、ジアステ
レオ異性体、たとえばアルコラートのような水和物および溶媒和物に関する。
レオ異性体、たとえばアルコラートのような水和物および溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明は、価値ある特性、特に医薬品の製造に使用することができる特性を有
する新規の化合物を発見するという目的に基づいている。
する新規の化合物を発見するという目的に基づいている。
【０００８】
式Ｉの化合物およびその塩は、良好な耐容性と共に非常に価値ある薬理学的特
性を有することが判明した。特に、これらは第Ｘａ因子阻害特性を示し、そのた
め血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、
間欠性跛行などの血栓塞栓性疾患の抑制および予防に使用することができる。
性を有することが判明した。特に、これらは第Ｘａ因子阻害特性を示し、そのた
め血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、
間欠性跛行などの血栓塞栓性疾患の抑制および予防に使用することができる。
【０００９】
本発明による式Ｉの化合物は、さらに血液凝固カスケードの凝固因子である第
ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、およびトロンビンの阻害剤となることができる。
ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、およびトロンビンの阻害剤となることができる。
【００１０】
第Ｘａ因子の阻害剤として作用する化合物は、たとえば、ＥＰ５４０ ０５１
、ＷＯ９６／１００２２、ＷＯ９７／０８１６５、ＷＯ９６／４０６７９、ＷＯ
９８／２８２８２に記載されている。
、ＷＯ９６／１００２２、ＷＯ９７／０８１６５、ＷＯ９６／４０６７９、ＷＯ
９８／２８２８２に記載されている。
【００１１】
本発明による化合物の抗血栓および抗凝固作用は、第Ｘａ因子の名で知られて
いる活性化交差性プロテアーゼに対する阻害作用、または第ＶＩＩａ因子、第Ｉ
Ｘａ因子またはトロンビンなどの他の活性化セリンプロテアーゼの阻害によるも
のである。
いる活性化交差性プロテアーゼに対する阻害作用、または第ＶＩＩａ因子、第Ｉ
Ｘａ因子またはトロンビンなどの他の活性化セリンプロテアーゼの阻害によるも
のである。
【００１２】
第Ｘａ因子は、複雑な血液凝固過程に関与するプロテアーゼの１つである。第
Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンはフ
ィブリノゲンを切断してフィブリンモノマーにし、これが、橋かけされた後、基
本的な形で、血栓形成に寄与する。トロンビンの活性化は、血栓塞栓性疾患の発
症をもたらす可能性がある。しかし、トロンビンを阻害することにより、血栓の
形成に関与するフィブリンの形成を抑制することができる。
Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンはフ
ィブリノゲンを切断してフィブリンモノマーにし、これが、橋かけされた後、基
本的な形で、血栓形成に寄与する。トロンビンの活性化は、血栓塞栓性疾患の発
症をもたらす可能性がある。しかし、トロンビンを阻害することにより、血栓の
形成に関与するフィブリンの形成を抑制することができる。
【００１３】
トロンビンの阻害は、たとえば、Ｇ．Ｆ．Ｃｏｕｓｉｎｓ等のＣｉｒｃｕｌａ
ｔｉｏｎ、１９９６年、９４巻、１７０５〜１７１２ページに記載の方法によっ
て測定することができる。
ｔｉｏｎ、１９９６年、９４巻、１７０５〜１７１２ページに記載の方法によっ
て測定することができる。
【００１４】
したがって、第Ｘａ因子を阻害することによってトロンビンの形成を防止する
ことができる。
ことができる。
【００１５】
本発明による式Ｉの化合物およびその塩は、第Ｘａ因子を阻害することにより
血液凝固過程に介入し、したがって血栓の形成を阻害する。
血液凝固過程に介入し、したがって血栓の形成を阻害する。
【００１６】
本発明の化合物による第Ｘａ因子の阻害、抗凝固および抗血栓活性は、通常の
ｉｎ ｖｉｔｒｏ法またはｉｎ ｖｉｖｏ法によって決定することができる。適
切な手順は、たとえば、Ｊ．Ｈａｕｐｔｏｍａｎｎ等のＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ
ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、１９９０年、６３巻、２２０〜２２３ページ
に記載されている。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ法またはｉｎ ｖｉｖｏ法によって決定することができる。適
切な手順は、たとえば、Ｊ．Ｈａｕｐｔｏｍａｎｎ等のＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ
ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、１９９０年、６３巻、２２０〜２２３ページ
に記載されている。
【００１７】
第Ｘａ因子の阻害の測定は、たとえば、Ｔ．Ｈａｒａ等のＴｈｒｏｍｂ． Ｈ
ａｅｍｏｓｔａｓ．、１９９４年、７１巻、３１４〜３１９ページに記載の方法
によって実施することができる。凝固第ＶＩＩａ因子は、組織因子に結合後、凝
固カスケードの外因系としての関与を開始し、第Ｘ因子の第Ｘａ因子への活性化
に寄与する。したがって、第ＶＩＩａ因子を阻害することは、第Ｘａ因子の形成
、さらにはその後のトロンビンの形成を防止する。
ａｅｍｏｓｔａｓ．、１９９４年、７１巻、３１４〜３１９ページに記載の方法
によって実施することができる。凝固第ＶＩＩａ因子は、組織因子に結合後、凝
固カスケードの外因系としての関与を開始し、第Ｘ因子の第Ｘａ因子への活性化
に寄与する。したがって、第ＶＩＩａ因子を阻害することは、第Ｘａ因子の形成
、さらにはその後のトロンビンの形成を防止する。
【００１８】
本発明の化合物による第ＶＩＩａ因子の阻害、抗凝固および抗血栓活性は、通
常のｉｎ ｖｉｔｒｏ法またはｉｎ ｖｉｖｏ法によって決定することができる
。第ＶＩＩａ因子の阻害を測定するための通常の手順は、たとえば、Ｈ．Ｆ．Ｒ
ｏｎｎｉｎｇ等のＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、８４
巻、７３〜８１ページに記載されている。
常のｉｎ ｖｉｔｒｏ法またはｉｎ ｖｉｖｏ法によって決定することができる
。第ＶＩＩａ因子の阻害を測定するための通常の手順は、たとえば、Ｈ．Ｆ．Ｒ
ｏｎｎｉｎｇ等のＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、８４
巻、７３〜８１ページに記載されている。
【００１９】
凝固第ＩＸａ因子は、内因系の凝固カスケードで発生し、同様に第Ｘ因子の第
Ｘａ因子への活性化に関与する。したがって、第ＩＸａ因子を阻害することによ
って、異なった方法で第Ｘａ因子の形成を防止することができる。
Ｘａ因子への活性化に関与する。したがって、第ＩＸａ因子を阻害することによ
って、異なった方法で第Ｘａ因子の形成を防止することができる。
【００２０】
本発明の化合物による第ＩＸａ因子の阻害、抗凝固および抗血栓活性は、通常
のｉｎ ｖｉｔｒｏ法またはｉｎ ｖｉｖｏ法によって決定することができる。
適切な手順は、たとえば、Ｊ．Ｃｈａｎｇ等のＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、２７３巻、１２０８９〜１２
０９４ページに記載されている。
のｉｎ ｖｉｔｒｏ法またはｉｎ ｖｉｖｏ法によって決定することができる。
適切な手順は、たとえば、Ｊ．Ｃｈａｎｇ等のＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、２７３巻、１２０８９〜１２
０９４ページに記載されている。
【００２１】
式Ｉの化合物は、ヒト医学および獣医学において、特に、血栓症、心筋梗塞、
動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行などの血栓
塞栓性疾患を抑制および予防するための薬剤用活性化合物として使用することが
できる。
動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行などの血栓
塞栓性疾患を抑制および予防するための薬剤用活性化合物として使用することが
できる。
【００２２】
第Ｘａ因子または第ＶＩＩａ因子の特に活性な阻害剤は、次式ＩＩの化合物で
あることが判明した。
あることが判明した。
【００２３】
【化６】
【００２４】
［式中、式Ｉの定義に加え、Ｕは、−Ｏ−または−ＣＨ2−である。］
以下のもの、すなわち、
２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）酢酸（２′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イル）アミド（１）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル−Ｎ−（２′−ス
ルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド（２）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）吉草酸（２′−スルファモイルビ
フェニル−４−イル）アミド（３）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）ヘキサン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（４）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）ヘプタン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（５）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−３−メチル−Ｎ−（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）ブチルアミド（６）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−メチル吉草酸（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）アミド（７）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル−Ｎ−（２′−ス
ルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド（８）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−４−フェニル−Ｎ−（２′−ス
ルファモイルビフェニル−４−イル）ブチルアミド（９）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）プロピオンアミド（１０）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）プロピオン酸（２′−スルファモ
イルビフェニル−４−イル）アミド（１１）、 ２−（３−カルバムイミドイルベンジル）ペンタン酸（２′−スルファモイル
ビフェニル−４−イル）アミド（１２）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−フェニル−Ｎ−（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）プロピオンアミド（１３）、 ２−ベンジル−３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）プロピオンアミド（１４）、 ２−（３−カルバムイミドイルベンジル）−Ｎ−（２′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イル）ブチルアミド（６５）、 ２−（３−カルバムイミドイルベンジル）−４−メチルペナン酸（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）アミド（６６）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）酢酸（２′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イルメチル）アミド（１５）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−Ｎ−（２′−スルファモイルビ
フェニル−４−イルメチル）プロピオンアミド（１６）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−Ｎ−（２′−スルファモイルビ
フェニル−４−イルメチル）ブチルアミド（１７）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）ペンタン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イルメチル）アミド（１８）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−３−メチル−Ｎ−（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イルメチル）ブチルアミド（１９）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−４−メチルペンタン酸（２′−
スルファモイルビフェニル−４−イルメチル）アミド（２０）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル−Ｎ−（２′−ス
ルファモイルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド（２１）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）プロピオン酸（３′−スルファモ
イルビフェニル−４−イル）アミド（２２）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）酪酸（３′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イル）アミド（２３）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）吉草酸（３′−スルファモイルビ
フェニル−４−イル）アミド（２４）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−４−メチル吉草酸（３′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）アミド（２５）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル酢酸（３′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）アミド（２６）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−Ｎ−（３′−スルファモイルビ
フェニル−３−イル）ブチルアミド（２７）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）ペンタン酸（３′−スルファモイ
ルビフェニル−３−イル）アミド（２８）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−４−メチルペンタン酸（３′−
スルファモイルビフェニル−３−イル）アミド（２９）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル−Ｎ−（３′−ス
ルファモイルビフェニル−３−イル）アセトアミド（３０）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ペンタン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（３１）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル−Ｎ−（２′−ス
ルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド（３２）、 ３−カルバムイミドイル安息香酸（２′−スルファモイルビフェニル−４−イ
ル）アミド（３３）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（２′−スルファモイルビフェ
ニル−４−イル）アミド（３４）、 ４−カルバムイミドイル安息香酸（２′−スルファモイルビフェニル−４−イ
ル）アミド（３５）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（２′−スルファモイルビフェ
ニル−４−イル）アミド（３６）、 ３−（４−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（３７）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）酢酸（２′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イル）アミド（３８）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イルメチル）アミド（３９）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（２′−スルファモイルビフェ
ニル−４−イルメチル）アミド（４０）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（３′−スルファモイルビフェ
ニル−４−イル）アミド（４１）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（３′−スルファモイルビフェ
ニル−４−イル）アミド（４２）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸（３′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（４３）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）酢酸（３′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イル）アミド（４４）、 ４−（２′−スルファモイルビフェニル−３−イルオキシメチル）ベンズアミ
ジン（４５）、 ３−（２′−スルファモイルビフェニル−３−イルオキシメチル）ベンズアミ
ジン（４６）、 ４−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルオキシメトキシ）ベンズア
ミジン（４７）、 ３−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルオキシメトキシ）ベンズア
ミジン（４８）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−Ｎ−（２′−スルファモイルビ
フェニル−４−イル）プロピオンアミド（６７）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（２′−スルファモイルビフェ
ニル−３−イル）アミド（４９）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（２′−スルファモイルビフェ
ニル−３−イル）アミド（５０）、 ３−（４−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−３−イル）アミド（５１）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−３−イル）アミド（５２）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）酢酸（２′−スルファモイルビフ
ェニル−３−イル）アミド（５３）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）酢酸（２′−スルファモイルビフ
ェニル−３−イル）アミド（５４）、 ７−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルオキシメチル）ナフタレン
−２−カルボキサミジン（５５）、 ７−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルオキシメトキシ）ナフタレ
ン−２−カルボキサミジン（５６）、 ７−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルアミノメチル）ナフタレン
−２−カルボキサミジン（５７）、 ７−（２′−スルファモイルビフェニル−３−イルオキシメチル）ナフタレン
−２−カルボキサミジン（５８）、 ３′−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルアミノメチル）ビフェニ
ル−３−カルボキサミジン（５９）、 ３′−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルオキシメチル）ビフェニ
ル−３−カルボキサミジン（６０）、 Ｎ−（４−エチルベンゼンスルホニル）−３′−（２′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イルアミノメチル）ビフェニル−３−カルボキサミジン（６１）、 ３′−（２′−スルファモイルビフェニル−３−イルオキシメチル）ビフェニ
ル−３−カルボキサミジン（６２）、 ３′−カルバムイミドイルビフェニル−３−カルボン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−３−イル）アミド（６３）、 ３′−カルバムイミドイルビフェニル−３−カルボン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（６４）、 ２−（３−カルバムイミドイルベンジル）ヘキサン酸（２′−スルファモイル
ビフェニル−４−イル）アミド（６８）、 ３−｛１−［（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルアミノ）メチル］
ブトキシ｝ベンズアミジン（６９）は、特に重要性の高い化合物である。
ェニル−４−イル）アミド（１）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル−Ｎ−（２′−ス
ルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド（２）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）吉草酸（２′−スルファモイルビ
フェニル−４−イル）アミド（３）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）ヘキサン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（４）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）ヘプタン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（５）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−３−メチル−Ｎ−（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）ブチルアミド（６）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−メチル吉草酸（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）アミド（７）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル−Ｎ−（２′−ス
ルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド（８）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−４−フェニル−Ｎ−（２′−ス
ルファモイルビフェニル−４−イル）ブチルアミド（９）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）プロピオンアミド（１０）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）プロピオン酸（２′−スルファモ
イルビフェニル−４−イル）アミド（１１）、 ２−（３−カルバムイミドイルベンジル）ペンタン酸（２′−スルファモイル
ビフェニル−４−イル）アミド（１２）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−フェニル−Ｎ−（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）プロピオンアミド（１３）、 ２−ベンジル−３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）プロピオンアミド（１４）、 ２−（３−カルバムイミドイルベンジル）−Ｎ−（２′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イル）ブチルアミド（６５）、 ２−（３−カルバムイミドイルベンジル）−４−メチルペナン酸（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）アミド（６６）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）酢酸（２′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イルメチル）アミド（１５）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−Ｎ−（２′−スルファモイルビ
フェニル−４−イルメチル）プロピオンアミド（１６）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−Ｎ−（２′−スルファモイルビ
フェニル−４−イルメチル）ブチルアミド（１７）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）ペンタン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イルメチル）アミド（１８）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−３−メチル−Ｎ−（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イルメチル）ブチルアミド（１９）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−４−メチルペンタン酸（２′−
スルファモイルビフェニル−４−イルメチル）アミド（２０）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル−Ｎ−（２′−ス
ルファモイルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド（２１）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）プロピオン酸（３′−スルファモ
イルビフェニル−４−イル）アミド（２２）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）酪酸（３′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イル）アミド（２３）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）吉草酸（３′−スルファモイルビ
フェニル−４−イル）アミド（２４）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−４−メチル吉草酸（３′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）アミド（２５）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル酢酸（３′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）アミド（２６）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−Ｎ−（３′−スルファモイルビ
フェニル−３−イル）ブチルアミド（２７）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）ペンタン酸（３′−スルファモイ
ルビフェニル−３−イル）アミド（２８）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−４−メチルペンタン酸（３′−
スルファモイルビフェニル−３−イル）アミド（２９）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル−Ｎ−（３′−ス
ルファモイルビフェニル−３−イル）アセトアミド（３０）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ペンタン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（３１）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル−Ｎ−（２′−ス
ルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド（３２）、 ３−カルバムイミドイル安息香酸（２′−スルファモイルビフェニル−４−イ
ル）アミド（３３）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（２′−スルファモイルビフェ
ニル−４−イル）アミド（３４）、 ４−カルバムイミドイル安息香酸（２′−スルファモイルビフェニル−４−イ
ル）アミド（３５）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（２′−スルファモイルビフェ
ニル−４−イル）アミド（３６）、 ３−（４−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（３７）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）酢酸（２′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イル）アミド（３８）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イルメチル）アミド（３９）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（２′−スルファモイルビフェ
ニル−４−イルメチル）アミド（４０）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（３′−スルファモイルビフェ
ニル−４−イル）アミド（４１）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（３′−スルファモイルビフェ
ニル−４−イル）アミド（４２）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸（３′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（４３）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）酢酸（３′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イル）アミド（４４）、 ４−（２′−スルファモイルビフェニル−３−イルオキシメチル）ベンズアミ
ジン（４５）、 ３−（２′−スルファモイルビフェニル−３−イルオキシメチル）ベンズアミ
ジン（４６）、 ４−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルオキシメトキシ）ベンズア
ミジン（４７）、 ３−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルオキシメトキシ）ベンズア
ミジン（４８）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−Ｎ−（２′−スルファモイルビ
フェニル−４−イル）プロピオンアミド（６７）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（２′−スルファモイルビフェ
ニル−３−イル）アミド（４９）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（２′−スルファモイルビフェ
ニル−３−イル）アミド（５０）、 ３−（４−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−３−イル）アミド（５１）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−３−イル）アミド（５２）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）酢酸（２′−スルファモイルビフ
ェニル−３−イル）アミド（５３）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）酢酸（２′−スルファモイルビフ
ェニル−３−イル）アミド（５４）、 ７−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルオキシメチル）ナフタレン
−２−カルボキサミジン（５５）、 ７−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルオキシメトキシ）ナフタレ
ン−２−カルボキサミジン（５６）、 ７−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルアミノメチル）ナフタレン
−２−カルボキサミジン（５７）、 ７−（２′−スルファモイルビフェニル−３−イルオキシメチル）ナフタレン
−２−カルボキサミジン（５８）、 ３′−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルアミノメチル）ビフェニ
ル−３−カルボキサミジン（５９）、 ３′−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルオキシメチル）ビフェニ
ル−３−カルボキサミジン（６０）、 Ｎ−（４−エチルベンゼンスルホニル）−３′−（２′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イルアミノメチル）ビフェニル−３−カルボキサミジン（６１）、 ３′−（２′−スルファモイルビフェニル−３−イルオキシメチル）ビフェニ
ル−３−カルボキサミジン（６２）、 ３′−カルバムイミドイルビフェニル−３−カルボン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−３−イル）アミド（６３）、 ３′−カルバムイミドイルビフェニル−３−カルボン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（６４）、 ２−（３−カルバムイミドイルベンジル）ヘキサン酸（２′−スルファモイル
ビフェニル−４−イル）アミド（６８）、 ３−｛１−［（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルアミノ）メチル］
ブトキシ｝ベンズアミジン（６９）は、特に重要性の高い化合物である。
【００２５】
ＦＡＢ（高速原子衝撃）質量分析によって決定したこれらの化合物の分子イオ
ンピークを、以下の表に列記する。化合物は、どの場合でも、トリフルオロアセ
タートとして示す。
ンピークを、以下の表に列記する。化合物は、どの場合でも、トリフルオロアセ
タートとして示す。
【００２６】
ＥＳＩ（エレクトロンスプレーイオン化）質量分析によって決定した分子ピー
クを示す場合もある。そのような値には*印を付けている。
クを示す場合もある。そのような値には*印を付けている。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【表２】
【００２９】
【表３】
【００３０】
【表４】
【００３１】
【表５】
【００３２】
【表６】
【００３３】
【表７】
【００３４】
【表８】
【００３５】
【表９】
【００３６】
Ｄ*欄の−は単結合を表わす
【００３７】
【表１０】
【００３８】
【表１１】
【００３９】
【表１２】
【００４０】
【表１３】
【００４１】
【表１４】
【００４２】
【表１５】
【００４３】
【表１６】
【００４４】
【表１７】
【００４５】
【表１８】
【００４６】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩
を、特に非化学的方法で、製剤を製造するために使用することに関する。これら
は、少なくとも１種の固体、液体、および／または半固体の賦形剤または添加剤
と共に、またもし適当であれば、１種または複数の別の活性化合物と組み合わせ
て本発明で適切な剤形にすることができる。
を、特に非化学的方法で、製剤を製造するために使用することに関する。これら
は、少なくとも１種の固体、液体、および／または半固体の賦形剤または添加剤
と共に、またもし適当であれば、１種または複数の別の活性化合物と組み合わせ
て本発明で適切な剤形にすることができる。
【００４７】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／または１種のそ
の生理学的に許容される塩を含む製剤に関する。
の生理学的に許容される塩を含む製剤に関する。
【００４８】
そのような製剤は、ヒト医学または獣医学において、医薬品として使用するこ
とができる。適切な賦形剤は、経腸（たとえば、経口）、非経口投与、または局
所適用に適し、この新規の化合物と反応しない有機物質または無機物質、たとえ
ば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレング
リコール、三酢酸グリセリル、ゼラチン；ラクトースやデンプンなどの炭水化物
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、石油ゼリーである。特に、錠剤、丸剤、
被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤、または滴剤を
経口投与用に；座剤を直腸投与用に；液剤、好ましくは油性液剤または水性液剤
、懸濁剤、乳剤、またはインプラント剤を非経口投与用に；軟膏剤、クリーム剤
、粉剤を局所投与用に使用する。この新規の化合物は、凍結乾燥することもでき
、得られる凍結乾燥物は、たとえば、注射用製剤の製造に使用することができる
。指摘した製剤は、滅菌することができ、かつ／または滑沢剤、保存剤、安定剤
、および／または湿潤剤などの添加剤；乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝
物質、着色剤、着香剤、および／または１種または複数の別の活性化合物、たと
えば、１種または複数のビタミンを含むことができる。
とができる。適切な賦形剤は、経腸（たとえば、経口）、非経口投与、または局
所適用に適し、この新規の化合物と反応しない有機物質または無機物質、たとえ
ば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレング
リコール、三酢酸グリセリル、ゼラチン；ラクトースやデンプンなどの炭水化物
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、石油ゼリーである。特に、錠剤、丸剤、
被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤、または滴剤を
経口投与用に；座剤を直腸投与用に；液剤、好ましくは油性液剤または水性液剤
、懸濁剤、乳剤、またはインプラント剤を非経口投与用に；軟膏剤、クリーム剤
、粉剤を局所投与用に使用する。この新規の化合物は、凍結乾燥することもでき
、得られる凍結乾燥物は、たとえば、注射用製剤の製造に使用することができる
。指摘した製剤は、滅菌することができ、かつ／または滑沢剤、保存剤、安定剤
、および／または湿潤剤などの添加剤；乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝
物質、着色剤、着香剤、および／または１種または複数の別の活性化合物、たと
えば、１種または複数のビタミンを含むことができる。
【００４９】
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩は、血栓症、心筋梗塞、動脈
硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行などの血栓塞栓
性疾患の抑制および予防に使用することができる。
硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行などの血栓塞栓
性疾患の抑制および予防に使用することができる。
【００５０】
通常、本発明による物質は、本発明では好ましくは、投与単位当たりおよそ１
〜５００ｍｇの間、特に、５〜１００ｍｇの間の用量で投与される。１日用量は
、好ましくは、およそ０．０２〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。しかし、各患者に
特定の用量は、あらゆる種類の要因、たとえば、使用する特定の化合物の効能、
年齢、体重、総体的な健康状態、性別、食事、投与時間および経路、排泄率、薬
剤の組合せ、治療を適用するその疾患の重症度に応じて決まる。経口投与が好ま
しい。
〜５００ｍｇの間、特に、５〜１００ｍｇの間の用量で投与される。１日用量は
、好ましくは、およそ０．０２〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。しかし、各患者に
特定の用量は、あらゆる種類の要因、たとえば、使用する特定の化合物の効能、
年齢、体重、総体的な健康状態、性別、食事、投与時間および経路、排泄率、薬
剤の組合せ、治療を適用するその疾患の重症度に応じて決まる。経口投与が好ま
しい。
【００５１】
式Ｉの化合物およびまたそれを調製するための出発物質は、文献（たとえば、
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ著、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ］」、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなど
の標準の著作）に記載のものなど、それ自体が知られている方法によって、すな
わち、記載の反応に適する、既知の反応条件下で調製する。この場合、それ自体
が知られている変形形態を使用することもできるが、ここではさらに詳細には述
べない。
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ著、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ］」、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなど
の標準の著作）に記載のものなど、それ自体が知られている方法によって、すな
わち、記載の反応に適する、既知の反応条件下で調製する。この場合、それ自体
が知られている変形形態を使用することもできるが、ここではさらに詳細には述
べない。
【００５２】
出発物質は、望むならば、反応混合物から単離せずに、直ちにさらに反応させ
て式Ｉの化合物を得るというように、ｉｎ ｓｉｔｕで生成させることもできる
。以下に、式Ｉの化合物を調製することのできる合成をまとめて示す。特定の化
合物の調製では、適切な出発化合物を選択することにより合成方法を変化させる
ことができる。この合成は、式Ｉの化合物を調製する可能な経路を単に例として
示すものである。しかし、他の合成経路も調製に利用することができる。 スキーム１
て式Ｉの化合物を得るというように、ｉｎ ｓｉｔｕで生成させることもできる
。以下に、式Ｉの化合物を調製することのできる合成をまとめて示す。特定の化
合物の調製では、適切な出発化合物を選択することにより合成方法を変化させる
ことができる。この合成は、式Ｉの化合物を調製する可能な経路を単に例として
示すものである。しかし、他の合成経路も調製に利用することができる。 スキーム１
【００５３】
【化７】
【００５４】
スキーム１に例示的な合成を示す。
【００５５】
保護した酸単位ＡとアミンＢを反応させ、中央にアミド結合を形成させて、化
合物Ｃを得る。次いで、カルバムイミドイル基を還元によって遊離させて化合物
Ｄを得、次いで、トリフルオロ酢酸を用いて酸のｔｅｒｔ−ブチル保護基を除去
し、活性化合物Ｅをトリフルオロアセタートとして得る。
合物Ｃを得る。次いで、カルバムイミドイル基を還元によって遊離させて化合物
Ｄを得、次いで、トリフルオロ酢酸を用いて酸のｔｅｒｔ−ブチル保護基を除去
し、活性化合物Ｅをトリフルオロアセタートとして得る。
【００５６】
酸単位ＡおよびアミンＢは、同様に通常の合成プロセスに従って調製すること
ができる。以下のスキーム２に例示的な合成を示す。 スキーム２
ができる。以下のスキーム２に例示的な合成を示す。 スキーム２
【００５７】
【化８】
【００５８】
酸単位の合成では、カルバムイミドイル基を保護したフェノール誘導体Ｆと、
保護したα−ブロモカルボン酸Ｇを反応させて、化合物Ｈを得る。次いで、その
エステルＨを加水分解してカルボン酸Ａ′とする。
保護したα−ブロモカルボン酸Ｇを反応させて、化合物Ｈを得る。次いで、その
エステルＨを加水分解してカルボン酸Ａ′とする。
【００５９】
アミンＢは、たとえば、以下の方法（スキーム３）で調製することができる。
スキーム３
スキーム３
【００６０】
【化９】
【００６１】
ブロモニトロベンゼンＩとボロン酸誘導体Ｊを反応させて、ビフェニル誘導体
Ｋを得る。さらなるステップで、ニトロ基を還元してアミンとし、アミン単位Ｂ
′を得る。
Ｋを得る。さらなるステップで、ニトロ基を還元してアミンとし、アミン単位Ｂ
′を得る。
【００６２】
別の適切な合成経路を以下に示す（スキーム４）。
スキーム４
【００６３】
【化１０】
【００６４】
ブロモ化合物Ｌとカリウムフタルイミドを反応させて化合物Ｍを得る。次いで
、この化合物Ｍから、ヒドラジンを用いてアミンＢ″を遊離させる。
、この化合物Ｍから、ヒドラジンを用いてアミンＢ″を遊離させる。
【００６５】
示した合成経路は、たとえば、個々の合成単位の置換パターンを適切に変える
ことによって、当分野の技術者により容易に変更することができる。
ことによって、当分野の技術者により容易に変更することができる。
【００６６】
実施例によって本発明をさらに詳細に例示する。
【００６７】
実施例１： ３−［３−Ｎ−ヒドロキシカルバムイニドイル）フェニル］プロ
ピオン酸 エタノール８００ｍｌに３−（３−シアノフェニル）プロピオン酸６０．０ｇ
（３４２ミリモル）と塩化ヒドロキシルアンモニウム９６．０ｇ（１．３８モル
）を溶かした溶液を、トリエチルアミン１８０ｍｌで処理し、５時間加熱沸騰さ
せる。次いで、蒸留によって溶媒を除去し、残渣を水に取る。沈殿した結晶を濾
別し、真空中で乾燥する。３−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイニドイル）フ
ェニル］プロピオン酸を、無色の結晶として得る。
ピオン酸 エタノール８００ｍｌに３−（３−シアノフェニル）プロピオン酸６０．０ｇ
（３４２ミリモル）と塩化ヒドロキシルアンモニウム９６．０ｇ（１．３８モル
）を溶かした溶液を、トリエチルアミン１８０ｍｌで処理し、５時間加熱沸騰さ
せる。次いで、蒸留によって溶媒を除去し、残渣を水に取る。沈殿した結晶を濾
別し、真空中で乾燥する。３−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイニドイル）フ
ェニル］プロピオン酸を、無色の結晶として得る。
【００６８】
実施例２：３−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イ
ル）フェニル］プロピオン酸 無水酢酸３００ｍｌに（３−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイニドイル）フ
ェニル］プロピオン酸３０．０ｇを溶かした溶液を、５時間加熱沸騰させる。反
応混合物を濃縮し、水に取り、沈殿した結晶を吸引濾過によって除去する：３−
［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニル］−
プロピオン酸を、無色の結晶として得る。ＥＬＭＳ２３２。
ル）フェニル］プロピオン酸 無水酢酸３００ｍｌに（３−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイニドイル）フ
ェニル］プロピオン酸３０．０ｇを溶かした溶液を、５時間加熱沸騰させる。反
応混合物を濃縮し、水に取り、沈殿した結晶を吸引濾過によって除去する：３−
［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニル］−
プロピオン酸を、無色の結晶として得る。ＥＬＭＳ２３２。
【００６９】
実施例３：３−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イ
ル）フェニル］プロピオン酸−２′−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニ
ル−４−イル）アミド ３−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニ
ル］プロピオン酸２００ｍｇ（０．８６１ミリモル）、２′−ｔｅｒｔ−ブチル
スルファモイルビフェニル−４−イル）アミド２６２ｍｇ（０．８６１ミリモル
）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
（ＤＡＰＥＣＩ）１７３ｍｇ（０．９００ミリモル）、および１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）１２２ｍｇ（０．９００ミリモル）をＤＭＦ２ｍ
ｌに溶かした溶液を、４−メチルモルホリン９１．０ｍｇ（０．９００ミリモル
）で処理し、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を水に加え、沈殿を濾過によ
って除去する。３−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−
イル）フェニル］プロピオン酸−２′−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェ
ニル−４−イル）アミドを、無色の固体として得る。ＦＡＢ５１９。
ル）フェニル］プロピオン酸−２′−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニ
ル−４−イル）アミド ３−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニ
ル］プロピオン酸２００ｍｇ（０．８６１ミリモル）、２′−ｔｅｒｔ−ブチル
スルファモイルビフェニル−４−イル）アミド２６２ｍｇ（０．８６１ミリモル
）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
（ＤＡＰＥＣＩ）１７３ｍｇ（０．９００ミリモル）、および１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）１２２ｍｇ（０．９００ミリモル）をＤＭＦ２ｍ
ｌに溶かした溶液を、４−メチルモルホリン９１．０ｍｇ（０．９００ミリモル
）で処理し、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を水に加え、沈殿を濾過によ
って除去する。３−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−
イル）フェニル］プロピオン酸−２′−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェ
ニル−４−イル）アミドを、無色の固体として得る。ＦＡＢ５１９。
【００７０】
実施例４：酢酸３−（３−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸−（２
′−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）アミド ３−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニ
ル］プロピオン酸−（２′−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−
イル）アミド２００ｍｇ（０．３８６ミリモル）をメタノール１０ｍｌに溶かし
た溶液を、水で湿らせたラネーニッケル１００ｍｇおよび酢酸３０ｍｇで処理し
、室温、常圧で１８時間水素化を行う。反応混合物を濾過し、残渣を蒸発にかけ
る。酢酸３−（３−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸−（２′−ｔｅ
ｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）アミドを、無色の固体とし
て得る。ＦＡＢ４７９。
′−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）アミド ３−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フェニ
ル］プロピオン酸−（２′−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−
イル）アミド２００ｍｇ（０．３８６ミリモル）をメタノール１０ｍｌに溶かし
た溶液を、水で湿らせたラネーニッケル１００ｍｇおよび酢酸３０ｍｇで処理し
、室温、常圧で１８時間水素化を行う。反応混合物を濾過し、残渣を蒸発にかけ
る。酢酸３−（３−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸−（２′−ｔｅ
ｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）アミドを、無色の固体とし
て得る。ＦＡＢ４７９。
【００７１】
実施例５：トリフルオロ酢酸３−（３−カルバムイミドイルフェニル）プロピ
オン酸−（２′スルファモイルビフェニル−４−イル）アミド 酢酸３−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フ
ェニル］プロピオン酸−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イル）アミド
５０ｍｇ（０．１０４ミリモル）をトリフルオロ酢酸１ｍｌに溶かした溶液を、
アニソール０．３ｍｌで処理し、その混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混
合物を蒸発にかけ、残渣を、ジエチルエーテルと共に攪拌し、濾過する。トリフ
ルオロ酢酸３−（３−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸−（２′スル
ファモイルビフェニル−４−イル）アミドを、無色の固体として得る。ＦＡＢ４
２３。
オン酸−（２′スルファモイルビフェニル−４−イル）アミド 酢酸３−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）フ
ェニル］プロピオン酸−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イル）アミド
５０ｍｇ（０．１０４ミリモル）をトリフルオロ酢酸１ｍｌに溶かした溶液を、
アニソール０．３ｍｌで処理し、その混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混
合物を蒸発にかけ、残渣を、ジエチルエーテルと共に攪拌し、濾過する。トリフ
ルオロ酢酸３−（３−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸−（２′スル
ファモイルビフェニル−４−イル）アミドを、無色の固体として得る。ＦＡＢ４
２３。
【００７２】
以下の実施例は、製剤に関する。
【００７３】
実施例Ａ：注射バイアル
式Ｉの活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを二度蒸留した
水３ｌに溶かした溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し
、注射バイアルに分注し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌密封する。各注射バイ
アルは、活性化合物５ｍｇを含有する。
水３ｌに溶かした溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し
、注射バイアルに分注し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌密封する。各注射バイ
アルは、活性化合物５ｍｇを含有する。
【００７４】
実施例Ｂ：座剤
式Ｉの活性化合物２０ｇの混合物を大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４
００ｇと共に融解させ、型に注入し、冷却する。各座剤は、活性化合物２０ｍｇ
を含有する。
００ｇと共に融解させ、型に注入し、冷却する。各座剤は、活性化合物２０ｍｇ
を含有する。
【００７５】
実施例Ｃ：液剤
式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・
１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇを、二度蒸留し
た水９４０ｍｌに溶かして溶液を調製する。溶液をｐＨ６．８に調節し、１ｌと
し、放射線照射によって滅菌する。この液剤は、点眼剤の形で使用することがで
きる。
１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇを、二度蒸留し
た水９４０ｍｌに溶かして溶液を調製する。溶液をｐＨ６．８に調節し、１ｌと
し、放射線照射によって滅菌する。この液剤は、点眼剤の形で使用することがで
きる。
【００７６】
実施例Ｄ：軟膏剤
無菌条件下で、式Ｉの活性化合物５００ｍｇと石油ゼリー９９．５ｇを混合す
る。
る。
【００７７】
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ
、タルク０．２ｋｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を通
常の方法で圧縮して、それぞれが活性化合物１０ｍｇを含有する錠剤を得る。
、タルク０．２ｋｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を通
常の方法で圧縮して、それぞれが活性化合物１０ｍｇを含有する錠剤を得る。
【００７８】
実施例Ｆ：被覆錠剤
錠剤を実施例Ｅのように加圧し、次いでスクロース、ジャガイモデンプン、タ
ルク、トラガカントおよび着色剤の剤皮で通常の方法によってコーティングする
。
ルク、トラガカントおよび着色剤の剤皮で通常の方法によってコーティングする
。
【００７９】
実施例Ｇ：カプセル剤
式Ｉの活性化合物２ｋｇを、通常の方法で、それぞれが活性化合物２０ｍｇを
含有するように硬ゼラチンカプセルに充填する。
含有するように硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００８０】
実施例Ｈ：アンプル剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇを二度蒸留した水６０ｌに溶かした溶液を、滅菌濾過
し、アンプルに分注し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌密封する。各アンプルは
、活性化合物１０ｍｇを含有する。
し、アンプルに分注し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌密封する。各アンプルは
、活性化合物１０ｍｇを含有する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10
１０１ １０１
29/00 29/00
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 271/06 Ｃ０７Ｄ 271/06
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ
，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，
ＺＡ，ＺＷ
(71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250，
Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ
ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ
ｒｍａｎｙ
(72)発明者 ドルシュ、 ディーター
ドイツ連邦共和国 64372 オバー−ラム
シュタット ケーニクスベルガー シュト
ラーセ 17アー
(72)発明者 ユラスツィーク、 ホースト
ドイツ連邦共和国 64342 ジーハイム−
ユゲンハイム クライナー リンク 14
(72)発明者 メデルスキー、 ヴェルナー
ドイツ連邦共和国 64673 ツヴィンゲン
ベルク カツェネルンボゲンヴェーク １
(72)発明者 トサクラキディス、 クリストス
ドイツ連邦共和国 69469 ヴァインハイ
ム イム ランゲヴァン 54
(72)発明者 ベルノタット−ダニーロヴスキー、 ザビ
ン
ドイツ連邦共和国 61231 バト−ナオハ
イム リービクシュトラーセ ５
(72)発明者 メルツァー、 グイド
ドイツ連邦共和国 65719 ホフハイム
／タオナス メーリケシュトラーセ ６
(72)発明者 グレイツ、 ヨハネス
ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ
ット リービクシュトラーセ 26
(72)発明者 バーンズ、 クリストファー
ドイツ連邦共和国 65812 バト ゾデン
アリーシュトラーセ 21
(72)発明者 ヴィッカーズ、 ジェイムズ
イギリス国 アールジー４ ７ピーエス
リーディング バークス ケヴァーシャム
ハルダーン ロード ４
Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB02 AC05 AD01 AE03
FA03 FA16 FB01 FC01
4C086 AA01 AA02 AA03 BC71 MA01
MA04 MA10 NA14 ZA36 ZA40
ZA45 ZA54 ZB11 ZC02
4C206 AA01 AA02 AA03 JA13 MA01
MA04 MA14 NA14 ZA36 ZA40
ZA45 ZA54 ZB11 ZC02
4H006 AA01 AA03 AB22 AB23 AB24
Claims (9)
- 【請求項１】 次式Ｉの化合物、 【化１】 ［式中、Ｒ1はフェニルまたはナフチルであり、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2（これは、
−ＣＯＡ、−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ6）2−Ａｒ′、−ＣＯＯＡ、−ＯＨ、または従来の
アミノ保護基で一置換されていてもよい）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、 【化２】 で置換されており、場合により−Ａ、−ＯＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、−ＮＯ2、−ＣＮ
、−Ｈａｌ、−ＮＲ5ＣＯＡ、−ＮＲ5ＣＯＡｒ′、−ＮＲ5ＳＯ2Ａ、−ＮＲ5Ｓ
Ｏ2Ａｒ′、−ＣＯＯＲ5、−ＣＯＮ（Ｒ5）2、−ＣＯＮＲ5Ａｒ′、−ＣＯＲ6、
−ＣＯＡｒ′、または−Ｓ（Ｏ）nＡで置換されていてよく； Ｒ2は、−Ｎ（Ｒ5）2、−ＮＲ5ＣＯＡ、−ＮＲ5ＣＯＡｒ、−ＮＲ5ＣＯＯＲ5
であり； Ｒ3およびＲ4は、互いに独立に、−Ｈ、−Ａ、−ＯＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ
Ｏ2、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ5ＣＯＡ、−ＮＲ5ＣＯＡｒ′、−ＮＲ5ＳＯ2Ａ
、−ＮＲ5ＳＯ2Ａｒ′、−ＣＯＯＲ5、−ＣＯＮ（Ｒ5）2、−ＣＯＮＲ5Ａｒ′、
−ＣＯＲ6、−ＣＯＡｒ′、−Ｓ（Ｏ）Ａｒ′、Ｓ（Ｏ）nＡであり； Ｒ5は、−Ｈ、−Ａ、−Ｃ（Ｒ6Ｒ7）Ａｒ′、または−Ｃ（Ｒ6Ｒ7）Ｈｅｔで
あり； Ｒ6およびＲ7は、互いに独立に、−Ｈ、−Ａ、または−（ＣＨ2）l−Ａｒ′で
あり； Ｒ8は、ＨまたはＡであり； Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ5−、−ＣＯＮＲ5−、−Ｎ（ＳＯ2Ａｒ）−、−Ｎ（Ｓ
Ｏ2Ｈｅｔ）−であり； Ｗは、−（ＣＲ6Ｒ7）n、−（ＯＣＲ6Ｒ7）o−、１，３−フェニレン、１，３
−フェニレン−Ｃ（Ｒ6）2−、１，４−フェニレン、１，４−フェニレン−Ｃ（
Ｒ6）2−であり； Ｖは、−（Ｃ（Ｒ6）2）m−であり； Ａは、１個または２個のＣＨ2基がＯ原子、Ｓ原子、または−ＣＨ＝ＣＨ−基
で置換されていてよく、また１〜７個のＨ原子がＦで置換されていてよい、１〜
２０個のＣ原子を有するアルキルであり； Ａｒは、非置換である、あるいは−Ａ、−Ａｒ′、−Ｈｅｔ、−ＯＲ5、−Ｎ
（Ｒ5）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ5ＣＯＡ、−ＮＲ5ＣＯＡｒ、−
ＮＲ5ＳＯ2Ａ、−ＮＲ5ＳＯ2Ａｒ′、−ＣＯＯＲ5、−ＣＯＮ（Ｒ5）2、−ＣＯ
ＮＲ5Ａｒ′、−ＣＯＲ6、−ＣＯＡｒ′、または−Ｓ（０）nＡで一置換、二置
換、もしくは三置換されたフェニルまたはナフチルであり； Ａｒ′は、非置換である、あるいは−Ａ、−ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＯ2、
−ＣＮ、−Ｈａｌ、−ＮＲ6ＣＯＡ、−ＮＲ6ＳＯ2Ａ、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮ（
Ｒ6）2、−ＣＯＲ6、−ＳＯ2ＮＲ6、または−Ｓ（Ｏ）nＡで一置換、二置換、も
しくは三置換されたフェニルまたはナフチルであり； Ｈｅｔは、非置換であっても、−Ａ、−ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＯ2、−Ｃ
Ｎ、−Ｈａｌ、−ＮＲ6ＣＯＡ、−ＮＲ6ＳＯ2Ａ、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮ（Ｒ6
）2、−ＣＯＲ6、−ＳＯ2ＮＲ6、−Ｓ（Ｏ）nＡ、および／またはカルボニル酸
素で一置換、二置換、または三置換されていてもよい、ＮまたはＣを介して結合
した１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する単環または二環の、飽和
、不飽和、または芳香族の複素環であり； Ｈａｌは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり； ｌは、０、１、２、３、４、または５であり； ｍは、０または１であり； ｎは、０、１、または２であり； ｏは、１または２である］ ならびにその薬剤として許容される塩および溶媒和物。 - 【請求項２】 次式ＩＩ 【化３】 ［式中、式Ｉの定義に加え、Ｕは、−Ｏ−または−ＣＨ2−である］ である請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 請求項１または２に記載の下記化合物。 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）酢酸（２′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イル）アミド（１）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル−Ｎ−（２′−ス
ルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド（２）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）吉草酸（２′−スルファモイルビ
フェニル−４−イル）アミド（３）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）ヘキサン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（４）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）ヘプタン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（５）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−３−メチル−Ｎ−（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）ブチルアミド（６）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−メチル吉草酸（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）アミド（７）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル−Ｎ−（２′−ス
ルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド（８）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−４−フェニル−Ｎ−（２′−ス
ルファモイルビフェニル−４−イル）ブチルアミド（９）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）プロピオンアミド（１０）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）プロピオン酸（２′−スルファモ
イルビフェニル−４−イル）アミド（１１）、 ２−（３−カルバムイミドイルベンジル）ペンタン酸（２′−スルファモイル
ビフェニル−４−イル）アミド（１２Ｘ）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−フェニル−Ｎ−（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）プロピオンアミド（１３）、 ２−ベンジル−３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）プロピオンアミド（１４）、 ２−（３−カルバムイミドイルベンジル）−Ｎ−（２′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イル）ブチルアミド（６５）、 ２−（３−カルバムイミドイルベンジル）−４−メチルペナン酸（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）アミド（６６）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）酢酸（２′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イルメチル）アミド（１５）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−Ｎ−（２′−スルファモイルビ
フェニル−４−イルメチル）プロピオンアミド（１６）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−Ｎ−（２′−スルファモイルビ
フェニル−４−イルメチル）ブチルアミド（１７）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）ペンタン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イルメチル）アミド（１８）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−３−メチル−Ｎ−（２′−スル
ファモイルビフェニル−４−イルメチル）ブチルアミド（１９）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−４−メチルペンタン酸（２′−
スルファモイルビフェニル−４−イルメチル）アミド（２０）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル−Ｎ−（２′−ス
ルファモイルビフェニル−４−イルメチル）アセトアミド（２１）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）プロピオン酸（３′−スルファモ
イルビフェニル−４−イル）アミド（２２）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）酪酸（３′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イル）アミド（２３）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）吉草酸（３′−スルファモイルビ
フェニル−４−イル）アミド（２４）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−４−メチル吉草酸（３′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）アミド（２５）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル酢酸（３′−スル
ファモイルビフェニル−４−イル）アミド（２６）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−Ｎ−（３′−スルファモイルビ
フェニル−３−イル）ブチルアミド（２７）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）ペンタン酸（３′−スルファモイ
ルビフェニル−３−イル）アミド（２８）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−４−メチルペンタン酸（３′−
スルファモイルビフェニル−３−イル）アミド（２９）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル−Ｎ−（３′−ス
ルファモイルビフェニル−３−イル）アセトアミド（３０）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）ペンタン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（３１）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）−２−フェニル−Ｎ−（２′−ス
ルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド（３２）、 ３−カルバムイミドイル安息香酸（２′−スルファモイルビフェニル−４−イ
ル）アミド（３３）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（２′−スルファモイルビフェ
ニル−４−イル）アミド（３４）、 ４−カルバムイミドイル安息香酸（２′−スルファモイルビフェニル−４−イ
ル）アミド（３５）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（２′−スルファモイルビフェ
ニル−４−イル）アミド（３６）、 ３−（４−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（３７）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）酢酸（２′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イル）アミド（３８）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イルメチル）アミド（３９）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（２′−スルファモイルビフェ
ニル−４−イルメチル）アミド（４０）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（３′−スルファモイルビフェ
ニル−４−イル）アミド（４１）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（３′−スルファモイルビフェ
ニル−４−イル）アミド（４２）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸（３′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（４３）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）酢酸（３′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イル）アミド（４４）、 ４−（２′−スルファモイルビフェニル−３−イルオキシメチル）ベンズアミ
ジン（４５）、 ３−（２′−スルファモイルビフェニル−３−イルオキシメチル）ベンズアミ
ジン（４６）、 ４−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルメトキシ）ベンズアミジン
（４７）、 ３−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルメトキシ）ベンズアミジン
（４８）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）−Ｎ−（２′−スルファモイルビ
フェニル−４−イル）プロピオンアミド（６７）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（２′−スルファモイルビフェ
ニル−３−イル）アミド（４９）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェニル）酢酸（２′−スルファモイルビフェ
ニル−３−イル）アミド（５０）、 ３−（４−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−３−イル）アミド（５１）、 ３−（３−カルバムイミドイルフェニル）プロピオン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−３−イル）アミド（５２）、 ２−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）酢酸（２′−スルファモイルビフ
ェニル−３−イル）アミド（５３）、 ２−（３−カルバムイミドイルフェノキシ）酢酸（２′−スルファモイルビフ
ェニル−３−イル）アミド（５４）、 ７−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルオキシメチル）ナフタレン
−２−カルボキサミジン（５５）、 ７−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルオキシメトキシ）ナフタレ
ン−２−カルボキサミジン（５６）、 ７−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルアミノメチル）ナフタレン
−２−カルボキサミジン（５７）、 ７−（２′−スルファモイルビフェニル−３−イルオキシメチル）ナフタレン
−２−カルボキサミジン（５８）、 ３′−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルアミノメチル）ビフェニ
ル−３−カルボキサミジン（５９）、 ３′−（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルオキシメチル）ビフェニ
ル−３−カルボキサミジン（６０）、 Ｎ−（４−エチルベンゼンスルホニル）−３′−（２′−スルファモイルビフ
ェニル−４−イルアミノメチル）ビフェニル−３−カルボキサミジン（６１）、 ３′−（２′−スルファモイルビフェニル−３−イルオキシメチル）ビフェニ
ル−３−カルボキサミジン（６２）、 ３′−カルバムイミドイルビフェニル−３−カルボン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−３−イル）アミド（６３）、 ３′−カルバムイミドイルビフェニル−３−カルボン酸（２′−スルファモイ
ルビフェニル−４−イル）アミド（６４）、 ２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−Ｎ−（２′−スルファモイル−
ビフェニル−４−イル）ブチルアミド（６５）、 ２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−４−メチルペンタン酸（２′−
スルファモイル−ビフェニル−４−イル）アミド（６６）、 ３−（３−カルバムイミドイル−フェノキシ）−Ｎ−（２′−スルファモイル
−ビフェニル−４−イル）プロピオンアミド（６７）、 ２−（３−カルバムイミドイルベンジル）ヘキサン酸（２′−スルファモイル
ビフェニル−４−イル）アミド（６８）、 ３−｛１−［（２′−スルファモイルビフェニル−４−イルアミノ）メチル］
ブトキシ｝ベンズアミジン（６９）。 - 【請求項４】 薬剤用活性化合物としての請求項１から３の一項に記載の化
合物。 - 【請求項５】 血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形
成術後の再狭窄、間欠性跛行を治療する医薬品を製造するための、請求項１から
３の一項に記載の化合物の使用。 - 【請求項６】 請求項１から３の一項に記載の化合物および／またはその生
理学的に許容される塩の１つを、少なくとも１種の固体、液体、または半固体の
賦形剤または添加剤と合わせて適切な剤形に変換する、製剤の製造方法。 - 【請求項７】 凝固第Ｘａ因子の阻害剤としての請求項１から３の一項に記
載の化合物。 - 【請求項８】 凝固第ＶＩＩａ因子の阻害剤としての請求項１から３の一項
に記載の化合物。 - 【請求項９】 少なくとも１種の請求項１から３の一項に記載の化合物また
はその生理学的に許容される塩の１つを含む製剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10008329.3 | 2000-02-23 | ||
| DE10008329A DE10008329A1 (de) | 2000-02-23 | 2000-02-23 | Aminosulfonylbiphenylderivate |
| PCT/EP2001/002034 WO2001062717A1 (de) | 2000-02-23 | 2001-02-22 | Aminosulfonylbiphenylderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003524651A true JP2003524651A (ja) | 2003-08-19 |
Family
ID=7632028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001561727A Pending JP2003524651A (ja) | 2000-02-23 | 2001-02-22 | アミノスルホニルビフェニル誘導体 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030135055A1 (ja) |
| EP (1) | EP1257530A1 (ja) |
| JP (1) | JP2003524651A (ja) |
| KR (1) | KR20020091092A (ja) |
| CN (1) | CN1404467A (ja) |
| AU (1) | AU2001254661A1 (ja) |
| BR (1) | BR0108607A (ja) |
| CA (1) | CA2399018A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20022783A3 (ja) |
| DE (1) | DE10008329A1 (ja) |
| HK (1) | HK1052499A1 (ja) |
| HU (1) | HUP0300008A2 (ja) |
| MX (1) | MXPA02008207A (ja) |
| NO (1) | NO20023998L (ja) |
| PL (1) | PL356565A1 (ja) |
| RU (1) | RU2002123337A (ja) |
| SK (1) | SK11992002A3 (ja) |
| WO (1) | WO2001062717A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200205482B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007520472A (ja) * | 2003-12-22 | 2007-07-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ブラジキニン拮抗物質又は逆作用物質としてのアルファ−ヒドロキシアミド |
| JP2015129133A (ja) * | 2008-08-13 | 2015-07-16 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッドＭｅｔａｂａｓｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | グルカゴンアンタゴニスト |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7030141B2 (en) | 2001-11-29 | 2006-04-18 | Christopher Franklin Bigge | Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade |
| DE10204072A1 (de) * | 2002-01-31 | 2003-08-14 | Morphochem Ag Komb Chemie | Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren |
| TWI441819B (zh) | 2005-01-07 | 2014-06-21 | Synta Pharmaceuticals Corp | 用於炎症及免疫相關用途之化合物 |
| US8741960B2 (en) | 2006-01-25 | 2014-06-03 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses |
| CA2640091A1 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses |
| EP1996541B1 (en) | 2006-03-09 | 2014-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-(aryloxy)acetamide factor viia inhibitors useful as anticoagulants |
| KR20090064478A (ko) | 2006-11-13 | 2009-06-18 | 화이자 프로덕츠 인크. | 디아릴, 디피리디닐 및 아릴-피리디닐 유도체, 및 이들의 용도 |
| WO2008098244A1 (en) | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel antagonists of the glucagon receptor |
| US10076504B2 (en) | 2014-06-12 | 2018-09-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon antagonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001506271A (ja) * | 1996-12-23 | 2001-05-15 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | Ｘａ因子阻害剤としての酸素またはイオウを含む複素環式芳香族化合物 |
| US6358960B1 (en) * | 1998-02-17 | 2002-03-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
| EP1189879A1 (en) * | 1999-05-24 | 2002-03-27 | Cor Therapeutics, Inc. | INHIBITORS OF FACTOR Xa |
| WO2000071510A2 (en) * | 1999-05-24 | 2000-11-30 | Cor Therapeutics, Inc. | INHIBITORS OF FACTOR Xa |
-
2000
- 2000-02-23 DE DE10008329A patent/DE10008329A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-02-22 WO PCT/EP2001/002034 patent/WO2001062717A1/de not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 BR BR0108607-3A patent/BR0108607A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 CZ CZ20022783A patent/CZ20022783A3/cs unknown
- 2001-02-22 AU AU2001254661A patent/AU2001254661A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-22 JP JP2001561727A patent/JP2003524651A/ja active Pending
- 2001-02-22 CA CA002399018A patent/CA2399018A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-22 HU HU0300008A patent/HUP0300008A2/hu unknown
- 2001-02-22 MX MXPA02008207A patent/MXPA02008207A/es unknown
- 2001-02-22 EP EP01927690A patent/EP1257530A1/de not_active Withdrawn
- 2001-02-22 PL PL01356565A patent/PL356565A1/xx unknown
- 2001-02-22 SK SK1199-2002A patent/SK11992002A3/sk unknown
- 2001-02-22 KR KR1020027010594A patent/KR20020091092A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 US US10/204,455 patent/US20030135055A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-22 RU RU2002123337/04A patent/RU2002123337A/ru unknown
- 2001-02-22 CN CN01805418A patent/CN1404467A/zh active Pending
-
2002
- 2002-07-09 ZA ZA200205482A patent/ZA200205482B/xx unknown
- 2002-08-22 NO NO20023998A patent/NO20023998L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-07-09 HK HK03104902.6A patent/HK1052499A1/zh unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007520472A (ja) * | 2003-12-22 | 2007-07-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ブラジキニン拮抗物質又は逆作用物質としてのアルファ−ヒドロキシアミド |
| JP2015129133A (ja) * | 2008-08-13 | 2015-07-16 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッドＭｅｔａｂａｓｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | グルカゴンアンタゴニスト |
| US9783494B2 (en) | 2008-08-13 | 2017-10-10 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Glucagon antagonists |
| US10221130B2 (en) | 2008-08-13 | 2019-03-05 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Glucagon antagonists |
| US11352321B2 (en) | 2008-08-13 | 2022-06-07 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Glucagon antagonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1404467A (zh) | 2003-03-19 |
| ZA200205482B (en) | 2003-12-31 |
| NO20023998D0 (no) | 2002-08-22 |
| BR0108607A (pt) | 2002-11-19 |
| DE10008329A1 (de) | 2001-08-30 |
| AU2001254661A1 (en) | 2001-09-03 |
| RU2002123337A (ru) | 2004-01-10 |
| KR20020091092A (ko) | 2002-12-05 |
| EP1257530A1 (de) | 2002-11-20 |
| MXPA02008207A (es) | 2002-11-29 |
| HUP0300008A2 (hu) | 2003-06-28 |
| US20030135055A1 (en) | 2003-07-17 |
| PL356565A1 (en) | 2004-06-28 |
| CZ20022783A3 (cs) | 2002-11-13 |
| SK11992002A3 (sk) | 2003-01-09 |
| NO20023998L (no) | 2002-08-22 |
| CA2399018A1 (en) | 2001-08-30 |
| WO2001062717A1 (de) | 2001-08-30 |
| HK1052499A1 (zh) | 2003-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003500376A (ja) | Ｘａ因子の阻害剤 | |
| US7217832B2 (en) | 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation | |
| JP2003500385A (ja) | Ｘａ因子阻害剤 | |
| JP2003500387A (ja) | Ｘａ因子の阻害剤 | |
| CN101565420B (zh) | Limk2抑制剂、包含其的组合物及其用法 | |
| NO328151B1 (no) | Benzamider og relaterte inhibitorer for faktor Xa | |
| US6794507B2 (en) | Compounds that inhibit factor Xa activity | |
| JP2003500390A (ja) | Ｘａ因子阻害剤 | |
| JP2003524651A (ja) | アミノスルホニルビフェニル誘導体 | |
| JP2001502674A (ja) | 選択的Ｘａ因子阻害物質 | |
| JP2001523226A (ja) | 選択的Ｘａ因子阻害剤 | |
| JP2003528077A (ja) | 置換ビフェニル誘導体 | |
| JP2009502854A (ja) | カテプシンｋ阻害剤 | |
| JP4658430B2 (ja) | Ｎ−グアニジノアルキルアミド、その製造、その使用およびそれを含む医薬調製物 | |
| KR100979069B1 (ko) | 인자 Ⅶａ 억제제 | |
| HRP20030447A2 (en) | Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors | |
| CN100509773C (zh) | α-氨基-N-羟基-乙酰胺衍生物 | |
| JP2003534233A (ja) | ヒドロキサメート含有システインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤 | |
| JPH11507366A (ja) | トロンビン阻害剤類 | |
| JP2004517811A (ja) | アザ−アミノ酸誘導体（第Ｘａ因子阻害剤１５） | |
| JP2004512280A (ja) | 抗血栓活性を有するマロンアミドおよびマロンアミド酸エステル誘導体、それらの製造および使用 | |
| JPH11140040A (ja) | ３−アミジノフェニルエーテル誘導体、活性化血液凝固第ｘ因子阻害剤およびそれらの製造中間体 | |
| JP2001517623A (ja) | トロンビン阻害薬 | |
| US20060058389A1 (en) | Novel compounds that inhibit factor xa activity | |
| JPH05178814A (ja) | 医薬組成物 |