JP2001523226A

JP2001523226A - 選択的Ｘａ因子阻害剤

Info

Publication number: JP2001523226A
Application number: JP54406798A
Authority: JP
Inventors: ツゥー，ビン−ヤン; スカボロー，ロバート，エム．; スー，ティング
Original assignee: シーオーアールセラピューティクスインコーポレイテッド
Priority date: 1997-04-14
Filing date: 1998-04-13
Publication date: 2001-11-20
Also published as: US6204268B1; AU6896298A; WO1998046626A1; EP0977772A1; NZ500353A; CA2285685A1

Abstract

(57)【要約】哺乳動物Ｘａ因子に対して活性を有する新規の化合物、それらの塩およびそれらに関する組成物を開示する。これらの化合物は、凝固障害を予防または治療するために、ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏで有用である。

Description

【発明の詳細な説明】選択的Ｘａ因子阻害剤技術分野本発明は、Ｘａ因子、またはプロトロンビナーゼ錯体（複合体）に会合されるとき、Ｘａ因子に対して効力があり、且つ選択性が高い阻害剤である新らしいクラスの環式ジアザ化合物に関する。これらの化合物は、Ｘａ因子と、それ以外の凝固に関わるプロテアーゼ（例えば、トロンビン、ｆVIIａ、ｆIXａ）または線維素溶解カスケードに関わるプロテアーゼ(例えば、プラスミノーゲン活性化因子、プラスミン)について選択性を示す。発明の背景血液凝固は、血管壁の完全性が損なわれ、調節されない血液の損失が生存を脅かす場合に、哺乳動物種を保護する。凝固は、血液が固まった結果であり、止血の重要な要素である。正常な止血状況下では、凝塊形成と凝塊除去（繊維素溶解）の微妙な平衡が維持される。血液凝固カスケードは、各種の不活性酵素（酵素源）の活性酵素への転化に関係し、それが最終的には可溶性血漿タンパク質フィブリノーゲンを高架橋性フィブリンの不溶性マトリックスに転化する。(Ｄａｖｉｅ他、“ＴｈｅＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎＣａｓｃａｄｅ：Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ，ＭａｉｎｔｅｎａｎｃｅａｎｄＲｅｇｕｌａｔｉｏｎ”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３０：１０３６３−１０３７０（１９９１）参照)。損傷した血管に付着する血小板は、活性化されて、凝塊に組み込まれることで、止血「栓」の初期形成と安定化に重要な役割を果たす。心血管系のある種の病気では、血栓が冠状血管（心筋梗塞）または四肢および肺の静脈（静脈血栓症）の血流を遮断するときに、正常な止血が行われず、凝塊形成と凝塊溶解のバランスが命に関わる血栓形成を促進するように強いられる。血小板と血液凝固は、いずれも血栓形成に関与するが、凝固カスケードの特定成分が、血小板凝集とフィブリン沈着に関与する過程の拡大または加速の主な原因である。凝固カスケードと止血における重要な酵素は、トロンビンである。トロンビンは、血栓形成の過程に密接な関係があるが、正常な状況下では、トロンボモジュリンに依存する様式でプロテインＣを活性プロテインＣに転化することが可能なため、止血時に抗凝固的役割も果たすことができる。トロンビンは、フィブリノーゲンのフィブリンへの転化の終わりから２番目の段階の触媒として働くことが可能であることによって、また、その効力のある、血小板を活性化する活性によって、血栓症に中心的な役割を果たす。トロンビン活性の直接的または間接的阻害は、Ｃｌａｅｓｏｎによる“ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＰｅｐｔｉｄｅｓａｎｄＰｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓａｓＳｕｂｓｔｒａｔｅｓａｎｄＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＴｈｒｏｍｂｉｎａｎｄＯｔｈｅｒＰｒｏｔｅａｓｅｓｉｎｔｈｅＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ”，ＢｌｏｏｄＣｏａｇ．Ｆｉｂｒｉｎｏｌ．５：４１１−４３６（１９９４）で概説されたように、最近の各種の抗凝固方法の焦点であった。近年、直接的、間接的に臨床で用いられている抗凝固剤の多くのクラスは、トロンビンに影響を及ぼす(すなわち、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびクマリン)。トロンビンは、プロトロンビナーゼ錯体によって内因性および外因性凝固の経路の集合点で生成される。プロトロンビナーゼ錯体は、Ｍａｎｎ他による“Ｓｕｒｆａｃｅ −ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＲｅａｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＶｉｔａｍｉｎＫ−ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＥｎｚｙｍｅｓ”，Ｂｌｏｏｄ７６：１−１６（１９９０）で概説されたように、活性化Ｘ因子（Ｘａ因子）とその非酵素的コファクターであるＶａ因子が、Ｃａ⁺²に依存する様式でリン脂質表面において会合する場合に、形成される。プロトロンビナーゼ錯体は、酵素源であるプロトロンビンを活性凝血促進性トロンビンに転化する。内因性および外因性凝固の経路の集合点でのプロトロンビナーゼの位置と、血管損傷部位に存在する限定数の標的触媒単位を媒介とするトロンビン生成の有意な増大（未錯体化Ｘａ因子の３９３，０００倍を超える）は、トロンビン生成の阻害が未制御の凝血促進活性を阻止するために理想的な方法であることを示唆する。トロンビンが各種のタンパク質基質や特定の受容体で作用するのとは異なり、Ｘａ因子は単一の生理的基質、すなわちプロトロンビンを有すると思われる。血漿は、VIIａ因子−組織因子（ＴＦ）錯体と組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）と呼ばれるＸａ因子の両方の内因性阻害剤を含む。ＴＦＰＩは、３つの縦列クニッツドメインを有するクニッツ型プロテアーゼ阻害剤である。ＴＦＰＩは、ＴＦ／ｆVIIａ錯体を２ステップのメカニズムで阻害するが、これには、最初にＸａ因子の活性部位を有するＴＦＰＩの第２のクニッツドメインの相互作用によって、Ｘａのタンパク分解活性を阻害することを含む。第２のステップは、Ｇｉｒａｒｄ他による、“ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｔｈｅＫｕｎｉｔｚ−ｔｙｐｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｙＤｏｍａｉｎｓｏｆＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎＩｎｈｉｂｉｔｏｒ”，Ｎａｔｕｒｅ３３８：５１８−５２０（１９８９）に記載されているように、四級錯体ＴＦ／ｆVIIａ／ＴＦＰＩ／ｆＸａの形成によってＴＦ／ｆVIIａを阻害することを含む。食血性生物由来のポリペプチドは、Ｘａ因子に対して効力が高い特異的な阻害剤であると報告されてきた。Ｇａｓｉｃに付与された米国特許第４，５８８，５８７号には、メキシコヒルＨａｅｍｅｎｔｅｒｉａＯｆｆｉｃｉｎａｌｉｓの唾液の抗凝固活性が記載されている。この唾液の主な成分が、Ｎｕｔｔ他による “ＴｈｅＡｍｉｎｏＡｃｉｄＳｅｑｕｅｎｃｅｏｆＡｎｔｉｓｔａｓｉｎ，ａＰｏｔｅｎｔＴｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＦａｃｔｏｒＸａＲｅｖｅａｌｓａＲｅｐｅａｔｅｄＩｎｔｅｒｎａｌＳｔｒｕｃｔｕｒｅ ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１０１６２−１０１６７（１９８８）によって、ポリペプチドＸａ因子のアンチスタシンであることが示されている。別の効力があり特異性が高いＸａ因子の阻害剤であるダニ抗凝固ペプチドは、Ｗａｘｍａｎ他による“ＴｉｃｋＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔＰｅｐｔｉｄｅ（ＴＡＰ）ｉｓａＮｏｖｅｌＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎＦａｃｔｏｒＸａ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４８：５９３−５９６（１９９０）に報告されているように、軟体ダニＯｒｎｉｔｈｉｄｏｒｏｓｍｏｕｂａｔａの全身エキスから単離されている。Ｘａ因子のその他のポリペプチドタイプの阻害剤としては、以下の文献を含めて報告されてきた：Ｃｏｎｄｒａ他、“ＩｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａＰｏｔｅｎｔＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎＦａｃｔｏｒＸａｆｒｏｍｔｈｅＬｅｅｃｈＨａｍｅｎｔｅｒｉａｇｈｉｌｉａｎｉｉ”，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．６１：４３７−４４１(１９８９)；Ｂｌａｎｋｅｎｓｈｉｐ他、“ＡｍｉｎｏＡｃｉｄＳｅｑｕｅｎｃｅｏｆＧｈｉｌａｎｔｅｎ：Ａｎｔｉ−ｃｏａｇｕｌａｎｔ−ａｎｔｉｍｅｔａｓｔａｔｉｃＰｒｉｎｃｉｐｌｅｏｆｔｈｅＳｏｕｔｈＡｍｅｒｉｃａｎＬｅｅｃｈ，Ｈａｅｍｅｎｔｅｒｉａｇｈｉｌｉａｎｉｉ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６６：１３８４−１３８９(１９９０)；Ｂｒａｎｋａｍｐ他、“Ｇｈｉｌａｎｔｅｎｓ：Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ，ＡｎｔｉｍｅｔａｓｔａｔｉｃＰｒｏｔｅｉｎｓｆｒｏｍｔｈｅＳｏｕｔｈＡｍｅｒｉｃａｎＬｅｅｃｈＨａｅｍｅｎｔｅｒｉａｇｈｉｌｉａｎｉｉ”，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１１５：８９−９７(１９９０)；Ｊａｃｏｂｓ他、“ＩｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎＦａｃｔｏｒＸａＩｎｈｉｂｉｔｏｒｆｒｏｍＢｌａｃｋＦｌｙＳａｌｉｖａｒｙＧｌａｎｄｓ”，Ｔｈｒｏｍｂ .Ｈａｅｍｏｓｔ．６４：２３５−２３８(１９９０)；Ｒｉｇｂｉ他、“ＢｏｖｉｎｅＦａｃｔｏｒＸａＩｎｈｉｂｉｔｉｎｇＦａｃｔｏｒａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓＣｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅＳａｍｅ”，ヨーロッパ特許出願第３５２,９０３号(１９９０)；Ｃｏｘ、“ＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎＦａｃｔｏｒＸＩｎｈｉｂｉｔｏｒＦｒｏｍｔｈｅＨｕｎｄｒｅｄ−ｐａｃｅＳｎａｋｅＤｅｉｎａｇｋｉｓｔｒｏｄｏｎａｃｕｔｕｓｖｅｎｏｍ”，Ｔｏｘｉｃｏｎ３１：１４４５−１４５７(１９９３)；Ｃａｐｅｌｌｏ他、“ＡｎｃｙｌｏｓｔｏｍａＦａｃｔｏｒＸａＩｎｈｉｂｉｔｏｒ：ＰａｒｔｉａｌＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｉｔｓＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｓａＭａｊｏｒＨｏｏｋｗｏｒｍ−ｄｅｒｉｖｅｄＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔＩｎＶｉｔｒｏ”，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１６７：１４７４−１４７７(１９９３)；Ｓｅｙｍｏｕｒ他、“ＥｃｏｔｉｎｉｓａＰｏｔｅｎｔＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔａｎｄＲｅｖｅｒｓｉｂｌｅＴｉｇｈｔ −ｂｉｎｄｉｎｇＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＦａｃｔｏｒＸａ”，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３３：３９４９−３９５８(１９９４)。大きなポリペプチドタイプの阻害剤ではないＸａ因子阻害剤化合物としては、以下の文献をふくめて報告されてきた：Ｔｉｄｗｅｌｌ他、“ＳｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎＷｉｔｈＳｙｎｔｈｅｔｉｃＰｒｏｔｅａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＸａＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＶｅｒｓｕｓＴｈｒｏｍｂｉｎＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｔｈｒｏｍｂ．ＲＥＳ．１９：３３９−３４９(１９８０)；Ｔｕｒｎｅｒ他、“ｐ−ＡｍｉｄｉｎｏＥｓｔｅｒｓａｓＩｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＦａｃｔｏｒ IXａａｎｄＸａａｎｄＴｈｒｏｍｂｉｎ”，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２５：４９２９−４９３５(１９８６)；Ｈｉｔｏｍｉ他、“ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｙＥｆｆｅｃｔｏｆＮｅｗＳｙｎｔｈｅｔｉｃＰｒｏｔｅａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＦＵＴ−１７５）ｏｎｔｈｅＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ”，Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ１５：１６４−１６８(１９８５)；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒ他、“ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＢｏｖｉｎｅＦａｃｔｏｒＸａａｎｄＴｈｒｏｍｂｉｎ．ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＴｈｅｉｒＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔＥｆｆｉｃｉｅｎｃｙ”，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．５４：２４５ −２５２(１９８９)；Ｋａｍ他、“ＭｅｃｈａｎｉｓｍＢａｓｅｄＩｓｏｃｏｕｍａｒｉｎＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒＴｒｙｐｓｉｎａｎｄＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎＳｅｒｉｎｅＰｒｏｔｅａｓｅｓ：ＮｅｗＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ”，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ２７：２５４７−２５５７(１９８８)；Ｈａｕｐｔｍａｎｎ他、“ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔａｎｄＡｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃＥｆｆｅｃｔｓｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＴｈｒｏｍｂｉｎａｎｄＦａｃｔｏｒＸａＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．６３：２２０−２２３(１９９０)；Ｍｉｙａｄｅｒａ他、日本特許出願第６３２７４８８号(１９９４)；Ｎａｇａｈａｒａ他、“Ｄｉｂａｓｉｃ（Ａｍｉｄｉｎｏａｒｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃＡｃｉｄＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓＮｏｖｅｌＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎＦａｃｔｏｒＸａＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２００−１２０７(１９９４)；Ｖｌａｓｕｋ他、“ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ”，ＷＯ９３／１５７５６号；Ｂｒｕｎｃｋ他、“ＮｏｖｅｌＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＦａｃｔｏｒＸａ”，ＷＯ９４／１３６９３号。Ａｌ−ｏｂｅｉｄｉ他の“ＦａｃｔｏｒＸａＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，ＷＯ９５／２９１８９号は、Ｘａ因子阻害剤としてペンタペプチドＸ１− Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｘ２誘導体を開示している。前述の化合物は、血栓症、卒中および心筋梗塞の治療時に、凝血を阻害するために役立つ。発明の要約本発明は、新規のペプチド模擬類似体(ｍｉｍｅｔｉｃａｎａｌｏｇ)、それらの薬学的に許容されうる異性体類、塩類、水和物類、溶媒和物類およびプロドラッグ誘導体類に関する。別の局面では、本発明は、薬学的に有効な量の本発明の化合物と、薬学的に許容されうる担体とを含む薬学的組成物を含む。これらの組成物は、哺乳動物の血液凝固に効力がある特異的な阻害剤として有用である。さらに別の局面では、本発明は、これらの阻害剤を下記のような凝固不全を有する哺乳動物の病気の状態に対する治療薬として、不安定型狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、血栓性発作、塞栓性発作、敗血症性ショックの治療を含む散在血管内凝固、肺塞栓症の予防、または再潅流冠状動脈の再閉塞または再狭窄の治療での深在静脈血栓症等の治療または予防に使用する方法に関する。このような組成物は、抗凝固剤、抗血小板剤、および血栓溶解剤を任意に含んでもよい。本発明の別の局面では、診断薬として有用な化合物が提供される。好ましい実施の形態では、本発明は、一般式Ｉの化合物を提供する：式中：Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール、Ｃ_1-3アルキル−Ｃ_3-8シクロアルキルおよびアリールからなる群より選ばれ、Ｒ² はＨであるか、またはＲ¹およびＲ²は共に取り込まれて炭素環式環を形成する；ｍは、０乃至２の整数であり；ｎは、０乃至６の整数であり；ｋは、０乃至１の整数であり；ｐは、０乃至１整数であり；ｑは、０乃至３の整数であり；ｒは、０乃至４の整数であり；ｓは、０乃至１の整数であり；ｔは、０乃至４の整数であり；Ａは、Ｒ³、−ＮＲ³Ｒ⁴、からなる群より選ばれ、式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶は独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれ；Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ_1- ₆ アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれるか、或いはＲ⁵またはＲ⁶と共に取り込まれて５乃至６員環を形成することができ；Ｒ⁸ は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれるか、またはＲ⁶と共に取り込まれて５乃至６員環を形成することができる。Ｑは、直接連結、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルケニルアリール、アリール、並びにＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１乃至４のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環のヘテロ環式系からなる群より選ばれ；Ｄは、直接連結、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ⁹−ＳＯ₂−および−ＮＲ⁹−ＣＯ−からなる群より選ばれ、式中、Ｒ⁹は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6 アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれ；Ｘは、ＯまたはＨ₂であり；Ｙは、ＯまたはＨ₂であり；Ｋは、Ｒ²⁸Ｏ−およびＲ²⁹Ｒ³⁰Ｎ−からなる群より選ばれ、式中、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹ 、およびＲ³⁰は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-3アルキルアリール、Ｃ_0-3アルキルＣ_3-8シクロアルキル、およびＣ_9-3アルキルヘテロサイクルからなる群より選ばれる、そして式中、Ｒ²⁹とＲ³⁰は、共にＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１乃至４のヘテロ原子を含む５乃至１０員環のヘテロ環式系を形成することができる；Ｅは、直接連結、Ｃ_3-8シクロアルキル、およびアリール、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１乃至４のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環のヘテロ環式系とからなる群より選ばれ；Ｇは、Ｒ¹⁰、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、からなる群より選ばれ、式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³は独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれ；Ｒ¹⁴は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれるか、或いはＲ¹²またはＲ¹³と共に取り込まれて５乃至６員環を形成することができ；そしてＲ¹⁵は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれるか、またはＲ¹³と共に取り込まれて５乃至６員環を形成することができる；但し、ＧがＲ¹⁰である場合には、Ｅは少なくとも１つのＮ原子を含まなければならない；Ｗは、Ｈ、からなる群より選ばれ、式中、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立して、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル、およびアリールからなる群より選ばれ；そしてＺは、Ｈ、−ＣＯＯＲ¹⁸、−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、−ＣＦ₃ 、−ＣＦ₂ＣＦ₃、および以下の式を有する基からなる群より選ばれ：式中：Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれ；Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−および−ＮＨ−からなる群より選ばれ；Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−および−ＮＨ−からなる群より選ばれる、但し、少なくとも、ＵまたはＶが、−Ｎ−または−ＮＨ−である；Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ₂ _-6 アルケニルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクロ、Ｃ_2-6アルケニルヘテロシクロ、−ＣＦ₃および−ＣＦ₂ＣＦ₃からなる群より選ばれる。Ｊは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−および−ＮＲ²¹からなる群より選ばれ、式中、Ｒ²¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルおよびベンジルからなる群より選ばれ；そして、Ｌは、そしてＲ²⁴およびＲ²⁵によって置換され、かつ、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１乃至４のヘテロ原子を含む、Ｃ_6-10ヘテロ環式系からなる群より選ばれ；式中、ｄは、０乃至２の整数であり；Ｒ²²およびＲ²³は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、−ＣＯＯＲ²⁶、ＣＯＮＲ²⁶Ｒ²⁷、−ＣＮおよび−ＣＦ₃からなる群より選ばれ；Ｒ²⁴およびＲ²⁵は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキロキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ²⁶Ｒ²⁷、−ＮＲ²⁶ＣＯＲ²⁷、−ＯＲ²⁶、−ＯＣＯＲ²⁶、−ＣＯＯＲ²⁶、−ＣＯＮＲ²⁶Ｒ²⁷、−ＣＮ、− ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ²⁶Ｒ²⁷、およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ²⁶からなる群より選ばれ；そしてＲ²⁶およびＲ²⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール、およびアリールからなる群より選ばれる；並びにそれらの薬学的に許容されうるすべての塩類およびそれらのすべての光学異性体類。発明の詳細な説明定義本発明に従い、そして本明細書中で使用するように、別途記載がある場合を除き、以下の用語を以下の意味で定義する。用語「アルキル」は、直鎖、枝分れ鎖、環状基とそれらの組合せを含み、指定される炭素原子数か、数の指定がない場合には、最大１２個までの炭素原子を有する飽和脂肪族基を意味する。用語「シクロアルキル」は、３乃至１２個の炭素原子、好ましくは３乃至７個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式の脂肪族環を意味する。用語「アルケニル」は、直鎖、枝分れ鎖、環状基と、それらの組合せを含み、少なくとも１つの二重結合を有し、指定の炭素数を有する不飽和脂肪族基を意味する。用語「アリール」は、未置換の、または置換された芳香族環であり、以下を一例とするが、それらに限定されない、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ(−ＣＮ)、メルカプト、ニトロ (−ＮＯ₂)、チオアルコキシ、カルボキサルアルデヒド、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、−ＮＲ’Ｒ''、−ＮＲ’ＣＯＲ''、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ’Ｒ''、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ’Ｒ''およびＣ_1-6 アルキル−ＯＲ；アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール（式中、Ｒ基は、Ｈ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール、およびアリールであってもよい）等の、１つ、２つ、または３つの置換基で置換され、炭素環式アリール、ヘテロ環式アリール、ビアリールおよびトリアリール基等を含むがこれらに限定されず、これらのいずれでも任意に置換されてよい芳香族環を意味する。好ましいアリール基には、フェニル、ハロフェニル、Ｃ_1-6アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、および芳香族ヘテロサイクルまたはヘテロアリールが挙げられ、後者は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選ばれる１乃至４のヘテロ原子を含むアリール基である。アリール基は、環状構造を形成する５乃至１４の炭素原子を有することが好ましく、他方、ヘテロアリール基は、１乃至４のヘテロ原子と、炭素原子である残りの４乃至１０の原子を有することが好ましい。本明細書中で使用する、用語「ヘテロシクロ(環式)」および「ヘテロ環式系」は、すべての飽和、または不飽和の単環式または二環式の環系であり、窒素、酸素および硫黄からなる群より選ばれる、１乃至４個のヘテロ原子を含む環系を意味する。単環式系の代表例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリドニル、ピロリドニル、およびチアゾリルが挙げられ、一方、二環式系の例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンズオキサゾリルが挙げられ、これらのすべては置換されていてよい。本明細書中で使用する、用語「炭素環式環」は、３乃至６個の炭素原子を含むすべての飽和環または不飽和環を意味する。本明細書中で使用する、用語「アルキルアリール」および「アルケニルアリール」は、アルキル基またはアルケニル基であって、それぞれ指定の数の炭素原子を有し、１つ、２つまたは３つのアリール基を付加させたアルキル基またはアルケニル基を意味する。本明細書中で使用する、用語「ベンジル」は、−ＣＨ₂− Ｃ₆Ｈ₅を意味する。本明細書中で使用する、用語「アルキルオキシ」は、メトキシ、エトキシ等の酸素原子に結合されたアルキル基を意味する。本明細書中で使用する、用語「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩの置換基を意味する。本明細書中で使用する、用語「直接連結」は、直接連結の各々の側の置換基を直接結びつける結合を意味する。２つの隣接する置換基が、それぞれ「直接連結」であると定義されている場合、単結合であるとみなされる。２つの置換基が「共に取り込まれて５乃至６員環を形成する」ということは、エチレンまたはプロピレンの架橋が、それぞれ２つの置換基の間に形成されることを意味する。用語「薬学的に許容されうる塩」は、化合物と有機酸または無機酸の組合せから誘導される化合物の塩類を含む。これらの化合物は、遊離塩基および塩の形態で共に有用である。実用的には、塩の形態の使用は、塩基の形態の使用に等しくなり、酸および塩基の付加塩類は、本発明の範囲内である。「薬学的に許容されうる酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果性および特性を保持し、生物学的、その他において望ましくなくはない塩類を意味し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および燐酸等の無機酸、並びに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、サリチル酸等の有機酸とで形成されている塩類を意味する。「薬学的に許容されうる塩基付加塩」とは、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩基等の無機塩基から誘導されるものを含む。特に、好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマンガンの塩である。薬学的に許容されうる無毒な有機塩基から誘導される塩類は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、並びに天然の置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミンであり、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等である。特に好ましい無毒な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。本発明の目的では、「生物学的特性」は、直接的または間接的に本発明の化合物によって実行されるｉｎｖｉｖｏエフェクター若しくは抗原の機能、または活性を意味する。エフェクター機能には、レセプターまたはリガンドの結合、すべての酵素活性または酵素変調活性、すべての担体結合活性、すべてのホルモン活性、細胞を細胞外マトリックスまたは細胞に付着することを促進または阻害するすべての活性、或いは、すべての構造的役割を含む。抗原機能には、エピトープまたは抗原部位に対して生じる抗体と反応することのできるエピトープまたは抗原部位の所有を含む。本発明の化合物の生物学的特性は、実施例４５および４６に記載される方法や当該技術分野で周知の方法によって容易に特定できる。さらに、本願明細書では、以下の略語を使用する。「Ｂｎ」は、ベンジルを意味する。「Ｂｏｃ」は、ｔ−ブトキシカルボニルを意味する。「ＢＯＰ」は、ベンゾトリアゾール−１−イロキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。「Ｂｕ」は、ブチルを意味する。「ＣＢＺ」は、カルボベンゾキシを意味する。「ＤＩＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。「ＥＤＣ」は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。「Ｅｔ」は、エチルを意味する。「Ｅｔ₂Ｏ」は、ジエチルエーテルを意味する。「ＥｔＯＡｃ」は、酔酸エチルを意味する。「ＨＦ」は、フッ化水素を意味する。「ＨＯＡｃ」は、酢酸を意味する。「ＬｉＮ（ＴＭＳ）₂」は、リチウムビス−トリメチルシリルアミドを意味する。「Ｍｅ」は、メチルを意味する。「Ｐｈ」は、フェニルを意味する。「ｐＴｓＯＨ」は、ｐトルエンスルフォン酸を意味する。「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味する。「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。「Ｔｏｓ」は、ｐ−トルエンスルフォニルを意味する。本発明の化合物では、４つの同一でない置換基に結合する炭素原子は、不斉である。したがって、本発明の化合物は、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、またはそれらの混合物として存在してもよい。本明細書に記載されている合成には、ラセミ化合物、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体を出発原料または中間体として使用してもよい。こうした合成から生じるジアステレオマー生成物は、クロマトグラフィー法または結晶化法等や、当該技術分野で知られている他の方法で分離してもよい。同様に、鏡像異性体生成混合物は、同一の手法または当該技術分野で知られている他の方法で分離してもよい。不斉炭素原子の各々は、本発明の化合物に存在する場合には、２つの立体配置のうちの１つであり(ＲまたはＳ)、両配置とも本発明の範囲内である。上記工程では、最終生成物は、時々、少量のジアステレオマー生成物または鏡像体生成物を含むかもしれないが、これらの生成物は、その治療的または診断的用途には影響しない。本発明のすべてのペプチドでは、１つ以上のアミド結合（−ＣＯ−ＮＨ−）が、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−(シスおよびトランス)、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ ＳＯ−、および−ＣＨ₂ＳＯ₂−等の等量式で示される別の結合で任意に置換してもよい。この置換は、当該技術分野で知られている方法で行うことができる。以下の参考文献は、これらの代替的連結基を含むペプチド類似体の調製について記載している。Ｓｐａｔｏｌａ，”ＰｅｐｔｉｄｅＢａｃｋｂｏｎｅＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ”(一般的総説)ＶｅｇａＤａｔａ，Ｖｏｌ．１，Ｉｓｓｕｅ３，(１９８３年３月)；Ｓｐａｔｏｌａ，”ＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ，ＰｅｐｔｉｄｅｓａｎｄＰｒｏｔｅｉｎｓ”(一般総説)，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎｅｄｓ .，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ,ｐ．２６７(１９８３)；Ｍｏｒｌｅｙ，ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍ．Ｓｃｉ(一般総説)ｐｐ．４６３−４６８(１９８０)；Ｈｕｄｓｏｎ他Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．１４：１７７−１８５（１９７９）(−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂―)；Ｓｐａｔｏｌａ他、ＬｉｆｅＳｃｉ．３８：１２４３−１２４９（１９８６）(−ＣＨ₂− Ｓ)；Ｈａｎｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．Ｉｐｐ．３０７−３１４（１９８２）(―ＣＨ＝ＣＨ―、シスおよびトランス)；Ａｌｍｑｕｉｓｔ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３：１３９２−１３９８（１９８０） (―ＣＯＣＨ₂―)；Ｊｅｎｎｉｎｇｓ−Ｗｈｉｔｅ他、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２３：２５３３（―ＣＯＣＨ₂―）(１９８２)；Ｓｚｅｌｋｅ他、ヨーロッパ特許出願第４５６６５号；ＣＡ：９７：３９４０５（１９８２）(― ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂―)；Ｈｏｌｌａｄａｙ他、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２４：４４０１−４４０４（１９８３）(―ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂―)；およびＨｒｕｂｙ，ＬｉｆｅＳｃｉ．３１：１８９−１９９（１９８２）(−ＣＨ₂− Ｓ)。好ましい実施の形態本発明は、効力があり、且つＸａの特異的な阻害剤である、一般式Ｉの化合物から選ばれる新らしいクラスの環式ジアザ化合物、それらの薬学的に許容されうる組成物、異常な血栓症を特徴とする哺乳動物の病気の状態に対する治療剤としてそれらを使用する方法に関する。式中：Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール、Ｃ_1-3 アルキル−Ｃ_3-8シクロアルキルおよびアリールからなる群より選ばれ、Ｒ² は、Ｈであるか、またはＲ¹およびＲ²は、共に取り込まれて炭素環式環を形成し；ｍは、０乃至２の整数であり；ｎは、０乃至６の整数であり；ｋは、０乃至１の整数であり；ｐは、０乃至１の整数であり；ｑは、０乃至３の整数であり；ｒは、０乃至４の整数であり；ｓは、０乃至１の整数であり；ｔは、０乃至４の整数であり；Ａは、Ｒ³、−ＮＲ³Ｒ⁴、からなる群より選ばれ、式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶は独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれ；Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ_1- ₆ アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれるか、或いはＲ⁵またはＲ⁶と共に取り込まれて５乃至６員環を形成することができ；そしてＲ⁸は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれるか、またはＲ⁶と共に取り込まれて５乃至６員環を形成することができる。Ｑは、直接連結、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルケニルアリール、アリール、並びにＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１乃至４のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環のヘテロ環式系からなる群より選ばれ；Ｄは、直接連結、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ⁹−ＳＯ₂−および−ＮＲ⁹−Ｃ_O−からなる群より選ばれ、式中、Ｒ⁹は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれ；Ｘは、ＯまたはＨ₂であり；Ｙは、ＯまたはＨ₂であり；Ｋは、Ｒ²⁸Ｏ−およびＲ²⁹Ｒ³⁰Ｎ−からなる群より選ばれ、式中、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹ 、およびＲ³⁰は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-3アルキルアリール、Ｃ_0-3アルキルＣ_3-8シクロアルキル、およびＣ_0-3アルキルヘテロサイクルからなる群より選ばれる、そして式中、Ｒ²⁹とＲ³⁰は、共にＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１乃至４のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環のヘテロ環式系を形成することができる；Ｅは、直接連結、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、並びにＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１乃至４のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環のヘテロ環式系からなる群より選ばれ；Ｇは、Ｒ¹⁰、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、からなる群より選ばれ、式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³は独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれ；Ｒ¹⁴は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれるか、或いはＲ¹²またはＲ¹³と共に取り込まれて５乃至６員環を形成することができ；そしてＲ¹⁵は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれるか、またはＲ¹³と共に取り込まれて５乃至６員環を形成することができる；但し、ＧがＲ¹⁰である場合には、Ｅは少なくとも１つのＮ原子を含まなければならない；ＷはＨ、からなる群より選ばれ、式中、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル、およびアリールからなる群より選ばれ；そしてＺは、Ｈ、−ＣＯＯＲ¹⁸、−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃および、以下の式を有する基からなる群より選ばれ：式中：Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれ；Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−および−ＮＨ−からなる群より選ばれ；そしてＶは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−および−ＮＨ−からなる群より選ばれる；但し、少なくとも、ＵまたはＶが、−Ｎ−または−ＮＨ−である；Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ₂ _-6 アルケニルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクロ、Ｃ_2-6アルケニルヘテロシクロ、−ＣＦ₃および−ＣＦ₂ＣＦ₃からなる群より選ばれ。Ｊは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−および−ＮＲ²¹からなる群より選ばれ、式中、Ｒ²¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルおよびベンジルからなる群より選ばれ；そして、Ｌは、および、Ｒ²⁴とＲ²⁵によって置換され、かつ、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１乃至４のヘテロ原子を含む、Ｃ_6-10ヘテロ環式系からなる群より選ばれ；式中、ｄは０乃至２の整数であり；Ｒ²²およびＲ²³は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、−ＣＯＯＲ²⁶、−ＣＯＮＲ²⁶Ｒ²⁷、−ＣＮおよび−ＣＦ₃からなる群より選ばれ；Ｒ²⁴およびＲ²⁵は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキロオキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ²⁶Ｒ²⁷、−ＮＲ²⁶ ＣＯＲ²⁷、−ＯＲ²⁶、−ＯＣＯＲ²⁶、−ＣＯＯＲ²⁶、−ＣＯＮＲ²⁶Ｒ² ⁷ 、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ²⁶Ｒ²⁷、およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ²⁶からなる群より選ばれ；そして、Ｒ²⁶およびＲ²⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-３アルキルアリール、およびアリールからなる群より選ばれる；並びにそれらの薬学的に許容されうるすべての塩類およびそれらのすべての光学異性体類。一般構造式Ｉの好ましい実施の形態の化合物は、以下の立体化学構造を有する：好ましいＲ¹置換基は、ＨおよびＣ_1-6アルキルであり、より好ましくは、Ｈおよびメチルであり；最も好ましくは、Ｈである。Ｒ²は、好ましくは、Ｈである。整数「ｍ」は、好ましくは、０乃至１であり、より好ましくは、０である。整数「ｎ」は、好ましくは、０乃至４である。整数「ｒ」は、好ましくは、３である。整数「ｓ」は、好ましくは、０である。整数「ｔ」は、好ましくは、１乃至２である。整数「ｋ」は、好ましくは、０である。整数「ｐ」は、好ましくは、０である。整数「ｑ」は、好ましくは、１乃至２である。各種の「Ａ」置換基は、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶が独立して、ＨまたはＣ_1- ₆ アルキルからなる群より選ばれることが好ましく；より好ましくは、独立して、Ｈまたはメチルからなる群より選ばれることが好ましい。Ｒ⁷がＨ、Ｃ_1-6アルキルであるか、或いはＲ⁵またはＲ⁶と共に取り込まれて５乃至６員環を形成することが好ましく；そしてより好ましくは、Ｈまたはメチルである。Ｒ⁸が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、またはＲ⁶と共に取り込まれて５乃至６員環を形成することが好ましく；そしてより好ましくは、Ｈまたはメチルである。好ましい「Ｑ」置換基は、直接連結、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、または５乃至１０員環のヘテロ環式系である。より好ましくは、Ｑは、Ｃ_1-4アルキル、アリールまたは５乃至１０員環のヘテロ環式系である。Ｄは、好ましくは、直接連結、−ＣＯ−または−ＳＯ₂である。Ｘは、好ましくはＨ₂である。Ｙは、好ましくはＯである。Ｋは、好ましくはＲ²⁸Ｏ−およびＲ²⁹Ｒ³⁰Ｎ−からなる群より選ばれ、式中、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、およびＲ³⁰は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-3アルキルアリール、Ｃ_0-3アルキルＣ_3-8シクロアルキル、Ｃ_0-3アルキルヘテロサイクルからなる群より選ばれる、そして式中、Ｒ²⁹とＲ³⁰は、共にＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１乃至４のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環のヘテロ環式系を形成することができる。Ｋは、ＨＯ−，ＣＨ₃Ｏ−，ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ−，Ｈ₂ Ｎ−，(ＣＨ₃)₂Ｎ− からなる群より選択するのがより好ましい。Ｅは、好ましくは、直接連結である。「Ｇ」置換基では、好ましくは、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³が独立して、ＨおよびＣ_1-6アルキル、より好ましくは、Ｈおよびメチルからなる群より選ばれる。Ｗは、好ましくは：であり、式中、Ｒ¹⁶は、好ましくは、Ｈであり、そしてＲ¹⁷は、好ましくは、Ｈである。Ｚは、好ましくは、Ｈ、−ＣＯＯＲ¹⁸、−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹または以下の式を有する基であり：Ｒ¹⁸は、好ましくは、Ｈである。Ｒ¹⁹は、好ましくは、Ｃ_1-4アルキルアリールである。Ｊは、好ましくは、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＮＲ²¹−であり、式中、Ｒ²¹は、好ましくは、Ｈまたはメチルであり、より好ましくはＨである。Ｌは、好ましくは、からなる群より選ばれる。Ｌは、より好ましくは、である。Ｒ²⁴およびＲ²⁵は独立して、好ましくは、Ｈ、−Ｏ−Ｒ²⁶、−ＣＯＯＲ²⁶、− ＣＯＮＲ²⁶Ｒ²⁷、または、−ＣＦ₃からなる群より選ばれ；好ましくは、Ｈである。Ｌが次の式で示される場合：Ｒ²²は、好ましくはＨであり、そしてＲ²³は、好ましくはＨである。Ｚが次の式で示される場合：Ｒ²⁰は、好ましくは、−ＣＦ₃または−ＣＦ₂ＣＦ₃である。本発明のひとつの好ましい実施の形態では、ｓ、ｋおよびｐが０であり、ＹがＯであり、Ｒ¹およびＲ²がＨであり、そしてＷが−Ｃ（Ｏ）−Ｚである。これはまた、以下の一般構造式IIによって定義される好ましい一群の化合物として示される：一般構造式IIの好ましい実施の形態の化合物は、以下の立体化学構造を有する：本発明の別の好ましい実施の形態では、ｓ、ｋおよびｐが０であり、ＹがＯであり、ＸがＨ₂であり、Ｒ¹およびＲ²がＨであり、そしてＷが−Ｃ（Ｏ）−Ｚである。これはまた、以下の一般構造式IIIによって定義される、好ましい一群の化合物として示される。一般構造式IIIの好ましい実施の形態の化合物は、以下の立体化学構造を有する：本発明の他の好ましい実施の形態では、ｓ、ｋ、ｐおよびｍが０、ｒが３である、ＹがＯであり、ＸがＨ₂であり、Ｒ¹およびＲ²がＨであり、Ｄが−ＳＯ₂であり、Ｅが直接連結であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−Ｚであり、そしてＧが以下の式で示され：式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³、およびＲ¹⁴は、すべてＨである。これはまた、一般構造式IVによって定義される好ましい一群の化合物として示される：一般構造式IVの好ましい実施の形態の化合物は、以下の立体化学構造を有する：本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで示される化合物の薬学的に許容されうる異性体類、塩類、水和物類および溶媒和物類のすべてをも含む。さらに、式Ｉ、ＩＩ，ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、種々の異性体および互変異性体の形態で存在してもよく、このようなすべての形態が、このような異性体および互変異性体の薬学的に許容されうる塩、水和物および溶媒和物と共に本発明に含まれることとする。本発明の化合物は、遊離酸または塩基として単離しもよいし、種々の無機酸および有機酸ならびに塩基の塩に転化してもよい。こうした塩は、本発明の範囲内である。非毒性で生理的適合性の塩は特に有用であるが、その他のそれほど望ましくない塩も単離および精製の工程に利用してもよい。数々の方法が上記の塩の製造に有用であり、当業者に知られている。例えば、上記式の１つの化合物の遊離酸または遊離塩基を、塩が不溶性である溶媒または溶媒混合物中で、或いは、溶媒がその後で蒸発、蒸留または凍結乾燥によって除去される水のような溶媒中で、１モル等量以上の酸または塩基と反応させることができる。別法として、遊離酸または遊離塩基の形態の生成物をイオン交換樹脂に通して所望の塩を形成してもよいし、生成物の１つの塩の形態を同じ一般的工程を使用して別の形態に転化してもよい。本発明は、本明細書に含まれる化合物のプロドラッグ誘導体類も含む。用語「プロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために生物内でそれが自発的または酵素的のいずれかの生体内変化を必要とする親薬剤分子の薬学的に不活性な誘導体を意味する。プロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する、本発明の化合物の変異体または誘導体である。プロドラッグは、生理学的条件下で加溶媒分解または酵素分解を経る場合に、ｉｎｖｉｖｏで薬学的に活性がある本発明の化合物となる。本発明のプロドラッグ化合物は、生物内で活性薬剤を放出のに要する生体内変化の段階数によって、一価、二価、三価等と呼ばれることもあり、この数は、前駆体タイプの形態に存在する官能基数を示す。プロドラッグの形態は、哺乳動物組織では、可溶性、組織適合性、または遅延放出等の利益をしばしば提供する(Ｂｕｎｄｇａｒｄ，ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ１９８５；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，ＴｈｅＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｒｕｇＡｃｔｉｏｎ，ｐｐ．３５２− ４０１，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９２を参照)。一般に当該技術分野で知られているプロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、適当なアルコールと親酸の反応によって製造されるエステル、アミンと親酸化合物の反応によって製造されるアミド、或いは、反応してアシル化塩基誘導体を形成するアミンまたは塩基と親酸化合物の反応によって製造されるアミド等が挙げられる。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、バイオアベイラビリティを高めるたに本明細書で教示されるその他の特徴と組合せられてもよい。下記の構造は、本発明の化合物を例示するものであるが、いかようにも限定的であることを意図するものではない。本発明の化合物では、特定の置換基が２つの他の置換基の間に存在することに留意すべきである。例えば、ＱはＡ−（ＣＨ₂ ）_m−と−（ＣＨ₂）_n−Ｄ−の間に位置する。したがって、Ｑのような置換基は、置換基Ａ−（ＣＨ₂）_m−への直接連結を示す左の結合と−（ＣＨ₂）_n−Ｄ−への直接連結を示す右の結合の２つの「懸架」結合を有するとして以下に例示される。従って、Ｑがフェニルである一般式、Ａ−（ＣＨ₂）_m−Ｑ−（ＣＨ₂）_n−Ｄ −は、次ぎのように記述することができる。Ｑ、すなわち、フェニル基は、下記の表に、次のように記述することができる：下記の表中、その他の置換基も、１つ以上の同様な「懸架」結合を有するものとして提示できよう。これらは、隣接の置換基への直接連結を示すことが理解されよう。以下に示す化合物は、その他の異性体として存在し、本明細書に例示される異性体の形態は、いかようにも限定的であることを意図しないことも理解されよう。本発明は、一般構造式Ｖの化合物を含み、式中、Ｒ¹とＲ²はＨであり、ｑは１であり、ｐ，ｋ，およびｓは０であり、ｒは３であり、Ｅは直接連結であり、Ｇは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり、ＸとＹはＯ、そしてＷは、次式で表される。本発明は、一般構造式VIの化合物を包含し、式中、Ｒ¹およびＲ²は、Ｈであり、ｑは１であり、ｐ，ｋ，ｓおよびｍは０であり、ｎは２であり、ｒは３であり、Ｅは直接連結であり、ＡはＨであり、Ｗは、であり、Ｑは、であり、Ｇは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり、そしてＸおよびＹはＯである。本発明は、一般構造式VIIの化合物を包含し、式中、Ｒ¹およびＲ²は、Ｈであり、ｑおよびｎは、１であり、ｐ，ｋ，ｓ，およびｍは０であり、ｎは２であり、ｒは３であり、Ｅは直接連結であり、Ｑはフェニルであり、ＡはＨであり、Ｇは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり、Ｗは、であり、Ｄは−ＳＯ₂−であり、ＸはＨ₂であり、ＹはＯである。本発明は、一般構造式VIIIの化合物を包含し、式中、Ｒ¹とＲ²はＨであり、ｑは１であり、ｐ，ｋ，およびｍは０であり、ｎは１であり、Ｄは−ＳＯ₂−であり、Ｑはフェニルであり、ＡはＨであり、ＸはＨ₂であり、Ｗは、であり、そしてＹは０である。本発明は、一般構造式IXの化合物を包含し、式中、Ｒ¹とＲ²はＨであり、ＡはＨであり、ｐ，ｋ，ｓ、ｍおよびｎは０であり、ｒは３であり、ｑおよびｔは２であり、Ｄは−ＳＯ₂−であり、ＸはＨ₂であり、Ｙは０であり、Ｅは直接連結であり、ＫはＯＨ−であり、Ｑは、であり、そしてＧは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂である。本発明は、一般構造式Ｘの化合物を包含し、式中、ＡはＨであり、ｐ，ｋ，ｓ、ｍおよびｎは０であり、ｑは１であり、ｒは３であり、ｔは２であり、Ｄは− ＳＯ₂−であり、ＸはＨ₂であり、ＹはＯであり、Ｅは直接連結であり、Ｑは、であり、Ｗはであり、Ｇは、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり、そしてｋは、（ＣＨ₃）₃ Ｃ（Ｈ）Ｎ（Ｈ）−である。本発明は、一般構造式ＸＩの化合物を包含し、式中、Ｒ¹およびＲ²は、Ｈであり、ｓおよびｍは、０であり、ｒは３であり、ｎは１であり、ｔは２であり、Ｅは直接連結であり、Ｇは−Ｎ（ＣＨ₃）−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり、Ａは、であり、Ｄは直接連結であり、Ｑは、であり、Ｗは、であり、そしてＫは、（ＣＨ₃）₂−Ｎ−である。上述のように、本発明の化合物は、例えば不安定型狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、血栓性発作、塞栓性発作、敗血症性ショックの治療を含む散在血管内凝固、肺塞栓症の予防、または再潅流冠状動脈の再閉塞または再狭窄の治療での深在静脈血栓症等の治療または予防のような凝固不全を有する哺乳動物の病的状態の治療剤として用途がある。さらに、これらの化合物は、Ｘａ因子／プロトロンビナーゼ錯体の生成および作用を伴う上述の疾病の治療または予防に有用である。これには、凝固カスケードが活性化される複数の血栓性状態および前血栓性状態、限定しない一例では、深在静脈血栓症、肺塞栓、心筋梗塞、卒中、外科手術による血栓塞栓症の合併症と、周辺動脈の閉塞等が挙げられる。従って、望まれない血栓症を特徴とする哺乳動物の状態を予防または治療する方法は、前記哺乳動物に治療に有効な量の本発明の化合物を投与することからなる。上述の病的状態に加えて、本発明の化合物の投与によって治療または予防可能なその他の病気には、限定しない１例として、血栓溶解治療または経皮経管的冠状血管形成手術のいずれかから生じる閉塞性冠血栓の形成、静脈脈管構造の血栓形成、散在血管内凝固障害、凝固因子が急速に消費され、全身性凝固により微小血管全体に生命に関わる血栓が形成されて、広範な臓器不全、出血性卒中、腎透析、血液への酸素投与、心臓カテーテル法の適用に至る状態等が挙げられる。本発明の化合物は、生体試料の凝固を防止する方法にも有用であり、この方法は、本発明の化合物の投与からなる。本発明の化合物は、他の治療薬または診断薬と組合せて使用することもできる。ある好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、一般的に許容された医学的方法に従ってこれらの状態について、典型的に処方されるその他の化合物、例えば、抗凝固剤、血栓溶解剤、あるいはその他の抗血栓剤、例えば、血小板凝集阻害剤、組織プラスミノーゲン活性因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリンまたはワルファリン(ｗａｒｆａｒｉｎ) 等と、共に投与してもよい。本発明の化合物は、相乗的な様式で作用して、うまくいった血栓溶解治療後の再閉塞を防止したり、再潅流までの時間を短縮することもできる。これらの化合物は、用いられる血栓溶解剤の用量を減少させることができ、起こりうる出血性の副作用を最低限に抑えることもできる。本発明の化合物は、霊長類(ヒト等)、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウス等の哺乳動物では通常、ｉｎｖｉｖｏで、または、ｉｎｖｉｔｒｏで使用することができる。本発明の化合物の生物学的特性は、以下の実施例に示したように、当該技術分野において周知の方法、例えば、ｉｎｖｉｔｒｏプロテアーゼアッセイやｉｎｖｉｖｏ試験で、抗血栓溶解性効能、ならびに止血および血液学的パラメータに対する効果を評価して容易に特徴付けることができる。本発明の化合物を診断に適応するには、溶液または懸濁液の形態の製剤を典型的に、利用する。血栓性障害の管理では、本発明の化合物を、経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、坐薬、無菌溶液または無菌懸濁液、或いは注射可能な投与剤等の組成物に使用してもよいし、造形品に取り込んでも良い。本発明の化合物を使用する治療が必要な対象には、最適な薬効が得られる用量を投与することかできる。投与の用量および方法は、対象ごとに異なるであろうし、治療される哺乳動物の種類、性別、体重、食習慣、同時に投与する薬剤、全体的な臨床条件、使用される特定の化合物、これらの化合物を使用する特定の用途等の因子や、医療分野の当業者が認識するその他の因子に依存する。本発明の化合物を含む製剤は、所望の純度を有する化合物と、生理学的に許容されうる担体、賦形剤、安定剤等とを混合することによって、保管または投与用に製造され、そして遅延放出または、経時放出の製剤として提供されてもよい。治療用に許容されうる担体または希釈剤は、薬学分野では良く知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ.，(Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編)に記載されている。このような物質は、使用される用量および濃度でレシピエントには無毒であり、例えば、リン酸、クエン酸、酢酸およびその他の有機酸塩等の緩衝剤、アスコルビン酸等の抗酸化剤、ポリアルキニン等の低分子量（約１０残基未満）のペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリジノン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、およびセルロース若しくはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリンを含むその他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート化剤、マンニトールまたはソルビトール等の糖アルコール、ナトリウム等の対イオン、およびトゥイーン、プルロニックまたはポリエチレングリコール等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。治療的投与に用いられる本発明の化合物の投薬用製剤は、無菌でなければならない。無菌性は、０．２ミクロン膜等の無菌膜を通過させる、ろ過によって、または、その他の従来の方法によって容易に達成することができる。製剤は、典型的に、凍結乾燥された形態か水溶性溶液として貯蔵される。本発明の投与剤のp Ｈは、典型的には３−１１、より好ましくは５−９、最も好ましくは７−８である。前述の賦形剤、担体、または安定化剤の特定のものは、環式ポリペプチド塩の形成をもたらすことは理解されよう。好ましい投与経路は、注射によるものであるが、その他の投与方法、例えば、経口、静脈(丸薬および／または注入)、皮下、筋肉内、結腸、直腸、または鼻を通して、経皮的若しくは腹腔内的な方法も、各種の投薬形態、例えば、坐薬、移植ペレットまたは小型円柱、エアゾール、微小カプセル、経口投与製剤、および軟膏、滴剤、皮膚貼付パッチ等の局所用製剤等を用いて行うことが期待される。本発明の化合物は、生物分解ポリマーまたは合成シリコーン等の不活性物質、例えば、シラスティックシリコーンゴム、またはその他の市販のポリマー等を採用するインプラント等の造形品に取り込むことが望ましい。本発明の化合物は、小型の単層胞体、大型の単層胞体、および多層胞体等のリポソームデリバリー系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアロイルアミン、またはホスファチジルコリン等の各種の脂質から形成することができる。本発明の化合物は、抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモン、またはその他の標的部分を使用して、それらに化合物分子を結合させてデリバリーしてもよい。本発明の化合物は、標的を定めることが可能な薬物担体として適切なポリマーと結合してもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリジノン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリシン等が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を実現するのに有用な一種の生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、および架橋されるか、若しくは両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結合してもよい。ポリマーと半透性ポリマーマトリックスを、弁、ステント、管、プロテーゼ等の造形品に形成してもよい。一般に、治療化合物の液体製剤は、無菌アクセス口を有する容器、例えば、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈内溶液用バッグまたはバイアルに、入れられる。治療に効果的な用量は、ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏのいずれかの方法によって決定することができる。本発明の各具体的な化合物については、必要とされる最適用量を決めるのに個別の決定をおこなう。治療に効果的な用量の範囲は、投与経路、治療の目的、および患者の状態によって影響される。皮下注射針による注射の場合、投薬は体液にデリバリーされると仮定できる。その他の投与経路の場合には、吸収効率は、薬学でよく知られた方法によって各化合物について個別に決定しなければならない。従って、テラピストが投薬を滴定し、最適な治療効果を得るために必要な投与経路を変更することも必要であろう。効果的な用量レベルの決定、すなわち、所望の結果を得るために必要な用量レベルは、当業者によって容易に求められよう。典型的には、化合物の適用は、最初は低い用量レベルで開始し、最終的に所望の効果を達成するまで用量レベルを増加してゆく。本発明の化合物は、経口的にまたは非経口的に、有効な量、すなわち、約０．１乃至１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５乃至５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約１乃至２０ｍｇ／ｋｇの範囲内で、１日あたり、単回または２乃至４回に分割するか、連続的に注入する治療方式で投与することができる。典型的には、本発明の化合物または化合物の混合物、約５乃至５００ｍｇが、遊離酸若しくは塩基の形態または薬学的に許容されうる塩として、許容された薬学的実務が要求するように、生理学的に許容されうるビイクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、着色剤、芳香剤等と一緒に配合される。これらの組成物中の活性成分の量は、記述された範囲の適切な用量が得られるような量である。錠剤、カプセル等に取り込むことができる典型的なアジュバントは、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、および微晶質セルロース等の賦形剤、コーンスターチやアルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、スクロースやラクトース等の甘味剤、または芳香剤である。投薬の形態がカプセルである場合には、上述の材料に加えて、水、生理食塩水、脂肪油等の液状担体も含んでよい。各種のその他の材料は、投薬単位の物理的形態のコーティングまたは調節剤として使用してもよい。注射用の無菌組成物は、従来の薬学的実務に従って配合することができる。例えば、油等のビイクル若しくはオレイン酸エチル等の合成脂肪ビイクルへ、或いはリポソームへの溶解または懸濁が望ましい。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤等を許容される薬学的実務に従って、取り込んでもよい。開示される化合物の製造本発明の化合物は、標準的なテキストに記載され、そして文献引用されている固相法または液相法のいずれか、或いは両方の方法を組合せて合成してもよい。これらの方法は、当該分野ではよく知られている。Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，“ＴｈｅＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｈａｎｆｅｒ，ｅｔａｌ.，Ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９８４を参照。これらの方法のいずれで使用される出発原料も、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＢａｃｈｅｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ等の薬品供給業者から市販で入手できるか、或いは既知の手順で容易に合成することができる。反応は、別途記載がない限り、標準的な温度と圧力の反応条件下で、標準的な実験室のガラス器具および反応容器内で行われる。反応生成物は、従来の方法によって、典型的には、適合する溶媒への溶媒抽出によって単離および精製される。前記生成物は、カラムクロマトグラフィーまたはその他の適切な方法によって精製することができる。大部分の化合物は、逆相HPLCによって精製され、イオンスプレーマスクロマトグラフィーで特性決定を行うことができる。これらの化合物の合成中、これらの方法で使用されるアミノ酸誘導体の官能基は、カップリング操作中の副反応を防止するため保護基によって保護される。適当な保護基とその使用の実例については、”ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ”，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｖｏｌ．３（Ｇｒｏｓｓ他編、１９８１）とＶｏｌ．９（１９８７）に記載されており、その開示内容を本明細書中に引用文献として援用する。本発明の化合物は、好ましくはａ）式（ａ）のカルボン酸を式（ｂ）のアミンに、標準的なアミド結合形成方法によって結合すること、或いは、ｂ）式中ＸがＨ₂であり、Ｄが−ＳＯ₂−または−ＣＯ−である場合、式（ｃ）の環式アミノと式（ｄ）のスルフォニルハライド、或いは式（ｅ）のカルボン酸を、標準的なアミド結合またはスルフォンアミドの形成方法によって反応させることによって、製造される。ＷがＨである式（ｂ）の化合物は、ＷＯ９６／０１３３８、ＷＯ９６／２４６０９、Ｆｅｎｇ他ＷＯ９６／３１５０４、およびＷＯ９６／３２１１０に開示された方法で製造することができる。尚、これらの開示内容を本明細書中に引用文献として援用する。Ｗがホウ素含有化合物である式（ｂ）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：３７１７−３７２２(１９９５)、およびｄｅＮａｎｔｅｕｉｌ他のＥＰ６８８，７８８に開示された方法で製造することができる。尚、これらの開示内容を本明細書中に引用文献として援用する。Ｗが−Ｃ（Ｏ）−Ｚであり、さらにＺがＨである式（ｂ）の化合物は、上記のＷＯ９６／１５７５６、Ｖｌａｓｕｋ他ＷＯ９４／１７８１７、Ａｂｅｌｍａｎ他ＷＯ９４／２１６７３、Ｗｅｂｂ他ＷＯ９４／０８９４１、Ｖｅｒｂｅｒ他ＷＯ９４／２５０５１、Ｌｅｖｙ他ＷＯ９５／３５３１２、Ｓｅｍｐｌｅ他ＷＯ９５／３５３１３、Ａｂｅｌｍａｎ他ＷＯ９５／２８４２０、およびＡｂｅｌｍａｎ他ＷＯ９６／１９４９３に開示された方法によって製造することができる。尚、これらの開示内容を本明細書中に引用文献として援用する。Ｗが−Ｃ（Ｏ）−Ｚであり、さらにＺがＣＯＯＲ¹⁸または−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹である式（ｂ）の化合物は、上記のＷＯ９４／２５０５１、上記のＷＯ９４／０８９４１、および上記のＷＯ９４／２１６７３に開示された方法によって製造することができる。尚、これらの開示内容を本明細書に引用文献として援用する。Ｗが−Ｃ（Ｏ）−Ｚであり、さらにＺが−ＣＦ₃または−ＣＦ₂ＣＦ₃である式（ｂ）の化合物は、Ｓｃｈａｃｈｔ他ＧＢ２２８７０２７に開示された方法によって製造することができる。尚、これらの開示内容を本明細書中に引用文献として援用する。Ｗが−Ｃ（Ｏ）−Ｚであり、さらにＺが以下の式であり、そしてＪがＯ、−ＳＯ−または−ＳＯ₂−である式（ｂ）の化合物は、Ｃｏｎｓｔａｎｚｏ他米国特許第５，２２３，３０８号、ＤｉＭａｉｏ他ＷＯ９６／１９４８３、米国特許第５，１６４，３７１号、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：１８５４−１８６３(１９９２)、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：７６−８５(１９９５)、および、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：３４９２−３５０２（１９９４）に開示された方法によって容易に合成することができる。最後に、Ｊが−ＮＲ²¹−であり、さらにＲ²¹がＨ、Ｃ_1-6アルキルまたはベンジルであるフラグメントは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：３４９２−３５０２（１９９４）に示された手法によって合成することができる。これらの文献は、すべて本明細書中に引用文献として援用する。Ｗが−Ｃ（Ｏ）−Ｚであり、さらにＺが以下の式であり、そしてＵおよびＶが各種の置換基（−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−ＮＨ− ）である式（ｂ）の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１３５５−１３７１（１９９５）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２４２１−２４３６（１９９４）に示された手法によって製造することができる。尚、これらの開示内容を本明細書中に引用文献として援用する。式(ａ)、(ｃ)、（ｄ）および（ｅ）の出発化合物は、既知の化合物であるか、または既知の方法によって製造できる(Ｈｅｉｓｃｈ他カナダ特許第２，０７１，７４４号、スギハラ他カナダ特許第２，１２６，０２６号、Ｂａｋｅｒ他ＥＰ３６５，９９２、米国特許第４，２５１，４３８号、Ｃａｒｒ他米国特許第４，３４１，６９８号、Ｇｏｌｄｍａｎ他米国特許第５，１２０，７１８号、Ｂｉｓｗａｎａｔｈ他米国特許第５，１６４，３８８号、Ｄｕｇｇａｎ他米国特許第５，２８１，５８５号、スギハラ他米国特許第５，２９４，７１３号、Ｂｏｖｙ他ＷＯ９５／０６０３８、ＷＯ９５／３５３０８、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ１６８７−１６８９(１９８９)、およびＩｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ．Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｒｅｓ．３７：４６８−４７(１９９１))、或いは、以下の反応式に示される方法によって製造できる。以下の反応図は、上述の反応式をより具体的に示したものである。各図に示される化学反応は、当該分野において周知である他の手法によって容易に変更および組合せられ、本発明の範囲内であるその他の化合物を製造することができる。図式Ｉ図式ＩＩ図式ＩＩＩ図式ＩＶさらに説明することなく、当業者であれば、本発明を最大限利用することができると考えられる。従って、以下の好ましい特定の実施例は、単に例示として解釈されるべきであり、いかなることがあっても残りの開示内容を限定するものではない。実施例１の製造Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ（２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の、０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ(１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ) 、ＤＩＥＡ（６ｍＬ）およびＢＯＰ（２．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で１０時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させた。オイル状残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃、水(２０ｍＬ)、１Ｍ塩酸(１０ｍｌ)、および飽和食塩水（２Ｘ２０ｍＬ）で洗った。この有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させて、ろ過蒸発して、懸濁液を得た。懸濁液をろ過して、その固形分を冷ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させて、上記のＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅを得た(１．５ｇ、収率７０％)。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２実施例２の製造チアゾール（２．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の、−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１９ｍＬヘキサン中、１．６Ｍ）を滴下して加えた。この混合液を３０分間攪拌した。次いで、−７８℃のリチオゾール混合液に、実施例１からのＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ（１．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を２時間攪拌した。この反応混合液へ１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）を加え、室温になるまで加温した。この混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させて、ろ過し蒸発させた。粗オイル状残渣を、ＳｉＯ₂ （５０％ＥｔＯＡｃのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液）上でフラッシュカラムクロマトグラフィを行って、上記のＢｏｃ−Ａｒｇ(Ｔｏｓ)−チアゾールを粉末として得た(１．５ｇ、収率８４％)。ＤＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６実施例３の製造実施例２からのＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−チアゾール（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の、０℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）加えた。この溶液を０℃で２時間攪拌した。溶媒と過剰なＴＦＡを蒸発させて、オイル状残渣を得たが、この残渣はこれ以上精製することなく直接使用した。実施例４パート１：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）グリシンｔ−ブチルエステルの製造２，２−ジメトキシエチルアミン（１５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）と、無水炭酸カリウム（２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１４０ｍＬ）との混合物にブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（１１．５ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌の後、この混合物にブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（１１．５ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ）を再び加え、室温で１晩攪拌した。この反応混合物に氷水（１４０ｍＬ）を加え、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥、ろ過、蒸発させた。残渣を減圧下で蒸留して、表記の化合物を無色オイルとして得た(６．６１ｇ)。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２０．０パート２：メチル（４Ｒ）−４｛[(ベンジロオキシ)カルボニル]アミノ}−５ −｛[２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル]（２，２−ジメトキシエチル）アミノ｝−５−オキソペンタノエートの製造Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）(２．９７ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（７．５ｍＬ）懸濁液に、０℃でＤＩＥＡ(４．４０ｍＬ、２５．１７ｍｍｏｌ)、パート１の化合物（３．２０ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（５．５７ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで加温し、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃ 、１ＮＨＣｌおよび飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより表記の化合物を得た(５．０３ｇ、定量的収率)。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７．４パート３：ベンジル（２Ｒ）−［２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］ −２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３−オキソ−１，２，３，４− テトラヒドロ−１−ピラジンカルボキシレートの製造パート２からの化合物（１．５０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびｐＴｓＯＨ（６９．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を５時間環流下で加熱した。反応混合物を冷却後減圧下で、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＳＯ₄および飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより表記の化合物を得た(１．１９ｇ、収率８６．２％)。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．４パート４：メチル−３−｛(２Ｒ)−４−［２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−３−オキソヘキサヒドロ−２−ピラジニル｝プロパノエートの製造パート３からの化合物（４．５３ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１００ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ）および濃塩酸１滴を加えた。混合物を２４時間水素気流下で、激しく攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下、濃縮し表記の化合物を得た(２．７４ｇ、収率８９．５％)。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０１．３パート５：メチル−３−｛(２Ｒ)−１−（ベンジルスルフォニル）−４−［２ −（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−３−オキソヘキサヒドロ−２−ピラジニル｝プロパノエートの製造パート４の化合物（１．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．７４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃でα−トルエンスルフォニルクロライド（０．７６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８ ℃で１時間半撹拌した。溶液を室温まで加温し、室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ₃、１ＮＨＣｌおよび飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、溶媒留去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、表記の化合物を得た(０．７７ｇ、収率９３．９％)。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．２パート６：メチル−３−［(２Ｒ)−１−（ベンゼンスルフォニル）−４−（２ −｛[(１Ｓ)−４−［(イミノ｛[(４−メチルフェニル)スルフォニル]アミノ｝メチル)アミノ］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル]アミノ｝−２−オキソエチル）−３−オキソヘキサヒドロ−２−ピラジニル］プロパノエートの製造パート５の化合物（７７０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を５０％ＴＦＡ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂（１０ｍＬ）により０℃で処理し、混合物を０℃で３時間撹拌した。次いでこれを蒸発させて粘性ガムを得た。このガム（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。溶液をＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ）で中和した後、実施例３の化合物（０．７ｍｍｏｌ）およびカプリング剤ＢＯＰ（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１時間および室温で１晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、表記の化合物を得た(２０７ｍｇ、収率５４．７％)。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７７６．２パート７：メチル−３−［(２Ｒ)−４−（２−｛[(１Ｓ)−４−｛[アミノ（イミノ）メチル]アミノ｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル]アミノ｝−２−オキソエチル）−１−（ベンジルスルフォニル）−３−オキソヘキサヒドロ−２−ピラジニル］プロパノエート（化合物Ｖ（１）の異性体）の製造パート６の化合物(５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ)、アニソール（０．５ｍＬ）およびエチルメチルスルフィド（２滴）をＨＦ−開裂用容器に入れ、液体窒素下で冷却した。ＨＦ（５ｍＬ）を凝縮させ、混合物を０〜５℃で１時間攪拌した。ＨＦを減圧除去してゴム状残渣を得た。この残渣をＥｔ₂Ｏに分散させ、溶媒をデカンテーションにより除いた。ガム状残渣を０．１％水性ＴＦＡに溶解し、凍結乾燥して粉体を得た。これをＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、表記の化合物を白色粉体として得た(３９．４９ｍｇ、収率９８．７％)。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２２．２実施例５パート１：３−［(２Ｒ)−１−（ベンゼンスルフォニル）−４−（２−｛[(１Ｓ)−４−［(イミノ｛[(４−メチルフェニル)スルフォニル]アミノ｝メチル)アミノ］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル]アミノ｝− ２−オキソエチル）−３−オキソヘキサヒドロ−２−ピラジニル］プロパノイック酸の製造実施例４におけるパート６の化合物(２１０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液（６．０ｍＬ）を、２ＮＨＣｌ（８ｍＬ）で処理した。この溶液を、室温で６０時間攪拌した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＲＰ-ＨＰＬＣ精製後、凍結乾燥を行って表記化合物を得た。（１０３．８ｍｇ、収率５０．４％）ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝７６２．３パート２：３−［(２Ｒ)−４−（２−｛[(１Ｓ)−４−｛[アミノ（イミノ）メチル]アミノ｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル]アミノ｝−２−オキソエチル）−１−ベンジルスルフォニル−３−オキソヘキサヒドロ−２−ピラジニ］プロパノイック酸（化合物VII（１）の異性体）の製造実施例４におけるパート７の方法を用いて、パート１の化合物とＨＦを出発原料として表記化合物を合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝６０８．１実施例６パート１：Ｎ１−［(１Ｓ)−４−［(イミノ｛[(４−メチルフェニル)スルフォニル]アミノ｝メチル)−アミノ］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル］−２−［(３Ｒ)−４−（ベンジルスルフォニル）−２−オキソ− ３−（３−オキソ−３−ピペリジノプロピル）ヘキサヒドロ−１−ピラジニル］アセトアミドの製造実施例５におけるパート１の化合物(５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ)をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液を、ＤＩＥＡ（３１．４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で中和した後、ＢＯＰ（３６．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とピペリジン（１０．７１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで加温して３時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。ＲＰ-ＨＰＬＣ精製後、凍結乾燥を行って表記化合物を得た。（５０．５ｍｇ、収率８４．４％）ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝８２９．４パート２：Ｎ１−［(１Ｓ)−４−｛[アミノ（イミノ）メチル]アミノ｝−１− （１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル］−２−［(３Ｒ)−４−（ベンジルスルフォニル）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３−ピペリジノプロピル）−ヘキサヒドロ−１−ピラジニル］アセトアミド（化合物VII（２）の異性体）の製造実施例４のパート７の方法を用いて、パート１の化合物とＨＦを出発原料として表記化合物を合成した。（２６．３９ｍｇ、収率７６．７％）ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝６７５．３実施例７メチル３−［(２Ｓ)−４−（２−｛[(１Ｓ)−４−｛[アミノ（イミノ）メチル ]アミノ｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル]アミノ｝アリル）−１−（ベンジルスルフォニル）−３−オキソヘキサヒドロ−２−ピラジニル］プロパノエート（化合物Ｖ（１）の異性体）の製造実施例４の方法を用いて、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）グリシンｔ−ブチルエステル（実施例４におけるパート１）とＣｂｚ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨを出発原料として表記化合物を合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝６２１．９実施例８パート１：ベンジル（２Ｓ）−４−［２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロ−１−ピラジンカルボキシレートの製造実施例４におけるパート１の化合物（１．９２ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）とＣｂｚ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（２．４７ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）とのＣＨ₂Ｃｌ₂ （２０ｍＬ）溶液へ、氷冷却下で攪拌しながらＥＤＣ（１．９３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を氷冷却下で１０分間攪拌し、それから室温で５０分間攪拌した。この反応混合液へ、水（３０ｍＬ）とＫＨＳＯ₄の５％水性溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離して、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）を用いて水性層を抽出した。有機層をあわせて水洗いし、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた後、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルフォン酸（３３４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜７５℃で２０時間攪拌した。この反応混合液を冷却して、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗い、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（４０ｇ）上で、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて、クロマトグラフィを行って表記化合物を得た。（１．９９ｇ、収率５４％）ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝４１９．０パート２：メチル−２−｛(２Ｓ)−４−［２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−３−オキソヘキサヒドロ−２−ピラジニル｝アセテートの製造パート１の化合物（１．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。この混合液を水素気流下で２４時間激しく攪拌した。触媒をろ過しさり、ろ液を減圧下で蒸発させ、表記化合物を得た。（１．２９ｇ、収率１００％）ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝２８７．１パート３：メチル−２−｛(２Ｓ)−１−（ベンジルスルフォニル）−４−［２ −（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−３−オキソヘキサヒドロ−２−ピラジニル｝アセテートの製造パート２の化合物（０．７５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．９１ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）との、−７８℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶液へ、α− トルエンスルフォニルクロリド（０．６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を−７８℃で一時間攪拌した後、室温で２．５時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏに溶解した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和食塩水、１ＭＫＨＳＯ₄で洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、そして蒸発させ、固形分としての表記化合物を得た。（９５４ｍｇ、収率８２．５％）ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝４４１．２パート４：メチル−２−［(２Ｓ)−１−（ベンジルスルフォニル）−４−（２ −｛[(１Ｓ)−４−［(イミノ｛[(４−メチルフェニル)スルフォニル]アミノ｝メチル)アミノ］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル]アミノ｝−２−オキソエチル）−３−オキソヘキサヒドロ−２−ピラジニル］アセテートの製造パート３の化合物（５３２．８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、０℃の５０％ＴＦＡ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）溶液で処理し、この混合液を０℃で２時間攪拌した。次いでこれを蒸発させて粘性ガムを得た。これをＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解して０℃まで冷却した。この溶液をＤＩＥＡ（１ｍＬ）で中和した後、実施例３の化合物（１ｍｍｏｌ）とカプリング剤ＢＯＰ（４８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃で２〜３時間、室温で一晩攪拌した。この反応混合液をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ：１０ｍＬ）の混合液で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和食塩水を用いて洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、表記化合物を得た。（６６０ｍｇ、収率７１．７％）ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７６２．２パート５：メチル−２−｛(２Ｓ)−４−［(１Ｓ)−４−アミノ（イミノ）メチルアミノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチルカルバモイルメチル］−１−ベンジルスルフォニル−３−オキソヘクサヒドロ−２−ピラジニル｝アセテート（化合物VII（３）の異性体）の製造パート４の化合物(３１３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ)、アニソール（１ｍＬ）およびエチルメチルスルフィド（２滴）をＨＦ−開裂用容器に入れ、液体窒素下で冷却した。次いで、ＨＦ（１０ｍＬ）を凝縮させ、この混合物を−１０℃で３０分間、０℃で３０分間攪拌した。減圧下でＨＦを除去してガム状残渣を得た。この残渣を、５０％Ｅｔ₂Ｏのヘキサン溶液（２０ｍＬ）中に分散させ、溶媒をろ過により除いた。ガム状残渣を０．１％ＴＦＡ水溶液に溶解し、上記焼結漏斗を通して、ろ過した。ろ液を凍結乾燥してこれをＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、表記の化合物を白色粉体として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０８．３実施例９メチル−２−｛(２Ｒ)−４−［(１Ｓ)−４−アミノ（イミノ）メチルアミノ −１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチルカルバモイルメチル］−１−ベンジルスルフォニル−３−オキソヘクサヒドロ−２−ピラジニ｝アセテート（化合物VII（３）の異性体）の製造実施例８の方法を用いて、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）グリシンｔ−ブチルエステル（実施例４のパート１）とＣｂｚ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨを出発原料として表記化合物を合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝６０８．１実施例１０パート１：エチル−２−［(２Ｓ)−１−（ベンジルスルフォニル）−４−（２ −｛[(１Ｓ)−４−［(イミノ［[(４−メチルフェニル)スルフォニル]アミノ］メチル)アミノ］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル]アミノ｝−２−オキソエチル）−３−オキソヘクサヒドロ−２−ピラジニル］アセテートの製造実施例８におけるパート４の方法を用いて、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）グリシンｔ−ブチルエステル（実施例４のパート１）とＣｂｚ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−ＯＨを出発原料として表記化合物を合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝７９８パート２：エチル−２−｛(２Ｓ)−４−［(１Ｓ)−４−アミノ（イミノ）メチルアミノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチルカルバモイルメチル］−１−ベンジルスルフォニル−３−オキソヘクサヒドロ−２−ピラジニ］アセテート（化合物VII（４）の異性体）の製造実施例８におけるパート５の方法を用いて、パート１の化合物とＨＦを出発原料として表記化合物を合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝６２２．１実施例１１パート１：エチル−２−［(２Ｒ)−１−（ベンジルスルフォニル）−４−（２ −｛[(１Ｓ)−４−［(イミノ｛[(４−メチルフェニル)スルフォニル]アミノ｝メチル)アミノ］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル]アミノ｝−２−オキソエチル）−３−オキソヘクサヒドロ−２−ピラジニル］アセテートの製造実施例８におけるパート４の方法を用いて、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）グリシンｔ−ブチルエステル（実施例４のパート１）とＣｂｚ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−ＯＨを出発原料として表記化合物を合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝７９８パート２：エチル−２‐｛(２Ｒ)−４−［(１Ｓ)−４−アミノ（イミノ）メチルアミノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチルカルバモイルメチル］−１−ベンジルスルフォニル−３−オキソヘクサヒドロ−２−ピラジニル］アセテート（化合物VII（４）の異性体）の製造実施例８におけるパート５の方法を用いて、パート１の化合物とＨＦを出発原料として表記化合物を合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝６２２．１実施例１２２‐［(２Ｓ)−１−（ベンジルスルフォニル）−４−（２−｛[(１Ｓ)−４− ［(イミノ｛[(４−メチルフェニル)スルフォニル]アミノ｝メチル)アミノ］−１ −（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル]アミノ｝−２−オキソエチル）−３−オキソヘクサヒドロ−２−ピラジニル］酢酸の製造実施例１０におけるパート１の化合物(１５５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、ＬｉＯＨ（１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と水（０．５ｍＬ）で処理した。この混合液を室温で２．５時間攪拌した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた。水性層をＥｔＯＡｃで抽出して、有機不純物を除き、０℃の２Ｎ水性ＨＣｌを用いてｐＨ２〜３の酸性にした。酸性化した水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させ、白色固体としての表記化合物を得た。（８０ｍｇ）ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝７４８パート２：２‐｛(２Ｓ)−４−［(１Ｓ)−４−アミノ（イミノ）メチルアミノ −１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチルカルバモイルメチル］−１−ベンジルスルフォニル−３−オキソヘクサヒドロ−２−ピラジニ]酢酸（化合物VII（５）の異性体）の製造実施例８におけるパート５の方法を用いて、パート１の化合物とＨＦを出発原料として表記化合物を合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝５９４．０実施例１３パート１：２‐［(２Ｒ)−１−（ベンジルスルフォニル）−４−（２−｛[(１Ｓ)−４−［(イミノ｛[(４−メチルフェニル)スルフォニル]アミノ｝メチル)アミノ］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル]アミノ｝− ２−オキソエチル）−３−オキソヘクサヒドロ−２−ピラジニル］酢酸の製造実施例１２におけるパート１の方法を用いて、実施例１１におけるパート１の化合物を出発原料として表記化合物を合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝７４８パート２：２‐｛(２Ｒ)−４−［(１Ｓ)−４−アミノ（イミノ）メチルアミノ− １−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチルカルバモイルメチル］ −１−ベンジルスルフォニル−３−オキソヘクサヒドロ−２−ピラジニ]酢酸(化合VII（５）の異性体)の製造実施例８におけるパート５の方法を用いて、パート１の化合物とＨＦを出発原料として表記化合物を合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝５９４．２実施例１４パート１：Ｎ１−［(１Ｓ)−４−［(イミノ｛[(４−メチルフェニル)スルフォニル]アミノ｝メチル)−アミノ］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル］−２−［(３Ｓ)−４−（ベンジルスルフォニル）−２−オキソ− ３−（２−オキソ−２−ピペリジノエチル）ヘキサヒドロ−１−ピラジニル］アセトアミドの製造実施例１２におけるパート１の化合物(２７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ)をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液を、ＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）で中和した後、ＢＯＰ（１６１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とピペリジン（３７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で２〜３時間、室温で一晩攪拌した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ：１０ｍＬ）の混合液で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和食塩水を用いて洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を蒸発させ、表記化合物を得た。（１６２ｍｇ、収率５５％）ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝８１５．２パート２：Ｎ１‐［(１Ｓ)−４−アミノ（イミノ）メチルアミノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル］−２−［(３Ｓ)−４−ベンジルスルフォニル−２−オキソ−３−（２−オキソ−２−ピペリジノエチル）−ヘキサヒドロ−１−ピラジニル］アセトアミド（化合物VII（６）の異性体）の製造実施例８におけるパート５の方法を用いて、パート１の化合物とＨＦを出発原料として表記化合物を合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝６６１．３実施例１５パート１：Ｎ１−［(１Ｓ)−４−［(イミノ｛[(４−メチルフェニル)スルフォニル]アミノ｝−メチル)アミノ］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル］−２−［(３Ｒ)−４−（ベンジルスルフォニル）−２−オキソ− ３−（２−オキソ−２−ピペリジノエチル）ヘキサヒドロ−１−ピラジニル］アセトアミドの製造実施例１４におけるパート１の方法を用いて、実施例１３におけるパート１の化合物を出発原料として表記化合物を合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝８１５．２パート２：Ｎ１−［(１Ｓ)−４−アミノ（イミノ）メチルアミノ−１−(１，３−チアゾール−２−イルカルボニル)ブチル］−２−［(３Ｒ)−４−ベンジルスルフォニル−２−オキソ−３−（２−オキソ−２−ピペリジノエチル）−ヘキサヒドロ−１−ピラジニル］アセトアミド（化合物VII（６）の異性体）の製造実施例８におけるパート５の方法を用いて、パート１の化合物とＨＦを出発原料として表記化合物を合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝６６１．３実施例１６パート１：ベンジル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−１ −ピペラジンカルボキシレートの製造エチル３−オキソピペラジン−２−アセテート（３７２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（５４８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温にて一晩攪拌した。この混合液を、酢酸エチルで希釈し、有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ₃、および飽和食塩水で洗った。次いでそれを、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過、蒸発させて表記化合物を得た。（４５４ｍｇ、収率７１％）ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝３２１．０パート２：ベンジル４−［２−（ｔ−ブトキシル）−２−オキソエチル］−２ −（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレートの製造パート１の化合物(４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ)の、−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液攪拌へ、ＬｉＮ（ＴＭＳ）₂（ＴＨＦの１Ｍ、１．３７５ｍＬ、１．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。この反応混合液へｔ−ブチルブロモアセテート（０．３７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、ＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）で冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥させて濃縮し、オイルとしての表記化合物（０．８４ｇ）を得た。ＤＣＩ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝４３５パート３：２−［４−［(ベンジロオキシ)カルボニル］−３−（２−エトキシ −２−オキソエチル−２−オキソピペラジノ］酢酸の製造パート２の化合物（１．２５ｍｍｏｌ）の、０℃のメチレンクロリド（５ｍＬ）溶液へＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下して加えた。この反応溶液を、室温で５時間攪拌し,濃縮して、表記化合物を褐色オイルとして得た。ＤＣＩ−ＭＳ（Ｍ+Ｉ）+＝３７９パート４：ベンジル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（２−｛[( １Ｓ)−４−［(イミノ｛[(４−メチルフェニル)スルフォニル]アミノ｝メチル) アミノ］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル]アミノ｝ −２−オキソエチル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレートの製造実施例８におけるパート４の方法を用いて、パート３の化合物と実施例３の化合物を出発原料として、表記化合物を合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｎａ）+＝７７８パート５：エチル−２−［４−２｛[(１Ｓ)−４−｛[アミノ（イミノ）メチル ]アミノ｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル]アミノ｝ −２−オキソエチル）−３−オキソ−２−ピペラジニル］アセテート（化合物Ｖ (２８)）の製造実施例８におけるパート５の方法を用いて、パート４の化合物とＨＦを出発原料として、表記化合物を合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ+Ｈ）+＝４６８．３実施例１７（ＩＣ₅₀の測定）最初に、本発明の化合物を、緩衝液に溶解して、アッセイ濃度の範囲が０乃至１００μＭであるような濃度を含む溶液を得る。トロンビン、プロトロンビナーゼおよびＸａ因子のアッセイでは、合成色素産生基質を試験化合物と問題の酵素を含む溶液に添加してから、その酵素の残留触媒活性を分光光度法によって測定する。化合物のＩＣ₅₀は、基質のターンオーバーから求められる。ＩＣ₅₀は、基質ターンオーバーを５０％阻害する試験化合物の濃度である。本発明の好適な化合物は、Ｘａ因子のアッセイでは、望ましくは５００ｎＭ未満、好ましくは、２００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有する。本発明の好適な化合物は、プロトロンビナーゼアッセイでは、望ましくは４．０μＭ未満、好ましくは、２００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有する。本発明の好適な化合物は、トロンビンアッセイでは、望ましくは１．０μＭを超え、好ましくは、１０．０μＭを超え、より好ましくは１００．０μＭを超えるＩＣ₅₀ を有する。プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアミド分解アッセイＸａ因子とトロンビンのアッセイは、室温で、０．１５ＭのＮａＣｌを含み、ｐＨ７．５である０．０２Ｍのトリス−ＨＣｌ緩衝液中で実施する。Ｘａ因子に対するパラニトロアニリド基質Ｓ−２７６５（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）とトロンビンに対する基質ＣｈｒｏｍｏｚｙｍＴＨ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｈｅｉｍ）を室温で５分間、酵素と試験化合物を予めインキュベートした後、Ｓｏｆｔｍａｘ９６−ウェルプレートリーダー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅ）を用いて、４０５ｎｍでモニターし、ｐ−ニトロアニリドが時間依存的に現れるのを測定することで求める。プロトロンビナーゼ阻害アッセイは、Ｓｉｎｈａら、Ｔｒｏｍｂ．Ｒｅｓ.，７５：４２７−４３６（１９９４）によって記載された方法に変更を加えた、血漿フリーシステムで実施する。プロトロンビナーゼ錯体の活性は、ｐ−ニトロアニリド基質ＣｈｒｏｍｏｚｙｍＴＨを用いるトロンビン生成の時間経過を測定することによって求める。このアッセイは、ｐＨ７．５で０．１５ＭのＮａＣｌ，５ｍＭのＣａＣｌ₂と０．１％のウシ血清アルブミンを含む２０ｍＭのトリス− ＨＣＬ緩衝液中、Ｘａ因子(０．５ｎＭ)、Ｖａ因子(２ｎＭ)、ホスファチジルセリン：ホスファチジルコリン（２５：７５、２０μＭ）から形成される錯体と、阻害剤として試験すべき選択化合物を５分間、予めインキュベートすることから成る。錯体−試験化合物の混合物のアリコートをプロトロンビン（１ｎＭ）とＣｈｔｏｍｏｚｙｍＴＨ（０．１ｍＭ）に添加する。基質の開裂率を４０５ｎｍで２分間測定する。所定の試験化合物の複数濃度を二重にアッセイする。当量の未処理の錯体によるトロンビン生成の標準曲線を使用して阻害率を測定する。本発明の化合物は、上記Ｘａ因子アッセイで阻害活性を示した。典型的なＩＣ₅₀ 値は、２μＭ〜３ｎＭの範囲内であった。実施例１８本発明の化合物の抗血栓効効果は、以下に述べるようにウサギにおいて一連の試験を行って容易に評価することができる。これらの試験は、化合物の止血およびその血液学的パラメータに対する効果について評価するときにも有用である。静脈血栓症のウサギモデルにおける抗血栓効果Ｈｏｌｌｅｎｂａｃｈらの、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７１：３５７− ３６２(１９９４)に記載されたようにウサギの深在静脈血栓症モデルを用いて、本発明の化合物のｉｎｖｉｖｏ抗血栓活性について測定する。ウサギは、ケタミン、ジラジン、およびアセプロマジンのカクテルで筋注により麻酔した。標準化されたプロトコルは、凝塊形成綿糸と銅線装置を麻酔したウサギの腹部大静脈に挿入ことから成る。非閉塞性血栓を中心静脈循環で発現させてから、血栓の成長阻害を評価される化合物の抗血栓活性の基準として使用する。試験剤および対象である生理食塩水を、縁耳静脈カテーテルを介して投与する。大腿静脈カテーテルを評価される化合物の定常状態注入前と定常状態注入中に血液採取するために使用する。血栓形成開始は、綿糸装置を中心静脈循環に送った直後に起きる。評価される化合物を３０分から始めて１５０分の間投与して、その時点で実験を終了する。ウサギを安楽死させて、外科的切除により血栓を切開し、重量および組織学によって特徴づける。次いで、血液試料について血液学的パラメータと凝固パラメータの変化について分析する。以上、本発明を開示された実施の形態を参照して述べてきたが、当業者には詳述された特定の実験が本発明を例示するだけのものであることは容易に理解できよう。様々な変更が、本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることを理解すべきである。従って、本発明は以下の請求の範囲によってのみ限定される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 １０３Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者スカボロー，ロバート，エム. アメリカ合衆国カリフォルニア州ベルモントベルモントキャニオンロード 2544 (72)発明者スー，ティングアメリカ合衆国カリフォルニア州ベルモントアッパーロックアヴェニュー 3222

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式を有する化合物、式中：Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール、Ｃ_1-3 アルキル−Ｃ_3-8シクロアルキルおよびアリールからなる群より選ばれ、Ｒ² はＨであるか、またはＲ¹およびＲ²は共に取り込まれて炭素環式環を形成する；ｍは、０乃至２の整数であり；ｎは、０乃至６の整数であり；ｋは、０乃至１の整数であり；ｐは、０乃至１整数であり；ｑは、０乃至３の整数であり；ｒは、０乃至４の整数であり；ｓは、０乃至１の整数であり；ｔは、０乃至４の整数であり；Ａは、Ｒ³、−ＮＲ³Ｒ⁴、からなる群より選ばれ、式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶は独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれ；Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれるか、或いはＲ⁵またはＲ⁶と共に取り込まれて５乃至６員環を形成することができ；そしてＲ⁸は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれるか、またはＲ⁶と共に取り込まれて５乃至６員環を形成することができる。Ｑは、直接連結、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ₁ _-6 アルケニルアリール、アリール、並びにＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１乃至４のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環のヘテロ環式系からなる群より選ばれ；Ｄは、直接連結、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ⁹−ＳＯ₂−および−ＮＲ⁹−ＣＯ−からなる群より選ばれ、式中、Ｒ⁹は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれ；Ｘは、ＯまたはＨ₂であり；Ｙは、ＯまたはＨ₂であり；Ｋは、Ｒ²⁸Ｏ−およびＲ²⁹Ｒ³⁰Ｎ−からなる群より選ばれ、式中、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、およびＲ³⁰は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-3アルキルアリール、Ｃ_0-3アルキルＣ_3-8シクロアルキル、およびＣ_0-3アルキルヘテロサイクルからなる群より選ばれる、そして式中、Ｒ²⁹とＲ³⁰は、共にＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１乃至４のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環のヘテロ環式系を形成することができる；Ｅは、直接連結、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１乃至４のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環のヘテロ環式系とからなる群より選ばれ；Ｇは、Ｒ¹⁰、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、からなる群より選ばれ、式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³は独立して、Ｈ、 −ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれ；Ｒ¹⁴は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれるか、或いはＲ¹²またはＲ¹³と共に取り込まれて５乃至６員環を形成することができ；そしてＲ¹⁵は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選ばれるか、またはＲ¹³と共に取り込まれて５乃至６員環を形成することができる；但し、ＧがＲ¹⁰である場合には、Ｅは少なくとも１つのＮ原子を含まなければならない；Ｗは、Ｈ、からなる群より選ばれ、式中、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル、およびアリールからなる群より選ばれ；そしてＺは、Ｈ、−ＣＯＯＲ¹⁸、− ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃、および以下の式を有する基からなる群より選ばれ：式中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4 アルキルアリールからなる群より選ばれ；Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−および−ＮＨ−からなる群より選ばれ；Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−および−ＮＨ−からなる群より選ばれる、但し、少なくとも、Ｕまたはｖが、−Ｎ−または−ＮＨ−である；Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_2-6 アルケニルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクロ、Ｃ_2-6アルケニルヘテロシクロ、−ＣＦ₃および−ＣＦ₂ＣＦ₃からなる群より選ばれる。Ｊは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−および−ＮＲ²¹からなる群より選ばれ、式中、Ｒ²¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルおよびベンジルからなる群より選ばれ；そして、Ｌは、そして、Ｒ²⁴およびＲ²⁵によって置換され、かつ、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１乃至４のヘテロ原子を含むＣ_6-10ヘテロ環式系からなる群より選ばれ；式中、ｄは、０乃至２の整数であり；Ｒ²²およびＲ²³は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、−ＣＯＯＲ²⁶、−ＣＯＮＲ²⁶Ｒ²⁷、−ＣＮおよび−ＣＦ₃からなる群より選ばれ；Ｒ²⁴およびＲ²⁵は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキロキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ²⁶Ｒ²⁷、−ＮＲ²⁶ＣＯＲ²⁷ 、−ＯＲ²⁶、−ＯＣＯＲ²⁶、−ＣＯＯＲ²⁶、−ＣＯＮＲ²⁶Ｒ²⁷、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ²⁶Ｒ²⁷、およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ²⁶からなる群より選ばれ；そしてＲ²⁶およびＲ²⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール、およびアリールからなる群より選ばれる；並びにその薬学的に許容されうるすべての塩およびそのすべての光学異性体。２．望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状態を予防または治療するための薬学的組成物であって、薬学的に許容されうる担体と、請求項１に記載の化合物とを含む前記薬学的組成物。３．望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状態を予防または治療するための方法であって、該哺乳動物に、治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる前記予防または治療方法。４．不安定型狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、血栓性発作、塞栓性発作、敗血症性ショックの治療を含む散在血管内凝固、肺塞栓症の予防、または再潅流冠状動脈の再閉塞または再狭窄の治療における深在静脈血栓症、深在静脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、外科手術および周辺動脈閉塞の血栓塞栓性合併症、血管内凝固症候群の治療または予防、血栓溶解治療または経皮経管冠動脈血管形成手術のいずれかから生じる閉塞性冠状動脈血栓形成、静脈管構造および散在血管内凝固障害の血栓形成からなる群から、前記状態が選ばれることを特徴とする請求項３に記載の方法。５．請求項１に記載の化合物の投与を特徴とする、生体試料の凝固を阻害する方法。