JP2001512741A - 縮合アゼピノン構造を含む選択的Xa因子阻害剤 - Google Patents

縮合アゼピノン構造を含む選択的Xa因子阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 哺乳動物Xa因子に対して活性を有する新規の化合物、それらの塩類およびそれらに関する組成物を開示する。これらの化合物は、凝固疾患を予防または治療するために、インビトロまたはインビボで有用である。前記化合物は構造(I)を有し、そのなかでの置換基は本文に記載されたとおりである。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Xa因子、またはプロトロンビナーゼ錯体(複合体)に会合される
とき、Xa因子に対して効力があり、且つ選択性が高い阻害剤である新規なクラ
スの縮合アリールジアゼピノン化合物に関する。これらの化合物は、Xa因子と
、それ以外の凝固に関わるプロテアーゼ(例えば、トロンビン、fVIIa、fIX a )または線維素溶解カスケードに関わるプロテアーゼ(例えば、プラスミノーゲ
ン活性化因子、プラスミン)について選択性を示す。
【0002】
【従来の技術】
血液凝固は、血管壁の完全性が損なわれ、調節されない血液の損失が生存を脅
かす場合に、哺乳動物種を保護する。凝固は、血液が固まった結果であり、止血
の重要な要素である。正常な止血状況下では、凝塊形成と凝塊除去(繊維素溶解
)の微妙な平衡が維持される。血液凝固カスケードは、各種の不活性酵素(酵素
源)の活性酵素への転化に関係し、それが最終的には可溶性血漿タンパク質フィ
ブリノーゲンを高架橋性フィブリンの不溶性マトリックスに転化する。(Dav
ie他、“The Coagulation Cascade:Initiat
ion,Maintenance and Regulation”Bioch emistry 30:10363−10370(1991)参照)。損傷した
血管に付着する血小板は、活性化されて、凝塊に組み込まれることで、止血「栓
」の初期形成と安定化に重要な役割を果たす。心血管系のある種の病気では、血
栓が冠状血管(心筋梗塞)または四肢および肺の静脈(静脈血栓症)の血流を遮
断するときに、正常な止血が行われず、凝塊形成と凝塊溶解のバランスが命に関
わる血栓形成を促進するように強いられる。血小板と血液凝固は、いずれも血栓
形成に関与するが、凝固カスケードの特定成分が、血小板凝集とフィブリン沈着
に関与する過程の拡大または加速の主な原因である。
【0003】 凝固カスケードと止血における重要な酵素は、トロンビンである。トロンビン
は、血栓形成の過程に密接な関係があるが、正常な状況下では、トロンボモジュ
リンに依存する様式でプロテインCを活性プロテインCに転化することが可能な
ため、止血時に抗凝固的役割も果たすことができる。トロンビンは、フィブリノ
ーゲンのフィブリンへの転化の終わりから2番目の段階の触媒として働くことが
可能であることによって、また、その効力のある、血小板を活性化する活性によ
って、血栓症に中心的な役割を果たす。トロンビン活性の直接的または間接的阻
害は、Claesonによる“Synthetic Peptides and
Peptidomimetics as Substrates and In
hibitors of Thrombin and Other Prote
ases in the Blood Coagulation System
”, Blood CoagFibrinol.5:411−436(19
94)で概説されたように、最近の各種の抗凝固方法の焦点であった。近年、直
接的、間接的に臨床で用いられている抗凝固剤の多くのクラスは、トロンビンに
影響を及ぼす(すなわち、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびクマリン)。トロ
ンビンは、プロトロンビナーゼ錯体によって内因性および外因性凝固の経路の集
合点で生成される。プロトロンビナーゼ錯体は、Mann他による“Surfa
ce−Dependent Reactions of the Vitami
n K−Dependent Enzymes”,Blood 76:1−16
(1990)で概説されたように、活性化X因子(Xa因子)とその非酵素的コ
ファクターであるVa因子が、Ca+2に依存する様式でリン脂質表面において会
合する場合に、形成される。プロトロンビナーゼ錯体は、酵素源であるプロトロ
ンビンを活性凝血促進性トロンビンに転化する。
【0004】 内因性および外因性凝固の経路の集合点でのプロトロンビナーゼの位置と、血
管損傷部位に存在する限定数の標的触媒単位を媒介とするトロンビン生成の有意
な増大(未錯体化Xa因子の393,000倍を超える)は、トロンビン生成の
阻害が未制御の凝血促進活性を阻止するために理想的な方法であることを示唆す
る。トロンビンが各種のタンパク質基質や特定の受容体で作用するのとは異なり
、Xa因子は単一の生理的基質、すなわちプロトロンビンを有すると思われる。
【0005】 血漿は、VIIa因子−組織因子(TF)錯体と組織因子経路阻害剤(TFPI )と呼ばれるXa因子の両方の内因性阻害剤を含む。TFPIは、3つの縦列ク
ニッツドメインを有するクニッツ型プロテアーゼ阻害剤である。TFPIは、T
F/fVIIa錯体を2ステップのメカニズムで阻害するが、これには、最初にX a因子の活性部位を有するTFPIの第2のクニッツドメインの相互作用によっ
て、Xaのタンパク分解活性を阻害することを含む。第2のステップは、Gir
ard他による、“Functional Significance of
the Kunitz−type Inhibitory Domains o
f Lipoprotein−associated Coagulation
Inhibitor”,Nature 338:518−520(1989)に
記載されているように、四級錯体TF/fVIIa/TFPI/fXaの形成によ ってTF/fVIIaを阻害することを含む。 食血性生物由来のポリペプチドは、Xa因子に対して効力が高い特異的な阻害
剤であると報告されてきた。Gasicに付与された米国特許第4,588,5
87号には、メキシコヒルHaementeria Officinalisの
唾液の抗凝固活性が記載されている。この唾液の主な成分が、Nutt他による
“The Amino Acid Sequence of Antistas
in, a Potent Inhibitor of Factor Xa
Reveals a Repeated Internal Structur
e”,BiolChem.263:10162−10167(1988)
によって、ポリペプチドXa因子のアンチスタシンであることが示されている。
【0006】 別の効力があり特異性が高いXa因子の阻害剤であるダニ抗凝固ペプチドは、
Waxman他による“Tick Anticoagulant Peptid
e(TAP) is a Novel Inhibitor of Blood
Coagulation Factor Xa”, Science 248:
593−596(1990)に報告されているように、軟体ダニOrnithi
doros moubataの全身エキスから単離されている。
【0007】 Xa因子のその他のポリペプチドタイプの阻害剤としては、以下の文献を含め
て報告されてきた:Condra他、“Isolation and Stru
ctural Characterization of a Potent
Inhibitor of Coagulation Factor Xa f
rom the Leech Hamenteria ghilianii”, ThrombHaemost.61:437−441(1989);Blan
kenship他、“Amino Acid Sequence of Ghi
lanten: Anti−coagulant−antimetastati
c Principle of the South American Le
ech, Haementeria ghilianii”, BiochemBiophysResCommun.166:1384−1389(19
90);Brankamp他、“Ghilantens: Anticoagu
lants, Antimetastatic Proteins from
the South American Leech Haementeria
ghilianii”, LabClinMed.115:89−97
(1990);Jacobs他、“Isolation and Charac
terization of a Coagulation Factor X
a Inhibitor from Black Fly Salivary
Glands”, ThrombHaemost.64:235−238(1
990);Rigbi他、“Bovine Factor Xa Inhibi
ting Factor and Pharmaceutical Compo
sitions Containing the Same”,ヨーロッパ特許
出願第352,903号(1990);Cox、“Coagulation F
actor X Inhibitor From the Hundred−p
ace Snake Deinagkistrodon acutus ven
om”, Toxicon 31:1445−1457(1993);Cape
llo他、“Ancylostoma Factor Xa Inhibito
r: Partial Purification and its Iden
tification as a Major Hookworm−deriv
ed Anticoagulant インビトロ”, InfectDi .167:1474−1477(1993);Seymour他、“Ecot
in is a Potent Anticoagulant and Rev
ersible Tight−binding Inhibitor of F
actor Xa”, Biochemistry 33:3949−3958
(1994)。
【0008】 大きなポリペプチドタイプの阻害剤ではないXa因子阻害剤化合物としては、
以下の文献をふくめて報告されてきた:Tidwell他、“Strategi
es for Anticoagulation With Syntheti
c Protease Inhibitors. Xa Inhibitors
Versus Thrombin Inhibitors”, Thromb RES .19:339−349(1980); Turner他、“p−Ami
dino Esters as Irreversible Inhibito
rs of Factor IXa and Xa and Thrombin ”, Biochemistry 25:4929−4935(1986);H
itomi他、“Inhibitory Effect of New Syn
thetic Protease Inhibitor(FUT−175) o
n the Coagulation System”, Haemostas is 15:164−168(1985);Sturzebecher他、“S
ynthetic Inhibitors of Bovine Factor
Xa and Thrombin. Comparison of Their
Anticoagulant Efficiency”, ThrombRe .54:245−252(1989);Kam他、“Mechanism B
ased Isocoumarin Inhibitors for Tryp
sin and Blood Coagulation Serine Pro
teases: New Anticoagulants”, Biochem istry 27:2547−2557(1988);Hauptmann他、
“Comparison of the Anticoagulant and
Antithrombotic Effects of Synthetic
Thrombin and Factor Xa Inhibitors” hrombHaemost. 63:220−223(1990); Miy
adera他、日本特許出願第6327488号(1994);Nagahar
a他、“Dibasic(Amidinoaryl)propanoic Ac
id Derivatives as Novel Blood Coagul
ation Factor Xa Inhibitors”, Med hem .37:1200−1207(1994);Vlasuk他、“Inhi
bitors of Thrombosis”,WO93/15756号;Br
unck他、“Novel Inhibitors of Factor Xa
”, WO94/13693号。Al−obeidi他の“Factor Xa
Inhibitors”,WO95/29189号は、Xa因子阻害剤としてペ
ンタペプチドX1−Y−I−R−X2誘導体を開示している。前記の化合物は、
血栓症、卒中および心筋梗塞の治療時に、凝血を阻害するために役立つ。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規のペプチド模擬類似体(mimetic analog)、そ れらの薬学的に許容されうる異性体類、塩類、水和物類、溶媒和物類およびプロ
ドラッグ誘導体類に関する。
【0010】 別の局面では、本発明は、薬学的に有効な量の本発明の化合物と、薬学的に許
容されうる担体とを含む薬学的組成物を含む。これらの組成物は、哺乳動物の血
液凝固に効力がある特異的な阻害剤として有用である。
【0011】 さらに別の局面では、本発明は、これらの阻害剤を下記のような凝固疾患を有
する哺乳動物の病気の状態に対する治療薬として、不安定型狭心症、難治性狭心
症、心筋梗塞、一過性虚血発作、血栓性発作、塞栓性発作、敗血症性ショックの
治療を含む散在血管内凝固、肺塞栓症の予防、または再潅流冠状動脈の再閉塞ま
たは再狭窄の治療での深在静脈血栓症等の治療または予防に使用する方法に関す
る。このような組成物は、抗凝固剤、抗血小板剤、および血栓溶解剤を任意に含
んでもよい。
【0012】 本発明の別の局面では、診断薬として有用な化合物が提供される。
【0013】
【課題を解決するための手段】
好ましい実施の形態において、本発明は一般式I:
【0014】 [式中、 R1およびR2は、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1- 3 アルキルアリール、C1-3アルキル−C3-8シクロアルキルおよびアリールから なる群から選択され; R3は、H、C1-6アルキルであるか、或いはR2およびR3は共に環式炭素を形
成し; qは、0乃至1の整数であり; rは、0乃至4の整数であり; sは、0乃至1の整数であり; tは、0乃至4の整数であり; Aは、R8、−NR89
【0015】 からなる群から選択され、 〔式中、R8、R9、R10、およびR11は独立して、H、−OH、C1-6アルキル 、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択され;R12は、H 、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択さ
れるか、或いはR10またはR11と共に5乃至6員環を形成でき;そしてR13は、
H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択
されるか、またはR11と共に5乃至6員環を形成できる〕; Dは、直接連結、C3-8シクロアルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルケニル アリール、アリールそしてN、OおよびSからなる群から選択される1乃至4の
ヘテロ原子を含む、5乃至10員環ヘテロ環式系からなる群から選択され; Eは、直接連結、−CO−、−SO2−、−O−CO−、−NR14−SO2−お
よび−NR14−CO−〔ここで、R14は、H、−OH、C1-6アルキル、アリー ルおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択される〕からなる群から選 択され; Gは、直接連結、C3-8シクロアルキル、アリールそしてN、OおよびSから なる群から選択される1乃至4のヘテロ原子を含む、5乃至10員環ヘテロ環式
系からなる群から選択され; Jは、R15、−NR1516
【0016】 からなる群から選択され、 〔式中、R15、R16、R17、およびR18は独立して、H、−OH、C1-6アルキ ル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択され;R19は、 H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択
されるか、或いはR17またはR18と共に5乃至6員環を形成でき;そしてR20
、H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選
択されるか、或いはR18と共に5乃至6員環を形成できる(ただし、JがR15
ある場合、Gは少なくとも1つのN原子を含まなければならない)〕; K'、K''、K'''およびK''''は、独立して、−CH−、−CR4−、−CR5 −、および−N−からなる群から選択され(ただし、K'、K''、K'''およびK
''''の1つのみが−CR4−であり、K'、K''、K'''およびK''''の1つのみ が−CR5−である)、 〔式中、R4およびR5は独立して、H、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルキ
ルアリール、C1-4アルキルオキシ、ハロゲン、−NO2、−NR67、−NR6 COR7、−OR6、−OCOR6、−COOR6、−CONR67、−CN、−C
3、−SO2NR67およびC1-6アルキル−OR6(ここで、R6およびR7は、
独立して、H、C1-6アルキル、C1-3アルキルアリールおよびアリールからなる
群から選択される)からなる群から選択される〕; Lは、R33、−NR3334
【0017】 からなる群から選択され、 〔式中、R33、R34、R35およびR36は、独立して、H、−OH、C1-6アルキ ル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択され;R37は、 H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択
されるか、或いはR35またはR36と共に5乃至6員環を形成でき;そしてR38
、H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選
択されるか、或いはR36と共に5乃至6員環を形成できる〕; Mは、直接結合、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルケニル、 C1-6アルケニルアリール、アリールそしてN、OおよびSからなる群から選択 される1乃至4個のヘテロ原子を含む、5乃至10員環ヘテロ環式系からなる群
から選択され; Qは、H、
【0018】 からなる群から選択され、 〔式中、R21およびR22は、独立して、H、C1-3アルキルおよびアリールから なる群から選択され;Tは、H、−COOR23、−CONR2324、−CF3、 −CF2CF3および式
【0019】 を有する基からなる群から選択され、 (式中、R23およびR24は、独立して、H、C1-6アルキル、アリールおよびC1 -4 アルキルアリールからなる群から選択され;U'およびU''は、独立して、− O−、−S−、−N−およびNH−からなる群から選択され(ただし、U'また はU''の少なくとも1つは、−N−または−NH−であり);R25は、H、C1- 6 アルキル、C2-6アルケニル、C0-6アルキルアリール、C2-6アルケニルアリー
ル、C0-6アルキルヘテロシクロ、C2-6アルケニルヘテロシクロ、−CF3およ びCF2CF3からなる群から選択され;Vは、−S−、−SO−、−SO2−、 −O−およびNR26−(ここで、R26は、H、C1-6アルキルおよびベンジルか らなる群から選択される)からなる群から選択され;そしてWは、
【0020】 そして、R29およびR30により置換され、N、SおよびOから選択される1乃至
4個のヘテロ原子を含む、C6-10ヘテロ環式系からなる群から選択され、 (式中、aは0乃至2の整数であり;R27およびR28は、独立して、H、C1-6 アルキル、アリール、C1-6アルキルアリール、−COOR31、−CONR313 2 、−CNおよびCF3からなる群から選択され;そしてR29およびR30は、独立
して、H、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルキルアリール、C1-4アルキル オキシ、ハロゲン、−NO2、−NR3132、−NR31COR32、−OR31、− OCOR31、−COOR31、−CONR3132、−CN、−CF3、−SO2NR 3132およびC1-6アルキル−OR31(ここで、R31およびR32は、独立して、 H、C1-6アルキル、C1-3アルキルアリール、およびアリールからなる群から選
択される)からなる群から選択される)〕] で示される化合物、並びにそのすべての薬学的に許容されうる塩および光学異性
体を提供する。
【0021】 定義 本発明に従い、そして本明細書中で使用するように、別途記載がある場合を除
き、以下の用語を以下の意味で定義する。
【0022】 用語「アルキル」は、直鎖、枝分れ鎖、環状基とそれらの組合せを含み、指定
される炭素原子数か、数の指定がない場合には、最大12個までの炭素原子を有
する飽和脂肪族基を意味する。用語「シクロアルキル」は、3乃至12個の炭素
原子、好ましくは3乃至7個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式
の脂肪族環を意味する。
【0023】 用語「アルケニル」は、直鎖、枝分れ鎖、環状基と、それらの組合せを含み、
少なくとも1つの二重結合を有し、指定の炭素数を有する不飽和脂肪族基を意味
する。
【0024】 用語「アリール」は、未置換の、または置換された芳香族環であり、以下を一
例とするが、それらに限定されない、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C1-6 アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ(−CN)、メルカプト、ニト
ロ(−NO2)、チオアルコキシ、カルボキサルアルデヒド、カルボキシル、カ ルボアルコキシ、カルボキサミド、−NR’R’’、−NR’COR’’、−O
R、−OCOR、−COOR、−CONR’R’’、−CF3、−SO2NR’R
’’およびC1-6アルキル−OR;アリール、C1-6アルキルアリール(式中、R
基は、H、C1-6アルキル、C1-3アルキルアリール、およびアリールであっても
よい)等の、1つ、2つ、または3つの置換基で置換され、炭素環式アリール、
ヘテロ環式アリール、ビアリールおよびトリアリール基等を含むがこれらに限定
されず、これらのいずれでも任意に置換されてよい芳香族環を意味する。好まし
いアリール基には、フェニル、ハロフェニル、C1-6アルキルフェニル、ナフチ ル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、および芳香族へテロ環式化
合物またはヘテロアリール等が挙げられ、後者は、窒素、酸素および硫黄からな
る群より選択される1乃至4のヘテロ原子を含むアリール基である。アリール基
は、環状構造を形成する5乃至14の炭素原子を有することが好ましく、一方、
ヘテロアリール基は、1乃至4のヘテロ原子と、炭素原子である残りの4乃至1
0の原子を有することが好ましい。
【0025】 本明細書中で使用する、用語「ヘテロシクロ」および「ヘテロ環式系」は、す
べての飽和、または不飽和の単環式または二環式の環系であり、窒素、酸素およ
び硫黄からなる群より選択される、1乃至4個のヘテロ原子を含む環系を意味す
る。典型的なヘテロ環式系は、5乃至10員を有し、これらの1乃至4個はヘテ
ロ原子である。単環式系の代表例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピリ
ジニル、ピペリドニル、ピロリドニル、およびチアゾリルが挙げられ、一方、二
環式系の例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンズオキ
サゾリルが挙げられ、これらのすべては置換されていてよい。
【0026】 本明細書中で使用する、用語「環状炭素」は、3乃至6個の炭素原子を含むす
べての飽和環または不飽和環を意味する。
【0027】 本明細書中で使用する、用語「アルキルアリール」および「アルケニルアリー
ル」は、アルキル基またはアルケニル基であって、それぞれ指定の数の炭素原子
を有し、1つ、2つまたは3つのアリール基を付加させたアルキル基またはアル
ケニル基を意味する。本明細書中で使用する、用語「ベンジル」は、−CH2− C65を意味する。
【0028】 本明細書中で使用する、用語「アルキルオキシ」は、メトキシ、エトキシ等の
酸素原子に結合されたアルキル基を意味する。
【0029】 本明細書中で使用する、用語「ハロゲン」は、Cl、Br、FまたはIの置換
基を意味する。
【0030】 本明細書中で使用する、用語「直接連結」は、直接連結の各々の側の置換基を
直接結びつける結合を意味する。2つの隣接する置換基が、それぞれ「直接連結
」であると定義されている場合、単結合であるとみなされる。
【0031】 2つの置換基が「と共に5乃至6員環を形成する」ということは、エチレンま
たはプロピレンの架橋が、それぞれ2つの置換基の間に形成されることを意味す
る。
【0032】 用語「薬学的に許容されうる塩」は、化合物と有機酸または無機酸の組合せか
ら誘導される化合物の塩類を含む。これらの化合物は、遊離塩基および塩の形態
でともに有用である。実用的には、塩の形態の使用は、塩基の形態の使用に等し
くなり、酸および塩基の付加塩類はともに本発明の範囲内である。
【0033】 「薬学的に許容されうる酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果性および特
性を保持し、生物学的、その他において望ましくなくはない塩類を意味し、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および燐酸等の無機酸、並びに酢酸、プロピオン酸
、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フ
マル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルフォ
ン酸、エタンスルフォン酸、p−トルエンスルフォン酸、サリチル酸等の有機酸
とで形成されている塩類を意味する。
【0034】 「薬学的に許容されうる塩基付加塩」とは、ナトリウム、カリウム、リチウム
、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミ
ニウムの塩基等の無機塩基から誘導されるものを含む。特に、好ましくは、アン
モニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマンガンの塩である。薬学
的に許容されうる無毒な有機塩基から誘導される塩類は、第一級アミン、第二級
アミン、tert級アミン、並びに天然の置換アミン、環式アミンおよび塩基性
イオン交換樹脂を含む置換アミンであり、例えば、イソプロピルアミン、トリメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノ
ールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシル
アミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバ
ミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン
、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポ
リアミン樹脂等である。特に好ましい無毒な有機塩基は、イソプロピルアミン、
ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、
コリンおよびカフェインである。
【0035】 本発明の目的では、「生物学的特性」は、直接的または間接的に本発明の化合
物によって実行されるインビボ・エフェクター若しくは抗原の機能、または活性 を意味する。エフェクター機能には、レセプターまたはリガンドの結合、すべて
の酵素活性または酵素変調活性、すべての担体結合活性、すべてのホルモン活性
、細胞を細胞外マトリックスまたは細胞に付着することを促進または阻害するす
べての活性、或いは、すべての構造的役割を含む。抗原機能には、エピトープま
たは抗原部位に対して生じる抗体と反応することのできるエピトープまたは抗原
部位の所有を含む。本発明の化合物の生物学的特性は、実施例6および7に記載
される方法や当該技術分野で周知の方法によって容易に特定できる。
【0036】 さらに、本願明細書では以下の略語が用いられている: 「Bn」はベンジルを意味する。
【0037】 「Boc」はt−ブトキシカルボニルを意味する。
【0038】 「BOP」は、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−(ジメチルア
ミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【0039】 「Bu」はブチルを意味する。
【0040】 「DCM」はジクロロメタンを意味する。
【0041】 「DIEA」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【0042】 「DMF」は、N,N−ジメチルホルムアミドを意味する。
【0043】 「Et」はエチルを意味する。
【0044】 「Et2O」は、ジエチルエーテルを意味する。
【0045】 「EtOAc」はエチルアセテートを意味する。
【0046】 「Fmoc」は9−フルオレニルメチルオキシカルボニルを意味する。
【0047】 「HBTU」は、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3
,3−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【0048】 「HF」はフッ化水素を意味する。
【0049】 「Me」はメチルを意味する。
【0050】 「MeOH」はメタノールを意味する。
【0051】 「Ph」はフェニルを意味する。
【0052】 「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味する;「catTFA」は触媒TFAを
意味する。
【0053】 「THF」はテトラヒドロフランを意味する。
【0054】 「Tos」はp−トルエンスルホニルを意味する。
【0055】 本発明の化合物では、4つの同一でない置換基に結合する炭素原子は、不斉で
ある。したがって、本発明の化合物は、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、また
はそれらの混合物として存在してもよい。本明細書に記載されている合成には、
ラセミ化合物、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体を出発原料または中間体
として使用してもよい。こうした合成から生じるジアステレオマー生成物は、ク
ロマトグラフィー法または結晶化法等や、当該技術で知られている他の他の方法
で分離してもよい。同様に、鏡像異性体生成混合物は、同一の手法または当該技
術で知られている他の方法で分離してもよい。不斉炭素原子の各々は、本発明の
化合物に存在する場合には、2つの立体配置のうちの1つであり(RまたはS)
、両配置とも本発明の範囲内である。上記工程では、最終生成物は、時々、少量
のジアステレオマー生成物または鏡像体生成物を含むかもしれないが、これらの
生成物は、その治療的または診断的用途には影響しない。
【0056】 本発明のすべてのペプチドでは、1つ以上のアミド結合(−CO−NH−)が
、−CH2NH−、−CH2S−、−CH2−O−、−CH2−CH2―、―CH= CH―(シスおよびトランス)、―COCH2―、―CH(OH)CH2―、―C
2SO―、および―CH2SO2−等の等量式で示される別の結合で任意に置換 してもよい。この置換は、当該技術分野で知られている方法で行うことができる
。以下の参考文献は、これらの代替的連結基を含むペプチド類似体の調製につい
て記載している。Spatola, ”Peptide Backbone M
odifications”(一般的総説)Vega Data, Vol.1 ,Issue 3, (1983年3月); Spatola, ”Chemi
stry and Biochemistry of Amino Acids
, Peptides and Proteins”(一般総説), B.We
instein eds., Marcel Dekker, New Yor
k,p.267 (1983); Morley, Trends PharmSci(一般総説)pp.463−468 (1980); Hudson他 IntPeptProtRes.14:177−185 (197 9)(−CH2NH−、−CH2CH2―);Spatola他、Life Sci .38:1243−1249(1986)(−CH2−S); Hann, ChemSocPerkin Trans pp.307−314 ( 1982)(―CH=CH―、シスおよびトランス);Almquist他、MedChem.23:1392−1398 (1980)(―COCH2
);Jennings−White他、Tetrahedron Lett.2 3:2533(―COCH2―)(1982); Szelke他、ヨーロッパ 特許出願第45665号; CA:97:39405 (1982)(―CH( OH)CH2―); Holladay他、Tetrahedron Lett .24:4401−4404(1983)(―CH(OH)CH2―);および Hruby, Life Sci.31:189−199 (1982)(−C H2−S)。
【0057】
【発明の実施の形態】
本発明は、Xaの強力な特異的阻害剤である一般式Iの化合物から選択される
新しいクラスの縮合アリルジアゼピノン化合物、それらの薬学的に許容しうる組
成物、および異常な血栓症によって特徴づけられる哺乳類の病気の状態の治療薬
としてのこれらの使用方法に関する。
【0058】 [式中、 R1およびR2は、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1- 3 アルキルアリール、C1-3アルキル−C3-8シクロアルキルおよびアリールから なる群から選択され; R3は、H、C1-6アルキルであるか、或いはR2およびR3は共に環式炭素を形
成し; qは、0乃至1の整数であり; rは、0乃至4の整数であり; sは、0乃至1の整数であり; tは、0乃至4の整数であり; Aは、R8、−NR89
【0059】 からなる群から選択され、 〔式中、R8、R9、R10、およびR11は独立して、H、−OH、C1-6アルキル 、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択され;R12は、H 、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択さ
れるか、或いはR10またはR11と共に5乃至6員環を形成でき;そしてR13は、
H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択
されるか、またはR11と共に5乃至6員環を形成できる〕; Dは、直接連結、C3-8シクロアルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルケニル アリール、アリールそしてN、OおよびSからなる群から選択される1乃至4の
ヘテロ原子を含む、5乃至10員環ヘテロ環式系からなる群から選択され; Eは、直接連結、−CO−、−SO2−、−O−CO−、−NR14−SO2−お
よび−NR14−CO−〔ここで、R14は、H、−OH、C1-6アルキル、アリー ルおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択される〕からなる群から選 択され; Gは、直接連結、C3-8シクロアルキル、アリールそしてN、OおよびSから なる群から選択される1乃至4のヘテロ原子を含む、5乃至10員環ヘテロ環式
系からなる群から選択され; Jは、R15、−NR1516
【0060】 からなる群から選択され、 〔式中、R15、R16、R17、およびR18は独立して、H、−OH、C1-6アルキ ル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択され;R19は、 H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択
されるか、或いはR17またはR18と共に5乃至6員環を形成でき;そしてR20
、H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選
択されるか、或いはR18と共に5乃至6員環を形成できる(ただし、JがR15
ある場合、Gは少なくとも1つのN原子を含まなければならない)〕; K'、K''、K'''およびK''''は、独立して、−CH−、−CR4−、−C R5−、および−N−からなる群から選択され(ただし、K'、K''、K'''およ びK''''の1つのみが−CR4−であり、K'、K''、K'''およびK''''の1つ のみが−CR5−である)、 〔式中、R4およびR5は独立して、H、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルキ
ルアリール、C1-4アルキルオキシ、ハロゲン、−NO2、−NR67、−NR6 COR7、−OR6、−OCOR6、−COOR6、−CONR67、−CN、−C
3、−SO2NR67およびC1-6アルキル−OR6(ここで、R6およびR7は、
独立して、H、C1-6アルキル、C1-3アルキルアリールおよびアリールからなる
群から選択される)からなる群から選択される〕; Lは、R33、−NR3334
【0061】 からなる群から選択され、 〔式中、R33、R34、R35およびR36は、独立して、H、−OH、C1-6アルキ ル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択され;R37は、 H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択
されるか、或いはR35またはR36と共に5乃至6員環を形成でき;そしてR38
、H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選
択されるか、或いはR36と共に5乃至6員環を形成できる〕; Mは、直接結合、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルケニル、 C1-6アルケニルアリール、アリールそしてN、OおよびSからなる群から選択 される1乃至4個のヘテロ原子を含む、5乃至10員環ヘテロ環式系からなる群
から選択され; Qは、H、
【0062】 からなる群から選択され、 〔式中、R21およびR22は、独立して、H、C1-3アルキルおよびアリールから なる群から選択され;Tは、H、−COOR23、−CONR2324、−CF3、 −CF2CF3および式
【0063】 を有する基からなる群から選択され、 (式中、R23およびR24は、独立して、H、C1-6アルキル、アリールおよびC1 -4 アルキルアリールからなる群から選択され;U'およびU''は、独立して、− O−、−S−、−N−およびNH−からなる群から選択され(ただし、U'また はU''の少なくとも1つは、−N−または−NH−である);R25は、H、C1- 6 アルキル、C2-6アルケニル、C0-6アルキルアリール、C2-6アルケニルアリー
ル、C0-6アルキルヘテロシクロ、C2-6アルケニルヘテロシクロ、−CF3およ びCF2CF3からなる群から選択され;Vは、−S−、−SO−、−SO2−、 −O−およびNR26−(ここで、R26は、H、C1-6アルキルおよびベンジルか らなる群から選択される)からなる群から選択され;そしてWは、
【0064】 そして、R29およびR30により置換され、N、SおよびOから選択される1乃至
4個のヘテロ原子を含む、C6-10ヘテロ環式系からなる群から選択され、 (式中、aは0乃至2の整数であり;R27およびR28は、独立して、H、C1-6 アルキル、アリール、C1-6アルキルアリール、−COOR31、−CONR313 2 、−CNおよびCF3からなる群から選択され;そしてR29およびR30は、独立
して、H、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルキルアリール、C1-4アルキル オキシ、ハロゲン、−NO2、−NR3132、−NR31COR32、−OR31、− OCOR31、−COOR31、−CONR3132、−CN、−CF3、−SO2NR 3132およびC1-6アルキル−OR31(ここで、R31およびR32は、独立して、 H、C1-6アルキル、C1-3アルキルアリール、およびアリールからなる群から選
択される)からなる群から選択される)〕] で示される化合物、並びにそのすべての薬学的に許容されうる塩および光学異性
体。
【0065】 一般構造式Iの好ましい実施の形態の化合物は、以下の立体化学を有する:
【0066】 好ましいR1およびR2置換基は、HおよびC1-6アルキルであり;より好ましく
は、Hおよびメチルであり;最も好ましくは、Hである。R3は、好ましくは、 Hである。
【0067】 整数「r」は、好ましくは3である。
【0068】 整数「s」は、好ましくは0である。
【0069】 整数「t」は、好ましくは0乃至1である。
【0070】 各種の「A」置換基において、R8、R9、R10およびR11は、独立して、Hお
よびC1-6アルキルからなる群から選択されることが好ましく;より好ましくは 、独立して、Hおよびメチルからなる群から選択される。R12はH、C1-6アル キルであるか、或いはR10またはR11と共に5乃至6員環を形成するのも好まし
く;より好ましくは、Hまたはメチルである。R13は、H、C1-6アルキルであ るか、或いはR10と共に乃至6員環を形成するのも好ましく;より好ましくは、
Hまたはメチルである。
【0071】 Dは、好ましくは、直接連結、C3-8シクロアルキル、アリールそしてN、O およびSからなる群から選択される1乃至4のヘテロ原子を含む、5乃至10員
環ヘテロ環式系からなる群から選択される。
【0072】 Eは、好ましくは、直接連結、−CO−または−SO2−である。
【0073】 Gは、好ましくは、直接連結である。
【0074】 「J」置換基において、好ましくは、R15、R16、R17、R18、R19およびR 20 が独立して、HおよびC1-6アルキル、より好ましくは、Hおよびメチルから なる群から選択される。
【0075】 好ましくはK'、K''、K'''およびK'''の少なくとも3つは−CH−であり ;より好ましくは、K'、K''、K'''およびK''''はすべて−CH−である。こ
れらのK'のうち1つが−CR4−または−CR5−であるとき、R4またはR5は 、好ましくはハロゲンである。
【0076】 各種の「L」置換基において、R33、R34、R35およびR36は、独立して、H
とC1-6アルキルとからなる群から選択されるのが好ましく;より好ましくは、 独立してHとメチルとからなる群から選択される。R37はH、C1-6アルキルで あるか、或いはR35またはR36と共に5乃至6員環を形成するのも好ましく;よ
り好ましくは、Hまたはメチルである。R38は、H、C1-6アルキルであるか、 或いはR36と共に5乃至6員環を形成するのも好ましく;より好ましくはHまた
はメチルである。Mは、好ましくは直接結合、C1-6アルキル、C3-8シクロアル
キル、アリール、または5乃至10員環ヘテロ環系である。整数「q」は、好ま
しくは0である。
【0077】 Qは、好ましくは
【0078】 であり、(式中、R21は、好ましくはHであり、R22は、好ましくはHである)
【0079】 Tは、好ましくはH、−COOR23、−CONR2324、または式: を有する基である。式中、ここで、R23は、好ましくはHであり、R24は、好ま
しくはC1-4アルキルアリールである。Vは好ましくは−S−、−O−または− NR26−である(ここで、R26は、好ましくはHまたはメチルであり、より好ま
しくはHである)。
【0080】 Wは、好ましくは、 からなる群から選択される。
【0081】 Wは、より好ましくは、 である。
【0082】 R29およびR30は、好ましくは独立して、H、−O−R31、−COOR31、−
CONR3132または−CF3からなる群から選択され;より好ましくはHであ る。
【0083】 Wが、 であるとき、R27は、好ましくはHであり、R28は好ましくはHである。
【0084】 Tが、 であるとき、U′は好ましくはOであり、U″は好ましくはNであり、そしてR 25 は、好ましくは−CF3または−CF2CF3である。
【0085】 本発明の1つの好ましい実施の形態において、sは0であり;R2およびR3
Hであり;K'、K''、K'''およびK''''は−CH−であり;Qは−C(O)−
Tである。これはまた、一般構造式II: により定義される好ましい化合物群として示される。
【0086】 一般構造式IIで示される化合物の好ましい実施の形態は、以下の立体化学を
有する: 本発明の別の好ましい実施の形態において、sは0であり;rは3であり;R 1 、R2およびR3はHであり;K'、K''、K'''およびK''''は−CH−であり ;Gは結合であり;Jは、 であり、(式中、R15、R17、R18、およびR19は、すべてHである);そして
Qは−C(O)−Tである。
【0087】 これはまた、一般構造式III: により定義される好ましい化合物群として示される。
【0088】 一般構造式IIIの化合物の好ましい実施の形態は、以下の立体化学を有する
【0089】 本発明は、式I、II、およびIIIで示される化合物の薬学的に許容されう
る異性体、塩、水和物および溶媒和物のすべても含む。さらに、式I、II、お
よびIIIの化合物は、種々の異性体および互変異性体の形態で存在してもよく
、このようなすべての形態が、このような異性体および互変異性体の薬学的に許
容されうる塩、水和物および溶媒和物と共に本発明に含まれることとする。
【0090】 本発明の化合物は、遊離酸または塩基として単離しもよいし、種々の無機酸お
よび有機酸ならびに塩基の塩に転化してもよい。こうした塩は、本発明の範囲内
である。非毒性で生理的適合性の塩は特に有用であるが、その他のそれほど望ま
しくない塩も単離および精製の工程に利用してもよい。
【0091】 数々の方法が上記の塩の製造に有用であり、当業者に公知である。例えば、上
記式の1つの化合物の遊離酸または遊離塩基を、塩が不溶性である溶媒または溶
媒混合物中で、或いは、溶媒がその後で蒸発、蒸留または凍結乾燥によって除去
される水のような溶媒中で、1モル等量以上の所望の酸または塩基と反応させる
ことができる。別法として、遊離酸または遊離塩基の形態の生成物をイオン交換
樹脂に通して所望の塩を形成してもよいし、生成物の1つの塩の形態を同じ一般
的工程を使用して別の形態に転化してもよい。
【0092】 本発明は、本明細書に含まれる化合物のプロドラッグ誘導体も含む。用語「プ
ロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために生物内でそれが自発的または酵素的
のいずれかの生体内変化を必要とする親薬剤分子の薬学的に不活性な誘導体を意
味する。プロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する、本発明の化合物
の変異体または誘導体である。プロドラッグは、生理学的条件下で加溶媒分解ま
たは酵素分解を経る場合に、インビボで薬学的に活性がある本発明の化合物とな
る。本発明のプロドラッグ化合物は、生物内で活性薬剤を放出のに要する生体内
変化の段階数によって、一価、二価、三価等と呼ばれることもあり、この数は、
前駆体タイプの形態に存在する官能基数を示す。プロドラッグの形態は、哺乳動
物組織では、可溶性、組織適合性、または遅延放出等の利益をしばしば提供する
(Bundgard, Design of Prodrugs, pp.7−
9, 21−24 Elsevier, Amsterdam 1985; S
ilverman, The Organic Chemistry of D
rug Design and Drug Action, pp.352−4
01, Academic Press, San Diego, CA, 1
992を参照)。一般に当該技術分野で知られるプロドラッグには、当業者に周
知の酸誘導体、例えば、適当なアルコールと親酸の反応によって製造されるエス
テル、アミンと親酸化合物の反応によって製造されるアミド、或いは、反応して
アシル化塩基誘導体を形成するアミンまたは塩基と親酸化合物の反応によって製
造されるアミド等が挙げられる。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、バイ
オアベイラビリティを高めるたに本明細書で教示されるその他の特徴と組合せら
れてもよい。
【0093】 下記の構造は、本発明の化合物を例示するものであるが、いかようにも限定的
であることを意図するものではない。本発明の化合物では、特定の置換基が2つ
の他の置換基の間に存在することに留意すべきである。例えば、DはA−と−(
CH2t−E−の間に位置する。したがって、Dのような置換基は、置換基A−
への直接連結を示す左の結合と−(CH2t−E−への直接連結を示す右の結合
の2つの「懸架」結合を有するとして以下に例示される。従って、Dがフェニル
である一般式、A−D−(CH2t−E−は、下記のように記載することができ
る。
【0094】 D、すなわち、フェニル基は、下記の表に、次のように記載することができる:
【0095】 下記の表中、その他の置換基も、1つ以上の同様な「懸架」結合を有するもの
として提示できよう。これらは、隣接の置換基への直接連結を示すことが理解さ
れよう。以下に示す化合物は、その他の異性体として存在し、本明細書に例示さ
れる異性体の形態は、いかようにも限定的であることを意図しないことは理解さ
れよう。
【0096】 本発明は、一般構造式IV (式中、R1、R2およびR3はHであり;rは3であり;qおよびsは0であり ;Gは直接結合であり;Jは−NH−C(NH)NH2であり;K'、K''、K''
'およびK''''は−CH−であり;LはHであり;Mは直接結合であり;そして Qは である)で示される化合物を包含する。
【0097】 表中、“direct bond”は、直接結合を指す。
【0098】 本発明は、一般構造式V (式中、R1、R2およびR3はHであり;rは3であり;qおよびsは0であり ;Gは直接結合であり;Jは−NH−C(NH)NH2であり;K'、K''、K''
'およびK''''は−CH−であり;LはHであり;Mは であり;そしてQは である)で示される化合物を包含する。
【0099】
【0100】 本発明は、一般構造式VI (式中、R1、R2およびR3はHであり;qは0であり;tは1であり;AはH であり;Dはフェニルであり;Eは−SO2−であり;K'、K''、K'''および K''''は−CH−であり;LはHであり;Mは直接結合であり;そしてQは である)で示される化合物を包含する。
【0101】
【0102】 本発明は、式VII (式中、qは0であり;rは3であり;sは0であり;tは1であり;AはHで
あり;Dはフェニルであり;Eは−SO2−であり;Gは直接結合であり;Jは −NH−C(NH)NH2であり;K'、K''、K'''およびK''''は−CH−で あり;LはHであり;Mは直接結合であり;そしてQは である)で示される化合物を包含する。
【0103】
【0104】 本発明は一般構造式VIII (式中、R1、R2およびR3はHであり;qは0であり;rは3であり;sは0 であり;tは1であり;AはHであり;Dはフェニルであり;Eは−SO2−で あり;Gは直接結合であり;Jは−NH−C(NH)NH2であり;K'、K''、
K'''およびK''''は−CH−であり;LはHであり;そしてMは直接結合であ る)で示される化合物を包含する。
【0105】
【0106】
【0107】
【0108】 本発明は、一般構造式IX (式中、R1、R2およびR3はHであり;qおよびsは0であり;rは3であり ;tは1であり;AおよびLはHであり;Dはフェニルであり;Eは−SO2− であり;GおよびMは直接結合であり;Jは−NH−C(NH)NH2であり; そしてQは である)で示される化合物を包含する。
【0109】
【0110】 本発明は、一般構造式X (式中、R1、R2およびR3はHであり;sは0であり;rは3であり;tは1 であり;AはHであり;Dはフェニルであり;Eは−SO2−であり;Gは直接 結合であり;K'、K''、K'''およびK''''は−CH−であり;Jは−NH−C
(NH)NH2であり;そしてQは である)で示される化合物を包含する。
【0111】
【0112】
【0113】 上述のように、本発明の化合物は、例えば不安定型狭心症、難治性狭心症、心
筋梗塞、一過性虚血発作、血栓性発作、塞栓性発作、敗血症性ショックの治療を
含む散在血管内凝固、肺塞栓症の予防、または再潅流冠状動脈の再閉塞または再
狭窄の治療での深在静脈血栓症等の治療または予防のような凝固疾患を有する哺
乳動物の病的状態の治療剤として用途がある。さらに、これらの化合物は、Xa
因子/プロトロンビナーゼ錯体の生成および作用を伴う上述の疾病の治療または
予防に有用である。これには、凝固カスケードが活性化される複数の血栓性状態
および前血栓性状態、限定しない一例では、深在静脈血栓症、肺塞栓、心筋梗塞
、卒中、外科手術による血栓塞栓症の合併症と、周辺動脈の閉塞等が挙げられる
【0114】 従って、望まれない血栓症を特徴とする哺乳動物の状態を予防または治療する
方法は、前記哺乳動物に治療に有効な量の本発明の化合物を投与することからな
る。上述の病的状態に加えて、本発明の化合物の投与によって治療または予防可
能なその他の病気には、限定しない1例として、血栓溶解治療または経皮経管的
冠状血管形成手術のいずれかから生じる閉塞性冠血栓の形成、静脈脈管構造の血
栓形成、散在血管内凝固疾患、凝固因子が急速に消費され、全身性凝固により微
小血管全体に生命に関わる血栓が形成されて、広範な臓器不全、出血性卒中、腎
透析、血液への酸素投与、心臓カテーテル法の適用に至る状態等が挙げられる。
【0115】 本発明の化合物は、生体試料の凝固を防止する方法にも有用であり、この方法
には本発明の化合物の投与からなる。
【0116】 本発明の化合物は、他の治療薬または診断薬と組合せて使用することもできる
。ある好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、一般的に許容された医学的
方法に従ってこれらの状態について、典型的に処方されるその他の化合物、例え
ば、抗凝固剤、血栓溶解剤、あるいはその他の抗血栓剤、例えば、血小板凝集阻
害剤、組織プラスミノーゲン活性因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、スト
レプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリンまたはワルファリン(warfarin
)等と、共に投与してもよい。本発明の化合物は、相乗的な様式で作用して、う
まくいった血栓溶解治療後の再閉塞を防止したり、再潅流までの時間を短縮する
こともできる。これらの化合物は、用いられる血栓溶解剤の用量を減少させるこ
とができ、起こりうる出血性の副作用を最低限に抑えることもできる。本発明の
化合物は、霊長類(ヒト等)、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット
、およびマウス等の哺乳動物では通常、インビボで、または、インビトロで使用
することができる。
【0117】 本発明の化合物の生物学的特性は、以下の実施例に示したように、当該技術分
野において周知の方法、例えば、インビトロ・プロテアーゼアッセイやインビボ 試験で、抗血栓溶解性効能、ならびに止血および血液学的パラメータに対する効
果を評価して容易に特徴付けることができる。
【0118】 本発明の化合物を診断に適応するには、溶液または懸濁液の形態の製剤を典型
的に、利用する。血栓性障害の管理では、本発明の化合物を、経口投与のための
錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、坐薬、無菌溶液または無菌懸濁液、或い
は注射可能な投与剤等の組成物に使用してもよいし、造形品に取り込んでも良い
。本発明の化合物を使用する治療が必要な対象(特に、哺乳動物)には、最適な
薬効が得られる用量を投与することかできる。投与の用量および方法は、対象ご
とに異なるであろうし、治療される哺乳動物の種類、性別、体重、食習慣、同時
に投与する薬剤、全体的な臨床条件、使用される特定の化合物、これらの化合物
を使用する特定の用途等の因子や、医療分野の当業者が認識するその他の因子に
依存する。
【0119】 本発明の化合物を含む製剤は、所望の純度を有する化合物と、生理学的に許容
されうる担体、賦形剤、安定剤等とを混合することによって、保管または投与用
に製造され、そして遅延放出または、経時放出の製剤として提供されてもよい。
治療用に許容されうる担体または希釈剤は、薬学分野では良く知られており、例
えば、Remington’s Pharmceutical Science
s, Mack Publishing Co.,(A.R.Gennaro編
)に記載されている。このような物質は、使用される用量および濃度でレシピエ
ントには無毒であり、例えば、リン酸、クエン酸、酢酸およびその他の有機酸塩
等の緩衝剤、アスコルビン酸等の抗酸化剤、ポリアルギニン等の低分子量(約1
0残基未満)のペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等
のタンパク質、ポリビニルピロリジノン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、お
よびセルロース若しくはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリ
ンを含むその他の炭水化物、EDTA等のキレート化剤、マンニトールまたはソ
ルビトール等の糖アルコール、ナトリウム等の対イオン、およびトゥイーン、プ
ルロニックまたはポリエチレングリコール等の非イオン性界面活性剤が挙げられ
る。
【0120】 治療的投与に用いられる本発明の化合物の投薬用製剤は、無菌でなければなら
ない。無菌性は、0.2ミクロン膜等の無菌膜を通過させる、ろ過によって、ま
たは、その他の従来の方法によって容易に達成することができる。製剤は、典型
的に、凍結乾燥された形態か水溶性溶液として貯蔵される。本発明の投与剤のpH
は、典型的には3〜11、より好ましくは5〜9、最も好ましくは7〜8である
。前述の賦形剤、担体、または安定化剤の特定のものは、環式ポリペプチド塩の
形成をもたらすことは理解されよう。好ましい投与経路は、注射によるものであ
るが、その他の投与方法、例えば、経口、静脈(丸薬および/または注入)、皮下
、筋肉内、結腸、直腸、または鼻を通して、経皮的若しくは腹腔内的な方法も、
各種の投薬形態、例えば、坐薬、移植ペレットまたは小型円柱、エアゾール、微
小カプセル、経口投与製剤、および軟膏、滴剤、皮膚貼付パッチ等の局所用製剤
等を用いて行うことも期待される。本発明の化合物は、生物分解ポリマーまたは
合成シリコーン等の不活性物質、例えば、シラスティックシリコーンゴム、また
はその他の市販のポリマー等を採用するインプラント等の造形品に取り込むこと
が望ましい。
【0121】 本発明の化合物は、小型の単層胞体、大型の単層胞体、および多層胞体等のリ
ポソームデリバリー系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステ
ロール、ステアロイルアミン、またはホスファチジルコリン等の各種の脂質から
形成することができる。
【0122】 本発明の化合物は、抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモン、またはそ
の他の標的部分を使用して、それらに化合物分子を結合させてデリバリーしても
よい。本発明の化合物は、標的を定めることが可能な薬物担体として適切なポリ
マーと結合してもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリジノン、ピ
ランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミドフェノール、ポ
リヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で
置換したポリエチレンオキシド−ポリリシン等が挙げられる。さらに、本発明の
化合物は、薬剤の制御放出を実現するのに有用な一種の生物分解性ポリマー、例
えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリ
マー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエ
ステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およ
び架橋されるか、若しくは両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結合し
てもよい。ポリマーと半透性ポリマーマトリックスを、弁、ステント、管、プロ
テーゼ等の造形品に形成してもよい。
【0123】 一般に、治療化合物の液体製剤は、無菌アクセス口を有する容器、例えば、皮
下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈内溶液用バッグまたはバイアルに、
入れられる。
【0124】 治療に効果的な用量は、インビトロまたはインビボのいずれかの方法によって
決定することができる。本発明の各具体的な化合物については、必要とされる最
適用量を決めるのに個別の決定をおこなう。治療に効果的な用量の範囲は、投与
経路、治療の目的、および患者の状態によって影響される。皮下注射針による注
射の場合、投与剤は体液にデリバリーされると仮定できる。その他の投与経路の
場合には、吸収効率は、薬学でよく知られた方法によって各化合物について個別
に決定しなければならない。従って、治療者(テラピスト)が投与剤を滴定し、
最適な治療効果を得るために必要な投与経路を変更することも必要であろう。効
果的な用量レベルの決定、すなわち、所望の結果を得るために必要な用量レベル
は、当業者によって容易に求められよう。典型的には、化合物の適用は、最初は
低い用量レベルで開始し、最終的に所望の効果を達成するまで用量レベルを増加
してゆく。
【0125】 本発明の化合物は、経口的にまたは非経口的に、有効な量、すなわち、約0.
1乃至100mg/kg、好ましくは約0.5乃至50mg/kg、より好まし
くは、約1乃至20mg/kgの範囲内で、1日あたり、単回または2乃至4回
に分割するか、連続的に注入する治療方式で投与することができる。
【0126】 典型的には、本発明の化合物または化合物の混合物、約5乃至500mgが、
遊離酸若しくは塩基の形態または薬学的に許容されうる塩として、許容された薬
学的実務が要求するように、生理学的に許容されうるビイクル、担体、賦形剤、
結合剤、保存剤、安定化剤、着色剤、芳香剤等と一緒に配合される。これらの組
成物中の活性成分の量は、記述された範囲の適切な用量が得られるような量であ
る。
【0127】 錠剤、カプセル等に取り込むことができる典型的なアジュバントは、アカシア
、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、および微晶質セルロース等の賦形
剤、コーンスターチやアルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤
滑剤、スクロースやラクトース等の甘味剤、または芳香剤である。投与剤の形態
がカプセルである場合には、上述の材料に加えて、水、生理食塩水、脂肪油等の
液状担体も含んでよい。各種のその他の材料は、投与剤単位の物理的形態のコー
ティングまたは調節剤として使用してもよい。注射用の無菌組成物は、従来の薬
学的実務に従って配合することができる。例えば、油等のビイクル若しくはオレ
イン酸エチル等の合成脂肪ビイクルへ、或いはリポソームへの溶解または懸濁が
望ましい。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤等を許容される薬学的実務に従って、取り
込んでもよい。
【0128】 開示される化合物の製造 本発明の化合物は、標準的なテキストに記載され、そして文献引用されている
固相法または液相法のいずれか、或いは両方の方法を組合せて合成してもよい。
これらの方法は、当該分野ではよく知られている。Bodanszky, ”T
he Principles of Peptide Synthesis”
Hanfer, et al., Eds., Springer−Verla
g, Berlin, 1984を参照。
【0129】 これらの方法のいずれで使用される出発原料も、Aldrich、Sigma
、Nova Biochemicals、Bachem Bioscience
s等の薬品供給業者から市販で入手できるか、或いは既知の手順で容易に合成す
ることができる。
【0130】 反応は、別途記載がない限り、標準的な温度と圧力の反応条件下で、標準的な
実験室のガラス器具および反応容器内で行われる。反応生成物は、従来の方法に
よって、典型的には、適合する溶媒への溶媒抽出によって単離および精製される
。前記生成物は、カラムクロマトグラフィーまたはその他の適切な方法によって
精製することができる。大部分の化合物は、逆相HPLCによって精製され、イオン
スプレーマスクロマトグラフィーで特性決定を行うことができる。
【0131】 これらの化合物の合成中、これらの方法で使用されるアミノ酸誘導体の官能基
は、カップリング操作中の副反応を防止するため保護基によって保護される。適
当な保護基とその使用の実例については、”The Peptide:Anal
ysis, Synthesis, Biology”, Academic
Press, Vol.3(Gross他編、1981)とVol.9(198
7)に記載されており、その開示内容を本明細書中に引用文献として援用する。
【0132】 本発明の化合物は、好ましくは式(a)のカルボン酸を式(b)のアミンに、
標準的なアミド結合形成方法によって結合することによって、製造される。
【0133】 QがHである式(b)の化合物は、WO96/01338、WO96/246
09、Feng他WO96/31504、およびWO96/32110に開示さ
れた方法で製造することができる。尚、これらの開示内容を本明細書中に引用文
献として援用する。
【0134】 Qがホウ素含有化合物である式(b)の化合物は、OrgChem.6
0:3717−3722(1995)、およびde Nanteuil他のEP
688,788に開示された方法で製造することができる。尚、これらの開示内
容を本明細書中に引用文献として援用する。
【0135】 Qが−C(O)−Tであり、さらにTがHである式(b)の化合物は、上記の
WO93/15756、Vlasuk他WO94/17817、Abelman
他WO94/21673、Webb他WO94/08941、Verber他W
O94/25051、Levy他WO95/35312、Semple他WO9
5/35313、Abelman他WO95/28420、およびAbelma
n他WO96/19493に開示された方法によって製造することができる。尚
、これらの開示内容を本明細書中に引用文献として援用する。
【0136】 Qが−C(O)−Tであり、さらにTがCOOR23またはCONR2324であ
る式(b)の化合物は、上記のWO94/25051、上記のWO94/089
41、および上記のWO94/21673に開示された方法によって製造するこ
とができる。尚、これらの開示内容を本明細書に引用文献として援用する。
【0137】 Qが−C(O)Tであり、さらにTが−CF3または−CF2CF3である式( b)の化合物は、Schacht他GB2287027に開示された方法によっ
て製造することができる。尚、これらの開示内容を本明細書中に引用文献として
援用する。
【0138】 Qが−C(O)−Tであり、さらにTが以下の式
【0139】 であり、そしてVが−S−、−O−、−SO−または−SO2−である式(b) の化合物は、Constanzo他米国特許第5,223,308号、Di M
aio他WO96/19483、米国特許第5,164,371号、Am ChemSoc.114:1854−1863(1992)、Med hem .38:76−85(1995)、および、MedChem.37
:3492−3502(1994)に開示された方法によって容易に合成するこ
とができる。最後に、Vが−NR21−であり、さらにR21がH、C1-6アルキル またはベンジルであるフラグメントは、MedChem.37:3492
−3502(1994)に示された手法によって合成することができる。これら
の引用文献は、すべて本明細書中に引用文献として援用する。
【0140】 Qが−C(O)−Tであり、さらにTが以下の式
【0141】 であり、そしてU’およびU”が各種の置換基(−O−、−S−、−N−、−N
H−)である式(b)の化合物は、MedChem.38:1355−1
371(1995)およびMedChem.37:2421−2436(
1994)に示された手法によって製造することができる。尚、これらの開示内
容を本明細書中に引用文献として援用する。
【0142】 式(a)の出発化合物は、既知の化合物であるか、または既知の方法によって
製造できる(Heisch他カナダ特許第2,071,744号、スギハラ他カ
ナダ特許第2,126,026号、Baker他EP365,992、米国特許
第4,251,438号、Carr他米国特許第4,341,698号、Gol
dman他米国特許第5,120,718号、Biswanath他米国特許第
5,164,388号、Duggan他米国特許第5,281,585号、スギ
ハラ他米国特許第5,294,713号、Bovy他WO95/06038、W
O95/35308、ChemSocPerkinTrans
1687−1689(1989)、およびInt.J.Peptide.Pro
tein.Res.37:468−47(1991))、或いは、以下の反応式
に示される方法によって製造できる。
【0143】 以下の反応図は、上述の反応式をより具体的に示したものである。各図に示さ
れる化学反応は、当該分野において周知である他の手法によって容易に変更およ
び組合せられ、本発明の範囲内である他の化合物を製造することができる。 図式I
【0144】 図式中、「R」は、所望の「A−D−(CH−」置換基を表す。
【0145】 図式II 図式中、「R」は、所望の「A−D−(CH−」置換基を表す。
【0146】 図式IおよびIIの第5段階に使用される試薬は、以下のように合成するこ とが出来る。
【0147】
【0148】 さらに説明することなく、当業者であれば、本発明を最大限利用することがで
きると考えられる。従って、以下の好ましい特定の実施例は、単に例示として解
釈されるべきであり、いかなることがあっても残りの開示内容を限定するもので
はない。
【0149】
【実施例】
(実施例1) の製造
【0150】 Boc−L−Arg(Tos)−OH(2g、4.7mmol)のDMF(2
0mL)懸濁液(0℃)に、MeNHOMe・HCl(1g、10.3mmol
)、DIEA(6mL)およびBOP(2.5g、5.6mmol)を加えた。
この溶液を0℃で10時間攪拌した。DMFを減圧下で蒸発させた。オイル状残
渣をEtOAc(200mL)および水(20mL)に溶解した。有機相を、飽
和NaHCO3、水(20mL)、1M塩酸(10ml)、および飽和食塩水( 2X20mL)で洗浄した。この有機相をMgSO4上で乾燥させて、ろ過し、 蒸発させて懸濁液を得た。この懸濁液をろ過し、その固形分を冷EtOAc(1
0mL)で洗浄し、乾燥させて、上記のBoc−Arg(Tos)−N(Me)
OMeを得た(1.5g、収率70%)。FAB−MS(M+H)+=472
【0151】 (実施例2) の製造
【0152】 −78℃でチアゾール(2.5g、29mmol)のTHF(25mL)溶液
に、n−BuLi(19mLへキサン中、1.6M)を滴下した。この混合液を
30分間攪拌した。次いで、−78℃のリチオゾール混合液に、実施例1からの
Boc−Arg(Tos)−N(Me)OMe(1.7g、3.6mmol)の
THF(50mL)溶液を加えた。この溶液を2時間攪拌した。この反応混合液
に1M塩酸(30mL)を加え、室温になるまで加温した。この混合液をEtO
Ac(100mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、M
gSO4上で乾燥させて、ろ過し蒸発させた。粗オイル状残渣を、SiO2(50
%EtOAcのCH2Cl2溶液)上でフラッシュカラムクロマトグラフィを行っ
て、上記のBoc−Arg(Tos)−チアゾールを粉末として得た(1.5g
、収率84%)。DCI−MS(M+H)+=496 (実施例3)
【0153】 の製造
【0154】 実施例2からのBoc−Arg(Tos)−チアゾール(300mg、0.6
mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液(0℃)に、TFA(10mL)加え
た。この溶液を0℃で2時間攪拌した。溶媒と過剰なTFAを蒸発させて、オイ
ル状残渣を得たが、この残渣はこれ以上精製することなく直接使用した。
【0155】 (実施例4) パート1:2−(3−(((9H−9−フルオレニルメトキシ)カルボニル)
−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−1−イル)酢酸メチルの製造
【0156】 0℃でMeOH中のネオシステム研究所(ストラスブルグ、フランス国)から
の(R,S)Fmoc−3−アミノ−N−1−カルボキシメチル−2−オキソ−
5−フェニル−1,4−ベンゾジアゼピン(212mg、0.4ミリモル)の溶
液を過剰量の塩化チオニル(20等量)で処理した。この混合物を室温にて一晩
撹拌し、蒸発させて標記化合物(100%収率)を得た。ES−MS(M+H)
+=546.2
【0157】 パート2:2−(3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)酢酸メチルの製造
【0158】 DMF(2mL)中のパート1の化合物(226mg、0.4ミリモル)の溶
液をピペリジン(0.5mL、5ミリモル)で処理して、20%ピペリジン/D
MFの最終溶液を調製し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を室温で一晩撹
拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、次いで、10%HClで酸性化し、C
2Cl2で抽出した。次いで、水性相を1NNaOHで中和し、EtOAcで抽
出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させて、標記化合物(9
9%収率)を得た。ES−MS(M+H)+=324.2
【0159】 パート3:2−(3−((ベンジルスルホニル)アミノ)−2−オキソ−5−
フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)酢
酸メチルの製造
【0160】 −78℃で、CH2Cl2中のパート2の化合物(128mg、0.4ミリモル
)およびDIEA(0.092mL、0.5ミリモル)の溶液に塩化p−トルエ
ンスルホニル(92mg、0.48ミリモル)を添加した。この混合物を−78
℃で3時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解させ、水、飽
和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させて標 記化合物を固体(67%収率)として得た。ES−MS(M+H)+=478.
【0161】 パート4:2−(3−((ベンジルスルホニル)アミノ)−2−オキソ−5−
フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)酢
酸の製造
【0162】 THF(2mL)中のパート3の化合物(128mg、0.27ミリモル)の
溶液を2NLiOH(0.54mL、1.08ミリモル)で処理した。この混合
物を室温で一晩撹拌した。有機溶媒を真空中で蒸発させた。水性相を1N塩酸で
pH2〜3に酸性化し、EtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥し、
蒸発させて標記化合物(100%収率)を得た。ES−MS(M+H)+=46
4.0
【0163】 パート5:N1−(1R)−4−((イミノ((4−メチルフェニル)スルホ
ニル)アミノ)メチル)アミノ)−1−(1,3−チアゾリル−2−イルカルボ
ニル)ブチル)−2−(3−((ベンジルスルホニル)アミノ)−2−オキソ−
5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル
)アセトアミドの製造
【0164】 パート4の化合物(0.3ミリモル)をDMF(2mL)に溶解させ、0℃ま
で冷却した。この溶液をDIEAで中和し、続いて実施例3の化合物(142m
g、0.36ミリモル)およびカップリング剤HBTU(136mg、0.36
ミリモル)を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOA
c/H2Oの混合液中に希釈した。有機相を飽和NaHCO3、飽和NaClで洗
浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて標記化合物(82%収率)を得
た。ES−MS(M+H)+=841.4
【0165】 パート6:N1−((1R)−4−((アミノ(イミノ)メチル)イミノ)−
1−(1,3−チアゾール−2−イルカルボニル)ブチル)−2−(3−((ベ
ンジルスルホニル)アミノ)−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−
1H−1,4−ベンビジアゼピン−1−イル)アセトアミド(化合物X(8))
の製造
【0166】 パート5の化合物(206mg、0.25ミリモル)、アニソール(1mL)
および硫化エチルメチル(2滴)をHF−開裂容器に入れ、液体窒素下で冷却し
た。次いで、HF(10mL)を凝縮させ、混合物を−10℃で30分間、およ
び0℃で30分間撹拌した。HFを真空下で除去してガム状残渣を得た。残渣を
ヘキサン(20mL)中の50%Et2Oで粉砕(トリチュレート)し、溶媒を ろ過によって除去した。ガム残渣を0.1%水性TFA(15mL)に溶解させ
、前記焼結漏斗を通して、ろ過した。この濾液を凍結乾燥して粉末が得られ、こ
れをRP−HPLCによって精製して、標記化合物を白色粉末としての分離不可
能なジアステレオマーとして得た(85%収率)。ES−MS(M+H)+=6
86.8
【0167】 (実施例5) パート1:9H−9−フルオレニルメチルN−(1−(2−(((1R)−4
−((イミノ(((4−メチルフェニル)スルホニル)アミノ)メチル)アミノ
)−1−(1,3−チアゾール−2−イルカルボニル)ブチル)アミノ)−2−
オキソエチル)−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−3−イル)カルバメートの製造
【0168】 ネオシステム研究所からの(R,S)Fmoc−3−アミノ−N−1−カルボ
キシメチル−2−オキソ−5−フェニル−1,4−ベンゾジアゼピン(134m
g、0.25ミリモル)をDMF(2mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。こ
の溶液をDIEAで中和し、続いて実施例3の化合物(118mg、0.3ミリ
モル)およびカップリング剤HBTU(114mg、0.3ミリモル)を添加し
た。この溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oの混合液 中に希釈した。有機相を飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて標記化合物を得た(93%収率)。ES
−MS(M+H)+=909.3
【0169】 パート2:N1−((1R)−4−((イミノ(((4−メチルフェニル)ス
ルホニル)アミノ)メチル)アミノ)−1−(1,3−チアゾール−2−イルカ
ルボニル)ブチル)−2−(3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−2,3−
ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)アセトアミドの製造
【0170】 DMF(2mL)中のパート1の化合物(211mg、0.232ミリモル)
の溶液をピペリジン(0.5mL、5ミリモル)で処理して、20%ピペリジン
/DMFの最終溶液を調製し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で
蒸発させ、次いで、10%HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。次いで、
水性層を1NNaOHで中和し、EtOAcで抽出した。有機相を、Na2SO4 上で乾燥し、真空中で蒸発させて標記化合物を得た(100%収率)。ES−M
S(M+H)+=687.1
【0171】 パート3:N1−((1R)−4−((アミノ(イミノ)メチル)アミノ)−
1−(1,3−チアゾール−2−イルカルボニル)ブチル)−2−(3−アミノ
−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−1−イル)アセトアミド(化合物(V(1))の製造
【0172】 パート2の化合物(0.232ミリモル)、アニソール(1mL)および硫化
エチルメチル(2滴)をHF−開裂容器に入れ、液体窒素下で冷却した。次いで
、HF(10mL)を凝縮し、混合物を−10℃で30分間、および0℃で30
分間撹拌した。HFを真空化で除去してガム状残渣を得た。残渣をヘキサン(2
0mL)中の50%Et2Oで粉砕し、溶媒をろ過によって除去した。ガム残渣 を0.1%水性TFA(15mL)に溶解させ、前記焼結漏斗を通して、ろ過し
た。この濾液を凍結乾燥して粉末が得られ、これをRP−HPLCによって精製
して白色粉末としての分離不可能なジアステレオマーとして標記化合物を得た(
88%収率)。ES−MS(M+H)+=533.1
【0173】 (実施例6) IC50の測定 最初に、本発明の化合物を、緩衝液に溶解して、アッセイ濃度の範囲が0〜1
00μMであるような濃度を含む溶液を得る。トロンビン、プロトロンビナーゼ
およびXa因子のアッセイでは、合成色素産生基質を試験化合物と問題の酵素を
含む溶液に添加してから、その酵素の残留触媒活性を分光光度法によって測定す
る。
【0174】 化合物のIC50は、基質のターンオーバーから求められる。IC50は、基質タ
ーンオーバーを50%阻害する試験化合物の濃度である。本発明の好適な化合物
は、Xa因子のアッセイでは、望ましくは500nM未満、好ましくは、200
nM未満、より好ましくは100nM未満のIC50を有する。本発明の好適な化
合物は、プロトロンビナーゼアッセイでは、望ましくは4.0μM未満、好まし
くは、200nM未満、より好ましくは10nM未満のIC50を有する。本発明
の好適な化合物は、トロンビンアッセイでは、望ましくは1.0μMを超え、好
ましくは、10.0μMを超え、より好ましくは100.0μMを超えるIC50 を有する。
【0175】 プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアミド分解アッセイ Xa因子とトロンビンのアッセイは、室温で、0.15MのNaClを含み、
pH7.5である0.02Mのトリス−HCl緩衝液中で実施する。Xa因子に
対するパラニトロアニリド基質S−2765(Chromogenix)とトロ
ンビンに対する基質Chromozym TH(Boehringer Man
heim)を室温で5分間、酵素と試験化合物を予めインキュベートした後、S
oftmax 96−ウェルプレートリーダー(Molecular Devi
ce)を用いて、405nmでモニターし、p−ニトロアニリドが時間依存的に
現れるのを測定することで求める。
【0176】 プロトロンビナーゼ阻害アッセイは、Sinhaら、TrombRes.,
75:427−436(1994)によって記載された方法に変更を加えた、血
漿遊離システムで実施する。プロトロンビナーゼ錯体の活性は、p−ニトロアニ
リド基質Chromozym THを用いるトロンビン生成の時間経過を測定す
ることによって求める。このアッセイは、pH7.5で0.15MのNaCl,
5mMのCaCl2と0.1%のウシ血清アルブミンを含む20mMのトリス− HCL緩衝液中、Xa因子(0.5nM)、Va因子(2nM)、ホスファチジ
ルセリン:ホスファチジルコリン(25:75、20μM)から形成される錯体
と、阻害剤として試験すべき選択化合物を5分間、予めインキュベートすること
から成る。錯体と試験化合物の混合物のアリコートをプロトロンビン(1nM)
とChtomozym TH(0.1mM)に添加する。基質の開裂率を405
nmで2分間測定する。所定の試験化合物の複数濃度を二重にアッセイする。当
量の未処理の錯体によるトロンビン生成の標準曲線を使用して阻害率を測定する
【0177】 本発明の化合物は、上記Xa因子アッセイで阻害活性を示した。本発明の好ま
しい化合物は、100nM以下のIC50値を有する。
【0178】 (実施例7) 本発明の化合物の抗血栓効効果は、以下に述べるようにウサギで、一連の試験
を行って容易に評価することができる。これらの試験は、化合物の止血およびそ
の血液学的パラメータに対する効果について評価するときにも有用である。
【0179】 静脈血栓症のウサギモデルにおける抗血栓効果 Hollenbachらの、ThrombHaemost.71:357−
362(1994)に記載されたようにウサギの重症血栓症モデルを用いて、本
発明の化合物のインビボ抗血栓活性について測定する。ウサギは、ケタミン、ジ
ラジン、およびアセプロマジンのカクテルを筋注により麻酔した。
【0180】 標準化されたプロトコルは、凝塊形成綿糸と銅線装置を麻酔したウサギの腹部
大静脈に挿入ことから成る。非閉塞性血栓を中心静脈循環で発現させてから、血
栓の成長阻害を評価される化合物の抗血栓活性の基準として使用する。試験剤お
よび対象である生理食塩水を、縁耳静脈カテーテルを介して投与する。大腿静脈
カテーテルを評価される化合物の定常状態注入前と定常状態注入中に血液採取す
るために使用する。血栓形成開始は、綿糸装置を中心静脈循環に送った直後に起
きる。評価される化合物を30分から始めて150分の間投与して、その時点で
実験を終了する。ウサギを安楽死させて、外科的切除により血栓を切開し、重量
および組織学によって特徴づける。次いで、血液試料について血液学的パラメー
タと凝固パラメータの変化について分析する。
【0181】 以上、本発明を開示された実施の形態を参照して述べてきたが、当業者には詳
述された特定の実験が本発明を例示するだけのものであることは容易に理解でき
よう。各種の変更が、本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることを理解
すべきである。従って、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定される
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, BR,BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,D K,EE,ES,FI,GB,GE,GH,GM,HR ,HU,ID,IL,IS,JP,KE,KG,KP, KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,L V,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI, SK,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,U Z,VN,YU,ZW Fターム(参考) 4C084 AA02 AA03 AA07 BA01 BA15 CA59 DC35 DC36 DC50 NA14 ZA542 4H045 AA10 AA30 BA11 DA65 EA24 FA20 FA50

Claims (59)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式: [式中、 R1およびR2は、独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1- 3 アルキルアリール、C1-3アルキル−C3-8シクロアルキルおよびアリールから なる群から選択され; R3は、H、C1-6アルキルであるか、或いはR2およびR3は共に環式炭素を形
    成し; qは、0乃至1の整数であり; rは、0乃至4の整数であり; sは、0乃至1の整数であり; tは、0乃至4の整数であり; Aは、R8、−NR89からなる群から選択され、 〔式中、R8、R9、R10およびR11は独立して、H、−OH、C1-6アルキル、 アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択され;R12は、H、 C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択され
    るか、或いはR10またはR11と共に5乃至6員環を形成でき;そしてR13は、H
    、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択さ
    れるか、またはR11と共に5乃至6員環を形成できる〕; Dは、直接連結、C3-8シクロアルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルケニル アリール、アリールそしてN、OおよびSからなる群から選択される1乃至4の
    ヘテロ原子を含む、5乃至10員環ヘテロ環式系からなる群から選択され; Eは、直接連結、−CO−、−SO2−、−O−CO−、−NR14−SO2−お
    よび−NR14−CO−〔ここで、R14は、H、−OH、C1-6アルキル、アリー ルおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択される〕からなる群から選 択され; Gは、直接連結、C3-8シクロアルキル、アリールそしてN、OおよびSから なる群から選択される1乃至4のヘテロ原子を含む、5乃至10員環ヘテロ環式
    系からなる群から選択され; Jは、R15、−NR1516からなる群から選択され、 〔式中、R15、R16、R17およびR18は独立して、H、−OH、C1-6アルキル 、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択され;R19は、H 、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択さ
    れるか、或いはR17またはR18と共に5乃至6員環を形成でき;そしてR20は、
    H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択
    されるか、或いはR18と共に5乃至6員環を形成できる(ただし、JがR15であ
    る場合、Gは少なくとも1つのN原子を含まなければならない)〕; K'、K''、K'''およびK''''は、独立して、−CH−、−CR4−、−C R5−、および−N−からなる群から選択され(ただし、K'、K''、K'''およ びK''''の1つのみが−CR4−であり、K'、K''、K'''およびK''''の1つ のみが−CR5−である)、 〔式中、R4およびR5は独立して、H、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルキ
    ルアリール、C1-4アルキルオキシ、ハロゲン、−NO2、−NR67、−NR6 COR7、−OR6、−OCOR6、−COOR6、−CONR67、−CN、−C
    3、−SO2NR67およびC1-6アルキル−OR6(ここで、R6およびR7は、
    独立して、H、C1-6アルキル、C1-3アルキルアリールおよびアリールからなる
    群から選択される)からなる群から選択される〕; Lは、R33、−NR3334からなる群から選択され、 〔式中、R33、R34、R35およびR36は、独立して、H、−OH、C1-6アルキ ル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択され;R37は、 H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択
    されるか、或いはR35またはR36と共に5乃至6員環を形成でき;そしてR38
    、H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選
    択されるか、或いはR36と共に5乃至6員環を形成できる〕; Mは、直接結合、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルケニル、 C1-6アルケニルアリール、アリールそしてN、OおよびSからなる群から選択 される1乃至4個のヘテロ原子を含む、5乃至10員環ヘテロ環式系からなる群
    から選択され; Qは、H、 からなる群から選択され、 〔式中、R21およびR22は、独立して、H、C1-3アルキルおよびアリールから なる群から選択され;Tは、H、−COOR23、−CONR2324、−CF3、 −CF2CF3および式 を有する基からなる群から選択され、 (式中、R23およびR24は、独立して、H、C1-6アルキル、アリールおよびC1 -4 アルキルアリールからなる群から選択され;U'およびU''は、独立して、− O−、−S−、−N−およびNH−からなる群から選択され(ただし、U'また はU''の少なくとも1つは、−N−または−NH−である);R25は、H、C1- 6 アルキル、C2-6アルケニル、C0-6アルキルアリール、C2-6アルケニルアリー
    ル、C0-6アルキルヘテロシクロ、C2-6アルケニルヘテロシクロ、−CF3およ びCF2CF3からなる群から選択され;Vは、−S−、−SO−、−SO2−、 −O−およびNR26−(ここで、R26は、H、C1-6アルキルおよびベンジルか らなる群から選択される)からなる群から選択され;そしてWは、 そして、R29およびR30により置換され、N、SおよびOから選択される1乃至
    4個のヘテロ原子を含む、C6-10ヘテロ環式系からなる群から選択され、 (式中、aは0乃至2の整数であり;R27およびR28は、独立して、H、C1-6 アルキル、アリール、C1-6アルキルアリール、−COOR31、−CONR313 2 、−CNおよびCF3からなる群から選択され;そしてR29およびR30は、独立
    して、H、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルキルアリール、C1-4アルキル オキシ、ハロゲン、−NO2、−NR3132、−NR31COR32、−OR31、− OCOR31、−COOR31、−CONR3132、−CN、−CF3、−SO2NR 3132およびC1-6アルキル−OR31(ここで、R31およびR32は、独立して、 H、C1-6アルキル、C1-3アルキルアリール、およびアリールからなる群から選
    択される)からなる群から選択される)〕] で示される化合物、並びにそのすべての薬学的に許容されうる塩および光学異性
    体。
  2. 【請求項2】 R1は、HまたはC1-6アルキルである請求項1に記載の化合
    物。
  3. 【請求項3】 R1は、Hまたはメチルである請求項2に記載の化合物。
  4. 【請求項4】 R1はHである請求項3に記載の化合物。
  5. 【請求項5】 R2は、HまたはC1-6アルキルである請求項1に記載の化合
    物。
  6. 【請求項6】 R2は、Hまたはメチルである請求項5に記載の化合物。
  7. 【請求項7】 R2はHである請求項6に記載の化合物。
  8. 【請求項8】 R3はHである請求項1に記載の化合物。
  9. 【請求項9】 R4はハロゲンである請求項1に記載の化合物。
  10. 【請求項10】 R5はハロゲンである請求項1に記載の化合物。
  11. 【請求項11】 整数「r」は3である請求項1に記載の化合物。
  12. 【請求項12】 整数「s」は0である請求項1に記載の化合物。
  13. 【請求項13】 整数「t」は0乃至1である請求項1に記載の化合物。
  14. 【請求項14】 R8、R9、R10およびR11は、独立して、HおよびC1-6 アルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  15. 【請求項15】 R8、R9、R10およびR11は、独立して、Hおよびメチル
    からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
  16. 【請求項16】 R12は、H、C1-6アルキルであるか、或いはR10または R11と共に5乃至6員環を形成する、請求項1に記載の化合物。
  17. 【請求項17】 R12は、Hまたはメチルである、請求項16に記載の化合
    物。
  18. 【請求項18】 R13は、H、C1-6アルキルであるか、或いはR10と共に 5乃至6員環を形成する、請求項1に記載の化合物。
  19. 【請求項19】 R13は、Hまたはメチルである、請求項18に記載の化合
    物。
  20. 【請求項20】 Dは、直接連結、C3-8シクロアルキル、アリールおよび N、OおよびSからなる群から選択される1乃至4のヘテロ原子を含む、5乃至
    10員環ヘテロ環式系からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  21. 【請求項21】 Eは、直接連結、−CO−または−SO2−である、請求 項1記載の化合物。
  22. 【請求項22】 Gは、直接連結である、請求項1に記載の化合物。
  23. 【請求項23】 R15、R16、R17、R18、R19およびR20は、独立して、
    HおよびC1-6アルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  24. 【請求項24】 R15、R16、R17、R18、R19およびR20が、独立して、
    Hおよびメチルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
  25. 【請求項25】 K'、K''、K'''およびK''''の少なくとも3つは−CH
    −である、請求項1に記載の化合物。
  26. 【請求項26】 K'、K''、K'''およびK''''は、すべて−CH−である
    、請求項25に記載の化合物。
  27. 【請求項27】 R33、R34、R35およびR36は、独立して、HおよびC1- 6 アルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  28. 【請求項28】 R33、R34、R35およびR36は、独立して、Hおよびメチ
    ルからなる群から選択される、請求項27に記載の化合物。
  29. 【請求項29】 R37は、H、C1-6アルキルであるか、或いはR35または R36と共に5乃至6員環を形成する、請求項1に記載の化合物。
  30. 【請求項30】 R37は、Hまたはメチルである、請求項29に記載の化合
    物。
  31. 【請求項31】 R38は、H、C1-6アルキルであるか、或いはR36と共に 5乃至6員環を形成する、請求項1に記載の化合物。
  32. 【請求項32】 R38は、Hまたはメチルである、請求項31に記載の化合
    物。
  33. 【請求項33】 Mは、直接結合、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、
    アリールまたは5乃至10員環ヘテロ環式系である、請求項1に記載の化合物。
  34. 【請求項34】 Mは、C1-6アルキル、アリールまたは5乃至10員環ヘ テロ環式系である、請求項33に記載の化合物。
  35. 【請求項35】 整数「q」は0である、請求項1に記載の化合物。
  36. 【請求項36】 Qは、 である、請求項1に記載の化合物。
  37. 【請求項37】 R21はHである、請求項36に記載の化合物。
  38. 【請求項38】 R22はHである、請求項37に記載の化合物。
  39. 【請求項39】 Tは、H、−COOR23、−CONR2324または式: を有する基である、請求項36に記載の化合物。
  40. 【請求項40】 R23はHである、請求項39に記載の化合物。
  41. 【請求項41】 R24はC1-4アルキルアリールである、請求項39に記載 の化合物。
  42. 【請求項42】 Vは、−S−、−O−または−NR26−である、請求項3
    9に記載の化合物。
  43. 【請求項43】 R26はHまたはメチルである、請求項42に記載の化合物
  44. 【請求項44】 R26はHである、請求項43に記載の化合物。
  45. 【請求項45】 Wは、 からなる群から選択される、請求項39に記載の化合物。
  46. 【請求項46】 Wは、 である、請求項45に記載の化合物。
  47. 【請求項47】 R29は、H、−O−R31、−COOR31、−CONR31 32 または−CF3からなる群から選択される、請求項45に記載の化合物。
  48. 【請求項48】 R29はHである、請求項47に記載の化合物。
  49. 【請求項49】 R30は、H、−O−R31、−COOR31、−CONR31 32 または−CF3からなる群から選択される、請求項45に記載の化合物。
  50. 【請求項50】 R30はHである、請求項49に記載の化合物。
  51. 【請求項51】 Wは、 であり、R27はHである、請求項39に記載の化合物。
  52. 【請求項52】 R28はHである、請求項51に記載の化合物。
  53. 【請求項53】 Tは であり、U′はOであり、U″はNであり、そしてR25は−CF3または−CF2 CF3−である、請求項36に記載の化合物。
  54. 【請求項54】 式: [式中、 R1は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-3アルキルアリール、 C1-3アルキル−C3-8シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され; qは、0乃至1の整数であり; rは、0乃至4の整数であり; tは、0乃至4の整数であり; Aは、R8、−NR89からなる群から選択され、 〔式中、R8、R9、R10、およびR11は独立して、H、−OH、C1-6アルキル 、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択され;R12は、H 、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択さ
    れるか、或いはR10またはR11と共に5乃至6員環を形成でき;そしてR13は、
    H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択
    されるか、またはR11と共に5乃至6員環を形成できる〕; Dは、直接連結、C3-8シクロアルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルケニル アリール、アリールそしてN、OおよびSからなる群から選択される1乃至4の
    ヘテロ原子を含む、5乃至10員環ヘテロ環式系からなる群から選択され; Eは、直接連結、−CO−、−SO2−、−O−CO−、−NR14−SO2−お
    よび−NR14−CO−〔ここで、R14は、H、−OH、C1-6アルキル、アリー ルおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択される〕からなる群から選 択され; Gは、直接連結、C3-8シクロアルキル、アリールそしてN、OおよびSから なる群から選択される1乃至4のヘテロ原子を含む、5乃至10員環ヘテロ環式
    系からなる群から選択され; Jは、R15、−NR1516からなる群から選択され、 〔式中、R15、R16、R17、およびR18は独立して、H、−OH、C1-6アルキ ル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択され;R19は、 H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択
    されるか、或いはR17またはR18と共に5乃至6員環を形成でき;そしてR20
    、H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選
    択されるか、或いはR18と共に5乃至6員環を形成できる(ただし、JがR15
    ある場合、Gは少なくとも1つのN原子を含まなければならない)〕; Lは、R33、−NR3334からなる群から選択され、 〔式中、R33、R34、R35およびR36は、独立して、H、−OH、C1-6アルキ ル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択され;R37は、 H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択
    されるか、或いはR35またはR36と共に5乃至6員環を形成でき;そしてR38
    、H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選
    択されるか、或いはR36と共に5乃至6員環を形成できる〕; Mは、直接結合、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルケニル、 C1-6アルケニルアリール、アリールそしてN、OおよびSからなる群から選択 される1乃至4個のヘテロ原子を含む、5乃至10員環ヘテロ環式系からなる群
    から選択され; Tは、H、−COOR23、−CONR2324、−CF3、−CF2CF3および 式 を有する基からなる群から選択され、 〔式中、R23およびR24は、独立して、H、C1-6アルキル、アリールおよびC1 -4 アルキルアリールからなる群から選択され;U'およびU''は、独立して、− O−、−S−、−N−およびNH−からなる群から選択され(ただし、U'また はU''の少なくとも1つは、−N−または−NH−である);R25は、H、C1- 6 アルキル、C2-6アルケニル、C0-6アルキルアリール、C2-6アルケニルアリー
    ル、C0-6アルキルヘテロシクロ、C2-6アルケニルヘテロシクロ、−CF3およ びCF2CF3からなる群から選択され;Vは、−S−、−SO−、−SO2−、 −O−およびNR26−(ここで、R26は、H、C1-6アルキルおよびベンジルか らなる群から選択される)からなる群から選択され;そしてWは、 そして、R29およびR30により置換され、N、SおよびOから選択される1乃至
    4個のヘテロ原子を含む、C6-10ヘテロ環式系からなる群から選択され、 (式中、aは0乃至2の整数であり;R27およびR28は、独立して、H、C1-6 アルキル、アリール、C1-6アルキルアリール、−COOR31、−CONR313 2 、−CNおよびCF3からなる群から選択され;そしてR29およびR30は、独立
    して、H、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルキルアリール、C1-4アルキル オキシ、ハロゲン、−NO2、−NR3132、−NR31COR32、−OR31、− OCOR31、−COOR31、−CONR3132、−CN、−CF3、−SO2NR 3132およびC1-6アルキル−OR31(ここで、R31およびR32は、独立して、 H、C1-6アルキル、C1-3アルキルアリール、およびアリールからなる群から選
    択される)からなる群から選択される)〕] で示される化合物、並びにそのすべての薬学的に許容されうる塩および光学異性
    体。
  55. 【請求項55】 式: [式中、 qは、0乃至1の整数であり; tは、0乃至4の整数であり; Aは、R8、−NR89からなる群から選択され、 〔式中、R8、R9、R10、およびR11は独立して、H、−OH、C1-6アルキル 、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択され;R12は、H 、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択さ
    れるか、或いはR10またはR11と共に5乃至6員環を形成でき;そしてR13は、
    H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択
    されるか、またはR11と共に5乃至6員環を形成できる〕; Dは、直接連結、C3-8シクロアルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルケニル アリール、アリールそしてN、OおよびSからなる群から選択される1乃至4の
    ヘテロ原子を含む、5乃至10員環ヘテロ環式系からなる群から選択され; Eは、直接連結、−CO−、−SO2−、−O−CO−、−NR14−SO2−お
    よび−NR14−CO−〔ここで、R14は、H、−OH、C1-6アルキル、アリー ルおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択される〕からなる群から選 択され; Lは、R33、−NR3334からなる群から選択され、 〔式中、R33、R34、R35およびR36は、独立して、H、−OH、C1-6アルキ ル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択され;R37は、 H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選択
    されるか、或いはR35またはR36と共に5乃至6員環を形成でき;そしてR38
    、H、C1-6アルキル、アリールおよびC1-4アルキルアリールからなる群から選
    択されるか、或いはR36と共に5乃至6員環を形成できる〕; Mは、直接結合、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルケニル、 C1-6アルケニルアリール、アリールそしてN、OおよびSからなる群から選択 される1乃至4個のヘテロ原子を含む、5乃至10員環ヘテロ環式系からなる群
    から選択され; Tは、H、−COOR23、−CONR2324、−CF3、−CF2CF3および 式 を有する基からなる群から選択され、 〔式中、R23およびR24は、独立して、H、C1-6アルキル、アリールおよびC1 -4 アルキルアリールからなる群から選択され;U'およびU''は、独立して、− O−、−S−、−N−およびNH−からなる群から選択され(ただし、U'また はU''の少なくとも1つは、−N−または−NH−である);R25は、H、C1- 6 アルキル、C2-6アルケニル、C0-6アルキルアリール、C2-6アルケニルアリー
    ル、C0-6アルキルヘテロシクロ、C2-6アルケニルヘテロシクロ、−CF3およ びCF2CF3からなる群から選択され;Vは、−S−、−SO−、−SO2−、 −O−およびNR26−(ここで、R26は、H、C1-6アルキルおよびベンジルか らなる群から選択される)からなる群から選択され;そしてWは、 そして、R29およびR30により置換され、N、SおよびOから選択される1乃至
    4個のヘテロ原子を含む、C6-10ヘテロ環式系からなる群から選択され、 (式中、aは0乃至2の整数であり;R27およびR28は、独立して、H、C1-6 アルキル、アリール、C1-6アルキルアリール、−COOR31、−CONR313 2 、−CNおよびCF3からなる群から選択され;そしてR29およびR30は、独立
    して、H、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルキルアリール、C1-4アルキル オキシ、ハロゲン、−NO2、−NR3132、−NR31COR32、−OR31、− OCOR31、−COOR31、−CONR3132、−CN、−CF3、−SO2NR 3132およびC1-6アルキル−OR31(ここで、R31およびR32は、独立して、 H、C1-6アルキル、C1-3アルキルアリール、およびアリールからなる群から選
    択される)からなる群から選択される)〕] で示される化合物、並びにそのすべての薬学的に許容されうる塩および光学異性
    体。
  56. 【請求項56】 望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状
    態を予防または治療するための薬学的組成物であって、薬学的に許容されうる担
    体と、請求項1に記載の化合物とを含む前記薬学的組成物。
  57. 【請求項57】 望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状
    態を予防または治療するための方法であって、該哺乳動物に、治療に有効な量の
    請求項1に記載の化合物を投与することからなる前記予防または治療方法。
  58. 【請求項58】 不安定型狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発
    作、血栓性発作、塞栓性発作、敗血症性ショックの治療を含む散在血管内凝固、
    肺塞栓症の予防、または再潅流冠状動脈の再閉塞または再狭窄の治療における深
    在静脈血栓症、深在静脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、外科手術および
    周辺動脈閉塞の血栓塞栓性合併症、血管内凝固症候群の治療または予防、血栓溶
    解治療または経皮経管冠動脈血管形成手術のいずれかから生じる閉塞性冠状動脈
    血栓形成、静脈管構造および散在血管内凝固疾患の血栓形成からなる群から、前
    記状態が選ばれることを特徴とする請求項57に記載の方法。
  59. 【請求項59】 請求項1記載の化合物の投与を特徴とする、生体試料の凝
    固を阻害する方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US6632812B2 (en) 2000-04-11 2003-10-14 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted lactams as inhibitors of Aβ protein production
WO2001079261A1 (en) * 2000-04-14 2001-10-25 Corvas International, Inc. Tetrahydro-azepinone derivatives as thrombin inhibitors
BR0106717A (pt) 2000-06-01 2002-04-16 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compostos, composição farmacêutica e usos dos compostos de lactama inovadora
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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