CN1404467A - 氨基磺酰基联苯基衍生物 - Google Patents

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H·朱拉斯克
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C·特萨克拉克狄斯
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G·米耳泽尔
J·格雷特兹
C·巴尼斯
J·维克尔斯
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Abstract

本发明涉及式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4，W，X和V具有说明书中的含义。这些化合物可用作因子Xa和VIIa的抑制剂，且因此可用于控制和预防血栓栓塞性疾病例如血栓形成，心肌梗塞，动脉硬化，炎症，中风，心绞痛，血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。

Description

氨基磺酰基联苯基衍生物
本发明涉及式I的化合物：
Figure A0180541800081
其中：
R1为被下列基团取代的苯基或萘基：-C(＝NH)NH2(该基团可被-COA，-CO-[C(R6)2-Ar’，-COOA，-OH或被常规的氨基保护基单取代)，-NHC(＝NH)-NH2，或
且苯基或萘基可选地被下面基团取代：-A，-OR5，-N(R5)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR5COA，-NR5COAr’，-NR5SO2A，-NR5SO2Ar’，-COOR5，-CON(R5)2，-CONR5Ar’，-COR6，-COAr’或S(O)nA；
R2为-N(R5)2，-NR5COA，-NR5COAr，-NR5COOR5；
R3，R4各自独立地为-H，-A，-OR5，-N(R5)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR5COA，-NR5COAr’，-NR5SO2A，-NR5SO2Ar’，-COOR5，-CON(R5)2，-CONR5Ar’，-COR6，-COAr’，-S(O)Ar’，S(O)nA；
R5为-H，-A，-C(R6R7)Ar’或-C(R6R7)Het；
R6，R7各自独立地为-H，-A或-(CH2)l-Ar’；
R8为H或A；
X为-O-，-NR5-，-CONR5-，-N(SO2Ar)-，-N(SO2Het)-；
W为-(CR6R7)n-，-OCR6R7-，1，3-亚苯基，1，3-亚苯基-C(R6)2-，1，4-亚苯基，1，4-亚苯基-C(R6)2-；
V为-(C(R6)2)m-；
A为具有1到20个碳原子的烷基，其中一个或两个CH2-基团可被O或S原子或被-CH＝CH-基团取代，且还有1到7个H原子可以被F原子取代；
Ar为未取代的或被下面基团单取代、二取代或三取代的苯基或萘基：-A，-Ar’，-Het，-OR5，-N(R5)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR5COA，-NR5COAr，-NR5SO2A，-NR5SO2Ar’，-COOR5，-CON(R5)2，-CONR5Ar’，-COR6，-COAr’或-S(O)nA；
Ar’为未取代的或被下面基团单取代、二取代或三取代的苯基或萘基：-A，-OR8，-N(R8)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR8COA，-NR6SO2A，-COOR8，-CON(R8)2，-COR8，-SO2NR8或-S(O)nA；
Het为通过N或C连接的，具有1到4个N，O和/或S原子的单或双核饱和的、不饱和的或芳香的杂环，该杂环可以是未取代的或被下面基团单、二或三取代的：-A，-OR6，-N(R6)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR6COA，-NR6SO2A，-COOR6，-CON(R6)2，-COR6，-SO2NR6，-S(O)nA和/或羰基；
Hal为-F，-Cl，-Br或-I；
l为0，1，2，3，4或5；
m为0或1；
n为0，1或2；
o为1或2；
和它们的药学可接受的盐和溶剂化物。
本发明还涉及这些化合物的光学活性形式，外消旋体，非对映体，和水合物和溶剂化物，例如醇化物。
本发明基于发现具有有用性质的新化合物，特别是可用于制备药物的化合物的目的。
已知式I的化合物和它们的盐都具有十分有用的药理活性和好的耐受性。特别是，它们显示出抑制因子Xa的性质，且因此可被用于控制和预防血栓栓塞性疾病例如血栓形成，心肌梗塞，动脉硬化，炎症，中风，心绞痛，血管成形术后再狭窄以及间歇性跛行。
根据本发明的式I的化合物可进一步为凝血因子，即因子VIIa，因子IXa以及凝血级联系统的凝血酶的抑制剂。
作为因子Xa抑制剂的化合物在例如EP540 051，WO96/10022，WO97/08165，WO96/40679和WO98/28282中描述。
根据本发明的化合物的抗血栓形成的和抗凝血作用将归于活化的交叉蛋白酶(已知归在因子Xa下)的抑制作用，或归于其它活化的丝氨酸蛋白酶例如因子VIIa，因子IXa或凝血酶的抑制作用。
因子Xa是与血液凝固的复杂过程有关的蛋白酶之一。因子Xa可催化凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原裂解成纤维蛋白单体，纤维蛋白单体在交联后以单元形式形成血栓。凝血酶的活化作用可以导致血栓栓塞性疾病的发生。然而凝血酶的抑制作用可以抑制在血栓形成中所涉及的血纤维蛋白形成。
可以通过例如，G.F.Cousins等人在Circulation 1996，94，1705-1712中的方法测定凝血酶的抑制作用。
因而因子Xa的抑制作用可以防止凝血酶形成。
根据本发明的式I化合物和它们的盐通过因子Xa的抑制作用来干预血液凝固过程，且因而抑制血栓的形成。
根据本发明的化合物对因子Xa的抑制作用及抗凝血的和抗血栓形成的活性可以通过通常的体外或体内方法测定。适宜的方法，举例来说，由J.Hauptmann等人在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述。
因子Xa的抑制作用的测定可以通过，例如，T.Hara等人在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中描述的方法进行。与组织因子结合后，凝血因子VIIa引发凝血级联系统的外源性部分，且有助于因子X到因子Xa的活化作用。因而因子VIIa的抑制作用可防止因子Xa的形成以及随后的凝血酶的形成。
根据本发明的化合物对因子VIIa的抑制作用及抗凝血的和抗血栓形成的活性可以通过通常的体外或体内方法测定。用于测定因子VIIa的抑制作用的通常的方法，在例如，H.F.Ronning等人Thrombosis Research1996，84，73-81中描述。
凝血因子IXa是在内源性凝血级联系统中产生的，且同样是与因子X到因子Xa的活化作用有关的。因此因子IXa的抑制作用可以防止因子Xa以不同的方式形成。
根据本发明的化合物对因子IXa的抑制作用及抗凝血的和抗血栓形成的活性可以通过通常的体外或体内方法测定。适宜的方法，举例来说，由J.Chang等人在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述。
式I的化合物可以在人和兽医药中用作药物活性化合物，特别是用于控制和预防血栓栓塞性疾病例如血栓形成，心肌梗塞，动脉硬化，炎症，中风，心绞痛，血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。
已证明对于因子Xa或因子VIIa具有特别活性的抑制剂为式II的化合物：
另外，其中：
U为-O-或-CH2-。
下面的化合物具有特别大的重要性：
2-(3-脒基苯氧基)乙酸(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(1)，
2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)乙酰胺(2)，
2-(3-脒基苯氧基)戊酸(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(3)，
2-(3-脒基苯氧基)己酸(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(4)，
2-(3-脒基苯氧基)庚酸(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(5)，
2-(3-脒基苯氧基)-3-甲基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)丁酰胺(6)；
2-(3-脒基苯氧基)-4-甲基戊酸(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(7)，
2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)乙酰胺(8)，
2-(3-脒基苯氧基)-4-苯基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)丁酰胺(9)，
2-(3-脒基苯氧基)-2-甲基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)丙酰胺(10)，
3-(3-脒基苯氧基)丙酸(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(11)，
2-(3-脒基苄基)戊酸(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(12)，
3-(3-脒基苯基)-2-苯基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)丙酰胺(13)，
2-苄基-3-(3-脒基苯基)-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)丙酰胺(14)，
2-(3-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)酰胺(15)，
2-(3-脒基苯氧基)-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)丙酰胺(16)，
2-(3-脒基苯氧基)-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)丁酰胺(17)，
2-(3-脒基苯氧基)-戊酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)酰胺(18)，
2-(3-脒基苯氧基)-3-甲基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)丁酰胺(19)，
2-(3-脒基苯氧基)-4-甲基戊酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)酰胺(20)，
2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)乙酰胺(21)，
2-(3-脒基苯氧基)-丙酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(22)，
2-(3-脒基苯氧基)-丁酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(23)，
2-(3-脒基苯氧基)-戊酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(24)，
2-(3-脒基苯氧基)-4-甲基戊酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(25)，
2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基乙酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(26)，
2-(3-脒基-苯氧基)-N-(3’-氨磺酰基联苯基-3-基)丁酰胺(27)，
2-(3-脒基-苯氧基)-戊酸-(3’-氨磺酰基联苯基-3-基)酰胺(28)，
2-(3-脒基-苯氧基)-4-甲基戊酸-(3’-氨磺基联苯基-3-基)酰胺(29)，
2-(3-脒基-苯氧基)-2-苯基-N-(3’-氨磺酰基联苯基-3-基)-乙酰胺(30)，
2-(4-脒基-苯氧基)-戊酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(31)，
2-(4-脒基-苯氧基)-2-苯基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)-乙酰胺(32)，
3-脒基苯甲酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(33)，
2-(3-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(34)，
4-脒基苯甲酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(35)，
2-(4-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(36)，
3-(4-脒基苯基)-丙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(37)，
2-(4-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(38)，
3-(3-脒基苯基)-丙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)酰胺(39)；
2-(3-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)酰胺(40)，
2-(4-脒基苯基)-乙酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(41)；
2-(3-脒基苯基)-乙酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(42)，
3-(3-脒基苯基)-丙酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(43)，
2-(3-脒基苯氧基)-乙酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(44)，
4-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酰胺(45)，
3-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酰胺(46)，
4-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲氧基)-苯甲酰胺(47)，
3-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲氧基)-苯甲酰胺(48)，
2-(4-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基)酰胺(49)，
2-(3-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基)酰胺(50)，
3-(4-脒基苯基)-丙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基)酰胺(51)，
3-(3-脒基苯基)-丙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基)酰胺(52)，
2-(4-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基)酰胺(53)，
2-(3-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基)酰胺(54)，
7-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基氧基甲基)-萘-2-羧基脒(55)，
7-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲氧基)-萘-2-羧基脒(56)，
7-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基氨基甲基)-萘-2-羧基脒(57)，
7-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基氧基甲基)-萘-2-羧基脒(58)，
3’-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基氨基甲基)-联苯基-3-羧基脒(59)，
3’-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基氧基甲基)-联苯基-3-羧基脒(60)，
N-(4-乙基苯磺酰基)-3’-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基氨基甲基)-联苯基-3-羧基脒(61)，
3’-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基氧基甲基)-联苯基-3-羧基脒(62)，
3’-脒基-联苯基-3-羧酸-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基)酰胺(63)
3’-脒基-联苯基-3-羧酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(64)
2-(3-脒基苄基)-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)丁酰胺(65)
2-(3-脒基苄基)-4-甲基戊酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(66)
3-(3-脒基苯氧基)-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)丙酰胺(67)
3-(3-脒基苯基)-己酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(68)
3-{1-[2’-氨磺酰基联苯基-4-基氨基)-甲基]-丁氧基}-苯甲酰胺(69)。
这些化合物由FAB(快原子轰击)质谱测定的分子离子峰在下面的表中列出。在每种情况下这些化合物都是以三氟乙酸盐的形式表示的。
在某些情况下也可用ESI(电子喷雾离子化)质谱测定分子离子峰。这些值用*标记。
表1：所合成的活性化合物的分子离子峰的测定
Figure A0180541800152
表2：所合成的活性化合物的分子离子峰的测定
Figure A0180541800161
表3：所合成的活性化合物的分子离子峰的测定
Figure A0180541800163
Figure A0180541800164
表4：所合成的活性化合物的分子离子峰的测定
Figure A0180541800173
表5：所合成的活性化合物的分子离子峰的测定
Figure A0180541800175
表6：所合成的活性化合物的分子离子峰的测定
Figure A0180541800181
表7：所合成的活性化合物的分子离子峰的测定
Figure A0180541800191
Figure A0180541800192
Figure A0180541800201
Figure A0180541800211
D*-＝单键
表8：所合成的活性化合物的分子离子峰的测定
表9：所合成的活性化合物的分子离子峰的测定
Figure A0180541800223
    No.     E     a     c     FAB
    55     -O-     1     0     432
    56     -O-     0     1     432
    57     -NH-     1     0     431
表10：所合成的活性化合物的分子离子峰的测定
    No.     FAB
    58     432
表11：所合成的活性化合物的分子离子峰的测定
Figure A0180541800232
Figure A0180541800233
表12：所合成的活性化合物的分子离子峰的测定
    No.     FAB
    62     458
表13：所合成的活性化合物的分子离子峰的测定
Figure A0180541800241
    No.     FAB
    63     471
表14：所合成的活性化合物的分子离子峰的测定
    No.     FAB
    64     471
表15：所合成的活性化合物的分子离子峰的测定
Figure A0180541800243
Figure A0180541800244
表16：所合成的活性化合物的分子离子峰的测定
Figure A0180541800252
本发明进一步地涉及式I和/或它们的生理学可接受的盐在生产药物制剂，特别是以非化学方式制备的药物制剂中的用途。可以将它们与至少一种固体，液体和/或半液体的载体或赋形剂一起制成适宜的剂型，如果适当的话，可与一或多种此外的活性化合物结合。
本发明进一步地涉及包括至少一种式I的化合物和/或一种其生理学可接受的盐的药物制剂。
这些制剂可用作人或兽医学中的药剂。适宜的载体为适合于肠内给药(例如口服给药)，或肠胃外给药或局部施用，且不与新化合物起化学反应的有机或无机物质，例如水，植物油，苯甲醇，烷撑二醇，聚乙二醇，三乙酸甘油酯，明胶，碳水化合物例如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，凡士林。特别地，片剂，药丸，包衣片剂，胶囊，粉末，颗粒剂，糖浆剂，汁液或滴剂可用于口服给药，栓剂可用于直肠给药，溶液，优选含油的或含水溶液以及悬浮液，乳液或植入片可用于肠胃外给药，而油膏，乳膏或粉末可用于局部施用。还可以将新的化合物冷冻干燥，然后将得到的冷冻干燥物用于，例如注射制剂的生产。所表示的制剂可以被杀菌消毒和/或可以含有赋形剂例如润滑剂，防腐剂，稳定剂和/或润湿剂，乳化剂，用于影响渗透压的盐，缓冲物质，着色剂，调味剂和/或一或多种此外的活性化合物，例如，一或多种维生素。
式I的化合物以及它们的生理学可接受的盐可以用于控制和预防血栓栓塞性疾病例如血栓形成，心肌梗塞，动脉硬化，炎症，中风，心绞痛，血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。
一般说来，根据本发明的物质优选以每剂量单位大约1到500毫克的剂量给药，特别优选以5到100毫克的剂量给药。优选日剂量在大约0.02到10毫克/千克体重之间。然而对于每个病人的具体剂量将视各种因素而定，例如可根据所使用的具体化合物的功效，年龄，体重，一般的健康状态，性别，饮食，给药时间和途径，根据排泄率，药物的联合以及此治疗所适用的特定的病症的严重程度而确定。优选口服给药。
式I的化合物以及用于它们的制备的起始物质是通过本身已知的方法，例如在文献中描述的方法制备的(例如，在权威著作例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中)，即在已知的且适合于所述反应的反应条件下进行。在这种情况下，可使用本身已知的方法的替代的方法，这些方法在此没有更详细的描述。
起始物质，如果需要的话，还可以原位形成，这样它们可以不用从反应混合物中分离迅即进一步反应，得到式I的化合物。下面将给出可以制备式I的化合物的合成法。对于具体化合物的制备，此合成法可通过选择适宜的原料化合物而改变。此合成法仅仅是通过举例的方式表示制备式I化合物的可能的途径。然而，还可以使用其它的合成路线制备。
反应路线1：
一种举例的合成路线如反应路线1所示。
使保护的酸单元A与胺B反应通过中心酰胺的形成得到化合物C。然后通过还原释放出脒基基团以得到化合物D，然后用三氟乙酸脱除酸中的叔丁基保护基团，得到三氟乙酸盐形式的活性化合物E。
同样可按照常规的合成方法制备酸单元A和胺B。一种举例的合成方法在以下的反应路线2中给出。
反应路线2：
对于酸单元的合成，将脒基基团保护的苯酚衍生物F与保护的α-溴羧酸G反应得到化合物H。然后将酯H水解得到羧酸A’。
胺B可以通过，例如以下的方法制备(反应路线3)。
反应路线3：
Figure A0180541800291
将溴代硝基苯I与硼酸衍生物J反应得到联苯衍生物K。在进一步的步骤中，将硝基还原为氨基得到胺单元B’。
另一个适宜的合成路线如下所示(反应路线4)：
反应路线4：
Figure A0180541800301
将溴代化合物L与邻苯二甲酰亚胺钾反应得到化合物M。然后用肼从此化合物释放出胺B″。
所示的合成路线可以由本领域的技术人员容易地改变，例如，通过适当地改变单独的合成单元的取代方式。
本发明通过实施例的方式更详细地举例说明。
实施例1：3-[3-N-羟基脒基)苯基]丙酸
用180毫升三乙胺处理60.0克(342mmol)3-(3-氰基苯基)丙酸和96.0克(1.38摩尔)氯化羟铵的800毫升乙醇溶液，并加热到沸腾维持5小时。然后通过蒸馏除去溶剂，并将残余物浸溶在水中。滤出沉淀的结晶，并在真空中干燥：得到3-[3-(N-羟基脒基)苯基]丙酸的无色结晶。
实施例2：3-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]丙酸
将30.0克(3-[3-(N-羟基脒基)苯基]丙酸的300毫升乙酸酐溶液加热到沸腾，保持5小时。将反应混合物浓缩，浸溶在水中，并抽滤滤出沉淀的结晶：得到3-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]丙酸的无色结晶，ELMS 232。
实施例3：3-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]丙酸-2’-叔丁基氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺
用91.0毫克(0.900mmol)4-甲基吗啉处理200毫克(0.861mmol)3-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]丙酸，262毫克(0.861mmol)2’-叔丁基氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺，173毫克(0.900mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(DAPECI)以及122毫克(0.900mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)的2毫升DMF溶液，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物加入到水中，然后滤出沉淀：得到3-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]丙酸-2’-叔丁基氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺的无色固体，FAB 519。
实施例4：3-(3-脒基苯基)丙酸-(2’-叔丁基氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺乙酸盐
用100毫克用水湿润的阮内镍和30毫克乙酸处理200毫克(0.386mmol)3-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]丙酸-(2’-叔丁基氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺的10毫升甲醇溶液，并在室温和常压下氢化18小时。过滤反应混合物，并将残余物蒸干。得到3-(3-脒基苯基)丙酸-(2’-叔丁基氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺乙酸盐的无色固体，FAB 479。
实施例5：3-(3-脒基苯基)丙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺三氟乙酸盐
用0.3毫升苯甲醚处理50毫克(0.104mmol)3-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]丙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺乙酸盐的1毫升三氟乙酸溶液，并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物蒸干，然后残余物用乙醚搅拌，并过滤得到：3-(3-脒基苯基)丙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺三氟乙酸盐的无色固体，FAB 423。
下面的实施例与药物制剂有关。
实施例A：注射管瓶
将100克式I的活性化合物和5克磷酸氢二钠的溶液在3L重蒸馏水中用2N盐酸调节pH值至6.5，无菌过滤，分配到注射管瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并无菌密封。每个注射管瓶含有5毫克活性化合物。
实施例B：栓剂
将20克式I的活性化合物与100克大豆磷脂和1400克可可脂的混合物熔融，倒入模子中并冷却。每个栓剂含有20毫克活性化合物。
实施例C：溶液
制备1克式I的活性化合物，9.38克NaH2PO4.2H2O，28.48克Na2HPO4.12H2O和0.1克苯扎氯铵在940毫升重蒸馏水中的溶液。将溶液调节pH值至6.8，补偿至1L，并通过照射消毒。此溶液可以滴眼剂的形式使用。
实施例D：油膏
将500毫克式I的活性化合物与99.5克凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1千克式I的活性化合物，4千克乳糖，1.2千克马铃薯淀粉，0.2千克滑石粉和0.1千克硬脂酸镁的混合物以常规方式压制得到每片含有10毫克活性化合物的片剂。
实施例F：包衣片剂
按照类似于实施例E的方法压制片剂，然后以通常的方式用蔗糖，马铃薯淀粉，滑石粉，黄蓍胶和着色剂的涂层加以包衣。
实施例G：胶囊
以通常的方式将2千克式I的活性化合物装填在硬胶囊中，使每个胶囊中含有20毫克活性化合物。
实施例H：安瓿剂
将1千克式I的活性化合物在60L重蒸馏水中的溶液无菌过滤，分配到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并无菌密封。每个安瓿中含有10毫克活性化合物。

Claims (9)

1.式I的化合物：其中：R1为被下列基团取代的苯基或萘基：-C(＝NH)NH2(该基团可被-COA，-CO-[C(R6)2-Ar’，-COOA，-OH或被常规的氨基保护基单取代)，-NHC(＝NH)-NH2，或
Figure A0180541800023
且苯基或萘基可选地被下面基团取代：-A，-OR5，-N(R5)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR5COA，-NR5COAr’，-NR5SO2A，-NR5SO2Ar’，-COOR5，-CON(R5)2，-CONR5Ar’，-COR6，-COAr’或S(O)nA；R2为-N(R5)2，-NR5COA，-NR5COAr，-NR5COOR5；R3，R4各自独立地为-H，-A，-OR5，-N(R5)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR5COA，-NR5COAr’，-NR5SO2A，-NR5SO2Ar’，-COOR5，-CON(R5)2，-CONR5Ar’，-COR6，-COAr’，-S(O)Ar’，S(O)nA；R5为-H，-A，-C(R6R7)Ar’或-C(R6R7)Het；R6，R7各自独立地为-H，-A或-(CH2)l-Ar’；R8为H或A；X为-O-，-NR5-，-CONR5-，-N(SO2Ar)-，-N(SO2Het)-；W为-(CR6R7)n-，-OCR6R7-，1，3-亚苯基，1，3-亚苯基-C(R6)2-，1，4-亚苯基，1，4-亚苯基-C(R6)2-；V为-(C(R6)2)m-；A为具有1到20个碳原子的烷基，其中一个或两个CH2-基团可被O或S原子或被-CH＝CH-基团取代，且还有1到7个H原子可以被F原子取代；Ar为未取代的或被下面基团单取代、二取代或三取代的苯基或萘基：-A，-Ar’，-Het，-OR5，-N(R5)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR5COA，-NR5COAr，-NR5SO2A，-NR5SO2Ar’，-COOR5，-CON(R5)2，-CONR5Ar’，-COR6，-COAr’或-S(O)nA；Ar’为未取代的或被下面基团单取代、二取代或三取代的苯基或萘基：-A，-OR8，-N(R8)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR8COA，-NR6SO2A，-COOR8，-CON(R8)2，-COR8，-SO2NR8或-S(O)nA；Het为通过N或C连接的，具有1到4个N，O和/或S原子的单或双核饱和的、不饱和的或芳香的杂环，该杂环可以是未取代的或被下面基团单、二或三取代的：-A，-OR6，-N(R6)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR6COA，-NR6SO2A，-COOR6，-CON(R6)2，-COR6，-SO2NR6，-S(O)nA和/或羰基；Hal为-F，-Cl，-Br或-I；l为0，1，2，3，4或5；m为0或1；n为0，1或2；o为1或2；和它们的药学可接受的盐和溶剂化物。
2.根据权利要求1的化合物，具有通式II：另外，其中：U为-O-或-CH2-。
3.根据权利要求1或2的化合物：2-(3-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(1)，2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)乙酰胺(2)，2-(3-脒基苯氧基)-戊酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(3)，2-(3-脒基苯氧基)-己酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(4)，2-(3-脒基苯氧基)-庚酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(5)，2-(3-脒基苯氧基)-3-甲基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)丁酰胺(6)，2-(3-脒基苯氧基)-4-甲基戊酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(7)，2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)乙酰胺(8)，2-(3-脒基苯氧基)-4-苯基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)丁酰胺(9)，2-(3-脒基-苯氧基)-2-甲基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)-丙酰胺(10)，3-(3-脒基苯氧基)-丙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(11)，2-(3-脒基苄基)-戊酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(12)，3-(3-脒基苯基)-2-苯基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)-丙酰胺(13)，2-苄基-3-(3-脒基-苯基)-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)-丙酰胺(14)，2-(3-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)酰胺(15)，2-(3-脒基苯氧基)-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)-丙酰胺(16)，2-(3-脒基苯氧基)-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)丁酰胺(17)，2-(3-脒基苯氧基)-戊酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)酰胺(18)，2-(3-脒基苯氧基)-3-甲基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)丁酰胺(19)，2-(3-脒基苯氧基)-4-甲基戊酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)酰胺(20)，2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)乙酰胺(21)，2-(3-脒基苯氧基)-丙酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(22)，2-(3-脒基苯氧基)-丁酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(23)，2-(3-脒基苯氧基)-戊酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(24)，2-(3-脒基苯氧基)-4-甲基戊酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(25)，2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基乙酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(26)，3-(3-脒基苯基)-丙酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(43)，2-(3-脒基-苯氧基)-N-(3’-氨磺酰基联苯基-3-基)丁酰胺(27)，2-(3-脒基-苯氧基)-戊酸-(3’-氨磺酰基联苯基-3-基)酰胺(28)，2-(3-脒基-苯氧基)-4-甲基戊酸-(3’-氨磺酰基联苯基-3-基)酰胺(29)，2-(3-脒基-苯氧基)-2-苯基-N-(3’-氨磺酰基联苯基-3-基)乙酰胺(30)，2-(4-脒基-苯氧基)-戊酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(31)，2-(4-脒基-苯氧基)-2-苯基-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)乙酰胺(32)，3-脒基苯甲酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(33)，2-(3-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(34)，4-脒基苯甲酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(35)，2-(4-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(36)，3-(4-脒基苯基)-丙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(37)，2-(4-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(38)，3-(3-脒基苯基)-丙酸-(2″-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)酰胺(39)，2-(3-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲基)酰胺(40)，2-(4-脒基苯基)-乙酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(41)，2-(3-脒基苯基)-乙酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(42)，3-(3-脒基苯基)-丙酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(43)，2-(3-脒基苯氧基)-乙酸-(3’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(44)，4-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酰胺(45)，3-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酰胺(46)，4-(2’-氨磺酰基-联苯基-4-基甲氧基)-苯甲酰胺(47)，3-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲氧基)-苯甲酰胺(48)，2-(4-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基)酰胺(49)，2-(3-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基)酰胺(50)，3-(4-脒基苯基)-丙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基)酰胺(51)，3-(3-脒基苯基)-丙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基)酰胺(52)，2-(4-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基)酰胺(53)，2-(3-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基)酰胺(54)，7-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基氧基甲基)-萘-2-羧基脒(55)，7-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基甲氧基)-萘-2-羧基脒(56)，7-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基氨基甲基)-萘-2-羧基脒(57)，7-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基氧基甲基)-萘-2-羧基脒(58)，3’-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基氨基甲基)-联苯基-3-羧基脒(59)，3’-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基氧基甲基)-联苯基-3-羧基脒(60)，N-(4-乙基苯磺酰基)-3’-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基氨基甲基)-联苯基-3-羧基脒(61)，3’-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基氧基甲基)-联苯基-3-羧基脒(62)，3’-脒基-联苯基-3-羧酸-(2’-氨磺酰基联苯基-3-基)酰胺(63)，3’-脒基-联苯基-3-羧酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(64)，2-(3-脒基苄基)-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)丁酰胺(65)2-(3-脒基苄基)-4-甲基戊酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(66)3-(3-脒基苯氧基)-N-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)丙酰胺(67)3-(3-脒基苯基)-己酸-(2’-氨磺酰基联苯基-4-基)酰胺(68)3-{1-[2’-氨磺酰基联苯基-4-基氨基)-甲基]-丁氧基}-苯甲酰胺(69)。
4.根据权利要求1到3中任一项的化合物作为药物活性化合物。
5.根据权利要求1到3中任一项的化合物在制备治疗血栓形成，心肌梗塞，动脉硬化，炎症，中风，心绞痛，血管成形术后再狭窄和间歇性跛行的药物中的用途。
6.制备药物制剂的方法，其中将权利要求1到3中任一项的化合物和/或其生理学可接受的盐与至少一种固体、液体或半液体载体或赋形剂一起转变为适宜的剂型。
7.根据权利要求1到3中任一项的化合物作为凝血因子Xa抑制剂。
8.根据权利要求1到3中任一项的化合物作为凝血因子XIIa抑制剂。
9.药物制剂，包括至少一种根据权利要求1到3中任一项的化合物或其生理学可接受的盐。
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