CN1183122C - 二肽腈组织蛋白酶k抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的二肽腈组织蛋白酶K抑制剂或其可药用盐或酯，其中R1和R2彼此独立地为H或C1-C7低级烷基，或R1和R2和与其相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基环，和Het为取代或未取代的含氮杂环取代基，其例如用于治疗或预防与组织蛋白酶K有关的疾病或医疗状况。

Description

二肽腈组织蛋白酶K抑制剂
本发明涉及半胱氨酸蛋白酶抑制剂，特别是涉及二肽腈组织蛋白酶K抑制剂和它们用于治疗或预防与组织蛋白酶K相关的疾病或医疗状况的药物用途。
组织蛋白酶K是溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶家族中的一种，例如组织蛋白酶B、K、L和S，其与各种疾病有关，包括炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、肿瘤(特别是肿瘤侵入和肿瘤转移)、冠状疾病、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化性血小板破裂和去稳定作用)、自身免疫病、呼吸疾病、传染性疾病和免疫学介导的疾病(包括移植排异)。
我们的共同未决国际专利申请WO 99/24460描述了作为半胱氨酸组织蛋白酶抑制剂的二肽腈和其在治疗半胱氨酸组织蛋白酶依赖的疾病或医疗状况中的用途。已制备新的二肽腈化合物作为组织蛋白酶K的抑制剂，而所述化合物也具有用于药物应用的所需性质。
按照本发明，提供了式I的化合物或其可药用盐或酯
其中，R1和R2彼此独立地为H或C1-C7低级烷基，或R1和R2和与其相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基环，和Het为取代或未取代的含氮杂环取代基，条件是Het不是4-吡咯-1-基。
Het取代基可位于苯基环的2位或3位，当然，优选为4位。
在本发明中，“含氮杂环”是指包含至少1个氮原子，2-10个碳原子，优选3-7个碳原子，最优选4或5个碳原子，并选择性地包含选自O、S或优选N的一个或多个其它杂原子的杂环体系。
Het可包含不饱和杂环，如芳族含氮杂环；当然，优选包含饱和的含氮杂环。
特别优选的饱和含氮杂环为哌嗪基，优选哌嗪-1-基，或哌啶基，优选哌啶-4-基。
Het可被一个或多个取代基取代，例如，被至多5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C4烷基(例如被下述基团取代的烷基：羟基、烷氧基、氨基、取代或未取代的的烷氨基、取代或未取代的二烷氨基、芳基或杂环基)、C1-C4烷氧基。
优选Het在氮原子处被取代，最优选在氮原子处被单取代。
Het的优选取代基为C1-C7低级烷基、C1-C7低级烷氧基-C1-C7低级烷基、C5-C10芳基-C1-C7低级烷基或C3-C8环烷基。
R1和R2作为C1-C7低级烷基优选相同，例如，甲基，或者R1和R2与和其相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基环，例如环丙基环。最优选R1和R2均为H。
因此，在本发明特别优选的实施方案中，提供了式II的化合物或其可药用盐或酯
Figure C0180480900041
其中，X为CH或N，和
R为H、C1-C7低级烷基、C1-C7低级烷氧基-C1-C7低级烷基、C5-C10芳基-C1-C7低级烷基或C3-C8环烷基。
因此，R作为C1-C7低级烷基的具体实例为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
R作为C1-C7低级烷氧基-C1-C7低级烷基的具体实例为甲氧基乙基。
R作为C5-C10芳基C1-C7低级烷基的具体实例为苄基。
R作为C3-C8环烷基的具体实例为环戊基。
式II的具体化合物实例为：
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(1-环戊基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，和
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(哌啶-4-基)-苯甲酰胺。
式I和II化合物和以上的具体化合物以下被称之为本发明的化合物。
本发明的化合物可通过使相应的Het取代的苯甲酸衍生物与1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基酰胺进行偶联制得。例如，使苯甲酸衍生物，优选以其盐酸盐形式与1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基酰胺混合，例如，在HOBT(1-羟基苯并三唑)，WSCD和三乙胺存在下，在溶液中，例如在DMF中，并进行搅拌，例如在室温下搅拌过夜。可通过下述方式回收产物，例如可通过蒸发溶剂，再用碳酸钠水溶液洗涤，优选在温和的碱性条件下，随后例如用乙酸乙酯进行溶剂萃取，对萃取液进行干燥，例如用硫酸钠干燥，将溶剂蒸发并过滤。可以采用其它过程和试剂；例如，在以下实施例中所述的过程和试剂。
因此，另一方面，本发明提供了一种式I化合物的制备方法，该方法包括使相应的式III的Het取代的苯甲酸衍生物
Figure C0180480900061
与1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺进行偶联
1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺可这样制备：使1-氨基-环己烷甲酸，通常为适宜的氨基保护形式，例如FMOC-1-氧基-环己烷甲酸，与2氨基乙腈进行偶联反应。例如，FMOC-1-氨基-环己烷甲酸，例如与HOBT和WSCD一起加至2-氨基乙腈和三乙胺的DMF溶液中，将混合物在25℃下搅拌过夜。按照实施例中所述回收1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺。可按照实施例所述制备FMOC-1-氨基-环己烷甲酸。
本发明的化合物可以游离形式或其盐形式(当存在成盐基团时)获得。
具有碱性基团的本发明的化合物可转化成酸加成盐，特别是可药用盐。这些盐是例如与无机酸，如矿物酸，例如硫酸、磷酸或盐酸形成的，或者与有机羧酸形成的，如(C1-C4)烷羧酸，这些羧酸例如为未取代或被卤素取代的，例如，乙酸，如饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，如羟基羧酸，例如羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，如氨基酸，例如天门冬氨酸或谷氨酸，或者是与有机磺酸形成的，如(C1-C4)-烷磺酸(例如甲磺酸)或未取代或取代(例如被卤素取代)的芳基磺酸。优选与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
考虑到游离化合物与其盐形式的化合物的紧密关系，在本文中所指的化合物也包括其相应的盐，只要这种盐是可能的或在具体情形下是适宜的。
化合物(包括其盐)也可以以其水合物形式获得，或包括用于其结晶过程的其它溶剂。
本发明的化合物显示出对哺乳动物有价值的药理学性质，特别适用于作为组织蛋白酶K的抑制剂。
本发明化合物的组织蛋白酶K抑制作用可通过体外测量重组人体组织蛋白酶K的抑制作用来说明。
体外试验按照下述进行：
对组织蛋白酶K：
该试验在96个孔的微量滴定板上在室温下进行，采用重组人体组织蛋白酶K。组织蛋白酶K的抑制作用的测量是在恒定酶(0.16nM)和底物浓度(54mM Z-Phe-Arg-AMCA，Peptide Institute Inc.大阪，日本)，在100mM磷酸钠缓冲液中，pH 7.0，包含2mM二硫苏糖醇，20mM吐温80和1mMEDTA下进行的。将组织蛋白酶K与抑制剂预培养30分钟，通过加入底物引发反应。培养30分钟后，通过加入E-64(2mM)使反应停止，分别在360和460nm的激发波长和发射波长下在多孔板读数器上读取荧光强度。本发明的化合物通常具有的K值对组织蛋白酶K来说低于约50nM，优选约5nM或更低，例如约1nM。
考虑到作为组织蛋白酶K抑制剂的活性，本发明的化合物特别适用于作为治疗和预防与组织蛋白酶K的水平升高有关的疾病和医疗状况。这些疾病包括与受生物感染有关的疾病，所述生物例如卡氏肺囊虫、克鲁氏锥虫、布氏锥虫、短膜虫(crithidia fusiculata)以及寄生虫疾病如血吸虫病和疟疾，肿瘤(肿瘤侵入和肿瘤转移)，和其它疾病，如异染性脑白质营养不良、肌营养不良、肌萎缩和类似的疾病。
组织蛋白酶K是与过度骨损失疾病有关联的，因此，本发明的化合物可用于治疗和预防这种疾病，包括骨质疏松症、龈疾病如龈炎和牙周炎、佩吉特病、恶性高钙血症，例如由肿瘤引起的高钙血症和代谢性骨疾病。本发明的化合物也可用于治疗或预防过度软骨或基质退化疾病，包括骨关节炎和类风湿性关节炎以及某些与高水平蛋白水解酶和基质退化有关的肿瘤病。
本发明的化合物也显示出可用于预防或治疗冠状疾病，动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化血小板破裂和去稳定作用)，自身免疫疾病，呼吸疾病和免疫学介导的疾病(包括移植排异)。
本发明的化合物特别适用于预防或治疗各种成因的骨质疏松症(例如幼态的，绝经的，绝经后的，创伤后的，老年性引起的或皮质类固醇治疗或不活动引起的)。
有效效果采用现有技术中通常公知的体外和体内药理学实验进行评价，如以下所述。
上述的性质在体外和体内实验中可体现出来，采用有利的哺乳动物，如小鼠、大鼠、狗、兔子、猴子或分离的器官和组织，以及哺乳动物酶制剂，或者天然的，或者是采用重组技术制备的。本发明的化合物可以以溶液的形式用于体外实验中，例如，优选为水溶液或悬浮液，和或者肠内或非肠道如口服应用于体内实验，例如为悬浮液或水溶液，或者以固体胶囊或片剂形式。体外试剂范围为约10-5摩尔和10-9摩尔浓度。根据给药方式的不同，体内剂量范围为约0.1和100mg/kg。
按照本发明，发现本发明的化合物具有优异的生物利用度，特别是优异的口服生物利用度。因此，例如，本发明所选择的化合物具有绝对口服生物利用度为50％或更大，例如约80％或更大。
本发明化合物在治疗类风湿性关节炎时的抗关节炎功效可采用在以前描述的下述文献的大鼠模型或类似的模型进行测量(R.E.Esser等，J.Rheumatology，1993，20，1176.)。
本发明化合物在治疗骨关节炎时的功效可采用在以前描述的兔子部分侧半月板切除术模型或类似的模型进行测量：Colombo等，Arth.Rheum.1993 26，875-886)。本发明化合物在该模型中的功效可采用组织学记分法进行定量，如以前描述O′Byrne等，Inflamm Res 1995，44，S117-S118)。
本发明化合物在治疗骨质疏松症时的功效可采用动物模型如切除卵巢的大鼠或其它类似的物种如兔子或猴子进行测量，其中，受试化合物给药于动物并在尿或血清中测量骨吸收的标记的的存在(例如以下文献中所述：Osteoporos Int(1997)7：539-543)。
因此，本发明的另一个方面是提供了：
本发明的化合物作为药物的用途；
一种药物组合物，其包含本发明的化合物作为活性成分；
一种治疗患有或可能患有与组织蛋白酶K有关的疾病或医疗状况的方法，包括向患者给药治疗有效量的本发明的化合物；
本发明的的化合物在制备用于治疗或预防与组织蛋白酶K有关的疾病或医疗状况的药物中的用途。
本发明也涉及采用本发明的化合物和其可药用盐或其药物组合物在哺乳动物中抑制组织蛋白酶K的方法，用于治疗组织蛋白酶K依赖性疾病的方法，例如所述的组织蛋白酶K依赖性疾病，例如，炎症、骨质疏松症、类风湿性关节炎和骨关节炎。
具体而言，本发明涉及在哺乳动物中选择性抑制组织蛋白酶K的方法，该方法包括向需要的哺乳动物给药有效组织蛋白酶K抑制量的本发明的化合物。
更具体地说，这涉及治疗哺乳动物的骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨关节炎和炎症(和其它如前确定的疾病)，该方法包括向需要的哺乳动物给药有效量的本发明的化合物。
下述实例用于说明本发明，并非是对本发明的限制。温度均为摄氏温度。除非另有说明，所有的蒸发过程均为减压蒸发，优选约15-100mmHg(＝20-133mbar)。最终产物、中间产物和原料的结构采用标准分析方法确定，例如微量分析和光谱学特性(例如MS，IR，NMR)。所采用的缩写均为现有技术中常规采用的。
                          实施例
合成1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺
A.FMOC-1-氨基环己烷甲酸
按照常规方法，由1-氨基环己烷甲酸(700mmol)，FMOC-氯化物(770mmol)，二异丙基-乙基胺(770mmol)和770ml氢氧化钠1N在950ml二噁烷中，采用常规方法制备标题化合物。Mp.180-182℃；Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
乙腈可用作溶剂代替二噁烷。
B.FMOC-1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺
将2-氨基乙腈盐酸盐(564mmol)和三乙胺(564mmol)溶解于DMF(1700ml)中。加入FMOC-1-氨基环己烷甲酸(564mmol)，HOBt(564mmol)和WSCD(564mmol)，将混合物在25℃下搅拌过夜。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水和碳酸钠的混合物中(确保轻微碱性条件)，用乙酸乙酯萃取三次。萃取液用水，10％柠檬酸，盐水，碳酸氢钠，盐水洗涤，用碳酸镁干燥，蒸发。将残余物悬浮于乙醚中，滤出固体并干燥(真空)。获得白色粉末，mp.167-169℃，Rf＝0.27(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
或者，THF可用作溶剂，1-氯-3，5-二甲氧基三嗪(CDMT)可用作活化剂，与N-甲基吗啉(NMM)一起用于偶联反应；在此情形下，可通过以下过程回收产物：加入乙酸异丙酯和水，分离有机相，随后用盐水洗涤，部分蒸发溶剂，通过过滤和干燥回收结晶出的产物。
C.1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺
将FMOC-1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺(248mmol)溶解于DMF(200ml)中，加入哌啶(248mmol)和将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(3000ml)中，再搅拌30分钟。将悬浮液过滤，将滤液用4N盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。加入1N氢氧化钠，使水相呈碱性，再用乙酸乙酯萃取混合物三次。将有机馏分用硫酸钠干燥，将溶剂蒸发。将残余物干燥(真空)，得到一种浅黄色油。Rf＝0.26(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.05-1.80(m，10H)；4.0(br.s，2H)；NH非常宽的信号。
或者，在FMOC脱保护步骤中，THF可用来代替DMF和用二乙胺代替哌啶。
实施例1：合成N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-哌嗪-1-基-苯甲酰胺
A.4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯
将1-(4-氰基苯基)-哌嗪(11mmol)溶解于15ml浓磺酸和甲醇(5N)的混合物中，并在密封管中于110℃下搅拌3小时。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。向水相中加入碳酸钠直至pH＝9，得到白色固体沉淀，将其过滤并干燥(真空)。获得白色粉末，Rf＝0.59(二氯甲烷/甲醇(+NH3 3N)＝9∶1)。
B.4-哌嗪-1-基-苯甲酸盐酸盐
将4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯(17mmol)溶解于6N盐酸(25ml)中并加热回流3小时。将混合物在冰浴中冷却至0-4℃，然后滤出形成的固体，用丙酮洗涤，干燥(真空)。获得白色粉末，mp.＞240℃。
C.4-(4-FMOC-哌嗪-1-基)-苯甲酸
将4-哌嗪-1-基-苯甲酸盐酸盐(10.5mmol)溶解于15ml二噁烷和11.6ml氢氧化钠(2N)中，冷却至0℃。同时，在0℃下，在20分钟内滴加入在二噁烷(5ml)中的FMOC-氯化物(11.6mmol)和在二噁烷(5ml)中的二异丙基-乙基胺(11.6mmol)，将混合物搅拌15分钟，然后使其升温至室温并搅拌过夜。将混合物用水(50ml)稀释，用乙醚萃取2次。在0-4℃下将水相用盐酸(4N)酸化，滤出形成的固体物质，用水洗涤和干燥(真空)。获得白色粉末，Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
D.N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-FMOC-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
将1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺(8.3mmol)，4-(4-FMOC-哌嗪-1-基)-苯甲酸(8.3mmol)，HOBT(8.3mmol)和WSCD(8.3mmol)溶解于DMF(20ml)中和在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水和碳酸钠的混合物中(确保轻微碱性条件)，用乙酸乙酯萃取三次。组合的萃余物用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物用硅胶快速色谱纯化，用(乙酸乙酯/己烷＝4∶1)作为移动相。合并含馏分的产物和蒸发。将残余物悬浮于乙醚中，滤出固体，干燥(真空)。获得白色粉末，mp.192-194℃，Rf＝0.26(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
E.N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
将N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-FMOC-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(4.4mmol)溶解于DMF(15ml)中，加入哌啶(4.4mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时。加入4滴哌啶，将混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水和乙酸乙酯中，将悬浮液过滤，将滤液用4N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。加入饱和碳酸钠溶液使水相呈碱性，将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将水相用氯化钠饱和，再用乙酸乙酯萃取三次。将有机馏分用硫酸钠干燥和将溶剂蒸发。将残余物用硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(3NNH3)＝95∶5作为移动相。合并含馏分的产物和蒸发。将残余物悬浮于乙醚，滤出固体，干燥(真空)。获得白色粉末，mp.206-210℃，Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇(3N NH3)＝9∶1)。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.15-1.35(m，1H)；1.4-1.6(m，5H)；1.65-1.8(m，2H)；2.05-2.15(m，2H)；2.8(m，4H)；3.15(m，4H)；4.0(d，2H)，6.95(d，2H)；7.65(s，1H)；7.75(d，2H)，8.15(m，1H)。
实施例2：合成N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)- 苯甲酰胺
A.4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯
将4-氟苯甲酸甲酯(34mmol)，1-甲基-哌嗪(75mmol)和碳酸钾(34mmol)悬浮于乙腈(30ml)中，并在回流下搅拌三天。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水，用乙酸乙酯萃取三次。将萃取液用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物用硅胶快速色谱纯化，用(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)作为移动相。合并含馏分的产物和蒸发。将残余物悬浮于乙醚/戊烷，滤出固体，干燥(真空)。获得浅黄色粉末，mp.117-119℃，Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
B.4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸盐酸盐
将4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯(8.5mmol)溶解于4N盐酸(15ml)中，加热回流8小时。将混合物在冰浴中冷却至0-4℃，用5ml丙酮稀释，滤出形成的固体物质，用丙酮洗涤和干燥(真空)。获得白色粉末，mp.＞270℃，Rf＝0.11(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
C.N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺(1.38mmol)，4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸盐酸盐(1.38mmol)，HOBT(1.38mmol)，WSCD(1.38mmol)和三乙胺(1.38mmol)溶解于DMF(5ml)中，并在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水和碳酸钠的混合物中(确保轻微碱性条件)，用乙酸乙酯萃取三次。组合的萃余物用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物悬浮于乙醚中，滤出固体，干燥(真空)。获得浅色粉末，mp.218-220℃，Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.15-1.35(m，1H)；1.4-1.6(m，5H)；1.65-1.8(m，2H)；2.05-2.15(m，2H)；2.2(s，3H)；2.4(m，4H)；3.2(m，4H)；4.0(d，2H)，6.95(d，2H)；7.65(s，1H)；7.75(d，2H)，8.15(m，1H)。
实施例3：合成N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)- 苯甲酰胺
A.4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯
将4-氟苯甲酸甲酯(53mmol)，1-乙基-哌嗪(44mmol)和碳酸钾(44mmol)悬浮于二甲基乙酰胺(50ml)中和在回流下搅拌过夜。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水，用乙酸乙酯萃取三次。将萃取液用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物悬浮于乙醚/戊烷中，滤出固体，干燥(真空)。获得呈褐色的粉末，mp.102-104℃，Rf＝0.22(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
B.4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酸盐酸盐
将4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯(15mmol)溶解于4N盐酸(35ml)中，并加热回流8小时。将混合物在冰浴中冷却至0-4℃和滤出形成的固体物质，用丙酮洗涤和干燥(真空)。获得灰色粉末，mp.＞270℃，Rf＝0.08(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
C.N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
将1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺(0.9mmol)，4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酸盐酸盐(0.9mmol)，HOBT(0.9mmol)，WSCD(0.9mmol)和三乙胺(0.9mmol)溶解于DMF(5ml)中，在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水和碳酸钠的混合物中(确保轻微碱性条件)，用乙酸乙酯萃取三次。组合的萃余物用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物用硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(3N NH3)＝93∶7作为移动相。合并含馏分的产物和蒸发。将残余物悬浮于乙醚中，滤出固体，干燥(真空)。获得白色粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.0(t，3H)，1.15-1.35(m，1H)；1.4-1.6(m，5H)；1.65-1.8(m，2H)；2.05-2.15(m，2H)；2.35(q，2H)；2.45(m，4H)；3.2(m，4H)；4.0(d，2H)，6.95(d，2H)；7.65(s，1H)；7.75(d，2H)，8.15(m，1H)。
实施例4：合成N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[4-(1-丙基-哌嗪-1- 基)-苯甲酰胺
A.4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯
将4-氟苯甲酸甲酯(165mmol)，1-(1-丙基)-哌嗪二氢溴酸盐(138mmol)和碳酸钾(690mmol)悬浮于二甲基乙酰胺(320ml)中和在回流下搅拌过夜。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水，用乙酸乙酯萃取三次。将萃取液用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物悬浮于乙醚/戊烷，滤出固体，干燥(真空)。获得呈褐色的粉末，mp.99-101℃，Rf＝0.23(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
在以上过程中，Cs2CO3可代替K2CO3。
B.4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸盐酸盐
将4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯(38mmol)溶解于4N盐酸(60ml)中，并加热回流7小时。将混合物在冰浴中冷却至0-4℃和滤出形成的固体物质，用冷水洗涤和干燥(真空)。获得浅色粉末，mp.＞270℃，Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
或者，4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸产物可作为与乙酸的内盐产生。例如在70℃下，将4-[4-(1-丙基)哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯悬浮于水/甲醇中，通过加入1当量的氢氧化钠进行水解；将溶液澄清过滤，加入1当量的乙酸沉淀出产物，过滤和干燥。
C.N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺
将1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺(22mmol)，4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸盐酸盐(22mmol)，HOBT(22mmol)，WSCD(22mmol)和三乙胺(22mmol)溶解于DMF(50ml)中，和在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水和碳酸钠的混合物中(确保轻微碱性条件)，用乙酸乙酯萃取三次。组合的萃余物用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物用硅胶快速色谱纯化，用(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)作为移动相。合并含馏分的产物和蒸发。将残余物悬浮于乙醚中，滤出固体，干燥(真空)。获得白色粉末，mp.216-218℃，Rf＝0.34(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
1H-NMR(d6-DMSO)：0.85(t，3H)，1.2-1.3(m，1H)；1.4-1.6(m，7H)；1.65-1.8(m，2H)；2.05-2.15(m，2H)；2.25(t，2H)；2.45(m，4H)；3.2(m，4H)；4.0(d，2H)，6.95(d，2H)；7.65(s，1H)；7.75(d，2H)，8.15(m，1H)。
在另一种过程中，将4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸的乙酸内盐在乙腈中用HOBt，NMM和二异丙基碳化二亚胺(DICI)处理，在40℃下搅拌1小时后，加入1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺的乙腈溶液。反应完成后，通过向反应混合物中加入水而使产物沉淀，过滤，再用乙醇蒸煮，干燥，得到终产物。
实施例5：合成N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-异丙基-哌嗪-1- 基)-苯甲酰胺
A.4-[4-异丙基-哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯
在无氧气氛下(N2)，将三-(二亚苄基-丙酮)-二钯(0.05mmol)，(2′-二环己基phosphanyl联苯基-2-基)-二甲基-胺(0.1mmol)和碳酸钾(4.6mmol)悬浮于1，2-二甲氧基乙烷(10ml)中。加入4-溴-苯甲酸甲酯(3.3mmol)和1-异丙基-哌嗪(3.9mmol)，将搅拌下的混合物加热回流28小时。冷却后，将溶剂蒸发和向残余物中加入水，然后用乙酸乙酯对其萃取三次。组合的萃余物用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物用硅胶快速色谱纯化，用(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)作为移动相。合并含馏分的产物和蒸发。将残余物悬浮于乙醚/戊烷中，滤出固体，干燥(真空)。获得浅褐色粉末，Rf＝0.23(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
B.4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酸盐酸盐
将4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯(0.9mmol)溶解于4N盐酸(2ml)中并加热回流7小时。将混合物在冰浴中冷却至0-4℃和加入丙酮。滤出形成的固体物质，用冷丙酮洗涤和干燥(真空)。获得一种浅褐色粉末，mp.＞270℃，Rf＝0.08(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
C.N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
将1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺(0.6mmol)，4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酸盐酸盐(0.6mmoL)，HOBT(0.6mmol)，WSCD(0.6mmol)和三乙胺(0.6mmol)溶解于DMF(2ml)中和在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水和碳酸钠的混合物中(确保轻微碱性条件)，用乙酸乙酯萃取三次。组合的萃余物用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物悬浮于乙酸乙酯/乙醚中，滤出固体，干燥(真空)。获得白色粉末，mp.218-220℃，Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.0(d，6H)，1.2-1.3(m，1H)；1.4-1.6(m，5H)；1.65-1.8(m，2H)；2.05-2.15(m，2H)；2.45(m，4H)；2.65(m，1H)；3.2(m，4H)；4.0(d，2H)，6.95(d，2H)；7.65(s，1H)；7.75(d，2H)，8.15(m，1H)。
实施例6：合成N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-苄基-哌嗪-1-基)- 苯甲酰胺
A.4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯
在无氧气氛下(N2)，将三-(二亚苄基-丙酮)-二钯(0.03mmol)，(2′-二环己基phosphanyl联苯基-2-基)-二甲基-胺(0.9mmol)和NaOtBu(6.5mmol)悬浮于甲苯(20ml)中。加入4-溴-苯甲酸甲酯(4.65mmol)和1-(苄基)-哌嗪(5.6mmol)，将搅拌下的混合物加热回流4小时。冷却后，加入乙酸乙酯和乙醚，将混合物过滤。然后将溶剂蒸发和将残余物悬浮于乙醚中，滤出固体，干燥(真空)。获得浅色粉末，mp.105-107℃，Rf＝0.67(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
B.4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯甲酸盐酸盐
将4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯(0.84mmol)溶解于4N盐酸(2ml)中并加热回流8小时。将混合物在冰浴中冷却至0-4℃和滤出形成的固体物质，用冷丙酮洗涤和干燥(真空)。获得一种灰色粉末，mp.＞270℃，Rf＝0.18(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
C.N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
将1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺(0.84mmol)，4-[4-(2-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸盐酸盐(0.84mmol)，HOBT(0.84mmol)，WSCD(0.84mmol)和三乙胺(0.84mmol)溶解于DMF(2ml)中和在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水和碳酸钠的混合物中(确保轻微碱性条件)，用乙酸乙酯萃取三次。组合的萃余物用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物悬浮于甲醇中，滤出固体，干燥(真空)。获得浅色粉末，mp.210-212℃，Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.15-1.35(m，1H)；1.4-1.6(m，5H)；1.65-1.8(m，2H)；2.05-2.15(m，2H)；2.45(m，4H)；3.2(m，4H)；3.5(s，2H)；4.0(d，2H)，6.9(d，2H)；7.2-7.4(m，5H)，7.65(s，1H)；7.75(d，2H)，8.15(m，1H)。
实施例7：合成N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[4-(2-甲氧基-乙基- 哌嗪-1-基]-苯甲酰胺
A.4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯
将4-氟苯甲酸甲酯(200mmol)，1-苄基-哌嗪(300mmol)和碳酸钾(300mmol)悬浮于乙腈(400ml)中和在回流下搅拌6天。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水中，用乙醚萃取三次。将萃取液用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物用硅胶快速色谱纯化，用(首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇＝15∶1)作为移动相。合并含馏分的产物和蒸发。将残余物悬浮于乙酮/戊烷中，滤出固体，干燥(真空)。获得一种粉末，mp.105-107℃。
B.4-(哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯
将4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯(19.4mmol)溶解于甲醇(150ml)中和加入Pd/炭(0.6g)。将混合物在氢气氛下搅拌直至停止消耗。滤除催化剂，将滤液蒸发。将残余物悬浮于乙醚/戊烷中，滤出固体，干燥(真空)。获得一种粉末，mp.95-97℃。
C.[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯
将4-(哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯(19mmol)，2-溴乙基甲基醚(21mmol)和碳酸钾(22.8mmol)悬浮于乙腈(50ml)中并在80℃下搅拌8小时。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水中，用二氯甲烷萃取三次。将萃取液用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物悬浮于乙醚/戊烷中，滤出固体，干燥(真空)。获得一种粉末，mp.103-105℃。
D.[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸盐酸盐
将[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯(17mmol)溶解于4N盐酸(70ml)中并加热回流5小时。冷却后，将溶剂蒸发，将残余物悬浮于乙醇中，滤出固体，用乙醚洗涤和干燥(真空)。获得一种粉末，mp.＞270℃，Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
E.N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[4-(2-甲氧基-乙基)哌嗪-1-基]-苯 甲酰胺
将1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺(1.0mmol)，[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸盐酸盐(1.0mmol)，HOBT(1.0mmol)，WSCD(1.0mmol)和三乙胺(1.0mmol)溶解于DMF(4ml)和在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水和碳酸钠的混合物中(确保轻微碱性条件)，用乙酸乙酯萃取三次。组合的萃余物用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物用硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝92.5∶7.5作为移动相。合并含馏分的产物和蒸发。将残余物悬浮于乙醚，滤出固体，干燥(真空)。获得浅色粉末，mp.166-168℃，Rf＝0.37(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.15-1.35(m，1H)；1.4-1.6(m，5H)；1.65-1.8(m，2H)；2.05-2.15(m，2H)；2.45(m，6H)；3.2(m，7H)；3.45(t，2H)；4.0(d，2H)，6.95(d，2H)；7.65(s，1H)；7.75(d，2H)，8.15(m，1H)。
实施例8：合成N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)- 苯甲酰胺
A.1-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙酮
4-苯基哌啶(87mmol)和吡啶(96mmol)溶解于无水二氯甲烷(100ml)中和在10℃下向搅拌中的溶液中滴加入乙酰氯(96mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液。将反应物在室温下搅拌1小时。将混合物用水萃取三次，水相再用二氯甲烷萃取。合并后的有机相用硫酸钠干燥和蒸发。获得一种浅褐色油，Rf＝0.13(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)。
B.4-哌啶-4-基-苯甲酸
将1-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙酮(84mmol)溶解于二氯甲烷(250rnl)中，在-20至-10℃下滴加入草酰氯(336mmol)。在加完草酰氯后，在-10℃下分批加入三氯化铝(260mmol)。将混合物在-10℃下搅拌3小时。除去冷却浴，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰/水(600ml)中，用二氯甲烷萃取三次。合并后的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物溶解于氢氧化钠水溶液(2N，250ml)中，在0℃下加入6N盐酸以酸化溶液。滤出形成的沉淀，和用水洗涤。将固体物质悬浮于6N盐酸(300ml)中，将混合物在回流下加热18小时。冷却至室温后，将溶剂除去，再次悬浮于于乙醇中。滤出固体物质和干燥。获得一种褐色粉末，mp.＞270℃。
C.4-哌啶-4-基-苯甲酸甲酯
将4-哌啶-4-基-苯甲酸(47mmol)溶解于甲醇(300ml)中，加入1ml浓硫酸。将混合物加热回流过夜。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水和碳酸钠的混合物(确保碱性条件)，用乙酸乙酯萃取三次。组合的萃余物用硫酸钠干燥和蒸发。获得一种褐色粉末，Rf＝0.18(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
D.4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酸甲酯
将4-哌啶-4-基-苯甲酸甲酯(28mmol)，乙基二异丙基胺(31mol)和1-碘丙烷(42mmol)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(100ml)中，将混合物在70℃下加热过夜。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水和碳酸钠的混合物(确保碱性条件)，用乙酸乙酯萃取三次。组合的萃余物用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物用硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝9∶1作为移动相。合并含馏分的产物和蒸发。将残余物悬浮于乙醚，滤出固体，干燥(真空)。获得浅褐色粉末，Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
E.4-[1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酸盐酸盐
将4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酸甲酯(32mmol)溶解于4N盐酸(45ml)中，并加热回流7小时。将混合物在冰浴中冷却至0-℃和滤出形成的固体物质，用冷丙酮洗涤和干燥(真空)。获得一种褐色粉末，mp.＞270℃，Rf＝0.08(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
F.N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
将1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺(23mmol)，4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酸盐酸盐(23mmol)，HOBT(23mmol)，WSCD(23mmol)和三乙胺(23mmol)溶解于DMF(50mol)中和在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水和碳酸钠的混合物(确保碱性条件)，用乙酸乙酯萃取三次。组合的萃余物用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物悬浮于乙醚/戊烷中，滤出固体，干燥(真空)。获得浅色粉末，mp.198-200℃，Rf＝0.34(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
1H-NMR(d6-DMSO)：0.85(t，3H)；1.2-1.3(m，1H)；1.4-1.6(m，7H)；1.6-1.8(m，6H)；1.9-2.0(m，2H)；2.05-2.15(m，2H)；2.25(t，2H)；2.55(m，1H)；2.95(d，2H)；4.0(d，2H)，7.35(d，2H)；7.8(d，2H)，7.9(s，1H)；8.15(m，1H)。
实施例9：合成N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[1-(2-甲氧基-乙基)- 哌啶-4-基]-苯甲酰胺
A.4-羧基苯硼酸甲酯
将4-羧基苯硼酸(300mmol)溶解于甲醇(400ml)中，向搅拌中的溶液中加入1.5ml浓盐酸。将反应加热回流30小时。将溶剂蒸发，将剩余的残余物悬浮于乙醚中，滤出固体，干燥(真空)。获得浅色粉末，mp.201-205℃，Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。该粉末为4-羧基苯硼酸甲酯与4-羧基苯硼酸甲酯二聚酸酐的混合物，不经纯化即可使用。
B.4-吡啶-4-基-苯甲酸甲酯
将来自A的4-羧基苯硼酸甲酯(248mmol)，4-溴吡啶(248mmol)，四-(三苯膦)-钯(2.5mmol)和碳酸钾(744mmol)悬浮于1，2-二甲氧基乙烷(1100ml)中。将搅拌中的混合物加热回流8小时。冷却后，将溶剂蒸发和向残余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取三次。组合的萃余物用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物悬浮于乙醚中，滤出固体，干燥(真空)。获得一种浅褐色粉末，mp.99-101℃，Rf＝0.39(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
C.4-(4-甲氧羰基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-吡啶鎓；溴化物
将4-吡啶-4-基-苯甲酸甲酯(70mmol)和2-溴乙基-甲基醚(28ml)在110℃下加热1小时。冷却后，将反应混合物悬浮于丙酮中，滤出固体，干燥(真空)。获得一种浅褐色粉末，mp.170-171℃，Rf＝0.22(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
D.4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯
将4-(4-甲氧羰基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-吡啶鎓溴化物(67mmol)悬浮于甲醇(250ml)中，加入氧化亚铂(1.2g)。将混合物在氢气氛下在常压下搅拌，直至消耗停止。滤出催化剂，将滤液蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷中，用碳酸钠水溶液萃取。有机相用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物用硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝9∶1作为移动相。合并含馏分的产物和蒸发。获得一种浅黄色的油，Rf＝0.22(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
E.4-1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酸盐酸盐
将4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯(47mmol)溶解于4N盐酸(80ml)中并加热回流12小时。冷却后，将溶剂蒸发，将残余物悬浮于丙酮中，滤出固体，用丙酮洗涤和干燥(真空)。获得白色粉末，mp.＞270℃。F.N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]- 苯甲酰胺
将1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺(107mmol)，4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酸盐酸盐(107mmol)，HOBT(107mmol)，WSCD(107mmol)和三乙胺(107mmol)溶解于DMF(250ml)中和在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水和碳酸钠的混合物中(确保轻微碱性条件)，用乙酸乙酯萃取三次。组合的萃余物用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物用硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(2N NH3)＝9∶1作为移动相。合并含馏分的产物和蒸发。将残余物悬浮于乙醚/乙酸乙酯，滤出固体，干燥(真空)。获得浅色粉末，mp.160-162℃，Rf＝0.42(二氯甲烷/甲醇(3N NH3)＝9∶1)。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.2-1.3(m，1H)；1.4-1.6(m，5H)；1.6-1.8(m，6H)；2.0-2.2(m，4H)；2.45(m，2H)；2.55(m，1H)；2.95(br.d，2H)；3.2(s，3H)；3.4(dd，2H)；4.0(d，2H)；7.35(d，2H)；7.8(d，2H)；7.9(s，1H)；8.15(m，1H)。
实施例10：N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(1-异丙基哌啶-4-基)-苯 甲酰胺
A.1-异丙基-4-(4-甲氧羰基-苯基)-吡啶鎓；溴化物
将4-吡啶-4-基-苯甲酸甲酯(2.3mmol)和2-碘丙烷(1.0ml)在90℃下加热24小时。冷却后，将溶剂蒸发，将残余物悬浮于丙酮，滤出固体，干燥(真空)。获得一种浅黄色粉末，mp.187-189℃，Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
B.4-(1-异丙基-哌啶-4-基)-苯甲酸甲酯氢碘酸盐
将1-异丙基-4-(4-甲氧羰基-苯基)-吡啶鎓；溴化物(1.9mmol)悬浮于甲醇(10ml)中和加入氧化亚铂(80mg)。将混合物在氢气氛下在常压下搅拌直至停止消耗。滤除催化剂和将滤液蒸发。将残余物悬浮于乙醚/戊烷中，滤出固体，干燥(真空)。获得浅色粉末，mp.219-224℃，Rf＝0.41(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
C.4-(1-异丙基-哌啶-4-基)-苯甲酸盐酸盐
将4-(1-异丙基-哌啶-4-基)-苯甲酸甲酯氢碘酸盐(1.7mmol)溶解于4N盐酸(5ml)中并加热回流10小时。冷却后，将溶剂蒸发，将残余物悬浮于丙酮中，滤出固体，用丙酮洗涤和干燥(真空)。获得一种灰褐色粉末，mp.＞270℃。
D.N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
将1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺(0.95mmol)，4-(1-异丙基-哌啶-4-基)-苯甲酸盐酸盐(0.95mmol)，HOBT(0.95mmol)，WSCD(0.95mmol)和三乙胺(0.95mmol)溶解于DMF(5ml)中和在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水和碳酸钠的混合物(确保碱性条件)，用乙酸乙酯萃取三次。组合的萃余物用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物悬浮于乙醚中，滤出固体，干燥(真空)。获得白色粉末，mp.214-216℃，Rf＝0.38(二氯甲烷/甲醇(3NNH3)＝9∶1)。
1H-NMR(d6-DMSO)：0.95(d，6H)；1.2-1.3(m，1H)；1.4-1.8(m，11H)；2.05-2.25(m，4H)；2.55(m，1H)；2.7(m，1H)；2.85(d，2H)；4.0(d，2H)，7.35(d，2H)；7.8(d，2H)，7.9(s，1H)；8.15(m，1H)。
实施例11：N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(1-环戊基-哌啶-4-基)-苯 甲酰胺
A.1-环戊基-4-(4-甲氧羰基-苯基)-吡啶鎓；溴化物
将4-吡啶-4-基-苯甲酸甲酯(2.35mmol)和1-碘环戊烷(1.0ml)在110℃下加热4小时。加入1-碘环戊烷(0.5ml)，将混合物在120℃下再加热4小时。冷却后，将溶剂蒸发，将残余物悬浮于丙酮，滤出固体，干燥(真空)。将固体残余物用硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝9∶1作为移动相。合并含馏分的产物和蒸发。将残余物悬浮于乙醚中，滤出固体，干燥(真空)。获得一种黄色粉末，mp.183-185℃，Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
B.4-(1-环戊基-哌啶-4-基)-苯甲酸甲酯氢碘酸盐
将1-环戊基-4-(4-甲氧羰基-苯基)-吡啶鎓；溴化物(1.27mmol)悬浮于甲醇(8ml)和加入氧化亚铂(50mg)。将混合物在氢气氛下在常压下搅拌直至停止消耗。滤除催化剂和将滤液蒸发。将残余物悬浮于乙醚/戊烷中，滤出固体，干燥(真空)。获得浅色粉末，mp.204-210℃，Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
C.4-(1-环戊基-哌啶-4-基)-苯甲酸盐酸盐
将4-(1-环戊基-哌啶-4-基)-苯甲酸甲酯氢碘酸盐(1.06mmol)溶解于4N盐酸(5ml)中并加热回流10小时。冷却后，将溶剂蒸发，将残余物悬浮于丙酮中，滤出固体，用丙酮洗涤和干燥(真空)。获得一种灰褐色粉末，mp.＞270℃。
D.N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(1-环戊基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
将1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺(0.74mmol)，4-(1-环戊基-哌啶-4-基)-苯甲酸盐酸盐(0.74mmol)，HOBT(0.74mmol)，WSCD(0.74mmol)和三乙胺(0.74mmol)溶解于DMF(5ml)中和在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水和碳酸钠的混合物(确保碱性条件)，用乙酸乙酯萃取三次。组合的萃余物用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物悬浮于乙醚中，滤出固体，干燥(真空)。获得白色粉末，mp.233-234℃，Rf＝0.34(二氯甲烷/甲醇(3NNH3)＝9∶1)。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.2-1.85(m，20H)；1.9-2.15(m，4H)；2.4-2.6(m，2H)；3.05(d，2H)；4.0(d，2H)，7.35(d，2H)；7.8(d，2H)，7.9(s，1H)；8.15(m，1H)。
实施例12：N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲 酰胺
A.4-苯基-1-甲基-哌啶
将4-苯基哌啶(12.4mmol)，低聚甲醛(24.8mmol)和四异丙氧基钛(12.4mmol)悬浮于1，2-二甲氧基乙烷(20ml)中，并在30分钟内升温至60℃，在室温下再搅拌1小时。分批加入硼氢化钠(12.4mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时，在60℃下搅拌3小时。冷却后，将溶剂蒸发和将残余物溶解于氨水(60ml)和乙酸乙酯的混合物中，小心过滤。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并后的有机相用硫酸钠干燥和蒸发。获得一种浅褐色油。
B.4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酸甲酯
将4-苯基-1-甲基-哌啶(9.9mmol)溶解于二氯甲烷(60ml)中，并在-20至-10℃下滴加入草酰氯(39.6mmol)。在加完草酰氯后，在-10℃下分批加入三氯化铝(260mmol)。将混合物在-10℃下搅拌1.5小时。除去冷却浴，将混合物在室温下再搅拌2小时。将混合物再冷却至0℃，滴加入甲醇(30ml)。加完甲醇后，除去冷却浴，再将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入碳酸钠水溶液(确保碱性条件)和乙酸乙酯的混合物中，小心地对悬浮液进行过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取三次和组合的萃余物用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物用硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝9∶1作为移动相。合并含馏分的产物和蒸发。获得一种浅黄色油，Rf＝0.29(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
C.4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酸盐酸盐
将4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酸甲酯(4.55mmol)溶解于4N盐酸(10ml)中并加热回流8小时。冷却后，将溶剂蒸发，将残余物悬浮于丙酮中，滤出固体，用丙酮洗涤和干燥(真空)。获得一种浅褐色粉末，mp.＞270℃。
D.N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
将1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺(0.98mmol)，4-(1-甲基哌啶-4-基)-苯甲酸盐酸盐(0.98mmol)，HOBT(0.98mnol)，WSCD(0.98mmol)和三乙胺(0.98mmol)溶解于DMF(5ml)中和在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂后，将残余物溶解于水和碳酸钠的混合物(确保碱性条件)中，用乙酸乙酯萃取三次。组合的萃余物用硫酸钠干燥和蒸发。将残余物悬浮于乙醚/戊烷中，滤出固体，干燥(真空)。获得白色粉末，mp.215-217℃，Rf＝0.32(二氯甲烷/甲醇(3NNH3)＝9∶1)。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.2-1.3(m，1H)；1.4-1.8(m，11H)；1.85-2.0(m，2H)；2.05-2.2(m，5H)；2.55(m，1H)；2.95(d，2H)；4.0(d，2H)，7.35(d，2H)；7.8(d，2H)，7.9(s，1H)；8.15(m，1H)。
类似地，按照与如上实施例12基本相同的条件获得N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(哌啶-4-基)-苯甲酰胺；例如，省略步骤A并在步骤B开始合成过程，采用4-苯基哌啶作为原料。

Claims (5)

1.选自以下的化合物或其可药用盐：
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺。
2.N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺或其可药用盐。
3.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物作为活性成分。
4.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防与组织蛋白酶K有关的疾病或医疗状况的药物中的用途。
5.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨关节炎、龈疾病、佩吉特病或恶性高钙血症的药物中的用途。
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