TWI258473B - Dipeptide nitrile cathepsin K inhibitors - Google Patents

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TWI258473B
TWI258473B TW090102220A TW90102220A TWI258473B TW I258473 B TWI258473 B TW I258473B TW 090102220 A TW090102220 A TW 090102220A TW 90102220 A TW90102220 A TW 90102220A TW I258473 B TWI258473 B TW I258473B
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Description

1258473 A7 B7 五、發明說明（ 本發明係關於半胱胺酸蛋白酶的抑制劑，尤有關於雙肽 腈組織蛋白酶〖抑制劑及關於其醫藥上用於組織蛋白酶κ 相關的疾病或醫學情況之治療或預防。 組織蛋白酶Κ爲溶菌體的半胱胺酸組織蛋白酶酵素，如 組織蛋白酶Β，κ，L乃ς，含★从 - 、 及S 豕狹的一貝，其與許多病症相 關連，包括發炎、⑯濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆 症、腫瘤（特別是腫瘤發作及腫瘤轉移）、冠狀疾病、動脈 硬化症（包括動脈硬$血小板破裂及不穩^)、自體免疫疾 病、呼吸道疾病、傳染性疾病及免疫學調節的疾病（包括 移植排斥）。 △我們同時的世界專利申請案WO 99/24460説明爲半胱胺 酸組織蛋白酶抑制劑之雙肽腈及其用於治療半胱胺酸組織 蛋白酶相關的疾病或醫學情況。新的雙肽腈化合物現今、’θ 被製成，其爲組織蛋白酶κ抑制劑，且其具有醫藥運用 理想性質。 於是本發明提供式〗之化合物，或其醫藥上可接 或酉旨 ' Het 已 鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ----訂-----------^_wl · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中其
N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1258473 A7
心及尺2各別爲Η或CrC7低碳烷基，或1^及反2共同與連接的 碳原子形成CrC8環燒基環，而Het爲選擇性取代的含氮雜 環取代基，其限制條件爲Het不是4 -吡咯-1 -基。 Het取代基可爲在苯環的2 _或3 _位置，雖然較佳在4 •位 置。 在本説明中，”含氮雜環"象徵包含至少一個氮原子的雜 環系統’有2至1 〇個，較佳爲3至7個，最佳爲4或5個瘦 原子，及視情況有一或多個額外的異原子，選自〇、s或 較佳爲N。
Het可包含不飽和，如芳族，含氮雜環；雖然較佳包本 飽和含氮雜環。特別佳的飽和含氮雜環爲六氫峨p井基，較 佳爲穴虱p比p井-1 -基，或六氫？比淀基，較佳爲六氫p比咬_ 4-基。
Het可用一或多個取代基取代，如利用選自自素、藉 基、胺基、硝基、選擇性取代的C M烷基（如用輕基、烷氧 基、胺基、選擇性取代的烷胺基、選擇性取代的二烷胺 基、芳基、或雜環基取代的烷基）、CM烷氧基各自取代高 達5個取代基。
Het較佳在氮原子被取代，最佳在氮原子單取代。 對Het較佳的取代基爲CrC7低碳烷基、CrC7低碳烷氧基 -CrC7低碳烷基、CrC10芳基-CrC7低碳烷基、或CrC8環烷 基。 心及心爲CrC7低碳烷基較佳爲相同，如甲基，或Rl&R2 共同與連接的碳原子形成較佳爲（：3-(：8環烷基環，如環丙 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） {：請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁〕 ··裝--------訂 -------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258473 A7 B7 五、發明說明（ 3 烷環。1^及R2最佳兩者皆爲Η。 因此在特別佳的具體例中：，本發明提供式j j之化合物 或其醫藥上可接受的鹽或酯
R 〇
II Η Ν
Η Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝---- 其中X爲CH或Ν，及 R爲Η、CrC7低碳烷基、CrC7低碳烷氧基_crC7低藏烷基、 C5-C1()芳基-CrC7低碳烷基、或CrC8環烷基。 如此R爲CrC7低碳烷基的特別實例爲甲基、乙基、正丙 基、或異丙基。 R爲CrC7低碳::烷氧基-CrC7低碳烷基的特別實例爲甲氧 乙基。 R爲C5-C1Q方基-C1-C7低破燒基的特別實例爲苯甲基。 R爲基的特別實例爲壤戊基。 式π的特別化合物實例爲： Ν-[1·(氰甲基-胺基甲醯基）-環己基]-4-(六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺； N-[l-(氧甲基-胺基甲酿基）-壤己基]-4-(4-甲基-六氫p比 畊-1-基）-苯曱醯胺； 6 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258473 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4) N-[l-(氰甲基·胺基甲醯基）·環己基]乙基-六氫吡 畊-1-基）-苯甲醯胺； N-[l-(氰甲基-胺基甲醯基）-環己基]-心丨4·^1-丙基）_六氫 吡畊-卜基]-苯甲醯胺； N-[l-(氰甲基-胺基曱醯基）_環己基]-4-(4-異丙基-六氫 吡畊-1-基）-苯甲醯胺； Ν-[1·(氰甲基-胺基甲醯基）-環己基]-4-(4_苯甲基-六氫 ρ比17井-1-基）-苯甲酿胺； Ν-[卜（氰曱基-胺基甲醯基）_環己基]_4-[4-(2_甲氧乙基）-六氫吡畊-1-基]-苯甲醯胺； N-[l-(氰甲基-胺基甲醯基）_環己基丙基-六氫吡 啶-4-基）-苯甲醯胺； N·[卜（氰甲基-胺基甲醯基）-環己基]-‘[1-(2·甲氧乙基）-六氫吡啶-4-基]-苯甲醯胺； N-[l-(氰甲基-胺基甲醯基）-環己基]-4-(1·異丙基-六氫 p比淀-4-基）-苯甲酿胺； N-[l-(氨曱基-胺基甲Si：基）-壤己基]-4-(1-環戊基-六氫 吡啶-4-基）-苯甲醯胺； N-[l-(氰甲基-胺基甲醯基）-環己基]-4-(1-曱基-六氫吡 淀-4-基）-苯甲酿胺’及 N-[l-(氰甲基-胺基甲醯基）-環己基]-4-(六氫吡啶_4_ 基）-苯曱醯胺。 將式I及II的化合物與上述特定的化合物在下文中稱爲 本發明的化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------41^ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明說明（5 ) 本發明的化合物可利用相當於H e t取代的苯甲酸衍生物與 1-胺基-環己烷羧酸氰甲基醯胺偶合而製備。例如，將苯/甲 酸衍生物，較佳以其氯化氫鹽的形式，與i _胺基_環己烷羧 酸氨甲基酿胺，如1邊苯幷三峻（H〇BT， 、WSCD及三乙胺存在下，於溶液，如DMF中混合，並攪 摔，如於室溫中整夜。可將產品回收，例如，利用溶劑的 蒸發，接著以碳酸鈉水溶液洗，較佳於弱鹼性條件下，接 著利用溶劑萃取，如用乙酸乙酯、萃取物的乾燥、例如用 硫酸鋼，溶劑的蒸發~及過濾。可使用它種程序及試劑；例 如，下文於實例中説明。 因此，更進一步，本發明提供式Ϊ化合物的製備方法， 其包含將相當於Het取代的苯甲酸衍生物，式ΠΙ
Het
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 與卜胺基-環己烷羧酸氰甲基醯胺偶合。 〇
1-胺基-環己烷羧酸氰甲基醯胺可利用L胺基_環己燒歎 酸，特別是在適當的胺基保護形式中，如胺基_ 環己燒Jk故’與2 -胺基乙腈偶合而製備。例如，將fm〇C- t -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----- 1258473 A7 B7 五、發明說明（6 ) 1-胺基-環己烷羧酸，例如與HOBT及WSCD，加入至 胺基乙腈及三乙胺於DMF的溶液中，混合物於25。0攪掉整 夜。可將1 -胺基-環己燒叛酸氰甲基醯胺如實例中所說明 而回收。可將FMOC-^胺基_環己烷叛酸如實例中所說明 而製備。 本發明的化合物得到的形式爲自由態或爲其鹽類，若存 在有鹽形成基團。 可將具有鹼性基團的本發明的化合物轉變成酸加成鹽 類，特別是醫藥上可接受的鹽類。·例如，將其以無機酸， 如礦酸，例如硫酸、磷酸或氫卣酸，或以有機羧酸，如 (CrC：4 )烷羧酸，其例如，未取代或以_素取代，例如醋 酸二1飽和或不飽和二元羧酸，例如草酸、琥轴酸、順丁 婦一酸或反丁晞二酸，如㈣酸，例如經乙酸、乳酸、韻 果酸、酒石酸或擰檬酸，如胺基酸，例如天門冬胺酸或越 胺酸，或以未取代或取代（例如以_素）的有機磺酸，如 (曰crC4)烷磺酸（例如甲磺酸）或芳磺酸形成。較佳的鹽類 是與鹽酸、甲磺酸及順丁烯二酸形成。 有料自由態化合物與其鹽類形式的化合物之間密切的 關係，每當於文中提及一仆 ^ 化a物，也同時意指相對應的鹽 颏，假若在此條件下爲可能或可行。 此等化合物，包括並趟知 、 栝其鹽類，也可以其水合物，或舍本其 他用於結晶的溶劑的形式得到。 、 本發明的化合物展王目達^ . 寶貝的醫藥性質於哺乳動物，特別 有用於作爲組織蛋白酶 c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) £--------IT——I—— %, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258473 A7 B7 五、發明說明（ 本發明的化合物的組織蛋白酶κ抑制效果可利用在試管 中測量例如重組人類組織蛋白酶κ的抑制來顯示。 在試管中分析進行如下： 對於組織蛋白酶κ : 將分析於室溫下利用重組人類組織蛋白酶Κ於9 6槽微量 盤中進行。組織蛋白酶Κ的抑制是分析於固定酵素（〇16 ηΜ)及受質濃度（54mMZ-Phe-Arg-AMCA-肽學會公司，曰 本大阪）於100 mM磷酸鈉緩衝液，pH 7.0，包含2 mM二硫 蘇來醇、20 mM單油酸聚乙烯山梨糖8 〇及1 mM EDTA。 將組織蛋白酶K用抑制劑預先培養3 〇分鐘，而後加入受質 而將反應引發。3 0分鐘培養後加入^64(2 mM)而將反應 終止，在多槽盤讀數計上分別以激發及發射波長36〇及46〇 nm讀取螢光強度。本發明的化合物通常具有對人類組織 "^ ·.. ......... .— 蛋白酶K之Kis小於約50 nM，較佳約5 nM以下，如約i nM 〇 有鑒於其作爲組織蛋白酶K抑制劑的活性，本發明的化 合物特別有用於哺乳動物，作爲治療及預防有關於組織蛋 白酶K亢進的疾病及醫學情況。如此的疾病包括受生物的 感染如肺囊蟲症，trypsanoma cruzi寄生蟲，trypsanoma brucei，crithidia fusiculata，及寄生蟲的疾病，如血吸蟲病 及癔疾，腫瘤（腫瘤發作及腫瘤轉移），及其他疾病如異染 性腦白質病變症、肌肉營養失調、amytrophy及類似疾病。 組織蛋白酶K曾關於過度骨質流失的疾病，因此本發明 的化合物可用於治療及預防如此的疾病，包括骨質疏鬆、 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝---- · 11111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258473
五、發明說明（8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :齦的疾病如齒齦炎及牙周$、柏哲德氏症、惡性腫瘤之 门血鈣例如腫瘤引發的高血鈣症及新陳代謝的骨頭疾 病二同時本發明的化合物可用於治療或預防過度的軟骨或 基貝刀解，包括骨關節炎及風濕性關節炎與某些關於蛋白 質分解酵素高濃度的表現及基質分解之瘤的疾病。 同時將本發明的化合物用來預防或治療冠狀動脈的疾 、動脈更化症（包括動脈粥樣硬化血小板破裂及消散）、 呼吸道疾病及免疫學調節的疾病（包括移植排斥）。 特別將本發明的化合物用來預防或治療不同起源的骨質 疏鬆(例如青少年的、更年期的、更年期後的、外傷後 的’由老年或由腎上腺皮質類脂類固醇治療或不活動引 起）。 —將有㈣效果以在本技術中普遍熟知之試f中及活體内 藥理學的測試來評估，如本文所述。 上面舉出的性質可驗證於試管中及活體内測試，利用有 利的哺乳類，如大白鼠、小老鼠、狗、兔子、猴子或單獨 的器官及組織，及哺乳類酵素配置品（可爲天然或由例如 重組技術製備而來）。在試管中可將本發明的化合物以溶 液形式，例如較佳爲水溶液或懸浮液施用，而在活體内益 論經口方式或非經腸方式，較佳爲口月艮，例如爲懸浮液或 於水溶液中，或爲固體膠囊或藥片配方。在試管中的劑量 可於範圍约1〇_5莫耳及10_9莫耳濃度之間。在活體内的劑量 視服用法途徑而定，範圍約〇 J及j 〇 〇毫克/公斤之間。 根據本發明，已發現本發明的化合物具有良好的生物可
I紙張尺度適財關家辟（CNS)A4祕（21Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂-----— 11 - 1258473 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 五、發明說明（9 ) 利用性，特別是良好的口服生物可利用性。因此，例如上 等的本發明的化合物具有50%或以上，例如約8〇%或以 上的絕對口服生物可利用性。 本發明的化合物治療風濕性關節炎之抗關節炎功效可利 用如輔助關節炎的大白鼠模型或類似之模型來測定，如之前 况明（R.E· Essex* 等人於 j· Rheumat〇1〇gy，1993, 2〇, ιΐ76)。 *本發明的化合物治療骨關節炎之功效可利用如兔子局部 檢向半月板切除模型或類似之模型來測定，如之前説明 (〇’Byrne 等人於 Inflamm Res 1995 44, sii7sii8)。 本發明的化合物治療骨質疏鬆之功效可利用如卵巢切除 後的大白鼠或其他類似物種，例如兔子或猴子，之動物模 =來測足，其中將測試化合物施用到動物，而在尿液或血 清中測量骨質#吸收的標說物的存在（如説明於〇Ste〇P〇ros Int(1997) 7:539-543 )。 因此’在深一層觀點中，本發明提供： 用作爲醫藥用的本發明之化合物； 一種醫藥組合物包含本發明之化合物作爲活性成分； 一種治療万法對於患有或易患有組織蛋白酶K相關的疾 病或醫子h況的病人，包含施用有效量之本發明之化合物 於患者，及 使用本發月之化合物作爲一種藥劑的配置品，用來治療或 預防處理組織蛋白酶κ相關的疾病或醫學情況。 本發明係關於利用本發明之化合物及其醫藥上可接受的 孤㉙方/会’或其醫藥組合物，於哺乳類動物中抑制組織 -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----
! I I I 本紙張尺度剌巾關 (210 x 297 公釐） 1258473
蛋白酶κ，並用來产卷 於本文中组η疋二 蛋白酶κ相關的症狀，如描述 又中、'且、，我攻白酶κ相關的症狀，例如 备'風濕性關節炎及骨關節炎。 *人 :發：：關於選擇性抑制哺乳類中組織蛋白酶κ活性的 八G括將有效組織蛋白酶Κ抑制量之本發明的化合 物施用至有需要的哺乳類。 更—明確地説’其關係於治療哺乳類的骨質疏鬆、風濕性 即炎、骨關節炎及發炎（及其他上述證明的疾病）之方 套其包3知有效量之本發明的化合物施用至有需要的哺 乳類。 知下列實例用來舉例本發明而不是用來理解爲其限制。 溫度单位爲攝氏。若無另外提到，所有的蒸發皆於減壓下 操作，較佳於約15及100亳米汞柱之間卜20_133毫巴）。 最終產物、中間體及起始物的結構利用標準分析方法確 定，例如微量分析及光譜特性（如MS，IR，nMR)。使用 的縮寫爲於此技術中常用的縮寫。 實例 基-環己烷羧酸氰甲基醯胺的会成 Α· FM0C-1-胺基-環己烷卷醢 牙示遞化合物是由1-胺基-環己燒瘦酸（7〇〇毫莫耳）、fm〇c_ 氣（770毫莫耳）、二異丙基·乙胺（770毫莫耳）及770毫升 NaOH 1N於950毫升二嘮烷中利用常見的方法製備。Mp 180-182〇C ； Rf=0.21(CH2C12/MeOH = 95 ： 5) 可使用乙腈代替二吟烷作爲溶劑。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂----------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1258473 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 ------B7_____ 五、發明說明（11 ) B· EM0C-1-胺基-環己烷羧酸氰甲某醯脍 將2 -胺基乙腊鹽酸鹽（5 64毫莫耳）與三乙胺（564亳莫耳） 溶解於DMF( 1700毫升）中。將FM0C-1-胺基-環己烷幾酸 ( 564毫莫耳）、HOBt( 564毫莫耳）及WSCD(564毫莫耳）加 入，將混合物於25°C攪拌整夜。溶劑蒸發後，將殘餘物溶 解於水及碳酸鈉的混合液（以確保微鹼性條件）並用乙酸乙 酉曰萃取二次。將萃取物用水、1〇%檸:樣酸、鹽水、碳酸 氫鈉、鹽水清洗，並經硫酸鎂乾燥及蒸發。將殘餘物懸浮 於二乙醚中，將固體過濾並乾燥（眞空）。得到具溶點1 67_ 169°C，Rf=0.27(正己烷：乙酸乙酯= ι:1)之白色粉末。 另外可使用THF作爲溶劑，在偶合反應期間^氣_3,5_二甲 乳二氮穴壤（CDMT，1 _chloro_3，5-dimethoxytriazine )與 N -甲 基1，4-氧氮陸圜（NMM，N-methylmorpholine ) —起作爲活化 劑；於此情況中，可利用加入乙酸異丙酯及水，分離有機 層，接著以鹽水洗，部份蒸發溶劑，利用過濾及乾燥回收 結晶的產物，而將產物回收。 c . 1-胺基-環己烷羧酸氰甲基醯胺 將FMOC-1-胺基-環己燒羧酸氰甲基醯胺（248毫莫耳）溶 解於DMF ( 200毫升）中。將六氫吡啶（248毫莫耳）加入， 將混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物倒入至水 (3 000毫升）中並攪拌3 0分鐘。將懸浮液過濾，將濾液用 HC1 4N酸化，而後用乙酸乙酯萃取。將NaOH 1N加入使得 水層爲鹼性，將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將有機部份 經過硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸發。將殘餘物乾燥（眞空）而得 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） »^--------II----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258473 A7 ----------- ---- 五、發明說明（12 )
到淡黃色油狀物。Rf=0.26 ( CH2C12/MeOH=95 : 5 ) !H-NMR(d6-DMS0) ： 1.05-1.80 (m?10H) ； 4.0 (br.s?2H) ； NH 非常寬的訊號。 另外在此FMOC去保護步驟中可使用THF代替DMF及二乙 胺代替六氫ρ比淀。 N-[l-(氰甲基-胺基甲醯基環己基1-4_六氬吡畊 -1-基-苯甲醯胺的合成 A. 4 -六氫峨畊-1 -基-苯甲酸甲酯 將1-(4-氰苯甲基）-六氫吡畊（1]L毫莫耳）溶解於15毫升濃 石瓦紅及甲醇（5 N )的混合液中，並於封口試管中11 〇°C攪;拌 3小時。溶劑蒸發後，將殘餘物溶解於水中，並用乙酸乙 醋萃取。加入碳酸鈉至水相中直到pH=9，造成白色固體 的沉澱，將其過濾掉並乾燥（眞空）。得到具有Rf=〇 59 (CH2Cl2/MeOH(+NH3 3N)=9 : 1 )的白色粉末。 B · 4 -六氫吡畊-1 基·苯甲酸鹽酸鹽 將4 -六氫吡畊-1 -基·苯甲酸曱酯（i 7毫莫耳）溶解於6N HC1 ( 2 5毫升）中並加熱回流3小時。將混合物於冰浴中冷 卻至0 - 4 °C並將形成的固體物質過濾掉，用丙酮清洗並乾 燥（眞空）。得到具有熔點>24(TC的白色粉末。 C. 4-(4-FMOC-六氫p比畊-1 ·基）_苯甲酸 將4 -六氫吡畊i -基-苯甲酸鹽酸鹽（1〇.5毫莫耳）溶解於 15¾升一 p号境及116毫升NaOH (2N)中並冷卻至0°C。同 時，在0°C將FMOC-氣（11.6毫莫耳）於二哼烷（5毫升）及二 異丙基-乙胺（11.6毫莫耳）於二嘮烷（5毫升）逐滴於20分 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
1258473 五、發明說明（13 ) 鐘期間加入’將混合物檀拌1 5分鐘，之後使之升溫至室 溫並授拌隔夜。將混合物用水（5 〇毫升）稀釋並用二乙醚 萃取2次。將水相用HC1水溶液（4N)於0-4°C酸化並將形成 的固體物質過濾掉，用水清洗並乾燥（眞空）。得到具有 Rf-0·2 ( CH2Cl2/MeOH=95 : 5 )的白色粉末。 D · Mll>(氰甲基-胺基曱醯某環己基l-4-(4-FMOC·六氤 峨呼-1-基）-苯甲酿胺 將1 ·胺基-環己烷羧酸氰甲基醯胺（8 3毫莫耳）、‘(4-FMOC-六氫吡畊· 1 -基）-苯甲酸（s.3毫莫耳）、HOBT(8.3 毫莫耳）及WSCD ( 8.3毫莫耳）溶解於DMF(2 0毫升）中並於 室溫攪拌隔夜。溶劑蒸發後，將殘餘物溶解於水及碳酸鈉 的混合液（以確保微鹼性條件）並用乙酸乙酯萃取三次。將 合併的萃取物經硫酸鈉乾燥及蒸發。將殘餘物用矽膠以 (乙故乙醋/己燒=4 : 1 )作爲移動相經急速層析法純化。將 含有產物的部份合併並蒸發。將殘餘物懸浮於二乙醚中， 將固體過濾並乾燥（眞空）。得到具熔點192_194°C，Rf=〇.26 (CH2Cl2/MeOH=95 :5)之白色粉末。 E. N-丨1-(氰甲基-胺基甲醯基）-環己基1-4-(六氤吡畊i 基）-苯甲醯胺 將N-[l-(氰甲基-胺基曱醯基）-環己基]-‘(4-FM0C-六氫吡 畊-1-基）-苯甲醯胺（4_4毫莫耳）溶解於DMF( 1 5毫升）中將 六氫吡畊（4 · 4毫莫耳）加入，並將混合物於室溫攪掉4小 時。將4滴額外的六氫吡畊加入，將混合物於室溫授拌隔 夜。將反應混合物倒入水及乙酸乙酯中，將懸浮液過遽， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258473 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（14 濾、液以HC1 4N故化後用乙酸乙g旨萃取。將飽和碳酸鋼溶 液加入使得水層爲驗性，將混合物用乙酸乙酯萃取三次。 將水層用氯化鈉飽和，再次用乙酸乙酯萃取三次。將有機 層經過硫酸鈉乾燥及將溶劑蒸發。將殘餘物用矽膠以 CH2Cl2/MeOH(力口 3N NH3) = 95 ·· 5作爲移動相經急速層析法 純化。將含有產物的部份合併並蒸發。將殘餘物懸浮於二 乙醚中，將固體過濾並乾燥（眞空）。得到具熔點2〇6_21〇 。〇：，Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH(加 WNH3) = 9 : 1)之白色粉 lH-NMR(d6-DMS0) : 1.15-1.35 (m，1H) ; 1.4-1.6 (m，5H); 1.65-1.8 (m5 2H) ； 2.05-2.15 (m? 2H) ; 2.8 (m, 4H) ； 3.15 (m? 4H) ’ 4.0 (d，2H) ; 6.95 (d，2H) ; 7.65 (s，1H) ; 7.75 (d，2H)， 8.15 (m，lH)。 !'例2 ·.一仏丨1-(氰甲基-胺基甲酿基）_環己基1_4_(4-甲某-5 基）-苯甲酿胺的合成 A · ilil"甲基-六氫说畊-1 -基）-苯甲酸甲酯 將4-氟苯甲酸甲酯（34毫莫耳）、1-甲基-六氫吡畊（75毫 莫耳）及碳酸鉀（34毫莫耳）懸浮於乙腈（3 〇毫升）中並回流 攪拌3天。溶劑蒸發後，將殘餘物溶解於水中，並用乙酸 乙醋萃取三次。將萃取液經過硫酸鈉乾燥及蒸發。將殘餘 物用矽膠以（CH^2 /MeOH=95 : 5 )作爲移動相經急速層析 法純化。將含有產物的部份合併並蒸發。將殘餘物懸浮於 二乙醚/戊烷中，將固體過濾並乾燥（眞空）。得到具熔點 117-119°C，Rf=〇.20(CH2Cl2/MeOH=95 : 5)的淡黃色粉末。 ·裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -17- 1258473 A7 --------_ B7__________ 五、發明說明（15 ) B · 4_(全·甲基Ά氫"比p井 1 苯甲酸鹽酸隳 將4-(4-甲基-穴氫吡畊· 1 -基）_苯甲酸甲酯（8.5毫莫耳）溶 解於4N HC1 ( 1 5耄升）中並加熱回流8小時。將混合物於冰 浴中冷卻至0-4 °C，並將形成的固體物質過濾掉，用5毫升 丙酮清洗並乾燥（眞2 )。得到具有熔點>27〇。^，Rf=〇^工 (CH2Cl2/MeOH=9 : 1 )的白色粉末。 C· 氰甲基·胺基甲畴環己基1-4-(4-甲甚-士备 吡畊-1-基）-苯甲醯胺 將1-胺基-環己烷羧酸氰甲基醯胺（1.38毫莫耳）、4_(4_甲 基-六氫吡畊_1_基）-苯曱酸鹽酸鹽（138毫莫耳）、h〇bt (1·38毫莫耳）及WSCD(1.38毫莫耳）及三乙胺（1.38毫莫耳） 溶解於DMF ( 5毫升）中並於室溫攪拌隔夜。溶劑蒸發後， 將殘餘物溶解於水及碳酸鈉的混合液（以確保微鹼性條件） 並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥及 蒸發。將殘餘物懸浮於二乙醚中，將固體過濾並乾燥（眞 空）。得到具熔點 218-220°C，Rf=〇.i9(CH2Cl2/MeOH=9 : 1 ) 之白色粉末。 lH-NMR(d6-DMSO) : 1.15-1.35 (m，1H) ; 1.4-1.6 (m，5H); 1.65-1.8 (m? 2H) ； 2.05-2.15 (m, 2H) ； 2.2 (s? 3H) ； 2.4 (m, 4H) ;3.2 (m，4H) ; 4.0 (d，2H)，6.95 (d，2H) ; 7.65 (s，1H) ; 7.75 (d，2H)，8.15 (m，1H)。 f例3 : N-『l-(氰甲基-胺基甲醯基環己基1-4-(4-乙甚 六鼠卩比p井-1-基）_苯甲酿胺的合成 A. 4-(4-乙基-六氫吡畊-1 -基）-笨甲酸甲酯 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝---- %· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1258473 A7 五、發明說明（16 ) 將4-氟苯甲酸甲酯（53毫莫耳）、卜乙基_六氫吡畊（44毫 莫耳）及碳酸鉀（44亳莫耳）懸浮於二甲基_乙醯胺（5〇毫升） 中並回流授掉隔夜。溶劑蒸發後，將殘餘物溶解於水中， 並用乙酸乙酯萃取三次。將萃取液經過硫酸鈉乾燥及蒸 發。將殘餘物懸浮於二乙醚/戊烷中，將固體過濾並乾燥 (眞空）。得到具溶點 102_104Ό , Rf=〇 22(CH2Cl2/Me()H = 95 : 5)的棕色粉末。 Β· 1ΐ(·4_乙基·六輯j畊-1-基茉甲醅睡齡趟 將4-(4-乙基-六氫吡畊基卜苯甲酸甲酯（j 5毫莫耳）溶解 於4NHC1 (35毫升）中並加熱回流8小時。將混合物於冰浴 中冷卻至0-4 C，並將形成的固體物質過濾掉，用丙酮清 洗並乾燥（眞空）。得到具有熔點>27(rc，Rf=〇〇8(CH2Cl2/ MeOH = 9 : 1 )的灰色粉末。 Β·这氰甲基-胺基甲醯基）-環己基14 “4 - Λ其-士 皇吡畊-1 _基）-笨甲醯胺 將1-胺基-環己烷羧酸氰甲基醯胺（0·9毫莫耳）、4-(4_乙基 -六氫吡畊-1-基）-苯甲酸鹽酸鹽（〇·9毫莫耳）、Η〇ΒΤ(〇 9 毫莫耳）及WS CD (0.9¾莫耳）及三乙胺（〇9毫莫耳）溶解於 | DMF ( 5耄升）中並於室溫揽掉隔夜。溶劑蒸發後，將殘餘 物溶解於水及碳酸鈉的混合液（以確保微鹼性條件）並用乙 酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥及蒸發。 將萃取液經過硫酸鈉乾燥及蒸發。將殘餘物用秒膠以 CHfl2 /MeOH (加3N腿3 ) = 9 3 : 7作爲移動相經急速層析 法純化。將含有產物的邵份合併並蒸發。將殘餘物懸浮於 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） 裂--------訂------- 1258473 A7
五、發明說明（17 ) 二乙醚中，將固體過濾並乾燥（眞空）。得到白色粉末。 lH-NMR(d6.DMS0) ； 1.0 (t5 3H) , l.15.i.35 (m? 1H) ； 1.4-1.6 (m? 5H) ； 1.65-1.8 (m? 2H) ; 2.05-2.15 (m? 2H) ； 2.35 (q? 2H) ，2.45 (m，4H) ; 3.2 (m，4H) ; 4 〇 (d，2H)，6.95 (d，2H); 7.65 (s，1H) ; 7.75 (d，2H)，8.15 (m，1H)。 t合丨】4 : SllllL氧甲基-胺i甲醯基）·環己某1-444-Π-丙 羞丄1_合氫叶-1 -苯甲醯胺的合成 Α· 丙基）-六氫吡印二1-基1-笨甲酸甲酯 將4 -氟苯甲酸甲酯（毫莫耳）、丙基）·六氫吡畊二 /臭化虱鹽（138¾莫耳）及破酸神（69〇毫莫耳）懸浮於二甲基 -乙醯胺（320毫升）中並回流攪拌隔夜。溶劑蒸發後，將殘 餘物落解於水中，並用乙酸乙酯萃取三次。將萃取液經過 硫酸鈉乾燥及蒸發。將殘餘物懸浮於二乙醚/戊烷中，將 固體過濾並乾燥（眞空）。得到具熔點99-1〇1°C，Rf=〇 23 (CH2Cl2/MeOH=95 : 5 )的棕色粉末。
CsfO3在上述方法中，可用於取代k2c〇3。 B . iii i-U -丙基）-六氫吡畊-1-基]·苯曱酸鹽酸鹽 將4-[4-(1-丙基）_六氫吡畊-^基]·苯甲酸甲酯（38毫莫耳） 溶解於4N HC1 ( 6 0毫升）中並加熱回流7小時。將混合物於 冰浴中冷卻至〇_4°C，並將形成的固體物質過濾掉，用丙 酮清洗並乾燥（眞空）。得到具有熔點>27〇°C，Rf=〇_i9 (CH2Cl2/MeOH=9 : 1 )的灰白色粉末。 或者可將4-[4-(1-丙基）_六氫吡畊-1-基]_苯甲酸產物與醋 酸製成内鹽。例如，將4_[4-(1-丙基）-六氫p比哨1 -1-基]-苯 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 ----訂-----1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258473 A7 五 、發明說明（18 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲酸甲酯於70X：懸浮於水/曱醇，並經由加入1當量Na〇H 將之水解；將溶液過濾澄清，經由加入丨當量醋酸將產物 沉殿，過濾、並乾燥。 C. M-IX氰甲基-胺基甲醯基環己某1·4-丨4-(1-丙某六 氩吨_ -1 -基1 -苯甲酿胺 將^胺基-環己烷羧酸氰甲基醯胺（22毫莫耳）、4-[4·(1-丙 基）-六氫吡畊-1-基]-苯甲酸鹽酸鹽（22毫莫耳）、Η〇ΒΤ (22亳莫耳）及WSCD(22毫莫耳）及三乙胺（22毫莫耳）溶 解於DMF (50毫升）中並於室溫擾掉隔夜。溶劑蒸發後， 將殘餘物溶解於水及碳酸鈉的混合液（以確保微鹼性條件） 並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物經硫酸納乾燥及 蒸發。將殘餘物用矽膠以（CHfh /MeOH=9 ·· 1 )作爲移動 相經急速層析法純化。將含有產物的部份合併並蒸發。將 殘餘物懸浮於二乙醚中，將固體過濾並乾燥（眞空）。得到 具有溶點 216-218°C，Rf=0.34 ( CH2C12/MeOH=9 : 1 )的白色 粉末。lH_NMR(d6_DMSO) ; 0.85 (t，3H)，1·2·1·3 (m，1H) ; 1.4-1.6 (m, 7H) ; 1.65-1.8 (m, 2H) ； 2.05-2.15 (m, 2H) ； 2.25 (t? 2H) ; 2.45 (m，4H) ; 3.2 (m，4H) ; 4.0 (d，2H)，6.95(d，2H); 7.65 (s，1H) ; 7.75 (d，2H)，8.15 (m，1H)。 在另外的步驟中，將4-[4-(l-丙基）-六氫吡畊q-基卜苯甲 酸的醋酸内鹽在乙腈中以HOBt、NMM及二異丙基碳化二 亞胺（DICI，diisopropylcarbodiimide )處理，於 40°C 攪:拌 1 小時後將1 -胺基-環己燒瘦酸氰甲基醯胺於乙腈中的溶液 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂------ %· 21 - 1258473 A7
五、發明說明（19 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 加入。反應完全後，經由加入水至反應混合物中而將產物 沉殿，過濾、，用乙醇消化，而後乾燥得到目的產物。 tJiA : N-丨1-(氰甲基-胺基甲醯基環己某卜土^異丙基 -六氫峨p井-1 -基）-苯甲酿胺的合成 A · 4-(4-異丙基-六氫p比p井-1-基）-苯甲酸甲酉旨 將肆-(二苯亞甲基-丙酮）-二鈀（〇·〇5毫莫耳）、（2，_二環己 基磷胺-聯苯-2-基）-二甲基胺（0.1毫莫耳）及碳酸_ η 6 毫莫耳）懸浮於1，2-二甲氧基乙燒（10毫升）中，於無氧大 氣中（Ν 2)。將4 -溴-苯甲酸甲酯（3 .3毫莫耳異丙基 -六氫吡畊（3 · 9毫莫耳）加入，將攪拌的混合物回流加熱 2 8小時。冷卻後將溶劑蒸發並將水加入殘留物中，而後 用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取液經過硫酸鈉乾燥及 蒸發。將殘餘物用矽膠以（CHfh /MeOH=95 : 5 )作爲移動 相經急速層析法純化。將含有產物的部份合併並蒸發。將 殘餘物懸浮於二乙醚/戊烷中，將固體過濾並乾燥（眞 空）。得到具有尺料.23(〇1120：12/1^〇11=95:5)的淡褐色粉 末。 B . ili4-異丙基-六氫吡畊-1-基苯甲酸鹽醢鹱 將4-(4-異丙基-六氫p比畊-丨_基）_苯甲酸甲酯（〇9毫莫耳） 溶解於4N HC1 ( 2毫升）中並加熱回流7小時。將混合物於 冰浴中冷卻至0-4 C，將丙酮加入。將形成的固體物質過濾 掉’用冰丙酮清洗並乾燥（眞空）。得到具有熔點>27〇Ό， Rf=CL08 (CH2Cl2/Me〇H = 9 : 1 )的淡褐色粉末。 C. M.1-(氰甲基-賤醯基）-環己基1-4-(4-異丙基-六 -22· ·裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4^iT(2i〇"x 297 ) 1258473 A7 B7 20 五、發明說明（ 氫吡畊-1 -基）-苯甲醯胺 將1-胺基-環己烷羧酸氰甲基醯胺（0.6毫莫耳）、4-(4-異丙 基-六氫-基）-苯甲酸鹽酸鹽（0.6毫莫耳）、HOBT (〇·6毫莫耳）及WSCD (0.6毫莫耳）及三乙胺（〇.6毫莫耳）溶 解於DMF ( 2毫升）中並於室溫攪拌隔夜。溶劑蒸發後，將 殘餘物溶解於水及後酸鈉的混合液（以確保微驗性條件）並 用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥及蒸 發。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯/二乙醚中，將固體過遽並 乾燥（眞空）。得到具有熔點218-220°C，Rf=0.28( CH2C12/ MeOH = 9:1)的白色粉末。 lH-NMR(d6-DMSO) ; 1.0 (d，6H)，1.2-1.3 (m，1H) ; 1.4-1.6 (m? 5H) ; 1.65-1.8 (m, 2H) ； 2.05-2.15 (m, 2H) ; 2.45 (m5 4H) ; 2.65 (m，1H) ; 3.2 (m，4H) ; 4.0 (d，2H)，6.95 (d，2H); 7.65 (s，1H) ; 7.75 (d，2H)，8.15 (m，1H)。 i.M·.6 : , N-『l-(氰甲基-胺某甲醯基）環己基1-4-M- 1甲甚 -六氫吡畊-1 -基）_苯甲醯胺的合成 A. 4-(4_苯曱基-六氫吡畊-1 -基）-苯甲酸甲酯 將肆-(二苯亞甲基-丙酮）-二姜巴（〇〇3毫莫耳）、（2，_二環 己基磷胺-聯苯-2-基）-二甲基胺（0.9毫莫耳）及Na0tBu (6.5毫莫耳）懸浮於甲苯（2〇毫升），於無氧大氣中（1^)。 將4 -溴-苯甲酸甲酯（4.65毫莫耳）及1 -笨甲基-六氫吡畊 (5.6毫莫耳）加入，將擾掉的混合物回泥加熱4小時。冷卻 後，將乙酸乙酯及二乙醚的混合液加入，將混合物過濾。 而後知4劑蒸發並將殘餘物懸浮於二乙駿中，將固體過濾、 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258473 A7 ________B7__ 五、發明說明（21 ) 並乾燥（眞空）。得到具有熔點l〇5_1〇7°C，Rf=〇.67 (CH2Cl2/MeOH=95 :5)的灰白色粉末。 Β · 4-(4·苯甲基-六氫吡畊· 1 —基）_苯曱酸鹽酸鹽 將4-(4-苯甲基-六氫p比畊—1 -基）_苯甲酸甲酯（〇 84毫莫耳） 溶解於4N HC1 ( 2毫升）中並加熱回流8小時。將混合物於 冰浴中冷卻至0-4°C。將形成的固體物質過濾掉，用冰丙 酮清洗並乾燥（眞空）。得到具有熔點>27〇t，Rf=〇 18 (CH2Cl2/MeOH=95 : 5 )的灰色粉末。 C . 氰甲基-胺基甲酿基）-環己基1-4-(4-苯甲基-六 羞外b”井-1-基）-苯甲醯胺 將1-胺基_環己烷羧酸氰甲基醯胺（〇·84毫莫耳）、4_[4_ (2-丙基）-六氫吡畊_ 1 _基卜苯甲酸鹽酸鹽（〇·84毫莫耳）、 ΗΟΒΤ(0·84毫莫耳）及WSCD(0.84毫莫耳）及三乙胺（〇料 笔莫耳）溶解於DMF ( 2毫升）中並於室溫攪拌隔夜。溶劑 蒸發後，將殘餘物溶解於水及碳酸鈉的混合液（以確保微 驗性條件）並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物經硫 酸納乾燥及蒸發。將殘餘物懸浮於甲醇中，將固體過濾並 乾燥（眞空）。得到具有熔點210-212 °C，Rf=〇2〇 (CH2Cl2/ MeOH=95 : 5 )的灰白色粉末。 lH-NMR(d6-DMSO) ： 1.15-1.35 (m? 1H) ; 1.4^1.6 (m? 5H)； 1.65-18 (m，2H) ; 2.05-2.15 (m，2H) ; 2·45 (m，4H) ; 3 2 (m， 4H) ； 3.5 (s3 2H) ; 4.0 (d, 2H) ? 6.9 (d? 2H) ; 7.2-7.4 (m, 5H) ;7·65 (s，1H) ; 7.75 (d，2H)，8.15 (m，lH)。
Mill-(氰甲基-联基曱醯11- -甲氧^ -24- 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐]' ---- -----------參裝--------訂---------1, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 1258473 A7 -------________ 五、發明說明（22) 基）-六氫说畊-1 -基1 -笨甲醯胺的会汰 A. 土1(4_苯H -六氫外b畊-1 _基）-苯甲酸甲酯 將4-氟苯甲酸甲酯（200亳莫耳）、^苯甲基-六氫吡畊 (3〇〇毫莫耳）、及碳酸鉀（3〇〇毫莫耳）懸浮於乙腈（4〇〇毫 升）中並回流攪拌6天。溶劑蒸發後，將殘餘物溶解於水 中，並用二乙醚萃取三次。將萃取液經過硫酸鈉乾燥及蒸 發。將殘餘物用矽膠先以CH2C12而後以CH2Cl2/MeOH = 15 · 1作爲移動相經急速層析法純化。將含有產物的部份 合併並蒸發。將殘餘物懸浮於二乙醚/戊垸中，將固體過 濾、並乾燥（眞空）。得到具熔點105_107。(：的粉末。 B · 4__(六氫吡畊_ 1 -基）-苯甲酸甲酯 知4_(4-冬甲基-7^氫响_-；[-基）-苯甲酸甲酉旨（194毫莫耳） 溶解於甲醇U5〇毫升）中並將Pd/C( 0.6克）加入。將混合 物於氫大氣中攪拌，直到停止消耗。將觸媒過濾掉，將滤 液蒸發。將殘餘物懸浮於二乙醚/戊烷中，將固體過濾並 乾燥（眞空）。得到具熔點95-97 °C的粉末。 。· [_4-(2-甲氧基-乙基六氫p比呼-1-基1_笨甲酸甲酉旨 將4-(六氫p比呼-1-基）_苯甲酸甲g旨（19毫莫耳）、2 -溴乙 基甲基醚（2 1毫莫耳）、及碳酸鉀（22.8毫莫耳）懸浮於乙腈 (5 0毫升）中並於80 °C攪拌8小時。溶劑蒸發後，將殘餘 物溶解於水中，並用CH2C12萃取三次。將萃取液經過硫酸 鈉乾燥及蒸發。將殘餘物懸浮於二乙醚/戊烷中，將固體 過濾並乾燥（眞空）。得到具熔點103-105 °C的粉末。 D · [4-(2-甲氧基-乙基六氫p比畊-1-基1-苯甲酸鹽酸鹽 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1258473 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23 知[4-(2-甲氧基-乙基）_六氫-基]_苯甲酸甲醋（17 毫莫耳）溶解於4NHC1(70毫升）中並加熱回流5小時。 冷卻後將各劑蒸發’將殘餘物懸浮於乙醇中，將固體過濾、 並用一乙醚清洗’乾燥（眞空）。得到具溶點>270 °C， Rf=0.35(CH2Cl2/MeOH=9 : 1)的粉末。 Ε· 士 Κ氰甲基-胺基甲醯基）-環己基1-4-丨4-r?二甲氧基- ;基）_六氫吡畊_ 1 ·基1 -苯甲醯胺 知1-胺基己叛酸裹曱基酿胺（1〇毫莫耳）、[4_(2_甲 氧基-乙基）-六氫吡畊-1-基]_苯甲酸鹽酸鹽（1〇毫莫 耳）、ΗΟΒΤ(1·0毫莫耳）及WSCD(1.0毫莫耳）及三乙胺 (1.0毫莫耳）溶解於DMF(4毫升）中並於室溫檀掉隔夜。 溶劑蒸發後，將殘餘物溶解於水及碳酸鈉的混合液（以確 保微鹼性條件）並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物 經硫酸鈉乾燥及蒸發。將殘餘物用矽膠以CH2Cl2/Me()H = 92.5 : 7.5作爲移動相經急速層析法純化。將含有產物的 邵份合併並蒸發。將殘餘物懸浮於二乙醚中，蔣 啊固體過減 並乾燥（眞空）。得到具熔點166-168 °C，Rf=〇.37 a ^ (CH2CI2 /
MeOH=9 ·· 1)之灰白色粉末。 lH-NMR(d6-DMSO) : 1.15-1.35 (m，1H) ; 1.4-1 iw •Mm, 5H); 1.65-1.8 (m，2H) ; 2.05-2.15 (m，2H) ; 2.45 (m 6m ，; 3.2 (m, 7H) ; 3.45 (t，2H) ; 4.0 (d，2H)，6.95 (d，2H) ; 7 “ ；Λ65 (s, 1H) ;7.75 (d，2H)，8_15 (m，1H)。 實例...8J_ Ul_(氰甲基-胺基甲醯基）-環己甚Ίι . ^-一丙基- 六氫吡啶-4-基苯甲醯胺的合成 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1258473
名务明說明（24 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A . 1 -(乞-私基-六氫口比淀-1_某）-乙嗣 將4 -苯基六氫吡啶（8 7毫莫耳）及吡啶（9 6毫莫耳）溶解於 無水CH2Cl2(l〇〇毫升）中，將於CH2Cl2(4〇毫升）的乙醯 氯（9 6耄莫耳）於i 〇 °C下逐滴加入攪拌的溶液中。將反應 於A /姐下擾拌1小時。將混合物用水萃取三次，水層用 CHfl2再萃取。將合併的有機層經過硫酸鈉乾燥及蒸發。 得到具Rf=0· 13 (乙酸乙酯/己烷=j : J )的淡褐色油。 B · 4 -六氫p比淀-4 -某-苯甲酸 將1-(4-苯基-六氫吡啶-丨·基卜乙酮（84毫莫耳）溶解於 CH2C12 (250毫升）中，將草醯氯（336毫莫耳）於_2〇至_^ °c下逐滴加入。加完草醯氯後將三氯化鋁（26〇毫莫耳）分 批於-io°c下加入。將混合物於_1(rc下攪拌3小時。將冰 浴移去，將混合物於室溫下攪拌隔夜。將混合物倒入冰/ 水（600毫升）並用CHfi2萃取3次。將合併的萃取液用水 洗，經過硫酸鈉乾燥及蒸發。將殘餘物溶解於氫氧化鈉水 溶液（2N，250毫升）並於〇 t將6ΝΗα加入以酸化溶 液。和形成的沉；殿過濾、掉並用水洗。將固體物質懸浮於 6N HC1 ( 3 00耄升）並將混合物加熱回流i 8小時。冷卻至 室溫後，將溶劑除去，將殘留物懸浮於乙醇中。將固體物 質過濾並乾燥。得到具有熔點>27〇t的棕色粉末。 C . 4 -六氫说淀-4 -基-苯曱_甲酯 將4-六氫吡啶-4·基·苯甲酸（47毫莫耳）溶解於甲醇（3〇〇 毫升）中，加入1毫升濃硫酸。將混合物加熱回流隔夜。 將溶劑蒸發後，將殘餘物溶解於水及及碳酸鈉的混合液 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) ""'------ ------------裝--------訂----------^___w (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1258473 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----------B7__ 五、發明說明（25 ) (以確保微鹼性條件）並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃 取物經硫酸鈉乾燥及蒸發。得到具有Rf=〇 i 8 ( CH2C12 / MeOH = 9 : 1 )的棕色粉末。 D · —~(1 -丙基-/、直峨淀_ 4 -基）-苯甲酸甲酉旨 和4 -六虱p比淀-4-基_苯甲酸甲醋（28毫莫耳）、乙基二異 丙胺（31毫莫耳）及ι_破丙烷（42毫莫耳）溶解於ι，2-二甲 氧基乙烷（100毫升）中，將混合物加熱於7〇乇隔夜。溶劑 蒸發後，將殘餘物溶解於水及碳酸鈉的混合液（以確保微 驗性條件）並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物經硫 酸鈉乾燥及蒸發。將殘餘物用矽膠以CH2C12 /MeOH =9 : 1 作爲移動相經急速層析法純化。將含有產物的部份合併並 蒸發。將殘餘物懸浮於二乙醚中，將固體過濾並乾燥（眞 空）。得到具有Rf=0.35(CH2Cl2/MeOH=9 : 1)的淡褐色粉 末。 E · 4-(1-丙基-六氫峨啶-4 -基）-苯曱酸鹽酸鹽 將4-(1-丙基-六氫p比淀-4-基）-苯曱酸甲g旨（32毫莫耳）溶 解於4N HC1 ( 4 5毫升）中並加熱回流7小時。將混合物於 冰浴中冷卻至0-4 °C。將形成的固體物質過濾掉，用冰丙 酮清洗並乾燥（眞空）。得到具有熔點> 270。(：，Rf=〇.〇8 (CH2Cl2/MeOH=9:1 )的棕色粉末。 F· N-丨1-(氰甲基-胺基甲醯基）-環己基1-4-丄h丙基_六氣 吡啶-4 -基）-苯甲醯胺 將1-胺基·環己燒叛酸乱甲基酿胺（23毫莫耳）、4-(1-丙 基-六氫p比咬-4-基）-苯甲酸鹽酸鹽（23毫莫耳）、丁
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X -----------裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -28- 1258473 A7 B7 五、發明說明（26 (2 3毫莫耳）及WSCD (2 3毫莫耳）及三乙胺（23亳莫耳）溶 解於DMF ( 5 0毫升）中並於室溫攪拌隔夜。溶劑蒸發後， 將殘餘物溶解於水及碳酸鈉的混合液（以確保微驗性條件） 並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥及 蒸發。將殘餘物懸浮於二乙醚/戊烷中，將固體過遽並乾 燥（眞空）。得到具有熔點 198-200。(：，Rf=0.34 (CH2C12 / MeOH=9 : 1 )的灰色粉末。 lH-NMR(d6-DMSO) : 0.85 (t，3H) ; 1.2-1.3 (m，1H)、144 6 (m，7H) ; 1.6-1.8 (m，6H) ; 1.9-2.0 (m，2H) ; 2.05-2.15 (m 2H) ; 2.25 (t，2H) : 2.55 (m，1H) ; 2·95 (d，2H) ; 4.0 (d，2H)， 7.35 (d，2H) ; 7.8 (d，2H)，7.9 (s，1H) ; 8.15 (m，1H)。 t例9 : N-丨1-(氰甲基-胺基甲醯基）-環己基田g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 基-乙基）-六氫p比淀-4 -基1-苯甲龜胺的合成 A. 4 -羧苯硼酸甲酯 將4-羧苯硼酸（3 00毫莫耳）溶解於甲醇（400毫升）中，將 1 · 5耄升濃HC1加入攪拌的溶液中。將反應加熱回流3 〇 小時。將溶劑蒸發，將剩餘的殘留物懸浮於二乙醚中，將 固體過濾並乾燥（眞空）。得到具有熔點201-205 °C，Rf= 0.28 (CH2Cl2/MeOH=95 : 5)的灰色粉末。此粉末爲4-幾苯 硼酸甲酯與4 -羧苯硼酸甲酯的二縮酐的混合物，不需進 一步純化即可使用。 B · 4 -吡啶-4 -基-苯甲酸甲酯 將由A而得的4 -叛苯棚酸甲醋（2 4 8毫莫耳）、4 -溪p比咬 (248耄莫耳）、四kis_(三苯基膦）_免（2.5毫莫耳）及碳酸 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 春 1258473 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 A7 五、發明說明（27 ) 鉀（744毫莫耳）懸浮於it二甲氧基乙烷（11〇〇毫升）中。 將攪摔的混合物加熱回流8小時。冷卻後將溶劑蒸發並將 水倒入殘餘物中，而後用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃 取物經硫酸鋼乾燥及蒸發。將殘餘物懸浮於二乙醚中，將 固體過濾、並乾燥（眞空）。得到具有溶點99-101， Rf=〇.39 (CH2Cl2/Me〇H=95 : 5 )的淡褐色粉末。 C ·鱼二甲氧基羰基-苯基）-1-(2-甲氧基-乙基）-吡啶 鹽 將4 -外b咬-4-基-苯甲酸甲醋（70毫莫耳）及2 -溴乙基-甲 基酸（2 8亳升）加熱i小時至丨1〇 ^。冷卻後將反應混合 物懸浮於丙酮中，將固體過濾並乾燥（眞空）。得到具有熔 點 170-171。(：，Rf=〇.22(CH2Cl2/MeOH=9 : 1)的淡褐色粉 D · 氧基-乙基）-六氫吡啶-4 -某卜苯甲酸曱酯 將/臭化4-(4-甲氧基羰基_苯基）_1β(2_甲氧基_乙基）_吡啶鹽 (67毫莫耳）懸浮於甲醇（25〇毫升）中，將氧化鉑（1 2克） 加入。在常壓下將混合物於氫大氣中攪拌，直到停止消 耗。知觸媒過濾掉，將濾液蒸發。將殘餘物溶解於cH2Cl2 中並以碳酸鈉水溶液萃取。將有機層經過硫酸鈉乾燥及 蒸發。將殘餘物用矽膠以CHfb/MeOH：^ ·· 1作爲移動相 經急速層析法純化。將含有產物的部份合併並蒸發。得到 具有 Rf=0.22(CH2Cl2/MeOH=95 : 5)的淡黃色油。 E .乞丄甲氧基-乙基）-六直p比咬-4-基策甲酸鹽酸 兔 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂ί -30 - 1258473 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（28 將4-[1-(2-甲氧基-乙基）_六氫吡啶_4_基）·苯甲酸甲酯 (47毫莫耳）溶解於4NHC1(80毫升）中並加熱回流12小 時。冷卻後將溶劑蒸發，將殘餘物懸浮於丙酮，將固體過 濾，以丙酮清洗並乾燥（眞空）。得到具有熔點>27〇的 白色粉末。 F· Ν:!·1二（氰甲基一胺基 己基 1-4-Γ1-(2-甲^^ 乙基）-六氫吡啶-4-某卜苯甲醯胺 將1-胺基-環己烷叛酸氰甲基醯胺（1〇7毫莫耳）、仁口乂二-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4_基]·苯甲酸鹽酸鹽（1〇7毫莫 耳）、ΗΟΒΤ ( 107毫莫耳）、WSCD (107毫莫耳）及三乙胺 (107 Φ莫耳）溶解於DMF( 250毫升）中並於室溫攪摔隔 夜。溶劑蒸發後’將殘餘物溶解於水及碳酸鈉的混合液 (以確保微鹼性條件）並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃 取物經硫酸鈉乾燥及蒸發。將殘餘物用矽膠以ch2ci2 /MeOH (加2N NH3 ) = 9 : 1作爲移動相經急速層析法純化。 將含有產物的部份合併並蒸發。將殘餘物懸浮於二乙酸/ 乙酸乙醋中，將固體過濾、並乾燥（眞空）。得到具有溶點 160-162 °C，Rf=〇.42(CH2Cl2/MeOH(M3NNH3) = 9:lh々 灰白色粉末。 lH-NMR(d6-DMSO) : 1.2-1.3 (m, 1H) ; 1.4-1.6 (m, 5H); 1.6-1.8 (m，6H) ; 2.0-2.2 (m，4H) ; 2.45 (m，2H) ; 2.55 (m，1H) ;2.95 (br.d，2H) ; 3.2 (s，3H) ; 3·4 (dd，2H) ; 4.0 (d，2H) ·’ 7.35 (d，2H) ; 7.8 (d，2H) ; 7.9 (s，1H) ; 8.15 (m，1H)。 實例10 : N-『卜（氰甲基-胺基甲醯基）-環己基1-4-(1-異^ -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 1258473 A7 ' —丨 ---— ______ — 五、發明說明（29 ) 基六氫吡啶-4 -某）-苯甲醯胺的合成 A. 產_化1 -異丙基-4-(4-甲氧基羰基-苯基）-吡啶鹽 將4-吡啶_4_基-苯甲酸甲酯（2.3毫莫耳）及2-碘丙烷（1.〇 亳升）加熱2 4小時至90。(：。冷卻後將溶劑蒸發，將殘餘 物懸浮於丙酮中，將固體過濾並乾燥（眞空）。得到具有熔 點 187-189 X：，Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH=9 : 1)的淡黃色粉 末。 B · 土1(1 -異丙基-六氫吡啶-4 -某）-苯甲酸甲酯碘化氤鹽^ 將溴化1-異丙基-4-(4-甲氧基羰基-苯基卜吡啶鹽（1 9亳莫 耳）懸浮於甲醇（10毫升）中，將氧化鉑（80毫克）加入。在 常壓下將混合物於氫大氣中攪拌，直到停止消耗。將觸媒 過濾掉’將濾液蒸發。將殘餘物懸浮於二乙醚/戊烷中， 將固體過濾並乾燥（眞空）。得到具有熔點219-224 t， Rf=0.41(CH2Cl2/MeOH=9 : 1)的灰白色粉末。 C ·生-(1 -異丙基-六氫吡啶-4-某）-苯甲酸鹽酸鹽 將4-(1-異丙基-六氫吡啶_4-基）-苯曱酸甲酯碘化氫鹽 毫莫耳）溶解於4N HC1 ( 5毫升）中並加熱回流1 〇小時。冷 卻後將溶劑蒸發，將殘餘物懸浮於丙酮，將固體過濾，以 丙酮清洗並乾燥（眞空）。得到具有熔點> 270 X：的灰棕色 粉末。
氫吡啶-4 某）-苯甲醯胺 將1-胺基-環己烷叛酸氰甲基醯胺（〇95毫莫耳）、‘（丨—異 丙基-六氫吡啶-4 -基）-苯甲酸鹽酸鹽（〇·95毫莫耳）、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·----— 參 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 -32-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印划衣 1258473 A7 -——__B7__ 五、發明說明（30 ) HOBT(0.95毫莫耳）、WSCD(0.95毫莫耳）及三乙胺（0·95 毫莫耳）溶解於DMF ( 5毫升）中並於室溫攪掉隔夜。溶劑 洛發後，將殘餘物溶解於水及碳酸鋼的混合液（以確保微 鹼性條件）並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物經硫 酸鋼乾燥及蒸發。將殘餘物懸浮於二乙醚中，將固體過濾、 並乾燥（眞空）。得到具有熔點2 1 4 - 2 1 6。(：，R f = 0.3 8 (CH2Cl2/MeOH (加 3NNH3) = 9 : 1)的白色粉末。 lH-NMR(d6-DMS0) ： 0.95 (d?6H) ; 1.2-1.3 (m? 1H) ; 1.4-1.8 (m? 11H) ; 2.05-2.25 (m? 4H) ; 2.55 (m? 1H) ; 2.7 (m, 1H); 2.85 (d? 2H) ; 4.0 (d? 2H) ; 7.35 (d, 2H) ; 7.8 (d, 2H) ; 7.9 (s，1H) ; 8.15 (m，1H)。
t例11 : 氰甲基-胺基甲醯基）-環己某卜4-n-jf A 基-六氫吡淀-4 -基）-苯甲醯胺的合成 A ·邊化1 -環戊基-4-(4-甲氧基羧基-苯基）-?比喊鹽 將4-吡啶-4-基-苯甲酸甲酯（2.35毫莫耳）及1_碘環戊垸 (1.0毫升）加熱4小時至1HTC。將1-碘環戊烷（0·5毫升） 加入’再將混合物加熱4小時至120 °C。冷卻後將溶劑蒸 發，將殘餘物懸浮於丙酮中，將固體過濾並乾燥（眞空）。 將殘餘物用矽膠以CHfl2 /MeOH=9 : 1作爲移動相經急速 層析法純化。將含有產物的部份合併並蒸發。將殘餘物释 浮於一乙酸中，將固體過濾並乾燥（眞空）。得到具有溶點 183-185 QC，Rf=〇.35 (CH2Cl2/MeOH=9 ·· 1 )的黃色粉末。 Β · 戌基-六氫吡啶-4-基苯甲酸甲酯 將溴化1-環戊基-4-(4-甲氧基羰基-苯基）-吡啶鹽（1·27毫 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ --------訂·--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -33- 1258473 A7 ^^ ------- —_ 五、發明說明（31 ) ^~-~ - ，耳）懸浮於曱醇（8毫升）中，將氧化銘（5〇毫克）加入。 在常壓下將混合物於氫大氣中擾拌，直到停止消耗。將觸 媒過遽掉，㈣液蒸發。將殘餘物料於二乙酸/戊燒 中，將固體過遽並乾燥（眞空）。得flJ具有溶點2〇4_2i〇〇c ，Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH=95 : 5)的灰白色粉末。 C. 壤戊基比淀-4 -基苯甲酸鹽 將4仆環戊基-六氫峨淀冰基卜苯甲酸甲㈣化氮鹽 U.06毫莫耳）溶解於4NHC1(5毫升）中並加熱回流ι〇小 時。冷卻後將溶劑蒸發，將殘餘物懸浮於丙酮，將固體過 濾，以丙酮清洗並乾燥（眞空）。得到具有熔點> 27〇 t的 灰棕色粉末。 D· 氰甲基二胺基甲醯基）-環己某卜4二環戊基-六 爲p比淀-4-基苯甲醯:胺 將1 -胺基-環己烷羧酸氰甲基醯胺（0·74毫莫耳）、4_(1_環 戊基-六氫ρ比淀_4_基）-苯甲酸鹽酸鹽（〇·74毫莫耳）、 ΗΟΒΤ(0·74毫莫耳）、WSCD(0.74毫莫耳）及三乙胺（〇 74 晕莫耳）溶解於DMF ( 5毫升）中並於室溫攪拌隔夜。溶劑 蒸發後，將殘餘物溶解於水及碳酸鈉的混合液（以確保微 驗性條件）並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物經硫 酸鈉乾燥及蒸發。將殘餘物懸浮於二乙醚中，將固體過濾 並乾燥（眞空）。得到具有熔點233-234。(：，Rf=0.34 (CH2Cl2/MeOH (加 3NNH3) = 9 : 1)的白色粉末。 lH-NMR(d6-DMSO) ： 1.2-1.85 (m? 20H) ; 1.9-2.15 (m9 4H)； 2.4-2.6 (m，2H) ; 3.05 (d，2H) ; 4.0 (d，2H) ; 7.35 (d，2H); -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -41^·裝--------訂---------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258473 A7 __ B7___ 五、發明說明（32 ) 7.8 (d，2H) ; 7.9 (s5 1H) ; 8·15 (m，1H)。 實例12 : Ν-Π-(氰甲基-胺基甲酿基）-環己基Ί-4-Π-甲基- 六鼠卩比咬-4 -基）-本甲酸胺的合成 A · 4 -苯基-1-甲基-六氫p比淀 將4-苯基六氫吡啶（12.4毫莫耳）、三聚甲醛（24· 8毫莫耳） 及四異丙氧基鈦（12.4毫莫耳）懸浮於1，2-二甲氧基乙烷 (20毫升）中並加熱至60 °C 30分鐘，再於室溫下多攪摔1 小時。將硼氫化鈉（12.4毫莫耳）分批加入，將混合物於室 溫揽拌2小時，再於60 °C 3小時。冷卻後將溶劑蒸發， 將殘餘物溶解於氨水溶液（6 0亳升）及乙酸乙酯的混合液 中，小心地過濾。將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合併 的有機層經硫酸鈉乾燥及蒸發。得到棕色油狀物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 身 B . ‘U -甲基-六氫吡啶-4 -基）-苯甲酸甲酯 將4 -苯基-1-甲基-六氫吡啶（9·9毫莫耳）溶解於ch2C1 2 (6〇毫升）中，將草醯氣（39·6毫莫耳）於_2〇i_1(rc下逐 滴加入。加完醯氯後將三氣化鋁（260毫莫耳）分批於_ 1 〇 。(：下加入。將混合物於-10乇下攪拌ι·5小時。而後將冰 浴移去，將混合物於室溫下再攪拌2小時。將混合物再冷 至-〇 C將甲醇（3 0毫升）逐滴加入。加完甲醇後，將冰浴 移去，將混合物於室溫下攪摔隔夜。將反應混合物倒入碳 酸鈉水溶液（以確保鹼性條件）及乙酸乙酯的混合物中，將 懸浮物小心地過濾。將濾液用乙酸乙酯萃取三次，將合併 的萃取液經過硫酸鈉乾燥及蒸發。將殘餘物用矽膠以 CH2Cl2/Me〇H = 9 : 1作爲移動相經急速層析法純化。將含 -35-
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 五、發明說明（33 ) 有產物的部份合併並蒸發。得到具有Rf==0.29 ( CH2C12 / Me〇H=9 : 1)的淡黃色油狀物。 C · Μ卜甲基·六氫吡啶-4_基苯甲酸鹽酸鹽 將4-(1-曱基-六氫吡啶-4·基）-苯甲酸甲酯（4· 55毫莫耳） 溶解於4N HC1 ( 1 0毫升）中並加熱回流8小時。冷卻後將 溶劑蒸發，將殘餘物懸浮於丙酮，將固體過濾，以丙酮清 洗並乾燥（眞空）。得到具有熔點> 27〇的灰棕色粉末。 D. N-丨1-(氰甲基-胺基甲醯基環己基1-4-(1-甲基-六4 吡啶-4 -基）-苯甲醯胺 將1 -胺基-環己烷羧酸氰曱基醯胺（0.98毫莫耳）、4-(1-甲 基-六氫吡啶-4-基）_苯曱酸鹽酸鹽（〇·98毫莫耳）、HOBT (0.98毫莫耳）、WSCD (0.98毫莫耳）及三乙胺（0.98毫莫耳） 溶解於DMF ( 5毫升）中並於室溫攪拌隔夜。溶劑蒸發後， 將殘餘物溶解於水及碳酸鈉的混合液（以確保鹼性條件）並 用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥及蒸 發。將殘餘物懸浮於二乙醚/戊烷中，將固體過濾並乾燥 (眞空）。得到具有熔點 215-217 °C， Rf=0.32(CH2Cl2 /MeOH (加3NNH3)=9: 1)的白色粉末。 lH-NMR(d6-DMSO) ·· 1.2-1.3 (m, 1H) ; 1.4-1.8 (m? 11H); 1.85-2.0 (m，2H) ; 2.05-2.2 (m，5H) ; 2.55 (m，1H) ; 2.95 (d， 2H) ; 4.0 (d，2H) ; 7.35 (d，2H) ; 7.8 (d，2H) ; 7.9 (s，1H); 8.15 (m，1H)。 類似地，大致如實例12中所述可得到N-[l-(氰甲基-胺基 甲醯基）·環己基]·4-(六氫p比淀-4 -基）-苯甲酷胺；例如省 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 裝--------訂—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1258473 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（Μ) 略步驟A，於步驟Β開始合成程序，使用4 -苯基六氫吡 咬作爲起始物。 -37- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 參. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 號專利申請案9412. 2 6 中文申凊專利範圍替換本(94年12月） A8 B8 C8
    的鹽類 1· 一種式11化合物或其醫藥上可接受
    其中X為C H或N，及 R為CrC7烷基、crC7烷氧基-CrC7烷基、苯基-CrC7烷 •基、或c4-c6環统基。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的 鹽類，其係選自 N-[M氰曱基-胺基甲醯基）_環己基]_4-(六氫吡呼-^ 基）-苯甲醯胺； N-[l-(氰曱基-胺基甲醯基）-環己基]_4-(4-甲基-六氫吡 畊-1-基）-苯甲醯胺； N-[l-(氰曱基-胺基甲醯基）·環己基]·4·(4_乙基-六氫吡 畊-1-基）-苯曱醯胺； N-[l-(氰甲基-胺基甲醯基）-環己基]_4_[4_(1_丙基）_六氫 叶匕ρ井-1 -基]-苯甲酸胺； N-[l-(氰甲基-胺基甲醯基）-環己基>4-(4_異丙基-六氯 吡畊-1-基）-苯甲醯胺； N-[l-(氰甲基-胺基甲醯基環己基]-4-(4-苯甲基_六氯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ABCD 1258473 、申請專利範圍 吡畊-1-基）-苯甲醯胺； N-[l-(氰甲基-胺基甲醯基）-環己基卜4_[4-(2-甲氧乙基）-六氫吡畊-1-基]-苯甲醯胺； N-[1-(氰甲基-胺基甲si基）-環己基]-4-(ι·丙基-六氫外匕 咬-4-基）-苯甲醯胺； N-[l-(氰甲基-胺基甲醯基）-環己基]-‘[1-(2-甲氧乙基）-六氫吡啶-4-基]-苯甲醯胺； N4l-(氰甲基-胺基甲醯基）-環己基>‘（1-異丙基-六氫 响啶-4-基）-苯甲醯胺； Ν·Π-(氰甲基-胺基甲醯基）-環己基]-4-(1·環戊基-六氫 Ρ比啶-4-基）-苯甲醯胺； • Ν·Π-(氰甲基-胺基甲醯基）-環己基]-4-(1_甲基-六氫吡 咬-4-基）-苯甲醯胺，或 N-[l-(氰甲基-胺基曱醯基）-環己基]-‘（六氫吡啶_4_ 基）-苯甲疏胺。 3·根據申請專利範圍第i項之化合物或其醫藥上可接受的 鹽類，其係選自N-[l-(氰甲基-胺基甲醯基）_環己基‘ [4-(1-丙基）_六氫p比畊-基]-苯甲酸胺。 4. 根據申凊專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的 意㉟’其係用於治療有關組織蛋白酶K的疾病或醫學情 況。 5.- 種用於治療或預防有關組織蛋白酶K的疾病或醫學情 況之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第i項之化 合物或其醫藥上可接受的鹽類。 種製備式11化合物或其鹽類的方法，其包含將式I Η之 69046-941226.[ -2- 本紙張尺度適财目g家鱗(CNS) Α视格(2iGx297公發 CO 8 8 8 A B c D 1258473 六、申請專利範圍 相當H e t取代的苯甲酸衍生物
    其中Het為 ;且R及X定義如申請專利範圍第 項，與1 -胺基-環己烷羧酸氰甲基醯胺偶合。 _3_ 69046-941226.» 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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