KR100975784B1 - 카텝신 시스테인 프로테아제 억제제 - Google Patents

카텝신 시스테인 프로테아제 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100975784B1
KR100975784B1 KR1020047013833A KR20047013833A KR100975784B1 KR 100975784 B1 KR100975784 B1 KR 100975784B1 KR 1020047013833 A KR1020047013833 A KR 1020047013833A KR 20047013833 A KR20047013833 A KR 20047013833A KR 100975784 B1 KR100975784 B1 KR 100975784B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
leucineamide
ethyl
trifluoro
cyanomethyl
biphenyl
Prior art date
Application number
KR1020047013833A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040095262A (ko
Inventor
베일리크리스토퍼아이
블랙카메론
리거서지
리천싱
맥케이단
멜론크리스토프
고타이어잭큐스이브스
루첵
테린미첼
트루옹보우이-린
그린마이클제이
헐쉬바인버나드엘
장크제임스더블유
팔머제임스티
바스카란키트라
Original Assignee
머크 프로스트 캐나다 리미티드
액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27807943&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100975784(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 머크 프로스트 캐나다 리미티드, 액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드 filed Critical 머크 프로스트 캐나다 리미티드
Publication of KR20040095262A publication Critical patent/KR20040095262A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100975784B1 publication Critical patent/KR100975784B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/17—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same acyclic carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 카텝신 K, L, S 및 B의 억제제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 시스테인 프로테아제 억제제인 신규 부류의 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 골다공증과 같이 골 흡수의 억제가 예기되는 질환을 치료하는 데 유용하다.
시스테인 프로테아제 억제제, 카텝신 억제제, 골 흡수, 골다공증, N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드

Description

카텝신 시스테인 프로테아제 억제제{Cathepsin cysteine protease inhibitors}
사람 및 기타 포유동물에서 각종 질환은 골 흡수 이상으로 발병하거나 이와 관련이 있다. 이러한 질환으로는 골다공증, 당질 코르티코이드 유도된 골다공증, 파제트병, 이상 증가된 골 전환, 치주 질환, 치아 손실, 뼈 골절, 류마티스 관절염, 골관절염, 인공관절 골용해, 골형성 부전증, 골전이 질환, 악성 고칼슘혈증 및 다발성 골수종이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 가장 흔한 이들 질환 중 하나는 골다공증으로, 이는 폐경기후의 여성에서 가장 흔하게 발병한다. 골다공증은 낮은 골 질량 및 골 조직 미세구조의 열화로 인하여 골 유약이 증가하고 쉽게 골절되는 것을 특징으로 하는 전신성 골격 질환이다. 골다공증성 골절은 노령 인구에서 발병 및 사망의 주요 원인이다. 여성의 50% 및 남성의 1/3은 골다공증성 골절을 경험할 것이다. 다수의 노령 인구는 이미 낮은 골 밀도 및 높은 골절 위험을 갖고 있다. 골 흡수와 관련된 골다공증 및 다른 질환의 예방 및 치료가 모두 상당히 요구되고 있다. 골다공증 및 골 손실과 관련된 다른 질환은 일반적으로 만성 질환이기 때문에, 전형적으로는 적합한 요법이 만성적 치료를 요구한다는 것이 이해된다.
골다공증은 골 구조의 진행성 손실 및 무기질화가 골 강도의 손실을 야기하고, 골절율을 증가시키는 것을 특징으로 한다. 골격은 새로운 뼈를 생성하는 골모세포 및 뼈를 파괴하거나 재흡수하는 파골세포 사이의 균형에 의해 지속적으로 리모델링된다. 몇몇 질환 상태 및 나이를 먹은 세대에서, 골 형성 및 흡수 사이의 균형이 파괴되고; 뼈가 보다 빠른 속도로 제거된다. 이러한 형성보다 많은 흡수의 지속된 불균형은 보다 약한 골 구조 및 보다 강한 골절의 위험을 야기한다.
골 흡수는 주로 다핵 거대세포인 파골세포에 의해 형성된다. 파골세포는 골 조직에 초기 세포를 부착시킨 후, 세포외 구획 또는 흡수공을 형성시킴으로써 뼈를 흡수한다. 흡수공은 양성자-ATP 펌프에 의해 pH가 낮게 유지된다. 흡수공에서의 산성화된 환경은 뼈를 초기 무기질화시킨 후, 시스테인 프로테아제와 같은 프로테아제에 의해 골 단백질 또는 콜라겐을 분해시킨다. 본원에 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: Delaisse, J. M. et al., 1980, Biochem J 192:365-368; Delaisse, J. et al., 1984, Biochem Biophys Res Commun:441-447; Delaisse, J. M. et al., 1987, Bone 8:305-313]을 참조한다. 콜라겐은 뼈의 유기 매트릭스의 95%로 구성된다. 따라서, 콜라겐 분해와 관련된 프로테아제는 골 전환의 필수 성분이고, 그 결과 골다공증의 발생 및 진행에 필수 성분이기도 하다.
카텝신은 시스테인 프로테아제의 파파인 상과에 속한다. 이들 프로테아제는 결합 조직의 정상적인 생리학적 분해 및 병적 분해에 작용한다. 카텝신은 세포내 단백질 분해 및 전환 및 리모델링에서 주요 작용을 한다. 지금까지, 다수의 카텝신이 다수의 공급원으로부터 동정되고 서열화되었다. 이들 카텝신은 광범위한 조직에서 천연으로 발견된다. 예를 들면, 카텝신 B, F, H, L, K, S, W 및 Z가 클로닝되었다. 카텝신 K(또한 약어 cat K로도 공지됨)는 또한 카텝신 O 및 카텝신 O2로서 공지되어 있다. 본원에 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: 1996년 5월 9일 공지된, PCT 출원 WO 제96/13523호, Khepri Pharmaceuticals, Inc.,]을 참조한다. 카텝신 L은, 흑색종 전이를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 수개의 질환 상태 및 정상 리소좀 단백질 분해에 관여한다. 카텝신 S는, 알츠하이머병, 및 유년 발병형 당뇨병, 다발경화증, 천포창, 바세도우씨병, 중증 근무력증, 전신성 홍반루푸스, 류마티스 관절염 및 하시모토 갑상선염을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 특정 자가면역 질환; 천식을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 알러지성 질환; 장기 이식 또는 조직 이식의 거부를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 동종면역반응에 관여한다. 카텝신 B 수준의 증가 및 효소의 재분포가 종양에서 발견되고, 이는 종양 침범 및 전이에서의 이들의 역할을 나타내는 것이다. 또한, 카텝신 B의 이상 활성은 류마티스 관절염, 골관절염, 카리니폐렴, 급성 췌장염, 염증성 기도 질환 및 골 및 관절 질환에 관여한다.
E-64(트랜스-에폭시석시닐-L-루실아미드-(4-구아니디노)부탄)과 같은 시스테인 프로테아제 억제제가 골 흡수를 효과적으로 억제하는 것으로 공지되어 있다. 본원에 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: Delaisse, J. M. et al., 1987, Bone 8:305-313]을 참조한다. 최근에, 카텝신 K를 클로닝하였고, 파골세포에서 특이적으로 발현하는 것을 발견하였다. 본원에 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: Tezuka, K. et al., 1994, J Biol Chem 269:1106-1109; Shi, G. P. et al.,1995, FEBS Lett 357:129-134; Bromme, D. and Okamoto, K., 1995, Biol Chem Hoppe Seyler 376:379-384; Bromme, D. et al., 1996, J Biol Chem 271:2126-2132; Drake, F. H. et al., 1996, J Biol Chem 271:12511-12516]을 참조한다. 클로닝과 동시에, 골 흡수를 감소시키는 골화석증 표현형을 특징으로 하는 상염색체 열성질환, 뼈발생이상을 카텝신 K 유전자내에 존재하는 돌연변이에 맵핑하였다. 지금까지, 카텝신 K 유전자에서 동정된 모든 돌연변이가 불활성 단백질을 야기하는 것으로 공지되어 있다. 본원에 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: Gelb, B. D. et al., 1996, Science 273:1236-1238; Johnson, M. R. et al., 1996, Genome Res 6:1050-1055]을 참조한다. 따라서, 카텝신 K가 파골세포 매개된 골 흡수에 관여하는 것으로 간주된다.
카텝신 K는 리소좀 구획에 위치하는 37kDa의 프리-전구효소로서 합성되고, 여기서 이는 아마 낮은 pH에서 성숙 27kDa의 효소로 자가활성화될 것이다. 본원에 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: McQueney, M. S. et al., 1997, J Biol Chem 272:13955-13960; Littlewood-Evans, A. et al., 1997, Bone 20:81-86]을 참조한다. 카텝신 K는 아미노산 수준에서 서열이 56% 동일한 카텝신 S와 가장 밀접하게 관련있다. 카텝신 K의 S2P2 기질 특이성은, 각각 아르기닌과 같은 양으로 하전된 잔기 및 페닐알라닌 또는 루신과 같은 소수성 잔기에 있어서 P1 및 P2 위치를 선호하는 카텝신 S의 기질 특이성과 유사하다. 본원 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: Bromme, D. et al., 1996, J Biol Chem 271: 2126-2132; Bossard, M. J. et al., 1996, J Biol Chem 271:12517-12524]을 참조한다. 카텝신 K는 pH 4 내지 8에서 현저한 활성을 가지면서, 광범위한 pH 범위에서 활성이고, 따라서, pH가 약 4 내지 5인 파골세포의 흡수 공간에서 우수한 촉매적 활성을 가능하게 한다.
뼈내 주요 콜라겐인, 사람 I형 콜라겐은 카텝신 K에 있어서 우수한 기질이다. 본원 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: Kafienah, W., et al., 1998, Biochem J 331:727-732]을 참조한다. 카텝신 K에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 사용한 시험관내 실험에서, 시험관내 골 흡수가 감소한 것으로 나타났고, 이는 아마 카텝신 K mRNA의 해독이 감소하였기 때문일 것이다. 본원 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: Inui, T., et al., 1997, J Biol Chem 272:8109-8112]을 참조한다. 카텝신 K의 결정 구조를 분석하였다. 본원 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: McGrath, M. E., et al., 1997, Nat Struct Biol 4:105-109; Zhao, B., et al., 1997, Nat Struct Biol 4: 109-11]을 참조한다. 또한, 선택적 펩타이드를 근거로 한 카텝신 K의 억제제를 개발하였다. 본원 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: Bromme, D., et al., 1996, Biochem J 315:85-89; Thompson, S. K., et al., 1997, Proc Natl Acad Sci U S A 94:14249-14254]을 참조한다. 따라서, 카텝신 K의 억제제는 골 흡수를 감소시킬 수 있다. 이러한 억제제는 골다공증과 같은 골 흡수와 관련된 질환을 치료하는 데 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 카텝신 의존성 질병 또는 질환 상태의 치료 및/또는 예방을 필요 로 하는 포유동물에서 이를 치료 및/또는 예방할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 양태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 및 N-옥사이드 유도체로 예시된다.
Figure 112004040072449-pct00001
본 발명의 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 및 N-옥사이드 유도체에 관한 것이다:
Figure 112004040072449-pct00002
상기식에서,
R1은 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고, 여기서 상기 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로, C3-6 사이클로알킬, -SR9, -SR12, -SOR9, -SOR12, -SO2R9, -SO2R12, -SO2CH(R12)(R11), -OR12, -OR9, -N(R12)2, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 치환되며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 케토로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R2는 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고, 여기서 상기 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로, C3-6 사이클로알킬, -SR9, -SR12, -SOR9, -SOR12, -SO2R9, -SO2R12, -SO2CH(R12)(R11), -OR12, -OR9, -N(R12)2, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 치환되며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 케토로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나;
R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있고, 여기서 상기 환 시스템은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬 또는 할로로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R3은 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고, 여기서 상기 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 C3-6 사이클로알킬 또는 1 내지 6개의 할로로 치환되며;
R4는 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고, 여기서 상기 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 C3-6 사이클로알킬 또는 1 내지 6개의 할로로 치환되거나;
R3 및 R4는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알킬 환, C5-8 사이클로알케닐 환, 또는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 케토로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되며;
R5는 수소 또는 1 내지 6개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R6은 아릴, 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로알콕시, -SR9, -SR12, -SOR9, -SOR12, -SO2R9, -SO2R12, -SO2CH(R12)(R11), -OR12, -N(R10)(R11), 시아노, 또는 치환되지 않거나 -SO2R12로 치환된 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되며;
각각의 D는 독립적으로 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 치환되지 않거나 탄소 또는 헤테로원자상에서 독립적으로 C1-6 알킬, 할로알킬, 할로, 케토, 알콕시, -SR9, -SR12, -OR9, -OR12, N(R12)2, -SO2R9 또는 -SO2R10으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되며;
R7은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)OR10, -C(O)OSi[CH(CH3)2]3, -OR9, -OR10, -C(O)R10, - R10C(O)R9, -C(O)R9, -C(O)N(Ra)(Rb), -C(O)N(R12)(R12), -C(O)N(R10)(R11), -C(R10)(R11)OH, -SR12, -SR9, -R10SR9, -R9, -C(R9)3, -C(R10)(R11)N(R9)2, -NR10C(O)NR10S(O)2R9, -SO2R12, -SO(R12), -SO2R9, -SOmN(Rc)(Rd), -SOmCH(R10)(R11), -SO2N(R10)C(O)(R12), -SO2(R10)C(O)N(R12)2, -OSO2R10, -N(R10)(R11), -N(R10)C(O)N(R10)(R9), -N(R10)C(O)R9, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)SO2(R10), -C(R10)(R11)NR10C(R10)(R11)R9, -C(R10)(R11)N(R10)R9, -C(R10)(R11)N(R10)(R11), -C(R10)(R11)SC(R10)(R11)(R9), R10S-, -C(Ra)(Rb)NRaC(Ra)(Rb)(R9), -C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb), -C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb), -C(O)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb), -C(Ra)(Rb)N(Ra)C(O)R9, -C(O)C(Ra)(Rb)S(Ra), C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb), -B(OH)2, -OCH2O- 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일이고; 여기서, 상기 그룹은 치환되지 않거나 탄소 또는 헤테로원자상에서 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 케토, 시아노, 할로알킬, 하이드록시알킬, -OR9, -NO2, -NH2, -NHS(O)2R8, -R9SO2R12, -SO2R12, -SO(R12), -SR12, -SR9, -SOmN(Rc)(Rd), -SOmN(R10)C(O)(R12), -C(R10)(R11)N(R10)(R11), -C(R10)(R11)OH, -COOH, -C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb), -C(O)(Ra)(Rb), -N(R10)C(R10)(R11)(R9), -N(R10)CO(R9), -NH(CH2)2OH, -NHC(O)OR10, -Si(CH3)3, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되며;
R8은 수소 또는 C1-6 알킬이거나;
R4 및 R8은, 이들이 결합된 임의의 원자와 함께, 또는 이들 사이에서, 4 내지 10원의 헤테로사이클릴 환 시스템을 형성할 수 있고, 여기서 상기 환 시스템은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 케토, -OR10, -SR10 또는 -N(R10)2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되며;
R9는 수소, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬(C1-4)알킬 및 헤테로사이클릴(C1-4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 할로, 알콕시 또는 -SO2R12로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
R10은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R12는 수소 또는 치환되지 않거나 독립적으로 할로, 알콕시, 시아노, -NR10 또는 -SR10으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-6 알킬이고;
Ra는 수소, C1-6 알킬, (C1-6 알킬)아릴, (C1-6 알킬)하이드록실, -O(C1-6 알킬), 하이드록실, 할로, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 탄소 또는 헤테로원자상에서 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
Rb는 수소, C1-6 알킬, (C1-6 알킬)아릴, (C1-6 알킬)하이드록실, 알콕실, 하이드록실, 할로, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 탄소 또는 헤테로원자상에서 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있거나;
Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 또는 이들 사이에서, C3-8 사이클로알킬 환 또는 C3-8 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있고, 여기서 상기 3 내지 8원의 환 시스템은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬 및 할로로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며;
Rc는 수소 또는 치환되지 않거나 독립적으로 할로 또는 -OR9로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rd는 수소 또는 치환되지 않거나 독립적으로 할로 또는 -OR9로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-6 알킬이거나;
Rc 및 Rd는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 또는 이들 사이에서, 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 케토로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-8 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있고;
n은 독립적으로 정수 0 내지 3으로부터 선택되며;
각각의 m은 독립적으로 정수 0 내지 2로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 및 N-옥사이드 유도체에 관한 것이다:
Figure 112004040072449-pct00003
상기 화학식 I에서,
R1은 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고, 여기서 상기 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로, C3-6 사이클로알킬, -SR9, -SR12, -SOR9, -SOR12, -SO2R9, -SO2R12, -SO2CH(R12)(R11), -OR12, -OR9, -N(R12)2, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 치환되며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 케토로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R2는 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고, 여기서 상기 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로, C3-6 사이클로알킬, -SR9, -SR12, -SOR9, -SOR12, -SO2R9, -SO2R12, -SO2CH(R12)(R11), -OR12, -OR9, -N(R12)2, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 치환되며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 케토로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나;
R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있고, 여기서 상기 환 시스템은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 또는 할로로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되며;
R3은 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고, 여기서 상기 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 C3-6 사이클로알킬 또는 1 내지 6개의 할로로 치환되며;
R4는 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고, 여기서 상기 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 C3-6 사이클로알킬 또는 1 내지 6개의 할로로 치환되거나;
R3 및 R4는, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-8 사이클로알킬 환, C5-8 사이클로알케닐 환, 또는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 케토로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되며;
R5는 수소 또는 1 내지 6개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R6은 아릴, 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로알콕시, -SR9, -SR12, -SOR9, -SOR12, -SO2R9, -SO2R12, -SO2CH(R12)(R11), -OR12, -N(R10)(R11), 시아노, 또는 치환되지 않거나 -SO2R12로 치환된 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되며;
각각의 D 독립적으로 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 치환되지 않거나 탄소 또는 헤테로원자상에서 독립적으로 C1-6 알킬, 할로알킬, 할로, 케토, 알콕시, -SR9, -SR12, -OR9, -OR12, N(R12)2, -SO2R9, 또는 -SO2R10으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되며;
R7은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)OR10, -C(O)OSi[CH(CH3)2]3, -OR9, -OR10, -C(O)R10, - R10C(O)R9, -C(O)R9, -C(O)N(Ra)(Rb), -C(O)N(R12)(R12), -C(O)N(R10)(R11), -C(R10)(R11)OH, -SR12, -SR9, -R10SR9, -R9, -C(R9)3, -C(R10)(R11)N(R9)2, -NR10C(O)NR10S(O)2R9, -SO2R12, -SO(R12), -SO2R9, -SOmN(Rc)(Rd), -SOmCH(R10)(R11), -SO2N(R10)C(O)(R12), -SO2(R10)C(O)N(R12)2, -OSO2R10, -N(R10)(R11), -N(R10)C(O)N(R10)(R9), -N(R10)C(O)R9, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)SO2(R10), -C(R10)(R11)NR10C(R10)(R11)R9, -C(R10)(R11)N(R10)R9, -C(R10)(R11)N(R10)(R11), -C(R10)(R11)SC(R10)(R11)(R9), R10S-, -C(Ra)(Rb)NRaC(Ra)(Rb)(R9), -C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb), -C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb), -C(O)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb), -C(Ra)(Rb)N(Ra)C(O)R9, -C(O)C(Ra)(Rb)S(Ra), C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb), -B(OH)2, -OCH2O- 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일이고; 여기서, 상기 그룹들은 치환되지 않거나 탄소 또는 헤테로원자상에서 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 케토, 시아노, 할로알킬, 하이드록시알킬, -OR9, -NO2, -NH2, -NHS(O)2R8, -R9SO2R12, -SO2R12, -SO(R12), -SR12, -SR9, -SOmN(Rc)(Rd), -SOmN(R10)C(O)(R12), -C(R10)(R11)N(R10)(R11), -C(R10)(R11)OH, -COOH, -C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb), -C(O)(Ra)(Rb), -N(R10)C(R10)(R11)(R9), -N(R10)CO(R9), -NH(CH2)2OH, -NHC(O)OR10, -Si(CH3)3, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되며;
R8은 수소 또는 C1-6 알킬이거나;
R4 및 R8은, 이들이 결합된 임의의 원자와 함께, 또는 이들 사이에서, 4 내지 10원의 헤테로사이클릴 환 시스템을 형성할 수 있고, 상기 환 시스템은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있으며, 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 케토, -OR10, -SR10 또는 -N(R10)2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R9는 수소, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬(C1-4)알킬 및 헤테로사이클릴(C1-4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 할로, 알콕시 또는 -SO2R12로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
R10은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R12는 수소, 또는 독립적으로 할로, 알콕시, 시아노, -NR10 또는 -SR10으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-6 알킬이고;
Ra는 수소, C1-6 알킬, (C1-6 알킬)아릴, (C1-6 알킬)하이드록실, -O(C1-6 알킬), 하이드록실, 할로, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 탄소 또는 헤테로원자상에서 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
Rb는 수소, C1-6 알킬, (C1-6 알킬)아릴, (C1-6 알킬)하이드록실, 알콕실, 하이드록실, 할로, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 탄소 또는 헤테로원자상에서 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있거나;
Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 또는 이들 사이에서, C3-8 사이클로알킬 환 또는 C3-8 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있고, 여기서 상기 3 내지 8원의 환 시스템은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬 및 할로로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며;
Rc는 수소, 또는 치환되지 않거나 독립적으로 할로 또는 -OR9로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rd는 수소, 또는 치환되지 않거나 독립적으로 할로 또는 -OR9로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-6 알킬이거나;
Rc 및 Rd는, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 또는 이들 사이에서, C3-8 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있고, 이들 환은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 케토로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되며;
n은 독립적으로 정수 1 내지 3으로부터 선택되고;
각각의 m은 독립적으로 정수 0 내지 2로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서, R1 및 R2는 각각 수소이다. 본 발명의 또다른 양태에서, R1 및 R2는 동일한 탄소원자상에서의 경우 이들이 결합되고 있는 탄소원자와 함께 3 내지 8원의 사이클로알킬 환 시스템을 형성할 수 있고, 여기서 상기 환 시스템은 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 하이드록시알킬 및 할로로 치환된다. 형성될 수 있는 환 시스템의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 바람직한 양태는 사이클로프로필이 형성되는 경우이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 환 시스템을 형성하고, 여기서 상기 환 시스템은 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬로 치환된다. 형성될 수 있는 환 시스템의 예로는 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 테트라하이드로피라닐을 포함한다.
본 발명의 양태에서, R3 및 R4는 서로 독립적으로 C1-4 알킬 또는 H이다. 본 발명의 추가의 양태에서, R3은 이소부틸 또는 n-프로필이고, R4는 H이며, 보다 바람 직하게는 R3은 n-프로필이다.
추가의 양태에서, R3은 C1-6 알킬이고 , 여기서 상기 알킬은 C3-6 사이클로알킬 또는 할로로 치환된다. 바람직하게는, R3은 2-플루오로-2-메틸프로필, 2-트리플루오로메틸프로필, 3-플루오로-2-(2-플루오로메틸)프로필, 2,2-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 2,2-디클로로에틸이고, R4는 수소이다. 보다 바람직하게는, R3은 2-플루오로-2-메틸프로필이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R3 및 R4는, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-8 사이클로알킬 환, C5-8 사이클로알케닐 환 또는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 케토로 치환된다. 형성될 수 있는 환 시스템의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니고, 헤테로사이클은 치환되지 않거나 상기 기재된 하나 이상의 치환체로 치환됨을 명심한다. 양태의 한 부류에서, 사이클로헥실이 형성된다.
본 발명의 양태에서, R5는 1 내지 6개의 할로로 치환된 C1-6 알킬이고, R6은 1 내지 6개의 할로로 치환된 C1-6 알킬이다. 본 발명의 또다른 양태에서, R5는 수소이고, R6은 1 내지 6개의 할로로 치환된 C1-6 알킬이다. 추가의 양태에서, R5는 수소이고, R6은 1 내지 6개의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬이다. 추가의 양태에서, R5는 수소이고, R6은 3개의 플루오로로 치환된 C1-3 알킬이다. 또 다른 양태에서, R5는 수소이고, R6은 트리플루오로메틸 또는 3,3,3,2,2-펜타플루오로에틸이고, 보다 바람직하게는, R6은 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R5는 수소이고 R6은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로 또는 -SO2R12로 치환된다.
본 발명의 또다른 양태에서, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 보다 바람직하게는 사이클로프로필을 형성하고, R3은 n-프로필, 이소부틸, 2-플루오로-2-메틸프로필, 2-트리플루오로메틸프로필, 3-플루오로-2-(2-플루오로메틸)프로필, 2,2-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 2,2-디클로로에틸이며; R4 및 R5는 수소이고; R6은 1 내지 6개의 할로로 치환된 C1-6 알킬이며; 바람직하게는 R6은 3개의 플루오로로 치환된 C1-3 알킬이고; 보다 바람직하게는 , R6은 트리 플루오로메틸 또는 3,3,3,2,2-펜타플루오로에틸, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸이다. 이 양태내에서, 특히 바람직한 양태는, n이 1이다. 또다른 특히 바람직한 양태는, n이 2이다. 또다른 특히 바람직한 양태는, n이 3이다. 바람직하게는, D가 치환되지 않거나 할로로 치환된 헤테로아릴, 또는 하이드록시알킬, -COR10(여기서, R10은 C1-6 알킬이다) 또는 -SO2R12로 치환된 페닐이거나, D가 치환되지 않거나 할로, -CONRaRb(여기서, Ra는 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬 또는 C1-6 알콕시이거나, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬로 치환된다), -SO2R12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다), -COOR10, 치환되지 않거나 하이드록시 또는 사이클로알킬로 치환된 알키닐, 하이드록시로 치환된 알케닐, 치환되지 않거나 하이드록시, -OR9(여기서, R9는 아릴이다), -OR10, -CR10R11SC10R11R9(여기서, R9는 아릴이다), -CH2S(아릴), 시아노, -COR9 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬인 경우, n은 1이다.
바람직하게는, n은 2이고, 각각의 D는 페닐이며, 여기서 두번째 페닐은 첫번째 페닐 환(R5 및 R6 그룹을 함유하는 탄소에 결합된 페닐)의 4-위치에서 결합되어 있고, 또한, 여기서 각각의 페닐은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 -SO2R12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다)로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되며, 두번째 페닐은 또한 R7로 치환된다. 보다 바람직하게는, 각각의 D는 두번째 페닐이 첫번째 페닐 환의 4-위치에서 결합되어 있고, 두번째 페닐이 치환되지 않거나 페닐환의 4-위치에 위치하고, -SO2R12(여기서, R12는 치환되지 않거나 하이드록시 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이다), -SO2NRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, Rc 및 Rd는, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -SR12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다), -SOR12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다), -NHCOR10(여기서, R10은 C1-6 알킬이다), -NR10R11(여기서, R10 및 R11은 C1-6 알킬이다), -SO2NHCOR10, 헤테로아릴, 할로, -COOR10(여기서, R10은 수소 또는 C1-6 알킬이다), -OR9(여기서, R9는 수소 또는 아릴이다), -OR10(여기서, R10은 C1-6 알킬이다), -SO2R12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다)로 치환된 아릴, 시아노, 할로알킬, -C(R10)(R11)OH, 치환되지 않거나 -OR10 및 할로로 치환된 C1-6 알킬, COR9(여기서, R9는 아릴이다), -COR10, 또는 NHSO2R10(여기서, R10은 C1-6 알킬이다)인 R7로 치환되며, 또한, 두번째 페닐 환은 치환되지 않거나 C1-6 알킬, -CHO, -COOR10, -COR10, -NHCOR10, 할로, 할로알킬, -OR10(여기서, R10은 수소 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 치환되지 않거나 할로로 치환된다), -SO2NH2, -NHCOR10(여기서, R10은 C1-6 알킬이다) 또는 -SO2R12(여기서, R12는 C1-6알킬이다)로부터 선택된 두번째 치환체로 치환된 페닐이다. 보다 바람직하게는, 두번째 페닐은 4-위치에서 R7로 치환되고, 여기서 R7은 -SOR12, -SO2R12이며, 이때 R12는 C1-6알킬(바람직하게는 메틸) 또는 -SOmNRcRd이고, 이때 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, Rc 및 Rd는 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, m은 정수 0 내지 2이다. 바람직하게는, R7은 메틸설포닐, N-메틸아미노설포닐, 아미노설포닐 또는 모르폴린-4-일설포닐이다.
바람직하게는, n은 2이고, 이때 첫번째 D(R5 및 R6 그룹을 함유하는 탄소에 결합된 D)는 페닐이고, 두번째 D는 치환되지 않거나 사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-6 알킬 또는 하이드록시알킬, 보다 바람직하게는 사이클로프로필, 메틸, 에틸 또는 하이드록시에틸로 치환된 헤테로사이클릴(바람직하게는, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일 또는 피페리딘-4-일)이고, 상기 헤테로사이클릴 환은 페닐 환의 4-위치에서 결합되어 있다.
바람직하게는, n은 2이고, 이때 첫번째 D(R5 및 R6 그룹을 함유하는 탄소에 결합된 D)는 페닐이고, 두번째 D는 독립적으로 하이드록시알킬, -SO2R12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다), C1-6 알킬, 할로, 할로알킬, 아미노 또는 -OR10으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 헤테로아릴이다.
바람직하게는, n은 3이고, 이때 첫번째 및 두번째 D는 페닐이고, 세번째 D는 헤테로사이클릴이며, 치환되지 않거나 상기 정의된 바와 같이 치환된다. 보다 바람직하게는, 첫번째 및 두번째 D는 페닐이고, 이때 두번째 페닐은 R7로 치환된 첫번째 페닐의 4-위치에 결합되어 있고, 헤테로사이클릴은 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일 또는 피페라진-1-일이다. 바람직한 R7은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, COOR10 또는 -SO2R12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다)이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 보다 바람직하게는 사이클로프로필을 형성하고, R3 및 R4는, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-8 사이클로알킬 환, C5-8 사이클로알케닐 환, 또는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 케토로 치환된다. 형성될 수 있는 환 시스템의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로푸란-4-일, 피페리딘-4-일을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니고, 여기서 헤테로사이클은 치환되지 않거나 하나 이상의 상기 기재된 치환체로 치환됨을 명심한다. 바람직하게는, R3 및 R4는, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 형성한다. 보다 바람직한 양태는, R3 및 R4가, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 사이클로헥실을 형성하는 경우이다. 이러한 양태내에서, 특히 바람직한 양태는, R5가 수소이고; R6이 1 내지 6개의 할로로 치환된 C1-6 알킬이며; 바람직하게는 R6이 3개의 플루오로로 치환된 C1-3 알킬이고; 보다 바람직하게는, R6이 트리플루오로메틸 또는 3,3,3,2,2-펜타플루오로에틸, 가장 바람직하게는, 트리플루오로메틸인 경우이다. 이러한 양태내에서, 특히 바람직한 양태는, n이 1인 경우이다. 특히 바람직한 양태는, n이 2인 경우이다. 또다른 특히 바람직한 양태는, n이 3인 경우이다. 바람직하게는, D가 치환되지 않거나 할로로 치환된 헤테로아릴, 또는 하이드록시알킬, -COR10(여기서, R10은 C1-6 알킬이다) 또는 -SO2R12로 치환된 페닐인 경우, 또는 D가 치환되지 않거나 할로, -CONRaRb(여기서, Ra는 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬 또는 C1-6 알콕시이거나, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 알킬 또는 할로알킬로 치환된다), -SO2R12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다), -COOR10, 하이드록시로 치환된 알키닐, 하이드록시로 치환된 알케닐, 치환되지 않거나 하이드록시로 치환된 알킬, -OR10, -CR10R11SC10R11R9(여기서, R9는 아릴이다), -CH2S(아릴)-COR9 또는 헤테로아릴로 치환된 페닐인 경우, n은 1이다.
바람직하게는, n은 2이고, 각각의 D는 페닐이며, 이때 두번째 페닐은 첫번째 페닐 환(R5 및 R6 그룹을 함유하는 탄소에 결합된 페닐)의 4-위치에 결합되어 있고, 또한, 이때 각각의 페닐은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되며, 두번째 페닐은 또한 치환되지 않거나 R7로 치환된다. 보다 바람직하게는, 각각의 D는 페닐이고, 이때 두번째 페닐은 첫번째 페닐 환의 4-위치에 결합되어 있고, 두번째 페닐은 치환되지 않거나 페닐 환의 4-위치에 위치하고, -SO2R12(여기서, R12는 치환되지 않거나 할로로 치환된 C1-6 알킬이다), -SO2NRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, Rc 및 Rd는, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -SR12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다), -NHCOR9(여기서, R9는 C1-6 알킬이다), -NR10R11(여기서, R10 및 R11은 C1-6 알킬이다), 헤테로아릴, 할로, -COOR10(여기서, R10은 수소 또는 C1-6 알킬이다), -OR9(여기서, R9는 수소 또는 아릴이다), -SO2R12로 치환된 아릴(여기서, R12는 C1-6 알킬이다), 시아노, 할로알킬, -CHO, -C(R10)(R11)OH, 치환되지 않거나 -OR10 및 할로로 치환된 C1-6 알킬, -COR10, 또는 -NHSO2R10(여기서, R10은 C1-6 알킬이다)인 R7로 치환되고, 또한, 두번째 페닐 환은 치환되지 않거나 할로, 할로알킬, -OR10(여기서, R10은 수소 또는 C1-6알킬이고, 이때 상기 알킬은 치환되지 않거나 할로로 치환된다) 또는 -SO2R12(여기서, R12는 C1-6알킬이다)로부터 선택된 두번째 치환체로 치환된다. 보다 바람직하게는, 두번째 페닐은 치환되지 않거나 4-위치에서 R7로 치환되고, 여기서 R7은 -SO2R12이고, 이때 R12는 C1-6알킬(바람직하게는 메틸) 또는 -SOmNRcRd이며, 이때 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, Rc 및 Rd는 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, m은 정수 0 내지 2이다. 바람직하게는, R7은 메틸설포닐, N-메틸아미노설포닐, 아미노설포닐 또는 모르폴린-4-일설포닐이다.
바람직하게는, n이 2이고, 이때 첫번째 D(R5 및 R6 그룹을 함유하는 탄소에 결합된 D)가 페닐이고, 두번째 D가 사이클로알킬, C1-6 알킬 또는 하이드록시알킬, 보다 바람직하게는, 사이클로프로필, 메틸, 에틸, 또는 하이드록시에틸로 치환된 헤테로사이클릴(바람직하게는, 피페라진-1-일 또는 피페리딘-4-일)이며, 상기 헤테로사이클릴 환은 페닐 환의 4-위치에 결합되어 있다.
바람직하게는, n이 2이고, 이때 첫번째 D(R5 및 R6 그룹을 함유하는 탄소에 결합된 D)가 페닐이고, 두번째 D가 독립적으로 하이드록시알킬, -SO2R12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다), C1-6 알킬, 할로, 또는 -OR10으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 헤테로아릴이다.
바람직하게는, n은 3이고, 이때 첫번째 및 두번째 D가 페닐이고, 세번째 D가 헤테로사이클릴이며, 치환되지 않거나 상기 정의된 바와 같이 치환된다. 보다 바람직하게는, 첫번째 및 두번째 D가 페닐이고, 이때 두번째 페닐이 첫번째 페닐의 4-위치에 결합되어 있으며, 헤테로사이클릴이 R7로 치환된, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일 또는 피페라진-1-일이다. 바람직한 R7은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R5는 수소이고, R6은 치환되지 않거나 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로알콕시, -SR9, -SR12, -SOR9, -SOR12, -SO2R9, -SO2R12, -SO2CH(R12)(R11), -OR12, -N(R10)(R11), 시아노, 또는 치환되지 않거나 -SO2R12로 치환된 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴이다. 보다 바람직하게는, 페닐은 C1-6알킬, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시로 치환된다. 이러한 양태내에서, 바람직한 양태는, R1 및 R2가 각각 수소이다. 이러한 양태내에서, 또다른 바람직한 양태는, R1 및 R2가, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 3 내지 8원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 환 시스템을 형성하고, 이때 상기 환 시스템이 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 하이드록시알킬 및 할로로 치환된다. 형성될 수 있는 바람직한 환 시스템은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 보다 바람직하게는 사이클로프로필을 포함한다. 이들 바람직하고, 보다 바람직한 양태내에서, 보다 더 바람직한 양태는, R3이 C1-4 알킬이고, R4가 H이다. 바람직하게는, R3은 n-프로필 또는 이소부틸이고, R4는 H이다. 이들 바람직하고, 보다 바람직한 양태내에서, 또다른 보다 더 바람직한 양태는, R3이 2-플루오로-2-메틸프로필, 2-트리플루오로메틸프로필, 3-플루오로-2-(2-플루오로메틸)프로필, 2,2-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 2,2-디클로로에틸이고; R4가 수소이다. 이들 바람직하고, 보다 바람직한 양태내에서, 또다른 보다 더 바람직한 양태는, R3 및 R4가, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-8 사이클로알킬 환, C5-8 사이클로알케닐 환, 또는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 이때 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 케토로 치환된다. 형성될 수 있는 환 시스템의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니고, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나 상기 기재된 하나 이상의 치환체로 치환됨을 명심한다. 바람직한 양태는 사이클로헥실이 형성되는 경우이다.
이러한 양태내에서, 특히 바람직한 양태는, n이 1이다. 또다른 특히 바람직한 양태는, n이 2이다. 또한 또다른 특히 바람직한 양태는, n이 3이다. 바람직하게는, n은 1이고, 이때 D는 치환되지 않거나 할로로 치환된 헤테로아릴, 또는 하이드록시알킬, -COR10(여기서, R10은 C1-6 알킬이다) 또는 -SO2R12로 치환된 페닐이거나, D는 치환되지 않거나 할로, -CONRaRb(여기서, Ra는 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬 또는 C1-6 알콕시이거나, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 알킬 또는 할로알킬로 치환된다), -SO2R12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다), -COOR10, 하이드록시로 치환된 알키닐, 하이드록시로 치환된 알케닐, 하이드록시로 치환된 알킬, -OR10, -CR10R11SC10R11R9(여기서, R9는 아릴이다), -CH2S(아릴)-COR9 또는 헤테로아릴로 치환된 페닐이다.
바람직하게는, n은 2이고, 각각의 D는 페닐이며, 이때 두번째 페닐은 첫번째 페닐 환(R5 및 R6 그룹을 함유하는 탄소에 결합된 페닐)의 4-위치에 결합되어 있고, 또한, 각각의 페닐은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, 두번째 페닐은 또한 R7로 치환된다. 보다 바람직하게는, 각각의 D는 페닐이고, 이때 두번째 페닐은 첫번째 페닐 환의 4-위치에 결합되어 있고, 두번째 페닐은 치환되지 않거나 페닐 환의 4-위치에 위치하고, -SO2R12(여기서, R12는 치환되지 않거나 할로로 치환된 C1-6 알킬이다), -SO2NRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, Rc 및 Rd는, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -SR12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다), -NHCOR9(여기서, R9는 C1-6 알킬이다), -NR10R11(여기서, R10 및 R11은 C1-6 알킬이다), 헤테로아릴, 할로, -COOR10(여기서, R10은 수소 또는 C1-6 알킬이다), -OR9(여기서, R9는 수소 또는 아릴이다), -SO2R12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다)로 치환된 아릴, 시아노, 할로알킬, -CHO, -C(R10)(R11)OH, 치환되지 않거나 -OR10 및 할로로 치환된 C1-6 알킬, -COR10, 또는 -NHSO2R10(여기서, R10은 C1-6 알킬이다)인 R7로 치환되고, 또한, 두번째 페닐은 치환되지 않거나 할로, 할로알킬, -OR10(여기서, R10은 수소 또는 C1-6알킬이고, 이때 상기 알킬은 치환되지 않거나 할로로 치환된다) 또는 -SO2R12(여기서, R12는 C1-6알킬이다)로부터 선택된 두번째 치환체로 치환된다. 보다 바람직하게는, 두번째 페닐은 4-위치에서 R7로 치환되고, 이때 R7은 -SO2R12이며, 여기서 R12는 C1-6알킬(바람직하게는, 메틸) 또는 -SOmNRcRd이고, 이때 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나 Rc 및 Rd는 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, m은 정수 0 내지 2이다. 바람직한 R7은 메틸설포닐, N-메틸아미노설포닐, 아미노설포닐 또는 모르폴린-4-일설포닐이다.
바람직하게는, n은 2이고, 이때 첫번째 D(R5 및 R6 그룹을 함유하는 탄소에 결합된 D)는 페닐이고, 두번째 D는 사이클로알킬, C1-6 알킬 또는 하이드록시알킬, 보다 바람직하게는 사이클로프로필, 메틸, 에틸, 또는 하이드록시에틸로 치환된 헤테로사이클릴(바람직하게는 피페라진-1-일 또는 피페리딘-4-일)이고, 상기 헤테로사이클릴 환이 페닐 환의 4-위치에서 결합되어 있다.
바람직하게는, n은 2이고, 이때 첫번째 D(R5 및 R6 그룹을 함유하는 탄소에 결합된 D)는 페닐이고, 두번째 D는 독립적으로 하이드록시알킬, -SO2R12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다), C1-6 알킬, 할로, 또는 -OR10으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 헤테로아릴이다.
바람직하게는, n은 3이고, 이때 첫번째 및 두번째 D가 페닐이고, 세번째 D가 헤테로사이클릴이며, 치환되지 않거나 상기 기재된 바와 같이 치환된다. 보다 바람직하게는, 첫번째 및 두번째 D가 페닐이고, 이때 두번째 페닐이 첫번째 페닐의 4-위치에 결합되어 있으며, 헤테로사이클릴이 R7로 치환된 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일 또는 피페라진-1-일이다. 바람직한 R7은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이다.
본 발명의 양태에서, R5는 수소이고, R6은 치환되지 않거나 C1-6알킬, 할로, 할로알킬, 또는 할로알콕시로 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R6은 치환되지 않거나 C1-4 알킬 또는 할로로 치환된 티아졸릴, 피리디닐, 테트라졸릴, 티에닐 또는 푸라닐이다. 이러한 양태내에서, 또다른 바람직한 양태는, R1 및 R2가 각각 수소이다. 이러한 양태내에서, 또다른 바람직한 양태는, R1 및 R2가, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 3 내지 8원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 환 시스템을 형성하고, 이때 상기 환 시스템은 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 하이드록시알킬 및 할로로 치환된다. 형성될 수 있는 바람직한 환 시스템은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 보다 바람직하게는 사이클로프로필을 포함한다. 이러한 바람직하고, 보다 바람직한 양태내에서, 보다 더 바람직한 양태는, R3이 C1-4 알킬이고, R4가 H이다. 바람직하게는, R3은 n-프로필 또는 이소부틸이고, R4는 H이다. 이들 바람직하고, 보다 바람직한 양태내에서, 또다른 보다 더 바람직한 양태는, R3이 2-플루오로-2-메틸프로필, 2-트리플루오로메틸프로필, 3-플루오로-2-(2-플루오로메틸)프로필, 2,2-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 2,2-디클로로에틸이고; R4가 수소이다. 이들 바람직하고, 보다 바람직한 양태내에서, 또다른 보다 더 바람직한 양태는, R3 및 R4는, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-8 사이클로알킬 환, C5-8 사이클로알케닐 환 또는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 케토로 치환된다. 형성될 수 있는 환 시스템의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니고, 헤테로사이클은 치환되지 않거나 상기 기재된 하나 이상의 치환체로 치환된다는 것을 명심한다. 바람직한 양태는, 사이클로헥실이 형성되는 경우이다.
이러한 양태내에서, 특히 바람직한 양태는, n이 1이다. 또다른 특히 바람직한 양태는, n이 2이다. 또다른 특히 바람직한 양태는, n이 3이다. 바람직하게는 n은 1이고, 이때 D는 치환되지 않거나 할로로 치환된 헤테로아릴 또는 하이드록시알킬, -COR10(여기서, R10은 C1-6 알킬이다) 또는 -SO2R12로 치환된 페닐이거나, D는 치환되지 않거나 할로, -CONRaRb(여기서, Ra는 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬 또는 C1-6 알콕시이거나, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 헤테로클릴을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 알킬 또는 할로알킬로 치환된다), -SO2R12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다), -COOR10, 하이드록시로 치환된 알키닐, 하이드록시로 치환된 알케닐, 치환되지 않거나 하이드록시로 치환된 알킬, -OR10, -CR10R11SC10R11R9(여기서, R9는 아릴이다), -CH2S(아릴)-COR9 또는 헤테로아릴로 치환된 페닐이다.
바람직하게는, n은 2이고, 각각의 D는 페닐이며, 이때 두번째 페닐은 첫번째 페닐 환(R5 및 R6 그룹을 함유하는 탄소에 결합된 페닐)의 4-위치에서 결합되어 있고, 또한, 이때 각각의 페닐은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, 두번째 페닐은 또한 R7로 치환된다. 보다 바람직하게는, 각각의 D는 페닐이고, 이때 두번째 페닐은 첫번째 페닐 환의 4-위치에 결합되어 있고, 두번째 페닐은 치환되지 않거나 페닐 환의 4-위치에 위치하고, -SO2R12(여기서, R12는 치환되지 않거나 할로로 치환된 C1-6 알킬이다), -SO2NRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, Rc 및 Rd는, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -SR12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다), -NHCOR9(여기서, R9는 C1-6 알킬이다), -NR10R11(여기서, R10 및 R11은 C1-6 알킬이다), 헤테로아릴, 할로, -COOR10(여기서, R10은 수소 또는 C1-6 알킬이다), -OR9 (여기서, R9는 수소 또는 아릴이다), -SO2R12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다)로 치환된 아릴, 시아노, 할로알킬, -CHO, -C(R10)(R11)OH, -OR10 및 할로로 치환된 C1-6 알킬, -COR10, 또는 -NHSO2R10(여기서, R10은 C1-6 알킬이다)인 R7로 치환되고, 또한 두번째 페닐 환은 치환되지 않거나 할로, 할로알킬, -OR10(여기서, R10은 수소 또는 C1-6알킬이고, 이때 상기 알킬은 치환되지 않거나 할로로 치환된다) 또는 -SO2R12(여기서, R12는 C1-6알킬이다)로부터 선택된 두번째 치환체로 치환된다. 보다 바람직하게는, 두번째 페닐은 4-위치에서 R7로 치환되고, 이때 R7은 -SO2R12이며, 여기서 R12는 C1-6알킬(바람직하게는 메틸) 또는 -SOmNRcRd이고, 이때 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, Rc 및 Rd는 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, m은 정수 0 내지 2이다. 바람직하게는, R7은 메틸설포닐, N-메틸아미노설포닐, 아미노설포닐 또는 모르폴린-4-일설포닐이다.
바람직하게는, n은 2이고, 이때 첫번째 D(R5 및 R6 그룹을 함유하는 탄소에 결합된 D)는 페닐이고, 두번째 D는 사이클로알킬, C1-6 알킬 또는 하이드록시알킬, 보다 바람직하게는, 사이클로프로필, 메틸, 에틸, 또는 하이드록시에틸로 치환된 헤테로사이클릴(바람직하게는 피페라진-1-일 또는 피페리딘-4-일)이고, 상기 헤테로사이클릴 환이 페닐 환의 4-위치에 결합되어 있다.
바람직하게는, n은 2이고, 이때 첫번째 D(R5 및 R6 그룹을 함유하는 탄소에 결합된 D)는 페닐이고, 두번째 D는 독립적으로 하이드록시알킬, -SO2R12(여기서, R12는 C1-6 알킬이다), C1-6 알킬, 할로, 또는 -OR10으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 헤테로아릴이다.
바람직하게는, n은 3이고, 이때 첫번째 및 두번째 D는 페닐이고, 세번째 D는 헤테로사이클릴이며, 치환되지 않거나 상기 정의된 바와 같이 치환된다. 보다 바람직하게는, 첫번재 및 두번째 D는 페닐이고, 이때 두번째 페닐은 첫번째 페닐의 4-위치에 결합되어 있고, 헤테로사이클릴은 R7로 치환된 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일 또는 피페라진-1-일이다. 바람직한 R7은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이다.
본 발명의 양태에서, R4 및 R8은, 이들이 결합될 수 있는 임의의 원자와 함께, 또는 이들 사이에서, 4 내지 10원의 헤테로사이클릴 환 시스템을 형성할 수 있고, 이때 상기 환 시스템은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있으며, 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 케토, -OR10, -SR10 또는 -N(R10)2로 치환된다. 본 발명의 추가의 양태에서, R4 및 R8은, 이들이 결합된 질소와 함께, 각각의 환내에서 5 내지 7원인, 임의로 질소원자 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 부가의 헤테로원자를 함유하는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있는 것으로 정의되어 있고, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 케토, -OR10, -SR10 또는 -N(R10)2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 추가의 예에서, R4 및 R8은, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 5 또는 6원의 헤테로사이클릴 환 시스템을 형성할 수 있는 것으로 정의된다. 따라서, 형성될 수 있는 헤테로사이클의 예로는, 치환되지 않거나 상기 정의된 하나 이상의 치환체로 치환된, 하나 이상의 질소를 함유하는 5 또는 6원의 환을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 양태는, 치환되지 않거나 치환된 피롤리디닐이 형성되는 경우이다.
본 발명의 양태에서, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 탄소 또는 질소와 함께, 각각의 환내에서 5 내지 7원인 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있는 것으로 정의된다. 헤테로사이클은 임의로 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 부가의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 상기 카보사이클 및 헤테로사이클은 치환되지 않거나 C1-6 알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
상기 제시된 바람직한 양태의 참조는 달리 언급하지 않는 한 모든 특정하고 바람직한 그룹의 조합을 포함하여 의미한다.
본 발명의 또다른 양태는:
(i) 화학식 a의 화합물을 화학식 b의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure 112004040072449-pct00004
Figure 112004040072449-pct00005
상기식에서,
R1 내지 R7 및 D는 상기 정의된 바와 같고,
n1은 정수 1 내지 3이며,
X는 할로이고,
n2는 정수 0 내지 2이며, 단, n1 및 n2는 함께 정수 1 내지 3이고,
Y는 보론산 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일이며,
(ii) 화학식 c의 화합물을 화학식 d의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계:
Figure 112004040072449-pct00006
Figure 112004040072449-pct00007
상기식에서,
R1 내지 R7, n 및 D는 상기 정의된 바와 같고,
Z는 하이드록시, 할로 또는 석신이미도이며
(iii) 임의의 R1 내지 R7 및 D 그룹을 임의로 변형시키는 단계;
(iv) 상기 단계 (i) 내지 (iii)에서 제조된, 화학식 I의 화합물을 산으로 임의로 처리하여 상응하는 산 부가염을 수득하는 단계;
(v) 상기 단계 (i) 내지 (iii)에서 제조된, 화학식 I의 화합물을 염기로 처리하여 상응하는 유리 염기를 수득하는 단계; 및
(vi) 상기 단계 (i), (ii), (iii), (iv) 또는 (v)에서 제조된, 화학식 I의 화합물의 입체이성체의 혼합물을 임의로 분리하여 단일 입체이성체를 수득하는 단계를 포함하여, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명에 의한 양태는, 비정상적 골 흡수와 관련한 질환을 치료하는 방법이다. 이러한 질환은, 골다공증, 당질 코르티코이드 유도된 골다공증, 파제트병, 이상 증가된 골 전환, 치주 질환, 치아 손실, 뼈 골절, 류마티스 관절염, 골관절염, 인공관절 골용해, 골형성 부전증, 골전이 질환, 악성 고칼슘혈증 및 다발성 골수종이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 양태는, 골다공증 및 골전이 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 보다 바람직한 양태는 골다공증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 대표 화합물은 하기 표 I-IV에 기재되어 있다:
R1, R2, R4, R5 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물은 하기 표 I에 제시되어 있다:
Figure 112004040072449-pct00009
Figure 112004040072449-pct00010
Figure 112004040072449-pct00011
Figure 112004040072449-pct00012
Figure 112004040072449-pct00013
Figure 112004040072449-pct00014
Figure 112004040072449-pct00015
R1 및 R2가, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하고, R4, R5 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 하기 표 II에 제시되어 있다:
Figure 112004040072449-pct00016
Figure 112004040072449-pct00017
Figure 112004040072449-pct00018
Figure 112004040072449-pct00019
R3 및 R4가, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 사이클로헥실을 형성하고, R1, R5 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물은 하기 표 III에 제시되어 있다:
Figure 112004040072449-pct00020
R1, R4, R5 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물은 하기 표 IV에 제시되어 있다:
Figure 112004040072449-pct00021
본 발명의 구체적 양태는,
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-3-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-3-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-4-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-4-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-{[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]카보닐}페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-{[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]카보닐}페닐)에틸]-L-류신아미드;
N2-[1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-하이드록시-3-메틸부틸)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-(4-피리딘-4-일페닐)프로필]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[(1E)-3-하이드록시-3-메틸부트-1-에닐]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]프로필}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]프로필}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1-옥시도피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-{[메톡시(메틸)아미노]카보닐}페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-티엔-3-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-메틸피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(2'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-1-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(하이드록시메틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4'-시아노-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-1-(3',4'-디플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신아미드;
4'-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에틸}-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스테르;
4'-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에틸}-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스테르;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-1-(3',4'-디메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2'-(트리플루오로메틸)- 1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-포르밀-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4-(5-브로모피리딘-3-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1H-인돌-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리미딘-5-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-퀴놀린-3-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
4'-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에틸}-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스테르;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리미딘-2-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)- N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-푸릴)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-1,1'-바이페닐- 4-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4'-(아세틸아미노)-3'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-메틸티엔-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4-(5-아세틸티엔-2-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(3'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-(트리플루오로메틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5'-플루오로-2'-메톡시- 1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-1-(3',5'-디플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(2',3',5'-트리플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
3-(4'-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에틸}-바이페닐-3-일)-아크릴산;
N2-{(1S)-1-[4-(9-안트릴)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4'-벤조일-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(3'-아세틸-4'-하이드록시-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-1-[2'-(시아노메틸)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설피닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-모르폴린-4-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(5-페닐티엔-2-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-퀴놀린-8-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-2-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N2-{1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(모르폴린-4-일설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(이소프로필설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-((1S)-1-{4'-[(아세틸아미노)설포닐]-1,1'-바이페닐-4-일}-2,2,2-트리플루오로에틸)-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2'-메틸-4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-[1-(5-브로모티엔-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
4-(4'-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에틸}-바이페닐-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4'-피페라진-1-일-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-(1-{4-[(디메틸아미노)카보닐]페닐}-2,2,2-트리플루오로에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4'-피페라진-1-일-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-(1-{4-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-2,2,2-트리플루오로에틸)-L-류신아미드;
4-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에틸}-벤조산;
N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-{[4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일]카보닐}페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N2-{1-[4-(3-3급-부틸-1,2,4-트리아진-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}- N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-{2-[3-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[2-(1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
N2-[1-(3-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-3-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(3-피리딘-4-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4'-피페라진-1-일-1,1'-바이페닐-3-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐 -3-일]에틸}-L-류신아미드;
N-(시아노메틸)-1-[(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노]사이클로헥산카복사미드;
1-{[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노}-N-(시아노메틸)사이클로헥산카복사미드;
N-(시아노메틸)-1-{[2,2,2-트리플루오로-1-(4'-피페라진-1-일-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]아미노}사이클로헥산카복사미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-피페리딘-4-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-3-사이클로프로필알라닌아미드;
N1-(시아노메틸)-3-사이클로프로필-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-4-일페닐)에틸]알라닌아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4'-피리딘-4-일-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-메톡시페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-피리딘-4-일-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-페녹시페닐)에틸]-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4'-브로모-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4-(4-클로로피리딘-3-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4'-(아세틸아미노)-2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4''-(메틸설포닐)-1,1':4',1''-터페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-L-알라닌아미드;
N1-(시아노메틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-알라닌아미드;
N1-(시아노메틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-알라닌아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(하이드록시메틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-D-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-D-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(모르폴린-4-일설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-D-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(메틸아미노)설포닐]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-D-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1-옥시도피리딘-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1-옥시도피리딘-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-옥시도피리딘-3-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4-[6-(메틸설포닐)피리딘-3-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N2-{1-[3'-(아세틸아미노)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(피페라진-1-일카보닐)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]카보닐}페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}페닐)에틸]-L-류신아미드;
4-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에틸}-벤조산 메틸 에스테르;
N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[(E)-2-퀴놀린-2-일에테닐]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N2-((1S)-1-{4-[3-(5-브로모피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐}-2,2,2-트리플루오로에틸)-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-벤조일페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(티엔-2-일카보닐)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1,3-티아졸-2-일카보닐)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-{(Z)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-{(E)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-이소부티릴페닐)에틸]-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-1-(4-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-1-(4-에티닐페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(2'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸퀴놀린-7-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1H-인돌-5-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{1-[4'-(디메틸아미노)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-1-(4-{[(시아노메틸)아미노]카보닐}페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1R)-1-(4-{[(시아노메틸)아미노]카보닐}페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[3'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
4'-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에 틸}-바이페닐-4-카복실산;
4'-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에틸}-바이페닐-4-카복실산 메톡시-메틸-아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-({[4-(메틸설포닐)벤질]티오}메틸)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[3'-(아미노설포닐)-4'-브로모-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4'-브로모-3'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[5-메틸-6-(메틸설포닐)피리딘-3-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-{5-클로로-3-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘-2-일}페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드
N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[(페닐티오)메틸]페닐} 에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(트리플루오로메틸)설포닐]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-{[(4-플루오로벤조일)아미노]메틸}페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-1-[4'-(에틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
N2-((1S)-1-{4-[({[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]카보닐}아미노)메틸]페닐}-2,2,2-트리플루오로에틸)-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-((1S)-1-{4-[(9-클로로-3-메틸-4-옥소이속사졸로[4,3-c]퀴놀린-5(4H)-일)메틸]페닐}-2,2,2-트리플루오로에틸)-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-메톡시-3'-(메틸설포 닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4''-클로로-4'-(메틸설포닐)-1,1':2',1''-터페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2'-메톡시-4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[2'-클로로-4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(2-하이드록시에틸)티오]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(2-하이드록시에틸)설포닐]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-({2-[메톡시(메틸)아미 노]-2-옥소에틸}설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(2-하이드록시-2-메틸프로필)설포닐]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N2-[(4-브로모페닐)(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(4-피리딘-4-일페닐)(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[[4-(4-플루오로벤질)페닐](페닐)메틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{페닐[4-(피리딘-3-일메틸)페닐]메틸}-L-류신아미드;
N2-{(4-브로모페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{[4-(메틸설포닐)페닐][4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일][4-(메틸설포닐) 페닐]메틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리클로로-1-(4-글리콜로일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)-1-페닐에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(피롤리딘-1-일아세틸)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(피페라진-1-일카보닐)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-3-(1-메틸사이클로프로필)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)프롤릴]페닐}에틸)-L-알라닌아미드;
N2-[[4-(4-3급-부틸피페라진-1-일)페닐](펜타플루오로페닐)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N-(시아노메틸)-1-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]에틸}피페리딘-2-카복사미드;
N2-[[4-(4-3급-부틸피페라진-1-일)페닐](피리딘-2-일)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-{[4-(4-3급-부틸피페라진-1-일)페닐][5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
(4S)-N-(시아노메틸)-4-메틸-1-[(1S)-1-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]-L-프롤린아미드;
(4S)-N-(시아노메틸)-4-메틸-1-[(1R)-1-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]-L-프롤린아미드;
N-(시아노메틸)-1-[(1S)-1-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]-L-프롤린아미드;
N-(시아노메틸)-1-[(1R)-1-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]-L-프롤린아미드;
N-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-1-[(1S)-1-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]-L-프롤린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1H-피라졸-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸- 1,3-옥사졸-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피라진-2-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-메틸피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1H-피라졸-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-4-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(3'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{5-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]피리딘-2-일}에틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]프로필}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)프로필]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]프로필}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-(2'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)프로필]-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-메톡시-3'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[3'-(아미노설포닐)-4'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]프로필}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[5-(메틸설포닐)피리딘-2-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2'-메틸-4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[5-(1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-퀴놀린-5-일피리딘-2-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-퀴놀린-6-일피리딘-2-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2-디플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(1-에톡시비닐)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-아세틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-이소프로필페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸]-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1-메틸사이클로프로필)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(2',4',6'-트리메틸-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[5-(4-아세틸페닐)피리딘-2-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[6-(4-아세틸페닐)피리딘-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[5-(3-아세틸페닐)피리딘-2-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{5-[4-(1-하이드록시에틸)페닐]피리딘-2-일}에틸)-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N2-(1-벤질-2,2,2-트리플루오로에틸)-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-3급-부틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-4-메틸-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-메틸-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[2-(1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메틸피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(3'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1H-피라졸-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-[(1S)-1-시아노에틸]-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-[(1S)-1-시아노-3-(메틸티오)프로필]-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-[(1S)-1-시아노-3-(메틸설포닐)프로필]-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐]프로필}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{5-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘-2-일}에틸)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(6'-메틸-3,3'-바이피리딘-6-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
(4S)-N1-(시아노메틸)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
(4S)-N1-(1-시아노사이클로프로필)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
(4S)-N1-(시아노메틸)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
(4S)-N1-(1-시아노사이클로프로필)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
(4S)-N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-5,5,5-트리플루오로-L-류신아미드;
(4S)-N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-5,5,5-트리플루오로-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4-(6-아미노피리딘-3-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]프로필}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]프로필}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]프로필}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]프로필}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]프로필}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐]프로필}-L-류신아미드;
(4R)-N1-(시아노메틸)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
(4R)-N1-(1-시아노사이클로프로필)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)프로필]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]프로필}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-1-(4-에티닐페닐)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-1-[4-(사이클로프로필에티닐)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(사이클로프로필에티닐)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(사이클로프로필에티닐)페닐]-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-1-[4-(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4'-(에틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-3-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-메톡시-3'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-알라닌아미드;
N2-{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-{4'-[(2-하이드록시-2-메틸프로필)설포닐]-1,1'-바이페닐-4-일}프로필)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-알라닌아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4'-(이소프로필설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]프로필}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노-1-메틸에틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(2-하이드록시-2-메틸프로필)설포닐]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2'-메틸-4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4'-(에틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(S)-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일][4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(S)-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일](티엔-2-일)메틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(S)-(4'-피페라진-4-이움-1-일-1,1'-바이페닐-4-일)(티엔-2-일)메틸]-L-류신아미드 메탄설포네이트;
N1-(시아노메틸)-N2-{(S)-(4-플루오로페닐)[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(S)-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일][4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-L-류신아미드;
N2-{(S)-(4-클로로페닐)[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N2-[(S)-(4-브로모페닐)(티엔-2-일)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(S)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐](티엔-2-일)메틸]-L-류신아미드;
N2-{(R)-(4-브로모페닐)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(S)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐][4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-L-류신아미드;
N2-[(S)-(4-브로모페닐)(2-푸릴)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(S)-2-푸릴[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}-L-류신아미드;
N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-노르발린아미드;
N2-{(R)-(4-브로모페닐)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{1-[4'-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-노르발린아미드;
N2-[(R)-(4-브로모페닐)(4-클로로페닐)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N2-[(S)-(4-브로모페닐)(3-메틸티엔-2-일)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-[(S)-(4-브로모페닐)(티엔-3-일)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(S)-(2,4-디플루오로페닐)[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(S)-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일](티엔-3-일)메틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(S)-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일](3-메틸티엔-2-일)메틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(S)-[4'-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-1,1'-바이페닐-4-일](3-메틸티엔-2-일)메틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-[(S)-[4'-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-1,1'-바이페닐-4-일](티엔-3-일)메틸]-L-류신아미드;
N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-5,5,5-트리플루오로-L-노르발린아미드;
N1-(시아노메틸)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N2-[(S)-(4-브로모페닐)(3-메틸티엔-2-일)메틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(S)-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일](3-메틸티엔-2-일)메틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{(S)-3-푸릴[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-노르발린아미드;
N2-[(S)-(4-브로모페닐)(4-브로모티엔-2-일)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N2-[(S)-(4-브로모페닐)(티엔-3-일)메틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-((S)-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]{4-[4-(메틸설포닐)페닐]티엔-2-일}메틸)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(S)-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일](티엔-3-일)메틸]-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-노르발린아미드;
N2-[(S)-(4-브로모페닐)(4-브로모티엔-2-일)메틸]-N1-(1-시아노사이클로프로 필)-L-류신아미드;
N2-[(S)-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일](티엔-3-일)메틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N2-[(S)-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일](티엔-3-일)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-메톡시-3'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1H-피라졸-3-일)페닐]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-노르발린아미드;
2-{[(4-브로모-페닐)-피리딘-4-일-메틸]-아미노}-펜탄산 시아노메틸-아미드;
2-{[(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-펜탄산 시아노메틸-아미드;
(2S)-2-[(S)-1-(4'-아세틸바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드;
(2S)-2-[(S)-1-(2',4'-디플루오로바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드;
(2S)-2-[(S)-1-(3',4'-디플루오로바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드;
(2S)-2-[(S)-1-(3'-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S)-2-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메탄설포닐아미노-바이페닐-4-일)-에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S)-2-{(S)-[(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 시아노메틸-아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-클로로-3'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-클로로-2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
(2S)-2-{(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1H-인돌-5-일)-페닐]-에틸아미노}-펜탄산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S)-2-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메탄설포닐아미노-바이페닐-4-일)-에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-플루오로-3'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-플루오로-4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-트리플루오로메톡시-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
(2S)-2-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메틸바이페닐-4-일)-에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드;
(2S)-2-[(S)-1-(4'-시아노바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(벤조[1,3]디옥소l-5-일)페닐]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메톡시카보닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
(2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드;
(2S)-2-{(S)-[(4'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸-펜탄산 시아노메틸-아미드;
(2S)-2-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일)-에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S)-2-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(2'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일)-에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S)-2-{(S)-[(2',4'-디플루오로바이페닐-4-일)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드;
(2S)-2-{(S)-[(4'-메탄설포닐바이페닐-4-일)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1-옥시도-2,3-디하이드로-1-벤조티엔-5-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-디옥시도-2,3-디하이드로-1-벤조티엔-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-디옥시도-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설피닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸 설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(시아노메틸)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리클로로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리클로로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리클로로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리클로로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
(2S)-N-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-2-({(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)부탄아미드;
(2S)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-2-({(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)부탄아미드;
(2S)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-2-({(1S)-2,2,2-트리클로로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)부탄아미드;
(2S)-N-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-2-({(1S)-2,2,2-트리클로로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)부탄아미드;
(2S)-4,4-디클로로-N-(시아노메틸)-2-({(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메 틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)부탄아미드;
(2S)-4,4-디클로로-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-({(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)부탄아미드;
(2S)-4,4-디클로로-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-({(1S)-2,2,2-트리클로로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)부탄아미드;
(2S)-4,4-디클로로-N-(시아노메틸)-2-({(1S)-2,2,2-트리클로로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)부탄아미드;
N2-[(1S)-1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-(1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(2'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2'-(1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{5-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘-2-일}에틸)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{6-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘-3-일}에틸)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-{6-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-{6-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(1-시아노부틸)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노-2-사이클로프로필에틸)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노-2-피리딘-3-일에틸)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노-3-하이드록시-3-메틸부틸)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(3,3-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(3,3-디에틸-1-옥소-1,3-디하이이드로-2-벤조푸란-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-디메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-디에틸-3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4'-(1,1-디메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4'-(1,1-디에틸-3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아 미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4'-(3,3-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4'-(3,3-디에틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(2,2-디메틸-5-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(2,2-디에틸-5-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(5,5-디메틸-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(5,5-디에틸-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-옥소-4-옥사스피로[2.4]헵트-6-엔-7-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-옥소-5-옥사스피로[3.4]옥트-7-엔-8-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-옥소-4-옥사스피로[2.4]헵트-6-엔-6-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-옥소-5-옥사스피로[3.4]옥트-7-엔-7-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-퀴놀린-6-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설피닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-퀴놀린-6-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-[(1S)-1-시아노-3-(메틸설포닐)프로필]-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-퀴놀린-6-일페닐)에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설피닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N'-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-퀴놀린-6-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[5-메틸-6-(메틸설포닐)피리딘-3-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-5-메틸피리딘-3-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-메틸-4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸퀴놀린-7-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(트리플루오로아세틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[5-(2-나프틸)피리딘-2-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N2-[(4-브로모페닐)(페닐)메틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-4-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(메틸설포닐)아미노]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2-디플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리미딘-5-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-(1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2-디플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-[(1S)-1-시아노-3-(메틸설포닐)프로필]-N2-(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-퀴놀린-6-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설피닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-퀴놀린-6-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[5-메틸-6-(메틸설포닐)피리딘-3-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-5-메틸피리딘-3-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-메틸-4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸퀴놀린-7-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(트리플루오로아세틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[5-(2-나프틸)피리딘-2-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
N2-[(4-브로모페닐)(페닐)메틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
N2-{(1S)-1-[4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-4-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(메틸설포닐)아미노]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2-디플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리미딘-5-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-(1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2-디플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 및 N-옥사이드 유도체를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 기재된 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물이 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 본 명세서에 구체적으로 기재된 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하여 고려된다. 본 발명의 이들 및 다른 양태는 본원에 함유된 교시로부터 명백할 것이다.
효용
본 발명의 화합물은 카텝신의 억제제이고, 따라서, 포유동물, 바람직하게는 사람에서 카텝신 의존성 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하는 데 유용하다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 카텝신 K의 억제제이고, 따라서 포유동물, 바람직하게는 사람에서 카텝신 K 의존성 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하는 데 유용하다.
"카텝신 의존성 질환 또는 상태"는 하나 이상의 카텝신의 활성에 의존적인 병적 상태에 관한 것이다. "카텝신 K 의존성 질환 또는 상태"는 카텝신 K의 활성에 의존적인 병적 상태에 관한 것이다. 카텝신 K 활성과 관련된 질환은 골다공증, 당질 코르티코이드 유도된 골다공증, 파제트병, 이상 증가된 골 전환, 치주 질환, 치아 손실, 뼈 골절, 류마티스 관절염, 골관절염, 인공관절 골용해, 골형성 부전증, 골전이 질환, 악성 고칼슘혈증 및 다발성 골수종을 포함한다. 이러한 상태를 본 발명에서 청구된 화합물로 치료하는 경우, 필요한 치료량은 특이적 질병에 따라 달라지고, 당해 기술분야 숙련가에 의해 용이하게 결정된다. 치료 및 예방 모두가 본 발명에 범위내에서 고려되지만, 이들 상태의 치료가 보다 더 바람직한 용도이다.
본 발명의 양태는 카텝신 활성을 억제할 필요가 있는 포유동물에게 치료적 유효량의 임의의 화합물 또는 상기 기재된 임의의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 카텝신 활성을 억제하는 방법이다.
하나의 부류의 양태는 카텝신 활성이 카텝신 K 활성인 방법이다.
본 발명의 또다른 양태는, 카텝신 의존성 질환을 치료 또는 예방할 필요가 있는 포유동물에게 치료적 유효량의 임의의 화합물 또는 상기 기재된 임의의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 카텝신 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 방법이다.
하나의 부류의 양태는 카텝신 활성이 카텝신 K 활성인 방법이다.
본 발명의 또다른 양태는 골 손실을 억제할 필요가 있는 포유동물에게 치료적 유효량의 임의의 화합물 또는 상기 기재된 임의의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 골 손실을 억제하는 방법이다. 본 발명의 또다른 양 태는 골 손실을 감소시킬 필요가 있는 포유동물에게 치료적 유효량의 임의의 화합물 또는 상기 기재된 임의의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 골 손실을 감소시키는 방법이다. 골 흡수의 억제에서 카텝신 K 억제제의 효용은 문헌[참조: Stroup, G.B., Lark, M.W., Veber, DF., Bhattacharrya, A., Blake, S., Dare, L.C., Erhard, K.F., Hoffman, S.J., James, I.E., Marquis, R.w., Ru, Y., Vasko-Moser, J.A., Smith, B.R., Tomaszek, T. and Gowen, M. Potent and selective inhibition of human cathepsin K leads to inhibition of bone resorption in vivo in a nonhuman primate. J. Bone Miner. Res., 16:1739-1746;2001; and Votta, B.J., Levy, M.A., Badger, A., Dodds, R.A., James, I.E., Thompson, S., Bossard, M.J., Carr, T., Connor, J.R., Tomaszek, T.A., Szewczuk, L., Drake, F.H., Veber, D., and Gowen, M. Peptide aldehyde inhibitors of cathepsin K inhibit bone resorption both in vivo and in vitro. J. Bone Miner. Res. 12:1396-1406; 1997]에 공지되어 있다.
본 발명의 또다른 양태는 골다공증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 임의의 화합물 또는 상기 기재된 임의의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 골다공증을 치료 또는 예방하는 방법이다. 골다공증의 치료 또는 예방에서 카텝신 K 억제제의 효용은 문헌[참조: Saftig, P., Hunziker, E., Wehmeyer, O., Jones, S., Boyde, A., Rommerskirch, W., Moritz, J.D., Schu, P., and Vonfigura, K. Impaired osteoclast bone resorption leads to osteoporosis in cathepsin K-deficient mice. Proc. Natl. acad. Sci. USA 95:13453-13458; 1998]에 공지되어 있다.
본 발명의 또다른 양태는 류마티스 관절염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 임의의 화합물 또는 상기 기재된 임의의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법이다. 관절주위 뼈의 진행성 파괴가 관절 기능장애의 주요 원인이고, 류마티스 관절염(RA)인 환자에서 주요 장애임이 문헌에 공지되어 있다[참조: Gold환 SR, "Pathogenesis of bone erosions in rheumatoid arthritis". Curr. Opin. Rheumatol. 2002; 14: 406-10]. RA인 환자로부터의 관절 조직을 분석하여 카텝신 K 양성 파골세포가 류마티스 윤활 병변과 관련된 국소의 골 흡수를 매개하는 세포 유형임을 증명하였다[참조: Hou, W-S, Li, W, Keyszer, G, Weber, E, Levy, R, Klein, MJ, Gravallese, EM, Goldring, SR, Bromme, D, "Comparision of Cathepsin K and S expression within the Rheumatoid and Osteoarthritic Synovium", Arthritis Rheumatism 2002; 46: 663-74]. 또한, 전신성 골 손실은 중증 RA와 관련된 사망의 주요 원인이다. 엉덩이 및 척추 골절의 빈도수가 실질적으로 만성 RA인 환자에서 증가하고 있다[참조: Gould A, Sambrook, P, Devlin J et al, "Osteoclastic activation is the principal mechanism leading to secondary osteoporosis in rheumatoid arthritis". J. Rheumatol. 1998; 25: 1282-9]. 아관절 뼈에서의 흡수 및 전신성 골 손실의 치료 또는 예방에서 카텝신 K 억제제의 효용은 류마티스 관절염의 진행상에 약리학적 중재에 대한 이론적 접근을 나타낸다.
본 발명의 또다른 양태는 골관절염의 진행을 치료 또는 예방할 필요가 있는 포유동물에게 치료적 유효량의 임의의 화합물 또는 상기 기재된 임의의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 골관절염의 진행을 치료 또는 예방하는 방법이다. 골관절염(OA)이, 관절 연결 표면의 진무름, 관절주위 연골내 골화/골증식증, 및 연골하 골경화 및 낭종 형성을 포함하여, 관절에서 익히-정의된 변화를 수반한다는 것은 문헌에 공지되어 있다[참조: Oettmeier R, Abendroth, K, "Osteoarthritis and bone: osteologic types of osteoarthritis of the hip", Skeletal Radiol. 1989; 18: 165-74]. 최근에, 연골하 골경화가 OA의 개시 및 진행에 잠재적으로 기여하는 것으로 제시되었다. 반복적 자극 부하에 반응하는 관절로서 경화된 연골하 뼈는 보다 덜 약화되고, 관절을 통해 힘을 덜 분배할 수 있으며, 관절 연골 표면을 통해 보다 큰 기계적 스트레스를 부여한다. 또한, 이는 연골 자극 및 진동을 가속시킨다[참조: Radin, EL and Rose RM, "Role of subchondral bone in the initiation and progression of cartilage damage", Clin. Orthop. 1986; 213: 34-40]. 카텝신 K 억제제와 같은 항-흡수제에 의한 과량의 아관절 골 흡수의 억제는 연골하 골 전환의 억제를 야기하고, 따라서 OA 진행에 바람직한 효과를 가질 수 있다. 상기 가설 이외에, 카텝신 K 단백질 발현은 최근에 윤활 섬유모세포, 대식세포-유사 세포, 및 활막으로부터의 연골세포 및 OA 환자로부터 유도된 관절 연골 표본에서 동정되었다[참조: Hou, W-S, Li, W, Keyszer, G, Weber, E, Levy, R, Klein, MJ, Gravallese, EM, Goldring, SR, Bromme, D, "Comparison of Cathepsin K and S expression within the Rheumatoid and Osteoarthritic Synovium", Arthritis Rheumatism 2002; 46: 663-74; and Dodd, RA, Connor, JR, Drake, FH, Gowen, M, "Expression of Cathepsin K messenger RNA in giant cells and their precursors in human osteoarthritic synovial tissues". Arthritis Rheumatism 1999; 42: 1588-93; and Konttinen, YT, Mandelin, J, Li, T-F, Salo, J, Lassus, J et al. "Acidic cysteine endoproteinase cathepsin K in the degeneration of the superficial articular hyaline cartilage in osteoarthritis", Arthritis Rheumatism 2002; 46: 953-60]. 따라서, 이들 최근의 연구는 골관절염의 진행과 관련된 관절 연골에서 II형 콜라겐의 파괴에 카텝신 K의 역할을 포함한다. 본 발명에 기재된 골관절염의 치료 또는 예방에서 카텝신 K 억제제의 효용은 따라서 2개의 상이한 메카니즘을 포함하고, 이중 하나는 파골세포-유도된 연골하 골 전환의 억제에 대한 메카니즘이고, 두번째는 OA인 환자의 활막 및 연골에서의 II형 콜라겐 분해의 직접 억제에 대한 메카니즘이다.
본 발명의 또다른 양태는 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 임의의 화합물 또는 상기 기재된 임의의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 암을 치료 또는 예방하는 방법이다. 카텝신 K가 사람 유방 암종에서 발견됨은 문헌에 공지되어 있다[참조: Littlewood-Evans AJ, Bilbe G, Bowler WB, Farley D, Wlodarski B, Kokubo T, Inaoka T, Sloane J, Evans DB, Gallagher JA, "The osteoclast-associated protease cathepsin K is expressed in human breast carcinoma." Cancer Res 1997 Dec 1;57(23):5386-90].
본 발명은 골다공증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 이를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제 제조에서 상기 기재된 임의의 화합물의 용도를 예시하고 있다. 또한, 본 발명은 골 손실, 골 흡수, 뼈 골절, 골전이 질환 및/또는 카텝신 작용화와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 제조에서 상기 기재된 임의의 화합물의 용도를 예시하고 있다.
본 발명의 화합물은 표준 약제학적 실행에 따라서, 약제학적 조성물로 단독 또는 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제, 임의로 공지된 보조제, 예를 들어 백반과 배합하여 포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여할 수 있다. 본 화합물은 경구 또는 비경구, 예를 들어 정맥내, 근육내, 복막내, 피하, 직장 및 국소 방식의 투여로 투여될 수 있다.
경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는, 락토스 및 옥수수 전분을 포함하고, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 통상적으로 첨가된다. 캡슐제 형태의 경구 투여용으로, 유용한 희석제는 락토스 및 무수 옥수수 전분을 포함한다. 본 발명에 따른 치료적 화합물의 경구 사용을 위해서, 선택된 화합물은 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태, 또는 수용액 또는 현탁액으로서 투여될 수 있다. 정제 또는 캡슐제 형태의 경구 투여를 위해서, 활성 약물 성분은 경구 무독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들어 락토스, 전분, 슈크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 배합될 수 있고; 액체 형태의 경구 투여를 위해서, 경구 약물 성분은 임의의 경구 무독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 배합될 수 있다. 또한, 바람직하거나 필요한 경우, 적합한 결합체, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트와 같은 천연 및 합성 고무, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 제형에 사용된 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 고무 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 바람직한 경우, 특정 감미제 및/또는 풍미제가 첨가될 수 있다. 근육내, 복막내, 피하 및 정맥내 사용을 위해서, 활성 성분의 멸균 용액이 통상적으로 제조되고, 용액의 pH는 적절하게 조절되고 완충되어야 한다. 정맥내 사용을 위해서, 용질의 전체 농도는 등장성 제제가 되도록 조절되어야 한다.
또한, 본 발명의 화합물은 리포솜 전달 시스템, 예를 들어 소 단일박막소포, 대 단일박막소포 및 다중박막소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 각종 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 화합물 분자가 커플링되어 있는 개별적 담체로서의 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 표적가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시-에틸아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물 방출을 조절하는 데 유용한 생체분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리악트산, 폴리글리콜산, 폴리악트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합되거나 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
본 화합물은 또한 골다공증, 당질 코르티코이드 유도된 골다공증, 파제트병, 이상 증가된 골 전환, 치주 질환, 치아 손실, 뼈 골절, 류마티스 관절염, 골관절염, 인공관절 골용해, 골형성 부전증, 골전이 질환, 악성 고칼슘혈증 및 다발성 골수종을 치료하거나 예방하는 데 유용한 공지된 제제와 배합하는 것이 유용하다. 당해 기재된 화합물과 골다공증 또는 다른 골 질환을 치료하거나 예방하는 데 유용한 다른 제제와의 배합은 본 발명의 범위내이다. 당해 기술분야 숙련가는 약물의 특정 특성 및 관련 질환을 근거로 하여 어떠한 제제의 배합이 유용한지 구분할 수 있다. 이러한 제제는: 유기 비스포스포네이트; 에스트로겐 수용체 조절제; 안드로겐 수용체 조절제; 파골세포 양성자 ATP아제 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 인테그린 수용체 길항제; PTH와 같은 파골세포 근육강화제; 및 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 배합은 본 발명의 화합물과 유기 비스포스포네이트이다. 또다른 바람직한 배합은 본 발명의 화합물과 에스트로겐 수용체 조절제이다. 또다른 바람직한 배합은 본 발명의 화합물과 안드로겐 수용체 조절제이다. 또다른 바람직한 배합은 본 발명의 화합물과 파골세포 근육강화제이다.
"유기 비스포스포네이트"는 하기 화학식의 화합물을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다:
Figure 112004040072449-pct00022
상기식에서,
n은 정수 0 내지 7이고,
A 및 X는, n이 0인 경우, A와 X 모두 H 또는 OH가 아니거나; A 및 X가, 이들이 결합된 탄소원자 또는 원자와 함께, C3-C10 환을 형성하도록, 독립적으로 H, OH, 할로겐, NH2, SH, 페닐, C1-C30 알킬, C3-C30 측쇄 또는 사이클로알킬, 2 또는 3개의 N을 함유하는 바이사이클릭 환 구조, C1-C30 치환된 알킬, C1-C10 알킬 치환된 NH2, C3-C10 측쇄 또는 사이클로알킬 치환된 NH2, C1-C10 디알킬 치환된 NH2, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬 치환된 티오, 티오페닐, 할로페닐티오, C1-C10 알킬 치환된 페닐, 피리딜, 푸라닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐 및 벤질로부터 선택된다.
상기 화학식에서, 알킬 그룹은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있고, 단, 충분한 원자가 화학식에 있어서 선택된다. C1-C30 치환된 알킬은 광범위한 치환체를 포함할 수 있고, 비제한적 예로는, 페닐, 피리딜, 푸라닐, 피롤리디닐, 이미다조 닐, NH2, C1-C10 알킬 또는 디알킬 치환된 NH2, OH, SH, 및 C1-C10 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 포함한다.
또한, 상기 화학식은, A 및/또는 X의 치환체에 있어서 복합 카보사이클릭, 방향족 및 헤테로 원자 구조를 포함하고, 비제한적 예로는 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 아다만틸 및 클로로페닐티오를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염 및 비스포스포네이트의 유도체가 또한 본원에서 유용하다. 염의 비제한적 예로는 알칼리 금속, 알칼리성 금속, 암모늄, 및 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-C1-C30-알킬-치환된 암모늄염을 포함한다. 바람직한 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염을 포함한다. 보다 바람직하게는 나트륨염이다. 유도체의 비제한적 예는 에스테르, 수화물 및 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 포함한다.
본 발명의 치료제에 관해서 본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트" 및 "비스포스포네이트들"은 또한 디포스포네이트, 바이포스폰산 및 디포스폰산, 뿐만 아니라 이들 물질의 염 및 유도체를 포함하여 의미한다는 것을 주지하여야 한다. 비스포스포네이트 또는 비스포스포네이트들에 관한 구체적 명명법의 사용은 구체적으로 제시되지 않는 한 본 발명의 범위를 제한하고자 함은 아니다. 당해 기술분야 숙련가에 의한 사용에서 최근의 혼합된 명명법으로 인하여, 본 발명에서의 비스포스포네이트 화합물의 비중량 또는 %에 대한 참조는 본원에 달리 제시되지 않는 한 산 활성 중량 기준이다. 예를 들면, 구 "알렌드론산 활성 중량을 기준으로 한, 알렌드로네이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약 5mg의 골 흡수 억제 비스포스포네이트"는 선택된 비스포스포네이트 화합물의 양이 5mg의 알렌드론산을 기준으로 하여 계산된 것임을 의미한다.
본원에서 유용한 비스포스포네이트의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
알렌드론산, 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산.
알렌드로네이트(또한, 알렌드로네이트 나트륨 또는 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물로서 공지됨), 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 삼수화물.
알렌드론산 및 알렌드로네이트는, 본원에 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: 1990년 5월 1일 키에크치코우스키(Kieczykowski) 등에게 허여된 미국 특허 제4,922,007호; 1991년 5월 28일 키에크치코우스키 등에게 허여된 제5,019,651호; 1996년 4월 23일 다우어(Dauer) 등에게 허여된 제5,510,517호; 1997년 7월 15일 ㄷ다우어 등에게 허여된 제5,648,491호]에 기재되어 있다.
사이클로헵틸아미노메틸렌-1,1-비스포스폰산, YM 175, 야마노우치(Yamanouchi)(인카드로네이트, 통상적으로 시마드로네이트로서 공지됨)는 본원에 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: 1990년 11월 13일 이소무라(Isomura) 등에게 허여된 미국 특허 제4,970,335호]에 기재되어 있다.
1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스폰산(클로드론산) 및 이나트륨 염[클로드로네이트, 프록터 앤드 갬블(Procter and Gamble)]을 본원에 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: 벨기에 특허 제672,205호(1966) 및 J. Org. Chem 32, 4111 (1967)]에 기재되어 있다.
1-하이드록시-3-(1-피롤리디닐)-프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (EB-1053).
1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산(에티드론산).
1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 또한 BM-210955로서 공지된, 베링거-만하임(Boehringer-Mannheim)(이반드로네이트)는 본원에 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: 1990년 5월 22일 허여된 미국 특허 제4,927,814호]에 기재되어 있다.
1-하이드록시-2-이미다조-(1,2-a)피리딘-3-이에틸리덴(미노드로네이트).
6-아미노-1-하이드록시헥실리덴-1,1-비스포스폰산(네리드로네이트).
3-(디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산(올파드로네이트).
3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산(파미드로네이트).
[2-(2-피리디닐)에틸리덴]-1,1-비스포스폰산(피리드로네이트)는 본원에 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: 미국 특허 제4,761,406호]에 기재되어 있다.
1-하이드록시-2-(3-피리디닐)-에틸리덴-1,1-비스포스폰산(리세드로네이트).
(4-클로로페닐)티오메탄-1,1-디포스폰산(틸루드로네이트)은 본원에 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: 1989년 10월 24일 브렐리에레(Breliere) 등에게 허여된 미국 특허 제4,876,248호]에 기재되어 있다.
1-하이드록시-2-(1H-이미다조l-1-일)에틸리덴-1,1-비스포스폰산(졸레드로네이트).
비스포스포네이트의 비제한적 예는 알렌드로네이트, 시마드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 파미드로네이트, 피리드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트 및 졸렌드로네이트, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 에스테르를 포함한다. 특히 바람직한 비스포스포네이트는 알렌드로네이트, 특히 알렌드론산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 염이다. 바람직한 비스포스포네이트의 예로는 알렌드론산의 나트륨염, 특히 알렌드론산의 수화된 나트륨염이다. 염은 전체 몰수의 물 또는 비전체 몰수의 물로 수화될 수 있다. 바람직한 비스포스포네이트의 추가의 예로는 알렌드론산의 수화된 나트륨염이고, 특히 이때 수화된 염은 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물이다.
2개 이상의 비스포스포네이트 활성물의 혼합물이 사용될 수 있음을 공지하고 있다.
유기 비스포스포네이트의 정확한 용량은 투여 일정, 선택된 특정 비스포스포네이트, 포유동물 또는 사람의 연령, 크기, 성별 및 상태, 치료될 질환의 특성 및 중증도, 및 기타 관련된 의학 및 물리학적 인자에 따라 달라질 것이다. 따라서, 정확한 약제학적 유효량은 우선적으로 명시될 수 없고, 간병인 또는 임상의학자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 적합한 양은 동물 모델 및 사람의 임상학적 연구로부터 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 비스포스포네이트의 적합한 양은 골 흡수 억제 효과를 수득하도록, 즉 비스포스포네이트의 골 흡수 억제 양이 투여되도록 선택된다. 사람에 있어서, 경구 유효량의 비스포스포네이트는 전형적으로는 약 1.5 내지 약 6000㎍/체중kg 및 바람직하게는 약 10 내지 약 2000 ㎍/체중kg이다. 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물에 있어서, 투여되는 통상적인 사람의 용량은 일반적으로 약 2mg/1일 내지 약 40mg/1일, 바람직하게는 약 5mg/1일 내지 약 40mg/1일의 범위이다. 미국에서, 최근에 증명된 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물에 대한 용량은, 골다공증의 예방을 위해서는 5mg/1일, 골다공증의 치료를 위해서는 10mg/1일, 및 파제트병의 치료를 위해서는 40mg/1일이다.
대안적 용량 섭식에서, 비스포스포네이트는 1일 이외의 간격, 예를 들어 주-1회 용량, 주-2회 용량, 2주마다의 용량, 및 월-2회 용량으로 투여될 수 있다. 주-2회 용량 섭식에서, 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물은 35mg/1주 또는 70mg/1주의 용량으로 투여된다.
"선택적 에스트로겐 수용체 조절제"는 메카니즘에 상관없이 에스트로겐이 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 억제하는 화합물을 나타낸다. 에스트로겐 수용체 조절제의 예로는, 에스트로겐, 프로게스토겐, 에스트라디올, 드롤록시펜, 랄록시펜, 라소폭시펜, TSE-424, 타목시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4-디하이드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-하이드라존 및 SH646을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
"에스트로겐 수용체 베타 조절제"는 에스트로겐 수용체 베타(ERβ)를 선택적으로 작동시키거나 길항하는 화합물이다. ERβ의 작동화는 ERβ매개된 상태를 통해 트립토판 하이드록실라제 유전자(TPH, 세로토닌 합성에서의 중요 효소)의 전사 를 증가시킨다. 에스트로겐 수용체 베타 효능제의 작동제는 본원에 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: 2001년 11월 8일 공개된 PCT 국제 출원 WO 제01/82923호 및 WO 제02/41835호]에 기재되어 있다.
"안드로겐 수용체 조절제"는 메카니즘에 상관없이 안드로겐이 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 억제하는 화합물을 나타낸다. 안드로겐 수용체 조절제의 예로는 피나스테라이드 및 기타 5-리덕타제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 바이칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
"파골세포 양성자 ATP아제 억제제"는 양성자 ATP아제의 억제제를 나타내고, 이는 파골세포의 꼭대기 막상에서 발견되고, 골 흡수 과정에서 우수한 역할을 하는 것으로 보고되었다. 이러한 양성자 펌프는 골다공증 및 관련 대사 질환의 치료 및 예방에 잠재적으로 유용한 골 흡수 억제제의 구조에 구인적인 표적을 나타낸다. 본원에 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: C. Farina et al., "Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone antiresorptive agents," DDT, 4: 163-172 (1999)]을 참조한다.
"HMG-CoA 리덕타제 억제제"는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA 리덕타제의 억제제를 나타낸다. HMG-CoA 리덕타제에 대한 억제 활성을 갖는 화합물은 당해 기술분야에 익히 공지된 분석을 사용하여 용이하게 동정할 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: 미국 특허 제4,231,938호, col. 6, 및 WO 제84/02131호, pp. 30-33]에 기재되거나 인용된 분석을 참조한다. 용어 "HMG-CoA 리덕타제 억제제" 및 "HMG-CoA 리덕타제의 억제제"는 본원에 사용된 경우 동일한 의미를 갖는다
사용될 수 있는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예로는 로바스타틴(MEVACOR
Figure 112008014352502-pct00023
; 미국 특허 제4,231,938호, 제4,294,926호 및 제4,319,039호 참조), 심바스타틴(ZOCOR
Figure 112008014352502-pct00024
; 미국 특허 제4,444,784호, 제4,820,850호 및 제4,916,239호 참조), 프라바스타틴(PRAVACHOL
Figure 112008014352502-pct00025
; 미국 특허 제4,346,227호, 제4,537,859호, 제4,410,629호, 제5,030,447호 및 제5,180,589호 참조), 플루바스타틴(LESCOL
Figure 112008014352502-pct00026
; 미국 특허 제5,354,772호, 제4,911,165호, 제4,929,437호, 제5,189,164호, 제5,118,853호, 제5,290,946호 및 제5,356,896호 참조), 아토르바스타틴(LIPITOR
Figure 112008014352502-pct00027
; 미국 특허 제5,273,995호, 제4,681,893호, 제5,489,691호 및 제5,342,952호 참조) 및 세리바스타틴(리바스타틴으로서도 공지됨 및 BAYCHOL
Figure 112008014352502-pct00028
; 미국 특허 제5,177,080호 참조)를 포함할 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 방법에서 사용될 수 있는 이들 구조식 및 부가의 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 문헌[참조: at page 87 of M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 February 1996) and 미국 특허 제4,782,084호 및 제4,885,314호]에 기재되어 있다. 본원에 사용된 용어 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 약제학적으로 허용되는 모든 락톤 및 개방-산 형태(즉, 여기서 락톤 환은 개방되어 유리 산을 형성한다) 뿐만 아니라 HMG-CoA 리덕타제 억제 활성을 갖는 화합물의 염 및 에스테르 형태를 포함하고, 따라서, 이러한 염, 에스테르, 개방-산 및 락톤 형태의 사용은 본 발명의 범위내에 포함된다. 락톤 부분 및 이의 상응하는 개방-산 형태를 구조식 I 및 II로서 하기 예시하고 있다.
Figure 112004040072449-pct00029
개방-산 형태가 존재할 수 있는, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 염 및 에스테르 형태는 바람직하게는 개방-산으로부터 형성될 수 있고, 이러한 모든 형태는 본원에 사용된 용어 "HMG-CoA 리덕타제 억제제"의 의미내에 포함된다. 바람직하게는, "HMG-CoA 리덕타제 억제제"는 로바스타틴 및 심바스타틴, 가장 바람직하게는 심바스타틴으로부터 선택된다. 본원에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제에 관한 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명에서 사용된 화합물의 무독성 염을 의미할 수 있고, 이는 일반적으로 유리 산을 적합한 유기 또는 무기 염기, 특히 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 아연 및 테트라메틸암모늄과 같은 양이온으로부터 형성된 것, 뿐만 아니라 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-p-클로로벤질-2-피롤리딘-1-일-메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민, 피페라진, 및 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄과 같은 아민으로부터 형성된 이들 염을 반응시킴으로써 제조된다. HMG-CoA 리덕타제 억제제의 추가의 염 형태의 예로는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파마오테, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함할 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
기재된 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 에스테르 화합물의 유도체는 항온 동물의 혈류내로 흡수되는 경우, 약물 형태를 방출하는 방식으로 절단되어, 약물이 개선된 치료 효능을 제공하도록 할 수 있는 프로드럭으로서 작용할 수 있다.
상기 사용된 바와 같이, "인테그린 수용체 길항제는 생리학적 리간드가 αvβ3 인테그린에 결합하는 것을 선택적으로 길항하고, 억제하거나 방해하는 화합물, 생리학적 리간드가 αvβ5 인테그린에 결합하는 것을 선택적으로 길항하고, 억제하거나 방해하는 화합물, 생리학적 리간드가 αvβ3 인테그린 및 αvβ5 인테그린에 결합하는 것을 선택적으로 길항하고, 억제하거나 방해하는 화합물 및 무세관 내피상에 발현된 특정 인테그린(들)의 활성을 길항하고 억제하거나 방해하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 또한 αvβ5, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 길항제를 나타낸다. 또한, 상기 용어는 αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 임의의 배합의 길항제를 나타낸다. 문헌[참조: H.N. Lode and coworkers in PNAS USA 96: 1591-1596 (1999)]에서는, 자발적 종양 전이의 박멸에서의 항안지오텐신 αv 인테그린 길항제 및 종양-특이적 항체-사이토킨(인터루킨-2) 융합 단백질 사이의 상승 효과가 관찰되었다. 이 결과는 이의 배합이 암 및 전이 종양 증식의 치료에 있어서 잠재성을 갖는다는 것을 나타낸다. αvβ3 인테그린 수용체 길항제는 현재 모든 시판중인 약물의 메타니즘과는 구별되는 신규 메카니즘을 통해 골 흡수를 억제한다. 인테그린은 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용을 매개하는 이종이량체 트랜스막 부착 수용체이다. α및 β인테그린 아단위는 비-공유적으로 상호작용하고, 2가의 양이온-의존적 방식으로 세포외 매트릭스 리간드에 결합한다. 파골세포상에서 가장 풍부한 인테그린은 αvβ3(>107/파골세포)이고, 이는 세포 이동 및 분극화에 중요한 세포골격 형성에서 속도-제한적 역할을 하는 것으로 간주된다. αvβ3 길항 효과는 골 흡수 억제, 재협착 억제, 황반 분해 억제, 관절염 억제, 및 암 및 전이 증식의 억제로부터 선택된다.
"파골세포 근육강화제"는 PTH와 같은 뼈를 형성시키는 제제를 나타낸다. 파 라티로이드 호르몬(PTH) 또는 이의 아미노-말단 단편 및 유사체의 간헐적 투여가 골 손실을 예방, 저지, 부분적으로 역전시키고, 포유동물 및 사람에서 골 형성을 자극하는 것으로 나타났다. 논의를 위해, 문헌[참조: D.W. Dempster et al., "Anabolic actions of parathyroid hormone on bone", Endocr Rev 14: 690-709 (1993)]을 참조한다. 연구에 의해 골 형성을 자극하고, 따라서 골 질량 및 강도를 증가시키는 파라티로이드 호르몬의 임상적 잇점이 증명되었다. 결과는 문헌[참조: RM Neer et al., in New Eng J Med 344 1434-1441 (2001)]에서 보고되었다.
또한, 파라티로이드 호르몬-관련 단백질 단편 또는 PTHrP-(1-36)과 같은 동족체는 강력한 항-칼슘뇨증 효과가 증명되었고[참조: M.A. Syed et al., "Parathyroid hormone-related protein-(1-36) stimulates renal tubular calcium reabsorption in normal human volunteers: implications for the pathogenesis of humoral hypercalcemia of malignancy", JCEM 86: 1525-1531 (2001)], 또한 골다공증을 치료하기 위한 근육강화제로서 잠재성을 가질 수 있다.
일정 용량으로서 제형화되는 경우, 이러한 배합 생성물은, 하기 기재된 용량 범위내의 본 발명의 화합물 및 이의 증명된 용량 범위내의 다른 약제학적 활성 제제(들)을 사용한다. 대안으로, 배합 제형이 부적합한 경우, 본 발명의 화합물은 공지된 약제학적으로 허용되는 제제(들)로 순차적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 참조에서, 용어 "투여" 및 이의 변형(예, 화합물을 "투여하는")은 치료를 필요로 하는 동물 시스템내로 화합물 또는 화합물의 프로드럭을 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드럭이 하나 이상의 다 른 활성 제제(예, 세포독성제 등)과 배합하여 제공되는 경우, "투여" 및 이의 변형은 각각 화합물 또는 이의 프로드럭 및 다른 제제의 동시적 및 순차적 도입을 포함하는 것을 이해된다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 이러한 범위의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체내에서 필요한 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 작용 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는 구체적으로 기재된 화합물 또는 구체적으로 기재될 수는 없지만 환자에게 투여한 후 생체내에서 명시된 화합물로 전환되는 화합물을 사용한 기재된 각종 상태의 치료를 포함할 수 있다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은, 예를 들어 본원에 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다. 이들 화합물의 대사물질은 생물학적 환경내로 본 발명의 화합물을 도입하는 경우, 제조되는 활성 종류를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분들의 배합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 생성물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은, 연구가, 수의사, 의사 또는 다른 임상의학자에 의해 발견된 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 약제학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 질환의 "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 예방하는 것, 즉, 질환에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있지만, 질환의 증상은 아직 경험하거나 나 타나지 않는 포유동물에서 질환의 임상 증상이 발생되지 않도록 하는 것; 질환을 치료하는 것, 즉, 질환 또는 이의 임상 증상의 발생을 정지시키거나 감소시키는 것; 또는 질환을 경감시키는 것, 즉, 질환 또는 이의 임상 증상을 퇴행시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "골 흡수"는 파골세포가 뼈를 분해시키는 과정을 나타낸다.
또한, 본 발명은, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 또는 이들 없이 투여함을 포함하여, 골다공증 또는 기타 골 질환의 치료에 유용한 약제학적 조성물을 포함한다. 적합한 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 일정 pH 수준, 예를 들어 7.4의 염수를 포함하는 수용액을 포함한다. 상기 용액은 국소 일시주사에 의해 환자의 혈류내로 도입될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 사람 피검자에게 투여되는 경우, 1일 용량은 통상적으로 개별적 환자의 연령, 중량 및 반응 뿐만 아니라 환자 증상의 중증도에 따라 일반적으로 다른 용량으로, 처방한 의사에 의해 결정될 것이다.
하나의 예시적 적용에서, 적합한 양의 화합물은 카텝신 의존성 질환에 대한 치료를 받고 있는 포유동물에게 투여된다. 본 발명의 경구 용량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우 1일 체중kg당 약 0.01mg(mg/kg/day) 내지 약 100mg/kg/1일, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg/1일이고, 가장 바람직하게는 0.1 내지 5.0mg/kg/1일의 범위일 것이다. 경구 투여를 위해, 상기 조성물은 바람직하게는 치료될 환자에게 증상에 따라 조절된 용량으로 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 및 500mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 전형적으로는, 약제는 약 0.01mg 내지 약 500mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도의 주사 동안 약 0.1 내지 약 10mg/kg/1분의 범위일 것이다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있고, 총 1일 용량은 하루 2, 3 또는 4회 나누어 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 적합한 비내 비히클의 국소 사용을 통한 비내 형태, 또는 당해 기술분야 숙련가에게 익히 공지된 경피 피부 패치의 형태를 사용한 경피 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되는 것은, 물론 용량 섭식을 통한 것보다 덜 간헐적으로 연속적일 것이다.
본 발명의 화합물은 카텝신-매개 상태를 치료하는 데 유용한 다른 제제와 배합하여 사용될 수 있다. 이러한 배합물의 개별적 성분은 치료 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로 투여되거나, 나누어 동시에 투여되거나, 단일 배합 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시적이거나 변화시킨 치료의 이러한 모든 섭식을 포함하는 것으로서 이해되고, 용어 "투여"는 이에 따라서 해석될 것이다. 본 발명의 화합물과 카텝신-매개 상태를 치료하는 데 유용한 다른 제제와의 배합의 범위는, 원칙적으로는 에스트로겐 작용화와 관련된 질환을 치료하는 데 유용한 임의의 약제학적 조성물과의 임의의 배합을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
따라서, 본 발명의 범위는 당해 청구된 화합물과 유기 비스포스포네이트; 에 스트로겐 수용체 조절제; 안드로겐 수용체 조절제; 파골세포 양성자 ATP아제 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 인테그린 수용체 길항제; PTH와 같은 파골세포 강화제; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 혼합물로부터 선택된 두번째 제제와 배합한 사용을 포함한다.
본 발명의 이러한 및 다른 양태는 본원에 함유된 교시로부터 명백할 것이다.
정의
본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축 및 키랄 면을 가질 수 있고[참조: E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190], 본 발명에 포함되는 광학 이성체를 포함하여 모든 가능한 이성체 및 이들의 혼합물과 함께 라세미체, 라세미체 혼합물 및 각각의 입체이성체로서 발생한다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 토우토머로서 존재할 수 있고, 하나의 토우토머 구조가 묘사된다 해도, 두개의 모든 토우토머형은 본 발명의 범위내에 포함된다. 예를 들면, 하기 화학식 A에 대한 임의의 청구항은 토우토머 구조 B를 포함하고, 반대의 경우도 포함하며, 이들의 혼합물로 포함하는 것으로 이해된다.
Figure 112004040072449-pct00030
임의의 변수(예, R1, R2, Ra 등)가 임의의 성분에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각에 대한 이의 정의는 모든 다른 경우에서 독립적이다. 또한, 치환체 및 변수의 배합은 이러한 배합이 적합한 화합물을 야기하는 경우에서만 허용된다. 치환체로부터 환 시스템내로 그어진 선은 제시된 결합이 임의의 치환가능한 환 탄소 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다. 환 시스템이 폴리사이클릭인 경우, 결합은 오직 인접한 환상의 임의의 적합한 탄소 원자에 결합된다.
본 발명의 화합물에 있어서 치환체 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고, 기술분야에 공지된 기술 및 하기 제시된 방법에 의해 용이하게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록, 당해 기술분야 숙련가에 의해 선택될 수 있다. 치환체 그 자체가 하나 이상의 그룹으로 치환되는 경우, 이들 다중 그룹은 안정한 구조를 야기하는 한 동일한 탄소 또는 상이한 탄소상에 있을 수 있는 것으로 이해된다. 구 "치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된"은 구 "치환되지 않거나 적어도 하나의 치환체로 치환된"과 동일한 것으로 간주되어야 하고, 이러한 경우, 바람직한 양태는 0 내지 3개의 치환체를 가질 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"은, 달리 명시되지 않는 한 탄소수 1 내지 10의 측쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹 모두를 포함한다. 예를 들면, "C1-C10 알킬"에서와 같은 C1-C10은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 배열의 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 그룹을 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들면, "C1-C10 알킬"은 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실 등을 포함한다.
"알콕시" 또는 "알킬옥기"는 달리 기재하지 않는 한 상기 정의된 알킬 그룹을 나타내고, 여기서 상기 알킬 그룹은 산소 브릿지를 통해 결합된다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "카보사이클"은 달리 기재하지 않는 한 총 탄소수 3 내지 8의 알칸, 또는 이 범위내의 임의의 수(즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸)의 사이클릭 환을 의미할 수 있다.
탄소원자의 어떠한 수도 명시되어 있지 않은 경우, 용어 "알케닐"은 탄소수 2 내지 10이고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는, 직쇄 또는 측쇄의 비-방향족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 바람직하게는, 1개의 탄소-탄소 이중결합이 존재하고, 4개 이하의 비-방향족 탄소-탄소 이중결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-C6 알케닐"은 탄소수 2 내지 6의 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다. 알킬에 관해서 상기 기재된 바와 같이, 알케닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부분은 이중결합을 함유할 수 있고, 치환된 알케닐 그룹이 제시되는 경우, 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알케닐"은 달리 명시되지 않는 한 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 탄소수 3 내지 10의 사이클릭 환(즉, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로페넨틸, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 또는 사이클로옥테닐)을 의미할 수 있다.
용어 "알키닐"은 달리 명시되지 않는 한 1개 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 3개 이하의 탄소-탄소 삼중결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-C6 알키닐"은 탄소수 2 내지 6의 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 그룹 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함한다. 알킬에 관해 상기 기재된 바와 같이, 알키닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부분은 삼중결합을 함유할 수 있고, 치환된 알키닐 그룹이 제시되는 경우 치환될 수 있다.
특정 예에서, 치환체는 (C0-C6)알킬렌-아릴과 같은 0을 포함하는 탄소 범위로 정의될 수 있다. 아릴이 페닐인 것으로 간주되는 경우, 이 정의는 페닐 그자체 및 -CH2Ph, -CH2CH2Ph 또는 CH(CH3)CH2CH(CH3 )Ph 등을 포함한다.
본원에 사용된 "아릴"은 각각의 환에 12개 이하의 원자의 임의의 안정한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄소 환을 의미하고, 여기서 1개 이상의 환은 방향족이다. 이러한 아릴 원소의 예로는, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 바이페닐, 페난트릴, 안트릴 또는 아세나프틸을 포함한다. 아릴 치환체가 바이사이클릭이고, 하나의 환이 비-방향족인 경우, 방향족 환을 통하여 결합되는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 각각의 환에 10개 이하의 원자의 안정한 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 나타내고, 여기서 1개 이상의 환은 방향족이고, O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 이러한 정의 범위내의 헤테로아릴 그룹은 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카바졸릴, 카볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 디하이드로벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤족사졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로퀴놀리닐, 메틸렌디옥시벤젠, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴 및 테트라-하이드로퀴놀린을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴 치환체가 바이사이클릭이고, 하나의 환이 비-방향족이거나, 어떠한 헤테로원자도 함유하지 않는 경우, 각각 방향족 환을 통하거나, 헤테로원자를 함유하는 환을 통하여 결합됨을 이해한다. 헤테로아릴이 질소원자를 함유하는 경우, 상응하는 이의 N-옥사이드는 또한 이의 정의에 포함됨을 이해한다.
당해 기술분야 숙련가에게 이해되는 바와 같이, 본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모 및 요요도를 포함한다. 용어 "케토"는 카보닐(C=O)을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬 부분을 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같이 산소원자를 통하여 남아있는 분자에 결합된다. 알콕시의 예로는 메톡시 또는 에톡시 등을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 달리 명시되지 않는 한 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 상기 정의된 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 예는, 트리플루오로메틸 또는 디클로로에틸 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "할로알콕시"는 라디칼 -OR을 나타내고, 여기서 R은 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 사익 정의된 알킬이다. 대표적인 예로는 트리플루오로메틸옥시 또는 디클로로에틸옥시 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "아릴알킬"은 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬 부분 및 아릴이 상기 정의된 바와 같은 아릴 부분을 포함한다. 아릴알킬의 예로는 벤질, 플루오로벤질, 클로로벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 플루오로페닐에틸 및 클로로페닐에틸을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 알킬아릴의 예로는 톨루일, 에틸페닐 및 프로필페닐을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 부분을 포함하고 알킬 부분을 함유하는 시스템을 나타낼 수 있고, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다. 헤테로아릴알킬의 예로는 티에닐메틸, 티에닐에틸, 티에닐프로필, 피리딜메틸, 피리딜에틸 및 이미다조일메틸을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬 부분 및 또한 사이클로알킬이 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 부분을 포함한다. 사이클로알킬알킬의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 사이클로프로필에틸 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "하이드록시알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 1가 탄화수소 라디칼 또는 1 또는 2개의 하이드록시 그룹으로 치환된 탄소수 3 내지 6의 측쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 단, 2개의 하이드록시 그룹이 존재하는 경우, 이들은 동일한 탄소원자상에 있지 않다. 대표적인 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필 및 3- 하이드록시프로필 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 달리 명시되지 않는 한 O, N, S, SO 또는 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 바이사이클릭 그룹을 포함하는 5- 내지 10-원의 비방향족 환을 의미한다. 따라서, "헤테로사이클릴"은 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피페리디닐 및 테트라하이드로티오페닐 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로사이클이 질소를 함유하는 경우, 상응하는 이의 N-옥사이드는 또한 이의 정의에 포함됨을 이해한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드 유도체 및 보호된 유도체를 포함한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 산화가능한 질소 원자를 함유하는 경우, 질소원자는 당해 기술분야 익히 공지된 방법에 의해 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물이 하이드록시, 카복시, 티올 또는 질소원자(들)을 함유하는 임의의 그룹과 같은 그룹을 함유하는 경우, 이들 그룹은 적합한 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 적합한 보호 그룹의 종합적 목록은 본원에 전문 참조로서 인용된 문헌[참조:T.W. Greene, Protective group in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981]에서 발견할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 보호된 유도 체는 당해 기술분야 익히 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이들 접두사 근원이 치환체의 명칭(예, 아릴 C0-8 알킬)을 나타내는 경우, "알킬" 및 "아릴"에 있어서 상기 제공된 이들 제한을 포함하는 것으로서 해석될 수 있다. 탄소원자의 제시된 수(예, C1-10)는 독립적으로 알킬 또는 사이클릭 알킬 잔기중의 탄소원자 수를 나타내거나, 알킬이 이의 접두사 근원으로서 제시된 경우의 보다 큰 치환체의 알킬 부분을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 무기 또는 유기산으로 형성된 본 발명의 화합물의 통상적인 무독성 염을 포함한다. 예를 들면, 통상적인 무독성 염은 무기산, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산 등으로부터 유도된 염, 뿐만 아니라 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 ㅅ디설폰산, 옥살산, 이세티온산 및 트리플루오로아세트산 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 상기 기재된 약제학적으로 허용되는 염 및 다른 전형적인 약제학적으로 허용되는 염의 제조는 본원에 전문 참조로서 인용된 문헌[참조: Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19]에 보다 상세히 기재되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적 으로, 염기성 화합물의 염은 이온 교환 크로마토그래피에 의하거나, 유리 염기를 화학양론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 유기 또는 무기산과 적합한 용매 또는 각종 용매의 배합중에서 반응시킴으로써 제조한다. 유사하게는, 산성 화합물의 염은 적합한 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 형성된다.
본 명세서의 목적에 있어서, 하기 약어는 제시된 의미를 갖는다:
AcOH = 아세트산
BF3 = 보론 트리플루오라이드
Boc = t-부틸옥시카보닐
Boc2O = 디-3급 부틸 디카보네이트
BuLi = 부틸 리튬
CCl4 = 사염화탄소
CH2Cl2 = 메틸렌 클로라이드
CH3CN = 아세토니트릴
CHCl3 = 클로로포름
Cs2CO3 = 세슘 카보네이트
CuI = 요오드화구리
DAST = 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMA = N,N-디메틸 아세트아미드
DMAP = 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
DPPA = 디페닐포스포릴 아지드
EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이
Et2O = 디에틸 에테르
Et3N = 트리에틸아민
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
HATU = o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAc = 아세트산
K2CO3 = 탄산칼륨
KHMDS = 칼륨 헥사메틸디실라잔
KOBut = 칼륨 3급-부톡사이드
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
LiOH = 수산화리튬
mCPBA = 메타클로로퍼벤조산
MeOH = 메탄올
MeSO3H = 메탄 설폰산
MgSO4 = 황산마그네슘
Ms = 메탄설포닐 = 메실
MsCl = 메탄설포닐 클로라이드
NaBH4 = 나트륨 보로하이드라이드
NaH = 수소화나트륨
NaI = 요오드화나트륨
NaCNBH3 = 나트륨 시아노보로하이드라이드
Na2CO3 = 탄산나트륨
NaHCO3 = 탄산수소나트륨
NaOH = 수산화나트륨
Na2SO4 = 황산나트륨
NBS = N-브로모석신이미드
NH3 = 암모니아
NH4Cl = 염화암모늄
Pd/C = 탄소상의 팔라듐
PdCl2 = 디클로로팔라듐(II)
PdCl2(dppf) = [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PG = 보호 그룹
PPh3 = 트리페닐포스핀
(PhO)3PMeI = 메틸트리페녹시포스포늄 요오다이드
PPTS = 피리듐 p-톨루엔설포네이트
iPr2Nli = 리튬 디이소프로필 아미드
PyBOP = 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄-헥사플루오로포스페이트
rt = 실온
sat. aq. = 포화 수성
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TiCl4 = 염화티타늄(IV)
tlc = 박막 크로마토그래피
TMSCl = 클로로트리메틸실란
Me = 메틸
Et = 에틸
n-Pr = 노말 프로필
i-Pr = 이소프로필
n-Bu = 노말 부틸
i-Bu = 이소부틸
s-Bu = 2급 부틸
t-Bu = 3급 부틸
본 발명의 신규한 화합물은 적합한 물질을 사용하여 하기 방법에 따라 제조할 수 있고, 또한 하기 구체적 실시예에서 예시된다. 당해 화합물은 실시예에서 예시되지만, 발명으로서 고려되는 종류만을 형성하는 것으로서 구성된 것은 아니다. 또한, 하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 구체적으로 예시하고 있다. 당해 기술분야 숙련가는 하기 제조 방법의 조건 및 방법의 공지된 변형이 이들 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 모든 온도는 달리 언급되지 않는 한 섭씨 온도이다.
반응식
본 발명의 화합물을 하기 제시된 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 따라서, α-아미노 에스테르를 할로알킬 케톤에 첨가하여 TiCl4, MgSO4 또는 이소프로필 트 리플루오로아세테이트와 같은 탈수화제의 존재하에 이민으로 탈수될 수 있는 아미날을 형성시킬 수 있다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 이민을 환원시켜 아민을 수득한다. 적절하게 치환된 아미노아세토니트릴을 사용하여 에스테르를 가수분해하고 아미드를 형성시켜 본 발명의 화합물을 수득한다. D 시스템상의 치환체가 할로겐인 경우, 적절한 보론산과의 팔라듐-촉매된 스즈키 커플링으로 본 발명의 추가의 화합물을 수득한다.
Figure 112004040072449-pct00031
또한, 본 발명의 화합물을 하기 제시된 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 케톤 또는 알데하이드를 아미노 알코올과 축합시켜 사이클릭 아미날을 수득할 수 있다. 3당량의 그리나드 시약 또는 유기리튬 시약으로 처리하여 적합한 관련 아미노 알코올을 수득할 것이다. 알코올을 Jones 산화 또는 H5IO6/CrO3와 같은 크로늄 시스템으로 산화시키거나, 대안으로 2-단계의 산화(예, NaClO 다음 옥살릴 클로라이드/DMSO/Et3N)에 의해 상응하는 카복실산을 수득할 것이다. 반응식 1에 기재된 펩타이드 커플링 및 스즈키 반응으로 본 발명의 화합물을 수득할 것이다.
Figure 112004040072449-pct00032
본 발명의 화합물을 하기 제시된 반응식 3에 따라서 제조할 수 있다. 케톤 또는 알데하이드를 아미노 알코올과 축합시켜 어사이클릭 아미날을 수득할 수 있다. 다당량의 그리나드 시약 또는 유기리튬 시약으로 처리하여 적합한 알킬화 아미노 알코올을 수득할 것이다. 이 알코올을 반응식 2에 기재된 방법으로 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004040072449-pct00033
또한, 본 발명의 화합물은 반응식 4에 따라서 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 아세테이트를 적합한 염기(LDA, KHMDS, NaH 또는 nBuLi를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아님)로 에놀화시키고, 파라포름알데하이드로 처리하여 디올을 생성시킬 수 있다. 이 디올을 DAST와 같은 불소화제를 사용하여 디플루오라이드로 전환시킬 수 있다. 이어서, Curtius 재배열후 에스테르를 가수분해하여 아민을 수득할 것이다. 이 아민을 적절하게 치환된 알파-브로모 에스테르로 치환시켜 알파-아미노 에스테르를 수득할 수 있다. 이를 반응식 1에 기재된 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004040072449-pct00034
또한, 본 발명의 화합물을 하기 제시된 반응식 5에 따라서 제조할 수 있다. 헤미아세탈을 아미노 알코올과 축합시키고, 여기서 알코올 잔기는 적합한 보호 그룹으로 보호시킨다. 수득한 이민을 그리나드 시약 또는 유기리튬 시약으로 처리하여 적절한 알킬화 아미노 알코올을 수득할 것이다. 이어서, 알코올 보호 그룹을 제거하고, 알코올을 반응식 2에 기재된 방법에 의하거나 스즈키 반응을 먼저 수행한 후, 알코올을 H5IO6/CrO3으로 산화시킨 후, 펩타이드 커플링시켜 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004040072449-pct00035
또한, 본 발명의 화합물을 하기 기재된 반응식 6에 따라서 제조할 수 있다. 반응식 1, 2 또는 5에 기재된 알파-아미노산을 알파-아미노 아미드와 펩타이드 커플링시킨 후, 수득한 1급 아미드를 탈수시켜[참조: Voegel, J. J.; Benner, S. A. Helv. Chem. Acta 1996, 79, 1863] 본 발명의 화합물을 수득할 것이다.
Figure 112004040072449-pct00036
반응식 2, 3 및 5의 개시에서 사용된 몇몇 아미노 알코올의 합성은 반응식 7 내지 11에 기재되어 있다. 예를 들면, (2S)-2-아미노-4-플루오로-4-메틸펜탄-1-올(여기서, R=Me)의 합성은 하기 반응식 7에 기재되어 있다. 적합한 탈보호된 아스파르트산으로 출발하여, 카복시 그룹을 표준 문헌 방법(즉, 혼합된 무수물 형성후 NaBH4 환원)을 사용하여 알코올로 환원시킬 수 있다. 이어서, 2-아미노-4-메틸펜탄-1,4-디올(R=Me)의 보호 형태를 적절한 그리나드 또는 유기리티화 반응에 의해 생성시킬 수 있다. 마지막으로, 하이드록시 잔기를 DAST와 같은 불소화제를 사용하여 목적하는 플루오로로 전환시킬 수 있다. 이어서, 아미노 알코올의 보호되거나 보호되지 않은 형태를 반응식 1, 2, 3 및 5에 따라 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004040072449-pct00037
또한, 4-플루오로류신올을 반응식 8에 따라서 합성할 수 있다. 4,5-데하이드로류신을 하기 반응식에 기재된 바와 같이 (4S)-4-(2-메틸프로프-2-에닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온으로 전환시킨다. 이어서, 이 중간물질을 HF-피리딘과 같은 하이드로불소화제로 처리하여 (4S)-4-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 수득한다. 이어서, 염기성 가수분해(즉, Ba(OH)2 또는 NaOH)로 (2S)-2-아미노-4-플루오로-4-메틸펜탄-1-올을 수득한다.
Figure 112004040072449-pct00038
4,4-디플루오로-L-노르발린(여기서, R=Me)의 합성은 하기 반응식 9에 기재되어 있다. 적합한 탈보호된 세린으로 출발하여, (PhO)3P+MeI-와 같은 시약을 사용하여 요오드화시켰다. 수득한 요오다이드를 Zn·Cu 커플 및 TMSCl을 사용하여 아연화할 수 있다. 이어서, 수득한 아연산염을 알카노일 클로라이드를 사용하여 팔라듐 촉매된 커플링 반응시켜 케톤을 생성시킬 수 있다. 마지막으로, 케톤 잔기를 DAST와 같은 불소화제를 사용하여 목적하는 디플루오로 유도체로 전환시킬 수 있다. 이어서, 아미노산 또는 아미노 알코올의 보호되거나 보호되지 않은 형태를 반응식 1, 2, 3 및 5에 따라서 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004040072449-pct00039
또한, 본 발명에 있어서 사용된 아미노 알코올은 반응식 10에 따라서 합성할 수 있다. 보호된 아미노산을 EtOH와 같은 용매 또는 EtOH 및 THF와 같은 혼합된 용매 시스텝중에서, LiCl과 같은 부가제를 사용하거나 사용하지 않고 NaBH4와 같은 환원제를 사용하여 환원시킨다. 이어서, 아미노 보호 그룹을 보호 그룹의 특성에 따라 적합한 방법으로 제거한다.
Figure 112004040072449-pct00040
본 발명에 사용된 (2S,4S)-2-아미노-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜탄-1-올의 합성은 반응식 11에 기재되어 있다. N-벤조일-5,5,5-트리플루오로류신[참조: Ojiima, et. al. J. Org. Chem., 1989, 54, 4511 - 4522]을 환류하에 6M HCl과 같은 수성 산으로 가수분해할 수 있다. 이어서, 아미노산 HCl 염 중간물질을 N-아세틸-5,5,5-트리플루오로류신으로 전환시키고, 아미노 그룹 키랄 중심을 효소 방법[참조: Synthetic Communications, 1996, 26, 1109 - 1115]에 의해 분해한다. 이어서, 분리된 5,5,5-트리플루오로-L-류신을 벤질 카바메이트와 같은 보호 그룹으로 보호시키고, 카복실산 그룹을 에스테르화시킨다. 이어서, 4-위치의 2개의 입체이성체를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 분리한다. 이어서, 에난티오머중 하나인 (2S,4S) 보호된 아미노산을 반응식 10에 기재된 바와 같이 아미노 알코올로 전환시킨다.
Figure 112004040072449-pct00041
또한, R5가 수소이고, R6이 아릴 또는 헤테로아릴인 본 발명의 화합물을 하기 제시된 반응식 12에 따라 제조할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 알데하이드를 아미노 알코올[여기서, 알코올은 적합한 보호 그룹으로 보호된다]로 축합시킨 후, 수득한 이민을 그리나드 또는 화학식 할로-(D)n-Li 또는 할로-(D)n-MgX(여기서, D는 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다)와 같은 유리리튬 시약으로 처리한 다음, 산소 보호 그룹을 제거하여 알킬화 아미노알코올을 수득한다. 이어서, 알킬화 아미노알코올을 반응식 2에 기재된 방법에 의하거나 R7-B(OH)2의 보론산 에스테르로 스즈키 반응시킨 후 알코올을 H5IO6/CrO3와 같은 적합한 산화제를 사용하여 산화시켜 산을 수득하고, 마지막으로 상기 기재된 펩타이드 커플링 조건하에서 아미노아세토니트 릴을 사용하여 산을 처리함으로써 본 발명의 화합물로 전환시킨다.
Figure 112004040072449-pct00042
또한, 본 발명의 화합물을 하기 기재된 반응식 13에 따라서 제조할 수 있다. 적합하게 N-보호된 아미노산 유도체를 디메틸포름아미드와 같은 적합한 유기 용매중에서 요오드화나트륨의 존재하에 옥세탄 토실레이트와 반응시켜 상응하는 옥세탄 에스테르를 수득하고, 이를 보로란으로 처리하여 오르토 에스테르를 수득한다. 아미노 보호 그룹을 제거하여 아민을 수득하고, 이를 상기 기재된 반응 조건하에서 화학식 R6CHO(여기서, R6은 아릴 또는 헤테로아릴이다)의 알데하이드 또는 화학식 R6C(OH)(OR)(여기서, R은 알킬 그룹이다)의 헤미아세탈과 축합시켜 이민을 수득한 다. 이민을 상기 기재된 반응 조건하에서 그리나드 또는 유기리튬 시약으로 처리하여 N-알킬화 유도체를 수득한다. 오르토 에스테르를 제거하여 상응하는 카복실산을 제공한 후, 이를 펩타이드 커플링 조건하에서 아미노아세토니트릴과 축합시킨 후 상기 기재된 스즈키 반응으로 본 발명의 화합물로 전환시킨다.
Figure 112004040072449-pct00043
다음 실시예는 본 발명의 선택된 화합물의 합성을 기술한다.
실시예 1
N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-L-류신아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00044
디클로로메탄(30ml) 중의 L-류신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(975mg, 5.37mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세토페논(0.75ml, 5.34mmol) 및 디이소프로필에틸아민(3.5ml, 20mmol)을 가하였다. 디클로로메탄 0.45ml 중의 TiCl4(0.55ml, 5.0mmol)을 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 TiCl4(0.4ml, 3.6mmol)을 가하고, 혼합물을 3시간 교반하였다. MeOH(20ml) 중의 NaCNBH3(1050mg, 16.7mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 교반하였다. 1N MeOH에 붓고, 에틸 아세테이트(2×)로 추출하였다. 유기 상을 1N NaOH 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. ISCO 컬럼 크로마토그래피(구배 30% 내지 90% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 메틸 N-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-L-루이시네이트를 제공하였다.
2:1 THF/MeOH 중의 메틸 N-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-L-루이시네이트 (150mg, 0.50mmol)의 실온 용액에 1M LiOH를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 pH 3.5 포스페이트 완충액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 N-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-L-류신을 수득하였다.
N-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-L-류신(149mg, 0.50mmol), 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(102mg, 1.1mmol) 및 PyBOP(260mg, 0.50mmol)의 혼합물을 DMF(5ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.3ml, 2.1mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, pH 3 포스페이트 완충액에 붓고, 3:1 에테르/에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. ISCO 컬럼 크로마토그래피(구배 20% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-L-류신아미드를 부분입체 이성체의 1:1 혼합물로서 제공하였다. MS(+APCI): 313.9[M+1].
실시예 2
N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00045
실시예 1의 방법을 사용하여, N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드을 제조하였다. MS(-ESI): 403.9, 405.9[M-1]-.
실시예 3
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4'-피페라진-1-일-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00046
DME(3ml) 중의 N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N2-(시아노메틸)-L-류신아미드(242mg, 0.60mmol) 및 4-[4-(3급-부톡시카보닐)-1-피페라지닐]페닐보론산(220mg, 0.72mmol)에 무수 질소하에 2M 수성 탄산나트륨(0.9ml, 1.8mmol)을 가하고, 촉매 PdCl2(dppf)(63mg, 0.077mmol)을 가하였다. 반응물을 18시간 동안 85℃로 가열하였다. 물을 가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 헥산 중의 EtOAc을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 3급-부틸 (4'-{1-[((1S)-1-{[(시아노메틸)아미노]카보 닐}-3-메틸부틸)아미노]-2,2,2-트리플루오로에틸}-1,1'-바이페닐-4-일)-1-피페라진카복실레이트를 수득하였다.
무수 THF(1ml) 중의 3급-부틸 (4'-{1-[((1S)-1-{[(시아노메틸)아미노]카보닐}-3-메틸부틸)아미노]-2,2,2-트리플루오로에틸}-1,1'-바이페닐-4-일)-1-피페라진카복실레이트(275mg, 0.47mmol)에 무수 질소하에 15분 동안에 걸쳐 MeSO3H(125㎕, 1.9mmol)을 적가하고, 18시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 + 포화 NaHCO3 사이에 분배하여 pH 7.5로 조절하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 NH4OH 농축/MeOH/CH2Cl2(1/10/89)로 용출된 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4'-피페라진-1-일-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드를 담황색 발포체로서 수득하였다. MS(+ESI): 488.3[M+1]+.
실시예 4
N1-(시아노메틸)-N2-{[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일][4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-L-류신아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00047
단계 1: 메틸 N-{(4-브로모페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메틸렌}-L-루이시네이트
톨루엔 중의 (4-브로모페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메탄온(202mg, 0.59mmol), L-류신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(328mg, 2.0mmol) 및 캄포 설폰산(52mg, 0.22mmol)의 용액을 18시간 동안 딘-스타크 트랩을 사용하여 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 용출제로서 EtOAc 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 및 출발 (4-브로모페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메탄온의 1:1 혼합물을 수득하였다.
단계 2: 메틸 N-{(4-브로모페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-L-루이시네이트
아세트산/메탄올(1:3, 4ml) 중의 단계 1로부터의 메틸 N-{(4-브로모페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메틸렌}루이시네이트 및 (4-브로모페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메탄온의 1:1 혼합물(185mg, ~0.2mmol)의 용액에 고형 부가 깔때기를 사용하여 2일 동안에 걸쳐 30분 마다 수소화붕소나트륨(~400mg)을 부분 가하였다(첨가는 밤 동안 중지하였다). 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 유기 층을 Na2SO4로 건 조시키고, 농축하였다. 생성된 혼합물을 용출제로서 EtOAc 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 메틸 N-{(4-브로모페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-L-루이시네이트를 무색 검으로서 수득하고, (4-브로모페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N-{(4-브로모페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-L-류신
THF(1ml) 및 MeOH(0.5ml) 중의 단계 2로부터의 메틸 N-{(4-브로모페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-L-루이시네이트(81mg, 0.17mmol)의 용액에 1N LiOH(0.3ml, 0.3mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, EtOAc 및 물 + 1N HCl(0.5ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
단계 4: N2-{(4-브로모페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드
-10℃로 냉각한 DMF(1.1ml) 중의 단계 3으로부터의 N-{(4-브로모페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-L-류신(76mg, 0.17mmol), HATU(146mg, 0.38mmol), 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(52mg, 0.56mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.13ml, 0.75mmol)을 가하였다. 실온에서 18시간 동안 반응시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였 다. 조 생성물을 용출제로서 EtOAc 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
단계 5: N1-(시아노메틸)-N2-{[4-(메틸설포닐)페닐][4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}-L-류신아미드
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(1ml) 및 2M 수성 탄산나트륨 중의 단계 4로부터의 N2-{(4-브로모페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드(72mg, 0.15mmol), 4-(메틸티오)페닐보론산(37mg, 0.22mmol)의 불균질 혼합물을 진공하에 탈기시키고, 질소로 퍼징하였다. 이러한 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착화합물(19mg, 0.023mmol)을 가하고, 탈기시키고, 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 유효 교반하에 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 수성 NH4OAc 25%w/v 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 용출제로서 EtOAc 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
단계 6: N1-(시아노메틸)-N2-{[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일][4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-L-류신아미드
N1-(시아노메틸)-N2-{[4-(메틸설포닐)페닐][4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}-L-류신아미드(63mg, 0.12mmol), 텅스텐산나트륨 이수화물(2mg, 0.006mmol), 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트(4mg, 0.01mmol)의 용액에 30% w/v 수성 과산화수소의 용액(100㎕, 0.9mmol)을 가하고, 수득한 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 + 1M NaHSO3(~3:1) 사이에 분 배하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 용출제로서 EtOAc 및 헥산을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다. MS(+ESI): 568.2[M+1]+.
실시예 5
N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-3-일]에틸}-L-류신아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00048
N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드로 N2-[1-(3-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드 를 대체하여 실시예 8에 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다. MS(+ESI): 482.2[M+1]+.
실시예 6
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(3-피리딘-4-일페닐)에틸]-L-류신아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00049
N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드로 N2-[1-(3-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드를 대체하여 실시예 8에 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다. MS(+ESI): 405.1[M+1]+.
실시예 7
N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4'-피페라진-1-일-1,1'-바이페닐-3-일) 에틸]-L-류신아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00050
N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드로 N2-[1-(3-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드를 대체하여 실시예 3에 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다. MS(+ESI): 488.3[M+1]+.
실시예 8
N1(시아노메틸)-N2{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00051
단계 1: (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-메틸펜탄-2-아민의 제조
L-루이시놀(6.0g)의 실온 디클로로메탄(100ml) 용액에 트리에틸아민(11ml), DMAP(0.1g) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(8.5g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물을 가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 잔사를 다음 반응에서 그 자체로 사용하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ3.48(m, 2H), 3.32(m, 1H), 2.76(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.22-1.02(m, 2H), 0.88(m, 15H), 0.06(s, 6H).
단계 2: (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-메틸-N-[(1E)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]펜탄-2-아민의 제조
단계 1로부터의 (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-메틸펜탄-2-아민(50g) 및 트리플루오로아세트알데하이드 메틸 헤미아세탈(35ml)의 톨루엔(300ml) 용액을 16시간 동안 가열 환류시키고 이러한 동안 물을 딘-스타크 트랩에서 수거하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 용출제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 SiO2 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ7.88(m, 1H), 3.76-3.45(m, 3H), 1.60-1.25(m, 3H), 0.88(m, 15H), 0.06(s, 3H), 0.04(s, 3H).
단계 3: (2S)-2-{[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노}-4-메틸펜탄-1-올의 제조
n-BuLi(헥산 중 2.5M, 42ml)을 1,4-디브로모벤젠(25.8g)의 -70℃ THF(400ml) 용액에 가하고, 혼합물을 25분 동안 교반하였다. (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-메틸-N-[(1E)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]펜탄-2-아민(31g)의 THF(30ml) 용액을 적가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(500ml), 물(2ℓ), 얼음(300g) 및 염화암모늄(100g)의 혼합물에 격렬하게 교반하면서 서서히 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트(2×500ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 진공하에 제거하여 잔사를 수득하고, 그 자체로 사용하였다. 상기로부터의 잔사를 THF(250ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. t-부틸암모늄 플루오라이드(110ml)의 1M THF 용액을 적가하고, 혼합물을 4시간 동안 반응시켰다. 에틸 아세테이트(300ml), 물(2ℓ) 및 염화암모늄(100g)에 격렬하게 교반하면서 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트(2 ×100ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 진공하에 제거하여 잔사를 수득하고, 용출제로서 에틸 아세테이트 및 헥산(1:5 내지 1:4)의 구배를 사용하여 SiO2 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ7.6(2H, d), 7.45(2H, d), 4.55(1H, m), 3.65-3.7(1H, m), 3.5-3.55(1H, m), 3.25-3.35(1H, m), 2.6-2.7(1H, m), 2.25-2.35(1H, m), 1.65-1.75(1H, m), 1.3-1.4(1H, m), 1.2-1.3(1H, m), 0.75-0.9(6H, dd).
단계 4: (2S)-4-메틸-2-({(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)펜탄-1-올의 제조
질소 스트림을 단계 3으로부터의 브로마이드(27.7g), 4-(메틸티오)페닐보론산(15.7g), 2M Na2CO3(100ml) 및 n-프로판올(500ml)로 제조된 현탁액에 15분 동안 통과시켰다. Pd(OAc)2 및 PPh3의 1:3 혼합물(3.5g)을 가하고, 반응물을 70℃로 가온시키고 질소하에 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(500ml)로 희석하고, 물(2ℓ) 및 얼음(500g)에 부었다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 0.5N NaOH(2 ×200ml), 수성 NH4Cl, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하여 잔사를 남기고, 에틸 아세테이트 및 헥산(1:4 내지 1:3) 및 다시 아세톤 및 톨루엔(1:10)의 구배를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 잔사를 고온 헥산(200ml)에 용해시키고, 용액을 교반하에 0℃로 냉각하였다. 수득한 고체를 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ7.7(2H, d), 7.65(2H, d), 7.6(2H, d), 7.35(2H, d), 4.5-4.6(1H, m), 3.7(1H(OH), m), 3.5-3.6(1H, m), 3.3-3.4(1H, m), 2.7(1H, m), 2.5(3H, s), 2.3-2.4(1H(NH), m), 1.65-1.75(1H, m), 1.2-1.4(3H, m), 0.8-0.9(6H, dd).
단계 5: (2S)-4-메틸-2-({(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)펜탄-1-올의 제조
톨루엔(400ml) 중의 단계 4로부터의 설파이드(19g)의 0℃ 용액에 Na2WO4·2H2O(0.16g) 및 Bu4NHSO4(0.81g)을 가하였다. 30% 과산화수소(12.2ml)을 서서히 가하고, 혼합물을 4.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음, 묽은 수성 티오황산나트륨 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 서서히 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트(2 ×100ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 진공하에 제거하여 잔사를 수득하고, 용출제로서 에틸 아세테이트 및 헥산(1:1)을 사용하여 SiO2 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ8.05(2H, d), 8.0(2H, d), 7.85(2H, d), 7.7(2H, d), 4.6-4.7(1H, m), 3.75(1H, m), 3.6(1H, m), 3.35-3.45(1H, m), 3.2(3H, s), 2.7-2.8(1H, m), 2.35-2.45(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.2-1.5(2H, m), 0.8-0.95(6H, dd).
단계 6: N-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신의 제조
H5IO6/CrO3(529ml, CH3CN 중의 0.44M; 하기 주 참조)의 현탁액을 0℃로 냉각하고, CH3CN(230ml) 중의 단계 5로부터의 알코올(20g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. pH 4 Na2HPO4(1.5ℓ)에 격렬하게 교반하면서 붓고, 혼합물을 디에틸 에테르(3 ×250ml)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물 및 염수(1:1), 묽은 수성 NaHSO3 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 다음 정제에 대하여 2개의 배취로 나누었다.
상기로부터의 조 산(10g)을 이소프로필 아세테이트(250ml)에 용해시키고, 냉 0.1N NaOH(3 ×250ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 디에틸 에테르(250ml)로 세척하고, 6N HCl을 사용하여 pH 4로 서서히 산성화시켰다. 카복실산을 이소프로필 아세테이트(2 ×250ml)로 추출하고, 이소프로필 아세테이트 층을 건조하고 농축하여 본질적으로 순수한 생성물을 수득하고, 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
주: 산화제(H5IO6/CrO3)를 HPLC 등급 CH3CN(0.5% 물 함유)을 사용하여 문헌[참조: Tetrahedron Letters 39 (1998) 5323-5326]에 기술된 바와 같이 제조하였다; 물을 첨가하지 않는다.
1H NMR (CD3COCD3) δ8.05(2H, d), 7.95(2H, d), 7.8(2H, d), 7.65(2H, d), 4.45-4.55(1H, m), 3.55-3.6(1H, m), 3.2(3H, s), 2.8-3.0(넓은 m, NH/OH), 1.95-2.05(1H, m), 1.55-1.6(2H, m), 0.9-1.0(6H, m).
단계 7: N1(시아노메틸)-N2{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드의 제조
단계 7로부터의 산(9g)의 DMF(200ml) 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(11.6g), 아미노아세토니트릴 하이드로클로하이드(3.94g)을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(9.9ml)을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 얼음 및 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 디에틸 에테르(3 ×100ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산(1:1)을 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 디에틸 에테르로 16시간 동안 교반하고 여과하고, 건조하였다(융점 140.5℃).
1H NMR (CD3COCD3) δ8.0(2H, d), 7.95(2H, d), 7.8(2H, d), 7.65(2H, d), 4.35-4.45(1H, m), 4.1-4.2(2H, m), 3.45-3.55(1H, m), 3.15(3H, s), 2.65-2.7(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.4-1.6(2H, m), 0.85-0.95(6H, m).
실시예 9
N2{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1(시아노메틸)-L-류신아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00052
단계 1: N2[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1(시아노메틸)-L-류신아미드의 제조
H5IO6/CrO3(1925ml, CH3CN 중의 0.44M; 실시예 8의 단계 6의 주 참조)의 헌탁액을 0℃로 냉각하고, CH3CN(1500ml) 중의 실시예 8의 단계 4로부터의 (2S)-2-{[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노}-4-메틸펜탄-1-올(60g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 3.5시간 동안 교반하였다. pH 4 Na2HPO4(2.5ℓ)에 격렬하게 교반하면서 붓고 혼합물을 디에틸 에테르(3 ×500ml)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물 및 염수(1:1), 묽은 수성 NaHSO3 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 아미노아세토니트릴과의 다음 커플링에서 그 자체로 사용되는 N-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신을 수득하였다.
조 산(46g)의 DMF(1500ml) 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(71.5g), 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(25.4g)을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민((60.8ml)을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 얼음 및 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 디에틸 에테르(3 ×300ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배(1:3 to 1:2)를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래피로 정제하여 다음 단계에서 사용하기에 충분한 순도의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ7.95-8.05(bs, NH), 7.6(2H, d), 7.45(2H, d), 4.4(1H, m), 4.1-4.2(2H, m), 3.4-3.5(1H, m), 2.6-2.7(1H, m), 1.8-1.95(1H, m), 1.4-1.6(2H, m), 0.85-0.95(6H, m).
단계 2: N1-(시아노메틸)-N2{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드의 제조
질소의 스트림을 단계 1로부터의 N2[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1(시아노메틸)-L-류신아미드(28.5g), 비스(핀아콜레이토)디보론(23g) 및 아세트산칼륨(24g)의 DMF(700ml) 현탁액에 15분 동안 통과시키고, 디클로로메탄(2.9g)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 착화합물(1:1)을 가하였다. 혼합물을 65℃로 가온하고, 질소하에 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트 및 헥산(1:1, 300ml)으로 희석하고, 물(2ℓ) 및 얼음(500g)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 및 헥산(1:1, 3 ×200ml)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하여 잔사를 남기고, 에틸 아세테이트 및 헥산(1:2)을 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래피로 정제하여 보로네이트를 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ7.95-8.05(bs, NH), 7.7-7.8(2H, d), 7.45-7.55(2H, d), 4.3-4.4(1H, m), 4.05-4.15(2H, m), 3.4-3.5(1H, m), 2.55-2.65(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.45-1.55(2H, m), 1.15-1.4(12H, m; 일부 핀아콜은 또한 오염물로서 존재한다), 0.85-0.95(6H, m).
단계 3: N2{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1(시아노메틸)-L-류신아미드의 제조
질소의 스트림을 단계 2로부터의 보로네이트(4g), 4-브로모벤젠설폰아미드(3.3g), 2M Na2CO3(20ml) 및 n-프로판올(100ml)으로 제조된 현탁액에 15분 동안 통 과시켰다. Pd(OAc)2 및 PPh3의 1:3 혼합물(0.25g)을 가하고, 반응물을 85℃로 가온시키고, 질소하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고, 물(500ml) 및 얼음(100g)에 부었다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 묽은 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하여 잔사를 남기고, 에틸 아세테이트, 헥산 및 디클로로메탄의 구배(2:3:0.1 내지 1:1:0.1)를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ8-8.1(3H, m), 7.9(2H, d), 7.8(2H, d), 7.65(2H, d), 6.6-6.7(2H, m), 4.4(1H, m), 4.1-4.2(2H, m), 3.5(1H, m), 2.6-2.7(1H, m), 1.9(1H, m), 1.45-1.6(2H, m), 1.4-1.6(4H, m), 0.9-1.0(6H, m).
실시예 10
N1(1-시아노사이클로프로필)-N2{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'- 바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00053
0℃에서 DMF(18ml) 중의 실시예 8로부터의 N-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신(0.83g), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.78g), 사이클로프로필아민 하이드로클로라이드(0.466g)의 혼합물에 트리에틸아민(0.9ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 유지시키고, 묽은 수성 염화암모늄 및 디에틸 에테르에 부었다. 에테르 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 디에틸에테르로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트 및 헥산(1:1)을 사용하여 SiO2로 정제하고, 디에틸 에테르에서 스위싱하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ8.15(1H, bs), 8.05(2H, d), 8.0(2H, d), 7.8(2H, d), 7.65(2H, d), 4.35-4.45(1H, m), 3.35-3.45(1H, m), 3.2(3H, s), 2.65-2.7(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.3-1.6(5H, m), 1.05-1.15(1H, m), 0.85-0.95(6H, m).
실시예 11
N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-(4-피리딘-4-일페닐)프로필]-L-류신아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00054
단계 1: (4S)-4-이소부틸-2-(펜타플루오로에틸)-1,3-옥사졸리딘의 제조
펜타플루오로프로판알 메틸 헤미아세탈(14.9g, 82.8mmol) 및 L-류신올 (9.7g, 82.8mmol)을 벤젠 100ml에 용해시키고, 딘-스타크 튜브가 장착된 플라스크에서 밤새 가열 환류시켰다. 생성된 용액을 냉각하고, 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: (2S)-2-{[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]아미노}-4-메틸펜탄-1-올의 제조
THF 100ml 중의 디브로모벤젠(9.85g, 41.8mmol)의 -78℃ 용액에 nBuLi(16.5ml, 2.5M 헥산 용액, 41.2mmol)을 가하여 농후한 현탁액을 수득하였다. 10분 교반한 후, THF 3ml 중의 (4S)-4-이소부틸-2-(펜타플루오로에틸)-1,3-옥사졸리딘(3.3g, 13mmol)의 용액을 가하여 암갈색 용액을 수득하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 포화 수성 염화암모늄에 붓고, 에테르로 추출하였다. 실리카 겔 크로마 토그래피(10% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 단일 부분 입체 이성체로서 표제 화합물을 수득한다.
단계 3: N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드의 제조
(2S)-2-{[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]아미노}-4-메틸펜탄-1-올(1.6g, 4.0mmol)의 전체 샘플을 실시예 8의 단계 6 및 7의 방법을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(15% 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR (CD3COCD3, 500MHz) δ7.8 (1H, br), 7.55 (2H, m), 7.40 (2H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 3.95 (2H, m), 3.33 (1H, m), 2.75 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.5 (1H, m), 1.38 (1H, m), 0.88 (6H, dd).
단계 4: N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-(4-피리딘-4-일페닐)프로필]-L-류신아미드의 제조
DMF 2.5ml 중의 N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드(82mg, 0.18mmol), 4-피리딜보론산(30mg, 0.24mmol) 및 PdCl2(dppf)(14mg, 0.02mmol)의 용액에 2M Na2CO3(0.25ml)을 가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 95℃로 가열하고, 냉각하고, 수성 Na2CO3 및 에테르 사이에 분배하였다. 수성 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(65% 내지 95% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (CD3COCD3, 500 MHz) δ8.66 (2H, m), 7.85 (1H, br), 7.81 (2H, m), 7.70 (2H, m), 7.62 (2H, m), 4.5-4.6 (1H, m), 3.95 (2H, m), 3.4 (1H, m), 2.81 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.42 (1H, m), 0.92 (6H, dd).
실시예 12
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2-디플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00055
단계 1: (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-메틸펜탄-2-아민의 제조
실시예 8의 단계 1에서와 같이 제조한다.
단계 2: (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-[(1E)-2,2-디플루오로에틸리덴]-4-메틸펜탄-2-아민의 제조
벤젠 중의 (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-메틸펜탄-2-아민(8.5g, 36.8mmol) 및 디플루오로아세트알데하이드 에틸 헤미아세탈(5.0g, 39.7mmol)의 혼합물을 딘-스타크 트랩에서 밤새 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 짧은 실리카 컬럼에 통과시키고, 헥산:EtOAc(10:1)로 용출하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ7.72 (m, 1H), 6.12 (dt, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 0.95-0.78 (m, 15H), 0.06 (s, 3H), 0.02 (s, 3H).
단계 3: (2S)-2-{[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로에틸]아미노}-4-메틸펜탄-1-올의 제조
n-BuLi(헥산 중 2.5M, 1.43ml)을 1,4-디브로모벤젠(884mg)의 -70℃ THF(8.5ml) 용액에 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-메틸-N-[(1E)-2,2-디플루오로에틸리덴]펜탄-2-아민(1.0g)의 THF(8.5ml) 용액을 적가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 포화 염화암모늄 수용액에 격렬하게 교반하면서 서서히 붓고, 에틸 아세테이트 3부분으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 진공하에 제거하여 잔사를 수득하고, 용출제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(90:10 내지 75:25) 구배를 사용하여 SiO2 상에서 정제하여 (2S)-N-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로에틸]-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-메틸펜탄-2-아민을 수득하였다. (2S)-N-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로에틸]-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-메틸펜탄-2-아민(200mg)을 CH3CN(4ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. HF-피리딘(40㎕)을 적가하고, 혼합물을 16시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트를 가하고, 생성된 혼합물을 격렬하게 진탕시킨다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트(2 ×50ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 진공하에 제거하여 잔사를 수득하고, 용출제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(80:20 내지 60:40) 구배를 사용하여 SiO2 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ7.6 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.0 (1H, dt), 4.25 (1H, m), 3.65 (1H, t), 3.5-3.55 (1H, m), 3.3-3.35 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 1.6-1.7 (1H, m), 1.3-1.4 (1H, m), 1.2-1.3 (1H, m), 0.9 (3H, d), 0.8 (3H, d).
단계 4: N-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로에틸]-L-류신의 제조
H5IO6/CrO3(5.5ml, 0.40M, CH3CN 중; 하기 주 참조)의 현탁액을 0℃로 냉각하고, CH3CN(3.7ml) 중의 단계 3으로부터의 알코올(250mg)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이러한 시간 후, 산화제 2.0ml를 가하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 Na2HPO4 완충액(0.4g, 10ml 중)에 격렬하게 교반하면서 붓고, 혼합물을 디에틸 에테르(3 ×20ml)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물 및 염수(1:1), 묽은 수성 NaHSO3 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
주: 산화제(H5IO6/CrO3)는 HPLC 등급 CH3CN(0.5% 물 함유)을 사용하여 문헌[참조: Tetrahedron Letters 39 (1998) 5323-5326]에 기술된 바와 같이 제조하였다; 물은 첨가하지 않는다.
1H NMR (CD3COCD3) δ7.55 (2H, d), 7.4 (2H, d), 6.05 (1H, dt), 3.95-4.05 (1H, m), 3.45 (1H, t), 2.7-3.0 (bm, NH/OH), 1.85-1.95 (1H, m), 1.5 (2H, t), 0.95 (3H, d), 0.9 (3H, d).
단계 5: N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드의 제조
단계 4로부터의 산(258mg)의 DMF(2ml) 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(337mg) 및 1-아미노사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(175mg)을 가하였다. 1분 동안 교반한 후, 디이소프로필에틸아민(0.45ml)을 적가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트(3 ×15ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트(80:20 내지 50:50)를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ8.05 (1H, m), 7.55 (2H, d), 7.4 (2H, d), 6.05 (1H, dt), 3.95-4.05 (1H, m), 3.25-3.3 (1H, m), 2.4-2.45 (1H, m), 1.8-1.9 (1H, m), 1.4-1.55 (2H, m), 0.95-1.1 (2H, m), 0.95 (6H, t).
단계 6: N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2-디플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드의 제조
질소의 스트림을 단계 5로부터의 아릴 브로마이드(65mg), 4-(메틸티오)페닐보론산(40mg), 2M Na2CO3(0.22ml) 및 DMF(1.0ml)의 현탁액에 5분 동안 통과시켰다. PdCl2 dppf를 가하고, 반응물을 80℃로 가온하고, 질소하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액에 부었다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트(2 ×15ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 잔사를 남기고 헥산 및 에틸 아세테이트(90:10 내지 50:50) 구배를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ8.1 (1H, m), 7.6-7.65 (4H, m), 7.45 (2H, d), 7.35 (2H, d), 6.05 (1H, dt), 3.9-4.0 (1H, m), 3.2-3.3 (1H, m), 2.5 (3H, s), 2.35-2.4 (1H, m), 1.8-1.9 (1H, m), 1.3-1.5 (4H, m), 0.85-1.0 (8H, m).
단계 7: N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2-디플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드의 제조
톨루엔(1.0ml) 및 에틸 아세테이트(0.1ml) 중의 단계 6으로부터의 설파이드(50mg)의 용액에 Na2WO4·2H2O(1mg) 및 Bu4NHSO4(2mg)을 가하였다. 30% 과산화수소(30㎕)을 서서히 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 수성 티오황산나트륨 및 에틸 아세테이트에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트(2 ×10ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 진공하에 제거하여 잔사를 수득하고, 용출제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(50:50 내지 0:100)에 이어 디클로로메탄 및 디에틸 에테르(90:10)를 사용하여 SiO2 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ8.15 (1H, m), 8.0 (2H, d), 7.95 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.55 (2H, d), 6.1 (1H, dt), 4.0-4.1 (1H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.4-2.5 (1H, m), 1.8-1.9 (1H, m), 1.4-1.55 (4H, m), 0.85-1.05 (8H, m).
실시예 13
N2-[(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00056
단계 1: (2S)-2-{[(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노}-4-메틸펜탄-1-올의 제조
-78℃에서 에테르(30ml) 중의 5-브로모-2-클로로피리딘(2.5g, 13mmol)의 용액에 n-부틸리튬(13mmol, 2.5M, 헥산 중)을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-메틸-N-[(1E)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]펜탄-2-아민(3.64g, 11.7mmol, 실시예 8의 단계 2 참조)을 가 하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 오일(5.3g)로 농축하였다. 조 오일(2.0g)을 (Bu)4NF(6ml, 1M, THF 중)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하여 오일로 농축하였다. 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 2: N-[(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신의 제조
H5IO6/CrO3의 스톡 용액을 H5IO6(68.4g, 0.3mol) 및 CrO3(138mg, 1.2mol%)을 CH3CN(684ml)에 용해시켜 0.44M 용액을 수득함으로써 제조하였다. -5℃(얼음 및 염 욕)에서 H5IO6/CrO3(16mmol, 36ml, 0.44M, THF 중)의 용액에 THF 3ml 중의 (2S)-2-{[(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노}-4-메틸펜탄-1-올(1g)의 용액을 적가하였다. 내부 온도를 모니터하고, 반응 온도를 0℃ 이상 상승시키지 않는다. 반응이 완결될때까지(3 내지 4시간) 반응을 TLC로 모니터한다. Na2HPO4(80ml)을 반응 혼합물에 가하고, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 염수, NaHSO3(120ml) 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 오일로 농축하였다. 오일을 EtOAc에 재용해시키고, 짧은 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 용출하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: N2-[(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드의 제조
DMF(12ml) 중의 단계 2로부터의 조 산(0.73g, 2.25mmol)의 용액에 1-아미노사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(0.4g, 3.37mmol) 및 HATU(0.86g, 2.25mmol)을 가하였다. 디이소프로필에틸아민(1.96ml, 11.24mmol)을 가하고, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc 및 물을 가하였다. 혼합물을 교반 후 분리하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하였다. 유기 추출물을 농축하고 크로마토그래피(30-50% EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 수득한다. MS(+ESI): 389.3[M+1]+.
1H NMR (500 MHz, CD3COCD3): δ0.92 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.00 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 1.45 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 8.1 (s, 1H), 8.5 (s, 1H).
실시예 14
N2-{(1S)-1-[6-(4-아세틸페닐)피리딘-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00057
톨루엔(1.5ml) 및 n-프로판올(0.4ml) 중의 N2-[(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드(100mg, 0.26mmol)의 용액에 질소 스트림 하에 4-(아세틸)페닐보론산(55mg, 0.33mmol), Pd(PPh3)4(15mg, 0.013mmol) 및 Na2CO3(2M, 0.5ml)을 가하였다. 혼합물을 혼합물을 통해 질소 버블링의 빠른 스트림으로 탈기시키고, 혼합물을 스미스 생성기 마이크로웨이브 반응기(Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden)에서 150℃로 800초 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 수득한다. MS(+ESI): 473.2[M+1]+.
1H NMR (500 MHz, CD3COCD3): δ0.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.07 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 8.15 (m, 5H), 8.30 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.79 (s, 1H).

실시예 15
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00058
단계 1: 벤질 (3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시부타노에이트의 제조
N-(3급-부톡시카보닐)-L-아스파르트산 4-벤질 에스테르(30g)를 디메톡시에탄(90ml)에 용해시키고, 용액을 -5℃로 냉각하였다. N-메틸모르폴린(10.32ml)을 가하고, 이소부틸 클로로포르메이트(12.66ml)를 서서히 가하여 반응 온도를 -10℃ 이하로 유지시켰다. 혼합물을 0.5시간 동안 시효시켰다. 고체를 빠르게 여과하고, 디메톡시에탄(90ml)로 세척하였다. 여액을 -50℃로 냉각하고, 물(45ml) 중의 수소화붕소나트륨(4.4g)의 용액을 서서히 가하여 반응 온도를 -30 내지 -15℃로 유지시켰다. 물(500ml)을 가하여 반응 혼합물의 온도를 -15℃ 이하로 유지시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물(400ml)로 세척하고, 건조시켜 벤질 (3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시부타노에이트를 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ7.3-7.45 (5H, m), 5.85-5.95 (1H, NH), 5.15 (2H, s), 3.95-4.1 (2H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 1.4 (9H, s).
단계 2: 벤질 [(4S)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]아세테이트의 제조
디클로로에탄(925ml) 중의 단계 1로부터의 알코올(95.7g)의 용액에 피리딘(625ml)을 가하고, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 무수 p-톨루엔설폰산 무수물(105.7g)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 디클로로메탄(1000ml)으로 희석하고, 1N HCl(3 ×600ml)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 1:1 비의 에틸 아세테이트 및 헥산에 이어 에틸 아세테이트를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래피로 정제하여 벤질 [(4S)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (CD3SOCD3) δ7.8 (1H, NH), 7.3-7.45 (5H, m), 5.05-5.15 (2H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.0-4.05 (1H, m), 3.6-3.8 (2H, m).
단계 3: (4S)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온의 제조
메틸마그네슘 브로마이드(227ml, 3M 용액, 디에틸 에테르 중)을 -20℃에서 톨루엔(340ml) 및 THF(340ml)의 혼합물에 가하였다. 단계 2로부터의 에스테르(40g)의 가온 THF 용액(170ml)을 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 시효시키고, 물(1000ml) 및 아세트산(200ml)의 혼합물에 서서히 가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 물(2 ×200ml)로 추출하였다. 생성물을 디클로로메탄 및 연속 추출기를 사용하여 합한 수성 층으로부터 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 공용매로서 헵탄을 사용하여 증발 건조시켜 아세트산을 공비증류시켰다. 잔사를 에탄올 및 디클로로메탄(1:30)을 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (4S)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ6.1-6.4 (1H, NH), 4.45-4.55 (1H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 3.7 (1H, s), 1.65-1.85 (2H, m), 1.25 (6H, m).
단계 4: (4S)-4-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온의 제조
단계 3으로부터의 알코올(47.8g)의 디클로로메탄 용액(100ml)을 디클로로메탄(500ml) 중의 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(48.5g)의 -70℃ 용액에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(800ml)의 0℃ 혼합물에 조심스럽게 가하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 수성 층을 추가로 디클로로메탄(100ml)으로 추출하고, 합한 디클로로메탄 층을 건조하고, 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:5)에 이어 에틸 아세테이트를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (4S)-4-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
1H NMR (CD3SOCD3) δ7.6 (1H, NH), 4.4-4.5 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 3.9-3.95 (1H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 1.25-1.4 (6H, 2s).
단계 5: (2S)-2-아미노-4-플루오로-4-메틸펜탄-1-올의 제조
90% 수성 에틸 알코올(216ml) 중의 단계 4로부터의 플루오로 유도체(21.0g)의 용액에 수산화칼륨(21.9g)을 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하고 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 농축시키고, 톨루엔(3 ×300ml)으로 공증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄(500ml)에 용해시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 디클로로메탄(3 ×100ml)으로 세척하였다. 여액을 농축 건조하여 (2S)-2-아미노-4-플루오로-4-메틸펜탄-1-올을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ3.4-3.5 (1H, m), 3.2-3.3 (1H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 1.5-1.7 (2H, m), 1.35 (3H, s), 1.3 (3H, s).
단계 6: (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-플루오로-4-메틸펜탄-2-아민의 제조
단계 5로부터의 아미노 알코올(21.0g)을 디클로로메탄(300ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 4-(디메틸아미노)피리딘(0.051g) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(21g)을 가하고, 트리에틸아민(25ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 포화 수성 염화암모늄에 서서히 붓고, 디클로로메탄(3 ×300ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 진공하에 제거하여 (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-플루오로-4-메틸펜탄-2-아민을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ3.6-3.65 (1H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.1-3.2 (1H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 1.35-1.45 (6H, m), 0.93 (9H, s), 0.1 (6H, s).
단계 7: (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-플루오로-4-메틸-N-[(1E)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]펜탄-2-아민의 제조
벤젠(126ml) 중의 단계 6으로부터의 아민(31.5g)의 용액에 트리플루오로아세트알데하이드 메틸 헤미아세탈(21.6ml)을 가하였다. 용액을 딘-스타크 트랩을 사용하여 밤새 환류하에 가열하여 물을 수거하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축 건조하였다. 잔사를 헥산 중의 4% 에틸 아세테이트를 사용하여 SiO2 상에서 정제하여 (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-플루오로-4-메틸펜탄-2-아민을 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ7.9-7.95 (1H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.7-3.75 (1H, m), 3.53-3.6 (1H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 1.3-1.4 (6H, m), 0.9 (9H, s), 0.1 (3H, s), 0.05 (3H, s).
단계 8: (2S)-2-{[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노}-4-플루오로-4-메틸펜탄-1-올의 제조
THF(4ml) 중의 1,4-디브로모벤젠(0.26g)의 -75℃ 용액에 n-BuLi(0.42ml, 2.5M 헥산 용액)을 가하고, 혼합물을 20분 동안 시효시켰다. THF(2ml) 중의 단계 7로부터의 이민(0.329g)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 시효시켰다. 혼합물을 물(50ml), NH4Cl(1g) 및 분쇄 얼음의 혼합물에 가하였다. 에틸 아세테이트(2 ×25ml)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 층을 건조하고 증발 건조시켰다.
1,4-디브로모벤젠(1.2g), n-BuLi(1.84ml) 및 이민(1.38g)을 사용하여 동일한 방법을 대규모로 반복하고, 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하였다. 양쪽 제조로부터 합한 잔사를 THF(10ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. n-테트라부틸암모늄 플루오라이드(6ml, 1M THF 용액으로부터)를 가하고, 혼합물을 16시간 동안 +5℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(50ml), 염화암모늄(1g) 및 분쇄 얼음의 혼합물에 붓고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트(2 ×15ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조하고 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산(1:5)를 사용하여 SiO2 상에서 정제하여 (2S)-2-{[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노}-4-플루오로-4-메틸펜탄-1-올을 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ7.65 (2H, m), 7.5 (2H, m), 4.5-4.6 (1H, m), 3.8 (1H, m), 3.6 (1H, m), 3.3-3.4 (1H, m), 2.85-2.0 (1H, m), 2.55 (1H, m), 1.7-1.9 (2H, s), 1.3-1.4 (6H, m).
단계 9: N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드의 제조
H5IO6/CrO3(66ml, 0.44M, CH3CN 중; 주)의 현탁액을 0℃로 냉각하고, CH3CN(5ml) 중의 단계 8로부터의 알코올(1.55g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 0 내지 5℃로 교반하였다. 격렬하게 교반하면서 pH 4 Na2HPO4(200ml)에 붓고, 혼합물을 디에틸 에테르(3 ×50ml)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물 및 염수(1:1), 묽은 수성 NaHSO3 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 N-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-4-플루오로-L-류신을 수득하고, 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
주: 산화제(H5IO6/CrO3)는 HPLC 등급 CH3CN(0.5% 물 함유)를 사용하여 문헌[참조: Tetrahedron Letters 39 (1998) 5323-5326]에 기술된 바와 같이 제조하였다; 물은 첨가하지 않는다.
디이소프로필에틸아민(4.2ml)을 상기로부터의 산(1.5g), 1-아미노-1-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(1.18g), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.94g) 및 디메틸포름아미드(5ml)의 0℃ 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 반응시켰다. 얼음 및 묽은 수성 염화암모늄에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 에테르(1:1)로 추출하고, 합한 유기 층을 pH 3 묽은 Na2HPO4 및 염수로 세척하였다. 용매를 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산(1:2)을 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래피로 정제하여 N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드를 다음 단계에 대하여 충분한 순도 상태로 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ8.15 (1H, NH), 7.6 (2H, m), 7.45 (2H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 1.75-1.85 (1H, NH), 1.35-1.55 (8H, m), 1.1-1.15 (1H, m), 0.95-1.05 (1H, m).
단계 10: N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드의 제조
질소의 스트림을 단계 9로부터의 브로마이드(0.338g), 4-(메틸티오)페닐보론 산(0.252g), 2M 수성 Na2CO3(0.8ml) 및 DMF(4ml)의 현탁액에 15분 동안 통과시켰다. PdCl2 dppf(0.1g)을 가하고, 반응물을 85℃로 가온하고, 질소하에 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 희석하고, 물(50ml) 및 얼음에 부었다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산(1:2)을 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래피로 정제하여 N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드를 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ8.15 (1H, NH), 7.1-7.2 (4H, m), 7.5-7.55 (2H, m), 7.35-7.4 (2H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 2.75-2.8 (1H, NH), 2.5 (3H, s), 1.9-2.05 (2H, m), 1.3-1.5 (8H, m), 1.0-1.1 (1H, m), 0.85-0.95 (1H, m).
단계 11: N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드의 제조
톨루엔(5ml) 및 디클로로메탄(5ml) 중의 단계 10으로부터의 설파이드 (0.265g)의 0℃ 용액에 Na2WO4·2H2O(0.002g) 및 n-Bu4NHSO 4(0.01g)을 가하였다. 30% 과산화수소(0.137ml)을 서서히 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음, 묽은 수성 티오황산나트륨 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 서서히 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 진공하에 제거하여 잔사를 수득하고, 용출제로서 에틸 아세테이트, 헥산 및 디클로로메탄(1:1:0.1)을 사용하여 SiO2 상에서 정제하였다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드를 수득하였다.
1H NMR (CD3COCD3) δ8.2 (1H, NH), 8.05-8.1 (2H, m), 7.95-8.0 (2H, m), 7.8 (2H, m), 7.65 (2H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.2 (3H, s), 2.8-2.9 (1H, NH), 1.9-2.1 (2H, m), 1.3-1.5 (8H, m), 1.05-1.15 (1H, m), 0.9-1.0 (1H, m).
실시예 16
(4S)-N1-(1-시아노사이클로프로필)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오 로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00059
단계 1: 5,5,5-트리플루오로류신 하이드로클로라이드 염의 제조
문헌[참조: Ojima et. al. (J. Org. Chem., 1989, 54, 4511-4522)]에 따라 제조한 에틸 N-벤조일-5,5,5-트리플루오로루이시네이트(10.0g, 31.5mmol)의 라세미 부분 입체 이성체성 혼합물을 6M 수성 HCl(100ml)에서 16시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 Et2O로 세척하고, 진공하에 농축하여 5,5,5-트리플루오로류신 HCl 염의 라세미 부분입체 이성체성 혼합물을 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) δ 4.10 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.35-1.80 (m, 2H), 1.25 (m, 3H).
단계 2: 메틸 (4S)-N-[(벤질옥시)카보닐]-5,5,5-트리플루오로-L-루이시네이트 및 메틸 (4R)-N-[(벤질옥시)카보닐]-5,5,5-트리플루오로-L-루이시네이트
H2O(30ml) 중의 5,5,5-트리플루오로류신 HCl 염(상기 단계 1로부터)의 냉각(0℃) 용액에 1M 수성 NaOH(60ml, 60mmol)에 이어 아세트산 무수물(3.5ml, 36.7mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 내지 1시간 동안 교반하였다. 6M 수성 HCl(6ml)으로 산성화시킨 후, 혼합물을 EtOAc(6×)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 농축하였다. 잔사를 헥산:Et2O(1:1)로 스위싱하여 N-아세틸-5,5,5-트리플루오로류신을 백색 고체로서 수득하였다.
H2O(35ml) 중의 N-아세틸-5,5,5-트리플루오로류신(4.2g, 18.5mmol)의 현탁액에 1M 수성 NaOH(18.5ml, 18.5mmol)을 가하고, 혼합물을 15 내지 30분 동안 교반하여 균일한 용액을 수득하였다. 아실라제 I(EC 3.5.1.14, Sigma, Cat. # A 3010; 55mg)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소 분획의 조 NMR(진공하에 증발)은 출발 생성물 및 생성물에 대하여 53:47의 비를 나타낸다. 혼합물을 6M 수성 HCl(~3.5ml)으로 산성화하고, EtOAc(4×, 각각의 EtOAc 추출물을 소량의 H2O로 세척한다)으로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 농축하여 조 N-아세틸-5,5,5-트리플루오로-D-류신을 담황색 고체로서 수득하였다{[α]D = + 27.6o (c 1.5, EtOH)}. 수성 층을 진공하에 농축하고, 진공하에 밤새 건조하여 아마도 NaCl 및 HCl 염으로 오염된 5,5,5-트리플루오로-L-류신을 수득하였다{[α]D = - -4.1o (c 0.77, H2O)}.
0℃에서 H2O(150ml) 중의 5,5,5-트리플루오로-L-류신(12g)의 교반된 용액에 벤질 클로로포르메이트(4.8ml, 34mol)에 이어 1M 수성 NaOH(120ml, 120mmol)을 가하였다. 추가의 벤질 클로로포르메이트(4.8ml, 34mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 교반하고, 혼합물의 pH는 약 7이 된다. 혼합물을 Et2O(2×)으로 세척하고, 수성 HCl로 산성화한다. 수성 층을 EtOAc(3×)로 추출하고, 건조(Na2SO4)하고 진공하에 농축하여 N-[(벤질옥시)카보닐]-5,5,5-트리플루오로-L-류신을 수득하였다. 조 산을 Et2O에 용해시키고, Et2O 중의 디아조메탄의 용액으로 처리하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 헥산:Et2O(7:3)으로 용출하여 메틸 (4S)-N-[(벤질옥시)카보닐]-5,5,5-트리플루오로-L-류신을 보다 덜 극성인 분획으로 수득한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ 7.45, 7.25 (m, 5H), 6.86 (d, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.16 (d, 3H).
추가로 용출하여 소량의 벤질 알코올로 오염된 (4R)-N-[(벤질옥시)카보닐]-5,5,5-트리플루오로-L-루이시네이트을 보다 극성인 분획으로 수득한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ 7.40-7.25 (m, 5H), 6.86 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.16 (d, 3H).
단계 3: (2S,4S)-2-아미노-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜탄-1-올
EtOH(150ml) 중의 메틸 (4S)-N-[(벤질옥시)카보닐]-5,5,5-트리플루오로-L-루이시네이트(5.4g, 16.2mmol)의 용액에 실온에서 LiCl(2.8g, 66mol)을 가하고, 혼합물을 10 내지 15분 동안 교반하고, NaBH4(2.5g, 66mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. H2O(60ml)으로 희석한 후, 혼합물을 6M 수성 HCl(18ml)으로 급냉시켰다. 추가의 H2O를 가하고, 혼합물을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 농축하여 조 벤질 (1S,3S)-4,4,4-트리플루오로-1-(하이드록시메틸)-3-메틸부틸카바메이트를 수득하였다.
상기 알코올을 EtOH(150ml)에 용해시키고 10% Pd/C(~500mg)을 가하였다. 혼합물을 H2 대기(발룬)하에 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) δ3.48 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.62-1.40 (m, 2H), 1.12 (d, 3H).
단계 4: (2S,4S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5,5,5-트리플루오로-4-메틸-N-[(1E)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]펜탄-2-아민
(2S,4S)-2-아미노-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜탄-1-올(2.6g, 15.2mmol)을 실시예 8의 단계 1 및 2에 기술된 바와 같이 표제 화합물로 전환시켰다.
1H NMR (아세톤-d6) δ 7.98 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.02 (s, 3H).
단계 5: (2S,4S)-2-{[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노}-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜탄-1-올
Et2O(75ml) 중의 1,4-디브로모벤젠(7.0g, 29.7mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 헥산 중의 2.5M n-BuLi(7.0ml, 17.5mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 소량의 Et2O 중의 (2S,4S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5,5,5-트리플루오로-4-메틸-N-[(1E)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]펜탄-2-아민(3.7g, 10.1mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 -78℃에서 추가로 교반하였다. 혼합물을 H2O로 급냉시키고, EtOAc로 추출하고, 건조(MgSO4)하고 농축하였다.
상기로부터의 조 생성물을 THF(20ml)에 용해시키고, HOAc(0.3ml)을 가하였다. THF 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(20ml, 20mmol)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 헥산:EtOAc(4:1)로 용출 하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득한다.
1H NMR (아세톤-d6) δ 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.14 (d, 3H).
단계 6: (4S)-N-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-5,5,5-트리플루오로-L-류신
실시예 15의 단계 9에 기술된 바와 같이 (2S,4S)-2-{[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노}-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜탄-1-올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (아세톤-d6) δ 7.58 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.58 (dd, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.20 (d, 3H).
단계 7: (4S)-N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-5,5,5-트리플루오로-L-류신아미드
실시예 15의 단계 9에 기술된 바와 같이 (4S)-N-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-5,5,5-트리플루오로-L-류신으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (아세톤-d6) δ8.20 (br s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.14 (d, 3H), 1.15-0.90 (m, 2H). MS (+ESI): 486, 488 [M+1]+.
단계 8: (4S)-N1-(1-시아노사이클로프로필)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드
실시예 15의 단계 10 및 11에 기술된 바와 같이 (4S)-N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-5,5,5-트리플루오로-L-류신아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
[α]D = + 66o (c 0.5, 아세톤).
1H NMR (아세톤-d6) δ 8.20 (br s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.16 (d, 3H), 1.15-0.85 (m, 2H). MS (+ESI): 562 [M+1]+.
실시예 17
N-벤질-1-(벤질옥시)-4-플루오로-4-메틸펜탄-2-아민의 합성
단계 1: N-(3급-부톡시카보닐)-4-메틸렌노르발린의 제조
THF(약 100ml) 및 물(약 50ml) 중의 데하이드로-L-류신(2.00g, 15.48mmol) 및 디-3급-부틸디카보네이트(10.14g, 46.4mmol)의 용액에 트리에틸아민(12.94ml, 92.8mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 시트르산(약 100ml, 1M 수성 용액)을 가하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드 약 400ml로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 회전 증발에 의해 농축하였다. 용출제로서 디클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 2: 3급-부틸 1-(하이드록시메틸)-3-메틸부트-3-에닐카바메이트의 제조
-10℃로 평형화된 무수 THF(40ml) 중의 Boc-데하이드로-L-류신(2.84g, 12.4mmol) 및 4-메틸모르폴린(1.36ml, 12.4mmol)의 용액에 이소부틸클로로포르메이트(1.61ml, 12.4mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 0℃로 평형화시키고, 교반하면서 물 약 10ml 중의 수소화붕소나트륨(0.938g, 24.8mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 되돌리고, 추가 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 급냉시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (+ESI): 216.1 [M-boc-+1]+.
단계 3: 3급-부틸 {1-[(벤질옥시)메틸]-3-메틸부트-3-에닐}카바메이트의 제조
DMF(50ml) 중의 Boc-데하이드로-L-류신올(2.56g, 11.91mmol) 및 벤질 브로마이드(3.54ml, 29.8mmol)의 용액에 수소화나트륨(1.19g, 60% 분산액, 무기 오일 중, 29.8mmol)을 가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 추가의 벤질 브로마이드(3.54ml) 및 수소화나트륨 분산액(1.19g)을 가하고, 반응물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 물(약 100ml)을 가하고, 생성물을 디클로로메탄(100ml)으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물 약 100ml로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 헥산 중의 0 내지 5% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 4: N-벤질-1-(벤질옥시)-4-플루오로-4-메틸펜탄-2-아민의 제조
피리딘(3.75ml) 중의 70% 불화수소의 용액을 폴리프로필렌 용기에서 0℃에서 평형화시켰다. N-벤질-boc-(L)-류신올 벤질 에테르(1.52g, 3.85mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 얼음 욕 에서 평형화시키고, 5일 동안 반응시켰다. 반응물을 얼음물을 가하여 급냉시키고, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 디클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물을 수득한다. MS (+ESI): 316.0 [M+1]+.
실시예 18
(2S)-5,5,5-트리플루오로-2-({(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)펜탄산 시아노메틸 아미드의 합성
Figure 112008014352502-pct00124
단계 1: 2-벤질옥시카보닐아미노-5,5,5-트리플루오로-펜트-2-엔산 메틸 에스테르의 제조
N-(벤질옥시카보닐)-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 및 DBU를 무수 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. 3,3,3-트리플루오로프로판알(1eq)을 냉각되고 교반된 용액에 적가하고, 반응물을 추가 시간 동안 -30℃에서 교반하고, 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(약 100ml)을 가하고, 유기 상을 1N HCl(약 100ml), 포화 염수(약 100ml)으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 조 생성물을 헥산 중의 10 내지 30% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-벤질옥시카보닐아미노-5,5,5-트리플루오로-펜트-2-엔산 메틸 에스테르를 백색 결정상 고체로서 수득하였다. MS (+ESI): 318.0 [M+1]+.
단계 2: (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-5,5,5-트리플루오로펜탄산 메틸 에스테르의 제조
2-벤질옥시카보닐아미노-5,5,5-트리플루오로펜트-2-엔산 메틸에스테르 (15.37g, 48.5mmol)을 파르 수소화 용기에서 무수 에탄올(100ml)에 용해시켰다. 용액을 질소의 스트림으로 스파징하고, (+)Duphos(350mg)을 가하였다. 반응 혼합무을 파르 수소화 장치에 넣고, 상부 공간을 배기시키고, 수소 50psi로 가압하였다. 이러한 공정을 7회 반복하고, 용기를 수소 50psi로 가압하고, 파르 장치에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하고, 1:1 에틸 아세테이트:헥산에 용해시키고, 실리카의 층을 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 회전 증발에 의해 농축하여 조 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-5,5,5-트리플루오로펜탄산 메틸 에스테르를 수득하고 추가의 정제 없이 다음을 수행하였다.
단계 3: (S)-(4,4,4-트리플루오로-1-하이드록시메틸-부틸)-카밤산 벤질 에스테르의 제조
단계 2로부터의 (2S)-2-벤질옥시카보닐아미노-5,5,5-트리플루오로펜탄산 메 틸 에스테르를 무수 THF(400ml)에 용해시켰다. LiBH4(2.11g, 무수 THF 100ml 중)의 용액을 교반하면서 적가하고, 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하고, 물 400ml를 가하였다. pH를 농축 HCl을 가하여 pH 2로 조절하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 2회 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 조 (S)-(4,4,4-트리플루오로-1-하이드록시메틸-부틸)-카밤산 벤질 에스테르를 수득하였다. MS (-ESI): 290.2 [M-1]-.
단계 4: [1-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-카밤산 벤질 에스테르의 제조
DMF(60ml) 중의 (S)-(4,4,4-트리플루오로-1-하이드록시메틸-부틸)-카밤산 벤질 에스테르(13.89g, 47.7mmol) 및 트리에틸아민(7.32ml, 52.5mmol)의 용액에 교반하면서 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(7.91g, DMF 40ml 중)의 용액을 주위 온도에서 적가하였다. 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하고, 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기 상을 물로 2회 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 조 생성물을 용출제로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 [1-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-카밤산 벤질 에스 테르를 백색 결정상 고체로서 수득하였다. MS (+ESI): 406.2 [M+1]+.
단계 5: (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]-옥시}-5,5,5-트리플루오로-펜탄-2-아민의 제조
[1-(3급-부틸디메틸-실라닐옥시메틸)-4,4,4-트리플루오로부틸]카밤산 벤질 에스테르를 파르 수소화 용기에서 무수 에탄올(100ml)에 용해시키고, 용액을 질소로 스파징하였다. 탄소상 10% Pd(1.8g)을 가하고, 용기를 파르 수소화 장치에 넣었다. 용기의 상부 공간을 배기하고, 수소 50psi로 가압하였다. 이러한 공정을 7회 반복하고, 용기를 수소 50psi로 가압하고, 장치에서 밤새 교반하였다. 촉매를 Celite
Figure 112004040072449-pct00061
를 통해 여과하여 제거하고 반응 혼합물을 회전 증발로 농축하여 (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]-옥시}-5,5,5-트리플루오로-펜탄-2-아민을 수득하였다. MS (+ESI): 272.1 [M+1]+.
단계 6: (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5,5,5-트리플루오로-N-[(1E)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]펜탄-2-아민의 제조
벤젠(20ml) 중의 (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5,5,5-트리플루오로-펜탄-2-아민(3.00g, 11.06mmol) 및 트리플루오로아세트알데하이드 에틸 헤미아세탈 (1.6g, 11.1mmol)의 용액을 2시간 동안 환류하고, 이러한 동안 물을 딘-스타크 트랩에서 수거하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조 (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실 릴]옥시}-5,5,5-트리플루오로-N-[(1E)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]펜탄-2-아민을 수득하였다. MS (+ESI): 352.2 [M+1]+.
단계 7: (2S)-2-{[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노}-5,5,5-트리플루오로펜탄-1-올의 제조
n-BuLi(2.5M, 헥산 중, 21.4ml)을 무수 디에틸 에테르(80ml) 중의 1,4-디브로모벤젠(12.6g)의 교반된 용액에 -30℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 무수 디에틸 에테르(30ml) 중의 (2S)-1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5,5,5-트리플루오로-N-[(1E)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]펜탄-2-아민(3.75g, 10.7mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100ml로 급냉시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 회전 증발로 농축하여 조 생성물을 수득하고, 용출제로서 헥산 중의 1% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-[1-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-아민(1.8g)을 수득하였다. (S)-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-[1-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4,4,4-트리플루오로-부틸]-아민을 THF(50ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 3급-부틸암모늄 플루오라이드(10.6ml, 1M THF 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수 성 염화암모늄 용액으로 급냉하고, 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 격렬하게 진탕시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 회전 증발로 제거하여 잔사를 수득하고, 용출제로서 헥산 중의 20 내지 25% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 SiO2 상에서 정제하여 (2S)-2-{[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노}-1-올을 수득하였다. MS (+ESI): 393.9, 395.8 [M+1]+.
단계 8: (2S)-5,5,5,-트리플루오로-2-({(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)펜탄-1-올의 제조
질소의 스트림을 20분 동안 (2S)-2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노-5,5,5-트리플루오로펜탄-1-올(0.55g), 2-(4-메탄설포닐-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(0.59g), 2.5M K2CO3(2.75ml) 및 DMF(0.91ml)의 현탁액을 통해 통과시켰다. [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]-팔라듐(II) 클로라이드(디클로로메탄과 1:1 착화합물, 34mg)을 가하고, 용기를 밀봉하고, 반응물을 85℃로 가온하고, 질소하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(50ml) 및 물(50ml)로 희석하고 격렬하게 진탕시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거하여 잔사를 남기고, 헥산 중의 10 내지 30% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 적 절한 분획을 회전 증발시켜 (2S)-5,5,5-트리플루오로-2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸아미노)펜탄-1-올을 수득하였다.
단계 9: (2S)-5,5,5-트리플루오로-2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸아미노)펜탄산의 제조
스톡 산화제 현탁액을 습윤 아세토니트릴(0.75% 물) 중에서 과요오드산(2.28g) 및 삼산화크롬(4.6mg)을 교반하여 총 용적 22.8ml의 현탁액을 생성시켜 제조하였다. 산화제 현탁액(4.22ml)을 습윤 아세토니트릴(3.7ml) 중의 (2S)-5,5,5-트리플루오로-2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸아미노)펜탄-1-올(0.35g, 0.74mmol)의 교반된 용액에 적가하면서 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 1시간 후 주위 온도로 가온하고, 추가로 4시간 교반하였다. 반응물을 수성 인산수소나트륨(6g/100ml)으로 급냉시키고, 톨루엔을 가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 유기 상을 1:1 염수:물로, 수성 중아황산나트륨(2.2g/50ml) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 회전 증발 농축하였다. 조 생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드 중의 5 내지 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 정제하여 (2S)-5,5,5-트리플루오로-2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸아미노)펜탄산을 수득하였다. MS (-ESI): 482.0 [M-1]-.
단계 10: (2S)-5,5,5-트리플루오로-2-({(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)펜탄산 시아노메틸 아미드의 제조
(2S)-5,5,5-트리플루오로-2-({(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)펜탄산(0.55g, 0.114mmol), 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(21mg, 0.228mmol) 및 HATU(43mg, 0.114mmol)을 DMF(2ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각하였다. 디이소프로필에틸아민(0.10ml, 0.57mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(약 30ml) 및 물(약 30ml)을 가하고, 혼합물을 격렬하게 진탕시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 회전 증발에 의해 농축하고, 잔사를 용출제로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-5,5,5-트리플루오로-2-({(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)펜탄산 시아노메틸 아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS (+ESI): 522.3 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3) δ8.0-8.053 (2H, d), 7.74-7.78 (2H, d), 7.63-7.66 (2H, d), 7.48-7.51 (2H, d), 6.94-7.00 (1H, bt, NH), 4.06-4.22 (3H, m), 3.36-3.43(1H, m), 2.21-2.37 (3H, m), 1.88-2.03 (2H, m). 19F NMR (CDCl3) δ-66.74- -66.83 (3F, t),-74.14- -74.17 (3F, d).

실시예 19
N1-(시아노메틸)-N2-{(S)-(4-플루오로페닐)[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}-L-류신아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00062
단계 1: (S)-2-[(4-플루오로벤질리덴)-아미노]-4-메틸펜탄-1-올의 제조
(L)-류신올(1.13g, 9.67mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드(1.20g, 9.67mmol)의 혼합물을 벤젠(30ml)에 용해시키고, 딘-스타크 장치에서 1시간 동안 환류하에 가열하여 물을 제거하였다. (S)-2-[(4-플루오로벤질리덴)-아미노]-4-메틸펜탄-1-올을 진공하에 농축하여 분리하고, 추가 정제없이 직접 사용하였다.
단계 2: (2S)-2-{(R)-[(4-브로모페닐)-(4-플루오로페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄-1-올의 제조
에테르(120ml) 중의 1,4-디브로모벤젠(11.4g, 48.35mmol)의 용액에 -30℃에서 n-부틸리튬(24.2ml, 2.0M 사이클로헥산 용액)을 10분 동안에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하고, 에테르(30ml) 중의 (S) 2-[(4-플루오로벤질리 덴)-아미노]-4-메틸펜탄-1-올(최대 2.16g, 9.67mmol, 상기 단계로부터)의 용액을 적가하였다. 2시간 후, 이러한 동안 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 물(200ml)을 가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(150ml)로 추출하고, 염수(100ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하고 실리카 겔의 짧은 플러그(20% 에틸 아세테이트/헥산 용출) 상에서 정제하여 (2S)-2-{(R)-[(4-브로모페닐)-(4-플루오로페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄-1-올을 수득하였다. MS (+APCI): 380, 382 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3): δ0.91 (d, 6H), 1.22 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.95 (s, 1H); 7.00 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.44 (d, 2H).
단계 3: (2S)-2-{(R)-[(4-브로모페닐)-(4-플루오로페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산의 제조
물(0.375ml)을 함유하는 아세토니트릴(50ml) 중의 (2S)-2-{(R)-[(4-브로모페닐)-(4-플루오로페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄-1-올(3.28g, 8.65mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 20분 동안에 걸쳐 아세토니트릴 중의 과요오드산 및 산화크롬(VI)의 용액(50ml: 문헌[참조: Tetrahedron Letters, 1998, vol. 39, p. 5323-5326]에 기술된 방법에 따라 H5IO6 11.4g 및 CrO3 23mg을 CH3CN 100ml에 용해시키고 2시간 동 안 실온에서 교반하여 제조한다)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 인산이나트륨(1.8g/물 100ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(150ml)으로 추출하고, 1:1 염수/물(50ml), 새로이 제조한 중아황산나트륨 용액(2g/물 50ml), 염수(50ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하고, 실리카겔의 짧은 플러그(비-극성 불순물을 제거하기 위해 30% 에틸 아세테이트/헥산 용출에 이어 50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 용출) 상에서 정제하여 (2S)-2-{(R)-[(4-브로모페닐)-(4-플루오로페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산을 수득하였다.
단계 4: (2S)-2-{(R)-[(4-브로모페닐)-(4-플루오로페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 시아노메틸아미드의 제조
THF(20ml) 중의 (2S)-2-{(R)-[(4-브로모페닐)-(4-플루오로페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산(1.17g, 2.86mmol)의 용액에 -10℃에서 4-메틸모르폴린(0.315ml, 2.86mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(0.371ml, 2.86mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(0.318g, 3.43mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.315ml, 2.86mmol)을 가하였다. 용액을 90분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(30ml) 및 수성 인산이나트륨(30ml)을 가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 증발 건조하였다. 생성물을 실리카 겔의 짧은 플러그(10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용출) 상에서 정 제하여 (2S)-2-{(R)-[(4-브로모페닐)-(4-플루오로페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 시아노메틸아미드를 수득하였다.
단계 5: N1-(시아노메틸)-N2-{(S)-(4-플루오로페닐)[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}-L-류신아미드의 제조
DMF(5ml) 중의 (2S)-2-{(R)-[(4-브로모페닐)-(4-플루오로페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 시아노메틸아미드(0.27g, 0.636mmol), 2-(4-메탄설포닐페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(0.177g, 0.626mmol) 및 탄산칼륨(0.703ml, 2.0M 용액)의 혼합물을 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착화합물(27mg, 0.038mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 80 내지 85℃에서 3시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(15ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 염수(10ml), 포화 수성 NaHCO3(10ml), 염수(10ml)로 세척하고, MgSO4/DARCO 활성화 목탄/실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 진공하에 농축하고 예비 TLC(Chromatotron
Figure 112004040072449-pct00063
, 용출을 위해 5% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 사용)에 의해 정제하여 N1-(시아노메틸)-N2-{(S)-(4-플루오로페닐)[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}-L-류신아미드를 수득하였다.
1H NMR δ(CDCl3): 0.77 (d, 3H), 0.9 (d, 3H); 1.38 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 2.01 (br s, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.89 (1H, s), 7.03 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.97 (d, 2H).
실시예 20
(2S)-2-{(S)-[(2,4-디플루오로-페닐)-(4'-메탄설포닐바이페닐-4-일)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 시아노메틸아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00064
단계 1: (2S)-2-[(2,4-디플루오로벤질리덴)-아미노]-4-메틸펜탄-1-올의 제조
벤젠(50ml) 중의 (S)-(+)-류신올(2.47g, 21mmol) 및 2,4-디플루오로벤즈알데하이드(3g, 21mmol)의 용액을 4시간 동안 환류하에 가열하고, 이러한 동안 물을 딘-스타크 트랩에서 수거하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 (2S)-2-[(2,4-디플루오로벤질리덴)-아미노]-4-메틸펜탄-1-올을 수득하였다.
1H NMR (CD3SOCD3) δ8.18(s, 1H), 7.51(d, 1H), 6.81(d, 2H), 4.6(br s, 1H), 3.8-3.2(m, 3H), 1.6-1.2(m, 3H), 0.9-0.8(m, 6H).
단계 2: (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-(2,4-디플루오로페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄-1-올의 제조
무수 에테르(200ml) 중의 1,4-디브로모벤젠(24.5g, 100mmol, 5eq)의 용액에 질소 대기하에 -30℃에서 nBuLi(64.75ml, 1.6M 용액, 헥산 중, 5eq)을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 무수 에테르 중의 2-[(2,4-디플루오로벤질리덴)-아미노]-4-메틸펜탄-1-올(5g, 20mmol)의 용액을 -30℃에서 서서히 가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 급냉시켰다. 에테르 층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 물질을 용출제로서 8:2 헥산:EtOAc을 사용하여 실리카 겔 500cm3 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-(2,4-디플루오로페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄-1-올의 수득하였다.
1H NMR (CD3SOCD3) δ7.31(dd, 2H), 7.05(d, 1H), 6.94(dd, 2H), 6.63(d, 1H), 6.54(d, 1H), 5.02(s,1H), 4.45(t,1H), 3.5-3.3(m, 2H), 2.3(s, 1H), 2.15(s, 1H), 1.85(m, 1H), 1.18-1.4(m, 2H), 0.9-0.8(m, 6H).
단계 3: (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-(2,4-디플루오로-페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산의 제조
실시예 19의 단계 3에 언급된 방법을 사용하여 2-{[(4-브로모페닐)-(2,4-디 플루오로페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄-1-올을 산화시켜 (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-(2,4-디플루오로-페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산을 크림색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-(2,4-디플루오로페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 시아노메틸아미드의 제조
실시예 19의 단계 4에 언급된 방법을 사용하여 (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-(2,4-디플루오로페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸-펜탄산을 아미노 아세토니트릴과 커플링시켜 (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-(2,4-디플루오로페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 시아노메틸아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3SOCD3) δ7.31(dd, 2H), 7.05(d, 1H), 6.94(dd, 2H), 6.63(d, 1H), 6.54(d, 1H), 4.92(s, 1H), 4.14(t, 2H), 3.32(m, 1H), 3.19(m, 1H), 2.98(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.46(m, 1H), 0.9-0.8(m, 6H).
단계 5: (2S)-2-{(S)-[(2,4-디플루오로페닐)-(4'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 시아노메틸아미드의 제조
실시예 19의 단계 5에 언급된 방법을 사용하여 스즈키 커플링을 (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-(2,4-디플루오로페닐)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 시아노메틸아미드를 사용하여 수행하여 (2S)-2-{(S)-[(2,4-디플루오로페닐)-(4'-메탄설포닐 -바이페닐-4-일)-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 시아노메틸아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3SOCD3) δ8.01 (dd, 2H), 7.8 (dd, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.11 (dd, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.0 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.85 (s,3H), 1.84 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 0.9-0.8 (m, 6H).
실시예 21
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-노르발린아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00065
단계 1: (S)-[1-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-부틸]-(2,2,2-트리플루오로에틸리덴)-아민의 제조
벤젠(250ml) 중의 (S)-1-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-부틸아민(27g, 126mmol) 및 트리플루오로아세트알데하이드 메틸 헤미아세탈(17.2g, 132mmol)의 혼합물을 딘-스타크 트랩을 사용하여 환류하에 가열하여 물을 제거하였다. 2시간 후, 추가의 물은 수거되지 않았다. 반응 혼합물을 냉각하고, 농축하여 (S)-[1-(3급- 부틸디메틸실라닐옥시메틸)-부틸]-(2,2,2-트리플루오로에틸리덴)-아민을 수득하고, 이의 휘발성으로 인해 추가의 정제 또는 연장된 건조 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: (2S)-(S)-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-[1-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-부틸]-아민의 제조
에테르(600ml) 중의 디브로모벤젠(63.7g, 270mmol)의 용액에 -30℃에서 15분 동안에 걸쳐 부가 깔때기를 통해 n-BuLi(108ml, 2.5M 헥산 용액)을 가하였다. 용액을 35분 동안에 걸쳐 -10℃로 가온하고, 다시 -30℃로 냉각하였다. (S)-[1-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-부틸]-(2,2,2-트리플루오로에틸리덴)-아민(35.12g, 108mmol)을 20분 동안에 걸쳐 에테르(200ml)에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 0℃로 가온하였다. 물(200ml)을 가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(200ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발 건조하여 (2S)-(S)-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-[1-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-부틸]-아민을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: (2S)-2-[(S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄-1-올의 제조
THF(200ml) 중의 (2S)-(S)-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-[1-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-부틸]-아민(49.58g, 109mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(110ml, 1.0M 용액)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 에테르(300ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 물(2×100ml), 염수(100ml)로 세척하고, 증발 건조하고, 플래쉬 크로마토그래피(고도의 비-극성 물질의 3% 에틸 아세테이트/헥산 용출에 이어 생성물 용출을 위한 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 300ml의 용적으로 농축하고, 0.25M 시트르산(200ml), 염수(100ml)로 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 (2S)-2-[(S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄-1-올을 수득하였다. 이러한 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. TLC (30% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.28.
단계 4: (2S)-2-[(S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산의 제조
무수 아세토니트릴(500ml) 중의 (2S)-2-[(S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄-1-올 (37.1g, 109mmol)의 용액에 -78℃에서 무수 아세토니트릴(630ml) 중의 과요오드산(71.7g) 및 삼산화크롬(144mg)의 용액을 1시간 동안에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 약 500ml의 총 용적으로 농축하였다. 시트르산(22g, H2O 250ml)의 용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(800ml)로 추출하였다. 용액을 새로이 제조한 NaHSO3(2 ×200ml, 물 200ml로 용해된 고체 25g), 염수(300ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 엷은 오랜지색 고체를 수득하고, 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 연마하여 (2S)-2-[(S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산을 수득하였다. 추가의 산을 모액을 농축하고, 잔사를 에테르 및 수성 NaHCO3 사이에 분배하고, 수성 층을 시트르산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 수득하였다.
단계 5: N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-노르발린아미드의 제조
(2S)-2-[(S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산(19.0g, 53.6mmol), 1-아미노사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(12.71g, 107mmol, 문헌[참조: O'Donnell, M.J. et al., Synthesis, 1984, 127-128]에 따라 합성) 및 HATU(22.42g, 59.0mmol)의 혼합물을 DMF(200ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민(37.35ml, 214mmol)을 가하고, 1시간 동안 교반한 후, 냉각 욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(300ml)을 가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(500ml)로 추출하고, 염수(100ml), 0.25M 시트르산(200ml), 포화 NaHCO3(200ml), 염수(200ml)로 세척하고, MgSO4/DARCO로 건조하고, 실리카를 통해 여과하고, 증발 건조하였다. 잔사를 10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄을 이동상으로 사용하여 또 다른 실리카의 짧은 플러그를 통해 용출한 후, 생성물을 농축하고, 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-노르발린아미드을 수득하였다. MS (-ESI): 416, 418 [M-1]-.
1H NMR (CDCl3): δ0.97 (3H, t), 0.98 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.72 (m,1H), 3.27 (1H, m), 1.04 (m, 1H), 7.1 (br s, 1H), 1.24 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
실시예 22
N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00066
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로 프로필)-L-노르발린아미드(6.46g, 15.44mmol), 4-메탄설포닐페닐-보론산(3.40g, 16.98mmol) 및 2M K2CO3(19.3ml)의 혼합물을 벽이 두꺼운 플라스크에서 DMF(75ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 탈기시키고, [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착화합물(0.678g, 0.926mmol)을 가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 80 내지 85℃로 3시간 동안 가열하고, 냉각하고, 에틸 아세테이트(300ml)로 희석하였다. 용액을 1:1 물/염수(200ml), 염수(200ml)로 세척하고, 3층 실리카(하부) DARCO 및 MgSO4(상부)의 플러그를 통해 여과하고 진공하에 농축하고, 실리카 겔(50 내지 70% 에틸 아세테이트/헥산 용출)의 플러그 상에서 정제하였다. 생성물을 추가로 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (+ESI): 494 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3): δ0.97 (t, 3H), 0.98 (m, 1H), 1.1 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.28 (dd, 1H), 4.17 (q, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.02 (d, 2H).
실시예 23
N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-노르발린아미드 의 합성
Figure 112004040072449-pct00067
N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-노르발린아미드를 (2S)-2-[(S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산과의 커플링 단계에서 아미노아세토니트릴을 사용하여 N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (+ESI): 392, 394 [M+1]+.
실시예 24
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드의 제조
Figure 112004040072449-pct00068
N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바 이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드를 4-메탄설포닐페닐보론산 또는 핀아콜보로네이트와의 스즈키 커플링에서 상기 기술한 N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-노르발린아미드를 사용하여 N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드와 유사한 방법으로 제조하였다. 또는, 화합물을 상기 기술한 방법에 따라 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착화합물의 존재하에 (2S)-(S)-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-[1-(3급-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-부틸]-아민 및 4-메탄설포닐페닐보론산 사이에 스즈키 커플링시키고, 실릴 에테르를 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 분해하고 H5IO6/CrO3 (상기 참조)를 사용하여 산화시켜 (2S)-2-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메탄설포닐바이페닐-4-일)-에틸아미노]-펜탄산을 수득하고, 이러한 물질을 HATU/디이소프로필에틸아민/DMF의 존재하에 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드와 커플링시켜 제조함으로써 표제 화합물을 수득한다. MS (+ESI): 468 [M+1]+.
실시예 25
N1-(시아노메틸)-N2-{(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐- 4-일]에틸}-L-노르발린아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00069
단계 1: (4S)-4-프로필-2-트리플루오로메틸옥사졸리딘의 제조
(L)-노르발린올 하이드로클로라이드(5.25g, 37.60mmol) 및 트리플루오로아세트알데하이드 메틸 헤미아세탈(5ml, 37.6mmol)을 트리에틸아민(5.26ml, 37.6mmol)의 존재하에 환류에서 딘-스타크 장치를 사용하여 벤젠(100ml)에서 가열하여 물을 트랩하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 에테르(100ml)로 희석하고, 여과하고, 증발 건조시켜 (4S)-4-프로필-2-트리플루오로메틸옥사졸리딘을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (2S)-2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄-1-올의 제조
부틸리튬(41ml, 2.0M 사이클로헥산 용액)을 -30℃에서 10분 동안에 걸쳐 에테르(250ml) 중의 1,4-디브로모벤젠(19.3g, 81.89mmol)의 용액에 가하였다. 1시간 후, (4S)-4-프로필-2-트리플루오로메틸옥사졸리딘(3.00g, 16.38mmol)을 부가 깔때기를 통해 에테르(50ml)에 30분에 걸쳐 가하였다. 90분 교반한 후, 물(100ml)을 가하였다. 유기 상을 염수(100ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔(10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산 용출)의 플러그 상에서 정제하였다. CF3 잔기에서 (2S)-2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄-1-올의 부분입체 이성체의 약 2:1 혼합물이 0.98ppm(1H NMR)에서 노르발린 메틸 삼중선을 기본으로하여 관찰되었다.
단계 3: N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드 및 N1-(시아노메틸)-N2-{(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드의 제조
(2S)-2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산의 합성 및 아미노아세토니트릴 부가물로의 동화를 N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-노르발린아미드에 대하여 상기 기술한 바와 동일한 방법으로 수행하였다. 생성물의 스즈키 커플링을 N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드에 대하여 상기기술한 방법과 동일한 방법으로 수행하여 N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드 및 N1-(시아노메틸)-N2-{(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에 틸}-L-노르발린아미드의 2:1 혼합물을 수득하고, 예비 TLC(Chromatotron
Figure 112004040072449-pct00070
)에 의해 분리하였다. MS (+ESI): 468 [M+1]+.
실시예 26
N1-(시아노메틸)-N2-{1-[4'-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-노르발린아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00071
표제 화합물을 상기 기술한 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착화합물의 존재하에 4-사이클로프로필피페라진페닐 브로마이드와 (2S)-2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸아미노}-펜탄산 시아노메틸아미드와의 스즈키 크로스 커플링 및 예비 TLC(Chromatotron
Figure 112004040072449-pct00072
)에 의한 정제에 의해 제조하였다. MS (+ESI): 514 [M+1]+.
실시예 27
N2-{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-노르발린아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00073
표제 화합물을 N1-(시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드(실시예 24)에 대하여 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (+ESI): 495 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3): δ0.97 (3H, t). 0.98 (m*, 1H); 1.08 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.57-1.8 (m, 4H), 3.28 (m, 1H), 4.16 (q, 1H), 4.9 (br s*, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.99 (d, 2H).
실시예 28
(2S)-2-[(1S)-1-(4'-아세틸바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00074
표제 화합물을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착화합물의 존재하에 4-아세틸페닐보론산 및 N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-노르발린아미드 사이의 스즈키 크로스 커플링을 통해 N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드에 대하여 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (+ESI): 458 [M+1]+, 480 [M+1+Na]+.
1H NMR (CDCl3): δ0.97 (t, 3H), 0.98 (m, 1H), 1.-7 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.33 (dd, 1H), 4.17 (q, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.65-7.69 (2×d, 4H), 8.03 (d, 2H).
실시예 29
(2S)-2-[(1S)-1-(2',4'-디플루오로바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드의 제조
Figure 112004040072449-pct00075
표제 화합물을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착화합물의 존재하에 2,4-디플루오로페닐보론산 및 N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-노르발린아미드 사이의 스즈키 크로스 커플링을 통해 N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. MS (+ESI): 452 [M+1]+, 474 [M+1+Na]+.
1H NMR (CDCl3): δ0.90 (m, 1H), 0.97 (t, 3H), 1.04 (m, 1H), 1.41-1.5 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.19 (br s, 1H), 3.32 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.19 (br s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.53 (d, 2H).
실시예 30
(2S)-2-[(1S)-1-(3',4'-디플루오로바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00076
표제 화합물을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착화합물의 존재하에 3,4-디플루오로페닐보론산 및 N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-노르발린아미드 사이의 스즈키 크로스 커플링을 통해 N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (+ESI): 452 [M+1]+, 474 [M+1+Na]+.
1H NMR (CDCl3): δ0.97 (t, 3H), 0.98 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.18 (br s, 1H), 3.29 (dd, 1H), 4.17 (q, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.13-7.3 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.57 (d, 2H).
실시예 31
(2S)-2-[(1S)-1-(3'-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드의 제조
Figure 112004040072449-pct00077
표제 화합물을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착화합물의 존재하에 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 및 N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-노르발린아미드 사이의 스즈키 크로스 커플링을 통해 N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (+ESI): 468 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3): δ0.99 (t, 3H), 1.00 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.19 (br s, 1H), 3.33 (dd, 1H), 4.17 (q, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.62 (m, 1H).

실시예 32
(2S)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메틸바이페닐-4-일)-에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00078
표제 화합물을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착화합물의 존재하에 p-톨릴보론산 및 N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-노르발린아미드 사이의 스즈키 크로스 커플링을 통해 N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드에 대하여 기술한 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. MS (+ESI): 430 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3) δ0.90 (m, 1H), 0.98 (t, 3h), 1.02 (m, 1H) 1.4-1.5 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 2.19 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.35 (dd, 1H), 4.1 (q, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).

실시예 33
(2S)-2-[(1S)-1-(4'-시아노바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00079
표제 화합물을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착화합물의 존재하에 4-시아노페닐보론산 및 N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-노르발린아미드 사이의 스즈키 크로스 커플링을 통해 N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. MS (+ESI): 441 [M+1]+.
실시예 34
(2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 시아노메틸 아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00080
단계 1: 3-메틸-3-(톨루엔설포닐-옥시메틸)옥세탄의 제조
p-톨루엔설포닐 클로라이드(57.2g, 300mmol)을 무수 피리딘(400ml)을 질소 대기하에 용해시켰다. 3-메틸-3-(하이드록시메틸)옥세탄(20.4g, 200mmol)을 서서히 가하고, 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 분쇄 얼음(400g)을 격렬하게 교반한 혼합물에 가하고, 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 Whatman 필터 페이퍼 #1상에서 수거하고, 냉수로 세척하였다. 생성물을 고진공하에 건조하여 3-메틸-3-(톨루엔설포닐-옥시메틸)옥세탄(옥세탄 토실레이트)를 옥세탄 토실레이트의 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ7.81 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 4.37 (m, 4H), 4.11 (s, 2H), 2.46 (s,3H), 1.31 (s, 3H).
단계 2: (2S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-메틸-펜탄산 3-메틸옥세탄-3-일메틸 에스테르의 제조
Cbz-L-류신(2g, 7.5mmol) 및 Cs2CO3(1.46g, 4.5mmol, 0.6eq)을 물(20ml)에 용해시켰다. 물을 진공하에 제거하고, 생성된 오일을 12시간 동안 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 이러한 고체에 3-메틸-3-(톨루엔설포닐-옥시메틸)옥세탄(옥세탄 토실레이트)(1.8g, 4.5mmol) 및 NaI(224mg, 1.5mmol, 0.2eq)를 가하고, DMF(35ml)에 용해시키고, 질소하에 48시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 생성된 고체를 EtOAc(60ml)에 용해시키고, 10% NaHCO3(20ml) 및 포화 NaCl(10ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하고, 용출제로서 3:1 헥산:EtOAc를 사용하여 실리카 겔 200cm3 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 (2S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-메틸-펜탄산 3-메틸옥세탄-3-일메틸 에스테르(Cbz-Leu 옥세탄 에스테르)를 농후한 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CD3SOCD3) 7.75 (d, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.0-4.4 (m, 8H), 1.45-1.7 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.85-0.9 (m, 6H).
단계 3: [3-메틸-1-(4-메틸-2,6,7-트리옥사-비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-부틸]-카밤산 벤질 에스테르의 제조
(2S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-메틸-펜탄산 3-메틸옥세탄-3-일메틸 에스테르(Cbz-Leu 옥세탄 에스테르)(2g, 5.7mmol)을 무수 CH2Cl2(10ml)에 질소하에 용해시켰다. BF3.Et2O(40㎕, 0.3mmol, 0.054eq)를 무수 CH2Cl2(1ml)에 희석하고, 반응 플라스크에 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(335㎕, 3.3mmol, 0.58eq)을 가하고, 반응물을 추가로 30분 동안 교반하고, 농후한 오일로 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc(15ml)에 재용해시키고, 3% NH4Cl(10ml) 및 포화 NaCl(10ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 증발 건조시킨다. 반응은 농후한 무색 오일을 제공하고 정치시 결정화되어 [3-메틸-1-(4-메틸-2,6,7-트리옥사-비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-부틸]-카밤산 벤질 에스테르(Cbz-Leu-OBO 에스테르)를 수득한다.
1H NMR (CD3SOCD3) 7.25-7.35 (br m, 5H), 6.88 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.7 (m,1H) 1.2-1.6 (m, 3H), 0.75-0.85 (m, 6H), 0.70 (s, 3H).
단계 4: 3-메틸-1-(4-메틸-2,6,7-트리옥사-비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-부틸아민의 제조
무수 EtOH(30ml) 중의 [3-메틸-1-(4-메틸-2,6,7-트리옥사-비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-부틸]-카밤산 벤질 에스테르(3.2g, 9.2mmol)에 활성탄의 10% Pd(320mg, 10%)을 질소하에 가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 50psi에서 수소화하였다. 반응물을 TLC로 모니터하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 제거하여 3-메틸-1-(4-메틸-2,6,7-트리옥사-비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-부틸아민을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3SOCD3) 3.80 (s, 6H), 3.2-3.4 (br s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.0- 1.4 (m, 2H), 0.75-0.90 (m,6H), 0.75 (s,3H).
단계 5: [3-메틸-1-(4-메틸-2,6,7-트리옥사-비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-부틸]-티아졸-2-일메틸렌아민의 제조
벤젠 중의 3-메틸-1-(4-메틸-2,6,7-트리옥사-비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-부틸아민(1.9g, 8.8mmol) 및 티아졸-2-카복스알데하이드(998mg, 8.8mmol)의 용액을 3시간 동안 딘-스타크 트랩을 사용하여 환류시키고, 이러한 동안 물을 수거하고, 잔류하는 잔사를 감압하에 증발시켜 [3-메틸-1-(4-메틸-2,6,7-트리옥사-비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-부틸]-티아졸-2-일메틸렌아민을 오랜지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3SOCD3) 8.4 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.4 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.3 (m, 1H), 0.9 (m, 6H), 0.75 (s, 3H).
단계 6: [(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일-메틸]-[3-메틸-1-(4-메틸-2,6,7-트리옥사-비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-부틸]-아민의 제조
무수 에테르 중의 디브로모벤젠(760mg, 3.2mmol)의 용액에 헥산 중의 2.5M nBuLi 용액(1.3ml, 3.2mmol)을 -30℃에서 가하였다. 1시간 교반 후, 무수 에테르 5ml 중의 [3-메틸-1-(4-메틸-2,6,7-트리옥사-비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-부틸]-티아졸-2-일메틸렌-아민(500mg, 1.6mmol)의 용액을 서서히 가하였다. 반응 혼합물 을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고, 반응물을 물로 급냉하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 물질을 용출제로서 2:1 헥산:EtOAc을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 [(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일-메틸]-[3-메틸-1-(4-메틸-2,6,7-트리옥사-비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-부틸]-아민을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3SOCD3) 7.64 (d, 1H), 7.59 (d,1H), 7.5 (d,2H), 7.28 (d,2H), 5.68 (s,1H), 3.82 (s, 6H), 3.3 (m, 1H), 2.65 (m,1H), 1.95 (m,1H),1.4 (m,1H), 1.2 (m, 1H), 0.9 (d,3H), 0.75 (s,3H), 0.7 (d,3H).
단계 7: (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산의 제조
THF(20ml) 및 물(18ml) 중의 [(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일-메틸]-[3-메틸-1-(4-메틸-2,6,7-트리옥사-비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-부틸]-아민(500mg, 1.06mmol)의 용액에 1N HCl(3.5ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소멸에 대하여 TLC로 체크한 후, Li(OH).H2O(280.2mg, 6.3eq)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 가하여 pH 4 내지 6로 조절하고 생성물을 EtOAC로 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조하였다. 용매를 증발시켜 (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 시아노메틸아미드의 제조
HATU(1eq) 및 디이소프로필에틸아민(4eq)의 존재하에, (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산을 아미노아세토니트릴(2eq, 1eq 과량)과 커플링시켜 (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 시아노메틸아미드를 크림색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3SOCD3) 8.73 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.5 (dd, 2H), 7.25 (dd, 2H) 4.92(d, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.85 (m,1H), 1.46 (m, 1H), 0.9-0.85 (m, 6H).
실시예 35
(2S) 2-{(S)-[(4-브로모페닐)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00081
표제 화합물을 실시예 34의 제조에 대하여 기술한 방법과 유사한 방법으로 HATU 및 디이소프로필아민의 존재하에 (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산과 1-아미노사이클로프로판카보니트릴과의 커플링에 의해 제조하였다. (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산의 합성을 브로모페닐리튬(동일반응계 내에서 1,4-디브로모벤젠 및 n-부틸리튬으로부터 생성)을 티아졸 2-카복시알데하이드 및 3-메틸-1-(4-메틸-2,6,7-트리옥사-비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-부틸아민(L-류신 OBO 에스테르, 실시예 34에 기술된 방법에 따라 제조) 사이의 이민 축합 생성물에 첨가하고, 오르토 에스테르 탈보호를 수행하여 달성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ0.82 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 1.04 (m, 2H), 1.46-1.62 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H), 4.95 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.23-7.25 (d, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.74 (m, 1H).
실시예 36
(2S)-2-{(S)-[(2',4'-디플루오로바이페닐-4-일)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00082
표제 화합물을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착화합물의 존재하에 (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드와 2,4-디플루오로벤젠보론산 사이의 스즈키 크로스 커플링을 통해 제조하였다. MS (-ESI): 479 [M-1]-.
1H NMR (CDCl3): δ 0.84 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 1.03 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.57-1.62 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 3.27 (dd, 1H), 5.02 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.77 (d, 1H).
실시예 37
(2S)-2-{(S)-[(4'-메탄설포닐바이페닐-4-일)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00083
표제 화합물을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착화합물의 존재하에 (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산(1-시아노사이클로프로필)-아미드와 4-메탄설포닐페닐보론산 사이의 스즈키 크로스 커플링을 통해 (2S)-2-{(S)-[(2',4'-디플루오로바이페닐-4- 일)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (-ESI): 521 [M-1]-.
실시예 38
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드의 합성
Figure 112004040072449-pct00084
단계 1: 메틸 N-((벤질옥시)카보닐)-3-요오도-L-알라니네이트의 제조
에틸 아세테이트(200ml) 중의 카보벤질옥시-L-세린(25g, 104mmol)의 용액에 담황색이 지속될때까지 에테르 중의 디아조메탄의 용액을 가하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사에 N,N-디메틸포름아미드(400ml) 및 메틸트리페녹시포스포늄 요오다이드(50g, 110mmol)을 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 메탄올(15ml)을 가하고, 혼합물을 20% 티오황산나트륨 상에 붓고, 에틸 아세테이트:헥산의 1:1 혼합물(2ℓ)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수(3×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 화합물을 디에틸 에테르/헥산으로 연마하고, 여과하고, 공기 건조시켜 메틸 N-((벤질옥시)카보닐)-3-요오도-L-알라니네이트를 수득하였다.
단계 2: 메틸 N-((벤질옥시)카보닐)-4-옥소-L-노르발리네이트의 제조
벤젠(110ml) 및 N,N-디메틸아세트아미드(7.4ml) 중의 단계 1로부터의 메틸 N-((벤질옥시)카보닐)-3-요오도-L-알라니네이트(10g, 27.5mmol), 아연-구리 커플(3.3g)의 혼합물을 초음파욕에서 2시간 동안 음파처리하였다. 이러한 동안 1,2-디브로모에탄(0.24ml) 및 클로로트리메틸실란(0.17ml)의 3 부분을 가하였다. 이러한 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(0.958g, 1.4mmol) 및 아세틸 클로라이드(2.5ml, 35.2mmol)을 가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 여과하고, 유기 층을 포화 염화암모늄 용액, 염수(2×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 N-((벤질옥시)카보닐)-4-옥소-L-노르발리네이트를 수득하였다.
단계 3: 메틸 N-((벤질옥시)카보닐)-4,4-디플루오로-L-노르발리네이트의 제조
디클로로메탄(20ml) 및 메탄올(0.019ml) 중의 메틸 N-((벤질옥시)카보닐)-4-옥소-L-노르발리네이트(1.3g, 4.65mmol)의 용액에 0℃에서 DAST(2.46ml)를 서서히 가하였다. 얼음 욕을 제거하고, 고온수(57℃) 욕으로 대체하였다. 고온수 욕을 3 회 대체하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각 포화 NaHCO3에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 N-((벤질옥시)카보닐)-4,4-디플루오로-L-노르발리네이트를 수득하였다.
단계 4: 벤질 (1S)-3,3-디플루오로-1-(하이드록시메틸) 부틸카바메이트의 제조
에탄올(50ml) 중의 메틸 N-((벤질옥시)카보닐)-4,4-디플루오로-L-노르발리네이트(1.59g, 5.29mmol)의 용액에 염화리튬(919mg)을 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨(820mg)을 서서히 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 또 다른 수소화붕소나트륨 부분(100mg)을 가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물(20ml)로 희석하고, 1N HCl로 서서히 중화시키고, 또 다른 물 분획을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 벤질 (1S)-3,3-디플루오로-1-(하이드록시메틸)부틸카바메이트를 수득하였다.
단계 5: (2S)-1-((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)-4,4-디플루오로펜탄-2-아민의 제조
에탄올(25ml) 중의 벤질 (1S)-3,3-디플루오로-1-(하이드록시메틸)부틸카바메이트(단계 4로부터)의 용액에 목탄상 팔라듐(10%, 150mg)을 가하고, 혼합물을 H2 대기(발룬)하에 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 가하고, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄(15ml)에 용해시키고 트리에틸아민(1ml), N,N-디메틸아미노피리딘(10mg) 및 클로로-t-부틸디메틸실란(844mg)을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 물 및 염수를 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 (2S)-1-((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)-4,4-디플루오로펜탄-2-아민을 수득하였다.
단계 6: (2S)-1-((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)-4,4-디플루오로-N-((1E)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴)펜탄-2-아민의 제조
벤젠(20ml) 중의 단계 5로부터의 (2S)-1-((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)-4,4-디플루오로펜탄-2-아민 및 트리플루오로아세트알데하이드 메틸 헤미아세탈(80%, 0.9ml)의 용액을 밤새 딘-스타크 장치에서 환류시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (2S)-1-((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)-4,4-디플루오로-N-((1E)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴)펜탄-2-아민을 수득하였다.
단계 7: (2S)-2-(((1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4,4-디플루오로펜탄-1-올의 제조
THF(5.2ml) 중의 1,4-디브로모벤질(330mg)의 -78℃ 용액에 헥산(0.52ml) 중의 2.5M n-BuLi를 가하고, 용액을 30분 동안 시효시켰다. THF(5.2ml) 중의 (2S)-1-((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)-4,4-디플루오로-N-((1E)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴)펜탄-2-아민(333mg)의 용액을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하고, 냉각 포화 염화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트(2×)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 THF(10ml)에 용해시키고, 얼음/수 욕에서 냉각하고, n-테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M, THF 중, 1.5ml)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉수에 붓고, 에틸 아세테이트(2×)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발하여 (2S)-2-(((1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4,4-디플루오로펜탄-1-올을 수득하였다.
단계 8: N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-L-노르발린아미드의 제조
(2S)-2-(((1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4,4-디플루오로펜탄-1-올을 실시예 15의 단계 9에서 기술한 방법을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
단계 9: N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드의 제조
N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-L-노르발린아미드를 실시예 15의 단계 10에서 기술한 방법을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
단계 10: N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드의 제조
N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드를 실시예 15의 단계 11에 기술된 방법을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
상기 기술한 방법과 유사한 실험 방법을 사용하여, 다음 화합물을 합성하였다.

Figure 112004040072449-pct00085
Figure 112004040072449-pct00086
Figure 112004040072449-pct00087
Figure 112004040072449-pct00088
Figure 112004040072449-pct00089
Figure 112004040072449-pct00090
Figure 112004040072449-pct00091
Figure 112004040072449-pct00092
Figure 112004040072449-pct00093
Figure 112004040072449-pct00094
Figure 112004040072449-pct00095
Figure 112004040072449-pct00096
Figure 112004040072449-pct00097
Figure 112004040072449-pct00098
Figure 112004040072449-pct00099
Figure 112004040072449-pct00100
Figure 112004040072449-pct00101
Figure 112004040072449-pct00102
Figure 112004040072449-pct00103
Figure 112004040072449-pct00104
Figure 112004040072449-pct00105
Figure 112004040072449-pct00106
Figure 112004040072449-pct00107
Figure 112004040072449-pct00108
Figure 112004040072449-pct00109
Figure 112004040072449-pct00110
Figure 112004040072449-pct00111
Figure 112004040072449-pct00112
Figure 112004040072449-pct00113
Figure 112004040072449-pct00114
Figure 112004040072449-pct00115
Figure 112004040072449-pct00116
Figure 112004040072449-pct00117
Figure 112004040072449-pct00118
Figure 112004040072449-pct00119
Figure 112004040072449-pct00120
Figure 112004040072449-pct00121
Figure 112004040072449-pct00122

약제학적 조성물
본 발명의 구체적 양태로서, 100mg의 N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4'-피페라진-1-일-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드를 충분히 미분된 락토스로 제형화하여 크기 0에 충전시킨 총량 580 내지 590mg의 경질-젤라틴 캡슐제를 수득한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하기 분석에서 활성을 나타냈다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 종래 기재된 화합물과 비교한 증강된 약리학적 프로필을 갖는다.

카텝신 K 분석
시험 화합물의 500μM에서 0.0085μM으로의 일련의 희석액(1/3)을 디메틸 설폭사이드(DMSO)중에서 제조하였다. 이어서, 각각의 희석액으로부터 2㎕의 DMSO를 50㎕의 분석 완충액(MES, 50mM(pH 5.5); EDTA, 2.5mM; DTT, 2.5mM 및 10% DMSO) 및 분석 완충 용액중의 25㎕의 사람 카텝신 K(0.4nM)에 첨가하였다. 분석 용액을 진탕기 플레이트상에서 5 내지 10초동안 혼합하고, 실온에서 15분 동안 항온처리하였다. 25mL의 분석 완충액중의 Z-Leu-Arg-AMC(8μM)를 분석 용액에 첨가하였다. 코우마린이탈 그룹(AMC)을 가수분해하여 10분 동안 형광분석(Exλ=355nm; Emλ= 460nm)하였다. 실험값을 용량 반응 곡선에 대하여 표준 수학적 모델로 핏팅함으로써 억제율을 계산하였다.
카텝신 L 분석
시험 화합물의 500μM에서 0.0085μM으로의 일련의 희석액(1/3)을 디메틸 설폭사이드(DMSO)중에서 제조하였다. 이어서, 각각의 희석액으로부터 2㎕의 DMSO를 50㎕의 분석 완충액(MES, 50mM(pH 5.5); EDTA, 2.5mM; DTT, 2.5mM 및 10% DMSO) 및 분석 완충 용액중의 25㎕의 사람 카텝신 L(0.5nM)에 첨가하였다. 분석 용액을 진탕기 플레이트상에서 5 내지 10초동안 혼합하고, 실온에서 15분 동안 항온처리하였다. 25mL의 분석 완충액중의 Z-Leu-Arg-AMC(8μM)를 분석 용액에 첨가하였다. 코우마린이탈 그룹(AMC)을 가수분해하여 10분 동안 형광분석(Exλ=355nm; Emλ= 460nm)하였다. 실험값을 용량 반응 곡선에 대하여 표준 수학적 모델로 핏팅함으로써 억제율을 계산하였다.
카텝신 B 분석
시험 화합물의 500μM에서 0.0085μM으로의 일련의 희석액(1/3)을 디메틸 설폭사이드(DMSO)중에서 제조하였다. 이어서, 각각의 희석액으로부터 2㎕의 DMSO를 50㎕의 분석 완충액(MES, 50mM(pH 5.5); EDTA, 2.5mM; DTT, 2.5mM 및 10% DMSO) 및 분석 완충 용액중의 25㎕의 사람 카텝신 B(4.0nM)에 첨가하였다. 분석 용액을 진탕기 플레이트상에서 5 내지 10초동안 혼합하고, 실온에서 15분 동안 항온처리하였다. 25mL의 분석 완충액중의 Z-Leu-Arg-AMC(8μM)를 분석 용액에 첨가하였다. 코우마린이탈 그룹(AMC)을 가수분해하여 10분 동안 형광분석(Exλ=355nm; Emλ= 460nm)하였다. 실험값을 용량 반응 곡선에 대하여 표준 수학적 모델로 핏팅함으로써 억제율을 계산하였다.
카텝신 S 분석
시험 화합물의 500μM에서 0.0085μM으로의 일련의 희석액(1/3)을 디메틸 설폭사이드(DMSO)중에서 제조하였다. 이어서, 각각의 희석액으로부터 2㎕의 DMSO를 50㎕의 분석 완충액(MES, 50mM(pH 5.5); EDTA, 2.5mM; DTT, 2.5mM 및 10% DMSO) 및 분석 완충 용액중의 25㎕의 사람 카텝신 S(20nM)에 첨가하였다. 분석 용액을 진탕기 플레이트상에서 5 내지 10초동안 혼합하고, 실온에서 15분 동안 항온처리하였 다. 25mL의 분석 완충액중의 Z-Leu-Arg-AMC(8μM)를 분석 용액에 첨가하였다. 코우마린이탈 그룹(AMC)을 가수분해하여 10분 동안 형광분석(Exλ=355nm; Emλ= 460nm)하였다. 실험값을 용량 9반응 곡선에 대하여 표준 수학적 모델로 핏팅함으로써 억제율을 계산하였다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 N-옥사이드 유도체.
    화학식 I
    Figure 112010026382297-pct00125
    상기 화학식 I에서,
    R1은 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고, 여기서 상기 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로, C3-6 사이클로알킬, -SR9, -SR12, -SOR9, -SOR12, -SO2R9, -SO2R12, -SO2CH(R12)(R11), -OR12, -OR9, -N(R12)2, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 치환되며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 케토로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R2는 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고, 여기서 상기 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로, C3-6 사이클로알킬, -SR9, -SR12, -SOR9, -SOR12, -SO2R9, -SO2R12, -SO2CH(R12)(R11), -OR12, -OR9, -N(R12)2, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 치환되며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 케토로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나;
    R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있고, 여기서 상기 환 시스템은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬 또는 할로로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R3은 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고, 여기서 상기 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 C3-6 사이클로알킬 또는 1 내지 6개의 할로로 치환되며;
    R4는 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고, 여기서 상기 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 C3-6 사이클로알킬 또는 1 내지 6개의 할로로 치환되거나;
    R3 및 R4는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알킬 환, C5-8 사이클로알케닐 환, 또는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 케토로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되며;
    R5는 수소 또는 1 내지 6개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R6은 아릴, 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로알콕시, -SR9, -SR12, -SOR9, -SOR12, -SO2R9, -SO2R12, -SO2CH(R12)(R11), -OR12, -N(R10)(R11), 시아노, 또는 치환되지 않거나 -SO2R12로 치환된 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되며;
    각각의 D는 독립적으로 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고 치환되지 않거나 탄소 또는 헤테로원자상에서 독립적으로 C1-6 알킬, 할로알킬, 할로, 케토, 알콕시, -SR9, -SR12, -OR9, -OR12, N(R12)2, -SO2R9 또는 -SO2R10으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되며;
    R7은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)OR10, -C(O)OSi[CH(CH3)2]3, -OR9, -OR10, -C(O)R10, -R10C(O)R9, -C(O)R9, -C(O)N(Ra)(Rb), -C(O)N(R12)(R12), -C(O)N(R10)(R11), -C(R10)(R11)OH, -SR12, -SR9, -R10SR9, -R9, -C(R9)3, -C(R10)(R11)N(R9)2, -NR10C(O)NR10S(O)2R9, -SO2R12, -SO(R12), -SO2R9, -SOmN(Rc)(Rd), -SOmCH(R10)(R11), -SO2N(R10)C(O)(R12), -SO2(R10)C(O)N(R12)2, -OSO2R10, -N(R10)(R11), -N(R10)C(O)N(R10)(R9), -N(R10)C(O)R9, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)SO2(R10), -C(R10)(R11)NR10C(R10)(R11)R9, -C(R10)(R11)N(R10)R9, -C(R10)(R11)N(R10)(R11), -C(R10)(R11)SC(R10)(R11)(R9), R10S-, -C(Ra)(Rb)NRaC(Ra)(Rb)(R9), -C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb), -C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb), -C(O)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb), -C(Ra)(Rb)N(Ra)C(O)R9, -C(O)C(Ra)(Rb)S(Ra), C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb), -B(OH)2, -OCH2O- 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일이고; 여기서, 상기 그룹은 치환되지 않거나 탄소 또는 헤테로원자상에서 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 케토, 시아노, 할로알킬, 하이드록시알킬, -OR9, -NO2, -NH2, -NHS(O)2R8, -R9SO2R12, -SO2R12, -SO(R12), -SR12, -SR9, -SOmN(Rc)(Rd), -SOmN(R10)C(O)(R12), -C(R10)(R11)N(R10)(R11), -C(R10)(R11)OH, -COOH, -C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb), -C(O)(Ra)(Rb), -N(R10)C(R10)(R11)(R9), -N(R10)CO(R9), -NH(CH2)2OH, -NHC(O)OR10, -Si(CH3)3, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되며;
    R8은 수소 또는 C1-6 알킬이거나;
    R4 및 R8은, 이들이 결합된 임의의 원자와 함께, 또는 이들 사이에서, 4 내지 10원의 헤테로사이클릴 환 시스템을 형성할 수 있고, 여기서 상기 환 시스템은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시알킬, 하이드록시, 케토, -OR10, -SR10 또는 -N(R10)2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되며;
    R9는 수소, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬(C1-4)알킬 및 헤테로사이클릴(C1-4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 할로, 알콕시 또는 -SO2R12로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
    R10은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R11은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R12는 수소 또는 치환되지 않거나 독립적으로 할로, 알콕시, 시아노, -NR10 또는 -SR10으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Ra는 수소, C1-6 알킬, (C1-6 알킬)아릴, (C1-6 알킬)하이드록실, -O(C1-6 알킬), 하이드록실, 할로, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 탄소 또는 헤테로원자상에서 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
    Rb는 수소, C1-6 알킬, (C1-6 알킬)아릴, (C1-6 알킬)하이드록실, 알콕실, 하이드록실, 할로, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 탄소 또는 헤테로원자상에서 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있거나;
    Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 또는 이들 사이에서, C3-8 사이클로알킬 환 또는 C3-8 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있고, 여기서 상기 3 내지 8원의 환 시스템은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬 및 할로로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며;
    Rc는 수소 또는 치환되지 않거나 독립적으로 할로 또는 -OR9로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rd는 수소 또는 치환되지 않거나 독립적으로 할로 또는 -OR9로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-6 알킬이거나;
    Rc 및 Rd는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 또는 이들 사이에서, 치환되지 않거나 독립적으로 C1-6 알킬, 할로 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 케토로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-8 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있고;
    n은 독립적으로 정수 1 내지 3으로부터 선택되며;
    각각의 m은 독립적으로 정수 0 내지 2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소이고 R2가 수소이거나, R1 및 R2가, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-8 사이클로알킬 환을 형성하고, 이때 상기 환 시스템은 치환되지 않거나 C1-6 알킬 또는 할로로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 N-옥사이드 유도체.
  3. 제2항에 있어서, R3이 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로로 치환된 C1-6 알킬이고, R4가 수소인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 N-옥사이드 유도체.
  4. 제3항에 있어서, R3이 n-프로필, 이소부틸, 2-플루오로-2-메틸프로필, 2-트리플루오로메틸프로필, 3-플루오로-2-(2-플루오로메틸)프로필, 2,2-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 또는 2,2-디클로로에틸이고, R4가 수소인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 N-옥사이드 유도체.
  5. 제3항에 있어서, R5가 수소이고 R6이 치환되지 않거나 할로 또는 -SO2R12로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 N-옥사이드 유도체.
  6. 제3항에 있어서, R5가 수소이고 R6이 1 내지 6개의 할로로 치환된 C1-6 알킬인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 N-옥사이드 유도체.
  7. 제6항에 있어서, R5가 수소이고 R6이 트리플루오로메틸 또는 3,3,3,2,2-펜타플루오로에틸인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 N-옥사이드 유도체.
  8. 제6항에 있어서, n이 2이고, 각각의 D가 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이며, R7이 -SOmCH(R10)(R11) 또는 -SOm(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 N-옥사이드 유도체.
  9. 제1항에 있어서,
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-3-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-3-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-4-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-4-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-{[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]카보닐}페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-{[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]카보닐}페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N2-[1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-하이드록시-3-메틸부틸)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-(4-피리딘-4-일페닐)프로필]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[(1E)-3-하이드록시-3-메틸부트-1-에닐]페닐}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]프로필}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]프로필}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1-옥시도피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-{[메톡시(메틸)아미노]카보닐}페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-티엔-3-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-메틸피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(2'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-1-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(하이드록시메틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4'-시아노-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-1-(3',4'-디플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신아미드;
    4'-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에틸}-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스테르;
    4'-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에틸}-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스테르;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-1-(3',4'-디메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2'-(트리플루오로메틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-1-(3',4'-디클로로-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-포르밀-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4-(5-브로모피리딘-3-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1H-인돌-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리미딘-5-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-퀴놀린-3-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    4'-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에틸}-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스테르;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리미딘-2-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-푸릴)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4'-(아세틸아미노)-3'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-메틸티엔-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4-(5-아세틸티엔-2-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(3'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-(트리플루오로메틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5'-플루오로-2'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-1-(3',5'-디플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(2',3',5'-트리플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    3-(4'-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에틸}-바이페닐-3-일)-아크릴산;
    N2-{(1S)-1-[4-(9-안트릴)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4'-벤조일-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(3'-아세틸-4'-하이드록시-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-1-[2'-(시아노메틸)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설피닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-모르폴린-4-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(5-페닐티엔-2-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-퀴놀린-8-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-2-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N2-{1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(모르폴린-4-일설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(이소프로필설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-((1S)-1-{4'-[(아세틸아미노)설포닐]-1,1'-바이페닐-4-일}-2,2,2-트리플루오로에틸)-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2'-메틸-4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[1-(5-브로모티엔-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    4-(4'-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에틸}-바이페닐-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4'-피페라진-1-일-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-(1-{4-[(디메틸아미노)카보닐]페닐}-2,2,2-트리플루오로에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4'-피페라진-1-일-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-(1-{4-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-2,2,2-트리플루오로에틸)-L-류신아미드;
    4-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에틸}-벤조산;
    N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-{[4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일]카보닐}페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N2-{1-[4-(3-3급-부틸-1,2,4-트리아진-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-{2-[3-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[2-(1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
    N2-[1-(3-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-3-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(3-피리딘-4-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4'-피페라진-1-일-1,1'-바이페닐-3-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-3-일]에틸}-L-류신아미드;
    N-(시아노메틸)-1-[(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노]사이클로헥산카복사미드;
    1-{[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노}-N-(시아노메틸)사이클로헥산카복사미드;
    N-(시아노메틸)-1-{[2,2,2-트리플루오로-1-(4'-피페라진-1-일-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]아미노}사이클로헥산카복사미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-피페리딘-4-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-3-사이클로프로필알라닌아미드;
    N1-(시아노메틸)-3-사이클로프로필-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-4-일페닐)에틸]알라닌아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4'-피리딘-4-일-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-메톡시페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-피리딘-4-일-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-페녹시페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4'-브로모-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4-(4-클로로피리딘-3-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4'-(아세틸아미노)-2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4''-(메틸설포닐)-1,1':4',1''-터페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-L-알라닌아미드;
    N1-(시아노메틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-알라닌아미드;
    N1-(시아노메틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-알라닌아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(하이드록시메틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-D-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-D-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(모르폴린-4-일설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-D-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(메틸아미노)설포닐]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-D-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1-옥시도피리딘-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1-옥시도피리딘-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-옥시도피리딘-3-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4-[6-(메틸설포닐)피리딘-3-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
    N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N2-{1-[3'-(아세틸아미노)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(피페라진-1-일카보닐)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]카보닐}페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}페닐)에틸]-L-류신아미드;
    4-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[(E)-2-퀴놀린-2-일에테닐]페닐}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N2-((1S)-1-{4-[3-(5-브로모피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐}-2,2,2-트리플루오로에틸)-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-벤조일페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(티엔-2-일카보닐)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1,3-티아졸-2-일카보닐)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-{(Z)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-{(E)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-이소부티릴페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-1-(4-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-1-(4-에티닐페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(2'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸퀴놀린-7-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1H-인돌-5-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{1-[4'-(디메틸아미노)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-1-(4-{[(시아노메틸)아미노]카보닐}페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1R)-1-(4-{[(시아노메틸)아미노]카보닐}페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[3'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    4'-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에틸}-바이페닐-4-카복실산;
    4'-{1-[1-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-2,2,2-트리플루오로-에틸}-바이페닐-4-카복실산 메톡시-메틸-아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-({[4-(메틸설포닐)벤질]티오}메틸)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[3'-(아미노설포닐)-4'-브로모-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4'-브로모-3'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[5-메틸-6-(메틸설포닐)피리딘-3-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-{5-클로로-3-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘-2-일}페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드
    N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[(페닐티오)메틸]페닐}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(트리플루오로메틸)설포닐]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-{[(4-플루오로벤조일)아미노]메틸}페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-1-[4'-(에틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
    N2-((1S)-1-{4-[({[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]카보닐}아미노)메틸]페닐}-2,2,2-트리플루오로에틸)-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-((1S)-1-{4-[(9-클로로-3-메틸-4-옥소이속사졸로[4,3-c]퀴놀린-5(4H)-일)메틸]페닐}-2,2,2-트리플루오로에틸)-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-메톡시-3'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4''-클로로-4'-(메틸설포닐)-1,1':2',1''-터페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2'-메톡시-4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[2'-클로로-4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(2-하이드록시에틸)티오]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(2-하이드록시에틸)설포닐]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-({2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(2-하이드록시-2-메틸프로필)설포닐]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N2-[(4-브로모페닐)(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(4-피리딘-4-일페닐)(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[[4-(4-플루오로벤질)페닐](페닐)메틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{페닐[4-(피리딘-3-일메틸)페닐]메틸}-L-류신아미드;
    N2-{(4-브로모페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{[4-(메틸설포닐)페닐][4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일][4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[2,2,2-트리클로로-1-(4-글리콜로일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)-1-페닐에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(피롤리딘-1-일아세틸)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(피페라진-1-일카보닐)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-3-(1-메틸사이클로프로필)-N2-(2,2,2-트리플루오로-1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)프롤릴]페닐}에틸)-L-알라닌아미드;
    N2-[[4-(4-3급-부틸피페라진-1-일)페닐](펜타플루오로페닐)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N-(시아노메틸)-1-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]에틸}피페리딘-2-카복사미드;
    N2-[[4-(4-3급-부틸피페라진-1-일)페닐](피리딘-2-일)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-{[4-(4-3급-부틸피페라진-1-일)페닐][5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    (4S)-N-(시아노메틸)-4-메틸-1-[(1S)-1-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]-L-프롤린아미드;
    (4S)-N-(시아노메틸)-4-메틸-1-[(1R)-1-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]-L-프롤린아미드;
    N-(시아노메틸)-1-[(1S)-1-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]-L-프롤린아미드;
    N-(시아노메틸)-1-[(1R)-1-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]-L-프롤린아미드;
    N-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-1-[(1S)-1-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]-L-프롤린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1H-피라졸-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피라진-2-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-메틸피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1H-피라졸-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-4-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(3'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{5-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]피리딘-2-일}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]프로필}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)프로필]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]프로필}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-(2'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)프로필]-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-메톡시-3'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[3'-(아미노설포닐)-4'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]프로필}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[5-(메틸설포닐)피리딘-2-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2'-메틸-4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[5-(1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-퀴놀린-5-일피리딘-2-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-퀴놀린-6-일피리딘-2-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2-디플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(1-에톡시비닐)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-아세틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-이소프로필페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸]-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1-메틸사이클로프로필)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(2',4',6'-트리메틸-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[5-(4-아세틸페닐)피리딘-2-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[6-(4-아세틸페닐)피리딘-3-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[5-(3-아세틸페닐)피리딘-2-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{5-[4-(1-하이드록시에틸)페닐]피리딘-2-일}에틸)-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N2-(1-벤질-2,2,2-트리플루오로에틸)-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-3급-부틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-4-메틸-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-메틸-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[2-(1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메틸피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(3'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1H-피라졸-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-[(1S)-1-시아노에틸]-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-[(1S)-1-시아노-3-(메틸티오)프로필]-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-[(1S)-1-시아노-3-(메틸설포닐)프로필]-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐]프로필}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{5-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘-2-일}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(6'-메틸-3,3'-바이피리딘-6-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    (4S)-N1-(시아노메틸)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    (4S)-N1-(1-시아노사이클로프로필)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    (4S)-N1-(시아노메틸)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    (4S)-N1-(1-시아노사이클로프로필)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    (4S)-N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-5,5,5-트리플루오로-L-류신아미드;
    (4S)-N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-5,5,5-트리플루오로-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4-(6-아미노피리딘-3-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]프로필}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]프로필}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]프로필}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]프로필}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]프로필}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐]프로필}-L-류신아미드;
    (4R)-N1-(시아노메틸)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    (4R)-N1-(1-시아노사이클로프로필)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)프로필]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]프로필}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-1-(4-에티닐페닐)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-1-[4-(사이클로프로필에티닐)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(사이클로프로필에티닐)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(사이클로프로필에티닐)페닐]-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-1-[4-(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4'-(에틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-3-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-메톡시-3'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-알라닌아미드;
    N2-{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-((1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-{4'-[(2-하이드록시-2-메틸프로필)설포닐]-1,1'-바이페닐-4-일}프로필)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-알라닌아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-[4'-(이소프로필설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]프로필}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노-1-메틸에틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(2-하이드록시-2-메틸프로필)설포닐]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2'-메틸-4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4'-(에틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(S)-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일][4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(S)-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일](티엔-2-일)메틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(S)-(4'-피페라진-4-이움-1-일-1,1'-바이페닐-4-일)(티엔-2-일)메틸]-L-류신아미드 메탄설포네이트;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(S)-(4-플루오로페닐)[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(S)-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일][4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-L-류신아미드;
    N2-{(S)-(4-클로로페닐)[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N2-[(S)-(4-브로모페닐)(티엔-2-일)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(S)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐](티엔-2-일)메틸]-L-류신아미드;
    N2-{(R)-(4-브로모페닐)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(S)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐][4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-L-류신아미드;
    N2-[(S)-(4-브로모페닐)(2-푸릴)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(S)-2-푸릴[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}-L-류신아미드;
    N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-L-노르발린아미드;
    N2-{(R)-(4-브로모페닐)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{1-[4'-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-L-노르발린아미드;
    N2-[(R)-(4-브로모페닐)(4-클로로페닐)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N2-[(S)-(4-브로모페닐)(3-메틸티엔-2-일)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-[(S)-(4-브로모페닐)(티엔-3-일)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(S)-(2,4-디플루오로페닐)[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(S)-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일](티엔-3-일)메틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(S)-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일](3-메틸티엔-2-일)메틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(S)-[4'-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-1,1'-바이페닐-4-일](3-메틸티엔-2-일)메틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-[(S)-[4'-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-1,1'-바이페닐-4-일](티엔-3-일)메틸]-L-류신아미드;
    N2-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-5,5,5-트리플루오로-L-노르발린아미드;
    N1-(시아노메틸)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N2-[(S)-(4-브로모페닐)(3-메틸티엔-2-일)메틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(S)-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일](3-메틸티엔-2-일)메틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-{(S)-3-푸릴[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-노르발린아미드;
    N2-[(S)-(4-브로모페닐)(4-브로모티엔-2-일)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N2-[(S)-(4-브로모페닐)(티엔-3-일)메틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-N2-((S)-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]{4-[4-(메틸설포닐)페닐]티엔-2-일}메틸)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(S)-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일](티엔-3-일)메틸]-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-노르발린아미드;
    N2-[(S)-(4-브로모페닐)(4-브로모티엔-2-일)메틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N2-[(S)-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일](티엔-3-일)메틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N2-[(S)-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일](티엔-3-일)메틸]-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-메톡시-3'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-5,5,5-트리플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1H-피라졸-3-일)페닐]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]에틸}-L-노르발린아미드;
    2-{[(4-브로모-페닐)-피리딘-4-일-메틸]-아미노}-펜탄산 시아노메틸-아미드;
    2-{[(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일-메틸]-아미노+}-펜탄산 시아노메틸-아미드;
    (2S)-2-[(S)-1-(4'-아세틸바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드;
    (2S)-2-[(S)-1-(2',4'-디플루오로바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드;
    (2S)-2-[(S)-1-(3',4'-디플루오로바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드;
    (2S)-2-[(S)-1-(3'-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S)-2-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메탄설포닐아미노-바이페닐-4-일)-에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S)-2-{(S)-[(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 시아노메틸-아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-클로로-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-클로로-3'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-클로로-2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    (2S)-2-{(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1H-인돌-5-일)-페닐]-에틸아미노}-펜탄산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S)-2-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메탄설포닐아미노-바이페닐-4-일)-에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-플루오로-3'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-플루오로-4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-트리플루오로메톡시-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    (2S)-2-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메틸바이페닐-4-일)-에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드;
    (2S)-2-[(S)-1-(4'-시아노바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(벤조[1,3]디옥소l-5-일)페닐]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메톡시카보닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    (2S)-2-{(S)-[(4-브로모페닐)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드;
    (2S)-2-{(S)-[(4'-메탄설포닐-바이페닐-4-일)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸-펜탄산 시아노메틸-아미드;
    (2S)-2-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일)-에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S)-2-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(2'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일)-에틸아미노]-펜탄산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S)-2-{(S)-[(2',4'-디플루오로바이페닐-4-일)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드;
    (2S)-2-{(S)-[(4'-메탄설포닐바이페닐-4-일)-티아졸-2-일-메틸]-아미노}-4-메틸펜탄산 (1-시아노사이클로프로필)-아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1-옥시도-2,3-디하이드로-1-벤조티엔-5-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-디옥시도-2,3-디하이드로-1-벤조티엔-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-디옥시도-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설피닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(시아노메틸)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리클로로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리클로로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리클로로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리클로로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    (2S)-N-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-2-({(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)부탄아미드;
    (2S)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-2-({(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)부탄아미드;
    (2S)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-2-({(1S)-2,2,2-트리클로로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)부탄아미드;
    (2S)-N-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-2-({(1S)-2,2,2-트리클로로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)부탄아미드;
    (2S)-4,4-디클로로-N-(시아노메틸)-2-({(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)부탄아미드;
    (2S)-4,4-디클로로-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-({(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)부탄아미드;
    (2S)-4,4-디클로로-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-({(1S)-2,2,2-트리클로로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)부탄아미드;
    (2S)-4,4-디클로로-N-(시아노메틸)-2-({(1S)-2,2,2-트리클로로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}아미노)부탄아미드;
    N2-[(1S)-1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-(1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(2'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2'-(1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{5-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘-2-일}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{6-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘-3-일}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-{6-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-{6-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노부틸)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노-2-사이클로프로필에틸)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노-2-피리딘-3-일에틸)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노-3-하이드록시-3-메틸부틸)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(3,3-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(3,3-디에틸-1-옥소-1,3-디하이이드로-2-벤조푸란-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-디메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-디에틸-3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4'-(1,1-디메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4'-(1,1-디에틸-3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4'-(3,3-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4'-(3,3-디에틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(2,2-디메틸-5-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(2,2-디에틸-5-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(5,5-디메틸-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(5,5-디에틸-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-옥소-4-옥사스피로[2.4]헵트-6-엔-7-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-옥소-5-옥사스피로[3.4]옥트-7-엔-8-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-옥소-4-옥사스피로[2.4]헵트-6-엔-6-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-옥소-5-옥사스피로[3.4]옥트-7-엔-7-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-퀴놀린-6-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설피닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-퀴놀린-6-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-[(1S)-1-시아노-3-(메틸설포닐)프로필]-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-퀴놀린-6-일페닐)에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설피닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N'-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-퀴놀린-6-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[5-메틸-6-(메틸설포닐)피리딘-3-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-5-메틸피리딘-3-일]페닐}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-메틸-4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸퀴놀린-7-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-4'-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,1'-바이페닐-4-일에틸)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-4'-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,1'-바이페닐-4-일에틸)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(트리플루오로아세틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[5-(2-나프틸)피리딘-2-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N2-[(4-브로모페닐)(페닐)메틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-4-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(메틸설포닐)아미노]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2-디플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리미딘-5-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-(1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2-디플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-[(1S)-1-시아노-3-(메틸설포닐)프로필]-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-퀴놀린-6-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설피닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-퀴놀린-6-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-4-[5-메틸-6-(메틸설포닐)피리딘-3-일]페닐에틸)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-4-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-5-메틸피리딘-3-일]페닐에틸)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-메틸-4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메틸퀴놀린-7-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(트리플루오로아세틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[5-(2-나프틸)피리딘-2-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(시아노메틸)-4,4-디플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-노르발린아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드;
    N2-[(4-브로모페닐)(페닐)메틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)에틸]-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
    N2-{(1S)-1-[4-(5-클로로피리딘-2-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-4-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{4'-[(메틸설포닐)아미노]-1,1'-바이페닐-4-일}에틸)-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-2,2-디플루오로-1-[4'-(메틸티오)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리미딘-5-일페닐)에틸]-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[3'-(1-하이드록시에틸)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
    N2-[(1S)-1-(4'-아세틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2,2-디플루오로에틸]-N1-(1-시아노사이클로프로필)-L-류신아미드;
    N1-(1-시아노사이클로프로필)-N2-{(1S)-1-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-4-플루오로-L-류신아미드로부터 선택된, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 N-옥사이드 유도체.
  10. N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. N1-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설피닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. N1(시아노메틸)-N2{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. N2{(1S)-1-[4'-(아미노설포닐)-1,1'-바이페닐-4-일]-2,2,2-트리플루오로에틸-N1(시아노메틸)-L-류신아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제1항에 따른 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 배합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
KR1020047013833A 2002-03-05 2003-02-28 카텝신 시스테인 프로테아제 억제제 KR100975784B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36181802P 2002-03-05 2002-03-05
US60/361,818 2002-03-05
US40870402P 2002-09-06 2002-09-06
US60/408,704 2002-09-06
PCT/US2003/006147 WO2003075836A2 (en) 2002-03-05 2003-02-28 Cathepsin cysteine protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040095262A KR20040095262A (ko) 2004-11-12
KR100975784B1 true KR100975784B1 (ko) 2010-08-17

Family

ID=27807943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047013833A KR100975784B1 (ko) 2002-03-05 2003-02-28 카텝신 시스테인 프로테아제 억제제

Country Status (28)

Country Link
US (6) US20030232863A1 (ko)
EP (1) EP1482924B1 (ko)
JP (2) JP4201716B2 (ko)
KR (1) KR100975784B1 (ko)
CN (1) CN100430052C (ko)
AT (1) ATE395911T1 (ko)
AU (1) AU2003219953B8 (ko)
BR (1) BRPI0308208B8 (ko)
CA (1) CA2477657C (ko)
CL (1) CL2003001743A1 (ko)
CY (1) CY1111130T1 (ko)
DE (1) DE60321141D1 (ko)
DK (1) DK1482924T3 (ko)
EC (1) ECSP045261A (ko)
ES (1) ES2305452T3 (ko)
HK (1) HK1080375A1 (ko)
HR (1) HRP20040800B1 (ko)
IL (2) IL163748A0 (ko)
IS (1) IS2549B (ko)
MA (1) MA27295A1 (ko)
MX (1) MXPA04008621A (ko)
NO (1) NO335099B1 (ko)
NZ (1) NZ534583A (ko)
PL (1) PL215865B1 (ko)
PT (1) PT1482924E (ko)
RU (1) RU2312861C2 (ko)
SI (1) SI1482924T1 (ko)
WO (1) WO2003075836A2 (ko)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9937531B2 (en) 2009-03-10 2018-04-10 Bookit Oy Ajanvarauspalvelu Method and system for delivery of goods
JP4865989B2 (ja) 2002-02-01 2012-02-01 ベンド・リサーチ・インコーポレーテッド 改良された噴霧乾燥装置を使用する均質な噴霧乾燥された固体の非晶質薬物分散物を製造する方法
PL215865B1 (pl) * 2002-03-05 2014-02-28 Axys Pharmaceuticals Zwiazek, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie zwiazku
US7745154B2 (en) * 2002-03-19 2010-06-29 Kowa Co., Ltd. Preventives/remedies for myeloma tumor and method of diagnosing the same
EP1631548B1 (en) * 2003-04-24 2009-10-28 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
AU2004266740B2 (en) * 2003-08-21 2010-08-26 Merck Frosst Canada Ltd Cathepsin cysteine protease inhibitors
AU2004268707A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Merck Frosst Canada Ltd Cathepsin inhibitors
EA011855B1 (ru) * 2003-09-18 2009-06-30 Вайробей, Инк. Соединения, содержащие галоидалкил, как ингибиторы цистеиновых протеаз
JP4769192B2 (ja) * 2003-10-24 2011-09-07 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド カテプシン阻害剤としての新規な化合物及び組成物
CA2548600A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-23 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
AU2005203820A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-21 Merck Frosst Canada Ltd Cathepsin cysteine protease inhibitors
US7429674B2 (en) 2004-04-14 2008-09-30 Merck & Co. Inc.. Process for preparing fluoroleucine alkyl esters
CA2575139A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Diastereoselective reductive amination process
BRPI0515470A (pt) * 2004-09-17 2008-07-22 Schering Ag processos e intermediários para preparação de inibidores de cisteìna protease
TW200619206A (en) * 2004-09-29 2006-06-16 Anormed Inc Chemokine-binding heterocyclic compound salts, and methods of use thereof
AR055283A1 (es) * 2004-11-23 2007-08-15 Merck Frosst Canada Ltd Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina
EP1817275A1 (en) 2004-12-01 2007-08-15 Schering Aktiengesellschaft Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
WO2006060810A1 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
EP1841730A4 (en) * 2005-01-19 2010-10-27 Merck Frosst Canada Ltd CATHEPSIN K INHIBITORS AND ATHEROSCLEROSIS
WO2006076796A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin k inhibitors and obesity
DK1855674T3 (da) * 2005-03-02 2014-10-20 Merck Sharp & Dohme Sammensætning til hæmning af cathepsin k
WO2006093467A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Agency For Science, Technology And Research Conjugated organic molecules for molecular electronic devices
KR101447897B1 (ko) 2005-03-21 2014-10-07 비로베이, 인코포레이티드 시스테인 단백질분해효소 억제제로서의 알파 케토아미드화합물
WO2006102535A2 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Celera Genomics Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
JP2008545720A (ja) 2005-06-02 2008-12-18 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシン阻害剤としてのフルオロアルキルアミン誘導体
NZ565141A (en) 2005-07-19 2010-12-24 Daiichi Sankyo Co Ltd Substituted propanamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
BRPI0614169A2 (pt) * 2005-07-26 2016-11-22 Merck Frosst Canada Ltd método para tratar uma doença parasítica, e, composição farmacêutica
MY156425A (en) * 2006-06-01 2016-02-26 Sanofi Aventis Spirocyclic nitriles as protease inhibitors
US7622593B2 (en) * 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7893112B2 (en) * 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
CA2664878A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
TWI405571B (zh) * 2006-12-29 2013-08-21 Abbott Gmbh & Co Kg 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
EP2132173B1 (en) 2007-02-26 2015-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations for cathepsin k inhibitors
CN101668736B (zh) * 2007-04-02 2013-06-12 默克弗罗斯特加拿大有限公司 用于制备组织蛋白酶k抑制剂的酰胺化反应
WO2008149971A1 (ja) 2007-06-08 2008-12-11 Kyoto University 脳動脈瘤の治療または予防薬
EP2216047A4 (en) 2007-10-24 2011-12-28 Nat Univ Corp Tokyo Med & Dent REGULATOR FOR SIGNALING THE TOLL LIKE RECEPTOR WITH A CATHEPSIN INHIBITOR AS AN ACTIVE SUBSTANCE
JP5511676B2 (ja) * 2007-11-29 2014-06-04 メルク カナダ インコーポレイテッド 寄生虫疾患を治療するためのシステインプロテアーゼ阻害剤
WO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2009-08-06 Pharma Ip Limited Liability Intermediary Corporations 新規ビアリール誘導体
WO2009123623A1 (en) * 2008-04-01 2009-10-08 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
WO2009125861A1 (ja) * 2008-04-09 2009-10-15 帝人ファーマ株式会社 システインプロテアーゼ阻害剤
US20110065800A1 (en) * 2008-05-14 2011-03-17 Haihong Fan Formulations for cathepsin k inhibitors
CA2758210C (en) * 2009-04-20 2017-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Proline derivatives as cathepsin inhibitors
US8324417B2 (en) * 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
US9051304B2 (en) * 2009-12-22 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
US8791162B2 (en) 2011-02-14 2014-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US20130331597A1 (en) * 2011-03-02 2013-12-12 Guy Humphrey Amidation process
WO2012151319A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
US9943522B2 (en) 2011-05-16 2018-04-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of cathepsin K inhibition for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary hypertension and/or heart failure
US10023862B2 (en) 2012-01-09 2018-07-17 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
CN107383009B (zh) 2012-06-13 2020-06-09 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
SG11201505697VA (en) 2013-02-19 2015-09-29 Novartis Ag Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
PT2968316T (pt) 2013-03-13 2019-10-29 Forma Therapeutics Inc Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenilfenil)carbonil]piperazin-1-il}etano-1-ona e compostos relacionados como inibidores da sintase de ácidos gordos (fasn) para o tratamento do cancro
SG11201508328PA (en) 2013-04-19 2015-11-27 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP2996678A1 (en) 2013-05-16 2016-03-23 Sandoz AG Tablet with increased drug load of odanacatib
EP2808012A1 (en) 2013-05-29 2014-12-03 ratiopharm GmbH Method for producing dosage form comprising odanacatib
US9562042B2 (en) 2013-06-14 2017-02-07 Seikagaku Corporation α-oxoacyl amino-caprolactam
JP6336973B2 (ja) 2013-06-14 2018-06-06 生化学工業株式会社 α−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体
US20160166529A1 (en) * 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations for Cathepsin K Inhibitors with Vitamin D
CA2923272A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
JP6473457B2 (ja) 2014-01-17 2019-02-20 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CZ2014941A3 (cs) 2014-12-19 2016-06-29 Zentiva, K.S. Příprava vysoce čistého intermediátu pro syntézu Odanacatibu
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
CN107438607B (zh) 2015-02-20 2021-02-05 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016151499A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors
ES2824576T3 (es) 2015-06-19 2021-05-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
ES2741746T3 (es) 2015-06-19 2020-02-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
ES2805232T3 (es) 2015-06-19 2021-02-11 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
US10494364B2 (en) 2015-08-29 2019-12-03 Sunshin Lake Pharma Co., Ltd Cathepsin K inhibitors and application thereof
EP3380455A1 (en) * 2015-11-26 2018-10-03 H. Hoffnabb-La Roche Ag Trypanosomes inhibitors
CN106866502B (zh) * 2015-12-10 2020-10-09 广东东阳光药业有限公司 组织蛋白酶k抑制剂及其用途
ES2849560T3 (es) 2016-05-04 2021-08-19 Genoscience Pharma Sas Derivados de 2,4-diamino-quinolina sustituidos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas
KR102457146B1 (ko) 2016-06-14 2022-10-19 노파르티스 아게 Shp2의 활성을 억제하기 위한 화합물 및 조성물
CA3050224A1 (en) * 2017-01-24 2018-08-02 Astellas Pharma Inc. Phenyldifluoromethyl-substituted prolinamide compound
KR101916396B1 (ko) 2017-02-20 2018-11-08 서울대학교 산학협력단 항암제 또는 항균제로 사용될 수 있는 단백질분해효소 저해제
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN111201223B (zh) 2017-09-11 2024-07-09 克鲁松制药公司 SHP2的八氢环戊二烯并[c]吡咯别构抑制剂
NL2020021B1 (en) * 2017-12-05 2019-06-13 Academisch Ziekenhuis Leiden Cathepsin inhibitors
WO2019112426A1 (en) * 2017-12-05 2019-06-13 ACADEMISCH ZIEKENHUIS LEIDEN (h.o.d.n. LUMC) Cathepsin inhibitors
CA3093546A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. 2-cyanopyrimidin-4-yl carbamate or urea derivative or salt thereof, and pharmaceutical composition including same
AU2019262195B2 (en) 2018-05-04 2024-09-12 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
SG11202102679QA (en) 2018-09-18 2021-04-29 Nikang Therapeutics Inc Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
EP3856726A1 (en) 2018-09-25 2021-08-04 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
CN113164776A (zh) 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
MX2021003459A (es) 2018-09-29 2021-06-18 Novartis Ag Proceso de fabricacion de un compuesto para la inhibicion de la actividad de shp2.
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
CN113382633A (zh) 2018-10-29 2021-09-10 福马治疗股份有限公司 (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2020201572A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Université De Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021030711A1 (en) 2019-08-15 2021-02-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
JP2022552324A (ja) 2019-10-14 2022-12-15 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
CN114539111A (zh) * 2020-11-19 2022-05-27 深圳信立泰药业股份有限公司 奥当卡替的盐及其制备方法和医药用途
EP4267575A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
MX2023008296A (es) 2021-01-13 2023-09-29 Monte Rosa Therapeutics Inc Compuestos de isoindolinona.
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
US12065494B2 (en) 2021-04-12 2024-08-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
WO2022219407A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
JP2024522189A (ja) 2021-06-09 2024-06-11 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環
CN117980310A (zh) 2021-07-14 2024-05-03 尼坎治疗公司 作为kras抑制剂的亚烷基衍生物
US20230303509A1 (en) 2022-03-28 2023-09-28 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2024102849A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002069901A2 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200001189T2 (tr) * 1997-11-05 2000-09-21 Novartis Ag. Dipeptid nitriller.
AU2560300A (en) 1999-02-20 2000-09-04 Astrazeneca Ab Acetamido acetonitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and/or cathepsins
CA2368148A1 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
IL148630A0 (en) * 1999-09-16 2002-09-12 Axys Pharm Inc Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting cathepsin s
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
DE60113406T2 (de) * 2000-05-15 2006-06-29 Novartis Ag N-substituierte peptidylnitrile als cystein-cathepsin-inhibitoren
WO2003017598A1 (en) * 2001-08-15 2003-02-27 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Scsi-to-ip cache storage device and method
JP4343690B2 (ja) * 2001-11-13 2009-10-14 メルク フロスト カナダ リミテツド プロテアーゼ阻害薬としてのシアノアルキルアミノ誘導体
PL215865B1 (pl) * 2002-03-05 2014-02-28 Axys Pharmaceuticals Zwiazek, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie zwiazku
EA011855B1 (ru) * 2003-09-18 2009-06-30 Вайробей, Инк. Соединения, содержащие галоидалкил, как ингибиторы цистеиновых протеаз
AR055283A1 (es) * 2004-11-23 2007-08-15 Merck Frosst Canada Ltd Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina
JP2008545720A (ja) * 2005-06-02 2008-12-18 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシン阻害剤としてのフルオロアルキルアミン誘導体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002069901A2 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE60321141D1 (en) 2008-07-03
CA2477657A1 (en) 2003-09-18
DK1482924T3 (da) 2008-09-29
RU2312861C2 (ru) 2007-12-20
WO2003075836A3 (en) 2004-07-15
CY1111130T1 (el) 2015-06-11
BRPI0308208B1 (pt) 2017-04-18
HRP20040800B1 (en) 2012-11-30
KR20040095262A (ko) 2004-11-12
MXPA04008621A (es) 2004-12-06
WO2003075836A2 (en) 2003-09-18
CL2003001743A1 (es) 2005-05-06
AU2003219953B8 (en) 2008-09-25
ECSP045261A (es) 2004-10-26
JP4918456B2 (ja) 2012-04-18
RU2004129587A (ru) 2005-05-10
EP1482924A4 (en) 2006-03-08
SI1482924T1 (sl) 2008-12-31
JP4201716B2 (ja) 2008-12-24
PL215865B1 (pl) 2014-02-28
IL163748A0 (en) 2005-12-18
US7375134B2 (en) 2008-05-20
IS7400A (is) 2004-08-12
IS2549B (is) 2009-10-15
PL372204A1 (en) 2005-07-11
BR0308208A (pt) 2005-01-11
US20140256743A1 (en) 2014-09-11
BRPI0308208B8 (pt) 2021-05-25
IL163748A (en) 2013-10-31
NO335099B1 (no) 2014-09-15
US20030232863A1 (en) 2003-12-18
US20110230446A1 (en) 2011-09-22
JP2008115177A (ja) 2008-05-22
ES2305452T3 (es) 2008-11-01
EP1482924A2 (en) 2004-12-08
JP2005526753A (ja) 2005-09-08
PT1482924E (pt) 2008-08-27
AU2003219953B2 (en) 2007-11-01
AU2003219953A1 (en) 2003-09-22
US20050240023A1 (en) 2005-10-27
EP1482924B1 (en) 2008-05-21
NO20044207L (no) 2004-11-24
US20130035312A1 (en) 2013-02-07
CN100430052C (zh) 2008-11-05
US20080188529A1 (en) 2008-08-07
CA2477657C (en) 2011-04-26
HK1080375A1 (en) 2006-04-28
HRP20040800A2 (en) 2005-04-30
NZ534583A (en) 2006-11-30
US8318748B2 (en) 2012-11-27
MA27295A1 (fr) 2005-05-02
ATE395911T1 (de) 2008-06-15
CN1638757A (zh) 2005-07-13
US8772336B2 (en) 2014-07-08
US7973037B2 (en) 2011-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100975784B1 (ko) 카텝신 시스테인 프로테아제 억제제
EP1372655B1 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP1694647B1 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
KR20070085435A (ko) 카텝신 시스테인 프로테아제 억제제
JP4553899B2 (ja) カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
JP4505329B2 (ja) カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130729

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140730

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160629

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170629

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180628

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190624

Year of fee payment: 10