NO335099B1 - Forbindelse som cysteinproteaseinhibitorer, anvendelse derav for fremstilling av et medikament, fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat derav og det farmasøytisk preparatet. - Google Patents

Forbindelse som cysteinproteaseinhibitorer, anvendelse derav for fremstilling av et medikament, fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat derav og det farmasøytisk preparatet. Download PDF

Info

Publication number
NO335099B1
NO335099B1 NO20044207A NO20044207A NO335099B1 NO 335099 B1 NO335099 B1 NO 335099B1 NO 20044207 A NO20044207 A NO 20044207A NO 20044207 A NO20044207 A NO 20044207A NO 335099 B1 NO335099 B1 NO 335099B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
biphenyl
ethyl
trifluoro
leucinamide
cyanocyclopropyl
Prior art date
Application number
NO20044207A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20044207L (no
Inventor
Jacques Yves Gauthier
Chung-Sing Li
Michel Therien
Christopher I Bayly
Camerson Black
Serge Leger
Dan Mckay
Christphe Mellon
Cheuk Lau
Vouy-Linh Truong
Michael J Green
Bernard L Hirschbein
James W Janc
James T Palmer
Chitra Baskaran
Original Assignee
Axys Pharm Inc
Merck Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27807943&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO335099(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Axys Pharm Inc, Merck Canada Inc filed Critical Axys Pharm Inc
Publication of NO20044207L publication Critical patent/NO20044207L/no
Publication of NO335099B1 publication Critical patent/NO335099B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/17—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same acyclic carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen angår en ny klasse forbindelser som er cysteinproteaseinhibitorer, innbefattende inhibitorer overfor katepsin K, L, S og B. Disse forbindelser er anvendelige for behandling av sykdommer hvor inhibering av benresorpsjon er påvist, så som osteoporose.

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
En rekke lidelser hos mennesker og andre pattedyr innebærer eller er assosiert med unormal benresorpsjon. Slike lidelser innbefatter osteoporose, glukokortikoidindusert osteoporose, Pagets sykdom, unormal økning i benomsetning, periodontal sykdom, tannløsning, benfrakturer, reumatoid artritt, osteoartritt, periprostetisk osteolyse, osteogenesis imperfecta, metastatisk bensykdom, ondartet hyperkalsemi og multippelt myelom. Av disse lidelser er en av de vanligste osteoporose, som i sin mest frekvente manifestasjon forekommer hos postmeno-pausale kvinner. Osteoporose er en systemisk skjelettlidelse som er kjennetegnet ved lav benmasse og ødeleggelse av benvevets mikrooppbygging, og følgen er økt benskjørhet og at man er mer utsatt for fraktur. Osteoporotiske frakturer er en hovedårsak til morbiditet og mortalitet hos den eldre befolkning. Så mange som 50 % av kvinnene og en tredjedel av mennene vil erfare en osteoporotisk fraktur. Et stort segment av den eldre befolkning har allerede lav bendensitet og høy risiko for frakturer. Det er et signifikant behov både for å forhindre og behandle osteoporose og andre tilstander forbundet med benresorpsjon. Fordi osteoporose, samt andre lidelser forbundet med bentap, generelt er kroniske tilstander, antas det at en hensiktsmessig terapi typisk vil kreve kronisk behandling.
Osteoporose er kjennetegnet ved et progressivt tap av benoppbygging, og en mineralisering leder til tap av benstyrke og en økt hyppighet i fraktur. Skjelettet blir konstant remodellert gjennom en balanse mellom osteoblaster som produserer nytt ben og osteoklaster som bryter ned, eller resorberer, ben. Ved noen sykdomstilstander og ved fremskreden alder vil balansen mellom dannelse av ben og resorpsjon av ben bli forstyrret, ben fjernes med større hastighet. Slik fremskreden ubalanse i resorpsjon i forhold til dannelse leder til en svakere ben-struktur og en høyere risiko for frakturer.
Benresorpsjon skjer primært via osteoklaster, som er flerkjernede kjempeceller. Osteoklaster resorberer ben ved å danne en initial cellulær tilknytning til benvevet, fulgt av dannelse av et ekstracellulært hulrom eller lakuner. Lakunene holdes ved lav pH med en proton-ATP-pumpe. Det surgjorte miljø i lakunene medfører en initial avmineralisering av ben, fulgt av degradering av benproteiner eller -kollagen med proteaser, slik som cysteinproteaser. Se Delaisse, J.M. et al., 1980, Biochem. J., 792:365-368; Delaisse, J. et al., 1984, Biochem. Biophys. Res. Commun., 441-447; Delaisse, J.M. et al., 1987, Bone, 5:305-313. Kollagen utgjør 95 % av den organiske matriks i ben. Proteaser som er involvert i kollagendegradering, er derfor en essensiell komponent i benomsetning, og følgelig utvikling og progresjon av osteoporose.
Katepsiner tilhører papainsuperfamilien av cysteinproteaser. Disse proteaser virker ved den normale fysiologiske samt patologiske degradering av bindevev. Katepsiner spiller en hovedrolle ved degradering, omsetning og omdannelse av intracellulært protein. Til nå er flere katepsiner blitt identifisert og sekvensert fra flere kilder. Disse katepsiner finnes naturlig i en lang rekke vev. For eksempel er katepsin B, F, H, L, K, S, W og Z blitt klonet. Katepsin K (som også er kjent under forkortelsen eat K) er også kjent som katepsin O og katepsin 02. Se PCT-søknad WO 96/13523, Khepri Pharmaceuticals, Inc., offentliggjort 9. mai 1996. Katepsin L er implisert i normal lysosomal proteolyse, samt i flere sykdomstilstander innbefattende metastaser av melanom. Katepsin S er implisert i Alzheimers sykdom og i visse autoimmune lidelser innbefattende juvenil diabetes, multippel sklerose, pemphigus vulgaris, Graves sykdom, myasthenia gravis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artritt og Hashimotos tyreoiditt; allergiske lidelser innbefattende astma; og allogene immunresponser innbefattende avvisning av transplanterte organer og podet vev. Økte konsentrasjoner av katepsin B og refordeling av enzymet finnes i tumorer, hvilket antyder en rolle i tumorinvasjon og metastaser. I tillegg inngår en variant av katepsin B-aktivitet i slike sykdomstilstander som reumatoid artritt, osteoartritt, pneumocystis carinii, akutt pankreatitt, inflammatorisk luftveis-sykdom og ben- og leddlidelser.
Cysteinproteaseinhibitorer som E-64 (transepoksysuksinyl-L-leucylamid-(4-guanidino)butan) er kjent for å være effektive når det gjelder å inhibere benresorpsjon. Se Delaisse, J.M. et al., 1987, Bone, 5:305-313. Nylig er katepsin K klonet og funnet spesifikt uttrykt i osteoklaster. Se Tezuka, K. et al., 1994, J. Biol. Chem.., 259:1106-1109; Shi, G.P. et al., 1995, FEBS Lett, 357:129-134; Bromme, D. og Okamoto, K., 1995, Biol. Chem. Hoppe Seyler, 375:379-384; Bromme, D. et al., 1996, J. Biol. Chem., 277:2126-2132; Drake, F.H. et al., 1996, J. Biol. Chem., 277:12511-12516. Samtidig med kloningen ble den autosomale recessive lidelse pyknodysostose, som er kjennetegnet ved en osteopetrotisk fenotype med en minskning i benresorpsjon, kartlagt til mutasjoner som er til stede i katepsin K-genet. Til nå er alle mutasjoner som er identifisert i katepsin K-genet, kjent for å resultere i inaktivt protein. Se Gelb, B.D. et al., 1996, Science, 273:1236-1238; Johnson, M.R. et al., 1996, Genome Res., 5:1050-1055. Det synes derfor som om katepsin K er involvert i osteoklastformidlet benresorpsjon.
Katepsin K er syntetisert som et 37 kDa pre-proenzym som er lokalisert til det lysosomale hulrom, og hvor det antas å være autoaktivert til det modne 27 kDa-enzym ved lav pH. Se McQueney, M.S. et al., 1997, J. Biol. Chem., 272:13955-13960; Littlewood-Evans, A. et al., 1997, Bone, 20:81-86. Katepsin K er nærmest beslektet med katepsin S, som har 56 % sekvens identitet på aminosyrenivå. S2P2-substratspesifisiteten for katepsin K er lik den til katepsin S, med en preferanse i Pl - og P2-stillingene for et positivt ladet residu, slik som arginin, og et hydrofobt residu, slik som henholdsvis fenylalanin eller leucin. Se Bromme, D. et al., 1996, J. Biol. Chem., 277:2126-2132; Bossard, M.J. et al., 1996, J. Biol. Chem., 277:12517-12524. Katepsin K aktiveres med et bredt pH-område, med signifikant aktivitet i området pH 4-8, og det medfører således god katalytisk aktivitet i resorpsjonslakunaene for osteoklaster hvor pH er ca. 4-5.
Humant kollagen av type I, det viktigste kollagen i ben, er et godt substrat for katepsin K. Se Kafienah, W. et al., 1998, Biochem. J., 337:727-732. Forsøk in vitro ved anvendelse av antisenseoligonukleotider for katepsin K har vist minsket benresorpsjon irt vitro, hvilket sannsynligvis skyldes en reduksjon i translateringen av katepsin K-mRNA. Se Inui, T. et al., 1997, J. Biol. Chem., 272:8109-8112. Krystallstrukturen for katepsin K er blitt fastlagt. Se McGrath, M.E., et al., 1997, Nat. Struct. Biol., 4:105-109; Zhao, B., et al., 1997, Nat. Struct. Biol., 4:109-11. Det er også blitt utviklet selektive peptidbaserte inhibitorer av katepsin K. Se Bromme, D., et al., 1996, Biochem. J., 375:85-89; Thompson, S.K., et al., 1997, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 94:14249-14254. Følgelig kan inhibitorer av katepsin K redusere benresorpsjon.
Slike inhibitorer ville være nyttige for behandling av lidelser som innebærer benresorpsjon, slik som osteoporose. WO 00/49007 og WO 00/55126 beskriver visse N-cyanometylamider som inhibitorer av katepsiner.
Sammenfatning av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er i stand til å behandle og/eller forhindre katepsinavhengige betingelser eller sykdomstilstander hos et pattedyr med behov for slik behandling. Én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er illustrert med en forbindelse med formel I, og de farmasøytisk akseptable salter, stereoisomerer og N-oksidderivater av forbindelsen:
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med følgende kjemiske formel:
hvor:
R1 er hydrogen;
R<2>er hydrogen; eller
R<1>og R<2>kan sammen med karbonatomet som de er bundet til, danne en C3.8-sykloalkylring;
R er hydrogen eller Ci-6-alkyl, som eventuelt er substituert med 1-6 halogenatomer;
R<4>er hydrogen;
R5 er hydrogen;
R<6>er Ci.6-alkyl som er substituert med 1-6 halogenatomer;
hver D fenyl som eventuelt er substituert med 1-5 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant Ci^-alkyl, halogen, og -SO2R<10>;
R7 er hydrogen;
R8 er hydrogen eller Ci-6-alkyl;
R<10>er hydrogen eller Ci-6-alkyl;
n er 2;
og farmasøytisk akseptable salter, stereoisomerer og N-oksidderivater derav.
I én utførelsesform av oppfinnelsen er både R<1>og R<2>hydrogen. I en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan R<1>og R<2>, når de er på samme karbonatom, sammen med karbonatomet som de er bundet til, danne et 3-8-leddet sykloalkylringsystem. Eksempler på ringsystemer som kan dannes, innbefatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl. En foretrukket utførelsesform er når syklopropyl blir dannet.
I én utførelsesform av oppfinnelsen er hver R<3>og R<4>uavhengig av hverandre Cm-alkyl eller H. I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er R<3>isobutyl eller n-propyl, og R<4>er H, mer foretrukket er R<3>n-propyl.
I en ytterligere utførelsesform er R3 Ci-6-alkyl, hvor alkyl er substituert med halogen. Fortrinnsvis er R<3>2-fluor-2-metylpropyl, 2-trifluormetylpropyl, 3-fluor-2-(2-fluormetyl)propyl, 2,2-difluoretyl, 2,2-difluorpropyl, 3,3,3-trifluorpropyl eller 2,2-dikloretyl, og R<4>er hydrogen. Mer foretrukket er R<3>2-fluor-2-metylpropyl.
I én utførelsesform av oppfinnelsen er R5 hydrogen, og R<6>er Ci_6-alkyl substituert med 1-6 halogenatomer. I en ytterligere utførelsesform er R5 hydrogen, og R<6>er Ci-6-alkyl substituert med 1-6 fluoratomer. I en ytterligere utførelsesform er R<5>hydrogen, og R6 er C1.3-alkyl substituert med 3 fluoratomer. I en annen utførelsesform er R5 hydrogen, og R6 er trifluormetyl eller 3,3,3,2,2-pentafluoretyl, mer foretrukket er R<6>trifluormetyl.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelse vil R<1>og R<2>sammen med karbonatomet som de er bundet til, danne syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl, mer foretrukket syklopropyl; R3 er n-propyl, isobutyl, 2-fluor-2-metylpropyl, 2-trifluormetylpropyl, 3-fluor-2-(2-fluormetyl)propyl, 2,2-difluoretyl, 2,2-difluorpropyl, 3,3,3-trifluorpropyl eller 2,2-dikloretyl; R4 og R5 er hydrogen; og R<6>er Ci_6-alkyl substituert med 1-6 halogenatomer, fortrinnsvis er R<6>Ci-3-alkyl substituert med 3 fluoratomer, mer foretrukket er R<6>trifluormetyl eller 3,3,3,2,2-pentafluoretyl, mest foretrukket trifluormetyl.
Fortrinnsvis er n 2, og hver D er fenyl, hvor det andre fenyl er bundet i 4-stillingen på den første fenylringen (fenyl bundet til to karbonatomer som bærer R<5->og R<6->gruppene), og videre hvor hvert fenyl eventuelt er substituert med én eller to substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant Ci^-alkyl, halogen og -SO2R<10>(hvor R<10>er Ci-6-alkyl), og det andre fenyl er i tillegg substituert med R<7>
Beskrivelsen omtaler også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, hvor fremgangsmåten omfatter:
(i) en forbindelse med formel (a):
hvor R<1->R<6>og D er som definert ovenfor, n<1>er et helt tall fra 1 til 3, og X er halogen, omsettes med en forbindelse med formel (b):
hvor R<7>er som definert ovenfor, n<2>er et helt tall fra 0 til 2, forutsatt at n<1>og n2 sammen er et helt tall fra 1 til 3, og Y er borsyre eller 4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl; eller
(ii) en forbindelse med formel (c):
hvor R<3->R<7>, n og D er som definert ovenfor, og Z er hydroksy, halogen eller suksinimidoester, omsettes med en forbindelse med formel (d): eller et salt derav, hvor R<1>og R<2>er som definert ovenfor; (iii) eventuelt modifiseres hvilke som helst av gruppene R1-R7 og D; (iv) eventuelt behandles en forbindelse med formel (I), fremstilt i trinnene (i)-(iii) ovenfor, med en syre for å oppnå et korresponderende syreaddisjonssalt; (v) eventuelt behandles en forbindelse med formel (I), fremstilt i trinnene (i)-(iii) ovenfor, med en base for å tilveiebringe en korresponderende fri base; og (vi) eventuelt separeres en blanding av stereoisomerer av en forbindelse med formel (I), fremstilt i trinn (i), (ii), (iii), (iv) eller (v) ovenfor, for å oppnå en enkelt stereoisomer.
Den foreliggende oppfinnelse kan også anvendes til fremstilling av et medikament som er anvendelig ved behandling av lidelser relatert til unormal benresorpsjon. Slike lidelser innbefatter osteoporose, glukokortikoidindusert osteoporose, Pagets sykdom, unormal økning i benomsetning, periodontal sykdom, tannløsning, benfrakturer, reumatoid artritt, osteoartritt, periprostetisk osteolyse, osteogenesis imperfecta, metastatisk bensykdom, ondartet hyperkalsemi og multippelt myelom. En foretrukket utførelsesform innbefatter fremstilling av et medikament for behandling av osteoporose og metastatisk bensykdom. En mer foretrukket utførelsesform innbefatter fremstilling av et medikament for behandling av osteoporose.
Representative forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er beskrevet i
tabellene I-IV nedenfor.
Forbindelser med formel I hvor R<1>, R<2>, R4,R5ogR<8>er hydrogen, er vist i tabell I nedenfor:
Forbindelser med formel I hvor R<1>og R<2>sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner syklopropyl, og hvor R<4>, R5 og R8 er hydrogen, er vist i tabell II nedenfor:
Spesifikke utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse innbefatter: N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl) 1,1'-bifenyl-4-yl] etyl} -L-leucinamid,
^-(c<y>anmet<y>rO-N2-^S)-2,2,2-trifluor-l -(4'-fluor-1,1'-bifenyl-4-yl)etyl]-L-leucinamid,
N1 -(cyanmetyl)-N2- {(1 S)-2,2,3,3,3-pentafluor-1 - [4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]propyl)-L-leucinamid,
^-(c<y>anmet<y>rO-N2-^S)-2,2,2-trifluor-l -(2'-fluor-1,1'-bifenyl-4-yl)etyl]-L-leucinamid,
N<1->(cyanmetyl)-N<2->[(lS)-l-(3,^,-difluor-l,l'-bifenyl-4-yl)-2,2,2-trifluoretyl]-L-leucinamid,
N1 -(cyanmetyl)-N2- [(1S)-1 -(3 ',4'-diklor-1,1 '-bifenyl-4-yl)-2,2,2-trifluoretyl] -L-leucinamid,
N<1->(cyanmetyl)-N<2->[(lS)-2,2,2-trifluor-l-(3,-fluor-l,l,-bifenyl-4-yl)etyl]-L-leucinamid,
N<1->(cyanmetyl)-N<2->[(lS)-l-(3',5,-difluor-l,l,-bifenyl-4-yl)-2,2,2-trifluoretyl]-L-leucinamid,
N1-(cyanmetyl)-N2-[(lS)-2,2,2-trifluor-l-(2^3^5-tri-fluor-la,-bifenyl-4-yl)etyl]-L-leucinamid,
N1 -(cyanmetyl)-N2- {2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl}-L-leucinamid,
N^cyanmetyrj-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-l -[4'-(metylsulfonyl)-l ,1 '-bifenyl-4-yl]-etyl} -L-leucinamid,
N1 -(cyanmetyl)-N2- {(1 R)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl] - etyl} -L-leucinamid,
^-(cyanmety^-N<2->{(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(isopropylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid,
N1 -(cyanmetyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[2'-metyl-4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid,
N^Ccyanmety^-N2- {2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-l, 1 '-bifenyl-3-yl]etyl}-L-leucinamid,
N2-[( 1S)-1 -(4'-brom-1,1 ,-bifenyl-4-yl)-2,2,2-trifluor-etyl]-N1 -(cyanmetyl)-L-leucinamid,
N2- [(1S)-1 -(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2,2,2-trifluoretyl] -N1 -(cyanmetyl)-L-leucinamid,
N<1->(cyanmetyl)-N<2->[(lS)-2,2,2-trifluor-l-(4,-metyl-l,l,-bifenyl-4-yl)etyl]-L-leucinamid,
^-(cyanmetyrO-N2- {2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-l ,1 '-bifenyl-4-yl]etyl}-D-leucinamid,
N^Cc<y>anmet<y>rj-N2-^S)-2,2,2-trifluor-l -(2'-fluor-1,1'-bifenyl-4-yl)etyl]-L-leucinamid,
N<1->(cyanmetyl)-N<2->{2,2,2-trifluor-l-[3'-(metylsulfonyl)-l,l'-bifenyl-4-yl]etyl}-L-leucinamid,
N<2->{(lS)-l-[4,-brom-3,-(metylsulfonyl)-l,l,-bifenyl-4-yl]-2,2,2-trifluoretyl}-N<1->
(cyanmetyl)-L-leucinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trilfuor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid,
N1 -(cyanmetyl)-N2- {(1S)-1 -[4'-(etylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl] -2,2,2-trifluor-etyl} -L-leucinamid,
N2- {(1S)-1 -[2'-klor-4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]-2,2,2-trifluoretyl} -N1 -
(cyanmetyl)-L-leucinamid,
N1 -(cyanmetyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[3 '-fluor-4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid,
^-(cyanmetyrO-N<2->{(1 S)-2,2,2-trifluor-l -[3'-(metylsulfonyl)-l ,l'-bifenyl-4-yl]-etyl} -L-leucinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2-[(l S)-2,2,2-trilfuor-1 -(3'-fluor-4'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl)etyl] -L-leucinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2-[(l S)-2,2,3,3,3-pentafluor-1 -(4'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl)propyl] -L-leucinamid,
N1 -(cyanmetyl)-4-fluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trilfuor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-l, 1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[2,-metyl-4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucin-amid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2-difluor-1 - [4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid,
N2- [(1S)-1 -(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2,2,2-trifluoretyl] -N1 -(1 -cyansyklopropyl)-L-leucinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2-[(l S)-2,2,2-trilfuor-1 -(2',4,,6'-trimetyl-1,1 '-bifenyl-4-yl) etyl] -L-leucinamid,
N<2->[(lS)-l-(l,l'-bifenyl-4-yl)-2,2,3,3,3-pentalfuorpropyl]-N<1->(cyanmetyl)-L-leucinamid,
N<2->[(lS)-l-(l,l'-bifenyl-4-yl)-2,2,3,3,3-pentafluorpropyl]-N<1->(l-cyansyklopropyl)-L-leucinamid,
(4S)-N<1->(cyanmetyl)-5,5,5-trifluor-N<2->{(1 S)-2,2,2-tri-fluor-l -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucin-amid,
(4S)-N1-(l-cyansyklopropyl)-5,5,5-trilfuor-N2-{(lS)-2,2,2-trifluor-l-[4'-(me^ sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid,
N<1->(l-cyansyklopropyl)-N<2->{(lS)-2,2,3,3,3-pentafluor-l-[4,-(metylsulfonyl)-l,l'-bifenyl-4-yl]propyl}-L-leucinamid,
(4R)-N<1->(cyanmetyl)-5,5,5-trilfuor-N<2->{(lS)-2,2,2-tri-fluor-l-[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucin-amid,
(4R)-N] -(1 -cyansyklopropyl)-5,5,5-trifluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid,
N1 -(cyanmetyl)-N2- [(1 S)-2,2,3,3,3-pentafluor-1 -(4'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl)-propyl] -L-leucinamid,
N'-( 1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-l -[4'-(etylsulfonyl)-l ,1 '-bifenyl-4-yl]-2,2,2-trifluoretyl} -4-fluor-L-leucinamid,
N1 -(cyanmetyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-alaninamid,
N1 -(cyanmetyl)-N2- {(1 S)-2,2,3,3,3-pentafluor-1 - [4'-(iso-propylsulfonyl)-1,1'-bifenyl-4-yl]propyl}-L-leucinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1S)-2,2,2-trifluor-1 -[2'-metyl-4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid,
N'-( 1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-l -[4'-(etylsulfonyl)-l ,1 '-bifenyl-4-yl]-2,2,2-trifluoretyl} -L-leucinamid,
N1 -(cyanmetyl)-N2- {2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl}-L-norvalinamid,
N^cyanmetyl)-5,5,5-trifluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-l -[4'-(metylsulfonyl)-l ,1'-bifenyl-4-yl] etyl} -L-norvalinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-5,5,5-trifluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 - [4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid,
(2S)-2-[(S)-l-(2,,4,-difluorbifenyl-4-yl)-2,2,2-tri-fluoretylamino]pentansyre-(l-cyansyklopropyl)amid,
(2S)-2-[(S)-l-(3',4,-difluorbifenyl-4-yl)-2,2,2-tri-fluoretylamino]pentansyre-(l-cyansyklopropyl)amid,
(2S)-2-[(S)-l-(3'-klor-4,-fluorbifenyl-4-yl)-2,2,2-tri-fluoretylamino]pentansyre-(l-cyansyklopropyl)amid,
N'-( 1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-klor-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} - L-norvalinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-klor-3'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid,
N!-( 1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-l -[4'-klor-2'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} -L-norvalinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-fluor-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} - L-norvalinamid,
N!-( 1 -cyansyklopropyl)-N2-{(1 S)-2,2,2-trifluor-l-[4'- fluor-3'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid,
N'-( 1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[3'-fluor-4'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid,
(2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluor-l-(4'-metylbifenyl-4-yl)-etylamino]pentansyre-(l-cyansyklopropyl)amid,
N'-( 1 -cyansyklopropyl)-4,4-difluor-N2- {(1 S)-2,2,2-tri-fluor- l-[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalin-amid,
N1 -(cyanmetyl)-4,4-difluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1'-bifenyl-4-yl] etyl} -L-norvalinamid,
N1 -(cyanmetyl)-4-fluor-N2- {(1 S)-2,2,2-triklor-1 - [4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2- {(1 S)-2,2,2-triklor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1'-bifenyl-4-yl] etyl} -L-leucinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4,4-difluor-N2- {(1 S)-2,2,2-tri-klor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalin-amid,
N1 -(cyanmetyl)-4,4-difluor-N2- {(1 S)-2,2,2-triklor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1'-bifenyl-4-yl] etyl} -L-norvalinamid,
(2S)-N-(cyanmetyl)-4,4-difluor-2-( {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} amino)butanamid,
(2S)-N-(l-cyansyklopropyl)-4,4-difluor-2-({(lS)-2,2,2-trilfuor-l-[4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} amino)-butanamid,
(2S)-N-( 1 -cyansyklopropyl)-4,4-difluor-2-( {(1 S)-2,2,2-triklor-l -[4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} amino)-butanamid,
(2S)-N-(cyanmetyl)-4,4-difluor-2-( {(1 S)-2,2,2-triklor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1'-bifenyl-4-yl] etyl} amino)butanamid,
(2S)-4,4-diklor-N-(cyanmetyl)-2-( {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1'-bifenyl-4-yl] etyl} amino)butanamid,
(2S)-4,4-diklor-N-( 1 -cyansyklopropyl)-2-( {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} amino)-butanamid,
(2S)-4,4-diklor-N-( 1 -cyansyklopropyl)-2-( {(1 S)-2,2,2-triklor-1 - [4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} amino)-butanamid,
(2S)-4,4-diklor-N-(cyanmetyl)-2-( {(1 S)-2,2,2-triklor-l-[4'-(metylsulfonyl)-l ,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} amino)butanamid,
N2-[(1S)-1-(U'-bifenyl-4-y^ L-leucinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2-[( 1 S)-2,2,2-trifluor-1 -(4'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl) etyl] -L-leucinamid,
N!-( 1 -cyansyklopropyl)-4,4-difluor-N2- {(1 S)-2,2,2-tri-fluor- l-[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid,
NJ-( 1 -cyansyklopropyl)-4,4-difluor-N2- {(1 S)-2,2,2-tri-fluor- l-[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid,
N<1>-(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2-[( 1 S)-2,2,2-trifluor-1 -(4'-fluor-1,1 '-bifenyl-4-yl) etyl] -L-leucinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[3'-metyl-4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} -L-leucinamid,
N1 -(cyanmetyl)-4,4-difluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1'-bifenyl-4-yl] etyl} -L-norvalinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2-[( 1 S)-2,2,2-trifluor-1 -(4'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl) etyl] -L-leucinamid,
N2- [(1S)-1 -(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2,2,2-trifluoretyl] -N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-L-leucinamid,
N<1->(l-cyansyklopropyl)-4,4-difluor-N2-{(lS)-2,2,2-trifluor-l-[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2-[(l S)-2,2,2-trifluor-1 -(4'-fluor-1,1 '-bifenyl-4-yl) etyl] -L-leucinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 - [3 '-metyl-4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid,
N1 -(cyanmetyl)-4,4-difluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 - [4'-(metylsulfonyl)-1,1'-bifenyl-4-yl] etyl} -L-norvalinamid,
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2- [(1 S)-2,2,2-tirfluor-1 -(4'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl) etyl] -L-leucinamid,
N2- [(1S)-1 -(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2,2,2-trilfuoretyl] -N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-L-leucinamid,
og de farmasøytisk akseptable salter, stereoisomerer og N-oksidderivater av disse.
Også innbefattet innen rammen for den foreliggende oppfinnelse er et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor, og en farmasøytisk akseptabel bærer. Oppfinnelsen er også ment å omfatte et farmasøytisk preparat som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og hvilke som helst av forbindelsene spesifikt beskrevet i den foreliggende søknad. Disse og andre aspekter ved oppfinnelsen vil bli åpenbare på grunnlag av beskrivelsene angitt her.
Utnyttelse
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er katepsininhibitorer og derfor anvendelige for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av katepsinavhengige sykdommer eller tilstander hos pattedyr, fortrinnsvis mennesker. Nærmere bestemt er forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse inhibitorer overfor katepsin K og er derfor anvendelige for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av katepsin K-avhengige sykdommer eller tilstander hos pattedyr, fortrinnsvis mennesker.
"Katepsinavhengige sykdommer eller tilstander" henviser til patologiske tilstander som er avhengige av aktiviteten hos ett eller flere katepsiner. "Katepsin K-avhengige sykdommer eller tilstander" henviser til patologiske tilstander som er avhengige av aktiviteten hos katepsin K. Sykdommer forbundet med katepsin K-aktivitet innbefatter osteoporose, glukokortikoidindusert osteoporose, Pagets sykdom, unormal økning i benomsetning, periodontal sykdom, tannløsning, benfrakturer, reumatoid artritt, osteoartritt, periprostetisk osteolyse, osteogenesis imperfecta, metastatisk bensykdom, ondartet hyperkalsemi og multippelt myelom. Ved behandling av slike tilstander med medikamenter fremstilt fra forbindelsene angitt i de foreliggende krav, vil den nødvendige terapeutiske mengde variere, avhengig av den spesifikke sykdom, og kan lett bestemmes av fagfolk på området. Selv om både behandling og forhindring er tatt i betraktning innen rammen for oppfinnelsen, er fremstilling av et medikament for behandling av disse tilstander den foretrukne anvendelse.
Én utførelsesform av oppfinnelsen gjelder fremstilling av et medikament for å inhibere katepsinaktivitet hos et pattedyr ved behov, hvor behandlingen omfatter å administrere til pattedyret en terapeutisk effektiv mengde av hvilke som helst av forbindelsene eller de farma-søytiske preparater beskrevet ovenfor.
Et trekk ved utførelsesformen gjelder behandling hvor katepsinaktiviteten er katepsin K-aktivitet.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen gjelder fremstilling av et medikament for å behandle eller forhindre katepsinavhengige tilstander hos et pattedyr ved behov, omfattende å administrere til pattedyret en terapeutisk effektiv mengde av hvilke som helst av forbindelsene eller de farmasøytiske preparater beskrevet ovenfor.
Et trekk ved utførelsesformen gjelder behandling hvor katepsinaktiviteten er katepsin K-aktivitet.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen gjelder fremstilling av et medikament for å inhibere bentap hos et pattedyr ved behov, omfattende å administrere til pattedyret en terapeutisk effektiv mengde av hvilke som helst av forbindelsene eller de farmasøytiske preparater beskrevet ovenfor. En annen utførelsesform av oppfinnelsen gjelder fremstilling av et medikament for å redusere bentap hos et pattedyr ved behov, omfattende å administrere til pattedyret en terapeutisk effektiv mengde av hvilke som helst av forbindelsene eller de farmasøytiske preparater beskrevet ovenfor. Utnyttelse av katepsin K-inhibitorer for inhibering av benresorpsjon er kjent fra litteraturen, se Stroup, G.B., Lark, M.W., Veber, D.F., Bhattacharrya, A., Blake, S., Dare, L.C., Erhard, K.F., Hoffman, S.J., James, I.E., Marquis, R.w., Ru, Y., Vasko-Moser, J.A., Smith, B.R., Tomaszek, T. og Gowen, M, "Potent and selective inhibition of human katepsin K leads to inhibition of bone resorption in vivo in a nonhuman primate", J. Bone Miner. Res., 75:1739-1746,2001; og Votta, B.J., Levy, M.A., Badger, A., Dodds, R.A., James, I.E., Thompson, S., Bossard, M.J., Carr, T., Connor, J.R., Tomaszek, T.A., Szewczuk, L., Drake, F.H., Veber, D. og Gowen, M., "Peptide aldehyde inhibitors of katepsin K inhibit bone resorption both in vivo and in vitro", J. Bone Miner. Res., 72:1396-1406,1997.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen gjelder fremstilling av et medikament for å behandle eller forhindre osteoporose hos et pattedyr ved behov, omfattende å administrere til pattedyret en terapeutisk effektiv mengde av hvilke som helst av forbindelsene eller de farmasøytiske preparater beskrevet ovenfor. Utnyttelse av katepsin K-inhibitorer ved behandling eller forhindring av osteoporose er kjent fra litteraturen, se Saftig, P., Hunziker, E., Wehmeyer, O., Jones, S., Boyde, A., Rommerskirch, W., Moritz, J.D., Schu, P. og Vonfigura, K., "Impaired osteoklast bone resorption leads to osteoporosis in katepsin K-deficient mice", Proe. Nati. acad. Sei. USA, 95:13453-13458, 1998.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen gjelder fremstilling av et medikament for å behandle eller forhindre reumatoid artritt tilstand hos et pattedyr ved behov, omfattende å administrere til pattedyret en terapeutisk effektiv mengde av hvilke som helst av forbindelsene eller de farmasøytiske preparater beskrevet ovenfor. Det er kjent fra litteraturen at progressiv destruksjon av det periartikulære ben er en hovedårsak til funksjonsfeil i ledd og invalidisering av pasienter med reumatoid artritt (RA), se Goldring S.R., "Pathogenesis of bone erosions in rheumatoid arthritis", Curr. Opin. Reumatol., 2002, 74:406-10. Analyse av vev fra pasienter med RA har gitt bevis på at katepsin K-positive osteoklaster er de celletyper som formidler fokal benresorpsjon forbundet med reumatoid synovial lesjon, se Hou, W.-S., Li, W., Keyszer, G., Weber, E, Levy, R., Klein, M.J., Gravallese, E.M., Goldring, S.R., Bromme, D., "Comparison of Katepsin K and S expression within the Rheumatoid and Osteoarthritic Synovium", Arthritis Rheumatism, 2002, 45:663-74.1 tillegg er generelt bentap en hovedårsak til sykelighet forbundet med alvorlig RA. Frekvensen på hofte- og spinalfrakturer er vesentlig høyere hos pasienter med kronisk R.A., se Gould, A., Sambrook, P., Devlin. J. et al., "Osteoclastic activation is the principal mechanism leading to secondary osteoporosis in rheumatoid arthritis", J. Rheumatol., 1998, 25:1282-9. Anvendelse av katepsin K-inhibitorer ved behandling eller forhindring av resorpsjon i subartikulært ben og generelt bentap representerer et rasjonelt tiltakt for farmakologisk intervensjon ved utvikling av reumatoid artritt.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen gjelder fremstilling av et medikament for å behandle eller forhindre utvikling av osteoartritt hos et pattedyr ved behov, omfattende å administrere til pattedyret en terapeutisk effektiv mengde av hvilke som helst av forbindelsene eller de farmasøytiske preparatene beskrevet ovenfor. Det er kjent fra litteraturen at osteoartritt (OA) følges av veldefinerte endringer i leddene, innbefattende erosjon av den artikulære bruskoverflate, periartikulær, endokondral ossifikasjon/osteofytose, og subkondral bensklerose og cystedannelse, se Oettmeier, R., Abendroth, K., "Osteoarthritis and bone: osteologic types of osteoarthritis of the hip", Skeletal Radiol., 1989, 75:165-74. Nylig er det antydet at subkondral bensklerose er et mulig bidrag til initiering og utvikling av OA. Stivnet subkondralt ben, som leddet som responderer på repeterende impulsbelastninger, er mindre i stand til å ta opp og fordele kreftene gjennom leddet, og utsetter dette for større mekaniske spenninger over den artikulære bruskflaten. Dette vil i sin tur akselerere bruskslitasje og fibrillering, se Radin, E.L. og Rose, R.M., "Role of subchondral bone in the initiation and progression of cartilage damage", Clin. Orthop., 1986, 273:34-40. Inhibering av for kraftig subartikulær benresorpsjon med et antiresorptivt middel, slik som katepsin K-inhibitor, vil lede til inhibering av subkondral benomsetning og således ha en gunstig innvirkning på utviklingen av OA. I tillegg til hypotesene ovenfor ble nylig katepsin K-proteinekspresjon identifisert i synoviale fibroblaster, makrofag-lignende celler, og kondrocytter fra synovium og artikulære bruskprøver tatt fra OA-pasienter, se Hou, W.-S., Li, W., Keyszer, G., Weber, E., Levy, R., Klein, M.J., Gravallese, E.M., Goldring, S.R., Bromme, D., "Comparison of Katepsin K and S expression within the Rheumatoid and Osteoarthritic Synovium", Arthritis Rheumatism, 2002, 45:663-74; og Dodd, R.A., Connor, J.R., Drake, F.H., Gowen, M., "Expression of Katepsin K messenger RNA in giant cells and their precursors in human osteoarthritic synovial tissues", Arthritis Rheumatism, 1999, 42:1588-93; og Konttinen, Y.T., Mandelin, J., Li, T.-F., Salo, J., Lassus, J. et al., "Acidic cysteine endoproteinase katepsin K in the degeneration of the superficial articular hyaline cartilage in osteoarthritis", Arthritis Rheumatism, 2002, 45:953-60. Disse nyere studier viste således at katepsin K spiller en rolle i destruksjon av kollagen av type II i artikulær brusk når det gjelder utvikling av osteoartritt. Anvendelse av katepsin K-inhibitorer for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling eller forhindring av osteoartritt omfatter, som beskrevet i denne oppfinnelsen, to forskjellige mekanismer, hvor én er inhibering av osteoklast-formidlet, subkondral benomsetning, og den andre er direkte inhibering av degenerering av kollagen av type II i synovium og brusk hos pasienter med OA.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen gjelder fremstilling av et medikament for å behandle cancer hos et pattedyr ved behov, omfattende å administrere til pattedyret en terapeutisk effektiv mengde av hvilke som helst av forbindelsene eller de farmasøytiske preparatene beskrevet ovenfor. Det er kjent fra litteraturen at katepsin K er uttrykt i humant brystkarsinom, se Littlewood-Evans, A.J., Bilbe. G., Bowler, W.B., Farley, D., Wlodarski, B., Kokubo, T., Inaoka, T., Sloane, J., Evans, D.B., Gallagher, J.A., "The osteoclast-associated protease katepsin K is expressed in human bryst karsinom", Cancer Res., 1. desember 1997, 57(23):5386-90.
Eksemplifisering av oppfinnelsen er anvendelse av hvilke som helst av forbindelsene beskrevet ovenfor ved fremstilling av et medikament for behandling og/eller forhindring av osteoporose hos et pattedyr ved behov. En ytterligere eksemplifisering av oppfinnelsen er anvendelse av hvilke som helst av forbindelsene beskrevet ovenfor ved fremstilling av et medikament for behandling og/eller forhindring av bentap, benresorpsjon, benfrakturer, metastatisk bensykdom og/eller lidelser relatert til katepsinfunksjonen.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan bli administrert til pattedyr, fortrinnsvis mennesker, enten alene eller fortrinnsvis i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler, eventuelt med kjente hjelpestoffer, slik som alum, i et farmasøytisk preparat i henhold til vanlig farmasøytisk praksis. Forbindelsene kan bli administrert oralt eller parenteralt, innbefattende intravenøse, intramuskulære, intraperitoneale, subkutane, rektale og topiske administrasjonsmåter.
Når det gjelder tabletter for oral anvendelse, innbefatter vanlig anvendte bærere laktose og maisstivelse, og det er vanlig å tilsette smøremidler, slik som magnesiumstearat. For oral administrasjon i kapselform innbefatter anvendelige fortynningsmidler laktose og tørket maisstivelse. For oral anvendelse av en terapeutisk forbindelse ifølge denne oppfinnelse kan den valgte forbindelse bli administrert f.eks. i form av tabletter eller kapsler, eller som en vann-løsning eller -suspensjon. For oral administrasjon i form av en tablett eller kapsel kan den aktive legemiddelkomponent bli kombinert med en oral, ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel, inert bærer, slik som laktose, stivelse, sukrose, glukose, metylcellulose, magnesiumstearat, dikalsium-fosfat, kalsiumsulfat, mannitol, sorbitol og lignende. For oral administrasjon i væskeform kan de orale legemiddelkomponenter bli kombinert med enhver oral, ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel, inert bærer, slik som etanol, glyserol, vann og lignende. Når det er ønsket eller nødvendig, kan dessuten egnede bindemidler, smøremidler, desintegrerende midler og farge-stoffer bli innlemmet i blandingen. Egnede bindemidler innbefatter stivelse, gelatin, naturlige sukkere, slik som glukose eller pMaktose, maissøtningsstoffer, naturlige og syntetiske gummier, slik som akasie, tragant eller natriumalginat, karboksymetylcellulose, polyetylen-glykol, vokser og lignende. Smøremidler anvendt i disse doseringsformer, innbefatter natriumoleat, natrium-stearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Desintegratorer innbefatter, uten begrensning, stivelse, metylcellulose, agar, bentonitt, xantangummi og lignende. Når vannsuspensjoner er nødvendig for oral anvendelse, kan den aktive ingrediens bli kombinert med emulsjons- og suspensjonsmidler. Om ønskelig kan bestemte søtnings- og/eller smaksstoffer bli tilsatt. For intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs anvendelse fremstilles vanligvis sterile oppløsninger av den aktive ingrediens, og pH i oppløsningene bør bli hensiktsmessig justert og bufret. For intravenøs anvendelse bør den totale konsentrasjon av oppløste stoffer bli regulert for å gjøre preparatet isotont.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også bli administrert i form av liposomavleveringssystemer, slik som små unilamellære vesikler, store unilamellære vesikler og multilamellære vesikler. Liposomer kan bli dannet av forskjellige fosfolipider, slik som kolesterol, stearylamin eller fosfatidylcholiner.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også bli avlevert ved å anvende monoklonale antistoffer som individuelle bærere med molekyler av forbindelsen koblet til bæreren. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også bli koblet til løselige polymerer som målrettede medikamentbærere. Slike polymerer kan innbefatte polyvinyl-pyrrolidon, pyrankopolymer, polyhydroksypropylmetakrylamidfenol, polyhydroksyetyl- aspartamidfenol eller polyetylenoksidpolylysin substituert med palmitoylrester. Videre kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kobles til en klasse bionedbrytbare polymerer som er anvendelige når det gjelder å oppnå en kontrollert frigivelse av et medikament, f.eks. polymelkesyre, polyglykolsyre, kopolymerer av polyaktin- og polyglykolsyre, polyepsilon-kaprolakton, polyhydroksysmørsyre, polyortoestere, polyacetaler, polydihydropyraner, polycyanakrylater og tverrbundne eller amfipatiske blokkopolymerer av hydrogeler.
De foreliggende forbindelser er også anvendelige i kombinasjon med kjente midler som kan anvendes til å behandle eller forhindre osteoporose, glukokortikoidindusert osteoporose, Pagets sykdom, unormal økning i benomsetning, periodontal sykdom, tannløsning, benfrakturer, reumatoid artritt, osteoartritt, periprostetisk osteolyse, osteogenesis imperfecta, metastatisk bensykdom, ondartet hyperkalsemi og multippelt myelom. Kombinasjoner av de her beskrevne forbindelser med andre midler som er anvendelige til å behandle eller forhindre osteoporose eller andre benlidelser, ligger innen rammen for oppfinnelsen. En person med vanlige kunnskaper i faget vil være i stand til å bestemme hvilke kombinasjoner av midler som vil være anvendelige, basert på legemidlenes spesielle egenskaper og den involverte sykdom. Slike midler innbefatter følgende: et organisk bisfosfonat, en østrogenreseptormodulator, en androgenreseptormodulator, en inhibitor for osteoklastproton-ATPase, en inhibitor for HMG-CoA-reduktase, en integrinreseptorantagonist, et osteoblastanabolt middel, slik som PTH, og de farmasøytisk akseptable salter og blandinger derav. En foretrukket kombinasjon er en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og et organisk bisfosfonat. En annen foretrukket kombinasjon er en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og en østrogenreseptormodulator. En annen foretrukket kombinasjon er en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og en androgenreseptormodulator. En annen foretrukket kombinasjon er en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og et osteoblastanabolt middel.
"Organisk bisfosfonat" innbefatter forbindelser med den kjemiske formel
hvor n er et helt tall fra 0 til 7, og hvor A og X uavhengig av hverandre er valgt blant H, OH, halogen, NH2, SH, fenyl, d-C3o-alkyl, forgrenet C3-C3o-alkyl eller C3-C3o-sykloalkyl, bisyklisk ringstruktur som inneholder to eller tre N, substituert d-C3o-alkyl, Ci-Cio-alkylsubstituert NH2, forgrenet C3-Cio-alkyl- eller C3-Cio-sykloalkylsubstituert NH2, Ci-Cio-dialkylsubstituert NH2, Ci-Cio-alkoksy, Ci-Cio-alkylsubstituert tio, tiofenyl, halogenfenyltio, Q-Cio-alkylsubstituert fenyl, pyridyl, furanyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazopyridinyl og benzyl, slik at både A og X
ikke er valgt blant H eller OH når n er 0, eller A og X danner sammen med karbonatomet som de er bundet til, en C3-Cio-ring.
I den foregående kjemiske formel kan alkylgruppene være rettkjedede, forgrenede eller sykliske, forutsatt at det er tilstrekkelig med atomer for den kjemiske formel. C1-C30-substituert alkyl kan innbefatte en lang rekke substituenter. Ikke-begrensende eksempler innbefatter slike som er valgt fra gruppen bestående av fenyl, pyridyl, furanyl, pyrrolidinyl, imidazonyl, NH2, Ci-Cio-alkylsubstituert eller -dialkylsubstituert NH2, OH, SH og C1-C10-alkoksy.
Den foregående kjemiske formel er også ment å innbefatte komplekse karbosykliske, aromatiske og heteroatomholdige strukturer for A- og/eller X-substituentene, og ikke-begrensende eksempler på disse innbefatter naftyl, kinolyl, isokinolyl, adamantyl og klorfenyltio.
Farmasøytisk akseptable salter og derivater av bisfosfonatene er også anvendelige her. Eksempler på salter innbefatter dem valgt blant alkalimetaller, jordalkalimetaller, ammonium og mono-, di-, tri- og tetra-Ci-C3o-alkylsubstituert ammonium. Foretrukne salter er dem valgt blant natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og ammoniumsalter. Mer foretrukket er natriumsalter. Eksempler på derivater innbefatter dem valgt fra gruppen bestående av estere, hydrater og amider.
Det skal påpekes at betegnelsene "bisfosfonat" og "bisfosfonater", som anvendt her med henvisning til de terapeutiske midler ifølge den foreliggende oppfinnelse, er ment også å innbefatte difosfonater, bifosfonsyrer og difosfonsyrer, samt salter og derivater av disse materialer. På grunn av den blandede nomenklatur som i dag anvendes av gjennomsnitts fag-personen på området, vil henvisning til spesifikk vekt eller prosentandel av en bisfosfonatforbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse være basert på vekt av aktiv syre, så sant annet ikke er angitt. For eksempel betyr frasen "ca. 5 mg av et benresorpsjonsinhiberende bisfosfonat valgt blant alendronat, farmasøytisk akseptable salter derav, og blandinger derav, basert på vekt av aktiv alendronyre" at mengden av den valgte bisfosfonatforbindelse er beregnet basert på 5 mg alendronyre.
Eksempler på bisfosfonater som er anvendelige her, innbefatter følgende: alendronsyre, 4-amino-1 -hydroksybutyliden-1,1 -bisfosfonsyre; alendronat (også kjent som natriumalendronat eller alendronatmononatriumtrihydrat), 4-amino-1 -hydroksybutyliden-1,1 -bisfosfonsyremononatriumtrihydrat; alendronsyre og alendronat er beskrevet i US 4 922 007 (Kieczykowski et al., 1. mai 1990), US 5 019 651 (Kieczykowski et al., 28. mai 1991), US 5 510,517 (Dauer et al., 23. april 1996), US 5 648 491 (Dauer et al., 15. juli 1997); sykloheptylaminometylen-1,1-bisfosfonsyre, YM 175, Yamanouchi (inkadronat, tidligere kjent som cimadronat), er beskrevet i US 4 970 335 (Isomura et al., 13. november 1990); l,l-diklormetylen-l,l-difosfonsyre (klodronsyre) og dinatriumsaltet (klodronat, Procter and Gamble) er beskrevet i BE 672 205 (1966) og J. Org. Chem., 32,4111 (1967); 1 -hydroksy-3-(1 -pyrrolidinyl)propyliden-1,1 -bisfosfonsyre (EB-1053); 1 -hydroksyetan-1,1 -difosfonsyre (etidronsyre); 1 -hydroksy-3-(N-metyl-N-pentylamino)propyliden-1,1 -bisfosfonsyre, også kjent som BM-210955, Boehringer-Mannheim (ibandronat), er beskrevet i US 4 927 814,22. mai 1990; 1 -hydroksy-2-imidazo-( 1,2-a)pyridin-3-yetyliden (minodronat); 6-amino-1 -hydroksyheksyliden-1,1 -bisfosfonsyre (neridronat); 3-(dimetylamino)-1 -hydroksypropyliden-1,1 -bisfosfonsyre (olpadronat); 3-amino-1 -hydroksypropyliden-1,1 -bisfosfonsyre (pamidronat); [2-(2-pyridinyl)etyliden]-1,1-bisfosfonsyre (piridronat) er beskrevet i US 4 761 406; 1 -hydroksy-2-(3 -pyridinyl)etyliden-1,1 -bisfosfonsyre (risedronat);
(4-klorfenyl)tiometan-l,l-disfosfonsyre (tiludronat), som beskrevet i US
4 876 248 (Breliere et al., 24. oktober 1989); 1 -hydroksy-2-( 1 H-imidazol-1 -yl)etyliden-1,1 -bisfosfonsyre (zoledronat).
Eksempler på bisfosfonater innbefatter alendronat, cimadronat, klodronat, etidronat, ibandronat, inkadronat, minodronat, neridronat, olpadronat, pamidronat, piridronat, risedronat, tiludronat og zolendronat, og farmasøytisk akseptable salter og estere av disse. Et særlig foretrukket bisfosfonat er alendronat, spesielt et natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-eller ammoniumsalt av alendronsyre. Et eksempel på det foretrukne bisfosfonat er et natriumsalt av alendronsyre, spesielt et hydratisert natriumsalt av alendronsyre. Saltet kan være hydratisert med et helt antall mol vann eller med et ikke helt antall mol vann. Ytterligere eksemplifisering av det foretrukne bisfosfonat er et hydratisert natriumsalt av alendronsyre, spesielt når det hydratiserte salt er alendronatmononatriumtrihydrat.
Det er tatt i betraktning at blandinger av to eller flere av de aktive bisfosfonater kan bli benyttet.
Den nøyaktige dosering av det organiske bisfosfonat vil variere med doserings-planen, det bestemte bisfosfonat som er valgt, alder, størrelse, kjønn og tilstand hos pattedyret eller mennesket, typen lidelse som skal bli behandlet og hvor alvorlig den er, og andre relevante medisinske og fysikalske faktorer. En presis farmasøytisk effektiv mengde kan således ikke bli spesifisert på forhånd, men kan lett bestemmes av sykepleier eller lege. Passende mengder kan bli bestemt ved rutineforsøk med dyremodeller og humane kliniske studier. Generelt velges en passende mengde bisfosfonat, slik at det oppnås en benresorpsjonsinhiberende virkning, det vil si at det administreres en benresorpsjonsinhiberende mengde av bisfosfonatet. For mennesker er en effektiv oral dose bisfosfonat typisk fra ca. 1,5 til ca. 6000 |J.g/kg kroppsvekt, og fortrinnsvis fra ca. 10 til ca. 2000 |J.g/kg kroppsvekt. For alendronatmononatriumtrihydrat er vanlige humane doser som administreres, generelt i området fra ca. 2 mg/dag til ca. 40 mg/dag, fortrinnsvis fra ca. 5 mg/dag til ca. 40 mg/dag. I USA er i dag tradisjonelle doser av alendronatmononatriumtrihydrat 5 mg/dag for å forhindre osteoporose, 10 mg/dag for å behandle osteoporose og 40 mg/dag for å behandle Pagets sykdom.
Med alternative doseringsregimer kan bisfosfonatet bli administrert med andre intervaller enn daglig, f.eks. dosering én gang pr. uke, dosering to ganger pr. uke, dosering hver andre uke eller dosering to ganger pr. måned. I et regime med dosering én gang pr. uke vil alendronatmononatriumtrihydrat bli administrert i doser på 35 mg/uke eller 70 mg/uke.
"Selektive østrogenreseptormodulatorer" henviser til forbindelser som innvirker på eller inhiberer binding av østrogen til reseptoren, uansett mekanisme. Eksempler på østrogenreseptormodulatorer innbefatter østrogen, progestogen, østradiol, droloksifen, raloksifen, laso-foksifen, TSE-424, tamoksifen, idoksifen, LY353381, LY117081, toremifen, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetyl-l-oksopropoksy-4-metyl-2-[4-[2-(l-piperidinyl)etoksy]fenyl]-2H-l-benzopyran-3-yl]fenyl-2,2-dimetylpropanoat, 4,4'-dihydroksybenzofenon-2,4-dinitrofenylhydrazon og SH646.
En "østrogenreseptor-p-modulator" er en forbindelse som selektivt agoniserer eller antagoniserer østrogenreseptor-P (ERJ3). Agoniserende ERØ øker transkripsjonen av tryptofan-hydroksylasegenet (TPH, nøkkelenzymet ved syntetisering av serotonin) via en ERJ^-formidlet hendelse. Eksempler på østrogenreseptor-P-agonister kan finnes i PCT-søknad WO 01/82923, offentliggjort 8. november 2001, og WO 02/41835, offentliggjort 20. mai 2002.
"Androgenreseptormodulatorer" henviser til forbindelser som innvirker på eller inhiberer bindingen av androgener til reseptoren, uansett mekanisme. Eksempler på androgenreseptormodulatorer innbefatter finasterid og andre 5a-reduktaseinhibitorer, nilutamid, flutamid, bikalutamid, liarozol og abirateronacetat.
"En inhibitor for osteoklastproton-ATPase" henviser til en inhibitor for proton-ATPase, som kan finnes i den apikale membran hos osteoklastene, og som er blitt rapportert å spille en signifikant rolle i benresorpsjonsprosessen. Denne protonpumpe representerer et attraktivt mål for utformingen av inhibitorer overfor benresorpsjon, som er potensielt anvendelige for behandling og forhindring av osteoporose og beslektede metabolske sykdommer, se C. Farina et al., "Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone antiresorptive agents", DDT, 4:163-172 (1999.
"HMG-CoA-reduktaseinhibitorer" henviser til inhibitorer overfor 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA-reduktase. Forbindelser som har inhiberende aktivitet overfor HMG-CoA-reduktase, kan lett identifiseres ved anvendelse av analyser som er vel kjent i faget. Se f.eks. analysene som er beskrevet eller henvist til i US 4 231 938, spalte 6, og i WO 84/02131 på s. 30-33. Betegnelsene "HMG-CoA-reduktaseinhibitor" og "inhibitor overfor HMG-CoA-reduktase" har samme betydning når de anvendes her.
Eksempler på HMG-CoA-reduktaseinhibitorer som kan anvendes, innbefatter lovastatin (MEVACOR®, se US patentskrifter nr. 4 231 938,4 294 926 og 4 319 039), simvastatin (ZOCOR®, se US patentskrifter nr. 4 444 784,4 820 850 og 4 916 239), pravastatin (PRAVACHOL®, se US patentskrifter nr. 4 346 227, 4 537 859, 4 410 629, 5 030 447 og 5 180 589), fluvastatin (LESCOL®, se US patentskrifter nr. 5 354 772, 4 911 165,4 929 437, 5 189 164, 5 118 853,5 290 946 og 5 356 896), atorvastatin (LIPITOR®, se US patentskrifter nr. 5 273 995, 4 681 893, 5 489 691 og 5 342 952) og cerivastatin (også kjent som rivastatin og BAYCHOL®, se US 5 177 080). Strukturformlene for disse og ytterligere HMG-CoA-reduktaseinhibitorer som kan anvendes ved de foreliggende fremgangsmåter, er beskrevet på s.
87 i M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, s. 85-89 (5. februar 1996), og i US 4 782 084 og US 4 885 314. Betegnelsen HMG-CoA-reduktaseinhibitor anvendt her, innbefatter alle farmasøytisk akseptable former av lakton og åpen syre (det vil si hvor laktonringen er åpnet slik at det dannes fri syre) samt salt- og esterformer av forbindelser som har HMG-CoA-reduktaseinhiberende aktivitet, og derfor er anvendelsen av slike salter, estere og former av åpen syre og lakton innbefattet innen rammen for denne oppfinnelse. En illustrasjon av laktondelen og dens korresponderende åpen syre-form er vist nedenfor som strukturer I og II.
I HMG-CoA-reduktaseinhibitorer hvor det kan eksistere en åpen syre-form, kan salt- og esterformer fortrinnsvis være dannet av den åpne syre, og alle slike former er innbefattet i betydningen av betegnelsen "HMG-CoA-reduktaseinhibitor" anvendt her. Fortrinnsvis er HMG-CoA-reduktaseinhibitoren valgt blant lovastatin og simvastatin, og mest foretrukket simvastatin. Her skal betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" med hensyn til HMG-CoA-reduktaseinhibitoren bety ikke-toksiske salter av forbindelsene benyttet i denne oppfinnelse, og som generelt er fremstilt ved å omsette den frie syre med en egnet organisk eller uorganisk base, spesielt slike som er dannet av kationer, slik som natrium, kalium, aluminium, kalsium, litium, magnesium, sink og tetrametylammonium, samt saltene dannet med aminer, slik som ammoniakk, etylendiamin, N-metylglukamin, lysin, arginin, ornitin, cholin, N,N'-dibenzyl-etylendiamin, klorprokain, dietanolamin, prokain, N-benzylfenetylamin, l-p-klorbenzyl-2-pyrro-lidin-r-ylmetylbenzimidazol, dietylamin, piperazin og tris(hydroksymetyl)aminometan. Ytterligere eksempler på salter dannet av HMG-CoA-reduktaseinhibitorer kan innbefatte acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromid, kalsiumedetat, kamsylat, karbonat, klorid, klavulanat, sitrat, dihydrogenklorid, edetat, edisylat, estolat, esylat, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glykolylarsanilat, heksylresorcinat, hydrabamin, hydrobromid, hydrogenklorid, hydroksynaptoat, jodid, isotionat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, mandelat, mesylat, metylsulfat, mukat, napsylat, nitrat, oleat, oksalat, pamoat, palmitat, pantotenat, fosfat/difosfat, polygalakturonat, salisylat, stearat, subacetat, suksinat, tannat, tartrat, teoklat, tosylat, trietiodid og valerat.
Esterderivater av de beskrevne HMG-CoA-reduktaseinhibitorforbindelser kan virke som et forløperlegemiddel. Når dette absorberes i blodstrømmen hos et varmblodig dyr, kan det spaltes på en slik måte at legemiddelformen frigjøres, og at legemidlet utøver en forbedret terapeutisk virkning.
Som anvendt ovenfor, henviser "integrinreseptorantagonister" til forbindelser som selektivt antagoniserer, inhiberer eller motvirker binding av en fysiologisk ligand til ctvpV integrin, til forbindelser som selektivt antagoniserer, inhiberer eller motvirker binding av en fysiologisk ligand til ctvpVintegrin, til forbindelser som antagoniserer, inhiberer eller motvirker binding av en fysiologisk ligand til både avpVintegrin og avpVintegrin, og til forbindelser som antagoniserer, inhiberer eller motvirker aktiviteten av det bestemte integrin uttrykt på de kapillære endotelceller. Betegnelsen henviser også til antagonistene av integrinene0^06, «vPs, ctiPi, ct2|3i, a,5|3i,OéPi og a6pV Betegnelsen henviser også til antagonister av enhver kombinasjon av integrinene ctvP3, otvPs, otvP6, ctvP8, otiPi, CL2$ u ctsPi, ct6Pi og 0604. H.N. Lode og medarbeidere i PNAS USA, 95:1591-1596 (1999), har observert synergistiske virkninger mellom en antiangiogen av-integrinantagonist og et tumorspesifikt antistoffcytokin(interleukin-2)fusjonsprotein ved utryddelse av spontane tumormetastaser. Deres resultater antyder at denne kombinasjonen har et potensial ved behandling av cancer og metastatisk tumorvekst. ctvpV integrinreseptorantagonister inhiberer benresorpsjon gjennom en ny mekanisme som skiller seg fra mekanismen hos dagens tilgjengelige legemidler. Integriner er heterodimere, transmembrane adhesjonsreseptorer som formidler celle-celle- og celle-matriksinteraksjoner. Underenhetene a-og P-integrin innvirker ikke-kovalent og binder ekstracellulære matriksligander på en toverdig, kationavhengig måte. Det mest rikelig forekommende integrin på osteoklaster er ctvP3(> 10<7>/osteoklast), som synes å spille en hastighetsbegrensende rolle ved organiseringen av cytoskjelettet som er viktig for cellemigrering og -polarisering. Den ctvpVantagoniserende virkning er valgt blant inhibering av benresorpsjon, inhibering av restenose, inhibering av makular degenerering, inhibering av artritt og inhibering av cancer og metastatisk vekst.
"Et osteoblastanabolt middel" henviser til midler som bygger ben, slik som PTH. Det har vist seg at intermitterende administrasjon av paratyreoidhormon (PTH) eller dets amino-terminale fragmenter og analoger vil forhindre, stanse, delvis reversere bentap og stimulere bendannelse hos dyr og mennesker. For en diskusjon henvises til D.W. Dempster et al., "Anabolic actions of parathyroid hormone on bone", Endocr. Rev., 74:690-709 (1993). Studier har vist de kliniske fordeler med paratyreoidhormon ved stimulering av bendannelse og dermed økning av benmasse og benstyrke. Resultatene er rapportert av R.M. Neer et al., i New Eng. J. Med., 344,1434-1441 (2001).
I tillegg har paratyreoidhormonrelaterte proteinfragmenter eller analoger, slik som PTHrP-(l-36), demonstrert potente antikalsiuriske effekter [se M.A. Syed et al., "Parathyroid hormone-related protein-(l-36) stimulates renal tubular calcium reabsorption in normal human volunteers: implications for the pathogenesis of humoral hypercalcemia of malignancy", JCEM, 55:1525-1531 (2001)] og kan også ha potensial som anabole midler for behandling av osteoporose.
Ved formulering som en fast dose vil forbindelsene ifølge denne oppfinnelse bli benyttet i slike kombinasjonsprodukter i et doseringsområde som beskrevet nedenfor, og med de andre farmasøytisk aktive midler innen sine godkjente doserings områder. Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan alternativt anvendes sekvensielt med kjente, farmasøytisk akseptable midler når en kombinasjonsformulering er uhensiktsmessig.
Betegnelsen "administrasjon" og varianter av denne (f.eks. "administrering" av en forbindelse) med henvisning til en forbindelse ifølge oppfinnelsen betyr å innføre forbindelsen eller et forløperlegemiddel av forbindelsen i systemet hos dyret som har behov for behandling. Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et forløperlegemiddel av denne tilveiebringes i kombinasjon med ett eller flere andre aktive midler (f.eks. et cytotoksisk middel etc.), er "administrasjon" og varianter av dette underforstått å innbefatte samtidig og sekvensiell inn-føring av forbindelsen eller et forløperlegemiddel av denne, og andre midler. Innen rammen for den foreliggende oppfinnelse innbefattes forløperlegemidler av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse. Generelt vil slike forløperlegemidler være funksjonelle derivater av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse som er lett konvertible irt vivo til den påkrevde forbindelse. Ved behand-lingsmetoder ifølge den foreliggende oppfinnelse skal således betegnelsen "administrering" innbefatte behandling av de forskjellige beskrevne tilstander med forbindelsen som er spesifikt beskrevet, eller med en forbindelse som ikke er spesifikt beskrevet, men som omdannes til den spesifiserte forbindelse in vivo etter administrering til pasienten. Konvensjonelle prosedyrer for utvelgelse og fremstilling av egnede forløperlegemiddelderivater er beskrevet blant annet i "Design of Prodrugs", red. Bundgaard, Elsevier, 1985. Metabolitter av disse forbindelser innbefatter aktive arter som produseres ved innføringen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse i det biologiske miljø.
Som anvendt her, er betegnelsen "preparat" ment å innbefatte et produkt som omfatter de spesifiserte ingredienser i de spesifiserte mengder, samt ethvert produkt som direkte eller indirekte er et resultat av kombinasjonen av de spesifiserte ingredienser i de spesifiserte mengder.
Betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" anvendt her, betyr den mengde med aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som frembringer den biologiske eller medisinske respons i et vev, system, dyr eller menneske som er ønsket av en forsker, veterinær, lege eller annen kliniker.
Betegnelsen "behandle" eller "behandling" av en sykdom, som anvendt her, innbefatter: forhindre sykdommen, det vil si bringe de kliniske symptomer på sykdommen til ikke å utvikle seg hos et pattedyr som kan være eksponert for eller predisponert for sykdommen, men som ennå ikke har fått eller viser symptomer på sykdommen; inhibere sykdommen, det vil si stanse eller redusere utviklingen av sykdommen eller kliniske symptomer på denne; eller mildne sykdommen, det vil si oppnå regresjon av sykdommen eller kliniske symptomer på denne.
Betegnelsen "benresorpsjon" anvendt her, henviser til den prosess hvorved osteoklaster nedbryter ben.
Den foreliggende oppfinnelse innbefatter også et farmasøytisk preparat som er anvendelig ved behandling av osteoporose eller andre benlidelser, omfattende administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, med eller uten farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler. Egnede preparater ifølge denne oppfinnelse innbefatter vannløsninger som omfatter forbindelser ifølge denne oppfinnelse og farmakologisk akseptable bærere, f.eks. saltlake, ved et pH-nivå på f.eks. 7,4. Oppløsningene kan innføres i pasientens blodstrøm med lokal bolusinjeksjon.
Når en forbindelse ifølge denne oppfinnelse administreres til en human pasient, vil den daglige dose normalt bestemmes av foreskrivende lege med en dose som generelt varierer i henhold til alder, vekt og respons hos den enkelte pasient, samt hvor alvorlig pasientens symptomer er.
I ett eksempel på anvendelse blir en egnet mengde av forbindelsen administrert til et pattedyr som gjennomgår behandling for en katepsinavhengig tilstand. Orale doser ifølge den foreliggende oppfinnelse, anvendt for å oppnå angitt effekt, vil være i området mellom ca. 0,01 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til ca. 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis fra 0,01 til 10 mg/kg/dag, og mest foretrukket fra 0,1 til 5,0 mg/kg/dag. For oral administrasjon blir preparatene fortrinnsvis gitt i form av tabletter som inneholder 0,01, 0,05,0,1, 0,5,1,0,2,5, 5,0, 10,0,15,0, 25,0, 50,0,100 og 500 milligram av den aktive ingrediens for symptomatisk justering av dosen til pasienten som skal bli behandlet. Et medikament inneholder typisk fra ca. 0,01 mg til ca. 500 mg av den aktive ingrediens, fortrinnsvis fra ca. 1 mg til ca. 100 mg aktiv ingrediens. Intravenøst vil de mest foretrukne doser være i området fra ca. 0,1 til ca. 10 mg/kg/minutt ved en konstant infusjonshastighet. Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan med fordel bli administrert i en enkelt daglig dose, eller den totale daglige dose kan bli administrert oppdelt i doser to, tre eller fire ganger daglig. Videre kan foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse bli administrert i intranasal form via topisk anvendelse av egnede intranasale bærere, eller via transdermale ruter ved anvendelse av slike former av transdermale hudplastre som er vel kjent av fagfolk på området. Ved administrering i form av et transdermalt avleveringssystem vil administrasjonen av doseringen selvsagt være et doseringsregime som er kontinuerlig snarere enn intermitterende.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli anvendt i kombinasjon med andre midler som er anvendelige for behandling av katepsinformidlede tilstander. De individuelle komponenter i slike kombinasjoner kan bli administrert separat på forskjellige tidspunkter i løpet av terapien, eller samtidig, i en enkelt eller oppdelte kombinasjonsformer. Den foreliggende oppfinnelse er derfor underforstått å omfatte alle slike regimer med samtidig eller alternerende behandling, og betegnelsen "administrering" må tolkes i henhold til dette. Det er underforstått at rammen for kombinasjoner av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse med andre midler som er anvendelige ved behandling av katepsinformidlede tilstander, innbefatter i prinsipp enhver kombinasjon med ethvert farmasøytisk preparat som er anvendelig for å behandle lidelser relatert til østrogenets funksjon.
Innen rammen for oppfinnelsen inngår derfor anvendelse av forbindelsene definert i kravene i kombinasjon med et andre middel valgt blant: et organisk bisfosfonat, en østrogenreseptormodulator, en androgenreseptormodulator, en inhibitor med hensyn til osteoklastproton-ATPase, en inhibitor med hensyn til HMG-CoA-reduktase, en integrinreseptorantagonist, et osteoblastanabolt middel, slik som PTH, og de farmasøytisk akseptable salter og blandinger derav.
Disse og andre aspekter ved oppfinnelsen vil bli åpenbare ut fra forklaringene gitt her.
Definisjoner
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske sentre, kirale akser og kirale plan (som beskrevet av E.L. Eliel og S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, s. 1119-1190), og forekommer som racemater, racemiske blandinger og som individuelle diastereomerer, med alle mulige isomerer og blandinger derav, innbefattende optiske isomerer, og disse er innbefattet i den foreliggende oppfinnelse. I tillegg kan forbindelsene beskrevet her eksistere som tautomerer, og begge tautomere former er ment å falle innen rammen for oppfinnelsen, selv om bare én tautomer struktur er avbildet. For eksempel vil ethvert krav rettet på forbindelse A nedenfor, være underforstått å innbefatte den tautomere struktur B, og vice versa, samt blandinger derav.
Når enhver variabel (f.eks. R<1>, R<2>, Ra etc.) forekommer mer enn én gang i en bestanddel, er ved hver forekomst definisjonen uavhengig av enhver annen forekomst. Kombinasjoner av substituenter og variabler er dessuten tillatt bare når slike kombinasjoner resulterer i stabile forbindelser. Linjer trukket inn i ringsystemene fra substituenter antyder at den angitte binding kan være bundet til ethvert egnet karbonatom i ringen. Dersom ringsystemet er polysyklisk, er det ment at bindingen er knyttet til ethvert egnet karbonatom kun i den nærmeste ringen.
Det er underforstått at substituenter og substitusjonsmønstre for forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan velges av en fagmann på området, slik at det oppnås forbindelser som er kjemisk stabile, og som lett kan syntetiseres med teknikker som er kjent i faget, samt med de fremgangsmåter som er angitt nedenfor, av lett tilgjengelige utgangs-materialer. Dersom selve substituenten er substituert med mer enn én gruppe, er det underforstått at disse flere grupper kan være på samme karbonatom eller på forskjellige karbonatomer, så lenge dette resulterer i en stabil struktur. Frasen "eventuelt substituert med én eller flere substituenter" vil være ekvivalent med frasen "eventuelt substituert med minst én substituent", og i slike tilfeller vil den foretrukne utførelsesform ha fra 0 til 3 substituenter.
Som anvendt her, er "alkyl" ment å innbefatte både forgrenede og rettkjedede, mettede, alifatiske hydrokarbongrupper som har fra 1 til 10 karbonatomer, så sant annet ikke er nærmere angitt. For eksempel er Ci-Cio, som i "Ci-Cio-alkyl" definert å innbefatte grupper som har 1,2,3,4,5, 6,7, 8, 9 eller 10 karbonatomer i et lineært, forgrenet eller syklisk arrangement. For eksempel innbefatter "Ci-Cio-alkyl" spesifikt metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl osv.
"Alkoksy" eller "alkyloksy" representerer en alkylgruppe, som definert ovenfor, så sant annet ikke er angitt, hvor alkylgruppen er bundet gjennom en oksygenbro.
Betegnelsen "sykloalkyl" eller "karbosyklisk" skal bety sykliske alkanringer med 3 til totalt 8 karbonatomer, så sant annet ikke er angitt, eller ethvert antall innen dette området (det vil si syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl eller syklooktyl).
Dersom antall karbonatomer er spesifisert, angir betegnelsen "alkenyl" et ikke-aromatisk hydrokarbonradikal, rettkjedet eller forgrenet, som inneholder fra 2 til 10 karbonatomer, og som har minst én karbon-karbondobbeltbinding. Fortrinnsvis er én karbon-karbondobbeltbinding til stede, og opptil 4 ikke-aromatiske karbon-karbondobbeltbindinger kan være til stede. Således betyr "C2-C6-alkenyl" et alkenylradikal som har fra 2 til 6 karbonatomer. Alkenylgrupper innbefatter etenyl, propenyl, butenyl og sykloheksenyl. Som beskrevet ovenfor med hensyn til alkyl, kan den rette, forgrenede eller sykliske del av alkenylgruppen inneholde dobbeltbindinger og kan være substituert dersom det er angitt en substituert alkenylgruppe.
Betegnelsen "sykloalkenyl" skal bety sykliske ringer med 3-10 karbonatomer, så sant annet ikke er angitt, og som inneholder minst én karbon-karbondobbeltbinding (det vil si syklopropenyl, syklobutenyl, syklopentenyl, sykloheksenyl, sykloheptenyl eller syklooktenyl).
Betegnelsen "alkynyl" angir et hydrokarbonradikal som er rettkjedet eller forgrenet, og som inneholder fra 2 til 10 karbonatomer, så sant annet ikke er angitt, og som inneholder minst én karbon-karbontrippelbinding. Det kan være til stede opptil 3 karbon-karbontrippelbindinger. Således betyr "C2-C6-alkynyl" et alkynylradikal som har fra 2 til 6 karbonatomer. Alkynylgrupper innbefatter etynyl, propynyl og butynyl. Som beskrevet ovenfor med hensyn til alkyl, kan den rette, forgrenede eller sykliske del av alkynylgruppen inneholde trippelbindinger og kan være substituert dersom en substituert alkynylgruppe er angitt.
I visse tilfeller kan substituentene være definert med et område med karbonatomer som også innbefatter null, slik som (Co-C6)alkylenaryl. I tilfelle aryl skulle være fenyl, vil denne definisjonen innbefatte selve fenylet, samt-CH2Ph, -CH2CH2Ph, CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph osv.
Som anvendt her, er "aryl" ment å bety en stabil monosyklisk eller bisyklisk karbonring med opptil 12 atomer i hver ring, hvor minst én ring er aromatisk. Eksempler på slike arylelementer innbefatter fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, bifenyl, fenantryl, antryl eller acenaftyl. I tilfeller hvor arylsubstituenten er bisyklisk og én ring er ikke-aromatisk, er det underforstått at bindingen er via den aromatiske ring.
Som fagfolk på området vil forstå, er "halo" eller "halogen" anvendt her, ment å innbefatte klor, fluor, brom og jod. Betegnelsen "keto" betyr karbonyl (C=0). Betegnelsen "alkoksy" anvendt her, betyr en alkyldel, hvor alkyl er som definert ovenfor, bundet til resten av molekylet via et oksygenatom. Eksempler på alkoksy innbefatter metoksy, etoksy og lignende.
Betegnelsen "halogenalkyl" betyr et alkylradikal, som definert ovenfor, så sant annet ikke er angitt, som er substituert med 1-5, fortrinnsvis 1-3, halogenatomer. Representative eksempler innbefatter trifluormetyl, dikloretyl og lignende.
Betegnelsen "halogenalkoksy" representerer et radikal -OR, hvor R er alkyl, som definert ovenfor, og som er substituert med 1-5, fortrinnsvis 1-3, halogenatomer. Representative eksempler innbefatter trifluormetyloksy, dikloretyloksy og lignende.
Betegnelsen "arylalkyl" innbefatter en alkyldel, hvor alkyl er som definert ovenfor, og en aryldel, hvor aryl er som definert ovenfor. Eksempler på arylalkyl innbefatter benzyl, fluorbenzyl, klorbenzyl, fenyletyl, fenylpropyl, fluorfenyletyl og klorfenyletyl. Eksempler på alkylaryl innbefatter toluyl, etylfenyl og propylfenyl.
Betegnelsen "sykloalkylalkyl" innbefatter en alkyldel, hvor alkyl er som definert ovenfor, og som også innbefatter en sykloalkyldel, hvor sykloalkyl er som definert ovenfor.
Eksempler på sykloalkylalkyl innbefatter syklopropylmetyl, syklopentylmetyl, sykloheksylmetyl, syklopropyletyl og lignende.
Betegnelsen "hydroksyalkyl" betyr et lineært, enverdig hydrokarbonradikal med 1-6 karbonatomer, eller et forgrenet, enverdig hydrokarbonradikal med 3-6 karbonatomer som er substituert med én eller to hydroksygrupper, forutsatt at dersom to hydroksygrupper er til stede, så er ikke begge på samme karbonatom. Representative eksempler innbefatter hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl og lignende.
Betegnelsen "heterosyklisk" eller "heterosyklyl" anvendt her, er ment å bety en 5-10-leddet, ikke-aromatisk ring, så sant annet ikke er angitt, som inneholder fra 1 til 4 hetero-atomer valgt blant O, N, S, SO og S02, og innbefatter bisykliske grupper. "Heterosyklyl" innbefatter derfor de følgende: piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydropyranyl, dihydropiperidinyl, tetrahydrotiofenyl og lignende. Dersom den hetero-sykliske forbindelse inneholder et nitrogen, er det underforstått at de korresponderende N-oksider også er omfattet av denne definisjon.
Den foreliggende oppfinnelse innbefatter også N-oksidderivater av forbindelser med formel I. Når f.eks. forbindelser med formel I inneholder et oksiderbart nitrogenatom, kan nitrogenatomet bli omdannet til et N-oksid med fremgangsmåter som er vel kjent i faget. Også når forbindelser med formel I inneholder slike grupper som hydroksy, karboksy, tiol eller enhver gruppe som inneholder nitrogenatomer, kan disse gruppene være beskyttet med en egnet beskyttende gruppe. En omfattende liste med egnede beskyttende grupper kan finnes i T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1981. De beskyttede derivater av forbindelser med formel I kan fremstilles med fremgangsmåter som er vel kjent i faget.
Alltid når betegnelsen "alkyl" eller "aryl", eller et prefiks for disse, forekommer i navnet på en substituent (f.eks. aryl-Co-8-alkyl), skal dette tolkes som å innbefatte begrens-ningene gitt ovenfor for "alkyl" og "aryl". Det angitte antall karbonatomer (f.eks. Cj.io) vil fritt angi antall karbonatomer i en alkylgruppe eller syklisk alkylgruppe eller alkyldelen av en større substituent hvor alkyl forekommer, samt prefiks for dette.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse innbefatter de konvensjonelle ikke-toksiske salter av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse som er dannet med uorganiske eller organiske syrer. For eksempel innbefatter konvensjonelle ikke-toksiske salter dem som er dannet med uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrogenbromsyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyre og lignende, samt salter dannet med organiske syrer, slik som eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, stearinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, pamoinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, fenyleddiksyre, glutaminsyre, benzosyre, salisylsyre, sulfanilsyre, 2-acetoksybenzosyre, fumarsyre, toluen-sulfonsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, oksalsyre, isetionsyre, trifluoreddiksyre og lignende. Fremstillingen av de farmasøytisk akseptable salter beskrevet ovenfor og andre typisk farmasøytisk akseptable salter, er beskrevet mer fullstendig av Berg et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 1977, 55:1-19. De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan bli syntetisert av de forbindelser ifølge denne oppfinnelse som inneholder en basisk eller sur gruppe, ved hjelp av konvensjonelle kjemiske metoder. Generelt blir saltene av de basiske forbindelser fremstilt enten ved ionebytterkromatografi eller ved å omsette den frie base med støkiometriske mengder eller med et overskudd av den ønskede saltdannende uorganiske eller organiske syre, i et egnet løsningsmiddel eller i forskjellige kombinasjoner av løsningsmidler. Likeledes vil saltene av de sure forbindelser bli dannet ved omsetning med en passende uorganisk eller organisk base.
For formålet med denne beskrivelse har følgende forkortelser de følgende angitte betydninger:
AcOH = eddiksyre
BF3= bortrifluorid
Boe = t-butyloksykarbonyl
B0C2O = di-tert.-butyldikarbonat
BuLi = butyllitium
CCU = karbontetraklorid
CH2CI2= metylenklorid
CH3CN = acetonitril
CHCI3= kloroform
CS2CO3= cesiumkarbonat
Cul = kobberjodid
DAST = dietylaminosvoveltrifluorid DIPEA = diisopropyletylamin DMA = N,N-dimetylacetamid DMAP = 4-(dimetylamino)pyridin DMF = N,N-dimetylformamid DMSO = dimetylsulfoksid
DPPA = difenylfosforylazid
EDC1 = l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimidhydrogenklorid Et20 = dietyleter
Et3N = trietylamin
EtOAc = etylacetat
EtOH = etanol
HATU = o-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'tetrametyluronium-heksafluorfosfat
HOAc = eddiksyre
K2CO3= kaliumkarbonat KHMDS = kaliumheksametyldisilazan KOBu<1>= kalium-tert.-butoksid LDA = litiumdiisopropylamid LiOH = litiumhydroksid
mCPBA = metaklorperbenzosyre MeOH = metanol
MeSC^H = metansulfonsyre
MgS04= magnesiumsulfat
Ms = metansulfonyl = mesyl MSC1 = metansulfonylklorid NaBH4= natriumborhydrid NaH = natriumhydrid Nal = natriumjodid NaCNBH3= natriumcyanborhydrid Na2C03= natriumkarbonat
NaHC03= natriumhydrogenkarbonat
NaOH = natriumhydroksid
Na2S04= natriumsulfat
NBS = N-bromsuksinimid
NH3= ammoniakk
NH4CI = ammoniumklorid
Pd/C = palladium på karbon
PdCl2= diklorpalladium(II)
PdCl2(dppf) = [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II) Pd2(dba)3= tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
PG = beskyttende gruppe
PPh3= trifenylfosfin
(PhO)3PMeI = metyltrifenoksyfosfoniumjodid PPTS = pyridinium-p-toluensulfonat
iPr2Nli = litiumdiisopropylamid
PyBOP = benzotriazol-l-yloksytris(pyrrolidino)fosfoniumheksa-fluorfosfat
rt = romtemperatur
sat. aq. = mettet, vandig
TFA = trifluoreddiksyre
THF = tetrahydrofuran
TiCl4= titan(IV)klorid
tic = tynnsjiktkromatografi
TMSC1 = klortrimetylsilan
Me metyl
Et = etyl
n-Pr = normalt propyl
i-Pr = isopropyl
n-Bu = normalt butyl
i-Bu = isobutyl
s-Bu = sekundært butyl
t-Bu = tertiært butyl.
De nye forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til de følgende generelle fremgangsmåter ved å anvende hensiktsmessige materialer, og de er videre eksemplifisert med de følgende spesifikke eksempler. De følgende eksempler illustrerer ytterligere detaljer vedrørende fremstillingen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fagfolk på området vil lett forstå at kjente variasjoner i betingelsene og fremgangs-måtene for de følgende preparative prosedyrer kan anvendes for å fremstille disse forbindelser. Alle temperaturer er i grader Celsius, så sant annet ikke er angitt.
Reaksionsskiemaer
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til reaksjonsskjema 1 vist nedenfor. Således kan en ct-aminoester adderes til et halogenalkylketon for å danne et aminal, som så kan bli dehydratisert til et imin i nærvær av et dehydratiserings-middel, slik som TiCU, MgS04eller isopropyltrifluoracetat. Reduksjon av iminet med et reduksjonsmiddel som natriumcyanborhydrid eller natriumborhydrid vil gi aminet. Ester-hydrolyse og amiddannelse med et passende substituert aminoacetonitril gir forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Dersom substituenten på D-systemet er et halogen, vil en palladiumkatalysert Suzuki-kobling med en passende borsyre gi ytterligere forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i henhold til reaksjonsskjema 2, som angitt nedenfor. Et keton eller aldehyd kan bli kondensert med en aminoalkohol for å danne et syklisk aminal. Behandling med 3 ekvivalenter Grignard-reagens eller organolitiumreagens vil gi den hensiktsmessige alkylerte aminoalkohol. Oksidasjon av alkoholen med et kromsystem, slik som en Jones-oksidasjon eller H5I06/Cr03, eller alternativt ved en totrinns oksidasjon (f.eks. oksalylklorid/DMSO/Et3N, fulgt av NaCIO) vil gi den korresponderende karboksylsyre. Peptidkobling og Suzuki-reaksjon, som beskrevet i reaksjonsskjema 1, vil gi forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i henhold til reaksjonsskjema 3, som angitt nedenfor. Et keton eller aldehyd kan bli kondensert med en aminoalkohol og gi et asyklisk aminal. Behandling med multippelekvivalenter med et Grignard-reagens eller organolitiumreagens vil gi den hensiktsmessige alkylerte aminoalkohol. Denne alkohol kan bli omdannet til forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse ved fremgangsmåten beskrevet i reaksjonsskjema 2.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i henhold til reaksjonsskjema 4. Et hensiktsmessig substituert acetat kan bli enolisert med en egnet base (innbefattende LDA, KHMDS, NaH eller n-BuLi) og behandlet med paraformaldehyd for å danne diolen. Denne diol kan bli omdannet til difluoridet ved anvendelse av et fluorerings-reagens, slik som DAST. Hydrolyse av esteren fulgt av Curtius-omleiring vil gi aminet. Dette amin kan fortrenge en hensiktsmessig substituert alfa-bromester og gi alfa-aminoesteren. Denne kan bli omdannet til forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse ved fremgangsmåten beskrevet i reaksjonsskjema 1.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i henhold til reaksjonsskjema 5, som angitt nedenfor. Et hemiacetal kan bli kondensert med en aminoalkohol, hvor alkoholgruppen er beskyttet med en hensiktsmessig beskyttende gruppe. Behandling av det resulterende imin med et Grignard-reagens eller organolitiumreagens vil gi den hensiktsmessige alkylerte aminoalkohol. Den beskyttende gruppe for alkoholen kan så bli fjernet, og alkoholen kan bli omdannet til forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, enten med fremgangsmåten beskrevet i reaksjonsskjema 2 eller ved først å utføre Suzuki-reaksjonen, fulgt av oksidasjon av alkoholen med HsKVCrC^, og deretter peptidkobling.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i henhold til reaksjonsskjema 6, som angitt nedenfor. Peptidkoblingen av en alfa-aminosyre beskrevet i reaksjonsskjema 1, 2 eller 5, med et alfa-aminoamid, fulgt av dehydrering av det resulterende primære amid (Voegel, J.J., Benner, S.A., Heiv. Chem. Acta, 1996, 79, 1863) vil gi forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Syntetiseringen av noen av aminoalkoholene anvendt i begynnelsen av reaksjonsskjemaer 2, 3 og 5 er beskrevet i reaksjonsskjemaer 7-11. For eksempel er syntetiseringen av (2S)-2-amino-4-fluor-4-metylpentan-l-ol hvor R = Me, beskrevet i reaksjonsskjema 7 nedenfor. Ved å starte med en hensiktsmessig dobbeltbeskyttet asparaginsyre, kan karboksygruppen bli redusert til en alkohol ved anvendelse av standardprosedyrer kjent fra litteraturen (det vil si blandet anhydriddannelse fulgt av NaBH4-reduksjon). En beskyttet versjon av 2-amino-4-metylpentan-l,4-diol (R = Me) kan så bli dannet med en passende Grignard- eller organolitium-reaksjon. Til slutt kan hydroksygruppen bli omdannet til det ønskede fluorid ved anvendelse av et fluoreringsmiddel, slik som DAST. Den beskyttede eller ubeskyttede versjon av denne aminoalkohol kan så bli omdannet til forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse i henhold til reaksjonsskjemaer 1, 2, 3 og 5.
Det kan også syntetiseres 4-fluorleucinol i henhold til reaksjonsskjema 8. 4,5-dehydroleucin omdannes til (4S)-4-(2-metylprop-2-enyl)-l,3-oksazolidin-2-on, som beskrevet i reaksjonsskjemaet nedenfor. Dette mellomprodukt behandles så med et hydrogenfluoridreagens, slik som HF-pyridin, for å oppnå (4S)-4-(2-fluor-2-metylpropyl)-l,3-oksazolidin-2-on. Basisk hydrolyse (det vil si Ba(OH)2eller NaOH) gir så (2S)-2-amino-4-fluor-4-metylpentan-l-ol.
Syntetiseringen av 4,4-difluor-L-norvalin hvor R = Me, er beskrevet i reaksjonsskjema 9 nedenfor. Ved å starte med et passende dobbeltbeskyttet serin, kan jodering utføres ved anvendelse av et reagens, slik som (PhO)3P<+>MeI". Innføring av sink i det resulterende jodid kan utføres ved anvendelse av Zn-Cu-par og TMSC1. Det resulterende sinkat kan deretter gjennomgå en palladiumkatalysert koblingsreaksjon med alkanoylklorid for å danne ketonet. Til slutt kan ketongruppen bli omdannet til det ønskede difluorderivat ved anvendelse av et fluoreringsmiddel, slik som DAST. Den beskyttede eller ubeskyttede versjon av denne aminosyre eller aminoalkohol kan deretter bli omdannet til forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse i henhold til reaksjonsskjemaer 1, 2, 3 og 5.
Aminoalkoholene anvendt for den foreliggende oppfinnelse, kan også bli syntetisert i henhold til reaksjonsskjema 10. En beskyttet aminosyre reduseres med et reduksjonsmiddel, slik som NaBH4, med eller uten et additiv som LiCl, i et løsningsmiddel, slik som EtOH, eller et blandet løsningsmiddelsystem som EtOH og THF. Den aminobeskyttende gruppe fjernes så med en hensiktsmessig metode, avhengig av typen beskyttende gruppe.
Syntetisering av (2S,4S)-2-amino-5,5,5-tirfiuor-4-metylpentan-l-ol anvendt i den foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i reaksjonsskjema 11. N-benzoyl-5,5,5-trifluorleucin (Ojiima et al., J. Org. Chem., 1989, 54,4511-4522) kan bli hydrolyset! med en vandig syre, slik som 6 M HC1 under betingelser med refluks. Mellomproduktaminosyre-HCl-saltet kan så omdannes til N-acetyl-5,5,5-trifluorleucin, og aminogruppens kirale senter spaltes med en enzymatisk metode (Synthetic Communications, 1996, 26,1109-1115). Det isolerte 5,5,5-tri-fluor-L-leucin beskyttes deretter med en beskyttende gruppe, slik som benzylkarbamat, og karboksylsyregruppen forestres. De to diastereomerer i 4-stillingen separeres så ved flashkolonnekromatografi. Én av enantiomerene, den (2S,4S)-beskyttede aminosyre, omdannes så til aminoalkoholen, som beskrevet i reaksjonsskjema 10.
Forbindelser hvor R5 er hydrogen og R<6>er aryl eller heteroaryl, kan også fremstilles i henhold til reaksjonsskjema 12, som vist nedenfor. Kondensasjon av et aryl- eller hetero-arylaldehyd med en aminoalkohol, hvor alkoholgruppen er beskyttet med en hensiktsmessig beskyttende gruppe, fulgt av behandling av det resulterende imin med et Grignard- eller organolitiumreagens med formel halo-(D)n-Li eller halo-(D)n- MgX (hvor D er som definert i sammen-fatningen av oppfinnelsen), fulgt av fjerning av den oksygenbeskyttende gruppe, gir den alkylerte aminoalkohol. Den alkylerte aminoalkohol omdannes så til forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, enten med metoden beskrevet i reaksjonsskjema 2 eller ved først å utføre Suzuki-reaksjonen med borsyreesteren med formel R<7->B(OH)2, deretter oksidasjon av alkoholen med et egnet oksidasjonsmiddel, slik som H5I06,/CiO3, for å oppnå syren, og til slutt behandle syren med et aminoacetonitril under peptidkoblingsbetingelser, som beskrevet tidligere.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i henhold til reaksjonsskjema 13, som vist nedenfor. Omsetning av et passende N-beskyttet aminosyrederivat med oksetantosylat i nærvær av natriumjodid i et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel, slik som dimetylformamid, gir den korresponderende oksetanester, som ved behandling med diboran gir ortoesteren. Fjerning av den aminobeskyttende gruppe gir et amin som ved kondensasjon med et aldehyd med formel R<6>CHO (hvor R<6>er aryl eller heteroaryl) eller et hemiacetal med formel R<6>C(OH)(OR) (hvor R er en alkylgruppe) under reaksjonsbetingelsene beskrevet ovenfor, gir et imin. Behandling av iminet med et Grignard- eller organolitiumreagens under reaksjonsbetingelsene beskrevet ovenfor, gir et N-alkylert derivat. Fjerning av ortoesteren gir den korresponderende karboksylsyre, som så omdannes til forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse ved kondensasjon med et aminoacetonitril under peptidkoblingsbetingelser, fulgt av Suzuki-reaksjon, som beskrevet ovenfor.
I de følgende eksempler beskrives syntetiseringen av utvalgte forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Sammenligningseksempel 1
Syntetisering avN1-( cvanmetylVN2-(' 2, 2, 2- trifluor- l- fenvletvlVL- leucinamid
Til en oppløsning av L-leucinmetylesterhydrogenklorid (975 mg, 5,37 mmol) i diklormetan (30 ml) ble det tilsatt 2,2,2-trifluoracetofenon (0,75 ml, 5,34 mmol) og diisopropyletylamin (3,5 ml, 20 mmol). TiCU (0,55 ml, 5,0 mmol) i 0,45 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt over natten. Ytterligere TiCL, (0,4 ml, 3,6 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer. En oppløsning av NaCNBH3(1050 mg, 16,7 mmol) i MeOH (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Dette ble helt i 1 N NaOH og ekstrahert med etylacetat (2 x). Den organiske fase ble vasket med 1 N NaOH og saltlake, deretter tørket over MgS04og dampet inn. Rensing med ISCO-kolonnekromatografi (gradient 30 % til 90 % etylacetat/heksaner) ga metyl N-(2,2,2-trifluor-l-fenyletyl)-L-leucinat.
Til en romtemperert oppløsning av metyl-N-(2,2,2-trifluor-l-fenyletyl)-L-leucinat (150 mg, 0,50 mmol) i 2:1 THF/MeOH ble det tilsatt 1 M LiOH. Blandingen ble omrørt over natten og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og fosfatbuffer med pH 3,5. Den organiske fase ble vasket med saltlake, tørket over MgS04og konsentrert, hvilket ga N-(2,2,2-trifluor-1 -fenyletyl)-L-leucin.
En blanding av N-(2,2,2-trifluor-l-fenyletyl)-L-leucin (149 mg, 0,50 mmol), aminoacetonitrilhydrogenklorid (102 mg, 1,1 mmol) og PyBOP (260 mg, 0,50 mmol) ble oppløst i DMF (5 ml). Trietylamin (0,3 ml, 2,1 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten, deretter helt i fosfatbuffer medpH 3 og ekstrahert med 3:1 eter/etylacetat. Den organiske fase ble vasket med mettet vannløsning av NaHC03og saltlake, tørket over MgS04og dampet inn. Rensing med ISCO-kolonnekromatografi (gradient 20 % til 50 % etylacetat/heksaner) ga N<1->
(cyanmetyl)-N<2->(2,2,2-trifluor-l-fenyletyl)-L-leucinamid som en l:l-blanding av diastereomerer.
MS (+APCI): 313,9 [M + l].
Sammenligningseksempel 2
Syntetisering avN2-[ l-( 4- bromfenvl)- 2, 2, 2- trifluoretvll- N1-( cvanmetvl)- L- leucinamid
Ved å benytte metoden i eksempel 1, ble det fremstilt N<2->[l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(cyanmetyl)-L-leucinamid.
MS (-ESI): 403,9,405,9 [M-l]".
Sammenligningseksempel 3
Syntetisering av N1 -( cyanmetyl)- N2-[ 2, 2, 2- trifluor- 1 -( 4'- piperazin- 1 - yl- 1, 1 '- bifenvl- 4- vl) etyl1 - L-leucinamid
Til N<2->[l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(cyanmetyl)-L-leucinamid (242 mg, 0,60 mmol) og 4-[4-(tert.-butoksykarbonyl)-l-piperazinyl]fenylborsyre (220 mg, 0,72 mmol) i DME (3 ml) under tørt nitrogen ble det tilsatt 2 M vannløsning av natriumkarbonat (0,9 ml, 1,8 mmol), fulgt av katalysatoren PdCl2(dppf) (63 mg, 0,077 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 85 °C i 18 timer. Vann ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert med EtOAc, det organiske lag ble tørket over Na2S04og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset med kromatografi ved anvendelse av EtOAc i heksan, hvilket ga tert.-butyl-(4'-{{[((lS)-l-{[(cyanmetyl)amino]karbonyl} -3-metylbutyl)amino] -2,2,2-trifluoretyl} -1,1 '-bifenyl-4-yl)-1 - piperazin-karboksylat.
Til tert.-butyl-(4'-{l-[((lS)-l-{[(cyanmetyl)amino]karbonyl)-3-metylbutyl)amino]-2,2,2-trifluoretyl}-l,r-bifenyl-4-yl)-l-piperazinkarboksylat (275 mg, 0,47 mmol) i tørt THF
(1 ml) under tørt nitrogen ble det tilsatt dråpevis MeSCbH (125 1,9 mmol) i løpet av 15 minutter, og reaksjonen fikk pågå i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og vann + mettet NaHC03for å justere pH til 7,5. Det organiske lag ble tørket over Na2S04og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset med kromatografi ved anvendelse av silikagel og eluering med konsentrert NH4OH/MeOH/CH2Cl2(1/10/89), hvilket ga N<1->(cyanmetyl)-N<2->
[2,2,2-tirfluor-l-(4'-piperazin-l-yl-l,r-bifenyl-4-yl)etyl]-L-leucinamid som et lysegult skum.
MS (+ESI): 488,3 [M + 1]<+>.
Sammenligningseksempel 4
Syntetisering av N1 -( cyanmetyl)- N2- { r4'-( merylsulfonyl)- 1, 1 '- bifenyl- 4- yll K- dnerylsulfonyP-fenyllmetyll - L- leucinamid
Trinn 1
Metyl- N- {( 4- bromfenyl) [ 4-( metvlsulfonvnfenyll metylen) - L- leucinat
En oppløsning av (4-bromfenyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]metanon (202 mg, 0,59 mmol), L-leucinmetylesterhydrogenklorid (328 mg, 2,0 mmol) og kamfersulfonsyre (52 mg, 0,22 mmol) i toluen ble refluksert i 18 timer ved anvendelse av en Dean-Stark-felle. Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum, og det resulterende residu ble renset med kromatografi ved anvendelse av EtOAc og heksan som elueringsmiddel, hvilket ga en l:l-blanding av tittelforbindelsen og utgangsforbindelsen (4-bromfenyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]metanon.
Trinn 2
Metyl- N- {( 4- bromfenvl) r4-( metvlsulfonvDfenvHmetyl| - L- leucinat
Til en oppløsning av en l:l-blanding av metyl-N-{ (4-bromfenyl) [4-(metyl-sulfonyl)fenyl]metylen}leucinat og (4-bromfenyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]metanon fra trinn 1 (185 mg, ca. 0,2 mmol) i eddiksyre/metanol (1:3, 4 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (ca. 400 mg) i porsjoner hvert 30. minutt i 2 døgn (tilsetningen ble stoppet i løpet av natten) ved anvendelse av en trakt for tilsetning av fast stoff. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og vann, det organiske lag ble tørket over Na2S04og konsentrert. Den resulterende blanding ble renset med kromatografi ved anvendelse av EtOAc og heksan som elueringsmiddel. Metyl-N-{(4-bromfenyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]metyl}-L-leucinat ble erholdt som en fargeløs gummi, og (4-bromfenyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]metanol ble erholdt som et hvitt, fast stoff.
Trinn 3
N- {( 4- bromfenvl) r4-( metvlsulfonvl) fenvHmetyl| - L- leucin
Til en oppløsning av metyl-N-{(4-bromfenyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]metyl}-L-leucinat fra trinn 2 (81 mg, 0,17 mmol) i THF (1 ml) og MeOH (0,5 ml) ble det tilsatt 1 N LiOH (0,3 ml, 0,3 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter fordelt mellom EtOAc og vann + 1 N HC1 (0,5 ml). Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs gummi.
Trinn 4
N<2->{( 4- bromfenvl) r4-( metvlsulfonvl) fenvl1metyl| - N1 -( cyanmetyl)- L- leucinamid
Til en oppløsning av N-{(4-bromfenyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]metyl}-L-leucin fra trinn 3 (76 mg, 0,17 mmol), HATU (146 mg, 0,38 mmol), aminoacetonitrilhydrogenklorid (52 mg, 0,56 mmol) i DMF (1,1 ml), avkjølt til -10 °C, ble det tilsatt N,N-diisopropyletylamin (0,13 ml, 0,75 mmol). Reaksjonen fikk pågå ved romtemperatur i 18 timer, og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset med kromatografi ved anvendelse av EtOAc og heksan som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs gummi.
Trinn 5
N1 -( cyanmetyl)- N2- {[ 4-( metylsulfonvl) fenyll r4'-( metvltio)- 1, 1 '- bifenyl- 4- vllmetyll - L-leucinamid
En heterogen blanding av N<2->{(4-bromfenyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]metyl}-N<1->
(cyanmetyl)-L-leucinamid fra trinn 4 (72 mg, 0,15 mmol), 4-(metyltio)fenylborsyre (37 mg, 0,22 mmol) i etylenglykoldimetyleter (1 ml) og 2 M vannløsning av natriumkarbonat ble avgasset under vakuum og spylt med nitrogen. Til denne blanding ble det tilsatt [l,l'-bis(difenylfosfino)-ferrocen]diklorpalladium(II)-diklormetan-kompleks (19 mg, 0,023 mmol), fulgt av avgassing og spyling med nitrogen. Reaksjonsblandingen ble varmet ved 85 °C i 16 timer med effektiv omrøring. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og vandig NH4OAC, 25 % vekt/volum. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset med kromatografi ved anvendelse av EtOAc og heksan som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs gummi.
Trinn 6
N1 -( cvanmetyl)- N2- {[ 4'-( metylsulfonyl)- 1, 1 '- bifenyl- 4- yll r4-( metylsulfonv0fenvl" lmetyl| - L-leucinamid
Til en oppløsning av N<1->(cyanmetyl)-N<2->{[4-(metylsulfonyl)fenyl][4'-(metyltio)-l,r-bifenyl-4-yl]metyl}-L-leucinamid (63 mg, 0,12 mmol), natriumwolframdihydrat (2 mg, 0,006 mmol) og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (4 mg, 0,01 mmol) ble det tilsatt en oppløsning av 30 % vekt/volum vannløsning av hydrogenperoksid (100 [ il, 0,9 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og vann + 1 M NaHS03(ca. 3:1). Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset med kromatografi ved anvendelse av EtOAc og heksan som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs gummi.
MS(+ESI): 568,2 [M+l]<+>.
Eksempel 5
Syntetisering av N1 -( cvanmetvlVN2- { 2. 2. 2- trifluor- 1 -\ 4 '-( metvlsulfonvlH. 1 '- bifenvl- 3- viletvll-L- leucinamid
Ved å følge utførelsen beskrevet i eksempel 8, hvor N<2->[l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N^cyanmetyl)-L-leucinamid ble anvendt i stedet for N2-[l-(3-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(cyanmetyl)-L-leucinamid, ble tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs gummi.
MS (+ESI): 482,2 [M+ 1]+.
Sammenligningseksempel 6
Syntetisering avN1-( cvanmetvl)- N2-[ 2, 2, 2- trilfuor- l-( 3- pvndin- 4- vlfenvl) etvn- L- leucinamid
Ved å følge utførelsen beskrevet i eksempel 8, hvor N -[l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(cyanmetyl)-L-leucinamid ble anvendt i stedet for N<2->[l-(3-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(cyanmetyl)-L-leucinamid, ble tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs gummi.
MS (+ESI): 405,1 [M+l]<+>.
Sammenligningseksempel 7
Syntetisering av N1 -( cvanmetvD- N2-\ 2 . 2. 2- trilfuor- 1 -( 4'- piperazin- 1 - yl- 1. 1 '- bifenyB- vDetyll- L-leucinamid
Ved å følge utførelsen beskrevet for eksempel 3, hvor N<2->[l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N^cyanmetyl)-L-leucin-amid ble anvendt i stedet for N<2->[l-(3-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(cyanmetyl)-L-leucinamid, ble tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs gummi.
MS (+ESI): 488,3 [M+l]<+>.
Eksempel 8
Syntetisering av N1 -( cvanmetvD- N2- {( 1SV2. 2. 2- trifluor- 1 - r4'-( metylsulfonvn- 1. 1 '- bifenyl- 4-ylletyll - L- leucinamid
Trinn 1
Fremstilling av ( 2SVI - { rtert- butyKdimetvUsilvlloksvI - 4- metylpentan- 2- amin
Til en romtemperert diklormetanløsning (100 ml) L-leucinol (6,0 g) ble det tilsatt trietylamin (11 ml), DMAP (0,1 g) og t-butyldimetylsilylklorid (8,5 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter ble vann tilsatt. Det organiske lag ble skilt fra, og vannfasen ble ekstrahert videre med diklormetan. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltlake, tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen, et residu som ble anvendt slik det var i neste reaksjon.
'H-NMPv (CD3COCD3) 6 3,48 (m, 2 H), 3,32 (m, 1 H), 2,76 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 1,22-1,02 (m, 2 H), 0,88 (m, 15 H), 0,06 (s, 6 H).
Trinn 2
Fremstilling av ( 2S)- l- irtert.- butvl( dimetvnsilvl1oksvl- 4- metvl- N- r( lE)- 2. 2. 2- trifluoretvliden1-pentan- 2- amin
En oppløsning av (2S)-l-{[tert.-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-4-metylpentan-2-amin fra trinn 1 (50 g) i toluen (300 ml) og trifluoracetaldehydmetylhemiacetal (35 ml) ble varmet under refluks i 16 timer, og i løpet av denne tiden ble vann samlet opp i en Dean-Stark-felle. Løsningsmidlet ble dampet inn i vakuum, og residuet ble renset på S1O2ved anvendelse av heksaner og etylacetat (9:1) som elueringsmiddel for å oppnå tittelforbindelsen.
<!>H-NMR (CD3COCD3) 5 7,88 (m, 1 H), 3,76-3,45 (m, 3 H), 1,60-1,25 (m, 3 H), 0,88 (m, 15 H), 0,06 (s, 3 H), 0,04 (s, 3 H).
Trinn 3
Fremstilling av ( 2 SV2-{ f( 1 SV 1 -( 4- bromfenylV2. 2. 2- trifluoretyllaminol - 4- metylpentan- 1 - ol
n-BuLi (2,5 M i heksaner, 42 ml) ble tilsatt til en -70 °C THF-oppløsning (400 ml) av 1,4-dibrombenzen (25,8 g), og blandingen ble omrørt i 25 minutter. En oppløsning av (2S)-1 - {[tert.-butyl(dimetyl)silyl]oksy} -4-metyl-N-[( 1 E)-2,2,2-trifluoretyliden]pentan-2-amin (31 g) i THF (30 ml) ble deretter tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt sakte i en blanding av etylacetat (500 ml), vann (2 1), is (300 g) og ammoniumklorid (100 g) under kraftig omrøring. Det organiske lag ble skilt fra, og vannfasen ble ekstrahert videre med etylacetat (2 x 500 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltlake, tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga et residu som ble anvendt som sådant. Residuet ovenfor ble oppløst i THF (250 ml), og oppløsningen ble avkjølt til 0 °C. En 1 M THF-oppløsning av t-butylammoniumfluorid (110 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen fikk reagere i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i etylacetat (300 ml), vann (2 1) og ammoniumklorid (100 g) under kraftig omrøring. Det organiske lag ble skilt fra, og vannfasen ble ekstrahert videre med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltlake, tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga et residu som ble renset på SiC>2 ved anvendelse av en gradient av etylacetat og heksaner (1:5 til 1:4) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen.
'H-NMR (CD3COCD3) 6 7,6 (2 H, d), 7,45 (2 H, d), 4,55 (1 H, m), 3,65-3,7 (1 H, m), 3,5-3,55 (1 H, m), 3,25-3,35 (1 H, m), 2,6-2,7 (1 H, m), 2,25-2,35 (1 H, m), 1,65-1,75 (1 H, m), 1,3-1,4 (1 H, m), 1,2-1,3 (1 H, m), 0,75-0,9 (6 H, dd).
Trinn 4
Fremstilling av ( 2S)- 4- metyl- 2-((( lS)- 2. 2. 2- trifluor- l- r4'-( metvltioVl. l'- bifenvl- 4- vlletvl|-amino) pentan- 1 - ol
En nitrogenstrøm ble passert gjennom en suspensjon fremstilt av bromidet fra trinn 3 (27,7 g), 4-(metyltio)fenylborsyre (15,7 g), 2 M Na2C03(100 ml) og n-propanol (500 ml) i
15 minutter. En l:3-blanding (3,5 g) av Pd(OAc)2og PPh3ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet til 70 °C og omrørt under nitrogen i 8 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (500 ml) og helt over vann (2 1) og is (500 g). Etylacetatlaget ble skilt fra, og vannfasen ble ekstrahert videre med etylacetat (200 ml). De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med 0,5 N NaOH (2 x 200 ml), med vandig NH4CI, saltlake og tørket med magnesiumsulfat. Ved å fjerne løsningsmidlet var det tilbake et residu som ble renset med kromatografi på Si02ved anvendelse av en gradient av etylacetat og heksaner (1:4 til 1:3), og igjen med aceton og toluen (1:10). Residuet ble oppløst i varme heksaner (200 ml), og oppløsningen fikk avkjøles til 0 °C under omrøring. Det oppnådde faste stoff ble filtrert fra og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen.
'H-NMR (CD3COCD3) 6 7,7 (2 H, d), 7,65 (2 H, d), 7,6 (2 H, d), 7,35 (2 H, d), 4.5- 4,6 (1 H, m), 3,7 (1 H (OH), m), 3,5-3,6 (1 H, m), 3,3-3,4 (1 H, m), 2,7 (1 H, m), 2,5 (3 H, s), 2,3-2,4 (1H (NH), m), 1,65-1,75 (1 H, m), 1,2-1,4 (3 H, m), 0,8-0,9 (6 H, dd).
Trinn 5
Fremstilling av ( 2S)- 4- metyl- 2-((( lS)- 2. 2. 2- trifluor- l- r4'-( metvlsulfonvn- l. l'- bifenvl- 4-yll etyl) amino) pentan- 1 - ol
Til en oppløsning av sulfidet (19 g) fra trinn 4 i toluen (400 ml) ved 0 °C ble det tilsatt Na2W04'2 H20 (0,16 g) og BU4NHSO4(0,81 g). Deretter ble 30 % hydrogenperoksid (12,2 ml) tilsatt sakte, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Blandingen ble helt sakte på en blanding av is, fortynnet vannløsning av natriumtiosulfat og etylacetat. Det organiske lag ble skilt fra, og vannfasen ble ekstrahert videre med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltlake, tørket med magnesiumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga et residu som ble renset på Si02ved anvendelse av etylacetat og heksaner (1:1) som elueringsmiddel, hvilket ga produktet.
'H-NMR (CD3COCD3) 6 8,05 (2 H, d), 8,0 (2 H, d), 7,85 (2 H, d), 7,7 (2 H, d), 4.6- 4,7 (1 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,6 (1 H, m), 3,35-3,45 (1 H, m), 3,2 (3 H, s), 2,7-2,8 (1 H, m), 2,35-2,45 (1 H, m), 1,7-1,8 (1 H, m), 1,2-1,5 (2 H, m), 0,8-0,95 (6 H, dd).
Trinn 6
Fremstilling av N-{( 1 SV2. 2. 2- trifluor- l- r4'-( metvlsulfonvr)- l. 1 '- bifenyl- 4- vlletyll- L- leucin
En suspensjon av H5IO6/C1O3(529 ml, 0,44 M i CH3CN, se note nedenfor) ble avkjølt til 0 °C, og en oppløsning av alkoholen fra trinn 5 (20 g) i CH3CN (230 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 0-5 °C i 3,5 timer. Dette ble helt i Na2HP04(1,5 1) med pH 4 under kraftig omrøring, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 250 ml). De kombinerte eterekstrakter ble vasket med vann og saltlake (1:1), med fortynnet vannløsning av NaHS03og saltlake. Den organiske ekstrakt ble tørket med natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlet dampet inn til tørrhet, hvilket ga et residu som ble splittet i to satser for påfølgende rensing.
Den urene syren ovenfor (10 g) ble oppløst i isopropylacetat (250 ml) og ekstrahert inn i kaldt 0,1 N NaOH (3 x 250 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med dietyleter (250 ml) og deretter sakte surgjort med 6 N HC1 inntil pH 4. Karboksylsyren ble ekstrahert med isopropylacetat (2 x 250 ml), og isopropylacetatlaget ble tørket og konsentrert, hvilket ga hovedsakelig rent produkt, og det ble anvendt som sådant i neste trinn.
Note: Oksidasjonsreagenset (HsKVCrOa) ble fremstilt som beskrevet i Tetrahedron Letters, 39 (1998), 5323-5326, men det ble anvendt CH3CN av HPLC-kvalitet (inneholder 0,5 % vann), ikke noe vann ble tilsatt.
<!>H-NMR (CD3COCD3) 5 8,05 (2 H, d), 7,95 (2 H, d), 7,8 (2 H, d), 7,65 (2 H, d), 4,45-4,55 (1 H, m), 3,55-3,6 (1 H, m), 3,2 (3 H, s), 2,8-3,0 (bred m, NH/OH), 1,95-2,05 (1 H, m), 1,55-1,6 (2 H, m), 0,9-1,0 (6 H, m).
Trinn 7
Fremstilling av N1 -( cvanmetylVN2- (( 1 SV2. 2. 2- trifluor- 1 - r4'-( metvlsulfonyl> 1. 1 '- bifenyl- 4-ylletyll - L- leucinamid
Til en oppløsning av syren fra trinn 7 (9 g) i DMF (200 ml) ble det tilsatt benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (11,6 g) og aminoacetonitrilhydrogenklorid (3,94 g), og blandingen ble avkjølt til 0 °C. Trietylamin (9,9 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Dette ble helt på is og mettet vannløsning av natriumbikarbonat, og så ekstrahert med dietyleter (3 x 100 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset med kromatografi på Si02ved anvendelse av etylacetat og heksaner (1:1). Tittelforbindelsen ble deretter omrørt i dietyleter i 16 timer, filtrert og tørket (smp. 140,5 °C).
'H-NMR (CD3COCD3) 5 8,0 (2 H, d), 7,95 (2 H, d), 7,8 (2 H, d), 7,65 (2 H, d), 4,35-4,45 (1 H, m), 4,1-42 (2 H, m), 3,45-3,55 (1 H, m), 3,15 (3 H, s), 2,65-2,7 (1 H, m), 1,85-1,95 (1 H, m), 1,4-1,6 (2 H, m), 0,85-0,95 (6 H, m).
Sammenligningseksempel 9
Syntetisering av N2-{( 1 SV 1 - r4'-( aminosulfonyl)- l. l'- bifenvl- 4- vll- 2, 2, 2- trifluoretyl|- N1 -
( cyanmetyl)- L- leucinamid
Trinn 1
Fremstilling av N2-[( lS)- l-( 4- bromfenvl)- 2. 2. 2- trifluoretyll- N1-( cvanmetvn- L- leucinamid
En suspensjon av H5IO6/C1O3(1925 ml, 0,44 M i CH3CN, se note i trinn 6, eksempel 8) ble avkjølt til 0 °C, og en oppløsning av (2S)-2-{[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]amino}-4-metylpentan-l-ol fra trinn 4, eksempel 8 (60 g) i CH3CN (1500 ml), ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 0-5 °C i 3,5 timer. Dette ble helt i Na2HP04(2,5 1) med pH 4 under kraftig omrøring, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 500 ml). De kombinerte eterekstrakter ble vasket med vann og saltlake (1:1), med fortynnet vannløsning av NaHSC>3 og saltlake. Den organiske ekstrakt ble tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga N-[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-L-leucin, som ble anvendt slik det var i den følgende kobling med aminoacetonitril.
Til en oppløsning av den urene syren (46 g) i DMF (1500 ml) ble det tilsatt benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (71,5 g) og aminoacetonitrilhydrogenklorid (25,4 g), og blandingen ble avkjølt til 0 °C. Trietylamin (60,8 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Dette ble helt på is og mettet vannløsning av natriumbikarbonat, og så ekstrahert med dietyleter (3 x 300 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset med kromatografi på Si02ved anvendelse av en gradient av etylacetat og heksaner (1:3 til 1:2), hvilket ga tittelforbindelsen ren nok for anvendelse i det neste trinn.
<!>H-NMR (CD3COCD3) 6 7,95-8,05 (bs, NH), 7,6 (2 H, d), 7,45 (2 H, d), 4,4 (1 H, m), 4,1-4,2 (2 H, m), 3,4-3,5 (1 H, m), 2,6-2,7 (1 H, m), 1,8-1,95 (1 H, m), 1,4-1,6 (2 H, m), 0,85-0,95 (6 H, m).
Trinn 2
Fremstilling av N1 -( cvanmetylVN2-{( 1 SV2. 2. 2- trifluor- 1 - f4-( 4. 4. 5. 5- tetrametyl- 1. 3. 2- dioksa-borolan- 2- yl) fenyll etyl) - L- leucinamid
En nitrogenstrøm ble passert gjennom en DMF-suspensjon (700 ml) av N<2->[(1S)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(cyanmetyl)-L-leucinamid fra trinn 1 (28,5 g), bis(pinakolato)dibor (23 g) og kaliumacetat (24 g) i 15 minutter, fulgt av tilsetning av [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II)-diklormetan-kompleks (1:1) (2,9 g). Blandingen ble varmet til 65 °C og omrørt under nitrogen i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og heksaner (1:1, 300 ml) og helt i vann (2 1) med is (500 g). Det organiske lag ble skilt fra, og vannlaget ble ekstrahert videre med etyl-acetat og heksaner (1:1, 3 x 200 ml. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltlake og tørket med magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet etterlot et residu som ble renset med kromato-grafi på Si02ved anvendelse av etylacetat og heksaner (1:2), hvilket ga boratet.
'H-NMR (CD3COCD3) 5 7,95-8,05 (bs, NH), 7,7-7,8 (2 H, d), 7,45-7,55 (2 H, d), 4,3-4,4 (1 H, m), 4,05-4,15 (2 H, m), 3,4-3,5 (1 H, m), 2,55-2,65 (1 H, m), 1,85-1,95 (1 H, m), 1,45-1,55 (2 H, m), 1,15-1,4 (12 H, m, noe pinakol var også til stede som forurensning), 0,85-0,95 (6 H, m).
Trinn 3
Fremstilling av N2- {( 1 SV 1 -\ 4 '-( aminosulfonvlV 1. 1 '- bifenvl- 4- vil- 2. 2. 2- trifluoretvll - N1 -
( cyanmetylVL- leucinamid
En nitrogenstrøm ble passert gjennom en suspensjon dannet av boratet fra trinn 2 (4 g), 4-brombenzensulfonamid (3,3 g), 2 M Na2C03(20 ml) og n-propanol (100 ml) i 15 minutter. En l:3-blanding (0,25 g) av Pd(OAc)2og PPh3ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet til 85 °C og omrørt under nitrogen i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (100 ml) og helt i vann (500 ml) med is (100 g). Etylacetatlaget ble skilt fra, og vannlaget ble ekstrahert videre med etylacetat (100 ml). De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med fortynnet vannløsning av NaHCChog så saltlake og tørket med magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet etterlot et residu som ble renset med kromatografi på Si02ved anvendelse av en gradient av etylacetat, heksaner og diklormetan (2:3:0,1 til 1:1:0,1). Produktet ble deretter omrørt i dietyleter i 16 timer, filtrert og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen.
'H-NMPv (CD3COCD3) 6 8-8,1 (3 H, m), 7,9 (2 H, d), 7,8 (2 H, d), 7,65 (2 H, d), 6,6-6,7 (2 H, m), 4,4 (1 H, m), 4,1-4,2 (2 H, m), 3,5 (1 H, m), 2,6-2,7 (1 H, m), 1,9 (1 H, m), 1,45-1,6 (2 H, m), 1,4-1,6 (4 H, m), 0,9-1,0 (6 H, m).
Eksempel 10
Syntetisering av N'-( 1 - cvansvklopropylVN2-(( 1 SV2. 2. 2- trifluor- 1 -\ 4 '-( metylsulfonylV 1. 1'-bifenyl- 4- yll etyl) - L- leucinamid
Til en blanding av N-{(lS)-2,2,2-trifluor-l-[4'-(metylsulfonyl)-l,l'-bifenyl-4-yl]etyl}-L-leucin fra eksempel 8 (0,83 g), 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N<1>,N<1->tetrametyl-uroniumheksafluorfosfat (0,78 g), syklopropylaminhydrogenklorid (0,466 g) i DMF (18 ml) ved 0 °C ble det tilsatt trietylamin (0,9 ml). Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 48 timer og deretter helt i fortynnet vannløsning av ammoniumklorid og dietyleter. Eterlaget ble skilt fra, og vannlaget ble ekstrahert videre med dietyleter. De kombinerte eterekstrakter ble vasket med saltlake, tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset med Si02ved anvendelse av etylacetat og heksaner (1:1) som elueringsmiddel, fulgt av risting i dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR (CD3COCD3) 5 8,15 (1 H, bs), 8,05 (2 H, d), 8,0 (2 H, d), 7,8 (2 H, d), 7,65 (2 H, d), 4,35-4,45 (1 H, m), 3,35-3,45 (1 H, m), 3,2 (3 H, s), 2,65-2,7 (1 H, m), 1,85-1,95 (1 H, m), 1,3-1,6 (5 H, m), 1,05-1,15 (1 H, m), 0,85-0,95 (6 H, m).
Sammenligningseksempel 11
Syntetisering av N1 -( cvanmetyl)- N2-[( 1 S)- 2, 2, 3, 3, 3- pentafluor- 1 -( 4- pvridin- 4- vlfenyl) propvn- L-leucinamid
Trinn 1
Fremstilling av ( 4S)- 4- isoburyl- 2-( pentafluoretyO- l , 3- oksazolidin
Pentafluorpropanalmetylhemiacetal (14,9 g, 82,8 mmol) og L-leucinol (9,7 g, 82,8 mmol) ble oppløst i 100 ml benzen og varmet under refluks over natten i en kolbe utstyrt med et Dean-Stark-rør. Den resulterende oppløsning ble avkjølt og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen som en olje som ble anvendt direkte i det følgende trinn.
Trinn 2
Fremstilling av ( 2S)- 2-{ r( lS)- l-( 4- bromfenvl)- 2, 2, 3, 3, 3- pentafluorpropvllamino|- 4- metylpentan- l- ol
Til en oppløsning av dibrombenzen (9,85 g, 41,8 mmol) i 100 ml THF ved -78 °C ble det tilsatt n-BuLi (16,5 ml av 2,5 M heksanløsning, 41,2 mmol), hvilket ga en tykk suspensjon. Etter omrøring i 10 minutter ble det tilsatt en oppløsning av (4S)-4-isobutyl-2-(pentafluoretyl)-l,3-oksazolidin (3,3 g, 13 mmol) i 3 ml THF, hvilket ga en mørkebrun oppløsning. Oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur, deretter ble den helt i en mettet vannløsning av ammoniumklorid og ekstrahert med eter. Rensing med silikagelkromatografi (10 % til 40 % gradient av etylacetat/heksaner) ga tittelforbindelsen som en enkelt diastereomer.
Trinn 3
Fremstilling av N2-[( lS)- l-( 4- bromfenvl)- 2, 2, 3, 3, 3- pentafluorpropvll- N1-( cvanmetyl)- L-leucinamid
Hele prøvemengden av (2S)-2-{[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,3,3,3-pentafluor-propyl]amino}-4-metylpentan-l-ol (1,6 g, 4,0 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 8, trinnene 6 og 7. Rensing med silikagelkromatografi (15 % til 80 % gradient av etylacetat/heksaner) ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
'H-NMR (CD3COCD3, 500 MHz) 6 7,8 (1 H, br), 7,55 (2 H, m), 7,40 (2 H, m), 4,4-4,5 (1 H, m), 3,95 (2 H, m), 3,33 (1 H, m), 2,75 (1 H, m), 1,82 (1 H, m), 1,5 (1 H, m), 1,38 (1 H, m), 0,88 (6 H, dd).
Trinn 4
Fremstilling av N1-( cvanmetvl)- N2-[( lS)- 2, 2, 3, 3, 3- pentalfuor- l-( 4- pyridin- 4- vlfenyl) propvll- L-leucinamid
Til en oppløsning av N<2->[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,3,3,3-pentafluorpropyl]-N<1->
(cyanmetyl)-L-leucinamid (82 mg, 0,18 mmol), 4-pyridylborsyre (30 mg, 0,24 mmol) og PdCl2(dppf) (14 mg, 0,02 mmol) i 2,5 ml DMF ble det tilsatt 2 M Na2C03(0,25 ml). Blandingen ble varmet ved 95 °C i 2,5 timer, deretter avkjølt og fordelt mellom vannløsning av Na2C03og eter. Vannfasen ble vasket med saltlake og tørket over MgS04. Rensing med silikagelkromatografi (65 % til 95 % gradient av etylacetat/heksaner) ga tittelforbindelsen.
'H-NMR (CD3COCD3, 500 MHz) 5 8,66 (2 H, m), 7,85 (1 H, br), 7,81 (2 H, m), 7,70 (2 H, m), 7,62 (2 H, m), 4,5-4,6 (1 H, m), 3,95 (2 H, m), 3,4 (1 H, m), 2,81 (1 H, m), 1,88 (1 H, m), 1,55 (1 H, m), 1,42 (1 H, m), 0,92 (6 H, dd).
Eksempel 12
Syntetisering av N1 -( 1 - cvansyklopropyD- N2- {( 1 S)- 2, 2- difluor- 1 -[ 4'-( metvlsulfonyl)- 1, 1 '- bifenvl-4- ylletyll - L- leucinamid
Trinn 1
Fremstilling av ( 2S)- 1 - { rtert.- butvl( dimeryl) silvlloksvl - 4- metylpentan- 2- amin
Fremstilt som i trinn 1 i eksempel 8.
Trinn 2
Fremstilling av ( 2SVl-{ rtert.- butvl( dimetvnsilvlloksvl- N- raEV2. 2- dilfuoretvlideril- 4-metylpentan- 2- amin
En blanding av (2S)-l-{[tert.-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-4-metylpentan-2-amin (8,5 g, 36,8 mmol) og difluoracetaldehydetylhemiacetal (5,0 g, 39,7 mmol) i benzen ble refluksert med en Dean-Stark-felle over natten. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble passert gjennom en kort silikakolonne og eluert med heksanenEtOAc (10:1), hvilket ga tittelforbindelsen som en blekgul olje.
'H-NMR (CD3COCD3) 6 7,72 (m, 1 H), 6,12 (dt, 1 H), 3,70 (dd, 1 H), 3,54 (dd, 1 H), 3,36 (m, 1 H), 1,48 (m, 2 H), 1,32 (m, 1 H), 0,95-0,78 (m, 15 H), 0,06 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H).
Trinn 3
Fremstilling av ( 2 S)- 2- {\( 1 SV 1 -( 4- bromfenyl)- 2, 2- difluoretyll - aminoj - 4- metylpentan- 1 - ol
n-BuLi (2,5 M i heksaner, 1,43 ml) ble tilsatt til en
oppløsning av 1,4-dibrombenzen (884 mg) i THF (8,5 ml) ved -70 °C, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. En oppløsning av (2S)-l-{[tert.-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-4 metyl-N-[(lE)-2,2-difluoretyliden]pentan-2-amin (1,0 g) i THF (8,5 ml) ble deretter tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 1,5 timer. Blandingen ble deretter helt sakte i en isholdig, mettet vann-løsning av ammoniumklorid under kraftig omrøring, og ble så ekstrahert med tre porsjoner etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltlake, tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga et residu som ble renset på SiC>2 ved anvendelse av en gradient av heksaner og etylacetat (90:10 til 75:25) som elueringsmiddel, hvilket ga (2S)-N-[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2-difluoretyl]-l-{[tert.-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-4-metylpentan-2-amin. (2S)-N-[( 1S)-1 -(4-bromfenyl)-2,2-difluoretyl]-1 - {[tert.-butyl(dimetyl)silyl]oksy} -4-metylpentan-2-amin (200 mg) ble oppløst i CH3CN (4 ml), og oppløsningen ble avkjølt til 0 °C. Det ble dråpevis tilsatt HF-pyridin (40 |jl), og blandingen fikk reagere i 16 timer. Blandingen ble helt i en mettet oppløsning av natriumbikarbonat, etylacetat ble tilsatt, og den resulterende blanding ble ristet kraftig. Det organiske lag ble skilt fra, og vannlaget ble ekstrahert videre med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltlake, tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga et residu som ble renset på SiC>2 ved anvendelse av en gradient av heksaner og etylacetat (80:20 til 60:40) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR (CD3COCD3) 5 7,6 (2 H, d), 7,45 (2 H, d), 6,0 (1 H, dt), 4,25 (1 H, m), 3,65 (1 H, t), 3,5-3,55 (1 H, m), 3,3-3,35 (1 H, m), 2,55-2,65 (1 H, m), 2,15-2,25 (1 H, m), 1,6-1,7 (1 H, m), 1,3-1,4 (1 H, m), 1,2-1,3 (1 H, m), 0,9 (3 H, d), 0,8 (3 H, d).
Trinn 4
Fremstilling av N- f( 1 SV 1 -( 4- bromfenvlV2. 2- difluoretvH- L- leucin
En suspensjon av H5IO6/C1O3(5,5 ml, 0,40 M i CH3CN, se note nedenfor) ble avkjølt til 0 °C, og en oppløsning av alkoholen fra trinn 3 (250 mg) i CH3CN (3,7 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 0-5 °C i 3,5 timer. Etter denne periode ble 2,0 ml av oksidasjonsmidlet tilsatt. Etter 1,5 timer ble blandingen helt i Na2HP04-buffer (0,4 g i 10 ml) under kraftig omrøring, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 20 ml). De kombinerte eterekstrakter ble vasket med vann og saltlake (1:1), fortynnet vannløsning av NaHSChog saltlake.
Den organiske ekstrakt ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble dampet inn til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Note: Oksidasjonsreagenset (HsKVCrCh) ble fremstilt som beskrevet i Tetrahedron Letters, 39 (1998), 5323-5326, men ved anvendelse av CH3CN av HPLC-kvalitet (inneholder 0,5 % vann), ikke noe vann ble tilsatt.
'H-NMPv (CD3COCD3) 6 7,55 (2 H, d), 7,4 (2 H, d), 6,05 (1 H, dt), 3,95-4,05 (1 H, m), 3,45 (1 H, t), 2,7-3,0 (bm, NH/OH), 1,85-1,95 (1 H, m), 1,5 (2 H, t), 0,95 (3 H, d), 0,9 (3 H,
d).
Trinn 5
Fremstilling av N2- r( lS)- l-( 4- bromfenvl)- 2, 2- difluoretvll- N1-( l- cvansvklopropyl)- L- leucinamid
Til en oppløsning av syren fra trinn 4 (258 mg) i DMF (2 ml) ble det tilsatt 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (337 mg) og 1-aminosyklopropankarbonitrilhydrogenklorid (175 mg). Etter omrøring i 1 minutt ble diisopropyletylamin (0,45 ml) tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 16 timer. Den resulterende blanding ble helt i mettet vannløsning av natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat (3x15 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset med kromatografi på S1O2ved anvendelse av heksaner og etylacetat (80:20 til 50:50), hvilket ga tittelforbindelsen.
'H-NMR (CD3COCD3) 5 8,05 (1 H, m), 7,55 (2 H, d), 7,4 (2 H, d), 6,05 (1 H, dt), 3,95-4,05 (1 H, m), 3,25-3,3 (1 H, m), 2,4-2,45 (1 H, m), 1,8-1,9 (1 H, m), 1,4-1,55 (2 H, m), 0,95-1,1 (2 H,m), 0,95 (6H,t).
Trinn 6
Fremstilling av N1 -( 1 - cyansvklopropylVN2- (( 1 SV2. 2- difluor- 1 - r4'-( metyltioV 1. 1 '- bifenyl- 4-ylletyll - L- leucinamid
En nitrogenstrøm ble passert gjennom en suspensjon av arylbromidet fra trinn 5 (65 mg), 4-(metyltio)fenylborsyre (40 mg), 2 M Na2C03(0,22 ml) og DMF (1,0 ml) i 5 minutter. PdCbdppf ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet til 80 °C og omrørt under nitrogen i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (20 ml) og helt i en mettet oppløsning av natriumbikarbonat. Etylacetatlaget ble skilt fra, og vannlaget ble ekstrahert videre med etylacetat (2x15 ml). De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med saltlake og tørket med magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet etterlot et residu som ble renset med kromatografi på Si02ved anvendelse av en gradient av heksaner og etylacetat (90:10 til 50:50), hvilket ga tittelforbindelsen.
'H-NMR (CD3COCD3) 6 8,1 (1 H, m), 7,6-7,65 (4 H, m), 7,45 (2 H, d), 7,35 (2 H, d), 6,05 (1 H, dt), 3,9-4,0 (1 H, m), 3,2-3,3 (1 H, m), 2,5 (3 H, s), 2,35-2,4 (1 H, m), 1,8-1,9 (1 H, m), 1,3-1,5 (4 H, m), 0,85-1,0 (8 H, m).
Trinn 7
Fremstilling av N1 -( 1 - cyansvklopropylVN2- {( 1 S)- 2, 2- difluor- 1 - r4'-( metylsulfonyl)- 1, 1 '- bifenyl-4- ylletyll - L- leucinamid
Til en oppløsning av sulfidet (50 mg) fra trinn 6 i toluen (1,0 ml) og etylacetat (0,1 ml) ble det tilsatt Na2-W04»2 H20 (1 mg) og Bu4NHS04(2 mg). 30 % hydrogenperoksid (30^1) ble deretter sakte tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble helt i en fortynnet vannløsning av natriumtiosulfat og etylacetat. Det organiske lag ble skilt fra, og vannlaget ble ekstrahert videre med etylacetat (2x10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltlake, tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga et residu som ble renset på Si02ved anvendelse av heksaner og etylacetat (50:50 til 0:100), fulgt av diklormetan og dietyleter (90:10) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen.
'H-NMR (CD3COCD3) 6 8,15 (1 H, m), 8,0 (2 H, d), 7,95 (2 H, d), 7,75 (2 H, d), 7,55 (2 H, d), 6,1 (1 H, dt), 4,0-4,1 (1 H, m), 3,25-3,35 (1 H, m), 3,15 (3 H, s), 2,4-2,5 (1 H, m), 1,8-1,9 (1 H, m), 1,4-1,55 (4 H, m), 0,85-1,05 (8 H, m).
Sammenligningseksempel 13
Syntetisering av N2-|"( lS)- l-( 6- klorpvndin- 3- vl)- 2, 2, 2- trifluoretyll- N1-( l- cvansvklopropvl)- L-leucinamid
Trinn 1
Fremstilling av ( 2 SV2- 1IY1 SV 1 -( 6- klorpyridin- 3- vlV2. 2. 2- tri- fluoretvllaminol - 4- metvlpentan- 1 - ol
Til en oppløsning av 5-brom-2-klorpyridin (2,5 g, 13 mmol) i eter (30 ml) ved -78 °C ble det tilsatt n-butyllitium (13 mmol, 2,5 M i heksan). Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time. (2S)-l-{[tert.-butyl(chmetyl)silyl]oksy}-4-metyl-N-[(lE)-2,2,2-trifluoretyliden]pentan-2- amin (3,64 g, 11,7 mmol, se trinn 2, eksempel 8) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 2 timer. Mettet vannløsning av NH4CI ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert to ganger med EtOAc. De kombinerte organisk ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket over vannfritt MgS04og konsentrert til en olje (5,3 g). Den urene oljen (2,0 g) ble deretter behandlet med (Bu)4NF (6 ml, 1 M i THF). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, mettet vannløsning av NH4C1 ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert to ganger med EtOAc. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket over vannfritt MgS04og konsentrert til en olje. Kromatografi (20 % EtOAc/heksan) ga tittelforbindelsen.
Trinn 2
Fremstilling av N-[( 1S)- 1 -( 6- klorpyridin- 3- yl)- 2, 2, 2- trifluor- etyll- L- leucin
En forrådsoppløsning av H5I06/Cr03ble fremstilt ved å oppløse H5IO6(68,4 g, 0,3 mol) og Cr03(138 mg, 1,2 mol%) i CH3CN (684 ml), hvilket ga en 0,44 M oppløsning. Til en oppløsning av H5I06/Cr03(16 mmol, 36 ml, 0,44 M i THF) ved -5 °C (is- og saltbad) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av (2S)-2-{[(lS)-l-(6-klorpyridin-3-yl)-2,2,2-trifluoretyl]amino}-4-metylpentan-l-ol (1 g) i 3 ml THF. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble overvåket, og reaksjonstemperaturen fikk ikke stige til over 0 °C. Reaksjonen ble overvåket med TLC inntil reaksjonen var fullstendig (3-4 timer). Na2HP04(80 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske ekstrakt ble vasket med saltlake, NaHS03(120 ml) og igjen saltlake, tørket over vannfritt MgS04og konsentrert til en olje. Oljen ble på nytt oppløst i EtOAc og filtrert gjennom en kort pute med silikagel, eluert med EtOAc, og filtratet ble så konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen.
Trinn 3
Fremstilling av N2-[( lS)- l-( 6- klorpvridin- 3- yl)- 2, 2, 2- trifluor- etvll- N1-( l- cyansvklopropyl)- L-leucinamid
Til en oppløsning av den urene syren (0,73 g, 2,25 mmol) fra trinn 2 i DMF (12 ml) ble det tilsatt 1-aminosyklopropankarbonitrilhydrogenklorid (0,4 g, 3,37 mmol) og HATU (0,86 g, 2,25 mmol). Diisopropyletylamin (1,96 ml, 11,24 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. EtOAc og vann ble tilsatt. Blandingen ble separert etter omrøring, og den organiske ekstrakt ble vasket med vann og saltlake og tørket over vannfritt MgS04. Konsentrering av den organiske ekstrakt fulgt av kromatografi (30-50 % EtOAc/heksan) ga tittelforbindelsen.
MS (+ESI): 389,3 [M+ 1]+.
'H NMR (500 MHz, CD3COCD3): 6 0,92 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 0,93 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 1,00 (m, 1 H), 1,09 (m, 1 H), 1,45 (m, 4 H), 1,90 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 4,47 (m, 1 H), 7,54 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,98 (d, 1 H, J = 6,2 Hz), 8,1 (s, 1 H), 8,5 (s, 1 H).
Sammenligningseksempel 14
Syntetisering av N2-{( 1 SV 1 - r6-( 4- acetvlfenvnpvridin- 3- vll- 2. 2. 2- trifluoretyl|- N1-(' 1 - cyansyklopropylVL- leucinamid
Til en oppløsning av N<2->[(lS)-l-(6-klorpyridin-3-yl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(l-cyansyklopropyl)-L-leucinamid (100 mg, 0,26 mmol) i toluen (1,5 ml) og n-propanol (0,4 ml) ble det under en nitrogenstrøm tilsatt 4-(acetyl)fenylborsyre (55 mg, 0,33 mmol), Pd(PPh3)4(15 mg, 0,013 mmol) og Na2CC>3 (2 M, 0,5 ml). Blandingen ble avgasset ved å boble en kraftig nitrogenstrøm gjennom blandingen, og blandingen ble varmet til 150 °C i en Smith Creator-mikrobølgereaktor (Personal Chemistry AB, Uppsala, Sverige) i 800 sekunder. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med EtOAc og vasket med vann. Kromatografi (50 % EtOAc/heksan) ga tittelforbindelsen.
MS (+ESI): 473,2 [M+ 1]+.
'H-NMPv (500 MHz, CD3COCD3): 6 0,93 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 0,94 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 1,07 (m, 1 H), 1,40 (m, 2 H), 1,49 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H), 1,92 (m, 1 H), 2,66 (s, 3 H), 2,83 (m, 2 H), 3,45 (m, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 8,15 (m, 5 H), 8,30 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 8,79 (s, 1 H).
Eksempel 15
Syntetisering av N'-( l - cvansvklopropylV4- lfuor- N2- {( 1SV2. 2. 2- trifluor- l-[ 4'-( metylsulfonyl)-1. 1 '- bifenyl- 4- yll etyl I - L- leucinamid
Trinn 1
Fremstilling avbenzvl-( 3SV3-[(' tert.- butoksvkarbonvl) aminol- 4- hvdroksvbutanoat
N-(tert.-butoksykarbonyl)-L-asparaginsyre-4-benzylester (30 g) ble oppløst i dimetoksyetan (90 ml), og oppløsningen ble avkjølt til -5 °C. N-metylmorfolin (10,32 ml) ble tilsatt, fulgt av sakte tilsetning av isobutylklorformiat (12,66 ml), slik at reaksjonstemperaturen ble holdt under -10 °C. Blandingen fikk henstå i 0,5 time. De faste stoffer ble hurtig filtrert fra og vasket med dimetoksyetan (90 ml). Filtratet ble avkjølt til -50 °C, og en oppløsning av natriumborhydrid (4,4 g) i vann (45 ml) ble tilsatt sakte, slik at reaksjonstemperaturen ble holdt mellom -30 °C og -15 °C. Vann (500 ml) ble deretter tilsatt, slik at temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt under -15 °C. Suspensjonen ble filtrert, det faste stoff ble vasket med vann (400 ml) og tørket, hvilket ga benzyl-(3S)-3-[(tert.-butoksykarbonyl)amino]-4-hydroksybutanoat.
'H-NMR (CD3COCD3) 5 7,3-7,45 (5 H, m), 5,85-5,95 (1 H, NH), 5,15 (2 H, s), 3,95-4,1 (2 H, m), 3,5-3,7 (2 H, m), 2,55-2,75 (2 H, m), 1,4 (9 H, s).
Trinn 2
Fremstilling av benzyl-[( 4S)- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4- vllacetat
Til en oppløsning av alkoholen (95,7 g) fra trinn 1 i dikloretan (925 ml) ble det tilsatt pyridin (625 ml), og blandingen ble avkjølt til 0-5 °C. Vannfritt p-toluensulfonsyre-anhydrid (105,7 g) ble tilsatt, og blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 1 time, og deretter varmet til 90 °C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan (1000 ml) og vasket med 1 N HC1 (3 x 600 ml). Det organiske lag ble vasket med saltlake, tørket med natriumsulfat, og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset med kromatografi på SiC>2 ved anvendelse av etylacetat og heksaner i et forhold på 1:1, fulgt av etylacetat, hvilket ga benzyl-[(4S)-2-okso-1,3-oksazolidin-4-yl]acetat.
'H-NMR (CD3SOCD3) 6 7,8 (1 H, NH), 7,3-7,45 (5 H, m), 5,05-5,15 (2 H, m), 4,4-4,5 (1 H, m), 4,1-4,2 (1 H, m), 4,0-4,05 (1 H, m), 3,6-3,8 (2 H, m).
Trinn 3
Fremstilling av ( 4S)- 4-( 2- hvdroksy- 2- metylpropvD- 1, 3- oksazolidin- 2- on
Metylmagnesium bromid (227 ml av en 3 M oppløsning i dietyleter) ble tilsatt til en blanding av toluen (340 ml) og THF (340 ml) ved -20 °C. En varm THF-løsning (170 ml) av
esteren fra trinn 2 (40 g) ble deretter tilsatt dråpevis samtidig som temperaturen ble holdt under - 10 °C. Blandingen fikk henstå i 2 timer og ble deretter sakte tilsatt til en blanding av vann (1000 ml) og eddiksyre (200 ml), og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Vannlaget ble skilt fra, og det organiske lag ble ekstrahert med vann (2 x 200 ml). Produktet ble ekstrahert fra de kombinerte vannlag ved anvendelse av diklormetan og en kontinuerlig ekstraktar. Diklormetanekstrakten ble dampet inn til tørrhet ved anvendelse av heptan som et koløsningsmiddel for å fjerne eddiksyre som en azeotrop. Residuet ble renset med kromatografi
på Si02ved anvendelse av etanol og diklormetan (1:30), hvilket ga (4S)-4-(2-hydroksy-2-metylpropyl)-1,3 -oksazolidin-2-on.
'H-NMR (CD3COCD3) 6 6,1-6,4 (1 H, NH), 4,45-4,55 (1 H, m), 4,1-4,2 (1 H, m), 3,95-4,05 (1 H, m), 3,7 (1 H, s), 1,65-1,85 (2 H, m), 1,25 (6 H, m).
Trinn 4
Fremstilling av ( 4S)- 4-( 2- fluor- 2- metvlpropyl)- l, 3- oksazolidin- 2- on
En diklormetanløsning (100 ml) av alkoholen (47,8 g) fra trinn 3 ble tilsatt til en oppløsning av (dietylamino)svoveltrifluorid (48,5 g) i diklormetan (500 ml) ved -70 °C. Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 1 time. Blandingen ble deretter omhyggelig tilsatt til en blanding av mettet vannløsning av NaHCCb (800 ml) ved 0 °C. Det organiske lag ble skilt fra og vasket med mettet vannløsning av NaHCC>3. Vannlaget ble ekstrahert videre med diklormetan (100 ml), og de kombinerte diklormetanlag ble tørket og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi på Si02ved anvendelse av etylacetat og heksaner (1:5), fulgt av etylacetat, hvilket ga (4S)-4-(2-fluor-2-metylpropyl)-l,3-oksazolidin-2-on.
<!>H-NMR (CD3SOCD3) 6 7,6 (1 H, NH), 4,4-4,5 (1 H, m), 3,95-4,05 (1 H, m), 3,9-3,95 (1 H, m), 1,8-1,95 (2 H, m), 1,25-1,4 (6 H, 2 s).
Trinn 5
Fremstilling av (2S)-2-amino-4-fluor-4-metylpentan-l-ol
Til en oppløsning av fluorderivatet (21,0 g) fra trinn 4 i 90 % vandig etylalkohol (216 ml) ble det tilsatt kaliumhydroksid (21,9 g). Blandingen ble varmet under refluks i 4 timer og så avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble deretter konsentrert og dampet inn sammen med toluen (3 x 300 ml). Residuet ble oppløst i diklormetan (500 ml) og omrørt i 0,5 time. Suspensjonen ble filtrert gjennom celite, og celiten ble vasket med diklormetan (3 x 100 ml). Filtratet ble konsentrert til tørrhet, hvilket ga (2S)-2-amino-4-fluor-4-metylpentan-l-ol.
'H-NMR (CD3OD) 6 3,4-3,5 (1 H, m), 3,2-3,3 (1 H, m), 3,0-3,1 (1 H, m), 1,5-1,7 (2 H, m), 1,35 (3 H, s), 1,3 (3 H, s).
Trinn 6
Fremstilling av ( 2SV 1 -{[ tert.- butvl( dimetvl) silvlloksy| - 4- fluor- 4- metylpentan- 2- amin
Aminoalkoholen (21,0 g) fra trinn 5 ble oppløst i diklormetan (300 ml), og oppløsningen ble avkjølt til 0 °C. 4-(dimetylamino)pyridin (0,051 g) og tert.-butyldimetylsilylklorid (21 g) ble tilsatt, fulgt av trietylamin (25 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble sakte helt i en mettet vannløsning av ammoniumklorid ved 0 °C og ekstrahert med diklormetan (3 x 300 ml). Det organiske lag ble vasket med saltlake, tørket med natriumsulfat, og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum, hvilket ga (2S)-1 - {[tert.-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-4-fluor-4-metylpentan-2-amin.
<!>H-NMR (CD3OD) 5 3,6-3,65 (1 H, m), 3,4-3,5 (1 H, m), 3,1-3,2 (1 H, m), 1,6-1,8 (2 H, m), 1,35-1,45 (6 H, m), 0,93 (9 H, s), 0,1 (6 H, s).
Trinn 7
Fremstilling av ( 2SV1 -{ ftert.- butvKdimetvDsilvnoksvI- 4- fluor- 4- metyl- N- r( 1 EV2. 2. 2-trifluoretylidenpentan- 2- amin
Til en oppløsning av aminet (31,5 g) fra trinn 6 i benzen (126 ml) ble det tilsatt trifluoracetaldehydmetylhemiacetal (21,6 ml). Oppløsningen ble varmet under refluks over natten ved anvendelse av en Dean-Stark-felle for å samle opp vann. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert til tørrhet. Residuet ble renset på Si02ved anvendelse av 4 % av etylacetat i heksaner, hvilket ga (2S)-l-{[tert.-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-4-fluor-4-metylpentan-2-amin.
'H-NMR (CD3COCD3) 5 7,9-7,95 (1 H, m), 3,75-3,85 (1 H, m), 3,7-3,75 (1 H, m), 3,53-3,6 (1 H, m), 1,9-2,0 (2 H, m), 1,3-1,4 (6 H, m), 0,9 (9 H, s), 0,1 (3 H, s), 0,05 (3 H, s).
Trinn 8
Fremstilling av ( 2S)- 2-{[( 1S)- 1 -( 4- bromfenvl)- 2, 2, 2- trifluoretyHamino) - 4- lfuor- 4- metvlpentan-l- ol
Til en oppløsning av 1,4-dibrombenzen (0,26 g) i THF (4 ml) ved -75 °C ble det tilsatt n-BuLi (0,42 ml av en 2,5 M oppløsning i heksaner), og blandingen fikk henstå i 20 minutter. Iminet (0,329 g) fra trinn 7 i THF (2 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk henstå i 2 timer. Blandingen ble deretter tilsatt til en blanding av vann (50 ml), NH4C1 (1 g) og knust is. Det ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml), og de kombinerte etylacetatlag ble tørket og dampet inn til tørrhet.
Den samme utførelse ble gjentatt i større skala ved anvendelse av 1,4-dibrombenzen (1,2 g), n-BuLi (1,84 ml) og iminet (1,38 g), og reaksjonsblandingen ble behandlet som ovenfor. De kombinerte residuer fra begge fremstillinger ble oppløst i THF (10 ml) og avkjølt til 0 °C. Det ble tilsatt n-tetrabutylammoniumfluorid (6 ml) av en 1 M THF-løsning, og blandingen ble omrørt ved +5 °C i 16 timer. Blandingen ble helt i en blanding av vann (50 ml), ammoniumklorid (1 g) og knust is, og det organiske lag ble skilt fra. Vannlaget ble ekstrahert videre med etylacetat (2x15 ml), og de kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert. Residuet ble renset på Si02ved anvendelse av etylacetat og heksaner (1:5), hvilket ga (2S)-2-{[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]amino}-4-fluor-4-metylpentan-l-ol.
'H-NMR (CD3COCD3) 6 7,65 (2 H, m), 7,5 (2 H, m), 4,5-4,6 (1 H, m), 3,8 (1 H, m), 3,6 (1 H, m), 3,3-3,4 (1 H, m), 2,85-2,0 (1 H, m), 2,55 (1 H, m), 1,7-1,9 (2 H, s), 1,3-1,4 (6 H,m).
Trinn 9
Fremstilling av ^-[( lSVl- r^ bromfenvn^^^- trifiuoretvll- N^ ri- cvansvklopropvn^- fluor- L-leucinamid
En suspensjon av H5I06/Cr03(66 ml, 0,44 M i CH3CN, note) ble avkjølt til 0 °C, og en oppløsning av alkoholen fra trinn 8 (1,55 g) i CH3CN (5 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 0-5 °C i 3,5 timer. Dette ble helt i Na2HP04(200 ml) med pH 4 under kraftig omrøring, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (3x50 ml). De kombinerte eterekstrakter ble vasket med vann og saltlake (1:1), fulgt av fortynnet vannløsning av NaHS03og saltlake. Blandingen ble tørket med natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlene ble dampet inn til tørrhet, hvilket gaN-[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-4-fluor-L-leucin, som ble anvendt slik det var i neste trinn.
Note. Oksidasjonsreagenset (H5I06/Cr03) ble fremstilt som beskrevet i Tetrahedron Letters, 39 (1998), 5323-5326, men ved anvendelse av CH3CN av HPLC-kvalitet (inneholder 0,5 % vann), ikke noe vann ble tilsatt.
Diisopropyletylamin (4,2 ml) ble tilsatt til en suspensjon av syren ovenfor (1,5 g), 1-amino-l-syklopropankarbonitrilhydrogenklorid (1,18 g), 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (1,94 g) og dimetylformamid (5 ml) ved 0 °C, og blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 48 timer. Dette ble deretter helt på is og en fortynnet vannløsning av ammoniumklorid. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og eter (1:1), og de kombinerte organiske lag ble vasket med fortynnet Na2HP04med pH 3, og saltlake. Løsningsmidlene ble dampet inn til tørrhet, og residuet ble renset med kromatografi på Si02ved anvendelse av etylacetat og heksaner (1:2), hvilket ga N<2->[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(l-cyansyklopropyl)-4-fluor-L-leucinamid i tilstrekkelig ren tilstand til å kunne anvendes i neste trinn.
'H-NMR (CD3COCD3) 5 8,15 (1 H, NH), 7,6 (2 H, m), 7,45 (2 H, m), 4,35-4,45 (1 H, m), 3,45-3,55 (1 H, m), 1,9-2,1 (2 H, m), 1,75-1,85 (1 H, NH), 1,35-1,55 (8 H, m), 1,1-1,15 (1 H, m), 0,95-1,05 (1 H, m).
Trinn 10
Fremstilling av N1-( l- cvansvklopropvl)- 4- fluor- N2-(( lS)- 2. 2. 2- trifluor- l- r4'-( metvltio)- 1. 1'-bifenyl- 4- yll etyl) - L- leucinamid
En nitrogenstrøm ble passert gjennom en suspensjon av bromidet fra trinn 9 (0,338
g), 4-(metyltio)fenylborsyre (0,252 g), 2 M vannløsning av Na2C03(0,8 ml) og DMF (4 ml) i 15 minutter. PdC^dppf (0,1 g) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet til 85 °C og
omrørt under nitrogen i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (10 ml) og helt i vann (50 ml) med is. Etylacetatlaget ble skilt fra, og vannlaget ble ekstrahert videre med etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble tørket, og løsnings-midlene ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset med kromatografi på S1O2ved anvendelse av
etylacetat og heksaner (1:2), hvilket ga N<1->(l-cyansyklopropyl)-4-fluor-N<2->{(lS)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metyltio)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid.
'H-NMR (CD3COCD3) 6 8,15 (1 H, NH), 7,1-7,2 (4 H, m), 7,5-7,55 (2 H, m), 7,35-7,4 (2 H, m), 4,3-4,4 (1 H, m), 3,45-3,55 (1 H, m), 2,75-2,8 (1 H, NH), 2,5 (3 H, s), 1,9-2,05 (2 H, m), 1,3-1,5 (8 H, m), 1,0-1,1 (1 H, m), 0,85-0,95 (1 H, m).
Trinn 11
Fremstilling av N1 -( 1 - cvansvklopropyl)- 4- fluor- N2- {( 1 S)- 2, 2, 2- trifluor- 1 - r4'-( metylsulfonyl)-1, 1 '- bifenyl- 4- yll etyl) - L- leucinamid
Til en oppløsning av sulfidet (0,265 g) fra trinn 10 i toluen (5 ml) og diklormetan (5 ml) ved 0 °C ble det tilsatt Na2W04»2 H20 (0,002 g) og n-Bu4NHS04(0,01 g). 30 % hydrogenperoksid (0,137 ml) ble deretter sakte tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble helt sakte på en blanding av is, fortynnet vannløsning av natriumtiosulfat og etylacetat. Det organiske lag ble skilt fra, og vannlaget ble ekstrahert videre med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltlake, tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga et residu som ble renset på Si02ved anvendelse av etylacetat, heksaner og diklormetan (1:1:0,1) som elueringsmiddel. Residuet ble triturert i dietyleter, hvilket gaN<1->(l-cyansyklopropyl)-4-fluor-N<2->{(lS)-2,2,2-trifluor-l-[4,-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid.
<!>H-NMR (CD3COCD3) 6 8,2 (1 H, NH), 8,05-8,1 (2 H, m), 7,95-8,0 (2 H, m), 7,8 (2 H, m), 7,65 (2 H, m), 4,35-4,45 (1 H, m), 3,5-3,6 (1 H, m), 3,2 (3 H, s), 2,8-2,9 (1 H, NH), 1,9-2,1 (2 H, m), 1,3-1,5 (8 H, m), 1,05-1,15 (1 H, m), 0,9-1,0 (1 H, m).
Eksempel 16
Syntetisering av ( 4S)- N1-( l- cyansvklopropvn- 5. 5. 5- trifluor- N2-{( lS)- 2. 2. 2- trifluor- l- r4'-( metylsulfonyl)- 1, 1 '- bifenyl- 4- yll- etyl) - L- leucinamid
Trinn 1
Fremstilling av 5, 5, 5- trifluorleucinhvdrogenkloridsalt
En racemisk diastereomer blanding av etyl-N-benzoyl-5,5,5-trifluorleucinat (10,0 g, 31,5 mmol), fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Ojima et al. (J. Org. Chem., 1989, 54, 4511-4522,), ble refluksert i 6 M vandig HC1 (100 ml) i 16 timer. Etter avkjøling ble blandingen vasket med Et20 og konsentrert i vakuum, hvilket ga en racemisk diastereomer-blanding av 5,5,5-trifluorleucin-HCl-salt.
'H-NMR (metanol-d4) 5 4,10 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,35-1,80 (m, 2 H), 1,25 (m, 3H).
Trinn 2
Metvl-( 4SVN-[(' benzvloksv) karbonvll- 5, 5, 5- trifluor- L- leucinat og metvl-( 4RVN-[( benzvloksvV karbonyll - 5, 5 5- trifluor- L- leucinat
Til en kald (0 °C) oppløsning av 5,5,5-trifluorleucin-HCl-salt (fra trinn 1 ovenfor) i H20 (30 ml) ble det tilsatt 1 M vandig NaOH (60 ml, 60 mmol), fulgt av eddiksyre anhydrid (3,5 ml, 36,7 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i fra 30 minutter til 1 time. Etter surgjøring med 6 M vandig HC1 (6 ml) ble blandingen ekstrahert med EtOAc (6 x). De kombinerte EtOAc-ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble ristet med heksaner:Et20 (1:1), hvilket gaN-acetyl-5,5,5-trifluorleucin som et hvitt, fast stoff.
Til en suspensjon av N-acetyl-5,5,5-trifluorleucin (4,2 g, 18,5 mmol) i H20 (35 ml) ble det tilsatt 1 M vandig NaOH (18,5 ml, 18,5 mmol), og blandingen ble omrørt i 15-30 minutter for å oppnå en homogen oppløsning. Acylase I (EC 3.5.1.14, fra Sigma, kat. nr. A 3010, 55 mg) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Rå-NMR av en liten alikvot (inndampet under vakuum) viste et forhold på 53:47 mellom startmaterialet og produkt. Blandingen ble deretter surgjort med 6 M vandig HC1 (ca. 3,5 ml) og ekstrahert med EtOAc (4 x, hver EtOAc-ekstrakt ble vasket med en liten mengde H20). De kombinerte EtOAc-ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga urent N-acetyl-5,5,5-trifluor-D-leucin som et blekgult, fast stoff, [cc]d= +27,6° (c 1,5, EtOH). Vannlaget ble konsentrert under vakuum og tørket under vakuum over natten, hvilket ga 5,5,5-trifluor-L-leucin, sannsynligvis forurenset med NaCl- og HCl-salter, [ct]D= -4,1° (c 0,77, H20).
Til en omrørt oppløsning av 5,5,5-trifluor-L-leucin (12 g) i H20 (150 ml) ved 0 °C ble det tilsatt benzylklorformiat (4,8 ml, 34 mol), fulgt av dråpevis tilsetning av 1 M vandig NaOH (120 ml, 120 mmol). Mer benzylklorformiat (4,8 ml, 34 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt videre ved 0 °C, og pH i blandingen ble ca. 7. Blandingen ble vasket med Et20 (2 x) og surgjort med vandig HC1. Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (3 x), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga N-[(benzyloksy)karbonyl]-5,5,5-trifluor-L-leucin. Den urene syre ble oppløst i Et20 og behandlet med en oppløsning av diazometan i Et20. Kromatografi over silikagel og eluering med heksaner:Et20 (7:3) ga metyl-(4S)-N-[(benzyloksy)karbonyl]-5,5,5-trifluor-L-leucinat som den mindre polare fraksjon.
<!>H-NMR (aceton-de) 5 7,45-7,25 (m, 5 H), 6,86 (d, 1 H), 5,10 (m, 2 H), 4,38 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 2,45 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,16 (d, 3 H).
Ytterligere eluering ga (4R)-N-[(benzyloksy)karbonyl]-5,5,5-trifluor-L-leucinat som den mer polare fraksjon, forurenset med små mengder benzylalkohol.
<!>H-NMR (aceton-de) 5 7,40-7,25 (m, 5 H), 6,86 (d, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,35 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 2,54 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,16 (d, 3 H).
Trinn 3
( 2S, 4S)- 2- amino- 5, 5, 5- trifluor- 4- metylpentan- l- ol
Til en oppløsning av metyl-(4S)-N-[(benzyloksy)karbonyl]-5,5,5-trifluor-L-leucinat (5,4 g, 16,2 mmol) i EtOH (150 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt LiCl (2,8 g, 66 mol), og blandingen ble omrørt i 10-15 minutter, fulgt av tilsetning av NaBH4(2,5 g, 66 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter fortynning med H20 (60 ml) ble reaksjonen stanset med 6 M vandig HC1 (18 ml). Mer H20 ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x). De kombinerte EtOAc-ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga urent benzyl-(lS,3S)-4,4,4-trifluor-l-(hydroksymetyl)-3-metylbutylkarbamat.
Alkoholen ovenfor ble oppløst i EtOH (150 ml), og 10 % Pd/C (ca. 500 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under H2- atmosfære (ballong) over natten. Katalysatoren ble filtrert fra gjennom celite, og filtratet ble konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
'H-NMR (metanol-cU) 5 3,48 (dd, 1 H), 3,38 (dd, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 1,62-1,40 (m, 2 H), 1,12 (d, 3 H).
Trinn 4
( 2S, 4S)- l-{ rtert.- butvl( dimetvl) silvlloksvl- 5, 5, 5- trifluor- 4- metvl- N- r( lE)- 2, 2, 2- trifluoretylidenl-pentan- 2- amin
(2S,4S)-2-amino-5,5,5-trifluor-4-metylpentan-l-ol (2,6 g, 15,2 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen, som beskrevet i trinnene 1 og 2, eksempel 8.
'H-NMR (aceton-d6) 6 7,98 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,60 (m, 2 H), 2,18 (m, 1 H), 1,98 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H, m), 1,12 (d, 3 H), 0,88 (s, 9 H), 0,06 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H).
Trinn 5
( 2S. 4SV2- U( 1 SV 1 -( 4- bromfenvn- 2. 2. 2- trifluoretyllamino| - 5. 5. 5- trifluor- 4- metylpentan- l - ol
Til en kald (ca. 78 °C) oppløsning av 1,4-dibrombenzen (7,0 g, 29,7 mmol) i Et20 (75 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,5 M n-BuLi i heksaner (7,0 ml, 17,5 mmol), og blandingen ble omrørt i 2 timer ved -78 °C. En oppløsning av (2S,4S)-l-([tert.-butyl-(dimetyl)silyl]oksy} -5,5,5-trifluor-4-metyl-N-[(1 E)-2,2,2-trifluoretyliden]pentan-2-amin (3,7 g, 10,1 mmol) i en liten mengde Et20 ble tilsatt, og blandingen ble omrørt videre ved -78 °C i ytterligere 1 time. Reaksjonen ble deretter stanset med H20, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc, tørket (MgS04) og konsentrert.
Råproduktet ovenfor ble oppløst i THF (20 ml), og HO Ac (0,3 ml) ble tilsatt. Etter tilsetning av en oppløsning av 1 M tetrabutylammoniumfluorid i THF (20 ml, 20 mmol) ble blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet ble fortynnet med H2O og så ekstrahert med EtOAc. EtOAc-ekstrakten ble vasket med saltlake, tørket (MgS04) og konsentrert. Kromatografi over silikagel og eluering med heksaner:EtOAc (4:1) ga tittelforbindelsen som en blekgul olje.
<!>H-NMR (aceton-de) 5 7,60 (d, 2 H), 7,48 (d, 2 H), 4,58 (m, 1 H), 3,80 (t, 1 H), 3,45 (m, 2 H), 2,90 (m, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,45 (m, 1 H), 1,14 (d, 3H).
Trinn 6
( 4SVN- r( lSVl-(' 4- bromfenvn- 2. 2. 2- trifluoretvll- 5. 5. 5- trifluor- L- leucin
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinn 9, eksempel 15, av (2S,4S)-2-{[(1S)-1 -(4-bromfenyl)-2,2,2-tri-fluoretyl]amino} -5,5,5-trifluor-4-metylpentan-1 -ol.
'H-NMR (aceton-de) 5 7,58 (d, 2 H), 7,46 (d, 2 H), 4,46 (m, 1 H), 3,58 (dd, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 1,92 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 1,20 (d, 3 H).
Trinn 7
( 4SVN2- r( lSVl-( 4- bromfenvlV2. 2. 2- trifluoretvll- N1-( l- cvansvklopropylV5. 5. 5- trifluor- L^ leucinamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinn 9, eksempel 15, av (4S)-N-[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-5,5,5-trifluor-L-leucin.
'H-NMR (aceton-de) 5 8,20 (br s, 1 H), 7,59 (d, 2 H), 7,43 (d, 2 H), 4,34 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H), 1,39 (m, 2 H), 1,14 (d, 3 H), 1,15-0,90 (m, 2 H).
MS (+ESI): 486,488 [M + 1]<+>.
Trinn 8
( 4SVN1-( l- cvansvklopropvlV5. 5. 5- trifluor- N2-{( lSV2. 2. 2- trifluor- l-( 4,-( metvlsulfonvlVlJ'-bifenyl- 4- yll etyl) - L- leucinamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinnene 10 og 11, eksempel 15, av (4S)-N<2->[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(l-cyansyklopropyl)-5,5,5-trifluor-L-leucinamid.
[ct]D= +66° (c 0,5, aceton).
'H-NMR (aceton-de) 5 8,20 (br s, 1 H), 8,03 (d, 2 H), 7,94 (d, 2 H), 7,78 (d, 2 H), 7,62 (d, 2 H), 4,41 (m, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,88 (m, 1 H), 1,98 (m, 1 H), 1,58 (m, 1 H), 1,35 (m, 2 H), 1,16 (d, 3 H), 1,15-0,85 (m, 2 H).
MS (+ESI): 562 [M+ 1]+.
Eksempel 17
Syntetisering av N- benzyl- 1 -( benzyloksv)- 4- fluor- 4- metylpentan- 2- amin
Trinn 1
Fremstilling av N-( tert.- butoksvkarbonvl)- 4- metvlennorvalin
Til en oppløsning av dehydro-L-leucin (2,00 g, 15,48 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (10,14 g, 46,4 mmol) i THF (ca. 100 ml) og vann (ca. 50 ml) ble det tilsatt trietylamin (12,94 ml, 92,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Sitronsyre (ca. 100 ml av en 1 M vannløsning) ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert inn i ca. 400 ml metylenklorid. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert med en rotasjonsfordamper. Rensing med silikagelkromatografi ved anvendelse av 0-10 % metanol i diklormetan som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen.
Trinn 2
Fremstilling av tert.- butvl- l -( hvdroksvmetvl)- 3- metvlbut- 3- enylkarbamat
Til en oppløsning av Boc-dehydro-L-leucin (2,84 g, 12,4 mmol) og 4-metylmorfolin (1,36 ml, 12,4 mmol) i tørt THF (40 ml), kondisjonert til -10 °C, ble det dråpevis tilsatt isobutylklorformiat (1,61 ml, 12,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, og utfellingen ble fjernet ved filtrering. Filtratet fikk komme i likevekt ved 0 °C, og under omrøring ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av natriumborhydrid (0,938 g, 24,8 mmol) i ca. 10 ml vann. Reaksjonsblandingen fikk komme tilbake til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonen ble stanset med mettet, vandig natriumbikarbonat, og produktet ble ekstrahert inn i etylacetat. Det organiske lag ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert med en rotasjonsfordamper, hvilket ga tittelforbindelsen.
MS (+ESI): 216,1 [M-boc-+l]<+>.
Trinn 3
Fremstilling av tert.- butvlbenzvl-{ l-[( benzvloksv) metvll- 3- metvlbut- 3- envl) karbamat
Til en oppløsning av Boc-dehydro-L-leucinol (2,56 g, 11,91 mmol) og benzylbromid (3,54 ml, 29,8 mmol) i DMF (50 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (1,19 g av en 60 % dispersjon i mineralolje, 29,8 mmol), og reaksjonsblandingen fikk omrøres i 3 timer. Ytterligere benzylbromid (3,54 ml) og natriumhydriddispersjon (1,19 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk omrøres i ytterligere 16 timer. Vann (ca. 100 ml) ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert to ganger inn i diklormetan (100 ml). De organiske faser ble kombinert og vasket to ganger med ca. 100 ml vann. Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert med en rotasjonsfordamper. Rensing med silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 0-5 % etylacetat i heksaner ga tittelforbindelsen.
Trinn 4
Fremstilling av N- benzvl- l-( benzvloksv)- 4- fluor- 4- metvlpentan- 2- amin
En oppløsning av 70 % hydrogenfluorid i pyridin (3,75 ml) ble brakt i likevekt ved 0 °C i et polypropylenkar. En oppløsning av N-benzyl-boc-(L)-leucinolbenzyleter (1,52 g,
3,85 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer. Reaksjonskaret ble deretter brakt i likevekt i et isbad, og reaksjonen fikk pågå i 5 døgn. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av isvann, og produktet ble ekstrahert inn i metylenklorid. Rensing med silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient med 0-10 % metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen.
MS (+ESI): 316,0 [M+ 1]+.
Eksempel 18
Syntetisering av ( 2SV5. 5. 5- trifluor- 2-((( lS)- 2. 2. 2- trifluor- l- r4'-( metvlsulfonvn- l. l'- bifenyl- 4-yll etyl} amino) pentans yrec yanmetylamid
Trinn 1
Fremstilling av 2- benzvloksykarbonvlamino- 5. 5. 5- trifluor- pent- 2- ensyremetylester
N-(benzyloksykarbonyl)-a-fosfonoglysintrimetylester og DBU ble oppløst i tørt metylenklorid (50 ml), og reaksjonsblandingen ble avkjølt til -30 °C. Til den avkjølte og omrørte oppløsning ble det dråpevis tilsatt 3,3,3-trifluorpropanal (1 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved -30 °C, og så over natten ved romtemperatur. Metylenklorid (ca. 100 ml) ble tilsatt, og den organiske fase ble vasket med 1 N HC1 (ca. 100 ml), deretter med mettet saltlake (ca. 100 ml). Den organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert med en rotasjonsfordamper. Dette råprodukt ble renset med silikagelkromatografi med en gradient på 10-30 % etylacetat i heksaner, hvilket ga 2-benzyloksykarbonylamino-5,5,5-trifluor-pent-2-ensyremetylester som et hvitt, krystallinsk, fast stoff.
MS (+ESI): 318,0 [M+ 1]+.
Trinn 2
Fremstilling av ( S)- 2- benzyloksvkarbonylamino- 5, 5, 5 - trifluorpentansyremetylester
2-benzyloksykarbonylamino-5,5,5-trifluorpent-2-ensyremetylester (15,37 g, 48,5 mmol) ble oppløst i absolutt etanol (100 ml) i et Parr-hydrogeneringskar. Oppløsningen ble spylt
med en nitrogenstrøm, og deretter ble det tilsatt (+)Duphos (350 mg). Reaksjonsblandingen ble plassert i en Parr-hydrogeneringsapparatur, og topprommet ble evakuert og så trykksatt med 345 kPa hydrogen. Denne fremgangsmåten ble gjentatt sju ganger, og karet ble deretter trykksatt med 345 kPa hydrogen og omrørt i Parr-apparaturen over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert med en rotasjonsfordamper, oppløst i 1:1 etylacetat:heksaner og filtrert gjennom et sjikt av silika for å fjerne katalysatoren. Filtratet ble konsentrert med en rotasjonsfordamper, hvilket ga urent (S)-2-benzyloksykarbonylamino-5,5,5-trifluorpentansyremetylester, som ble anvendt videre uten ytterligere rensing.
Trinn 3
Fremstilling av ( S)-( 4, 4, 4- trilfuor- 1 - hydroksymetylbutyOkarbaminsyrebenzylester
(2S)-2-benzyloksykarbonylamino-5,5,5-trifluorpentansyremetylester fra trinn 2 ble oppløst i tørt THF (400 ml). En oppløsning av LiBH4(2,11 g i 100 ml tørt THF) ble tilsatt dråpevis under omrøring, og oppløsningen fikk omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert med en rotasjonsfordamper, og 400 ml vann ble tilsatt. Deretter ble pH justert til pH 2 ved å tilsette konsentrert HC1, og deretter ble produktet ekstrahert inn i etylacetat. Den organiske fase ble vasket to ganger med vann, tørket med MgS04, filtrert og konsentrert med en rotasjonsfordamper, hvilket ga urent (S)-(4,4,4-trifluor-l-hydroksymetylbutyl)karbaminsyrebenzylester.
MS (-ESI): 290,2 [M-l]'.
Trinn 4
Fremstilling av [ 1 -( tert.- butvldimerylsilanvloksvmetvl)- 4, 4, 4- trifluorbutvl1karbaminsvre-benzylester
Til en oppløsning av (S)-(4,4,4-trifluor-l-hydroksymetylbutyl)karbaminsyre-benzylester (13,89 g, 47,7 mmol) og trietylamin (7,32 ml, 52,5 mmol) i DMF (60 ml) ble det under omrøring dråpevis tilsatt en oppløsning av t-butyldimetylsilylklorid (7,91 g i 40 ml DMF) ved romtemperatur. Oppløsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert med en rotasjonsfordamper, og etylacetat ble tilsatt. Den organiske fase ble vasket to ganger med vann, tørket med MgS04, filtrert og konsentrert med en rotasjonsfordamper. Råproduktet ble renset med silikagelkromatografi ved anvendelse av 10 % etylacetat i heksaner som elueringsmiddel, hvilket ga [l-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)-4,4,4-trifluorbutyl]karbaminsyrebenzylester som et hvitt, krystallinsk fast stoff.
MS (+ESI): 406,2 [M+ 1]+.
Trinn 5
Fremstilling av ( 2 SV 1 - {[ tert.- butvKdimetvDsilylloksvl - 5. 5. 5- trilfuorpentan- 2- amin
[l-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)-4,4,4-trifluorbutyl]karbaminsyre-benzylester ble oppløst i absolutt etanol (100 ml) i et Parr-hydrogeneringskar, og oppløsningen
ble spylt med nitrogen. Det ble tilsatt 10 % Pd på karbon (1,8 g), og karet ble plassert i en Parr-hydrogeneringsapparatur. Topprommet i karet ble evakuert og deretter trykksatt med 345 kPa hydrogen. Denne fremgangsmåten ble gjentatt sju ganger, og karet ble trykksatt med 345 kPa hydrogen og deretter omrørt i apparaturen over natten. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celite, og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert med en rotasjonsfordamper, hvilket ga (2S)-1 - {[tert.-butyl(dimetyl)silyl]oksy} -5,5,5-trifluorpentan-2-amin.
MS (+ESI): 272,1 [M+ 1]+.
Trinn 6
Fremstillin<g>av ( 2 SV 1 - 1rtert.- butvKdimetvDsilylloksvl - 5. 5. 5- trifluor- N-\( 1 EV2. 2. 2- trifluor-etylidenlpentan- 2- amin
En oppløsning av (2S)-l-{[tert.-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-5,5,5-trifluorpentan-2-amin (3,00 g, 11,06 mmol) og trifluoracetaldehydetylhemiacetal (1,6 g, 11,1 mmol) i benzen (20 ml) ble refluksert i 2 timer, og i løpet av denne tiden ble vannet samlet opp i en Dean-Stark-felle. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga urent (2S)-l-{[tert.-butyl(dimetyl)-silyl]oksy}-5,5,5-trifluor-N-[(lE)-2,2,2-trifluoretyliden]pentan-2-amin.
MS (+ESI): 352,2 [M+ 1]+.
Trinn 7
Fremstilling av ( 2SV2-(\( 1 SV 1 -( 4- bromfenylV2. 2. 2- trifluoretyllaminol - 5. 5. 5- trifluorpentan- 1 - ol
n-BuLi (2,5 M i heksaner, 21,4 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 1,4-dibrombenzen (12,6 g) i tørr dietyleter (80 ml) ved -30 °C, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. En oppløsning av (2S)-l-{[tert.-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-5,5,5-trifluor-N-[(lE)-2,2,2-trifluoretyliden]pentan-2-amin (3,75 g, 10,7 mmol) i tørr dietyleter (30 ml) ble så tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Reaksjonen ble så stanset med 100 ml vann. Den organiske fase ble vasket med saltlake, tørket med magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert med en rotasjonsfordamper, hvilket ga råproduktet som ble renset med silikagelkromatografi ved anvendelse av 1 % etylacetat i heksaner som elueringsmiddel, hvilket ga (S)-[l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-[l-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)-4,4,4-trifluorbutyl]amin (1,8 g). (S)-[l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-[l-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)-4,4,4-trifluorbutyl]amin ble oppløst i THF (50 ml) og avkjølt til 0 °C, og tert.-butylammoniumfluorid (10,6 ml, 1 M THF-løsning) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Reaksjonen ble stanset med en mettet vannløsning av ammoniumklorid, deretter ble etylacetat tilsatt, og blandingen ble ristet kraftig. Det organiske lag ble skilt fra og vasket to ganger med saltlake, tørket med magnesiumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet med en rotasjonsfordamper, hvilket ga et residu som ble renset på SiC^ved anvendelse av en gradient av
20-25 % etylacetat i heksaner som elueringsmiddel, hvilket ga (2S)-2-{[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl] amino} -5,5,5 -trifluorpentan-1 -ol.
MS (+ESI): 393,9, 395,8 [M + 1]<+>.
Trinn 8
Fremstilling av ( 2SV5. 5. 5- trifluor- 2-({( 1 SV2. 2. 2- trifluor- l- r4'- metvlsulfonvn- l. 1 '- bifenyl- 4-vl1etyl| amino) pentan- l - ol
En nitrogenstrøm ble passert gjennom en suspensjon av (2S)-2-{[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]amino}-5,5,5-trifluorpentan-l-ol (0,55 g), 2-(4-metansulfonyl-fenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[l,3,2]dioksaborolan (0,59 g), 2,5 M K2C03(2,75 ml) og DMF (0,91 ml) i 20 minutter. Det ble deretter tilsatt [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II)klorid (1:1-kompleks med diklormetan, 34 mg). Karet ble forseglet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 85 °C og omrørt under nitrogen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (50 ml) og vann (50 ml) og ristet kraftig. Etylacetatlaget ble skilt fra og vasket tre ganger med vann, tørket med magnesiumsulfat og filtrert. Fjerning av løsningsmidlet etterlot et residu som ble renset med kromatografi på Si02ved anvendelse av en gradient med 10-30 % etylacetat i heksaner. Inndamping av passende fraksjoner med rotasjonsfordamper ga (2S)-5,5,5-trifluor-2-({(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} amino)pentan-1 -ol.
Trinn 9
Fremstilling av ( 2S)- 5, 5, 5- trifluor- 2-({( lS)- 2, 2, 2- trifluor- l- r4'-( metvlsulfonvl)- l, l'- bifenvl- 4-yll etyl) amino) pentansyre
Et forråd med oksidasjonsmiddel i suspensjon ble fremstilt ved å omrøre perjodsyre (2,28 g) og kromtrioksid (4,6 mg) i vått acetonitril (0,75 % vann) for å danne en suspensjon med totalvolum 22,8 ml. Suspensjonen med oksidasjonsmiddel (4,22 ml) ble deretter dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av (2S)-5,5,5-trifluor-2-({(lS)-2,2,2-tirfluor-l-[4'-(metylsulfonyl)-l,r-bifenyl-4-yl]etyl}amino)pentan-l-ol (0,35 g, 0,74 mmol) i vått acetonitril (3,7 ml), samtidig som temperaturen ble holdt ved 0-5 °C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur etter 1 time, og deretter omrørt i ytterligere 4 timer. Reaksjonen ble stanset med vannløsning av natriumhydrogenfosfat (6 g/100 ml), toluen ble tilsatt, og blandingen ble ristet kraftig. Den organiske fase ble vasket med 1:1 saltlake:vann, deretter med vannløsning av natriumbisulfitt (2,2 g/50 ml), deretter saltlake. Det organiske lag ble deretter tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert med en rotasjonsfordamper. Råproduktet ble renset med silikagelkromatografi ved anvendelse av 5-10 % metanol i metylenklorid som elueringsmiddel, hvilket ga (2S)-5,5,5-trifluor-2-({(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl}-amino)pentansyre.
MS (-ESI): 482,0 [M-l]'.
Trinn 10
Fremstilling av ( 2SV5. 5. 5- trifluor- 2-( mSV2. 2. 2- trifluor- l- r4,-( metvlsulfonvn- l. l'- bifenvl- 4-vl1etvl| amino) pentansvrecyanmetylamid
(2S)-5,5,5-trifluor-2-({(lS)-2,2,2-trifluor-l-[4'-(metylsulfonyl)-l,l,-bifenyl-4-yl]etyl}amino)pentansyre (0,55 g, 0,114 mmol), aminoacetonitrilhydrogenklorid (21 mg, 0,228 mmol) og HATU (43 mg, 0,114 mmol) ble oppløst i DMF (2 ml), og reaksjonsblandingen ble
avkjølt til -20 °C. Diisopropyletylamin (0,10 ml, 0,57 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20 °C i 3 timer, og deretter ved romtemperatur i 16 timer. Etylacetat (ca. 30 ml) og vann (ca. 30 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ristet kraftig. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert med en rotasjonsfordamper, og residuet ble renset med silikagelkromatografi ved anvendelse av 30 % etylacetat i heksaner som elueringsmiddel, hvilket ga (2S)-5,5,5-trifluor-2-({(lS)-2,2,2-trifluor-l-[4,-(metylsulfonyl)-l,r-bifenyl-4-yl]etyl}amino)pentansyrecyanmetylamid som et hvitt, fast stoff.
MS (+ESI): 522,3 [M+ 1]+.
'H-NMR (CDC13) 6 8,0-8,053 (2 H, d), 7,74-7,78 (2 H, d), 7,63-7,66 (2 H, d), 7,48-7,51 (2 H, d), 6,94-7,00 (1 H, bt, NH, 4,06-4,22 (3 H, m), 3,36-3,43 (1 H, m), 2,21-2,37 (3 H, m), 1,88-2,03 (2 H, m).
<19>F-NMR (CDCI3) 6 -66,74- -66,83 (3 F, t), -74,14- -74,17 (3 F, d).
Sammenligningseksempel 19
Syntetisering av N^ CcyanmetvD- N2-{( S)-( 4- fluorfenvl)[ 4'-( metylsulfonyl)- l, 1 '- bifenvl- 4-yllmetyl) - L- leucinamid
Trinn 1
Fremstilling av ( S)- 2- r( 4- fluorbenzyliden) aminol - 4- metylpentan- 1 - ol
En blanding av (L)-leucinol (1,13 g, 9,67 mmol) og 4-fluorbenzaldehyd (1,20 g, 9,67 mmol) ble oppløst i benzen (30 ml) og varmet under refluks i 1 time ved anvendelse av en Dean-Stark-apparatur for å fjerne vann. (S)-2-[(4- fluorbenzyliden)amino]-4-metylpentan-1-ol ble isolert ved konsentrering i vakuum og ble anvendt umiddelbart uten ytterligere rensing.
Trinn 2
Fremstilling av ( 2SV2-{( RV[(' 4- bromfenvl)-(' 4- fluorfenvl) metvllaminol- 4- metvlpentan- l- ol
Til en oppløsning av 1,4-dibrombenzen (11,4 g, 48,35 mmol) i eter (120 ml) ved - 30 °C ble det tilsatt n-butyl]litium (24,2 ml, 2,0 M sykloheksanløsning) i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter, og en oppløsning av (S)-2-[(4-fluorbenzyliden)-amino]-4-metylpentan-1-ol (maksimalt 2,16 g, 9,67 mmol fra trinnet foran) i eter (30 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter 2 timer, da reaksjonsblandingen var blitt oppvarmet til 0 °C, ble det tilsatt vann (200 ml). Produktet ble ekstrahert med etylacetat (150 ml), vasket med saltlake (100 ml), tørket over MgSC>4, filtrert, konsentrert i vakuum og renset gjennom en kort plugg av silikagel (eluering med 20 % etylacetat/heksan), hvilket ga (2S)-2-{(R)-[(4-bromfenyl)-(4-fluorfenyl)-metyl] amino} -4-metylpentan-1 -ol.
MS (+APCI): 380, 382 [M + 1]<+>.
'H-NMR (CDC13): 5 0,91 (d, 6 H), 1,22 (m, 1 H), 1,43 (m, 1 H), 1,61 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 7,22 (d, 2 H), 7,2 (m, 2 H), 7,44 (d,2H).
Trinn 3
Fremstilling av ( 2S)- 2-{( R)-[( 4- bromfenvl)-( 4- fluorfenvl) metvllamino)- 4- metyllpentansvre
Til en oppløsning av (2S)-2-{(R)-[(4-bromfenyl)-(4-fluorfenyl)metyl]amino}-4-metylpentan-l-ol (3,28 g, 8,65 mmol) i acetonitril (50 ml) som inneholdt vann (0,375 ml), ved 0-5 °C, ble det i løpet av 20 minutter tilsatt en oppløsning av perjodsyre og krom[VI]oksid i acetonitril (50 ml, fremstilt ved å oppløse 11,4 g H5IC>6 og 23 mg Cr03i 100 ml CH3CN og omrøre i 2 timer ved romtemperatur i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Tetrahedron Letters, 1998, vol. 39, s. 5323-5326). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten samtidig som den fikk oppvarmes til romtemperatur. Dinatriumfosfat (1,8 g/100 ml vann) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med toluen (150 ml), vasket med 1:1 saltlake/vann (50 ml), friskt fremstilt natriumbisulfittløsning (2 g/50 ml vann), saltlake (50 ml), tørket over MgS04, filtrert, konsentrert i vakuum og renset gjennom en kort plugg av silikagel (eluering med 30 % etylacetat/heksan for å fjerne upolare forurensninger, så eluering med 50 % etylacetat/diklormetan), hvilket ga (2S)-2-{(R)-[(4-bromfenyl)-(4-fluorfenyl)metyl]amino}-4-metylpentansyre.
Trinn 4
Fremstilling av ( 2S)- 2-{( R)- r( 4- bromfenvl)-( 4- fluorfenvl) metyllamino|- 4-metvlpentansvrecvanmetvlamid
Til en oppløsning av (2S)-2-{(R)-[(4-bromfenyl)-(4-fluorfenyl)metyl]amino}-4-metylpentansyre (1,17 g, 2,86 mmol) i THF (20 ml) ved -10 °C ble det tilsatt 4-metylmorfolin (0,315 ml, 2,86 mmol) og isobutylklorformiat (0,371 ml, 2,86 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter, hvoretter aminoacetonitrilhydrogenklorid (0,318 g, 3,43 mmol) ble tilsatt, fulgt av 4-metylmorfolin (0,315 ml, 2,86 mmol). Oppløsningen ble omrørt i 90 minutter. Etylacetat (30 ml) og vandig dinatriumfosfat (30 ml) ble tilsatt. Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltlake, tørket over MgS04og dampet inn til tørrhet. Produktet ble renset gjennom en kort plugg av silikagel (elueringsgradient 10-50 % etylacetat/heksan), hvilket ga (2S)-2-{(R)-[(4-bromfenyl)-(4 -fluorfeny l)metyl] amino} -4-metylpentansyrecyanmetylamid.
Trinn 5
Fremstilling av N1-( cvanmetvl)- N2-{( S)-( 4- lfuorfenvl) r4'- metvlsulfonvl)- l, r- bifenvl- 4- vll-metvl)- L- leucinamid
En blanding av (2S)-2-{(R)-[(4-bromfenyl)-(4-fluorfenyl)metyl]amino}-4-metyl-pentansyrecyanmetylamid (0,27 g, 0,636 mmol), 2-(4-metansulfonylfenyl)-4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan (0,177 g, 0,626 mmol) og kaliumkarbonat (0,703 ml av en 2,0 M løsning) i DMF (5 ml) ble avgasset. [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II)-diklormetan-kompleks (27 mg, 0,038 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et forseglet rør ved 80-85 °C i 3 timer og så avkjølt til romtemperatur. Etylacetat (15 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble vasket med saltlake (10 ml), mettet vannløsning av NaHC03(10 ml), saltlake (10 ml), filtrert gjennom en plugg med MgS04/"DARCO" aktivert trekull/silikagel, konsentrert i vakuum og renset med preparativ TLC ("Chromatotron" ved anvendelse av 5 % etylacetat/diklormetan for eluering), hvilket gaN<1->(cyanmetyl)-N<2->{(S)-(4-fluorfenyl)[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4yl]metyl} -L-leucinamid.
'H-NMR 5 (CDC13): 0,77 (d, 3 H), 0,9 (d, 3 H), 1,38 (m, 1 H), 1,57 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H), 2,01 (br s, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 3,09 (m, 1 H), 4,07 (m, 2 H), 4,89 (1 H, s), 7,03 (m, 2 H), 7,21 (m, 1 H), 7,33 (m, 2 H), 7,42 (d, 2 H), 7,53 (m, 2 H), 7,68 (d, 2 H), 7,97 (d, 2 H).
Sammenligningseksempel 20
Syntetisering av ( 2S)- 2-{( S)-[( 2, 4- difluor- fenvl)-( 4'- metansulfonvlbifenvl- 4- vl) metvllamino) - 4-metvlpentansvrecvanmetylamid
Trinn 1
Fremstilling av ( 2S)- 2-[( 2, 4- difluorbenzvliden) aminol- 4- metyl- pentan- l- ol
En oppløsning av (S)-(+)-leucinol (2,47 g, 21 mmol) og 2,4-difluorbenzaldehyd (3 g, 21 mmol) i benzen (50 ml) ble oppvarmet under refluks i 4 timer, og i løpet av denne tiden ble vann samlet opp i en Dean-Stark-felle. Løsningsmidlet ble dampet inn i vakuum, hvilket ga (2S)-2-[(2,4-difluorbenzyliden)amino]-4-metylpentan-1 -ol.
'H-NMR (CD3SOCD3) 6 8,18 (s, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 6,81 (d, 2 H), 4,6 (br s, 1 H), 3,8-3,2 (m, 3 H), 1,6-1,2 (m, 3 H), 0,9-0,8 (m, 6 H).
Trinn 2
Fremstilling av ( 2SV2-{( SV[( 4- bromfenvlV( 2, 4- difluorfenvl) metvllamino|- 4- metylpentan- l- ol
Til en oppløsning av 1,4-dibrombenzen (24,5 g, 100 mmol, 5 ekv.) i tørr eter (200 ml) under nitrogenatmosfære ved -30 °C ble det tilsatt n-BuLi (64,75 ml, 1,6 M oppløsning i heksaner, 5 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. En oppløsning av 2-[(2,4-difluor-benzyliden)amino]-4-metylpentan-1-ol (5 g, 20 mmol) i tørr eter ble tilsatt sakte ved -30 °C. Etter omrøring i 4 timer ble reaksjonen stanset med vann. Eterlaget ble vasket med en mettet løsning av NaCl og tørket over MgSCv Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og råproduktet ble flashkromatografert på 500 cm<3>silikagel ved anvendelse av 8:2 heksanenEtOAc som elueringsmiddel, hvilket ga (2S)-2-{(S)-[(4-bromfenyl)-(2,4-difluorfenyl)metyl]amino}-4-metylpentan-l-ol.
'H-NMR (CD3SOCD3) 5 7,31 (dd, 2 H), 7,05 (d, 1 H), 6,94 (dd, 2 H), 6,63 (d, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 4,45 (t, 1 H), 3,5-3,3 (m, 2 H), 2,3 (s, 1 H), 2,15 (s, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,18-1,4 (m, 2 H), 0,9-0,8 (m, 6 H).
Trinn 3
Fremstilling av ( 2S)- 2-{( S)-[( 4- bromfenvl)-( 2, 4- difluorfenvl) metvllamino)- 4- metylpentansyre
Ved å benytte fremgangsmåten nevnt i trinn 3 i eksempel 19, ble 2-{[(4-bromfenyl)-(2,4-difluorfenyl)metyl]amino}-4-metylpentan-l-ol oksidert til å gi (2S)-2-{(S)-[(4-bromfenyl)-(2,4-difluorfenyl)metyl]amino}-4-metylpentansyre som et kremfarget, fast stoff.
Trinn 4
Fremstilling av ( 2S)- 2-{( S)- r( 4- bromfenvl)-( 2, 4- difluorfenvl) metvllamino|- 4- metvlpentansvre-cvanmetylamid
Ved å benytte fremgangsmåten nevnt i trinn 4 i eksempel 19, ble (2S)-2-{(S)-[(4-bromfenyl)-(2,4-difluorfenyl)metyl]amino}-4-metylpentansyre koblet med aminoacetonitril, hvilket ga (2S)-2-{(S)-[(4-bromfenyl)-(2,4- difluorfenyl)metyl]amino}-4-metylpentansyre-cyanmetylamid som et hvitt, fast stoff.
'H-NMR (CD3SOCD3) 6 7,31 (dd, 2 H), 7,05 (d, 1 H), 6,94 (dd, 2 H), 6,63 (d, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 4,92 (s, 1 H), 4,14 (t, 2 H), 3,32 (m, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,46 (m, 1 H), 0,9-0,8 (m, 6 H).
Trinn 5
Fremstilling av ( 2SV2-{( SVr(' 2, 4- difluorfenvlV(' 4'- metansulfonvlbifenvl- 4- vl) metvllaminol- 4-metvlpentansvrecvanmetylamid
Ved å benytte fremgangsmåten nevnt i trinn 5 i eksempel 19, ble Suzuki-kobling utført med(2S)-2-{(S)-[(4-bromfenyl)-(2,4-difluorfenyl)metyl]amino}-4-metylpentansyrecyanmetylamid, hvilket ga (2S)-2-{(S)-[(2,4-difluorfenyl)-(4'-metansulfonyl-bifenyl-4-yl)metyl]amino}-4-metylpentansyrecyanmetylamid som et hvitt, fast stoff.
'H-NMR (CD3SOCD3) 6 8,01 (dd, 2 H), 7,8 (dd, 2 H), 7,35 (dd, 2 H), 7,11 (dd, 2 H), 7,03 (d, 1 H), 6,93 (d, 2 H), 6,62 (d, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 5,0 (s, 1 H), 4,13 (t, 2 H), 3,35 (m, 1 H), 3,0 (m, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 2,85 (s, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 1,45 (m, 1 H), 0,9-0,8 (m, 6 H).
Sammenligningseksempel 21
Syntetisering av N2-[( lS)- l-( 4- bromfenvl)- 2, 2, 2- trifluoretyll- N1-( l- cvansvklopropvl)- L-norvalinamid
Trinn 1
Fremstilling av ( SV[ l-( tert.- butyldimetvlsilanvloksvmetvnbutvll-( 2, 2, 2- trifluoreryliden) amin
En blanding av (S)-l-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)butylamin (27 g, 126 mmol) og trifluoracetaldehydmetylhemiacetal (17,2 g, 132 mmol) i benzen (250 ml) ble oppvarmet under refluks ved anvendelse av en Dean-Stark-felle for å fjerne vann. Etter 2 timer ble ikke noe mer vann samlet opp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert, hvilket ga (S)-[l-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)butyl]-(2,2,2-trifluoretyliden)amin, som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing, eller omfattende tørking på grunn av at det var flyktig.
Trinn 2
Fremstilling av ( 2SV( S )-\ 1 -( 4- bromfenvl)- 2. 2. 2- trifluoretyll- r 1 -( tert.- butyldimetvlsilanyl-oksvmetvDbutyl] amin
Til en oppløsning av dibrombenzen (63,7 g, 270 mmol) i eter (600 ml) ved -30 °C ble det tilsatt n-BuLi (108 ml av en 2,5 M heksanløsning) i løpet av 15 minutter via tilsetningstrakt. Oppløsningen fikk oppvarmes til -10 °C i løpet av 35 minutter og ble så igjen avkjølt til - 30 °C. (S)-[l-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)butyl]-(2,2,2-trifluoretyliden)amin (35,12 g, 108 mmol) ble tilsatt i eter (200 ml) i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time samtidig som den fikk oppvarmes til 0 °C. Vann (200 ml) ble tilsatt. Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltlake (200 ml), tørket over MgSC"4, filtrert og dampet inn til tørrhet, hvilket ga (2S)-(S)-[l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-[l-(tert.-butyldimetylsilanyloksy^ butyl] amin, som ble anvendt direkte i det følgende trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 3
Fremstilling av ( 2S)- 2- r( S)- l-( 4- bromfenvl)- 2, 2, 2- trifluoretvlamino1pentan- l- ol
Til en oppløsning av (2S)-(S)-[l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-[l-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)butyl]amin (49,58 g, 109 mmol) i THF (200 ml) ble det tilsatt tetrabutylammoniumfluorid (110 ml av en 1,0 M oppløsning). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble eter (300 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 x 100 ml), saltlake (100 ml), dampet inn til tørrhet og deretter renset med flashkromatografi (3 % etylacetat/heksan for eluering av høyt upolare materialer, deretter 40 % etylacetat/heksaner for eluering av produktet). Fraksjonene som inneholdt produktet, ble kombinert, konsentrert til et volum på 300 ml, vasket med 0,25 M sitronsyre (200 ml), saltlake (100 ml), tørket over MgS04, filtrert og dampet inn, hvilket ga (2S)-2-[(S)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretylamino]pentan-l-ol. Dette materialet ble anvendt direkte i det neste trinn uten ytterligere rensing. TLC (30 % etylacetat/heksaner), Rf = 0,28.
Trinn 4
Fremstilling av ( 2S)- 2-|"( SV1 -( 4- bromfenvl)- 2, 2, 2- trifluoretvl- amino] pentansvre
Til en oppløsning av urent (2S)-2-[(S)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretylamino]-pentan-l-ol (37,1 g, 109 mmol) i tørt acetonitril (500 ml) ved -78 °C ble det tilsatt en oppløsning av perjodsyre (71,7 g) og kromtrioksid (144 mg) i tørt acetonitril (630 ml) i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur under omrøring over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til et totalvolum på ca. 500 ml. En oppløsning av sitronsyre (22 g i 250 ml H20) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (800 ml). Oppløsningen ble vasket med friskt fremstilt NaHS03(2 x 200 ml, 25 g fast stoff oppløst og fortynnet til 200 ml med vann), og saltlake (300 ml), tørket over MgS04, filtrert og dampet inn, hvilket ga et blekoransje, fast stoff som ble triturert med 5 % etylacetat/heksaner, hvilket ga (2S)-2-[(S)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretylamino]pentansyre. Ytterligere syre ble oppnådd ved å konsentrere modervæskene, fordele residuet mellom eter og vannløsning av NaHC03, surgjøre vannlaget med sitronsyre, ekstrahere med etylacetat, tørke over MgS04, filtrere og dampe inn løsningsmidlet.
Trinn 5
Fremstilling av N2-[( lS)- l-( 4- bromfenvl)- 2. 2. 2- trifluoretvl1- N1-( l- cvansvklopropvl)- L-norvalinamid
En blanding av (2S)-2-[(S)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretylamino]pentansyre (19,0 g, 53,6 mmol), 1-aminosyklopropankarbonitrilhydrogenklorid (12,71 g, 107 mmol, syntetisert i henhold til 0'Donnell, MJ. et al., Synthesis, 1984, 127-128), og HATU (22,42 g, 59,0 mmol) ble oppløst i DMF (200 ml) og avkjølt til -78 °C. Diisopropyletylamin (37,35 ml, 214 mmol) ble tilsatt, og etter omrøring i 1 time ble kjølebadet fjernet. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time, hvoretter mettet NaHCC^(300 ml) ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med etylacetat (500 ml), vasket med saltlake (100 ml), 0,25 M sitronsyre (200 ml), mettet NaHC03(200 ml), saltlake (200 ml), tørket over MgSOVDARCO", filtrert gjennom silika og dampet inn til tørrhet. Etter at residuet var eluert gjennom en annen kort silikaplugg med 10 % etylacetat/diklormetan som mobil fase, ble produktet konsentrert og rekrystallisert fra eter/heksaner, hvilket ga N<2->[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(l-cyansyklopropyl)-L-norvalinamid.
MS (-ESI): 416, 418 [M-l]'.
<!>H-NMR (CDC13): 6 0,97 (3 H, t), 0,98 (m, 1 H), 1,07 (m, 1 H), 1,41 (m, 2 H), 1,49 (m, 2 H), 1,62 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 3,27 (1 H, m), 1,04 (m, 1 H), 7,1 (br s, 1 H), 1,24 (d, 2 H), 7,75 (d, 2 H).
Eksempel 22
Syntetisering av N1 -( 1 - cyansyklopropvD- N2-{( 1 SV2. 2. 2- trifluor- 1 -[ 4'-( metylsulfonylV 1. 1'-bifenyl- 4- yl] etyl) - L- norvalinamid
En blanding av N<2->[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(l-cyansyklo-propyl)-L-norvalinamid (6,46 g, 15,44 mmol), 4-metansulfonylfenylborsyre (3,40 g, 16,98 mmol) og 2 M K2CO3(19,3 ml) ble oppløst i DMF (75 ml) i en tykkvegget kolbe. Reaksjonsblandingen ble avgasset, og [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklor-palladium(II)-diklormetan-kompleks (0,678 g, 0,926 mmol) ble tilsatt. Kolben ble forseglet, varmet ved 80-85 °C i 3 timer, avkjølt, og innholdet ble fortynnet med etylacetat (300 ml). Oppløsningen ble vasket med 1:1 vann/saltlake (200 ml), saltlake (200 ml), filtrert gjennom en trelagsplugg av silika (bunn), "DARCO" og MgS04(topp), konsentrert i vakuum og renset gjennom en plugg av silikagel (50-70 % etylacetat/heksan for eluering). Produktet ble deretter ytterligere renset ved rekrystallisasjon fra etylacetat/heksaner for å oppnå tittelforbindelsen.
MS (+ESI): 494 [M+l]+.
'H-NMR (CDCI3): 6 0,97 (t, 3 H), 0,98 (m, 1 H), 1,1 (m, 1 H), 1,42 (m, 2 H), 1,29 (m, 2 H), 1,63 (m, 1 H), 1,77 (m, 1 H), 3,13 (s, 3 H), 3,28 (dd, 1 H), 4,17 (q, 1 H), 7,21 (br s, 1 H), 7,47 (d, 2 H), 7,63 (d, 2 H), 7,78 (d, 2 H), 8,02 (d, 2 H).
Sammenligningseksempel 23
Syntetiseirng avN2-[ l-( 4- bromfenvlV2, 2, 2- tiifluoretyll- N1-(' cvanmervlVL- norvalinamid
N2-[ 1 -(4-bromfenyl)-2,2,2-tirfluoretyl] -N1 -(cyanmetyl)-L-norvalinamid ble fremstilt på samme måte som N<1->(l-cyansyklopropyl)-N<2->{(lS)-2,2,2-trifluor-l-[4'-(metyl-sulfonyl)-l,r-bifenyl-4-yl]etyl)-L-norvalinamid ved anvendelse av aminoacetonitril i koblings-trinnet med (2S)-2-[(S)-1 -(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretylamino]pentansyre.
MS (+ESI): 392, 394 [M + 1]<+>.
Eksempel 24
Syntetisering av N1 -( cvanmetylVN2- {( 1 SV2. 2. 2- trifluor- 1 - r4'-( metvlsulfonylV 1. 1 '- bifenyl- 4-ylletyll - L- norvalinamid
^-(cyanmetyrj-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-l -[4'-(metylsulfonyl)-l ,l'-bifenyl-4-yl]etyl)-L-norvalinamid ble fremstilt på samme måte som N<1->(l-cyansyklopropyl)-N<2->{(lS)-2,2,2-trifluor-l-[4'-(metylsulfonyl)-l,r-bifenyl-4-yl]etyl}-L-norvalinamid ved anvendelse av N<2->
[l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(cyanmetyl)-L-norvalinamid, beskrevet ovenfor, i Suzuki-koblingen med 4-metansulfonylfenylborsyre eller pinakolborat. Alternativt kunne forbindelsen fremstilles ved Suzuki-kobling mellom (2S)-(S)-[l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluor-etyl]-[l-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)butyl]amin og 4-metansulfonylfenylborsyre i nærvær av [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II)-diklormetan-kompleks i henhold til fremgangsmåten beskrevet ovenfor, fulgt av spalting av silyleteren med tetrabutylammoniumfluorid, oksidasjon ved anvendelse av HsKVCrCb ( vide supra) for å oppnå (2S)-2-[(S)-2,2,2-trifluor-l-(4'-metansulfonylbifenyl-4-yl)etylamino]pentansyre, og kobling av dette materialet med aminoacetonitrilhydrogenklorid i nærvær av HATU/diisopropyletylamin/DMF for å oppnå tittelforbindelsen.
MS (+ESI): 468 [M+ 1]+.
Eksempel 25
Syntetisering av N1 -( cvanmetylVN2- {( 1RV2. 2. 2- trifluor- 1 - f4'-( metylsulfonylVl. 1 '- bifenyl- 4-yll etyl) - L- norvalinamid
Trinn 1
Fremstilling av ( 4SV4- propvl- 2- trilfuormetyloksazolidin
(L)-norvalinolhydrogenklorid (5,25 g, 37,60 mmol) og trifluoracetaldehydmetylhemiacetal (5 ml, 37,6 mmol) ble oppvarmet i benzen (100 ml) i nærvær av trietylamin (5,26 ml, 37,6 mmol) under refluks, ved anvendelse av en Dean-Stark-apparatur for å fange opp vann. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt, fortynnet med eter (100 ml), filtrert og dampet inn til tørrhet, hvilket ga (4S)-4-propyl-2-trilfuormetyloksazolidin, som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn 2
Fremstilling av ( 2 SV2- I" 1 -( 4- bromfenyl)- 2, 2, 2- trifluoretylamino)- pentan- 1 - ol
Butyllitium (41 ml av en 2,0 M sykloheksanløsning) ble tilsatt ved -30 °C til en oppløsning av 1,4-dibrombenzen (19,3 g, 81,89 mmol) i eter (250 ml) i løpet av 10 minutter. Etter 1 time ble det tilsatt en oppløsning av (4S)-4-propyl-2-trilfuormetyloksazolidin (3,00 g, 16,38 mmol) i eter (50 ml) i løpet av 30 minutter via en tilsetningstrakt. Etter 90 minutters omrøring ble det tilsatt vann (100 ml). Den organiske fase ble vasket med saltlake (100 ml), tørket over MgSC>4, filtrert og dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset gjennom en plugg med silikagel (10-30 % etylacetat/heksan for eluering). Det ble observert en omtrentlig 2:1-blanding av diastereomerer av (2S)-2-[l-(4-bromfenyl)-2,2,2-1rifluoretylamino]pentan-l-ol ved CF3-residuet, basert på norvalinmetyltripletten ved 0,98 ppm ('H-NMR).
Trinn 3
Fremstilling av N*-( cvanmetylVN2- {( 1 S)- 2. 2. 2- trifluor- 1 - r4'- metylsulfonyl)- 1. 1 '- bifenyl- 4-ylletyll - L- norvalinamid og N1 -( cvanmetylVN2- {( lRV2, 2, 2- trifluor- 1 - r4'-( merylsulfonvD- 1. 1 '-bifenyl- 4- yll etylj - L- norvalinamid
Syntetisering av (2S)-2-[l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretylamino]pentansyre og opparbeidelse til aminoacetonitriladduktet ble utført på nøyaktig samme måte som beskrevet ovenfor for N<2->[l-(4-bromfenyl)-2,2,2-1rifluoretyl]-N<1->(cyanmetyl)-L-norvalinamid. Suzuki-kobling av produktet på nøyaktig samme måte som beskrevet for N<1->(cyanmetyl)-N<2->{(l S)-2,2,2-trifluor-l-[4'-(metylsulfonyl)-l,r-bifenyl-4-yl]etyl}-L-norvalinamid ga en 2:l-blanding av N1 -(cyanmetyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid og N1 -(cyanmetyl)-N2- {(1 R)-2,2,2-trifluor-1 - [4'-metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl}-L-norvalinamid, som ble isolert ved hjelp av preparativ TLC ("Chromatotron").
MS (+ESI): 468 [M+ 1]+.
Sammenligningseksempel 26
Syntetisering av N<1>-( cvanmetylVN2- { 1 -[ 4'-( 4- svklopropylpiperazin- 1 - yl V 1, 1 '- bifenyl- 4- yl]-2, 2, 2- trifluoretyll- L- norvalinamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved Suzuki-krysskobling av 4-syklopropyl-piperazinfenylbromid med (2S)-2-(2,2,2-trifluor-1 -[4-(4,4,5,5-tetrametyl[l ,3,2]dioksaborolan-2-yl)fenyl]etylamino}pentansyrecyanmetylamid i nærvær av [l,r-bis(difenylfosfino)-ferrocen]-diklorpalladium(II)-diklormetan- kompleks, som beskrevet ovenfor, fulgt av rensing med preparativ TLC ("Chromatotron").
MS (+ESI):514[M+1]+.
Sammenligningseksempel 27
Syntetisering av N^ UlSVl- r^- raminosulfonvn- l. r- bifenvM- vll^^^- trilfuoretvll- N1^!-cyansvklopropvlVL- norvalinamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet for N<1->
(cyansyklopropyl)-N<2->{(1 S)-2,2,2-trifluor-l-[4'-(metylsulfonyl)-l ,l'-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid (eksempel 24).
MS (+ESI): 495 [M+ 1]+.
<!>H-NMR (CDC13): 5 0,97 (3 H, t), 0,98 (m<*>, 1 H), 1,08 (m, 1 H), 1,42 (m, 2 H), 1,44 (m, 2 H), 1,57-1,8 (m, 4 H), 3,28 (m, 1 H), 4,16 (q, 1 H), 4,9 (br s<*>, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,43 (d, 2 H), 7,6 (d, 2 H), 7,72 (d, 2 H), 7,99 (d, 2 H).
Sammenligningseksempel 28
Syntetisering av ( 2S)- 2-[( lS)- l-( 4'- acetvlbifenvl- 4- vl)- 2, 2, 2- trifluoretvlamino1pentansvre-( l-cvansyklopropvDamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet for N<1->(l-cyan-syklopropyl)-N<2->{(lS)-2,2,2-trifluor-l-[4'-(metylsulfonyl)-l,l,-bifenyl-4-yl]etyl}-L-norvalinamid via Suzuki-krysskobling mellom 4-acetylfenylborsyre og N<2->[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(l-cyansyklopropyl)-L-norvalinamid i nærvær av [1,1-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II)-diklormetan-kompleks.
MS (+ESI): 458 [M + 1]<+>, 480 [M + 1 + Na]<+>.
<!>H-NMR (CDCI3): 6 0,97 (t, 3 H), 0,98 (m, 1 H), 1,7 (m, 1 H), 1,42 (m, 2 H), 1,57 (s, 2 H), 1,63 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 3,33 (dd, 1 H), 4,17 (q, 1 H), 7,21 (br s, 1 H), 7,43 (d, 2 H), 7,65-7,69 (2 x d, 4 H), 8,03 (d, 2 H).
Eksempel 29
Fremstilling av ( 2S)- 2-[( lS)- l-( 2\ 4'- cUfluorbifenvl- 4- vl)- 2. 2. 2- trifluoretvlamino1pentansvre-( l-cvansyklopropvDamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet for N<1->(l-cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-l ,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid via Suzuki-krysskobling mellom 2,4-difluorfenylborsyre og N<2->[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(l-cyansyklopropyl)-L-norvalinamid i nærvær av [1,1-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladiiim(II)-cliklormetan-kompleks.
MS (+ESI): 452 [M + 1]<+>, 474 [M + 1 + Na]<+>.
'H-NMR (CDC13): 6 0,90 (m, 1 H), 0,97 (t, 3 H), 1,04 (m, 1 H), 1,41-1,5 (m, 4 H), 1,62 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 2,19 (br s, 1 H), 3,32 (dd, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 6,95 (m, 2 H), 7,19 (br s, 1 H), 7,41 (m, 3 H), 7,53 (d, 2 H).
Eksempel 30
Syntetisering av ( 2S>2-[( 1 SVI-( 3'. 4'- difluorbifenvl- 4- vlV2. 2. 2- trifluoretvlamino1pentansvre-( 1 - cyansyklopropyDamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet for N'-(l-cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-l ,1 '-bifenyl-4-yl]etyl)-L-norvalinamid via Suzuki-krysskobling mellom 3,4-difluorfenylborsyre og N<2->[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(l-cyansyklopropyl)-L-norvalinamid i nærvær av 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II)-diklormetan-kompleks.
MS (+ESI): 452 [M + 1]<+>, 474 [M + 1 + Na]<+>.
'H-NMR (CDCI3): 5 0,97 (t, 3 H), 0,98 (m, 1 H), 1,07 (m, 1 H), 1,42 (m, 2 H), 1,5 (m, 2 H), 1,62 (m, 1 H), 1,77 (m, 1 H), 2,18 (br s, 1 H), 3,29 (dd, 1 H), 4,17 (q, 1 H), 7,21 (br s, 1 H), 7,13-7,3 (m, 2 H), 7,38 (m, 1 H), 7,42 (d, 2 H), 7,57 (d, 2 H).
Eksempel 31
Fremstilling av ( 2SV2-[( lSVl-( 3'- klor- 4'- fluorbifenvl- 4- vn- 2. 2. 2- trifluoretvlamino| pentansvre-( 1 - cyans yklopropyQamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet for N'-(l-cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-l ,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid via Suzuki-krysskobling mellom 3-klor-4-fluorfenylborsyre og N<2->[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(l-cyansyklopropyl)-L-norvalinamid i nærvær av [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II)-diklormetan-kompleks.
MS(+ESI): 468 [M+1]+.
<!>H-NMR (CDC13): 6 0,99 (t, 3 H), 1,00 (m, 1 H), 1,08 (m, 1 H), 1,42 (m, 2 H), 1,51 (m, 2 H), 1,62 (m, 1 H), 1,79 (m, 1 H), 2,19 (br s, 1 H), 3,33 (dd, 1 H), 4,17 (q, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,42 (m, 3 H), 7,57 (d, 2 H), 7,62 (m, 1 H).
Eksempel 32
S<y>ntetisering av ( 2S)- 2-[( lS)- 2, 2, 2- trifluor- l-( 4'- metvlbifenvl- 4- vl) etylaminolpentansvre-( l-cyansyklopropyl) amid
Tittelforbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet for N'-(l-cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-l -[4'-(metylsulfonyl)-l, 1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid via Suzuki-krysskobling mellom p-tolylborsyre og N<2->[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(l-cyansyklopropyl)-L-norvalinamid i nærvær av [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II)-diklormetan-kompleks.
MS (+ESI): 430 [M + 1 ]<+>.
'H-NMR (CDCI3) 5 0,90 (m, 1 H), 0,98 (t, 3 H), 1,02 (m, 1 H) 1,4-1,5 (m, 4 H), 1,62 (m, 1 H), 1,69 (m, 1 H), 2,19 (br s, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 3,35 (dd, 1 H), 4,1 (q, 1 H), 7,21 (s, 1 H) 7,24 (d, 2 H), 7,38 (d, 2 H), 7,46 (d, 2 H), 7,60 (d, 2 H).
Sammenligningseksempel 33
Syntetisering av ( 2SV2- r( lSVl-(' 4'- cvanbifenvl- 4- vlV2, 2, 2- tri- fluoretvlaminolpentansvre-(' l-cyansvklopropvDamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet for N'-(l-cyansyklopropyl)-N<2->{(1 S)-2,2,2-trifluor-1 - [4'-metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} -L-norvalinamid via Suzuki-krysskobling mellom 4-cyanfenylborsyre og N<2->[(lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N<1->(l-cyansyklopropyl)-L-norvalinamid i nærvær av [l,l'-bis(difenylfosfino)-ferrocen]diklorpalladium(II)-diklormetan-kompleks.
MS (+ESI): 441 [M+ 1]+.
Sammenligningseksempel 34
Syntetisering av ( 2SV2-{( SH( 4- bromfenvl)- tiazol- 2- yl- metvH- amino)- 4- metylpentansyre-cyanmetylamid
Trinn 1
Fremstilling av 3- metvl- 3-( toluensulfonvloksvmetyl) oksetan
p-toluensulfonylklorid (57,2 g, 300 mmol) ble oppløst i tørt pyridin (400 ml) under nitrogenatmosfære. 3-metyl-3-(hydroksymetyl)oksetan (20,4 g, 200 mmol) ble sakte tilsatt, og oppløsningen ble omrørt i 1,5 timer. Til den kraftig omrørte blanding ble det deretter tilsatt knust is (400 g), og blandingen ble omrørt i ytterligere 0,5 time. Det hvite bunnfallet ble deretter samlet opp på Whatman-filterpapir nr. 1 og vasket med kaldt vann. Produktet ble tørket under høyvakuum, og det ble oppnådd 3-metyl-3-(toluensulfonyloksymetyl)oksetan(oksetantosylat) som et hvitt pulver av oksetantosylat.
'H-NMPv (CDC13) 6 7,81 (d, 2 H), 7,37 (d, 2 H), 4,37 (m, 4 H), 4,11 (s, 2 H), 2,46 (s, 3H), 1,31 (s,3H).
Trinn 2
Fremstilling av ( 2 SV2- benzyloksvkarbonvlamino- 4- metylpentansvre- 3 - metyloksetan- 3 - ylmetylester
Cbz-L-leucin (2 g, 7,5 mmol) og CS2CO3(1,46 g, 4,5 mmol, 0,6 ekv.) ble oppløst i vann (20 ml). Vannet ble deretter fjernet i vakuum, og den resulterende olje ble lyofilisert i 12 timer, hvilket ga et hvitt, fast stoff. Til dette faste stoffet ble det tilsatt 3-metyl-3-(toluensulfonyl-oksymetyl)oksetan(oksetantosylat) (1,8 g, 4,5 mmol) og Nal (224 mg, 1,5 mmol, 0,2 ekv.), som ble tatt opp i DMF (35 ml) og ble omrørt under nitrogen i 48 timer. Deretter ble DMF fjernet i vakuum, og det resulterende faste stoff ble oppløst i EtOAc (60 ml) og vasket med 10 % NaHC03(20 ml) og mettet NaCl (10 ml) og så tørket over MgS04. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en gul olje som ble flashkolonnekromatografert på 200 cm<3>silikagel ved anvendelse av 3:1 heksaner:EtOAc som elueringsmiddel, hvilket ga (2S)-2-benzyloksykarbonylamino-4-metyl-pentansyre-3-metyloksetan-3-ylmetylester (Cbz-Leu-oksetanester) som en gul, tykk olje.
'H-NMR (CD3SOCD3) 7,75 (d, 1 H), 7,26-7,38 (m, 5 H), 5,05 (s, 2 H), 4,0-4,4 (m, 8 H), 1,45-1,7 (m, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 0,85-0,9 (m, 6 H).
Trinn 3
Fremstilling av \ 3 - metyl- 1 -( 4- metyl- 2, 6, 7- trioksa- bisyklo- r2, 2, 21okt- 1 - vDbutvllkarbaminsvre-benzylester
(2S)-2-benzyloksykarbonylamino-4-metylpentansyre-3- metyloksetan-3-yl-metylester (Cbz-Leu-oksetanester) (2 g, 5,7 mmol) ble oppløst i tørt CH2CI2(10 ml) under nitrogen. BF3.Et20 (40 |al, 0,3 mmol, 0,054 ekv.) ble fortynnet med tørt CH2C12(1 ml) og fylt på reaksjonskolben. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 12 timer. Trietylamin (335\il, 3,3 mmol, 0,58 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter før den ble konsentrert til en tykk olje. Råproduktet ble på nytt oppløst i EtOAc (15 ml), vasket med 3 % NH4C1 (10 ml) og mettet NaCl (10 ml), tørket (MgS04) og dampet inn til tørrhet. Reaksjonen ga en fargeløs, tykk olje som krystalliserte ved henstand, hvilket ga [3-metyl-l-(4-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]okt-l-yl)butyl]karbaminsyre-benzylester (Cbz-Leu-OBO-ester).
'H-NMR (CD3SOCD3) 7,25-7,35 (br m, 5 H), 6,88 (d, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 3,80 (s, 6 H), 3,7 (m, 1 H) 1,2-1,6 (m, 3 H), 0,75-0,85 (m, 6 H), 0,70 (s, 3 H).
Trinn 4
Fremstilling av 3- metyl- 1 -( 4- metvl- 2, 6, 7- trioksabisyklo[ 2, 2, 21okt- 1 - ylbutylamin
Til [3-metyl-l-(4-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]okt-l-yl)butyl]karbaminsyre-benzylester (3,2 g, 9,2 mmol) i absolutt EtOH (30 ml) ble det tilsatt 10 % Pd i aktivert karbon (320 mg, 10 %) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved 345 kPa i 6 timer. Reaksjonen ble overvåket med TLC, og reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite. Løsningsmidlet ble fjernet, og dette ga 3-metyl-l-(4-metyl-2,6,7-tiroksa-bisyklo[2,2,2]okt-l-yl)butylamin som et hvitt, fast stoff.
'H-NMR (CD3SOCD3) 3,80 (s, 6 H), 3,2-3,4 (br s, 3 H), 1,75 (m, 1 H), 1,0-1,4 (m, 2 H), 0,75-0,90 (m, 6 H), 0,75 (s, 3 H).
Trinn 5
Fremstilling av r3- metvl- l-( 4- metvl- 2, 6, 7- trioksabisvklo[ 2, 2, 21okt- l- vnbutyll- tiazol- 2- vl-metylenamin
En oppløsning av 3-metyl-l-(4-metyl-2,6,7-trioksa-bisyklo[2,2,2]okt-l-yl)butylamin (1,9 g, 8,8 mmol) og tiazol-2-karboksaldehyd (998 mg, 8,8 mmol) i benzen ble refluksert i 3 timer ved anvendelse av en Dean-Stark-felle, og i løpet av denne tiden ble vannet samlet opp, og det gjenværende residu ble dampet inn under redusert trykk, hvilket ga [3-metyl-l-(4-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]okt-l-yl)butyl]tiazol-2-ylmetylenamin som et oransje, fast stoff.
'H-NMR (CD3SOCD3) 8,4 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 3,82 (s, 6 H), 3,4 (m, 1 H), 1,7 (m, 1 H), 1,5 (m, 1 H), 1,3 (m, 1 H), 0,9 (m, 6 H), 0,75 (s, 3 H).
Trinn 6
Fremstilling av r( 4- bromfenvl) tiazol- 2- vlmetylH3- metyl- 1 -( 4- metyl- 2, 6, 7- trioksabisvklo-r2. 2. 21okt- 1 - vDbutyllamin
Til en oppløsning av dibrombenzen (760 mg, 3,2 mmol) i tørr eter ble det tilsatt en 2,5 M oppløsning av n-BuLi i heksaner (1,3 ml, 3,2 mmol) ved -30 °C. Etter omrøring i 1 time ble det sakte tilsatt en oppløsning av [3-metyl-l-(4-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]okt-l-yl)butyl]-tiazol-2-ylmetylenamin (500 mg, 1,6 mmol) i 5 ml tørr eter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer, deretter ble reaksjonen stanset med vann, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet NaCl og tørket over MgS04. Løsningsmidlet ble dampet inn i vakuum. Råproduktet ble flashkolonnekromatografert ved anvendelse av 2:1 heksaner:EtOAc som elueringsmiddel, hvilket ga [(4-bromfenyl)tiazol-2-ylmetyl]-[3-metyl-l-(4-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]okt-l-yl)butyl]amin som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (CD3SOCD3) 7,64 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,5 (d, 2 H), 7,28 (d, 2 H), 5,68 (s, 1 H), 3,82 (s, 6 H), 3,3 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,4 (m, 1 H), 1,2 (m, 1 H), 0,9 (d, 3 H), 0,75 (s, 3 H), 0,7 (d, 3 H).
Trinn 7
Fremstilling av ( 2S)- 2-{( S)-[( 4- bromfenvl) tiazol- 2- vlmetvllamino|- 4- metylpentansvre
Til en oppløsning av [(4-bromfenyl)tiazol-2-ylmetyl]-[3-metyl-l-(4-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]okt-l-yl)butyl]amin (500 mg, 1,06 mmol) i THF (20 ml) og vann (18 ml) ble det tilsatt 1 N HC1 (3,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Etter å ha kontrollert med TLC at startmaterialet hadde forsvunnet, ble Li(OH).H20 (280,2 mg, 6,3 ekv.) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble 1 N HC1 tilsatt for å justere pH til 4-6, produktet ble ekstrahert med EtOAC, og det organiske lag ble tørket over MgS04. Løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga (2S)-2-{(S)-[(4-bromfenyl)tiazol-2-ylmetyl]amino}-4-metylpentansyre som et gult, fast stoff.
Trinn 8
Fremstilling av ( 2SV2-{( SV[( 4- bromfenvl) tiazol- 2- vlmetvll- amino|- 4-metvlpentansvrecvanmetylamid
I nærvær av HATU (1 ekv.) og diisopropyletylamin (4 ekv.) ble (2S)-2-{(S)-[(4-bromfenyl)tiazol-2-ylmetyl]amino}-4-metylpentansyre koblet med aminoacetonitril (2 ekv., 1 ekv. overskudd), hvilket ga (2S)-2-{(S)-[(4-bromfenyl)tiazol-2-ylmetyl]amino}-4-metylpentan-syrecyanmetylamid som et kremfarget, fast stoff.
'H-NMR (CD3SOCD3) 8,73 (t, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,5 (dd, 2 H), 7,25 (dd, 2 H) 4,92 (d, 1 H), 4,14 (t, 2 H), 3,32 (s, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,46 (m, 1 H), 0,9-0,85 (m, 6 H).
Sammenligningseksempel 35
Syntetisering av ( 2S)- 2-{( S)-[( 4- bromfenvl) tiazol- 2- vlmetyll- amino)- 4- metylpentansyre-( l-cyansyklopropvDamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å koble (2S)-2-{(S)-[(4-bromfenyl)tiazol-2-ylmetyl]amino}-4-metylpentansyre med 1-aminosyklopropankarbonitril i nærvær av HATU og diisopropylamin, på samme måte som beskrevet for fremstillingen i eksempel 34. Syntetiseringen av (2S)-2-{(S)-[(4-bromfenyl)tiazol-2-ylmetyl]amino}-4-metylpentansyre ble utført via tilsetning av bromfenyllitium (dannet in situ av 1,4-dibrombenzen og n-butyllitium) til iminkondensasjonsproduktet av tiazol-2-karboksaldehyd og 3-metyl-l-(4-metyl-2,6,7-trioksabisyklo[2,2,2]okt-l-yl)butylamin (L-leucin-OBO-ester, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 34), fulgt av avbeskyttelse av ortoesteren.
'H-NMR (CDCI3): 6 0,82 (d, 3 H), 0,95 (d, 3 H), 1,04 (m, 2 H), 1,46-1,62 (m, 4 H), 1,80 (m, 1 H), 3,12 (dd, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,23-7,25 (d, 2 H), 7,31 (m, 2 H), 7,47 (d,2H), 7,74 (m,lH).
Sammenligningseksempel 36
Syntetisering av ( 2SV2-{( S)- r(' 2', 4'- difluorbifenvl- 4- vl) tiazol- 2- vlmetvllaminol- 4- metvlpentan-syre-( 1 - cyans yklopropvDamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt via Suzuki-krysskobling av (2S)-2-{(S)-[(4-bromfenyl)tiazol-2-ylmetyl]amino} -4-metylpentansyre-( 1 -cyansyklopropyl)amid med 2,4-difluorbenzenborsyre i nærvær av [l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklor-palladium(II) • diklormetan-kompleks.
MS (-ESI): 479 [M-l]".
'H-NMR (CDC13): 5 0,84 (d, 3 H), 0,97 (d, 3 H), 1,03 (m, 2 H), 1,47 (m, 2 H), 1,57-1,62 (m, 4 H), 1,95 (m, 1 H), 3,27 (dd, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 6,93 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,42 (m, 3 H), 7,48 (d, 2 H), 7,77 (d, 1 H).
Sammenligningseksempel 37
Syntetisering av ( 2S)- 2-{( S)-[( 4- metansulfonvlbifenyl- 4- vl)- tiazol- 2- ylmetyllamino)- 4-metylpentansvre-( 1 - cyansyklopropyDamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet for (2S)-2-{(S)-[(2',4'-difluorbifenyl-4-yl)tiazol-2-ylmetyl]amino}-4-metylpentansyre-(l-cyansyklopropyl)amid via Suzuki-krysskobling av (2S)-2-{(S)-[(4-bromfenyl)tiazol-2-ylmetyl]amino}-4-metylpentansyre-(l-cyansyklopropyl)amid med 4-metansulfonylfenylborsyre i nærvær av [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II)-diklormetan-kompleks.
MS (-ESI): 521 [M-l]".
Eksempel 38
Syntetisering avN1-( l- cyansvklopropyl)- 4, 4- difluor- N2-{( lS)- 2, 2, 2- trifluor- l-[ 4'- meryl-sulfonyl)- 1, 1 '- bifenvl- 4- vl1etyl)- L- norvalinamid
Trinn 1
Fremstilling av metvl- N-(( benzvloksv) karbonvl)- 3- iod- L- alaninat
Til en oppløsning av karbobenzyloksy-L-serin (25 g, 104 mmol) i etylacetat (200 ml) ble det tilsatt en oppløsning av diazometan i eter inntil en varig, svakt gul farge. Løsnings-midlet ble dampet inn under vakuum. Til residuet ble det tilsatt N,N-dimetylformamid (400 ml) og metyltrifenoksyfosfoniumjodid (50 g, 110 mmol). Blandingen ble omrørt i 15 minutter, deretter ble metanol (15 ml) tilsatt, og blandingen ble deretter helt over 20 % natriumtiosulfat og ekstrahert med en l:l-blanding av etylacetat:heksaner (2 1). Det organiske lag ble vasket med vann, saltlake (3 x), tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble dampet inn under vakuum. Residuet ble renset med silikagelkromatografi ved anvendelse av etylacetat og heksaner. Den oppnådde forbindelse ble triturert med diety leter/heks aner, filtrert og lufttørket, hvilket ga metyl-N-((benzyloksy)karbonyl)-3-jod-L-alaninat.
Trinn 2
Fremstilling av metvl- N-(( benzvloksv) karbonvl)- 4- okso- L- norvalinat
En blanding av metyl-N-((benzyloksy)karbonyl)-3-jod-L-alaninat (10 g, 27,5 mmol) fra trinn 1, sink-kobbersammenføyning (3,3 g) i benzen (110 ml) og N,N-dimetyl-acetamid (7,4 ml) ble ultralydbehandlet i et ultralydbad i 2 timer. I løpet av denne perioden ble det tilsatt tre porsjoner 1,2-dibrometan (0,24 ml) og klortrimetylsilan (0,17 ml). Til denne blanding ble det så tilsatt bis(trifenylfosfin)palladiumklorid (0,958 g, 1,4 mmol) og acetylklorid (2,5 ml, 35,2 mmol), og blandingen ble varmet ved 70 °C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert på celite med etylacetat, det organiske lag ble deretter vasket med en mettet oppløsning av ammoniumklorid, saltlake (2 x), tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble dampet inn under vakuum. Residuet ble renset med silikagelkromatografi ved anvendelse av etylacetat og heksaner, hvilket ga metyl-N-((benzyloksy)-karbonyl)-4-okso-L-norvalinat.
Trinn 3
Fremstilling av metvl- N-(( benzvloksv) karbonvl)- 4, 4- difluor- L- norvalinat
Til en oppløsning av metyl-N-((benzyloksy)karbonyl)-4-okso-L-norvalinat (1,3 g, 4,65 mmol) i diklormetan (20 ml) og metanol (0,019 ml) ved 0 °C ble det sakte tilsatt DAST (2,46 ml). Isbadet ble fjernet og erstattet med et varmt vannbad (57 °C). Det varme vannbadet ble erstattet tre ganger, deretter ble blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble sakte helt over kaldt, mettet NaHC03, ekstrahert med etylacetat, vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble dampet inn under vakuum. Residuet ble renset med silikagelkromatografi ved anvendelse av etylacetat og heksaner, hvilket ga metyl-N-((benzyloksy)karbonyl)-4,4-difluor-L-norvalinat.
Trinn 4
Fremstilling av benzyl-( 1 S)- 3, 3- difluor- 1 -( hydroksvmetvl) butylkarbamat
Til en oppløsning av metyl-N-((benzyloksy)karbonyl)-4,4-difluor-L-norvalinat (1,59 g, 5,29 mmol) i etanol (50 ml) ble det tilsatt litiumklorid (919 mg), og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Natriumborhydrid (820 mg) ble sakte tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Deretter ble en ytterligere porsjon med natriumborhydrid (100 mg) tilsatt, og omrøringen fortsatte i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med vann (20 ml) og nøytralisert sakte med 1 N HC1, fulgt av tilsetning av en ytterligere alikvot med vann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x), vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble dampet inn under vakuum, hvilket ga benzyl-(lS)-3,3-difluor-l-(hydroksymetyl)butylkarbamat.
Trinn 5
Fremstilling av ( 2S)- l-(( tert.- butvl( dimetyl) silvl) oksv)- 4, 4- difluorpentan- 2- amin
Til en oppløsning av benzyl-(lS)-3,3-difluor-l-(hydroksymetyl)butylkarbamat (fra trinn 4) i etanol (25 ml) ble det tilsatt palladium på trekull (10 %, 150 mg), og blandingen ble omrørt under H2-atmosfære (ballong) i 2 timer. Diklormetan ble tilsatt, og blandingen ble filtrert på celite. Løsningsmidlet ble dampet inn under vakuum. Residuet ble oppløst i diklormetan (15 ml) og trietylamin (1 ml), og N,N-dimetylaminopyridin (10 mg) og klor-t-butyldimetylsilan (844 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten, så ble vann og saltlake tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x), vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble dampet inn under vakuum, hvilket ga (2S)-l-((tert.-butyl(dimetyl)silyl)oksy)-4,4-difluorpentan-2-amin.
Trinn 6
Fremstilling av ( 2 SV 1 -(( tert.- butvKdimetvnsilvnoksvV4. 4- dilfuor- N-(( 1 EV2. 2. 2- trifluor-etyliden) pentan- 2 - amin
En oppløsning av (2S)-l-((tert.-butyl(dimetyl)silyl)oksy)-4,4-difluorpentan-2-amin, fra trinn 5, og trifluoracetaldehydmetylhemiacetal (80 %, 0,9 ml) i benzen (20 ml) ble refluksert over natten med en Dean-Stark-apparatur. Løsningsmidlet ble dampet inn under vakuum, og residuet ble renset med silikagelkromatografi ved anvendelse av etylacetat og heksaner, hvilket ga (2S)-l-((tert.-butyl(dimetyl)silyl)oksy)-4,4-difluor-N-((lE)-2,2,2-trifluoretyliden)pentan-2-amin.
Trinn 7
Fremstilling av ( 2S )- 2 -((( 1 SVl-( 4- bromfenvlV2. 2. 2- trifluor- etvl) aminoV4. 4- difluorpentan- 1 - ol
Til en oppløsning av 1,4-dibrombenzen (330 mg) i THF (5,2 ml) av -78 °C ble det tilsatt 2,5 M n-BuLi i heksaner (0,52 ml), og oppløsningen fikk hvile i 30 minutter. Deretter ble en oppløsning av (2S)-l-((tert.-butyl(dimetyl)silyl)oksy)-4,4-difluor-N-((lE)-2,2,2-trifluor-etyliden)pentan-2-amin (333 mg) i THF (5,2 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 45 minutter, deretter helt over kaldt, mettet ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat (2 x), vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble dampet inn under vakuum. Residuet ble oppløst i THF (10 ml), avkjølt i et bad med is/vann, og n-tetrabutylammoniumfluorid (1 M i THF, 1,5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time, helt i kaldt vann, ekstrahert med etylacetat (2 x), vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble dampet inn under vakuum, hvilket ga (2S)-2-(((lS)-l-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl)amino)-4,4-difluorpentan-1 -ol.
Trinn 8
Fremstilling av N2- r( lS)- l-( 4- bromfenvl)- 2, 2, 2- trifluoretvll- N1-( l- cvansvklopropvl)- 4, 4- difluor-L- norvalinamid
(2S)-2-((( 1S)-1 -(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl)amino)-4,4-difluorpentan-1 -ol ble omdannet til tittelforbindelsen ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i trinn 9 i eksempel 15.
Trinn 9
Fremstilling av N1 -( 1 - cvansvklopropylV4, 4- difluor- N2- {( 1 SV2, 2, 2- trifluor- 1 - r4'-( metyltioV 1. 1'-bifenyl- 4- yll etyl) - L- norvalinamid
N2-[( 1S)-1 -(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretyl]-N!-( 1 - cyansyklopropyl)-4,4-difluor-L-norvalinamid ble omdannet til tittelforbindelsen ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i trinn 10 i eksempel 15.
Trinn 10
Fremstilling av N1 -( l- cvansvklopropvl)- 4. 4- difluor- N2- (( 1 SV2. 2. 2- trifluor- 1 - f4'-( metvlsulfonylV 1. 1 '- bifenyl- 4- vlletyll - L- norvalinamid
N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4,4-difluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-metyltio)-1,1'-bifenyl-4-yl]etyl}-L-norvalinamid ble omdannet til tittelforbindelsen ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i trinn 11 i eksempel 15.
Ved å benytte tilsvarende forsøksprosedyrer som opplistet ovenfor, ble følgende forbindelser syntetisert.
Farmasøytisk preparat
Som en spesifikk eksempelform ble 100 mg N^cyanmetyl)-N2-[2,2,2-trifluor-l-(4'-piperazin-l-yl-l,l'-bifenyl-4-yl)etyl]-L-leucinamid formulert med tilstrekkelig findelt laktose til å oppnå en totalmengde på 580- 590 mg fylt i en hard gelatinkapsel med størrelse 0.
Forbindelsene beskrevet i den foreliggende søknad viste aktivitet ved de følgende analyser. I tillegg har forbindelsene beskrevet i den foreliggende søknad en forbedret farmakologisk profil sammenlignet med tidligere beskrevne forbindelser.
Katepsin K- analvse
Fortynningsserier (1/3) fra 500 |jM ned til 0,0085 |jM av testforbindelser ble fremstilt i dimetylsulfoksid (DMSO). Deretter ble 2 jai DMSO fra hver fortynning tilsatt til 50 [ il analysebuffer (MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; DTT, 2,5 mM og 10 % DMSO) og 25 ul humant katepsin K (0,4 nM) i analysebufferløsning. Analyseløsningene ble blandet i 5-10 sekunder på en risteplate og inkubert i 15 minutter ved romtemperatur. Z-Leu-Arg-AMC (8 |j,M) i 25 [ il analysebuffer ble tilsatt til analyseløsningene. Hydrolyse av den kumarinforlatende gruppe (AMC) ble fulgt med spektrofluorometri ( Exk - 355 nm, EmÅ, = 460 nm) i 10 minutter. Det ble beregnet prosent inhibering ved å tilpasse forsøksverdier til en standard matematisk modell for dose-responskurver.
Katepsin L- analyse
Fortynningsserier (1/3) fra 500 |j,M ned til 0,0085 |j,M av testforbindelser ble fremstilt i dimetylsulfoksid (DMSO). Deretter ble 2 [ il DMSO fra hver fortynning tilsatt til 50 [ il analysebuffer (MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; DTT, 2,5 mM og 10 % DMSO) og 25 [ il humant katepsin L (0,5 nM) i analysebufferløsning. Analyseløsningene ble blandet i 5-10 sekunder på en risteplate og inkubert i 15 minutter ved romtemperatur. Z-Leu-Arg-AMC (8 |jM) i 25 [ il analysebuffer ble tilsatt til analyseløsningene. Hydrolyse av den kumarinforlatende gruppe (AMC) ble fulgt med spektrofluorometri ( Exk = 355 nm, Emk = 460 nm) i 10 minutter. Det ble beregnet prosent inhibering ved å tilpasse forsøksverdier til en standard matematisk modell for dose-responskurver.
Katepsin B- analyse
Fortynningsserier (1/3) fra 500 |jM ned til 0,0085 |jM av testforbindelser ble fremstilt i dimetylsulfoksid (DMSO). Deretter ble 2 [ il DMSO fra hver fortynning tilsatt til 50 [ il analysebuffer (MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; DTT, 2,5 mM og 10 % DMSO) og 25 [ il humant katepsin B (4,0 nM) i analysebufferløsning. Analyseløsningene ble blandet i 5-10 sekunder på en risteplate og inkubert i 15 minutter ved romtemperatur. Z-Leu-Arg-AMC (8 |jM) i 25 [ il analysebuffer ble tilsatt til analyseløsningene. Hydrolyse av den kumarinforlatende gruppe (AMC) ble fulgt med spektrofluorometri ( Exk = 355 nm, Emk = 460 nm) i 10 minutter. Det ble beregnet prosent inhibering ved å tilpasse forsøksverdier til en standard matematisk modell for dose-responskurver.
Katepsin S- analyse
Fortynningsserier (1/3) fra 500 |j,M ned til 0,0085 |j,M av testforbindelser ble fremstilt i dimetylsulfoksid (DMSO). Deretter ble 2 jliI DMSO fra hver fortynning tilsatt til 50 jul analysebuffer (MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; DTT, 2,5 mM og 10 % DMSO) og 25fal humant katepsin S (20 nM) i analysebuffer løsning. Analyseløsningene ble blandet i 5-10 sekunder på en risteplate og inkubert i 15 minutter ved romtemperatur. Z-Leu-Arg-AMC (8 |j,M) i 25 ul analysebuffer ble tilsatt til analyseløsningene. Hydrolyse av den kumarinforlatende gruppe (AMC) ble fulgt med spektrofluorometri ( Exk = 355 nm, Emk = 460 nm) i 10 minutter. Det ble beregnet prosent inhibering ved å tilpasse forsøksverdier til en standard matematisk modell for dose-responskurver.

Claims (13)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har følgende kjemiske formel:
hvor: R<1>er hydrogen; R<2>er hydrogen; eller R<1>og R<2>kan sammen med karbonatomet som de er bundet til, danne en C3-8-sykloalkylring; R<3>er hydrogen eller Ci-6-alkyl, som eventuelt er substituert med 1-6 halogenatomer; R<4>er hydrogen; R<5>er hydrogen; R<6>er Ci.6-alkyl som er substituert med 1-6 halogenatomer; hver D fenyl som eventuelt er substituert med 1-5 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant Ci^-alkyl, halogen, og -SO2R<10>; R<7>er hydrogen; R<8>er hydrogen eller Ci-6-alkyl; R<10>er hydrogen eller Ci-6-alkyl; n er 2; og farmasøytisk akseptable salter, stereoisomerer og N-oksidderivater derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R er n-propyl, isobutyl, 2-fluor-2-metylpropyl, 2-trifluormetylpropyl, 3-fluor-2-(2-fluormetyl)propyl, 2,2-difluoretyl, 2,2-difluorpropyl, 3,3,3-trifluorpropyl eller 2,2-dikloretyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R<6>er trifluormetyl eller 3,3,3,2,2-pentafluoretyl.
4. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1-3, hvor den er valgt blant: N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl) 1,1'-bifenyl-4-yl] etyl} -L-leucinamid, N^cyanmetyrvN2-^ S)-2,2,2-trifluor-l -(4'-fluor-1,1 '-bifenyl-4-yl)etyl]-L-leucinamid, N1 -(cyanmetyl)-N2- {(1 S)-2,2,3,3,3-pentafluor-1 - [4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]propyl)-L-leucinamid, N^CcyanmetyO-N2-^! S)-2,2,2-trifluor-l -(2'-fluor-1,1 '-bifenyl-4-yl)etyl]-L-leucinamid, N<1->(cyanmetyl)-N<2->[(lS)-l-(3,,4,-difluor-l,l,-bifenyl-4-yl)-2,2,2-trifluoretyl]-L-leucinamid, N1 -(cyanmetyl)-N2- [(1S)-1 -(3',4'-diklor-1,1 '-bifenyl-4-yl)-2,2,2-trifluoretyl] -L-leucinamid, ^-(cyanmetyrVN2-^ S)-2,2,2-trifluor-l -(3'-fluor-1,1 '-bifenyl-4-yl)etyl]-L-leucinamid, N<1->(cyanmetyl)-N<2->[(lS)-l-(3',5'-difluor-l,l,-bifenyl-4-yl)-2,2,2-trifluoretyl]-L-leucinamid, N1 -(cyanmetyl)-N2- [(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -(2',3 ',5-tri-fluor-1,1 '-bifenyl-4-yl)etyl]-L-leucinamid, N1 -(cyanmetyl)-N2- {2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl}-L-leucinamid, N^cyanmetylVN2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-l -[4'-(metylsulfonyl)-l ,1 '-bifenyl-4-yl]-etyl} -L-leucinamid, N1 -(cyanmetyl)-N2- {(1 R)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl] - etyl} -L-leucinamid, N1 -(cyanmetyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(isopropylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid, N1 -(cyanmetyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[2'-metyl-4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid, N1 -(cyanmetyl)-N2- {2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-3-yl]etyl}-L-leucinamid, N2-[( 1S)-1 -(4'-brom-1,1 ,-bifenyl-4-yl)-2,2,2-trifluor-etyl]-N1 -(cyanmetyl)-L-leucinamid, N2- [(1S)-1 -(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2,2,2-trifluoretyl] -N1 -(cyanmetyl)-L-leucinamid, N<1->(cyanmetyl)-N<2->[(lS)-2,2,2-trifluor-l-(4'-metyl-l,l'-bifenyl-4-yl)etyl]-L-leucinamid, N1 -(cyanmetyl)-N2- {2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl}-D-leucinamid, N^cyanmetylVN<2->^ S)-2,2,2-trifluor-l -(2'-fluor-1,1 '-bifenyl-4-yl)etyl]-L-leucinamid, N1 -(cyanmetyl)-N2- {2,2,2-trifluor-1 -[3 '-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl}-L-leucinamid, N2-{(1S)-1- [4'-brom-3'- (mety lsulfonyl) -1,1 -bifenyl-4-yl] -2,2,2-trifluoretyl} -N1 - (cyanmetyl)-L-leucinamid, NJ-( 1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid, N^cyanmetylVN2- {(1 S)-l-[4'-(etylsulfonyl)-l ,1 '-bifenyl-4-yl]-2,2,2-trifluoretyl} - L-leucinamid, N2- {(1S)-1 -[2'-klor-4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]-2,2,2-trifluoretyl} -N1 - (cyanmetyl)-L-leucinamid, N1 -(cyanmetyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[3 '-fluor-4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid, N^cyanmetylVN<2->{(1 S)-2,2,2-trifluor-l -[3'-(metylsulfonyl)-l ,1 '-bifenyl-4-yl]-etyl} -L-leucinamid, N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2-[(l S)-2,2,2-trifluor-1 -(3'-fluor-4'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl)etyl] -L-leucinamid, N<1->(l-cyansyklopropyl)-N<2->[(lS)-2,2,3,3,3-pentafluor-l-(4'-metyl-l,l,-bifenyl-4-yl)propyl] -L-leucinamid, N1 -(cyanmetyl)-4-fluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 - [4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid, N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[2'-metyl-4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucin-amid, N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2-difluor-1 - [4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid, N2- [(1S)-1 -(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2,2,2-trifluoretyl] -N1 -(1 -cyansyklopropyl)-L-leucinamid, N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2-[(l S)-2,2,2-trifluor-1 -(2,,4',6'-trimetyl-1,1 '-bifenyl-4-yl)etyl] -L-leucinamid, N2-[(lS)-l-(l,l'-bifenyl-4-yl)-2,2,3,3,3-pentafluorpropyl]-N1-(cyanmetyl)-L-leucinamid, N<2->[(lS)-l-(l,l'-bifenyl-4-yl)-2,2,3,3,3-pentafluorpropyl]-N<1->(l-cyansyklopropyl)-L-leucinamid, (4S)-N<1->(cyanmetyl)-5,5,5-tirfluor-N<2->{(1 S)-2,2,2-tri-fluor-l -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} -L-leucinamid, (4S)-N<1->(l-cyansyklopropyl)-5,5,5-trifluor-N<2->{(lS)-2,2,2-trifluor-l-[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid, N<1->(l-cyansyklopropyl)-N<2->{(lS)-2,2,3,3,3-pentafluor-l-[4,-(metylsulfonyl)-l,l'-bifenyl-4-yl]propyl}-L-leucinamid, (4R)-N<1->(cyanmetyl)-5,5,5-trifluor-N<2->{(lS)-2,2,2-tri-fluor-l-[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid, (4R)-N1-( 1 -cyansyklopropyl)-5,5,5-trifluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid, N1 -(cyanmetyl)-N2- [(1 S)-2,2,3,3,3-pentafluor-1 -(4'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl)-propyl] -L-leucinamid, N!-( 1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-l -[4'-(etylsulfonyl)-l ,1 '-bifenyl-4-yl]-2,2,2-trifluoretyl} -4-fluor-L-leucinamid, N1 -(cyanmetyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]-etyl} -L-alaninamid, N1 -(cyanmetyl)-N2- {(1 S)-2,2,3,3,3-pentafluor-1 - [4'-(iso-propylsulfonyl)-1,1'-bifenyl-4-yl]propyl}-L-leucinamid, N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1S)-2,2,2-trifluor-1 -[2'-metyl-4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid, N'-( 1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-l -[4'-(etylsulfonyl)-l ,1 '-bifenyl-4-yl]-2,2,2-trifluoretyl} -L-leucinamid, N1 -(cyanmetyl)-N2- {2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl}-L-norvalinamid, N<1->(cyanmetyl)-5,5,5-trifluor-N<2->{(lS)-2,2,2-trifluor-l-[4'-(metylsulfonyl)-l,l'-bifenyl-4-yl] etyl} -L-norvalinamid, N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid, N1 -(1 -cyansyklopropyl)-5,5,5-trifluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 - [4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid, (2S)-2-[(S)-l-(2',4'-difluorbifenyl-4-yl)-2,2,2-tri-fluoretylamino]pentansyre-(l-cyansyklopropyl)amid, (2S)-2-[(S)-l-(3',4'-difluorbifenyl-4-yl)-2,2,2-tri-fluoretylamino]pentansyre-(l-cyansyklopropyl)amid, (2S)-2-[(S)-l-(3'-klor-4'-fluorbifenyl-4-yl)-2,2,2-tri-fluoretylamino]pentansyre-(l-cyansyklopropyl)amid, N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-klor-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} - L-norvalinamid, N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-klor-3 '-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} -L-norvalinamid, N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-klor-2'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid, N1 -(1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-fluor-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} - L-norvalinamid, N'-( 1 -cyansyklopropyl)-N2-{(1 S)-2,2,2-trifluor-l-[4'- fluor-3'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid, N!-( 1 -cyansyklopropyl)-N2- {(1 S)-2,2,2-trifiuor- l-[3'-fluor-4'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} -L-norvalinamid, (2S)-2-[(S)-2,2,2-tirfluor-1 -(4'-metylbifenyl-4-yl)-etylamino]pentansyre-(l - cyansyklopropyl)amid, N!-( 1 -cyansyklopropyl)-4,4-difluor-N2- {(1 S)-2,2,2-tri-fluor- l-[4'-(metylsulfonyl)-
1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalin-amid, N1-(cyanmetyl)-4,4-difluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor- l-[4'-(metylsulfonyl)-1,1'-bifenyl-4-yl] etyl} -L-norvalinamid, N1 -(cyanmetyl)-4-fluor-N2- {(1 S)-2,2,2-triklor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid, N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2- {(1 S)-2,2,2-triklor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1'-bifenyl-4-yl] etyl} -L-leucinamid, N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4,4-difluor-N2- {(1 S)-2,2,2-tri-klor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalin-amid, N1 -(cyanmetyl)-4,4-difluor-N2- {(1 S)-2,2,2-triklor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1'-bifenyl-4-yl] etyl} -L-norvalinamid, (2S)-N-(cyanmetyl)-4,4-difluor-2-( {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1'-bifenyl-4-yl] etyl} amino)butanamid, (2S)-N-(l-cyansyklopropyl)-4,4-difluor-2-({(lS)-2,2,2-trifluor-l-[4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} amino)-butanamid, (2S)-N-( 1 -cyansyklopropyl)-4,4-dilfuor-2-( {(1 S)-2,2,2-triklor-l -[4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} amino)-butanamid, (2S)-N-(cyanmetyl)-4,4-difluor-2-( {(1 S)-2,2,2-triklor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1'-bifenyl-4-yl] etyl} amino)butanamid, (2S)-4,4-diklor-N-(cyanmetyl)-2-( {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metylsulfonyl)-1,1'-bifenyl-4-yl] etyl} amino)butanamid, (2S)-4,4-diklor-N-( 1 -cyansyklopropyl)-2-( {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -[4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} amino)-butanamid, (2S)-4,4-diklor-N-( 1 -cyansyklopropyl)-2-( {(1 S)-2,2,2-triklor-1 - [4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} amino)-butanamid, (2S)-4,4-diklor-N-(cyanmetyl)-2-( {(1 S)-2,2,2-triklor-l -[4'-(metylsulfonyl)-l ,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} amino)butanamid, N2- [(1 S)-1 -(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2,2,2-trifluoretyl] -N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-L-leucinamid, N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2-[( 1 S)-2,2,2-trifluor-1 -(4'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl) etyl] -L-leucinamid, N'-( 1 -cyansyklopropyl)-4,4-difluor-N2- {(1 S)-2,2,2-tri-fluor- l-[4'-(metylsulfonyl)-
1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid, N!-( 1 -cyansyklopropyl)-4,4-difluor-N2- {(1 S)-2,2,2-tri-fluor- l-[4'-(metylsulfonyl)-
1,1 '-bifenyl-4-yl] etyl} -L-norvalinamid, N<1>-(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2-[( 1 S)-2,2,2-tirfluor-1 -(4'-fluor-1,1 '-bifenyl-4-yl) etyl] -L-leucinamid, N!-( 1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor- l-[3'-metyl-4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid, N1-(cyanmetyl)-4,4-difluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor- l-[4'-(metylsulfonyl)-1,1'-bifenyl-4-yl] etyl} -L-norvalinamid, N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2-[( 1 S)-2,2,2-trifluor-1 -(4'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl) etyl] -L-leucinamid, N2- [(1S)-1 -(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2,2,2-trifluoretyl] -N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-L-leucinamid, N<1->(l-cyansyklopropyl)-4,4-difluor-N2-{(lS)-2,2,2-trifluor-l-[4'-(metylsulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-norvalinamid, N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2-[(l S)-2,2,2-trifluor-1 -(4'-fluor-1,1 '-bifenyl-4-yl) etyl] -L-leucinamid, N<1>-(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 - [3 ,-metyl-4'-(metyl-sulfonyl)-1,1 '-bifenyl-4-yl]etyl} -L-leucinamid, N1 -(cyanmetyl)-4,4-difluor-N2- {(1 S)-2,2,2-trifluor-1 - [4'-(metylsulfonyl)-1,1'-bifenyl-4-yl] etyl} -L-norvalinamid, N1 -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-N2- [(1 S)-2,2,2-trifluor-1 -(4'-metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl) etyl] -L-leucinamid, N2- [(1S)-1 -(1,1 '-bifenyl-4-yl)-2,2,2-trifluoretyl] -NI -(1 -cyansyklopropyl)-4-fluor-L-leucinamid, og de farmasøytisk akseptable salter, stereoisomerer og N-oksidderivater derav.
5. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1-4, hvor den er: N<1->(l-cyansyklopropyl)-4-fluor-N<2->{(lS)-2,2,2-trifluor-l-[4,-(metylsulfonyl)-l,l,-bifenyl-4-yl]etyl}-L-leucinamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.
6. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1-4, hvor den er: ^-(cyanmetyryN^^lS)-2,2,2-trifluor-l-[4'-(metyl-sulfonyl)-l,r-bifenyl-4-yl]etyl}-L-leucinamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat,karakterisert vedat den omfatter å kombinere en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament som er anvendelig for behandling av en sykdom valgt blant: osteoporose, glukokortikoidindusert osteoporose, Pagets sykdom, unormal økning i benomsetning, periodontal sykdom, tannløsning, benfrakturer, reumatoid artritt, osteoartritt, periprostetisk osteolyse, osteogenesis imperfecta, metastatisk bensykdom, ondartet hyperkalsemi og multippelt myelom.
10. Anvendelse ifølge krav 9 hvor medikamentet i tillegg omfatter et annet middel valgt blant: et organisk bisfosfonat, en østrogenreseptormodulator, en androgenreseptormodulator, en inhibitor for osteoklastproton-ATPase, en inhibitor for HMG-CoA-reduktase, en integrinreseptorantagonist eller et osteoblastanabolt middel, og de farmasøytisk akseptable salter og blandinger derav.
11. Anvendelse ifølge krav 9 eller 10, hvor sykdommen er osteoporose.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament som er anvendelig for å inhibere benresorpsjon, for å øke mineraldensiteten i ben eller for å redusere risikoen for frakturer hos et pattedyr ved behov.
13. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og et annet middel valgt blant: et organisk bisfosfonat, en østrogenreseptormodulator, en østrogenreseptor-|3-modulator, en androgenreseptormodulator, en inhibitor for osteoklastproton-ATPase, en inhibitor for HMG-CoA-reduktase, en integrinreseptorantagonist eller et osteoblastanabolt middel, og de farmasøytisk akseptable salter og blandinger derav.
NO20044207A 2002-03-05 2004-10-04 Forbindelse som cysteinproteaseinhibitorer, anvendelse derav for fremstilling av et medikament, fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat derav og det farmasøytisk preparatet. NO335099B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36181802P 2002-03-05 2002-03-05
US40870402P 2002-09-06 2002-09-06
PCT/US2003/006147 WO2003075836A2 (en) 2002-03-05 2003-02-28 Cathepsin cysteine protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20044207L NO20044207L (no) 2004-11-24
NO335099B1 true NO335099B1 (no) 2014-09-15

Family

ID=27807943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044207A NO335099B1 (no) 2002-03-05 2004-10-04 Forbindelse som cysteinproteaseinhibitorer, anvendelse derav for fremstilling av et medikament, fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat derav og det farmasøytisk preparatet.

Country Status (28)

Country Link
US (6) US7375134B2 (no)
EP (1) EP1482924B1 (no)
JP (2) JP4201716B2 (no)
KR (1) KR100975784B1 (no)
CN (1) CN100430052C (no)
AT (1) ATE395911T1 (no)
AU (1) AU2003219953B8 (no)
BR (1) BRPI0308208B8 (no)
CA (1) CA2477657C (no)
CL (1) CL2003001743A1 (no)
CY (1) CY1111130T1 (no)
DE (1) DE60321141D1 (no)
DK (1) DK1482924T3 (no)
EC (1) ECSP045261A (no)
ES (1) ES2305452T3 (no)
HK (1) HK1080375A1 (no)
HR (1) HRP20040800B1 (no)
IL (2) IL163748A0 (no)
IS (1) IS2549B (no)
MA (1) MA27295A1 (no)
MX (1) MXPA04008621A (no)
NO (1) NO335099B1 (no)
NZ (1) NZ534583A (no)
PL (1) PL215865B1 (no)
PT (1) PT1482924E (no)
RU (1) RU2312861C2 (no)
SI (1) SI1482924T1 (no)
WO (1) WO2003075836A2 (no)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9937531B2 (en) 2009-03-10 2018-04-10 Bookit Oy Ajanvarauspalvelu Method and system for delivery of goods
PT1469833T (pt) 2002-02-01 2021-07-13 Bend Res Inc Método para produzir dispersões de fármaco amorfo sólido seco por pulverização homogéneas utilizando aparelho de secagem por pulverização modificado
US7375134B2 (en) 2002-03-05 2008-05-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JPWO2003077948A1 (ja) * 2002-03-19 2005-07-14 興和株式会社 ミエローマ系腫瘍予防・治療剤及びその診断方法
CN1809536A (zh) * 2003-04-24 2006-07-26 麦克公司 Akt活性抑制剂
WO2005019161A1 (en) * 2003-08-21 2005-03-03 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JP2007503401A (ja) * 2003-08-27 2007-02-22 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシン阻害剤
BRPI0410979A (pt) * 2003-09-18 2006-07-04 Axys Pharm Inc composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar uma doença em um animal mediada pela catepsina s e para tratar um paciente submetido a uma terapia
WO2005040142A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
AU2004296905A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-23 Merck Frosst Canada Ltd Cathepsin cysteine protease inhibitors
US20090176861A1 (en) * 2004-01-08 2009-07-09 Christopher Bayly Cathepsin cysteine protease inhibitors
US7429674B2 (en) 2004-04-14 2008-09-30 Merck & Co. Inc.. Process for preparing fluoroleucine alkyl esters
EP1789379B1 (en) 2004-08-04 2016-10-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Diastereoselective reductive amination process
BRPI0515470A (pt) * 2004-09-17 2008-07-22 Schering Ag processos e intermediários para preparação de inibidores de cisteìna protease
TW200619206A (en) * 2004-09-29 2006-06-16 Anormed Inc Chemokine-binding heterocyclic compound salts, and methods of use thereof
AR055283A1 (es) * 2004-11-23 2007-08-15 Merck Frosst Canada Ltd Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina
JP4988589B2 (ja) * 2004-12-01 2012-08-01 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼインヒビターとしてのハロアルキル含有化合物
EP1819667B1 (en) * 2004-12-02 2012-10-17 ViroBay, Inc. Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
WO2006076797A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin k inhibitors and atherosclerosis
EP1841419A4 (en) * 2005-01-19 2009-02-25 Merck Frosst Canada Ltd INHIBITORS OF CATHEPSIN K AND OBESITY
JP2008532310A (ja) * 2005-03-02 2008-08-14 エージェンシー フォー サイエンス、テクノロジー アンド リサーチ 分子電子素子のための複合有機分子
CA2599572A1 (en) * 2005-03-02 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Composition for inhibition of cathepsin k
NZ561681A (en) * 2005-03-21 2011-01-28 Virobay Inc Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors
JP5215167B2 (ja) * 2005-03-22 2013-06-19 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼ阻害剤としてのスルホニル基含有化合物
EP1891003A4 (en) 2005-06-02 2010-07-21 Merck Frosst Canada Ltd FLUORALKYLAMINE DERIVATIVES AS CATHEPSIN INHIBITORS
AU2006270914B2 (en) 2005-07-19 2011-01-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Substituted propanamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
MX2008001207A (es) * 2005-07-26 2008-03-24 Merck Frosst Canada Ltd Inhibidores de la cisteina proteasa de la familia de la papaina para el tratamiento de enfermedades parasitarias.
CA2653662C (en) * 2006-06-01 2015-02-10 Sanofi-Aventis Spirocyclic nitriles as protease inhibitors
US7622593B2 (en) * 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
DK2079683T3 (en) * 2006-10-04 2015-04-27 Virobay Inc Difluoro-containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
JP5295976B2 (ja) * 2006-12-29 2013-09-18 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー カルボキサミド化合物およびカルパイン阻害剤としてのこれらの使用
US20090318560A1 (en) 2007-02-26 2009-12-24 Wayne Parent Formulations for cathepsin k inhibitors
EP2144871B1 (en) * 2007-04-02 2014-06-25 Merck Canada Inc. Amidation process for the preparation of cathepsin k inhibitors
WO2008149971A1 (ja) 2007-06-08 2008-12-11 Kyoto University 脳動脈瘤の治療または予防薬
US20100331545A1 (en) 2007-10-24 2010-12-30 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Regulator for signaling toll-like receptor, which comprises cathepsin inhibitor as active ingredient
AU2008329515B2 (en) * 2007-11-29 2013-09-05 Merck Canada Inc. Cysteine protease inhibitors for the treatment of parasitic diseases
WO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2009-08-06 Pharma Ip Limited Liability Intermediary Corporations 新規ビアリール誘導体
JP5497732B2 (ja) * 2008-04-01 2014-05-21 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼ阻害剤としてのジフルオロ含有化合物
WO2009125861A1 (ja) * 2008-04-09 2009-10-15 帝人ファーマ株式会社 システインプロテアーゼ阻害剤
WO2009140105A2 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Merck & Co., Inc. Formulations for cathepsin k inhibitors
JP5518997B2 (ja) * 2009-04-20 2014-06-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー カテプシン阻害薬としてのプロリン誘導体
US8324417B2 (en) * 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
US9051304B2 (en) * 2009-12-22 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US20130331597A1 (en) * 2011-03-02 2013-12-12 Guy Humphrey Amidation process
US8680152B2 (en) 2011-05-02 2014-03-25 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
AU2012257779A1 (en) * 2011-05-16 2013-11-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of cathepsin K inhibition for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary hypertension and/or heart failure
CA2860676A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Novartis Ag Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
DK2958907T3 (en) 2013-02-19 2018-06-06 Novartis Ag Thus, benzothiophene derivatives and compositions as selective estrogen receptor degraders
PE20160122A1 (es) 2013-03-13 2016-02-12 Forma Therapeutics Inc Compuestos nobles y composiciones para la inhibicion de fasn
TWI715901B (zh) 2013-04-19 2021-01-11 美商英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
EP2996678A1 (en) 2013-05-16 2016-03-23 Sandoz AG Tablet with increased drug load of odanacatib
EP2808012A1 (en) 2013-05-29 2014-12-03 ratiopharm GmbH Method for producing dosage form comprising odanacatib
EP3009444B1 (en) 2013-06-14 2017-12-20 Seikagaku Corporation Alpha-oxoacyl amino-caprolactam derivative
EP3009425B1 (en) 2013-06-14 2018-06-06 Seikagaku Corporation Alpha-oxoacylaminocaprolactam
EP3019468A4 (en) * 2013-07-11 2017-01-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations for cathepsin k inhibitors with vitamin d
WO2015054089A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
CN105899491B (zh) 2014-01-17 2019-04-02 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-哒嗪-/三嗪-3-基-哌(-嗪)/啶/吡咯烷衍生物及其组合物
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
CN105899493B (zh) 2014-01-17 2019-03-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CZ2014941A3 (cs) 2014-12-19 2016-06-29 Zentiva, K.S. Příprava vysoce čistého intermediátu pro syntézu Odanacatibu
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CN113004278B (zh) 2015-02-20 2023-07-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
CN107667092B (zh) 2015-03-25 2021-05-28 诺华股份有限公司 作为fgfr4抑制剂的甲酰化n-杂环衍生物
ES2741746T3 (es) 2015-06-19 2020-02-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
EP3310774B1 (en) 2015-06-19 2020-04-29 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3310771B1 (en) 2015-06-19 2020-07-22 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2017036357A1 (zh) * 2015-08-29 2017-03-09 广东东阳光药业有限公司 组织蛋白酶k抑制剂及其用途
EP3380455A1 (en) * 2015-11-26 2018-10-03 H. Hoffnabb-La Roche Ag Trypanosomes inhibitors
CN106866502B (zh) * 2015-12-10 2020-10-09 广东东阳光药业有限公司 组织蛋白酶k抑制剂及其用途
JP6969800B2 (ja) 2016-05-04 2021-11-24 ジェノシアンス ファルマ 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
EA036446B1 (ru) 2016-06-14 2020-11-11 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
MX2019008756A (es) * 2017-01-24 2019-09-11 Astellas Pharma Inc Compuesto de prolinamida sustituida por fenildiflurometilo.
KR101916396B1 (ko) 2017-02-20 2018-11-08 서울대학교 산학협력단 항암제 또는 항균제로 사용될 수 있는 단백질분해효소 저해제
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US10435389B2 (en) 2017-09-11 2019-10-08 Krouzon Pharmaccuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2
NL2020021B1 (en) * 2017-12-05 2019-06-13 Academisch Ziekenhuis Leiden Cathepsin inhibitors
EP4046987A1 (en) * 2017-12-05 2022-08-24 Academisch Ziekenhuis Leiden (h.o.d.n. LUMC) Cathepsin inhibitors
KR20190113598A (ko) 2018-03-28 2019-10-08 한림제약(주) 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
JP7337174B2 (ja) 2018-09-18 2023-09-01 ニカング セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｒｃホモロジー－２ホスファターゼ阻害剤としての三置換ヘテロアリール誘導体
JP2022502496A (ja) 2018-09-25 2022-01-11 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド チロシンキナーゼ阻害剤組成物、作製方法、および使用方法
BR112021005513A2 (pt) 2018-09-25 2021-06-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos
KR20210068473A (ko) 2018-09-29 2021-06-09 노파르티스 아게 Shp2 활성 억제용 화합물의 제조 방법
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
CN113382633A (zh) 2018-10-29 2021-09-10 福马治疗股份有限公司 (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2020201572A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Université De Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20220298120A1 (en) 2019-08-15 2022-09-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
TW202128685A (zh) 2019-10-14 2021-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
IL303661A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Nikang Therapeutics Inc COMPOUNDS FOR BREAKING CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2 THROUGH THE UBIQUITIN PROTEOSOME PATHWAY
WO2022152821A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
WO2022219407A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2023284730A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
US20230303509A1 (en) 2022-03-28 2023-09-28 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2024102849A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2306313C (en) * 1997-11-05 2010-03-09 Novartis Ag Dipeptide nitriles
EP1155010A1 (en) * 1999-02-20 2001-11-21 AstraZeneca AB Acetamido acetonitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and/or cathepsin s
TR200103390T2 (tr) * 1999-03-15 2002-05-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Proteaz inhibitörleri olan yeni bileşikler ve terkipler.
CA2384974A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1283825B1 (en) * 2000-05-15 2005-09-14 Novartis AG N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
CA2439415C (en) * 2001-03-02 2011-09-20 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2003017598A1 (en) * 2001-08-15 2003-02-27 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Scsi-to-ip cache storage device and method
EP1446115B1 (en) * 2001-11-13 2008-02-27 Merck Frosst Canada Ltd. Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
US7375134B2 (en) * 2002-03-05 2008-05-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
BRPI0410979A (pt) * 2003-09-18 2006-07-04 Axys Pharm Inc composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar uma doença em um animal mediada pela catepsina s e para tratar um paciente submetido a uma terapia
AR055283A1 (es) * 2004-11-23 2007-08-15 Merck Frosst Canada Ltd Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina
EP1891003A4 (en) * 2005-06-02 2010-07-21 Merck Frosst Canada Ltd FLUORALKYLAMINE DERIVATIVES AS CATHEPSIN INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
US20050240023A1 (en) 2005-10-27
US7973037B2 (en) 2011-07-05
NO20044207L (no) 2004-11-24
US20080188529A1 (en) 2008-08-07
CL2003001743A1 (es) 2005-05-06
IS7400A (is) 2004-08-12
ATE395911T1 (de) 2008-06-15
CA2477657C (en) 2011-04-26
DK1482924T3 (da) 2008-09-29
EP1482924B1 (en) 2008-05-21
ECSP045261A (es) 2004-10-26
US20140256743A1 (en) 2014-09-11
NZ534583A (en) 2006-11-30
KR100975784B1 (ko) 2010-08-17
EP1482924A2 (en) 2004-12-08
IS2549B (is) 2009-10-15
BRPI0308208B1 (pt) 2017-04-18
IL163748A (en) 2013-10-31
US20030232863A1 (en) 2003-12-18
CY1111130T1 (el) 2015-06-11
PL215865B1 (pl) 2014-02-28
CN100430052C (zh) 2008-11-05
EP1482924A4 (en) 2006-03-08
JP4201716B2 (ja) 2008-12-24
HK1080375A1 (en) 2006-04-28
AU2003219953A1 (en) 2003-09-22
HRP20040800A2 (en) 2005-04-30
PT1482924E (pt) 2008-08-27
US8318748B2 (en) 2012-11-27
RU2004129587A (ru) 2005-05-10
SI1482924T1 (sl) 2008-12-31
WO2003075836A2 (en) 2003-09-18
DE60321141D1 (en) 2008-07-03
BR0308208A (pt) 2005-01-11
JP2005526753A (ja) 2005-09-08
MXPA04008621A (es) 2004-12-06
US20130035312A1 (en) 2013-02-07
PL372204A1 (en) 2005-07-11
KR20040095262A (ko) 2004-11-12
US8772336B2 (en) 2014-07-08
AU2003219953B2 (en) 2007-11-01
HRP20040800B1 (en) 2012-11-30
CA2477657A1 (en) 2003-09-18
IL163748A0 (en) 2005-12-18
AU2003219953B8 (en) 2008-09-25
JP2008115177A (ja) 2008-05-22
RU2312861C2 (ru) 2007-12-20
BRPI0308208B8 (pt) 2021-05-25
ES2305452T3 (es) 2008-11-01
WO2003075836A3 (en) 2004-07-15
MA27295A1 (fr) 2005-05-02
JP4918456B2 (ja) 2012-04-18
CN1638757A (zh) 2005-07-13
US7375134B2 (en) 2008-05-20
US20110230446A1 (en) 2011-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO335099B1 (no) Forbindelse som cysteinproteaseinhibitorer, anvendelse derav for fremstilling av et medikament, fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat derav og det farmasøytisk preparatet.
US8791162B2 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
AU2005309267B2 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP1902031B1 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP1694647B1 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
US7312353B2 (en) Cathespin cysteine protease inhibitors
EP1644326B1 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
JP2007517811A (ja) カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
WO2015051479A1 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
US20090253672A1 (en) Cathepsin Cysteine Protease Inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees