JP6969800B2 - 増殖性疾患の治療に使用される置換2,4−ジアミノ−キノリン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明の新規な置換2,4−アミノ−キノリン誘導体は、癌を含む増殖性障害の治療に有用である。
本発明は、一般に増殖性疾患、特に癌を治療する分野に関する。
予想外に、特定の置換2−アミノ−4−2級アミノ−キノリン誘導体が、驚くべきことに特定の癌細胞株に対して強力な抗増殖作用及び細胞傷害作用を示すことが発見された。本出願人は実験において、本発明の化合物が少なくとも7つのヒト癌細胞株に対して、顕著な抗増殖作用と細胞傷害作用を示すことを実際に証明した。この抗増殖活性は、本発明の化合物が、異常な細胞増殖に関連する多種多様な障害の治療に有用であることを示唆している。これらの障害又は疾患は、悪性新生物などの腫瘍的性質のものでも、又は良性腫瘍や乾癬などの非腫瘍的性質のものでもよい。すなわち本発明の化合物及びそれらを含む組成物は、細胞増殖又は細胞分化の任意の障害(悪性又は非悪性)の治療と予防に使用することができる。これらはまた、癌、転移性癌、薬物耐性癌、又は放射線耐性癌の治療にも使用することができる。さらに、本発明の化合物及びそれらを含有する組成物は、放射線療法のような他の療法に対して被験体を感作するために使用することができ、又は癌患者の維持療法として使用することもできる。さらに、このクラスの化合物は、抗癌治療後の癌の再発の原因であると広く認識されているヒト癌幹細胞(CSC)に対して、同様に追加の活性を示す。腫瘍球形成アッセイ(tumor sphere formation assay)は、CSCに対する活性を説明するための癌幹細胞機能機能性マーカーとして使用された(Tovar, V. et al. Gut 2015 (0) 1-11, Hashimoto, N. et al. BMC Cancer 2014 (14) 722)。本発明の別の目的は、癌幹細胞(CSC)、腫瘍開始細胞、癌に関連する間葉様細胞、間葉系癌細胞、又は間葉細胞の増殖又は分化を阻害する方法を提供することである。
・L1は、単結合、又は置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり;
・L2は、単結合、カルボニル、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり;
・R1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリーレン、又は置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり;
・R2は、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、又はNR5R6(ここで、各R5及びR6は、独立してH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成する)であり;
・Q1、Q2、Q3、及びQ4は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、カルボキシル、シアノ、アジド、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノであり;
・R3aは、H、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換もしくは非置換アミノカルボニルであり;
・各R3bは、独立してH、ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり;
・R3cは、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるが、ただし、R3cがHである場合、L2は単結合以外であるか、又はR2はNR5R6以外であるか、又はR3aはH以外であるか、又はQ1、Q2、Q3、及びQ4の少なくとも2つはH以外でかつ別個であり;
・Wは、場合により存在し、存在する場合は、H,ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカーボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノであり;
・mは、0、1、2、3、又は4であり;
mが0である場合、dは独立して0、1、又は2であり;mが1である場合、dは独立して0、1、2、又は3であり;mが2である場合、dは独立して0、1、2、3、又は4であり;mが3である場合、dは独立して0、1、2、3、4、又は5であり、又はmが4である場合、dは独立して0、1、2、3、4、5、又は6である]、
・別の好適な実施態様は、L2が単結合、カルボニル、置換もしくは非置換アルキレンである、式(I)の化合物を提供する。
・本発明のさらに別の好適な実施態様は、R2が、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、又はNR5R6(ここで、各R5及びR6は、独立してH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成する)である、式(I)の化合物を提供する。別の好適な実施態様において本発明は、mが0、1、又は2である式(I)の化合物を提供する。
・さらに別の好適な実施態様において本発明は、R3aが、H、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルであり、各R3bが独立してHである、式(I)の化合物を提供する。
・さらに別の好適な実施態様において本発明は、R3cがH、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換シクロアルキルである、式(I)の化合物を提供する。
・具体的な実施態様において本発明は、Q1、Q2、Q3、及びQ4が、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、又は置換もしくは非置換アルキルである、式(I)の化合物を提供する。
・本発明の別の具体的な実施態様は、L2が単結合であり、R2がNR5R6である、式(I)の化合物を提供する。
・別の実施態様において本発明は、L1が、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり、R1が置換もしくは非置換アリーレンである、式(I)の化合物を提供する。
・さらなる実施態様において本発明は、L1が、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり、R1が置換もしくは非置換アリーレンであり、そしてWがハロである、式(I)の化合物を提供する。
・本発明のさらなる好適な実施態様は、置換もしくは非置換アリーレンが、置換もしくは非置換フェニレン−1,4−ジイル、置換もしくは非置換フェニレン−1,3−ジイル、又は置換もしくは非置換ナフタレン−1,4−ジイルである、式(I)の化合物を提供する。
・本発明のさらなる好適な実施態様は、各R3bがHで、かつmが0、1、又は2であり;mが0である場合、dは2であり;mが1である場合、dは独立して3であり;又はmが2である場合、dは4である、式(I)の化合物を提供する。
・本発明のさらなる好適な実施態様は、L1が−CH2−であり、R1が置換もしくは非置換アリーレンであり、ここで、置換もしくは非置換アリーレン基が、置換もしくは非置換フェニレン−1,4−ジイル、置換もしくは非置換フェニレン−1,3−ジイル、又は置換もしくは非置換ナフタレン−1,4−ジイルである、式(I)の化合物を提供する。
・好適な実施態様において本発明は、L1が−CH2−であり;R1が、置換もしくは非置換フェニレン−1,4−ジイル、又は置換もしくは非置換フェニレン−1,3−ジイルであり、R3aが、H、ハロ、CN、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、式(I)の化合物を提供する。
・別の好適な実施態様において本発明は、L1が単結合であり、R1が置換もしくは非置換アリーレンである、式(I)の化合物を提供する。
・別の好適な実施態様において本発明は、Wが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノである、式(I)の化合物を提供する。
・好適な実施態様において、L1が単結合であり;R1が置換もしくは非置換アリーレンであり;Wが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノであり、各R3bがHであり;mが0、1、又は2であり;mが0である場合、dは2であり;mが1である場合、dは独立して3であり;又はmが2である場合、dは4である、式(I)の化合物が開示される。
・別の好適な実施態様において、R1が置換もしくは非置換フェニレン−1,4−ジイル、置換もしくは非置換フェニレン−1,3−ジイル、又は置換もしくは非置換ナフタレン−1,4であり;R3aが、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、式(I)の化合物が開示される。
・さらに別の好適な実施態様において、R1が、置換もしくは非置換フェニレン−1,4−ジイル、又は置換もしくは非置換フェニレン−1,3−ジイルである、式(I)の化合物が開示される。
・好適な実施態様において本発明は、L1が単結合であり;R1が置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり;Wが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノである、式(I)の化合物を提供する。
・別の好適な実施態様において本発明は、L1が単結合であり;R1が置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり;Wが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノであり;各R3bがHであり;mが0、1、又は2であり;mが0である場合、dは2であり;mが1である場合、dは独立して3であり;又はmが2である場合、dは4である、式(I)の化合物を提供する。
・さらに好適な実施態様において本発明は、R1が置換もしくは非置換ピリジンジイル、置換もしくは非置換ピリミジンジイル、置換もしくは非置換ピラジンジイル、置換もしくは非置換1H−ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、又は置換もしくは非置換イソキサゾールジイルであり;R3aが、ハロ、シアノ、又は置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、式(I)の化合物を提供する。
・さらなる好適な実施態様において本発明は、R1が置換もしくは非置換ピリジン−2,4−ジイル、置換もしくは非置換ピリジン−2,5−ジイル、又は置換もしくは非置換ピリジン−2,6−ジイルである、式(I)の化合物を提供する。さらなる好適な実施態様において本発明は、Wが、ピリミジン−2−イル−アミノ、ピリミジン−4−イル−アミノ、ピリミジン−5−イル−アミノ、1H−ピラゾール−5−イル−アミノ、1H−ピラゾール−4−イル−アミノ、フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル−アミノ、ピリジン−2−イル−アミノ、ピリジン−3−イル−アミノ、又はピリジン−4−イル−アミノである、式(I)の化合物を提供する。
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(ピロリジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(モルホリン−4−イル)アゼチジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノカルボニル)−ピペリジン−1−イル]−キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−キノリン、
(2S)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]キノリン、
(2S)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]キノリン、
(2R)−2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[2−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン−1−イル]−キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(イソ−プロポキシ)−ピペリジン−1−イル]−キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−(4−フェノキシピペリジン−1−イル)−キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(m−トリルオキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(ピラジン−2−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
(3R)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)キノリン、
(3R)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(フェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
(3R)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
(3S)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−キノリン、
(3S)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(N−4−クロロベンジル−N−メチルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−キノリン、
2−(N−4−クロロベンジル−N−エチルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−キノリン、
2−(N−4−クロロベンジル−N−イソプロピルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−キノリン、
2−(N−4−クロロベンジル−N−イソブチルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−フルオロ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−メチル−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
4−(4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(4−クロロベンジルアミノ)キノリン−3−カルボン酸メチル、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−7−メチル−8−フルオロキノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−6−メチル−8−フルオロキノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−7−フルオロ−8−メチルキノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メチルキノリン、
2−[4−(4−メチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチル−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチル−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[4−(4−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルベンジルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(3−メチル−4−(4−メチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ)−3−シアノ−4−(4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−キノリン、
2−[4−(4,6−ジメチル−2−ピリミジンアミノ)−3−メチル−フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[4−(4−メチル−6−メトキシピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルフェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−メチル−4−(4,6−ジメチルフロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−{3−メチル−4−[2−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミノ}−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−{3−メチル−4−[2−(ピリジン−3−イル)−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミノ}−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[4−(4−メチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−メチル−4−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−(4−トリフルオロメチル−2−ピリミジンアミノ)−4−メチル−フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[4−(4−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルフェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−フルオロ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−フルオロベンジルアミノ)−3−フルオロ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−フルオロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−8−メチルキノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−7−メチルキノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−6−メチルキノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
{[(テトラヒドロ−2H−ピラ−4−イル)メチル]アミノ}−3−フルオロ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(シクロペンチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{3−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(モルホリノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(シクロペンチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(モルホリノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−アミノピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(シクロペンチルアミノ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]ピロリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(ピロリジン−1−イル)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(3−モルホリノピロリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(3−フェノキシピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(3−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{3−[(3−メチルピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(4−フェノキシピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(4−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(p−トリルオキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(4−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(4−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(3−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(ピリジン−4−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(3−メチルピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(3−フェノキシピロリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メチルフェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メトキシフェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−フルオロフェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(3−フルオロフェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{3−[(3−メチルピラジン−2−イル)オキシ]ピロリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{3−[(ピリジン−4−イル)オキシ]ピロリジン−1−イル}キノリン、
2−(フェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−メチルフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(3−メチル−4−フルオロフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−メトキシフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−フルオロフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(3−フルオロフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(3,4−ジフルオロフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[4−(トリフルオロメチルオキシ)フェニルアミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(1,3−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−{4−[(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニルアミノ}−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(ピリジン−2−イルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(ピリミジン−2−イルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(ピラジン−2−イルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(ベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−メチルベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−メトキシベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(フラン−2−イルメチル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
−L2は、単結合、カルボニル、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり;
−R2は、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、又はNR5R6(ここで、各R5及びR6は、独立してH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成する)であり;
−R3aは、H、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換もしくは非置換アミノカルボニルであり;
−各R3bは、独立してH、ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり;
−R3cは、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるが、ただし、R3cがHである場合、L2は単結合以外であるか、又はR2はNR5R6以外であるか、又はR3aはH以外であり;
−mは、0、1、2、3、又は4であり;
mが0である場合、dは独立して0、1、又は2であり;mが1である場合、dは独立して0、1、2、又は3であり;mが2である場合、dは独立して0、1、2、3、又は4であり;mが3である場合、dは独立して0、1、2、3、4、又は5であり、又はmが4である場合、dは独立して0、1、2、3、4、5、又は6である]、
・別の好適な実施態様において、各R3bが独立してHである、式(II)の化合物が提供される。
・さらなる好適な実施態様において、R3aが、H、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、式(II)の化合物が提供される。好ましくは、ハロ原子はフッ素である。
・なおさらなる好適な実施態様において、L2が、単結合、カルボニル、置換もしくは非置換アルキレンである、式(II)の化合物が提供される。
・なおさらなる好適な実施態様において、mが、0、1、又は2である、式(II)の化合物が提供される。
−Q1、Q2、Q3、及びQ4は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、カルボキシル、シアノ、アジド、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノであり;Q1、Q2、Q3、及びQ4の少なくとも2個はH以外であり、かつ別個である]。
−R3aは、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換もしくは非置換アミノカルボニルであり;
−L1は、単結合、又は置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり;
−R1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリーレン、又は置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり;
−Wは、場合により存在し、存在する場合は、H,ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカーボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノである]。
・別の好適な実施態様において本発明は、L1が、単結合、又は置換もしくは非置換アルキレンである、式(IV)の化合物を提供する。
・さらに別の好適な実施態様において本発明は、R1が、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、式(IV)の化合物を提供する。
・さらに別の好適な実施態様において本発明は、Wが、置換もしくは非置換アリールアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノである、式(IV)の化合物を提供する。
本明細書に記載の方法及び組成物は、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコール、細胞株、構築物、及び試薬に限定されず、従って変更し得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、具体的な実施態様のみを説明するためのものであり、本明細書に記載の方法及び組成物の範囲を限定するものではなく、添付の特許請求の範囲によりのみ限定されることも理解されたい。
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、例えば、その刊行物に記載されている構築物及び方法論を記載及び開示する目的で、その全体が参照により本明細書に組み込まれが、これらは、本明細書に記載の方法、組成物、及び化合物に関連して使用し得る。本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。これは、本明細書に記載された発明者が、先行発明により又は他の何らかの理由で、そのような開示に先行する資格がないことを認めるものと、理解すべきではない。
用語「独立して」は、本明細書において、同じ化合物内の同一又は異なる定義を有する変数の存在又は非存在に関係なく、変数は任意の1つの例に適用されることを示すために使用される。すなわち例えば、置換基Y*が2回現れ、「独立して基G1又は基G2」と定義される化合物において、両方のY*がG1であっても、両方のY*がG2であってもよく、又は1つのY*がG1で他法がG2であってもよい。
アルキレン基は分枝鎖又は直鎖であってもよい。アルキレン基は不飽和であってもよい(この場合、これは「アルケニレン」基又は「アルキニレン」基としても知られている)。アルキレン基は環状であってもよい(この場合、これは「シクロアルキレン」基としても知られている)。アルキレン基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アルキレン基は、1〜10個の炭素原子を有することができる。好ましいアルキレン基は、1〜8個の炭素原子を有するものである。最も好ましいアルキレン基は、1〜6個の炭素原子を有するものである。
分枝鎖又は直鎖の典型的なアルキレン基には、特に限定されるものではないが、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2−CH2−)、エタン−1,1−ジイル(−CH(CH3)−)、プロピレン(−CH2−CH2−CH2−)、1−メチル−エチレン(−CH(CH3)−CH2−)、プロパン−1,1−ジイル(−(CH)−CH2−CH3)、プロパン−2,2−ジイル(−C(CH3)2−)、プロピレン−1,1−ジイル(−(−CH)−CH2−CH3)、プロピレン−1,1−3−ジイル(−(−CH)−CH2−CH2−)、ブチレン(−CH2−CH2−CH2−CH2−)、ブタン−1,1−ジイル(−(−CH)−CH2−CH2−CH3)が含まれる。
不飽和の典型的なアルキレン基(すなわち、アルケニレン又はアルキニレン)には、特に限定されるものではないが、1−プロペン−3,3−ジイル、1−プロピン−3,3−ジイル、1−ブテン−4,4−ジイル、1−ブチン−4,4−ジイル、2−ブテン−1,4−ジイル、2−ブチン−1,4−ジイル、2−ペンテン−1,5−ジイル、3−ペンテン−1,5−ジイル、2−ペンチン−1,5−ジイル、3−ペンチン−1,5−ジイル、3−ヘキセン−1,6−ジイル、3−ヘキシン−1,6−ジイル、4−ヘキセン−1,6−ジイル、及び4−ヘキシン−1,6−ジイルが含まれる、
飽和又は不飽和の環状の典型的なアルキレン基(すなわちシクロアルキレン)には、特に限定されるものではないが、シクロプロパン−1,1−ジイル、シクロプロパン−1,2−ジイル、シクロブタン−1,1−ジイル、シクロブタン−1,3−ジイル、シクロペンタン−1,1−ジイル、シクロペンタン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,1−ジイル、シクロヘキサン−1,2−ジイル、シクロヘキサン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,4−ジイル、1−シクロペンテン−3,5−ジイル、1−シクロヘキセン−3,4−ジイル、1−シクロヘキセン−3,5−ジイル、又は1−シクロヘキセン−3,6−ジイルなどが含まれる。
本明細書で使用される用語「環系」は、1個以上の環を指す。
用語「員環」は、任意の環式構造を包含し得る。用語「員の」は、環を構成する骨格原子の数を意味する。従って、例えばシクロヘキシル、ピリジン、ピラン、及びチオピランは6員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン、及びチオフェンは5員環である。
用語「縮合した」は、2個以上の環が1個以上の結合を共有する構造を指す。
用語「炭素環式」又は「炭素環」は、環を形成する各原子が炭素原子である環を指す。炭素環には、アリール及びシクロアルキルが含まれる。従ってこの用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも1個の原子(すなわち、ヘテロ原子)を含む複素環(「複素環」)から、炭素環を区別する。複素環には、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルが含まれる。炭素環及び複素環は、場合により置換することができる。
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換された、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。非限定的なシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどが含まれる。
ヘテロアリーレン基の例には、特に限定されるものではないが、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、キノリンジイル、イソキノリンジイル、ベンゾフランジイル、ベンゾチオフェンジイル、ベンゾオキサゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、及びインドールイルが含まれる。ヘテロアリーレン基の具体的な例には、特に限定されるものではないが、フラン−2,5−ジイル、チオフェン−2,4−ジイル、1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイル、1、3,4−チアジアゾール−2,5−ジイル、1,3−チアゾール−2,4−ジイル、1,3−チアゾール−2,5−ジイル、ピラゾール−3,4−ジイル、ピリジン−2,3−ジイル、ピリジン−2,4−ジイル、ピリジン−2,5−ジイル、6−メチル−ピリジン−2,5−ジイル、ピリジン−2,6−ジイル、ピリミジン−2,4−ジイル、ピリミジン−2,5−ジイル、キノリン−2,3−ジイル、ピリダジン−ジイル、トリアジン−ジイルなどが含まれる。
用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、典型的には、酸素、硫黄、窒素、ケイ素、及びリンの中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。2個以上のヘテロ原子が存在する実施態様において、この2個以上のヘテロ原子はすべて互いに同じであってもよく、2個以上のヘテロ原子の一部又はすべてがそれぞれ他と異なっていてもよい。
本明細書で使用されるいくつかの他の用語又は語句は、以下に定義される。
−本明細書で使用される塩、担体、賦形剤、又は希釈剤などの物質、又は製剤、組成物、もしくは成分に関する用語「許容し得る」又は「医薬的に許容し得る」は、処置されている被験体の一般的な健康に対して持続的な悪影響が無く、又はその化合物の生物学的活性又は特性を無効にせず、比較的毒性が無いことを、すなわち、前記材料、製剤、組成物、又は成分は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又はそれが含有されている組成物の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなく、被験体に投与できることを、意味する。
−本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、個体への投与及びその後の吸収の後に、代謝経路による変換などのいくつかのプロセスを介して、活性種又はより活性な種に変換される薬物前駆体を指す。すなわちこの用語は、受容者に投与すると、本発明の化合物又はその薬学的に活性な代謝産物又は残基を直接又は間接的に提供することができる化合物の任意の誘導体を包含する。いくつかのプロドラッグは、それを低活性にし、及び/又は溶解性又はある種の他の特性を薬物に付与する化学基を、プロドラッグ上に有する。一旦化学基がプロドラッグから切断及び/又は修飾されると、活性薬物が生成される。プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与が容易であり得るので、しばしば有用である。これらは、例えば経口投与により生物学的利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。特に好ましい誘導体もしくはプロドラッグは、そのような化合物が個体に投与されたとき(例えば、経口投与された化合物を血液中により容易に吸収させることにより)、本発明の化合物の生物学的利用能を増加させる誘導体、又は生物学的区画(例えば、脳、又はリンパ系)への親化合物の送達を増強する誘導体である。
−用語「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力により結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む、本明細書に記載の本発明の化合物を意味する。いくつかの実施態様において、溶媒和物は、水、エタノールなどの溶媒を用いた結晶化プロセス中に形成されることがある。溶媒和物の非限定例には、溶媒が水である場合に形成され得る水和物、及び溶媒がアルコールである場合に形成され得るアルコラートが含まれる。
−本明細書で使用される用語「医薬的に許容し得る塩」は、特定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的又はその他の点で望ましくないことは無い塩をいう。本明細書に記載の化合物は酸性又は塩基性基を有することができ、従って、いくつかの無機又は有機塩基、及び無機及び有機酸のいずれかと反応して医薬的に許容し得る塩を形成することができる。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離中に及び精製中に、又はその遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機又は無機酸と別々に反応させ、そのようにして形成された塩を単離することにより、インサイチュで調製することができる。
−本明細書で使用される用語「治療する」、「治療している」、又は「治療」、及び他の文法上の同等語は、疾患又は状態、又はその1つ以上の症状を緩和、軽減、又は改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根底にある代謝原因を予防すること、疾患又は状態を抑制すること、例えば疾患又は状態の進行を停止させること、疾患又は状態を緩和すること、疾患又は状態の退行を引き起こすこと、疾患又は状態により引き起こされる症状を緩和すること、又は疾患又は状態の症状を停止させることを含み、予防を含むことが意図される。この用語は、治療的利益及び/又は予防的利益を達成することをさらに含む。治療的利益とは、治療される基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、個体が依然として根底にある障害に罹患しているにも関わらず、基礎疾患に関連する1つ以上の生理学的症状の根絶又は改善により、治療上の利益が達成されて、個体において改善が観察される。予防的利益のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある個体に、又は疾患の診断が行われていないにもかかわらず、疾患の生理的症状の1つ以上を報告する個体に投与される。
−用語「予防する」、「予防している」、及び「予防」は、障害、疾患、又は状態、及び/又はそれに付随する症状の発症を遅延及び/又は排除する方法、被験体が障害、疾患、又は状態を獲得するのを妨げる方法、又は被験体が障害、疾患、又は状態を獲得するリスクを低下させる方法、を含むことを意味する。
−用語「阻害すること、阻害、及び/又は遅延」は、本発明の目的を以下のように参照することを意図する:「部分的又は完全な阻害すること、阻害、及び/又は遅延」。この場合、通常の測定及び決定方法により、そのような阻害すること、阻害、及び/又は遅延を測定及び決定することは、平均的な当業者の専門知識の範囲内である。従って、例えば部分的な阻害すること、阻害、及び/又は遅延は、完全な阻害すること、阻害、及び/又は遅延に関連して、測定及び決定することができる。
−本明細書で使用される用語「被験体」及び「患者」は、癌又は非新生物状態などの増殖性疾患について治療される個体を指すために互換的に使用される。 具体的な実施態様において、個体は霊長類、より具体的にはヒトである。 別の具体例において、個体は、特に限定されるものではないが、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット及びマウスである。
−用語「患者」、「被験体」、又は「個体」は、互換的に使用される。本明細書中で使用される場合、これらは疾患、具体的には異常な細胞増殖に関連する疾患(例えば、癌又は非新生物疾患など)に関連する疾患、に罹患している個体を指し、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。どの用語も、個人が医療従事者のケア及び/又は監督を受けていることを必要とはしない。哺乳類は哺乳綱 (Mammalian class)の任意のメンバーであり、特に限定されるものではないが、ヒト、非哺乳動物、例えばチンパンジー、及び他の類人猿やサル種;農場動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ;家畜、例えばウサギ、イヌ、及びネコ;げっ歯類を含む実験動物、例えばラット、マウス、及びモルモットなどを含む。非哺乳動物の例には、特に限定されるものではないが、鳥類、魚類などが含まれる。本明細書で提供される方法及び組成物のいくつかの実施態様において、個体は哺乳動物である。好適な実施態様において、個体はヒトである。
−用語「増殖性障害」及び「増殖性疾患」は、癌又は異形成などの異常な細胞増殖に関連する障害を指す。増殖性疾患は、良性又は悪性の増殖性疾患であり得、例えば良性前立腺肥大又は新生物疾患、好ましくは悪性増殖性疾患、例えば癌、例えば固形腫瘍、特に進行した固形腫瘍であり得る。
−用語「腫瘍」、「新生物」、及び「新生物障害又は疾患」は、本明細書において互換的に使用され、多細胞生物に傷害(すなわち、不快感又は平均余命の減少)をもたらす多細胞生物における、細胞の1つ以上のサブセットの望ましくない細胞増殖を指すことを意味する。特定の実施態様において、腫瘍は、良性(非癌性)又は前癌病変を含む悪性(癌性)であり得る。
−用語「癌」は悪性新生物を指すことを意味し、これは、本来は、細胞増殖速度を支配するであろう正常な調節制御を細胞が失った、無秩序な細胞増殖を特徴とする。これらの無秩序に分裂する細胞は、「転移」と呼ばれるプロセスで体全体に広がり、正常組織に侵入する可能性がある。
−用語「新生物」は、自律増殖のための能力、すなわち急速に増殖する細胞増殖を特徴とする異常な状態又は症状を有する細胞を意味する。新生物疾患状態は、病理学的、すなわち、疾患状態を特徴付けるか又は構成するものとして分類することができ、又は非病理学的、すなわち正常からの逸脱であるが疾患状態に関連しないものとして分類することができる。この用語は、組織病理学的タイプ又は侵襲性ステージにかかわらず、あらゆるタイプの癌性増殖、又は発癌プロセス、転移組織、又は悪性に形質転換された細胞、組織、又は臓器を含むことを意味する。
−用語「腫瘍増殖を阻害する」及びその文法上の同等語は、異常な細胞増殖を阻害することができる任意のメカニズムを指す。特定の実施態様において、異常な細胞増殖は、異常細胞の増殖を遅らせることにより阻害される。特定の実施態様において、異常細胞の増殖は、癌細胞などの異常細胞の増殖を停止させることにより阻害される。特定の実施態様において、腫瘍細胞の増殖は、癌細胞などの異常細胞を死滅させることにより阻害される。特定の実施態様において、異常細胞の増殖は、癌細胞などの異常細胞のアポトーシスを誘導することにより阻害される。特定の実施態様において、異常細胞の増殖は、異常な細胞の移動を防止することにより阻害される。特定の実施態様において、異常細胞の増殖は、癌細胞などの異常細胞の浸潤を防止することにより阻害される。
−本明細書で使用される用語「癌幹細胞(CSC)」は、正常な幹細胞に関連する特徴(具体的には特定の癌試料中に見出される全ての細胞型を生じる能力)を有する癌細胞(腫瘍又は血液癌内に見出される)を指す。CSCは、自己再生及び複数の細胞型への分化の幹細胞プロセスを介して腫瘍を生成し得る。より最近の文献において、初期の用語「癌幹細胞」は、用語「腫瘍幹様細胞」又は「腫瘍開始細胞」に置き換えられている。すなわち用語「腫瘍幹様細胞」又は「腫瘍開始細胞」は、本質的に「癌幹細胞」と同義である。
−用語「放射線療法(radiation therapy)」、「放射線療法的処置」、又は「放射線療法(radiotherapy)」は、内部及び外部の放射線療法、放射線免疫療法を含む複数のタイプの放射線療法、ならびに様々なタイプの放射線(X線、ガンマ線、アルファ粒子、ベータ粒子、光子、電子、中性子、放射性同位体を含む、複数のタイプの放射線、及び他の形態の電離放射線)の使用を指す。好ましくは、放射線療法はX線の使用を含む。
−本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、特に限定されるものではないが、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、賦形剤などの少なくとも1種の医薬的に許容し得る化学成分と場合により混合された、生物学的に活性な化合物を指す。
−用語「医薬的に許容し得る担体」、「医薬的に許容し得る賦形剤」、「生理学的に許容し得る担体」、又は「生理学的に許容し得る賦形剤」は、液体、又は固体充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入材料を含む、医薬的に許容し得る材料、組成物、又はビヒクルを指す。1つの実施態様において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、合理的な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又は問題もしくは合併症無しで、ヒトや動物の組織又は臓器と接触して使用するのに適しているという意味で「医薬的に許容し得る」。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22th ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2012; the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2011); The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; 及び Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009を参照されたい。
−本明細書で使用される用語「医薬的組み合わせ」、「追加療法の実施」、「追加治療薬の投与」などは、2種以上の活性成分の混合又は組み合わせから生じる医薬療法を指し、活性成分の固定された及び固定されていない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、本明細書に記載の化合物の少なくとも1種と少なくとも1種の補助剤とが、単一の実体又は投与の形態で同時に個体に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、本明細書に記載の化合物の少なくとも1種と少なくとも1種の補助剤とが、別個の実体として同時に又は可変介入時間制限内で連続して投与されることを意味し、このような投与は、個体の体内における2種以上の化合物の有効レベルを提供する。これらはまた、カクテル療法、例えば3種以上の活性成分の投与にも適用される。
−本明細書で使用される用語「投与する」、「投与している」、「投与」などは、化合物又は組成物を所望の生物学的作用部位に送達するのに使用できる方法を指す。これらの方法には、特に限定されるものではないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、又は注入を含む)、局所、及び直腸投与が含まれる。当業者は、本明細書に記載の化合物及び方法と共に使用することができる投与技術に精通している。好適な実施態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、経口投与される。
−本明細書で使用される用語「同時投与」、「と組み合わせて投与される」、及びそれらの文法上の同等語などは、選択された治療薬の単一の個体への投与を包含することを意味し、薬剤が、同じ又は異なる投与経路により、又は同じ時間もしくは異なる時間に投与される治療処方を包含することを意味する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は他の薬剤と同時投与される。これらの用語は、動物への2種以上の薬剤の投与を包含し、その結果、両方の薬剤及び/又はこれらの代謝産物が同時に動物に存在する。これらには、別々の組成物中の同時投与、別々の組成物中の異なる時間での投与、及び/又は両方の薬剤が存在する組成物中での投与が含まれる。従っていくつかの実施態様において、本発明の化合物及び他の薬剤は、単一の組成物中で投与される。いくつかの実施態様において、本発明の化合物及び他の薬剤は、組成物中で混合される。
−用語「活性成分」、「活性物質」、又は「活性薬剤」は、状態、障害、又は疾患の1種又は2種以上の症状を治療、予防、又は改善するために、被験体に、単独で又は1種以上の医薬的に許容し得る賦形剤と組合せて投与される化合物又はその医薬組成物を指す。本明細書で使用される「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載の化合物の光学活性異性体であり得る。
−用語「薬物」、「治療薬」、及び「化学療法剤」は、状態、障害、又は疾患の1種以上の症状を治療、予防、又は改善するために被験体に投与される化合物、又はその医薬組成物を指す。
−用語「接触している」、又は「接触させる」は、治療薬及び細胞又は組織を一緒にして、そのような接触の結果として、生理学的及び/又は化学的効果が生じるようにすることを意味する。接触は、インビトロ、エクスビボ、又はインビボで行うことができる。1つの実施態様において、治療薬は、細胞培養物中の細胞と(インビトロで)接触して、細胞に対する治療薬の効果を決定する。別の実施態様において、治療薬と細胞又は組織との接触は、接触させるべき細胞又は組織を有する被験体への治療薬の投与を含む。
−本明細書で使用される用語「有効量」、「治療有効量」、又は「医薬的有効量」は、治療される疾患又は状態の1つ以上の症状をある程度緩和する、投与される少なくとも1種の薬剤又は化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の減少及び/又は軽減、又は生物系の任意の他の所望の改変であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患の臨床的に有意な減少を提供するのに必要な本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。適切な「有効」量は、個人により異なる場合がある。個々の場合の適切な「有効」量は、用量漸増研究などの技術を使用して決定することができる。
−本発明の目的のための医薬組成物中のような用語「組成物」は、活性成分、及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の2種以上の成分の組み合わせ、複合体化、又は凝集から、又は1種以上の成分の解離から、又は1種以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容し得る担体とを混合することにより作製される任意の組成物を包含する。
−本明細書で使用されるIC50又はEC50は、特定の試験化合物により誘導、誘発、又は増強される特定の応答の最大発現の50%で、用量依存性応答を誘発する特定の試験化合物の用量、濃度、又は量を指す。
−用語「約」又は「およそ」は、当業者により決定されるような特定の値に対する許容可能な誤差を意味し、これは一部は、値がどのように測定又は決定されるかに依存する。特定の実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、1,2,3、又は4標準偏差以内を意味する。特定の実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、ある値又は範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.05%以内である。
式(I)の化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体変異体、及び立体異性体が本明細書に記載される。
R1のアリーレンの具体例には、フェニレン−1,4−ジイル、3−メチル−フェニレン−1,4−ジイル、2,4−メチル−フェニレン−1,4−ジイル、3−メトキシ−フェニレン−1,4−ジイル、2−フルオロ−フェニレン−1,4−ジイル、3−フルオロ−フェニレン−1,4−ジイル、フェニレン−1,3−ジイル、4−メチル−フェニレン−1,3−ジイル、4−メトキシ−フェニレン−1,3−ジイル、5−メチル−フェニレン−1,3−ジイル、及びナフタレン−1,4−ジイルが含まれる。
R1のヘテロアリーレンの具体例には、フラン−2,5−ジイル、チオフェン−2,4−ジイル、1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイル、1,3,4−チアジアゾール−2,5−ジイル、1,3−チアゾール−2,4−ジイル、1,3−チアゾール−2,5−ジイル、ピラゾール−3,4−ジイル、ピリジン−2,3−ジイル、ピリジン−2,4−ジイル、ピリジン−2,5−ジイル、ピリジン−2,5−ジイル、6−メチル−ピリジン−2,5−ジイル、ピリジン−2,6−ジイル、ピリミジン−2,4−ジイル、ピリミジン−2,5−ジイル、キノリン−2,3−ジイル、ピリダジン−ジイル、トリアジン−ジイルなどが含まれる。
本発明はまた、L1が−CH2−であり;R1が置換もしくは非置換アリーレン基であり、ここで、置換もしくは非置換アリーレン基が、置換もしくは非置換フェニレン−1,4−ジイル、置換もしくは非置換フェニレン−1,3−ジイル、又は置換もしくは非置換ナフタレン−1,4−ジイルである、式(I)の化合物を提供する。
本発明はさらに、R1が、置換もしくは非置換フェニレン−1,4−ジイル、又は置換もしくは非置換フェニレン−1,3−ジイルである、式(I)の化合物を提供する。
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(ピロリジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(モルホリン−4−イル)アゼチジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノカルボニル)−ピペリジン−1−イル]−キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−キノリン、
(2S)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]キノリン、
(2S)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]キノリン、
(2R)−2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[2−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン−1−イル]−キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(イソ−プロポキシ)−ピペリジン−1−イル]−キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−(4−フェノキシピペリジン−1−イル)−キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(m−トリルオキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(ピラジン−2−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
(3R)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)キノリン、
(3R)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(フェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
(3R)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
(3S)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−キノリン、
(3S)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(N−4−クロロベンジル−N−メチルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−キノリン、
2−(N−4−クロロベンジル−N−エチルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−キノリン、
2−(N−4−クロロベンジル−N−イソプロピルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−キノリン、
2−(N−4−クロロベンジル−N−イソブチルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−フルオロ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−メチル−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
4−(4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(4−クロロベンジルアミノ)キノリン−3−カルボン酸メチル、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−7−メチル−8−フルオロキノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−6−メチル−8−フルオロキノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−7−フルオロ−8−メチルキノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メチルキノリン、
2−[4−(4−メチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチル−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチル−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[4−(4−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルベンジルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(3−メチル−4−(4−メチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ)−3−シアノ−4−(4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−キノリン、
2−[4−(4,6−ジメチル−2−ピリミジンアミノ)−3−メチル−フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[4−(4−メチル−6−メトキシピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルフェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−メチル−4−(4,6−ジメチルフロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−{3−メチル−4−[2−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミノ}−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−{3−メチル−4−[2−(ピリジン−3−イル)−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミノ}−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[4−(4−メチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−メチル−4−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−(4−トリフルオロメチル−2−ピリミジンアミノ)−4−メチル−フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−(4−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルフェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−フルオロ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−フルオロベンジルアミノ)−3−フルオロ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−フルオロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−8−メチルキノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−7−メチルキノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−6−メチルキノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
{[(テトラヒドロ−2H−ピラ−4−イル)メチル]アミノ}−3−フルオロ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(シクロペンチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{3−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(モルホリノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(シクロペンチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(モルホリノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−アミノピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(シクロペンチルアミノ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]ピロリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(ピロリジン−1−イル)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(3−モルホリノピロリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(3−フェノキシピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(3−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{3−[(3−メチルピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(4−フェノキシピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(4−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(p−トリルオキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(4−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(4−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(3−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(ピリジン−4−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(3−メチルピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(3−フェノキシピロリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メチルフェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メトキシフェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−フルオロフェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(3−フルオロフェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{3−[(3−メチルピラジン−2−イル)オキシ]ピロリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{3−[(ピリジン−4−イル)オキシ]ピロリジン−1−イル}キノリン、
2−(フェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−メチルフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(3−メチル−4−フルオロフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−メトキシフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−フルオロフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(3−フルオロフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(3,4−ジフルオロフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[4−(トリフルオロメチルオキシ)フェニルアミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(1,3−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−{4−[(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニルアミノ}−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(ピリジン−2−イルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(ピリミジン−2−イルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(ピラジン−2−イルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(ベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−メチルベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−メトキシベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(フラン−2−イルメチル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン。
−L2は、単結合、カルボニル、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり;
−R2は、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、又はNR5R6(ここで、各R5及びR6は、独立してH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成する)であり;
−R3aは、H、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換もしくは非置換アミノカルボニルであり;
−各R3bは、独立してH、ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり;
−R3cは、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるが、ただし、R3cがHである場合、L2は単結合以外であるか、又はR2はNR5R6以外であるか、又はR3aはH以外であり;
−mは、0、1、2、3、又は4であり;
mが0である場合、dは独立して0、1、又は2であり;mが1である場合、dは独立して0、1、2、又は3であり;mが2である場合、dは独立して0、1、2、3、又は4であり;mが3である場合、dは独立して0、1、2、3、4、又は5であり、又はmが4である場合、dは独立して0、1、2、3、4、5、又は6である]の構造、
本発明はまた、L2が、単結合、カルボニル、置換もしくは非置換アルキレンである、式(II)の特定の化合物を提供する。
−Q1、Q2、Q3、及びQ4は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、カルボキシル、シアノ、アジド、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノであり;Q1、Q2、Q3、及びQ4の少なくとも2個はH以外であり、かつ別個である]。
好ましくは、Q1、Q2、Q3、及びQ4は、それぞれ独立してH、シアノ、メチル、又はハロである。
−R3aは、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換もしくは非置換アミノカルボニルであり;
−L1は、単結合、又は置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり;
−R1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリーレン、又は置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり;そして
−Wは、場合により存在し、存在する場合は、H,ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカーボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノである]。
本発明はまた、L1が単結合、又は置換もしくは非置換アルキレンである、式(IV)の特定の化合物を提供する。
本発明はまた、Wが置換もしくは非置換アリールアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノである、式(IV)の別の特定の化合物を提供する。
適切な塩のリストは、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences", 第22版, Allen Loyd V. Jr., (2012); 及び "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" 第2版、Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2011)中に見いだされる。
アミノの修飾基の具体例には、ヘキシルカルバモイル、3−メチルチオ−1−(アセチルアミノ)プロピルカルボニル、1−スルホ−1−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−メチル、メチル(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)などが含まれる。様々な形態のプロドラッグが当該分野で公知であり、例えば、(i)Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996;(ii)Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; 及び (iii) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191 , A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991に開示されている。前記文献は参照により本明細書に組み込まれる。
プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば経口投与により生物学的利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、そのような化合物が個体に投与されたとき(例えば、経口投与された化合物をより容易に血液中に吸収させることにより)、本発明の化合物の生物学的利用能を上昇させるもの、又は生物学的区画(例えば、脳又はリンパ系)への親化合物の送達を増強するものである。
本発明はさらに、上記で定義した式(I)の化合物の一般的な調製方法を提供する。
下記構造:
注:式(I−a)の化合物(2,4−ジハロ−キノリン、最終的に基R3a、及び/又は基Q1、Q2、Q3、及びQ4の1個以上を有する)は、市販されているか、又は当業者に公知の方法に従って調製することができる。
有利には本発明の化合物は、異なる癌細胞株に対して強力な増殖阻害作用を示す。この強力な増殖阻害作用は、癌細胞試料、例えば本明細書に記載の以下の癌細胞株に対するインビトロアッセイにより容易に証明される:肝細胞癌細胞(HepG2及びHuh7)、結腸直腸癌細胞(HCT−116)、急性骨髄性白血病(MOLM−14)、悪性メラノーマ細胞(A375)、膵臓癌細胞(PANC−1)、及び腎腺癌(786−O)細胞。本発明の化合物は、一般に約10μM未満、好ましくは約5μM未満の阻害値EC50を有する。
本発明の化合物は、組成物中に配合することができる(下記の「医薬組成物」の項を参照)。場合により組成物は、1種以上の追加の活性物質を含むことができる(下記の「医薬組成物」の項を参照)。医薬組成物及び薬剤併用は、任意の適切な形態(個体への所望の投与経路に依存する)であり得る。
従って別の態様において本発明はまた、活性成分として、本発明の化合物の1種以上を含む医薬組成物を提供する。典型的には、活性成分として使用される本発明の化合物は、1種以上の医薬的に許容し得る担体(例えば、賦形剤、希釈剤、又は補助剤)とともに配合される。一般に本発明の化合物は、本発明の医薬組成物中に活性成分として治療有効量で存在する。
本明細書で使用される語句「治療有効量」は、任意の医療処置に適用可能な、妥当な利益/リスク比で、動物の細胞の少なくとも亜集団で何らかの所望の治療効果を生じるのに有効な、化合物、材料、又は本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。
医薬的に許容し得る担体として役立ち得る材料の代表的な例には、特に限定されるものではないが、(1)糖、例えばラクトース、グルコース、及びスクロース;(2)デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン;(3)セルロース、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース、及びその誘導体;(4)粉末状トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えばカカオ脂及び坐薬ワックス;(9)油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油;(10)グリコール、例えばプロピレングリコール;(11)ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール;(12)エステル、例えばオレイン酸エチル、ラウリン酸エチル;(13)寒天;(14)増量剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;(15)アルギン酸;(16)発熱物質を含まない水;(17)等張性生理食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)pH緩衝化溶液;(21)ポリエステル、ポリカーボネート、及び/又はポリ無水物;(22)医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質が含まれる。
組成物中にはまた、湿潤剤、乳化剤、及び滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤、防腐剤、及び酸化防止剤も存在し得る。
医薬的に許容し得る酸化防止剤の例には、(1)水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム;(2)脂溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール;及び(3)金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸が含まれる。
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所(頬側及び舌下を含む)、直腸内、膣内、及び/又は非経口投与に適したものを含む。製剤は、単位剤形で提供されるのが好都合であり、薬学分野において公知の任意の方法により調製され得る。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に依存して変化する。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に治療効果を生じる化合物の量である。一般に、この量は、100%のうち約0.1%〜約99%の活性成分、好ましくは約5%〜約70%、最も好ましくは約10%〜約30%である。
特定の実施態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば胆汁酸、及びポリマー担体、例えばポリエステル及びポリ無水物からなる群から選択される賦形剤と、本発明の化合物とを含む。特定の実施態様において、上記製剤は、本発明の化合物を経口で生体利用可能にする。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体と、及び場合により1種以上の補助成分と会合させる工程を含む。一般に製剤は、本発明の化合物を液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と、均一かつ密接に会合させ、次に必要ならば生成物を成形することにより調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ(風味付けされた基剤、通常はスクロース、及びアカシア、又はトラガカントを使用する)、散剤、顆粒剤の形態、又は水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、又は水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、又はエリキシル剤もしくはシロップ剤として、又はトローチ(不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用する)として、及び/又は口腔洗浄剤などとして、それぞれ本発明の化合物の所定量を活性成分として含有する。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして投与することもできる。
経口投与用の本発明の固体剤形(カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、タッチ剤など)において、活性成分は、1種以上の医薬的に許容し得る担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムと、及び/又は以下の任意のもの(1)充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び/又はケイ酸;(2)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び/又はアカシア;(3)湿潤剤、例えばグリセロール;(4)崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム;(5)溶解遅延剤、例えばパラフィン;(6)吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物及び界面活性剤、例えばポロキサマー、及びラウリル硫酸ナトリウム;(7)湿潤剤、例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、及び非イオン性界面活性剤;(8)吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土;(9)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びそれらの混合物;(10)着色剤;及び(11)制御放出剤、例えばクロスポビドン又はエチルセルロース、と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、医薬組成物はまた緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
錠剤は、場合により1種以上の補助成分と共に、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤、又は分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物の錠剤及び他の剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤は、場合により、腸溶性コーティング及び製薬分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティング及びシェルを使用して、切れ目を入れるか又は調製される。それらはまた、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、その中の活性成分の徐放又は制御放出を提供するように調製して、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び/又はミクロスフェアを提供することもできる。それらは、迅速な放出のためにのために調製、例えば凍結乾燥されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターにより濾過して、又は使用直前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。これらの組成物はまた、場合により乳白剤を含有してもよく、活性成分のみを、又は優先的には消化管の特定の部分において、場合により遅延的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。活性成分はまた、適宜、上記の賦形剤の1種以上を使用してマイクロカプセル化された形態であり得る。
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形としては、医薬的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油(特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物が含まれる。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、及び防腐剤を含むこともできる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天、及びトラガント、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
直腸又は膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供することができ、これは、1つ以上の本発明の化合物に、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、又はサリチル酸塩を含む1種以上の適切な非刺激性賦形剤又は担体を混合することにより調製することができ、及びこれは室温で固体であるが、体温では液体であり、従って直腸又は膣内で溶けて活性化合物を放出する。
膣内投与に適した本発明の製剤はまた、当技術分野において適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤を含む。
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、無菌条件下で、医薬的に許容し得る担体と、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合され得る。
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含有することができる。
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーはさらに、通常の噴射剤、例えばクロロフルオロヒドロカーボン、及び揮発性非置換炭化水素、例えばブタン及びプロパンを含むことができる。
経皮パッチは、体内への本発明の化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることにより作製することができる。また、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために、吸収促進剤も使用し得る。そのような流れの速度は、速度制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲル中に分散させることにより制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏、散剤、液剤などもまた、本発明の範囲内であると考えられる。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、本発明の1種以上の化合物を、1種以上の医薬的に許容し得る無菌の等張性の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、又はエマルジョン、又は使用直前に無菌の注射可能な溶液又は分散液で復元可能な無菌の粉末と組合せて含み、これは、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図された受容体の血液と等張にする溶質、又は懸濁剤もしくは増粘剤を含有していてもよい。
本発明の医薬組成物に使用することができる適切な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、及びそれらの適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの補助剤を含有してもよい。対象化合物に対する微生物作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることにより確実にすることができる。等張剤(例えば糖、塩化ナトリウム)を組成物に含めることも望ましい場合がある。さらに、注射用医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の包含によりもたらされ得る。
場合により、薬物の作用を持続させるために、皮下又は筋肉内注射による薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶質又は非晶質の液体懸濁液の使用により達成することができる。次に、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された剤形の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することにより達成される。
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作成される。薬物対ポリマーの比及び使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)及びポリ(無水物)が含まれる。デポー注射用製剤はまた、身体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬剤を封入することにより調製される。
本発明の化合物が医薬品として、必要とする被験体(例えばヒト又は動物)に投与される場合、それ自体を投与するか、又は例えば0.1〜99%(より好ましくは10〜30%)の活性成分を医薬的に許容し得る担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与することができる。
本発明の製剤は、経口的、非経口的、局所的、又は直腸的に投与することができる。それらは、もちろん各投与経路に適した形態で投与される。例えば、これらは、錠剤又はカプセル剤で、注射、吸入、目薬、軟膏、坐剤などにより、注射、注入、又は吸入により;ローション又は軟膏による局所的に;座薬による直腸的に、投与される経口投与が好ましい。
本明細書で使用される「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」及び「末梢的に投与される」という語句は、化合物、薬物、又は他の物質を、中枢神経系に直接投与する以外の投与を意味し、従ってこれは、患者の系内に入り、従って代謝及び他の同様のプロセス、例えば皮下投与の対象となる。
これらの化合物は、必要な被験体(例えば、ヒト又は動物)に、例えば経口的に、例えばスプレーにより鼻内、直腸内、膣内、非経口的、嚢内、及び散剤として、軟膏として、又は滴剤として(頬及び舌下を含む)局所的に投与することを含む、適切な投与経路により投与することができる。
選択された投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用され得る本発明の化合物及び/又は本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来法により、医薬的に許容し得る剤形に製剤化される。本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者への毒性無しで、特定の患者、組成物、及び投与様式について、所望の治療応答を達成するのに有効な量の活性成分を得るように変化し得る。
選択される投与量レベルは、まず、治療される被験体(ヒト又は動物)に、及び使用されている本発明の特定の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、同位体変異体、互変異性体、又はその立体異性体の活性に依存する。医薬組成物がヒト個体に投与される場合、1日用量は、通常処方する医師により決定され、その用量は一般的に、個体の年齢、性別、食事、体重、一般的健康、及び応答、個体の症状の重症度、治療される正確な適応症又は状態、治療される正確な適応症又は状態の重症度、投与される時間、投与経路、組成物の性質、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び処方医師の裁量に依存する。また投与経路は、状態及びその重症度に依存して変化し得る。好ましくは、医薬組成物は単位剤形である。そのような形態では、調製物は、活性成分の適切な量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量を含む単位用量に細分される。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当業者の技術範囲内である。一般に治療は、化合物の最適用量よりも少ない用量で開始される。その後、その状況下での最適作用に達するまで、用量を少量ずつ増加させる。便宜上、必要であれば1日の総投与量を分割し、1日の中で分割して投与してもよい。本明細書に記載の化合物の投与量及び頻度、及び適用可能であれば他の治療薬及び/又は治療法は、上記した要因を考慮して担当する臨床家(医師)の判断に従って調節される。従って、投与される医薬組成物の量は、広範囲に変わり得る。
投与は、約0.001mg/kg体重〜約100mg/kg体重/日(単回投与又は分割投与で)、より好ましくは少なくとも約0.1mg/kg体重/日で行われる。特定の治療用量は、例えば約0.01mg〜約7000mgの化合物を含み、好ましくは、例えば約0.05mg〜約2500mgを含む。より詳細には、体重が約70kgの成人の経口又は非経口投与の場合には、0.1mg〜5g、好ましくは約0.1mg〜1g、より好ましくは0.5mg〜500mg、最も好ましくは約1mg〜300mgの範囲の1日用量が適当であるが、必要な場合は上限を超えてもよい。単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の用途に依存して、約0.1mg〜1000mg、好ましくは約1mg〜300mg、より好ましくは10mg〜200mgに変更又は調整することができる。いくつかの例では、上記範囲の下限を下回る投与量レベルは十二分に適切であり、他の場合には、より多い投与量を1日を通して投与するために数回に分けて投与することにより、有害な副作用を引き起こすことなく使用し得る。投与される量は、使用される化合物の特定のIC50値又はEC50値に依存して変化する。化合物が唯一の治療ではない組合せ適用では、より少ない量の化合物を投与することが可能であり、それでも治療作用又は予防作用を有する可能性がある。所望であれば、活性化合物の有効1日用量は、1日を通して適切な間隔で別々に、場合により単位剤形で、2,3,4,5,6、又はそれ以上の副用量として投与することができる。好ましい投与は1日1回投与である。
本発明の化合物は単独で投与することも可能であるが、医薬製剤(組成物)として投与することが好ましい。本発明の化合物は、他の医薬品と同様に、ヒト又は動物用医薬品に使用するための任意の便利な方法で投与するために配合することができる。
マイクロ乳化技術は、いくつかの親油性(水不溶性)薬剤の生物学的利用能を改善することができる。例には、トリメトリン(Trimetrine)(Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991)及びREV5901(Sheen, P. C, et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991)がある。特に、マイクロ乳化は、循環系の代わりにリンパ系への吸収を優先することにより生物学的利用能の向上をもたらし、これにより、肝臓をバイパスして肝胆道循環における化合物の破壊を防止する。全ての適切な両親媒性の担体が意図されているが、現時点で好ましい担体は、「一般的に安全であると認められている」(GRAS:General-Recognised-as-Safe)状態を有し、本発明の化合物を可溶化し、そして溶液が後に複合的水相(例えば、ヒトの消化管中に見られるもの)と接触する後の段階で、これをマイクロ乳化することができるものである。通常、これらの要件を満たす両親媒性成分は、2〜20のHLB(親水性対親油性バランス)値を有し、及びそれらの構造が、C−6〜C−20の範囲の直鎖脂肪族基を含有する。例は、ポリエチレングリコール化脂肪グリセリド及びポリエチレングリコールである。市販の両親媒性担体が特に企図され、例えばGelucireシリーズ、Labrafil、Labrasol、又はLauroglycol(全てGattefosse Corporation, Saint Priest, Franceにより製造及び販売されている)、PEG−モノオレエート、PEG−ジオレエート、PEG−モノラウレート及びジラウレート、レシチン、ポリソルベート80など(米国及び世界各地の多くの企業により製造及び販売されている)である。
本発明における使用に適した親水性ポリマーは、容易に水溶性であり、小胞形成脂質に共有結合され、毒性作用なしでインビボで耐容される(すなわち、生体適合性である)ものである。好適なポリマーには、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ乳酸(ポリラクチドとも呼ばれる)、ポリグリコール酸(ポリグリコリドとも呼ばれる)、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、及びポリビニルアルコールが含まれる。っこてなポリマーは、約100又は120ダルトンから約5,000又は10,000ダルトンまで、より好ましくは約300ダルトンから約5,000ダルトンまでの分子量を有するポリマーである。特に好適な実施態様において、ポリマーは、約100〜約5,000ダルトン、より好ましくは約300〜約5,000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。特に好適な実施態様において、ポリマーは、750ダルトンのポリエチレングリコール(PEG−750)である。ポリマーはまた、その中のモノマーの数により定義することもできる。本発明の好適な実施態様は、少なくとも約3個のモノマーのポリマー、例えば3つのモノマー(約150ダルトン)からなるPEGポリマーを利用する。本発明における使用に適する他の親水性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、及び誘導体化セルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースが含まれる。
特定の実施態様において、本発明の製剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリルとメタクリルエステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン及びそれらのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリスチレン、乳酸とグリコール酸のポリマー、ポリ酸無水物、ポリ(オルト)エステル、ポリ(酪酸)、ポリ(吉草酸)、ポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン)、多糖類、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、及びこれらのブレンド、混合物、又はコポリマーを含む。
シクロデキストリンは、6、7、又は8個のグルコース単位からなる環状オリゴ糖であり、それぞれギリシャ文字のアルファ、ベータ、又はガンマ文字で表される。グルコース単位が6個未満のシクロデキストリンは存在しないことが知られている。グルコース単位は、α−1,4−グルコシド結合により連結されている。糖単位の椅子形立体配置の結果として、全ての2級ヒドロキシル基(C−2、C−3)は環の一方の側に位置し、C−6の全ての1級ヒドロキシル基は他方側に位置する。結果として、外面が親水性になり、シクロデキストリンを水溶性にする。対照的に、シクロデキストリンの空洞は、C−3及びC−5原子の水素及びエーテル様酸素により裏打ちされているため、疎水性である。これらのマトリックスは、例えば、17β−エストラジオールなどのステロイド化合物を含む様々な比較的疎水性の化合物との錯化を可能にする(例えば、van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38: 1-3-113 (1994))。錯化は、ファンデルワールス相互作用及び水素結合形成により起こる。シクロデキストリンの化学の一般的な総説については、Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994)を参照されたい。
リポソームは、水性内部区画を囲む少なくとも1つの脂質二重層膜からなる。リポソームは、膜の種類及びサイズにより特徴づけることができる。小さい単一ラメラ小胞(SUV)は、単一の膜を有し、典型的には直径が0.02〜0.05μmの範囲であり、大きい単一ラメラ小胞(LUV)は、典型的には0.05μmより大きい。オリゴラメラの大きい小胞及びマルチラメラ小胞は、複数の通常は同心の膜層を有し、典型的には0.1μmより大きい。いくつかの非同心膜を有するリポソーム、すなわちより大きな小胞内に含まれるいくつかのより小さい小胞は、多小胞と呼ばれる。
本発明の1つの実施態様において、リポソームの脂質二重層は、ポリエチレングリコール(PEG)で誘導体化された脂質を含み、従って、PEG鎖が脂質二重層の内面から、リポソームにより封入された内部空間に延び、脂質二重層の外側から周囲の環境へと延びる。本発明のリポソームに含まれる活性薬剤は、可溶化形態である。界面活性剤と活性薬剤の凝集物(例えば、目的の活性薬剤を含むエマルジョン又はミセル)は、本発明のリポソームの内部空間内に捕捉されてもよい。界面活性剤は、活性薬剤を分散させ、可溶化するように作用し、特に限定されるものではないが、様々な鎖長の生体適合性リゾホスファチジルコリン(LPC)(例えば、約C14〜約C20)を含む任意の適切な脂肪族、脂環式、又は芳香族界面活性剤から選択することができる。PEG−脂質などの高分子誘導体化脂質も、ミセル/膜融合を阻害するように作用し、界面活性剤分子へのポリマーの添加が界面活性剤のCMCを低下させ、ミセル形成を助けるため、ミセル形成に利用することができる。マイクロモル範囲のCMCを有する界面活性剤が好ましい。より高いCMCの界面活性剤を使用して、本発明のリポソーム内に閉じ込められたミセルを調製することができるが、ミセル界面活性剤モノマーはリポソーム二重層安定性に影響を及ぼし、所望の安定性を有するリポソームを設計する要因となるであろう。
本発明のリポソームは、当技術分野で公知の様々な技術のいずれかにより調製することができる。例えば、米国特許第4,235,871号;公開PCT出願国際公開第96/14057号;New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), pages 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993を参照されたい。
例えば、本発明のリポソームは、親水性ポリマーで誘導体化された脂質を、予め形成されたリポソーム中に、例えば脂質グラフト化ポリマーからなるミセルに、あらかじめ形成されたリポソームを、誘導体化されたリポソームの最終モルパーセントに対応する、リポソーム内で所望である脂質濃度で、暴露することにより調製することができる。親水性ポリマーを含有するリポソームはまた、当技術分野で公知のように、ホモジナイズ化、脂質−場水和、又は押出技術により形成することができる。
特に、リポソームは、選択されたサイズ範囲において実質的に均質なサイズを有するように調製される。有効なサイズ調整方法の1つは、選択された均一な孔サイズを有する一連のポリカーボネート膜を通してリポソームの水性懸濁液を押し出すことである。膜の孔径は、その膜を通した押し出しにより生成される最大サイズのリポソームにほぼ対応する。例えば、米国特許第4,737,323号(1988年4月12日)を参照されたい。本発明の製剤の放出特性は、封入材料、封入された薬物の濃度、及び放出修飾物質の存在に依存する。例えば放出は、例えば胃におけるように低いpHでのみ又は腸におけるようなより高いpHでのみ放出するpH感受性コーティングを使用して、pH依存性になるように操作することができる。腸溶コーティングを使用して、胃を通過するまで放出が起こらないようにすることができる。異なる材料に封入されたシアンアミドの複数のコーティング又は混合物を使用して、最初に胃で放出されて、その後腸で放出されるようにすることができる。放出はまた、カプセルからの拡散による水の摂取又は放出を増加させることができる塩又は細孔形成剤の包含により操作することもできる。放出速度を制御するために、薬物の溶解度を改変する賦形剤を使用することもできる。マトリックスの分解又はマトリックスからの放出を増強する薬剤も組み込むことができる。それらは薬物に添加することができ、別個の相として(すなわち微粒子として)添加することができ、又は化合物に依存してポリマー相に共溶解することができる。すべての場合において、その量は0.1〜30パーセント(w/wポリマー)でなければならない。分解促進剤の種類には、無機塩、例えば硫酸アンモニウム及び塩化アンモニウム、有機酸、例えばクエン酸、安息香酸、及びアスコルビン酸、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、及び水酸化亜鉛、有機塩基、例えば硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミン、ならびに界面活性剤、例えばTween(登録商標)及びPluronic(登録商標)が含まれる。マトリックスに微細構造を加える細孔形成剤(すなわち、無機塩及び糖などの水溶性化合物)が、微粒子として添加される。範囲は1〜30パーセント(w/wポリマー)でなければならない。
取り込みはまた、腸内の粒子の滞留時間を変えることにより操作することもできる。これは、例えば粒子を粘膜接着ポリマーで被覆するか、又は封入材料として選択することにより達成することができる。例には、遊離カルボキシル基を有するほとんどのポリマー、例えばキトサン、セルロース、特にポリアクリレート(本明細書中で使用される場合、ポリアクリレートは、アクリレート基及び修飾アクリレート基を含むポリマー、例えばシアノアクリレート及びメタクリレートを指す)が含まれる。
さらに本発明の化合物は、本発明の化合物又は他の活性薬剤が有用性有する疾患又は状態の治療、予防、抑制、又は改善において、1種以上の他の活性薬剤(成分、薬物)と組み合わせて使用することができる。
−抗悪心:NK−1受容体アンタゴニスト:カソピタント(商品名Rezonic(登録商標)及びZunrisa(登録商標)でGlaxoSmithKlineにより販売);及び
−細胞保護剤:アミホスチン(商品名Ethyol(登録商標)で販売)、ロイコボリン(ロイコボリンカルシウム、シトロバムム因子、及びフォリン酸としても知られている);
別の態様において本発明は、(a)本発明の式の化合物と;(b)癌を治療するための、同時に、別々に、又は逐次的に使用される、医薬組成物としての追加の活性物質(例えば抗癌剤)とを含むキットに関する。
別の態様において本発明はまた、増殖性疾患を治療することを必要とする患者に、治療有効量の式I、式II、式III、又は式IVの化合物を投与することを含む、上記疾患を治療する方法を提供する。
I.化学合成
材料と方法の化学
略語と頭字語
有機化学の当業者により使用される略語の包括的なリストは、The ACS Style Guide(第3版)又はthe Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryに記載されている。前記リストに含まれる略語及び有機化学の当業者により使用される全ての略語は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の目的において化学元素は、元素の周期律表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics, 第67版, 1986-87に従って特定される。
AcOEt:酢酸エチル;
Ar:アルゴン
Boc又はBOC:tert−ブチルオキシカルボニル
DCM:ジクロロメタン
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DiPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
Et2O:ジエチルエーテル
ES+:電子噴霧イオン化
HCl:塩酸
HMBC:ヘテロ核多重結合相関、核磁気共鳴
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
MeCN:アセトニトリル
MS:質量スペクトル、質量分析
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル
NMP:N−メチル−2−ピロリジノン
NMR:核磁気共鳴実験
RT:室温
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
1HNMR:プロトン核磁気共鳴
13C NMR:炭素核磁気共鳴
Δ:還流
g:グラム
h:時間
M:モルL−1(モル)
m:多重線
MHz:メガヘルツ
min:分
ml:ミリリットル
μM:マイクロモル
mol:モル
mmol:ミリモル
MW:マイクロ波
m/z:質量対電荷比
q:カルテット
RT:保持時間(HPLC)
rt:室温
s:シングレット
t:トリプレット
フラッシュクロマトグラフィー精製は、固定相としてMerckシリカゲル(40〜63μM)で行った。
試薬及び溶媒は、商業的供給元から得られ、さらに精製することなく使用した。
フラッシュクロマトグラフィー精製は、固定相としてMerckシリカゲル(40〜63μM)で行った。
本発明の化合物の構造は、以下の分析方法の1つ以上を使用して確認した。
方法1:1H及び13C NMRは、BRUKER分光計Avance III nanobay-300MHzを使用して行った。
方法2:1H及び13C NMRは、BRUKER分光計Avance III nanobay-300MHzを使用して行った。
赤外スペクトルは、IRAFFINITY-1フーリエ変換赤外分光光度計(SHIMADZU)を使用して記録した。
方法1:HPLC/MS/UV/MSは、AGILENT 1260 Infinityシリーズ及びMass quadrupole Agilent 6120装置を使用して、主に下記の勾配法で行った。
流量:2ml/分
温度:35℃
カラム:Poroshell 120 SB-C18 2.7μm 4.6×75mm
移動相A:ギ酸0.1%水溶液(v/v)
移動相B:メタノール
勾配溶出:
流量:0.8ml/分
温度:60℃
カラム:Acquity UPLCBEH C18 1.7μm 2.1×50mm
移動相A:ギ酸0.1%水溶液(v/v)
移動相B:ギ酸0.1%アセトニトリル
勾配溶出:
流量:1ml/分
温度:室温
カラム:X-bridge C18 3.5μm 4.6×150mm
移動相A:水中の10mM酢酸アンモニウム
移動相B:アセトニトリル
勾配溶出:
流量:0.5ml/分
温度:45℃
カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
移動相A:ギ酸0.1%水溶液(v/v)
移動相B:ギ酸0.1%アセトニトリル
勾配溶出:
流量:2ml/分
温度:室温
カラム:X-bridge C18 3.5μm 4.6×75mm
移動相A:水中の10mM酢酸アンモニウム
移動相B:アセトニトリル
勾配溶出:
流量:0.8ml/分
温度:60℃
カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
移動相A:ギ酸0.1%水溶液(v/v)
移動相B:ギ酸0.1%アセトニトリル
勾配溶出:
流量:0.8ml/分
温度:60℃
カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
移動相A:ギ酸0.1%水溶液(v/v)
移動相B:ギ酸0.1%アセトニトリル
勾配溶出:
流量:0.6ml/分
温度:35℃
カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
移動相A:ギ酸0.05%水溶液(v/v)
移動相B:ギ酸0.05%アセトニトリル
勾配溶出:
式I(又はII、III、IV)の化合物及び必要な試薬及び中間体の合成に有用な合成化学変換及び保護基法(保護及び脱保護)は、当該分野で公知であり、例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3r Ed., John Wiley and Sons (1999); 及び L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、 及びそれ以降の版に記載されているものがある。
アミノ置換基は同様にして組み立てることができ、特にR1−Wサブ構造は、パラジウム補助アリール/アリールカップリング又はパラジウム補助アリール/アミノアリールカップリングを使用して組み立てることができる。
質量:(ES+) C18H12Cl2N2, 計算値 303; 実測値 303-305 [M+H], HPLC/MS 方法1。
次に、化合物をDCM中で希釈し、Et2O中の2N HCl溶液(4当量)の添加により、塩酸塩に変換した。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた塩酸塩をH2Oに溶解し、凍結乾燥した。
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(ピロリジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]キノリン塩酸塩(116)、2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(モルホリン−4−イル)アゼチジン−1−イル]キノリン塩酸塩(118)、2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]キノリン塩酸塩(1598)、2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノカルボニル)−ピペリジン−1−イル]−キノリン塩酸塩(1604)、2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル]キノリン塩酸塩(1648)、2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−キノリン塩酸塩(1656)、(2S)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]キノリン塩酸塩(2308)、(2S)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]キノリン塩酸塩(2310)、(2R)−2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[2−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン−1−イル]キノリン塩酸塩(2380)、2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(2916)、2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(イソ−プロポキシ)−ピペリジン−1−イル]−キノリン塩酸塩(2918)、2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−(4−フェノキシピペリジン−1−イル)−キノリン塩酸塩(2940):
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(m−トリルオキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン塩酸塩(2946)、2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン塩酸塩(2950)、2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(ピラジン−2−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン塩酸塩(2958)、(3R)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)キノリン塩酸塩(2988)、(3R)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(フェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン塩酸塩(3012)、(3R)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン塩酸塩(3026)、(3S)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−キノリン塩酸塩(3060)、(3S)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン塩酸塩(3098):
次に、化合物をDCM中で希釈し、Et2O中の2N HCl溶液(4当量)の添加により塩酸塩に変換した。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた塩酸塩をH2Oに溶解し、最後に凍結乾燥した。
質量:(ES+) C17H14Cl2N2, 計算値 317; 実測値 317-319 [M+H], HPLC/MS 方法1。
2−(N−4−クロロベンジル−N−エチルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−キノリン塩酸塩(214)、2−(N−4−クロロベンジル−N−イソプロピルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−キノリン塩酸塩(216)、2−(N−4−クロロベンジル−N−イソブチルアミノ)−4−[4−(tert−ブチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−キノリン(220)。
質量:(ES+) C9H4Cl2FN 計算値 214.97; 実測値 215.9 [M+H], HPLC/MS 方法7。
質量:(ES+) C16H11Cl2FN2 計算値 320.03; 実測値 321.22 [M+H], HPLC/MS 方法4。
質量:(ES+) C25H30ClFN4 計算値 440.21; 実測値 441.22 [M+H], HPLC/MS 方法2。
質量:( ES+) C25H31Cl2FN4 計算値 476.19 ; 実測値 441[M-HCl +H], HPLC/MS 方法2。
質量:(ES+) C17H14Cl2N2 計算値 316; 実測値 317 [M+H], HPLC/MS 方法2。
質量:(ES+) C26H33ClN4, 計算値 436; 実測値 437 [M +H], HPLC/MS 方法2。
質量:(ES+) C26H34Cl2N4 計算値 436 [M-HCl]; 実測値 437 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法2。
質量:(ES+) C20H26ClN3O2計算値 375 実測値 376 [M+H], HPLC/MS 方法2。
質量:(ES+) C27H34Cl2N4O2 計算値 480 (M-HCl) 実測値 481 [M+H], HPLC/MS 方法4。
質量:ES+) C10H6Cl2FN, 計算値 229; 実測値 230 [M+H], HPLC/MS 方法2。
質量:(ES+) C17H13Cl2FN2 計算値 334; 実測値 335 [M+H], HPLC/MS 方法4。
質量:ES+) C26H32ClFN4, 計算値 454; 実測値 455 [M +H], HPLC/MS 方法2。
質量:(ES+) C26H32ClFN4 計算値 454(M-HCl) ; 実測値 455 [M +H], HPLC/MS HPLC/MS 方法2。
質量:(ES+) C10H6Cl2FN計算値 229; 実測値 230 [M+H], HPLC/MS 方法2。
質量:(ES+) C17H13Cl2FN2 計算値 334; 実測値 335 [M+H], HPLC/MS 方法2。
質量:(ES+) C26H32ClFN4 計算値 454; 実測値 455 [M+H], HPLC/MS 方法2。
質量:ES+) C26H32ClFN4 計算値 454 (M-HCl) ; 実測値 455[M +H], HPLC/MS 方法2。
質量:(((ES+) C26H32ClFN4 計算値 229; 実測値 230 [M +H], HPLC/MS 方法4。
質量:(ES+) C26H32ClFN4 計算値 334; 実測値 335 [M +H], HPLC/MS 方法4。
質量:(ES+) C26H32ClFN4 計算値 454; 実測値 455 [M +H], HPLC/MS 方法4。
質量:(ES+) C26H32ClFN4 計算値 454 (M-HCl); 実測値 455 [M +H], HPLC/MS 方法2。
質量:(ES+) C26H32ClFN4 計算値 229; 実測値 230 [M +H], HPLC/MS 方法4。
質量:(ES+) C26H32ClFN4 計算値 334; 実測値 335 [M +H], HPLC/MS 方法4。
質量:((ES+) C26H32ClFN4 計算値 454; 実測値 455 [M +H], HPLC/MS 方法5。
質量:( ES+) C26H32ClFN4 計算値 454 (M-HCl) ; 実測値 455 [M +H], HPLC/MS 方法2。
質量:ES+) C11H12N4, 計算値 200; 実測値 201.1 [M+H], HPLC/MS 方法5。
質量:(ES+) C21H18ClN5 計算値 375.13; 実測値 376.1 [M+H], method HPLC/MS 方法6。
質量:(ES+) C30H37N7, 計算値 495.31; 実測値 496.3 [M +H], HPLC/MS 方法5。
質量:(ES+) C30H38ClN7 計算値 531.29; 実測値 496.3 [(M-HCl + H)]+, HPLC 方法6。
;ES+) C11H9F3N4, 計算値 254; 実測値 255 [M+H], HPLC/MS 方法4。
質量:(ES+) C21H15ClF3N5 計算値 429.10; 実測値 430 [M+H], HPLC/MS 方法4。
質量:(ES +)C30 H 34 F 3N 7、必要549.28;実測値(ES+) C30H34F3N7, 計算値 549.28; 実測値 550 [M +H], HPLC/MS 方法5。
質量:(ES+) C30H35ClF3N7 計算値 549 (M-HCl) ; 実測値 550 [(M-HCl + H)]+, HPLC/MS 方法4。
質量:(ES+) C19H23ClN4 計算値 342.16; 実測値 343 [M+H], HPLC/MS 方法4。
質量:(ES+) C26H30ClN5 計算値 447.2; 実測値 448.22 [M+H], HPLC 方法4。
質量:(ES+) C26H31Cl2N5 計算値 483 ; 実測値 446 [M-HCl-H], HPLC 方法4。
質量:(ES+) C27H32BrN5 計算値 505; 実測値 506 [M+H], HPLC/MS 方法2。
質量:(ES+) C36H39N9 計算値 597; 実測値 598 [M+H], HPLC/MS 方法6。
質量:( ES+) C36H40N9Cl 計算値 597 (M-HCl) ; 実測値 598[M +H], 方法4。
質量:(ES+) C12H12N4O2 計算値 244; 実測値 245.1 [M+H], HPLC/MS 方法7。
質量:(ES+) C12H14N4 計算値 214.12; 実測値 215.2 [M+H], HPLC/MS 方法4。
質量:(ES+) C31H36N8 計算値 520.31; 実測値 521.3 [M+H], 方法4。
質量:(ES+) C31H37ClN8 計算値 555.1; 実測値 521.1 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法2。
質量:(ES+) C13H14N4O2 計算値 258.1; 実測値 259.1 [M+H], HPLC/MS 方法2。
質量:(ES+) C13H16N4 計算値 228.14; 実測値 229.2 [M+H], HPLC/MS 方法7。
質量:(ES+) C32H38N8 計算値 534.32; 実測値 535.3 [M+H], HPLC/MS 方法6。
質量:(ES+) C32H39ClN8 計算値 569.2; 実測値 535.3 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法6。
質量:(ES+) C13H14N4O3 計算値 274.11; 実測値 275.1 [M+H], HPLC/MS 方法8。
質量:(ES+) C32H38N8O 計算値 550.31; 実測値 551.3 [M+H], HPLC/MS 方法8。
質量:(ES+) C32H39ClN8O 計算値 586.29; 実測値 551 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法6。
質量:(ES+) C15H14N4O3 計算値 298.11; 実測値 299.1 [M+H], HPLC/MS 方法8。
質量:(ES+) C34H38N8O 計算値 574.31; 実測値 575.3 [M+H], HPLC/MS 方法4。
質量:(ES+) C34H39ClN8O 計算値 610.29; 実測値 575.3 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法6。
質量:(ES+) C12H16INO2 計算値 333.02; 実測値 332 [M-H], HPLC/MS 方法4。
質量:(ES+) C21H23N5O2 計算値 377; 実測値 378 [M+H], HPLC/MS 方法8。
質量:(ES+) C16H15N5計算値 277.13; 実測値 278 [M+H], HPLC/MS 方法8。
質量:(ES+) C35H37N9 計算値 583; 実測値 584 [M+H], HPLC/MS 方法4。
質量:ES+) C35H38ClN9 計算値 619.29; 実測値 584.3[M-HCl+H], HPLC/MS 方法6。
質量:(ES+) C22H22N6O2 計算値 402.18; 実測値 403.1 [M+H], HPLC/MS 方法8。
質量:(ES+) C17H14N6 計算値 302.13; 実測値 303.1 [M+H], HPLC/MS 方法8。
質量:(ES+) C36H36N10 計算値 608.31; 実測値 609 [M+H], HPLC/MS 方法4。
質量:(ES+) C36H37ClN10 計算値 644.29; 実測値 609 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法6。
質量:(ES+) C30H34N8 計算値 506.29 ; 実測値 507.22 [M+H], HPLC/MS 方法4。
質量:(ES+) C30H35ClN8 計算値 542.27; 実測値 507 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法4。
質量:(ES+) C12H9F3N4O2計算値 298.07; 実測値 299.0 [M+H], HPLC/MS 方法6。
質量:(ES+) C12H11F3N4 計算値 268.09.26; 実測値 269.1 [M+H], HPLC/MS 方法6。
質量:(ES+) C31H33F3N8 計算値 574.28.26; 実測値 575.2M+H], HPLC/MS 方法6。
質量:(ES+) C31H34F3ClN8 計算値 610.25; 実測値 575.2 (M-HCl+H], HPLC 方法4。
質量:ES+) C12H9F3N4O2 計算値 298; 実測値 299 [M+H], HPLC/MS 方法4。
質量:ES+) C12H11F3N4 計算値 268; 実測値 269 [M+H], HPLC/MS 方法2。
質量:(ES+) C31H33F3N8 計算値 574; 実測値 575 [M+H], HPLC 方法2。
質量:(ES+) C31H34ClF3N8 計算値 574(M-HCl); 実測値 575 [(M-HCl) +H]+, HPLC/MS 方法5。
質量:(ES+) C30H31F3N8 計算値 560.26; 実測値 561.22 [M+H], HPLC/MS 方法4。
質量:ES+) C30H32ClF3N8 計算値 596; 実測値 559 [M-HCl-H]+, HPLC/MS 方法4。
質量:ES+) C16H13N5O2 計算値 307.11; 実測値 308.1 [M+H], 方法8。
質量:ES+) C16H15N5 計算値 277.13; 実測値 278 [M+H], HPLC/MS 方法8。
質量:ES+) C35H37N9 計算値 583.32; 実測値 584.22 [M+H], HPLC/MS 方法8。
質量:(ES+) C35H38ClN9 計算値 619.29 ; 実測値 584 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法6。
質量:(ES+) C20H12ClF4N5 計算値 433.07; 実測値 434.1 [M+H], HPLC/MS 方法4。
質量:(ES+) C29H31F4N7 計算値 553.26; 実測値 554.2 [M+H], HPLC/MS 方法4。
質量:(ES+) C29H32ClF4N7 計算値 553.26; 実測値 554.3 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法4。
一般的手順GP−1
本一般的手順GP−1を使用して、式IIIの特定の化合物、特に下記式III’−aの化合物を調製することができる:
DMF中のイソシアアン酸アリール(1)(1.0mmol)の窒素ガス下の溶液に、2−シアノ酢酸エチル(2)(1.2mmol)を加え、続いてEt3N(2.5mmol)を加えた。反応混合液を室温で3時間撹拌した。次に、反応混合液を砕いた氷水に注ぎ、濾過し、n−ペンタンで洗浄して、2−シアノ−3−オキソ−3−(アリールアミノ)プロパン酸エチル(3)に対応する固体生成物を50〜65%の収率で得た。
1,2−ジクロロベンゼン中の2−シアノ−3−オキソ−3−(アリールアミノ)プロパン酸エチル(3)(1.0mmol)の窒素ガス下の溶液を、185〜190℃で6時間加熱した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、EtOHで洗浄して、所望の化合物(4)(2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−カルボニトリル)(4)に対応する固体化合物を、少なくとも70%(例えば、72〜85%)の収率で得た。
POCl3中の2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−カルボニトリル誘導体(4)(1.0mmol)の窒素ガス下の撹拌溶液に、PCl5(0.80g、0.7mmol)を窒素雰囲気下で加え、6時間加熱還流した。次に、反応混合液を室温に冷却し、次に減圧下で溶媒を留去して残留物を得た。得られた残留物を冷水(15℃未満)で粉砕し、濾過し、n−ペンタンで洗浄して、化合物(5)(2,4−ジクロロ−キノリン−3−カルボニトリル誘導体)を淡黄色固体として少なくとも50%(例えば、57〜69%)の収率で得た。
MeCN中の化合物(5)(2,4−ジクロロ−8−キノリン−3−カルボニトリル誘導体)(1.0mmol)の窒素ガス下の攪拌溶液に、N−tert−ブチルピペリジン−4−アミン(6a)(1.2mmol)を加えた。反応混合液を80℃で4時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、MeCNで洗浄して、化合物(7a)(2−クロロ−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン誘導体)(固体生成物)を少なくとも50%(例えば、58〜78%)の収率で得た。
NMP(4mL)中の化合物(7a)(2−クロロ−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン誘導体(1.0mmol)の窒素ガス下の攪拌溶液に、4−クロロベンジルアミン(8)(4.0mmol)を加えた。得られた混合液を80℃で48時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とEtOAcに分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して固体残留物を得た。後者を分取HPLCにより精製して、所望の化合物(III’−a)(2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン誘導体)を固体生成物として少なくとも20%の収率で得た。
THF中の化合物7a(2−クロロ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−3−シアノキノリン誘導体)(1.0mmol)の窒素ガス下の撹拌溶液に、4−クロロベンジルアミン(8)(1.3mmol)及びt−BuONa(3.0mmol)を加えた。得られた混合液をArガスで30分間脱気し、次にキサントホス(0.1mmol)及びPd(OAc)2(0.1mmol)を加え、反応混合液を70℃で5時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とEtOAcに分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を分取HPLCにより精製して、対応するIII’−aの化合物式(2−クロロ−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−キノリン誘導体)を固体として少なくとも10%の収率で得た。
DCE中の3−もしくは4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(A)(1.0mmol)及びアミン(B)(1.5mmol)の窒素ガス下の撹拌溶液に、酢酸(0.1mmol)を0℃で加えた。10分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.0mmol)を同じ温度で反応混合液に加え、室温で16時間撹拌した。次に、反応の完了をTLCでチェックした。TLCは出発物質の消費を示したため、反応混合液を1N NaOH水溶液でクエンチし、室温で10分間撹拌した。次に、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗物質を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル(60〜120メッシュ)、石油エーテル中の0%〜100%EtOAcで溶出する)により精製して、3−もしくは4−アミノBocピペリジンCを少なくとも30%(30〜60%)の収率で得た。
DCM(5ml)中の4アミノBocピペリジンC(1.0mmol)の窒素ガス下の撹拌溶液に、ジオキサン(8ml)中の4N HCl溶液を0℃で加えた。次に、反応混合液を室温で3時間撹拌した。次に、反応の完了をTLCでチェックし、TLCは出発物質の消費を示したため、溶媒は減圧下で除去した。得られた粗物質をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、化合物(6b)(3−もしくは4−アミノピペリジン)を、塩酸塩として及び固体化合物として少なくとも60%(例えば65〜95%)の収率で得た。
MeCN中の2,4−ジクロロ−3−シアノキノリン(5)(1.0mmol)の窒素ガス下の溶液に、置換3−もしくは4−アミノピペリジン(6c)(1.2mmol)を加えた。反応混合液を80℃で3時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、MeCNで洗浄して、2−クロロ−3−シアノ−4−(3−もしくは4−置換アミノピペリジン−1−イル)キノリン(7b)に対応する固体化合物を、少なくとも30%(例えば、35〜87%)の収率で得た。
DCE中の3−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(A’)(1.0mmol)及びアミン(B)(1.5mmol)の窒素ガス下の撹拌溶液に、酢酸(0.1mmol)を0℃で加えた。10分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.0mmol)を反応混合液に同じ温度で加え、室温で16時間撹拌した。次に、反応の完了をTLCでチェックし、TLCは出発物質の消費を示したため、反応混合液を1N NaOH水溶液でクエンチし、室温で10分間撹拌し、次に水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗物質を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル(60〜120メッシュ)、石油エーテル中0〜100%EtOAcを溶出)により精製して、所望の化合物(C’)(Boc保護ピロリジン)を少なくとも40%(例えば43〜77%)の収率で得た。
DCM(5ml)中の化合物(C’)(Boc保護されたピロリジン)(1.0mmol)の窒素ガス下の溶液に、ジオキサン(8ml)中4N HCl溶液(0℃)を加えた。次に、反応混合液を室温で3時間撹拌した。次に、反応の完了をTLCによりチェックし、TLCは出発物質の消費を示したため、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質をジエチルエーテルで洗浄し、次に乾燥して、所望の化合物(6d)(3−アミノピロリジン誘導体)を塩酸塩として及び固体化合物として、少なくとも80%(例えば85〜90%)の収率で得た。
MeCN(5ml)中の2,4−ジクロロ−3−シアノキノリン(5)(1.0mmol)の窒素ガス下の溶液に、化合物6e(1.0mmol)を加えた。反応混合液を80℃で3時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、MeCNで洗浄して、2−クロロ−3−シアノ−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)キノリン誘導体に対応する固体化合物(7c)を、少なくとも50%(59〜89%)の収率が得た。
THF(4ml)中の化合物(7c)(2−クロロ−3−シアノ−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)キノリン誘導体)(1.0mmol)の窒素ガス下の溶液に、4−クロロベンジルアミン(8)(1.5mmol)及びt−BuONa(3.0mmol)を加えた。得られた混合液をArガスで10分間脱気し、次にキサントホス(0.1mmol)及びPd(OAc)2(0.1mmol)を加え、反応混合液を80℃で5時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とEtOAcに分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、MeOH−DCM;0%→10%)又は分取HPLCにより精製して、式II−bの化合物[2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)キノリン誘導体]を、固体化合物として少なくとも5%(例えば6〜32%)の収率で得た。
本発明の手順GP−4を使用して、一般式IIの特定の化合物、特に下記一般式II−cの化合物を調製することができる:
THF(20ml)中の化合物A”(3−もしくは4−Bocピペリジノール)(1.0mmol)及びアリールヒドロキシル又はヘテロアリールヒドロキシル(D)(1.0mmol)の窒素ガス下の溶液に、DIAD(1.1mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.1mmol)を0℃で加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。次に、反応の完了をTLCでチェックし、TLCは出発物質の消費を示したため、反応混合液を1N NaOH水溶液でクエンチし、室温で10分間撹拌した。次に、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(60〜120メッシュ)、石油エーテル中の0%〜100%EtOAcで溶出)により精製して、中間体E(3−もしくは4−アリールオキシ又は3−もしくは4−ヘテロアリールオキシBoc−ピペリジン)を少なくとも30%(例えば、38〜75%)の収率で得た。
DCM(5ml)中の中間体E(3−もしくは4−アリールオキシ又は3−もしくは4−ヘテロアリールオキシBoc−ピペリジン)(1.0mmol)の窒素ガス下の溶液に、ジオキサン(8mL)中の4N HCl溶液をに0℃で加えた。次に、反応混合液を室温で3時間撹拌した。次に、反応の完了をTLCでチェックし、TLCは出発物質の消費を示したため、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、所望の中間体(6e)(3−もしくは4−アリールオキシ又は3−もしくは4−ヘテロアリールオキシピペリジン誘導体)を、塩酸塩として及び固体化合物として、少なくとも50%(60〜100%)の収率で得た。
MeCN中の2,4−ジクロロ−3−シアノキノリン(5)(1.0mmol)の窒素ガス下の溶液に、中間体(6f)(3−もしくは4−アリールオキシ又は3−,4−ヘテロアリールオキシピペリジン誘導体)(1.5mmol)を加えた。反応混合液を70〜80℃で3時間攪拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、MeCNで洗浄して、所望の中間体(7d)(2−クロロ−3−シアノ−4−(3−もしくは4−アリールオキシ/ヘテロアリールオキシピペリジン−1−イル)キノリン誘導体)を、固体化合物として少なくとも45%(例えば51〜78%)の収率で得た。
THF(4ml)中の化合物(7d)(2−クロロ−3−シアノ−4−(3−もしくは4−アリールオキシ/ヘテロアリールオキシピペリジン−1−イル)キノリン誘導体)(1.0mmol)の窒素ガス下の溶液に、4−クロロベンジルアミン(8)(1.5mmol)及びt−BuONa(3.0mmol)を加えた。得られた混合液をArガスで10分間脱気し、次にキサントホス(0.1mmol)及びPd(OAc)2(0.1mmol)を加え、反応混合液を還流下で5時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とEtOAcに分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。
各粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、MeOH−DCM;0%→10%)又は分取HPLCにより精製して、対応する式II−cの所望の化合物[2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(3−もしくは4−アリールオキシ−ピペリジン−1−イル)キノリン、又は2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(3−もしくは4−ヘテロアリールオキシ−ピペリジン−1−イル)キノリン]を、固体化合物として少なくとも9%(例えば9%〜38%)の収率で得た。
本発明の一般的手順GP−5を使用して、一般式IVの特定の化合物、特に下記一般式IV−aの化合物を調製することができる:
L1は単結合であり、
R1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリーレン、又は置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
Wは、H、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノである]。
THF中の2−クロロ−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン7a(1.0mmol)の窒素ガス下の溶液に、アミン化合物10(アリールアミン又はヘテロアリールアミン)(1.5mmol)及びt−BuONa(3.0mmol)を加えた。得られた混合液をArガスで30分間脱気し、次にキサントホス(0.1mmol)及びPd(OAc)2(0.1mmol)を加え、反応混合液を80℃で3〜5時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とEtOAcに分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。
粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:230〜400メッシュ、MeOH−DCM;0%→10%)又は分取HPLCにより精製して、対応する所望の式IV−aの化合物(2−置換アリールアミノ−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、又は2−置換ヘテロアリールアミノ−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン)を、固体化合物として少なくとも5%(例えば5〜43%)の収率で得た。
ジオキサン中の化合物7a(2−クロロ−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン)(1.0mmol)の窒素ガス下の溶液に、アミン化合物10(アリール−又はヘテロアリールアミン)(1.5mmol)及びCs2CO3(3.0mmol)を加えた。得られた混合液をArガスで30分間脱気し、次にキサントホス(0.1mmol)及びPd2(dba)3(0.05mmol)を加え、反応混合液を還流下で3〜5時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とEtOAcに分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:230〜400メッシュ、MeOH−DCM;0%→10%)又は分取HPLCにより精製して、対応する所望の式IV−aの化合物(2−置換アリールアミノ−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、又は2−置換ヘテロアリールアミノ−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン)を、固体化合物として少なくとも20%(25〜30%)の収率で得た。
以下の手順GP−6を使用して、式IVの特定の化合物、特に下記式IV−bの化合物を調製することができる:
L1は置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり;R1は、置換もしくは非置換アリール、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;WはHである]。
L1がメチレンである化合物の例:
THF(4ml)中の2−クロロ−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン7e(1.0mmol)の窒素ガス下の溶液に、アリールメチルアミン又はヘテロアリールメチルアミン9(1.5mmol)及びt−BuONa(3.0mmol)を加えた。得られた混合液をArガスで30分間脱気し、次にキサントホス(0.1mmol)及びPd(OAc)2(0.1mmol)を加え、反応混合液を80℃で5時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とEtOAcに分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。
粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:230〜400メッシュ、MeOH−DCM;0%→10%)又は分取HPLCにより精製して、対応する所望の式IV−bの化合物(2−置換アリールメチルアミノ−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、又は2−置換ヘテロアリールメチルアミノ−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリンを、固体化合物として少なくとも5%(例えば7〜25%)の収率で得た。
以下の手順GP−7を使用して、式IIの特定の化合物、特に下記の式II−dの化合物を調製することができる:
THF(20ml)中のN−Bocピロリジン−3−オールA'''(1.0mmol)及びヒドロキシルアリールもしくはヒドロキシルヘテロアリールD(1.0mmol)の窒素ガス下の溶液に、DIAD(1.1mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.1mmol)を0℃で加えた。次に、反応混合液を室温で一晩撹拌した。次に、反応の完了をTLCでチェックし、TLCは出発物質の消費を示したため、反応混合液を1N NaOH水溶液でクエンチし、室温で10分間撹拌した。次に、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(60−120メッシュ)、石油エーテル中0%〜100%EtOAcで溶出する)により精製して、化合物F(N−Boc3−アリールオキシ/ヘテロアリールオキシピロリジン)を、少なくとも20%(例えば25〜67%)の収率で得た。
DCM(5ml)中の化合物F(N−Boc3−アリールオキシ/ヘテロアリールオキシピロリジン)(1.0mmol)の窒素ガス下の溶液に、0℃でジオキサン(4ml)中の4N HCl溶液を加えた。次に、反応混合液を室温で3時間撹拌した。次に、反応の完了をTLCでチェックし、TLCは出発物質の消費を示したため、溶媒は減圧下で除去した。得られた粗物質をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、化合物6h(3−アリールオキシ/ヘテロアリールオキシピロリジン)を塩酸塩形態で、固体化合物として少なくとも70%(例えば81〜95%)の収率で得た。
MeCN中の2,4−ジクロロ−3−シアノキノリン5(1.0mmol)の窒素ガス下の溶液に、アミン化合物6i(3−アリールオキシもしくは3−ヘテロアリールオキシピロリジン)(1.0mmol)を加えた。反応混合液を80℃で3時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、MeCNで洗浄して、中間体7e(2−クロロ−3−シアノ−4−(3−アリールオキシもしくは3−ヘテロアリールオキシピロリジン−1−イル)キノリン)に対応する固体化合物を、少なくとも40%(例えば46〜88%)の収率で得た。
THF(4ml)中の中間体7e(2−クロロ−3−シアノ−4−(3−アリールオキシ/ヘテロアリールオキシピロリジン−1−イル)キノリン)(1.0mmol)の窒素ガス下の溶液に、4−クロロ−ベンジルアミン8(1.5mmol)及びt−BuONa(3.0mmol)を加えた。得られた混合液をArガスで10分間脱気し、次にキサントホス(0.1mmol)及びPd(OAc)2(0.1mmol)を加え、反応混合液を還流下で3〜5時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とEtOAcに分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、MeOH−DCM:0%→10%)により精製して、化合物II−d(2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(3−アリールオキシ又は3−ヘテロアリールオキシピロリジン−1−イル)キノリン)を固体化合物として、少なくとも3%(例えば3〜41%)の収率で得た。
実施例5:HepG2、Huh−7、HCT−116、A375、MOLM−14、786−O細胞株における本発明の化合物の活性プロファイル
Claims (22)
- 以下の式(I)で示される構造を有する化合物:
L1は、単結合、又は置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり;
L2は、単結合又はカルボニルであり;
R1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリーレン、又は置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり;
R2は、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、又はNR5R6(ここで、各R5及びR6は、独立してH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)であり;
Q1、Q2、Q3、及びQ4は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、カルボキシル、シアノ、アジド、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノであり;
R3aは、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換もしくは非置換アミノカルボニルであり;
各R3bは、独立してH、ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり;
R3cは、Hであり;
Wは、場合により存在し、存在する場合は、H,ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカーボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノであり;
mは、0、1、2、3、又は4であり;
mが0である場合、dは独立して0、1、又は2であり;mが1である場合、dは独立して0、1、2、又は3であり;mが2である場合、dは独立して0、1、2、3、又は4であり;mが3である場合、dは独立して0、1、2、3、4、又は5であり、又はmが4である場合、dは独立して0、1、2、3、4、5、又は6である]、
又は、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体。 - L1が単結合、又は置換もしくは非置換アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- mが0、1、又は2である、請求項1又は2のいずれか1項に記載の化合物。
- L2が単結合であり、R2がNR5R6であり、式中、R5及びR6は請求項1に定義されるとおりである、請求項1に記載の化合物。
- L1が、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり;R1が置換もしくは非置換アリーレンであり;且つ
Wがハロである、請求項1に記載の化合物。 - L1が単結合であり;R1が置換もしくは非置換アリーレン、又は置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである、請求項1に記載の化合物。
- L1が単結合であり;R1が置換もしくは非置換アリーレン、又は置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり;Wが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノである、請求項1に記載の化合物。
- R1が置換もしくは非置換フェニレン−1,4−ジイル、置換もしくは非置換フェニレン−1,3−ジイル、又は置換もしくは非置換ナフタレン−1,4であり;R3aが、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が置換もしくは非置換ピリジンジイル、置換もしくは非置換ピリミジンジイル、置換もしくは非置換ピラジンジイル、置換もしくは非置換1H−ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、又は置換もしくは非置換イソキサゾールジイルであり;R3aが、ハロ、シアノ、又は置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、請求項1に記載の化合物。
- Wが、ピリミジン−2−イル−アミノ、ピリミジン−4−イル−アミノ、ピリミジン−5−イル−アミノ、1H−ピラゾール−5−イル−アミノ、1H−ピラゾール−4−イル−アミノ、フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル−アミノ、ピリジン−2−イル−アミノ、ピリジン−3−イル−アミノ、又はピリジン−4−イル−アミノである、請求項7に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される、請求項1に記載される化合物:
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−フルオロ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−メチル−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
4−(4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(4−クロロベンジルアミノ)キノリン−3−カルボン酸メチル、
2−[4−(4−メチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチル−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチル−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[4−(4−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルベンジルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(3−メチル−4−(4−メチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ)−3−シアノ−4−(4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−キノリン、
2−[4−(4,6−ジメチル−2−ピリミジンアミノ)−3−メチル−フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[4−(4−メチル−6−メトキシピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルフェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−メチル−4−(4,6−ジメチルフロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−{3−メチル−4−[2−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミノ}−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−{3−メチル−4−[2−(ピリジン−3−イル)−5−シアノピリミジン−4−イルアミノ]フェニルアミノ}−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[4−(4−メチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−メチル−4−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−(4−トリフルオロメチル−2−ピリミジンアミノ)−4−メチル−フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[4−(4−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルフェニルアミノ]−3−シアノ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−[3−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニルアミノ]−3−フルオロ−4−(4−tert−ブチルアミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−フルオロベンジルアミノ)−3−フルオロ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−フルオロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−8−メチルキノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−7−メチルキノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−6−メチルキノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
{[(テトラヒドロ−2H−ピラ−4−イル)メチル]アミノ}−3−フルオロ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(シクロペンチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(シクロペンチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−アミノピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(シクロペンチルアミノ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]ピロリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(3−フェノキシピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(3−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{3−[(3−メチルピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(4−フェノキシピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(4−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(p−トリルオキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(4−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(4−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(3−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(ピリジン−4−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{4−[(3−メチルピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−(3−フェノキシピロリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メチルフェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−メトキシフェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(4−フルオロフェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[3−(3−フルオロフェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{3−[(3−メチルピラジン−2−イル)オキシ]ピロリジン−1−イル}キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−3−シアノ−4−{3−[(ピリジン−4−イル)オキシ]ピロリジン−1−イル}キノリン、
2−(フェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−メチルフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(3−メチル−4−フルオロフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−メトキシフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−フルオロフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(3−フルオロフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(3,4−ジフルオロフェニルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[4−(トリフルオロメチルオキシ)フェニルアミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(1,3−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−{4−[(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニルアミノ}−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(ピリジン−2−イルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(ピリミジン−2−イルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(ピラジン−2−イルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(ベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−メチルベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−メトキシベンジルアミノ)−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(フラン−2−イルメチル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]−3−シアノ−4−[4−(tert−ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体。 - R3aが、ハロ、シアノ、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルであり;L1は、単結合、又は置換もしくは非置換アルキレンであり;R1は、置換もしくは非置換アリール、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;Wは、置換もしくは非置換のアリールアミノ、又は置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノである;請求項13に記載の化合物。
- 以下よりなる群から選択される化合物:
(2S)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]キノリン、
(2S)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]キノリン、
(2R)−2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[2−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン−1−イル]−キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(イソ−プロポキシ)−ピペリジン−1−イル]−キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−(4−フェノキシピペリジン−1−イル)−キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(m−トリルオキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[4−(ピラジン−2−イルオキシ)ピペリジン−1−イル]キノリン、
(3R)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)キノリン、
(3R)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(フェノキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
(3R)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
(3S)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−キノリン、
(3S)2−(4−クロロベンジルアミノ)−4−[3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]キノリン、
又は、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体。 - a)単独で又は少なくとも1種の追加の治療活性物質との組合せにおける、請求項1〜15のいずれか一項に記載される化合物又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体、および
b)一以上の医薬的に許容し得る担体
を含む、医薬組成物。 - 医薬として使用される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、医薬組成物。
- 単独、または少なくとも1種の追加の治療活性物質との組合せにおいて、増殖性疾患の治療、予防、抑制又は改善において使用される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、医薬組成物。
- 前記増殖性疾患が、新生物疾患及び非新生物疾患から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記新生物疾患が、癌であり、前記癌が、悪性腫瘍、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性星細胞腫、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳及び/又は神経系及び/又は髄膜由来の腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、膵臓癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、前立腺癌腫、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、線維肉腫、膵臓腫瘍、肝臓癌、頭部眼、頸部癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、食道癌、大腸癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽腫、胸腺腫、精巣癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌腫、乳癌(breast cancer)、乳癌(mamma carcinoma)、腸がん、結腸直腸腫瘍、結腸癌腫、前立腺癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍、子宮癌、子宮頸癌(cervical cancer)、子宮頸癌(cervix carcinoma)、子宮体癌、コーパス癌、子宮内膜癌、膀胱癌、尿生殖路癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞癌、基底細胞腫、脊髄腫、メラノーマ、眼内メラノーマ、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血、急性前骨髄性白血病(APL)、急性リンパ性白血病、急性Tリンパ芽球性白血病、成人T細胞白血病、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、顆粒球性白血病、毛様細胞白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、好中球性白血病、幹細胞白血病、胚細胞癌、及び転移性増殖から成る群から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記肝臓癌が、肝細胞癌、胆管癌、及び肝芽細胞腫からなる群から選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 癌幹細胞(CSC)、腫瘍開始細胞、癌に関連する間葉様細胞、間葉系癌細胞、又は間葉系細胞の増殖又は分化を阻害するのに使用される、請求項1〜15のいずれか1項化合物、又はそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、医薬組成物。
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