JP2024515204A - ヘテロアリール誘導体化合物およびその用途 - Google Patents

ヘテロアリール誘導体化合物およびその用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヘテロアリール誘導体化合物およびその用途に関するものである。本発明のヘテロアリール誘導体は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲに対して優れた阻害活性を示すため、前記ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲ関連疾患の治療剤として有用に用いられることができる。

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り １．米国癌研究学会年次総会２０２１（フィラデルフィア開催）ポスター発表
本発明は、ヘテロアリール誘導体化合物およびその医薬用途に関するものである。具体的には、本発明は、ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲ阻害活性を有するヘテロアリール誘導体化合物に関するものである。
プロテインキナーゼは、分子スイッチとして作用し、シグナル伝達経路に関与するが、細胞内でのキナーゼによる標的タンパク質の活性状態と不活性状態との間の変換を円滑に調節する必要がある。もし、前記活性状態と不活性状態との間の変換が異常に調節されると、細胞内シグナル伝達が過剰に活性化または不活性化され、制御不能な細胞分裂および増殖が誘導される。特に、プロテインキナーゼ遺伝子の変異、増幅および／または過剰発現による異常な活性化は、様々な腫瘍の発生および進行を引き起こしたり、炎症性疾患、変性脳疾患、自己免疫疾患などの様々な疾患の発症に決定的な役割を果たす。
特に、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）は、ＥｒｂＢファミリーの受容体型チロシンキナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）であって、ホモ二量体を形成したり、他のＥＧＦＲ受容体であるＨＥＲ１（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）またはＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）とヘテロ二量体を形成し、細胞内のチロシン残基において自己リン酸化されることによって活性化され、正常細胞および癌細胞において、細胞増殖、分化および生存に重要な役割を果たす（Ｄｉ Ｆｏｒｅ ＰＰ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９８７；２３７：１７８－１８２）。ＨＥＲ２は、乳癌、胃癌、および卵巣癌のような多様な癌腫にて過剰発現されることが知られている（Ｈａｒｄｗｉｃｋ Ｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ．１９９７（２３）：３０－３５；Ｋｏｒｋａｙａ Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００８；２７（４７）：６１２０－６１３０；）。
また、他のＥｒｂＢファミリーである上皮成長因子受容体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、神経膠腫、頭頸部扁平上皮癌、大腸癌、直腸腺癌、頭頸部癌、胃癌、および前立腺癌を含む多くの上皮細胞腫瘍で異常に活性化されており、前記ＥＧＦＲ－チロシンキナーゼの活性化が持続的な細胞増殖、周囲の組織への侵入、遠隔転移、血管形成を引き起こし、細胞生存を増加させることが知られている。
ＨＥＲ２とＥＧＦＲを標的とする抗がん剤としてアパチニブ（ＧＩＬＯＴＲＩＦ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）などがあるが、治療後、癌が再発したり、一部の患者群からしか反応性がみられない問題がある。例えば、トラスツズマブの場合、従来、抗がん治療を受けたＨＥＲ２過剰発現乳癌患者の約１１．６％がトラスツズマブに反応性があり、残りの約８８．４％の患者は、トラスツズマブに反応しないか、反応が弱いことが報告されている（Ｂａｓｅｌｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１４：７３７－７４４（１９９６））。
このようにＨＥＲ２およびＥＧＦＲ活性を調節することによって、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ関連疾患の治療に有用に活用し得る新規化合物に対する未充足の需要が高まっている。
本発明の目的は、新規な構造のヘテロアリール誘導体、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供するものである。
本発明の他の目的は、前記ヘテロアリール誘導体化合物の製造方法を提供するものである。
本発明の他の目的は、前記ヘテロアリール誘導体化合物の医薬用途を提供するものであって、具体的に前記ヘテロアリール誘導体化合物を有効成分として含むＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲ関連疾患の治療または予防用医薬組成物、前記化合物を用いたＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲ関連疾患の治療または予防用途または前記化合物を投与する段階を含むＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲ関連疾患の治療または予防方法を提供するものである。
前記目的を達成するために、本発明者らが研究努力した結果、以下に述べる化学式１で表されるヘテロアリール誘導体化合物がＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲが活性化された細胞の増殖を阻害することを確認することにより本発明を完成した。
ヘテロアリール誘導体化合物
本発明は、次の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2024515204000001
前記式１中、
Ｘは、ＮまたはＣＲＸ１であり；
Ｒ１は、－Ｈ、－ＯＲＸ２、または－ＮＲＸ３ＲＸ４であり；
ＲＸ１は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、または－ハロであり；
ＲＸ２は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）－Ｃ１－６アミノアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記－（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ハロ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ＲＸ３およびＲＸ４は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり、または、ＲＸ３およびＲＸ４は、互いに連結され、Ｎ原子と共に
Figure 2024515204000002
環を形成し、前記Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり｛ここで、前記
Figure 2024515204000003
ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ハロ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝；
ａ～ｄは、それぞれ独立して、１、２、または３であり；
Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、または－ハロであり；
Ｌは、－ＮＨ－、
Figure 2024515204000004
であり｛ここで、前記環Ｂは、環内にＮ原子を含む単環または多重環であり、前記環Ｂの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＯ２、－ＯＨ、＝Ｏ、または－ハロで置換されていてもよい｝；
Ｒ３は、－ＣＺ１＝Ｚ２Ｚ３、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｚ１は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、または－ハロであり；
Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－シクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－シクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＯ２、－ＯＨ、＝Ｏ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝；
Ｙ１～Ｙ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲＹであり；
ＲＹは、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＯ２、－ＯＨ、または－ハロであり；
Ｒ４は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－シクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－シクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい｝；
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり｛ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＡ１、－ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＡ３、－ＯＲＡ４、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－ハロ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく［このとき、前記ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ハロ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい］、前記アリールまたはヘテロアリール環の置換基が互いに連結され、５～６員シクロアルキルまたは５～６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい｝；
ＲＡ１は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－アリール、－ＯＨ、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり｛ここで、前記－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－アリール環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、または－ハロで置換されていてもよい｝；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ＲＡ２およびＲＡ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－アリールであり｛ここで、前記－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－アリール環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、＝Ｏ、－ハロ、またはアリールで置換されていてもよい｝；
ＲＡ４は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ１－６ハロアルキルである。
本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩は、以下の範囲であることができる：
Ｘは、ＮまたはＣＲＸ１であり；
Ｒ１は、－Ｈ、－ＯＲＸ２、または－ＮＲＸ３ＲＸ４であり；
ＲＸ１は、－Ｈまたは－ＣＮであり；
ＲＸ２は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）－Ｃ１－６アミノアルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ＲＸ３およびＲＸ４は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり、または、ＲＸ３およびＲＸ４は、互いに連結され、Ｎ原子と共に
Figure 2024515204000005
環を形成し、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり｛ここで、前記
Figure 2024515204000006
環の一つ以上のＨは、－ハロ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝；
ａ～ｄは、それぞれ独立して、１または２であり；
Ｒ２は、－Ｈまたは－ハロであり；
Ｌは、－ＮＨ－、
Figure 2024515204000007
であり｛ここで、前記環Ｂは、環内にＮ原子を含む単環または多重環であり、前記環Ｂの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、＝Ｏ、または－ハロで置換されていてもよい｝；
Ｒ３は、－ＣＺ１＝Ｚ２Ｚ３、－Ｃ１－６ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｚ１は、－Ｈ、－Ｃ１－６アミノアルキル、－ＣＮ、または－ハロであり；
Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ハロ、－ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記－ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルまたは－ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝；
Ｙ１～Ｙ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲＹであり；
ＲＹは、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、または－ハロであり；
Ｒ４は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい｝；
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり｛ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＡ１、－ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＡ３、－ＯＲＡ４、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－ハロ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく［このとき、前記ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ハロ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい］、前記アリールまたはヘテロアリール環の置換基が互いに連結され、５～６員シクロアルキルまたは５～６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい｝；
ＲＡ１は、－Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－アリール、－ＯＨ、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり｛ここで、前記－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－アリール環の一つ以上のＨは、－ハロで置換されていてもよい｝；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ＲＡ２およびＲＡ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－アリールであり｛ここで、前記－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－アリール環の一つ以上のＨは、＝Ｏ、－ハロ、またはアリールで置換されていてもよい｝；
ＲＡ４は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ１－６ハロアルキルである。
本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩は、以下の範囲であることができる：
Ｘは、ＮまたはＣＲＸ１であり；
Ｒ１は、－Ｈ、－ＯＲＸ２、または－ＮＲＸ３ＲＸ４であり；
ＲＸ１は、－Ｈ、または－ＣＮであり；
ＲＸ２は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）－Ｃ１－６アミノアルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキルの環は、４～６員であり、前記－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、または４～６員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ＲＸ３およびＲＸ４は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり、またはＲＸ３およびＲＸ４は、互いに連結され、Ｎ原子と共に
Figure 2024515204000008
を形成し、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、ＣＨ２またはＯであり｛ここで、前記
Figure 2024515204000009
環の一つ以上のＨは、－ハロ、または４～６員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝；
ａ～ｄは、それぞれ独立して、１または２であり；
Ｒ２は、－Ｈまたは－ハロである。
本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩は、以下の範囲であることができる：
Ｌは、－ＮＨ－、
Figure 2024515204000010
であり｛ここで、前記
Figure 2024515204000011
環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、＝Ｏ、または－ハロで置換されていてもよい｝；
Ｖ１およびＶ２は、互いに連結され、単結合、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、またはＣ３アルキルで架橋された二重環を形成するものであり、またはヌルであり（ｎｕｌｌ）；
ｅ～ｈは、それぞれ独立して、１、２、または３である。
本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩は、以下の範囲であることができる：
Ｒ３は、－ＣＺ１＝Ｚ２Ｚ３、－Ｃ１－６ハロアルキル、またはシクロアルキルであり｛ここで、前記シクロアルキル環は、単環または多重環である｝；
Ｚ１は、－Ｈ、－Ｃ１－６アミノアルキル、－ＣＮ、または－ハロであり；
Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ハロ、ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルである｛ここで、前記ヘテロシクロアルキルまたは－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルの環は４～６員であり、前記ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－シクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝。
本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩は、以下の範囲であることができる：
Ｙ１～Ｙ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲＹであり；
ＲＹは、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、または－ハロであり；
Ｒ４は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルである｛ここで、前記３～７員シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい｝。
本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩は、以下の範囲であることができる：
環Ａは、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルケニルであり｛ここで、前記フェニル、５～１０員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルケニル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＡ１、－ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＡ３、－ＯＲＡ４、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－ハロ、または４～６員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく［このとき、前記４～６員ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ハロ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい］、前記フェニルまたは５～１０員ヘテロアリール環の置換基が互いに連結され、５～６員シクロアルキルまたは５～６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい｝；
ＲＡ１は、－Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－フェニル、－ＯＨ、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり｛ここで、前記－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－フェニル環の一つ以上のＨは、－ハロで置換されていてもよい｝；
ｍは、０、１、または２であり；
ＲＡ２およびＲＡ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－フェニルであり｛ここで、前記－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、＝Ｏ、－ハロ、またはフェニルで置換されていてもよい｝；
ＲＡ４は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ１－６ハロアルキルである。
本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物が次に記載された表１に羅列された化合物からなる群から選択されるものであることができる。
本発明において、「アルキル」は、別段記述されない限り、直鎖もしくは分岐鎖の非環状アルキル、環状アルキルまたはこれらが組み合わされた飽和炭化水素を意味することができる。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含むアルキルを意味することができる。非環状アルキルは、一例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、第二級（ｓｅｃ）－ブチル、イソブチル、または第三級（ｔｅｒｔ）－ブチルなどを含むことができるが、これらに制限されない。環状アルキルは、本明細書において「シクロアルキル」と置き換えて用いることができ、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロぺプチル、またはシクロオクチルなどを含むことができるが、これらに制限されない。
本発明において、「アルコキシ」は、アルキルエーテル基であり、－（Ｏ－アルキル）を意味することができ、ここで、アルキルは、先に定義されるとおりである。例えば、「Ｃ１－６のアルコキシ」は、Ｃ１－６アルキルを含有するアルコキシ、すなわち、－（Ｏ－Ｃ１－６アルキル）を意味することができ、一例として、アルコキシは、メトキシ（ｍｅｔｈｏｘｙ）、エトキシ（ｅｔｈｏｘｙ）、ｎ－プロポキシ（ｎ－ｐｒｏｐｏｘｙ）、イソプロポキシ（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ）、ｎ－ブトキシ（ｎ－ｂｕｔｏｘｙ）、イソブトキシ（ｉｓｏｂｕｔｏｘｙ）、ｓｅｃ－ブトキシ（ｓｅｃ－ｂｕｔｏｘｙ）、またはｔｅｒｔ－ブトキシ（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙ）などを含むことができるが、これらに制限されるものではない。
本発明において、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであってもよい。
本発明において、「ハロアルキル」は、本願に定義されたような一つ以上のハロで置換された炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル（炭化水素）を意味することができる。前記ハロアルキルの例としては、一つ以上のハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはｎ－ブチルが含まれるが、これらに制限されるものではない。
本発明において、「ヒドロキシアルキル」は、－ヒドロキシ（－ＯＨ）で置換された炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル（炭化水素）を意味することができる。前記ハロアルキルの例としては、一つ以上のハロゲン、例えば、－ＯＨで独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはｎ－ブチルが含まれるが、これらに制限されるものではない。
本明細書において、「アミノアルキル」は、アミノ（ＮＲ’Ｒ’’）で置換された炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル（炭化水素）を意味することができる。ここで、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１－６アルキルからなる群から選択されることができ、この選択されたＲ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、置換または非置換であってもよい。
本発明において、「ヘテロシクロアルキル」は、環形成原子としてＮ、ＯおよびＳから選択された１～５個のヘテロ原子を含有する環を意味することができ、飽和または部分的に不飽和であることができる。ここで、不飽和になった場合、ヘテロシクロアルケンと称することができる。特に断りがない限り、ヘテロシクロアルキルは、単環、またはスピロ（ｓｐｉｒｏ）環、架橋（ｂｒｉｄｇｅｄ）環または縮合（ｆｕｓｅｄ）環のような多重環であることができる。また、「３～１２個の原子のヘテロシクロアルキル」は、３～１２個の環形成原子を含むヘテロシクロアルキルを意味することができ、一例として、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、または（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタンなどを含むことができるが、これらに制限されるものではない。
本発明において、「アレーン」は、芳香族炭化水素環を意味することができる。アレーンは、単環式アレーンまたは多環式アレーンであってもよい。アレーンの環形成炭素数は、５以上３０以下、５以上２０以下、または５以上１５以下であってもよい。アレーンの例としては、ベンゼン、ナフタレン、フルオレン、アントラセン、フェナントレン、ビベンゼン、テルベンゼン、クアテルベンゼン、キンクエベンゼン、セキシベンゼン、トリフェニレン、ピレン、ベンゾフルオランテン、クリセンなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書では、前記「アレーン」から水素原子一つを除去した残基を「アリール」と称する。
本発明において、「ヘテロアレーン」は、異種元素としてＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳのうちの１つ以上を含む環であることができる。ヘテロアレーンの環形成炭素数は、２以上３０以下または２以上２０以下であることができる。ヘテロアレーンは、単環式ヘテロアレーンまたは多環式ヘテロアレーンであることができる。多環式ヘテロアレーンは、例えば、二環または三環構造を有することができる。ヘテロアレーンの例としては、チオフェン、プリン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ビピリジル、トリアジン、アクリジル、ピリダジン、ピラジン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、フェノキサジン、フタラジン、ピリミジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピラジノピラジン、イソキノリン、インドール、カルバゾール、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピラジンまたはピラゾロピリジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピリミジン、Ｎ－アリールカルバゾール、Ｎ－ヘテロアリールカルバゾール、Ｎ－アルキルカルバゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾカルバゾール、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、チエノチオフェン、ベンゾフラン、フェナントロリン、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ベンゾチアゾール、テトラゾール、フェノチアジン、ジベンゾシロールおよびジベンゾフランなどがあるが、これらに限定されない。本発明の一実施態様では、ヘテロアレーンはまたヘテロシクロアルキル環に縮合したアレーン環またはシクロアルキル環に縮合したヘテロアレーンを含むビサイクリックヘテロシクロ－アレーンを含むことができる。本明細書では、前記「ヘテロアレーン」から水素原子一つを除去した残基を「ヘテロアリール」と称する。
本発明において、「環（ｒｉｎｇ）」は、単環または多重環であってもよく、前記多重環は、スピロ（ｓｐｉｒｏ）環、架橋（ｂｒｉｄｇｅｄ）環、または縮合（ｆｕｓｅｄ）環などの形態であってもよい。
本発明において、用語「光学異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）」は、同一の化学式または分子式を有するが、立体的に異なる本発明の化合物またはその塩を意味する。このようなそれぞれの光学異性体およびその混合物も同様に本発明の範囲に含まれる。特に断りがない限り、不斉炭素原子に結合する実線で表される結合（－）は、立体中心の絶対配置を表す実線のくさび形結合

または破線のくさび形結合

を含むことができる。
本発明において、用語「シス（ｃｉｓ）」は、環の２個の置換基の結合方向が同じ場合を意味し、用語「トランス（ｔｒａｎｓ）」は、環の２個の置換基の結合方向が異なる場合を意味する。
本発明の化学式１の化合物は、「薬学的に許容される塩」の形態で存在することができる。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。本発明の用語「薬学的に許容される塩」とは、患者に比較的非毒性で無害な有効作用を有する濃度であって、この塩に起因する副作用が化学式１で表される化合物の有効な効能を低下させない前記化合物の任意のすべての有機酸または無機酸付加塩を意味する。
酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過量の酸の水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させて製造する。同モル量の化合物および水中の酸またはアルコールを加熱し、次いで前記混合物を蒸発させて乾燥させる、または析出された塩を吸引濾過させることができる。
このとき、遊離酸としては、有機酸と無機酸を用いることができ、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、または硝酸などを用いることができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、炭酸、バニリン酸、またはヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）などを用いることができる。ただし、これらに制限されるものではない。
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を製造することができる。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解性化合物塩を濾過した後、濾液を蒸発させ、乾燥させて得る。このとき、金属塩としては、特に、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩を製造することが製薬上、適しているが、これらに制限されるものではない。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得ることができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、別段記述されない限り、前記化学式１の化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。例えば、薬学的に許容される塩としては、ヒドロキシ基のナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩などが含まれることができ、アミノ基のその他の薬学的に許容される塩としては、ヒドロ臭化物、硫酸塩、水素硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、およびｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）塩などが挙げられ、当業者にとって周知の塩の製造方法により製造することができる。
ヘテロアリール誘導体化合物の用途
本発明は、次の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩の用途を提供する。
Figure 2024515204000014
前記化学式１は、先に定義するとおりである。
本発明の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩は、多様なキナーゼに対して阻害活性を示す。
本発明の一具体例によれば、前記化学式１で表されるヘテロアリール誘導体は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲキナーゼに対して優れた阻害活性を示すため、ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲ関連疾患、特に、癌に対して治療または予防に有用に用いられることができる。特に、本発明のヘテロアリール誘導体化合物は、ＨＥＲ２突然変異（例えば、ＨＥＲ２ Ｌ８６９Ｒ、ＨＥＲ２ Ｌ７５５Ｓ、ＨＥＲ２ Ｔ７９８Ｉ、ＨＥＲ２ Ｔ８６２Ａなど）、ＥＧＦＲ突然変異（例えば、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑ、ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ａ／Ｓ７６８Ｉ、ＥＧＦＲ Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍなど）に対して優れた阻害活性を示すため、ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲにより誘導される癌腫に対して治療または予防に有用に用いられることができる。
本発明において、前記癌は、ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲキナーゼの活性阻害により治療または予防効能が奏される全ての癌が含まれ、固形癌または血液癌であってもよい。例えば、偽粘液腫、肝内胆管癌、肝芽腫、肝臓癌、甲状腺癌、結腸癌、精巣癌、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、口腔癌、口唇癌、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、男性乳癌、脳癌、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆道癌、大腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、鼻副鼻洞癌、非小細胞肺癌、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳腫瘍、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟部組織癌、悪性骨腫瘍、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰癌、尿管癌、尿道癌、原発不明癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、ウィルムス腫瘍、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠性絨毛性疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨腫瘍、転移性脳癌、縦隔癌、直腸癌、直腸カルチノイド腫瘍、膣癌、脊髄癌、聴神経鞘腫、膵臓癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺扁平上皮細胞癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、血液癌、および胸腺癌からなる群から選択される１種以上のものであってもよく、これらに制限されない。また、前記癌は、原発性癌のみならず、転移性癌も含む。
本発明の一具体例によれば、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲ関連疾患の治療または予防用医薬組成物を提供する。具体的には、前記ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲ関連疾患は、癌であってもよい。前記癌の種類は、前述したとおりである。
本発明の前記医薬組成物は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩に加えて、同一または類似する薬効を示す有効成分を１種以上をさらに含むことができる。
また、本発明の一具体例によれば、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療学的に有効な量を、これを必要とする対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する段階を含む、ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲ関連疾患を治療または予防する方法を提供する。前記対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）は、ヒトを含む哺乳類であってもよい。
本発明にて使用される「治療学的に有効な量」という用語は、ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲ関連疾患の治療または予防に有効な前記化学式１で表される化合物の量を示す。具体的には、「治療学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な恩恵／リスクの割合で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量水準は、個体の種類および重症度、年齢、性別、疾病の種類、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与時間、投与経路および排泄率、治療期間、同時に使用される薬物を含む要素およびその他の医薬分野に周知の要素によって決定され得る。本発明の医薬組成物は、個々の治療剤として投与するか、または他の治療剤と併用して投与することができ、市販の治療剤とは順次または同時に投与することができる。また、単回または複数回投与することができる。前記要素を全部考慮して、副作用なしに最小限の量で、最大の効果が得られる量を投与することが重要であり、当業者によって容易に決定され得る。本発明の医薬組成物の投与用量は、患者の状態、年齢、性別、および合併症などの様々な要因に応じて専門家によって決定され得る。本発明の医薬組成物の有効成分は、安全性に優れているため、定められた投与用量以上でも使用することができる。
また 本発明の一具体例によれば、本発明は、ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲ関連疾患の治療または予防に用いるための薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の製造に用いるための、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用（ｕｓｅ）を提供する。薬剤を製造するための前記化学式１で表される化合物は、許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合することができ、その他の活性製剤とともに複合製剤として製造され、活性成分の相乗作用を有することができる。
本発明の用途、組成物、治療方法にて述べられた事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
本発明のヘテロアリール誘導体化合物は、ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲに対して優れた阻害活性を示すため、前記ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲ関連疾患の治療または予防に有用に用いられることができる。
以下、本発明を実施例および実験例により詳細に説明する。ただし、以下の実施例および実験例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲がこれに限定されるものではない。
＜分析および精製の条件＞
１．ＨＰＬＣ分析の条件
（ａ）機器名：Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、４０℃
移動相：２０％－＞９５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
分析時間：１０分、流速：１ｍＬ／分
ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：２５４ｎｍ
（ｂ）機器名：Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５
カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＯＤＳ－ＡＭ、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、１２ｎｍ、４０℃
移動相：１０％－＞９０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
分析時間：２０分、流速：１ｍＬ／分
ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：２５４ｎｍ
２．ＬＣ－ＭＳ分析の条件
機器名：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ(登録商標)ＢＥＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、５μｍ、４０℃
移動相：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
流速：０．６ｍＬ／分
ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：２５４ｎｍ
３．ＭＰＬＣ精製の条件
機器名：ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ(登録商標)Ｒｆ＋
ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：２５４ｎｍ
４．Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製の条件（Ａ）
機器名：ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１２５
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ(登録商標)Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、２５０×１９ｍｍ、１０μｍ
移動相：アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ Ｈ２Ｏ
流速：２５ｍＬ／分
ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：２５４ｎｍ
５．Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製の条件（Ｂ）
機器名：ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１２５
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ(登録商標)Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、２５０×１９ｍｍ、１０μｍ
移動相：アセトニトリル／０．１％ＦＡ Ｈ２Ｏ
流速：２５ｍＬ／分
ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：２５４ｎｍ
６． １ Ｈ ＮＭＲ
機器名：Ｂｒｕｋｅｒ ＡｓｃｅｎｄTM ４００（４００ ＭＨｚ）
用いられた市販の試薬は、さらに精製することなく使用した。本発明において、常温とは１５～２５℃の温度を意味する。減圧下での濃縮または溶媒留去除去は、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）を用いた。
製造例１． Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセトアミドの製造
Figure 2024515204000015
２，６－ジフルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１．０当量）、酢酸無水物（２．８１当量）を酢酸（１５．４当量）に溶解させ、ＤＭＡＰ（０．０２当量）を添加し、常温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得られたアイボリー色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９８［Ｍ＋１］＋）。
実施例１．Ｎ－（３’－（（６－（（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）オキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アセトアミドの製造
Figure 2024515204000016
［段階－１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロ－７－メトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
４－クロロ－７－メトキシキナゾリン－６－オール（１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．５当量）をＤＣＭに溶解させた後、５℃でＤＴＢＡＤ（１．５当量）をゆっくりと添加した後、常温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製し、白色固体の目的化合物を収得した（収率：５２％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９４［Ｍ＋１］＋）。
［段階－２］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
段階－１にて得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロ－７－メトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０当量）、５－ブロモ－２－メトキシアニリン（１．２当量）をｓｅｃ－ＢｕＯＨに溶解させた。ジオキサンに溶解している４．０Ｍ ＨＣｌを反応混合物に添加した後、８０℃で２時間攪拌した。常温まで冷却させた後に、エチルエーテルを添加し、固体を生成した、次にフィルターを通してアイボリー色固体の目的化合物を収得した（収率：９６％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５９［Ｍ＋１］＋）。
［段階－３］Ｎ－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－メトキシ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キナゾリン－４－アミンの製造
段階－２にて得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０当量）をＤＣＭに溶解させた後、トリフルオロ酢酸（５０当量）を添加し、常温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、淡黄色固体の目的化合物を収得した（収率：９７％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋１］＋）。
［段階－４］１－（４－（（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの製造
段階－３にて得られたＮ－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－メトキシ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キナゾリン－４－アミン（１．０当量）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０当量）をＴＨＦに溶解させた後、アクリロイルクロリド（１．０当量）を０℃で添加し、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、水を添加し、次にＤＣＭにより有機物を抽出した。集めた有機層は、ＭｇＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。反応混合物をＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体の目的化合物を収得した（収率：６０％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋１］＋）。
［段階－５］Ｎ－（３’－（（６－（（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）オキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アセトアミドの製造
段階－４にて得られた１－（４－（（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１．０当量）と製造例１にて得られたＮ－（２，６－ジフルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセトアミド（２．３当量）、Ｋ３ＰＯ４（３．５当量）をジオキサン：水（５：１）に溶解させた。ニトロガスを用いて脱気した後、８０℃でＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１当量）を添加し、次いで１００℃で３０分間攪拌した。セライトフィルターを通して濾過した後、濃縮した。反応混合物は、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：９６％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０４［Ｍ＋１］＋）。
実施例２～２３１化合物の製造
実施例１と同様の方法で本発明に係る実施例２～２３１の化合物を製造した。各実施例の化学構造式、化合物名、１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣデータおよび収率は、次の表１にまとめた。
Figure 2024515204000017
Figure 2024515204000018

Figure 2024515204000019

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Figure 2024515204000113
実施例２３１．４－（３－（（６－（（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）オキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－フルオロフェネチル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 2024515204000114
［段階－１］メチル４－（４－メトキシ－３－ニトロフェニル）チオフェン－２－カルボキシレートの製造
４－ブロモ－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン（１．０当量）、（５－（メトキシカルボニル）チオフェン－３－イル）ボロン酸（２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．２当量）を１，４－ジオキサン（０．１Ｍ）、水（０．５Ｍ）に溶解させ、ニトロガスを用いて脱気した後、８０℃でＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１３当量）を添加し、混合物を１００℃で１時間攪拌した。セライトフィルターを通して濾過した後、濃縮した。反応混合物は、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋１］＋）。
［段階－２］４－（４－メトキシ－３－ニトロフェニル）チオフェン－２－カルボン酸の製造
段階－１にて得られたメチル４－（４－メトキシ－３－ニトロフェニル）チオフェン－２－カルボキシレート（１．０当量）をＴＨＦ（０．０５Ｍ）とＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）に溶解させた後、さらに蒸留水に溶解させている５Ｍ ＫＯＨ（１．２当量）を添加し、２時間６０℃で攪拌した。５０℃で真空乾燥し、白色固体の目的化合物を収得した（収率：１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８０［Ｍ＋１］＋）。
［段階－３］４－（３－アミノ－４－メトキシフェニル）チオフェン－２－カルボン酸の製造
段階－２にて得られた４－（４－メトキシ－３－ニトロフェニル）チオフェン－２－カルボン酸（１．０当量）を０℃でＴＨＦ（０．３Ｍ）に溶解させた後、酢酸（２０当量）、亜鉛（１０当量）を添加した。反応混合物を常温で２時間攪拌した。セライトフィルターでろ過し、濃縮した。０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、中和した後、ＤＣＭで有機物を抽出した後、集めた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：８４％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋１］＋）。
［段階－４］４－（３－（（６－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）チオフェン－２－カルボン酸の製造
段階－３にて得られた４－（３－アミノ－４－メトキシフェニル）チオフェン－２－カルボン酸（１．２当量）とｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロ－７－メトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０当量）をｓｅｃ－ＢｕＯＨ（０．１Ｍ）に溶解させた後、さらに１，４－ジオキサンに溶解させている４Ｍ ＨＣｌ（０．２当量）を添加し、２時間８０℃で攪拌した後、濃縮した。反応混合物は、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０７［Ｍ＋１］＋）。
［段階－５］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（５－（５－（（３－フルオロフェネチル）カルバモイル）チオフェン－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
段階－４にて得られた４－（３－（（６－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）チオフェン－２－カルボン酸（１．０当量）、２－（３－フルオロフェニル）エタン-１－アミン（１．０当量）をアセトニトリル（０．１Ｍ）に溶解させた後、ＨＡＴＵ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（３．０当量）を添加し、５時間常温で攪拌した後、濃縮した。反応混合物は、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７２８［Ｍ＋１］＋）。
［段階－６］Ｎ－（３－フルオロフェネチル）－４－（４－メトキシ－３－（（７－メトキシ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キナゾリン－４－イル）アミノ）フェニル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
段階－５にて得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（５－（５－（（３－フルオロフェネチル）カルバモイル）チオフェン－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０当量）をＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解させた後、ＴＦＡ（１０当量）を添加し、常温で１時間攪拌した後、濃縮した。反応混合物は、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：９５％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２８［Ｍ＋１］＋）。
［段階－７］４－（３－（（６－（（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）オキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－フルオロフェネチル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
段階－６にて得られたＮ－（３－フルオロフェネチル）－４－（４－メトキシ－３－（（７－メトキシ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キナゾリン－４－イル）アミノ）フェニル）チオフェン－２－カルボキサミド（１．０当量）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０当量）をＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶解させた後、アクリロイルクロリド（１．０当量）を０℃で添加し、１０分間攪拌した後、濃縮した。反応混合物は、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて精製し、淡黄色固体の目的化合物を収得した（収率：１３％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８２［Ｍ＋１］＋）。
実施例２３２～２３５化合物の製造
実施例２３１と同様の方法で本発明に係る実施例２３２～２３５の化合物を製造した。各実施例の化学構造式、化合物名、１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣデータおよび収率は、次の表２にまとめた。
Figure 2024515204000115
Figure 2024515204000116

Figure 2024515204000117
実施例２３６．（Ｒ）－Ｎ－（３’－（（６－（（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－オキソ－４－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキサミド
Figure 2024515204000118
［段階－１］ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（３’－アミノ－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．０当量）と（３－アミノフェニル）ホウ酸（３．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．０当量）を１，４－ジオキサン：蒸留水＝５：１（ｖ／ｖ）（０．１Ｍ）に溶解させた後、窒素で脱気させた後、窒素下で１００℃で３分間攪拌した。それからＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１３当量）を１００℃で添加し、１時間攪拌した後、濃縮した。反応混合物をＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、淡黄色固体の目的化合物を収得した（収率：６３％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４４［Ｍ＋１］＋）。
［段階－２］ｔｅｒｔ－ブチル３－（（７－メトキシ－４－（（４－メトキシ－３’－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの製造
段階－１にて得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（３’－アミノ－４－メトキシ-［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．０当量）をＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解させた後、ピリジン（３．０当量）を添加した。０℃まで冷却させた後、４－ニトロフェニルクロロホルメート（１．５当量）を添加し、常温で２時間攪拌した。得られた褐色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７０９［Ｍ＋１］＋）。
［段階－３］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（７－メトキシ－４－（（４－メトキシ－３’－（２－オキソ－４－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの製造
（Ｒ）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（２．２当量）をＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解させた後、ＮａＨ（２．２当量）を添加し、２０分間常温で攪拌した。段階－２にて得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（（７－メトキシ－４－（（４－メトキシ－３’－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートに反応混合物を添加した後、常温で１５分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥＡで有機物を抽出し、集めた有機層は、ＭｇＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。得られた褐色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７３３［Ｍ＋１］＋）。
［段階－４］（Ｒ）－Ｎ－（３’－（（６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－オキソ－４－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキサミド
段階－３にて得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（７－メトキシ－４－（（４－メトキシ－３’－（２－オキソ－４－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．０当量）をＤＣＭ：ＴＦＡ（１０：１ ｖ／ｖ）溶液（０．１Ｍ）に溶解させ、常温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：３８％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３３［Ｍ＋１］＋）。
［段階－５］（Ｒ）－Ｎ－（３’－（（６－（（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－オキソ－４－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキサミドの製造
段階－４にて得られた（Ｒ）－Ｎ－（３’－（（６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－オキソ－４－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキサミド（１．０当量）をＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶解させた後、０℃まで冷却した。１Ｍ ＮａＨＣＯ３溶液（２．０当量）を添加した後、アクリロイルクロリド（１．２当量）を添加し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した後、ＥＡで有機物を抽出し、集めた有機層は、ＭｇＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。反応混合物は、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体の目的化合物を収得した（収率：４９％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８７［Ｍ＋１］＋）。
実施例２３７化合物の製造
実施例２３６と同様の方法で本発明に係る実施例２３７の化合物を製造した。各実施例の化学構造式、化合物名、１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣデータおよび収率は、次の表３にまとめた。
Figure 2024515204000119
実施例２３８．１－（４－（（７－エトキシ－４－（（５－（フラン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの製造
Figure 2024515204000120
［段階－１］メチル３，４－ジヒドロキシベンゾエートの製造
３，４－ジヒドロキシ安息香酸（１．０当量）、塩化チオニル（１．０当量）をメタノール（０．５Ｍ）に添加した。混合物を７０℃で２時間加熱した後、濃縮した。残渣をエチルアセテートで希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液および塩水（Ｂｒｉｎｅ）で残渣を洗浄した。集めた有機層は、ＭｇＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。得られた白色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：９８％）。
［段階－２］メチル４－エトキシ－３－ヒドロキシベンゾエートの製造
段階－１にて得られたメチル３，４－ジヒドロキシベンゾエート（１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１．０当量）をＤＭＦ（０．２Ｍ）に添加した。混合物を０℃で２０分間攪拌し、ヨードエタン（４．０当量）を滴下した。添加が完了した後、混合物を０℃でさらに１２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の生成物を確認した。混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）フィルターに通過させ、ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をエチルアセテートに再溶解させ、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。集めた有機層は、ＭｇＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。得られた白色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：３７％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９７［Ｍ＋１］＋）。
［段階－３］メチル３－（ベンジルオキシ）－４－エトキシベンゾエートの製造
段階－２にて得られたメチル４－エトキシ－３－ヒドロキシベンゾエート、Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）およびベンジルブロミド（１．１当量）をＤＭＦ（０．２Ｍ）に添加した。混合物を１００℃で１２時間加熱した。常温まで冷却させた後、水を添加し、エチルアセテートで有機物を抽出した。集めた有機層は、ＭｇＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。得られた白色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：９１％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋１］＋）。
［段階－４］メチル５－（ベンジルオキシ）－４－エトキシ－２－ニトロベンゾエートの製造
段階－３にて得られたメチル３－（ベンジルオキシ）－４－エトキシベンゾエート（１．０当量）を最小量の酢酸に溶解させた。この溶液に濃縮された硝酸（２．９当量、７０％）を添加した。混合物を５０℃で１時間攪拌した後、氷水を注いで生成された固体を水で洗浄した後、真空乾燥し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：９２％）。
［段階－５］メチル２－アミノ－４－エトキシ－５－ヒドロキシベンゾエートの製造
段階－４にて得られたメチル５－（ベンジルオキシ）－４－エトキシ－２－ニトロベンゾエート（１．０当量）をメタノール（０．１Ｍ）に溶解させた後、Ｐｄ／Ｃ（１０％ 純度、０．０５当量）を添加した。水素下で１時間常温で攪拌した。セライトフィルターで濾過した後、メタロールで洗浄した後、濾過液を濃縮した。得られた白色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１２［Ｍ＋１］＋）。
［段階－６］７－エトキシキナゾリン－４，６－ジオールの製造
段階－５にて得られたメチル２－アミノ－４－エトキシ－５－ヒドロキシベンゾエート（１．０当量）、ホルムアミジン酢酸塩（２．０当量）を２－メトキシエタノール（０．１Ｍ）に溶解させた後、混合物を１２０℃で１時間攪拌した。溶媒を濃縮し、水を用いて洗浄した後、乾燥した。得られた淡褐色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：７７％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０７［Ｍ＋１］＋）。
［段階－７］７－エトキシ－４－ヒドロキシキナゾリン－６-イルアセテートの製造
段階－６にて得られた７－エトキシキナゾリン－４，６－ジオール（１．０当量）、酢酸無水物（１．１当量）にピリジン（２．５当量）を添加した後、４時間１２０℃で加熱した。反応混合物に氷水を添加した後、濾過して得られた固体を真空乾燥した。得られた淡褐色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：９１％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋１］＋）。
［段階－８］４－クロロ－７－エトキシキナゾリン－６-イルアセテートの製造
段階－７にて得られた７－エトキシ－４－ヒドロキシキナゾリン－６-イルアセテート（１．０当量）、チオニルクロリド（２０．０当量）をＤＭＦ（０．３Ｍ）に溶解させた後、２時間１２０℃で加熱した。過量のチオニルクロリドを減圧下で除去し、反応混合物をＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製し、白色固体の目的化合物を収得した（収率：４７％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋１］＋）。
［段階－９］４－クロロ－７－エトキシキナゾリン－６－オールの製造
段階－８にて得られた４－クロロ－７－エトキシキナゾリン－６-イルアセテート（１．０当量）およびアンモニア溶液（６５当量、２８％ ｉｎ ｗａｔｅｒ）をＭｅＯＨ（０．１Ｍ）に溶解させた後、１時間常温で攪拌した。反応混合物を濃縮した後、エチルエーテルを添加し、得られた固体を濾過した。得られた固体は、６０℃で真空乾燥し、白色固体の目的化合物を収得した（収率：５２％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２５［Ｍ＋１］＋）。
［段階－１０］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロ－７－エトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
段階－９にて得られた４－クロロ－７－エトキシキナゾリン－６－オール（１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．０当量）およびトリフェニルホスフィン（１．５当量）をＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解させた後、ＤＴＢＡＤ（１．５当量）を０℃で添加し、３時間常温で攪拌した。反応混合物を濃縮した後、ＭＰＬＣを用いて精製し、白色固体の目的化合物を収得した（収率：７３％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０８［Ｍ＋１］＋）。
［段階－１１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
段階－１０にて得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロ－７－エトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０当量）と５－ブロモ－２－メトキシアニリン（１．２当量）をｓｅｃ－ＢｕＯＨ（０．１Ｍ）に溶解させた後、さらにジオキサンに溶解させている４Ｍ ＨＣｌ（０．２当量）を添加し、１時間１００℃で攪拌した。混合物にエチルエーテルを入れ、固体を生成し、得られた固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄した。得られた白色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応に用いられた（収率：９４％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７４［Ｍ＋１］＋）。
［段階－１２］Ｎ－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－エトキシ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キナゾリン－４－アミンの製造
段階－１１にて得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－エトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０当量）をＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解させた後、ＴＦＡ（１０当量）を加えて、常温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮させた後、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：９４％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋１］＋）。
［段階－１３］７－エトキシ－Ｎ－（５－（フラン－２－イル）－２－メトキシフェニル）－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キナゾリン－４－アミンの製造
段階－１２にて得られたＮ－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－エトキシ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キナゾリン－４－アミン（１．０当量）、フラン－２-イルボロン酸（２．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．０当量）をジオキサン（０．１Ｍ）、水（０．５Ｍ）に溶解させ、ニトロガスを用いて脱気した後、８０℃でＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１３当量）を添加し、混合物を９０℃で２０分間攪拌した。セライトフィルターで混合物を濾過し、濾過液を濃縮した後、得られた褐色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６１［Ｍ＋１］＋）。
［段階－１４］１－（４－（（７－エトキシ－４－（（５－（フラン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの製造
段階－１３にて得られた７－エトキシ－Ｎ－（５－（フラン－２－イル）－２－メトキシフェニル）－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キナゾリン－４－アミン（１．０当量）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０当量）をＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶解させた後、アクリロイルクロリド（１．０当量）を０℃で添加し、１０分間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：２２％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋１］＋）。
実施例２３９化合物の製造
実施例２３８と同様の方法で本発明に係る実施例２３９の化合物を製造した。各実施例の化学構造式、化合物名、１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣデータおよび収率は、次の表４にまとめた。
Figure 2024515204000121
製造例２．２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－（チオフェン－２－イル）アニリンの製造
Figure 2024515204000122
［段階－１］１－メチルピロリジン－３-イルメタンスルホネートの製造
１－メチルピロリジン－３－オール（１．０当量）を０℃でＤＣＭ（１．０Ｍ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（１．２当量）とメチルスルホニルクロリド（１．１当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、常温で１６時間攪拌した。ＴＬＣを通して反応を確認した上、反応混合物に水を添加した後、ＤＣＭで有機物を抽出した。集めた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。得られた褐色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応に用いられた（収率：８０％）。
［段階－２］３－（４－ブロモ－２－ニトロフェノキシ）－１－メチルピロリジンの製造
段階－１にて得られた１－メチルピロリジン－３-イルメタンスルホネート（１．０当量）と４－ブロモ－２－ニトロフェノール（１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（２．０当量）をＤＭＦ（０．６Ｍ）に溶解させた後、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、エチルアセテートで有機物を抽出した。 集めた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で残った水を除去し、濃縮した。反応混合物は、ＭＰＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ：ＥＡ）を用いて精製し、褐色固体の目的化合物を収得した（収率：８０％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０１［Ｍ＋１］＋）。
［段階－３］５－ブロモ－２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）アニリンの製造
段階－２にて得られた３－（４－ブロモ－２－ニトロフェノキシ）－１－メチルピロリジン（１．０当量）を０℃でＴＨＦ（０．３Ｍ）に溶解させた後、酢酸（２０当量）、亜鉛（１０当量）を添加した。反応混合物を常温で２時間攪拌した。メタノールで希釈した後に、セライトフィルターでろ過し、濃縮した。０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、中和した後、ＤＣＭで有機物を抽出した。集めた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：７７％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７１［Ｍ＋１］＋）。
［段階－４］２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－（チオフェン－２－イル）アニリンの製造
段階－３にて得られた５－ブロモ－２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）アニリン（１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（チオフェン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．０当量）をジオキサン（０．１Ｍ）、水（０．５Ｍ）に溶解させた。ニトロガスを用いて脱気した後、８０℃でＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１３当量）を添加し、混合物を１００℃で１時間攪拌した。セライトフィルターで混合物を濾過し、濾過液を濃縮した。反応混合物をＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、褐色固体の目的化合物を収得した（収率：６４％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７５［Ｍ＋１］＋）。
実施例２４０．１－（３－（（７－メトキシ－４－（（２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－（チオフェン－２－イル）フェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの製造
Figure 2024515204000123
［段階－１］７－メトキシ－４－（（２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－（チオフェン－２－イル）フェニル）アミノ）キナゾリン－６－オールの製造
製造例２にて得られた２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－（チオフェン－２－イル）アニリン（１．２当量）、４－クロロ－７－メトキシキナゾリン－６－オール（１．０当量）をｓｅｃ－ＢｕＯＨ（０．１Ｍ）に溶解させ、１，４－ジオキサンに溶解させている４Ｍ ＨＣｌ（０．２当量）を添加し、１００℃で１６時間攪拌した。混合物にエチルエーテルを入れ、生成された固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：８４％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋１］＋）。
［段階－２］ｔｅｒｔ－ブチル３－（（７－メトキシ－４－（（２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－（チオフェン－２－イル）フェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの製造
段階－１にて得られた７－メトキシ－４－（（２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－（チオフェン－２－イル）フェニル）アミノ）キナゾリン－６－オール（１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（トシルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）をＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解させた後、１００℃で１６時間攪拌した。溶液を常温まで冷却させ、ＤＣＭおよび塩水（Ｂｒｉｎｅ）を添加し、有機物を抽出した。集めた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で残った水を除去し、濃縮した。反応混合物をＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：３３％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０４［Ｍ＋１］＋）。
［段階－３］６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－（チオフェン－２－イル）フェニル）キナゾリン－４－アミンの製造
段階－２にて得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（（７－メトキシ－４－（（２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－（チオフェン－２－イル）フェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．０当量）をＤＣＭ（０．２Ｍ）に溶解させた後、ＴＦＡ（５０．０当量）を入れ、常温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後にＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：９２％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０４［Ｍ＋１］＋）。
［段階－４］１－（３－（（７－メトキシ－４－（（２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－（チオフェン－２－イル）フェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの製造
段階－３にて得られた６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－（チオフェン－２－イル）フェニル）キナゾリン－４－アミン（１．０当量）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０当量）をＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶解させた後、アクリロイルクロリド（１．０当量）を０℃で添加し、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：３０％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋１］＋）。
実施例２４１～２６１化合物の製造
実施例２４０と同様の方法で本発明に係る実施例２４１～２６１の化合物を製造した。各実施例の化学構造式、化合物名、１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣデータおよび収率は、次の表５にまとめた。
Figure 2024515204000124
Figure 2024515204000125

Figure 2024515204000126

Figure 2024515204000127

Figure 2024515204000128

Figure 2024515204000129

Figure 2024515204000130

Figure 2024515204000131

Figure 2024515204000132

Figure 2024515204000133
実施例２６２．１－（４－（（４－（（５－（フラン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの製造
Figure 2024515204000134
［段階－１］７－（２－メトキシエトキシ）－６－ニトロキナゾリン－４（１Ｈ）－オンの製造
２－メトキシエタン-１－オール（１．０当量）を無水ＴＨＦ（１．５Ｍ）に溶解させ、窒素下で０℃まで冷却させた後、ＮａＨ（０．６８当量）を添加し、常温で１時間攪拌した。反応混合物に７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン（０．３当量）を添加し、７５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７にあわせた後、クロロホルムで有機物を抽出した。集めた有機層は、ＭｇＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。反応混合物をＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体の目的化合物を収得した（収率：５４％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６６［Ｍ＋１］＋）。
［段階－２］４－クロロ－７－（２－メトキシエトキシ）－６－ニトロキナゾリンの製造
段階－１にて得られた７－（２－メトキシエトキシ）－６－ニトロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン（１．０当量）にＳＯＣｌ２（０．４Ｍ）とＤＭＦ（０．２当量）を添加した後、１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、黄色固体の目的化合物を得て、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：７０％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋１］＋）。
［段階－３］Ｎ－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－（２－メトキシエトキシ）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンの製造
段階－２にて得られた４－クロロ－７－（２－メトキシエトキシ）－６－ニトロキナゾリン（１．０当量）をイソプロピルアルコール（０．２Ｍ）に溶解させた後、５－ブロモ－２－メトキシアニリン（１．０当量）を添加した後、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を通して精製し、淡黄色固体の目的化合物を収得した（収率：８０％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋１］＋）。
［段階－４］Ｎ ４ －（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４，６－ジアミンの製造
段階－３にて得られたＮ－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－（２－メトキシエトキシ）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１．０当量）をＥＡ（０．２Ｍ）に溶解させた後、塩化錫（ＩＩ）二水和物（５．０当量）を添加した後、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を常温まで冷ました後に、アンモニア水を添加し、濃縮した。ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により反応混合物を精製し、白色固体の目的化合物を収得した（収率：８６％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋１］＋）。
［段階－５］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
段階－４にて得られたＮ４－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４，６－ジアミン（１．０当量）をＡｃＯＨ（０．２Ｍ）に溶解させた後、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２．０当量）を添加した。常温で２時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）を添加し、常温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した後、ＥＡで有機物を抽出し、集めた有機層は、ＭｇＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。反応混合物は、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、淡黄色固体の目的化合物を収得した（収率：５８％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０３［Ｍ＋１］＋）。
［段階－６］Ｎ ４ －（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ ６ －（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの製造
段階－５にて得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０当量）をＤＣＭ：ＴＦＡ（１０：１ ｖ／ｖ）（０．２Ｍ）に溶解させた後、常温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、淡黄色固体の目的化合物を収得した（収率：９９％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０３［Ｍ＋１］＋）。
［段階－７］Ｎ ４ －（５－（フラン－２－イル）－２－メトキシフェニル）－７－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ ６ －（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの製造
段階－６にて得られたＮ４－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ６－（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１．０当量）とフラン－２-イルボロン酸（２．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）を１，４－ジオキサン：蒸留水＝５：１（ｖ／ｖ）（０．２Ｍ）に溶解させた後、窒素で脱気した。窒素下で１００℃で５分間加熱し、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１当量）を添加し、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体の目的化合物を収得した（収率：９８％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋１］＋）。
［段階－８］１－（４－（（４－（（５－（フラン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの製造
段階－７にて製造したＮ４－（５－（フラン－２－イル）－２－メトキシフェニル）－７－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ６－（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１．０当量）をＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶解させた後、０℃まで冷却させた後、１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５当量）とアクリロイルクロリド（１．０当量）を添加した後、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：４０％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４４［Ｍ＋１］＋）。
実施例２６３～２８６化合物の製造
実施例２６２と同様の方法で本発明に係る実施例２６３～２８６の化合物を製造した。各実施例の化学構造式、化合物名、１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣデータおよび収率は、次の表６にまとめた。
Figure 2024515204000135
Figure 2024515204000136

Figure 2024515204000137

Figure 2024515204000138

Figure 2024515204000139

Figure 2024515204000140

Figure 2024515204000141

Figure 2024515204000142

Figure 2024515204000143

Figure 2024515204000144

Figure 2024515204000145

Figure 2024515204000146
実施例２８７．Ｎ－（４－（（５－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）アクリルアミドの製造
Figure 2024515204000147
［段階－１］７－メトキシ－６－ニトロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの製造
７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．０当量）、ナトリウムメトキシド（２．０当量）をＭｅＯＨ（０．２Ｍ）に溶解させた後、混合物を７０℃で２時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを添加し、得られた固体を濾過した。得られた白色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：７８％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２２［Ｍ＋１］＋）。
［段階－２］４－クロロ－７－メトキシ－６－ニトロキナゾリンの製造
段階－１にて得られた７－メトキシ－６－ニトロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．０当量）に塩化チオニルクロリド（３０．０当量）とＤＭＦ（１ ｄｒｏｐ）を窒素下で添加した。混合物を１００℃で４時間攪拌した後、濃縮した。得られた透明な油の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：９２％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋１］＋）。
［段階－３］Ｎ－（５－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メトキシフェニル）－７－メトキシ－６－ニトロキナゾリン－４－アミンの製造
段階－２にて得られた４－クロロ－７－メトキシ－６－ニトロキナゾリン（３．０当量）と５－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メトキシアニリン（１．０当量）をｓｅｃ－ＢｕＯＨ（０．１Ｍ）に溶解させた後、１，４－ジオキサンに溶解させている４Ｍ ＨＣｌ（０．２当量）を添加し、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物にエチルエーテルを添加し、固体を形成し、形成された固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄した。得られた白色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：３９％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋１］＋）。
［段階－４］Ｎ ４ －（５－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メトキシフェニル）－７－メトキシキナゾリン－４，６－ジアミンの製造
段階－３にて得られたＮ－（５－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メトキシフェニル）－７－メトキシ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１．０当量）と塩化錫（ＩＩ）二水和物（５．０当量）をエチルアセテート（０．１Ｍ）に溶解させた後、混合物を５５℃で１時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の生成物を確認した。セライトフィルターで混合物を濾過し、濃縮して得られた白色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋１］＋）。
［段階－５］Ｎ－（４－（（５－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）アクリルアミドの製造
段階－４にて得られたＮ４－（５－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－メトキシフェニル）－７－メトキシキナゾリン－４，６－ジアミン（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）をＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解させた後、アクリロイルクロリド（１．０当量）を０℃で添加し、０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した後、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて精製し、白色固体の目的化合物を収得した（収率：１５％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋１］＋）。
実施例２８８～２９６化合物の製造
実施例２８７と同様の方法で本発明に係る実施例２８８～２９６の化合物を製造した。各実施例の化学構造式、化合物名、１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣデータおよび収率は、次の表７にまとめた。
Figure 2024515204000148
Figure 2024515204000149

Figure 2024515204000150

Figure 2024515204000151
実施例２９７．１－（４－（（４－（（２’，４’－ジフルオロ－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）－７－（ジフルオロメトキシ）キナゾリン－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの製造
Figure 2024515204000152
［段階－１］Ｎ－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミンの製造
４－クロロ－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン（１．０当量）、５－ブロモ－２－メトキシアニリン（１．０当量）をイソプロピルアルコール（０．２Ｍ）に溶解させた後、５０℃で１０分間攪拌した。エチルエーテルを添加し、固体化合物を生成し、生成された固体をフィルターし、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：７２％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋１］＋）。
［段階－２］４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オールの製造
段階－１にて得られたＮ－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１．０当量）を１，４－ジオキサンに溶解させた後、５０％ＮａＯＨ水溶液（１２．５当量）を添加し、１１０℃で４時間攪拌した。１０％硫酸水溶液を添加し、酸性化させた後、ＥＡを用いて有機物を抽出した。集めた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で残った水を除去し、濃縮した。得られた黄色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：７４％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９１［Ｍ＋１］＋）。
［段階－３］Ｎ－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－（ジフルオロメトキシ）－６－ニトロキナゾリン－４－アミンの製造
段階－２にて得られた４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－ニトロキナゾリン－７－オール（１．０当量）、２－クロロ－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエタン-１－オン（２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）をＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：１）に溶解させた後、８０℃で１６時間攪拌した。水を添加し、ＥＡを用いて有機物を抽出した。集めた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で残った水を除去し、濃縮した。反応混合物は、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：３７％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋１］＋）。
［段階－４］Ｎ ４ －（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－（ジフルオロメトキシ）キナゾリン－４，６－ジアミンの製造
段階－３にて得られたＮ－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－（ジフルオロメトキシ）－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１．０当量）、塩化錫（ＩＩ）二水和物（５．０当量）をエチルアセテート（０．１Ｍ）に溶解させた後、混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物にアンモニア水溶液を添加した後、濃縮し、次いでＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：４９％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１１［Ｍ＋１］＋）。
［段階－５］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（ジフルオロメトキシ）キナゾリン－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
段階－４にて得られたＮ４－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－（ジフルオロメトキシ）キナゾリン－４，６－ジアミン（１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３．０当量）を酢酸（０．１Ｍ）に溶解させた後、常温で２時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０当量）を添加した後、常温で１６時間攪拌した。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加した後、ＤＣＭを用いて有機物を抽出した。集めた有機層は、ＭｇＳＯ４で残った水を除去し、濃縮した。得られた黄色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９４［Ｍ＋１］＋）。
［段階－６］Ｎ ４ －（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ ６ －（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４，６－ジアミンの製造
段階－５にて得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（ジフルオロメトキシ）キナゾリン－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０当量）をＤＣＭに溶解させ、ＴＦＡ（５０．０当量）を添加し、常温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：９７％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９４［Ｍ＋１］＋）。
［段階－７］１－（４－（（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（ジフルオロメトキシ）キナゾリン－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの製造
段階－６にて得られたＮ４－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ６－（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４，６－ジアミン（１．０当量）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０当量）をＴＨＦに溶解させた後、アクリロイルクロリド（１．０当量）を０℃で添加し、１０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた褐色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応に用いられた（収率：１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４８［Ｍ＋１］＋）。
［段階－８］１－（４－（（４－（（２’，４’－ジフルオロ－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）－７－（ジフルオロメトキシ）キナゾリン－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの製造
段階－７にて得られた１－（４－（（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（ジフルオロメトキシ）キナゾリン－６－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１．０当量）、（２，４－ジフルオロフェニル）ホウ酸（２．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．０当量）を１，４－ジオキサン：水（５：１）に溶解させた。ニトロガスを用いて脱気した後、１００℃でＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１当量）を添加し、１００℃で１０分間攪拌した。セライトフィルターで混合物を濾過し、濾過液を濃縮した。反応混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：７％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８２［Ｍ＋１］＋）。
実施例２９８～３０３化合物の製造
実施例２９７と同様の方法で本発明に係る実施例２９８～３０３の化合物を製造した。各実施例の化学構造式、化合物名、１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣデータおよび収率は、次の表８にまとめた。
Figure 2024515204000153
Figure 2024515204000154

Figure 2024515204000155

Figure 2024515204000156
実施例３０４．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（２’，４’－ジフルオロ－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）－２－フルオロ－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの製造
Figure 2024515204000157
［段階－１］Ｎ－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－メトキシ－６－ニトロキナゾリン－４－アミンの製造
４－クロロ－７－メトキシ－６－ニトロキナゾリン（１．０当量）、５－ブロモ－２－メトキシアニリン（１．０当量）をｓｅｃ－ＢｕＯＨ（０．２Ｍ）に溶解させた後、１，４－ジオキサンに溶解させた４Ｍ ＨＣｌ（０．２当量）を添加し、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物にエチルエーテルを入れ、生成された固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：９９％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋１］＋）。
［段階－２］Ｎ ４ －（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－メトキシキナゾリン－４，６－ジアミンの製造
段階－１にて得られたＮ－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－メトキシ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１．０当量）と塩化錫（ＩＩ）二水和物（５．０当量）をエチルアセテート（０．１Ｍ）に溶解させた後、混合物を６０℃で１時間攪拌した。セライトフィルタで混合物を濾過し、濃縮した後、得られた褐色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋１］＋）。
［段階－３］ジエチル（２－（（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）アミノ）－１－フルオロ－２－オキソエチル）ホスホナートの製造
２－（ジエトキシホスホリル）－２－フルオロ酢酸（２．０当量）をＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶解させた後、ＨＡＴＵ（３．０当量）を添加し、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物に段階２にて得られたＮ４－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－メトキシキナゾリン－４，６－ジアミン（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）を添加した後、５０℃で１時間攪拌した。氷水を添加し、得られた固体を濾過し、蒸留水で洗浄し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：３０％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７２［Ｍ＋１］＋）。
［段階－４］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－２－（３－（（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロ－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの製造
段階－３にて得られたジエチル（２－（（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）アミノ）－１－フルオロ－２－オキソエチル）ホスホナート（１．０当量）にエタノール（０．０２Ｍ）、蒸留水（０．２Ｍ）に溶解させたＮａＯＨ（８．０当量）を添加し、３０分間攪拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（２．０当量）を０℃で添加し、常温で３０分間攪拌した。反応混合物に水を添加し、ＥＡで有機物を抽出した。集めた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。得られた黄色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：９１％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１６［Ｍ＋１］＋）。
［段階－５］（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）－２－フルオロ－３－（ピロリジン－２－イル）アクリルアミドの製造
段階４にて得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－２－（３－（（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロ－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０当量）をＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解させ、ＴＦＡ（１０．０当量）を添加し、常温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：９７％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１６［Ｍ＋１］＋）。
［段階－６］（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）－２－フルオロ－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの製造
段階５にて得られた（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）－２－フルオロ－３－（ピロリジン－２－イル）アクリルアミド（１．０当量）をＤＣＥ（０．１Ｍ）に溶解させ、蒸留水に溶解させた３７％ホルムアルデヒド（５．０当量）を添加し、常温で１時間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．０当量）を添加し、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮させた後、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：５６％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋１］＋）。
［段階－７］（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（２’，４’－ジフルオロ－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）－２－フルオロ－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミドの製造
段階６にて得られた（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）－２－フルオロ－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリルアミド（１．０当量）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（２．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．０当量）を１，４－ジオキサン（０．１Ｍ）、水（０．５Ｍ）に溶解させた。ニトロガスを用いて脱気した後、８０℃でＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１３当量）を添加した後、９０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて精製し、淡黄色固体の目的化合物を収得した（収率：２２％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６４［Ｍ＋１］＋）。
実施例３０５～３１３化合物の製造
実施例３０４と同様の方法で本発明に係る実施例３０５～３１３の化合物を製造した。各実施例の化学構造式、化合物名、１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣデータおよび収率は、次の表９にまとめた。
Figure 2024515204000158
Figure 2024515204000159

Figure 2024515204000160

Figure 2024515204000161

Figure 2024515204000162
実施例３１４．（Ｅ）－Ｎ－（４－（（５－（フラン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル)ブト-２－エナミド
Figure 2024515204000163
［段階－１］Ｎ－（５－（フラン－２－イル）－２－メトキシフェニル）－７－メトキシ－６－ニトロキナゾリン－４－アミンの製造
４－クロロ－７－メトキシ－６－ニトロキナゾリン（１．０当量）と５－（フラン－２－イル）－２－メトキシアニリン（１．１当量）をイソプロピルアルコール（０．１Ｍ）に溶解させた後、８０ｏＣで２時間攪拌した。反応混合物を常温まで冷却させた後、固体をフィルターした後、エチルエーテルで洗浄してあげた。得られた黄色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：９６％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋１］＋）。
［段階－２］Ｎ ４ －（５－（フラン－２－イル）－２－メトキシフェニル）－７－メトキシキナゾリン－４，６－ジアミンの製造
段階－１にて得られたＮ－（５－（フラン－２－イル）－２－メトキシフェニル）－７－メトキシ－６－ニトロキナゾリン－４－アミン（１．０当量）をＥＡ（０．１Ｍ）に溶解させた後、塩化錫（ＩＩ）二水和物（６．０当量）を添加し、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を常温まで冷ました後、反応溶液が白色になるまでアンモニア水を添加した。反応混合物を濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製し、白色固体の目的化合物を収得した（収率：６８％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋１］＋）。
［段階－３］（Ｅ）－４－ブロモ－Ｎ－（４－（（５－（フラン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル)ブト-２－エナミドの製造
段階－２にて得られたＮ４－（５－（フラン－２－イル）－２－メトキシフェニル）－７－メトキシキナゾリン－４，６－ジアミン（１．０当量）、（Ｅ）－４－ブロモブト－２－エン酸（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．５当量）、ＨＡＴＵ（３．０当量）をＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶解させた後、４０℃で１６時間攪拌した。水と塩水（ｂｒｉｎｅ）を入れ、ＤＣＭで有機物を抽出した後、集めた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。反応混合物をＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：７％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１０［Ｍ＋１］＋）。
［段階－４］（Ｅ）－Ｎ－（４－（（５－（フラン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル)ブト-２－エナミドの製造
段階－３にて得られた（Ｅ）－４－ブロモ－Ｎ－（４－（（５－（フラン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル)ブト-２－エナミドをＤＭＦ（０．１Ｍ）で溶解させた後、Ｋ２ＣＯ３（２．３当量）、ＫＩ（１．８当量）、１－メチルピペラジン（４．０当量）を添加し、４０℃で１時間攪拌した。水と塩水（ｂｒｉｎｅ）を入れ、ＤＣＭで有機物を抽出した後、集めた有機層は、ＭｇＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。反応混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通して精製し、白色固体の目的化合物を収得した（収率：１９％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋１］＋）。
実施例３１５～３１９化合物の製造
実施例３１４と同様の方法で本発明に係る実施例３１５～３１９の化合物を製造した。各実施例の化学構造式、化合物名、１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣデータおよび収率は、次の表１０にまとめた。
Figure 2024515204000164
Figure 2024515204000165

Figure 2024515204000166
実施例３２０．（Ｅ）－Ｎ－（５－クロロ－４－((２’，４’-ジフルオロ－４－メトキシ-［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミドの製造
Figure 2024515204000167
［段階－１］４－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－５－クロロキナゾリン－６－アミンの製造
６－アミノ－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．０当量）、ＢＯＰ（１．５当量）をアセトニトリル（０．１Ｍ）に溶解させた後、ＤＢＵ（２．０当量）を添加し、常温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９６［Ｍ＋１］＋）。
［段階－２］Ｎ ４ －（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－５－クロロキナゾリン－４，６－ジアミンの製造
段階－１にて得られた４－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－５－クロロキナゾリン－６－アミン（１．０当量）、５－ブロモ－２－メトキシアニリン（１．２当量）をイソプロピルアルコールに溶解させ、９０℃で１０分間攪拌した後、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．１当量）を添加し、９０℃で１時間攪拌した。反応物を常温まで冷却させ、水を添加し、固体を生成した。フィルターを通して黄色固体の目的化合物を収得した（収率：３９％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７９［Ｍ＋１］＋）。
［段階－３］（Ｅ）－Ｎ－（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロキナゾリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミドの製造
段階－２にて得られたＮ４－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－５－クロロキナゾリン－４，６－ジアミン（１．０当量）をＮＭＰ（０．１Ｍ）に溶解させた後、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノイルクロリド（１．０当量）を窒素下で添加し、常温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：４４％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋１］＋）。
［段階－４］（Ｅ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（（２’，４’－ジフルオロ－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブト-２－エナミドの製造
段階－３にて得られた（Ｅ）－Ｎ－（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロキナゾリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミド（１．０当量）、（２，４－ジフルオロフェニル）ホウ酸（２．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．０当量）をジオキサン：水（５：１、０．１Ｍ）に溶解させた。ニトロガスを用いて脱気した後、８０℃でＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１３当量）を添加した後、９０℃で１０分間攪拌した。セライトフィルターで混合物を濾過し、濃縮した後、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：８％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２４［Ｍ＋１］＋）。
実施例３２１化合物の製造
実施例３２０と同様の方法で本発明に係る実施例３２１の化合物を製造した。各実施例の化学構造式、化合物名、１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣデータおよび収率は、次の表１１にまとめた。
Figure 2024515204000168
実施例３２２．１－（２－（４－（（２’，４’－ジフルオロ－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オンの製造
Figure 2024515204000169
［段階－１］５－フルオロ－４－メトキシ－２－ニトロベンゾニトリルの製造
１－ブロモ－５－フルオロ－４－メトキシ－２－ニトロベンゼン（１．０当量）、ＣｕＣＮ（１．５当量）をＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶解させた後、１８０℃で２時間攪拌した。反応混合物に氷水を添加し、固体を生成し、生成された固体をフィルターし、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：９０％）。
［段階－２］ｔｅｒｔ－ブチル２－（５-シアノ-２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシレートの製造
段階－１にて得られた５－フルオロ－４－メトキシ－２－ニトロベンゾニトリル（１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシレート（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＭＳＯ（０．１Ｍ）に溶解させた後、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、固体化合物を生成し、フィルターにより黄色固体の目的化合物を収得した（収率：５１％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋１］＋）。
［段階－３］ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノ－５－シアノ－２－メトキシフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシレートの製造
段階－２にて得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（５－シアノ－２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシレート（１．０当量）をＭｅＯＨ（０．１Ｍ）に溶解させた後、Ｐｄ／Ｃ（１０％純度、０．１当量）を添加し、水素下で反応混合物を常温で１時間攪拌した。セライトで濾過した後、濾過液を濃縮した。得られた黄色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：９８％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７３［Ｍ＋１］＋）。
［段階－４］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｚ）－２－（５－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－２－メトキシフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシレートの製造
段階－３にて得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノ－５－シアノ－２－メトキシフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシレート（１．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．０当量）をトルエン（０．１Ｍ）に溶解させた後、１００℃で１時間攪拌した後、濃縮した。反応混合物をＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：８１％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋１］＋）。
［段階－５］ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシレートの製造
段階－４にて得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｚ）－２－（５－シアノ－４－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－２－メトキシフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシレート（１．０当量）、５－ブロモ－２－メトキシアニリン（１．１当量）を酢酸（０．１Ｍ）に溶解させた後、１２０℃で１時間攪拌した。常温まで冷却させた後に、反応混合物がｐＨ８になるように飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ＤＣＭで有機層を抽出した。集めた有機層は、ＭｇＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。得られた褐色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：３０％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８４［Ｍ＋１］＋）。
［段階－６］Ｎ－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－メトキシ－６－（２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）キナゾリン－４－アミンの製造
段階－５にて得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシレート（１．０当量）をＤＣＭに溶解させ、過量のＴＦＡを添加した。反応混合物を常温で１時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の生成物を確認してから濃縮し、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体の目的化合物を収得した（収率：１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８４［Ｍ＋１］＋）。
［段階－７］１－（２－（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オンの製造
段階－６にて得られたＮ－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－７－メトキシ－６－（２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（１．０当量）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０当量）をＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶解させた後、アクリロイルクロリド（１．０当量）を０℃で添加し、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を添加し、有機層をＤＣＭで抽出した。集めた有機層は、ＭｇＳＯ４を用いて残った水を除去し、濃縮した。得られた白色固体の目的化合物は、さらなる精製なしに次の反応で用いた（収率：４２％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３８［Ｍ＋１］＋）。
［段階－８］１－（２－（４－（（２’，４’－ジフルオロ－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オンの製造
段階－７にて得られた１－（２－（４－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１．０当量）、（２，４－ジフルオロフェニル）ホウ酸（１．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．５当量）をジオキサン：水（５：１、０．００６Ｍ）に溶解させた。ニトロガスを用いて脱気した後、８０℃でＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１当量）を添加し、混合物を１００℃で１時間攪拌した。セライトで混合物を濾過し、濾過液を濃縮した後、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体の目的化合物を収得した（収率：６４％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７２［Ｍ＋１］＋）。
実施例３２３～３３０化合物の製造
実施例３２２と同様の方法で本発明に係る実施例３２３～３３０の化合物を製造した。各実施例の化学構造式、化合物名、１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣデータおよび収率は、次の表１２にまとめた。
Figure 2024515204000170
Figure 2024515204000171

Figure 2024515204000172

Figure 2024515204000173

Figure 2024515204000174
＜実験例１＞ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ酵素阻害活性の評価
ＨＥＲ２、ＥＧＦＲに対するｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙは、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ（米国、サンディエゴ）を通じて行われた。化合物は、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ酵素に対してＡＴＰ（１０ｕＭ）の条件で１０ｕＭから３－ｆｏｌｄずつ希釈し、１０－ｄｏｓｅでＩＣ５０を測定した。その結果を次の表１３に示した。
Figure 2024515204000175
＜実験例２＞ＳＫ－ＢＲ－３、ＢＴ－４７４、Ｎ－８７およびＨａＣａＴ 細胞増殖阻害活性の評価
本発明に係る化合物のＨＥＲ２およびＥＧＦＲキナーゼに関する細胞増殖阻害活性を評価するために、ＨＥＲ２過発現細胞株（ＳＫ－ＢＲ－３、ＢＴ－４７４、Ｎ－８７）およびＥＧＦＲ発現細胞株（ＨａＣａＴ）を用いて、次のような方法で行った。
ＳＫ－ＢＲ－３細胞は、１０％ＦＢＳを加えたＭｃＣＯＹ’Ｓ ５Ａを用いており、ＢＴ－４７４癌細胞は、２０％ＦＢＳを加えたＲＰＭＩ－１６４０培地を用いており、Ｎ－８７癌細胞は、１０％ＦＢＳを加えたＲＰＭＩ－１６４０培地を用いた。ＨａＣａＴ細胞は、１０％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭを用いた。
ＳＫ－ＢＲ－３細胞は、実施例化合物を処理する４８時間前に、５０００個の細胞をｗｈｉｔｅ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ ９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）のウェル（ｗｅｌｌ）毎に分注しておいた。ＢＴ－４７４細胞は、実施例化合物を処理する４８時間前に、５０００個の細胞をｗｈｉｔｅ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ ９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）のウェル（ｗｅｌｌ）毎に分注しておいた。Ｎ－８７細胞は、実施例化合物を処理する２４時間前に、５０００個の細胞をｗｈｉｔｅ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ ９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）のウェル（ｗｅｌｌ）毎に分注しておいた。ＨａＣａＴ細胞は、実施例化合物を処理する２４時間前に、３０００個の細胞をｗｈｉｔｅ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ ９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）のウェル（ｗｅｌｌ）毎に分注しておいた。ＳＫ－ＢＲ－３細胞、ＢＴ－４７４細胞の場合、実施例化合物をジメチルスルホキシドに希釈させ（３倍ずつ希釈、計１１個濃度）、最終濃度が０．２ｎＭ～１０ｕＭになるように１ｕｌずつ注入した。Ｎ－８７細胞の場合、実施例化合物をジメチルスルホキシドに希釈させ（５倍ずつ希釈、計１１個濃度）、最終濃度が０．５ｐＭ～５ｕＭになるように０．５ｕｌずつ注入した。ＨａＣａＴ細胞の場合、実施例化合物をジメチルスルホキシドに希釈させ（３倍ずつ希釈、計１１個濃度）、最終濃度が０．８ｎＭ～４５ｕＭになるように０．５ｕｌずつ注入した。生きている細胞の測定は、実施例化合物処理後、一定時間（ＳＫ－ＢＲ－３：１２０時間、ＢＴ－４７４：１２０時間、Ｎ－８７：７２時間、ＨａＣａＴ：７２時間）後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、常温で１０分間保管した後に、プレートリーダー（ＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏ、Ｂｉｏｔｅｋ）を用いて発光強度を測定した。各試験は、３回ずつ繰り返した。
結果値は、対照群と比較した細胞成長割合（％）で算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０プログラムを用いてグラフを描き、ＧＩ５０値を計算した。その結果を次の表１４に示した。
Figure 2024515204000176
Figure 2024515204000177

Figure 2024515204000178

Figure 2024515204000179

Figure 2024515204000180

Figure 2024515204000181

Figure 2024515204000182

Figure 2024515204000183

Figure 2024515204000184
＜実験例３＞形質導入したＢａ／Ｆ３細胞増殖阻害活性の評価
Ｂａ／Ｆ３細胞は、１０％ＦＢＳと５ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を入れたＲＰＭＩ－１６４０を用いた。形質導入したＢａ／Ｆ３細胞は、同じ培地に１ｕｇ／ｍｌ ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をさらに培養した。
細胞は、実施例化合物を処理する２４時間前に、３０００～５０００個の細胞をｗｈｉｔｅ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ ９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）のウェル（ｗｅｌｌ）毎に分注しておいた。実施例化合物は、ジメチルスルホキシドに希釈させ（３倍ずつ希釈、計１２個濃度）、最終濃度が０．２ｎＭ～５ｕＭになるように１ｕｌずつ注入した。生きている細胞の測定は、化合物処理してから７２時間後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔｃｅｌｌ－ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、常温で１０分保管した後に、プレートリーダー（ＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏ、Ｂｉｏｔｅｋ）を用いて発光強度を測定した。各試験は、３回ずつ繰り返した。結果値は、対照群と比較した細胞成長割合（％）で算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ８．３．０プログラムを用いてグラフを描き、ＧＩ５０値を計算した。
次の表１５は、ＨＥＲ２ 珍しい（Ｒａｒｅまたはｕｎｃｏｍｍｏｎ）および薬物耐性突然変異を発現するＬ８６９Ｒ、Ｌ７５６Ｓ、Ｔ７９８Ｉ、およびＴ８６２ＡとＥＧＦＲ 珍しい（Ｒａｒｅまたはｕｎｃｏｍｍｏｎ）および薬物耐性突然変異を発現するＧ７１９Ａ、Ｌ８６１Ｑ、Ｓ７６８Ｉ、Ｇ７１９Ａ／Ｓ７６８ＩおよびＤｅｌ１９／Ｔ７９０ＭのＢａ／Ｆ３細胞の増殖阻害活性評価の結果を示したものである。
Figure 2024515204000185

Claims (14)

  1. 次の化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2024515204000186
    前記式１中、
    Ｘは、ＮまたはＣＲＸ１であり；
    Ｒ１は、－Ｈ、－ＯＲＸ２、または－ＮＲＸ３ＲＸ４であり；
    ＲＸ１は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、または－ハロであり；
    ＲＸ２は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）－Ｃ１－６アミノアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記－（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ハロ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝；
    ｎは、０、１、２、３、または４であり；
    ＲＸ３およびＲＸ４は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり、またはＲＸ３およびＲＸ４は、互いに連結され、Ｎ原子と共に
    Figure 2024515204000187
    環を形成し、前記Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり｛ここで、前記
    Figure 2024515204000188
    ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ハロ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝；
    ａ～ｄは、それぞれ独立して、１、２、または３であり；
    Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、または－ハロであり；
    Ｌは、－ＮＨ－、
    Figure 2024515204000189
    であり｛ここで、前記環Ｂは、環内にＮ原子を含む単環または多重環であり、前記環Ｂの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＯ２、－ＯＨ、＝Ｏ、または－ハロで置換されていてもよい｝；
    Ｒ３は、－ＣＺ１＝Ｚ２Ｚ３、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
    Ｚ１は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、または－ハロであり；
    Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－シクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－シクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＯ２、－ＯＨ、＝Ｏ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝；
    Ｙ１～Ｙ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲＹであり；
    ＲＹは、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＯ２、－ＯＨ、または－ハロであり；
    Ｒ４は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－シクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－シクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい｝；
    環Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり｛ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＡ１、－ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＡ３、－ＯＲＡ４、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－ハロ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく［このとき、前記ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ハロ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい］、前記アリールまたはヘテロアリール環の置換基が互いに連結され、５～６員シクロアルキルまたは５～６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい｝；
    ＲＡ１は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－アリール、－ＯＨ、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり｛ここで、前記－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－アリール環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、または－ハロで置換されていてもよい｝；
    ｍは、０、１、２、３、または４であり；
    ＲＡ２およびＲＡ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－アリールであり｛ここで、前記－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－アリール環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、＝Ｏ、－ハロ、またはアリールで置換されていてもよい｝；
    ＲＡ４は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ１－６ハロアルキルである。
  2. Ｘは、ＮまたはＣＲＸ１であり；
    Ｒ１は、－Ｈ、－ＯＲＸ２、または－ＮＲＸ３ＲＸ４であり；
    ＲＸ１は、－Ｈまたは－ＣＮであり；
    ＲＸ２は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）－Ｃ１－６アミノアルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝；
    ｎは、０、１、２、３、または４であり；
    ＲＸ３およびＲＸ４は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり、またはＲＸ３およびＲＸ４は、互いに連結され、Ｎ原子と共に
    Figure 2024515204000190
    環を形成し、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＮＨ、または、Ｏであり｛ここで、前記
    Figure 2024515204000191
    環の一つ以上のＨは、－ハロ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝；
    ａ～ｄは、それぞれ独立して、１または２であり；
    Ｒ２は、－Ｈまたは－ハロであり；
    Figure 2024515204000192
    であり｛ここで、前記環Ｂは、環内にＮ原子を含む単環または多重環であり、前記環Ｂの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、＝Ｏ、または－ハロで置換されていてもよい｝；
    Ｒ３は、－ＣＺ１＝Ｚ２Ｚ３、－Ｃ１－６ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
    Ｚ１は、－Ｈ、－Ｃ１－６アミノアルキル、－ＣＮ、または－ハロであり；
    Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ハロ、－ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記－ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルまたは－ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝；
    Ｙ１～Ｙ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲＹであり；
    ＲＹは、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、または－ハロであり；
    Ｒ４は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい｝；
    環Ａは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり｛ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＡ１、－ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＡ３、－ＯＲＡ４、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－ハロ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく［このとき、前記ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ハロ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい］、前記アリールまたはヘテロアリール環の置換基が互いに連結され、５～６員シクロアルキルまたは５～６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい｝；
    ＲＡ１は、－Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－アリール、－ＯＨ、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり｛ここで、前記－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－アリール環の一つ以上のＨは、－ハロで置換されていてもよい｝；
    ｍは、０、１、２、３、または４であり；
    ＲＡ２およびＲＡ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－アリールであり｛ここで、前記－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－アリール環の一つ以上のＨは、＝Ｏ、－ハロ、またはアリールで置換されていてもよい｝；
    ＲＡ４は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ１－６ハロアルキルである；
    請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｘは、ＮまたはＣＲＸ１であり；
    Ｒ１は、－Ｈ、－ＯＲＸ２、または－ＮＲＸ３ＲＸ４であり；
    ＲＸ１は、－Ｈ、または－ＣＮであり；
    ＲＸ２は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）－Ｃ１－６アミノアルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキルであり｛ここで、前記－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキルの環は、４～６員であり、前記－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、または、４～６員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝；
    ｎは、０、１、２、または３であり；
    ＲＸ３およびＲＸ４は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり、またはＲＸ３およびＲＸ４は、互いに連結され、Ｎ原子と共に
    Figure 2024515204000193
    を形成し、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、ＣＨ２またはＯであり｛ここで、前記
    Figure 2024515204000194
    環の一つ以上のＨは、－ハロ、または４～６員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝；
    ａ～ｄは、それぞれ独立して、１または２であり；
    Ｒ２は、－Ｈまたは－ハロである；
    請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｌは、－ＮＨ－、
    Figure 2024515204000195
    であり｛ここで、前記
    Figure 2024515204000196
    環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、＝Ｏ、または－ハロで置換されていてもよい｝；
    Ｖ１およびＶ２は、互いに連結され、単結合、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、またはＣ３アルキルで架橋された二重環を形成するものであり、または、ヌルであり（ｎｕｌｌ）；
    ｅ～ｈは、それぞれ独立して、１、２、または３である；
    請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ３は、－ＣＺ１＝Ｚ２Ｚ３、－Ｃ１－６ハロアルキル、またはシクロアルキルであり｛ここで、前記シクロアルキル環は、単環または多重環である｝；
    Ｚ１は、－Ｈ、－Ｃ１－６アミノアルキル、－ＣＮ、または－ハロであり；
    Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アミノアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ハロ、ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルである｛ここで、前記ヘテロシクロアルキルまたは－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルの環は、４～６員であり、前記ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－シクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキル－ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい｝；
    請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｙ１～Ｙ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲＹであり；
    ＲＹは、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、または－ハロであり；
    Ｒ４は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルである｛ここで、前記３～７員シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキルの一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい｝；
    請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 環Ａは、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルケニルであり｛ここで、前記フェニル、５～１０員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルケニル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＡ１、－ＮＯ２、－ＮＲＡ２ＲＡ３、－ＯＲＡ４、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－ハロ、または４～６員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく［このとき、前記４～６員ヘテロシクロアルキル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－ハロ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい］、前記フェニルまたは５～１０員ヘテロアリール環の置換基が互いに連結され、５～６員シクロアルキルまたは５～６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい｝；
    ＲＡ１は、－Ｈ、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－フェニル、－ＯＨ、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり｛ここで、前記－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－フェニル環の一つ以上のＨは、－ハロで置換されていてもよい｝；
    ｍは、０、１、または２であり；
    ＲＡ２およびＲＡ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－フェニルであり｛ここで、前記－Ｃ（＝Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル環の一つ以上のＨは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、＝Ｏ、－ハロ、またはフェニルで置換されていてもよい｝；
    ＲＡ４は、－Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ１－６ハロアルキルである；
    請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 前記化学式１で表される化合物が、次の化合物からなる群から選択されたものである、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、その薬学的に許容される塩：
    Figure 2024515204000197
    Figure 2024515204000198

    Figure 2024515204000199

    Figure 2024515204000200

    Figure 2024515204000201

    Figure 2024515204000202

    Figure 2024515204000203

    Figure 2024515204000204

    Figure 2024515204000205

    Figure 2024515204000206

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  9. 請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の予防または治療用医薬組成物。
  10. ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲを阻害するものである、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. ＨＥＲ２ Ｌ８６９Ｒ、ＨＥＲ２ Ｌ７５５Ｓ、ＨＥＲ２ Ｔ７９８Ｉ、ＨＥＲ２ Ｔ８６２Ａ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑ、ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ａ／Ｓ７６８Ｉ、およびＥＧＦＲ Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択されたいずれか一つ以上を阻害するものである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記癌は、偽粘液腫、肝内胆管癌、肝芽腫、肝臓癌、甲状腺癌、結腸癌、精巣癌、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、口腔癌、口唇癌、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、男性乳癌、脳癌、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆道癌、大腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、鼻副鼻洞癌、非小細胞肺癌、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳腫瘍、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟部組織癌、悪性骨腫瘍、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰癌、尿管癌、尿道癌、原発不明癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、ウィルムス腫瘍、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠性絨毛性疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨腫瘍、転移性脳癌、縦隔癌、直腸癌、直腸カルチノイド腫瘍、膣癌、脊髄癌、聴神経鞘腫、膵臓癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺扁平上皮細胞癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、血液癌、および胸腺癌からなる群から選択される１種以上である、請求項９に記載の医薬組成物。
  13. 癌の治療または予防に使用する薬剤の製造に用いるための、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  14. 請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療学的に有効な量を、これを必要とする対象に投与する段階を含む、癌を治療または予防する方法。
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