ES2849560T3 - Derivados de 2,4-diamino-quinolina sustituidos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas - Google Patents

Derivados de 2,4-diamino-quinolina sustituidos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (II) o (III') o (IV): **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero de los mismos, en donde para el compuesto de la fórmula (II) - R3a es halógeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir o alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir; - R3c es H; - cada R3b es independientemente H, hidroxilo, halógeno, azido, amino, nitro, tiol, ciano, carboxilo, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir; - L2 es un enlace sencillo, y R2 es hidroxilo, alcoxi sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir, heteroariloxi sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilamino sustituido o sin sustituir, ariloxicarbonilamino sustituido o sin sustituir, heteroariloxicarbonilamino sustituido o sin sustituir, alquilaminocarbonilamino sustituido o sin sustituir, arilaminocarbonilamino sustituido o sin sustituir, heteroarilaminocarbonilamino sustituido o sin sustituir, o NR5R6 en donde cada R5 y R6 es independientemente H, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, o, L2 es carbonilo, y R2 es hidroxilo, alcoxi sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir, heteroariloxi sustituido o sin sustituir, o NR5R6 en donde cada R5 y R6 es independientemente H, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir; - m es 0, 1, 2, 3 o 4; si m es 0, entonces d es independientemente 0, 1 o 2; si m es 1, entonces d es independientemente 0, 1, 2 o 3; si m es 2, entonces d es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; si m es 3, entonces d es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5 o si m es 4 entonces d es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; o, para el compuesto de la fórmula (III') Q1, Q2, Q3 y Q4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, o, para el compuesto de la fórmula (IV): - R3a es halógeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir; - L1 es un enlace sencillo, o alquileno sustituido o sin sustituir; - R1 es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, arileno sustituido o sin sustituir, o heteroarileno sustituido o sin sustituir; y - W está opcionalmente presente y si está presente es arilamino sustituido o sin sustituir, o heteroarilamino sustituido o sin sustituir, en donde el término "sustituido" pretende significar que el grupo referenciado se puede sustituir con uno o más grupos adicionales individualmente e independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalicíclico, heterocicloalquilalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halógeno, acilo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo, amino, mono-amino sustituido y di-amino sustituido.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 2,4-diamino-quinolina sustituidos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a novedosos derivados de 2,4-amino-quinolina sustituidos, a su fabricación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamento.
Los novedosos derivados de 2,4-amino-quinolina sustituidos según la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos proliferativos, que incluyen cáncer.
La invención se refiere, en general, al campo de tratar enfermedades proliferativas, en particular cáncer.
Antecedentes de la invención
El cáncer es un trastorno caracterizado por la proliferación y diseminación incontrolada de células anormales. Estas células anormales pueden crear masas extensas, diseminar a los órganos vitales y con el tiempo provocar la muerte del paciente. El cáncer afecta a personas en todo el mundo.
Los enfoques tradicionales al tratamiento de la proliferación de células anormales incluyen cirugía, quimioterapia, radioterapia y similares, así como combinaciones de los mismos. La cirugía no es siempre una opción debido al tamaño o la localización del tumor, y/o metástasis avanzadas. Además, la cirugía podría no eliminar completamente el tejido neoplásico. La radioterapia puede provocar frecuentemente efectos secundarios graves. La quimioterapia normalmente implica el uso de uno o más compuestos que inhiben el crecimiento de células cancerosas. Desafortunadamente, la mayoría de los fármacos antineoplásicos conocidos tienen selectividad limitada por el cáncer y son inherentemente tóxicos para tanto los tejidos cancerosos como normales. También pueden provocar efectos secundarios significativos, que incluyen pérdida de pelo, supresión de la hematopoyesis y náuseas, etc. Dependiendo de la salud general de un paciente, dichos efectos secundarios pueden descartar la administración de quimioterapia, o, al menos, ser extremadamente desagradables y molestos para el paciente y disminuir seriamente la calidad de la vida restante de los pacientes con cáncer.
El descubrimiento de fármacos de nuevos agentes antineoplásicos se ha desplazado recientemente del ensayo basado en células a un enfoque in vitro más centrado sobre proteínas expresadas bien caracterizadas, aisladas y asistidas por transfección de dianas quimiomodulables. La transición de quimioterapia citotóxica al descubrimiento y el desarrollo de fármacos antineoplásicos dirigidos molecularmente han producido un número cada vez mayor de terapias satisfactorias que ha afectado las vidas de un gran número de pacientes con cáncer. El inhibidor de ABL imatinib se considera, en general, un fármaco pionero que validó más impresionantemente el concepto de diseño de terapéuticos de molécula pequeña para tratar una población definida de pacientes, en este caso leucemia mieloide crónica, en la que el tumor maligno es impulsado por la translocación de BCR-ABL y para la que ha sido espectacular la mejora en la supervivencia (Druker, S. et al., N. Engl. J. Med. 2006 (355) 2408-2417). Sin embargo, a pesar del considerable progreso hecho con las nuevas terapias dirigidas molecularmente, parece que varios cánceres siguen siendo naturalmente resistentes al uso clínico de inhibidores de cinasas o las terapias molecularmente dirigidas no son realmente relevantes (por ejemplo, carcinoma hepatocelular y cáncer de páncreas). Además, el entendimiento molecular y la descripción molecular de la transformación celular, el crecimiento del cáncer, el microentorno del cáncer y la evolución de la metástasis todavía siguen en constante desarrollo con, por ejemplo, la descripción del concepto de células madre cancerosas (CMC) o células iniciadoras de tumores (CIT).
En 2013, el número estimado de cánceres de hígado era 559.000 en hombres y 233.000 en mujeres, que está compuesto por el dominante hepatocarcinoma (HCC); hepatoblastoma y sarcoma. El número estimado de muertes debidas a este tumor era 554.000 y 254.000, respectivamente. En todo el mundo, el cáncer de hígado es la segunda causa principal de cáncer en los hombres y la quinta en las mujeres, con una mediana de la supervivencia de 7,2 meses (Global burden of cancer 2013 JAMA Oncol 2015 (1) 505-527). A pesar de la satisfactoria autorización y la amplia aplicación de sorafenib (SOC), el pronóstico para los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) avanzado sigue siendo malo. En los últimos años, subpoblaciones altamente tumorigénicas de células cancerosas denominadas células madre cancerosas (CMC) participan en la reaparición tumoral después del tratamiento. De hecho, las CMC son resistentes a la quimioterapia, y tienen la capacidad de regenerar todo tipo de célula dentro del tumor. Por este motivo, innovadores fármacos con mecanismo de acción original que podrían afrontar las CMC mejorarían probablemente el tratamiento de pacientes con cáncer.
En este contexto, los presentes inventores decidieron tener en cuenta el compartimento celular completo y un entorno de cultivo celular con el desarrollo de un ensayo de cribado celular fenotípico no sesgado.
La solicitud internacional N° PCT/US2004/007286 (Neogenesis Pharmaceuticals, Inc.), publicada como el documento de patente WO 2004/080463, describe diversas quinolinas sustituidas, composiciones que las comprenden, un método para su preparación y su uso médico en el tratamiento de enfermedades mediadas por cinasas, tales como el cáncer.
La solicitud internacional N° PCT/US2003/020950 (Schering Aktiengesellschaft), publicada como W02004/002960, también describe diversas quinolinas sustituidas como antagonistas de los receptores de quimiocinas proinflamatorias CCR5, composiciones que las comprenden, un método para su preparación y su uso médico en el tratamiento de diversas enfermedades que incluyen el cáncer.
La solicitud de patente internacional N° PCT/IB2015/002438 (GENOSCIENCE Pharma), publicada como WO2016067112, pertenece al estado de la técnica según el Artículo 54(3) CPE. Desvela 2,4-diamino-quinolinas sustituidas como agentes antineoplásicos.
Por consiguiente, en vista de las consideraciones anteriores, se observa que existe una necesidad constante de compuestos activos que podrían ayudar a prevenir y tratar enfermedades proliferativas neoplásicas y no neoplásicas, tales como cáncer con o efecto mejorado o efectos secundarios reducidos.
En particular, existe la necesidad de dichos compuestos activos que podrían ayudar a tratar los problemas de resistencia al cáncer.
DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN
Ahora se ha descubierto inesperadamente que ciertos derivados de 2-amino-4-amino secundario-quinolina sustituidos presentan sorprendentemente potentes efectos antiproliferativos y citotóxicos contra varias líneas de células cancerosas. El solicitante ha demostrado de hecho en experimentos que los compuestos de la presente invención presentan importantes efectos antiproliferativos y de citotoxicidad sobre al menos siete líneas de cáncer humano. Esta actividad antiproliferativa sugiere que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos asociados a la proliferación celular anormal. Estos trastornos o enfermedades pueden ser de naturaleza oncológica, tales como neoplasias malignas, o de naturaleza no oncológica, tales como tumores benignos, psoriasis, etc. Los compuestos de la presente invención y las composiciones que los contienen se puedan así usar para el tratamiento y la prevención de cualquier trastorno de la proliferación celular o diferenciación celular (maligna o no maligna). También se pueden usar para el tratamiento de cáncer, cáncer metastásico, cáncer resistente a fármacos o cáncer resistente a radiación. Además, los compuestos de la presente invención y las composiciones que los contienen también se pueden usar para sensibilizar al sujeto a otras terapias, tales como radioterapia, o se pueden usar como terapia de mantenimiento de pacientes con cáncer. Además, esta clase de compuestos muestra igualmente una actividad adicional contra células madre cancerosas (CMC) humanas que son ampliamente incriminadas en la reaparición y la recaída de cánceres después de la terapia antineoplásica. Se usaron ensayos de formación de esferas tumorales como marcador funcional de células madre cancerosas para describir la actividad contra CMC (Tovar, V. et al. Gut 2015 (0) 1-11, Hashimoto, N. et al. BMC Cancer 2014 (14) 722).
La presente invención se refiere a un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, a la composición de la reivindicación 7, a los usos según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12 y al proceso de las reivindicaciones 13 y 14.
En consecuencia, en un aspecto, la presente invención se refiere a un grupo de compuestos de 2-amino-4-amino secundario-quinolina sustituidos representados por la fórmula estructural II, III' o IV
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero de los mismos,
en donde
para el compuesto de la fórmula (II)
• R3a es halógeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir o alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir;
• R3c es H;
• cada R3b es independientemente H, hidroxilo, halógeno, azido, amino, nitro, tiol, ciano, carboxilo, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir;
• L2 es un enlace sencillo, y R2 es hidroxilo, alcoxi sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir, heteroariloxi sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilamino sustituido o sin sustituir, ariloxicarbonilamino sustituido o sin sustituir, heteroariloxicarbonilamino sustituido o sin sustituir, alquilaminocarbonilamino sustituido o sin sustituir, arilaminocarbonilamino sustituido o sin sustituir, heteroarilaminocarbonilamino sustituido o sin sustituir, o NR5R6 en donde cada R5 y R6 es independientemente H, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir,
o, L2 es carbonilo, y R2 es hidroxilo, alcoxi sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir, heteroariloxi sustituido o sin sustituir, o NR5R6 en donde cada R5 y R6 es independientemente H, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir;
• m es 0, 1, 2, 3 o 4;
si m es 0, entonces d es independientemente 0, 1 o 2; si m es 1, entonces d es independientemente 0, 1, 2 o 3; si m es 2, entonces d es independientemente 0, 1,2, 3 o 4; si m es 3, entonces d es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5 o si m es 4, entonces d es independientemente 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
o, para el compuesto de la fórmula (III'):
Q1 , Q2 , Q3 y Q4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir,
o, para el compuesto de la fórmula (IV):
- R3a es halógeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir;
- L1 es un enlace sencillo, o alquileno sustituido o sin sustituir;
- R1 es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, arileno sustituido o sin sustituir, o heteroarileno sustituido o sin sustituir; y
- W está opcionalmente presente y si está presente es arilamino sustituido o sin sustituir, o heteroarilamino sustituido o sin sustituir,
en donde el término "sustituido" pretende significar que el grupo referenciado se puede sustituir con uno o más grupos adicionales individualmente e independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalicíclico, heterocicloalquilalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halógeno, acilo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo, amino, amino mono-sustituido y amino di­ sustituido.
Otras realizaciones preferidas de la invención se presentan después, siendo cualquier combinación de dos o más de estas realizaciones consideradas dentro del alcance de la presente invención:
• En una realización preferida, se proporciona un compuesto según la fórmula (II), en donde cada R3b es independientemente H.
• En una realización preferida adicional, se proporciona un compuesto según la fórmula (II), en donde R3a es flúor.
En aún una realización preferida adicional, se proporciona un compuesto según la fórmula (II), en donde m es 0, 1, o 2.
En otra realización preferida, se proporciona un compuesto según la fórmula (IV), en donde L1 es un enlace sencillo o un grupo metileno.
También se desvela en el presente documento en una realización adicional un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
2-(4-clorobencilamino)-3-fluoro-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-metil-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
4-(4-(terc-butilamino)piperidin-1 -il)-2-(4-clorobencilamino)quinolin-3-carboxilato de metilo,
2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina,
2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[4-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)-3-metilbencilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina,
2-(3-metil-4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino)-3-ciano-4-(4-(terc-butilamino)piperidin-1-il)-quinolina, 2-[4-(4,6-dimetil-2-pirimidinamino)-3-metil-fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-[4-(4-metil-6-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina,
2-[3-metil-4-(4,6-dimetilfuro[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina,
2-{3-metil-4-[2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino]fenilamino}-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-{3-metil-4-[2-(piridin-3-il)-5-cianopirimidin-4-ilamino]fenilamino}-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina,
2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina,
2-[3-metil-4-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-[3-(4-trifluorometil-2-pirimidinamino)-4-metil-fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-[4-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)-3-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-fluoro-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-(4-fluorobencilamino)-3-fluoro-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-fluorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-8-metilquinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-7-metilquinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-6-metilquinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3-aminopiperidin-1-il)quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(isopropilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(ciclopentilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(dimetilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(dietilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(4-aminopiperidin-1-il)quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(metilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(iso-propilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(terc-butiloxicarbonil)amino]piperidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(ciclopentilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]piperidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]piperidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(dietilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-aminopirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(ciclopentilamino)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{3-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]pirrolidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(dietilamino)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3-fenoxipiperidin-1-il)quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-metoxifenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-metilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(3-fluorofenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{3-[(3-metilpirazin-2-il)oxi]piperidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(4-fenoxipiperidin-1-il)quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(4-metoxifenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(p-toliloxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(4-clorofenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(3-fluorofenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(piridin-4-il)oxi]piperidin-1-il}quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(5-metilisoxazol-3-il)oxi]piperidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(3-metilpirazin-2-il)oxi]piperidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3-fenoxipirrolidin-1-il)quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-metoxifenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-clorofenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(3-fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{3-[(3-metilpirazin-2-il)oxi]pirrolidin-1-il}quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{3-[(piridin-4-il)oxi]pirrolidin-1-il}quinolina,
2-(fenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-metilfenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(3-metil-4-fluorofenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-metoxifenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(2-trifluorometilfenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(3-trifluorometilfenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorofenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-fluorofenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(3-fluorofenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(3,4-difluorofenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[4-(trifluorometiloxi)fenilamino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1 -il]quinolina,
2-[(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[(1,3-dimetil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1 -il]quinolina,
2-{4-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]fenilamino}-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina, 2-(piridin-2-ilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(pirimidin-2-ilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(pirimidin-4-ilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(pirazin-2-ilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(bencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-metilbencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-metoxibencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[4-(trifluorometil)bencilamino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[2-(trifluorometil)bencilamino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[(furano-2-ilmetil)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[(piridin-3-ilmetil)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[(piridin-4-ilmetil)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[(piridin-2-ilmetil)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina.
2-(4-fluorobencilamino)-3-fluoro-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina.
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco de los mismos, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero de los mismos.
Un aspecto adicional de la presente invención también es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
2-(4-clorobencilamino)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(iso-propoxi)-piperidin-1-il]-quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-(4-fenoxipiperidin-1-il)-quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(m-toliloxi)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(piridin-4-iloxi)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(pirazin-2-iloxi)piperidin-1-il]quinolina,
(3R) 2-(4-clorobencilamino)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)quinolina,
(3R) 2-(4-clorobencilamino)-4-[3-(fenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
(3R) 2-(4-clorobencilamino)-4-[3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
(3S) 2-(4-clorobencilamino)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-quinolina,
(3S) 2-(4-clorobencilamino)-4-[3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero del mismo, para su uso como medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero del mismo, para su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa. En particular, la enfermedad proliferativa se selecciona de una enfermedad neoplásica y un trastorno no neoplásico. Particularmente, la enfermedad neoplásica es cáncer. Más particularmente, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: tumores malignos, linfoma maligno, melanoma maligno, astrocitoma maligno, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores que se originan del cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas, neuroblastomas, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de riñón, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores de tejido conjuntivo, sarcomas de tejido blando, fibrosarcomas, tumores de páncreas, cáncer de hígado, tumores de la cabeza, tumores del cuello, cáncer laríngeo, cáncer nasofaríngeo, cáncer de esófago, cáncer de colon, cáncer de tiroides, osteosarcomas, retinoblastomas, timoma, cáncer testicular, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales, carcinomas de colon, cáncer de próstata, carcinomas rectales, tumores ginecológicos, tumores de ovario/tumores ováricos, cáncer uterino, cáncer de cuello uterino, carcinomas de cuello uterino, cáncer del cuerpo del útero, carcinomas del cuerpo uterino, carcinomas endometriales, cáncer de vejiga urinaria, cáncer del aparato genitourinario, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, carcinoma de células basales, basaliomas, espinaliomas, melanomas, melanomas intraoculares, leucemias, leucemia monocítica, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielógena aguda, leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfática aguda, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, leucemia de linfocitos T del adulto, leucemia basófila, leucemia eosinófila, leucemia granulocítica, leucemia de células pilosas, leucemia leucopénica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia neutrófila, leucemia de células madre, cáncer de células germinativas y crecimiento metastásico. En una realización preferida, la enfermedad neoplásica es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en: cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, leucemia mieloide aguda, melanoma maligno, adenocarcinoma renal y cáncer gastrointestinal. Específicamente, el cáncer es un cáncer de hígado que se selecciona del grupo que consiste en: carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma y hepatoblastoma.
En una realización preferida, la composición farmacéutica según la presente invención comprende además al menos un agente terapéuticamente activo adicional. Específicamente, el agente terapéuticamente activo adicional es para el tratamiento del cáncer.
En aún un aspecto adicional, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa que se selecciona de una enfermedad neoplásica y un trastorno no neoplásico.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona un método de preparación de un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I)
Figure imgf000009_0001
que es el mismo que el compuesto de la fórmula (II) definido anteriormente
Figure imgf000009_0002
cuando Q1, Q2 , Q3 y Q4 son cada uno H y el resto -L1-R1-W es 4-clorobencilo,
y en donde L2, R2, R3a, R3b, R3c; m y d son cada uno como se define en la reivindicación 1 para el compuesto de la fórmula (II),
método que comprende las siguientes etapas de reacción 1) y 2) o 1') y 2'):
Figure imgf000009_0003
o
Figure imgf000010_0001
en donde
para el compuesto (I-a): R3a, Qi, Q2 , Q3 y Q4 son como se han definido anteriormente en la fórmula (II) y X, X' son cada uno independientemente halógeno;
para el compuesto (I-b): R3c y el resto -L1-R1-W son como se han definido anteriormente en la fórmula (II); para el compuesto (I-c): R3a, R3c, Q1, Q2 , Q3 , Q4 y el resto -L1-R1-W son como se han definido anteriormente en la fórmula (II), y X es halógeno;
para el compuesto (I-d): L2, R2, R3b, m y d son como se han definido anteriormente en la fórmula (II);
para el compuesto (I-e): L2, R2, R3b, R3a, Q1, Q2 , Q3, Q4 , m y d son como se han definido anteriormente en la fórmula (II);
en donde
la etapa de reacción 1) se lleva a cabo usando un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (Pd(OAc)2), y un ligando, preferentemente un ligando bidentado de organofósforo tal como Xantphos (9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, Chemical Abstracts N° 161265-03-8), en presencia de una base, tal como tercbutilóxido de sodio, en un disolvente tal como tolueno, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, N-metil-2-pirrolidona, 1,4-dioxano y mezclas de los mismos;
la etapa de reacción 2) se lleva a cabo sometiendo el compuesto (I-c) a:
- una reacción de sustitución aromática nucleófila con el compuesto (1-d) en presencia de una base tal como W,W-diisopropiletilamina, en un disolvente polar tal como N-metil-2-pirrolidona, con irradiación de microondas y a una temperatura que varía desde 80 °C hasta 250 °C,
o
- una reacción de acoplamiento cruzado en presencia de un catalizador de paladio y un ligando basado en fosfina.
la etapa de reacción 1') se lleva a cabo como se indica anteriormente para la etapa 2) sometiendo el compuesto (1a) a una reacción de sustitución aromática nucleófila con el compuesto (I-d) para obtener el compuesto (I-e); la etapa de reacción 2') entre los compuestos (I-e) y (I-b) se lleva a cabo como se indica anteriormente para la etapa 1).
En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona un método de preparación de un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I),
Figure imgf000011_0001
que es el mismo que el compuesto de la fórmula (IV) definido anteriormente
Figure imgf000011_0002
cuando
R3c es H, R3b son cada uno H, L2 es un enlace sencillo, R2 es terc-butilamino y m es 2; y Q1, Q2 , Q3 , y Q4 son cada uno H,
R3a, L1, R1 y W son como se definen en la reivindicación 1 para el compuesto de la fórmula (IV), método que comprende las siguientes etapas de reacción 1) y 2) o 1') y 2'):
Figure imgf000011_0003
o
Figure imgf000012_0001
en donde
para el compuesto (I-a): R3a, Qi, Q2 , Q3 , y Q4 son como se han definido anteriormente en la fórmula (IV), y X, X' son cada uno independientemente halógeno;
para el compuesto (I-b): R3c y el resto -L1-R1-W son como se han definido anteriormente en la fórmula (IV); para el compuesto (I-c): R3a, R3c, Q1, Q2 , Q3 , Q4 y el resto -L1-R1-W son como se han definido anteriormente en la fórmula (IV), y X es halógeno;
para el compuesto (I-d): L2, R2, R3b, m y d son como se han definido anteriormente en la fórmula (IV); para el compuesto (I-e): L2, R2, R3b, R3a, Q1, Q2 , Q3, Q4 , m y d son como se han definido anteriormente en la fórmula (IV);
en donde
la etapa de reacción 1) se lleva a cabo usando un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (Pd(OAc)2), y un ligando, preferentemente un ligando bidentado de organofósforo tal como Xantphos (9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, Chemical Abstracts N° 161265-03-8), en presencia de una base, tal como tercbutilóxido de sodio, en un disolvente tal como tolueno, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, N-metil-2-pirrolidona, 1,4-dioxano y mezclas de los mismos;
la etapa de reacción 2) se lleva a cabo sometiendo el compuesto (I-c) a:
- una reacción de sustitución aromática nucleófila con el compuesto (1-d) en presencia de una base tal como W,W-diisopropiletilamina, en un disolvente polar tal como N-metil-2-pirrolidona, con irradiación de microondas y a una temperatura que varía desde 80 °C hasta 250 °C,
o,
- una reacción de acoplamiento cruzado en presencia de un catalizador de paladio y un ligando basado en fosfina.
la etapa de reacción 1') se lleva a cabo como se indica anteriormente para la etapa 2) sometiendo el compuesto (1a) a una reacción de sustitución aromática nucleófila con el compuesto (I-d) para obtener el compuesto (I-e); la etapa de reacción 2') entre los compuestos (I-e) y (I-b) se lleva a cabo como se indica anteriormente para la etapa 1).
También se contemplan dentro del alcance de la presente invención estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, racematos, tautómeros, sales, hidratos, solvatos, hidratos de sales, hidratos de sales de ácidos y formas cristalinas isomórficas de los compuestos que tienen la estructura de la fórmula II, III' o IV.
Descripción detallada
En la presente descripción detallada se describen diversos compuestos, que incluyen los compuestos reivindicados de la fórmula II, III' o IV. Estos diversos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas de células, particularmente en mamíferos. La presente descripción detallada también proporciona métodos para la preparación de estos diversos compuestos, los productos intermedios para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la descripción detallada y usos como medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas de células.
Los títulos de sección usados en el presente documento son solo para fines organizativos y no se deben interpretar como limitantes de la materia descrita.
En la presente descripción detallada, el término "compuestos de la descripción detallada", y expresiones equivalentes, pretenden englobar compuestos de la fórmula general I y también los compuestos reivindicados de la fórmula general II, III' o IV como se describieron anteriormente en este documento, expresión que incluye las sales farmacéuticamente aceptables, los hidratos, los solvatos, los profármacos, las variantes isotópicas, los tautómeros, los estereoisómeros y los polimorfos de los mismos, donde el contexto así lo permita. Similarmente, referencia a productos intermedios, tanto si ellos mismos son o no reivindicados, pretende englobar sus sales, solvatos y variantes isotópicas donde el contexto así lo permita. Por motivos de claridad, algunas veces se indican en el texto casos particulares, cuando el contexto así lo permita, pero estos casos son puramente ilustrativos y no pretende excluir otros casos cuando el contexto así lo perm ita.
La expresión "como se define en el presente documento anteriormente" se refiere a la definición más amplia para cada grupo como proporcionado en la DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN o la reivindicación más amplia. En todas las otras realizaciones descritas más adelante, los sustituyentes que pueden estar presentes en cada realización y que no se definen explícitamente retienen la definición más amplia proporcionada en la más DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN.
En esta descripción detallada, el uso del singular incluye el plural, a menos que se establezca específicamente de otro modo. Se debe observar que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente de otro modo. En esta memoria descriptiva, el uso de "o" significa "y/o", a menos que se establezca de otro modo. Además, no es limitante el uso del término "que incluye", así como otras formas, tales como "incluyen", "incluye" e "incluido".
Se puede encontrar la definición de términos de química habitual en obras de consulta, que incluyen Carey y Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 5a ED." Vol. A (2008) y B (2010), Plenum Press, New York. A menos que se indique lo contrario, se emplean los métodos convencionales de espectroscopía de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología, dentro de la experiencia de la técnica. A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura empleada a propósito de, y los procedimientos de laboratorio y técnicas de, química analítica, química orgánica sintética y química medicinal y farmacéutica descritos en el presente documento son los conocidos en la técnica. Se pueden usar técnicas convencionales para síntesis químicas, análisis químicos, preparación farmacéutica, formulación y administración, y tratamiento de pacientes. Las técnicas convencionales se pueden usar para ADN recombinante, síntesis de oligonucleótidos y cultivo y transformación de tejidos (por ejemplo, electroporación, lipofección). Se pueden realizar reacciones y técnicas de purificación, por ejemplo, usando kits de especificaciones de los fabricantes o como se realiza comúnmente en la técnica o como se describe en el presente documento. Las técnicas y procedimientos anteriores se pueden realizar, en general, de métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se citan y tratan en toda la presente memoria descriptiva.
Se debe entender que los métodos y las composiciones descritos en el presente documento no se limitan a la metodología particular, protocolos, líneas celulares, construcciones y reactivos descritos en el presente documento y como tales pueden variar. También se debe entender que la terminología usada en el presente documento es con el fin de describir realizaciones particulares solo, y no pretende limitar el alcance de los métodos y las composiciones descritos en el presente documento, que se limitará solo por las reivindicaciones adjuntas.
Todas las publicaciones y patentes mencionadas en el presente documento se proporcionan en su totalidad con el fin de describir y desvelar, por ejemplo, las construcciones y metodologías que se describen en las publicaciones, que se podrían usar a propósito de los métodos, las composiciones y los compuestos descritos en el presente documento. Las publicaciones tratadas en el presente documento se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en el presente documento se debe interpretar como una admisión de que los inventores descritos en el presente documento no tengan derecho a preceder dicha divulgación en virtud de una invención previa o por cualquier otro motivo.
Definición de sustituyentes
El término "independientemente" se usa en el presente documento para indicar que una variable se aplica en un caso cualquiera sin considerar la presencia o ausencia de una variable que tiene esa misma definición o una diferente dentro del mismo compuesto. Así, por ejemplo, en un compuesto en el que un sustituyente Y* aparece dos veces y se define como "independientemente grupo G1 o grupo G2", ambos Y* pueden ser G1, ambos Y* pueden ser G2, o un Y* puede ser G1 y el otro G2.
Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático. El resto alquilo puede ser un grupo "alquilo saturado", que significa que no contiene ningún resto alqueno o alquino. El resto alquilo también puede ser un resto "alquilo insaturado", que significa que contiene al menos uno resto alqueno o alquino. Un resto "alqueno" se refiere a un grupo que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, y un resto "alquino" se refiere a un grupo que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. El resto alquilo, tanto saturado como insaturado, puede estar ramificado, ser de cadena lineal, o cíclico (en cuyo caso también se conocería como un grupo "cicloalquilo"). Dependiendo de la estructura, un grupo alquilo puede ser un monorradical o un dirradical (en cuyo caso también se conocería como un grupo "alquileno"). El grupo alquilo también podría ser un "alquilo inferior" que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, C1-Cx incluye C1-C2, C1-C3 ... C1-Cx. A modo de ejemplo solo, "C1-C4" indica que existen uno a cuatro átomos de carbono en el resto, es decir, grupos que contienen 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono o 4 átomos de carbono, así como los intervalos C1-C2 y C1-C3. Así, a modo de ejemplo solo, "alquilo C1-C4 " indica que existen uno a cuatro átomos de carbono en el grupo alquilo, es decir, el grupo alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo. Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo puede tener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono, 7 átomos de carbono, 8 átomos de carbono, 9 átomos de carbono o 10 átomos de carbono.
El resto "alquilo" puede tener 1 a 10 átomos de carbono (siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede tener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta y que incluye 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" donde no se designa intervalo numérico). El grupo alquilo de los compuestos descritos en el presente documento se puede designar "alquilo C1-C4 " o designaciones similar. A modo de ejemplo solo, "alquilo C1-C4 " indica que existen uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo. Así, alquilo C1-C4 incluye alquilo C1-C2 y alquilo C1-C3. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero de ninguna forma se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, butenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo, donde alquilo es un dirradical como se ha descrito anteriormente. Normalmente, un grupo alquileno tiene dos puntos de unión al resto de la molécula (por ejemplo -L1- y o -L2- en la molécula representada por la fórmula I de la presente descripción detallada). Los dos puntos de unión del grupo alquileno se pueden localizar en un átomo de carbono o en dos carbonos átomos diferentes del mismo.
El grupo alquileno puede estar ramificado ser de cadena lineal. El grupo alquileno también puede estar insaturado (en cuyo caso también se conocería como un grupo "alquenileno" o como grupo "alquinileno"). El grupo alquileno también puede ser cíclico (en cuyo caso también se conocería como un grupo "cicloalquileno"). Los grupos alquileno pueden estar sustituidos o sin sustituir. El grupo alquileno podría tener 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquileno preferidos son los que tienen 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquileno más preferidos son los que tienen 1 a 6 átomos de carbono.
Los grupos alquileno típicos que son de cadena ramificada o lineal incluyen, pero de ninguna forma se limitan a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), etano-1,1-diílo (-CH(CH3)-), propileno (-CH2-CH2-CH2-), 1-metil-etileno (-CH(CH3)-CH2-), propano-1,1-diílo (-(-Ch )-CH2-CH3), propano-2,2-diílo (-C(CH3)2-), propileno-1,1 -diílo (-(-CH)-CH2-CH3), propileno-1,1 -3-diílo (-(-CH)-CH2-CH2-), butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-), butano-1,1-diílo (-(-CH)-CH2-CH2-CH3).
Los grupos alquileno típicos que están insaturados (es decir, alquenileno o alquinileno) incluyen, pero de ninguna forma se limitan a, 1-propeno-3,3-diílo, 1-propino-3,3-diílo, 1-buteno-4,4-diílo, 1-butino-4,4-diílo, 2-buteno-1,4-diílo, 2-butino-1,4-diílo, 2-penteno-1,5-diílo, 3-penteno-1,5-diílo, 2-pentino-1,5-diílo, 3-pentino-1,5-diílo, 3-hexeno-1,6-diílo, 3-hexino-1,6-diílo, 4-hexeno-1,6-diílo y 4-hexino-1,6-diílo.
Los grupos alquileno típicos que son cíclicos (es decir, cicloalquileno), saturados o insaturados, incluyen, pero de ninguna forma se limitan a, ciclopropano-1,1-diílo, ciclopropano-1,2-diílo, ciclobutano-1,1-diílo, ciclobutano-1,3-diílo, ciclopentano-1,1-diílo, ciclopentano-1,3-diílo, ciclohexano-1,1-diílo, ciclohexano-1,2-diílo, ciclohexano-1,3-diílo, ciclohexano-1,4-diílo, 1-ciclopenteno-3,5-diílo, 1-ciclohexeno-3,4-diílo, 1-ciclohexeno-3,5-diílo, o 1-ciclohexeno-3,6-diílo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo no cíclico" se refiere a un alquilo que no es cíclico (es decir, uno de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un átomo de carbono). Los alquilos no cíclicos pueden estar completamente saturados o pueden contener alquenos y/o alquinos no cíclicos. Los alquilos no cíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alquenilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que los dos primeros átomos del grupo alquilo forman un doble enlace que no es parte de un grupo aromático. Es decir, un grupo alquenilo empieza con los átomos -C(R)=C(R)-R, en donde R se refiere a las porciones restantes del grupo alquenilo, que pueden ser iguales o diferentes. El resto alquenilo puede ser ramificado, de cadena lineal o cíclico (en cuyo caso también se conocería como un grupo "cicloalquenilo"). Dependiendo de la estructura, un grupo alquenilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquenileno). Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquenilo incluyen -CH=CH2 , -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3. Los grupos alquenileno incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2- y -C(CH3)=CHCH2-. Los grupos alquenilo podrían tener 2 a 10 carbonos. El grupo alquenilo también podría ser un "alquenilo inferior" que tiene 2 a 6 átomos de carbono.
El término "alquinilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que los dos primeros átomos del grupo alquilo forman un triple enlace. Es decir, un grupo alquinilo empieza con los átomos -C=C-R, en donde R se refiere a las porciones restantes del grupo alquinilo, que pueden ser iguales o diferentes. La porción "R" del resto alquinilo pueden ser ramificada, de cadena lineal o cíclicas. Dependiendo de la estructura, un grupo alquinilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquinileno). Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquinilo incluyen, pero no se limitan a, -CeCH, -CECCH3 , -CECCH2CH3 , -CeC- y -CeCCH2-. Los grupos alquinilo pueden tener 2 a 10 carbonos. El grupo alquinilo también podría ser un "alquinilo inferior" que tiene 2 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "anillo" se refiere a cualquier estructura covalentemente cerrada. Los anillos incluyen, por ejemplo, carbociclos (por ejemplo, arilos y cicloalquilos), heterociclos (por ejemplo, heteroarilos y heterociclos no aromáticos), aromáticos (por ejemplo, arilos y heteroarilos) y no aromáticos (por ejemplo, cicloalquilos y heterociclos no aromáticos). Los anillos pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los anillos pueden estar opcionalmente sustituidos.
Como se usa en el presente documento, el término "sistema de anillos" se refiere a uno, o más de un anillo.
El término "anillo de miembros" puede englobar cualquier estructura cíclica. El término "de miembros" se indica para indicar el número de átomos esqueléticos que constituyen el anillo. Así, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y ciclopentilo, pirrol, furano y tiofeno son anillos de 5 miembros.
El término "condensado" se refiere a estructuras en las que dos o más anillos comparten uno o más enlaces.
El término "carbocíclico" o "carbociclo" se refiere a un anillo en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Carbociclo incluye arilo y cicloalquilo. El término distingue así carbociclo de heterociclo ("heterocíclico") en el que el esqueleto de anillo contiene al menos un átomo que es diferente del carbono (es decir, un heteroátomo). Heterociclo incluye heteroarilo y heterocicloalquilo. Los carbociclos y los heterociclos pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "aromático" se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones n deslocalizados que contienen 4n+2n electrones, donde n es un número entero. Los anillos aromáticos se pueden formar a partir de cinco, seis, siete, ocho, nueve o más a nueve átomos. Los aromáticos pueden estar opcionalmente sustituidos. El término "aromático" incluye tanto grupos arilo carbocíclico (por ejemplo, fenilo) como arilo heterocíclico (o "heteroarilo" o "heteroaromático") (por ejemplo, piridina). El término incluye grupos de anillos monocíclicos o policíclicos condensados (es decir, anillos que comparten pares de átomos de carbono adyacentes).
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático en donde cada uno de los átomos que forma el anillo es un átomo de carbono. Los anillos de arilo pueden estar formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, fluorenilo e indenilo. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo puede ser un monorradical o un dirradical en cuyo caso se conocería como un grupo arileno. Los ejemplos de grupos arileno incluyen, pero no se limitan a, benceno-1,3-diílo, benceno-1,4-diílo, naftaleno-2,7-diílo, naftaleno-2,6-diílo, naftaleno-1,4-diil naftaleno-1,5-diílo, acenafteno-diílo, fenantreno-3,8-diílo, fluoranteno-diílo y similares.
"Aralquilo" significa un radical alquilo, como se define en el presente documento, sustituido con un grupo arilo. Los grupos aralquilo no limitantes incluyen bencilo, fenetilo y similares.
"Aralquenilo" significa un radical alquenilo, como se define en el presente documento, sustituido con un grupo arilo, como se define en el presente documento.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico que contiene solo carbono e hidrógeno, y puede estar saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen desde 3 hasta 10 átomos de anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes restos:
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y similares. Dependiendo de la estructura, un grupo cicloalquilo puede ser un monorradical o un dirradical (por ejemplo, un grupo cicloalquileno). El grupo cicloalquilo también podría ser un "cicloalquilo inferior” que tiene 3 a 7 átomos de carbono.
"Cicloalquilalquilo" significa un radical alquilo, como se define en el presente documento, sustituido con un grupo cicloalquilo. Los grupos cicloalquilalquilo no limitantes incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y similares.
El término "heterociclo" se refiere a grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos que contienen uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado de O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico tiene desde 4 hasta 10 átomos en su sistema de anillos, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. En el presente documento, siempre que se indique el número de átomos de carbono en un heterociclo (por ejemplo, heterociclo C1-C6), al menos otro átomo (el heteroátomo) debe estar presente en el anillo. Designaciones tales como "heterociclo C1-C6" se refieren solo al número de átomos de carbono en el anillo y no se refieren al número total de átomos en el anillo. Se entiende que el anillo heterocíclico puede tener heteroátomos adicionales en el anillo. Designaciones tales como "heterociclo de 4-6 miembros" se refieren al número total de átomos que están contenidos en el anillo (es decir, un anillo de cuatro, cinco o seis miembros, en el que al menos un átomo es un átomo de carbono, al menos un átomo es un heteroátomo y los dos a cuatro átomos restantes son o átomos de carbono o heteroátomos). En heterociclos que tienen dos o más heteroátomos, los dos o más heteroátomos pueden ser iguales o diferentes entre sí. Los heterociclos pueden estar opcionalmente sustituidos. La unión a un heterociclo puede ser en un heteroátomo o mediante un átomo de carbono. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solo 4 átomos en su sistema de anillos, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzo-condensados. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como derivados de los grupos enumerados anteriormente, pueden estar unidos en C o unidos en N, donde sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido en N) o pirrol-3-ilo (unido en C). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos en N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos en C). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzo-condensados y sistemas de anillos sustituidos con uno o dos restos oxo (=O) tales como pirrolidin-2-ona. Dependiendo de la estructura, un grupo heterociclo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo heterocicleno).
Los términos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático", se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Un resto "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el que al menos uno de los átomos esqueléticos del anillo es un átomo de nitrógeno. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos:
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y similares. Dependiendo de la estructura, un grupo heteroarilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo heteroarileno).
Los ejemplos de grupos heteroarileno incluyen, pero no se limitan a, piridindiílo, pirimidindiílo, pirazindiílo, furanodiílo, tiofenodiílo, quinolindiílo, isoquinolindiílo, benzofuranodiílo, benzotiofenodiílo, benzoxazoldiílo, benzotiazoldiílo e indoldiílo. Los ejemplos particulares de grupos heteroarileno incluyen, pero no se limitan a, pero no se limitan a, furano-2,5-diílo, tiofeno-2,4-diílo, 1,3,4-oxadiazol-2,5-diílo, 1,3,4-tiadiazol-2,5-diílo, 1,3-tiazol-2,4-diílo, 1,3-tiazol-2,5-diílo, pirazol-3,4-diílo, piridin-2,3-diílo, piridin-2,4-diílo, piridin-2,5-diílo, 6-metil-piridin-2,5-diílo, piridin-2,6-diílo, pirimidin-2,4-diílo, pirimidin-2,5-diílo, quinolin-2,3-diílo, piridazindiílo, triazindiílo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo no aromático", "heterocicloalquilo" o "heteroalicíclico" se refiere a un anillo no aromático en donde uno o más átomos que forman el anillo es un heteroátomo. Un grupo "heterociclo no aromático" o "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los radicales se pueden fusionar con un arilo o heteroarilo. Los anillos heterocicloalquilo pueden estar formados por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos. Los anillos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. En ciertas realizaciones, los heterociclos no aromáticos contienen uno o más grupos carbonilo o tiocarbonilo tales como, por ejemplo, grupos que contienen oxo y tio. Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen, pero no se limitan a, lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiína, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina y 1,3-oxatiolano. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, también denominados heterociclos no aromáticos, incluyen:
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y similares. El término heteroalicíclico también incluye todas las formas de anillo de los hidratos de carbono, que incluyen, pero no se limitan a, los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. Dependiendo de la estructura, un grupo heterocicloalquilo pueden ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo heterocicloalquileno). Los ejemplos no limitantes de un grupo heterocicloalquileno incluyen pirrolidin-diílo, piperidin-diílo, morfolin-diílo, piperazindiílo, tetrahidropiran-diílo, 2-oxopiperidin-diílo o tiomorfolin-diílo, y similares.
El término "halo" o, alternativamente, "halógeno" o "haluro" significa flúor, cloro, bromo y yodo.
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras de alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi en las que al menos un hidrógeno se sustituye por un átomo de halógeno. En ciertas realizaciones en las que dos o más átomos de hidrógeno se sustituyen por átomos de halógeno, los átomos de halógeno son todos los mismos entre sí. En otras realizaciones en las que dos o más átomos de hidrógeno se sustituyen por átomos de halógeno, los átomos de halógeno no son todos los mismos entre sí.
El término "fluoroalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo en el que al menos un hidrógeno se sustituye por un átomo de flúor. Los ejemplos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CF3 , -CH2CF3 , -CF2CF3 , -CH2CH2CF3 y similares.
Como se usa en el presente documento, los términos "heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos en los que uno o más átomos de cadena del esqueleto es un heteroátomo, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, silicio, fósforo o combinaciones de los mismos. El (Los) heteroátomo(s) se pueden poner en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo heteroalquilo se une al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-O-CH3 , -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH2 , -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Además, hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como, a modo de ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3.
El término "heteroátomo" se refiere a un átomo distinto de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos normalmente se seleccionan independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, silicio y fósforo, pero no se limitan a estos átomos. En realizaciones en las que dos o más heteroátomos están presentes, los dos o más heteroátomos pueden ser todos iguales entre sí, o algunos o todos de los dos o más heteroátomos pueden ser cada uno diferente de los otros.
El término "enlace" o "enlace sencillo" se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos restos cuando se considera que los átomos unidos por el enlace son parte de una subestructura mayor.
Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo -O(alquilo), donde alquilo es como se define en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de un grupo alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, f-butoxi, nhexiloxi y similares.
"Hidroxialquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define en el presente documento, sustituido con al menos un grupo hidroxi. Los ejemplos no limitantes de un hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo.
"Alcoxialquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define en el presente documento, sustituido con un grupo alcoxi, como se define en el presente documento.
Un grupo "alqueniloxi" se refiere a un grupo -O(alquenilo), donde alquenilo es como se define en el presente documento.
Un grupo "ariloxi" se refiere a un grupo -O(arilo), donde arilo es como se define en el presente documento.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "alquilamino" o "alquilamina" se refiere a un grupo -NHR20, donde R20 representa un grupo alquilo como se define en el presente documento. Los grupos alquilamino pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los ejemplos no limitantes de un grupo dialquilamino incluyen metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, but-3-enilamino, [(Z)-but-2-enil]-metil-amino, hexilamino y similares.
El término "dialquilamino" o "dialquilamina" se refiere a un grupo -NR21R22, donde cada grupo R21 y R22 es independientemente un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, cicloheteroalquilo o heteroarilo como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, los grupos R21 y R22, tomados conjuntamente con el átomo de N al que se unen, pueden formar un sistema de anillos cíclico, particularmente un heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno. Los grupos dialquilamino pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los ejemplos no limitantes de un grupo dialquilamino incluyen dimetilamino, dietilamino, etil(metil)amino butil(etil)amino, 1-butenill(etil)amino, [(Z)-but-2-enil]-metil-amino, dibutilamino, hexil(metil)amino, ciclopentil(metil)amino, ciclopent-2-en-1-il(metil)amino, morfolino, metilpiperazino y similares.
El término "arilamino" o "arilamina" se refiere a un grupo -NR23R24, donde R23 es arilo como se define en el presente documento y el grupo R24 es hidrógeno, grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, cicloheteroalquilo o heteroarilo como se define en el presente documento. Los grupos arilamino pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los ejemplos no limitantes de un grupo arilamino incluyen fenilamino, tolilamino, 3-metoxifenilamino, 4-fenilfenilamino, 4-trifluometilfenilamino, 3-metoxifenil(metil)amino, 2-fluometilfenilamino, 3-fenilfenilamino y similares.
El término "heteroarilamino" o "heteroarilamina" se refiere a un grupo -NR25R26, donde R25 es heteroarilo como se define en el presente documento y el grupo R26 es hidrógeno, grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, cicloheteroalquilo o heteroarilo como se define en el presente documento. Los grupos heterorilamino pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los ejemplos no limitantes de un grupo heteroarilamino incluyen pirimidin-2-il-amino, pirimidin-4-il-amino, pirimidin-5-il-amino, (6-metilpirimidin-2-il)amino (4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino, (4-fluoro-6-metil-pirimidin-2-il)amino, (4-metoxi-6-metil-pirimidin-2-il)amino, (4-cianopirimidin-2-il)amino, [4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino, [4-(dimetilamino)-5-fluoro-pirimidin-2-il]amino, [4-(3-piridil)pirimidin-2-il]amino, [4-(3,5-dimetilpirazol-1-il)pirimidin-2-il]amino, [4-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-6-metil-pirimidin-2-il]amino, [4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)pirimidin-2-il]amino, [4-(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)pirimidin-2-il]amino, 6-(1-metilpirazol-4-il)-2-piridil]amino, [6-(4-ciclopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]amino, [6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]amino, [2-(3-piridil)pirimidin-4-il]amino, [5-ciano-2-(3-piridil)pirimidin-4-il]amino, (6-fluoro-2-morfolino-pirimidin-4-il)amino, (4,6-dimetilfuro[2,3-d]pirimidin-2-il)amino, (6-metilfuro[2,3-d]pirimidin-2-il)amino, 1H-pirazol-5-il-amino, 1H-pirazol-4-il-amino, furo[2,3-d]pirimidin-2-il-amino, piridin-2-il-amino, piridin-3-il-amino o piridin-4-il-amino.
"Alquilaminoalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define en el presente documento, sustituido con una alquilamina, como se define en el presente documento.
El término "acilamino" se refiere a un radical-N(R27)-C(=O)R28 donde R27 es hidrógeno o alquilo como se define en el presente documento, y R28 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo, arilo o heteroarilo como se define en el presente documento. Dependiendo de la estructura, el grupo acilamino también se conocería como alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino. Los grupos acilamino pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los ejemplos no limitantes de un grupo acilamino incluyen formilamino, acetilamino, acetil(metil)amino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino, bencilcarbonilamino, metil(bencilcarbonil)amino, benzoilamino, benzoil(metil)amino, (3-metoxibenzoil)-metilamino, (4-metoxipiridin-2-carbonil)-amino, piridin-2-carbonilamino, piridin-2-carbonil(metil)amino, y similares.
El término "aminocarbonilo" se refiere a un radical -C(=O)NR29R30 donde R29 y R30 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo, arilo o heteroarilo, como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, los grupos R29 y R30, tomados conjuntamente con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un sistema de anillos cíclico, particularmente un heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno. Dependiendo de la estructura, el grupo aminocarbonilo también se conocería como alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo. Los grupos aminocarbonilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. El grupo aminocarbonilo también se conocería como carbamoílo. Los ejemplos no limitantes de un grupo aminocarbonilo incluyen aminocarbonilo (-C(=O)NH2), dimetilaminocarbonilo, 2-hidroxietilaminocarbonilo, 2-metoxietilaminocarbonilo, 2-dimetilaminoetilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, fenil(metil)aminocarbonilo, tolil(metil)aminocarbonilo, piperidin-1-carbonilo, morfolin-4-carbonilo, 4-metilpiperazin-1-carbonilo, pirimidin-2-ilaminocarbonilo, 1 H-pirazol-5-il-aminocarbonilo y similares.
El grupo "acilamino" y el grupo "aminocarbonilo" son, químicamente hablando, restos amida. Un resto amida puede formar un enlace entre un aminoácido o una molécula de péptido y un compuesto descrito en el presente documento, formando así un profármaco. Se puede amidificar cualquier amina, o cadena lateral carboxilo en los compuestos descritos en el presente documento. Los expertos en la técnica conocen procedimientos y grupos específicos para preparar dichas amidas y se pueden encontrar fácilmente en fuentes de referencia, tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, y Benoiton N. Leo, Chemistry of Peptide synthesis, CRC Press 2005.
"Carboxi" significa un radical -C(=O)-OH.
El término "acilo" se refiere a un radical -C(=O)-R31 donde R31 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo, arilo o heteroarilo como se define en el presente documento. Los grupos acilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los ejemplos no limitantes de un grupo acilo incluyen acetilo, propanoílo, hexanoxilo, octanoílo, decanoílo, benzoílo, piridin-3-carbonilo, 4-metoxibenzoílo, 2,2,2-trifluoroacetilo, 2-hidroxiacetilo, 9,9,10,10,10-pentafluorodecanoilo, 2-(2-hidroxietoxi)acetilo o similares.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(=O)-OR32 donde R32 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilalquilo, como se define en el presente documento. Los grupos alcoxicarbonilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los ejemplos no limitantes de un grupo alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2-hidroxietoxicarbonilo, 2-metoxietoxicarbonilo, 2-dimetilaminoetoxicarbonilo, 3-(dimetilamino)propoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 2-(3-metoxifenil)etoxicarbonilo, 2-morfolinoetoxicarbonilo o similares.
El término "ariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(=O)-O-R33 donde R33 es arilo como se define en el presente documento. Los grupos ariloxicarbonilo pueden estar sustituidos o sin sustituir.
El término "heteroariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(=O)-O-R34 donde R34 es heteroarilo como se define en el presente documento. Los grupos heteroariloxicarbonilo pueden estar sustituidos o sin sustituir.
El término "aciloxi" se refiere a un radical -O-C(=O)-R31 donde R31 es como se ha definido anteriormente. Los grupos aciloxi pueden estar sustituidos o sin sustituir.
Los grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo y aciloxi pertenecen a una familia de grupos funcionales conocidos como grupos "éster". Los procedimientos (por ejemplo, reacción de esterificación) y grupos específicos para preparar ésteres (es decir, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o aciloxi), son conocidos por los expertos en la técnica y se pueden encontrar fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999. Se puede esterificar cualquier cadena lateral hidroxi o carboxilo en los compuestos descritos en el presente documento.
El término "aminocarbonilamino" se refiere a un radical -N(R27)-C(=O)-NR29R30 donde R27, R29 y R30 son cada uno independientemente como se describen en el presente documento. Los grupos aminocarbonilamino pueden estar sustituidos o sin sustituir.
El término "aminocarboniloxi" se refiere a un radical -O-C(=O)-NR29R30 donde R29 y R30 son como se han definido anteriormente. Los grupos aminocarboniloxi pueden estar sustituidos o sin sustituir.
El término "alcoxicarbonilamino" se refiere a un radical -N(R27)-C(=O)-OR35 donde R27 es como se ha definido anteriormente, y R35 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilalquilo, como se definen en el presente documento. Los grupos alcoxicarbonilamino pueden estar sustituidos o sin sustituir. Un ejemplo representativo de un grupo alcoxicarbonilamino es, pero no se limita a, tercbutoxicarbonilamino o 9H-fluoren-9-iloxicarbonilamino.
El término "ariloxicarbonilamino" se refiere a un radical -N(R27)-C(=O)-OR36 donde R27 es como se ha definido anteriormente y R36 es arilo como se define en el presente documento. Los grupos ariloxicarbonilamino pueden estar sustituidos o sin sustituir.
El término "heteroariloxicarbonilamino" se refiere a un radical -N(R27)-C(=O)-OR37 donde R27 es como se ha definido anteriormente y R37 es heteroarilo como se define en el presente documento. Los grupos heteroarilalcoxicarbonilamino pueden estar sustituidos o sin sustituir.
Los términos "resto", "resto químico", "grupo" y "grupo químico", como se usan en el presente documento, se refieren a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Los restos químicos son entidades químicas frecuentemente reconocidas incorporadas en o añadidas a una molécula.
El término "sulfonilo" se refiere al radical divalente -S(=O)2-. Grupo "sulfonilo sustituido" se refiere a un radical -S(=O)2-R38, en donde R38 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo, arilo o heteroaril como se define en el presente documento.
El término "aminosulfonilo" o "sulfonamida" se refiere al grupo -S(=O)2NH2. "Aminosulfonilo sustituido" o "sulfonamida sustituida" se refiere a un radical tal como -S(=O)2NR29R30 en donde R29 y R30 son cada uno independientemente como se describe en el presente documento.
El término "sulfonilamino" significa e incluye un grupo sulfonilo unido a un grupo amino -N(R27)-S(=O)2 R38, en donde
R27 y R38 son cada uno independientemente como se describe en el presente documento. Los grupos sulfonilamino pueden estar sustituidos o sin sustituir.
El término "sulfo" se refiere a -S(=O)2OH. Grupo "sulfonilo sustituido" se refiere a un radical -S(=O)2OR31, en donde
R31 es como se ha definido anteriormente.
El término "sulfinilo" se refiere al dirradical -S(=O)-. "Sulfinilo sustituido" se refiere a un radical tal como -S(=O)R38, en donde R38 es cualquier sustituyente como se define en el presente documento.
El término "sulfanilo" se refiere al radical divalente -S-. "Sulfanilo sustituido" se refiere a un radical tal como -SR38, en donde R38 es cualquier sustituyente como se define en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de un grupo sulfanilo sustituido incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, but-3-enilsulfanilo, hexiltio, benciltio, feniltio, (3-metoxifenil)sulfanilo, 2-piridilsulfanilo o similares.
El término "tiol" como se usa en el presente documento se refiere al grupo -SH.
El término "hidroxilo" como se usa en el presente documento se refiere al grupo -OH.
El término "carbonilo" como se usa en el presente documento se refiere al radical divalente -C(=O)-.
Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo -N=C=O.
Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo -N=C=S.
Como se usa en el presente documento, el término "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo de la fórmula -S(=O)2-CX3 , en donde X es un halógeno.
Como se usa en el presente documento, el término "ciano" se refiere a un grupo de la fórmula -CN.
"Cianoalquilo" significa un radical alquilo, como se define en el presente documento, sustituido con al menos un grupo ciano.
Como se usa en el presente documento, el término "azido" se refiere al radical -N3.
Como se usa en el presente documento, el término "nitro" se refiere al radical -NO2.
Como se usa en el presente documento, el término
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"O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula -OC(=S)NR2.
Como se usa en el presente documento, el término "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula -N(H)-C(=S)OR.
El término "sustituido" u "opcionalmente sustituido" significa que el grupo referenciado puede estar sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individualmente e independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroalquilalquilo, cicloalquilquilo, heteroalicíclico, heterocicloalquilalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halógeno, acilo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo, amino, que incluye grupos amino mono- y di-sustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. A modo de ejemplo, un sustituyente opcional puede ser LnRn', en donde cada Ln se selecciona independientemente de un enlace, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2 , -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir) o -(alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir); y cada Rn' se selecciona independientemente de H, (alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir), (cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir), heteroarilo o heteroalquilo. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos por los expertos en la técnica y se pueden encontrar en referencias tales como Greene y Wuts, anteriormente.
Otras definiciones
Se definen a continuación algunos otros términos o expresiones usados en la presente memoria descriptiva:
- El término "aceptable" o "farmacéuticamente aceptable", con respecto a un material tal como una sal, un vehículo,
un excipiente, o diluyente, o a una formulación, una composición o un componente, como se usa en el presente documento, significa que no tiene efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está tratándose o no suprime la actividad biológica ni las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico, es decir, el material, la formulación, la composición o el componente se puede administrar a un sujeto sin causar efectos biológicos no deseables o interaccionar en un modo perjudicial con alguno de los componentes de la composición en la que está contenido.
- El término "profármaco", como se usa en el presente documento, se refiere a un precursor de fármaco que, tras la administración a un individuo y posterior absorción, se convierte en una especie activa, o a más activa, por algún proceso, tal como conversión por una vía metabólica. Así, el término engloba cualquier derivado de un compuesto que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directamente o indirectamente, un compuesto de la presente descripción detallada o un metabolito farmacéuticamente activo o residuo de los mismos. Algunos profármacos tienen un grupo químico presente en el profármaco que lo hace menos activo y/o confiere solubilidad o alguna otra propiedad al fármaco. Una vez se ha escindido y/o modificado el grupo químico del profármaco, se genera el fármaco activo. Los profármacos son frecuentemente útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Pueden estar biodisponibles, por ejemplo, por administración por vía oral mientras que el original no está. Los derivados o profármacos particularmente favorecidos son los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de la presente descripción detallada cuando dichos compuestos se administran a un individuo (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral sea más fácilmente absorbido en la sangre) o potenciando la administración del compuesto parental a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático).
- El término "solvato" significa un compuesto de la presente descripción detallada descrito en el presente documento, que además incluye una cantidad estequiométricas o no estequiométrica de disolvente unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. En algunas realizaciones, los solvatos se pueden formar durante el proceso de cristalización con disolventes, tales como agua, etanol y similares. Los ejemplos no limitantes de solvatos incluyen hidratos que se pueden formar cuando el disolvente es agua, y alcoholatos que se pueden formar cuando el disolvente es alcohol.
- El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a sales que retienen la eficacia biológica de los ácidos y las bases libres del compuesto especificado y que no son biológicamente o de otro modo no deseables. Los compuestos descritos en el presente documento pueden poseer grupos ácidos o básicos y, por tanto, pueden reaccionar con cualquiera de varias bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la descripción detallada, o se puede hacer reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislar la sal así formada.
- Los términos "tratan", "tratar" o "tratamiento", y otros equivalentes gramaticales como se usa en el presente documento, incluyen aliviar, calmar o mejorar una enfermedad o afección o uno o más síntomas de la misma, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, causar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección provocada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección, y pretende incluir la profilaxis. Los términos adicionales incluyen lograr un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se indica la erradicación o mejora del trastorno subyacente que está tratándose. Por tanto, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados al trastorno subyacente de forma que se observe una mejora en el individuo a pesar de que el individual está todavía afectado por el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones se administran a un individuo en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un individuo que informa uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aún cuando no se ha hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
- Los términos "previenen", "prevenir" y "prevención" se indican para incluir un método de retraso y/o exclusión de la aparición de un trastorno, enfermedad o afección, y/o sus síntomas relacionados; impedimento que un sujeto adquiera un trastorno, enfermedad o afección; o reducción del riesgo de un sujeto de adquirir un trastorno, enfermedad o afección.
- Los términos "inhibir, inhibición y/o retardo" pretenden referirse para los fines de la presente descripción detallada a lo siguiente: "inhibir, inhibición y/o retardo parcial o completo". En este caso, está dentro del conocimiento especialista del experto medio en la técnica medir y determinar dicho inhibir, inhibición y/o retardo por medio de los métodos de medición y determinación usuales. Así, se puede medir y determinar un inhibir, inhibición y/o retardo parcial, por ejemplo, en relación con un inhibir, inhibición y/o retardo completo.
- Como se usa en el presente documento, los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente para referirse a un individuo que está tratándose para una enfermedad proliferativa, tal como cáncer o afección no neoplásica. En una realización específica, el individuo es un primate, más específicamente un humano. En otra realización específica, el individuo es un animal, que incluye, pero no se limita a, vaca, cerdo, ovejas, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón.
- El término "paciente", "sujeto" o "individuo" se usan indistintamente. Como se usa en el presente documento, se refieren a individuos que padecen una enfermedad; específicamente una enfermedad asociada a proliferación celular anormal (tal como cáncer o trastorno no neoplásico, y similares) que engloba a mamíferos y no mamíferos. Ninguno de los términos requiere que el individuo esté bajo el cuidado y/o la supervisión de un profesional médico.
Los mamíferos son cualquier miembro de la clase de los mamíferos que incluyen, pero no se limitan a, seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés, y otros simios superiores y especies de mono; animales de granja tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves, peces y similares. En algunas realizaciones de los métodos y las composiciones proporcionadas en el presente documento, el individuo es un mamífero. En realizaciones preferidas, el individuo es un ser humano.
- Los términos "trastorno proliferativo" y "enfermedad proliferativa" se refieren a trastornos asociados a proliferación celular anormal, tal como cáncer o displasia. La enfermedad proliferativa puede ser una enfermedad proliferativa benigna o maligna, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, o una enfermedad neoplásica, preferentemente una enfermedad proliferativa maligna, por ejemplo un cáncer, por ejemplo un tumor sólido, particularmente un tumor sólido avanzado.
- Los términos "tumor", "neoplasia" y "enfermedad o trastorno neoplásico" se usan indistintamente en el presente documento y se indican para referirse a la proliferación celular no deseada de uno o más subconjuntos de células en un organismo multicelular que da como resultado el daño (es decir, molestia o esperanza de vida reducida) a los organismos multicelulares. En ciertas realizaciones, un tumor puede ser benigno (no canceroso) o maligno (canceroso) que incluye lesiones precancerosas.
- El término "cáncer" pretende referirse a una neoplasia maligna, que se caracteriza por la proliferación celular incontrolada donde las células han perdido sus controles reguladores normales que gobernarían de otro modo la tasa de crecimiento celular. Estas células en división no reguladas se pueden diseminar a través del cuerpo e invadir tejidos normales en un proceso denominado "metástasis".
- El término "neoplásico" se refiere a células que tienen la capacidad de crecimiento autónomo, es decir, un estado o afección anormal caracterizado por el crecimiento de células rápidamente proliferantes. Un estado de enfermedad neoplásico se puede clasificar como patológico, es decir, que caracteriza o constituye un estado de enfermedad, o se puede clasificar como no patológico, es decir, una desviación de la normalidad pero no asociado a un estado de enfermedad. El término pretende incluir todos los tipos de crecimientos cancerosos o procesos oncogénicos, tejidos metastásicos o células, tejidos u órganos malignamente transformados, independientemente del tipo histopatológico o el estadio de agresividad.
- El término "inhibir el crecimiento tumoral" y sus equivalentes gramaticales se refiere a cualquier mecanismo por el que se pueda inhibir la proliferación de células anormales. En ciertas realizaciones, la proliferación de células anormales se inhibe ralentizando el crecimiento de las células anormales. En ciertas realizaciones, la proliferación de células anormales se inhibe deteniendo el crecimiento de las células anormales, tales como las células cancerosas. En ciertas realizaciones, el crecimiento de las células tumorales se inhibe destruyendo las células anormales, tales como las células cancerosas. En ciertas realizaciones, la proliferación de células anormales se inhibe induciendo la apoptosis de las células anormales, tales como las células cancerosas. En ciertas realizaciones, la proliferación de células anormales se inhibe previniendo la migración de células anormales. En ciertas realizaciones, la proliferación de células anormales se inhibe previniendo la invasión de células anormales, tales como células cancerosas.
- El término "células madre cancerosas (CMC)", como se usa en el presente documento, se refiere a células cancerosas (encontradas dentro de tumores o cánceres hematológicos) que poseen características asociadas a las células madre normales, específicamente la capacidad de dar lugar a todos los tipos de células encontradas en una muestra de cáncer particular. Las CMC pueden generar tumores mediante los procesos de autorrenovación y diferenciación de células madre en múltiples tipos de células. En la bibliografía más reciente, el término inicial "células madre cancerosas" se ha sustituido por los términos "células de tipo madre tumoral" o "células iniciadoras de tumores". Así, los términos "células de tipo madre tumoral" o "células iniciadoras de tumores" son esencialmente sinónimas al término "células madre cancerosas".
- El término "radioterapia", "tratamiento radioterapéutico" o "radioterapia" es un término comúnmente usado en la técnica para referirse a múltiples tipos de radioterapia que incluyen radioterapia interna y externa, radioinmunoterapia y el uso de diversos tipos de radiación que incluye rayos X, rayos gamma, partículas alfa, partículas beta, fotones, electrones, neutrones, radioisótopos y otras formas de radiación ionizante. Preferentemente, la radioterapia implica el uso de rayos X.
- El término "composición farmacéutica", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto biológicamente activo, opcionalmente mezclado con al menos un componente químico farmacéuticamente aceptable, tal como, aunque no se limita a, vehículos, estabilizadores, diluyentes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes, excipientes y similares.
- El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", "excipiente farmacéuticamente aceptable", "vehículo fisiológicamente aceptable" o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, disolvente o material de encapsulación. En una realización, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros componentes de una formulación farmacéutica, y adecuados para su uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable. Véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2012; the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2011); The Pharmaceutical Press y the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; y Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2a ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009
- Los términos "combinación farmacéutica", "administrar una terapia adicional", "administrar un agente terapéutico adicional" y similares, como se usa en el presente documento, se refieren a una terapia farmacéutica resultante de la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los principios activos. El término "combinación fija" significa que al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento, y al menos un co-agente, se administran ambos a un individuo simultáneamente en forma de una única entidad o dosis. El término "combinación no fija" significa que al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento, y al menos un co-agente, se administran a un individuo como entidades separadas ya sea simultáneamente, concurrentemente o uno detrás de otro con plazos de intervención variable, en donde dicha administración proporciona niveles eficaces de los dos o más compuestos en el cuerpo del individuo. Esto también se aplica a terapias de combinación, por ejemplo la administración de tres o más principios activos.
- Los términos "administran", "administrar", "administración" y similares, como se usan en el presente documento, se refieren a los métodos que se pueden usar para permitir la administración de compuestos o composiciones al sitio deseado de acción biológica. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular o infusión), administración tópica y rectal. Los expertos en la técnica están familiarizados con las técnicas de administración que se pueden emplear con los compuestos y métodos descritos en el presente documento. En realizaciones preferidas, los compuestos y las composiciones descritas en el presente documento se administran por vía oral.
- Los términos "administración simultánea", "administrado en combinación con" y sus equivalentes gramaticales o similares, como se usa en el presente documento, se indican para englobar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único individuo, y pretenden incluir pautas de tratamiento en las que los agentes se administran por la misma vía de administración o vías de administración diferentes o al mismo tiempo o en tiempos diferentes. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se administrarán simultáneamente con otros agentes. Estos términos engloban la administración de dos o más agentes a un animal de manera que ambos agentes y/o sus metabolitos estén presentes en el animal al mismo tiempo. Incluyen administración simultánea en composiciones separadas, administración en tiempos diferentes en composiciones separadas y/o administración en una composición en la que ambos agentes están presentes. Así, en algunas realizaciones, los compuestos de la descripción detallada y el (los) otro(s) agente(s) se administran en una única composición. En algunas realizaciones, los compuestos de la descripción detallada y el (los) otro(s) agente(s) se mezclan en la composición.
- Los términos "principio activo", "sustancia activa" o "agente activo" se refieren a un compuesto, que se administra, solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una afección, trastorno o enfermedad. Como se usa en el presente documento, "principio activo" y "sustancia activa" pueden ser un isómero ópticamente activo de un compuesto descrito en el presente documento.
- Los términos "fármaco", "agente terapéutico" y "agente quimioterapéutico" se refieren a un compuesto, o una composición farmacéutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una afección, trastorno o enfermedad.
- El término "poner en contacto" o "contacto" pretende referirse a poner juntos un agente terapéutico y célula o tejido de forma que tenga lugar un efecto fisiológico y/o químico como resultado de dicho contacto. El poner en contacto puede tener lugar in vitro, ex vivo o in vivo. En una realización, un agente terapéutico se pone en contacto con una célula en cultivo celular (in vitro) para determinar el efecto del agente terapéutico sobre la célula. En otra realización, el poner en contacto un agente terapéutico con una célula o tejido incluye la administración de un agente terapéutico a un sujeto que tiene la célula o tejido que se va a poner en contacto.
- Los términos "cantidad eficaz", "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz", como se usan en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de al menos un agente o compuesto que se administra que aliviará de algún modo uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que está tratándose. El resultado puede ser la reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para los usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento requerida para proporcionar una disminución clínicamente significativa en una enfermedad. Una cantidad "eficaz" apropiada se puede diferenciar de un individuo a otro. Una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier casi individual se puede determinar usando técnicas, tales como un estudio de aumento escalonado de la dosis.
- El término "composición", como en composición farmacéutica, para los fines de la descripción detallada pretende englobar un producto que comprende el (los) principio(s) activo(s), y el (los) componente(s) inerte(s) que constituyen el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualesquiera dos o más de los componentes, o de la disociación de uno o más de los componentes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los componentes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente descripción detallada engloban cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente descripción detallada y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- Como se usa en el presente documento, CI50 o CE50 se refiere a una dosis, concentración o cantidad de un compuesto de prueba particular que provoca una respuesta dependiente de la dosis a 50 % de la expresión máxima de una respuesta particular que se induce, provoca o potencia por el compuesto de prueba particular.
- El término "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular como se ha determinado por un experto habitual en la técnica, que depende en parte de cómo el valor se mide o determina. En ciertas realizaciones, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 1,2, 3 o 4 desviaciones estándar. En ciertas realizaciones, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro del 50 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, o 0,05 % de un valor o intervalo dado.
Se debe entender que la fraseología y terminología usada en el presente documento es con el fin de descripción y no se debe considerar como limitante. El uso de "que incluye", "que comprende" o "que tiene", y variaciones de los mismos en el presente documento, pretende englobar los elementos listados a partir de aquí y equivalentes de los mismos, así como elementos adicionales.
II. Compuestos desvelados en la presente descripción detallada
En el presente documento se describen diversos compuestos, que incluyen los compuestos de la fórmula (I) y los compuestos reivindicados de la fórmula (II), (III') o (IV), sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, profármacos, polimorfos, tautómeros, variantes isotópicas y estereoisómeros de los mismos.
Los compuestos de la presente descripción detallada entran, en general, dentro de la fórmula (I) facilitada a continuación:
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o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco de los mismos, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero de los mismos.
Según la descripción detallada, m es 0, 1, 2, 3 o 4
Según la descripción detallada, d es un número entero de 0 a 6, con la condición de que si m es 0, entonces d es independientemente 0, 1 o 2; si m es 1, entonces d es independientemente 0, 1, 2 o 3; si m es 2, entonces d es independientemente 0, 1,2, 3 o 4; si m es 3, entonces d es independientemente 0, 1,2, 3, 4 o 5 o si m es 4 entonces d es independientemente 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6.
L1 según la descripción detallada es un enlace sencillo, alquileno, alquenileno o alquinileno; estando los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, L1 es un enlace sencillo. En otras realizaciones, L1 es alquileno, alquenileno o alquinileno. En ciertas realizaciones específicas, L1 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6. Particularmente, L1 es un enlace sencillo, o metileno (-CH2)-.
R1 según la descripción detallada es arilo, heteroarilo, arileno o heteroarileno; estando los grupos arilo, heteroarilo, arileno o heteroarileno opcionalmente sustituidos. Según una realización, R1 es arileno o heteroarileno, opcionalmente sustituido.
Los ejemplos específicos de arileno para R1 incluyen fenileno-1,4-diílo, 3-metil-fenileno-1,4-diílo, 2,4-metil-fenileno-1.4- diílo, 3-metoxi-fenileno-1,4-diílo, 2-fluoro-fenileno-1,4-diílo, 3-fluoro-fenileno-1,4-diílo, fenileno-1,3-diílo, 4-metilfenileno-1,3-diílo, 4-metoxi-fenileno-1,3-diílo, 5-metil-fenileno-1,3-diílo y naftaleno-1,4-diílo.
Los ejemplos específicos de heteroarileno para R1 incluyen furano-2,5-diílo, tiofeno-2,4-diílo, 1,3,4-oxadiazol-2,5-diílo, 1.3.4- tiadiazol-2,5-diílo, 1,3-tiazol-2,4-diílo, 1,3-tiazol-2,5-diílo, pirazol-3,4-diílo, piridin-2,3-diílo, piridin-2,4-diílo, piridin-2,5-diílo, piridin-2,5-diílo, 6-metil-piridin-2,5-diílo, piridin-2,6-diílo, pirimidin-2,4-diílo, pirimidin-2,5-diílo, quinolin-2,3-diílo, piridazindiílo, triazin-diílo y similares.
Según la descripción detallada, L2 es un enlace sencillo, carbonilo, alquileno, alquenileno o alquinileno; estando los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno opcionalmente sustituidos. En ciertas realizaciones específicas, L2 es un enlace sencillo. En algunas realizaciones, L2 es distinto de un enlace sencillo. En otras realizaciones específicas, L2 es carbonilo. En realizaciones particulares, L2 es alquileno C1-C6 , alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6. En algunas realizaciones preferidas, L2 es un enlace sencillo, o carbonilo (-C(=O)-).
R2 según la descripción detallada es hidroxilo, alcoxi, ariloxi o heteroariloxi, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino o alquilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, heteroarilaminocarbonilamino, o NR5R6 en donde cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir. Para R2 , los grupos alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino y heteroarilaminocarbonilamino están opcionalmente sustituidos.
Según la descripción detallada, Qi , Q2 , Q3 y Q4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, hidroxilo, halógeno, amino, nitro, tiol, carboxilo, ciano, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, sulfanilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroarilamino, acilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, aminosulfonilo, sulfonilamino, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino y heteroariloxicarbonilamino. Para cada uno de Qi , Q2 , Q3 y Q4 , los grupos, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, sulfanilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroarilamino, acilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino y heteroariloxicarbonilamino están opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, Qi , Q2 , Q3 y Q4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, hidroxilo, halógeno, amino, nitro, tiol, carboxilo, ciano, azido, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C7 , cicloalquilo C3-C7 , cicloalquenilo C3-C7 , aril­ alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquilamino C1-C6 y dialquilamino C1-C6. En realizaciones específicas, al menos dos de Qi , Q2 , Q3 y Q4 son distintos de H y son distintos.
R3a según la descripción detallada se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, ciano, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo y aminocarbonilo; estando los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo y aminocarbonilo opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, R3a es H. En otras realizaciones, R3a es halógeno, ciano, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6-carbonilo.
Según la descripción detallada, cada R3b se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, hidroxilo, halógeno, azido, amino, nitro, tiol, ciano, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo. Para cada uno de R3b, los grupos, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, cada R3b es H. En algunas realizaciones específicas, al menos uno de R3b es distinto de H. En otras realizaciones, al menos uno de R3b es alquilo C1-C6.
R3c según la descripción detallada es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo, a condición de que cuando R3c sea H, L2 es distinto de un enlace sencillo o R2 es distinto de NR5R6 o R3a es distinto de H o al menos dos de Qi , Q2 , Q3 y Q4 son distintos de H y son distintos. Para R3 c, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, R3c es H. En otras realizaciones, R3c es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C7 o cicloalquenilo C3-C7.
Según la descripción detallada, W está opcionalmente presente y si está presente se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, halógeno, azido, amino, nitro, tiol, ciano, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, sulfanilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroarilamino, acilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, un sulfo sustituido, un sulfonilo sustituido, un sulfinilo sustituido, aminosulfonilo, sulfonilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino y heteroariloxicarbonilamino. Para W , los grupos, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, sulfanilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroarilamino, acilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino y heteroariloxicarbonilamino están opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones específicas, W es halógeno, preferentemente cloro. En otras realizaciones específicas, W es heteroarilamino sustituido o sin sustituir.
También se proporcionan por la presente descripción detallada sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, profármacos, variantes isotópicas, tautómeros y estereoisómeros de los diversos compuestos descritos de la fórmula (I) a (IV).
Se puede considerar cualquier combinación de dos o más de las realizaciones descritas en el presente documento en la presente descripción detallada.
La presente descripción detallada proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde L1 es un enlace sencillo, o alquileno sustituido o sin sustituir.
La presente descripción detallada proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde L2 es un enlace sencillo, carbonilo, alquileno sustituido o sin sustituir.
La presente descripción detallada proporciona también un compuesto de la fórmula (I), en donde R2 es hidroxilo, alcoxi sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir, heteroariloxi sustituido o sin sustituir, o NR5R6 en donde cada R5 y R6 es independientemente H, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir. En otra realización preferida, la presente descripción detallada proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde m es 0, 1 o 2.
La presente descripción detallada también proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R3a es H, halógeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir o alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir; y cada R3b es independientemente H. La presente descripción detallada también proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R3c es H, alquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
La presente descripción detallada también proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: Qi , Q2 , Q3 y Q4 son cada uno independientemente H, halógeno, ciano, o alquilo sustituido o sin sustituir.
Además, la presente descripción detallada proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: L2 es un enlace sencillo y R2 es NR5R6.
La presente descripción detallada también proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: L1 es alquileno sustituido o sin sustituir, alquenileno sustituido o sin sustituir, o alquinileno sustituido o sin sustituir, y Ri es arileno sustituido o sin sustituir.
La presente descripción detallada también proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: L1 es alquileno sustituido o sin sustituir, alquenileno sustituido o sin sustituir, o alquinileno sustituido o sin sustituir, Ri es arileno sustituido o sin sustituir; y W es halógeno.
La presente descripción detallada también proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde el arileno sustituido 0 sin sustituir es fenileno-1,4-diílo sustituido o sin sustituir, fenileno-1,3-diílo sustituido o sin sustituir, o naftaleno-1,4-diílo sustituido o sin sustituir.
Además, la presente descripción detallada proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde cada R3b es H, y m es 0, 1 o 2, si m es 0 entonces d es 2; si m es 1 entonces d es independientemente 3; o si m es 2 entonces d es 4. La presente descripción detallada también proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde L1 es -CH2-; y R1 es arileno sustituido o sin sustituir, en donde el grupo arileno sustituido o sin sustituir es fenileno-1,4-diílo sustituido o sin sustituir, fenileno-1,3-diílo sustituido o sin sustituir, o naftaleno-1,4-diílo sustituido o sin sustituir.
La presente descripción detallada proporciona además un compuesto de la fórmula (I), en donde L1 es -CH2-, R1 es fenileno-1,4-diílo sustituido o sin sustituir o fenileno-1,3-diílo sustituido o sin sustituir, y R3a es H, halógeno, CN, un alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, o un alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir.
La presente descripción detallada también proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde L1 es un enlace sencillo, R1 es arileno sustituido o sin sustituir.
La presente descripción detallada también proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde W es heteroarilamino sustituido o sin sustituir.
La presente descripción detallada proporciona además un compuesto de la fórmula (I), en donde L1 es un enlace sencillo; R1 es arileno sustituido o sin sustituir; W es heteroarilamino sustituido o sin sustituir, cada R3b es H; m es 0, 1 o 2; si m es 0 entonces d es 2; si m es 1 entonces d es independientemente 3; o si m es 2 entonces d es 4.
La presente descripción detallada también proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde R1 es fenileno-1,4-diílo sustituido o sin sustituir, fenileno-1,3-diílo sustituido o sin sustituir, o naftaleno-1,4-diílo sustituido o sin sustituir; y R3a es halógeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, o alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir.
La presente descripción detallada proporciona además un compuesto de la fórmula (I), en donde R1 es fenileno-1,4-diílo sustituido o sin sustituir, o fenileno-1,3-diílo sustituido o sin sustituir.
La presente descripción detallada también proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde L1 es un enlace sencillo; R1 es heteroarileno sustituido o sin sustituir; y W es heteroarilamino sustituido o sin sustituir.
Además, la presente descripción detallada proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde L1 es un enlace sencillo; R1 es heteroarileno sustituido o sin sustituir; W es heteroarilamino sustituido o sin sustituir; cada R3b es H; m es 0, 1 o 2; si m es 0 entonces d es 2; si m es 1 entonces d es independientemente 3; o si m es 2 entonces d es 4. La presente descripción detallada también proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde R1 es piridindiílo sustituido o sin sustituir, pirimidindiílo sustituido o sin sustituir, pirazindiílo sustituido o sin sustituir, 1 H-pirazoldiílo sustituido o sin sustituir, oxazoldiílo, o isoxazoldiílo sustituido o sin sustituir; y R3a es halógeno, ciano, o un alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, un alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir.
La presente descripción detallada proporciona además un compuesto de la fórmula (I), en donde R1 es piridin-2,4-diílo sustituido o sin sustituir, piridin-2,5-diílo sustituido o sin sustituir, o piridin-2,6-diílo sustituido o sin sustituir. En aún una realización preferida adicional, la presente descripción detallada proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde W es pirimidin-2-il-amino, pirimidin-4-il-amino, pirimidin-5-il-amino, 1 H-pirazol-5-il-amino, 1 H-pirazol-4-il-amino, furo[2,3-d]pirimidin-2-il-amino, piridin-2-il-amino, piridin-3-il-amino o piridin-4-il-amino.
Un compuesto preferido según la presente descripción detallada se selecciona del grupo que consiste en:
2-(4-clorobencilamino)-4-[3-(pirrolidin-1-il)azetidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(metilcarbamoil)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(terc-butilaminocarbonil)-piperidin-1-il]-quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(pirrolidina-1-carbonil)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-piperidin-1-il]-quinolina,
(2S)-2-(4-clorobencilamino)-4-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]quinolina,
(2S)-2-(4-clorobencilamino)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]quinolina,
(2R)-2-(4-clorobencilamino)-4-[2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]-quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(iso-propoxi)-piperidin-1-il]-quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-(4-fenoxipiperidin-1-il)-quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(m-toliloxi)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(piridin-4-iloxi)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(pirazin-2-iloxi)piperidin-1-il]quinolina,
(3R)-2-(4-clorobencilamino)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)quinolina,
(3R)-2-(4-clorobencilamino)-4-[3-(fenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
(3R)-2-(4-clorobencilamino)-4-[3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
(3S)-2-(4-clorobencilamino)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-quinolina,
(3S)-2-(4-clorobencilamino)-4-[3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
2-(N-4-clorobencil-N-metilamino)-4-[4-(terc-butilamino)-piperidin-1-il]-quinolina,
2-(N-4-clorobencil-N-etilamino)-4-[4-(terc-butilamino)-piperidin-1-il]-quinolina,
2-(N-4-clorobencil-N-isopropilamino)-4-[4-(terc-butilamino)-piperidin-1-il]-quinolina,
2-(N-4-clorobencil-N-isobutilamino)-4-[4-(terc-butilamino)-piperidin-1-il]-quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-fluoro-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-metil-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
4-(4-(terc-butilamino)piperidin-1 -il)-2-(4-clorobencilamino)quinolin-3-carboxilato de metilo,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-7-metil-8-fluoroquinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-6-metil-8-fluoroquinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-7-fluoro-8-metilquinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-6-fluoro-8-metilquinolina,
2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina,
2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[4-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)-3-metilbencilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-(3-metil-4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino)-3-ciano-4-(4-(terc-butilamino)piperidin-1-il)-quinolina, 2-[4-(4,6-dimetil-2-pirimidinamino)-3-metil-fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-[4-(4-metil-6-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-[3-metil-4-(4,6-dimetilfuro[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina,
2-{3-metil-4-[2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino]fenilamino}-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-{3-metil-4-[2-(piridin-3-il)-5-cianopirimidin-4-ilamino]fenilamino}-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina,
2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina,
2-[3-metil-4-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-[3-(4-trifluorometil-2-pirimidinamino)-4-metil-fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-[4-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)-3-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-fluoro-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-(4-fluorobencilamino)-3-fluoro-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-fluorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-8-metilquinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-7-metilquinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-6-metilquinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3-aminopiperidin-1-il)quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(isopropilamino)piperidin-1-il]quinolina,
{[(tetrahidro-2H-pira-4-il)metil]amino}-3-fluoro-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(ciclopentilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{3-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]piperidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(morfolino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(dimetilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(dietilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(4-aminopiperidin-1-il)quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(metilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(iso-propilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(terc-butiloxicarbonil)amino]piperidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(ciclopentilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]piperidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]piperidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(morfolino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(dietilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-aminopirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(ciclopentilamino)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{3-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]pirrolidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(pirrolidin-1-il)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3-morfolinopirrolidin-1-il)quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolidin-1-il]quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(dietilamino)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3-fenoxipiperidin-1-il)quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-metoxifenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-metilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(3-fluorofenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{3-[(3-metilpirazin-2-il)oxi]piperidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(4-fenoxipiperidin-1-il)quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(4-metoxifenoxi)piperidin-1-il]quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(p-toliloxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(4-clorofenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(3-fluorofenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(piridin-4-il)oxi]piperidin-1-il}quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(5-metilisoxazol-3-il)oxi]piperidin-1-il}quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(3-metilpirazin-2-il)oxi]piperidin-1-il}quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3-fenoxipirrolidin-1-il)quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-metoxifenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-clorofenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(3-fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{3-[(3-metilpirazin-2-il)oxi]pirrolidin-1-il}quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{3-[(piridin-4-il)oxi]pirrolidin-1-il}quinolina,
-(fenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-metilfenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(3-metil-4-fluorofenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-metoxifenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(2-trifluorometilfenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(3-trifluorometilfenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorofenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-fluorofenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(3-fluorofenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(3,4-difluorofenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-[4-(trifluorometiloxi)fenilamino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1 -il]quinolina,
-[(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina, -[(1,3-dimetil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1 -il]quinolina, -{4-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]fenilamino}-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina, -(piridin-2-ilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(pirimidin-2-ilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(pirimidin-4-ilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(pirazin-2-ilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(bencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-metilbencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-metoxibencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[4-(trifluorometil)bencilamino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[2-(trifluorometil)bencilamino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[(furano-2-ilmetil)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[(piridin-3-ilmetil)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[(piridin-4-ilmetil)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[(piridin-2-ilmetil)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco de los mismos, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero de los mismos.
Un compuesto preferido de la presente descripción detallada tiene la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000033_0001
en donde
- L2 es un enlace sencillo, carbonilo, alquileno sustituido o sin sustituir, alquenileno sustituido o sin sustituir, o alquinileno sustituido o sin sustituir,
- R2 es hidroxilo, alcoxi sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir, heteroariloxi sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilamino sustituido o sin sustituir, ariloxicarbonilamino sustituido o sin sustituir, heteroariloxicarbonilamino sustituido o sin sustituir, alquilaminocarbonilamino sustituido o sin sustituir, arilaminocarbonilamino sustituido o sin sustituir, heteroarilaminocarbonilamino sustituido o sin sustituir, o NR5R6 en donde cada R5 y R6 es independientemente H, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir,
- R3a es H, halógeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir, ariloxicarbonilo sustituido o sin sustituir, heteroariloxicarbonilo sustituido o sin sustituir, o aminocarbonilo sustituido o sin sustituir;
- cada R3b es independientemente H, hidroxilo, halógeno, azido, amino, nitro, tiol, ciano, carboxilo, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir;
- R3c es H, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, a condición de que cuando R3c es H, L2 es distinto de un enlace sencillo o R2 es distinto de NR5R6 o R3a es distinto de H;
- m es 0, 1,2, 3 o 4;
si m es 0, entonces d es independientemente 0, 1 o 2; si m es 1, entonces d es independientemente 0, 1,2 o 3; si m es 2, entonces d es independientemente 0, 1,2, 3 o 4; si m es 3, entonces d es independientemente 0, 1,2, 3, 4 o 5 o si m es 4 entonces d es independientemente 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco de los mismos, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero de los mismos.
La presente descripción detallada proporciona un compuesto específico según la fórmula (II), en donde R3c es H, alquilo sustituido o sin sustituir, o cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
La presente descripción detallada proporciona otro compuesto específico según la fórmula (II), en donde cada R3b es independientemente H.
La presente descripción detallada también proporciona otro compuesto específico según la fórmula (II), en donde R3a es H, halógeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir o alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir.
La presente descripción detallada también proporciona un adicional compuesto específico según la fórmula (II), en donde L2 es un enlace sencillo, carbonilo, alquileno sustituido o sin sustituir.
Además, la presente descripción detallada también proporciona un compuesto específico según la fórmula (II), en donde m es 0, 1 o 2.
Los compuestos representativos de la fórmula (I) proporcionados en la presente descripción detallada incluyen, pero no se limitan a, los compuestos de la fórmula (II) que se muestran en la Tabla 1 a continuación:
Figure imgf000034_0001
Tabla 1: Compuestos representativos según la fórmula general (II)
Figure imgf000034_0002
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Figure imgf000044_0001
La presente descripción detallada también proporciona en una realización preferida un compuesto de la fórmula (III) que tiene la estructura:
en donde
- Qi , Q2 , Q3 y Q4 son cada uno independientemente H, hidroxilo, halógeno, amino, nitro, tiol, carboxilo, ciano, azido, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir, heteroariloxi sustituido o sin sustituir, sulfanilo sustituido o sin sustituir, alquilamino sustituido o sin sustituir, dialquilamino sustituido o sin sustituir, arilamino sustituido o sin sustituir, heteroarilamino sustituido o sin sustituir, acilo sustituido o sin sustituir, acilamino sustituido o sin sustituir, aminocarbonilo sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir, ariloxicarbonilo sustituido o sin sustituir, heteroariloxicarbonilo sustituido o sin sustituir, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o sin sustituir, sulfonilamino sustituido o sin sustituir, aminocarbonilamino sustituido o sin sustituir, aminocarboniloxi sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilamino sustituido o sin sustituir, ariloxicarbonilamino sustituido o sin sustituir, o heteroariloxicarbonilamino sustituido o sin sustituir; y al menos dos de Qi , Q2 , Q3 y Q4 son distintos de H y son distintos.
Preferentemente, Qi , Q2 , Q3 y Q4 son cada uno independientemente H, ciano, metilo o halógeno.
Los compuestos representativos de la descripción detallada incluyen, pero no se limitan a, los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 2 y según la siguiente fórmula (III):
Tabla 2: Compuestos representativos según la fórmula general (III)
Figure imgf000045_0002
La presente descripción detallada también proporciona en una realización preferida un compuesto de la fórmula (III') que tiene la estructura:
Figure imgf000045_0001
en donde Qi , Q2 , Q3 y Q4 son como se definen en la fórmula I. Preferentemente, Qi , Q2 , Q3 y Q4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir,
Los compuestos representativos de la descripción detallada incluyen, pero no se limitan a, los compuestos mostrados en la Tabla 2' a continuación y según la siguiente fórmula (III'):
Tabla 2': Compuestos representativos según la fórmula general (!!!')
Figure imgf000046_0002
La presente descripción detallada también proporciona un compuesto específico según la fórmula (IV) que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000046_0001
en donde
- R3a es halógeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir, ariloxicarbonilo sustituido o sin sustituir, heteroariloxicarbonilo sustituido o sin sustituir, o aminocarbonilo sustituido o sin sustituir;
- L1 es un enlace sencillo, o alquileno sustituido o sin sustituir, alquenileno sustituido o sin sustituir, o alquinileno sustituido o sin sustituir;
- R1 es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, arileno sustituido o sin sustituir, o heteroarileno sustituido o sin sustituir; y
- W está opcionalmente presente y si está presente es H, hidroxilo, halógeno, azido, amino, nitro, tiol, ciano, carboxilo, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir, heteroariloxi sustituido o sin sustituir, sulfanilo sustituido o sin sustituir, alquilamino sustituido o sin sustituir, dialquilamino sustituido o sin sustituir, arilamino sustituido o sin sustituir, heteroarilamino sustituido o sin sustituir, acilo sustituido o sin sustituir, acilamino sustituido o sin sustituir, aminocarbonilo sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir, ariloxicarbonilo sustituido o sin sustituir, heteroariloxicarbonilo sustituido o sin sustituir, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o sin sustituir, sulfonilamino sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, aminocarbonilamino sustituido o sin sustituir, aminocarboniloxi sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilamino sustituido o sin sustituir, ariloxicarbonilamino sustituido o sin sustituir, o heteroariloxicarbonilamino sustituido o sin sustituir.
Además, la presente descripción detallada proporciona un compuesto específico según la fórmula (IV), en donde R3a es halógeno, ciano o alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir.
La presente descripción detallada también proporciona un compuesto específico según la fórmula (IV), en donde L1 es un enlace sencillo, o alquileno sustituido o sin sustituir.
La presente descripción detallada proporciona un adicional compuesto específico según la fórmula (IV), en donde R1 es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir.
La presente descripción detallada también proporciona otro compuesto específico según la fórmula (IV), en donde W es arilamino sustituido o sin sustituir, o heteroarilamino sustituido o sin sustituir.
Los compuestos representativos según la fórmula (IV) incluyen, sin limitación, los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 3:
Tabla 3: Compuestos representativos según la fórmula general (IV)
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Todos los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula (I) a (IV) (por ejemplo, los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes), formas enantioméricas y formas diaestereoméricas, se contemplan en la descripción detallada, ya sea en una mezcla, o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la descripción detallada pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono. Por consiguiente, pueden existir en forma de sus racematos, en forma de los enantiómeros puros y/o diaestereómeros, o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diaestereómeros. Las mezclas pueden tener cualquier relación de mezcla deseada de los estereoisómeros. Así, por ejemplo, los compuestos de la descripción detallada que tienen uno o más centros de quiralidad y que ocurren como racematos o como mezclas de diaestereómeros se pueden fraccionar por métodos por sí conocidos en sus isómeros puros ópticos, es decir, enantiómeros o diaestereómeros. Los centros quirales de los compuestos descritos en la descripción detallada pueden tener la configuración S o R, como se define por las Recomendaciones de la IUPAC de 1974. La separación de los compuestos de la descripción detallada que pueden estar presentes en mezclas de racematos o de diaestereómeros puede tener lugar por separación en columna en fases quirales o no quirales, mediante cristalización fraccionada, o por recristalización en un disolvente opcionalmente ópticamente activo o con uso de un ácido o base ópticamente activo o por derivatización con un reactivo ópticamente activo tal como, por ejemplo, un alcohol ópticamente activo, y posterior eliminación del radical. En algunos casos, los compuestos de la descripción detallada pueden poseer uno o más dobles enlaces, en donde cada doble enlace existe en la configuración E (trans) o Z (cis), o combinaciones de los mismos.
Las técnicas para invertir o dejar invariable un estereocentro particular, y aquellas para resolver mezclas de estereoisómeros, se encuentran, por ejemplo, en Furniss et al. (eds.), VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHe M iSTRY 5a ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; y Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128.
Cuando sea posible, los compuestos de la descripción detallada pueden estar en forma de los tautómeros, tales como tautómeros ceto-enol.
Los compuestos de la fórmula (I) (o (II), (III), (III') o (IV)) descritos en la descripción detallada se pueden proporcionar en cualquier forma adecuada para el uso previsto en terapia. Formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos y variantes isotópicas que también se proporcionan en la descripción detallada.
El término "sal(es)", como se emplea en el presente documento, indica sales de ácido y/o de base formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Además, cuando un compuesto de la fórmula (I) contiene tanto un resto básico, tal como, pero no se limita a, un piridinilo, imidazolilo, o amina, como un resto ácido, tal como, pero no se limita a, un ácido carboxílico, se pueden formar iones bipolares y están incluidos dentro del término "sal(es)" como se usa en el presente documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que se pueden emplear durante la preparación. Se pueden formar sales de los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que precipita la sal, o en un medio acuoso seguido por liofilización.
Se pueden encontrar listas de sales adecuadas, por ejemplo, en "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 22a ed., Allen Loyd V. Jr., (2012); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" 2 ed. de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2011).
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un resto básico, tal como, pero no se limita a, una amina, o un anillo de piridilo o pirimidinilo, pueden formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición de ácido a modo de ejemplo incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, hidroxietanosulfonatos (por ejemplo, 2-hidroxietanosulfonatos), lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos (por ejemplo, 2-naftalenosulfonatos), nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, fenilpropionatos (por ejemplo, 3-fenilpropionatos), fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos y similares.
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un resto ácido, tal como, pero no se limitan a, un ácido carboxílico, pueden formar sales con una variedad de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales básicas a modo de ejemplo incluyen sales de amonio; sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tal como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas; y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, mirisilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
El término "hidrato" significa un compuesto de la presente descripción detallada que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los hidratos incluyen, pero no se limitan a, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato y similares. Los hidratos de los compuestos de la presente descripción detallada y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden preparar poniendo en contacto estos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables con agua en condiciones adecuadas para producir el hidrato de elección.
El término "solvato" significa un compuesto de la presente descripción detallada descrito en el presente documento, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. En algunas realizaciones, se pueden formar solvatos durante el proceso de cristalización con disolventes tales como agua, etanol y similares. Los ejemplos no limitantes de solvatos incluyen hidratos que se pueden formar cuando el disolvente es agua, y alcoholatos que se pueden formar cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar convenientemente o formar durante los procesos descritos en el presente documento. A modo de ejemplo solo, los hidratos de los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar convenientemente por recristalización en una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos, usando disolventes orgánicos que incluyen, pero no se limitan a, dioxano, tetrahidrofurano o metanol. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas, así como solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de los compuestos y usos de los mismos proporcionados en el presente documento.
El término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que se puede hidrolizar, oxidar o reaccionar de otro modo en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto de la presente invención. Los profármacos pueden volver activos tras dicha reacción en condiciones biológicas, o pueden tener actividad en sus formas sin reaccionar. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente solicitud por métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente solicitud cuando se ponen en un depósito de parche transdérmico con una enzima adecuada o reactivo químico. El profármaco se puede formar usando medios conocidos, en general, en la técnica y, por tanto, puede adoptar esencialmente cualquier forma que sería reconocida por un experto habitual en la técnica. Los restos a modificar para formar un profármaco incluyen grupos funcionales reactivos tales como hidroxilo, carboxilo, amino y tiol. Los ejemplos específicos del grupo modificador para hidroxilo incluyen un acetilo, propionilo, isobutirilo, pivaloílo, benzoílo, 4-metilbenzoílo, dimetilcarbamoílo, alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo), monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tales como succinilo), fosfato, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfinilo y similares. Los ejemplos específicos del grupo no solvatadas para carboxilo incluyen etilo, pivaloiloximetilo, 1 -(acetiloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, carboxilmetilo, metil(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-ilo), fenilo, o-tolilo y similares.
Los ejemplos específicos del grupo modificador para amino incluyen un hexilcarbamoílo, 3-metiltio-1-(acetilamino)propilcarbonilo, 1-sulfo-1-(3-etoxi-4-hidroxifenil)-metilo, metil(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilo) y similares. Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármacos y se describen, por ejemplo, en: (i) Wermuth CG et al., Capítulo 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996; (ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; y (iii) Bundgaard H, Capítulo 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991.
Los profármacos son frecuentemente útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles por administración por vía oral mientras que no lo está el parental. Los derivados o profármacos particularmente favorecidos son los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de la presente descripción detallada cuando dichos compuestos se administran a un individuo (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral sea más fácilmente absorbido en la sangre) o que potencian la administración del compuesto parental a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático).
Como se usa en el presente documento, una "variante isotópica" se refiere a un compuesto presentemente descrito que incluye sales farmacéuticas, hidratos, solvatos y profármacos de los mismos, cada uno como se describe en el presente documento, en el que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos presentemente descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fosforoso, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Las variantes isotópicas de los compuestos presentemente descritos pueden ser útiles en ensayos de distribución en tejido del fármaco y/o sustrato. Son particularmente preferidos los compuestos tritiados (3H) y marcados con carbono-14 (14C) por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, elevada semivida in vivo o requisitos de dosis reducida y, por tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Se pueden preparar variantes isotópicas de los compuestos de la presente invención, que incluyen sales farmacéuticas, ésteres, solvatos, hidratos y profármacos de los mismos, mediante cualquier medio conocidos en la técnica. Además, la sustitución del hidrógeno (1H) normalmente abundante con isótopos más pesados tales como deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas, por ejemplo, resultantes de propiedades mejoradas de absorción, distribución, metabolismo y/o excreción (ADME), creando fármacos con eficacia, seguridad y/o tolerabilidad mejoradas. También se pueden obtener beneficios de la sustitución del 12C normalmente abundante con 13C. Véanse los documentos de patente WO 2007/005643, WO 2007/005644, WO 2007/016361 y WO 2007/016431.
En algunos casos, los compuestos de la descripción detallada o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos pueden estar presentes en diversas formas polimórficas y ciertas modificaciones pueden además ser metaestables. Se debe considerar que todas estas formas polimórficas de los compuestos pertenecen a la invención. Se debe considerar que todas estas formas polimórficas de los compuestos pertenecen a la invención. Como se usa en el presente documento, el término "polimorfo" significa formas sólidas cristalinas de un compuesto descrito en la presente descripción detallada. Diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden presentar diferentes propiedades físicas, químicas y/o espectroscópicas. Diferentes propiedades físicas incluyen, pero no se limitan a, estabilidad (por ejemplo, al calor o a la luz), compresibilidad y densidad (importante en la formulación y fabricación del producto) y velocidades de disolución (que pueden afectar la biodisponibilidad). Pueden resultar diferencias en la estabilidad de cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, de forma que una forma farmacéutica se decolore más rápidamente cuando comprenda un polimorfo que cuando comprenda otro polimorfo) o características mecánicas (por ejemplo, los comprimidos se desmoronan con el almacenamiento ya que un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable) o ambos (por ejemplo, comprimidos de un polimorfo son más susceptibles a la rotura a alta humedad). Diferentes propiedades físicas de los polimorfos pueden afectar su procesamiento. Por ejemplo, podría ser más probable que un polimorfo formara solvatos o podría ser más difícil de filtrar o lavar libre de impurezas que otro debido a, por ejemplo, la forma o la distribución de tamaños de sus partículas.
Se conoce además que las sustancias químicas se convierten en el cuerpo en metabolitos que, cuando corresponda, pueden asimismo provocar el efecto biológico deseado en algunas circunstancias incluso en forma más pronunciada. Cualquier compuesto biológicamente activo que se convirtió in vivo por metabolismo de cualquiera de los compuestos de la descripción detallada es un metabolito dentro del alcance y espíritu de la invención. Como se usa en el presente documento, el término "metabolito", se refiere a un derivado de un compuesto que se forma cuando el compuesto es metabolizado. El término "metabolito activo", como se usa en el presente documento, se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto es metabolizado. El término "metabolizado", como se usa en el presente documento, se refiere a la suma de los procesos (incluyendo, pero no se limitan a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) por lo que una sustancia particular es cambiada por un organismo. Así, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas a un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductoras, mientras que las uridinadifosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activado en alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Se puede obtener información adicional sobre el metabolismo de The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a edición, McGraw-Hill (1996).
III. Proceso de síntesis general para la preparación de los compuestos descritos en la descripción detallada.
La descripción detallada proporciona además un proceso general para preparar los diversos compuestos descritos de la fórmula (I) a (IV) como se han definido anteriormente.
Los diversos compuestos de la fórmula (I) a (IV) descritos en la descripción detallada se pueden preparar usando diversos métodos de química orgánica, que incluye los conocidos por los expertos en la técnica.
En algunas realizaciones descritas, la síntesis de los diversos compuestos de la fórmula (I) a (IV) descritos en la descripción detallada se puede realizar siguiendo el procedimiento de síntesis general que comprende las siguientes etapas (véase también el Esquema I):
Etapa (1): reacción de un compuesto de la fórmula (I-a) que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000055_0001
en donde X, X' son independientemente halógeno y R3 a, Qi , Q2 , Q3 y Q4 son como se definen en la fórmula general (I), con un compuesto amina de la fórmula (I-b) que tiene la siguiente estructura :
-LV / W
H> r N R1 /
r 3c
(l-b)
en donde L1, R1, R3c y W son como se definen en la fórmula general (I),
para formar un compuesto intermedio de la fórmula (I-c )
Figure imgf000055_0002
en donde X es halógeno, y L1, R1, Qi , Q2 , Q3 , Q4, R3a R3c y W son como se definen en la fórmula general (I), etapa (2): reacción del compuesto intermedio de la fórmula (I-c) con un compuesto de amino cíclico de la fórmula (I­ d ) que tiene la siguiente estructura :
Figure imgf000055_0003
en donde d, m, L2, R2 y R3b son como se definen en la fórmula general (I).
Figure imgf000055_0004
La etapa 1) de este procedimiento de síntesis general se puede llevar a cabo en condiciones habituales de aminación de Buchwald (o Buchwald-Hartwig) (Buchwald, SL et al.: J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565; o Buchwald, SL, et al.; J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1617-1627; Surry D.S et al. Chemical Science 2011, 2, 27-50), en particular en presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (Pd(OAc)2), de un ligando, preferentemente de un ligando bidentado de organofósforo tal como Xantphos (número CAS: 161265-03-8), y de una base, tal como tercbutilóxido de sodio, en un disolvente tal como tolueno, tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME), dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), N-metil-2-pirrolidona (NMP) o 1,4-dioxano y cualquier mezcla de los mismos. La etapa 1) se puede llevar a cabo a desde temperatura ambiente hasta una temperatura de 150 °C, preferentemente desde 70 °C hasta 120 °C. Nota: El compuesto de la fórmula (I-a) (2,4-dihalo-quinolina, que lleva eventualmente el grupo R3a y/o uno o más de los grupos Q1, Q2 , Q3 y Q4) puede estar o comercialmente disponible o prepararse según métodos conocidos por los expertos en la técnica.
La etapa 2) del método de síntesis general se puede llevar a cabo en diversas condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica. En particular, el compuesto resultante (1 -b) que lleva un sustituyente de halógeno (por ejemplo, cloro o bromo) en la posición 4 se pueden someter a una reacción de sustitución aromática nucleófila (rSAN) con el compuesto (1 -d) (una amina secundaria cíclica) en presencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina (DiPEA), en un disolvente polar tal como N-metil-2-pirrolidona (NMP), con irradiación de microondas y a una temperatura que varía desde 80 °C hasta 250 °C, en particular desde 120 °C hasta 200°. El acoplamiento del compuesto (1-d) (amina secundaria cíclica) con el compuesto halogenado (1-b) también se puede llevar a cabo en catálisis de paladio (0) en presencia de un ligando basado en fosfina adecuado que promueve el eficiente acoplamiento cruzado entre los 2 sustratos orgánicos. Se conocen en la bibliografía química las muchas variaciones en las condiciones para el acoplamiento eficiente de haluros heteroaromáticos y aminas (véase, por ejemplo, Surry DS, Buchwald SL., Chem. Sci., 2011,2(1), 27-51).
Figure imgf000056_0001
Los compuestos de la fórmula (I) según la invención también se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción II, en donde las etapas 1') y 2') se pueden llevar a cabo como se indica anteriormente, respectivamente para la etapa 2) y 1).
Figure imgf000056_0002
En algunas realizaciones, los compuestos de la fórmula (I) (o I-f) en la que R3c es H se pueden someter a una reacción de N-alquilación (véase el Esquema II) en presencia del siguiente agente alquilante: R3c-LG (I-g), en donde LG es un grupo saliente adecuado tal como halógeno (por ejemplo cloro, yodo, bromo) o éster de sulfonato (por ejemplo, trifluorometanosulfonato (triflato), metanosulfonato (mesilato) o p-toluenosulfonato (tosilato)), y R3c es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir. Según estas realizaciones, la reacción de N-alquilación se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico inerte a la reacción, tal como acetonitrilo (MeCN) o dimetilformamida (DMF), agitando a una temperatura inferiores a 150 °C, preferentemente desde 25 °C hasta 120. En particular, dicha reacción de N-alquilación se lleva a cabo en presencia de una base, tal como hidruro de sodio (NaH), y opcionalmente en presencia de un yoduro de metal alcalino, tal como KI o Nal.
Notas: En algunos casos, los compuestos de la fórmula (I-a) a (1-f) y/o el agente alquilante (I-g) pueden llevar independientemente uno o más grupos funcionales químicamente reactivos particulares (por ejemplo, amina, hidroxi, tiol, carboxi, aldehido, etc.) que podrían competir con la reacción deseada y conducir a productos de reacciones secundarias no deseados. Para prevenir la formación de enlaces no deseados y productos de reacciones secundarias, se pueden usar la estrategia de protección de grupos funcionales. Esta estrategia de protección de grupos es bien conocida por los expertos en la técnica. Así, se pueden usar grupos protectores para enmascarar temporalmente el grupo funcional químicamente reactivo particular para permitir la formación del producto intermedio deseado o el compuesto final. Como se usa en la memoria descriptiva, los términos "protegido", "grupo protector" y "grupo protector" se refieren a la presencia de un resto (es decir, el grupo protector) que previene o bloquea la reacción de un grupo funcional químicamente reactivo particular en una molécula en ciertas condiciones de reacción. El grupo protector variará dependiendo del tipo de grupo químicamente reactivo que se protege, así como las condiciones de reacción a emplear y la presencia de grupos reactivos o protectores adicionales en la molécula, si los hay. Los grupos protectores conocidos en la técnica se pueden encontrar en Greene, T.W., et al., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3a ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY (1999).
En los Esquemas (I), (II) y (III) anteriores, los compuestos de partida (por ejemplo, los compuestos (I-a), (I-b) y (I-d)), los reactantes (por ejemplo, el agente alquilante (I-f)) y los productos intermedios, cuando no se describe su método de preparación, están comercialmente disponibles, o se describen en la bibliografía o incluso se pueden preparar según métodos que se describen en su interior o que se conocen por los experto en la técnica.
IV. Farmacología y utilidad
Ventajosamente, los compuestos de la presente descripción detallada presentan un fuerte efecto inhibidor del crecimiento contra diferentes líneas de células cancerosas. Este fuerte efecto inhibidor del crecimiento se demuestra fácilmente por ensayos in vitro en muestras de células cancerosas, por ejemplo, como se describe en el presente documento en las siguientes líneas de células cancerosas: células de carcinoma hepatocelular (HepG2 y Huh7), células de carcinoma colorrectal (HCT-116), células de leucemia mieloide aguda (MOLM-14), células de melanoma maligno (A375), células de carcinoma pancreático (PANC-1) y células de adenocarcinoma renal (786-O). Los compuestos de la descripción detallada tienen, en general, un valor de inhibición CE50 inferior a aproximadamente 10 gM, y preferentemente inferior a aproximadamente 5 pM.
Debido a sus efectos antineoplásicos sorprendentemente fuertes, los compuestos de la descripción detallada se pueden administrar ventajosamente a dosis más bajas en comparación con otros fármacos antineoplásicos menos potentes del estado de la técnica, aunque todavía logran efectos biológicos equivalentes o incluso superiores deseados. Además, dicha reducción de la dosis puede conducir ventajosamente a menos efectos adversos medicinales o incluso a ninguno. Además, los altos efectos inhibidores de los compuestos de la descripción detallada se pueden traducir en una disminución de efectos secundarios no deseados por sí mismos independientemente de la dosis aplicada.
Se cree entonces que los compuestos de la presente descripción detallada son eficaces contra enfermedades proliferativas de células que se pueden provocar por trastornos neoplásicos o no neoplásicos en un individuo.
También se cree que los compuestos de la presente descripción detallada son eficaces contra el cáncer resistente a fármacos o el cáncer resistente a radiación.
También se cree que los compuestos de la presente descripción detallada pueden efectuar una regresión del cáncer y aumentar la supervivencia de un paciente con cáncer.
Además, los compuestos de la presente descripción detallada también se pueden usar para sensibilizar un sujeto a otras terapias, tales como radioterapia, o se pueden usar como terapia de mantenimiento de pacientes con cáncer.
Por tanto, la presente descripción detallada también proporciona un compuesto según la fórmula I o según la fórmula II, o según la fórmula III, o según la fórmula III' o según la fórmula IV, o respectivamente una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco de los mismos, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero de los mismos, para su uso como medicamento. Dicho medicamento puede estar previsto en particular para el tratamiento o la prevención de una enfermedad en un mamífero.
La presente descripción detallada también describe el uso de un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (III') o (IV) como se han definido anteriormente, para preparar un medicamento previsto para el tratamiento de una enfermedad proliferativa que se puede seleccionar de una enfermedad neoplásica y un trastorno no neoplásico.
La enfermedad proliferativa que se va a tratar según la descripción detallada es preferentemente una enfermedad neoplásica o un trastorno no neoplásico. En particular, la enfermedad neoplásica es un cáncer que se puede seleccionar en el grupo que consiste en cáncer, tumor, tumores malignos, linfoma maligno, melanoma maligno, astrocitoma maligno, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos, enfermedades mieloproliferativas, carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores que se originan del cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas, neuroblastomas, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de riñón, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores de tejido conjuntivo, sarcomas de tejido blando, fibrosarcomas, tumores de páncreas, tumores del hígado, tumores de la cabeza, tumores del cuello, cáncer laríngeo, cáncer nasofaríngeo, cáncer de esófago, cáncer de colon, cáncer de tiroides, osteosarcomas, retinoblastomas, timoma, cáncer testicular, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales, carcinomas de colon, cáncer de próstata, carcinomas rectales, tumores ginecológicos, tumores de ovario/tumores ováricos, cáncer uterino, cáncer de cuello uterino, carcinomas de cuello uterino, cáncer del cuerpo del útero, carcinomas del cuerpo uterino, carcinomas endometriales, cáncer de vejiga urinaria, cáncer del aparato genitourinario, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, carcinoma de células basales, basaliomas, espinaliomas, melanomas, melanomas intraoculares, leucemias, leucemia monocítica, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielógena aguda, leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfática aguda, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, leucemia de linfocitos T del adulto, leucemia basófila, leucemia eosinófila, leucemia granulocítica, leucemia de células pilosas, leucemia leucopénica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia neutrófila, leucemia de células madre, cáncer de células germinativas, crecimiento metastásico, así como otras enfermedades neoplásicas conocidas por los expertos en la técnica.
En general, la metástasis de cualquier cáncer se puede prevenir o tratar con los compuestos de la presente descripción detallada.
Los ejemplos representativos de trastornos no neoplásicos incluyen, sin limitación, tumores benignos, psoriasis, enfermedades de la piel proliferativas benignas, ictiosis, papiloma, reestenosis, esclerodermia y hemangioma, y leucoplasia, artritis reumatoide, edema y lesión cerebral relacionado con isquemia-reperfusión, isquemia cortical, hiperplasia e hipervascularidad ovárica (síndrome del ovario poliquístico), endometriosis, retinopatía diabética, y otros enfermedades angiogénicas oculares, tales como retinopatía de prematuridad (fibroplásica retrolental), degeneración macular, rechazo de injerto de córnea, glaucoma neuroscular y síndrome de Osler Weber, enfermedades oftálmicas, neovascularización coroidea, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, rechazo de trasplante, fibrosis, reestenosis, aterosclerosis, inflamación, trastornos de la cicatrización y angiogénesis, así como otros trastornos no neoplásicos conocidos por los expertos en la técnica.
La enfermedad neoplásica se puede seleccionar en particular del grupo que consiste en cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, leucemia mieloide aguda, melanoma maligno, adenocarcinoma renal y cáncer gastrointestinal, que incluye cáncer esofágico, gástrico, del intestino delgado, intestino grueso, rectal y de colon. Particularmente, la enfermedad neoplásica es un cáncer de hígado seleccionado del grupo que consiste en carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma y hepatoblastoma.
Los compuestos de la descripción detallada han demostrado un alto efecto inhibidor contra diferentes celulares de cáncer de hígado (por ejemplo, HepG2 o Huh7). Así, un objeto de la presente descripción detallada es bastante particularmente para describir el uso de un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (III') o (IV) como se ha definido anteriormente, para preparar un medicamento previsto para el tratamiento de una enfermedad neoplásica en donde la enfermedad neoplásica es un cáncer de hígado seleccionado de carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma y hepatoblastoma.
Además, los compuestos de la presente descripción detallada también pueden ser adecuados para el direccionamiento y la destrucción de células madre cancerosas (CMC). Por tanto, la presente descripción detallada también proporciona un compuesto según la fórmula I o según la fórmula II, o según la fórmula III, o según la fórmula III' o según la fórmula IV, o respectivamente una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco de los mismos, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero de los mismos, para su uso para inhibir el crecimiento o la diferenciación de una células madre cancerosa (CMS), una célula iniciadora de tumores, un célula de tipo mesenquimatosa asociada al cáncer, una célula cancerosa mesenquimatosa o una célula mesenquimatosa.
Los compuestos de la presente descripción detallada también pueden ser útiles para inhibir la reaparición del cáncer, en particular en hígado y páncreas.
V. Composiciones farmacéuticas - Formulaciones - Kits:
Los compuestos de la presente descripción detallada se pueden formular en composiciones (véase la sección "Composiciones farmacéuticas" a continuación). Opcionalmente, las composiciones pueden comprender una o más sustancias activas adicionales (véase la sección "Combinaciones farmacéuticas" a continuación). Las composiciones farmacéuticas, así como las combinaciones farmacéuticas, pueden estar en cualquier forma adecuada (que depende de la vía de administración deseada un individuo).
Composiciones farmacéuticas:
Por consiguiente, en otro aspecto, la presente descripción detallada también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo uno o más de los compuestos de la descripción detallada. Normalmente, los compuestos de la descripción detallada usados como principios activos se formulan junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, excipiente, diluyente o adyuvante). En general, los compuestos de la descripción detallada, como principios activos, están presentes en una cantidad terapéuticamente eficaz en las composiciones farmacéuticas según la descripción detallada.
Como se describe en detalle a continuación, las composiciones farmacéuticas de la presente descripción detallada se pueden formular especialmente para administración en forma sólida o líquida, que incluyen los adaptados para lo siguiente: (1) administración por vía oral, por ejemplo, rociados (disoluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, por ejemplo, los dirigidos para absorción bucal, sublingual y sistémica, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación a la lengua; (2) administración parenteral, por ejemplo, por inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una disolución o suspensión estéril, o formulación de liberación sostenida; (3) administración tópica, por ejemplo, como una crema, pomada, o un parche de liberación controlada o espray aplicado a la piel; (4) por vía intravaginal o por vía intrarrectal, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) por vía sublingual; (6) por vía ocular; (7) por vía transdérmica; (8) por vía nasal; (9) pulmonar; o (10) por vía intratecal.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, significa la cantidad de un compuesto, material o composición que comprende un compuesto de la presente descripción detallada que es eficaz para producir cierto efecto terapéutico deseado en al menos una subpoblación de células en un animal a una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.
Los ejemplos representativos de materiales que pueden servir de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de alazor, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de tamponamiento, tal como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) disolución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) disoluciones de pH tamponado; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos; y (22) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas.
También pueden estar presentes en las composiciones humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa- tocoferol y similares; y (3) quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Las formulaciones de la presente descripción detallada incluyen las adecuados para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar por cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. La cantidad de principio activo que se puede combinar con un material de vehículo para producir una forma farmacéutica única variará dependiendo del hospedador que está tratándose, el modo particular de administración. La cantidad de principio activo que se puede combinar con un material de vehículo para producir una forma farmacéutica única será, en general, aquella cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico. En general, del cien por cien, esta cantidad variará desde aproximadamente 0,1 por ciento hasta aproximadamente el noventa y nueve por ciento de principio activo, preferentemente desde aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 70 por ciento, lo más preferentemente desde aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 30 por ciento.
En ciertas realizaciones, una formulación de la presente descripción detallada comprende un excipiente seleccionado del grupo que consiste en ciclodextrinas, celulosas, liposomas, agentes formadores de micelas, por ejemplo, ácidos biliares, y vehículos poliméricos, por ejemplo, poliésteres y polianhídridos; y un compuesto de la presente invención. En ciertas realizaciones, una formulación anteriormente mencionada hace biodisponible por vía oral un compuesto de la presente invención.
Los métodos de preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en asociación un compuesto de la presente descripción detallada con el vehículo y, opcionalmente, uno o más componentes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo uniforme e íntimamente en asociación un compuesto de la presente descripción detallada con vehículos líquidos, o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si fuera necesario, moldeando el producto.
Las formulaciones de la descripción detallada adecuadas para administración por vía oral pueden estar en forma de cápsulas, sellos, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (usando una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), polvos, gránulos, o como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como enjuagues bucales y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente descripción detallada como un principio activo. Un compuesto de la presente descripción detallada también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta.
En formas farmacéuticas sólidas de la descripción detallada para administración por vía oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, gránulos, trociscos y similares), el principio activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o sustancias de relleno, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) disgregantes, tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; (5) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario y tensioactivos, tales como poloxámero y laurilsulfato de sodio; (7) humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, y tensioactivos no iónicos; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, estearato de cinc, estearato de sodio, ácido esteárico, y mezclas de los mismos; (10) colorantes; y (11) agentes de liberación controlada, tales como crospovidona o etilcelulosa. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes de tamponamiento. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se puede emplear como cargas en cápsulas de gelatina de cubierta blanda y dura usando dichos excipientes como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Un comprimido se puede preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes accesorios. Los comprimidos por compresión se pueden preparar usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto humedecido en polvo con un diluyente líquido inerte.
Los comprimidos, y otras formas farmacéuticas sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos, se pueden ranurar opcionalmente o preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También se pueden formular de manera que se proporcione la liberación lenta o controlada del principio activo de su interior usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices de polímero, liposomas y/o microesferas. Se pueden formular para la rápida liberación, por ejemplo, liofilizar. Se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente opacificantes y pueden ser de una composición que liberan el (los) principio(s) activo(s) solo(s), o preferentemente, en una cierta porción del tubo gastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de incorporación de las composiciones que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El principio activo también puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente descritos.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración por vía oral de los compuestos de la descripción detallada incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del principio activo, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen-sorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la descripción detallada para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, que se puede preparar mezclando uno o más compuestos de la descripción detallada con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por tanto, se fundirá en el recto o la cavidad vaginal y liberará el compuesto activo.
Las formulaciones de la presente descripción detallada que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en espray que contienen dichos vehículos como se conocen en la técnica por ser apropiados.
Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta descripción detallada incluyen polvos, esprays, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón o propulsor que se pueda requerir.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de la presente invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y esprays pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los esprays pueden contener además propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles sin sustituir, tales como butano y propano. Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar la liberación controlada de un compuesto de la presente descripción detallada al cuerpo. Dichas formas farmacéuticas se pueden preparar disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa de dicho flujo se puede controlar o proporcionando una membrana de control de la tasa o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel.
También se contempla que están dentro del alcance de la presente invención las formulaciones oftálmicas, pomadas oftálmicas, polvos, disoluciones y similares.
Las composiciones farmacéuticas de esta descripción detallada adecuada para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la descripción detallada en combinación con una o más disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones isotónicas estériles acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se pueden reconstituir en disoluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de uso, que pueden contener azúcares, alcoholes, antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de adecuados vehículos acuosos y no acuosos que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la descripción detallada incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se pueden mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, usando materiales de recubrimiento, tales como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones, y usando tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Se puede garantizar la prevención de la acción de microorganismos en los compuestos objeto por la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico y similares. También se puede desear incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro sódico y similares en las composiciones. Además, se puede provocar la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable por la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es conveniente ralentizar la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo usando una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene mala solubilidad en agua. La tasa de absorción del fármaco depende entonces de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, se lleva a cabo la absorción retardada de un fármaco administrado por vía parenteral disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite.
Se preparan formas inyectables de liberación prolongada formando matrices microencapsuladas de los compuestos objeto en polímeros biodegradables, tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación entre el fármaco y el polímero, y la naturaleza del polímero empleado particular, se puede controlar la tasa de liberación de fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de liberación prolongada también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejido del cuerpo.
Cuando los compuestos de la presente descripción detallada se administran como productos farmacéuticos a un sujeto en necesidad del mismo (por ejemplo, seres humanos o animales), se pueden administra por sí mismos o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, 0,1 a 99 % (más preferentemente, 10 a 30 %) de principio activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las preparaciones de la presente descripción detallada se pueden administrar por vía oral, por vía parenteral, por vía tópica o por vía rectal. Por supuesto, se administran en formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en forma de comprimidos o cápsulas, por inyección, inhalación, colirio, pomada, supositorio, etc., administración por inyección, infusión o inhalación; tópica por loción o pomada; y rectal por supositorios. Se prefieren las administraciones por vía oral.
Las expresiones "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral", como se usan en el presente documento, significan modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, normalmente por inyección, e incluyen, sin limitación, inyección intravenosa, intramuscular, intrarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intrarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal, e infusión.
Las expresiones "administración sistémica", "administrado por vía sistémica", "administración periférica" y "administrado por vía periférica", como se usan en el presente documento, significan la administración de un compuesto, fármaco u otro material que no entra directamente en el sistema nervioso central, de forma que entra en el sistema del paciente, y así se somete al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, administración subcutánea.
Estos compuestos se pueden administrar a un sujeto en necesidad (por ejemplo, seres humanos o animales), para terapia por cualquier vía de administración adecuada, que incluye por vía oral, por vía nasal, como, por ejemplo, por un espray, por vía rectal, por vía intravaginal, por vía parenteral, por vía intracisternal y por vía tópica, como por polvos, pomadas o gotas, que incluye por vía bucal y por vía sublingual.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que se pueden usar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden variar los niveles reales de dosis de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de esta descripción detallada para obtener una cantidad de principio activo que es eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composición y modo de administración, sin ser tóxica para el paciente. El nivel de dosis seleccionado dependerá en primer lugar del sujeto (humano o animal) que está tratándose y de la actividad del compuesto particular de la presente descripción detallada que se emplea, o la sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, profármaco, variante isotópica, tautómero o estereoisómero del mismo. En los casos donde las composiciones farmacéuticas se administran a un individuo humano, el médico prescriptor determinará normalmente la dosis diaria, variando la dosis, en general, según la edad, sexo, dieta, peso, salud general y respuesta del individuo a la intensidad de los síntomas del individuo, la indicación precisa o la afección que está tratándose, la intensidad de la indicación o la afección que está tratándose, el momento de administración, la vía de administración, la disposición de la composición, la velocidad de eliminación, la combinación de fármacos y el criterio del médico prescriptor. Por tanto, la vía de administración puede variar dependiendo de la afección y su intensidad. Preferentemente, la composición farmacéutica está en forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el fin deseado. La determinación de la dosis apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. A partir de aquí, se aumenta la dosis en pequeñas cantidades hasta que se llegue al efecto óptimo en esas circunstancias. Por comodidad, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día si se desea. La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos descritos en el presente documento y, si es aplicable, otros agentes terapéuticos y/o terapias, se regulará según el criterio del profesional clínico adjunto (médico) considerando dichos factores que se han descrito anteriormente. Así, la cantidad de composición farmacéutica a administrar puede variar ampliamente. La administración puede ocurrir en una cantidad de entre aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día (administrada en dosis únicas o divididas), más preferentemente al menos aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis terapéutica particular puede incluir, por ejemplo, desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 7000 mg de compuesto, y preferentemente incluye, por ejemplo, desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 2500 mg. Más particularmente, en el caso de administración oral o parenteral a seres humanos adultos que pesan aproximadamente 70 kg, debe ser apropiada una dosis diaria de 0,1 mg a 5 g, preferentemente desde aproximadamente 0,1 mg hasta 1 g, más preferentemente desde 0,5 mg hasta 500 mg, y lo más preferentemente desde aproximadamente 1 mg hasta 300 mg, aunque se puede superar el límite superior cuando se indique. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar desde aproximadamente 0,1 mg hasta 1000 mg, preferentemente desde aproximadamente 1 mg hasta 300 mg, más preferentemente 10 mg hasta 200 mg, según la aplicación particular. En algunos casos, los niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser superiores a los adecuados, mientras que en otros casos aún se pueden emplear dosis más grandes sin causar efecto secundario perjudicial, por ejemplo dividiendo dichas dosis más grandes en varias dosis pequeñas para administración a lo largo del día. La cantidad administrada variará dependiendo del valor de CI50 o CE50 particular del compuesto usado. En aplicaciones de combinación en las que el compuesto no es la única terapia, puede ser posible administrar menores cantidades de compuesto y aún tener efecto terapéutico o profiláctico. Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas por separado en intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas farmacéuticas unitarias. La administración preferida es una administración por día.
Aunque es posible que un compuesto de la presente descripción detallada se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una formulación farmacéutica (composición). Los compuestos descritos en la descripción detallada se pueden formular para administración en cualquier forma conveniente para su uso en medicina o veterinaria, por analogía con otros productos farmacéuticos.
En otro aspecto, la presente descripción detallada proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos objeto de la invención, como se ha descrito anteriormente, formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables (aditivos) y/o diluyentes. Como se describe en detalle a continuación, las composiciones farmacéuticas de la presente descripción detallada se pueden formular especialmente para administración en forma sólida o líquida, que incluye las adaptadas para lo siguiente: (1) administración por vía oral, por ejemplo, rociados (disoluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación a la lengua; (2) administración parenteral, por ejemplo, por inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa como, por ejemplo, una disolución o suspensión estéril; (3) administración tópica, por ejemplo, como una crema, pomada o espray aplicado a la piel, los pulmones o las membranas mucosas; o (4) por vía intravaginal o por vía intrarrectal, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) por vía sublingual o por vía bucal; (6) por vía ocular; (7) por vía transdérmica; o (8) por vía nasal.
El compuesto de la descripción detallada se puede administrar como tal o en mezclas con vehículos farmacéuticamente aceptables y también se puede administrar junto con agentes antimicrobianos tales como penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos y glucopéptidos. La terapia conjunta incluye así la administración secuencial, simultánea y separada del compuesto activo en una forma tal que los efectos terapéuticos del primer administrado no desaparezcan completamente cuando se administra el posterior.
La tecnología de microemulsificación puede mejorar la biodisponibilidad de algunos agentes farmacéuticos lipófilos (insolubles en agua). Los ejemplos incluyen trimetrina (Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991 y REV 5901 (Sheen, P. C, et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991). Entre otras cosas, la microemulsificación proporciona biodisponibilidad potenciada dirigiendo preferentemente la absorción al sistema linfático en lugar del aparato circulatorio, que así evita el hígado, y previene la destrucción de los compuestos en la circulación hepatobiliar. Aunque se contemplan todos los vehículos anfifílicos adecuados, los vehículo presentemente preferidos son, en general, los que tienen, en general, estatus de Reconocidos como seguros (GRAS) status, y que pueden tanto solubilizar el compuesto de la presente descripción detallada como microemulsionarlo en una etapa posterior cuando la disolución se pone en contacto con una fase acuosa compleja (tal como una encontrada en el tubo gastrointestinal humano). Normalmente, los componentes anfifílicos que cumplen estos requisitos tienen valores de HLB (equilibrio entre hidrófilos y lipófilos) de 2-20, y sus estructuras contienen radicales alifáticos de cadena lineal en el intervalo de C-6 a C-20. Los ejemplos son glicéridos grasos glicolizados con polietileno y polietilenglicoles. Se contemplan particularmente los vehículos anfifílicos comercialmente disponibles, que incluyen la serie Gelucire, Labrafil, Labrasol o Lauroglycol (todos fabricados y distribuidos por Gattefosse Corporation, Saint Priest, Francia), monooleato de PEG, dioleato de PEG, monolaurato y dilaurato de PEG, lecitina, polisorbato 80, etc. (producidos y distribuidos por varias empresas en los EE. UU. y en todo el mundo). Los polímeros hidrófilos adecuados para su uso en la presente descripción detallada son los que son fácilmente solubles en agua, se pueden unir covalentemente a un lípido formador de vesículas y que son tolerados in vivo sin efectos tóxicos (es decir, son biocompatibles). Los polímeros adecuados incluyen polietilenglicol (PEG), ácido poliláctico (también denominado polilactida), poliglicólico (también denominado poliglicolida), un copolímero de ácido poliláctico-poliglicólico y poli(alcohol vinílico). Los polímeros preferidos son los que tienen un peso molecular de desde aproximadamente 100 o 120 dáltones hasta aproximadamente 5.000 o 10.000 dáltones, y más preferentemente desde aproximadamente 300 dáltones hasta aproximadamente 5.000 dáltones. En una realización particularmente preferida, el polímero es polietilenglicol que tiene un peso molecular de desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 5.000 dáltones, y más preferentemente que tiene un peso molecular de desde aproximadamente 300 hasta aproximadamente 5.000 dáltones. En una realización particularmente preferida, el polímero es polietilenglicol de 750 dáltones (PEG-750). Los polímeros también se pueden definir por el número de monómeros en su interior; una realización preferida de la presente descripción detallada utiliza polímeros de al menos aproximadamente tres monómeros, consistiendo dichos polímeros de PEG en tres monómeros (aproximadamente 150 dáltones). Otros polímeros hidrófilos que pueden ser adecuados para su uso en la presente descripción detallada incluyen polivinilpirrolidona, polimetoxazolina, polietiloxazolina, polihidroxipropilmetacrilamida, polimetacrilamida, polidimetilacrilamida y celulosas derivatizadas, tales como hidroximetilcelulosa o hidroxietilcelulosa.
En ciertas realizaciones, una formulación de la presente descripción detallada comprende un polímero biocompatible seleccionado del grupo que consiste en poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos, polímeros de polivinilo, poliglicolidas, polisiloxanos, poliuretanos y copolímeros de los mismos, celulosas, polipropileno, polietilenos, poliestireno, polímeros de ácido láctico y ácido glicólico, polianhídridos, poli(orto)ésteres, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), poli(lactida-co-caprolactona), polisacáridos, proteínas, ácidos polihialurónicos, policianoacrilatos, y combinaciones, mezclas o copolímeros de los mismos. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos, que consisten en 6, 7 u 8 unidades de glucosa, designadas por la letra griega alfa, beta o gamma, respectivamente. No se conoce que existan ciclodextrinas con menos de seis unidades de glucosa. Las unidades de glucosa están unidas por enlaces alfa-1,4-glucosídicos. Como consecuencia de la conformación en silla de las unidades de azúcar, todos los grupos hidroxilo secundarios (en C-2, C-3) están localizados en un lado del anillo, mientras que todos los grupos hidroxilo primarios en C-6 están situados en el otro lado. Como resultado, las caras externas son hidrófilas, que hace que las ciclodextrinas sean solubles en agua. A diferencia, las cavidades de las ciclodextrinas son hidrófobas, puesto que están revestidas por el hidrógeno de los átomos C-3 y C-5, y por oxígenos de tipo éter. Estas matrices permiten la complejación con una variedad de compuestos relativamente hidrófobos, que incluyen, por ejemplo, compuestos esteroides tales como 17.beta-estradiol (véase, por ejemplo, van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38: 1-3-113 (1994)). La complejación tiene lugar por interacciones de van der Waals y por la formación de enlaces hidrógeno. Para una revisión general de la química de las ciclodextrinas, véase, Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994).
Los liposomas consisten en al menos una membrana de bicapa lipídica que encierra un compartimento interno acuoso. Los liposomas se pueden caracterizar por tipo de membrana y por tamaño. Las vesículas unilaminares pequeñas (VIP) tienen una única membrana y normalmente varían entre 0,02 y 0,05 pm de diámetro; las vesículas unilaminares grandes (VUL) normalmente son mayores de 0,05 pm. Las vesículas oligolaminares grandes y las vesículas multilaminares tienen múltiples capas de membrana, normalmente concéntricas, y normalmente son mayores de 0,1 pm. Los liposomas con varias membranas no concéntricas, es decir, varias vesículas más pequeñas contenidas dentro de una vesícula más grande, se llaman vesículas multivesiculares.
Un aspecto de la presente descripción detallada se refiere a formulaciones que comprenden liposomas que contienen un compuesto de la presente invención, donde la membrana del liposoma se formula para proporcionar un liposoma con elevada capacidad portante. Alternativamente, o además, el compuesto de la presente descripción detallada puede estar contenido dentro de, o adsorbido sobre, la bicapa de liposoma del liposoma. El compuesto de la presente descripción detallada se puede agregar con un tensioactivo lipídico y ser llevado dentro del espacio interno del liposoma; en estos casos, la membrana del liposoma se formula para resistir a los efectos perjudiciales del agregado de agente activo-tensioactivo. Según una realización de la presente invención, la bicapa lipídica de un liposoma contiene lípidos derivatizados con polietilenglicol (PEG), de forma que las cadenas de PEG se extiendan desde la superficie interna de la bicapa lipídica en el espacio interior encapsulado por el liposoma, y se extiendan desde el exterior de la bicapa lipídica en el entorno circundante. Los agentes activos contenidos dentro de los liposomas de la presente descripción detallada están en forma solubilizada. Los agregados de tensioactivo y agente activo (tal como emulsiones o micelas que contienen el agente activo de interés) pueden estar atrapados dentro del espacio interior de los liposomas según la presente invención. Un tensioactivo actúa dispersando y solubilizando el agente activo, y se pueden seleccionar de cualquier tensioactivo alifático, cicloalifático o aromático adecuado, que incluye, pero no se limita a, lisofosfatidilcolinas (LFC) biocompatibles de longitudes variables de cadena (por ejemplo, desde aproximadamente C14 hasta aproximadamente C20). También se pueden utilizar lípidos derivatizados con polímeros, tales como lípidos de PEG, para la formación de micelas, ya que actuarán inhibiendo la fusión de micelas/membranas, y ya que la adición de un polímero a las moléculas de tensioactivo disminuye la CMC del tensioactivo y ayuda en la formación de micelas. Se prefieren tensioactivos con CMC en el intervalo micromolar; se pueden utilizar tensioactivos de CMC más alta para preparar micelas atrapadas dentro de los liposomas de la presente invención, pero los monómeros del tensioactivo micelar podrían afectar la estabilidad de la bicapa del liposoma y sería un factor en el diseño de un liposoma de una estabilidad deseada.
Los liposomas según la presente descripción detallada se pueden preparar por cualquiera de una variedad de técnicas que se conocen en la técnica. Véanse, por ejemplo, la patente de EE. UU. N° 4.235.871; solicitudes PCT publicadas Wo 96/14057; New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), páginas 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Ámsterdam, 1993.
Por ejemplo, los liposomas de la presente descripción detallada se pueden preparar por difusión de un lípido derivatizado con un polímero hidrófilo en liposomas preformados, tal como exponiendo liposomas preformados a micelas compuestas de polímeros injertados en lípidos, a concentraciones de lípidos correspondientes al porcentaje molar final del lípido derivatizado que se desea en el liposoma. Los liposomas que contienen un polímero hidrófilo también se pueden formar por homogeneización, hidratación del campo de lípidos o técnicas de extrusión, como se conoce en la técnica.
En particular, los liposomas se preparan para tener tamaños sustancialmente homogéneos en un intervalo de tamaño seleccionado. Un método de dimensionamiento eficaz implica extruir una suspensión acuosa de los liposomas a través de una serie de membranas de policarbonato que tienen un tamaño de poro uniforme seleccionado; el tamaño de poro de la membrana se corresponderá aproximadamente con los mayores tamaños de los liposomas producidos por extrusión a través de esa membrana. Véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. N° 4.737.323 (12 de abril de 1988). Las características de liberación de una formulación de la presente descripción detallada dependen del material de encapsulación, la concentración de fármaco encapsulado y la presencia de modificadores de la liberación. Por ejemplo, la liberación se puede manipular para ser dependiente del pH, por ejemplo, usando un recubrimiento sensible al pH que se libera solo a un bajo pH, como en el estómago, o a mayor pH, como en el intestino. Se puede usar un recubrimiento entérico para prevenir que la liberación ocurra hasta después del paso a través del estómago. Se pueden usar múltiples recubrimientos o mezclas de cianamida encapsulada en diferentes materiales para obtener una liberación inicial en el estómago, seguido por liberación posterior en el intestino. La liberación también se puede manipular por inclusión de sales o agentes formadores de poros, que puede aumentar la captación de agua o liberación de fármaco por difusión desde la cápsula. Los excipientes que modifican la solubilidad del fármaco también se pueden usar para controlar la tasa de liberación. También se pueden incorporar agentes que potencian la degradación de la matriz o se liberan de la matriz. Se pueden añadir al fármaco, añadir como fase separada (es decir, como partículas), o se pueden disolver simultáneamente en la fase de polímero dependiendo del compuesto. En todos los casos, la cantidad debe ser entre el 0,1 y el treinta por ciento (p/p de polímero). Los tipos de potenciadores de la degradación incluyen sales inorgánicas tales como sulfato de amonio y cloruro de amonio, ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido benzoico y ácido ascórbico, bases inorgánicas tales como carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato cálcico, carbonato de cinc e hidróxido de cinc, y bases orgánicas tales como sulfato de protamina, espermina, colina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina, y tensioactivos tales como Tween® y Pluronic®. Los agentes formadores de poros que añaden microestructura a las matrices (es decir, los compuestos solubles en agua tales como sales inorgánicas y azúcares) se añaden como partículas. El intervalo debe ser entre el uno y el treinta por ciento (p/p de polímero).
La captación también se puede manipular alterando el tiempo de residencia de las partículas en el intestino. Esto se puede lograr, por ejemplo, recubriendo la partícula con, o seleccionando como material de encapsulación, un polímero adhesivo mucoso. Los ejemplos incluyen la mayoría de los polímeros con grupos carboxilo libre, tales como quitosano, celulosas y especialmente poliacrilatos (como se usa en el presente documento, poliacrilatos se refiere a polímeros que incluyen grupos acrilato y grupos acrilato modificados, tales como cianoacrilatos y metacrilatos).
Combinaciones farmacéuticas
Además, los compuestos de la descripción detallada se pueden usar en combinación con uno o varios de otros agentes activos (componentes, fármacos) en el tratamiento, la prevención, la supresión o la mejora de enfermedades o afecciones para las que tienen utilidad los compuestos de la descripción detallada o el otro agente activo.
Normalmente, la combinación de los fármacos es más segura o más eficaz que cualquier fármaco solo, o la combinación es más segura o más eficaz que lo que cabría esperar basándose en las propiedades aditivas de los fármacos individuales. Dicho(s) otro(s) fármaco(s) se pueden administrar por una vía y en una cantidad comúnmente usada contemporáneamente o uno detrás de otro con un compuesto de la descripción detallada. Cuando un compuesto de la descripción detallada se usa contemporáneamente con uno o varios de otros fármacos, se prefiere un producto de combinación que contiene dicho(s) otro(s) fármaco(s) y el compuesto de la descripción detallada. Sin embargo, la terapia de combinación también incluye terapias en las que el compuesto de la descripción detallada y uno o varios de otros fármacos se administran en diferentes programas que se solapan. Se contempla que cuando se usa en combinación con otros principios activos, el compuesto de la presente descripción detallada o el otro principio activo o ambos se puedan usar eficazmente en dosis más bajas que cuando cada uno se usa solo. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente descripción detallada pueden incluir las que contienen uno o varios de otros agentes activos, además de un compuesto de la invención.
En una realización particular, el (los) agente(s) activo(s) adicional(es) que se podrían incluir en las composiciones farmacéuticas de la descripción detallada son para el tratamiento del cáncer. Preferentemente, el agente activo adicional se selecciona de las siguientes clases de fármacos antineoplásicos: inhibidores de BCPv-ABL, inhibidores de ALK, inhibidores de BRAF, inhibidores de FLT3, Inhibidores de MEK, inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), inhibidores del receptor de HER2, anticuerpos contra CD20, inhibidores de tirosina cinasas, inhibidores de la síntesis de ADN, agentes antineoplásicos, inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de la dimerización de HER, moduladores del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) humano, inmunomoduladores, inhibidores de CD40, agonistas de receptores proapoptósicos (PARA), antagonistas de hedgehog, inhibidores de PI3K, inhibidores de la fosfolipasa A2, inhibidores de BCL-2, inhibidores de la proteína cinasa cinasa activada por mitógeno (MEK), inhibidores de la aromatasa, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, inhibidores de mTOR, inhibidores de la resorción de hueso osteoclástico, conjugados de anticuerpo contra CD33-fármaco, conjugados de anticuerpo contra CD22-fármaco, conjugados de anticuerpo contra CD20-fármaco, análogos de la somatostatina, interleucina-11 (IL-11) sintética, eritropoyetina sintética, inhibidores del activador del receptor para el factor kB nuclear (RANK), pepticuerpos miméticos de trombopoyetina, estimuladores del crecimiento celular, anticuerpos anti-receptor del factor-1 de crecimiento de tipo insulina (IGF-1R), anticuerpos anti-CSI, anticuerpos contra CD52, inhibidores de CTLA-4, inhibidores de histona desacetilasa (HDI), agentes alquilantes, modificadores de la respuesta biológica, antibióticos antitumorales, agentes antimicrotúbulos, inhibidores de catepsina K, análogos de epotilona B, inhibidores de la proteína de choque térmico (HSP), agonistas de TpoR, agentes antimitóticos, inhibidores de esteroides suprarrenales, antiandrógenos, andrógenos, inhibidores del proteasoma, inhibidores de CDK1, agonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), agentes antineoplásicos de taxano, agonistas de receptores de 5HTIa, vacunas HPC, agentes quelantes de hierro, antimetabolitos, bisfosfonatos, agentes desmetilantes, alcaloides vegetales, glucocorticosteroides, citocinas, reguladores por disminución de los receptores de estrógenos, antiestrógenos, moduladores de receptores selectivos de estrógenos (SERM), agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), progesteronas, diversos agentes citotóxicos.
Los ejemplos específicos de cada una de estas clases de fármacos antineoplásicos se muestran en la Tabla 4 a continuación:
Tabla 4: Clases de fármacos antineoplásicos y algunos ejemplos específicos de fármacos antineoplásicos
Figure imgf000066_0001
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Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (III') o (IV) según la descripción detallada también se puede usar en combinación con las siguientes terapias complementarias:
- Antináuseas: Antagonistas de receptores de NK-1: Casopitant (comercializado con los nombres comerciales Rezonic® y Zunrisa® por GlaxoSmithKline); y
- Agentes citoprotectores: Amifostina (comercializada con el nombre comercial Ethyol®), leucovorina (también conocida como leucovorina cálcica, factor citrovorum y ácido folínico).
Ninguna de las citas de referencias hechas dentro de la presente descripción detallada se debe entender como una admisión de que las referencias citadas sean estado de la técnica que afectaría negativamente la patentabilidad de la presente invención.
Kits
En otro aspecto, la presente descripción detallada proporciona un kit que comprende (a) un compuesto de la fórmula según la presente invención; y (b) una sustancia activa adicional (por ejemplo, fármaco antineoplásico) como combinación farmacéutica para uso simultáneo, separado o secuencial, para tratar cáncer.
Métodos de tratamiento
En otro aspecto, la presente descripción detallada también proporciona un método de tratamiento de una enfermedad proliferativa que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I, de la fórmula II, de la fórmula III, de la fórmula III' o de la fórmula IV.
La presente descripción detallada también proporciona un método de tratamiento de una enfermedad neoplásica tal como cáncer, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la presente descripción detallada o una composición farmacéutica según la presente descripción detallada.
La presente descripción detallada también proporciona un método de tratamiento de una enfermedad no neoplásica, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la presente descripción detallada o una composición farmacéutica según la presente descripción detallada.
Con el fin de que esta descripción detallada se pueda entender mejor, se exponen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son con el fin de ilustración solo, y no se deben interpretar de ninguna manera como limitantes del alcance de la descripción detallada.
V. EJEMPLOS
I. Síntesis químicas
Materiales y métodos Química
Abreviaturas y acrónimos
Una amplia lista de las abreviaturas usadas por los químicos orgánicos de experiencia habitual en la técnica aparece en The ACS Style Guide (tercera edición) o Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistry. Por este documento se proporcionan las abreviaturas contenidas en dichas listas, y todas las abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos de experiencia habitual en la técnica. Para los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67a ed., 1986-87.
Más específicamente, cuando se usan las siguientes abreviaturas en toda la presente descripción detallada, tienen los siguientes significados:
- AcOEt: Acetato de etilo;
- Ar: Argón
- Boc o BOC: terc-Butiloxicarbonilo
- DCM: Diclorometano
- DIAD: Azodicarboxilato de diisopropilo
- DiPEA: W,W-Diisopropiletilamina
- DMF: W,W-Dimetilformamida
- Et2O: Dietil éter
- ES+: Ionización por electropulverización
- HCI: Ácido clorhídrico
- HMBC: Correlación heteronuclear de unión múltiple, resonancia magnética nuclear
- HPLC: Cromatografía líquida de alta resolución
- MeCN: Acetonitrilo
- MS: Espectro de masas, espectrometría de masas
- MTBE: Metil ferc-butil éter
- NMP: W-Metil-2-pirrolidinona
- RMN: Experimento de resonancia magnética nuclear
- TA: Temperatura ambiente
- UPLC: Cromatografía de líquidos de ultra-rendimiento
- THF: Tetrahidrofurano
- TLC: Cromatografía en capa fina
- RMN 1H: Resonancia magnética nuclear de protones
- RMN 13C: Resonancia magnética nuclear de carbono
- A: Reflujo
- g gramo
- h hora, horas
- M moles L-1 (molar)
- m multiplete
- MHz megahercio
- min minuto, minutos
- mL mililitro
- gM micromolar
- mol mol
- mmol milimol
- MW microondas
- m/z relación entre masa y carga
- q cuartete
- TR tiempo de retención (HPLC)
- ta temperatura ambiente
- s singlete
- t triplete
Puesto que los compuestos de la presente invención pueden contener más de una función amina básica, la forma de sal de los compuestos de la presente invención puede contener más de una adición de ácido (por ejemplo, HCI). Por ejemplo, para HCI como adición de ácido, la estequiometría de las sales de clorhidrato puede ser variable y dependiente del pKa del compuesto y el equivalente de HCI usado para la salificación. Por tanto, la forma de sal de clorhidrato se presenta como x.HCI, en donde x es > 1.
Los reactivos y disolventes se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin más purificación.
Se realizaron purificaciones por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice de Merck (40-63 gM) como fase estacionaria.
Métodos analíticos
Los reactivos y disolventes se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin más purificación.
Se realizaron purificaciones por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice de Merck (40-63 pM) como fase estacionaria.
Las estructuras de compuestos de la presente invención se confirmaron usando uno o más de los siguientes métodos analíticos.
Métodos de RMN:
✓ Método 1: Se realizaron RMN 1H y 13C usando un espectrómetro BRUKER Avance III nanobay - 300MHz. ✓ Método 2: Se realizaron RMN 1H y 13C usando un espectrómetro BRUKER Avance III nanobay - 300MHz Método de infrarrojos: Los espectros de infrarrojos se registraron usando un espectrofotómetro de infrarrojos de transformada de Fourier IRAFFINITY-1 (SHIMADZU)
Métodos de HPLC/EM/UV
✓ Método 1 Se realizó HPLC/EM/UV/EM usando un AGILENT Infinity serie 1260 y aparato de cuadrupolo de masas Agilent 6120 principalmente con el método de gradiente descrito a continuación:
Caudal: 2 mL/min
Temperatura: 35 2C
Columna: Poroshell 120 SB-C182,7 pm 4,6 x 75 mm
Fase A móvil: Ácido fórmico 0,1 % ac. (v/v)
Fase B móvil: Metanol
Elución en gradiente:
Tiempo A B
0,5 95 5
4 10 90
Tiempo de realización del análisis: 8 min
✓ Método 2 Se realizó HPLC/UV/EM usando un AGILENT serie 1290 y aparato de cuadrupolo de masas 6130 principalmente con el método en gradiente descrito a continuación:
Caudal: 0,8 mL/min
Temperatura: 60 °C
Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm 2,1 x 50 mm
Fase A móvil: Ácido fórmico ac. al 0,1 % (v/v)
Fase B móvil: Ácido fórmico 0,1 % de acetonitrilo
Elución en gradiente:
Tiempo A B
0 97 3
0,2 97 3
1,5 5 95
2,5 5 95
Tiempo A B
2,6 97 3
Tiempo de realización del análisis: 2,6 min
Método 3 Se realizó HPLC/UV usando un aparato de Waters Alliance serie 2695 principalmente con el método en gradiente descrito a continuación:
Caudal: 1 mL/min
Temperatura: Temperatura ambiente
Columna: X-Bridge C183,5 pm 4,6 x 150 mm
Fase A móvil: Acetato de amonio 10 mM en agua
Fase B móvil: Acetonitrilo
Elución en gradiente:
Tiempo A B
0 95 5
1,2 95 5
3 45 55
5 30 70
7 5 95
10 5 95
12 0 100
14 95 5
16 95 5
Tiempo de realización del análisis: 16 min
Método 4 Se realizó HPLC/UV/EM usando un AGILENT serie 1290 y aparato de cuadrupolo de masas Agilent 6130 principalmente con el método en gradiente descrito a continuación:
Caudal: 0,5 mL/min
Temperatura: 45 °C
Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm 2,1 x 50 mm
Fase A móvil: Ácido fórmico ac. al 0,1 % (v/v)
Fase B móvil: Ácido fórmico 0,1 % de acetonitrilo
Elución en gradiente:
Tiempo A B
0 98 2
0,2 98 2
1,5 2 98
2,6 2 98
2,61 2 98
3,2 98 2
Tiempo de realización del análisis: 3,2 min
Método 5 Se realizó HPLC/UV/EM usando Aguas Alliance serie 2695 y aparato de cuadrupolo de masas Agilent 6130 principalmente con el método en gradiente descrito a continuación:
Caudal: 2 mL/min
Temperatura: Temperatura ambiente
Columna: X-Bridge C18 3,5 pm 4,6 x 75 mm
Fase A móvil: Acetato de amonio 10 mM en agua
Fase B móvil: Acetonitrilo
Elución en gradiente:
Tiempo A B
0 90 10
0,2 90 10
2,5 75 25
3 0 100
4,8 0 100
5 90 10
Tiempo de realización del análisis: 5 min
Método 6 Se realizó HPLC/UV/EM usando Waters Alliance serie 2695 y el aparato de cuadrupolo de masas Agilent 6130 principalmente con el método en gradiente descrito a continuación:
Caudal: 0,8 mL/min
Temperatura: 60 2C
Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm 2,1 x 50 mm
Fase A móvil: Ácido fórmico ac. al 0,1 % (v/v)
Fase B móvil: Ácido fórmico 0,1 % de acetonitrilo
Elución en gradiente:
Tiempo A B
0 2
0,4 3
2,2 98
2,6 98
2,61 3
3,0 3
Tiempo de realización del análisis: 3 min
✓ Método 7 Se realizó HPLC/UV/EM usando un AGILENT serie 1200 y el aparato de cuadrupolo de masas Agilent 6130 principalmente con el método en gradiente descrito a continuación:
Caudal: 0,8 mL/min
Temperatura: 60 2C
Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm 2,1 x 50 mm
Fase A móvil: Ácido fórmico ac. al 0,1 % (v/v)
Fase B móvil: Ácido fórmico 0,1 % de acetonitrilo
Elución en gradiente:
Tiempo A B
0 97 3
0,2 97 3
1,5 5 95
2,5 5 95
2,6 97 3
Tiempo de realización del análisis: 2,6 min
✓ Método 8 Se realizó HPLC/UV/EM usando un AGILENT serie 1290 y el aparato de cuadrupolo de masas Agilent 6130 principalmente con el método en gradiente descrito a continuación:
Caudal: 0,6 mL/min
Temperatura: 35 °C
Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm 2,1 x 50 mm
Fase A móvil: Ácido fórmico ac. al 0,05 % (v/v)
Fase B móvil: Ácido fórmico 0,05 % de acetonitrilo
Elución en gradiente:
Tiempo A B
0 97 3
0,4 97 3
3,2 2 98
3,8 2 98
4,2 97 3
4,5 97 3
Tiempo de realización del análisis: 4,5 min
Los diversos compuestos de la fórmula (I) a (IV) descritos en la descripción detallada, así como los materiales de partida, los reactantes (por ejemplo, agente alquilante (I-g)) y los productos intermedios, se pueden sintetizar por rutas de síntesis que incluyen procesos análogos a los bien conocidos en las ciencias químicas, particularmente en vista de la descripción contenida en el presente documento, y aquellos para otros heterociclos descritos en: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, editores Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, por ejemplo, Volumen 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9): 1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41 : 1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12): 1328-31, (1990). Los materiales de partida están, en general, disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) o se preparan fácilmente usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, se preparan por métodos descritos, en general, en Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluyendo suplementos (también disponible de la base de datos en línea de Beilstein).
Se conocen en la técnica transformaciones de química sintética y metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los diversos compuestos de la fórmula (I) a (IV) descritos en la descripción detallada y los reactivos y productos intermedios necesarios e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley and Sons (1999); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones posteriores de los mismos.
Los ejemplos proporcionan métodos de preparación a modo de ejemplo de los diversos compuestos de la fórmula (I) a (IV) descritos en la descripción detallada. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden usar otras rutas de síntesis para sintetizar los diversos compuestos de la fórmula (I) a (IV) descritos en la descripción detallada. Aunque se representan y tratan materiales de partida y reactivos específicos en las figuras y los ejemplos, otros materiales de partida y reactivos se pueden sustituir fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos a modo de ejemplo preparados por los métodos descritos se pueden modificar más en vista de esta descripción detallada usando química convencional bien conocida por los expertos en la técnica.
Procedimiento general para el acoplamiento asistido por paladio de amina con 2,4-dicloroquinolina sustituida o sustituida para la síntesis de derivados de 2-(amino sustituido)-4-cloroquinolina
Figure imgf000078_0001
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2,4-dicloroquinolina (10 mmoles) en THF seco (20 mL) (se puede usar igualmente tolueno y dioxano en dichas reacciones) se añadió derivado de amina (20 mmoles, 2 eq.) y f-BuONa (28 mmoles, 2,8 eq.). La mezcla resultante se desgasificó 10 min con argón, entonces se añadieron Xantphos u otro ligando de fosfina bidentado normalmente usado en la reacción de acoplamiento asistida por Pd de amino-arilhalógeno o amino-heteroaril-halógeno (10 mmoles, 0,1 eq.) y Pd(OAc)2 (5,0 mmoles, 0,05 eq.) (se usan 0,5 eq. de "Pd" con respecto al ligando de fosfina bidentado usado, se pueden usar otras fuentes de Pd(II), pero preferentemente Pd(OAc)2) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta la finalización de la reacción. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando una mezcla en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida dando la 2-(amino sustituido)-4-cloroqu¡nol¡na. El sustituyente de amino se puede ensamblar igualmente, particularmente la subestructura R1-W , usando acoplamiento de arilo / arilo asistido por paladio o acoplamiento de arilo / amino-arilo asistido por paladio.
Síntesis del armazón 2-(4-clorobencilamino)-4-cloroquinolina
Figure imgf000079_0001
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2,4-dicloroquinolina (20,0 g, 101 mmoles) en THF seco (200 mL) se añadió 4-clorobencilamina (24,7 mL, 202 mmoles, 2 eq.) y f-BuONa (27,2 g, 283 mmoles, 2,8 eq.). La mezcla resultante se desgasificó 10 min con nitrógeno, luego se añadieron Xantphos (5,8 g, 10,1 mmoles, 0,1 eq.) y Pd(OAc)2 (1,1 g, 5,0 mmoles, 0,05 eq.) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente éter de petróleo/DCM desde 5/5 hasta 0/10) dando 13,5 g (rendimiento 44 %) de un sólido marrón correspondiente a 2-(4-clorobencilamino)-4-cloroquinolina.
Masa: (ES+) C18H12Cl2N2 , requerida 303; hallada 303-305 [M+H], método 1 de HPLC/EM.
Síntesis A: Síntesis general de 4-(cicloamina secundaria sustituida)-2-(4-clorobencilamino)-quinolina. compuesto de sal de clorhidrato de la fórm ula (I) con R3a y R3c es igual a H (véase la Tabla 5 a continuación):
Figure imgf000079_0002
A una disolución de 2-(4-clorobencilamino)-4-cloroquinolina (300 mg, 0,99 mmoles) y la cicloamina secundaria sustituida correspondiente (1,25 eq.) en 2 mL de NMP se añadió W,W-diisopropiletilamina (DiPEA) y la mezcla resultante se calentó durante 24 h a 140 °C. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con una disolución acuosa de NaOH 1 N (25 mL) y la mezcla resultante se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida.
Entonces, el compuesto se convirtió en una sal de clorhidrato por dilución en DCM y adición de una disolución de HCI 2N en Et2O (4 eq.). La disolución resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente, y entonces se concentró a presión reducida. La sal de clorhidrato obtenida se disolvió en H2O y se liofilizó.
Tabla 5: Compuestos sintetizados según el procedimiento descrito anteriormente
Figure imgf000079_0003
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Estructura química de los compuestos preparados según el procedimiento general A descrito anteriormente: clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-[3-(pirrolidin-1-il)azetidin-1-il]quinolina (116), clorhidrato de 2-(4-clorobenc¡lamino)-4-[3-(morfol¡n-4-¡l)azet¡d¡n-1-¡l]qu¡nol¡na (118), clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4(metilcarbamoil)piperidin-1-il]quinolina (1598), clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilaminocarbonil)-piperidin-1 -il]-quinolina (1604), clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(pirrolidina-1-carbonil)piperidin-1-il]quinolina (1648), clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-piperidin-1-il]-quinolina (1656), clorhidrato de (2S)-2-(4-clorobencilamino)-4-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]quinolina (2308), clorhidrato de (2S)-2-(4-clorobencilamino)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]quinolina (2310), clorhidrato de (2R)-2-(4-clorobencilamino)-4-[2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]-quinolina (2380), clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)quinolina (2916), clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(iso-propoxi)-piperidin-1-il]-quinolina (2918), clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-(4-fenoxipiperidin-1-il)-quinolina (2940):
Figure imgf000082_0001
Estructura química de los compuestos preparados según el procedimiento general A descrito anteriormente:
Clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(m-toliloxi)piperidin-1-il]quinolina (2946), clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(piridin-4-iloxi)piperidin-1 -il]quinolina (2950), clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(pirazin-2-iloxi)piperidin-1-il]quinolina (2958), clorhidrato de (3R)-2-(4-clorobencilamino)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)quinolina (2988), clorhidrato de (3R)-2-(4-clorobencilamino)-4-[3-(fenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina (3012), clorhidrato de (3R)-2-(4-clorobencilamino)-4-[3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1-il]quinolina (3026), clorhidrato de (3s)-2-(4-clorobencilamino)-4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-quinolina (3060), clorhidrato de (3S) -2-(4-clorobencilamino)-4-[3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1 -il]quinolina (3098):
Figure imgf000083_0001
Procedimiento general para la síntesis de 4-(cicloamina secundaria sustituida)-2-(aril-heteroarilamina sustituida, sin sustituir)-quinolina, compuesto de sal de clorhidrato de la fórmula (I) con:
Figure imgf000083_0002
A una disolución de 2-( aril-heteroarilamina sustituida, sin sustituir)-4-cloroquinolina (1 mmol, 1,0 eq.) y la cicloamina secundaria sustituida correspondiente (1,25 mmoles, 1,25 eq.) en 2 mL de NMP se añadió W,W-diisopropiletilamina (DiPEA, 2 a 6 eq.) y la mezcla resultante se calentó a 140 °C hasta la finalización de la reacción (dependiendo de la reactividad del sustrato, la temperatura de reacción se puede ajustar entre 120 °C y 200 °C con o sin un horno microondas). Entonces, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con una disolución acuosa de NaOH 1 N (25 mL) y la mezcla resultante se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida.
Entonces, el compuesto se convirtió en una sal de clorhidrato por dilución en DCM y adición de una disolución de HCI 2 N en Et2O (4 eq.). La disolución resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente, y entonces se concentró a presión reducida. La sal de clorhidrato obtenida se disolvió en H2O y finalmente se liofilizó.
Preparación del compuesto 212: 2-(M-4-clorobenc¡l-M-met¡lam¡no)-4-[4-(ferc-but¡lam¡no)-p¡per¡d¡n-1-¡l1-quinolina. sal de clorhidrato:
Síntes¡s de 2-(4-cloro-W-met¡lbenc¡lam¡no)-4-cloroqu¡nolina. producto intermedio 212-I-1
Figure imgf000084_0001
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2,4-dicloroquinolina (1,00 g, 5,0 mmoles) en THF seco (10 mL) se añadió 4-cloro-N-metilbencilamina (1,57 g, 10,1 mmoles, 2 eq.) y f-BuONa (1,36 g, 14,1 mmoles, 2,8 eq.). La mezcla resultante se desgasificó 5 min con nitrógeno, luego se añadieron Xantphos (292 mg, 0,51 mmoles, 0,1 eq.) y Pd(OAc)2 (57 mg, 0,25 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente éter de petróleo/DCM desde 5/5 hasta 0/10) dando 800 mg (rendimiento 50 %) de un sólido marrón correspondiente a 2-(4-cloro-N-metilbencilamino)-4-cloroquinolina.
Masa: (ES+) C17HuCl2N2, requerida 317; hallada 317-319 [M+H], método 1 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 212: 2-(W-4-clorobenc¡l-W-met¡lam¡no)-4-[4-(ferc-but¡lam¡no)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-qu¡nolina, sal de clorh¡drato
Figure imgf000084_0002
A una disolución de 2-(4-cloro-N-metilbencilamino)-4-cloroquinolina (200 mg, 0,63 mmoles) y 4-(ferc-butilamino)-piperidina (123 mg, 0,79 mmoles, 1,25 eq.) en 2 mL de NMP se añadió N,N-diisopropiletilamina (175 gl, 1,0 mmol) y la mezcla resultante se calentó durante 42 h a 140 °C. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con una disolución acuosa de NaOH 1 N (25 mL) y la mezcla resultante se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente DCM/MeOH desde 10/0 hasta 8/2). El compuesto se convirtió en una sal de clorhidrato por dilución en DCM y adición de una disolución de HCI 2 N en Et2O (4 eq.). La disolución se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y entonces se concentró a presión reducida. La sal de clorhidrato obtenida se disolvió en H2O y luego se liofilizó dando 194 mg (rendimiento 65 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-(N-4-clorobencil-N-metilamino)-4-[4-(terc-butilamino)-piperidin-1-il]-quinolina, sal de clorhidrato.
Síntesis B: Síntesis general de derivados de 2-(M-4-clorobenc¡l-M-alqu¡lam¡no)-4-[4-(ferc-but¡lamino)-p¡per¡d¡n-1-il1-quinolina (214, 216, 220):
Figure imgf000084_0003
A una disolución de 2-(4-clorobencilamino)-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina (100 mg, 0,24 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) se añadieron haluro de alquilo (4 eq.) y NaH (60 % en aceite, 4 eq.). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua fría (10 mL) y la mezcla resultante se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida.
Tabla 6: Compuestos preparados por derivados de N-alquilación de 2-(4-bencilamino)quinolina
Figure imgf000085_0003
El compuesto se convirtió en una sal de clorhidrato por dilución en DCM y adición de una disolución de HCI 2 N en Et2O (4 eq.). La disolución se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y entonces se concentró a presión reducida. Entonces, la sal de clorhidrato obtenida se disolvió en H2O y se liofilizó.
Estructura química de los compuestos preparados según el procedimiento general B descrito anteriormente:
Clorhidrato de 2-(N-4-clorobencil-N-etilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)-piperidin-1-il]-quinolina (214), clorhidrato de 2-(N-4-clorobencil-N-isopropilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)-piperidin-1-il]-quinolina (216), 2-(N-4-clorobencil-N-isobutilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)-piperidin-1-il]-quinolina (220).
Figure imgf000085_0001
Procedimiento general para la síntesis de derivados de 2-(N.N-amino disustituido)-4-[cicloamina secundaria sustitu¡da)-qu¡nolina obtenidos por N-alquilación
Figure imgf000085_0002
(l-f) alquinilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo
LG = I, Br, Cl
A una disolución a 0 °C de derivado de 2-aminoquinolina monosustituido A-1 (1 mmol) en acetonitrilo (3 a 10 mL) se añadieron agente de haluro de alquilación (4 eq.) y NaH (60 % en aceite, 4 eq.). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente o dependiendo de la reactividad del sustrato la mezcla de reacción se puede calentar desde temperatura ambiente hasta 120 °C (usando MeCN, THF, MTHF o DMF como disolvente) hasta la finalización de la reacción. Se puede usar una cantidad catalítica de haluro de amonio cuaternario durante la reacción, tal como bromuro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, y dependiendo de la reactividad del derivado de 2-amino-quinolina mono-sustituido (I-f), el hidruro de sodio se podría sustituir por K2CO3 , K2CO3 o Cs2CO3 (2 a 6 eq.). Cuando se usa base de carbonato, se puede usar MeCN, THF, MTHF, DMF, NMP o tolueno como disolvente. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua fría (10-50 mL) y la mezcla resultante se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida dando el derivado de 2-amino-quinolina sustituido en R3c para la fórmula (I).
Preparación del compuesto 348, sal de clorhidrato de 2-(4-clorobencilam¡no)-3-fluoro-4-f4-(tercbutilamino)piperidin-1-il1auinolina
Síntesis de ácido 2-fluoromalónico, producto intermedio 348-I-1
Figure imgf000086_0001
A éster de 2-fluoromalonato de dietilo (1,0 g, 5,617 mmoles) se añadió etanol (10 mL), agua (10 mL) e hidróxido de litio monohidratado (0,943 g, 22,47mmol), entonces la reacción se agitó bien durante 16 h a 50 °C. Entonces la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó en MTBE y agua, entonces se acidificó la mezcla con HCl 6 N y luego se extrajo con MTBE (5 x 50 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida dando 400 mg (rendimiento 58 %) de un sólido blanco correspondiente a ácido 2-fluoromalónico. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Síntesis de 2,4-dicloro-3-fluoroauinolina, producto intermedio 348-I-2
Figure imgf000086_0002
Al compuesto 348-I-1 (1,0 g, 8,196 mmoles) se añadió cloruro de fosforilo (20 mL), luego se agitó bien la reacción durante 30 min a 80 °C, entonces la mezcla de reacción se enfrió hasta 50 °C. A la mezcla en bruto se añadió anilina (0,609 g, 6,557 mmoles) en porciones y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo, luego se extinguió con disolución acuosa de amoniaco, y entonces la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 50 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida dando un compuesto en bruto que tras la purificación por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 2:98 ^ 5:95) dio 400 mg (rendimiento 23 %) de un sólido blanco correspondiente a 2,4-dicloro-3-fluoroquinolina.
Masa: (ES+) C9H4Cl2 FN requerida 214,97; hallada 215,9 [M+H], método 7 de HPLC/EM
Síntesis de 2-(4-clorobencilamino)-3-fluoro-4-cloroauinolina, producto intermedio 348-I-3
Figure imgf000086_0003
A una disolución bajo gas nitrógeno del compuesto 348-I-2 (0,4 g, 1,860 mmoles) en THF (20 mL) se añadió 4-clorobencilamina (0,395 g, 2,791 mmoles) y f-BuONa (0,541 g, 5,582 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas Ar, luego se añadieron Xantphos (108 mg, 0,1860 mmoles) y acetato de paladio (42 mg, 0,1860 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que tras la purificación por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 10:90 ^ 50:50) dio 300 mg (rendimiento 50 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-(4-clorobencilamino)-3-fluoro-4-cloroquinolina. (El compuesto 348-I-3 se ha confirmado por experimento de RMN de HMBC).
Masa: (ES+) C16H11CI2 FN2 requerida 320,03; hallada 321,22 [M+H], método 4 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 348 base libre, 2-(4-clorobencilamino)-3-fluoro-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina
Figure imgf000087_0001
A una disolución del compuesto 348-I-3 (300 mg, 0,936 mmoles) en 6 mL de NMP se añadió 4-(ferc-butilamino)-piperidina (580 mg, 3,75 mmoles) y la mezcla se calentó en un horno microondas durante 3 h a 140 °C. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua con hielo y se filtró, el sólido recogido se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 10:90 ^ 50:50) dando 100 mg (rendimiento 24 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-(4-clorobencilamino)-3-fluoro-4-[4-(fercbutilamino)piperidin-1 -il]quinolina.
Masa: (ES+) C25H3üCIFN4 requerida 440,21; hallada 441,22 [M+H], método 2 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 348, sal de clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-3-fluoro-4-[4-(fercbutilam ino)piperidin-1-il]quinolina
Figure imgf000087_0002
A una disolución del compuesto 348 base libre (0,1 g, 0,227 mmoles) en 2 mL de 1,4-dioxano se añadió HCI 4 M en 1,4-dioxano (2,0 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 95 mg (rendimiento 88 %) de un sólido blanquecino correspondiente a la sal de clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-3-fluoro-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina.
Masa: (ES+) C25H31Cl2FN4 requerida 476,19; hallada 441[M-HCI H], método 2 de HPLC/EM.
Preparación del compuesto 240-F, 2-(4-fluorobencilamino)-3-fluoro-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina
Síntesis de 2-(4-fluorobencilamino)-3-fluoro-4-cloroquinolina (348-I-4)
Figure imgf000087_0003
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2,4-dicloro-3-fluoroquinolina (1,0 mmol) en THF (10 mL) se añadió 4­ flurobencilamina (1,1 mmoles) y Cs2CO3 (3,0 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas Ar, luego se añadieron Xantphos (0,05 mmoles) y Pd2(dba)3 (0,05 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 14 h. Entonces se filtró la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un sólido marrón. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, EtOAc - éter de petróleo) dando un sólido blanco correspondiente a 2-(4-fluorobencilamino)-3-fluoro-4-cloroquinolina con 50 % rendimiento.
Síntesis de 2-(4-fluorobencilamino)-3-fluoro-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina (240-F):
Figure imgf000088_0001
Se cogieron 2-(4-fluorobencilamino)-3-fluoro-4-cloro-quinolina (1,0 mmol) y N-ferc-butilpiperidin-4-amina (2,0 mmoles) en un tubo cerrado y la mezcla de reacción se agitó a 180 °C durante 24 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y el residuo se disolvió en metanol y se concentró a presión reducida dando un sólido marrón. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, DCM -MeOH; 1 % al 3 %) dando 100 mg de un sólido blanco con algunos pocas impurezas. El material se purificó por HPLC prep. dando 2-(4-fluorobencilamino)-3-fluoro-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina como un sólido blanquecino con 13 % de rendimiento.
Preparación del compuesto 350, sal de clorhidrato de 2-(4-clorobenc¡lam¡no)-3-metil-4-[4-(fercbutilam ino)piperidin-1-il]quinolina
Síntesis de 2-(4-clorobencilamino)-3-metil-4-cloroquinolina, producto intermedio 350-I-1:
Figure imgf000088_0002
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2,4-dicloro-3-metilquinolina (0,05 g, 0,236 mmoles) en 1,4-dioxano (2 mL) se añadió 4-clorobencilamina (0,049 g, 0,35 mmoles) y carbonato de cesio (0,192 g, 0,59 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas Ar, entonces se añadieron Xantphos (13 mg, 0,023 mmoles) y Pd2(dba)3 (22 mg, 0,023 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt - éter de petróleo; 10:90 ^ 15:85) dando 35 mg (rendimiento 47 %) de un sólido blanco correspondiente a 4-cloro-W-(4-clorobencil)-3-metilquinolin-2-amina.
Masa: (ES+) C ^H u C b N requerida 316; hallada 317 [M+H], método 2 de HPLC/EM.
Síntesis de 2-(4-clorobencilamino)-3-metil-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina, compuesto del Ejemplo 350 base libre
Figure imgf000088_0003
A una disolución de 2-(4-clorobencilamino)-3-metil-4-cloroquinolina 350-I-1 (0,33 g, 1,04 mmoles) en 2 mL de NMP se añadió 4-(ferc-butilamino)-piperidina (0,49 g, 3,13 mmoles) y la mezcla se calentó en microondas durante 2 h a 220 °C. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua con hielo y se filtró, el sólido recogido se purificó por HPLC preparativa dando 45 mg (rendimiento 11 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-(4-clorobencilamino)-3-metil-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina.
Masa: (ES+) C26H33ClN4, requerida 436; hallada 437 [M H], método 2 de HPLC/EM
Síntesis del compuesto del Ejemplo 350, sal de clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-3-metil-4-[4-(fercbutilam ino)piperidin-1-il]quinolina
Figure imgf000089_0001
A una disolución de 2-(4-clorobencilamino)-3-metil-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina (45 mg, 103 mmoles) en 1 mL de DCM se añadió HCI 2 M en dietil éter (1,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 41 mg (rendimiento 78 %) de un sólido blanquecino correspondiente a clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-3-metil-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina.
Masa: (ES+) C26H34Cl2N4 requerida 436 [M-HCl]; hallada 437 [M-HCl+H], método 2 de HPLC/EM.
Preparación del compuesto 354, sal de clorhidrato de 4-(4-(terc-butilamino)p¡peridin-1-il)-2-(4-clorobencilam ino)quinolin-3-carboxilato de metilo
Síntesis de 4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de metilo, producto intermedio 354-I-1
Figure imgf000089_0002
Se añadió lentamente bajo nitrógeno malonato de dimetilo (2,9 mL, 22 mmoles) a una suspensión de 60 % de hidruro de sodio en aceite mineral (0,883 g 36,8 mmoles) en DMF anhidra (50 mL) a -10 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió anhídrido isatoico (3,0 g 18,4 mmoles) y mezcla de reacción se calentó hasta 115 °C durante 3 h. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se vertió en agua con hielo y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se recogió por filtración dando 4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de metilo en bruto que se usó para la siguiente etapa sin más purificación (rendimiento 2,89 g = 60 %).
Síntesis de 2,4-dicloroquinolin-3-carboxilato de metilo, producto intermedio 354-I-2
Figure imgf000089_0003
A 4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de metilo (1,5 g, 6,84 mmoles) se añadió cloruro de fosforilo (25 mL). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 4 h. La reacción se monitorizó por CCF (30 % de acetato de etilo/éter de petróleo). Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se dejó hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo y se extrajo con AcOEt (2 X 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un compuesto en bruto que tras la purificación por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 1:99 ^ 10:90) dio 1,0 g (rendimiento 47 %) de un sólido blanquecino correspondiente a 2,4-dicloroquinolin-3-carboxilato de metilo.
Síntesis de 4-(4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il)-2-cloroquinolin-3-carboxilato de metilo, producto intermedio 354-I-3
Figure imgf000090_0001
A una disolución con agitación de 2,4-dicloroquinolin-3-carboxilato de metilo (0,89 g, 3,50 mmoles) en MeCN (25 mL) se añadió 4-ferc-butilaminopiperidina (0,67 g, 4,64 mmoles) en un matraz a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h a 100 °C. La reacción se monitorizó por CCF (30 % de acetato de etilo/éter de petróleo). Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se dejó hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo y se extrajo con AcOEt (2 X 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un compuesto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 5:95 ^ 20:80) dando 0,5 g (rendimiento 38 %) de un sólido blanquecino correspondiente a 4-(4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il)-2-cloroquinolin-3-carboxilato de metilo. El compuesto se confirmó por experimento de RMN 1H de NOE.
Masa: (ES+) C2üH26ClN3O2 requerida 375 hallada 376 [M+H], método 2 de HPLC/EM.
Síntesis de 4-(4-(terc-butilamino)piperidin-1-il)-2-(4-clorobencilamino)quinolin-3-carboxilato de metilo, compuesto del Ejemplo 354 base libre
Figure imgf000090_0002
A una disolución bajo gas nitrógeno de 4-(4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il)-2-cloroquinolin-3-carboxilato de metilo (0,2 g, 0,53 mmoles) en tolueno (20 mL) se añadió 4-clorobencilamina (0,113 g, 0,799 mmoles) y terc-butóxido de sodio (0,127 g, 1,32 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas argón, luego se añadieron Xantphos (0,028 mg, 0,05 mmoles) y Pd2 (dba)3 (0,048 mg, 0,05 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla MeOH -DCM 0 ^ 10) dio 0,04 g (rendimiento 28 %) de un sólido blanco correspondiente a 4-(4-(terc-butilamino)piperidin-1-il)-2-(4-clorobencilamino)quinolin-3-carboxilato de metilo.
Síntesis del compuesto 354, sal de clorhidrato de 4-(4-(terc-butilamino)piperidin-1-il)-2-(4-clorobencilam ino)quinolin-3-carboxilato de metilo
A una disolución de 4-(4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il)-2-(4-clorobencilamino)quinolin-3-carboxilato de metilo (0,04 g, 0,072 mmoles) en 2 mL de dietil éter se añadió HCI 2 M en dietil éter (2,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 43 mg (rendimiento 93 %) de un sólido blanquecino correspondiente a clorhidrato de 4-(4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il)-2-(4-clorobencilamino)quinolin-3-carboxilato de metilo.
Masa: (ES+) C27H34Cl2N4O2 requerida 480 (M-HCl) hallada 481 [M+H], método 4 de HPLC/EM.
Preparación del compuesto 564: sal de clorhidrato de 2-(4-clorobenc¡lam¡no)-4-[4-(ferc-but¡lamino)p¡per¡d¡n-1-¡n-7-met¡l-8-fluoroquinol¡na
Síntes¡s de 2,4-dicloro-7-metil-8-fluoro-qu¡nol¡na, producto intermedio 564-I-1
Figure imgf000091_0001
A 2-fluoro-3-metilanilina (5,0 g, 40 mmoles) se añadió cloruro de fosforilo (100 mL), y entonces se añadió en porciones el ácido malónico (12,4 g, 120 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 h. Entonces, la mezcla se agitó a 125 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo y se extrajo con AcOEt (2 X 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un compuesto en bruto que tras la purificación por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 8:92 ^ 10:90) dio 2,5 g (rendimiento 27 %) de un sólido blanco correspondiente a 2,4-dicloro-8-fluoro-7-metilquinolina.
Masa: (ES+) C1üH6Cl2 FN, requerida 229; hallada 230 [M+H], método 2 de HPLC/EM.
Síntesis de 2-(4-clorobencilamino)-4-cloro-7-met¡l-8-fluoroqu¡nol¡na, producto intermedio 564-I-2
Figure imgf000091_0002
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2,4-dicloro-7-metil-8-fluoro-quinolina (2,5 g, 10,9 mmoles) en 1,4-dioxano (25 mL) se añadió 4-clorobencilamina (2,3 g, 16,3 mmoles) y carbonato de cesio (8,8 g, 27,2 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas argón, luego se añadieron Xantphos (630 mg, 1,09 mmoles) y Pd2(dba)3 (990 mg, 1,09 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 12:88 ^ 15:85) dio 1,1 g (rendimiento 31 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-(4-clorobencilamino)-4-cloro-7-metil-8-fluoroquinolina.
Masa: (ES+) C17H13Cl2FN2 requerida 334; hallada 335 [M+H], método 4 de HPLC/EM.
Síntesis de 2-(4-clorobenc¡lam¡no)-4-[4-(fefc-butilam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l]-7-met¡l-8-fluoroqu¡nol¡na, compuesto del Ejemplo 564 base libre
Figure imgf000091_0003
A una disolución de 2-(4-clorobencilamino)-4-cloro-7-metil-8-fluoroquinolina (0,2 g, 0,598 mmoles) en 2 mL de NMP se añadió 4-(ferc-butilamino)-piperidina (0,32 g, 2,05 mmoles) y la mezcla se calentó en horno microondas durante 45 min a 2002C. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua con hielo y se filtró, el sólido recogido se purificó por HPLC preparativa dando 60 mg (rendimiento 25 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]-7-metil-8-fluoroquinolina.
Masa: (ES+) C26H32CFN 4 , requerida 454; hallada 455 [M H], método 2 de HPLC/EM
Síntesis del compuesto de 564, sal de clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]-7-metil-8-fluoroquinolina
Figure imgf000092_0001
A una disolución de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]-7-metil-8-fluoroquinolina. (0,06 g) en 4 mL de dietil éter se añadió HCI 2 M en dietil éter (1,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 50 mg (rendimiento 72 %) de un sólido blanquecino correspondiente a la sal de clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]-7-metil-8-fluoroquinolina.
Masa: (ES+) C26H32CFN 4 requerida 454(M-HCl); hallada 455 [M H], método 2 de HPLC/EM
Preparación del compuesto 568: 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)p¡peridin-1-il]-6-metil-8-fluoroquinolina. sal de clorhidrato
Síntesis de 2,4-dicloro-6-metil-8-fluoro-quinolina, producto intermedio 568-I-1
Figure imgf000092_0002
A 2-fluoro-3-metilanilina (2,0 g, 16 mmoles) se añadió cloruro de fosforilo (40 mL), y entonces se añadió en porciones el ácido malónico (2,4 g, 24 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó hasta temperatura ambiente y se vertió en mezcla de agua con hielo. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 X 50 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida dando un compuesto en bruto que tras la purificación por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 2:98 ^ 5:95) dio 700 mg (rendimiento 19 %) de un sólido blanco correspondiente a 2,4-dicloro-6-metil-8-fluoroquinolina.
Masa; (ES+) C1üH6Cl2 FN requerida 229; hallada 230 [M+H], método 2 de HPLC/EM
Síntesis de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]-6-metil-8-fluoroquinolina, producto intermedio 568-I-2
Figure imgf000092_0003
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2,4-dicloro-6-metil-8-fluoroquinolina (300 mg, 1,31 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió 4-clorobencilamina (221 mg, 1,57 mmoles) y carbonato de cesio (859 mg, 2,62 mmoles). La mezcla de reacción resultante se desgasificó 10 min con gas argón, luego se añadieron Xantphos (75 mg, 0,131 mmoles) y Pd2(dba)3 (119 mg, 0,131 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 12:88 ^ 15:85) dio 100 mg (rendimiento 22 %) de un sólido blanquecino correspondiente a 2-(4-clorobencilamino)-4-cloro-6-metil-8-fluoroquinolina.
Masa: (ES+) C17H13Cl2FN2 requerida 334; hallada 335 [M+H], método 2 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 568 base libre, 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]-6-metil-8-fluoroquinolina
Figure imgf000093_0001
A una disolución de 2-(4-clorobencilamino)-4-cloro-6-metil-8-fluoroquinolina (100 mg, 0,299 mmoles) en 2 mL de NMP se añadió 4-(ferc-butilamino)-piperidina (0,163 mg, 1,04 mmoles) y la mezcla se calentó en un horno microondas durante 3 h a 200 °C. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua con hielo y se filtró. El sólido recogido se purificó por HPLC preparativa dando 40 mg (rendimiento 29 %) de un sólido blanquecino correspondiente a 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]-6-metil-8-fluoroquinolina.
Masa: (ES+) C26H32CFN 4 requerida 454; hallada 455 [M+H], método 2 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 568: sal de clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]-6-metil-8-fluoroquinolina
Figure imgf000093_0002
A una disolución de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]-6-metil-8-fluoroquinolina (0,04 g, 0,088 mmoles) en 5 mL de DCM se añadió HCI 1 M en dietil éter (2,0 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 35 mg (rendimiento 81 %) de un sólido blanquecino correspondiente a la sal de clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1 -il]-6-metil-8-fluoroquinolina.
Masa: (ES+) C26H32CFN 4 requerida 454 (M-HCI); hallada 455 [M H], método 2 de HPLC/EM
Preparación del compuesto 572: 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)p¡peridin-1-il]-7-fluoro-8-m etilquinolina. sal de clorhidrato
Síntesis de 2,4-dicloro-7-fluoro-8-metilquinolina, producto intermedio 572-I-1
Figure imgf000093_0003
A 2-fluoro-3-metilanilina (2,0 g, 16 mmoles) se añadió cloruro de fosforilo (40 mL), y luego se añadió ácido malónico (2,4 g, 24 mmoles) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó hasta temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de agua con hielo. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 X 50 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida dando un compuesto en bruto que tras la purificación por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 2:98 ^ 5:95) dio 1,2 g (rendimiento 33 %) de un sólido blanco correspondiente a 2,4-dicloro-7-fluoro-8-metilquinolina.
Masa: (ES+) C26H32CFN 4 requerida 229; hallada 230 [M H], método 4 de HPLC/EM.
Síntesis de 2-(4-clorobencilamino)-4-cloro-7-fluoro-8-metilquinolina, producto intermedio 572-I-2
Figure imgf000094_0001
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2,4-dicloro-7-fluoro-8-metilquinolina (650 mg, 2,82 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió 4-clorobencilamina (478 mg, 3,39 mmoles) y carbonato de cesio (1,84 mg, 5,64 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 10 min con gas argón, entonces se añadieron Xantphos (162 mg, 0,282 mmoles) y Pd2(dba)3 (258 mg, 0,282 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 10:90 ^ 15:85) dio 350 mg (rendimiento 35 %) de un sólido blanquecino correspondiente a 2-(4-clorobencilamino)-4-cloro-7-fluoro-8-metilquinolina.
Masa: (ES+) C26H32CFN 4 requerida 334; hallada 335 [M H], método 4 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 572 base libre, 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]-7-fluoro-8-m etilquinolina
Figure imgf000094_0002
A una disolución de 2-(4-clorobencilamino)-4-cloro-7-fluoro-8-metilquinolina (200 mg, 0,599mmol) en 2 mL de NMP se añadió 4-(ferc-butilamino)piperidina (0,299 mg, 1,94 mmoles) y la mezcla entonces se calentó en un horno microondas durante 3 horas a 200 °C. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua con hielo y se filtró. El sólido recogido se purificó por HPLC preparativa dando 80 mg (rendimiento 30 %) de un sólido blanquecino correspondiente a 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1 -il]-7-fluoro-8-metilquinolina.
Masa: (ES+) C26H32CFN 4 requerida 454; hallada 455 [M H], método 4 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 572, sal de clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]-7-fluoro-8-metilquinolina
Figure imgf000094_0003
A una disolución de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-7-fluoro-8-metilquinolina (80 mg, 0,175 mmoles) en 4 mL de éter se añadió HCI 4 M en Et2O (2,0 mL) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 70 mg (rendimiento 82 %) de un sólido blanquecino correspondiente a sal de clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(íercbutilamino)piperidin-1-il]-7-fluoro-8-metilquinolina.
Masa: (ES+) C26H32CFN 4 requerida 454 (M-HCI); hallada 455 [M H], método 2 de HPLC/EM.
Preparación del compuesto 580, 2-(4-clorobenc¡lam¡no)-4-[4-(terc-but¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-il1-6-fluoro-8-metilquinolina. sal de clorhidrato
Síntes¡s de 2,4-dicloro-6-fluoro-8-metilquinolina, producto intermedio 580-I-1
Figure imgf000095_0001
A 2-fluoro-3-metilanilina (2,5 g, 20 mmoles) se añadió cloruro de fosforilo (40 mL), y entonces se añadió en porciones el ácido malónico (4,2 g, 40 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. Entonces, la mezcla de reacción se dejó hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 X 50 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida dando un compuesto en bruto que tras la purificación por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 2:98 ^ 5:95) dio 0,75 g (rendimiento 20 %) de un sólido blanco correspondiente a 2,4-dicloro-6-fluoro-8-metilquinolina.
Masa: (ES+) C26H32CFN 4 requerida 229; hallada 230 [M H], método 4 de HPLC/EM
Síntesis de 2-(4-clorobencilamino)-4-cloro-6-fluoro-8-metilquinolina, producto intermedio 580-I-2
Figure imgf000095_0002
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2,4-dicloro-6-fluoro-8-metilquinolina (750 mg, 3,26 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió 4-clorobencilamina (550 mg, 3,91 mmoles) y í-BuÜNa (0,78 g, 8,15 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 5 min con nitrógeno, luego se añadieron Xantphos (188 mg, 0,32 mmoles) y Pd(OAc)2 (36 mg, 0,16 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 10:90 ^ 15:85) dio 550 mg (rendimiento 55 %) de un sólido blanquecino correspondiente a 2-(4-clorobencilamino)-4-cloro-6-fluoro-8-metilquinolina.
Masa: (ES+) C26H32CFN 4 requerida 334; hallada 335 [M H], método 4 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 580 base libre, 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]-6-fluoro-8-metilquinolina
Figure imgf000095_0003
A una disolución de 2-(4-clorobencilamino)-4-cloro-6-fluoro-8-metilquinolina (150 mg, 0,44mmol) en 2 mL de NMP se añadió 4-(íerc-butilamino)piperidina (0,209 mg, 1,34 mmoles) y la mezcla resultante se calentó en un horno microondas durante 3 horas a 200 °C. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua con hielo y se filtró. El sólido recogido se purificó por HPLC preparativa dando 100 mg (rendimiento 50 %) de un sólido blanquecino correspondiente a 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(íerc-butilamino)piperidin-1-il]-6-fluoro-8-metilquinolina.
Masa: (ES+) C26H32CIFN4 requerida 454; hallada 455 [M H], método 5 de HPLC/EM
Síntesis del compuesto 580, sal de clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]-6-fluoro-8-metilquinolina
Figure imgf000096_0001
A una disolución de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]-6-fluoro-8-metilquinolina (0,1 g, 0,22 mmoles) en 4 mL de éter se añadió HCI 4 M en Et2O (2,0 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 90 mg (rendimiento 82 %) de un sólido blanquecino correspondiente a la sal de clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]-6-fluoro-8-metilquinolina.
Masa: ( ES+) C26H32CFN 4 requerida 454 (M-HCI); hallada 455 [M H], método 2 de HPLC/EM
Preparación del compuesto de 532-Me, sal de clorhidrato de 2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Síntesis de W1-(4-metilpirimidin-2-il)benceno-1,4-diamina, producto intermedio 532-Me-I-1
Figure imgf000096_0002
A una disolución con agitación de benceno-1,4-diamina (5,0 g, 46,29 mmoles) y 2-cloro-4-metilpirimidina (5,9 g, 46,29 mmoles) en 10 % de etanol acuoso (100 mL) a 0 °C se añadió gota a gota HCI acuoso concentrado (3,4 mL, 92,58 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se diluyó con agua fría, se neutralizó con 10 % de NaHCO3 acuoso y se extrajo con AcOEt (2 X 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando el compuesto en bruto que tras la purificación por cromatografía ultrarrápida usando (REVELERIS-Grace 40 g, gel de sílice: 230-400 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 1:4 ^ 3:7) dio 3 g (rendimiento 32 %) de un sólido marrón pálido correspondiente a W1-(4-metilpirimidin-2-il)benceno-1,4-diamina.
Masa: (ES+) C11H12N4, requerida 200; hallada 201,1 [M+H], método 5 de HPLC/EM.
Síntesis de 2-[4-(4-metilpirim idin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-cloroquinolina, producto intermedio 532-Me-I-2
Figure imgf000096_0003
A una disolución bajo gas argón de 2,4-dicloro-3-metilquinolina (0,5 g, 2,35 mmoles) en THF (20 mL) se añadió ^ -(4 -metilpirimidin-2-il)benceno-1,4-diamina (0,57 g, 2,83 mmoles) y f-BuONa (0,63 g, 6,58 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 10 min con gas argón, entonces se añadieron Xantphos (0,14 g, 0,23 mmoles) y Pd(OAc)2 (27 mg, 0,12 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó entonces a 80 °C durante 3 horas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua fría (30 mL), se extrajo con AcOEt (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón que tras la purificación por cromatografía ultrarrápida usando (REVELERIS-Grace, 40 g, gel de sílice: 230-400 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 1:4 ^ 3:7) dio 0,18 g (rendimiento 20 %) de un sólido marrón pálido correspondiente a 2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-cloroquinolina.
Masa: (ES+) C21H18CIN5 requerida 375,13; hallada 376,1 [M+H], método método 6 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 532-Me base libre, 2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-(4-fercbutilaminopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000097_0001
A una disolución de 2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-cloroquinolina (0,4 g, 1,06 mmoles) en 3 mL de NMP se añadió 4-(ferc-butilamino)-piperidina (0,83 g, 5,30 mmoles) y la mezcla entonces se calentó en un horno microondas durante 4 h a 240 °C. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua con hielo y se filtró. El sólido recogido se purificó por cromatografía preparativa SFC dando 70 mg (rendimiento 13 %) de un sólido amarillo pálido correspondiente a 2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1 -il)quinolina.
Masa: (ES+) C30H37N7, requerida 495,31; hallada 496,3 [M H], método 5 de HPLC/EM
Síntesis del compuesto 532-Me, sal de clorhidrato de 2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-(4-ferc-butilam inopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000097_0002
A una disolución de 2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina (0,07 g, 0,091 mmoles) en 2 mL de etanol a 0 °C se añadió HCI 7,2 M en etanol (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 60 mg (rendimiento 80 %) de un sólido amarillo pálido correspondiente a la sal de clorhidrato de 2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina.
Masa: (ES+) C3üH38CIN7 requerida 531,29; hallada 496,3 [(M-HCl H)]+, HPLC método 6
Preparación del compuesto 540-Me: sal de clorhidrato de 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino1-3-metil-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Síntesis de W,-(4-(trifluorometil)pirim idin-2-il)benceno-1,3-diamina, producto intermedio 540-Me-I-1
Figure imgf000097_0003
A una disolución con agitación de benceno-1,3-diamina (2,0 g, 18,51 mmoles) y 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (3,4 g, 18,51 mmoles) en 10 % de etanol acuoso a 0 °C se añadió gota a gota acuosa HCl concentrado (1,1 mL). Entonces, la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 2 h. Entonces se evaporó el disolvente y el residuo resultante se diluyó con agua fría, se basificó con 10 % de NaHCÜ3, se extrajo con AcOEt (2 X 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un compuesto en bruto que tras la purificación por cromatografía ultrarrápida usando (REVELERISGrace 40 g, gel de sílice: 230-400 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 1:9 ^1,5:8,5) dio 1 g (rendimiento 21 %) de un sólido marrón pálido correspondiente a A/,-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)benceno-1,3-diamina
Masa: (ES+) C11H9 F3 N4 , requerida 254; hallada 255 [M+H], método 4 de HPLC/EM.
Síntesis de 2-[3-(4-trifluorometilpirim idin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-cloroquinolina, producto intermedio 540-Me-I-2
Figure imgf000098_0001
A una disolución bajo gas argón de 2,4-dicloro-3-metilquinolina (0,1 g, 0,47 mmoles) en THF (10 mL) se añadió ^ -(4 -(trifluorometil)pirimidin-2-il)benceno-1,3-diamina (0,18 g, 0,70 mmoles) y f-BuONa (0,13 g, 96,1 mmoles). La mezcla de reacción resultante se desgasificó 10 min con gas argón, entonces se añadieron Xantphos (27 mg, 0,047 mmoles) y Pd(OAc)2 (6 mg, 0,023 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua fría (10 mL), se extrajo con AcOEt (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón que tras la purificación por cromatografía ultrarrápida usando (REVELERIS Grace, 40 g, gel de sílice: 230-400 de malla, AcOEt-Éter de petróleo; 1:9 ^ 2:8) dio 1 g (rendimiento 20 %) de un sólido marrón pálido correspondiente a 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-cloroquinolina.
Masa: (ES+) C21H15ClF3N5 requerida 429,10; hallada 430 [M+H], método 4 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 540-Me base libre, 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-(4-ferc-butilam inopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000098_0002
A una disolución de 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-cloroquinolina (0,3 g, 0,598 mmoles) en 3 mL de NMP se añadió 4-(ferc-butilamino)-piperidina (0,55 g, 3,49 mmoles) y la mezcla se calentó en un horno microondas durante 4 horas a 240 °C. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua con hielo y se filtró. El sólido recogido se purificó por the HPLC preparativa dando 60 mg (rendimiento 15 %) de un sólido amarillo pálido correspondiente a 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1 -il)quinolina.
Masa: (ES+) C30H34F3N7 , requerida 549,28; hallada 550 [M H], método 5 de HPLC/EM
Síntesis del compuesto 540-Me: sal de clorhidrato de 2-[3-(4-trifluorometilpirim idin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
A una disolución de 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina (0,05 g, 0,091 mmoles) en 2 mL de etanol a 0 °C se añadió HCI 7,2 M en etanol (2 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 40 mg (rendimiento 75 %) de un sólido amarillo pálido correspondiente a la sal de clorhidrato de 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina.
Masa: (ES+) C30H35C F 3N7 requerida 549 (M-HCI); hallada 550 [(M-HCl H)]+, método 4 de HPLC/EM
Preparación del compuesto 352-CN, sal de clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(fercbutilam ino)piperidin-1-illquinolina
Preparación de producto intermedio 2-cloro-3-ciano-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina, producto intermedio 352-CN-I-1
Figure imgf000099_0001
A una disolución con agitación de 2,4-dicloroquinolin-3-carbonitrilo (0,6 g, 2,702 mmoles) en acetonitrilo (70 mL) se añadió 4-(ferc-butilamino)piperidina (0,42 g, 2,702 mmoles) y la reacción se agitó 1 hora a 70 °C. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 600 mg (rendimiento 65 %) de un sólido blanquecino correspondiente a 2-cloro-3-ciano-4-[4-(fercbutilamino)piperidin-1-il]quinolina. Este compuesto se confirmó por experimento de RMN 1H NOE y CL-EM.
Masa: (ES+) C19H23ClN4 requerida 342,16; hallada 343 [M+H], método 4 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 352-CN base libre, 2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-illquinolina
Figure imgf000099_0002
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2-cloro-3-ciano-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina (0,2 g, 0,585 mmoles) en THF (4 mL) se añadió 4-clorobencilamina (0,124 g, 0,877 mmoles) y t-BuONa (0,170 g, 1,754 mmoles, La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas Ar, entonces se añadieron Xantphos (33,8 mg, 0,0584 mmoles) y acetato de paladio (13 mg, 0,0584 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 10:90 ^ 15:85) dio 60 mg (rendimiento 22 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina.
Masa: (ES+) C26H3üCIN5 requerida 447,2; hallada 448,22 [M+H], método 4 de HPLC.
Síntesis del compuesto 352-CN, sal de clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(fercbutilam ino)piperidin-1-il]quinolina
Figure imgf000100_0001
A una disolución de 2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina (60 mg, 103 mmoles) en 2 mL de diclorometano se añadió HCI 2 M en dietil éter (2,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 55 mg (rendimiento 78 %) de un sólido blanquecino correspondiente a clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina.
Masa: (ES+) C26H31Cl2N5 requerida 483; hallada 446 [M-HCl-H], método 4 de HPLC.
o 498-CN, sal de clorhidrato de 2-[4-(4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rim¡d¡n-2-¡lam¡no)-3-
Figure imgf000100_0004
(4-ferc-butilaminopiperidin-1-iDauinolina
Síntesis de 2-(3-met¡l-4-bromobenc¡lam¡no)-3-c¡ano-4-(4-ferc-but¡lam¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nolina, producto intermedio 498-CN-I-1
Figure imgf000100_0002
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2-cloro-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, producto intermedio 352-CN-I-1 (500 mg, 1,46 mmoles) en THF (10 mL) se añadió clorhidrato de -3-metil-4-bromobencilamina (377 mg, 1,608 mmoles) y f-BuONa (280 mg, 2,922 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 10 min con gas argón, luego se añadieron Xantphos (84 mg, 0,1461 mmoles) y Pd(OAc)2 (16 mg, 0,073 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. Entonces, el residuo se repartió entre salmuera y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, EtOAc-éter de petróleo; 40:60^100:0) dio 200 mg (rendimiento 27 %) de un sólido blanquecino correspondiente a 2-(3-metil-4-bromobencilamino)-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1 -il)quinolina.
Masa: (ES+) C27H32BrN5 requerida 505; hallada 506 [M+H], método 2 de HPLC/EM
Síntesis del compuesto 498-CN base libre, 2-[4-(4-(piridin-3-il)pirim idin-2-ilamino)-3-metilbencilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000100_0003
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2-(3-metil-4-bromobencilamino)-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina (190 mg, 0,376 mmoles) en tolueno (10 mL) se añadió 4-(piridin-3-il)pirimidin-2-amina (71 mg, 0,413 mmoles) y f-BuONa (72 mg, 0,752 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 10 min con gas argón, entonces se añadieron Xantphos (21 mg, 0,0376 mmoles) y Pd2(dba)3 (34 mg, 0,0376 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite amarillo. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, MeOH -CHCb; 0:100 ^ 20:80) dio 6 0 mg (rendimiento 26 %) de un sólido amarillo pálido correspondiente a 2-[4-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)-3-metilbencilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina.
Masa: (ES+) C36H39N9 requerida 597; hallada 598 [M+H], método 6 de HPLC/EM
Síntesis del compuesto 498-CN, sal de clorhidrato de 2-[4-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)-3-metilbencilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000101_0001
A una disolución de 2-[4-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)-3-metilbencilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1 -il)quinolina (0,06 g, 0,100 mmoles) en 0,5 mL de EtOH se añadió HCI 7,2 M en EtOH (0,5 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 55 mg (rendimiento 87 %) de un sólido amarillo pálido correspondiente a la sal de clorhidrato de 2-[4-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)-3-metilbencilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina.
Masa: (ES+) C36H4üN9Cl requerida 597 (M-HCl); hallada 598 [M H], método 4.
Preparación del compuesto del Ejemplo 500-CN, sal de clorhidrato de 4-(4-(terc-butilamino)p¡peridin-1-il)-2-(3-metil-3-ciano-4-(4-metilpirim idin-2-ilamino)fenilamino)quinolina
Síntesis de 4-metil-W-(2-metil-4-nitrofenil) pirimidin-2-amina, producto intermedio 500-CN-I-1
Figure imgf000101_0002
A una disolución con agitación de 2-fluoro-5-nitrotolueno (1,0 g, 6,451 mmoles) en DMF (15 mL) se añadió 2-amino-4-metilpirimidina (0,77 g, 6,451 mmoles) y Cs2CO3 (2,41 g, 9,677 mmoles) en un matraz redondo a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas a 80 °C. La reacción se monitorizó por CCF (30 % de acetato de etilo/éter de petróleo). Después de finalizar la reacción, el material de reacción se dejó hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo y se extrajo con AcOEt (2 X 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 4-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)pirimidin-2-amina (2,3 g) en bruto. Los presentes inventores han continuado con la siguiente etapa directamente sin purificación.
Masa: (ES+) C12H12N4O2 requerida 244; hallada 245,1 [M+H], método 7 de HPLC/EM.
Síntesis de 2-metil-Wn-(4-metilpirim idin-2-il)benceno-1,4-diamina, producto intermedio 500-CN-I-2
Figure imgf000101_0003
Se añadió 10 % de Pd-C (100 mg) a una disolución con agitación del compuesto 500-CN-I-1 (2,3 g, 9,387 mmoles) en etanol a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno (50 psi) a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto se lavó con éter dando 500 mg (rendimiento 23 % durante dos etapas) de un sólido marrón correspondiente a 2-metil-W1-(4-metilpirimidin-2-il)benceno-1,4-diamina.
Masa: (ES+) C12H14N4 requerida 214,12; hallada 215,2 [M+H], método 4 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 500-CN base libre, 2-[4-(4-metil-2-pirimidinamino)-3-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-fercbutilaminopiperidin-1-il)-quinolina
Figure imgf000102_0001
A una disolución bajo gas nitrógeno del compuesto 500-CN-I-2 (0,220 g, 0,964 mmoles) en THF (20 mL) se añadió 2-cloro-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina 352-CN-I-1 (0,3 g, 0,877 mmoles) y f-BuONa (0,168 g, 1,754 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas argón, luego se añadieron Xantphos (50 mg, 0,087 mmoles) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0,043 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, (10 % de MeOH: DCM) dio 50 mg (rendimiento 10,9 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-[4-(4-metil-2-pirimidinamino)-3-metil-fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina.
Masa: (ES+) C31H36N8 requerida 520,31; hallada 521,3 [M+H], método 4.
Síntesis del compuesto 500-CN, sal de clorhidrato de 2-[4-(4-metil-2-pirimidinamino)-3-metil-fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina
Figure imgf000102_0002
A una disolución de 2-[4-(4-metil-2-pirimidinamino)-3-metil-fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina (50 mg, 0,059 mmoles) en 1 mL de diclorometano se añadió HCI 2 M en dietil éter (1,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 41 mg (rendimiento 75 %) de un sólido blanquecino correspondiente a la sal de clorhidrato 2-[4-(4-metil-2-pirimidinamino)-3-metil-fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina.
Masa: (ES+) C31H37ClN8 requerida 555,1; hallada 521,1 [M-HCl+H], método 2 de HPLC/EM
Preparación del compuesto del ejemplo 502-CN, sal de clorhidrato de 2-[4-(4,6-dimetil-2-pirimidinamino)-3-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina
Síntesis de 4,6-dimetil-W-(2-metil-4-nitrofenil)pirimidin-2-amina, producto intermedio 502-CN-I-1
Figure imgf000102_0003
A una disolución con agitación de 2-fluoro-5-nitrotolueno (2 g, 12,903 mmoles) en DMF (15 mL) se añadió 2-amino-3,5-dimetilpirimidina (1,58 g, 12,90 mmoles) y Cs2CO3 (6,2 g, 25,806 mmoles) en un matraz a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se monitorizó por CCF (50 % de acetato de etilo/éter de petróleo). Después de finalizar la reacción, la reacción se dejó hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo mezcla y se extrajo con AcOEt (2 X 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 4-metil-W-(2-metil-4-nitrofenil) pirimidin-2-amina (2,2 g) en bruto. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Masa: (ES+) C13H14N4O2 requerida 258,1; hallada 259,1 [M+H], método 2 de HPLC/EM.
Síntesis de Wn-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2-metilbenceno-1,4-diamina, producto intermedio 502-CN-I-2.
Figure imgf000103_0001
Se añadió 10 % de Pd-C (100 mg) a una disolución con agitación del compuesto 502-CN-I-1 (2,2 g 8,523 mmoles) en etanol a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno (50 psi) a temperatura ambiente durante 5 horas. Entonces, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que tras la purificación por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, (2 % de MeOH : DCM) dio 500 mg (rendimiento 16 % durante dos etapas) de un sólido marrón correspondiente a 2-metil-W1-(4-metilpirimidin-2-il)benceno-1,4-diamina.
Masa: (ES+) C13H16N4 requerida 228,14; hallada 229,2 [M+H], método 7 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 502-CN base libre, 2-[4-(4,6-dimetil-2-pirimidinamino)-3-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina
Figure imgf000103_0002
A una disolución bajo gas nitrógeno del compuesto 502-CN-I-2 (0,199 g, 0,877mmol) en THF (20 mL) se añadió 2­ cloro-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina, producto intermedio 352-CN-I-1 (0,3 g, 0,877 mmoles) y t-BuONa (0,168 g, 1,754 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas argón, luego se añadieron Xantphos (50 mg, 0,087 mmoles) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0,043 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, (10 % de MeOH: DCM) dio 70 mg (rendimiento 14,5 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-[4-(4,6-dimetil-2-pirimidinamino)-3-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina.
Masa: (ES+) C32H38N8 requerida 534,32; hallada 535,3 [M+H], método 6 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 502-CN, sal de clorhidrato de 2-[4-(4,6-dimetil-2-pirimidinamino)-3-metil-fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina
Figure imgf000103_0003
A una disolución del compuesto 2-[4-(4,6-dimetil-2-pirimidinamino)-3-metil-fenilamino]-3-ciano-4-(4-tercbutilaminopiperidin-1 -il)-quinolina (70 mg, 0,131 mmoles) en 1 mL de DCM se añadió HCI 2 M en dietil éter (1,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró entonces a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 60 mg (rendimiento 81 %) de un sólido blanquecino correspondiente a la sal de clorhidrato de 2-[4-(4,6-dimetil-2-pirimidinamino)-3-metil-fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1 -il)-quinolina.
Masa: (ES+) C32H39CIN8 requerida 569,2; hallada 535,3 [M-HCl+H], método 6 de HPLC/EM
Preparación del compuesto del ejemplo 510-CN, sal de clorhidrato de 2-f4-(4-metil-6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-2-ilamino)-3-metilfenilamino1-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Síntes¡s de 2-cloro-4-metoxi-6-metilpirim idina, producto intermedio 510-CN-I-1
Figure imgf000104_0001
A una disolución de 2-amino-4-metoxi-6-metilpirimidina (5 g, 35,97 mmoles) en HCI concentrado acuoso (50 mL) se añadió NaNÜ2 (2,97 g, 43,16 mmoles) en agua (5 mL) lentamente gota a gota durante un periodo 30 min a 0 °C y entonces la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces, la mezcla de reacción se inactivó con disolución 10 N de hidróxido sódico, entonces se filtró el material insoluble y el filtrado se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 10:90 ^ 15:85) dio 600 mg (rendimiento 8 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-cloro-4-metoxi-6-metilpirimidina.
Síntesis de 4-metoxi-6-metil-W-(2-metil-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina, producto intermedio 510-CN-I-2
Figure imgf000104_0002
A una disolución bajo gas nitrógeno del compuesto 510-CN-I-1 (600 mg, 3,797 mmoles) en 1,4-dioxano (15 mL), se añadieron el compuesto-3 (578 mg, 3,797mmol) y carbonato de cesio (2,148 g, 6,592 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas argón, entonces se añadieron Xantphos (440 mg, 0,759 mmoles) y Pd2(dba)3 (348 mg, 0,379 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt - éter de petróleo; 70 %) dando 0,3 g (rendimiento 28,8 %) de un sólido amarillo pálido correspondiente a 4-metoxi-6-metil-N-(2-metil-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina.
Masa: (ES+) C13H14N4O3 requerida 274,11; hallada 275,1 [M+H], método 8 de HPLC/EM.
Síntesis de W1-(4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)-6-metilbenceno-1,3-diamina, producto intermedio 510-CN-I-3
Figure imgf000104_0003
A una disolución del compuesto 510-CN-I-2 (0,3 g, 1,006 mmoles) en EtOH (30 mL) se añadió 10 % de Pd/C (30 mg). La mezcla resultante se agitó bajo hidrógeno (1 bar) durante 16 h. Se separó por filtración el catalizador, se lavó con EtOH y el disolvente se concentró a presión reducida dando 0,20 g de un sólido marrón pálido correspondiente a N1-(4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)-6-metilbenceno-1,3-diamina. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Síntesis del compuesto 510-CN base libre, 2-[4-(4-metil-6-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000105_0001
A una disolución bajo gas nitrógeno del compuesto 510-CN-I-3 (0,2 g, 0,585mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió 2-cloro-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, producto intermedio 352-CN-I-1 (0142 g, 0,585 mmoles) y carbonato de cesio (381 mg, 1,169 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas Ar, entonces se añadieron Xantphos (68 mg, 0,1169 mmoles) y Pd2(dba)3 (54 mg, 0,0585 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 10:90 ^ 15:85) dio 90 mg (rendimiento 28 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-[4-(4-metil-6-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina.
Masa: (ES+) C32H38N3O requerida 550,31; hallada 551,3 [M+H], método 8 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 510-CN, sal de clorhidrato de 2-[4-(4-metil-6-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000105_0002
A una disolución del compuesto 510-CN base libre (90 mg, 0,1636 mmoles) en 2 mL de 1,4-dioxano se añadió HCI 4 M en 1,4-dioxano (2,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 80 mg (rendimiento 84 %) de un sólido blanquecino correspondiente a clorhidrato de 2-[4-(4-metil-6-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-fercbutilaminopiperidin-1 -il)quinolina.
Masa: (ES+) C32H39ClN8O requerida 586,29; hallada 551 [M-HCl+H], método 6 de HPLC/EM
Preparación del compuesto 512-CN, sal de clorhidrato de 2-[3-metil-4-(4,6-dimetilfuro[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Síntesis de 2-cloro-4,6-dimetilfuro[2,3-d]pirim idina, producto intermedio 512-CN-I-1
Figure imgf000105_0003
A una disolución de 4,6-dimetilfuro[2,3-d]pirimidin-2-amina en HCI concentrado acuoso (6 mL) se añadió NaNO2 (0,38 g, 5,521 mmoles) en agua (1 mL) lentamente gota a gota durante un periodo 10 min a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con disolución acuosa de hidróxido sódico 10 N, entonces la disolución resultante se separó por filtración y el filtrado se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 10:90 ^ 15:85) dio 300 mg (rendimiento 47 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-cloro-4,6-dimetilfuro[2,3-d]pirimidina.
Síntesis de W-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(piridin-3-il)pirimidin-2-amina, producto intermedio 512-CN-I-2
Figure imgf000106_0001
A una disolución bajo gas nitrógeno del compuesto 512-CN-I-1 (300 mg, 1,648 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL), se añadieron 2-amino-4-nitrotolueno (159 mg, 1,648mmol) y carbonato de cesio (1,074 g, 3,296 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas argón, luego se añadieron Xantphos (191 mg, 0,329 mmoles) y Pd2(dba)3 (151 mg, 0,1648 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 4 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 70 %) dando 0,3 g (rendimiento 61 %) de un sólido amarillo pálido correspondiente a 4,6-dimetil-W-(2-metil-5-nitrofenil)furo[2,3-d]pirimidin-2-amina.
Masa: (ES+) C15H14N4O3 requerida 298,11; hallada 299,1 [M+H], método 8 de HPLC/EM.
Síntesis de W1-(4,6-dimetilfuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-metilbenceno-1,3-diamina, producto intermedio 512-CN-I-3
Figure imgf000106_0002
A una disolución del compuesto 512-CN-I-2 (0,3 g, 1,006 mmoles) en EtOH (30 mL) se añadió 10 % de Pd/C (30 mg). La mezcla resultante se agitó bajo hidrógeno (1 bar) durante 16 horas. Se separó por filtración el catalizador, se lavó con EtOH y el disolvente se concentró a presión reducida dando 0,29 g de un sólido marrón pálido correspondiente a A/1-(4,6-dimetilfuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-metilbenceno-1,3-diamina. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Síntesis del compuesto 512-CN base libre, 2-[3-metil-4-(4,6-dimetilfuro[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000106_0003
A una disolución bajo gas nitrógeno del compuesto 352-CN-I-1 (0,4 g, 1,169 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió el compuesto 512-CN-I-3 (0,313 g, 1,169 mmoles) y carbonato de cesio (0,953 g, 2,898 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas Ar, entonces se añadieron Xantphos (135 mg, 0,233 mmoles) y Pd2(dba)3 (107 mg, 0,116 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 10:90 ^ 15:85) dio 350 mg (rendimiento 52 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-[3-metil-4-(4,6-dimetilfuro[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina.
Masa: (ES+) C34H38N8O requerida 574,31; hallada 575,3 [M+H], método 4 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto del ejemplo 512-CN, sal de clorhidrato de 2-[3-metil-4-(4,6-dimetilfuro[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000107_0001
A una disolución del compuesto 512-CN base libre (100 mg, 0,164 mmoles) en 2 mL de 1,4-dioxano se añadió HCI 4 M en 1,4-dioxano (2,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 330 mg (rendimiento 8 8 %) de un sólido blanquecino correspondiente a clorhidrato de 2-[3-metil-4-(4,6-dimetilfuro[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-fercbutilaminopiperidin-1 -il)quinolina.
Masa: (ES+) C34H39ClN8O requerida 610,29; hallada 575,3 [M-HCl+H], método 6 de HPLC/EM
Preparación del compuesto 522-CN, sal de clorhidrato 2-{3-metil-4-[2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino]fenilaminol-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Síntesis de 3-metil-4-yodofenilcarbamato de W-ferc-butilo, producto intermedio 522-CN-I-1
Figure imgf000107_0002
A una disolución de 2-yodo-5-aminotolueno (10 g, 43,1 mmoles) en THF (200 mL) se añadió bicarbonato sódico (10,81 g, 128,76 mmoles) y Boc2O (14,09 g, 64,66 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 12 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 10 g (rendimiento 69 %) de sólido marrón correspondiente a 4-yodo-3-metilfenilcarbamato de ferc-butilo. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Masa: (ES+) C12H16INO2 requerida 333,02; hallada 332 [M-H], método 4 de HPLC/EM.
Síntesis de 3-metil-4-(2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)fenilcarbamato de ferc-butilo, producto intermedio 522-CN-I-2
Figure imgf000108_0001
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2-(piridin-3-il)-4-aminopirimidina (0,4 g, 2,325 mmoles) en 1,4-dioxano (8 mL) se añadió 4-yodo-3-metilfenilcarbamato de ferc-butilo (1,548 g, 4,651 mmoles) y carbonato de cesio (2,273 g, 6,976 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas Ar, entonces se añadieron Xantphos (270 mg, 0,465 mmoles) y Pd2(dba)3 (213 mg, 0,233 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 10:90 ^ 15:85) dio 400 mg (rendimiento 45 %) de un sólido marrón correspondiente a 3-metil-4-(2-(piridin-3-il) pirimidin-4-ilamino) fenilcarbamato de ferc-butilo.
Masa: (ES+) C21H23N5O2 requerida 377; hallada 378 [M+H], método 8 de HPLC/EM.
Síntesis de 2-metil-Wn-(2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)benceno-1,4-diamina, producto intermedio 522-CN-I-3
Figure imgf000108_0002
A una disolución del compuesto 3-metil-4-(2-(piridin-3-il) pirimidin-4-ilamino) fenilcarbamato de ferc-butilo (400 mg, 1,061 mmoles) en 10 mL de 1,4-dioxano se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (10,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre disolución saturada de bicarbonato y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 250 mg (rendimiento 85 %) de un sólido marrón correspondiente a 2-metil-A/1-(2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)benceno-1,4-diamina. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Masa: (ES+) C16H15N5 requerida 277,13; hallada 278 [M+H], método 8 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 522-CN base libre, 2-{3-metil-4-[2-(piridin-3-il)pirim idin-4-ilamino]fenilamino)-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
A una disolución bajo gas nitrógeno del compuesto 352-CN-I-1 (0,4 g, 1,169 mmoles) en 1,4-dioxano (8 mL) se añadió 2-metil-W1-(2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)benceno-1,4-diamina (0,323 g, 1,169 mmoles) y carbonato de cesio (0,95 g, 2,923 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas Ar, entonces se añadieron Xantphos (67,6 mg, 0,0117mmol) y Pd2(dba)3 (107 mg, 0,0117 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 12 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 10:90 ^ 15:85) dio 300 mg (rendimiento 58 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-{3-metil-4-[2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino]fenilamino}-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1 -il)quinolina
Masa: (ES+) C35H37N9 requerida 583; hallada 584 [M+H], método 4 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 522-CN, sal de clorhidrato de 2-{3-metil-4-[2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino]fenilamino}-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000109_0001
A una disolución de 2-{3-metil-4-[2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino]fenilamino}-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina (300 mg, 0,514mmol) en 3 mL de DCM se añadió HCl 2 M en dietil éter (3,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 230 mg (rendimiento 72 %) de un sólido blanquecino correspondiente a clorhidrato de 2-{3-metil-4-[2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino]fenilaminol-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina.
Masa: (ES+) C35H38ClN9 requerida 619,29; hallada 584,3 [M-HCl+H], método 6 de HPLC/EM
Preparación del compuesto 524-CN, sal de clorhidrato de 2-{3-metil-4-[2-(piridin-3-il)-5-cianopirimidin-4-ilamino]fenilamino)-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Síntesis de 4-(5-ciano-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-3-metilfenilcarbamato de ferc-butilo, producto intermedio 524-CN-I-1
Figure imgf000109_0002
A una disolución bajo gas nitrógeno de 4-amino-5-ciano-2-(piridin-3-il)pirimidina (500 mg, 2,538 mmoles) en 1,4-dioxano (20 mL), se añadieron el compuesto 522-CN-I-1 (1,69 g, 5,076 mmoles) y carbonato de cesio (1,65 g, 5,076 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas argón, entonces se añadieron Xantphos (294 mg, 0,507 mmoles) y Pd2(dba)3 (232 mg, 0,253 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 70 %) dando 0,5 g (rendimiento 49 %) de un sólido amarillo pálido correspondiente a 4-[5-ciano-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino]-3-metilfenilcarbamato de ferc-butilo.
Masa: (ES+) C22H22N6O2 requerida 402,18; hallada 403,1 [M+H], método 8 de HPLC/EM.
Síntesis de 4-[(4-amino-2-metilfenil)amino]-2-(piridin-3-il)pirimidina-5-carbonitrilo, producto intermedio 524-CN-I-2
Figure imgf000110_0001
A una disolución del compuesto 524-CN-I-1 (500 mg, 1,243 mmoles) en 5 mL de 1,4-dioxano se añadió HCI 4 M en 1,4-dioxano (5,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Entonces, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó en agua (10 mL), luego se extinguió con bicarbonato sólido y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 0,3 g (rendimiento 79 %) de un sólido marrón correspondiente a 4-[(4-amino-2-metilfenil)amino]-2-(piridin-3-il)pirimidina-5-carbonitrilo.
Masa: (ES+) C17H14N6 requerida 302,13; hallada 303,1 [M+H], método 8 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 524-CN base libre, 2-{3-metil-4-[2-(piridin-3-il)-5-cianopirim idin-4-ilamino]fenilamino)-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000110_0002
A una disolución bajo gas nitrógeno del compuesto 352-CN-I-1 (0,4 g, 1,169 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió el compuesto 524-CN-I-2 (0,35 g, 1,169 mmoles) y carbonato de cesio (0,953 g, 2,898 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas Ar, entonces se añadieron Xantphos (135 mg, 0,233 mmoles) y Pd2(dba)3 (107 mg, 0,1169 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 10:90 ^ 15:85) dio 100 mg (rendimiento 14 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-{3-metil-4-[2-(piridin-3-il)-5-cianopirimidin-4-ilamino]fenilamino}-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina.
Masa: (ES+) C36H36N10 requerida 608,31; hallada 609 [M+H], método 4 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 524-CN, clorhidrato de 2-{3-metil-4-[2-(piridin-3-il)-5-cianopirimidin-4-ilamino]fenilaminol-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
A una disolución del compuesto 524-CN base libre (100 mg, 0,164 mmoles) en 2 mL de 1,4-dioxano se añadió HCI 4 M en 1,4-dioxano (2,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 85 mg (rendimiento 80 %) de un sólido blanquecino correspondiente a clorhidrato de 2-{3-metil-4-[2-(piridin-3-il)-5-cianopirimidin-4-ilamino]fenilaminol-3-ciano-4-(4-fercbutilaminopiperidin-1 -il)quinolina.
Masa: (ES+) C36H37ClN10 requerida 644,29; hallada 609 [M-HCl+H], método 6 de HPLC/EM
Preparación del compuesto 532-CN, sal de clorhidrato de 2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Síntesis del compuesto 532-CN base libre, 2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-fercbutilam inopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000111_0001
A una disolución bajo gas nitrógeno de (4-metilpirimidin-2-ilamino)-4-fenilamina (0,2 g, 0,585 mmoles) en 1,4-dioxano (4 mL) se añadió el compuesto 352-CN-I-1 (0,175 g, 0,877 mmoles) y -BuONa (0,170 g, 1,754 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas Ar, entonces se añadieron Xantphos (33,8 mg, 0,0584 mmoles) y Pd(OAC)2 (13 mg, 0,0584 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt - éter de petróleo; 10:90 ^ 15:85) dio 50 mg (rendimiento 16,8 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina.
Masa: (ES+) C30H34N8 requerida 506,29; hallada 507,22 [M+H], método 4 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 532-CN, sal de clorhidrato 2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilam inopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000111_0002
A una disolución del compuesto 532-CN base libre (50 mg, 0,0988 mmoles) en 1 mL de DCM se añadió HCI 2 M en dietil éter (1,0 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Entonces, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 40 mg (rendimiento 75 %) de un sólido blanquecino correspondiente a clorhidrato de 2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-fercbutilaminopiperidin-1 -il)quinolina.
Masa: (ES+) C3üH35CIN8 requerida 542,27; hallada 507 [M-HCl+H], método 4 de HPLC/EM
Preparación del compuesto 534-CN, sal de clorhidrato de 2-[3-metil-4-(4-trifluorometilpirim idin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Síntesis de W-(2-metil-4-nitrofenil)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina, producto intermedio 534-CN-I-1
Figure imgf000112_0001
Se añadió disolución acuosa de HCl concentrado a una disolución con agitación de 2-amino-5-nitrotolueno (2 g, 13,15 mmoles) y 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina (2,39 g, 13,15 mmoles) en 10 % de etanol acuoso. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un sólido amarillo. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100­ 200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 20:80) dando 800 mg (rendimiento 25 %) de un sólido amarillo correspondiente a W-(2-metil-4-nitrofenil)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina.
Masa: (ES+) C12H9 F3 N4O2 requerida 298,07; hallada 299,0 [M+H], método 6 de HPLC/EM.
Síntesis de 2-metil-Wí-(4-(trifluorometil)pirim idin-2-il)benceno-1,4-diamina, producto intermedio 534-CN-I-2
Figure imgf000112_0002
Se añadió 10 % de Pd-C a una disolución con agitación del compuesto-534-CN-I-1 (0,8 g 2,684 mmoles) en etanol a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno (50 psi) a temperatura ambiente durante 5 horas. Entonces, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto se lavó con éter dando 500 mg (rendimiento 69,3 %) de un sólido amarillo correspondiente a 2-metil-W1-(4-(trifluorometil) pirimidin-2-il)benceno-1,4-diamina.
Masa: (ES+) C12H11F3N4 requerida 268,09,26; hallada 269,1 [M+H], método 6 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 534-CN base libre, 2-[3-metil-4-(4-trifluorometilpirim idin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000112_0003
A una disolución bajo gas nitrógeno del compuesto 352-CN-I-1 (0,3 g, 0,875 mmoles) en THF (15 mL) se añadió el compuesto-534-CN-I-2 (0,235 g, 0,8775mmol) y f-BuONa (0,255 g, 2,625 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas Ar, entonces se añadieron Xantphos (50,0 mg, 0,087 mmoles) y Pd(OAc)2 (10,0 mg, 0,044 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 horas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, 0-10 % MeOH: DCM) dio 50 mg (rendimiento 10 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-[3-metil-4-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-fercbutilaminopiperidin-1 -il)quinolina.
Masa: (ES+) C31H33F3N8 requerida 574,28,26; hallada 575,2M+H], método 6 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 534-CN, sal de clorhidrato de 2-[3-metil-4-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000113_0001
A una disolución del compuesto 534-CN base libre (50 mg, 574,28 mmoles) en 1 mL de DCM se añadió HCl 2 M en dietil éter (1,0 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Entonces, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 40 mg (rendimiento 71 %) de un sólido blanquecino de clorhidrato de 2-[3-metil-4-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-fercbutilaminopiperidin-1-il)quinolina.
Masa: (ES+) C31H34F3ClN8 requerida 610,25; hallada 575,2 (M-HCl+H], método 4 de HPLC.
Preparación del compuesto del Ejemplo 538-CN, sal de clorhidrato de 2-[3-(4-trifluorometilpirim idin-2-ilamino)-4-metil-fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina
Síntesis de W-(2-metM-5-nitrofenil)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina, producto intermedio 538-CN-I-1
Figure imgf000113_0002
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (1,0 g, 5,47 mmoles) en 1,4-dioxano (20 mL) se añadieron 2-metil-5-nitroanilina (1,0 g, 6,5 mmoles) y carbonato de cesio (4,64 g, 14,25 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas argón, entonces se añadieron Xantphos (330 mg, 0,57 mmoles) y Pd2(dba)3 (520 mg, 0,57 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 6 horas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt - éter de petróleo; 30 %) dando 0,5 g (rendimiento 31 %) de un sólido amarillo pálido correspondiente a W-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina.
Masa: (ES+) C12H9 F3 N4O2 requerida 298; hallada 299 [M+H], método 4 de HPLC/EM.
Síntesis de 6-metil-Wn-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]benceno-1,3-diamina, producto intermedio 538-CN-I-2
Figure imgf000113_0003
A una disolución de W-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (0,5 g, 1,67 mmoles) en EtOH (15 mL) se añadió 10 % de Pd/C (50 mg). La mezcla resultante se agitó bajo hidrógeno (1 bar) durante 6 horas. Se separó por filtración el catalizador, se lavó con EtOH y el disolvente se concentró a presión reducida dando 0,35 g (rendimiento 77,7 %) de un sólido marrón pálido correspondiente a 6-metil-A/1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)benceno-1,3-diamina.
Masa: (ES+) C12H11F3N4 requerida 268; hallada 269 [M+H], método 2 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 538-CN base libre, 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-4-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina
Figure imgf000114_0001
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2-[3-(4-trifluorometil-2-pirimidinamino)-4-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-fercbutilaminopiperidin-1-il)-quinolina 352-CN-I-1 (0,45 g, 1,3 mmoles) en 1,4-dioxano (25 mL), se añadieron 6-metil-W1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)benceno-1,3-diamina 538-CN-I-2 (0,35 g, 1,3 mmoles) y f-BuONa (312 mg, 3,25 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas argón, entonces se añadieron Xphos (62 mg, 0,13 mmoles) y Pd(OAc)2 (29 mg, 0,13 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó dos veces con cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, 4 % de MeOH-ChbCb) dio 30 mg (rendimiento 4 %) de un sólido marrón pálido correspondiente a 2-[3-(4-trifluorometil-2-pirimidinamino)-4-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina.
Masa: (ES+) C31H33F3N8 requerida 574; hallada 575 [M+H], método 2 de HPLC.
Síntesis del compuesto 538-CN, sal de clorhidrato de 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-4-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina
Figure imgf000114_0002
A una disolución de 2-[3-(4-trifluorometil-2-pirimidinamino)-4-metil-fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina (0,03 g, 0,05 mmoles) en 5 mL de 1,4-dioxano se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (5,0 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 25 mg (rendimiento 78 %) de un sólido blanquecino correspondiente a clorhidrato de 2-[3-(4-trifluorometil-2-pirimidinamino)-4-metil-fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina.
Masa: (ES+) C31H34C F 3 N requerida 574(M-HCl); hallada 575 [(M-HCl) H]+, método 5 de HPLC/EM
Preparación del compuesto 540-CN, sal de clorhidrato de 2-[3-(4-trifluorometilpirim idin-2-ilamino)fenilam ino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Síntesis de 2-[3-(4-trifluorometilpirim idin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, compuesto del Ejemplo 540-CN base libre
Figure imgf000114_0003
A una disolución bajo gas nitrógeno del compuesto 352-CN-I-1 (0,2 g, 0,585 mmoles) en 1,4-dioxano (4 mL) se añadió el compuesto-540-Me-I-1 (0,222 g, 0,877 mmoles) y f-BuONa (0,170 g, 1,754 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas Ar, entonces se añadieron Xantphos (33,8 mg, 0,0584 mmoles) y Pd(OAC)2 (13 mg, 0,0584 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 10:90 ^ 15:85) dio 70 mg (rendimiento 21 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-fercbutilaminopiperidin-1 -il)quinolina.
Masa: (ES+) C30H31F3N8 requerida 560,26; hallada 561,22 [M+H], método 4 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 540-CN, sal de clorhidrato de 2-[3-(4-trifluorometilpirim idin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000115_0001
A una disolución del compuesto 540-CN base libre (70 mg, 0,125 mmoles) en 2 mL de DCM se añadió HCl 2 M en dietil éter (2,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Entonces, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 67 mg (rendimiento 90 %) de un sólido blanquecino correspondiente a clorhidrato de 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-fercbutilaminopiperidin-1 -il)quinolina.
Masa: (ES+) C30H32C F 3N8 requerida 596; hallada 559 [M-HCl-H]+, método 4 de HPLC/EM
Preparación del compuesto 3131-CN, sal de clorhidrato de 2-[4-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)-3-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Síntesis de W-(2-metM-4-nitrofenil)-4-(piridin-3-il)pirimidin-2-amina, producto intermedio 3131-CN-I-1
Figure imgf000115_0002
A una disolución bajo gas nitrógeno de 4-(piridin-3-il)-2-cloropirimidina (200 mg, 1,047 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadieron 2-metil-4-nitroanilina (159 mg, 1,047mmol) y carbonato de cesio (682 mg, 2,094 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas argón, entonces se añadieron Xantphos (61 mg, 0,1047 mmoles) y Pd2(dba)3 (96 mg, 0,1047 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 horas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 70 %) dando 0,2 g (rendimiento 62 %) de un sólido amarillo pálido correspondiente a W-(2-metil-4-nitrofenil)-4-(piridin-3-il)pirimidin-2-amina.
Masa: (ES+) C16H13N5O2 requerida 307,11; hallada 308,1 [M+H], método 8.
Síntesis de 2-metil-Wn-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,4-diamina, producto intermedio 3131-CN-I-2
Figure imgf000116_0001
A una disolución del compuesto 3131-CN-I-2 (0,2 g, 0,651 mmoles) en EtOH (20 mL) se añadió 10 % de Pd/C (20 mg). La mezcla resultante se agitó bajo hidrógeno (1 bar) durante 16 horas. Se separó por filtración el catalizador, se lavó con EtOH y disolvente se concentró a presión reducida dando 0,15 g (rendimiento 83 %) de un sólido marrón pálido correspondiente a 2-metil-W1-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,3-diamina.
Masa: (ES+) C16H15N5 requerida 277,13; hallada 278 [M+H], método 8 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 3131-CN base libre, 2-{4-[4-(piridin-3-il)pirim idin-2-ilamino]-3-metilfenilamino}-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000116_0002
A una disolución bajo gas nitrógeno de 352-CN-I-1 (0,2 g, 0,585 mmoles) en 1,4-dioxano (4 mL) se añadió 3131-CN-I-2 (0,16 g, 0,585 mmoles) y f-BuONa (0,170 g, 1,754 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas Ar, entonces se añadieron Xantphos (33,8 mg, 0,0584 mmoles) y Pd2 (dba) 3 (53,5 mg, 0,0584 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 10:90 ^ 15:85) dio 40 mg (rendimiento 12 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-[4-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)-3-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina.
Masa: (ES+) C35H37N9 requerida 583,32; hallada 584,22 [M+H], método 8 de HPLC/EM.
Síntesis del compuesto 3131-CN, sal de clorhidrato de 2-[4-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)-3-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina
Figure imgf000116_0003
A una disolución de 2-{4-[4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-3-metilfenilamino}-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina (40 mg, 0,103 mmoles) en 1 mL de dioxano se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 30 mg (rendimiento 71 %) de un sólido blanquecino correspondiente a clorhidrato de 2-{4-[4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-3-metilfenilaminol-3-ciano-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina.
Masa: (ES+) C35H38ClN9 requerida 619,29; hallada 584 [M-HCl+H], método 6 de HPLC/EM.
Preparación del compuesto del ejemplo 540-F, clorhidrato de 2-[3-(4-tr¡fluoromet¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)fen¡lam¡no1-3-fluoro-4-(4-ferc-but¡lam¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na
Síntes¡s de 2-[3-(4-tr¡fluoromet¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)fen¡lam¡no1-3-fluoro-4-cloroqu¡nol¡na, producto ¡ntermed¡o 540-F-I-1
Figure imgf000117_0001
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2,4-dicloro-3-fluoroquinolina (0,1 g, 0,465 mmoles) en 1,4-dioxano (4 mL) se añadieron el compuesto producto intermedio 540-Me-I-1 (141,7 mg, 0,558 mmoles) y K2CO3 (0,158 g, 1,145 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 5 min con gas Ar, entonces se añadieron Xantphos (26,9 mg, 0,046 mmoles) y Pd2(dba)3 (21,3 mg, 0,023 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 horas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, AcOEt-éter de petróleo; 10:90 ^ 15:85) dio 110 mg (rendimiento 55 %) de un sólido blanco correspondiente a 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-fluoro-4-cloroquinolina.
Masa: (ES+) C2üH12CIF4N5 requerida 433,07; hallada 434,1 [M+H], método 4 de HPLC/EM.
Síntes¡s del compuesto 540-F base l¡bre, clorh¡drato de 2-[3-(4-tr¡fluoromet¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)fen¡lam¡no1-3-fluoro-4-(4-ferc-but¡lam¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na
Figure imgf000117_0002
A una disolución del compuesto 540-F-I-1 (100 mg, 0,230 mmoles) en 2 mL de NMP se añadieron 4-(terc-butilamino)piperidina (108 mg, 0,692 mmoles) seguido por DiPEA (0,06 mL, 0,345 mmoles) y la mezcla resultante se agitó en microondas a 220 °C durante 5 horas. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua con hielo y AcOEt, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida dando sólido blanquecino. El sólido obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, MeOH - DCM; 05:95 ^ 10:90) dando 0,4 g (rendimiento 31 %) de un sólido blanquecino correspondiente 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]--fluoro-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1 -il)quinolina.
Masa: (ES+) C29H31F4N7 requerida 553,26; hallada 554,2 [M+H], método 4 de HPLC/EM.
Síntes¡s del compuesto 540-F, sal de clorh¡drato de 2-[3-(4-tr¡fluoromet¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)fen¡lam¡no1-3-fluoro-4-(4-ferc-but¡lam¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na
A una disolución del compuesto 540-F base libre (40 mg, 0,072 mmoles) en 2 mL de DCM se añadió HCl 2 M en etanol (2,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se lavó con dietil éter dando 40 mg (rendimiento 95 %) de un sólido amarillo correspondiente a la sal de clorhidrato de 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-fluoro-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina.
Masa: (ES+) C29H32C F 4N7 requerida 553,26; hallada 554,3 [M-HCl+H], método 4 de HPLC/EM.
EJEMPLOS ADICIONALES DE SÍNTESIS QUÍMICA
Procedimiento general GP-1
Se puede usar el presente procedimiento general GP-1 para preparar ciertos compuestos de la fórmula II I, en particular para compuestos de la fórmula III'-a a continuación:
Figure imgf000118_0001
en donde Q1, Q2 , Q3 y Q4 son cada uno independientemente H, alquilo sustituido o sin sustituir, o alcoxi sustituido o sin sustituir
Síntesis de 2-ciano-3-oxo-3-(arilamino)propanoatos de etilo (3)
Figure imgf000118_0002
en donde Q1, Q2 , Q3 y Q4 son cada uno independientemente como se han definido anteriormente en la fórmula general III'-a.
A una disolución bajo gas nitrógeno de isocianatos de arilo (1) (1,0 mmol) en DMF se añadió 2-cianoacetato de etilo (2) (1,2 mmoles) y siguió la adición de Et3N (2,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Entonces se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo picado, se filtró y se lavó con n-pentano dando un producto sólido correspondiente a 2-ciano-3-oxo-3-(arilamino)propanoatos de etilo (3) con 50-65 % de rendimiento.
Síntesis de derivados de 2, 4-dioxo-1.2.3. 4-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo (4)
Figure imgf000118_0003
en donde Q1, Q2 , Q3 y Q4 son cada uno independientemente como se han definido anteriormente en la fórmula general III'-a.
Una disolución bajo gas nitrógeno de 2-ciano-3-oxo-3-(arilamino)propanoatos de etilo (3) (1,0 mmoles) en 1,2-diclorobenceno se calentó a 185-190 °C durante 6 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se filtró y se lavó con EtOH dando el compuesto sólido correspondiente al compuesto deseado (4) (2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo) (4) con al menos 70 % (por ejemplo, 72-85 %) de rendimiento.
Síntesis de derivados de 2, 4-dicloro-quinolin-3-carbonitrilo (5)
Figure imgf000119_0001
en donde Qi, Q2 , Q3 y Q4 son cada uno independientemente como se han definido anteriormente en la fórmula general III'-a.
A una disolución, agitada bajo gas nitrógeno, de derivado de 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo (4) (1,0 mmol) en POCl3, se añadió PCl5 (0,80 g, 0,7 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno, se calentó a reflujo durante 6 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, y entonces se evaporó a presión reducida dando un residuo. El residuo resultante se trituró con agua fría (menos de 15 °C), se filtró y se lavó con n-pentano proporcionando el compuesto (5) (derivado de 2,4-dicloro-quinolin-3-carbonitrilo) como un sólido amarillo pálido con al menos 50 % (por ejemplo 57-69 %) de rendimiento.
Síntesis de derivados de 2-cloro-3-ciano-4-[4-(terc-butilam ino)piperidin-1-illguinolina (7a):
Figure imgf000119_0002
en donde Qi, Q2 , Q3 y Q4 son cada uno independientemente como se han definido anteriormente en la fórmula general III'-a.
A una disolución, agitada bajo gas nitrógeno, del compuesto (5) (derivado de 2,4-dicloro-8-quinolin-3-carbonitrilo) (1,0 mmol) en MeCN se añadió N-ferc-butilpiperidin-4-amina (6a) (1,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se filtró y se lavó con MeCN dando el compuesto (7a) (derivado de 2-cloro-3-ciano-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina) como un producto sólido con al menos 50 % (por ejemplo 58-78 %) de rendimiento.
Síntesis de compuestos de la fórmula III'-a (derivados de 2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(tercbutilam ino)piperidin-1-illquinolina).
Figure imgf000119_0003
> reacción en condiciones A (NMP, 85 °C, 48 h):
A una disolución, agitada bajo gas nitrógeno, de compuesto (7a) (derivado de 2-cloro-3-ciano-4-[4-(tercbutilamino)piperidin-1-il]quinolina) (1,0 mmol) en NMP (4 mL) se añadió 4-clorobencilamina (8) (4,0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 48 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un residuo sólido. Este último se sometió a purificación por HPLC prep. dando el compuesto deseado (III'-a) (derivado de 2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina) como un producto sólido con al menos 20 % rendimiento.
> reacción en condiciones B (Pd(OAc)?. Xantphos, t-BuONa, THF, 70 °C 5h)
A una disolución, agitada bajo gas nitrógeno, de compuesto 7a (derivado de 2-cloro-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]-3-cianoquinolina) (1,0 mmol) en THF se añadió 4-clorobencilamina (8) (1,3 mmoles) y t-BuONa (3,0 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas Ar, luego se añadieron Xantphos (0,1 mmoles) y Pd(OAc)2 (0,1 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 5 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando el compuesto en bruto. Los compuestos en bruto se purificaron por HPLC prep. dando el compuesto correspondiente de la fórmula III'-a (derivado de 2-cloro-3-ciano-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]-quinolina) como un sólido con al menos 10 % de rendimiento.
Los compuestos en la tabla a continuación se preparan según el procedimiento general PG-1:
Figure imgf000120_0002
Procedimiento general PG-2
Se puede usar el presente procedimiento PG-2 para preparar ciertos compuestos de la fórmula general II, en particular para compuestos de la fórmula general Il-a a continuación:
Figure imgf000120_0001
en donde R5 y R6 son como se definen en la fórmula general II.
Síntesis de derivados de 3- o 4-aminopiperidina sustituida (6):
Figure imgf000121_0001
Etapa A: A una disolución con agitación, bajo gas nitrógeno, de 3- o 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (A) (1,0 mmol) y amina (B) (1,5 mmoles) en DCE se añadió ácido acético (0,1 mmoles) a 0 °C. Después de 10 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,0 mmoles) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Entonces, la finalización de la reacción se comprobó por CCF; la CCF indica el consumo de material de partida y la mezcla de reacción se inactivó con NaOH 1 N acuoso y se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 10 min. Entonces, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice (60-120 de malla), eluyendo desde 0 % hasta 100 % de EtOAc en éter de petróleo proporcionando 3- o 4- amino-Boc-piperidina C con al menos 30 % (30-60 %) de rendimiento.
Etapa B: A una disolución, agitada con gas nitrógeno, de 4-amino-Boc-piperidina C (1,0 mmol) en DCM (5 mL) se añadió a 0 °C una disolución de HCI 4 N en dioxano (8 mL). Entonces, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Entonces, la finalización de la reacción se comprobó por CCF; la CCF indica el consumo de material de partida y el disolvente se retiró a presión reducida. El material resultante en bruto se lavó con dietil éter y se secó dando el compuesto (6b) (3- o 4-aminopiperidina) como la sal de clorhidrato y como un compuesto sólido con al menos 60 (por ejemplo, 65-95 %) de rendimiento.
Síntesis de los compuestos (7b) (2-cloro-3-ciano-4-(3- o 4-amino sustituido-p¡peridin-1-il)auinolina):
Figure imgf000121_0002
R5 y R6 son como se definen en la fórmula general II.
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2, 4-dicloro-3-cianoquinolina (5) (1,0 mmol) en MeCN se añadió la 3- o 4-aminopiperidina sustituida (6c) (1,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se filtró y se lavó con MeCN dando un compuesto sólido correspondiente a 2-cloro-3-ciano-4-(3- o 4-amino sustituido-piperidin-1 -il)quinolina (7b) con al menos 30 % (por ejemplo 35-87 %) de rendimiento.
Nota: Se usó TEA como base en caso de que la aminopiperidina (6c) se usara como sal de HCI (6b) en la reacción, para neutralizar el HCI en la mezcla de reacción.
Síntesis de los compuestos de la fórmula II-a (2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3- o 4-amino sustitu idopiperidin-1-il)quinolina
A una disolución con agitación bajo gas nitrógeno del compuesto (7b) (2-cloro-3-ciano-4-(3- o 4-amino sustituidopiperidin-1 -il)quinolina) (1,0 mmol) en THF (4 mL) se añadió 4-clorobencilamina (8) (1,5 mmoles) y f-BuONa (3,0 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 10 min con gas Ar, luego se añadieron Xantphos (0,1 mmoles) y Pd(OAc)2 (0,1 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 70-80 °C durante 5 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un sólido marrón. Este último se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, MeOH -DCM; 0 % ^ 10 %) o HPLC prep. dando el compuesto deseado de la fórmula (Il-a) (2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3- o 4-amino sustituido-piperidin-1 -il)quinolina) como compuesto sólido con al menos 5 % (por ejemplo 6-50 %) de rendimiento.
Nota: En algunos ejemplos para el compuesto 6c, el grupo R5 y/o R6 puede ser H. Para estos ejemplos, la función amina correspondiente (-NH2 o -NH-R4 o -NH-R5) se puede proteger por cualquier grupo protector adecuado (por ejemplo, grupo terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbamato (Cbz)). Así, los compuestos ll-a correspondientes tendrán una función amina protegida en N en el ciclo de piperidina. La conversión de estos compuestos ll-a en las formas de base libre correspondientes se puede llevar a cabo usando cualquier técnica de desprotección adecuada conocida en la técnica.
Los compuestos en la tabla a continuación se preparan según el procedimiento general PG-2
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Procedimiento general PG-3
Se puede usar el presente procedimiento PG-3 para preparar ciertos compuestos de la fórmula general II, en particular los compuestos de la fórmula general II-b a continuación:
Figure imgf000126_0001
en donde R5 y R6 son como se definen en la fórmula general II
Síntesis de compuestos (6d) (derivados de 3-amino sustitu ido-pirro lid ina):
Figure imgf000126_0002
R5 y R6 son como se definen en la fórmula general II
Etapa A: A una disolución, agitada bajo gas nitrógeno, de ferc-butil-3-oxopirrolidin-1-carboxilato (A') (1,0 mmol) y amina (B) (1,5 mmoles) en DCE se añadió acético ácido (0,1 mmoles) a 02C. Después de 10 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,0 mmoles) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Entonces, la finalización de la reacción se comprobó por CCF; la CCF indica el consumo del material de partida y la mezcla de reacción se inactivó en NaOH acuoso 1 N y se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 10 min y luego se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice (60-120 de malla), eluyendo 0 a 100 % de EtOAc en éter de petróleo proporcionando el compuesto deseado (C') (pirrolidina protegida con Boc) con al menos 40 % (por ejemplo 43-77 %) de rendimiento.
Etapa B: A una disolución bajo gas nitrógeno del compuesto (C') (pirrolidina protegida con Boc) (1,0 mmol) en DCM (5 mL) se añadió una disolución de HCI 4 N en dioxano (8 mL) a 0 °C. Entonces, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Entonces, la finalización de la reacción se comprobó por CCF; la CCF indica el consumo del material de partida y los disolventes retirados a presión reducida. El material resultante en bruto se lavó con dietil éter y entonces se secó dando el compuesto deseado (6d) (derivado de 3-aminopirrolidina) como sal de clorhidrato y como compuesto sólido con al menos 80 % (por ejemplo 85-90 %) de rendimiento.
Síntesis de compuestos (7c) (derivados de 2-cloro-3-ciano-4-(3-amino pirrolidin-1-il)quinolina):
Figure imgf000126_0003
R5 y R6 son como se definen en la fórmula general II
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2,4-dicloro-3-cianoquinolina (5) (1,0 mmol) en MeCN (5 mL) se añadió el compuesto 6e (1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se filtró y se lavó con MeCN dando el compuesto sólido (7c) correspondiente a derivados de 2-cloro-3-ciano-4-(3-aminopirrolidin-1-il)quinolina con al menos 50 % (por ejemplo 59-89 %) de rendimiento.
Nota: Se usó trietilamina (TEA) como base, en caso de productos intermedios (6e) se obtuvieron en forma de sal de clorhidrato (6d) para neutralizar el HCI en la mezcla de reacción.
Síntesis de compuestos de la fórmula (II-b): derivados de 2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3-aminopirrolidin-1-il)quinolina:
Figure imgf000127_0001
R5 y R6 son como se definen en la fórmula general II
A una disolución bajo gas nitrógeno del compuesto (7c) (derivado de 2-cloro-3-ciano-4-(3-aminopirrolidin-1-il)quinolina) (1,0 mmol) en THF (4 mL) se añadió 4-clorobencilamina (8) (1,5 mmoles) y f-BuONa (3,0 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 10 min con gas Ar, luego se añadieron Xantphos (0,1 mmoles) y Pd(OAc)2 (0,1 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 5 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtoAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando sólidos marrones. El compuesto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice: 100-200 de malla, MeOH-DCM; 0 % ^ 10 %) o HPLC prep. dio compuestos de la fórmula II-b [derivados de 2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3-aminopirrolidin-1-il)quinolina] como un compuesto sólido con al menos 5 % (por ejemplo 6-32 %) de rendimiento.
Nota: En algunos ejemplos para el compuesto 6e, el grupo R5 y/o R6 puede ser H. Para estos ejemplos, la función amina correspondiente (-NH2 o -NH-R4 o -NH-R5) se puede proteger por cualquier grupo protector adecuado (por ejemplo, grupo terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbamato (Cbz)). Así, los compuestos II-b correspondientes tendrán una función amina protegida en N en el ciclo de pirrolidina. La conversión de estos compuestos II-b en the correspondientes formas de base libre se pueden llevar a cabo usando cualquier adecuados desprotección técnicas conocidos en la técnica.
Los compuestos en la siguiente tabla se preparan según el procedimiento general PG-3:
Figure imgf000127_0002
Figure imgf000128_0001
Procedimiento general PG-4
Se puede usar el presente procedimiento PG-4 para preparar ciertos compuestos de la fórmula general II, en particular de la fórmula general II-c a continuación:
Figure imgf000129_0001
en donde L2 es un enlace sencillo, y R2 es ariloxi sustituido o sin sustituir, o heteroariloxi sustituido o sin sustituir.
Síntesis del producto intermedio 6e:
Figure imgf000129_0002
en donde R-O (= R2) es ariloxi sustituido o sin sustituir, o heteroariloxi sustituido o sin sustituir.
Etapa A: A una disolución bajo gas nitrógeno del compuesto A" (3- o 4- Boc-piperidinol) (1,0 mmol) y arilhidroxilo o heteroarilhidroxilo (D) (1,0 mmol) en THF (20 mL) seguido por la adición de DIAD (1,1 mmoles) y trifenilfosfina (1,1 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, la finalización de la reacción se comprobó por CCF; la CCF indica el consumo del material de partida y la mezcla de reacción se inactivó con NaOH acuoso 1 N y se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 10 min. Entonces, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice (60-120 de malla), eluyendo desde 0 % hasta 100 % de EtOAc en éter de petróleo dando el producto intermedio E (3- o 4-ariloxi o 3- o 4-heteroariloxi-Boc-piperidina) con al menos 30 % (por ejemplo 38-75 %) de rendimiento.
Etapa B: A una disolución bajo gas nitrógeno del producto intermedio E (3- o 4-ariloxi o 3- o 4-heterpariloxi-Bocpiperidina) (1,0 mmol) en DCM (5 mL) se añadió a 0 °C una disolución de HCI 4 N en dioxano (8 mL). Entonces, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Entonces, la finalización de la reacción se comprobó por CCF; la CCF indicó el consumo de material de partida y los disolventes se retiraron a presión reducida. El material resultante en bruto se lavó con dietil éter y se secó a vacío dando el producto intermedio deseado (6e) (derivado de 3- o 4-ariloxi o 3- o 4-heteroariloxipiperidina) como sal de clorhidrato y como compuesto sólido con al menos 50 % de rendimiento (60-100 %).
Síntesis del producto intermedio 7d:
Figure imgf000129_0003
en donde R-O (= R2) es ariloxi sustituido o sin sustituir, o heteroariloxi sustituido o sin sustituir.
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2,4-dicloro-3-cianoquinolina (5) (1,0 mmol) en MeCN se añadió el producto intermedio (6f) (derivados de 3- o 4-ariloxi o 3-,4-heteroariloxipiperidina) (1,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70-80 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se filtró y se lavó con MeCN dando el producto intermedio deseado (7d) (derivado de 2-cloro-3-ciano-4-(3- o 4-ariloxi/heteroariloxipiperidin-1-il)quinolina) como compuesto sólido con al menos 45 % (por ejemplo 51 -78 %) de rendimiento.
Nota: Se usó TEA como base en caso de que el compuesto (6f) se usara como forma de sal (6e) para neutralizar el HCI de la mezcla de reacción.
Síntesis de los compuestos de la fórmula II-c [2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3- o 4-ariloxi-piperidin-1-iliau ino lina o 2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3- o 4-heteroariloxi-piperidin-1-iliauinolina]:
Figure imgf000130_0001
en donde R-O (= R2) es ariloxi sustituido o sin sustituir, o heteroariloxi sustituido o sin sustituir.
A una disolución bajo gas nitrógeno del compuesto (7d) (derivados de 2-cloro-3-ciano-4-(3- o 4-ariloxi/heteroariloxipiperidin-1 -il)quinolina) (1,0 mmol) en THF (4 mL) se añadió 4-clorobencilamina (8) (1,5 mmoles) y f-BuONa (3,0 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 10 min con gas Ar, luego se añadieron Xantphos (0,1 mmoles) y Pd(OAc)2 (0,1 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 5 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un sólido marrón.
Cada compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 100-200 de malla, MeOH-DCM; 0 % ^ 10 %) o por HPLC prep. dando el compuesto deseado correspondiente de la fórmula II-c [2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3- o 4-ariloxi-piperidin-1-il)quinolina o 2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3- o 4-heteroariloxi-piperidin-1 -il)quinolina] como compuesto sólido con al menos 9 % (por ejemplo 9 %-38 %) de rendimiento.
Los compuestos en la siguiente tabla se preparan según el procedimiento general PG-4:
Figure imgf000130_0002
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0003
Procedimiento general PG-5
Se puede usar el presente procedimiento general PG-5 para preparar ciertos compuestos de la fórmula general IV, en particular los compuestos de la fórmula general IV-a a continuación:
Figure imgf000132_0001
en donde:
L1 es un enlace sencillo,
R1 es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, arileno sustituido o sin sustituir, o heteroarileno sustituido o sin sustituir, W es H, halógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir, heteroariloxi sustituido o sin sustituir, arilamino sustituido o sin sustituir, o heteroarilamino sustituido o sin sustituir.
Figure imgf000132_0002
C S 2 C O 3 , d io x a n o
reflujo, 3 h IV-a
> Reacción en condiciones A:
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2-cloro-3-ciano-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina 7a (1,0 mmol) en THF se añadió el compuesto de amina 10 (arilamina o heteroarilamina) (1,5 mmoles) y f-BuONa (3,0 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas Ar, entonces se añadieron Xantphos (0,1 mmoles) y Pd(OAc)2 (0,1 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3-5 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un sólido marrón.
El compuesto en bruto se sometió a purificación por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 230-400 de malla, MeOH -DCM; 0 % ^ 10 %) o por HPLC prep. dando el compuesto correspondiente deseado de la fórmula IV-a (2-arilamino sustituido-3-ciano-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina o 2-heteroarilamino sustituido-3-ciano-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina) como compuesto sólido con al menos 5 % (por ejemplo 5-43 %) de rendimiento.
> Reacción en condición B:
A una disolución bajo gas nitrógeno del compuesto 7a (2-cloro-3-ciano-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina) (1,0 mmol) en dioxano se añadió el compuesto de amina 10 (aril- o heteroarilamina) (1,5 mmoles) y Cs2COa (3,0 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas Ar, entonces se añadieron Xantphos (0,1 mmoles) y Pd2(dba)3 -(0,05 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3-5 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un sólido marrón. El compuesto en bruto se sometió a purificación por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 230-400 de malla, MeOH-DCM; 0 % ^ 10 %) o HPLC prep. dando el compuesto deseado correspondiente de la fórmula IV-a (2-arilamino sustituido-3-ciano-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina o 2-heteroarilamino sustituido-3-ciano-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina) como compuesto sólido con al menos 20 % (25-30 %) de rendimiento.
Los compuestos en la siguiente tabla se preparan según el procedimiento general PG-5:
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Procedimiento general PG-6
Se puede usar el siguiente procedimiento PG-6 para preparar ciertos compuestos de la fórmula IV, en particular los compuestos de la fórmula IV-b a continuación:
Figure imgf000137_0001
en donde:
L1 es alquileno sustituido o sin sustituir, alquenileno sustituido o sin sustituir, o alquinileno sustituido o sin sustituir; y R1 es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y W es H.
Síntesis del compuesto de la fórmula IV-b (derivados de 2-amino sustituido-3-ciano-4-f4-butilam ino)pioeridin-1-illauinolina):
Figure imgf000137_0002
en donde L1, R1 y W son como se han definido anteriormente en la fórmula VI-b
Ejemplo de los compuestos donde L1 es metileno:
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2-cloro-3-ciano-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina 7e (1,0 mmol) en THF (4 mL) se añadió arilmetilamina o heteroarilmetilamina 9 (1,5 mmoles) y t-BuONa (3,0 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 30 min con gas Ar, luego se añadieron Xantphos (0,1 mmoles) y Pd(OAc)2 (0,1 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 5 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un sólido marrón.
El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando (gel de sílice: 230-400 de malla, MeOH-DCM; 0 % ^ 10 %) o HPLC prep. dando el compuesto deseado correspondiente de la fórmula IV-b (2-arilmetilamino sustituido-3-ciano-4-[4-(ferc-butilamino)piperidin-1 -il]quinolina o 2-heteroarilmetilamino sustituido-3-ciano-4-[4-(fercbutilamino)piperidin-1 -il]quinolina como compuestos sólidos con al menos 5 % (por ejemplo 7-25 %) de rendimiento.
Los compuestos en la siguiente tabla se preparan según el procedimiento general PG-6:
Figure imgf000137_0003
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0002
Procedimiento general PG-7:
Se puede usar el siguiente procedimiento PG-7 para preparar ciertos compuestos de la fórmula II, en particular los compuestos de la fórmula II-d a continuación:
Figure imgf000139_0001
en donde L2 es un enlace sencillo, y R2 es ariloxi sustituido o sin sustituir, o heteroariloxi sustituido o sin sustituir.
Síntesis del compuesto 6h (sales de HCl de 3-ariloxi/heteroariloxipirrolid ina):
Figure imgf000140_0001
en donde R-O (= R2) es ariloxi sustituido o sin sustituir, o heteroariloxi sustituido o sin sustituir.
Etapa A: A una disolución bajo gas nitrógeno de W-Boc-pirrolidin-3-ol A "' (1,0 mmol) e hidroxilarilo o hidroxilheteroarilo D (1,0 mmol) en THF (20 mL) se añadió DIAD (1,1 mmoles) y trifenilfosfina (1,1 mmoles) a 0 °C. Entonces, la mezcla de reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, la finalización de la reacción se comprobó por CCF; la CCF indica el consumo del material de partida y la mezcla de reacción se inactivó con disolución acuosa de NaOH 1 N y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 min. Entonces, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice (60-120 de malla), eluyendo desde 0 % hasta 100 % de EtOAc en éter de petróleo proporcionando el compuesto F (W-Boc-3-ariloxi/heteroariloxipirrolidina) con al menos 20 % (por ejemplo 25-67 %) de rendimiento.
Etapa B: A una disolución bajo gas nitrógeno del compuesto F (W-Boc 3-ariloxi/heteroariloxipirrolidina) (1,0 mmol) en DCM (5 mL) se añadió a 0 °C una disolución de HCl 4 N en dioxano (8 mL). Entonces, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Entonces, la finalización de la reacción se comprobó por CCF; la CCF indica el consumo del material de partida y los disolventes se retiraron a presión reducida. El material resultante en bruto se lavó con dietil éter y se secó para obtener el compuesto 6h (3-ariloxi/heteroariloxipirrolidina) como la forma de sal de clorhidrato y como un compuesto sólido con al menos 70 % (por ejemplo 81-95 %) de rendimiento.
Síntesis de producto intermedio 7e (2-cloro-3-ciano-4-(3-ariloxi o 3-heteroariloxipirrolidin-1-il)quinolina):
Figure imgf000140_0002
en donde R-O (= R2) es ariloxi sustituido o sin sustituir, o heteroariloxi sustituido o sin sustituir.
A una disolución bajo gas nitrógeno de 2,4-dicloro-3-cianoquinolina 5 (1,0 mmol) en MeCN se añadió el compuesto de amina 6i (3-ariloxi o 3-heteroariloxipirrolidina) (1,0 mmol). La mezcla de reacción se dejó con agitación a 80 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se filtró y se lavó con MeCN dando un compuesto sólido correspondiente al producto intermedio 7e (2-cloro-3-ciano-4-(3-ariloxi o 3-heteroariloxipirrolidin-1-il)quinolina) con al menos 40 % (por ejemplo 46-88 %) de rendimiento.
Nota: Se usó TEA como base en caso de que el compuesto de amina 6i (3-ariloxi o 3-heteroariloxipirrolidina) se usara como en la forma de sal de HCI 6h para neutralizar HCI de la mezcla de reacción.
Síntesis de los compuestos de la fórmula II-d (2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3-ariloxi o 3-heteroariloxipirrolidin-1-il)quinolinas):
Figure imgf000140_0003
en donde R-O (= R2) es ariloxi sustituido o sin sustituir, o heteroariloxi sustituido o sin sustituir
A una disolución bajo gas nitrógeno del producto intermedio 7e (2-cloro-3-ciano-4-(3-ariloxi/heteroariloxipirrolidin-1-il)quinolina) (1,0 mmol) en THF (4 mL) se añadió 4-clorobencilamina 8 (1,5 mmoles) y f-BuONa (3,0 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó 10 min con gas Ar, entonces se añadieron Xantphos (0,1 mmoles) y Pd(OAc)2 (0,1 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó con agitación a reflujo durante 3-5 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un sólido marrón. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (usando gel de sílice: 100-200 de malla, MeOH-DCM: 0 % ^ 10 %) dando el compuesto Il-d (2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3-ariloxi- o 3-heteroariloxipirrolidin-1-il)quinolina) como un compuesto sólido con al menos 3 % (por ejemplo 3-41 %) de rendimiento.
Los compuestos en la siguiente tabla se preparan según el procedimiento general PG-7:
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0002
Datos analíticos
Tabla 7: Datos analíticos
Figure imgf000142_0001
11 6 1 2,78 393 1
11 8 1 3 ,39 409 1
212 1 3 ,35 437 1
214 1 3 ,16 451 1
21 6 1 3 ,33 465 1
220 1 3 ,38 479 1
348 2 1 ,13 441 3 7 ,16 2 X
350 2 0,99 437 3 7,15 2 X
354 2 1,68 481 3 7,69 2 X X
564 2 1,0 564 3 7,20 2 2 X
568 2 1,01 455 3 6,85 2 X X
572 2 1,02 455 3 7,87 2 2 X
580 2 0,96 455 3 6,52 2 X X
1598 1 3,74 409 1
1604 1 4,06 451 1
1648 1 3,93 449 1
1656 1 3,38 478 1
2308 1 3,71 368 1
2310 1 4,01 382 1
2380 1 3,92 368 1
2916 1 3,72 368 1
2916
Figure imgf000143_0001
2 2,52 368 3 6,92 2 2 X
2918 1 4,39 410 1
2940 1 4,54 444
Figure imgf000143_0002
1
2946 1 4,63 458 1
2950 1 3,34 445 1
2962 1 4,08 446 1
2988 1 3,63 354 1
3012 1 4,28 430 1
3026 1 4,22 431 ■; ' ' ' ■: ' : 1
Figure imgf000143_0003
52-CN 2 1,83 446 3 7,53 2 X
98-CN 4 1,65 598 4 6,10 2
00-CN 2 1,05 521 3 6,06 1
Figure imgf000144_0001
418-CN 10 1,94 462 9 5,13 2 2 X
3156-CN 10 1,82 392 9 4,68 2 2 X 3158-CN 10 1,89 406 9 4,63 2 - X 3160-CN 10 1,93 434 9 5,14 2 2 X
154-CN 10 2,43 492 9 6,25 2 2 X
162-CN 10 2,01 460 9 5,48 2 2 X
168-CN 10 1,97 476 9 5,39 2 2 X
Figure imgf000144_0002
3174-CN 10 1,84 434 9 4,88 2 2 X
352-CN 10 1,84 448 9 4,76 2 2 X
182-CN 10 2,36 492 9 6,17 2 2 X
3178-CN 10 1,89 460 9 5,00 2 2 X 3180-CN 10 1,83 476 9 4,97 2 2 X 3182-CN 11 6,16 487# 9 4,58 2 2 X
200-CN 10 1,83 446 12 4,86 2 2 X
202-CN 10 1,90 462 12 11,25 2 2 X
3188-CN 13 3,05 476 9 4,89 2 2 X 3184-CN 10 1,53 406 9 5,32 2 2 X
184-CN 10 1,86 448 9 4,68 2 2 X
3190-CN 11 6,08 378 9 4,96 2 2 X 3192-CN 10 1,51 392 9 5,59 2 2 X
134-CN 10 1,64 446 9 5,47 2 2 X
136-CN 11 6,45 462 9 5,15 2 2 X
148-CN 10 1,55 432 9 5,48 2 2 X
150-CN 10 1,59 448 9 5,38 2 2 X
3200-CN 10 1,52 461 9 4,79 2 2 X 3202-CN 10 1,53 406 9 5,31 2 2 X
126-CN 10 1,63 434 9 5,56 2 2 X
3206-CN 10 2,59 469 9 6,60 2 2 X 3232-CN 10 2,51 499 9 6,46 2 2 X 3234-CN 10 2,66 483 9 7,41 2 2 X
Figure imgf000145_0001
2950-CN 10 1,92 470 9 5,68 2 2 X 2978-CN 14 2,95 474 9 6,19 2 2 X 2970-CN 10 2,42 485 9 6,30 2 2 X 3330-CN 10 2,08 455 9 6,30 2 2 X 3332-CN 10 2,15 469 9 6,50 2 2 X 3334-CN 10 2,04 485 9 6,19 2 2 X 3336-CN 10 2,16 489 9 6,53 2 2 X 3338-CN 10 2,08 473 9 6,30 2 2 X 3340-CN 10 2,10 473 9 6,26 2 2 X 3362-CN 10 1,90 471 9 5,89 2 2 X 3344-CN 10 1,55 456 9 5,39 2 - X 3246-CN 10 1,70 400 9 4,42 2 2 X 324B-CN 10 1,77 414 9 4,61 2 2 X 3250-CN 10 1,84 432 9 5,09 2 2 X 3252-CN 10 1,58 430 9 4,28 2 2 X 3254-CN 10 1,96 468 9 4,63 2 2 X 3256-CN 10 2,04 468 9 5,29 2 2 X 3258-CN 11 6,91 434 9 4,92 2 2 X 3260-CN 10 1,75 418 9 4,47 2 2 X 3262-CN 10 1,88 418 9 4,51 2 2 X 3264-CN 10 1,92 436 9 4,55 2 2 X 3266-CN 10 2,08 484 9 5,04 2 2 X 3268-CN 10 1,60 404 9 3,37 2 2 X 3270-CN 10 1,59 405 9 3,40 2 2 X 3274-CN 10 1,60 419 9 3,57 2 2 X 3276-CN 10 1,65 521 9 4,36 2 2 X 3278-CN 10 1,37 401 9 3,78 2 2 X 3280-CN 10 1,29 402 9 3,00 2 - X 3282-CN 10 1,37 402 9 3,23 2 2 X 3284-CN 10 1,49 402 9 3,72 2 2 X 3286-CN 10 1,71 414 9 4,70 2 2 X 3288-CN 10 1,83 428 9 4,89 2 2 X 3290-CN 10 1,65 444 9 4,38 2 2 X 3292-CN 10 2,00 482 9 5,12 2 2 X 3298-CN 10 2,03 482 9 4,86 2 2 X
3300-CN 10 1,66 458 9 4,66 2 2 X
3302-CN 10 1.57 404 9 4,58 2 2 X
3304-CN 10 1,34 415 9 3,89 2 2 X
3306-CN 10 1,32 415 9 3,92 2 2 X
3308-CN 10 1,39 415 9 3,97 2 2 X
a Método analítico de HPLC/EM usado, b Rt: tiempo de retención en minutos, c método analítico de HPLC/UV usado, d método de RMN 1H, e método de RMN 13C, # [M-2 HCl] MH+, la cruz “X” en la columna de IR o RMN significa que los datos correspondientes están disponibles.
III. Evaluación biológica
Ejemplo 5: Perfil de actividad de los compuestos de la presente invención en líneas celulares HepG2, Huh-7, HCT-116, A375, MOLM-14, 786-O
Cultivo celular: Todas las líneas celulares se mantuvieron en medio que contenía 1 % de penicilina-estreptomicina (Dutscher, P06-07100) y 10 % de suero bovino fetal (Hyclone Dutscher, RZK35922) cultivado a 37 °C con 5 % de CO2. Se cultivó la línea celular HepG2 (carcinoma hepatocelular) en medio Eagle modificado por Dulbecco bajo en glucosa (Gibco, 21885025), se cultivaron las líneas celulares Huh7 (carcinoma hepatocelular), HCT-116 (carcinoma colorrectal), PANC-1 (carcinoma pancreático) y A375 (melanoma maligno) en medio Eagle modificado por Dulbecco (Dutscher, L0103). Se mantuvo la línea celular MOLM-14 (leucemia mieloide aguda) en medio MEM-alfa (Gibco, 22561-021). Se mantuvieron las líneas celulares 786-O (adenocarcinoma renal) en medio RPMI 1640 (Dutscher, L0498).
Ensayo de viabilidad celular: Se midió la viabilidad celular usando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® como se describe por el fabricante (Promega, Ref G7571) usando un luminómetro Infinite F200Pro (Tecan). Brevemente, para las células adherentes, se sembraron células en placas de 96 pocillos (blancas con fondo claro) en 90 pL de medio por pocillo y se dejó que crecieran durante la noche antes del ensayo. Para el crecimiento de células en suspensión, las células se sembraron en placas de 96 pocillos 1 h antes del ensayo. El número de células sembradas por pocillo se indica en la Tabla 8 a continuación:
Tabla 8 : Número de células sembradas por pocillo para los ensayos de viabilidad celular
■ Entrada Líneas celulares Número de células por pocillo
1 HCT-116 2.000
2 A375 1.600
3 Huh7 10.000
4 HepG2 7.500
5 MOLM-14 10.000
6 786-O 1.250
7 PANC-1 5000
Se resuspendieron los compuestos en H2O o DMSO y se añadieron en diferentes concentraciones a cada pocillo, y los cultivos celulares se incubaron durante 72 h. Cada diluyente (H2O o DMSO) se usó como control, y todos los compuestos se probaron en un porcentaje constante de H2O o DMSO. El día de la lectura, las placas se equilibran 30 min a temperatura ambiente antes de la adición de 100 pL de CellTiter-Glo® y la luminiscencia se midió usando un Infinite F200Pro (Tecan). El % de viabilidad celular se expresó como un porcentaje de la señal obtenida para los cultivos celulares tratados con diluyente. Se determinaron los valores de CE50 como la dosis de compuesto requerida para reducir los valores luminiscentes al 50 % de la señal obtenida para los cultivos celulares tratados con diluyente. Los datos experimentales se analizaron usando un programa informático, Graphpad Prism v5 (GraphPad Software, Inc. La Jolla, CA). Todos los puntos se hicieron al menos por duplicado.
Las Tablas 9 y 9a a continuación muestran los intervalos de CE50 de los compuestos como se ha determinado por el método anterior cuando se prueban contra las siguientes líneas de células cancerosas: MOLM-14; A375; HCT-116; Huh7; PANC-1; 786-O; HepG2, respectivamente.
Los resultados se muestran a continuación:
A representa un valor de CE50 en el intervalo de <10 pM a > 5 pM
B representa un valor de CE50 en el intervalo de < 5 pM a > 0,5 pM
C representa un valor de CE50 en el intervalo de < 0,5 pM a > 0,05 pM
Tabla 9: Ejemplo del ensayo de inhibición del crecimiento de las líneas celulares MOLM14, A375, HCT-166, Huh7, 786-O y HepG2 (CE50, pM)
L ín e a s c e lu la re s ( C E 50 )
ID d e
c o m p u e s to M O LM -14 A 375 H C T-116 Huh7 7 86 -0 H epG 2
Figure imgf000148_0001
118 A A A A B A
212 A B B A A B
348 B B B A B B
350 A B B A B B
352 B B B A B A
354 B B B B B A
500CN A A B A A A
502CN A B B A B B
532CN A B B A B A
538CN A B B A A B
540CN B B B B B A
564 B B B A B B
568 B B B A B B
572 B B B B B B
580 B B B ND B B
1598 A A B B A B
1504 A A A B A B
1548 ND ND ND B ND ND
1656 B B B B B B
2308 B B A B A B
2310 B B B B A B
2380 B B B B A B
2916 ND A A B A B
2918 B A B A A B
Figure imgf000149_0001
84CN B B B A B B
Figure imgf000150_0001
Tabla 9a: Ejemplo del ensayo de inhibición del crecimiento de la línea celular PANC-1 (CE50, pM)
Figure imgf000151_0006
240F A 168C N A 318 8 C N A 3260C N A
240C N A 3168C N A 318 4 C N A 3286C N A
414C N A 3170C N A 184C N A 3288C N A
416C N A 3172C N A 319 2 C N A 3290C N A
418C N A 3174C N A 324 6 C N A 3292C N A
3156C N A 3178C N A 325 0 C N A 329 8 C N A
3158C N A 3180C N A 325 2 C N A 3300C N A
3160C N A 200C N A 325 4 C N A
Tabla 10: Ejemplo del ensayo de inhibición del crecimiento de las líneas celulares MOLM-14, A375, HCT-166, Huh7, 786-O y HepG2 (concentraciones de la prueba de cribado doble, 4 y 10 pM)
Líneas celulares, % de viabilidad celular a 10 pM y 4 pM
MOLM-14 A375 HCT-166 Huh7 786-O HepG2
ID 10 4 10 4 10 4 10 4 10 4 10 4
pM pM pM pM pM pM pM pM pM pM pM pM
214 16,4 26,8 0,4 0,4 0,3 0,2 0,4 43,0 0,4 6,5 0,4 0,3
216 0,5 86,7 0,4 78,1 0,3 15,5 0,5 74,1 0,5 78,4 0,4 30,4
220 52,6 78,9 0,3 76,3 0,3 60,9 0,3 81,5 0,4 74,6 31 79,6
498CN 0,2 0,3 0 ,1 0,2 0 ,1 0,2 0,2 58,5 0 ,1 0,2 0 ,1 0,2
510CN 0,2 74,5 0 ,1 57,4 0 ,1 24,8 0,3 62,6 0 ,1 2,8 0 ,1 54,6
512CN 0,3 0,2 0,2 0,3 0,2 0,2 0,3 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
522CN 0,3 0,3 0,3 0,3 0,2 0,3 0,4 0,4 0,2 0,2 0,2 0,3
532Me 0,4 65,5 0,3 23,3 0,3 16,0 0,5 55,9 0,3 0,3 0,3 12,3
534CN 0,3 0,4 0,2 0,4 0,2 0,4 0,4 49,1 0,2 2,1 0,2 13,0
540F 0,3 8,8 0,3 0,4 0,3 0,4 59,4 43,3 0,3 0,8 0,2 0,3
540Me 0,3 63,1 0 ,1 1,6 0 ,1 0,4 0,2 63,9 0 ,1 2,6 0 ,1 38,3
3131C 7,3 80,1 0 ,1 79,4 0 ,1 63,9 69,8 87,0 0 ,1 42,6 0 ,1 80,6
240F 50,8 83,4 0,2 73,6 0,2 49,6 2,5 70,5 28,7 94,7 0 ,1 46,1
240CN
Figure imgf000151_0001
0,5 100
Figure imgf000151_0002
0,3 64,5
Figure imgf000151_0003
0,3 55,2 0,4 80,0
Figure imgf000151_0004
0,7 77,2
Figure imgf000151_0005
0,4 86,7 CN 0,3 0,5 0,4 0,3 0,3 0,3 0,5 79,8 0,3 0,7 0,5 9,0 CN 0,4 37,9 0,4 0,4 0,3 0,3 0,6 75,5 0,3 0,4 0,5 61,9 CN 0,3 3,8 0,3 0,3 0,2 0,2 0,3 50,5 0,2 0,9 0,2 5,0 CN 0,6 92,8 0,4 10,0 0,5 52,0 0,6 83,0 0,6 77,8 0,5 32,6 CN 0,6 91,5 0,3 70,9 0,4 74,2 0,5 86,4 0,5 88,4 0,4 84,6 CN 0,6 88,7 0,4 18,2 0,4 57,7 0,5 80,8 0,5 65,2 0,5 62,1 CN 113 112 88,5 96,2 87,2 98,8 93,5 101 82,3 94,1 97,5 105 CN 0,3 45,6 0,2 0,4 0,1 0,8 0,2 37,1 0,2 12,0 0,1 0,3 CN 0,4 74,5 0,4 74,0 0,2 60,7 0,5 83,0 0,3 74,2 0,4 79,8 CN 0,3 0,5 0,2 0,4 0,2 0,3 0,2 0,5 0,3 0,5 0,2 0,3 CN 75,2 95,6 65,4 114 42,7 84,3 64,7 96,4 39,3 89,8 60,2 93,0 CN 106 123 90,2 95,5 77,0 95,7 81,9 95,3 88,9 99,6 97,5 101 CN 0,8 105 0,8 61,0 0,5 40,7 0,7 80,1 0,6 75,4 0,6 87,8 CN 74,6 113 39,3 89,2 38,4 91,2 51,1 91,9 64,1 97,1 52,9 101 CN 94,5 106 47,9 86,6 47,3 86,4 62,3 89,5 40,0 94,9 48,3 94,5 CN 0,4 84,2 0,3 0,5 0,2 0,7 0,4 79,4 0,4 36,5 0,3 0,6 CN 0,4 0,5 0,3 0,4 0,1 0,2 0,4 30,7 0,3 0,5 0,4 0,5 CN 0,3 24,4 0,2 0,3 0,1 0,3 0,3 62,9 0,2 3,6 0,2 0,5 CN 0,6 76,9 0,5 29,1 0,5 43,9 0,6 73,2 0,5 52,4 0,6 71,2 CN 48,7 86,9 90,2 94,4 47,7 66,9 76,2 86,0 83,9 89,9 89,8 91,6 CN 0,7 90,4 0,5 0,4 0,4 0,3 0,6 58,8 0,5 1,3 0,5 6,0 CN 22,7 92,3 0,3 88,6 0,2 59,5 0,4 76,5 0,4 69,7 0,4 78,4 CN 0,4 0,6 0,4 0,5 0,3 0,5 0,4 0,6 0,4 0,6 0,3 0,5 CN 0,4 92,4 0,4 65,9 0,5 78,1 0,7 83,1 2,2 74,8 0,9 90,8 CN 64,2 112 79,2 96,9 33,5 65,8 56,1 83,6 51,9 66,3 51,1 80,2 CN 0,7 108 0,4 52,8 0,5 42,9 0,6 85,2 0,5 64,0 0,6 82,7 CN 0,6 71,8 0,5 59,5 0,5 60,5 0,6 77,4 0,7 54,1 0,7 72,9 CN 0,7 95,1 0,8 53,7 0,9 65,7 0,7 74,7 1,1 72,6 0,8 72,4 CN 2,1 78,1 0,8 87,3 0,4 75,2 1,3 92,7 1,6 90,6 16,0 95,5 CN 0,3 0,6 0,4 104 0,2 57,3 0,4 78,0 0,2 0,4 0,4 59,5 CN 89,5 100 29,1 79,9 50,6 88,5 70,5 85,3 64,0 92,8 81,3 101 CN 32,0 95,7 17,4 110 17,4 73,3 50,5 87,6 21,8 75,7 44,1 88,6 CN 94,7 92,9 93,2 94,1 92,2 93,5 80,8 91,9 67,0 88,2 91,9 104 CN 114 109 96,8 97,9 95,1 99,5 90,4 93,8 91,4 96,1 103 100 CN
Figure imgf000152_0001
0,4 97,1 0,3 47,3
Figure imgf000152_0002
0,4 35,1
Figure imgf000152_0003
0,4 80,6
Figure imgf000152_0004
0,4 41,7 0,3 71,8 CN 82,6 98,7 70,5 84,5 62,4 93,7 61,5 91,1 74,7 92,9 81,0 104 CN 99,6 105 89,9 92,5 93,3 97,0 96,1 98,9 87,6 91,2 102 104 CN 107 96,0 104 111 91,2 97,9 95,1 107 75,1 79,9 65,0 72,4 CN 99,8 91,1 99,4 104 82,9 93,9 90,3 98,7 73,5 79,9 72,3 79,9 CN 92,0 94,4 102 107 90,7 93,8 95,5 99,2 80,5 89,8 ND 89,8 CN ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 83,7 ND CN 91,6 101 102 106 85,1 97,8 93,7 97,7 86,1 90,7 90,8 95,9 CN 113 106 94,9 95,6 95,8 99,4 113 123 94,5 98,2 ND 97,0 CN 89,1 102 98,3 104 82,9 92,9 88,9 97,3 91,7 97,1 79,4 89,7 CN 94,6 112 91,7 96,0 65,1 89,8 90,0 116 88,9 96,3 70,0 91,6 CN 92,1 104 87,1 96,9 29,1 32,8 89,0 93,9 95,5 96,0 84,0 107 CN 97,8 101 94,1 97,8 86,8 96,8 109 117 89,8 96,0 82,8 94,0 CN 88,1 98,2 94,9 101 75,1 91,0 87,9 94,3 81,3 87,7 75,3 99,1 CN 100 107 91,7 98,0 85,2 101 108 117 92,9 97,9 86,7 96,7 CN 95,4 105 87,3 92,7 82,3 93,2 104 125 85,5 93,8 90,8 98,8 CN 77,5 115 86,8 93,1 50,1 88,2 74,2 87,0 89,3 96,9 78,1 94,5 CN 61,2 92,0 80,8 91,9 47,0 70,5 53,4 63,7 79,8 89,4 63,3 87,8 CN 93,6 102 82,4 92,9 49,7 76,8 33,7 70,6 19,0 30,4 80,4 99,4 CN 94,1 104 103 108 87,2 101 58,3 95,3 25,0 52,0 62,5 65,6 CN 96,5 105 90,0 93,2 88,6 92,8 94,4 89,9 91,2 93,6 89,1 97,7 CN 89,8 98,8 107 106 92,0 99,0 93,8 95,6 79,8 82,8 74,5 75,4 CN 107 112 93,4 94,9 87,6 94,3 101 96,9 59,4 93,3 92,2 98,8 CN 97,7 96,0 90,8 95,9 86,3 101 39,9 85,6 36,4 65,7 90,8 98,9 CN 57,8 103 60,3 83,7 48,0 91,6 40,1 50,2 52,6 81,9 62,7 94,1 CN 88,6 105 68,6 81,6 31,4 46,8 35,1 66,7 5,6 15,3 52,5 78,5 CN 3,1 91,9 0,2 66,2 0,1 3,0 0,6 67,7 0,2 59,0 0,2 53,2 CN 53,4 88,5 0,4 79,2 0,5 88,9 56,3 89,3 27,7 100 73,1 109 CN 0,6 87,5 0,3 0,7 0,1 0,2 0,5 67,0 0,4 30,3 0,5 71,0 CN 0,7 80,2 0,2 20,0 0,2 2,5 2,9 80,6 0,3 74,2 0,3 68,4 CN 0,3 81,4 0,2 0,4 0,2 0,3 0,3 34,2 0,3 6,3 0,2 6,9 CN 85,6 91,1 2,4 55,2 0,2 3,6 29,3 78,3 13,7 61,8 56,6 82,9 CN 1,0 79,8 0,8 9,7 0,6 0,7 1,8 73,8 0,7 4,4 0,8 44,3 CN 0,9 86,7 0,4 2,2 0,3 1,2 0,7 50,7 0,3 17,5 0,4 49,1 CN 0,6 98,7 0,6 74,9 0,5 2,6 0,7 67,9 0,7 42,6 0,6 70,8 CN
Figure imgf000153_0001
0,5 0,4 0,4 12,8
Figure imgf000153_0002
0,3 0,3 0,5 11,7
Figure imgf000153_0003
0,6 12,7 0,3 0,5
3266CN 50,3 91,4 21,1 48,1 4,7 17,7 49,1 78,0 3,8 28,1 24,9 60,6
3268CN 77,6 91,0 11,3 61,8 22,6 73,7 64,8 94,0 80,1 109 56,0 68,6
3270CN 1,0 33,2 31,0 49,2 6,3 47,4 32,3 79,6 34,7 52,6 24,1 37,5
3272CN 20,7 82,3 21,2 62,3 5,0 13,9 67,2 92,6 48,9 79,0 61,2 97,7
3274CN 78,2 91,3 69,2 84,7 49,5 73,3 75,0 96,2 83,4 106 55,2 63,4
3276CN 1,0 51,9 1,0 2,9 0,9 0,9 1,0 41,2 0,9 4,5 0,9 38,5
3278CN 88,6 96,1 45,2 90,6 7,2 85,7 51,0 95,0 68,2 90,2 53,2 87,1
3282CN 63,5 93,3 64,1 88,6 39,8 73,7 75,4 97,9 76,9 102 40,3 58,9
3284CN 78,3 102 64,9 88,3 27,4 83,4 79,2 95,3 61,9 89,8 68,4 90,0
3286CN 60,5 90,4 0,2 54,5 0,1 7,6 0,4 75,4 2,4 73,5 0,4 85,0
3288CN 0,4 62,8 0,3 0,5 0,2 0,5 0,3 0,6 0,3 1,9 0,3 0,6
3290CN 7,4 76,4 0,8 57,6 0,7 43,8 1,0 80,2 2,7 74,1 0,7 75,5
3292CN 0,3 54,7 0,2 0,3 0,1 0,3 0,2 10,2 0,2 0,5 0,2 20,5
3298CN 0,5 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,6 7,1 0,5 0,5 0,4 0,3
3300CN 0,5 70,2 0,4 47,2 0,2 13,9 0,5 63,2 0,8 60,0 0,5 62,7
3302CN 67,0 82,3 14,3 81,6 10,8 57,7 40,1 76,6 48,1 86,1 57,5 83,3
3304CN 81,0 94,2 74,4 99,5 41,6 70,6 82,8 93,3 80,7 98,9 83,4 91,2
3306CN 94,5 97,6 77,4 79,2 72,6 83,9 82,4 91,7 71,7 84,0 71,6 83,4
3308CN
Figure imgf000154_0001
57,1 85,8 67,7 96,3 32,9 72,8 74,2 88,6 81,1 101
Figure imgf000154_0002
76,5 92,6
Tabla 10a: Ejemplo del ensayo de inhibición del crecimiento de la línea celular PANC-1 (concentraciones de la prueba de cribado doble, 4 y 10 pM)
PANC-1, % de viabilidad celular a 10 pM y 4 pM
PANC-1 PANC-1 PANC-1 PANC-1 ID ID ID ID
10 pM 4 pM 10 pM 4 pM 10 pM 4 pM 10 pM 4 pM
Figure imgf000154_0003
3162CN 0,4 51,6 46,6 91,8 3260CN 39,1 84,1 8
176CN 70,6 93,2 56,1 93,7 3262CN 48,0 101 3
178CN 96,6 100 1,5 77,1 3264CN 2,4 78,1
3168CN 22,3 100 91,7 99,4 3268CN 43,6 95,8 2
3164CN 69,6 98,7
Figure imgf000155_0001
63,6 63,6 2940CN 102 103
Figure imgf000155_0002
Estos resultados demuestran la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir eficazmente el crecimiento de diversas líneas de células cancerosas.
Tomados conjuntamente, estos datos demuestran que los compuestos de la presente invención tienen uso como agentes antiproliferativos, en particular como agentes antineoplásicos, más particularmente como agentes antineoplásicos, debido a su capacidad para afectar la viabilidad celular en diversas líneas de células cancerosas.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (II) o (III') o (IV):
Figure imgf000156_0001
estereoisómero de los mismos,
en donde
para el compuesto de la fórmula (II)
• R3a es halógeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir o alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir;
• R3c es H;
• cada R3b es independientemente H, hidroxilo, halógeno, azido, amino, nitro, tiol, ciano, carboxilo, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir;
• L2 es un enlace sencillo, y R2 es hidroxilo, alcoxi sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir, heteroariloxi sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilamino sustituido o sin sustituir, ariloxicarbonilamino sustituido o sin sustituir, heteroariloxicarbonilamino sustituido o sin sustituir, alquilaminocarbonilamino sustituido o sin sustituir, arilaminocarbonilamino sustituido o sin sustituir, heteroarilaminocarbonilamino sustituido o sin sustituir, o NR5R6 en donde cada R5 y R6 es independientemente H, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir,
o, L2 es carbonilo, y R2 es hidroxilo, alcoxi sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir, heteroariloxi sustituido o sin sustituir, o NR5R6 en donde cada R5 y R6 es independientemente H, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir;
• m es 0, 1,2, 3 o 4;
si m es 0, entonces d es independientemente 0, 1 o 2; si m es 1, entonces d es independientemente 0, 1,2 o 3; si m es 2, entonces d es independientemente 0, 1,2, 3 o 4; si m es 3, entonces d es independientemente 0, 1,2, 3, 4 o 5 o si m es 4 entonces d es independientemente 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
o, para el compuesto de la fórmula (III')
Q i , Q 2 , Q 3 y Q 4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir,
o, para el compuesto de la fórmula (IV):
- R3a es halógeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir;
- L1 es un enlace sencillo, o alquileno sustituido o sin sustituir;
- R1 es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, arileno sustituido o sin sustituir, o heteroarileno sustituido o sin sustituir; y
- W está opcionalmente presente y si está presente es arilamino sustituido o sin sustituir, o heteroarilamino sustituido o sin sustituir,
en donde el término "sustituido" pretende significar que el grupo referenciado se puede sustituir con uno o más grupos adicionales individualmente e independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalicíclico, heterocicloalquilalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halógeno, acilo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo, amino, mono-amino sustituido y di-amino sustituido.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde para el compuesto de la fórmula II, m es 0, 1, o 2.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde para el compuesto de la fórmula II, R3b es H.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde para el compuesto de la fórmula IV, L1 es un enlace sencillo o un grupo metileno.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
2-(4-clorobencilamino)-3-fluoro-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-metil-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
4-(4-(terc-butilamino)piperidin-1 -il)-2-(4-clorobencilamino)quinolin-3-carboxilato de metilo,
2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina,
2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-metil-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[4-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)-3-metilbencilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-(3-metil-4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino)-3-ciano-4-(4-(terc-butilamino)piperidin-1-il)-quinolina, 2-[4-(4,6-dimetil-2-pirimidinamino)-3-metil-fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-[4-(4-metil-6-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-[3-metil-4-(4,6-dimetilfuro[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina,
2-{3-metil-4-[2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino]fenilamino}-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-{3-metil-4-[2-(piridin-3-il)-5-cianopirimidin-4-ilamino]fenilamino}-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina,
2-[4-(4-metilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina,
2-[3-metil-4-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-[3-(4-trifluorometil-2-pirimidinamino)-4-metil-fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina,
2-[4-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)-3-metilfenilamino]-3-ciano-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina, 2-[3-(4-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)fenilamino]-3-fluoro-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)quinolina,
2-(4-fluorobencilamino)-3-fluoro-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-fluorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-8-metilquinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-7-metilquinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-6-metilquinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3-aminopiperidin-1-il)quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(isopropilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(ciclopentilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(dimetilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(dietilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(4-aminopiperidin-1-il)quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(metilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(iso-propilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(terc-butiloxicarbonil)amino]piperidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(ciclopentilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]piperidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]piperidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(dietilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-aminopirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(ciclopentilamino)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{3-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]pirrolidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(dietilamino)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3-fenoxipiperidin-1-il)quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-metoxifenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-metilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(3-fluorofenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{3-[(3-metilpirazin-2-il)oxi]piperidin-1-il}quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(4-fenoxipiperidin-1-il)quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(4-metoxifenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(p-toliloxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(4-clorofenoxi)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-il]quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[4-(3-fluorofenoxi)piperidin-1-il]quinolina, -(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(piridin-4-il)oxi]piperidin-1-il}quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(5-metilisoxazol-3-il)oxi]piperidin-1-il}quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{4-[(3-metilpirazin-2-il)oxi]piperidin-1-il}quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-(3-fenoxipirrolidin-1-il)quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-metoxifenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-clorofenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(4-fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-[3-(3-fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{3-[(3-metilpirazin-2-il)oxi]pirrolidin-1-il}quinolina,
-(4-clorobencilamino)-3-ciano-4-{3-[(piridin-4-il)oxi]pirrolidin-1-il}quinolina,
-(fenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-metilfenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(3-metil-4-fluorofenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-metoxifenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(2-trifluorometilfenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(3-trifluorometilfenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-clorofenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-fluorofenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(3-fluorofenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(3,4-difluorofenilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-[4-(trifluorometiloxi)fenilamino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1 -il]quinolina,
-[(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1 -il]quinolina, -[(1,3-dimetil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1 -il]quinolina, -{4-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino]fenilamino}-3-ciano-4-[4-(ter-butilamino)piperidin-1-il]quinolina, -(piridin-2-ilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(pirimidin-2-ilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(pirimidin-4-ilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(pirazin-2-ilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(bencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-metilbencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-(4-metoxibencilamino)-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-[4-(trifluorometil)bencilamino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
-[2-(trifluorometil)bencilamino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina, -[(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina, 2-[(furano-2-ilmetil)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[(piridin-3-ilmetil)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[(piridin-4-ilmetil)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-[(piridin-2-ilmetil)amino]-3-ciano-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-fluorobencilamino)-3-fluoro-4-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]quinolina,
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero de los mismos.
6. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
2-(4-clorobencilamino)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(iso-propoxi)-piperidin-1 -il]-quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-(4-fenoxipiperidin-1-il)-quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(m-toliloxi)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(piridin-4-iloxi)piperidin-1-il]quinolina,
2-(4-clorobencilamino)-4-[4-(pirazin-2-iloxi)piperidin-1-il]quinolina,
(3R) 2-(4-clorobencilamino)-4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)quinolina,
(3R) 2-(4-clorobencilamino)-4-[3-(fenoxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
(3R) 2-(4-clorobencilamino)-4-[3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
(3S) 2-(4-clorobencilamino)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-quinolina,
(3S) 2-(4-clorobencilamino)-4-[3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1-il]quinolina,
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero de los mismos.
7. Una composición farmacéutica que comprende:
a) un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero de los mismos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, solo o en combinación con al menos un agente terapéuticamente activo adicional, y
b) uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato del mismo, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso como medicamento.
9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, siendo la enfermedad proliferativa seleccionada de una enfermedad neoplásica y un trastorno no neoplásico.
10. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato del mismo, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero del mismo, para su uso según la reivindicación 9, en donde la enfermedad neoplásica es un cáncer, siendo el cáncer seleccionado del grupo que consiste en: tumores malignos, linfoma maligno, melanoma maligno, astrocitoma maligno, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores que se originan del cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas, neuroblastomas, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de riñón, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores de tejido conjuntivo, sarcomas de tejido blando, fibrosarcomas, tumores de páncreas, cáncer de hígado, tumores de la cabeza, tumores del cuello, cáncer laríngeo, cáncer nasofaríngeo, cáncer de esófago, cáncer de colon, cáncer de tiroides, osteosarcomas, retinoblastomas, timoma, cáncer testicular, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales, carcinomas de colon, cáncer de próstata, carcinomas rectales, tumores ginecológicos, tumores de ovario/tumores ováricos, cáncer uterino, cáncer de cuello uterino, carcinomas de cuello uterino, cáncer del cuerpo del útero, carcinomas del cuerpo uterino, carcinomas endometriales, cáncer de vejiga urinaria, cáncer del aparato genitourinario, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, carcinoma de células basales, basaliomas, espinaliomas, melanomas, melanomas intraoculares, leucemias, leucemia monocítica, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielógena aguda, leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfática aguda, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, leucemia de linfocitos T del adulto, leucemia basófila, leucemia eosinófila, leucemia granulocítica, leucemia de células pilosas, leucemia leucopénica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia neutrófila, leucemia de células madre, cáncer de células germinativas y crecimiento metastásico.
11. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato del mismo, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero del mismo, para su uso según la reivindicación 9, en donde la enfermedad neoplásica es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en: cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, leucemia mieloide aguda, melanoma maligno, adenocarcinoma renal y cáncer gastrointestinal.
12. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, o una variante isotópica, tautómero o estereoisómero del mismo, para su uso según la reivindicación 10 u 11, en donde el cáncer de hígado se selecciona del grupo que consiste en: carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma y hepatoblastoma.
13. Un método de preparación de un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I),
Figure imgf000161_0001
que es el mismo que el compuesto de la fórmula (II) definida en la reivindicación 1
Figure imgf000161_0002
cuando Qi , Q2 , Q3 , y Q4 son cada uno H y el resto -L1-R1-W es 4-clorobencilo,
y en donde
L2, R2, R3a, R3b, R3c; m y d son cada uno como se define en la reivindicación 1 para el compuesto de la fórmula (II),
método que comprende las siguientes etapas de reacción 1) y 2) o 1') y 2'):
Figure imgf000162_0001
en donde,
para el compuesto (I-a): R3a, Qi , Q2 , Q3 y Q4 son como se han definido anteriormente en la fórmula (II) y X, X' son cada uno independientemente halógeno;
para el compuesto (I-b): R3c y el resto -L1-R1-W son como se han definido anteriormente en la fórmula (II); para el compuesto (I-c): R3a, R3c, Qi , Q2 , Q3 , Q4 y el resto -L1-R1-W son como se han definido anteriormente en la fórmula (II), y X es halógeno;
para el compuesto (I-d): L2, R2, R3b, m y d son como se han definido anteriormente en la fórmula (II); para el compuesto (I-e): L2, R2, R3b, R3a, Q1, Q2 , Q3 , Q4 , m y d son como se han definido anteriormente en la fórmula (II);
en donde,
la etapa de reacción 1) se lleva a cabo usando un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (Pd(OAc)2), y un ligando, preferentemente un ligando bidentado de organofósforo tal como Xantphos (9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, Chemical Abstracts N° 161265-03-8), en presencia de una base, tal como tercbutilóxido de sodio, en un disolvente tal como tolueno, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, N-metil-2-pirrolidona, 1,4-dioxano y mezclas de los mismos;
la etapa de reacción 2) se lleva a cabo sometiendo el compuesto (I-c) a:
- una reacción de sustitución aromática nucleófila con el compuesto (1-d) en presencia de una base tal como W,W-diisopropiletilamina, en un disolvente polar tal como N-metil-2-pirrolidona, con irradiación de microondas y a una temperatura que varía desde 80 °C hasta 250 °C,
o
- una reacción de acoplamiento cruzado en presencia de un catalizador de paladio y un ligando basado en fosfina.
la etapa de reacción 1') se lleva a cabo como se indica anteriormente para la etapa 2) sometiendo el compuesto (1a) a una reacción de sustitución aromática nucleófila con el compuesto (I-d) para obtener el compuesto (I-e); la etapa de reacción 2') entre los compuestos (I-e) y (I-b) se lleva a cabo como se indica anteriormente para la etapa 1).
14. Un método de preparación de un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I),
Figure imgf000163_0001
que es el mismo que el compuesto de la fórmula (IV) definida en la reivindicación 1
Figure imgf000163_0002
cuando
R3c es H, R3b son cada uno H, L2 es un enlace sencillo, R2 es terc-butilamino y m es 2; y Qi , Q2 , Q3 y Q4 son cada uno H,
R3a, L1, R1 y W son como se definen en la reivindicación 1 para el compuesto de la fórmula (IV),
método que comprende las siguientes etapas de reacción 1) y 2) o 1') y 2'):
Figure imgf000163_0003
Figure imgf000164_0001
en donde
para el compuesto (I-a): R3a, Qi , Q2 , Q3 y Q4 son como se han definido anteriormente en la fórmula (IV), y X, X' son cada uno independientemente halógeno;
para el compuesto (I-b): R3c y el resto -L1-R1-W son como se han definido anteriormente en la fórmula (IV); para el compuesto (I-c): R3a, R3c, Qi , Q2 , Q3 , Q4 y el resto -L1-R1-W son como se han definido anteriormente en la fórmula (IV), y X es halógeno;
para el compuesto (I-d): L2, R2, R3b, m y d son como se han definido anteriormente en la fórmula (IV); para el compuesto (I-e): L2, R2, R3b, R3a, Q1, Q2 , Q3 , Q4 , m y d son como se han definido anteriormente en la fórmula (IV);
en donde
la etapa de reacción 1) se lleva a cabo usando un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (Pd(OAc)2), y un ligando, preferentemente un ligando bidentado de organofósforo tal como Xantphos (9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, Chemical Abstracts N° 161265-03-8), en presencia de una base, tal como tercbutilóxido de sodio, en un disolvente tal como tolueno, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, N-metil-2-pirrolidona, 1,4-dioxano y mezclas de los mismos;
la etapa de reacción 2) se lleva a cabo sometiendo el compuesto (I-c) a:
- una reacción de sustitución aromática nucleófila con el compuesto (1-d) en presencia de una base tal como W,W-diisopropiletilamina, en un disolvente polar tal como N-metil-2-pirrolidona, con irradiación de microondas y a una temperatura que varía desde 80 °C hasta 250 °C,
o,
- una reacción de acoplamiento cruzado en presencia de un catalizador de paladio y un ligando basado en fosfina.
la etapa de reacción 1') se lleva a cabo como se indica anteriormente para la etapa 2) sometiendo el compuesto (1a) a una reacción de sustitución aromática nucleófila con el compuesto (I-d) para obtener el compuesto (I-e); la etapa de reacción 2') entre los compuestos (I-e) y (I-b) se lleva a cabo como se indica anteriormente para la etapa 1).
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