ES2879441T3 - Inhibidores de proteína quinasas relacionados con ataxia telangiectasia y RAD3 (ATR) - Google Patents

Abstract

Un compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este: **(Ver fórmula)** en donde: cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, piridilo e isoxazolilo; en donde R1 y R2 se sustituyen independientemente por 0, 1, 2, 3, o 4 sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: alquilo C1-12, heteroalquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquilo de 3 a 18 miembros, arilo C6-10, arilalquilo que consiste en (arilo C6-10)alquilo C1-12, heteroarilo de 5 a 18 miembros, heteroarilalquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo C1-12, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)2Ra, -S(O)ORa, -S(O)2ORa, -S(O)N(Ra)2, - S(O)2N(Ra)2 y PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo C1-12, haloalquilo C1-12, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo C6-10, aralquilo que consiste en (arilo C6-10)alquilo C1-12, heterocicloalquilo de 3 a 18 miembros, heterocicloalquilalquilo que consiste en (heterocicloalquilo de 3 a 18 miembros)alquilo C1-12, heteroarilo de 5 a 18 miembros, o heteroarilalquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo C1-12; Z1 es: (i) seleccionado del grupo que consiste en fenilo, tienilo, furanilo, pirimidinilo, oxazoilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, quinolinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazol, triazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pizazinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, bencimidazolilo y triazinilo; o (ii) -C(=O)N(R6)-; y Z2 es un enlace covalente o -SO-, -SO2-, -S(=O)N(R6)-, -S(=O)C(R7)(R6)-, -S(=O)2N(R6)-, -S(=O)2C(R7)(R6)-, - C(=O)-, -C(=O)N(R6)-,-C(=O)C(R7)(R6)-, -C(S)C(R7)(R6)- o -C(S)N(R6)-; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, cicloalquenilo C3-12, heterociclilo, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 18 miembros, aralquilo que consiste en (arilo C6-10)alquilo C1-12 o heteraralquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo C1-12; y v es un número entero que es 1 o 0; T es -CH2-, -NH-, -S- o -O-; L es una cadena principal alifática que tiene al menos dos átomos de carbono contiguos, en donde L está interrumpida por uno o más -O-, -S-, -N(Rg)-, **(Ver fórmula)** porciones, en donde cada Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, cicloalquenilo C3-12, heterociclilo, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 18 miembros, aralquilo que consiste en (arilo C6-10)alquilo C1-12 y heteroaralquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo C1-12 y en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud; y cada uno de R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, cicloalquenilo C3-12, heterociclilo, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 18 miembros, aralquilo que consiste en (arilo C6-10)alquilo C1-12 o heteraralquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo C1-12.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de proteína quinasas relacionados con ataxia telangiectasia y RAD3 (ATR)

Antecedentes

Esta descripción se refiere a: (i) compuestos químicos que son generalmente útiles como agentes farmacéuticamente activos y, en particular, como inhibidores de la proteína quinasa relacionada con ataxia telangiectasia y Rad3 (ATR); (ii) composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de estos inhibidores de proteína quinasa ATR; (iii) un proceso para la síntesis química de los inhibidores de la proteína quinasa ATR; y (iv) métodos de uso de inhibidores de proteína quinasa ATR para tratar diversos trastornos biológicos, que incluyen el cáncer.

El documento WO 2015/050989 se refiere a compuestos macrocíclicos para el tratamiento de enfermedades proliferativas. El documento WO 2010/071837 se refiere a derivados de pirazina 3-amino sustituidos útiles como inhibidores de la quinasa ATR, específicamente el documento WO 2010/071837 menciona derivados de 3-amino pirazina de cadena abierta. El documento WO 2011/143425 se refiere a compuestos de pirazina y piridina útiles como inhibidores de la quinasa ATR, específicamente el documento WO 2011/143425 menciona derivados heterocíclicos de cadena abierta.

Resumen

En un aspecto de la presente descripción, la presente descripción proporciona un compuesto macrocíclico que tiene la estructura de la Fórmula (A):

en donde cada uno de R1 y R2 es independientemente (i) un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o (ii) un anillo aromático bicíclico de 8-10 miembros que contiene 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

cada R1 y R2 pueden sustituirse independientemente con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes;

Z1 representa un enlace covalente, un átomo, o un grupo funcional que comprende una agrupación de átomos, en donde la agrupación de átomos incluye al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O, P, y S;

o Z1 representa (i) un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; o (ii) un anillo aromático bicíclico de 8-10 miembros que contiene 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

Z2 representa un enlace covalente, un átomo o un grupo funcional que comprende una agrupación de átomos, en donde la agrupación de átomos incluye al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O, P y S;

v es un número entero que tiene un valor de 1 o 0; T es un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno;

L es un grupo enlazador unido covalentemente a T cuando v tiene un valor de 1 o L se une covalentemente a R1 cuando v tiene un valor de 0;

en donde L se une covalentemente a Z2 cuando Z2 es un átomo o un grupo funcional que comprende la agrupación de átomos o L se une covalentemente a R2 cuando Z2 es un enlace covalente; y cada uno de R3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la presente descripción, cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, tienilo, furanilo, pirimidinilo, oxazoilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, quinolinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazol, triazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, bencimidazolilo y triazinilo.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la presente descripción, cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, piridilo e isoxazolilo.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la presente descripción, cada uno de Z1 y Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -SO-, -SO²-, -S(=O)N(R6)-, -S(=O)C(R7)(R6)-, -S(=O)²N(R6)-,-S(=O)²C(R7)(R6)-, -C(=O)-, -C(=O)N(R6)-, -C(=O)C(R7)(R6)-,-C(S)C(R7)(R6)-y -C(S)N(R6)-, en donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteraralquilo; y cuando hay una pluralidad de R6 o R7 en la estructura del compuesto macrocíclico, cada instancia de R6 o R7 puede ser igual o diferente de otra instancia de R6 o R7.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la presente descripción, cada uno de Z1 es -C(=O)N(R6)-, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la presente descripción, Z2 es -S(=O)²N(R6)-, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la presente descripción, Z2 es -S(=O)²N(R6)- y Z1 es -C(=O)N(R6)-, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la presente descripción, cada uno de R1 y R2 es fenilo; y Z2 es - S(=O)²N(R6)- y Z1 es -C(=O)N(R6)-, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes adecuados.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la presente descripción, Z1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tienilo, furanilo, pirimidinilo, oxazoilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, quinolinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazol, triazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, bencimidazolilo y triazinilo.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la presente descripción, L representa una cadena principal que tiene al menos 2 átomos.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la presente descripción, L-(T)v representa una cadena principal que tiene al menos 2 átomos y como máximo 25 átomos, en donde L, T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la presente descripción, L representa una cadena principal alifática que tiene al menos 3 átomos.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la presente descripción, L-(T)v representa una cadena principal alifática que tiene al menos 3 átomos de carbono y como máximo 25 átomos de carbono, en donde L, T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la presente descripción, L representa una cadena principal alifática que tiene al menos 2 átomos, en donde la cadena principal alifática está interrumpida una o más veces por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P. En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la presente descripción, L representa una cadena principal alifática que tiene al menos 2 átomos de carbono, en donde la cadena principal alifática está interrumpida una o más veces por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, y en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos, en donde T, y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En otro aspecto de la presente descripción, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto macrocíclico de acuerdo con la presente descripción. En al menos una modalidad de la composición farmacéutica de la presente descripción, el compuesto macrocíclico es un inhibidor de proteína quinasa ATR o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En al menos una modalidad de la presente descripción, la composición farmacéutica de la presente descripción incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable. En al menos una modalidad de la composición farmacéutica de la presente descripción, la composición farmacéutica incluye el inhibidor de proteína quinasa ATR en una cantidad eficaz para inhibir una proteína quinasa ATR.

En otro aspecto de la presente descripción, la presente descripción proporciona un método de tratamiento que comprende administrar a un paciente que necesita el tratamiento, un inhibidor de proteína quinasa ATR que comprende un compuesto macrocíclico de acuerdo con la presente descripción. En al menos una modalidad del método de tratamiento de la presente descripción, el inhibidor de la proteína quinasa ATR se administra al paciente en una cantidad eficaz para inhibir una proteína quinasa ATR. En al menos una modalidad del método de tratamiento de la presente descripción, la inhibición de una proteína quinasa ATR mediante un compuesto de acuerdo con la presente descripción previene y/o trata un cáncer en el paciente. En al menos una modalidad del método de tratamiento de la presente descripción, el paciente tiene un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de hígado, melanoma, cáncer renal, cáncer del sistema nervioso central y linfoma de leucemia.

Breve descripción de los dibujos

El resumen anterior, así como también la siguiente descripción detallada de las modalidades de la descripción, se entenderán mejor cuando se lean junto con los dibujos adjuntos de una modalidad ilustrativa. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción no se limita a las disposiciones e instrumentos precisos mostrados.

En los dibujos:

La Figura 1 ilustra un efecto del compuesto P(1) sobre la detención de la fase S de células Jurkat mediada por ATR a una concentración de 10 pM;

La Figura 2 ilustra un efecto del compuesto P(1) sobre la detención de la fase S de células Jurkat mediada por ATR a una concentración de 2,5 pM;

Las Figuras 3A-3B ilustran los efectos del compuesto P(1) y el compuesto precursor IM11, sobre la detención de la fase S de células Jurkat mediada por ATR a una concentración de 1,25 pM; y

Las Figuras 4A-4C ilustran los efectos del compuesto P(4) sobre: detención de la fase S mediada por ATR de las células Jurkat a una concentración de 300 nM (Figura 4A); Fosforilación de CHK1 y fosforilación de H2AX (de 10 a 0,0003 pM) en células HCT119 (Figura 4B); y fosforilación de CHK2 en células HCT119 (de 5 a 0,01 pM) (Figura 4C).

Descripción detallada

La invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier modalidad que no se encuentre dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.

Con referencia a los dibujos en detalle, en donde los números de referencia similares indican elementos similares en todas partes, en las Figuras 1A a 4 se muestran efectos biológicos de los compuestos ilustrativos P(1) y P(4) en varias células, que incluyen las células de linfocitos T humanos (células Jurkat). En la Figura 4 se muestra el efecto biológico del compuesto ilustrativo P(4) sobre la línea celular de cáncer de colon humano HCT119.

Numerosas líneas de evidencia sustentan que la supresión de ATR a niveles clínicamente relevantes tiene el potencial de ser efectiva en un amplio espectro de cánceres. La proteína quinasa relacionada con ataxia telangiectasia y rad3 (ATR) es parte integral de la respuesta al estrés de la replicación. ATR pertenece a una familia de quinasas, es decir, quinasas relacionadas con fosfatidil inositol 3' quinasas (PIKK), que participan en la señalización y reparación del daño del ADN. Mientras que otros miembros de esta familia (ataxia-telangiectasia mutada (ATM) y la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PKcs)) son necesarios para la reparación de roturas de doble cadena (DSB), ATR es reclutada y activada por, ADN monocatenario (ADNss) generado en las horquillas de replicación estancadas o como intermediarios en la reparación de la DSB. Después del estancamiento de la horquilla de replicación, ATR activada fosforila la quinasa Chkl aguas abajo, lo que resulta en la estabilización de la horquilla de replicación y la inhibición de la progresión del ciclo celular, por lo tanto, confiere un tiempo para la resolución del estrés y la replicación continua. Cuando la vía ATR-Chk1 se interrumpe, las horquillas de replicación estancadas colapsan en las DSB, por lo que si no se resuelve, el estrés de la replicación puede causar inestabilidad genómica e impactar negativamente la supervivencia celular (Karlene A. Cimprich &

David Cortez, ATR: an essential regulator of genome integrity,Nature Reviews Molecular Cell Biology, August 2008,

9, 616-627). Debido a su papel vital en la replicación, la pérdida de ATR es letal para el embrión temprano en ratones (Eric J. Brown and David Baltimore, ATR disruption leads to chromosomal fragmentation and early embryonic lethality, Genes & Development, 2000, 14, 397-402). Sin embargo, es importante señalar que la supresión significativa de la actividad de ATR (en más del 90 %) por mutaciones en ATR (como pudiera replicarse mediante el tratamiento con los inhibidores discutidos y descritos en la presente descripción) es bien tolerada por la médula ósea y el epitelio intestinal, los tejidos que son más sensibles a la quimioterapia tradicional (David W. Schoppy y otros, Oncogenic stress sensitizes murine cancers to hypomorphic suppression of ATR, The Journal of Clinical Investigation, 2012, 122(1), 241-252).

La inhibición de ATR es sintéticamente letal en cánceres con mutaciones que causan estrés oncogénico o alteración de la respuesta al daño del ADN (DDR). Los cambios genéticos asociados con el cáncer promueven la activación de la respuesta al estrés replicativo y otras vías de respuesta al daño del ADN (DDR) (Di Micco R. y otros, Oncogeneinduced senescence is a DNA damage response triggered by DNA hyper-replication, Nature 2006 Nov. 30, 444(7119):638-42; Negrini S. y otros, Genomic instability—an evolving hallmark of cancer, Nat. Rev. Mol. Cell Biol.

2010 Mar, 11(3):220-22). Tales alteraciones que inducen estrés oncogénico incluyen mutaciones K-RasG12D y H-RasG12V y amplificación de c-Myc. Se ha propuesto que la activación del DDR por estrés oncogénico contribuya a la selección por mutación y pérdida de p53 y ATM (Negrini S. y otros, Genomic instability—an evolving hallmark of cancer, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2010 Mar, 11(3):220-228). Las mutaciones en el supresor de tumores p53 se encuentran en 50 % de todos los cánceres humanos. Se observan frecuencias de mutación similares en el oncogén

Myc, mientras que un número significativo de cánceres también alberga mutaciones en la familia de genes Ras (-16

%) y, en menor grado, en la proteína ATM de DDR. Las alteraciones en estos genes provocan una mayor dependencia de la vía ATR-Chkl para el mantenimiento del genoma. Los estudios han encontrado que la inhibición de ATR provoca letalidad sintética en cada una de estas condiciones asociadas al cáncer (Gilad O. y otros, Combining ATR suppression with oncogenic Ras synergistically increases genomic instability, Cancer Res. 2010, 70(23), 9693-702; Schoppy y otros, J. Clin. Invest, 2012; Reaper P.M. y otros, Selective killing of ATM- or p53-deficient cancer cells through inhibition of ATR, Nat. Chem. Biol., 2011, 7(7), 428-30; Menezes D.L. y otros, A Synthetic Lethal Screen Reveals Enhanced Sensitivity to ATR Inhibitor Treatment in Mantle Cell Lymphoma with

ATM Loss-of-function, Mol Cancer Res. 2015 Jan;13(1):120-9).

Los cánceres deficientes en componentes de la vía de recombinación homóloga, tales como los que albergan mutaciones en BRCA1 y BRCA2, son muy sensibles a la inhibición de PARP (Fong y otros, Inhibition of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers, N Engl J Med 2009; 361:123-134, 2009). Si bien se requiere PARP para la reparación de roturas de cadena única (SSB), que previene su colapso en DSB, ATR estabiliza las horquillas de replicación, lo que previene de manera similar el colapso y la formación de DSB. Por tanto, la pérdida de las actividades de PARP y ATR obliga a las células a depender de la vía de reparación de DSB.

Es la incapacidad de las células mutantes BRCA para reparar las DSB lo que las vuelve sensibles a la inhibición de

PARP (Bryant H. E. y otros, Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase, Nature 2005 April 14, 434(7035), 913-7), por lo tanto, es razonable suponer que las células deficientes en DDR, tales como las que albergan mutaciones de BRCA, también serían sensibles a la inhibición de ATR.

I. Definiciones

"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, y puede ser lineal o ramificado, sustituido o no sustituido. En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el grupo alquilo puede consistir en 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, etcétera, hasta e inclusive 12 átomos de carbono. Los grupos alquilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, septilo, octilo, nonilo y decilo. La porción alquilo puede unirse al resto de la molécula mediante un único enlace, tal como por ejemplo, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (Pr), 1 -metiletil (iso-propilo), n- butilo, n-pentilo, 1,1 -dimetiletil (t-butilo) y 3-metilhexilo. A menos que se indique de cualquier otra manera, específicamente en la descripción, un grupo alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más de cualquiera de los sustituyentes adecuados. Un grupo alquilo puede ser mono, di, trivalente o tetravalente, según sea apropiado para satisfacer los requisitos de valencia. El término "alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de una porción alquilo, como se ejemplifica, pero no se limita, por -CH²CH²CH²CH²-.

Generalmente, los sustituyentes adecuados para los grupos sustituidos descritos en la presente descripción incluyen independientemente, pero no se limitan a, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(R N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)2Ra, -S(O)ORa, -S(O)2ORa, -S(O)N(Ra)2, -S(O)²N(Ra)² , o PO³(Ra)² donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquilarilo" se refiere a un radical -(alquil)arilo donde arilo y alquilo son como se describen en la presente descripción y que se sustituyen opcionalmente con uno o más de los sustituyentes descritos en la presente descripción como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo respectivamente.

"Alquilhetarilo" se refiere a un radical -(alquil)hetarilo donde hetarilo y alquilo son como se describen en la presente descripción y que se sustituyen opcionalmente con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo, respectivamente.

"Alquilheterocicloalquilo" se refiere a un radical -(alquil)heterocicilo donde alquilo y heterocicloalquilo son como se describen en la presente descripción y que se sustituyen opcionalmente con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heterocicloalquilo y alquilo, respectivamente.

Una porción "alqueno" se refiere a un grupo que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.

Una porción "alquino" se refiere a un grupo que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. La porción alquinilo puede ser ramificada, de cadena lineal o cíclica.

"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno y que contiene al menos un doble enlace. En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el grupo alquenilo puede contener de 2 átomos de carbono a 12 átomos de carbono, por ejemplo, el grupo alquenilo puede consistir en 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, etcétera, que incluye hasta 12 átomos de carbono. La porción alquenilo puede unirse al resto de la molécula mediante un único enlace, tal como por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo y penta-1,4-dienilo, o mediante un doble enlace. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, un grupo alquenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que son independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)² , N(Ra)C(NRa)N(Ra)² , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)² (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquenil-cicloalquilo" se refiere a un radical -(alquenil)cicloalquilo donde alquenilo y cicloalquilo son como se describen en la presente descripción y que se sustituyen opcionalmente con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para alquenilo y cicloalquilo, respectivamente.

"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace. En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el grupo alquinilo puede contener de dos a doce átomos de carbono, y puede designarse como alquinilo(C^2-12) o alquinilo C²-¹². Siempre que aparezca en la presente descripción, un intervalo numérico tal como "2 a 12" en alquinilo(C^2-12) o alquinilo C²-¹² se refiere a cada número entero en el intervalo dado, por ejemplo, "2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquinilo puede consistir en 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, etcétera, hasta e inclusive 12 átomos de carbono. El alquinilo puede unirse al resto de la molécula mediante un único enlace, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, un grupo alquinilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para alquinilo.

"Alquinil-cicloalquilo" se refiere a un radical -(alquinil)cicloalquilo donde alquinilo y cicloalquilo son como se describen en la presente descripción y que se sustituyen opcionalmente con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para alquinilo y cicloalquilo, respectivamente.

"Carboxaldehído" se refiere a un radical -(C=O)H.

"Carboxilo" se refiere a un radical -(C=O)OH.

"Ciano" se refiere a un radical -CN.

"Cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico que contiene carbono e hidrógeno y puede estar saturado o parcialmente insaturado. En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 12 átomos en el anillo (es decir, cicloalquilo(C3-12) o cicloalquiloC(3-¹²)). Siempre que aparezca en la presente descripción, un intervalo numérico tal como "3 a 12" en cicloalquilo(C3-12) o cicloalquilo C(3-12) se refiere a cada número entero en el intervalo dado, por ejemplo, "3 a 12 átomos de carbono" significa que el grupo cicloalquilo puede consistir en 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, etcétera, hasta e inclusive 12 átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloseptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornilo y similares. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, un grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para alquilo y cicloalquilo, respectivamente.

"Cicloalquil-alquenilo" se refiere a un radical -(cicloalquil)alquenilo donde cicloalquilo y alquenilo son como se describen en la presente descripción y que se sustituyen opcionalmente con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para cicloalquilo y alquenilo, respectivamente.

"Cicloalquil-heterocicloalquilo" se refiere a un radical -(cicloalquil)heterocicloalquilo donde cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se describen en la presente descripción y que se sustituyen opcionalmente con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para cicloalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente.

"Cicloalquil-heteroarilo" se refiere a un radical -(cicloalquil)heteroarilo donde cicloalquilo y heteroarilo son como se describen en la presente descripción y que se sustituyen opcionalmente con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para cicloalquilo y heteroarilo, respectivamente.

El término "alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo. En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el grupo alcoxi contiene de 1 a 12 átomos de carbono de una configuración cíclica lineal, ramificada y combinaciones de estas unidos a la estructura original a través de un oxígeno. Siempre que aparezca en la presente descripción, un intervalo numérico tal como "1 a 12" se refiere a cada número entero en el intervalo dado, por ejemplo, "1 a 12 átomos de carbono" significa que el grupo puede consistir en 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, etcétera, hasta e inclusive 12 átomos de carbono. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi y ciclohexiloxi. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que contienen de uno a seis carbonos.

El término "alcoxi sustituido" se refiere a alcoxi en donde el constituyente alquilo se sustituye (es decir, -O-(alquilo sustituido)). A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, la porción alquilo de un grupo alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se describen como sustituyentes adecuados para alquilo.

El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de la fórmula (alcoxi)(C=O)- unido a través del carbono carbonilo en donde el grupo alcoxi tiene el número indicado de átomos de carbono. En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el grupo alcoxicarbonilo contiene de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, grupo alcoxicarbonilo(C¹-¹²). Siempre que aparezca en la presente descripción, un intervalo numérico tal como "1 a 12" se refiere a cada número entero en el intervalo dado, por ejemplo, "1 a 12 átomos de carbono" en alkoxicarbonilo(C¹-¹²) significa que el grupo alcoxicarbonilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etcétera, hasta e inclusive 12 átomos de carbono. "Alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo en donde el grupo alcoxi es un grupo alcoxi inferior.

El término "alcoxicarbonilo sustituido" se refiere al grupo (alquilo sustituido)-OC(O)- en donde el grupo se une a la estructura original a través de la funcionalidad carbonilo. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, la porción alquilo de un grupo alcoxicarbonilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se describen en la presente descripción como grupos de sustitución adecuados.

"Acilo" se refiere a Rc -C(O)- en donde Rc incluye, pero no se limita a, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y en donde el grupo se une a la estructura parental a través de la funcionalidad carbonilo. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, el sustituyente (por ejemplo, alquilo, arilo, resto heteroarilo, etcétera) del grupo acilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se describen en la presente descripción como grupos de sustitución adecuados.

"Aciloxi" se refiere a un radical Rc(C=O)O- en donde Rc incluye, pero no se limita a, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y en donde el grupo aciloxi se une a la estructura original a través de la funcionalidad oxi. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, el "Rc" de un grupo aciloxi se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se describen en la presente descripción como grupos de sustitución adecuados.

"Amino" o "amina" se refiere a un grupo radical -N(Ra)², donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, (halo)alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, a menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción. Cuando un grupo -N(R^{a )2} tiene dos sustituyentes Ra distintos de hidrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -N(R^{a )2} está destinado a incluir, pero no se limita a, 1 -pirrolidinilo, 4-piperazinilo, y 4-morfolinilo. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, un grupo amino se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se describen en la presente descripción como grupos de sustitución adecuados.

El término "amino sustituido" también se refiere a N-óxidos de los grupos -NHRa, y NRaRa cada uno como se describió anteriormente. Los N-óxidos pueden prepararse mediante el tratamiento del grupo amino correspondiente con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperoxibenzoico.

"Amida" o "amido" se refiere a una porción química con la fórmula -C(O)N(Rd)² o -NHC(O)Rd, donde Rd se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo), cada uno de cuyas porciones pueden sustituirse opcionalmente por sí mismo con cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente descripción como grupos de sustitución adecuados.

El Rd de -N(Rd)² de la amida pueden opcionalmente tomarse juntos con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, un grupo amido se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más de los sustituyentes como se describe en la presente descripción como grupos de sustitución adecuados.

Los procedimientos y grupos específicos para fabricar tales amidas son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes seminales tales como Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1999.

"Aromático" significa un grupo hidrocarbonado insaturado, cíclico y plano con un sistema n conjugado deslocalizado que tiene 4n 2 electrones n, donde n es un número entero que tiene un valor de 0, 1, 2, 3, etcétera. En algunas modalidades de la presente descripción, el grupo aromático es un "arilo" (abreviado como Ar), que se refiere a un radical aromático con seis a diez átomos en el anillo (por ejemplo, aromático(C⁶-¹⁰) o arilo(C⁶-¹⁰)) que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugados que es carbocíclico (por ejemplo, fenilo, fluorenilo y naftilo). Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos del anillo se denominan radicales fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales hidrocarbonados policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran mediante la adición de "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. Siempre que aparezca en la presente descripción, un intervalo numérico tal como "6 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, 6 a 10 átomos en el anillo en aromático(C⁶-¹⁰) o arilo(C⁶-¹⁰) significa que el grupo arilo puede consistir en 6 átomos en el anillo, 7 átomos en el anillo, etcétera, hasta e inclusive 10 átomos en el anillo. El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos del anillo). A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, una porción arilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se describen en la presente descripción como grupos de sustitución adecuados.

"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un radical (aril)alquilo donde arilo y alquilo son como se describen en la presente descripción y se sustituyen opcionalmente con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo, respectivamente.

"Éster" se refiere a un radical químico de la Fórmula -COORe, donde Re incluye, pero no se limita a, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo. Los procedimientos y grupos específicos para hacer ésteres son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes seminales tales como Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y., 1999. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, un grupo éster se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se describen en la presente descripción como grupos de sustitución adecuados.

"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que se sustituye con uno o más átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y similares. La parte alquilo del radical haloalquilo puede sustituirse opcionalmente como se definió anteriormente por un grupo alquilo.

"Halo", "haluro" o, alternativamente, "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras de alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que se sustituyen con uno o más grupos halo o con combinaciones de estos. Por ejemplo, los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los que el halo es flúor.

"Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos opcionalmente y que tienen uno o más átomos en la cadena esquelética seleccionados de un átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de estos. Un intervalo numérico puede darse, por ejemplo, heteroalquilo(C¹-¹²) que se refiere a número de átomos de carbono en la cadena alquilo, el intervalo se refiere a cada número entero en el intervalo dado, por ejemplo, "1 a 12 átomos de carbono" en heteroalquilo(Ci-i²) significa que el grupo heteroalquilo puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etcétera, hasta e inclusive 12 átomos de carbono. Un grupo heteroalquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes que se describen en la presente descripción como grupos de sustitución adecuados.

"Heteroalquilarilo" se refiere a un radical -(heteroalquil)arilo donde heteroalquilo y arilo son como se describen en la presente descripción y que se sustituyen opcionalmente con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y arilo, respectivamente.

"Heteroalquilheteroarilo" se refiere a un radical -(heteroalquil)heteroarilo donde heteroalquilo y heteroarilo son como se describen en la presente descripción y que se sustituyen opcionalmente con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y heteroarilo, respectivamente.

"Heteroalquilheterocicloalquilo" se refiere a un radical -(heteroalquil)heterocicloalquilo donde heteroalquilo y heterocicloalquilo son como se describen en la presente descripción y que se sustituyen opcionalmente con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente.

"Heteroalquilcicloalquilo" se refiere a un radical -(heteroalquil)cicloalquilo donde heteroalquilo y cicloalquilo son como se describen en la presente descripción y que se sustituyen opcionalmente con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y cicloalquilo, respectivamente.

"Heteroarilo" o "heteroaromático se refiere a un radical aromático de 5 a 18 miembros (por ejemplo, heteroarilo(C5-¹³)) que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico. Siempre que aparezca en la presente descripción, un intervalo numérico tal como "5 a 18" se refiere a cada número entero en el intervalo dado, por ejemplo, "5 a 18 átomos en el anillo" significa que el grupo heteroarilo puede contener 5 átomos en el anillo, 6 átomos en el anillo, etcétera, hasta e inclusive, 18 átomos en el anillo. Los radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se nombran mediante la adición de "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de unión es un piridilideno. Una porción "heteroaromática" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el que al menos uno de los átomos del esqueleto del anillo es un átomo de nitrógeno. El grupo heteroarilo policíclico puede estar fusionado o no fusionado. Los heteroátomos en el radical heteroarilo están oxidados opcionalmente. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo puede unirse al resto de la molécula a través de cualquier átomo de los anillos. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[6][1,4]dioxepinilo, benzo[6/[1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzotienilo(benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[d]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[d]cinolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furazanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinili, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[d]quinazolinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinolo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolilo, tiadiazolilo, tiaporanilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, una porción heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)² , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)² (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Heteroarilalquilo" se refiere a una porción que tiene una porción arilo, como se describe en la presente descripción, conectado a una porción alquileno, como se describe en la presente descripción, en donde la conexión con el resto de la molécula es a través del grupo alquileno.

"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Siempre que aparezca en la presente descripción, un intervalo numérico tal como "3 a 18" se refiere a cada número entero en el intervalo dado, por ejemplo, "3 a 18 átomos en el anillo" significa que el grupo heterocicloalquilo puede consistir de 3 átomos en el anillo, 4 átomos en el anillo, etcétera, hasta e inclusive, 18 átomos en el anillo. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, el radical heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o puenteados. Los heteroátomos en el radical heterocicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterocicloalquilo está total o parcialmente saturado. El heterocicloalquilo puede unirse al resto de la molécula a través de cualquier átomo de los anillos. Ejemplos de tales radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique de cualquier otra manera específicamente en la descripción, una porción heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se describen en la presente descripción como grupos de sustitución adecuados.

"Heterocicloalquilo" incluye, además, sistemas de anillos bicíclicos en donde un anillo no aromático, normalmente con 3 a 7 átomos en el anillo, contiene al menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, así como también combinaciones que comprenden al menos uno de los heteroátomos anteriores; y el otro anillo, normalmente con 3 a 7 átomos en el anillo, contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno y no es aromático.

Los "isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Los "estereoisómeros" son isómeros que difieren sólo en la forma en que los átomos se disponen en el espacio, es decir, que tienen una configuración estereoquímica diferente. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(±)" se utiliza para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema RS de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante (R) o (S). Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-) en dependencia de la dirección (dextro o levorrotatoria) en la que giran el plano de la luz polarizada en la longitud de onda de la línea D del sodio. Algunos de los compuestos descritos en la presente descripción contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). Se pretende que las presentes entidades químicas, composiciones farmacéuticas y métodos incluyan todos estos posibles isómeros, que incluyen las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras y las mezclas intermedias. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse mediante el uso de sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse mediante el uso de técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en la presente descripción contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de cualquier otra manera, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z.

"Pureza enantiomérica", como se usa en la presente descripción, se refiere a las cantidades relativas, expresadas como un porcentaje, de la presencia de un enantiómero específico en relación con el otro enantiómero. Por ejemplo, si un compuesto, que potencialmente puede tener una configuración isomérica (R) o (S), está presente como una mezcla racémica, la pureza enantiomérica es aproximadamente 50 % con respecto al isómero (R) o (S). Si ese compuesto tiene una forma isomérica predominante sobre la otra, por ejemplo, 80 % del isómero (S) y 20 % del isómero (R), la pureza enantiomérica del compuesto con respecto a la forma isomérica (S) es del 80 %. La pureza enantiomérica de un compuesto puede determinarse de varias formas conocidas en la técnica, que incluyen pero no se limitan a cromatografía mediante el uso de un soporte quiral, medición polarimétrica de la rotación de luz polarizada, espectroscopía de resonancia magnética nuclear mediante el uso de reactivos de desplazamiento quiral que incluyen pero no se limitan a complejos quirales que contienen lantánidos o reactivos de Pirkle, o derivatización de un compuesto mediante el uso de un compuesto quiral tal como el ácido de Mosher seguido de cromatografía o espectroscopía de resonancia magnética nuclear.

En modalidades preferidas de la presente descripción, la composición enriquecida enantioméricamente tiene una mayor potencia con respecto a la utilidad terapéutica por unidad de masa que la mezcla racémica de esa composición. Los enantiómeros pueden aislarse de mezclas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los enantiómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétrica. Ver, por ejemplo, Jacques, y otros, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley Interscience, Nueva York, 1981; Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, NY, 1962; y Eliel and Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience, New York, 1994.

Los términos "enriquecido enantioméricamente" y "no racémico", como se usan en la presente descripción, se refieren a composiciones en las que el porcentaje en peso de un enantiómero es mayor que la cantidad de ese enantiómero en una mezcla de control de la composición racémica (por ejemplo, mayor de 1:1 en peso). Por ejemplo, una preparación enriquecida enantioméricamente del enantiómero (S), significa una preparación del compuesto que tiene más del 50 % en peso del enantiómero (S) con respecto al enantiómero (R), tal como al menos el 75 % en peso, o tal como al menos el 80 % en peso. En algunas modalidades de la presente descripción, el enriquecimiento puede ser significativamente mayor del 80 % en peso, proporcionando una preparación "sustancialmente enriquecida enantioméricamente" o una preparación "sustancialmente no racémica", que se refiere a preparaciones de composiciones que tienen al menos 85 % en peso de un enantiómero con respecto a otro enantiómero, tal como al menos el 90 % en peso, o tal como al menos el 95 % en peso. Los términos "enantioméricamente puro" o "sustancialmente enantioméricamente puro" se refieren a una composición que comprende al menos el 98 % de un solo enantiómero y menos del 2 % del enantiómero opuesto.

"Porción" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Las porciones químicas a menudo son entidades químicas reconocidas embebidas o adjuntas a una molécula.

Los "tautómeros" son isómeros estructuralmente distintos que se interconvierten mediante tautomerización. La "tautomerización" es una forma de isomerización e incluye tautomerización prototrópica o por desplazamiento de protones, que se considera un subconjunto de la química ácido-base. La "tautomerización prototrópica" o "tautomerización por desplazamiento de protón" implica la migración de un protón acompañada de cambios en el orden de los enlaces, a menudo el intercambio de un único enlace con un enlace doble adyacente. Cuando es posible la tautomerización (por ejemplo, en solución), puede alcanzarse un equilibrio químico de tautómeros. Un ejemplo de tautomerización es la tautomerización ceto-enol. Un ejemplo específico de tautomerización ceto-enol es la interconversión de tautómeros de pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Otro ejemplo de tautomerización es la tautomerización de fenol-ceto. Un ejemplo específico de tautomerización fenol-ceto es la interconversión de los tautómeros piridin-4-ol y piridin-4(1H)-ona.

Un "grupo o átomo saliente" es cualquier grupo o átomo que, en condiciones de reacción seleccionadas, se escindirá del material de partida, promoviendo de esta manera la reacción en un sitio específico. Los ejemplos de tales grupos, a menos que se especifique de cualquier otra manera, incluyen átomos de halógeno y grupos mesiloxi, pnitrobencenosulfoniloxi y tosiloxi.

"Grupo protector" pretende significar un grupo que bloquea selectivamente uno o más sitios reactivos en un compuesto multifuncional de manera que pueda realizarse una reacción química de forma selectiva en otro sitio reactivo no protegido y el grupo pueda eliminarse fácilmente después que se complete la reacción selectiva. Se describe una variedad de grupos protectores, por ejemplo, en T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999).

"Solvato" se refiere a un compuesto en asociación física con una o más moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptable.

"Sustituido" significa que el grupo referenciado puede tener unidos uno o más grupos, radicales o fracciones adicionales seleccionados individual e independientemente de, por ejemplo, acilo, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, carbohidrato, carbonato, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, éster, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, oxo, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, fosfato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y derivados protegidos de estos. Los propios sustituyentes pueden sustituirse, por ejemplo, un sustituyente cicloalquilo puede tener él mismo un sustituyente haluro en uno o más de sus carbonos del anillo. El término "sustituido opcionalmente" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados.

"Sulfanilo" se refiere a grupos que incluyen -S-(alquilo sustituido opcionalmente), -S-(arilo sustituido opcionalmente), -S-(heteroarilo sustituido opcionalmente) y -S-(heterocicloalquilo sustituido opcionalmente).

"Sulfinilo" se refiere a grupos que incluyen -S(O)-H, -S(O)-(alquilo sustituido opcionalmente), -S(O)-(amino sustituido opcionalmente), -S(O)-(arilo sustituido opcionalmente), -S(O)-(heteroarilo sustituido opcionalmente) y -S(O)-(heterocicloalquilo sustituido opcionalmente).

"Sulfonilo" se refiere a grupos que incluyen -S(O²)-H, -S(O²)-(alquilo sustituido opcionalmente), -S(O²)-(amino sustituido opcionalmente), -S(O²)-(arilo sustituido opcionalmente), -S(O²)- (heteroarilo sustituido opcionalmente) y -S(O²)-(heterocicloalquilo sustituido opcionalmente).

"Sulfonamidilo" o "sulfonamido" se refiere a un radical -S(=O)²-NRfRf, donde cada Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un anillo carbono) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono en el anillo). Los grupos Rf en -NRfRf del radical -S(=O)²-NRfRf pueden tomarse junto con el nitrógeno al que se une para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Un grupo sulfonamido se sustituye opcionalmente con uno o más de los sustituyentes descritos para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, respectivamente.

"Sulfoxilo" se refiere a un radical -S(=O)²OH.

"Sulfonato" se refiere a un radical -S(=O)²-OR, donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono en el anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono en el anillo). Un grupo sulfonato se sustituye opcionalmente en R con uno o más de los sustituyentes descritos para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, respectivamente.

El símbolo ■"w , mostrado perpendicular a un enlace, indica el punto en el que la porción mostrada se une al resto de la molécula.

Sales farmacéuticamente aceptables

Los compuestos de esta descripción pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, como una sal farmacéuticamente aceptable.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica de un compuesto de esta descripción que, después de la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta descripción o un metabolito activo de manera inhibidora o residuo de este. Como se usa en la presente descripción, el término "metabolito activo de manera inhibidora o residuo de este" significa que un metabolito o residuo de este es también un inhibidor de la proteína quinasa ATR".

Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge y otros, describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66,1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta descripción incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos. Las sales de adición de ácido pueden prepararse 1) haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) mediante el aislamiento de la sal formada de esta manera.

Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas y farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenesulfonato, undecanoato, sales de valerato, y similares.

Las sales de adición de base pueden preparar se 1) haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) mediante el aislamiento de la sal formada de esta manera. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, litio y potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio y calcio), amonio y sales de N+(C1Aalquilo)4. Esta descripción también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente descripción. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante tal cuaternización. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados mediante el uso de contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y arilsulfonato. Otros ácidos y bases, aunque no son farmacéuticamente aceptables por sí mismos, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la descripción y sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables.

Derivados o Profármacos Farmacéuticamente Aceptables

Además de los compuestos de esta descripción, también pueden emplearse derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta descripción en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente descripción.

Los compuestos de esta descripción también pueden existir como derivados farmacéuticamente aceptables.

Un "derivado farmacéuticamente aceptable" es un aducto o derivado que, después de la administración a un paciente que lo necesita, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe de cualquier otra manera en la presente descripción, o un metabolito o residuo de este. Los ejemplos de derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ésteres y sales de tales ésteres, aductos pegilados y aductos conjugados con anticuerpos.

Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier éster, sal de un éster u otro derivado o sal de este farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta descripción que, después de la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto. de esta descripción o un metabolito activo de manera inhibidora o residuo de este. Los derivados o profármacos particularmente favorecidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta descripción cuando tales compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, al permitir que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en la sangre) o que mejoran la liberación del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) en relación con la especie parental.

Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta descripción incluyen, sin limitación, ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales metálicas y ésteres de sulfonato.

Composiciones Farmacéuticas

La presente descripción proporciona, además, compuestos y composiciones que son útiles como inhibidores de la quinasa ATR.

Un aspecto de esta descripción proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden cualquiera de los compuestos descritos en la presente descripción, y opcionalmente comprenden un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

El portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, como se usa en la presente descripción, incluye todos y cada uno de los disolventes, diluyentes u otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según se adapte a la forma de dosificación particular conveniente. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W.Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe varios portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de estos. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la descripción, tales como porque producen cualquier efecto biológico indeseable o porque interactúan de una manera perjudicial con cualquier otro componente(s) de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla su uso para estar dentro del alcance de esta descripción.

Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietilenopolioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tal como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; Solución de Ringer; soluciones tampón de alcohol etílico y fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como el lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presente en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.

Terapias Combinadas

Otro aspecto de esta descripción está dirigido a un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración de un compuesto de esta descripción o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un agente terapéutico adicional. En algunas modalidades de la presente descripción, dicho método comprende la administración conjunta o secuencial del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el agente terapéutico adicional.

En algunas modalidades de la presente descripción, dicho agente terapéutico adicional es un agente anticanceroso. En otras modalidades de la presente descripción, dicho agente terapéutico adicional es un agente que daña el ADN.

Aún en otras modalidades de la presente descripción, dicho agente terapéutico adicional se selecciona de radioterapia, quimioterapia u otros agentes usados típicamente en combinación con radioterapia o quimioterapia, tales como radiosensibilizadores y quimiosensibilizadores. Aún en otras modalidades de la presente descripción, dicho agente terapéutico adicional es radiación ionizante.

Como puede conocer un experto en la técnica, los radiosensibilizadores son agentes que pueden usarse en combinación con radioterapia. Los radiosensibilizadores funcionan de varias formas diferentes, que incluyen, pero no se limitan a, hacer que las células cancerosas sean más sensibles a la radioterapia, trabajar en sinergia con la radioterapia para proporcionar un efecto sinérgico mejorado, actuar de forma aditiva con la radioterapia o proteger las células sanas circundantes del daño causado por radioterapia. Asimismo, los quimiosensibilizadores son agentes que pueden usarse en combinación con quimioterapia. De manera similar, los quimiosensibilizadores funcionan de varias maneras diferentes, que incluyen, pero no se limitan a, hacer que las células cancerosas sean más sensibles a la quimioterapia, trabajar en sinergia con la quimioterapia para proporcionar un efecto sinérgico mejorado, actuar de forma aditiva a la quimioterapia o proteger las células sanas circundantes del daño causado por quimioterapia.

[Los ejemplos de agentes que dañan el ADN que pueden usarse en combinación con compuestos de esta descripción incluyen, pero no se limitan a, agentes de platino, tales como Carboplatino, Nedaplatino, Satraplatino y otros derivados; Inhibidores de Topo I, tales como Topotecan, irinotecan/SN38, rubitecan y otros derivados; Antimetabolitos, tales como la familia Folic (Metotrexato, Pemetrexed y relacionados); antagonistas de Purina y Pirimidina (Tioguanina, Fludarabina, Cladribina, Citarabina, Gemcitabina, 6-Mer-captopurina, 5-Fluorouracilo (5FU) y relacionados); Agentes alquilantes, tales como mostazas nitrogenadas (Ciclofosfamida, Melfalán, Clorambucilo, Mecloretamina, Ifosfamida y relacionados); nitrosoureas (por ejemplo, Carmustina); Triazenos (Dacarbazina, Temozolomida); Alquil sulfonatos (por ejemplo, Busulfán); Procarbazina y Aziridinas; Antibióticos, tales como Hidroxiurea; Antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y otros derivados); Antracenodionas (Mitoxantrona y relacionados); Familia de Streptomyces (Bleomicina, Mitomicina C, Actinomicina) y luz ultravioleta.

Otras terapias o agentes anticancerosos que pueden usarse en combinación con los agentes inventivos de la presente descripción incluyen cirugía, radioterapia (en unos pocos ejemplos, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia e isótopos radioactivos sistémicos, por nombrar algunos), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (interferones, interleucinas y factor de necrosis tumoral (TNF), por nombrar algunos), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, antieméticos) y otros medicamentos quimioterapéuticos aprobados, que incluyen, pero no se limitan a, los agentes que dañan el ADN enumerados en la presente descripción, venenos del huso (Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel), podofilotoxinas (Etopósido, Irinotecán, Topotecán), nitrosoureas (Carmustina, Lomustina), iones inorgánicos (Cisplatino, Carboplatino), enzimas (Asparaginasa) y hormonas (Tamoxifeno, Leuprolida, Flutamida y Megestrol), Gleevec™, adriamicina, dexametasona y ciclofosfamida.

Un compuesto de la presente descripción también puede ser útil para tratar el cáncer en combinación con cualquiera de los siguientes agentes terapéuticos: abarelix (Plenaxis Depot®); aldesleukin (Prokine®); Aldesleukin (Proleukin®); Alemtu-zumabb (Campath®); alitretinoin (Panretin®); alopurinol (Zyloprim®); altretamina (Hexylen®); amifostina (Ethyol®); anastrozol (Arimidex®); trióxido de arsénico (Trise-nox®); asparaginasa (Elspar®); azacitidina (Vidaza); bev-acuzimab (Avastin); cápsulas de bexaroteno (Targretin); gel de bexaroteno (Targretin); bleomicina (Blenoxane®); bortezomib (Velcade); busulfán intravenoso (Busulfex); busulfan oral (Myleran®); calusterona (Methosarb); capecitabina (Xeloda carboplatin (Paraplatin®); carmustina (BCNU®, BiCNU®); carmustina (Gliadel®); carmustina con Polifeprosan 20 Implant (Gliadel Wafer®); celecoxib (Celebrex®); cetux-imab (Erbitux); clorambucilo (Leukeran®); cisplatino (Plati-nol®); cladribina (Leustatin®, 2-CdA); clofarabina (Clolar®); ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®); ciclofosfamida (CytoxanInjection®); ciclofosfamida (Cytoxan Tablet®); citarabina (Cytosar-U®); citarabina liposomal (DepoCyt®); dacarbazina (DTIC-Dome®); dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®); Darbepoetin alfa (Aranesp®); daunorubicina liposomal (DanuoXome); daunorubicina, daunomicina (Daunorubicin®); daunorubicina, daunomicina (Cerubidine®); Denileukin diftitox (Ontak); dexrazoxana (Zinecard®); docetaxel (Taxotere®); doxorubicina (Adriamycin PFS®); doxorubicina (Adriamycin®, Rubex®); doxorubicina (Adriamycin PFS Injection®); doxorubicina liposomal (Doxil®); propionato de dromostanolona (Dromostanolone®); propionato de dromostanolona (Master-one Injection®); Solución B de Elliott (Elliott's B Solution®); epirubicin (Ellence®); Epoetin alfa (Epogen®); erlotinib.

(Tarceva®); estramustina (Emcyt®); fosfato de etoposido (Etopophos®); etoposido, VP-16 (Vepesid®); exemestano (Aromasin®); Filgrastim (Neupogen®); floxuridina (intraarterial) (FUDR®); fludarabina (Fludara®); fluorouracil, 5-FU (Adrucil®); fulvestrant (Faslodex®); gefitinib (Iressa®); gemcitabina (Gemzar®); gemtuzumab ozogamicin (MyIotarg®); acetato de goserelina (Zoladex Implant®); acetato de goserelina (Zoladex®); acetato de histrelina (Histrelin Implant®); hidroxiurea (Hydrea®); Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin®); idarubicina (Idamycin®); ifosfamida (IFEX®); mesilato de imatinib (Gleevec®); interferón alfa 2a (RoferonA®); Interferón alfa-2b (Intron AC); irinotecan (Camptosar®); lenalidomida (Revlimid®); letrozol (Ferrara®); leucovorin (Wellcovorin®, Leucovorin®); Acetato de Leuprolido (Eli-gard®); levamisol (Figamisol®); lomustina, CCNU (CeeBU®); mecloretamina, mostaza nitrogenada (Mustar-gen®); acetate de megestrol (Megace®); melfalan, L-PAM (Alkeran®); mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesnex®); mesna (Mesnex Tabs®); metotrexato (Methotrexate®); metoxsalen (Uvadex®); mitomicina C (Mutamy-cin®); mitotano (Lysodren®); mitoxantrona (Novantrone®); fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®); nelarabina (ArranonC); Nofetumomab (Verluma®); Oprelvekin (Neu-mega®); oxaliplatino (Eloxatin®); paclitaxel (Paxene®); paclitaxel (Taxol®); partículas de unión a proteína paclitaxel (Abraxane®); palifermina (Kepivance®); pamidronato (Aredia®); pegademaso (Adagen (Pegademase Bovine)®); pegaspargasa (Oncaspar®); Pegfilgrastim (Neulasta®); pem-etrexed disódico (Alimta®); pentostatina (Nipent®); pipo-broman (Vercyte®); plicamicina, mitramicina (Mithracin®); porfimer sódico (Photofrin®); procarbazina (Matulane®); quinacrina (Atabrine®); Rasburicasa (Elitek®); Rituximab (Rituxan®); saigramostim (Leukine®); Saigramostim (Prokine®); sorafenib (Nexavar®);estreptozocina (Zanosar®); maleato de sunitinib (Sutent®); talco (Sclerosol®); tamoxifeno (Nolvadex®); temozolomida (Temodar®); teniposido, VM-26 (Vumon®); testolactona (Teslac®); tioguanina, 6-TG (Thioguanine®); tiotepa (Thioplex®); topotecan (Hy-camtin®); toremifeno (Fareston®); Tositumomab (Bexxar®); Tositumomab/1-131 tositumomab (Bexxar®); Trastuzumab (Herceptin®); tretinoin, ATRA (Vesanoid®); Mostaza Uracilo (Cápsulas de Mostaza Uracilo®); valrubicina (Val-star®); vinblastina (Velban®); vincristina (Oncovin®); vinorelbina (Navelbine®); zoledronato (Zometa®) y vori-nostat (Zolinza®).

Para una discusión completa de las terapias contra el cáncer actualizadas, consulte http://www.nci.nih.gov/, una lista de los medicamentos oncológicos aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/ druglistframe.htm, y El Manual Merck, decimoséptima Ed. 1999.

Composiciones para la Administración en un Sujeto.

Los inhibidores de la quinasa ATR o las sales farmacéuticas de estos pueden formularse en composiciones farmacéuticas para su administración a animales o seres humanos. Estas composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad del inhibidor de ATR eficaz para tratar o prevenir las enfermedades o afecciones descritas en la presente descripción y un portador farmacéuticamente aceptable, son otra modalidad de la presente descripción.

La cantidad exacta de compuesto requerida para el tratamiento variará de un sujeto a otro, en dependencia de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la descripción se formulan, preferentemente, en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria" como se usa en la presente descripción se refiere a una unidad de agente apropiado físicamente discreta para el paciente a tratar. Sin embargo, se entenderá que el médico tratante decidirá el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente descripción dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentemente con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en la técnica médica. El término "paciente", como se usa en la presente descripción, significa un animal, preferentemente, un mamífero y con la máxima preferencia un ser humano.

En algunas modalidades de la presente descripción, estas composiciones comprenden, además, opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, pueden combinarse agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos con los compuestos de esta descripción para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes conocidos con los que pueden combinarse estas composiciones se enumeran anteriormente en la sección "Terapias de combinación" y también a lo largo de la descripción. Algunas modalidades de la presente descripción proporcionan un uso simultáneo, separado o secuencial de una preparación combinada.

Modos de Administración y Formas de Dosificación

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta descripción pueden administrarse a humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos o gotas), bucal, como un aerosol oral o nasal, o similares, en dependencia de la gravedad de la infección que se esté tratando. En determinadas modalidades de la presente descripción, los compuestos de la descripción pueden administrarse por vía oral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico conveniente.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de estos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida mediante el uso de agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser, además, una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de Ringer, la USR y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave, que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de usar.

Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente descripción, a menudo es conveniente ralentizar la absorción del compuesto por inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se logra mediante la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo oleoso.

Las formas de depósito inyectables se preparan mediante la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. En dependencia de la relación de compuesto con respecto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito se preparan, además, atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son, preferentemente, supositorios que pueden prepararse mediante la mezcla de los compuestos de esta descripción con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de estos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación puede comprender, además, agentes tamponadores.

Pueden emplearse, además, composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras mediante el uso de tales excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el ingrediente o ingredientes activos solo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Además, pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras mediante el uso de excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para comprimidos y otros coadyuvantes de formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponadores. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el ingrediente o ingredientes activos solo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta descripción incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario, según se requiera. La formulación oftálmica, las gotas para los oídos y las gotas para los ojos también se contemplan dentro del alcance de esta descripción. Además, la presente descripción contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse mediante la disolución o distribución del compuesto en el medio apropiado. Además, pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz o gel de polímero.

Las composiciones de la presente descripción pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante pulverización de inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral" como se usa en la presente descripción incluye, pero no se limita a, técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.

Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta descripción pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica mediante el uso de agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse para los propósitos de formulación.

Las composiciones farmacéuticas de esta descripción pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral, que incluye, pero no se limitan a, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores usados comúnmente incluyen, pero no se limitan a, lactosa y almidón de maíz. Además, típicamente se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si es conveniente, también pueden añadirse determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.

Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta descripción pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mediante la mezcla del agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.

Las composiciones farmacéuticas de esta descripción pueden administrarse, además, por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, que incluye enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.

La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal (ver arriba) o en una formulación de enema adecuada. Además, pueden usarse parches transdérmicos tópicos.

Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta descripción incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cefílicos, alcohol cetearílico, 2-ocfildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado o, preferentemente, como soluciones isotónicas en solución salina estéril con pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento tal como vaselina.

Las composiciones farmacéuticas de esta descripción pueden administrarse, además, mediante aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, mediante el empleo del alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.

La cantidad de inhibidor de proteína quinasa que puede combinarse con los materiales de portadores para producir una forma de dosificación de una o más veces al día variará en dependencia del huésped tratado, el modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones deben formularse de manera que pueda administrarse una dosis de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones. También debe entenderse que una dosis y un régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente en particular dependerán de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la tasa de excreción, combinación de fármacos y el criterio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de inhibidor dependerá, además, del compuesto particular de la composición.

Administración con otro Agente.

En dependencia de las afecciones particulares mediadas por proteína quinasa que van a tratarse o prevenirse, pueden administrarse fármacos adicionales, que normalmente se administran para tratar o prevenir esa afección, junto con los compuestos de esta descripción.

Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de dosificación múltiple, del compuesto o composición que contiene el inhibidor de proteína quinasa. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una única forma de dosificación, mezclados junto con el inhibidor de la proteína quinasa en una única composición.

Otro aspecto de esta descripción está dirigido a un método de tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración secuencial o conjunta de un compuesto de esta descripción o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un agente anticanceroso. En algunas modalidades de la presente descripción, dicho agente anticanceroso se selecciona de agentes de Platino, tales como Cisplatino, Oxaliplatino, Carboplatino, Nedaplatino o Satraplatino y otros derivados; Inhibidores de Topo I, tales como Camptotecina, Topotecan, irinotecan/SN38, rubitecan y otros derivados; Antimetabolitos, tales como la familia Folic (Metotrexato, Pemetrexed y relacionados); Familia de Purina y (Tioguanina, Fludarabina, Cladribina, 6-Mercaptopurina y relacionados), Familia de Pirimidina (Citarabina, Gemcitabina, 5-Fluorouracilo y relacionados); Agentes alquilantes, tales como mostazas nitrogenadas (Ciclofosfamida, Melfalán, Clorambucilo, mecloretamina, Ifosfamida y relacionados); nitrosoureas (por ejemplo, Carmustina); Triazenos (Dacarbazina, temozolomida); Alquil sulfonatos (por ejemplo, Busulfán); Procarbazina y Aziridinas; Antibióticos, tales como Hidroxiurea; Antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y otros derivados); Antracenodionas (Mitoxantrona y relacionados); Familia de Streptomyces (Bleomicina, Mitomicina C, Actinomicina) y luz ultravioleta.

Otra modalidad de la presente descripción proporciona la administración de un compuesto de esta descripción con un agente terapéutico adicional que inhibe o modula una proteína de reparación por escisión de base. En algunas modalidades de la presente descripción, la proteína de reparación por escisión de bases se selecciona de UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ADN glicosilasas); APEI, APEX2 (endonucleasas AP); LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III); XRCC1 (accesorio LIG3); PNK, PNKP (polinucleótido quinasa y fosfatasa); PARP1, PARP2 (Polimerasas de poli(ADP-Ribosa)); PolB, PolG (polimerasas); FEN1 (endonucleasa) o Aprataxina. En otras modalidades de la presente descripción, la proteína de reparación por escisión de bases se selecciona entre PARP1, PARP2 o PoIB. En otras modalidades más de la presente descripción, la proteína de reparación por escisión de bases se selecciona entre PARP1 o PARP2. En algunas modalidades de la presente descripción, el agente se selecciona entre Olaparib (también conocido como AZD2281 o KU-0059436), Iniparib (también conocido como BSI-201 o SAR240550), Veliparib (también conocido como ABT-888), Rucaparib (también conocido como PF-01367338), CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673 o AZD2461.

II. Composición

En un aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto macrocíclico que tiene la estructura de la Fórmula (A):

en donde cada uno de R1 y R2 es independientemente (i) un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o (ii) un anillo aromático bicíclico de 8-10 miembros que contiene 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

cada R1 y R2 puede sustituirse independientemente con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes; Z1 representa un enlace covalente, un átomo, o un grupo funcional que comprende una agrupación de átomos, en donde la agrupación de átomos incluye al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O, P, y S; o Z1 es (i) un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; o (ii) un anillo aromático bicíclico de 8-10 miembros que contiene 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; Z2 representa un enlace covalente, un átomo o un grupo funcional que comprende una agrupación de átomos, en donde la agrupación de átomos incluye al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O, P y S; v es un número entero que tiene un valor de 1 o 0; L es un grupo enlazador unido covalentemente a T cuando v tiene un valor de 1; o L se une covalentemente a R1 cuando v tiene un valor de 0,

en donde L se une covalentemente a Z2 cuando Z2 es un átomo o un grupo funcional que comprende agrupamiento de átomos, o L se une covalentemente a R2 cuando Z2 es un enlace covalente; y cada uno de R3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tienilo, furanilo, pirimidinilo, oxazoilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, quinolinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazol, triazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, bencimidazolilo y triazinilo.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z1 se selecciona del grupo que consiste en -SO-, -SO²-, -S(=O)N(R6)-, -S(=O)C(R7)(R6)-, -S(=O)²N(R6)-, -S(=O)²C(R7)(R6)-, -C(=O)-, -C(=O)N(R6)-, -C(=O)C(R7)(R6)-,-C(S)C(R7)(R6)- y -C(S)N(R6)-; en donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; cuando hay una pluralidad de R6 o R7 en la estructura del compuesto macrocíclico, cada instancia de R6 o R7 puede ser igual o diferente de otras instancias de R6 o R7.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z1 es -C(=O)N(R6)-, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z1 es -SO-. En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z 1 es -SO ² -.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z1 es -S(=O)N(R6)-.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z1 es -S(=O)C(R7)(R6)-.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z1 es -S(=O)2N(R6)-En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z1 es -C(=O)-. En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z1 es -C(=O)N(R6)-.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z1 es -C(=O)C(R7)(R6)-.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción Z2 se selecciona del grupo que consiste en -SO-, -SO²-, -S(=O)N(R6)-, -S(=O)C(R7)(R6)-, -S(=O)²N(R6)-,-S(=O)²C(R7)(R6)-, -C(=O)-, -C(=O)N(R6)-, -C(=O)C(R7)(R6)-,-C(S)C(R7)(R6)- y -C(S)N(R6)-; en donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; cuando hay una pluralidad de R6 o R7 en la estructura del compuesto macrocíclico, cada instancia de R6 o R7 puede ser igual o diferente de otras instancias de R6 o R7.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z2 es -C(=O)N(R6)-, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z1 y Z2 son -C(=O)N(R6)-, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z2 es -SO-. En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z2 es -SO²-. En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z2 es -S(=O)N(R6)-.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z2 es -S(=O)C(R7)(R6)-.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z2 es -S(=O)2N(R6)-En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z2 es -C(=O)-. En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z2 es -C(=O)N(R6)-En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z2 es -C(=O)C(R7)(R6)-.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, Z2 es -C(S)C(R7)(R6)- y -C(S)N(R6)-.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tienilo, furanilo, pirimidinilo, oxazoilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, quinolinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazol, triazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo y triazinilo.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tienilo, furanilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, quinolinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazol, triazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo y triazinilo.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en fenilo, tienilo, furanilo, pirimidinilo, oxazoilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, quinolinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazol, triazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, bencimidazolilo y triazinilo.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 2 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 2 átomos y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 3 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 3 átomos de longitud y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 4 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 4 átomos de longitud y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 5 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 5 átomos de longitud y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 6 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 6 átomos de longitud y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 7 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 7 átomos de longitud y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 8 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 8 átomos de longitud y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 9 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 9 átomos de longitud y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 10 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 10 átomos de longitud y L-(T)^v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 11 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 11 átomos de longitud y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 2 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 3 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 4 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 5 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 6 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 7 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 8 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 9 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 10 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 11 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal alifática que tiene al menos 3 átomos de longitud.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de alquileno una o más veces interrumpida con un heteroátomo.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de alquileno una o más veces interrumpida con un heteroátomo, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de alquileno una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P. En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de alquileno una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal alifática que tiene al menos dos átomos de carbono contiguos, donde L está interrumpida por uno o más -O-, -S-, -N(Rg)-,

o

porciones, en donde cada Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal alifática que tiene al menos dos átomos de carbono contiguos, donde L está interrumpida por uno o más -O-, -S-, -N(Rg)-,

hH

c r " R g ,

porciones, en donde cada Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados, y en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal alifática que tiene al menos dos átomos de carbono contiguos, donde L está interrumpida por uno o más -O-, -S-, -N(Rg)-,

HH

c r " R g,

porciones, siempre que cada -O-, -S-, -N(Rg)-,

chAH h oAH_{' R8}

R9, o R9

porción, si está presente, no es contiguo a otro -O-, -S-, -N(Rg)-,

H^,_H^{¡ hH hH}

C T ' R 9, o^ o R9 ,o chi RA9

porción, en donde cada Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal alifática que tiene al menos dos átomos de carbono contiguos, donde L está interrumpida por uno o más -O-, -S-, -N(Rg)-,

hH

C T ' R 9 ,

porciones, siempre que cada -O-, -S-, -N(Rg)-,

hH

C T ^ R 9

< hH A h o AH r R“

R3 ^,0 R9

porción, si está presente, no es contiguo a otro -O-, -S-, -N(Rg)-,

porción, en donde cada Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados, y en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de óxido polialquileno.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de óxido de polialquileno, en donde L-(T)^v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de óxido de polialquileno, en donde la cadena principal de óxido de polialquileno comprende óxido de polietileno (PEO), óxido de polipropileno (PPO), óxido de polibutileno (PBO) o una mezcla de estos.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L representa una cadena principal de óxido de polialquileno, en donde la cadena principal de óxido de polialquileno comprende óxido de polietileno (PEO), óxido de polipropileno (PPO), óxido de polibutileno (PBO) o una mezcla de estos, y en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 3 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 3 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 4 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 4 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 5 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 5 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 6 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 6 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 7 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 7 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 8 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 8 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A). En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A), L comprende una cadena principal alifática de al menos 9 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 9 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 10 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 10 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 11 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 11 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática desde al menos 2 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática desde al menos 3 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática desde al menos 4 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está una o más veces interrumpida por una o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática desde al menos 5 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática desde al menos 6 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática desde al menos 7 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática desde al menos 8 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática desde al menos 9 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática desde al menos 10 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática desde al menos 11 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En algunas modalidades de la presente descripción, el compuesto macrocíclico que tiene la estructura de la Fórmula (A) tiene la estructura de la Fórmula (A1):

en donde R1, R2, R3, R4, R5, L v, T, y Z2 son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A); y R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados.

En algunas modalidades de la presente descripción, el compuesto macrocíclico que tiene la estructura de la Fórmula (A) tiene la estructura de la Fórmula (B):

en donde cada uno de J1 y J2 es independientemente un átomo de hidrógeno o cualquier sustituyente adecuado y en donde cada uno de p y q es un número entero que varía independientemente en valor de 1 a 4; siempre que aparezca en la presente descripción, un número entero tal como "1 a 4" se refiere a cada valor en el rango dado hasta e incluyendo 4, por ejemplo, "cada uno de p y q es un número entero que varía independientemente en valor de 1 a 4" significa que cada uno de p y q puede tener cualquiera de los valores enteros 1,2, 3 y 4; v es un número entero que tiene un valor de 1 o 0; T es un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, en donde cuando v tiene un valor de 0, el grupo enlazador L se une covalentemente al anillo de fenilo al que T se habría unido; en donde R3, R4, R5, L, y Z2 son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A); y R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (B) de la presente descripción, cada uno de J1 y J2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, --ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)²Ra, -S(O)ORa, -S(O)²ORa, -S(O)N(Ra)² , -S(O)²N(Ra)² , PO3(Ra)2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; y en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada uno se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes adecuados.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (B) de la presente descripción, cada uno de J1 y J2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo hidrocarburo alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo amino, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo oxi heterocíclico, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aciloxi, un grupo acilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo ariloxicarbonilamino, un grupo sulfonilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo carbamoilo, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo tio heterocíclico, un grupo sulfonilo, un grupo sulfinilo, un grupo ureido, un grupo amida de ácido fosfórico, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ácido hidroxámico, un grupo sulfino, un grupo hidrazino, un grupo imino, un grupo heterocíclico, un grupo sililo y un grupo sililoxi.

En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el compuesto macrocíclico de la Fórmula (B) tiene la estructura de la Fórmula (B1):

en donde W se selecciona del grupo que consiste en C(R7)(R6), O, S, y NR7, en donde cada R7 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; en donde cuando hay una pluralidad de R6, cada instancia de R6 puede ser igual o diferente de otra instancia de R6; en donde cada uno de J1, J2 p y q tiene el mismo significado que se define con respecto al compuesto macrocíclico de la Fórmula (B); y v es un número entero que tiene un valor de 1 o 0; T es un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, en donde cuando v es 0, el grupo enlazador L se une covalentemente al anillo de fenilo al que T se habría unido.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (B1) de la presente descripción, cada uno de J1 y J2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)² , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)²Ra, -S(O)ORa, -S(O)²ORa, -S(O)N(Ra)² , -S(O)²N(Ra)² , o PO3(Ra)2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes adecuados; y en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el compuesto macrocíclico de la Fórmula (B) tiene la estructura de la Fórmula (B2):

en donde W se selecciona del grupo que consiste en C(R7)(R6), O, S y NR7, en donde cada R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; en donde cuando hay una pluralidad de R6, cada instancia de R6 puede ser igual o diferente de otra instancia de R6; en donde cada uno de J1, J2, p y q tiene el mismo significado como se define con respecto al compuesto macrocíclico de la Fórmula (B); t es un número entero que tiene un valor de 1 o 2; y v es un número entero que tiene un valor de 1 o 0; T es un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, en done cuando v es 0, el grupo enlazador L se une covalentemente al anillo de fenilo al que T se habría unido.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (B2) de la presente descripción, cada uno de J1 y J2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)² , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)²Ra, -S(O)ORa, -S(O)²ORa, -S(O)N(Ra)² , -S(O)²N(Ra)² , o PO³(Ra)² , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes adecuados; y en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el compuesto macrocíclico de la Fórmula (B) tiene la estructura de la Fórmula (B3):

donde cada R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; en donde cuando hay una pluralidad de R6, cada instancia de R6 puede ser igual o diferente de otra instancia de R6; en donde cada uno de J1, J2, R3, R4, R5, p y q tiene el mismo significado como se define con respecto al compuesto macrocíclico de la Fórmula (B); y v es un número entero que tiene un valor de 1 o 0; T es un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, en donde cuando v es 0, el grupo enlazador L se une covalentemente al anillo de fenilo al que T se habría unido.

En al menos una modalidad del compuesto macrocíclico de la Fórmula (B3) de la presente descripción, cada uno de J1 y J2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)² , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)²Ra, -S(O)ORa, -S(O)²ORa, -S(O)N(Ra)² , -S(O)² N(Ra)² , o PO³(Ra)² , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes adecuados; y en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el compuesto macrocíclico de la Fórmula (B) tiene la estructura de la Fórmula (B4):

en donde W se selecciona del grupo que consiste en C(R7)(R6), O, S, y NR7, en donde cada R6 y R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; cuando hay una pluralidad de R6, cada instancia de R6 puede ser igual o diferente de otra instancia de R6; y en donde cada uno de J1, J2 p y q tiene el mismo significado que el definido con respecto al compuesto macrocíclico de la Fórmula (B); siempre que un enlace se dibuja como ----- puede ser un único enlace o un enlace doble, y donde hay una pluralidad de ----- como cuando t es 2, cada instancia de -------puede ser igual o diferente de otra instancia de ----- . En otras palabras, cada instancia de ------ es independientemente un único enlace o un enlace doble.

En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el compuesto macrocíclico de la Fórmula (A1) tiene la estructura de la Fórmula (B5):

en donde cada uno de R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; cada uno de A1, A2 y A3 se selecciona independientemente entre N y CR9, en donde R9 es independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente; en donde cada uno de J1, J2, Z2 y p tiene el mismo significado como se define con respecto al compuesto macrocíclico de la Fórmula (B); v es un número entero que tiene un valor de 1 o 0; T es un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, en donde cuando v es 0, el grupo enlazador L se une covalentemente al anillo de fenilo al que T se habría unido.

En algunas modalidades preferidas del compuesto macrocíclico de la Fórmula (B5) de la presente descripción, J1, J2 son independientemente hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)2Ra, -S(O)ORa, -S(O)2ORa, -S(O)N(Ra)2, -S(O)²N(Ra)² , o PO3(Ra)2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroalquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; y en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

En algunas modalidades de la presente descripción, el compuesto macrocíclico que tiene la estructura de la Fórmula (A) tiene la estructura de la Fórmula (C):

en donde R1, R2, R3, R4, R5, L y Z2 son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A); v es un número entero que tiene un valor de 1 o 0; y T es un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, en donde cuando v es 0, el grupo enlazador L se une covalentemente a R1 al que T se habría unido.

En algunas modalidades de la presente descripción, el compuesto macrocíclico que tiene la estructura de la Fórmula (C) tiene la estructura de las Fórmulas (C1) o (C2):

en donde cada uno de R3, R4, R5, y R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; k es un número entero que tiene un valor de 1, 2 o 3; p es el mismo como se define anteriormente y/o en otra parte de esta descripción (por ejemplo, p es un número entero que tiene un valor de 1, 2, 3 o 4); J3 es hidrógeno o cualquier sustituyente adecuado; Y se selecciona del grupo que consiste en NR12, C(R13) y O; cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; v es un número entero que tiene un valor de 1 o 0; y T es un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, en donde cuando v es 0, el grupo enlazador L se une covalentemente al anillo de fenilo al que T se habría unido.

En algunas modalidades preferidas de los compuestos macrocíclicos de las Fórmulas (C1) o (C2) de la presente descripción, J1 y J3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)² , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)²Ra, -S(O)ORa, -S(O)²ORa, -S(O)N(Ra)² , -S(O)²N(Ra)² , o PO3(Ra)2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; y en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

En algunas modalidades de la presente descripción, el compuesto macrocíclico que tiene la estructura de Fórmula (A) tiene la estructura de las Fórmulas (D1) o (D2):

en donde cada uno de R3, R4 y R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; k es un número entero que tiene un valor de 1, 2 o 3; p es un número entero que tiene un valor de 1, 2, 3 o 4; J3 es hidrógeno o cualquier sustituyente adecuado; v es un número entero que tiene un valor de 1 o 0; y T es un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, en donde cuando v es 0, el grupo enlazador L se une covalentemente al anillo de fenilo al que T se habría unido.

En algunas modalidades preferidas de los compuestos que tienen las estructuras de las Fórmulas (D1) y (D2) de la presente descripción, J1 y J3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)² , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)²Ra, -S(O)ORa, -S(O)²ORa, -S(O)N(Ra)² , -S(O)²N(Ra)² , o PO3(Ra)2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; y en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 2 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 2 átomos y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 3 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 3 átomos de longitud y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 4 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 4 átomos de longitud y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 5 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 5 átomos de longitud y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 6 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 6 átomos de longitud y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 7 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 7 átomos de longitud y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 8 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 8 átomos de longitud y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 9 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 9 átomos de longitud y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 10 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 10 átomos de longitud y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal de al menos 11 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de al menos 11 átomos de longitud y L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 2 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 3 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 4 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 5 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 6 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 7 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 8 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 9 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 10 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal que tiene desde 11 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal alifática que tiene al menos 3 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de alquileno interrumpida una o más veces con un heteroátomo.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de alquileno una o más veces interrumpida con un heteroátomo, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se define para el compuesto de la Fórmula (A). En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de alquileno una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de alquileno una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene en como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal alifática que tiene al menos dos átomos de carbono contiguos, en donde L está interrumpida por uno o más -O-, -S-, -N(Rg)-,

porciones, en donde cada Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal alifática que tiene al menos dos átomos de carbono contiguos, en donde L está interrumpida por uno o más -O-, -S-, -N(Rg)-,

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porciones, en donde cada Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados, y en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal alifática que tiene al menos dos átomos de carbono contiguos, en donde L está interrumpida por uno o más -O-, -S-, -N(Rg)-,

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porciones, siempre que cada -O-, -S-, -N(Rg)-,

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porción, en donde cada Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal alifática que tiene al menos dos átomos de carbono contiguos, en donde L está interrumpida por uno o más -O-, -S-, -N(Rg)-,

porciones, siempre que cada -O-, -S-, -N(Rg)-,

porción, si está presente, no es contiguo a otro -O-, -S-, -N(Rg)-

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porción, en donde cada Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados, y en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de óxido de polialquileno.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de óxido de polialquileno, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de óxido de polialquileno, en donde la cadena principal de óxido de polialquileno comprende óxido de polietileno (PEO), óxido de polipropileno (PPO), óxido de polibutileno (PBO) o una mezcla de estos.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L representa una cadena principal de óxido de polialquileno, en donde la cadena principal de óxido de polialquileno comprende óxido de polietileno (PEO), óxido de polipropileno (PPO), óxido de polibutileno (PBO) o una mezcla de estos, y en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 3 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 3 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1) -(B5), (C), (C1), (C2), (D1) y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 4 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 4 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 5 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 5 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 6 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 6 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 7 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 7 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 8 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 8 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 9 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 9 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 10 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 10 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 11 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 11 átomos una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P, en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud, en donde T y v son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A).

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 2 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 3 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 4 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 5 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 6 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está interrumpida una o más veces por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 7 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 8 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está interrumpida una o más veces por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 9 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 10 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está interrumpida una o más veces por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (A1), (B), (B1)-(B5), (C), (C1), (C2), (D1), y (D2) de la presente descripción, L comprende una cadena principal alifática de al menos 11 átomos de longitud hasta 17 átomos de longitud, en donde la cadena principal alifática está una o más veces interrumpida por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N y P.

En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el compuesto macrocíclico de la Fórmula (B) tiene las estructuras de las Fórmulas (B6) y (B7):

Z3 es:

un enlace covalente, o G3-alquileno(C^1-20), en donde n1 es un número entero que tiene un valor de 0 a 20; cada uno de G1, G2 y G3 se selecciona independientemente del grupo formado por N(R14),

átomo de oxígeno, átomo de azufre, sulfóxido y sulfona; cada uno de n1 y u es un número entero que tiene un valor seleccionado independientemente del grupo que consiste en 1 a 20; siempre que aparezca en la presente descripción, un intervalo de números enteros tal como "1 a 20" se refiere a cada valor en el intervalo dado hasta e inclusive 20, por ejemplo, "u es un número entero cuyo valor varía de 1 a 20" significa que u puede tener cualquiera de los valores enteros 1, 2, 3, etcétera, hasta e inclusive 20; n1 es un número entero cuyo valor varía de 0 a 20; cada uno de R3, R4, R5, R6, R14, y R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; y cada uno de J1, J2, p y q tiene el mismo significado como se define con respecto al compuesto macrocíclico de la Fórmula (B).

En algunas modalidades preferidas de los compuestos macrocíclicos de las Fórmulas (B6) y (B7) de la presente descripción, J1, J2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)² , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)²Ra, -S(O)ORa, -S(O)²ORa, -S(O)N(Ra)² , -S(O)²N(Ra)² , o PO³(Ra)², alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes adecuados; y en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

En algunas modalidades preferidas de los compuestos macrocíclicos de las Fórmulas (B6) y (B7) de la presente descripción, la subestructura (G1-alquileno(C^1-20))u-G2 es un óxido de oxi-alquileno, (O-alquileno(C^1-20))u-O. En algunas modalidades preferidas de los compuestos macrocíclicos de las Fórmulas (B6) y (B7) de la presente descripción, la subestructura (G1-alquileno(C^1-20))u-G2 es un sulfuro de oxialquileno, (O-alquileno(C^1-20))u-S. En algunas modalidades preferidas de los compuestos macrocíclicos de las Fórmulas (B6) y (B7) de la presente descripción, la subestructura (G1-alquileno(C^1-20))u-G2 es un amino oxi-alquileno, (O-alquileno(C^1-20))u-N(R16), en donde R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)R16a, -C(O)OR16a, -C(O)N(R16a)² , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada R16a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, y cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo para R16 o R16a se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados. En algunas modalidades preferidas de los compuestos macrocíclicos de las Fórmulas (B6) y (B7) de la presente descripción, la subestructura (G1-alquileno(C¹-²⁰))u-G2 es un óxido de sulfoalquileno, (S-alquileno(C^1-20))u-O. En algunas modalidades preferidas de los compuestos macrocíclicos de las Fórmulas (B6) y (B7) de la presente descripción, la subestructura (G1-alquileno(C^1-20))u-G2 es un sulfuro de sulfoalquileno, (S-alquileno(C^1-20))u-S. En algunas modalidades preferidas de los compuestos macrocíclicos de las Fórmulas (B6) y (B7) de la presente descripción, la subestructura (G1-alquileno(C^1-20))u-G2 es un sulfoalquileno amino, (S-alquileno(C^1-20))u-N(R16), en donde R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)R16a, -C(O)OR16a, -C(O)N(R16a)² , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada R16a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, y cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo para R16 o R16a se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados. En algunas modalidades preferidas de los compuestos macrocíclicos de las Fórmulas (B6) y (B7) de la presente descripción, la subestructura (G1-alquileno(C^1-20))u-G2 es un óxido de amino-alquileno, (N(R16)-alquileno(C^1-20))u-O, en donde R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)R16a, -C(O)OR16a, -C(O)N(R16a)² , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada R16a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, y cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo para R16 o R16a se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados. En algunas modalidades preferidas de los compuestos macrocíclicos de las Fórmulas (B6) y (B7) de la presente descripción, (G1-alquileno(C^1-20))u-G2 es un amino-alquileno amino, (N(R16)-alquileno(C^1-20))u-N(R16), en donde cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)R16a, -C(O)OR16a, -C(O)N(R16a)² , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada R16a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, y cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo para R16 o R16a se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes adecuados. En algunas modalidades preferidas de los compuestos macrocíclicos de las Fórmulas (B6) y (B7) de la presente descripción, (G1-alquileno(C^1-20))u-G2 es un sulfuro de amino-alquileno, (N(R16)-alquileno(C^1-20))u-S, en donde cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)R16a, -C(O)OR16a, -C(O)N(R16a)² , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada R16a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, y cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo para R16 o R16a se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes adecuados.

En algunas modalidades preferidas de los compuestos macrocíclicos de las Fórmulas (B6) y (B7) de la presente descripción, G1 de la subestructura (G1-alquileno(C^1-20))u-G2 es N (R16), en donde cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)R16a, -C(O)OR16a, -C(O)N(R16a)² , alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y lo siguiente:

en donde cada R16a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (B6) y (B7) de la presente descripción, Z3-(G1-alquileno(C^1-20))n-G2 representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (B6) y (B7) de la presente descripción, -(G1-alquileno(C^1-20))u- representa una cadena principal de óxido de polialquileno, en donde la cadena principal de óxido de polialquileno comprende óxido de polietileno (PEO), óxido de polipropileno (PPO), óxido de polibutileno (PBO) o una mezcla de estos.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (B6) y (B7) de la presente descripción, -(G1-alquileno(C^1-20))u- representa una cadena principal de óxido de polialquileno, en donde la cadena principal de óxido de polialquileno comprende óxido de polietileno (PEO), óxido de polipropileno (PPO), óxido de polibutileno (PBO) o una mezcla de éstos, en donde Z3-(G1-alquileno(C^1-20))u-G2 representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud.

En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el compuesto macrocíclico de la Fórmula (B6) tiene la siguiente estructura de la Fórmula (B6.1) o Fórmula (B6.2):

en donde cada uno de R3, R4, R5, y R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)R10a, -C(O)OR10a -C(O)N(R10a)² , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada R10a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo; y cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo para R10 o R10a se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; q y p son los mismos como se define anteriormente y/o en otra parte de esta descripción; J3 es hidrógeno o cualquier sustituyente adecuado; y k es un número entero que tiene un valor de 1,2 o 3. En algunas modalidades preferidas de los compuestos que tienen las estructuras de las Fórmulas (B6.1) y (B6.2) de la presente descripción, R10 es:

En algunas modalidades preferidas de los compuestos que tienen las estructuras de las Fórmulas (B6) y (B7) de la presente descripción, J1 y J2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)²Ra, -S(O)ORa, -S(O)²ORa, -S(O)N(Ra)², -S(O)²N(Ra)² , o PO³ (Ra)², alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteraralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; y en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

En algunas modalidades preferidas de los compuestos que tienen las estructuras de las Fórmulas (B6.1) y (B6.2) de la presente descripción, J1, J2 y J3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)²Ra, -S(O)ORa, -S(O)²ORa, -S(O)N(Ra)², -S(O)²N(Ra)² , o PO3(Ra)2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; y en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el compuesto macrocíclico de la Fórmula (B) tiene las estructuras de las Fórmulas (B8) y (B9):

en donde cada uno de R3, R4, R5, y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; J1, J2 q y p son los mismos como se define anteriormente y/o en otra parte de esta descripción; W se selecciona del grupo que consiste en C(R7)(R6), O, S y N (R7), en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados.

En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el compuesto macrocíclico de la Fórmula (B) tiene las estructuras de las Fórmulas (B8.1) y (B9.1):

en donde cada uno de R3, R4, R5, y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; J1, J2 q y p son los mismos como se define anteriormente y/o en otra parte de esta descripción; W se selecciona del grupo que consiste en C(R7)(R6), O, S y N (R7), en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados. En algunas modalidades preferidas de los compuestos que tienen las estructuras de las Fórmulas (B8.1) y (B9.1) de la presente descripción, J1, J2, R6 y R7 son independientemente cualquier grupo polar, que incluye nitro, hidroxilo, alcoxi, halógeno, ciano, sulfonato, grupos polares que contienen amino o derivados polares de amino, grupos carbohidrato, grupos polares que contienen fósforo, grupos polares que contienen azufre y aniones.

En algunas modalidades de la presente descripción, el compuesto macrocíclico que tiene la estructura de la Fórmula (B) tiene la estructura de las Fórmulas (B10) o (B11):

en donde cada uno de R3, R4, R5, R6, y R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; k es un número entero que tiene un valor de 1, 2 o 3; p es el mismo como se define anteriormente y/o en otra parte de esta descripción (por ejemplo, p es un número entero que tiene un valor de 1, 2, 3 o 4); J3 es hidrógeno o cualquier sustituyente adecuado; Y se selecciona del grupo que consiste en NR12, C(R13) y O; cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados;

Z4 es:

un enlace covalente, o G3-alquileno(Ci^-20); cada uno de G1, G2 y G3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en N(R14), átomo de oxígeno, átomo de azufre, sulfóxido o sulfona; u es un número entero que tiene un valor seleccionado independientemente del grupo que consiste en 1 a 20; siempre que aparezca en la presente descripción, un intervalo de números enteros tal como "1 a 20" se refiere a cada valor en el intervalo dado hasta e inclusive 20, por ejemplo, "u es un número entero con un valor de 1 a 20" significa que u puede tener cualquiera de los valores enteros 1, 2, 3, etcétera, hasta e inclusive 20; n1 es un número entero cuyo valor varía de 0 a 20; cada uno de R14 y R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; y cada uno de J1 tiene el mismo significado como se define con respecto al compuesto macrocíclico de la Fórmula (B).

En algunas modalidades preferidas de los compuestos macrocíclicos de las Fórmulas (B10) o (B11) de la presente descripción, J1 y J3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)² , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)²Ra, -S(O)ORa, -S(O)²ORa, -S(O)N(Ra)² , -S(O)²N(Ra)² , o PO3(Ra)2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteroaralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; y en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (B10) y (B11) de la presente descripción, Z4-(G1-alquileno(C^1-20))u-G2 representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (B10) y (B11) de la presente descripción, -(G1-alquileno(C^1-20))u-representa una cadena principal de óxido de polialquileno, en donde la cadena principal de óxido de polialquileno comprende óxido de polietileno (PEO), óxido de polipropileno (PPO), óxido de polibutileno (PBO) o una mezcla de estos.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (B10) y (B11) de la presente descripción, -(G1-alquileno(C^1-20))u- representa una cadena principal de óxido de polialquileno, en donde la cadena principal de óxido de polialquileno comprende óxido de polietileno (PEO), óxido de polipropileno (PPO), óxido de polibutileno (PBO) o una mezcla de estos, en donde Z4-(G1-alquileno(C^1-20))u-G2 representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud.

En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el compuesto macrocíclico de la Fórmula (B) tiene las estructuras de las Fórmulas (B10.1) a (B11.2):

en donde cada uno de R3, R4, R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; J1 y p son los mismos como se define con respecto al compuesto macrocíclico de la Fórmula (B); J3 es hidrógeno o cualquier sustituyente adecuado; k es un número entero que tiene un valor de 1, 2 o 3; Y se selecciona del grupo que consiste en CH, C(R13), O, y N(R13), en donde cada uno de R11, R12 y R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteraralquilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes adecuados. En algunas modalidades preferidas de los compuestos que tienen las estructuras de las Fórmulas B10.1 a B11.2 de la presente descripción, J1, J3, R3, y R12 son independientemente cualquier grupo polar, que incluye nitro, hidroxilo, alcoxi, halógeno, ciano, sulfonato, grupos polares que contienen o son derivados de amino, grupos carbohidrato, grupos polares que contienen fósforo, grupos polares que contienen azufre y aniones; y R4, R5, R11, R13 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados.

En algunas modalidades preferidas de los compuestos macrocíclicos de las Fórmulas (B10.1) a (B11.2) de la presente descripción, J1 y J3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, --ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)² , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)²Ra, -S(O)ORa, -S(O)²ORa, -S(O)N(Ra)², -S(O)²N(Ra)², o PO3(Ra)2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteroalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; y en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el compuesto macrocíclico de la Fórmula (A1) tiene las estructuras de las Fórmulas (B12) a (B13):

en donde cada uno de R3, R4, R5, y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; k es un número entero que tiene un valor de 1, 2 o 3; p es el mismo como se define anteriormente y/o en otra parte de esta descripción (por ejemplo, p es un número entero que tiene un valor de 1,2, 3 o 4); J3 es hidrógeno o cualquier sustituyente adecuado;

Z4 es:

un enlace covalente, o G3-alquileno(C^1-20); cada uno de G1, G2 y G3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en N(R14), átomo de oxígeno, átomo de azufre, sulfóxido o sulfona; u es un número entero que tiene un valor seleccionado independientemente del grupo que consiste en 1 a 20; siempre que aparezca en la presente descripción, un intervalo de números enteros tales como "1 a 20" se refiere a cada valor en el intervalo dado hasta e inclusive 20, por ejemplo, "u es un número entero con un valor de 1 a 20" significa que u puede tener cualquiera de los valores enteros 1, 2, 3, etcétera, hasta e inclusive 20; n1 es un número entero cuyo valor varía de 0 a 20; cada uno de R3, R4, R5, R6, R14, y R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; y cada uno de J1 tiene el mismo significado como se define con respecto al compuesto macrocíclico de la Fórmula (A1).

En algunas modalidades preferidas de los compuestos macrocíclicos de las Fórmulas (B12) y (B13) de la presente descripción, J1 y J3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)² , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)²Ra, -S(O)ORa, -S(O)²ORa, -S(O)N(Ra)² , -S(O)²N(Ra)² , o PO3(Ra)2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteroaralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; y en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (B12) y (B13) de la presente descripción, Z4-(G1-alquileno(C^1-20))u-G2 representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (B12) y (B13) de la presente descripción, -(G1-alquileno(C^1-20))u representa una cadena principal de óxido de polialquileno, en donde la cadena principal de óxido de polialquileno comprende óxido de polietileno (PEO), óxido de polipropileno (PPO), óxido de polibutileno (PBO) o una mezcla de estos.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (B12) y (B13) de la presente descripción, -(G1-alquileno(C^1-20))u-representa una cadena principal de óxido de polialquileno, en donde la cadena principal de óxido de polialquileno comprende óxido de polietileno (PEO), óxido de polipropileno (PPO), óxido de polibutileno (PBO) o una mezcla de estos, en donde Z4-(G1-alquileno(C^1-20))u-G2 representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud.

En algunas modalidades preferidas de los compuestos que tienen las estructuras de las Fórmulas (B12) y (B13) de la presente descripción, J1, J3 y R3 son independientemente cualquier grupo polar, que incluye nitro, hidroxilo, alcoxi, halógeno, ciano, sulfonato, grupos polares que contienen amino o derivados, grupos carbohidrato, grupos polares que contienen fósforo, grupos polares que contienen azufre y aniones; y R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados.

En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el compuesto macrocíclico de la Fórmula (B12) tiene las estructuras de las Fórmulas (B12.1) y (B12.2) y el compuesto macrocíclico de la Fórmula (B13) tiene las estructuras de las Fórmulas (B13.1) y (B13.2):

en donde cada uno de R3, R4, R5, y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; J1, J3 p y k tienen los mismos significados como se define con respecto al compuesto macrocíclico de las Fórmulas (B12) y (B13) anteriores. En algunas modalidades preferidas de los compuestos que tienen las estructuras de las Fórmulas (B 12.1) a (B 13.2) de la presente descripción, J1, J2 y R3 son independientemente cualquier grupo polar, que incluye nitro, hidroxilo, alcoxi, halógeno, ciano, sulfonato, grupos polares que contienen amino o derivados, grupos carbohidrato, grupos polares que contienen fósforo, grupos polares que contienen azufre y aniones; y R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados.

En algunas modalidades preferidas de los compuestos macrocíclicos de las Fórmulas (B12.1) a (B 13.2) de la presente descripción, J1 y J3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)²Ra, -S(O)ORa, -S(O)²ORa, -S(O)N(Ra)² , -S(O)²N(Ra)² , o PO3(Ra)2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, y el heteroalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; y en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el compuesto macrocíclico de la Fórmula (C) tiene las estructuras de las Fórmulas (C3) y (C4):

en donde cada uno de R3, R4, R5, R14, y R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; cada uno de p y q es el mismo como se define anteriormente y/o en otra parte de esta descripción (por ejemplo, p y q cada uno es un número entero que tiene un valor de 1, 2, 3 o 4); cada uno de J1 y J2 es un hidrógeno o cualquier sustituyente adecuado;

Z3 es:

un enlace covalente, o G3-alquileno(C^1-20); cada uno de G1, G2 y G3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en N(R14),

átomo de oxígeno, átomo de azufre, sulfóxido o sulfona; u es un número entero que tiene un valor seleccionado del grupo que consiste en 1 a 20; siempre que aparezca en la presente descripción, un intervalo de números enteros tal como "1 a 20" se refiere a cada valor en el intervalo dado hasta e inclusive 20, por ejemplo, "u es un número entero con un valor de 1 a 20" significa que u puede tener cualquiera de los valores enteros 1, 2, 3, etcétera, hasta e inclusive 20; n1 es un número entero que varía en valor de 0 a 20, en donde G2 se une covalentemente al anillo de fenilo proximal cuando n1 es 0.

En algunas modalidades preferidas de los compuestos macrocíclicos de las Fórmulas (C3) o (C4) de la presente descripción, J1 y J2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)² , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)²Ra, -S(O)ORa, -S(O)²ORa, -S(O)N(Ra)2, -S(O)²N(Ra)² , o PO3(Ra)2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteroaralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; y en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (C3) y (C4) de la presente descripción, Z3-(G1-alquileno(C^1-20))u-G2 representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (C3) y (C4) de la presente descripción, -(G1-alquileno(C^1-20))u representa una cadena principal de óxido de polialquileno, en donde la cadena principal de óxido de polialquileno comprende óxido de polietileno (PEO), óxido de polipropileno (PPO), óxido de polibutileno (PBO) o una mezcla de estos.

En al menos una modalidad de cualquiera de los compuestos macrocíclicos que tienen la estructura de las Fórmulas (C3) y (C4) de la presente descripción, -(G1-alquileno(C^1-20))u-representa una cadena principal de óxido de polialquileno, en donde la cadena principal de óxido de polialquileno comprende óxido de polietileno (PEO), óxido de polipropileno (PPO), óxido de polibutileno (PBO) o una mezcla de estos, en donde Z3-(G1-alquileno(C^1-20))u-G2 representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud.

En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, el compuesto macrocíclico de la Fórmula (C3) tiene las estructuras de las Fórmulas (C3.1) y (C3.2) y el compuesto macrocíclico de la Fórmula (C4) tiene las estructuras de las Fórmulas (C4).1) y (C4.2):

En donde W se selecciona del grupo que consiste en C(R7)(R6), O, S, y N(R7), en donde cada uno de R3, R4, R5, R6, y R7, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y el heteroalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; J1, J2 q y p son iguales como se define anteriormente con respecto a la estructura de la Fórmula (B). En algunas modalidades preferidas de los compuestos que tienen las estructuras de las Fórmulas (C3.1) a (C4.2) de la presente descripción, J1, J2 y R3 son independientemente cualquier grupo polar, que incluye nitro, hidroxilo, alcoxi, halógeno, ciano, sulfonato, grupos polares que contienen amino o derivados de amino, grupos carbohidrato, grupos polares que contienen fósforo, grupos polares que contienen azufre y aniones; y R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados.

En algunas modalidades preferidas de los compuestos que tienen las estructuras de las Fórmulas (C3.1) a (C4.2) de la presente descripción, J1 y J2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, CH²NHCH³,

En algunas modalidades preferidas de los compuestos que tienen las estructuras de las Fórmulas (C3.1) a (C4.2) de la presente descripción, J1, J2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)² , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)²Ra, -S(O)ORa, -S(O)²ORa, -S(O)N(Ra)² , -S(O)²N(Ra)² , o PO3(Ra)2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes adecuados; y en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

Los compuestos macrocíclicos representativos de la Fórmula (A) incluyen, pero no se limitan a, los compuestos macrocíclicos P(1) a P(41), que se enumeran en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1: Compuestos macrocíclicos ilustrativos de la descripción:

Ċ

P(25)

P(41)

III. Síntesis

Los compuestos de la descripción pueden prepararse a la luz de la especificación mediante el uso de las etapas generalmente conocidas por los expertos en la técnica. Estos compuestos pueden analizarse mediante métodos conocidos, que incluyen, pero no se limitan a, LCMS (espectrometría de masas por cromatografía líquida) y RMN (resonancia magnética nuclear). A continuación se muestra un conjunto de esquemas genéricos que ilustran en general cómo preparar los compuestos de la presente descripción.

En algunas modalidades de la presente descripción, el compuesto macrocíclico de la Fórmula (A1) puede prepararse de acuerdo con el Esquema sintético general 1, en donde R1 a R5, Z2 y L son todos como se definen para el compuesto macrocíclico que tiene la estructura de la Fórmula (A). Como se ilustra en el Esquema 1, la amidación del ácido pirazina carboxílico S-1 y la amina S-2 produce la amida S-3. La reacción de Suzuki-Miyaura entre la amida S-3 y el ácido borónico S-4 produce pirazina S-5 sustituida, en donde Q y M son funcionalidades necesarias para efectuar reacciones de cierre de anillo para producir el compuesto macrocíclico de la Fórmula (A1).

Esquema 1: Un Esquema General para la Preparación de Compuestos de la Fórmula (A1)

Cierre de am o

Reacción

A. Materiales de partida del Esquema 1:

El ácido carboxílico (S-1) está disponible comercialmente o puede sintetizarse fácilmente a partir de precursores disponibles comercialmente de acuerdo con procedimientos de la literatura bien conocidos, que incluye los procedimientos informados por R. C. Ellingson and R. L. Henry in 1949 (Pyrazine Chemistry. IV. Bromination of 2-Amino-3-carbomethoxypyrazine, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71 (8), pp 2798-2800). X en (S-1) es un halógeno. Cada uno de R3, R4 y R5 en (S-1) tiene el significado y alcance descritos a lo largo de esta descripción con respecto al compuesto de la Fórmula (A) y varios subgéneros de este, que incluyen el compuesto de la Fórmula (A1).

El material de partida de amina (S-2) está disponible comercialmente o puede prepararse fácilmente a partir de precursores disponibles comercialmente. R1 y R6 en (S-2) tienen los significados y el alcance descritos a lo largo de esta descripción con respecto al compuesto de la Fórmula (A) y varios subgéneros de este, que incluyen el compuesto de la Fórmula (A1). M es cualquier subestructura o grupo funcional suficiente para permitir una reacción de cierre del anillo para formar el compuesto de la Fórmula (A1).

El ácido o éster borónico (S-4) está disponible comercialmente, puede sintetizarse fácilmente a partir de precursores disponibles comercialmente de acuerdo con procedimientos bien conocidos de la literatura o se sintetiza de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente descripción. Cada uno de R17 y R18 puede ser independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo; o R17 y R18 pueden combinarse para formar un anillo. R2 en (S-4) tiene el significado y alcance descrito en toda esta descripción con respecto al compuesto de la Fórmula (A) y diversos subgéneros de este, que incluyen el compuesto de la Fórmula (A1). Q es cualquier subestructura o grupo funcional suficiente para permitir una reacción de cierre de anillo entre Q y M para formar el compuesto de la Fórmula (A1). B. Reacciones del Esquema 1:

El ácido carboxílico (S-1) y la amina (S-2) pueden hacerse reaccionar mediante el uso de cualquier reacción de formación de amida adecuada, que incluye varias reacciones conocidas de acoplamiento peptídico, para formar amida (S-3), que a su vez se acopla con un derivado de ácido borónico (S-4), por ejemplo, mediante una reacción de Suzuki-Miyaura para formar el compuesto intermedio (S-5). Pueden usarse otras reacciones y materiales de partida para llegar al compuesto intermedio (S-5).

Puede usarse cualquier reacción de cierre de anillo adecuada entre M y Q del compuesto intermedio (S-5) para formar el compuesto macrocíclico (A1). Por ejemplo, la Metátesis de Cierre de Anillo (RCM) puede usarse para formar el macrociclo cuando M y Q contienen grupos olefínicos terminales. El doble enlace del anillo resultante puede usarse como sitio para una modificación adicional del macrociclo. Por ejemplo, podría usarse la dihidroxilación del doble de anillo (por ejemplo, mediante bishidroxilación de Sharpless) para introducir grupos hidroxilo a lo largo de la cadena principal del anillo macrocíclico. El hidroxilo, a su vez, puede modificarse adicionalmente mediante reacciones de esterificación, oxidación o eterificación. El doble enlace del anillo puede reducirse con, por ejemplo, diimida (N²H²). Otras reacciones que pueden realizarse en el doble enlace del anillo incluyen hidroaminación, hidroxiaminación e hidroboración.

En algunas modalidades de la presente descripción, una reacción de cierre de anillo entre M y Q del compuesto intermedio (S-5) es un acoplamiento de amida intramolecular entre un grupo de función amino y un grupo ácido carboxílico. El grupo de función amino o el grupo ácido carboxílico pueden estar ubicados en M o Q del compuesto intermedio (S-5).

En algunas modalidades de la presente descripción, una reacción de cierre de anillo entre M y Q del compuesto intermedio (S-5) es una reacción de Mitsunobu (que implica un grupo hidroxilo y un ácido carboxílico) para formar una macrolactona. En algunas modalidades de la presente descripción, una reacción de cierre de anillo entre M y Q del compuesto intermedio (S-5) es una reacción de Mitsunobu en la que una porción sulfonamida (ubicada en M o Q del compuesto (S-5)) se acopla directamente con un alcohol primario o secundario (ubicado en M o Q del compuesto (S-5) que no tiene la porción sulfonamida) en las condiciones de reacción de Mitsunobu para producir varios macrociclos de sulfonamida. En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, la porción amida sulfona se selecciona del grupo que consiste en N-alquil-sulfonamida (por ejemplo, sulfonamida protegida con N-BOC), N-alquenil-sulfonamida, N-alquinil-sulfonamida, N-alquil-sulfonamida, N-alquenil-sulfonamida, N-alquinil-sulfonamida, N-aril-sulfonamida, N-heteroaril-sulfonamida, N-aralquil-sulfonamida y N-heteraralquil-sulfonamida, cualquiera de los cuales puede estar ubicado en M o Q del compuesto (S-5) mientras que el alcohol primario y secundario se encuentran en el otro de M o Q del compuesto (S-5) que carece de la porción sulfonamida. En algunas modalidades de la presente descripción, una reacción de cierre de anillo entre M y Q del compuesto intermedio (S-5) es una reacción de Heck (también llamada reacción de Mizoroki-Heck), que involucra un haluro insaturado (o triflato) y un grupo alqueno, para efectuar la macrociclización.

En algunas modalidades de la presente descripción, una reacción de cierre de anillo entre M y Q del compuesto intermedio (S-5) es una aminación de Buchwald-Hartwig en la que la macrociclización se efectúa mediante la formación de un enlace carbono-nitrógeno a través de un acoplamiento cruzado catalizado por paladio de un grupo amina con un haluro de arilo o triflato de arilo. El grupo amina o el haluro de arilo pueden estar ubicados en M o Q del compuesto intermedio (S-5).

En algunas modalidades de la presente descripción, una reacción de cierre de anillo entre M y Q del compuesto intermedio (S-5) es una macrociclización mediante acoplamiento peptídico que implica un grupo de función amino y un grupo de ácido carboxílico, cualquiera de los cuales puede estar ubicado en M o en Q del compuesto intermedio (S-5). Los reactivos de acoplamiento peptídico adecuados para la macrociclización incluyen hexafluorofosfato de BOP (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio; carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) y diisopropilcarbodiimida (DIC); triazoles tales como 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) y 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt); y reactivos de acoplamiento peptídico basados en uranio, que incluye HBTU, HATU, HCTU, COMU y TBTU; y otros incluyen PyBOP y TOTU (O-[(Etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetra metiluronio tetrafluoroborato).

Esquema 1A: un esquema de síntesis ilustrativo para la preparación del compuesto P(2) ilustrativo Esquema 1B: un esquema de síntesis ilustrativo para la preparación del compuesto P(1) ilustrativo

Ċ

Esquema 1C: un esquema sintético ilustrativo que muestra la preparación del compuesto P(20) ilustrativo

Esquema: P(21)

Esquema: P(22)

Esquema: P(24)

Esquema: P(25)

maeraes e par a apropa os

Esquema: P(26), P(27)

manera similar al

intermedio para

P(1)

Esquema: P(30), P(31)

Esquema: P(33), P(34)

Los compuestos que contienen isoxazol de acuerdo con la presente descripción pueden prepararse de acuerdo con el Esquema sintético 2.

Esquema 2: Un Esquema general para la Preparación de Compuestos que Contienen Isoxazol A. Materiales de partida del Esquema 2:

El alquino pirazina (S-6) está disponible comercialmente o puede sintetizarse fácilmente a partir de precursores disponibles comercialmente de acuerdo con procedimientos bien conocidos de la literatura de acoplamiento cruzado de Sonogashira. X en (S-6) es un halógeno. Cada uno de R3, R4 y R5 en (S-6) tiene el significado y alcance descritos a lo largo de esta descripción con respecto al compuesto de la Fórmula (A) y varios subgéneros de este, que incluyen el compuesto de la Fórmula (A1).

El precursor de óxido de nitrilo (S-7) está disponible comercialmente o puede prepararse fácilmente a partir de materiales disponibles comercialmente. M es cualquier subestructura o grupo funcional suficiente para permitir una reacción de cierre de anillo para formar el compuesto de la Fórmula (C).

El ácido o éster borónico (S-4) está disponible comercialmente, puede sintetizarse fácilmente a partir de precursores disponibles comercialmente de acuerdo con procedimientos bien conocidos de la literatura o se sintetiza de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente descripción. Cada uno de R17 y R18 puede ser independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo; o R17 y R18 pueden combinarse para formar un anillo. R2 en (S-4) tiene el significado y alcance descrito en toda esta descripción con respecto al compuesto de la Fórmula (A) y diversos subgéneros de este, que incluyen el compuesto de la Fórmula (A1). Q es cualquier subestructura o grupo funcional suficiente para permitir una reacción de cierre de anillo entre Q y M para formar el compuesto de la Fórmula (A1).

B. Reacciones del Esquema 2:

El alquino pirazina (S-6) y el precursor de óxido de nitrilo (S-7) experimentan una reacción de cicloadición [3 2], similar a los procedimientos de la literatura informados por A. Ricca en 1961 (Synthesis of polyphenyl isoxazoles. Gazzetta Chimica Italiana, 91, 83-9; 1961) y M.A. Weidner-Wells y otros, en 2004 (Synthesis and structure-activity relationships of 3,5-diarylisoxazoles and 3,5-diaryl-1,2,4-oxadiazoles, novel classes of small molecule interleukin-8 (IL-8) receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(16), 4307-4311; 2004) para producir el compuesto que contiene isoxazolilo (S-8), que a su vez se acopla con el derivado de ácido borónico (S-4), por ejemplo, mediante una reacción de Suzuki-Miyaura para formar el compuesto intermedio (S-9). Puede usarse cualquier reacción de cierre de anillo adecuada entre M y Q del compuesto intermedio (S-5) para formar el compuesto macrocíclico (C). Por ejemplo, la Metátesis de Cierre de Anillo (RCM) puede usarse para formar el macrociclo cuando M y Q contienen grupos olefínicos terminales. El doble enlace del anillo resultante puede usarse como sitio para una modificación adicional del macrociclo. Por ejemplo, la dihidroxilación del doble de anillo (por ejemplo, mediante bishidroxilación de Sharpless) podría usarse para introducir grupos hidroxilo a lo largo de la cadena principal del anillo macrocíclico. El hidroxilo, a su vez, puede modificarse adicionalmente mediante reacciones de esterificación, oxidación o eterificación. El doble enlace del anillo puede reducirse con, por ejemplo, diimida (N²H²). Otras reacciones que pueden realizarse en el doble enlace del anillo incluyen hidroaminación, hidroxiaminación e hidroboración.

En algunas modalidades de la presente descripción, una reacción de cierre de anillo entre M y Q del compuesto intermedio (S-9) es un acoplamiento de amida intramolecular entre un grupo de función amino y un grupo de ácido carboxílico. El grupo de función amino o el grupo de ácido carboxílico pueden estar ubicados en M o Q del compuesto intermedio (S-9).

En algunas modalidades de la presente descripción, una reacción de cierre de anillo entre M y Q del compuesto intermedio (S-9) es una reacción de Mitsunobu (que implica un grupo hidroxilo y un ácido carboxílico) para formar una macrolactona. En algunas modalidades de la presente descripción, una reacción de cierre de anillo entre M y Q del compuesto intermedio (S-9) es una reacción de Mitsunobu en la que una porción sulfonamida (ubicada en M o Q del compuesto (S-9)) se acopla directamente con un alcohol primario o secundario (ubicado en M o Q del compuesto (S-9) que no tiene la porción sulfonamida) en las condiciones de reacción de Mitsunobu para producir varios macrociclos de sulfonamida. En algunas modalidades preferidas de la presente descripción, la porción amida sulfona se selecciona del grupo que consiste en N-alquil-sulfonamida (por ejemplo, sulfonamida protegida con N-BOC), N-alquenil-sulfonamida, N-alquinil-sulfonamida, N-alquil-sulfonamida, N-alquenil-sulfonamida, N-alquinil-sulfonamida, N-aril-sulfonamida, N-heteroaril-sulfonamida, N-aralquil-sulfonamida y N-heteraralquil-sulfonamida, cualquiera de los cuales puede estar ubicado en M o Q del compuesto (S-9) mientras que el alcohol primario y secundario se encuentran en el otro de M o Q del compuesto (S-9) que carece de la porción sulfonamida. En algunas modalidades de la presente descripción, una reacción de cierre de anillo entre M y Q del compuesto intermedio (S-9) es una reacción de Heck (también llamada reacción de Mizoroki-Heck), que involucra un haluro insaturado (o triflato) y un grupo alqueno, para efectuar la macrociclización.

En algunas modalidades de la presente descripción, una reacción de cierre de anillo entre M y Q del compuesto intermedio (S-9) es una aminación de Buchwald-Hartwig en la que la macrociclización se efectúa mediante la formación de un enlace carbono-nitrógeno a través de un acoplamiento cruzado catalizado por paladio de un grupo amina con un haluro de arilo (o un triflato de arilo). El grupo amino o el haluro de arilo pueden estar ubicados en M o Q del compuesto intermedio (S-9).

En algunas modalidades de la presente descripción, una reacción de cierre de anillo entre M y Q del compuesto intermedio (S-9) es una macrociclización mediante acoplamiento peptídico que implica un grupo de función amino y un grupo de ácido carboxílico, cualquiera de los cuales puede estar ubicado en M o en Q del compuesto intermedio (S-9). Los reactivos de acoplamiento peptídico adecuados para la macrociclización incluyen hexafluorofosfato de BOP (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio; carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) y diisopropilcarbodiimida (DIC); triazoles tales como 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) y 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt); y reactivos de acoplamiento peptídico basados en uranio, que incluye HBTU, H^a TU, HCTU, COMU y TBTU; y otros incluyen PyBOP y TOTU (O-[(Etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetra metiluronio tetrafluoroborato). Como se muestra en el Esquema 2, el compuesto de la Fórmula (C) incluye Z2 y L, cada uno de los cuales tienen el significado y alcance descritos a lo largo de esta descripción con respecto al compuesto de la Fórmula (A) y varios subgéneros de este, que incluyen el compuesto de la Fórmula (C). La variable v en el compuesto de la Fórmula (C) es un número entero que tiene un valor de 1 o 0; y T es un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, o un átomo de oxígeno, en donde cuando v es 0 el grupo enlazador L se une covalentemente a R1 al que T se habría unido.

Esquema 2A: un esquema de síntesis ilustrativo que muestra la preparación del compuesto P(13) ilustrativo

"Prot" como se usa en el Esquema 2A, indica cualquier grupo protector de amina adecuado que incluye, pero no se limita a, grupos benciloxicarbonilo (CBz), terc-butiloxicarbonilo (BOC), ftaloílo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, acetilo, formilo, benzoilo y pivaloilo.

Esquema 2B: un esquema de síntesis ilustrativo que muestra la preparación del compuesto P(15)

"Prot" como se usa en el Esquema 2B, indica cualquier grupo protector de amina adecuado que incluye, pero no se limita a, grupos benciloxicarbonilo (CBz), terc-butiloxicarbonilo (BOC), ftaloílo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, acetilo, formilo, benzoilo y pivaloilo.

Los ácidos arilborónicos adecuados ilustrativos para el uso en la reacción de Suzuki-Miyaura de los Esquemas 2A y 2B incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:

IV. Métodos de Tratamiento

Los compuestos macrocíclicos, las composiciones que los contienen y los métodos de tratamiento de la presente descripción tienen utilidad en el tratamiento de muchas enfermedades, que incluye el cáncer (por ejemplo, de sistema nervioso central, mama, páncreas, pulmón, ovario, leucemia, linfoma, melanoma, riñón, próstata, colorrectal, cerebral y glioblastoma). En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar enfermedades tales como melanoma ocular, tumor desmoplásico de células redondas, condrosarcoma, enfermedad leptomeníngea, linfoma difuso de células B grandes, leucemia linfoblástica aguda, Leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cánceres relacionados con el SIDA, linfoma relacionado con el SIDA, cáncer anal o rectal, cáncer de apéndice, astrocitomas y tumor teratoide/rabdoide atípico. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar enfermedades tales como carcinoma de células basales, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, tumor cerebral, cáncer de mama, cáncer de próstata, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt y tumores de la médula espinal. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y los métodos de la presente descripción se usan para tratar enfermedades tales como tumor carcinoide, carcinoma de tumor primario desconocido, tumor teratoide/rabdoide atípico del sistema nervioso central, enfermedad leptomeníngea, tumores embrionarios del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, cáncer de cuello uterino, cordoma, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma y linfoma cutáneo de células T. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar enfermedades tales como cáncer de endometrio, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer de esófago, tumores de la familia del sarcoma de Ewing, tumor extracraneal de células germinales, tumor extragonadal de células germinales, cáncer de vías biliares extrahepáticas y cáncer de ojo. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar enfermedades tales como cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (de estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células germinales, tumor trofoblástico gestacional y glioma. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar el cáncer seleccionado del grupo que consiste en leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), histiocitosis, linfoma de Hodgkin y Cáncer de hipofaringe. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar enfermedades tales como el sarcoma de Kaposi y el cáncer de riñón (células renales). En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar enfermedades tales como histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, cáncer de labio y cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma no Hodgkin y Linfoma primario del sistema nervioso central. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar enfermedades tales como macroglobulinemia de Waldenstrom (linfoma linfoplasmocítico), histiocitoma fibroso maligno de hueso y osteosarcoma, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, carcinoma de células de Merkel, Mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico con síndrome de neoplasia endocrina múltiple primaria oculta, cáncer de boca, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, mieloma múltiple y trastornos mieloproliferativos. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar el cáncer. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar enfermedades tales como cáncer de cavidad nasal y de seno paranasal, cáncer nasofaríngeo y neuroblastoma. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar enfermedades tales como cáncer oral, cáncer de labio y cavidad oral, cáncer de orofaringe, osteosarcoma e histiocitoma óseo fibroso maligno, cáncer de ovario, tumor de células germinales de ovario, cáncer epitelial de ovario y tumor de ovario de bajo potencial maligno. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar enfermedades tales como cáncer de páncreas, papilomatosis, cáncer de seno paranasal y de cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, tumores del parénquima pineal de diferenciación intermedia, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor hipofisario, blastoma pleuropulmonar, cáncer de mama y embarazo y cáncer de próstata. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar el cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de recto, pelvis renal y uréter, carcinoma del tracto respiratorio que implica el gen NUT en el cromosoma 15, retinoblastoma, y rabdomiosarcoma. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar el cáncer de próstata de alto grado. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar el cáncer de próstata de grado medio. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar el cáncer de próstata de bajo grado. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración.

En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar un trastorno cutáneo proliferativo. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar un trastorno cutáneo proliferativo, en donde el trastorno cutáneo proliferativo es la psoriasis. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar el cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de glándulas salivales, sarcoma, síndrome de Sézary, cáncer de piel, cáncer ocular, carcinoma de piel, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer de cuello escamoso con tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales y primarios ocultos. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar el cáncer seleccionado del grupo que consiste en linfoma de células T, cáncer de testículo, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de pelvis renal y uréter y tumor trofoblástico gestacional. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar el cáncer seleccionado del grupo que consiste en carcinoma de sitio primario desconocido, cáncer de sitio primario desconocido, cánceres inusuales de la niñez, cáncer de uretra y sarcoma uterino. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar el cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de vagina y cáncer de vulva. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción se usan para tratar el cáncer seleccionado del grupo que consiste en el tumor de Wilms y los cánceres de mujeres.

La utilidad de los métodos y composiciones de la presente descripción no se limita a ninguna especie animal en particular. En al menos una modalidad de la presente descripción, un sujeto tratado de acuerdo con los métodos y mediante el uso de las composiciones de la presente descripción, puede ser mamífero o no mamífero. En al menos una modalidad de la presente descripción, un sujeto mamífero puede ser cualquier mamífero que incluye, pero no se limita a, un ser humano; un primate no humano; un roedor tal como un ratón, una rata o un conejillo de indias; una mascota domesticada tal como un gato o un perro; un caballo, vaca, cerdo, oveja, cabra o conejo. En al menos una modalidad de la presente descripción, un sujeto no mamífero puede ser cualquier no mamífero que incluye, pero no se limita a, un pájaro tal como un pato, ganso, pollo o pavo. En al menos una modalidad de la presente descripción, los sujetos pueden ser de cualquier género y de cualquier edad. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos también pueden usarse para prevenir el cáncer. En al menos una modalidad de la presente descripción, las composiciones y métodos de la presente descripción también pueden usarse para estimular el sistema inmunológico.

EJEMPLOS

Los ejemplos que no entran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención. Los siguientes ejemplos describen la preparación de compuestos representativos de la presente descripción. Los puntos de fusión se informan como sin corregir en grados centígrados. Los datos infrarrojos se informan como números de onda a máxima absorción, Vmáx, en centímetros recíprocos, cm-1. Los datos de espectro de masas se informan como la relación masa a carga, m/z; y para datos de espectro de masas de alta resolución, se informan las masas calculadas y encontradas experimentalmente, [M+H]+, para las fórmulas neutras M. Los datos de resonancia magnética nuclear se informan como 5 en partes por millón (ppm) campo abajo del estándar, tetrametilsilano, junto con los parámetros de solvente, núcleo y fuerza de campo. Las constantes de acoplamiento homonuclear espínespín se expresan como valores de J en hercios; y las multiplicidades se expresan como: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; quinteto; o br, ampliado.

PREPARACIÓN DE COMPUESTOS INTERMEDIARIOS

Ejemplo 1: (2-(2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etoxi)eti/)(metil)carbamato de tere-butilo

IM1: (2-(2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etoxi)eti/)(metil)carbamato de tere-butilo

Ejemplo 1A: 2-(2-(2-(2-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol (IM1A):

IM1A: N-metil-2-(2-(2-(2-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-amina

Se añadió NaH (60 % en aceite mineral; 1,30 g, 32,5 mmol) puro durante 10 minutos a una solución de trietilenglicol (83,4 ml, 0,625 mol) que se agitaba rápidamente a 0 °C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción era prácticamente homogénea y había cesado el desprendimiento de gas. Después, a temperatura ambiente, se añadió 1-fluoro-2-nitrobenceno puro, gota a gota, durante 1 minuto. La mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con -225 ml de agua y después se extrajo con -50 ml de hexano. Después, la fase acuosa se extrajo con EtOAc 2x (225 ml y 50 ml, respectivamente). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con agua 2x (~ 75 ml cada uno), después con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 6,07 g (90 %) del producto conveniente 2-(2-(2-(2-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol como un aceite teñido de bronceado. LC/MS: básicamente un solo pico (M+Na = 294,1; pico menor para M+H= 272,1); TLC: 1:1 EtOAc:Hexano Rf = 0,2, homogéneo. Se procedió y se usó el material aislado para las etapas posteriores sin manipulación adicional.

Ejemplo 1B: 2-(2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol:

IM1B: 2-(2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol

A temperatura ambiente, se añadió una solución de 2-(2-(2-(2-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol (814 mg, 3 mmol) en etanol (30 ml) a PtO² (100 mg, 0,45 mmol) en una botella Parr y se colocó en un aparato Parr bajo una atmósfera de hidrógeno a 38 psi. Después de 3 horas, se filtró la mezcla de reacción cuidadosamente a través de Celite, después se concentró el filtrado bajo presión reducida para producir 720 mg (99 %) de aceite teñido ligeramente púrpura 2-(2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol. TLC: 100 % EtOAc Rf= 0,4, homogéneo (material de partida 2-(2-(2-(2-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol Rf = 0,45; confirmado mediante manchas conjuntas) y el producto se decolora al reposar en una placa; LC/MS: (disuelto en EtOH) -95 % (M+H=242,2, consistente con el producto conveniente). Este 2-(2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol aislado se usó para las etapas posteriores sin manipulación adicional. Ejemplo 1C: éster 2-{2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etoxi}-etilo del ácido metanosulfónico

IM1C: éster 2-{2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etoxi}-etilo del ácido metanosulfónico

Una solución a 0 °C de 2-(2-(2-(2-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol (3,26 g, 12 mmol) y trietilamina (2,51 ml, 18 mmol) en CH²Cl² (80 ml) se trató con cloruro de metanosulfonilo (1,11 ml, 14,4 mmol) gota a gota, durante 30 segundos. Después de 1 hora se añadió HCl 1N (30 ml) a la solución a 0 °C, después se añadió 20 ml adicionales de CH²Cl². Después de la separación de las capas, la fase acuosa se lavó con 20 ml más de CH²Cl² , las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 4,21 g (TW 4,19 g) del éster 2-{2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etoxi}-etilo del ácido metanosulfónico como un aceite amarillo. TLC: 1:1 EtOAc:Hexano Rf = 0,35, homogéneo (S^m : Rf = 0,2); LC/MS: un pico principal con pureza> 95 % (M+23 = 372,0, consistente con el intermedio mesilado conveniente, que se usó para la etapa posterior sin manipulación adicional. Ejemplo 1D: N-metil-2-(2-(2-(2-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-amina:

IM1D: N-metil-2-(2-(2-(2-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-amina

En un frasco bajo presión a temperatura ambiente, se añadió éster 2-{2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etoxi}-etilo del ácido metanosulfónico (0,91 g, 2,6 mmol) en THF (10 ml) a una solución con agitación de metilamina 2M en THF (35 ml, 70 mmol). La mezcla de reacción homogénea se selló y se calentó a 50 °C. Después de 14 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el recipiente se abrió y la mezcla de reacción se concentró posteriormente bajo presión reducida. El residuo se distribuyó entre 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado y Et²O (2x; 10 ml y 5 ml, respectivamente). Después, la fase acuosa se lavó 3 veces con CHCh (30 ml cada una). Los extractos de CHCl3 se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 450 mg (62 %) de N-metil-2-(2-(2-(2-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-amina en forma de un aceite amarillo. LC/MS: un pico principal (> 95 %), M+H=285,2, consistente con el producto conveniente. Se procedió y usó N-metil-2-(2-(2-(2-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-amina para la etapa posterior sin manipulación adicional.

Ejemplo 1E: Éster terc-butílico del ácido metil-(2-{2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etoxi}-etyl)-carbámico

IM1E: Éster terc-butílico del ácido metil-(2-{2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etoxi}-etyl)-carbámico

En un vial de reacción, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (253 mg, 1,16 mmol) en THF (3 ml) a una solución de N-metil-2-(2-(2-(2-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-amina (330 mg, 1,16 mmol) en THF (10 ml). Después de 2 horas, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se distribuyó entre CH²Cl² (25 mL) y HCl 1N (25 mL). Después, la fase orgánica se lavó con NaHCO³ acuoso saturado, se secó sobre Na²SO⁴ , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 440 mg (99 %) del intermedio conveniente protegido con BOC como un aceite transparente, que se usó para la etapa posterior sin purificación adicional. TLC: 20:1 CH²Ch:MeOH Rf = 0,8, homogéneo; 1:1 EtOAc:Hexano Rf = 0,5, trazas de impureza en el origen. LC/MS (muestra disuelta en CH³CN): Básicamente un único pico, con M+23 correcto para el producto conveniente (407,2), con un pico base de 285,2, que es M+1-Boc.

IM1: (2-(2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato de tere-butilo

Una solución de éster terc-butílico del ácido metil-(2-{2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etoxi}-etil)-carbámico (430 mg, 1,12 mmol) en etanol (30 ml) se combinó con PtO² (50 mg, 0,22 mmol) en una botella Parr y se colocó en un aparato Parr bajo una atmósfera de hidrógeno a 41 psi (11:30 AM). Después de 3 horas, se separó por filtración el catalizador de Pt a través de un lecho de Celite, después se concentró la solución transparente bajo presión reducida para producir un aceite transparente, que se colocó bajo alto vacío durante la noche. Quedaron 380 mg (96 %) de (2-(2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato de tere-butilo como un aceite transparente. LC/MS: -90 % a rt 3,60 min (pico de base fuerte a 255,2 (masa del conveniente 1 - Boc), con un M+H = 355,2 bastante pequeño para el conveniente, y ligeramente más fuerte a M+23 = 377,2); TLC: 20:1 CH²Cl² :MeOH Rf = 0,8, homogéneo y decolora en la placa (SM A Rf = 0,85, que se confirmó diferente mediante manchas conjuntas). Se usó el intermedio (2-(2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato de tere-butilo para las reacciones posteriores sin manipulación adicional.

Ejemplo 2: (2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo

IM2: (2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de tere-butilo

Ejemplo 2A: 2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etanol

IM2A: 2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etanol

Se preparó 2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etanol (im-2A) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1A para 2-(2-(2-(2-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol, después de sustituir dietilenglicol por trietilenglicol. Rendimiento: 98 %. LC/MS: un único pico (M+Na = 250,13; pico menor para M+H= 228,2); TLC: 1:1 EtOAc:Hexano Rf = 0,35, homogéneo.

Ejemplo 2B: éster 2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etílico del ácido metanosulfónico

IM2B: éster 2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etílico del ácido metanosulfónico

Se preparó éster 2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etílico del ácido metanosulfónico de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1C éster 2-{2-[2-(2-nitrofenoxi)-etoxi]-etoxi}-etílico del ácido metanosulfónico después de sustituir 2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etanol por 2-(2-(2- (2-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol. Rendimiento: 100 %. TLC: 1:1 EtOAc:Hexano Rf = 0,5, homogéneo (SM A: Rf = 0,3); L^c /^m S: pico principal >95 % (M+23 = 328,1, consistente con el producto conveniente), también trazas de SM (A) a rt 3,36 min.

Ejemplo 2C: 2-{2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etilamino}-etanol

IM2C: 2-{2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etilamino}-etanol

A temperatura ambiente, se añadió una solución de éster 2-[2-(2-nitrofenoxi)-etoxi]-etílico del ácido metanosulfónico (1,53 g, 5 mmol) en THF (10 ml) a una solución en agitación de etanolamina (7,5 ml, 125 mmol) en THF (20 ml) y después se selló el frasco. Después de agitar durante 3 días a temperatura ambiente, la reacción se calentó a 40 °C durante 16 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se distribuyó entre NaHCO3 acuoso saturado (15 ml) y Et²O (15 ml). Después, la fase acuosa se lavó 2 veces con CHCh (75 ml y 25 ml, respectivamente). Los extractos de CHCl³ se combinaron, se secaron sobre Na²SO⁴ , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. A la izquierda con 1,58 g (T.W. 1,35 g) de aceite amarillo. La RMN 1H confirmó que este material tenía una cantidad considerable de etanolamina restante, por lo que los 1,58 g se disolvieron en CHCl3 (60 ml) y se lavaron dos veces con salmuera (40 ml cada una). La fase orgánica se secó sobre Na²SO⁴ , se filtró y se concentró para dar 1,23 g (91 %) de 2-{2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etilamino}-etanol como un aceite amarillo. TLC: 5:1 CH²Ch:MeOH Rf = 0,80, homogéneo; LC/MS: (M+H=271,4). Se usó 2-{2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etilamino}-etanol para las etapas posteriores sin manipulación adicional.

Ejemplo 2D: éster terc-butílico del ácido (2-hidroxi-etil)-{2-[2-(2-nitrofenoxi)-etoxi]-etM}-carbámico

IM2D: éster terc-butílico del ácido (2-hidroxi-etil)-{2-[2-(2-nitrofenoxi)-etoxi]-etil}-carbámico

A temperatura ambiente, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (912 mg, 4,18 mmol) en THF (3 ml) a una solución de 2-{2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etilamino}-etanol (1,13 g, 4,18 mmol) en THF (20 ml). Después de 16 horas, se añadió CH³NHCH²CH²NHCH³ (0,10 ml, 0,93 mmol) a la solución homogénea. Después de una hora adicional, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se distribuyó entre CH²Cl² (25 mL) y HCl 1N (25 mL). Después, la fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre Na²SO⁴ , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 1,40 g (90 %) de éster terc butílico del ácido (2-Hidroxi-etil)-{2-[2-(2-nitrofenoxi)-etoxi]-etil}-carbámico como un aceite amarillo. TLC: 1:1 EtOAc:Hexano Rf = 0,4, homogéneo; Lc /mS: M+H para el pico conveniente, aunque más pequeño (M+H=370,9); M+23 fue más significativo (392,8), siendo el pico base M+H-Boc (271,0). Se usó éster terc-butílico del ácido (2-Hidroxi-etil)-{2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etil}-carbámico para las etapas posteriores sin manipulación adicional.

Ejemplo 2E: (2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo

IM2: (2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo

Se preparó (2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1B para 2-(2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol, después de sustituir el éster terc-butílico del ácido (2-Hidroxi-etil)-{2-[2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi]-etil}-carbámico por 2-(2-(2-(2-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol. Rendimiento: 96 %. ^lC/M^s : virtualmente limpio con un M+H=340,8, consistente con el producto conveniente; también se observó un significativo M+23 = 362,9.

Ejemplo 3: (3-amino-2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)bencil)(metil)carbamato de terc-butilo

IM3: (3-amino-2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)bencil)(metil)carbamato de tere-butilo

Ejemplo 3A: ácido 2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-3-nitrobenzoico

IM3A: ácido 2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-3-nitrobenzoico

Una mezcla heterogénea de trietilenglicol (33 mL, 250 mmol), ácido 2-fluoro-3-nitrobenzoico (1,85 g, 10 mmol) y carbonato de cesio (7,2 g, 22 mmol) se calentó a 60 °C para dar una solución homogénea. Después de 5 horas, se interrumpió el calentamiento y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (100 ml) y, con agitación, se acidificó lentamente con HCl 12N a pH 2 (~3,5 ml de HCl 12N; 42 mmol). Después, la solución ácida resultante se extrajo con Et²O (-15 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con CHCl3 (2x; 100 ml y 75 ml, respectivamente). Las capas de CHCl3 se combinaron y se lavaron con agua (2x; 30 ml de cada uno), y después con salmuera (50 ml). La fase orgánica de CHCl³ se secó después sobre Na²SO⁴ , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 1,95 g (62 %) de ácido 2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-3-nitrobenzoico en forma de aceite teñido de amarillo. TLC: 10:1:0,5 EtOAc:MeOH:N^OH Rf = 0,05, con la menor trazas de impureza a Rf=0,15; LC/MS: Virtualmente limpio y consistente con el producto conveniente (M+H=315,9). El ácido 2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-3-nitrobenzoico aislado se usó para las etapas posteriores sin manipulación adicional.

Ejemplo 3B: 2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-N-metil-3-nitrobenzamida

IM3B: 2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-N-metil-3-nitrobenzamida

Se añadió EDCI puro (1,59 g, 8,3 mmol) a una solución homogénea a temperatura ambiente de ácido 2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-3-nitrobenzoico (1,74 g, 5,52 mmol), clorhidrato de metilamina (745 mg, 11,04 mmol), N,N-Diisopropiletilamina (2,1 mL, 12,1 mmol) e hidroxibenzotriazol (373 mg, 2,76 mmol) en DMF (50 ml). Después de 3 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida a 45 °C. La mezcla de reacción semiconcentrada se distribuyó entre EtOAc (2x; 150 ml y 50 ml, respectivamente) y agua (50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron después secuencialmente con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y salmuera (40 ml), se secaron sobre Na²SO⁴ , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a 50 °C para producir 1,23 g (68 %) de la mezcla conveniente 2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-N-metil-3-nitrobenzamida como un aceite. LC/MS: limpio (M+H = 329,3, consistente con el producto conveniente; también un M+23 bastante fuerte = 350,9); TLC: 10:1:0,5 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf = 0,7 (Material de partida ácido 2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-3-nitrobenzoico Rf= 0,05).

Ejemplo 3C: 2-{2-[2-(2-Metilaminometil-6-nitro-fenoxi)-etoxi]-etoxi}-etanol

IM3C: 2-{2-[2-(2-Metilaminometil-6-nitro-fenoxi)-etoxi]-etoxi}-etanol

Una solución de 2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-N-metil-3-nitrobenzamida (1,15 g, 3,5 mmol) en THF (30 ml) se añadió gota a gota durante 15 minutos a una solución agitada a 0 °C de 1M BH³ THF en THF (17,5 ml, 17,5 mmol). Después de 30 minutos, la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 hora adicional, la reacción se calentó a 60 °C. Después de 16 horas, la reacción se enfrió a 0 °C y se diluyó lentamente con HCl 1N (50 ml). Una vez completada la adición del HCl, la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de media hora, la reacción se calentó a 60 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0 °C y se trató con NaOH para alcanzar un pH de 8-9. La solución resultante se usó para la etapa siguiente sin manipulación adicional. TLC: 10:1:0,5 EtOAc:MeOH:NH⁴OH Rf = 0,6 (mancha principal); trazas de amida del material de partida a Rf = 0,75.

Ejemplo 3D: (2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-3-nitrobencil)(metil)carbamato de terc-butilo

IM3D: (2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-3-nitrobencil)(metil)carbamato de ferc-butilo

Se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (993 mg, 4,55 mmol) en THF (5 ml) a la solución de reacción de 2--{2-[2-(2-Metilaminometil-6-nitro-fenoxi)-etoxi]-etoxi}-etanol, que se agitaba a 0 °C. Después de 1 hora, la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar 2 horas adicionales, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar la mayor parte del THF, después la solución restante se extrajo con CHCl3 (2x; 100 ml y 25 ml, respectivamente). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con HCl 1N (25 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (100 ml). La fase orgánica resultante se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite dorado, que se colocó a alto vacío durante la noche para producir 1,65 g (T.W. 1,45 g) de (2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-3-nitrobencil)(metil)carbamato de terc-butilo crudo como un aceite ámbar. Este material se adsorbió en una columna de gel de sílice con CH²Cl² , y después se purificó mediante cromatografía en fase normal que eluye con un sistema de gradiente de disolvente (20 %-100 % EtOAc/Hexano). Las fracciones convenientes se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar 580 mg (40 %) de (2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-3-nitrobencil)(metil)carbamato de ferc-butilo conveniente como un aceite amarillo. TLC: 100 % EtOAc Rf = 0,75, homogéneo; LC/MS: M+H=415,2, consistente con el producto conveniente (un pico relativamente pequeño), con un pico más fuerte para M+23 = 437,3 y el pico base en M+H-Boc = 315,0. El (2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-3-nitrobencil)(metil)carbamato de ferc-butilo purificado se usó para las etapas posteriores sin manipulación adicional.

Ejemplo 3E: (3-amino-2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)bencil)(metil)carbamato de terc-butilo

IM3: (3-amino-2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)bencil)(metil)carbamato de terc-butilo

Se preparó (3-amino-2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)bencil)(metil)carbamato de terc-butilo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1B para 2-(2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol, después de sustituir (2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-3-nitrobencil)(metil)carbamato de ferc-butilo por 2-(2-(2-(2-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol. Rendimiento: 100 %. TLC: 100% EtOAc Rf= 0,6, homogéneo (material de partida (2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-3-nitrobencil)(metil)carbamato de terc-butilo Rf=0,75; confirmado mediante manchas conjuntas); LC/MS: (M+H=385,0, consistente con el producto conveniente). Se procedió y usó (3-amino-2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)bencil)(metil)carbamato de ferc-butilo para las etapas posteriores sin manipulación adicional. Ejemplo 4: (2-(2-(2-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)fenoxi)-etoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato de tercbutilo

IM4: (2-(2-(2-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)fenoxi)-etoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo Se añadió EDAC (359 mg, 1,88 mmol) puro a una solución a temperatura ambiente de ácido 3-amino-6-bromopirazin-2-carboxílico (164 mg, 0,75 mmol), (2-(2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo (319 mg, 0,9 mmol) e hidroxibenzotriazol (51 mg, 0,375 mmol) en DMSO (2 ml). Después de 2,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y después, con agitación rápida, se diluyó con agua (4,5 ml). La mezcla se agitó para obtener un sólido que fluyera libremente y después se agitó durante 15 minutos. A continuación, el sólido se filtró y se enjuagó abundantemente con agua tres veces. Después de secar al aire durante dos horas, quedaron 354 mg (85 %) del producto conveniente (2-(2-(2-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)fenoxi)etoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo como un sólido de color dorado en forma de varilla. LC/MS:> 95 % (M+23 pequeño con patrón Br; M+H no significativo, pero se observó el pico base como M+1-Boc = 455, con patrón Br; TLC: 1:1 EtOAc:Hexano Rf =0,85, homogéneo; 1:2 EtOAc:Hexano Rf = 0,5, homogéneo. El (2-(2-(2-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)fenoxi)etoxi) etoxi)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo aislado se usó para las etapas posteriores sin manipulación adicional.

Ejemplo 5: (2-(2-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamido) fenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo

IM5: (2-(2-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamido) fenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo Se preparó (2-(2-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)fenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo (4) para (2-(2-(2-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)fenoxi)etoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato de ferc-bufilo, después de sustituir (2-(2-(2 aminofenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo por (2-(2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo. Rendimiento: 100 %. TLC: 100 % EtOAc Rf= 0,85, homogéneo; LC/MS: (M+H=541, consistente con el producto conveniente). Se procedió y usó (2-(2-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)fenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo para las etapas posteriores sin manipulación adicional.

Ejemplo 6: ácido 4-(5-amino-6-((2-((2,2,5-trimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-il)oxi)fenil)carbamoil)pirazin-2-il)benzoico

IM6: ácido 4-(5-amino-6-((2-((2,2,5-trimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-il)oxi)fenil)carbamoil)pirazin-2-il)benzoico

Una suspensión de (2-(2-(2-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)fenoxi)etoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo (333 mg, 0,6 mmol), ácido 4-carboxifenilborónico (100 mg, 0,6 mmol) y carbonato de sodio (134 mg, 1,3 mmol) en un sistema de disolventes mixtos de CH³CN (4 mL) / agua (4 ml) se desgasificó con nitrógeno en un frasco de presión pequeño y después se añadió Pd(PPh3)4 (69 mg, 0,06 mmol) puro. La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, se tapó y se calentó a 90 °C.

Después de 6 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La capa de CH³CN se concentró bajo presión reducida. La fase acuosa se diluyó con 20 ml de H²O y se extrajo con Et²O (~20ml), que produjo un poco de una emulsión. Después de aproximadamente una hora, las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con una segunda porción de Et²O. Después de reposar durante 1,5 hora adicional, las capas se habían resuelto casi por completo y la fase acuosa resultante se enfrió a 0 °C y se acidificó a pH ~2-4 mediante la adición de HCl 1N (~2,5 ml). El precipitado resultante se recolectó y se lavó abundantemente con agua (3x). La muestra se secó al aire durante la noche. Quedaron 172 mg (48 %) de ácido 4-(5-amino-6-((2-((2,2,5-trimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-il)oxi)fenil)carbamoil)pirazin-2-il)benzoico como un sólido marrón. LC/MS: virtualmente limpio y consistente con el producto conveniente (M+H=596,4), también M+23=618,4 significativo y un pico de base fuerte de 496,3 (M+H-Boc); TLC: 100 % EtOAc Rf=0,8, homogéneo. El ácido 4-(5-amino-6-((2-((2,2,5-trimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-il)oxi)fenil)carbamoil)pirazin-2-il)benzoico aislado se usó para reacciones posteriores sin manipulación adicional.

Ejemplo 7: (2-(2-(2-(3-amino-6-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)pirazina-2-carboxamido)fenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo

IM7: (2-(2-(2-(3-amino-6-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)pirazina-2-carboxamido)fenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo

En un recipiente pequeño de reacción de presión (2-(2-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)fenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo (405 mg, 0,75 mmol) y metil 4-boronobencenosulfonamida (194 mg, 0,90 mmol) se mezclaron con DMF (12 ml), después se añadió Na2CO32M (6 ml) y la solución resultante se desgasificó bajo una corriente de nitrógeno. Después, bajo nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (87 mg, 0,075 mmol) y el conjunto se tapó y se calentó a 90 °C. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción heterogénea se distribuyó entre EtOAc (75 ml) y agua (60 ml). La fase acuosa se lavó con una segunda porción de EtOAc (25 ml) y después las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 ml) seguido de salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na²SO⁴ , se filtró y se concentró para dar 880 mg de aceite marrón (T.W. 473 mg). El aceite se disolvió en MeOH (~5 ml) y se enfrió a 4 °C durante 3 días. El sólido resultante se filtró y se enjuagó tres veces con pequeñas cantidades de MeOH enfriado con hielo. Después de secar al aire, quedaron 387 mg (82 %) de (2-(2-(2-(3-amino-6-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)pyrazina-2-carboxamido) fenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo conveniente como un sólido amarillo. TlC: 100 % EtOAc Rf = 0,65, homogéneo; LC/MS (M+H=631,2, consistente con el producto conveniente). Se procedió y se usó (2-(2-(2-(3-amino-6-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)pirazina-2-carboxamido)fenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de ferc -butilo para las etapas siguientes sin manipulación adicional.

Ejemplo 8: Aducto de HCl de ácido 4-(5-amino-6-((2-(2-(2-(2-(metilamino)etoxi)etoxi)etoxi)fenil)carbamoil)pirazin-2-il)benzoico

IM8: Aducto de HCl de ácido 4-(5-amino-6-((2-(2-(2-(2-(metilamino)etoxi)etoxi)etoxi)fenil)carbamoil)pirazin-2-il)benzoico

A una solución de ácido 4-(5-amino-6-((2-((2,2,5-trimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-il)oxi)fenil)carbamoil)pirazin-2-il)benzoico (149 mg, 0,25 mmol) en dioxano (7,5 ml) se añadió HCl 4 N en dioxano (4 ml, 16 mmol)) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo amarillo resultante se trató con Et²O (~15 mL). El sólido resultante se separó mediante filtración y se enjuagó dos veces con Et²O (5 ml cada una). A medida que aparecía secado al aire, posiblemente puede ser higroscópico, de manera que el polvo amarillo se transfirió a una pequeña botella de muestra y se selló. Quedó con 127 mg (96 %) de ácido 4-(5-amino-6-((2-(2-(2-(2-(metilamino)etoxi)etoxi)etoxi)fenil)carbamoil)pirazin-2-il)benzoico sal de HCl como un sólido de color dorado. LC/MS: virtualmente limpio (M+H=496,2, consistente con el producto conveniente). Ácido 4-(5-amino-6-((2-(2-(2-(2-(metilamino)etoxi)etoxi)etoxi)fenil)carbamoil)pirazin-2-il)benzoico. El aducto de HCl se usó directamente en reacciones posteriores sin manipulación adicional.

Ejemplo 9: 25-amino-15-metil-3-oxo-6,9-dioxa-16-tia-4,12,15-triaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafano-12-carboxilato 16,16-dióxido de terc-butilo

IM9: 25-amino-15-metil-3-oxo-6,9-dioxa-16-tia-4,12,15-triaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafano-12-carboxilato 16,16-dióxido de ferc-butilo

A una solución a 0 °C de (2-(2-(2-(3-amino-6-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)pirazina-2-carboxamido)fenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo (331 mg, 0,525 mmol) y trifenilfosfina (551 mg, 2,10 mmol) en THF (20 ml) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo puro (310 pL, 1,575 mmol). Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó 2 horas adicionales. Después, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se trató con 10 ml de MeOH y después se enfrió a 4 °C durante 16 horas. El sólido se filtró a partir de MeOH y se enjuagó dos veces con MeOH enfriado con hielo (~2 ml cada uno). Después de secar al aire, quedaron 136 mg (42 %) de 25-amino-15-metil-3-oxo-6,9-dioxa-16-tia-4,12,15-triaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafano-12-carboxilato 16,16--dióxido de terc-butilo sólido amarillo, que se usó para las etapas posteriores sin manipulación adicional. TLC: 100 % EtOAc Rf =0,9.

Ejemplo 10: 3-amino-6-bromo- N-(2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirazina-2-carboxamida

IM10: 3-amino-6-bromo- N-(2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirazina-2-carboxamida

Se preparó 3-amino-6-bromo- N-(2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi fenil pirazina-2-carboxamida de una manera similar a la descrita en el Ejemplo (4) para (2-(2-(2-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)fenoxi)etoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo, después de sustituir 2-(2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol por (2-(2-(2-(2-aminofenoxi)etoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo. Rendimiento: 86 %. ^t L^c : 100 % EtOAc Rf= 0,75, homogéneo; LC/MS: (M+H=442, consistente con el producto conveniente). Se procedió y usó 3-amino-6-bromo- N-(2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirazina-2-carboxamida para las etapas posteriores sin manipulación adicional.

Ejemplo 11: 3-amino-N-(2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)-6-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)pirazina-2-carboxamida

IM11: 3-amino-N-(2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)-6-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)pirazina-2-carboxamida

Se preparó 3-amino-N-(2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)-6-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)pirazina-2-carboxamida de manera similar como se describe en el Ejemplo (7) para (2-(2-(2-(3-amino-6-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)pirazina-2-carboxamido)fenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo, después de sustituir 3-amino-6-bromo-N-(2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirazina-2-carboxamida por (2-(2-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)fenoxi)etoxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo. Rendimiento: 81 %. TLC: 100 % EtOAc Rf= 0,55, homogéneo; LC/MS: (M+H=532,3, consistente con el producto conveniente). Se procedió y usó 3-amino-N-(2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)-6-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)pirazina-2-carboxamida para las etapas posteriores sin manipulación adicional.

PREPARACIÓN DE COMPUESTOS ILUSTRATIVOS DE LA DESCRIPCIÓN

Ejemplo 12: 25-amino-15-metil-6,9-dioxa-16-tia-4,12,15-triaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafan-3-ona 16,16-dióxido

P(20): 25-amino-15-metil-6,9-dioxa-16-tia-4,12,15-triaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafan-3-ona 16,16-dióxido

Una suspensión de 25-amino-15-metil-3-oxo-6,9-dioxa-16-tia-4,12,15-triaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafano-12-carboxilato de terc-butilo 16,16-dióxido (37 mg, 0,06 mmol) en dioxano (3 ml) y acetato de etilo (3 ml) se trató a temperatura ambiente con HCl 4N en dioxano (3 ml, 12 mmol), lo que ayudó mucho a la disolución inicialmente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se observó una considerable formación de sólidos en el tiempo. Después de 16 horas, el sólido resultante se filtró y se aclaró abundantemente con EtOAc. Al secarse comenzó como un polvo amarillo, después comenzó a engomarse un poco y luego apareció como un sólido naranja/amarillo. ¿Posiblemente sugerente de un hidrato? Quedan 28 mg de 25-amino-15-metil-6,9-dioxa-16-tia-4,12,15-triaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafan-3-ona 16,16-dióxido aducto de HCl crudo como un sólido amarillo/naranja. Este material se distribuyó entre CHCb/EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo dos veces más con CHCl3 directo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir 24 mg de un sólido amarillo. Este sólido se disolvió en ~ 3 ml de CH²Cl² y se adsorbieron en una placa de sílice 20x20 (1000 micrones), después se eluyeron con un sistema disolvente 10:1:0,5 EtOAc:MeOH:NH4OH. Se aisló la banda conveniente de sílice (Rf ~ 0,55), se suspendió en MeOH, se filtró y enjuagó abundantemente con MeOH (2x), CH²Cl² (2x), y después MeOH una vez más (volumen total de ~ 70 ml). El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir 14 mg de residuo. Este material se trató con ~2 ml de CH²Cl² , se filtró en una botella de muestra previamente pesada y después soplados hasta sequedad bajo una corriente de N². Este residuo se colocó a alto vacío durante 2 horas para producir 10 mg (32 %) del 25-amino-15-metil-6,9-dioxa-16-tia-4,12,15-triaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecapfan-3-ona 16,16-dióxido como un sólido amarillo. LC/MS: (muestra disuelta en MeOH caliente), (M+H=513,0, consistente con el producto conveniente); TLC: 10:1:0,5 EtOAc:MeOH:NH4OH 0,8, homogéneo.

Ejemplo 13: 25-amino-15-metil-6,9,12-trioxa-4,15-diaza-2(2,6)-pirazina-1 (1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafano-3,16-diona

P(2): 25-amino-15-metil-6,9,12-trioxa-4,15-diaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafano-3,16-diona

En un pequeño vial de reacción ácido 4-(5-amino-6-((2-(2-(2-(2-(metilamino)etoxi)etoxi)etoxi)fenil)carbamoil)pirazin-2-il)benzoico aducto de HCl (106 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (52 mg, 0,52 mmol) se combinaron en DMSO (2 ml) a temperatura ambiente. Resultó una suspensión lechosa. A temperatura ambiente, la mezcla lechosa se añadió gota a gota durante 20 minutos a una mezcla en agitación de EDAC (153 mg, 0,8 mmol) e hidroxibenzotriazol (13,5 mg, 0,1 mmol) en DMSO (1 ml). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua, que resultó en un sólido que precipitó. Después de agitar durante 15 minutos, el sólido se filtró y se enjuagó abundantemente con agua 3x. Después de secar al aire, quedaron 69 mg (77 %) de 25-amino-15- metil-6,9,12-trioxa-4,15-diaza-2(2,6)-pirazina-1 (1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafano-3,16-diona como un sólido amarillo. Este sólido crudo se disolvió en ~4 ml de CH²Cl² y se adsorbieron en una placa de sílice 20x20 (1000 micrones), después la placa se eluyó con EtOAc al 100 %. Se recogió la sílice en estrías de Rf = 0,2 a 0,05 y se enjuagó esta banda de sílice con EtOAc (3x33 ml). Los filtrados se concentraron bajo presión reducida para dar 28 mg de un sólido amarillo. Se trituraron los 28 mg de sólido amarillo con 2 ml de MeOH enfriado con hielo, después se filtró y se enjuagó con 2 ml de MeOH enfriado con hielo. Después de secar al aire durante aproximadamente una hora, se encontraron 16 mg (18 %) de 25-amino-15-metil-6,9,12-trioxa-4,15-diaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafano-3,16-diona como un sólido amarillo. LC: (disuelto en DMSO) pico único (M+H=478,2, consistente con el producto conveniente); TLC: 10:1:0,5 EtOAc:MeOH:NH4OH Rf = 0,75, homogéneo, EtOAc al 100 % Rf = 0,25, homogéneo.

Ejemplo 14: 25-amino-15-metil-12-(5-((3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanoil)-6,9-dioxa-16- tia-4,12,15-triaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafan-3-ona 16,16-dióxido

Esquema. Preparación del compuesto P(21).

P(21): 25-amino-15-metil-12-(5-((3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanoil)-6,9-dioxa-16-tia-4,12,15-triaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafan-3-ona 16,16-dióxido

Se combinaron P(20) como su sal de HCl (16,5 mg, 0,030 mmol), hidroxibenzotriazol (2 mg, 0,015 mmol) y D-Biotina (8,8 mg, 0,036 mmol) en DMF (0,33 ml) para dar una mezcla heterogénea. Se añadió trietilamina (13,8 ml, 0,099 mmol), lo que condujo a una solución casi homogénea. Después, se añadió EDAC (17 mg, 0,090 mmol) a temperatura ambiente con agitación. Después de 3 horas la mezcla de reacción se trató con 1 ml de NaHCO³ saturado acuoso, seguido de 2 ml de agua. La mezcla heterogénea resultante se agitó durante 5 minutos; el sólido resultante se filtró y se enjuagó abundantemente con agua (3x). El sólido recogido se secó al aire durante la noche para dar 17 mg del producto conveniente en forma de un sólido amarillo. Este sólido se disolvió en una solución de CH²Cl² :MeOH, se adsorbió en una placa de sílice 10x20 (1000 micras) y se eluyó con un sistema 10:1:0,5 EtOAc:MeOH:NH4OH. La banda conveniente se suspendió en una solución 1:1 CH²Ch:MeOH (-10 ml), se filtró y el sólido de sílice se enjuagó abundantemente con la misma solución 1:1 (volumen total de ~ 50 ml). El filtrado se concentró bajo presión reducida. Quedaron 13 mg de residuo. Este material se trató con ~ 2 mL de CH²Cl², la solución se filtró en una botella de muestra previamente pesada y después se sopló a sequedad bajo una corriente de N². Este residuo se colocó a alto vacío durante 1 hora para dar 7 mg (32 %) del P(21) conveniente en forma de un sólido amarillo. LC/MS: (M+H = 739,0, consistente con el producto conveniente); TLC: 10:1:0,5 EtOAc:MeOH:NH4OH Rf = 0,45, homogéneo.

Ejemplo 15: 25-amino-15-metil-53-((metilamino)metil)-6,9,12-trioxa-4,15-diaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibencenaciclohexadecafano-3,16-diona

Esquema. Preparación del compuesto P(22).

Se añadió EDAC (4,79 g, 25 mmol) a una solución agitada a temperatura ambiente de IM3 (4,61 g, 12 mmol), ácido 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxílico (2,18 g, 10 mmol) e hidroxibenzotriazol (0,68 g, 5 mmol) en DMSO (16 ml). Después de agitar durante tres horas, se añadieron 50 ml de agua a la mezcla de reacción para dar una sustancia pegajosa. Se decantó del líquido y se enjuagó repetidamente con agua y se decantó 2x más. El residuo se distribuyó entre EtOAc (200 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica resultante se extrajo secuencialmente con NaHCO³ acuoso saturado, HCl 1N (-30 ml) y NaHCO³ acuoso saturado, una vez más. La fase orgánica se secó sobre Na²SO⁴ , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite de color ámbar, que se colocó a alto vacío para eliminar cualquier disolvente residual. Se dejó con 4,97 g (85 %) del IM15A conveniente en forma de aceite ámbar, que se usó para las etapas posteriores sin manipulación adicional.

IM15B

Una solución de IM15A (877 mg, 1,5 mmol) a 0 °C y trietilamina (313 pL, 2,25 mmol) en DCM (20 ml) se trató, gota a gota, con una solución de cloruro de metanosulfonilo (151 pL, 1,95 mmol) en DCM (5 ml). Después de 45 minutos, la solución de reacción a 0 °C se trató con HCl 1N (10 ml). Después de separar las capas, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida, después se colocó bajo alto vacío durante A hora. Quedaron 0,99 g (100 %) del IM15B conveniente como un aceite amarillo. Este material se usó para la etapa siguiente sin manipulación adicional.

IM15C

Se añadió una solución a temperatura ambiente de IM15B (0,99 g, 1,5 mmol) en THF (5 ml) a una solución en agitación de metilamina 2M en THF (75 mmol, 37,5 ml) en un frasco a presión. Se selló el frasco y se calentó la reacción a 50 °C. Después de 48 horas, la mezcla de reacción se retiró del calor, se enfrió en un baño de hielo y después se abrió. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se distribuyó entre EtOAc (50 ml) y NaHCO³ acuoso saturado (40 ml). La fase acuosa se extrajo con una segunda porción de EtOAc (40 ml).

Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite marrón. Este material se colocó a alto vacío durante 1 hora. Quedaron 0,85 g (95 %) del IM15C conveniente como un aceite marrón. LC/MS: >95% (M+H=598, con patrón Br, consistente para el producto conveniente); TLC: 10:1:0,5 EtÜAc:MeÜH:NH4ÜH Rf = 0,4. Se procedió y se usó IM15C para la etapa siguiente sin manipulación adicional.

Se añadió ácido 4-clorocarbonilfenilborónico (155 mg, 0,84 mmol) puro a una solución de IM15C (418 mg, 0,70 mmol) a 0 °C y N,N-diisopropiletilamina (164 pl, 0,945 mmol) en d Mf (6 ml). Después de 15 minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2,5 horas, se añadieron porciones adicionales de N,N-diisopropiletilamina (82 pl, 0,473 mmol) y ácido 4-clorocarbonilfenilborónico (78 mg, 0,42 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de agitar otros 30 minutos, a la mezcla de reacción se añadieron terceras porciones de N,N-diisopropiletilamina (41 pL, 0,237 mmol) y ácido 4-clorocarbonilfenilborónico (39 mg, 0,21 mmol). Después de 30 minutos adicionales, la solución de reacción se distribuyó entre EtOAc (50 ml) y NaHCÜ3 acuoso saturado (50 ml). Después se añadió una pequeña cantidad de agua para dar una solución bifásica transparente. Se separaron las capas y se lavó la fase acuosa con una segunda porción de EtÜAc (25 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con otra porción de NaHCÜ3 acuoso saturada de (20 ml), 1 N HCl (25 ml), y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró para dar 0,63 g (T.W. 0,52 g) de producto crudo como un aceite de color tostado. TLC: 10:1:0,5 EtÜAc:MeÜH:NH4ÜH Rf = 0,15, claramente más oscuro (~70 %), también pequeñas manchas en Rf = frente de disolvente, Rf 0,85, raya en Rf 0,75, Rf 0,5 (= traza de SM A), Rf 0,1 y origen. El producto crudo se disolvió en una pequeña cantidad de EtÜAc y se cargó en una columna ISCÜ de 12 g. La cromatografía se realizó con un sistema de eluyente en gradiente, comenzando con EtÜAc al 100 % hasta MeÜH/EtÜAc al 10 %. Las fracciones convenientes se concentraron bajo presión reducida para producir 310 mg (59 %) del IM15D conveniente como una espuma de color ligeramente amarillo. TLC: 10:1:0,5 EtÜAc:MeÜH:NH4ÜH Rf = 0,15, homogéneo; LC/MS: (~100 %) (M+H=746, con un patrón Br bastante débil, un M+23=768 más fuerte, con un patrón Br y un M+H-Boc=646 muy fuerte, con un patrón Br). Se usó IM15D para su etapa posterior sin manipulación adicional.

IM15E

En un recipiente de reacción a presión, se disolvió IM15D en DMF (28 ml), después se añadió Na2CÜ32M (7 ml) y la solución se desgasificó bajo una corriente de N² durante 2 minutos. En nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,035 mmol) a la mezcla de reacción heterogénea, después de lo cual se tapó el conjunto y se calentó a 90-95 °C. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se retiró del calentamiento y, después de enfriar, la reacción se distribuyó entre EtÜAc (100 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con una segunda porción de EtÜAc (75 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (60 ml x 2; separación lenta) y después con salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un producto crudo como un aceite marrón. TLC: 10:1:0,5 EtOAc:MeOH:NH4OH Rf = 0,8, mancha principal. El sólido observado comenzó a formarse al intentar disolver el producto crudo en una pequeña cantidad de EtOAc para su transferencia. El EtOAc se eliminó con una corriente de nitrógeno y el residuo resultante se trató con ~5 ml de MeOH helado. La mezcla se dejó reposar durante —1/2 hora en un baño de hielo, después el sólido resultante se filtró y se enjuagó con MeOH enfriado con hielo. Después de secar al aire, quedaron 91 mg (42 %) del IM15E conveniente como un sólido de color dorado. TLC: 10:1:0,5 EtOAc:MeOH:NH4OH Rf = 0,8, homogéneo. LC/MS (disuelto en CH3CN):> 95 % puro (M+H=621,6, consistente con el producto conveniente). Se procedió con la etapa siguiente con IM15E que se usó sin manipulación adicional.

P(22): clorhidrato de 25-amino-15-metil-53-((metilamino)metil)-6,9,12-trioxa-4,15-diaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafano-3,16-diona

La desprotección con Boc de IM15E se realizó de manera similar a la de P(20) después de sustituir el macrociclo apropiado.

Ejemplo 16: 25-amino-53-((metilamino)metil)-6,9,12-trioxa-4-aza-2(2,6)-pirazina-1(3,5)-piridina-5(1,2)-bencenaciclododecafan-3-ona

Esquema. Preparación del compuesto P(24).

IM16A

En un recipiente de reacción pequeño a presión (3-(3-amino-6-bromopirazina-2-carboxamido)-2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)benzil)(metil)carbamato de terc-butilo (245 mg, 0,453 mmol), preparado de manera similar a IM15A (intermedio en la preparación de P(22), cf. Ejemplo 15, y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridol (120 mg, 0,544 mmol) se mezclaron con DMF (6 ml) hasta que estuvo casi homogéneo, después se añadió 2M Na2CO3 (3 ml) y la mezcla heterogénea resultante se desgasificó bajo una corriente de N² durante 3 minutos. Bajo nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (52 mg, 0,045 mmol) y el conjunto se tapó y se calentó a 95 °C. Después de 3 horas, se interrumpió el calentamiento. Una vez enfriada, la mezcla heterogénea se distribuyó entre EtOAc (2 x 30 ml) y agua (20 ml). Los extractos de EtOAc se combinaron, se lavaron nuevamente con agua, después con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴ , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se colocó a alto vacío durante 16 horas, para producir 196 mg (78 %) del IM16A conveniente como un aceite de color tostado. LC/MS: (M+H=555,6; también ~ igual M+23=577,6 y un pico de base fuerte para M+H-Boc=455,5). Además se observó ~ 10 % de rt 4,61 minutos, correspondiente a Ph3P=O (M+H=279,4). TLC: 10:1:0,5 EtOAc:MeOH:NH4OH ~ 90 % a Rf = 0,25, con puntos débiles en el origen y a Rf = 0,85. Se procedió con la etapa siguiente mediante el uso de este material sin manipulación adicional.

Una solución de IM16A (180 mg, 0,325 mmol) a 0 °C y trifenilfospina (341 mg, 1,30 mmol) en THF (12 ml) se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (192 pL, 0,974 mmol). Después de 15 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 3 horas la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se distribuyó entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite pardusco. El aceite se distribuyó entre Et²O (10 ml) y HCl 1N (10 ml). Una película de aceite en el costado del embudo de separación, que sugiere que el compuesto conveniente como una sal no es soluble en Et²O o agua. La fase acuosa, junto con el aceite, se lavó con una segunda porción de Et²O (5 ml). La fase acuosa y la película de aceite se trataron cuidadosamente con NaHCO3. La solución básica resultante se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 108 mg (62 %) de residuo del producto crudo. LC/MS: se observó ~70 % del producto conveniente, con ~15 % Ph3P=O, y varios picos pequeños (~1-2 % cada uno). Este material se cargó en una columna de gel de sílice de 12 g y se purificó en un aparato ISCO. La columna se eluyó con un sistema de gradiente de EtOAc/hexano, comenzando con EtOAc al 50 % (mantener 1 minuto) y trabajando hasta EtOAc al 100 % (a los 8 minutos) y después se mantuvo al 100 % durante 8 minutos adicionales. Se produjo un pico importante entre 8 y 10 minutos, que mostró principalmente el producto conveniente. Estas fracciones se combinaron y se concentraron para dar 40 mg (23 %) de IM16B conveniente semipuro. La LC/MS mostró la misma relación relativa del producto conveniente a Ph3P=O (85 %:15 %), por lo que estos dos materiales eluyeron conjuntamente, pero otras impurezas menores desaparecieron. Se procedió y se utilizó este material semicrudo para la etapa de desprotección posterior sin manipulación adicional.

P(24): Clorhidrato de 25-amino-53-((metilamino)metil)-6,9,12-trioxa-4-aza-2(2,6)-pirazina-1(3,5)-piridina-5(1,2)-benzenaciclododecafan-3-ona

Una solución homogénea a temperatura ambiente de IM16B (31 mg, 0,058 mmol) en acetato de etilo (2 ml) se trató con HCl 4N en dioxano (1 ml, HCl 4 mmol). Resultó un color amarillo intenso y no se observó exoterma apreciable. El sólido comenzó a precipitar después de 5 minutos. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, después de lo cual se recolectó el sólido fino y se lavó abundantemente con EtOAc. Después de secar al aire, se aislaron 10 mg (37 %) del P(24) conveniente como un sólido amarillo. TLC: 10:1:0,5 EtOAc:MeOH:NH4OH: (disuelto en MeOH/CH3CN) Rf = 0,6, homogéneo; LC/MS: virtualmente limpio (M+H=437,5, consistente con el producto conveniente y también se observó un M+23=459,5).

Ejemplo 17: 25-amino-15-(2-hidroxietil)-6,9,12-trioxa-16-tia-4,15-diaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafan-3-ona 16,16-dióxido

,

materiales de partida

adecuados

Esquema. Preparación del compuesto P(25).

P(25): 25-amino-15-(2-hidroxietil)-6,9,12-trioxa-16-thia-4,15-diaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafan-3-ona 16,16-dióxido

Una solución a temperatura ambiente de 25-amino-15-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-6,9,12-trioxa-16-tia-4,15-diaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafan-3-ona 16,16-dióxido (IM17A) (36 mg, 0,055 mmol), preparado de manera similar a IM9 después de sustituir el ácido borónico apropiado acoplado con IM15A, en THF (200 pL) se trató con AcOH (200 pL) seguido de agua (50 pL). La solución resultante se tapó y se calentó a 50 °C. Después de calentar 48 horas, la mezcla heterogénea resultante se enfrió a 0 °C durante 1 hora, después el sólido se separó por filtración y se enjuagó abundantemente con CH³CN. Después de secar al aire, el sólido se secó a alto vacío para producir 22 mg (73 %) del P(25) conveniente como un sólido amarillo. LC/MS (disuelto en MeOH/CH3CN con sonicación): ~ 95 % (M+H=544,51, consistente con el producto conveniente P(25)) y ~5 % (M+H=658,6, de acuerdo con el material de partida IM17A). El P(25) se probó corrientemente sin purificación adicional.

Ejemplo 18: 25-amino-13-metil-3-oxo-6-oxa-14-tia-4,10,13-triaza-2(2,6)-pirazina-1 (1,4),5(1,2)-dibenzenaciclotetradecafano-10-carboxilato de terc-butilo 14,14-dióxido y 25-amino-13-metil-6-oxa-14-tia-4,10,13-triaza-2(2,6)-pirazina-1 (1,4),5(1,2)-dibenzenaciclotetradecafan-3-ona 14,14-dióxido

Preparado de

manera similar al

intermedio para

P(1)

Esquema. Preparación de los compuestos P(26) y P(27).

IM18A

Una mezcla a 0 °C de 3-amino-6-bromo-N-(2-(3-hidroxipropoxi)fenil)pirazina-2-carboxamida (2,57 g, 1,5 mmol), preparada de manera similar a IM10 después de sustituir el diol apropiado y trietilamina (1,37 ml, 9,8 mmol) en DCM (150 ml) se trató, gota a gota, con cloruro de metanosulfonilo (0,65 ml, 8,4 mmol). Después de 20 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se enjuagó abundantemente con DCM para dar 2,30 g (74 %) del IM18A conveniente como un sólido amarillo. LC/MS (disuelto en DMSO): > 95% (M+H=446, con patrón Br, consistente para el producto conveniente); TLC: 1:1 EtOAc:Hexano Rf = 0,75, homogéneo (SM Rf =0,70). Se usó IM18A para la etapa siguiente sin manipulación adicional.

IM18B

Una solución a temperatura ambiente de IM18A (1,11 g, 2,5 mmol) en THF (100 ml) se combinó con 3-amino-1-propanol (4,8 ml, 62,5 mmol), después se selló el frasco y se calentó a 55 °C. Después de 3 días, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con NaHCO3 acuoso y el sólido resultante se filtró, se enjuagó abundantemente con agua, y se secó al aire durante la noche. Quedaron 1,00 g (94 %) del IM18B conveniente como un sólido amarillo. LC/MS:> 90 % (M+H=367, con patrón Br, consistente para el producto conveniente). Se procedió y usó IM18B para la etapa siguiente sin manipulación adicional.

IM18C

Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (552 mg, 2,53 mmol) en THF (3 ml) a una mezcla a temperatura ambiente de IM18B (976 mg, 2,30 mmol) en THF (150 ml). Después de 25 horas, la mezcla de reacción se volvió homogénea y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite de color cobre. Al asentarse, el aceite se solidificó. El sólido se trituró en CH³CN (25 ml) y el sólido se filtró y se enjuagó con CH³CN enfriado con hielo. Se dejó con 0,69 g (57 %) del IM18C conveniente como un sólido amarillo. T^lC: 1:1 EtOAc:Hexano Rf = 0,55. LC/MS (en MeOH/CH3CN): > 95 % (M+23=547, con patrón Br, consistente con el producto conveniente). Se procedió con el uso IM18C sin manipulación adicional.

P(26): 25-amino-13-metil-3-oxo-6-oxa-14-tia-4,10,13-triaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclotetradecafano-10-carboxilato de terc-butilo 14,14-dióxido

P(27): clorhidrato de 25-amino-13-metil-6-oxa-14-tia-4,10,13-triaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclotetradecafan-3-ona 14,14-dióxido

Los compuestos P(26) y P(27) se prepararon de forma similar al compuesto P(20).

Ejemplo 19: 25-amino-17-metil-3-oxo-7,10-dioxa-18-tia-4,13,17-triaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,3)-dibenzenaciclooctadecafano-13-carboxilato terc-butilo 18,18-dióxide y 25-amino-17-metil-7,10-dioxa-18-tia-4,13,17-triaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,3)-dibenzenaciclooctadecafan-3-ona 18,18-dióxido

Esquema. Preparación de los compuestos P(30) y P(31).

IM19A

Para agitar rápidamente, se añadió dietilenglicol a temperatura ambiente (45 ml; 0,50 mol), NaH (60 % dispersión al en aceite mineral; 1,04 g, 26 mmol) puro durante 2 minutos. Se obtuvo una solución homogénea después que cesó el desprendimiento de gas, después se añadió bromuro de 3-nitrobencilo (4,32 g, 20 mmol) puro. Después de agitar cuatro días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con ~300 ml de agua y se extrajo con ~100 mL de hexano. Después, la fase acuosa se extrajo con EtOAc 2x (200 ml y 50 ml, respectivamente). Los extractos combinados de EtOAc se lavaron con agua 3x (~75 ml cada uno), después con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 4,07 g (84 %) del IM19A conveniente como un aceite transparente. LC/MS: 100% (M+Na = 264,1; pico menor para M+H = 242,2); TLC: 1:1 EtOAc:Hexano Rf = 0,3, homogéneo. Se procedió y se usó IM19A para la reacción posterior sin manipulación adicional.

IM19B

Se combinó una solución de IM19A (1,81 g, 7,5 mmol) en EtOH (100 ml) con PtO² (113 mg, 0,5 mmol) en una botella Parr y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (47 psi). Después de 7 horas, la cámara se evacuó de hidrógeno y la mezcla se filtró cuidadosamente a través de Celite 545. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 1,64 g (T.W. 1,58 g) del IM19B conveniente como un sólido de color tostado. LC/MS: pico principal (M+H=212,34, con un fuerte M+23 = 234,4, consistente con el producto conveniente). TLC: 100 % EtOAc Rf= 0,3, pequeña impureza a Rf = 0,15. Se procedió y se usó IM19B para la reacción posterior sin manipulación adicional.

IM19C

Se añadió EDAC (2,79 g, 14,5 mmol) a una solución de IM19B agitada a temperatura ambiente (1,48 g, 7 mmol), ácido 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxílico (1,27 g, 5,83 mmol) e hidroxibenzotriazol (0,39 g, 2,9 mmol) en DMSO (9 ml). Después de agitar durante 1 día, se añadieron 50 ml de agua a la mezcla de reacción para dar una sustancia pegajosa. Este residuo se distribuyó entre EtOAc (2 x 100 ml) y agua adicional (50 ml). Después, las fases orgánicas combinadas se extrajeron con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 2,50 g (T.W. 2,40 g) del IM19C conveniente como un aceite marrón. TLC: 100 % EtOAc Rf = 0,55, con ligeras impurezas a Rf = 0,75 y Rf = 0,9; LC/MS (disuelto en CH3CN/MeOH) > 98 % (M+H=412, con patrón Br, consistente con el producto conveniente, y también M+23=434, también con patrón Br y también consistente con el producto conveniente). Se procedió y usó IM19C para la reacción posterior sin manipulación adicional.

IM19D

Una solución de IM19C (2,40 g, 5,83 mmol) y trietilamina (1,13 ml, 8,16 mmol) a 0 °C en DCM (60 ml) se trató, gota a gota, con cloruro de metanosulfonilo (0,54 ml, 7 mmol) durante 2 minutos. Después de 45 minutos, la solución de reacción a 0 °C se trató con HCl 1N (12 ml). Después de la separación de las capas, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Quedaron 2,92 g (T.W. 2,85 g) del IM19D conveniente como un aceite amarillo. TLC: 100 % EtOAc Rf = 0,8 mancha principal; LC/MS: un pico principal (M+H=490, con un patrón Br consistente con el producto conveniente). Se usó IM19D para la etapa siguiente sin manipulación adicional.

IM19E

Una solución de IM19D (1,42 g, 2,91 mmol) a temperatura ambiente en THF (11 ml) se combinó con 3-amino-1-propanol (5,6 ml, 72,75 mmol), después se selló el frasco y se agitó. Después de 5 días la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se distribuyó entre EtOAc (40 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (30 ml). La fase acuosa se extrajo con una segunda porción de EtOAc (25 ml). Los orgánicos se combinaron, se lavaron 3 veces con salmuera (25 ml cada una), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite de bronce. Este material se colocó a alto vacío durante 1/2 hora. Quedaron 1,19 g (88 %) del IM19E conveniente en forma de aceite de bronce. LC/MS: > 95 % (M+H= 469, con patrón Br, consistente para el producto conveniente). Se procedió y usó IM19E para la etapa siguiente sin manipulación adicional.

IM19F

Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (576 mg, 2,64 mmol) en THF (3 ml) a una solución a temperatura ambiente de IM19E (1,12 g, 2,40 mmol) en THF (10 ml). Después de 2,5 horas la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se distribuyó entre CH²Cl² (25 ml) y HCl 1N (25 ml). Después, la fase orgánica se lavó con NaHCO³ acuoso saturado, se secó sobre Na²SO⁴ , se filtró y se concentró bajo presión reducida y después se secó durante la noche a alto vacío. Se dejó con 1,40 g (T.W. 1,36 g) del IM19F conveniente como un aceite amarillo. TLC: 100 % EtOAc:Hexano Rf = 0,75; 1:1 EtOAc:Hexano Rf = 0,25. LC/MS (en MeOH): > 95% (M+H=569, muy débil con patrón Br; M+23=591 ligeramente más fuerte, con patrón Br; pico base muy fuerte en M+H-Boc=469, con patrón Br). Se procedió con el uso de IM19F sin manipulación adicional.

En un recipiente de reacción pequeño a presión, se combinó una solución de IM19F (284 mg, 0,50 mmol) y metil 4-boronobencenosulfonamida (129 mg, 0,60 mmol) en DMF (8 ml) con Na2CO32M (4 ml) y la mezcla heterogénea resultante se desgasificó bajo una corriente de N² durante 3 minutos. En atmósfera de nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (57 mg, 0,05 mmol) y el conjunto se tapó y se calentó a 90 °C. Después de 2 horas, se interrumpió el calentamiento. Una vez enfriada, la mezcla heterogénea se distribuyó entre EtOAc (2 x 75 ml) y agua (60 ml). Los extractos de EtOAc se combinaron, se lavaron nuevamente con agua (2 x 25 mL), después con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producir 510 mg (T.W. 329 mg) de producto crudo. Este material crudo se disolvió en EtOAc (1 ml) y se adsorbió en una columna Isco de 12 g, y se eluyó con un sistema de gradiente EtOAc/hexano (25 % EtOAc/hexano a 100 % EtOAc durante 10 minutos y se mantuvo a 100 % EtOAc durante unos 7 minutos adicionales). Las fracciones más puras se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar 147 mg (45 %) del IM19G conveniente como un aceite amarillo. LC/MS:> 95 % (M+H=659,4, consistente con el producto conveniente). TLC: 100 % EtOAc Rf = 0,7, homogéneo. Se procedió con la etapa siguiente mediante el uso de este material sin manipulación adicional.

P(30): 25-amino-17-metil-3-oxo-7,10-dioxa-18-tia-4,13,17-triaza-2(2,6)-pirazina-1 (1,4),5(1,3)-dibenzenaciclooctadecafano-13-carboxilato de terc-butilo 18,18-dióxido

Una solución a temperatura ambiente de IM19G (132 mg, 0,20 mmol) y trifenilfospina (210 mg, 0,80 mmol) en THF (8 ml) se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (118 pL, 0,60 mmol). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se suspendió en MeOH (4 ml) y se trató con agua (0,11 ml, 6 mmol) seguido de AcOH (0,165 ml, 3 mmol). Esta solución homogénea se enfrió a 4 °C y se mantuvo 4 días. El sólido resultante se filtró y se enjuagó 3 veces con MeOH enfriado con hielo (1 ml cada uno). Después de secar al aire, quedaron 74 mg (58 %) de producto crudo como un sólido amarillo. El producto crudo se disolvió en CH²Cl² (1 ml) y se adsorbió en una columna de gel de sílice Isco de 12 g. La columna se eluyó con un gradiente de EtOAc al 10 %/Hexano (se mantuvo 1 minuto) hasta 75 % EtOAc/Hexano (12 minutos) y se mantuvo 4 minutos extra a 75 %. Las fracciones más puras se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar 53 mg (41 %) del P(30) conveniente como un sólido amarillo. TLC: 1:1 EtOAc:Hexano Rf = 0,4, homogéneo y EtOAc 100 % Rf = 0,85, homogéneo; LC/MS (solución DMSO): (100 %) (M+H=641,4, consistente con el producto conveniente). Este material se llevó a la etapa siguiente sin manipulación adicional.

P(31): clorhidrato de 25-amino-17-metil-7,10-dioxa-18-tia-4,13,17-triaza-2(2,6)-pirazina-1 (1,4),5(1,3)-dibenzenaciclooctadecafan-3-ona 18,18-dióxido

Se combinó HCl 4N en dioxano (2,5 ml, 10 mmol) con una mezcla heterogénea de P(30) (45 mg, 0,070 mmol) en EtOAc (4 ml), que resultó en una mezcla que se volvió prácticamente homogénea. Después de una hora, comenzó a precipitar un sólido de la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 16 horas. El sólido resultante se filtró, se enjuagó abundantemente con EtOAc y después se secó al aire. Quedaron 32 mg (78 %) del P(31) conveniente como un sólido amarillo claro. LC/MS (DMSO): ~100 % (M+H=541,2, consistente con el producto conveniente).

Ejemplo 20: 25-amino-15-(2-hidroxietil)-53-((metilamino)metil)-6,9,12-trioxa-16-tia-4,15-diaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafan-3-ona 16,16-dióxido

Esquema. Preparación del compuesto P(33).

P(33): Clorhidrato de 25-amino-15-(2-hidroxietil)-53-((metilamino)metil)-6,9,12-trioxa-16-tia-4,15-diaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafan-3-ona 16,16-dióxido

Una solución homogénea a temperatura ambiente de ((25-amino-15-(2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)-16,16-dióxido-3-oxo-6,9,12-trioxa-16-tia-4,15-diaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafano-53-il)metil)(metil)carbamato de terc-butilo, (IM20), (32 mg, 0,04 mmol), preparado de manera similar a IM9 después de sustituir el ácido borónico apropiado acoplado con IM15A, en acetato de etilo (1,2 ml) se trató con HCl 4 N en dioxano (700 pL, 2,8 mmol). Resultó un color amarillo intenso y no se observó exoterma apreciable. El sólido comenzó a precipitar después de 5 minutos. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, después de lo cual se recolectó el sólido fino y se lavó abundantemente con EtOAc. Después de secar al aire, se recolectaron 23 mg (92 %) del producto crudo. Este material se disolvió en agua (~3 ml) y se trató con HCl concentrado (250 pL). Nuevamente, el sólido comenzó a romperse y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 días, a la mezcla de reacción se añadió una porción adicional de HCl concentrado (500 pl) y se continuó con agitación. Después de 24 horas, la mezcla se enfrió en un baño de hielo, el sólido se filtró y se aclaró con EtOAc. Quedaron 14 mg del P(33) conveniente como un sólido amarillo. LC/MS: > 98 % (M+H=587,3, consistente con el producto conveniente).

Ejemplo 21: 25-amino-53-((metilamino)metil)-15-(2-morfolinoetil)-6,9,12-trioxa-16-thia-4,15-diaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafan-3-ona 16,16-dióxido y 25-amino-15-(2-(dimetilamino)etil)-53-((metilamino)metil)-6,9,12-trioxa-16-tia-4,15-diaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafan-3-ona 16,16-d ióxido

Esquema. Preparación del compuesto P(34).

Una solución de TBAF (1M en THF; 1,1 equivalentes) se añadió, gota a gota, a una solución agitada a temperatura ambiente de ((25-amino-15-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-16,16-dióxido-3-oxo-6,9,12-trioxa-16-tia-4,15-diaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafano-53-il)metil)(metil)carbamato de terc-butilo, (IM20), (60 mg, 0,075 mmol), preparado de manera similar a IM9 después de sustituir el ácido borónico apropiado acoplado con IM15A, en THF (1,5 ml). Después de 2 horas, la solución de reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se mezcló con agua (5 ml) y se enfrió a 4 °C. Después de 4 días, el sólido amarillo resultante se filtró y se enjuagó abundantemente con agua, después se secó al aire. Quedaron 40 mg (77 %) del IM21A conveniente como un sólido amarillo. LC/MS: (~ 98 %) (M+H=687,5, consistente con el producto); TLC: 100 % EtOAc Rf = 0,65. Se procedió y usó IM21A para la etapa siguiente sin manipulación adicional.

IM21B

Una solución de IM21A (40 mg, 0,058 mmol) y trietilamina (11,3 pL, 0,081 mmol) a 0 °C en DCM (1 ml) se trató con cloruro de metanosulfonilo (5,4 pL, 0,07 mmol) durante 2 minutos. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de dos intervalos de 45 minutos, se añadieron dos porciones adicionales de trietilamina (22,6 pL, 0,162 mmol y 11,3 pL, 0,081 mmol, respectivamente) y cloruro de metanosulfonilo (10,8 pL, 0,14 mmol y 5,4 pL, 0,07 mmol, respectivamente) a la mezcla de reacción (para forzar la reacción hasta su finalización). Después de tratar la mezcla de reacción con HCl 1N (1 ml), las capas se separaron, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Quedaron 49 mg (T.W. 44 mg) del IM21B conveniente como un aceite amarillo. TLC: 100 % EtOAc Rf =0,8, homogéneo; LC/MS (disuelto en CH³CN): >98% (M+H= 765,5, consistente con el producto conveniente). Se usó IM21B para la etapa siguiente sin manipulación adicional.

Una solución de IM21B (22 mg, 0,029 mmol) en THF (1 ml) a temperatura ambiente se combinó con morfolina en porciones (142 pL, 1,62 mmol), después se selló el frasco y se calentó a 55 °C. Después de 4 días la mezcla de reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se trató con NaHCÜ3 (~% mL) acuoso saturado. Precipitó un sólido y la mezcla se agitó durante 2 horas. El sólido resultante se filtró y se aclaró abundantemente con agua. Después de secar al aire, quedaron 21 mg de producto crudo. Este material se trituró con una pequeña cantidad de MeÜH enfriado con hielo y el sólido resultante se filtró y se enjuagó con una pequeña cantidad de MeÜH enfriado con hielo. Después de secar al aire, quedaron 13 mg (59 %) del IM21C conveniente como un sólido amarillo. LC/MS: > 95 % (M+H=756,4, consistente con el producto conveniente), ~2 % (M+H= 656,4, consistente con Boc desprotegido del producto, que está bien, ya que ese será el producto objetivo final). Se procedió y usó IM21C para la etapa siguiente sin manipulación adicional.

P(34): dihidrocloruro de 25-amino-53-((metilamino)metil)-15-(2-morfolinoetil)-6,9,12-trioxa-16-tia-4,15-diaza-2(2,6)-pirazina-1 (1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafan-3-ona 16,16-dióxido

Se combinó HCl 4N en dioxano (175 pl, 0,7 mmol) con una mezcla heterogénea de IM21C (8 mg, 0,010 mmol) en EtOAc (0,35 ml), que resultó en que la mezcla se volviera gomosa. Para ayudar a la disolución, se agregaron 130 pL de MeÜH, lo que ayudó considerablemente. Después de una hora, comenzó a precipitar un sólido de la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se trató con 1,5 ml de EtOAc y se agitó durante 15 minutos. El sólido resultante se filtró, se enjuagó abundantemente con EtOAc y después se secó al aire. Quedaron 5,8 mg (83 %) del P(34) conveniente como un sólido amarillo. LC/MS (disuelto en agua): > 95 % (M+H= 656,4, consistente con el producto conveniente).

P(35): dihidrocloruro de 25-amino-15-(2-(dimetilamino)etil)-53-((metilamino)metil)-6,9,12-trioxa-16-tia-4,15-diaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,2)-dibenzenaciclohexadecafan-3-ona 16,16-dióxido

El análogo de dimetilamina P(35) se preparó de manera similar al análogo de morfolina P(34).

Ejemplo 22: 25-amino-16-metil-7,10,13-trioxa-17-tia-4,16-diaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,3)-dibenzenacicloheptadecafan-3-ona 17,17-dióxido

Esquema. Preparación del compuesto P(40).

Una solución de 3-amino-6-bromo-N-(3-((2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)metil)fenil)pirazina-2-carboxamida (455 mg, 1 mmol), preparada de manera similar a IM19C, y metil 4-boronobencenosulfonamida (258 mg, 1,2 mmol) en DMF (16 ml) se combinó con Na2CO32M (8 ml) y la mezcla heterogénea resultante se desgasificó bajo una corriente de N² durante 3 minutos. En atmósfera de nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (116 mg, 0,10 mmol) y el conjunto se tapó y se calentó a 90 °C. Después de 2,5 horas, se interrumpió el calentamiento. Una vez enfriada, la mezcla heterogénea se distribuyó entre EtOAc (2 x 50 ml) y agua (20 ml). Los extractos de EtOAc se combinaron, se lavaron nuevamente con agua (3 x 40 ml), después con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 610 mg de producto crudo. El material crudo se cargó en una columna de 12 g después de disolver la mayor parte del aceite en ~3 ml de EtOAc, después se colocan en Isco que eluye con un sistema de gradiente comenzando con 90 % EtOAc/Hexano y terminando hasta EtOAc 100 % (2 minutos) y se mantiene al 100 % durante 10 minutos adicionales. Las fracciones más puras se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar 310 mg (57 %) del IM22A conveniente como un aceite de color tostado. LC/MS de 149B: (disuelto en MeOH/CH3CN): > 95 % (M+H= 546,3, consistente con el producto conveniente); TLC: 100 % EtOAc Rf = 0,25, homogéneo. Se procedió y se utilizó IM22A para la reacción posterior sin manipulación adicional.

P(40): 25-amino-16-metil-7,10,13-trioxa-17-tia-4,16-diaza-2(2,6)-pirazina-1(1,4),5(1,3)-dibenzenacicloheptadecafan-3-ona 17,17-dióxido

Una solución de IM22A (300 mg, 0,55 mmol) y trifenilfospina (577 mg, 2,2 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (325 pL, 1,65 mmol). Después de 15 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 3 horas la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se distribuyó entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo naranja. El residuo naranja se suspendió en MeOH (10 ml) y después se trató con 99 pL de agua (10 equivalentes; 5,5 mmol) seguido de 126 pL de AcOH (4 equivalentes; 2,2 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 3 días, el sólido resultante se filtró y se enjuagó abundantemente con MeOH y se secó al aire. Quedaron 113 mg (39 %) del P(40) conveniente como un sólido amarillo. LC/MS (disuelto en DMSO): (M+H=528,2, consistente con el producto conveniente).

ENSAYOS CELULARES PARA LA EVALUACIÓN DE LA INHIBICIÓN Y SELECTIVIDAD DE LA QUINASA ATR

Ejemplo 23: Evaluación fenotípica de la inhibición de ATR

Se conoce que la inhibición de ATR en células bajo estrés replicativo detiene la replicación del ADN, lo que evita que las células progresen a través de la fase S, lo que conduce a una acumulación de células en esta fase del ciclo celular (Kevin D. Smith, y otros, Tim-Tipin dysfunction creates an indispensible reliance on the ATR-Chkl pathway for continued DNA synthesis, J. Cell Biol. 2009, 187, 15-23). En el presente experimento, las células Jurkat se trataron con afidicolina 0,2 pM para inducir estrés de replicación en presencia de compuestos de prueba, a concentraciones que variaban de 10 pM a 0,1 pM, durante 24 horas. Las células se fijaron y los perfiles del ciclo celular se examinaron mediante citometría de flujo como en Smith, J. Cell Bio. 2009. Los compuestos de prueba se consideraron activos si se observaba estancamiento de las células en la fase S.

El compuesto ilustrativo P(1) demostró una inhibición significativa de la progresión del ciclo celular por acumulación de células en fase S a concentraciones de 10 pM, 2,5 pM y 1,25 pM (Figuras 1, 2 y 3A, respectivamente). El compuesto de prueba IM11 a 1,25 pM (Figura 3B) ejemplifica un perfil de ciclo celular normal y, por tanto, se considera inactivo a esta dosis.

El compuesto ilustrativo P(4) a una concentración de 300 nM mostró una respuesta fenotípica similar a la observada después de la atenuación génica de ATR cuando se combinó con el estrés replicativo (Figura 4A) de Smith (Kevin D. Smith, y otros, Tim-Tipin dysfunction creates an indispensible reliance on the ATR-Chkl pathway for continued DNA synthesis, J. Cell Biol. 2009, 187, 15-23).

Ejemplo 24: Actividad y selectividad de la quinasa celular ATR

La fosforilación de Chkl, la diana principal aguas abajo de ATR, se usó como lectura de la actividad de ATR (Liu Q. y otros, Chkl is an essential kinase that is regulated by Atr and required for the G(2)/M DNA damage checkpoint, Genes Dev. 2000, June 15, 14(12), 1448-1459; y (Jia Li and David F. Stern, Regulation of CHK2 by DNA-dependent Protein Kinase, J. Biol. Chem. 2005, 280, 12041-12050). La fosforilación de Chk2 (estimulada por la irradiación de 5 Gy), es un marcador de la actividad ATM y DNA-PKcs, que junto con ATR son quinasas de la familia PIKK sensibles al daño del ADN estrechamente relacionadas (Shuhei Matsuoka y otros, Ataxia telangiectasia-mutated phosphorylates Chk2 in vivo and in vitro, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 2000, 97(19), 10389-10394; Li J and Stern D F, Regualtion of CHK2 by DNA-dependent protein kinase. The Journal of biological chemistry, 2005, 280, 12041-12050).

Actividad de la quinasa ATR:

Se incubaron células HCT119 WT BCL/XL-GFP con concentraciones decrecientes de compuestos de prueba (10­ 0,003 pM) y afidicolina 5 pM durante 4 horas antes de la lisis. La lisis celular y la transferencia Western se realizaron como en Gilad, Cancer Res, 2010, mediante el uso de los siguientes anticuerpos según las instrucciones del fabricante: pCHK1 (Ser345) (señalización celular 133D3), pH2AX (S139) (Millipore 05636), GAPDH (control de carga, Chemicon MAB374) y MCM3 (control de carga, Santa Cruz sc-9850). Los compuestos de prueba se consideraron activos si se observaba una inhibición significativa de la fosforilación de Chkl.

Selectividad de la quinasa ATR:

Se incubaron células HCT119 WT BCL/XL-GFP con concentraciones decrecientes de compuestos de prueba (5-0,01 pM) solos durante 30 minutos, seguido de irradiación con 5 Gy y lisis celular 20 minutos después de la irradiación. La lisis celular y la transferencia Western se realizaron como en Gilad, Cancer Res, 2010, mediante el uso de los siguientes anticuerpos según las instrucciones del fabricante: pChk2 (T68) (Cell Signalling 2661S), GAPDH (control de carga, Chemicon MAB374) y MCM3 (control de carga, Santa Cruz sc-9850). Los compuestos de prueba se consideraron selectivos para a Tr si se observaba una inhibición significativamente menor de la fosforilación de Chk2 en relación con la fosforilación de Chkl.

Actividad de la quinasa ATR:

El compuesto ilustrativo P(4) inhibió completamente la fosforilación de Chkl a concentraciones de 1 pM y superiores, y pudo limitar la fosforilación de Chkl a dosis tan bajas como 30 nM (Figura 4B). Concomitante con la disminución de la fosforilación de Chkl, la inhibición de la actividad de ATR conduce a un aumento en las roturas de la doble hebra del ADN detectadas por el aumento de la fosforilación de H2AX (Figura 4B).

Selectividad de la quinasa ATR:

El compuesto ilustrativo P(4) no afectó a los niveles de fosforilación de Chk2 (estimulada por irradiación de 5 Gy) (Figura 4C).

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   Un compuesto macrocíclico de la Fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este:

   

   en donde:

   cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, piridilo e isoxazolilo; en donde R1 y R2 se sustituyen independientemente por 0, 1, 2, 3, o 4 sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: alquilo C¹-¹², heteroalquilo C^1-12, alquenilo C^2-12, alquinilo C^2-12, cicloalquilo C^3-12, heterocicloalquilo de 3 a 18 miembros, arilo C^6-10, arilalquilo que consiste en (arilo C^6-10)alquilo C^1-12, heteroarilo de 5 a 18 miembros, heteroarilalquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo C^1-12, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)2Ra, -S(O)ORa, -S(O)2ORa, -S(O)N(Ra)2, -S(O)²N(Ra)² y PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo C^1-12, haloalquilo C^1-12, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo C^6-10, aralquilo que consiste en (arilo C^6-10)alquilo C^1-12, heterocicloalquilo de 3 a 18 miembros, heterocicloalquilalquilo que consiste en (heterocicloalquilo de 3 a 18 miembros)alquilo C^1-12, heteroarilo de 5 a 18 miembros, o heteroarilalquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo C^1-12;

   Z1 es:

   (i) seleccionado del grupo que consiste en fenilo, tienilo, furanilo, pirimidinilo, oxazoilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, quinolinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazol, triazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pizazinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, bencimidazolilo y triazinilo; o

   (ii) -C(=O)N(R6)-; y

   Z2 es un enlace covalente o -SO-, -SO²-, ■S(=O)N(R6)-, -S(=O)C(R7)(R6)-, -S(=O)2N(R6)-, -S(=O)2C(R7)(R6)-C(=O)-, -C(=O)N(R6)-,-C(=O)C(R7)(R6)-, -C(S)C(R7)(R6)- o -C(S)N(R6)-; y

   R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo C^1-12, alquenilo C^2-12, alquinilo C^2-12, cicloalquilo C^3-12, cicloalquenilo C^3-12, heterociclilo, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 a 18 miembros, aralquilo que consiste en (arilo C^6-10)alquilo C^1-12 o heteraralquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo C^1-12; y v es un número entero que es 1 o 0;

   T es -CH²-, -NH-, -S- o -O-;

   L es una cadena principal alifática que tiene al menos dos átomos de carbono contiguos, en donde L está interrumpida por uno o más -O-, -S-, -N(Rg)-,

   

   porciones, en donde cada Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C¹-¹², alquenilo C^2-12, alquinilo C^2-12, cicloalquilo C^3-12, cicloalquenilo C^3-12, heterociclilo, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 a 18 miembros, aralquilo que consiste en (arilo C^6-10)alquilo C^1-12 y heteroaralquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo C^1-12 y en donde L-(T)v representa una cadena principal que tiene como máximo 25 átomos de longitud; y

   cada uno de R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C¹-¹², alquenilo C^2-12, alquinilo C^2-12, cicloalquilo C^3-12, cicloalquenilo C^3-12, heterociclilo, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 a 18 miembros, aralquilo que consiste en (arilo C^6-10)alquilo C^1-12 o heteraralquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo El compuesto macrocíclico de la reivindicación 1, en donde el compuesto macrocíclico que tiene la estructura de la Fórmula (A) tiene la estructura de la Fórmula (Al):

   

   en donde R1, R2, R3, R4, R5, L v, T y Z2 son como se definen para el compuesto de la Fór selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C¹-¹², alquenilo C^2-12, alquinilo C^2-12, cicloalquilo C^3-12, cicloalquenilo C^3-12, heterociclilo, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 a 18 miembros, aralquilo que consiste en (arilo

   C^6-10)alquilo C^1-12 y heteraralquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo C^1-12.

   El compuesto macrocíclico de la reivindicación 1, en donde cada uno de R1 y R2 es fenilo; Z2 es-S(=O)²N(R6)-y Z1 es -C(=O)N(R6)-, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C^1-12, alquenilo

   C^2-12, alquinilo C^2-12, cicloalquilo C^3-12, cicloalquenilo C^3-12, heterociclilo, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 a 18 miembros, aralquilo que consiste en (arilo C^6-10)alquilo C^1-12 y heteraralquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo C^1-12.

   El compuesto macrocíclico de la reivindicación 1, en donde el compuesto macrocíclico que tiene la estructura de la Fórmula (A) tiene la estructura de la Fórmula (B2):

   

   en donde:

   W es C(R7)(R6), S o NR6; y

   t es un número entero de 1 o 2; y

   cada J1 y J2 es, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)² , -C(O)N(Ra)², -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2,-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)Ra, -N(Ra)S(O)2Ra, -S(O)ORa, -S(O)²ORa, -S(O)N(Ra)², -S(O)²N(Ra)², PO³(Ra)², alquilo C¹-¹², alquenilo C^2-12, alquinilo C^2-12, cicloalquilo C^3-12, cicloalquenilo C^3-12, heterociclilo, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 a 18 miembros, aralquilo que consiste en (arilo C^6-10)alquilo C^1-12 o heteraralquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo

   C^1-12; y cada Ra es independientemente, hidrógeno, alquilo C^1-12, haloalquilo C^1-12, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo C^6-10, aralquilo que consiste en (arilo C^6-10)alquilo C^1-12, heterocicloalquilalquilo que consiste en (heterocicloalquilo de 3 a 18 miembros)alquilo C^1-12, heteroarilo de 5 a 18 miembros o heteroarilalquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros) alquilo C^1-12; y

   p es un número entero de 1 a 4; y

   q es un número entero de 1 a 4.

   El compuesto macrocíclico de la reivindicación 1, en donde el compuesto macrocíclico que tiene la estructura de la Fórmula (A) tiene la estructura de la Fórmula (B6):

   

   en donde:

   Z3 es

   

   un enlace covalente o G3-alquileno(Ci^-20); y

   n1 es un número entero de 0 a 20; en donde G2 se une covalentemente al anillo de fenilo proximal cuando n1 es 0; y

   u es un número entero de 1 a 20; y

   cada uno de G1, G2 y G3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en N(R14),

   

   átomo de oxígeno, átomo de azufre, sulfóxido y

   cada R14 y R15 es, independientemente, hidrógeno, alquilo C^1-12, alquenilo C^2-12, alquinilo C^2-12, cicloalquilo C³-¹², cicloalquenilo C^3-12, heterociclilo, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 a 18 miembros, aralquilo que consiste en (arilo C^6-10)alquilo C^1-12 o heteraralquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo C^1-12;

   cada J1, J2, p y q tiene el mismo significado como se define en la reivindicación 4.

   El compuesto macrocíclico de la reivindicación 1, en donde el compuesto macrocíclico que tiene la estructura de la Fórmula (A) tiene la estructura de la Fórmula (C):

   en donde R1, R2, R3, R4, R5, L y Z2 son como se definen para el compuesto de la Fórmula (A); v es un número entero que tiene un valor de 1 o 0; y T es un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, o un átomo de oxígeno, en donde cuando v es 0, el grupo enlazador L se une covalentemente a R1 al que T se habría unido.

   El compuesto macrocíclico de la reivindicación 6, en donde el compuesto macrocíclico que tiene la estructura de la Fórmula (A) tiene la estructura de la Fórmula (C3):

   

   en donde cada uno de R3, R4, R5, R14 y R15se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C¹-¹², alquenilo C^2-12, alquinilo C^2-12, cicloalquilo C^3-12, cicloalquenilo C^3-12, heterociclilo, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 a 18 miembros, aralquilo que consiste en (arilo C^6-10)alquilo C^1-12 y heteraralquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo C^1-12;

   p es un número entero de 1 a 4; y

   q es un número entero de 1 a 4;

   cada uno de J1 y J2 es un hidrógeno; y

   Z3 es:

   

   un enlace covalente, o G3-alquileno(C^1-20); cada uno de G1, G2 y G3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en N(R14),

   

   átomo de oxígeno, átomo de azufre, sulfóxido o sulfona; u es un número entero que tiene un valor seleccionado del grupo que consiste en 1 a 20; y n1 es un número entero que varía en valor de 0 a 20, en donde G2 se une covalentemente al anillo de fenilo proximal cuando n1 es 0.

   El compuesto macrocíclico de la reivindicación 7, en donde el compuesto macrocíclico que tiene la estructura de la Fórmula (A) tiene la estructura de la Fórmula (C3.1) y (C3.2):

   

   En donde W se selecciona del grupo que consiste en C(R7)(R6), O, S y N(R7), en donde cada uno de R3, R4, R5, R6 y R7, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C^1-12, alquenilo C^2-12, alquinilo C^2-12, cicloalquilo C^3-12, cicloalquenilo C^3-12, heterociclilo, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 a 18 miembros, aralquilo que consiste en (arilo C^6-10)alquilo C^1-12 y heteraralquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo C^1-12,

   cada J1 y J2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)² ,-C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)² , -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra,-N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)Ra, -N(Ra)S(O)²Ra, -S(O)ORa,-S(O)²ORa, -S(O)N(Ra)² , -S(O)²N(Ra)² , PO3(Ra)2, alquilo C¹-¹², alquenilo C^2-12, alquinilo C^2-12, cicloalquilo C^3-12, cicloalquenilo C^3-12, heterociclilo, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 a 18 miembros, aralquilo que consiste en (arilo C^6-10)alquilo C^1-12 o heteraralquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo C^1-12; y

   cada Ra es, independientemente, hidrógeno, alquilo C^1-12, haloalquilo C^1-12, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo C^6-10, aralquilo que consiste en (arilo C^6-10)alquilo C^1-12, heterocicloalquilo de 3 a 18 miembros, heterocicloalquilalquilo que consiste en (heterocicloalquilo de 3 a 18 miembros)alquilo C^1-12, heteroarilo de 5 a 18 miembros o heteroarilalquilo que consiste en (heteroarilo de 5 a 18 miembros)alquilo C^1-12; y

   p es un número entero de 1 a 4; y

   q es un número entero de 1 a 4.

   El compuesto macrocíclico de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

   

   

   

   10. Una dosis unitaria que comprende un compuesto macrocíclico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9.

   11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto macrocíclico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un portador farmacéuticamente aceptable.

   12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para el uso en un método para tratar el cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

   13. El compuesto para el uso de la reivindicación 12, en donde el método comprende, además, administrar a dicho paciente un agente que daña el ADN junto con dicho compuesto como una forma de dosificación única o por separado de dicho compuesto como parte de una forma de dosificación múltiple.

   14. El compuesto para el uso de la reivindicación 13, en donde dicho agente que daña el ADN es irradiación gamma (IR), cisplatino, irinotecán o etopósido.

   15. El compuesto para el uso de la reivindicación 12, en donde el método comprende, además, administrar a dicho paciente un agente terapéutico anticanceroso adicional junto con dicho compuesto como una forma de dosificación única o separado de dicho compuesto como parte de una forma de dosificación múltiple.

   16. El compuesto para el uso de la reivindicación 15, en donde dicho agente terapéutico anticanceroso adicional es olaparib, paclitaxel, bortezomib o bevacizumab.

   17. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 12-16, en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de riñón, cáncer del sistema nervioso central o linfoma de leucemia.