CN107108527B - 共济失调性毛细血管扩张和Rad3相关的(ATR)蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种具有式(A)所示结构的大环化合物，其中R1和R2各自独立地为(i)含有0‑4个杂原子的5‑6元单环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；或者(ii)含有0‑6个杂原子的8‑10元双环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫。每个R1和R2可以独立地被0个、1个、2个、3个或者4个取代基取代。Z1代表共价键、原子，或者包括原子组的官能团，其中所述原子组包括至少一个杂原子，所述杂原子选自N、O、P或S。

Description

共济失调性毛细血管扩张和Rad3相关的(ATR)蛋白激酶抑 制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年10月13日提交的美国临时申请62/063,176和2015年1月16日提交的美国临时申请62/104,274的权益，其全部内容在此参考并入。

发明背景

本发明涉及：(i)化学化合物，所述化学化合物通常可用作药物活性剂，特别是用作共济失调性毛细血管扩张和Rad3相关的(ATR)蛋白激酶抑制剂；(ii)包含这些ATR 蛋白激酶抑制剂中的一种或多种的药物组合物；(iii)用于化学合成所述ATR蛋白激酶抑制剂的方法；和(iv)使用所述ATR蛋白激酶抑制剂治疗各种生物学疾病(包括癌症)的方法。

发明简述

一方面，本发明提供了一种具有式(A)所示结构的大环化合物：

其中R¹和R²各自独立地为(i)含有0-4个杂原子的5-6元单环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；或者(ii)含有0-6个杂原子的8-10元双环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；

每个R¹和R²可以独立地被0个、1个、2个、3个或者4个取代基取代；

Z¹代表共价键、原子或者包括原子组的官能团，其中所述原子组包括至少一个杂原子，所述杂原子选自N、O、P和S；

或者Z¹代表(i)含有0-4个杂原子的5-6元单环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；或者(ii)含有0-6个杂原子的8-10元双环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；

Z²代表共价键、原子或者包括原子组的官能团，其中所述原子组包括至少一个杂原子，所述杂原子选自N、O、P或S；

v是具有1或0的值的整数；T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子；

当v具有1的值时，L是共价连接至T的连接基团，或者当v具有0的值时，L共价连接至R¹；

其中当Z²是原子或者包括原子组的官能团时，L共价连接至Z²，或者当Z²是共价键时，L共价连接至R²；以及R³、R⁴和R⁵各自可以彼此相同或不同，并且各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。

在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中，R¹和R²各自独立地选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、恶二唑基、苯并咪唑基和三嗪基。

在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中，R¹和R²各自独立地选自苯基、吡啶基和异恶唑基。

在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中，Z¹和Z²各自独立地选自—SO—、—SO₂—、—S(＝O)N(R⁶)—、—S(＝O)C(R⁷)(R⁶)—、—S(＝O)₂N(R⁶)—、—S(＝O)₂C(R⁷)(R⁶)—、—C(＝O)—、—C(＝O)N(R⁶)—、—C(＝O)C(R⁷)(R⁶)—、—C(S)C(R⁷)(R⁶)—和—C(S)N(R⁶)—，其中R⁶和R⁷各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；并且当所述大环化合物的结构中具有多个R⁶或R⁷时，R⁶或R⁷的每个情况可与R⁶或R⁷的另一情况相同或不同。

在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中，Z¹各自是—C(＝O)N(R⁶)—，其中R⁶选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。

在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中，Z²是—S(＝O)₂N(R⁶)—，其中R⁶选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。

在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中，Z²是—S(＝O)₂N(R⁶)—，并且Z¹是—C(＝O)N(R⁶)—，其中R⁶选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。

在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中，R¹和R²各自是苯基；Z²是—S(＝O)₂N(R⁶)—且Z¹是—C(＝O)N(R⁶)—，其中R⁶选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。

在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中，Z¹选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、恶二唑基、苯并咪唑基和三嗪基。

在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少2个原子的主链。

在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中，L—(T)_v代表具有至少2个原子且最多25个原子的主链，其中L、T和v的定义同式(A)所示的化合物的定义。

在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少3个原子的脂族主链。

在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中，L—(T)_v代表具有至少3个碳原子且最多25个碳原子的脂族主链，其中L、T和v的定义同式(A)所示的化合物的定义。

在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少2个原子的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少2个碳原子的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P，并且其中L—(T)_v代表具有最多25个原子的主链，其中T和v的定义同式(A) 所示的化合物的定义。

另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含根据本发明的大环化合物。在所述药物组合物的至少一个实施方案中，所述大环化合物是ATR蛋白激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。在至少一个实施方案中，本发明的药物组合物包含药学上可接受的载体。在所述药物组合物的至少一个实施方案中，所述药物组合物包含有效量的所述ATR蛋白激酶抑制剂以抑制ATR蛋白激酶。

另一方面，本发明提供了一种治疗方法，其包括向需要所述治疗的患者施用ATR蛋白激酶抑制剂，所述ATR蛋白激酶抑制剂包含根据本发明的大环化合物。在本发明的治疗方法的至少一个实施方案中，向所述患者施用有效量的所述ATR蛋白激酶抑制剂以抑制ATR蛋白激酶。在本发明的治疗方法的至少一个实施方案中，用根据本发明的化合物抑制ATR蛋白激酶会在所述患者中预防和/或治疗癌症。在本发明的治疗方法的至少一个实施方案中，所述患者具有选自下组的癌症：乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、肾癌、中枢神经系统癌症和白血病淋巴瘤。

附图简述

当结合示例性实施方案的附图进行阅读时，将更好地理解以上概述以及以下本发明的实施方案详述。然而，应当理解，本发明不限于所示的确切配置和方法。

在所述附图中：

图l说明了化合物P(1)在10μM浓度时对ATR介导的Jurkat细胞S期停滞的效应；

图2说明了化合物P(1)在2.5μM浓度时对ATR介导的Jurkat细胞S期停滞的效应；

图3A-3B说明了化合物P(1)和前体化合物IM11在1.25μM浓度时对ATR介导的Jurkat 细胞S期停滞的效应；以及

图4A-4C说明了化合物P(4)的如下效应：在300nM浓度时对ATR介导的Jurkat细胞S期停滞的效应(图4A)；对HCT119细胞中CHK1磷酸化和H2AX磷酸化的效应(在 10至0.0003μM时)(图4B)；和对HCT119细胞中CHK2磷酸化的效应(在5至0.01μM 时)(图4C)。

发明详述

当详细参考附图时(其中通篇用相同的附图标记表示相同的要素)，图1至图4C 显示了示例性化合物P(1)和P(4)对各种细胞，包括人T淋巴细胞(Jurkat细胞)的生物学效应。图4A-4C 中显示了示例性化合物P(4)对HCT119人结肠癌细胞系的生物学效应。在以下对本发明的示例性实施方案的描述中，本文引用的所有参考文献，包括发表物、专利申请和专利都以相同程度通过引用并入本申请，如同每个参考文献被单独地和具体地通过引用并入本文并且在本文中全部阐述。

临床相关水平的ATR抑制在广谱癌症中具有有效的潜力得到了多项证据支持。共济失调性毛细血管扩张和rad3相关的(ATR)蛋白激酶对于复制应激反应不可或缺。 ATR属于涉及DNA损伤的信号传导和修复的激酶家族，即磷脂酰肌醇3’激酶相关激酶 (PIKK)。虽然该家族的其他成员(共济失调性毛细血管扩张突变(ATM)和DNA 依赖性的蛋白激酶催化亚单位(DNA-PKc))是修复双链断裂(DSB)所必需的，但是ATR能被单链DNA(ssDNA)招募并激活，所述单链DNA在停滞的复制叉处生成或者生成为DSB修复过程中的中间体。在复制叉停滞时，活化的ATR将下游激酶Chk1 磷酸化，使得所述复制叉稳定并抑制细胞周期进程，从而提供时间来消除应激并持续复制。当ATR-Chk1通路被破坏时，停滞的复制叉就会崩解成DSB，因此如果复制应急得不到消除，则其会导致基因组不稳定，并且不利影响细胞存活(Karlene A.Cimprich &David Cortez,ATR:an essentia1 regu1ator of genomeintegrity,Nature Reviews Molecular Cell Biology,August 2008,9,616-627)。鉴于ATR在复制中的重要作用，小鼠中ATR的缺失在胚胎早期是致死性的(Eric J.Brown和DavidBaltimore,ATR disruption leads to chromosomal fragmentation and earlyembryonic lethality,Genes&Development，2000,14, 397-402)。然而，重要的是应注意骨髓和肠上皮细胞(其为对传统化疗药物最为敏感的组织)能很好地耐受由ATR的突变所导致的对ATR活性的显著抑制(抑制90％以上)(能通过用本文讨论和公开的抑制剂的治疗而得以复制)(David W.Schoppy等， Oncogenic stress sensitizes murine cancers tohypomorphic suppression of ATR,The Journal of Clinical Investigation,2012,122(1),241-252)。

在具有引起致癌应激或者破坏DNA损伤反应(DDR)的突变的癌症中，ATR的抑制总的来说是合成致死性的。癌症相关的遗传变化会促进复制应激反应和其他DNA损伤反应(DDR)通路的激活(Di Micco R.等,Oncogene-induced senescence is a DNA damageresponse triggered by DNA hyper-replication,Nature 2006 Nov.30, 444(7119):638-42；Negrini S.等,Genomic instability--an evolving hallmark of cancer,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2010Mar,11(3):220-22)。这种诱发致癌应激的变化包括K-Ras^G12D和H-Ras^G12V突变，以及c-Myc扩增。已经提出由致癌应激导致的DDR的活化会促进突变的选择，以及p53和ATM的缺失(Negrini S.等,Genomic instability--an evolving hallmark ofcancer,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2010Mar,11(3):220-228)。肿瘤抑制基因 p53的突变存在于～50％的所有人类癌症中。在癌基因Myc中观察到了类似的突变频率，而大量的癌症也携带Ras家族基因的突变(～16％)，以及(在较低程度上)DDR蛋白 ATM的突变。这些基因的改变导致更多地依赖于ATR-Chk1通路来维持基因组。研究发现，ATR的抑制在这些癌症相关病症的每一种情况下都引起合成致死(Gilad O.等, Combining ATR suppression withoncogenic Ras synergistically increases genomic instability,Cancer Res.2010,70(23),9693-702；Schoppy等,J.Clin.Invest,2012；Reaper P.M.等,Selective killingof ATM-or p53-deficient cancer cells through inhibition of ATR,Nat.Chem.Biol.,2011,7(7),428-30；Menezes D.L.等,A Synthetic Lethal ScreenReveals Enhanced Sensitivity to ATR Inhibitor Treatment in Mantle CellLymphoma with ATM Loss-of-function,Mol Cancer Res.2015Jan；13(1):120-9)。

缺乏同源重组通路组分的癌症，例如携带BRCA1和BRCA2突变的癌症，对PARP 的抑制是高度敏感的(Fong等,Inhibition of Poly(ADP-Ribose)Polymerase in Tumors fromBRCA Mutation Carriers,N Engl J Med 2009；361:123-134,2009)。虽然PARP是修复单链断裂(SSB)以防止SSB崩解成DSB所必需的，但是ATR会稳定复制叉，从而同样地防止崩解以及DSB的形成。因此，PARP和ATR活性的缺失都迫使细胞依赖于DSB修复通路。由于正是BRCA突变细胞无法修复DSB而使得其对PARP的抑制敏感 (Bryant H.E.等,Specific killingof BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase,Nature 2005 April 14,434(7035),913-7))，因此有理由假设缺乏DDR的细胞，例如携带BRCA突变的细胞，也会对ATR的抑制敏感。

I.定义

“烷基”是指不含不饱和键的由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃基，并且可以是直链或支链的、被取代的或者未被取代的。在一些优选的实施方案中，烷基基团可以由1至12个碳原子组成，例如1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等，直到12个碳原子(并且包括12个碳原子)。示例性的烷基基团包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基(septyl)、辛基、壬基和癸基。烷基部分可以通过单键连接到分子的其余部分，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)和3-甲基己基。除非在本说明书中另有说明，否则烷基基团任选地被一个或多个任意合适的取代基取代。烷基基团可以是单价的、二价的、三价的或者四价的，以酌情满足价态要求。术语“亚烷基”本身或者作为另一取代基的一部分，是指衍生自烷基部分的二价基团，例如，但不限于， -CH₂CH₂CH₂CH₂-。

通常，本文公开的被取代的基团的合适的取代基独立地包括，但不限于，烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a、─N(R^a)S(O)₂R^a、─S(O)OR^a、─S(O)₂OR^a、─S(O)N(R^a)₂、─S(O)₂N(R^a)₂、或者 PO₃(R^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。

“烷芳基”是指─(烷基)芳基基团，其中芳基和烷基如本文所公开，并且其任选地分别被一个或多个被描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。

“烷杂芳基”是指─(烷基)杂芳基基团，其中杂芳基和烷基如本文所公开，并且其任选地分别被一个或多个被描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。

“烷基杂环烷基”是指─(烷基)杂环基基团，其中烷基和杂环烷基如本文所公开，并且其任选地分别被一个或多个被描述为杂环烷基和烷基的合适取代基的取代基取代。

“烯”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团。

“炔”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。炔基部分可以是支链、直链或者环状。

“烯基”是指由碳原子和氢原子组成并且含有至少一个双键的直链或支链烃链基团。在一些优选的实施方案中，烯基基团可以含有2个碳原子至12个碳原子，例如，烯基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等，直到12个碳原子(并且包括 12个碳原子)组成。烯基部分可以通过单键连接到分子的其余部分(例如，乙烯基 (ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基和戊-1,4-二烯基)，或者通过双键连接到分子的其余部分。除非在本说明书中另有具体说明，否则烯基基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a(其中t 为1或2)、─S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、─S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)、或者PO₃(R^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或者杂芳烷基。

“烯基-环烷基”是指─(烯基)环烷基基团，其中烯基和环烷基如本文所公开，并且其任选地分别被一个或多个被描述为烯基和环烷基的合适取代基的取代基取代。

“炔基”是指含有至少一个三键的由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团。在一些优选的实施方案中，炔基基团可以含有2至12个碳原子，并且可以被命名为 (C_2-12)炔基或者C_2-12炔基。当在本文中出现时，(C_2-12)炔基或者(C_2-12)炔基中的数值范围(例如“2至12”)是指在给定范围内的每个整数-例如，“2至10个碳原子”指炔基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子，直到12个碳原子(并包括12个碳原子) 组成。炔基可以通过单键连接到分子的其余部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。除非在本说明书中另有具体说明，否则炔基基团任选地被一个或多个被描述为炔基的合适取代基的取代基取代。

“炔基─环烷基”是指─(炔基)环烷基基团，其中炔基和环烷基如本文所公开，并且其任选地分别被一个或多个被描述为炔基和环烷基的合适取代基的取代基取代。

“醛”是指─(C＝O)H基团。

“羧基”指─(C＝O)OH基团。

“氰基”是指─CN基团。

“环烷基”是指含有碳和氢的单环或多环基团，并且可以是饱和的或者部分不饱和的。在一些优选的实施方案中，环烷基基团包括具有3个至12个环原子的基团(即(C_3-12) 环烷基或者C(_3-12)环烷基)。当在本文中出现时，(C_3-12)环烷基或者C(_3-12)环烷基中的数值范围(例如“3至12”)是指在给定范围内的每个整数—例如，“3至12个碳原子”指环烷基基团可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子，直到12个碳原子(并且包括12个碳原子)组成。环烷基基团的说明性实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基(cycloseptyl)、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基等。除非在本说明书中另有具体说明，否则环烷基任选地分别被一个或多个被描述为烷基和环烷基的合适取代基的取代基取代。

“环烷基-烯基”是指─(环烷基)烯基基团，其中环烷基和烯基如本文所公开，并且其任选地分别被一个或多个被描述为环烷基和烯基的合适取代基的取代基取代。

“环烷基-杂环烷基”是指─(环烷基)杂环烷基基团，其中环烷基和杂环烷基如本文所公开，并且其任选地分别被一个或多个被描述为环烷基和杂环烷基的合适取代基的取代基取代。

“环烷基-杂芳基”是指─(环烷基)杂芳基基团，其中环烷基和杂芳基如本文所公开，并且其任选地分别被一个或多个被描述为环烷基和杂芳基的合适取代基的取代基取代。

术语“烷氧基”是指─O-烷基基团。在一些优选的实施方案中，烷氧基含有通过氧连接至母体结构的1至12个碳原子的直链、支链、环状构型及其组合。当在本文中出现时，数值范围(例如“1至12”)是指给定范围内的每个整数，例如，“1至12个碳原子”指基团可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子等，直至12个碳原子(并包括12 个碳原子)组成。烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基和环己氧基。“低级烷氧基”是指含有1至6个碳的烷氧基。

术语“取代的烷氧基”是指烷基组分被取代的烷氧基(即─O-(取代的烷基))。除非本说明书中另有说明，否则烷氧基基团的烷基部分任选地被一个或多个被描述为烷基的合适取代基的取代基取代。

术语“烷氧基羰基”是指通过羰基碳连接的式(烷氧基)(C＝O)─的基团，其中烷氧基基团具有指定数目的碳原子。在一些优选的实施方案中，烷氧基羰基含有1至12个碳原子，例如，(C_1-12)烷氧基羰基基团。当在本文中出现时，数值范围(例如“1至12”) 是指给定范围内的每个整数，例如，(C_1-12)烷氧基羰基中的“1至12个碳原子”指烷氧基羰基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至12个碳原子(并包括12 个碳原子)组成。“低级烷氧基羰基”是指其中烷氧基基团是低级烷氧基基团的烷氧基羰基基团。

术语“取代的烷氧基羰基”是指(取代的烷基)─O─C(O)─基团，其中所述基团通过羰基官能团连接到母体结构。除非本说明书中另有说明，否则烷氧基羰基基团的烷基部分任选地被一个或多个被本文描述为合适的取代基团的取代基取代。

“酰基”是指R^c─C(O)─，其中R^c包括，但不限于，烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，并且其中所述基团通过羰基官能团连接到母体结构。除非本说明书中另有说明，否则酰基基团的取代基(例如烷基、芳基、杂芳基部分等)任选地被一个或多个被本文描述为合适的取代基团的取代基取代。

“酰氧基”是指R^c(C＝O)O─基团，其中R^c包括，但不限于，烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，并且其中所述酰氧基基团通过氧官能团连接到母体结构。除非本说明书中另有说明，否则酰氧基的“R^c”任选地被一个或多个被本文描述为合适的取代基团的取代基取代。

“氨基”或“胺”是指─N(R^a)₂基团，除非在说明书中另有具体说明，否则其中每个R^a独立地为氢、烷基、(卤代)烷基、烯基、炔基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。当─N(R^a)₂基团具有除氢以外的两个R^a取代基时，所述两个R^a取代基可以与氮原子组合形成4元、5元、6元或7元环。例如，─N(R^a)₂旨在包括，但不限于，1-吡咯烷基、4-哌嗪基和4-吗啉基。除非在本说明书中另有具体说明，否则氨基基团任选地被一个或多个被本文描述为合适的取代基团的取代基取代。

术语“取代的氨基”也是指上述各个─NHR^a和NR^aR^a基团的N-氧化物。可以通过用，例如，过氧化氢或间氯过氧苯甲酸来处理相应的氨基基团来制备N-氧化物。

“酰胺”或“酰氨基”是指具有式─C(O)N(R^d)₂或─NHC(O)R^d的化学部分，其中R^d选自氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、碳环基烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)，其中每个部分本身可以任选地被任何被本文描述为合适的取代基团的取代基取代。

酰胺的─N(R^d)₂的R^d可以任选地与其所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元环。除非在本说明书中另有具体说明，否则酰氨基基团任选地被一个或多个被本文描述为合适的取代基团的取代基独立地取代。

制备这种酰胺的过程和具体的基团是本领域技术人员已知的，并且可以容易地在重要来源中找到，例如，Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3^rdEd., John Wiley&Sons,New York,l999，其通过引用整体并入本文。

“芳族”是指具有离域共轭π体系的不饱和环状平面烃基，所述离域共轭π体系具有4n+2π个电子，其中n是具有0、1、2、3等值的整数。在一些实施方案中，芳族基团是“芳基”(缩写为Ar)，其是指具有6至10个环原子的芳族基团(例如，(C_6-10)芳族或 (C_6-10)芳基)，所述芳族基团具有至少一个具有共轭π电子体系(例如，苯基、芴基和萘基)的环，且所述环为碳环。将由取代的苯衍生物形成并且在环原子上具有自由价的二价基团命名为取代的亚苯基基团。通过从碳原子上除去一个氢原子而衍生自一价多环烃基的具有自由价的二价基团(其名称以“基”(“─yl”)结尾)以如下方式命名：将“亚”(“─idene”)加到相应的一价基团的名称上，例如，具有两个连接点的萘基基团称为亚萘基。当在本文中出现时，数值范围(例如“6至10”)是指在给定范围内的每个整数；例如，(C_6-10)芳族或(C_6-10)芳基中的6至10个环原子指芳基基团可以由6个环原子、7个环原子等，直至10个环原子(并包括10个环原子)组成。所述术语包括单环基团或稠环多环(即共享邻近的环原子对的环)基团。除非在本说明书中另有具体说明，否则芳基部分任选地被一个或多个被本文描述为合适的取代基团的取代基取代。

“芳烷基”或“芳基烷基”是指(芳基)烷基基团，其中芳基和烷基如本文所公开，并且其任选地分别被一个或多个被描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。

“酯”是指式─COOR^e的化学基团，其中R^e包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。制备酯的步骤和具体的基团是本领域技术人员已知的并且可以容易地在重要的来源中找到，例如，Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3^rd Ed.,John Wiley &Sons,New York,N.Y.,l999，其通过引用整体并入本文。除非在本说明书中另有具体说明，否则酯基团任选地被一个或多个被本文描述为合适的取代基团的取代基取代。

“卤代烷基”是指被一个或多个卤原子取代的如上定义的烷基基团。卤代烷基的实例包括，但不限于，三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。卤代烷基的烷基部分可以如以上定义的烷基基团那样任选地被取代。

“卤代”、“卤化物”或者“卤素”旨在意指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤代基团或其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如，术语“氟烷基”和“氟代烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基基团，其中所述卤代是氟。

“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括被任选地取代的烷基、烯基和炔基基团，其具有一个或多个选自除碳以外的原子(例如，氧、氮、硫、磷或其组合)的骨架链原子。可以给出数值范围-例如，(C_1-12)杂烷基，其是指烷基链中的碳原子数，所述范围是指在给定范围内的每个整数-例如，(C_1-12)杂烷基中的“1至12个碳原子”指杂烷基基团可以含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至12个碳原子(并包括12 个碳原子)。杂烷基基团可以被一个或多个本文中描述为合适的取代基团的取代基取代。

“杂烷基芳基”是指─(杂烷基)芳基基团，其中杂烷基和芳基如本文所公开，并且其任选地分别被一个或多个被描述为杂烷基和芳基的合适取代基的取代基取代。

“杂烷基杂芳基”是指─(杂烷基)杂芳基基团，其中杂烷基和杂芳基如本文所公开，并且其任选地分别被一个或多个被描述为杂烷基和杂芳基的合适取代基的取代基取代。

“杂烷基杂环烷基”是指─(杂烷基)杂环烷基基团，其中杂烷基和杂环烷基如本文所公开，并且其任选地分别被一个或多个被描述为杂烷基和杂环烷基的合适取代基的取代基取代。

“杂烷基环烷基”是指─(杂烷基)环烷基基团，其中杂烷基和环烷基如本文所公开，并且其任选地分别被一个或多个被描述为杂烷基和环烷基的合适取代基的取代基取代。

“杂芳基”或“杂芳族”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元至18元芳族基团(例如，(C_5-13)杂芳基)，其可以是单环环系、双环环系、三环环系或者四环环系。当在本文中出现时，数值范围(例如“5至18”)是指在给定范围内的每个整数–例如，“5至18个环原子”表示所述杂芳基基团可以含有5个环原子、6个环原子等，直至18个环原子(并包括18个环原子)。通过从原子上除去一个氢原子而衍生自一价杂芳基基团的名称以“基”(“─yl”)结尾的具有自由价的二价基团以如下方式命名：将“亚”(“-idene”)添加到相应的一价基团的名称上-例如，具有两个连接点的吡啶基基团是亚吡啶基。含有N的“杂芳族”或“杂芳基”部分是指这样的芳族基团：其中环的至少一个骨架原子是氮原子。多环杂芳基基团可以是稠合的或者非稠合的。杂芳基基团中的杂原子是任选被氧化的。如果存在一个或多个氮原子，则所述氮原子任选地是季铵化的。杂芳基可以通过环的任何原子连接到分子的其余部分。杂芳基的实例包括，但不限于，氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并恶唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烷基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、苯并[b][1,4]恶嗪基、1,4-苯并二恶烷基、苯并萘并呋喃基、苯并恶唑基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二噁英基、苯并恶唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并硫代苯基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h] 噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并硫代苯基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异恶唑基、5,8-甲醇基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、恶二唑基、2- 氧代吖庚因基、恶唑基、氧杂环丙基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1- 苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d] 嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、 6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和硫代苯基(即噻吩基)。除非在本说明书另有具体说明，否则杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a(其中t 为1或2)、─S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、─S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)、或者PO₃(R^a)₂, 其中每个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或者杂芳烷基。

“杂芳烷基”是指具有连接至如本文所述的亚烷基部分的如本文所述的芳基部分的部分，其中通过所述亚烷基基团连接到分子的剩余部分。

“杂环烷基”是指稳定的3元至18元的非芳香环基团，其包括两个至十二个碳原子以及一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子。当在本文中出现时，数值范围(例如“3到18”) 是指在所述给定范围内的每个整数–例如，“3至18个环原子”表示杂环烷基基团可以由 3个环原子、4个环原子等，直至18个环原子(并包括18个环原子)组成。除非在本说明书中另有具体说明，否则杂环烷基基团是单环环系、双环环系、三环环系或四环环系统，其可以包括稠合环系或者桥连环系。所述杂环烷基基团中的杂原子可以任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子的话，其任选地是季铵化的。所述杂环烷基基团为部分饱和或者完全饱和。所述杂环烷基可以通过环的任意原子连接到分子的其余部分。这些杂环烷基基团的实例包括，但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代硫代吗啉基和1,1-二氧代硫代吗啉基。除非在本说明书中另有具体说明，否则杂环烷基部分任选地被一个或多个被本文描述为合适的取代基基团的取代基取代。

“杂环烷基”还包括双环环系，其中通常具有3到7个环原子的一个非芳族环含有除1-3个杂原子(所述杂原子独立地选自氧、硫、氮以及包括上述杂原子中的至少一个的组合)以外的至少2个碳原子；而通常具有3到7个环原子的另一个环任选地含有1-3 个杂原子(所述杂原子独立地选自氧、硫和氮)并且不是芳族。

“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子空间排列的方式上不同的异构体–即，具有不同的立体化学构型。“对映异构体”是彼此互不重叠互为镜像的立体异构体对。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。术语“(±)”用于在适当的地方指定外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但是彼此不是互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahnlngold-Prelog R-S系统规定的。当化合物是纯的对映异构体时，可以用(R)或(S)指定每个手性碳的立体化学。可以根据在钠光D线波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋) 而将绝对构型未知的拆分化合物指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构体的形式，其可以根据绝对立体化学被定义为(R)或(S)。本发明所述化学体、药物组合物和方法意在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯的形式和中间体混合物。可以使用手性合成子或手性试剂制备或者使用常规技术拆分光学活性的(R)和(S)异构体。除非另有说明，否则当本文所述的化合物含有烯属双键或者其他几何不对称中心时，其意在指所述化合物同时包括E和Z几何异构体。

本文所用的“对映异构体纯度”是指一个特定对映异构体相对于另一对映异构体所存在的相对量(以百分比表示)。例如，如果可能具有(R)或(S)异构构型的化合物作为外消旋混合物存在，那么对于(R)或(S)异构体任一者，对映异构体纯度为约50％。如果该化合物的一种异构体形式比另一种异构体形式更多，例如其具有80％的(S)异构体和20％的(R)异构体，那么对于(S)异构体形式，化合物的对映异构体纯度为80％。可以以本领域已知的多个方式确定化合物的对映异构体纯度，包括但不限于使用手性载体的色谱法、对偏振光旋转的极化测量、使用手性位移试剂的核磁共振光谱法(所述手性位移试剂包括但不限于含有镧系元素的手性复合物或Pirkle 试剂)、或者使用手性化合物如Mosher's酸衍生出化合物然后进行色谱法或核磁共振光谱法。

在优选的实施方案中，相比于组合物的外消旋混合物，对映异构体富集的该组合物在每单位质量的疗效方面具有更高的效力。可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离对映异构体，包括手性高压液相色谱法(HPLC)以及形成和结晶手性盐；或者可以通过不对称合成制备优选的对映异构体。参见，例如，Jacques等, Enantiomers,Racematesand Resolutions,Wiley Interscience,New York,1981；Eliel, StereochemistryofCarbon Compounds,McGraw-Hill,NY,1962；和Eliel and Wilen, Stereochemistry ofOrganic Compounds,Wiley-Interscience,New York,1994。

本文使用的术语“对映异构体富集的”和“非外消旋的”是指这样的组合物：其中一种对映异构体的重量百分比大于该种对映异构体在外消旋组合物的对照混合物中的量(例如，以重量计大于1:1)。例如，(S)对映异构体的对映异构体富集的制剂是指这样的化合物制剂：其相对于(R)对映异构体具有大于50重量％的(S)对映异构体，例如至少75重量％，或者例如至少80重量％。在一些实施方案中，富集可以是显著大于80重量％，从而提供“基本上对映异构体富集的”或者“基本上非外消旋的”制剂，其是指相对于另一对映异构体具有至少85重量％(例如至少90重量％，或者例如至少 95重量％)的一种对映异构体的组合物制剂。术语“对映异构体纯的”或“基本上对映异构体纯的”是指这样的组合物：其包括至少98％的单一对映异构体和少于2％的相对的对映异构体。

“部分”是指分子的特定部段或官能团。化学部分为嵌入或附着于分子的被通常公认的化学体。

“互变异构体”是通过互变异构进行互变的结构上不同的异构体。“互变异构”是一种异构化形式，并且包括质子异变异构或质子转移互变异构(其被认为是酸碱化学的子集)。“质子异变异构”或“质子转移互变异构”涉及伴随有键序变化(通常是单键与相邻双键的互换)的质子迁移。当可能出现互变异构(例如在溶液中)时，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构的一个例子是酮-烯醇互变异构。酮-烯醇互变异构的具体实例是2,4-戊二酮和4-羟基-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构的另一个例子是酚-酮的互变异构。酚-酮互变异构的具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。

“离去基团或原子”是在所选的反应条件下会从起始原料脱离，从而促进在指定位点的反应的任意基团或原子。除非另有说明，否则这些基团的实例包括卤素原子以及甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。

“保护基团”旨在意指这样的基团：其选择性地阻断多官能化合物中的一个或多个反应位点，从而可以在另一未受保护的反应位点上选择性地进行化学反应，并且可以在选择性反应完成后容易将其除去。在例如T.H.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groupsin Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley&Sons,New York(l999)中公开了各种保护基团。

“溶剂化物”是指与药学上可接受的溶剂的一个或多个分子物理缔合的化合物。

“被取代的”指所引用的基团可以已经连接了一个或多个另外的基团、基或者部分，所述基团、基或者部分独立地选自例如酰基、烷基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、碳水化合物、碳酸酯、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、酯、硫代羰基、异氰酸基、硫氰基、异硫氰基、硝基、氧代、全卤烷基、全氟烷基、磷酸基、甲硅烷基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、增效砜基、磺酸酯基、脲基和氨基(包括单取代和二取代的氨基基团)，及其受保护的衍生物。取代基本身可以被取代，例如，环烷基取代基本身可以在其一个或多个环碳上具有卤素取代基。术语“任选地被取代”指任选地被特定的基团、基或部分取代。

“硫基”是指包括—S-(被任选地取代的烷基)、—S—(被任选地取代的芳基)，—S—(被任选地取代的杂芳基)和—S—(被任选地取代的杂环烷基)的基团。

“亚砜基”是指包括—S(O)-H、—S(O)-(被任选地取代的烷基)、—S(O)-(被任选地取代的氨基)、—S(O)-(被任选地取代的芳基)、—S(O)-(被任选地取代的杂芳基) 和—S(O)-(被任选地取代的杂环烷基)的基团。

“砜基”是指包括—S(O₂)-H、—S(O₂)-(被任选地取代的烷基)、—S(O₂)-(被任选地取代的氨基)、—S(O₂)-(被任选地取代的芳基)、—S(O₂)-(被任选地取代的杂芳基) 和—S(O₂)-(被任选地取代的杂环烷基)的基团。

“磺酰胺基(sulfonamidyl)”或“磺酰胺基(sulfonamido)”是指—S(＝O)₂-NR^fR^f基，其中各个R^f独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)。—S(＝O)₂-NR^fR^f基的—NR^fR^f中的R^f基团可以与其所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元环。磺酰胺基基团任选地分别被一个或多个描述用于烷基、环烷基、芳基、杂芳基的取代基取代。

“增效砜基”是指—S(＝O)₂OH基。

“磺酸酯”是指—S(＝O)₂-OR基，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)。磺酸酯基团任选地在R上分别被一个或多个描述用于烷基、环烷基、芳基、杂芳基的取代基取代。

垂直于键显示的符号

表示所显示的部分与分子的其余部分连接的点。

药学上可接受的盐

本发明的化合物可以以游离形式存在以用于治疗，或在适当情况下作为药学上可接受的盐存在。

“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的任何无毒性盐，所述盐在施用给受体后能够直接或间接地提供本发明的化合物或其在抑制性方面具有活性的代谢物或残基。本文所使用的术语“其在抑制性方面具有活性的代谢物或残基”指其代谢物或其残基也是ATR蛋白激酶的抑制剂。

药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等在通过引用并入本文的JPharmaceutical Sciences，1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和碱以及有机酸和碱的盐。可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备这些盐。可以通过以下方式制备酸加成盐：1) 将游离碱形式的经纯化的化合物与合适的有机酸或无机酸反应，和2)分离由此形成的盐。

药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是通过与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和柠檬酸)或者与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的氨基基团的盐或者通过使用本领域的其它方法(如离子交换)形成的氨基基团的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊基丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。

可以通过以下方法制备碱加成盐：1)将酸形式的经纯化的化合物与合适的有机碱或无机碱反应，和2)分离由此形成的盐。衍生自合适的碱的盐包括碱金属(例如钠、锂和钾)盐、碱土金属(例如镁和钙)盐、铵和N+(C1^烷基)₄盐。本发明还设想本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。可以通过这种季铵化获得水溶性或油溶性的或者水分散性或油分散性的产品。

当适当时，其他药学上可接受的盐包括使用抗衡离子(如卤离子、氢氧根离子、羧酸根离子、硫酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子、低级烷基磺酸根离子和芳基磺酸根离子)形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。本身并非药学上可接受的其他酸和碱可以用于制备盐，所述盐可用作用于获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐的中间体。

药学上可接受的衍生物或前药

除了本发明的化合物之外，本发明的化合物的药学上可接受的衍生物或前药也可用在组合物中以治疗或预防本文指出的病症。

本发明的化合物也可以作为药学上可接受的衍生物存在。

“药学上可接受的衍生物”是这样的加合物或衍生物：其在施用给有需要的患者时能够直接或间接地提供本文另外描述的化合物，或其代谢物或残基。药学上可接受的衍生物的实例包括，但不限于，酯和这些酯的盐、聚乙二醇化的加合物和抗体缀合的加合物。

“药学上可接受的衍生物或前药”是指本发明的化合物的任何药学上可接受的酯，酯的盐或者其他衍生物或其盐，其在施用给受体时能直接或间接地提供本发明的化合物或其在抑制性方面具有活性的代谢物或残基。特别有利的衍生物或前药是这样的：当其被施用给患者(例如，通过使经口服施用的化合物更易于吸收到血液中)时，这类化合物会增加本发明的化合物的生物利用度，或者相对于母体物质(parent species)，其增强母体化合物向生物隔室(例如，脑或淋巴系统)的递送。

本发明的化合物的药学上可接受的前药包括，但不限于酯，氨基酸酯，磷酸酯，金属盐和磺酸酯。

药物组合物

本发明还提供可用作ATR激酶抑制剂的化合物和组合物。

本发明的一个方面提供了药学上可接受的组合物，其包含本文所述的任何化合物，并且任选地包含药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。

本文所用的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括任何以及所有的适合于所需具体剂型的溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散体或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington's Pharmaceutical Sciences，第十六版，E.M.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体以及用于其制备的已知技术。除了任何常规的载体介质与本发明的化合物不相容(例如产生任何不想要的生物学效应或者以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其他组分相互作用)之外，否则预期其使用在本发明范围内。

可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质 (例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如乳糖，葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(例如可可脂和栓剂蜡)、油(例如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油)、二醇类(例如丙二醇或聚乙二醇)、酯类(例如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)、褐藻酸、无热原的水、等渗盐、林格氏溶液、乙醇和磷酸盐缓冲液、以及其他无毒相容的润滑剂 (例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，也可以根据配制者的判断使得在组合物中存在防腐剂和抗氧化剂。

组合疗法

本发明的另一方面涉及在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述方法包括按顺序施用或者共同施用所述化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂。

在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是抗癌剂。在其它实施方案中，所述另外的治疗剂是DNA损伤剂。在其他实施方案中，所述另外的治疗剂选自辐射疗法、化学疗法或者通常与辐射疗法或化学疗法组合使用的其他药剂，例如放射增敏剂和化学增敏剂。在其他实施方案中，所述另外的治疗剂是电离辐射。

如本领域技术人员已知的，放射增敏剂是可以与放射疗法组合使用的药剂。放射增敏剂以各种不同的方式发挥作用，包括，但不限于，使癌细胞对放射治疗更加敏感，与放射治疗协同作用以提供改善的协同效应，与放射疗法相辅相成，或者保护周围的健康细胞免受由放射疗法造成的损伤。同样地，化学增敏剂是可以与化学疗法联合使用的药剂。类似地，化学敏感剂以各种不同的方式发挥作用，包括，但不限于，使癌细胞对化学疗法更加敏感，与化学疗法协同作用以提供改善的协同效应，与化学疗法相辅相成，或者保护周围的健康细胞免受由化学疗法造成的损伤。

可以与本发明所述化合物组合使用的DNA损伤剂的实例包括，但不限于铂类试剂，例如卡铂、奈达铂、赛特铂和其他衍生物；Topo I抑制剂，例如托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康和其他衍生物；抗代谢物，例如叶酸家族(甲氨蝶呤、培美曲塞和相关物)；嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5FU)和相关物)；烷基化剂，例如氮芥 (环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、二氯甲基二乙胺、异环磷酰胺和相关物)；亚硝基脲(如卡莫司汀)；三氮烯(氮烯咪胺、替莫唑胺)；烷基磺酸盐(例如白消安)；甲基苄肼和氮杂环丙烷；抗生素，例如羟基脲、蒽环类(多柔比星、柔红霉素、表柔比星以及其他衍生物)；蒽二酮(米托蒽醌和相关物)；链霉菌属(博来霉素、丝裂霉素C、放线菌素)；以及紫外光。

可以与本发明的创新型药剂组合使用的其他疗法或抗癌剂包括手术、放射疗法(本文仅提供少数示例，以下仅举几例：γ射线、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素)、内分泌疗法、生物应答调节剂(以下仅举几例：干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF))、高热和冷冻疗法、减轻任何不良反应的药剂(例如止吐药)，以及其他已经批准的化学治疗药物，包括，但不限于，本文所列的DNA损伤剂、纺锤体毒素(长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、亚硝脲(卡莫司汀、洛莫司汀)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶(天冬酰胺酶)和激素(他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、Gleevec^TM、阿霉素、地塞米松和环磷酰胺。

本发明所述化合物还可用于与以下任何治疗剂联合治疗癌症：阿巴瑞克(Plenaxis Depot)；阿地白介素

阿地白介素

阿仑单抗(Alemtu-zumabb)

阿利维A酸(Panretin)；别嘌呤醇

六甲蜜胺

氨磷汀

阿那曲唑

三氧化二砷

天冬酰胺酶

阿扎胞苷(Vidaza)；贝伐单抗(Avastin)；贝沙罗汀胶囊(Targretin)；贝沙罗汀凝胶(Targretin)；博来霉素

硼替佐米(Velcade)；白消安静脉注射(Busulfex)；白消安口服

卡鲁睾酮(Methosarb)；卡培他滨(Xeloda卡铂

卡莫司汀

卡莫司汀

具有聚苯丙生20植入物的卡莫司汀(Gliadel

)；塞来考昔

西妥昔单抗(Erbitux)；苯丁酸氮芥

顺铂(Plati-

)；克拉屈滨 (

2-CdA)；氯法拉滨

环磷酰胺

环磷酰胺

环磷酰胺

阿糖胞苷(Cytosar-

)；阿糖胞苷脂质体

氮烯咪胺(DTIC-

)；放线菌素，放线菌素D

达比泊汀阿尔法

柔红霉素脂质体(DanuoXome)；柔红霉素，道诺霉素

柔红霉素，道诺霉素

地尼白介素(Ontak)；右雷佐生

多西他奇

多柔比星(Adriamycin

)，多柔比星

多柔比星(阿霉素PFS注射液

)；多柔比星脂质体

屈他雄酮丙酸酯

屈他雄酮丙酸酯 (Master-one

)；埃利奥特B溶液(Elliott's B

)；表柔比星

阿法依伯汀

厄洛替尼

雌莫司汀

磷酸依托泊苷

依托泊苷，VP-16

依西美坦

非格司亭

(动脉内)氟尿苷

氟达拉滨

氟尿嘧啶，5-FU

氟维司群

吉非替尼

吉西他滨

吉妥珠单抗奥佐米星(MyIo-

)；醋酸戈舍瑞林(Zoladex

)；醋酸戈舍瑞林(Zoladex)；醋酸组氨瑞林(Histrelin

)；羟基脲

替伊莫单抗

去甲氧基柔红霉素

异环磷酰胺

甲磺酸伊马替尼

干扰素α2a

干扰素α2b(Intron AC)；伊立替康

来那度胺

来曲唑

甲酰四氢叶酸

醋酸亮丙瑞林 (Eli-

)；左旋咪唑

洛莫司汀，CCNU

氮芥，氮芥(Mustar-

)；醋酸甲地孕酮

美法仑，L-PAM

巯基嘌呤，6-MP

巯乙磺酸钠

巯乙磺酸钠；(Mesnex

)；甲氨蝶呤

甲氧沙林

丝裂霉素C(Mutamy-

)；米托坦

米托蒽醌

苯丙酸南诺龙(Durabolin-

)；奈拉滨(ArranonC)；诺非单抗

奥普瑞白介素(Neu-

)；奥沙利铂

紫杉醇

紫杉醇

紫杉醇蛋白结合颗粒

帕利夫明

帕米膦酸二钠

培加酶(Adagen(Pegademase Bovine)

)；培加帕酶

培非格司亭

培美曲塞二钠

喷司他丁

哌泊溴烷

普卡霉素，光辉霉素

卟吩姆钠

甲基苄肼

奎纳克林

拉布立酶

利妥昔单抗

沙格司亭(saigramostim)

沙格司亭(Saigramostim)

索拉非尼

链脲菌素

马来酸舒尼替尼

滑石

他莫昔芬

替莫唑胺

替尼泊苷，VM-26

睾内脂

硫鸟嘌呤，6-TG

噻替派

托泊替康(Hy-

)；托瑞米芬

托西莫单抗

托西莫单抗/l-131托西莫单抗

曲妥珠单抗

维A酸，ATRA

尿嘧啶氮芥(Uracil

)；戊柔比星(Val-

)；长春碱

长春新碱

长春瑞滨

唑来膦酸盐

和伏立诺他

有关更新的癌症疗法的综合讨论，请参见http://www.nci.nih.gov/，FDA批准的肿瘤药物表参见http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm，以及默克手册，第十七版， l999，其全部内容通过引用并入本文。

用于施用给受试者的组合物

可以将ATR激酶抑制剂或其药用盐配制成用于施用给动物或人的药物组合物。本发明的另一个实施方案为这些药物组合物，其包含有效治疗或预防本文所述疾病或病症的量的ATR抑制剂和药学上可接受的载体。

治疗所需的化合物的精确的量将依受试者而异，取决于受试者的物种、年龄和一般状况，感染的严重程度，特定的药剂，其施用的方式等。本发明的化合物优选以剂量单位形式配制以易于施用和使剂量均匀化。本文所用的术语“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的物理离散单位的药剂。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的总的日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和所述病症的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；所述患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食习惯；施用时间、施用途径和所用的具体化合物的排泄速率；所述治疗的持续时间；与所使用的具体化合物组合使用或者同时使用的药物等医学领域中公知的因素。本文所用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，以及最优选人。

在一些实施方案中，这些组合物任选地还包含一种或多种另外的治疗剂。例如，可以将化学治疗剂或其他抗增殖剂与本发明的化合物组合来治疗增殖性疾病和癌症。上文“组合疗法”部分以及整个说明书中都列出了可以与这些组合物组合的已知试剂的实例。一些实施方案提供了同时、分别或者顺序使用组合制剂。

施用方式和剂型

根据待治疗的感染的严重程度，本发明的药学上可接受的组合物可以经口服途径、直肠途径、肠胃外途径、脑池内途径、阴道内途径、阴道内途径、腹膜内途径、局部途径(例如以粉末、软膏或滴剂的形式)、颊部途径、作为口喷雾剂或鼻喷雾剂等，施用给人或其他动物。在某些实施方案中，可以以约0.01mg/kg至约100mg/kg的剂量水平每天一次或多次口服施用本发明的化合物，以获得所需效果。

用于口服施用的液体剂型包括，但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，所述液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂如，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐脂肪酸酯、及其混合物。除了惰性稀释剂之外，所述口服组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬浮液。所述无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受媒介物和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.R和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外，使用脂肪酸如油酸制备注射剂。

可以例如通过细菌过滤器过滤或者通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂(所述灭菌剂可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射基质中)将可注射制剂灭菌。

为了延长本发明的化合物的效应，通常希望减缓对皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用具有较差水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。对所述化合物的吸收速率进而取决于其溶出速率，所述溶出速率相应地可能取决于晶体尺寸和晶型。或者，通过将化合物溶解在或者悬浮在油性媒介物中来实现延缓肠胃外施用的化合物形式的吸收。

通过在可生物降解的聚合物(如聚乳酸-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射的贮库形式。根据化合物与聚合物的比例以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚 (酸酐)。也通过将化合物包埋在与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备贮库注射制剂。

用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，所述栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(例如可可脂，聚乙二醇或栓剂蜡，其在环境温度下是固体但在体温下是液体，并且因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物)混合而制备。

用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸氢钙)和/或以下试剂混合：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，如石蜡，f)吸收促进剂，如季铵化合物，g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。

也可以使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)等赋形剂以及高分子量聚乙二醇等，将相似类型的固体组合物用作在软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备为具有诸如肠溶衣的包衣和外壳以及药物制剂领域公知的其他包衣。所述固体剂型可以任选地包含遮光剂，并且也可以具有如下组合物：其仅在或者优选在肠道的某个部位任选地以滞后的方式释放活性成分。可以使用的嵌入组合物的实例包括聚合物质和蜡。也可以使用诸如乳糖(lactose) 或乳糖(milk sugar)的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等，将相似类型的固体组合物用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

活性化合物也可以为具有上述一种或多种赋形剂的微囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备为具有诸如肠溶衣、释放受控的包衣的包衣和外壳以及药物制剂领域公知的其他包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。同通常的做法一样，这样的剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的另外的物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂(如硬脂酸镁和微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。所述剂型可以任选地含有遮光剂，并且也可以具有如下组合物：其仅在或者优选在肠道的某个部位任选地以滞后的方式释放活性成分。可以使用的嵌入组合物的实例包括聚合物质和蜡。

用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或者可能需要的缓冲液混合。预期眼用制剂、滴耳液和眼药水也在本发明的范围之内。此外，本发明考虑使用透皮贴剂，其具有提供化合物向体内的受控递送的附加优点。这样的剂型可以通过将化合物溶解或分散在合适的介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供控制速率的膜或者通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。

本发明的组合物可以经口服施用、肠胃外施用、通过吸入喷雾施用、局部施用、经直肠施用、经鼻腔施用、经口颊施用、经阴道施用或者经由植入的储库来施用。本文所用的术语“肠胃外”包括，但不限于，皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口服、腹膜内或静脉内施用。

本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性悬浮液或者油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。正如天然的药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙基化形式)一样，脂肪酸(如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂(例如羧甲基纤维素)或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其他常用的表面活性剂(例如Tweens、Spans)和通常用于生产药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其它乳化剂或生物利用度增强剂也可以用作制剂目的。

本发明的药物组合物可以以任意口服可接受的剂型进行口服施用，包括，但不限于，胶囊、片剂、水悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂情况下，通常使用的载体包括，但不限于，乳糖和玉米淀粉。还通常加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服使用水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。

或者，对于直肠施用，本发明的药物组合物可以以栓剂形式进行施用。这些可以通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合制得，所述非刺激性赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，并且因此会在直肠熔化以释放药物。这样的材料包括，但不限于，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药物组合物也可以局部施用，特别是在治疗靶点包括可通过局部应用容易到达的区域或器官时，包括眼睛疾病，皮肤疾病或下肠道疾病。针对每个这些区域或器官，能容易地制备合适的局部制剂。

可以以直肠栓剂制剂(见上文)或者合适的灌肠制剂来实现下肠道的局部应用。也可以使用局部透皮的贴剂。

对于局部应用，可以以含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分的合适的软膏剂来配制药物组合物。用于局部施用本发明的化合物的载体包括，但不限于，矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以以含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分的合适的洗剂或霜剂来配制药物组合物。合适的载体包括，但不限于，矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

对于眼科用途，可以将所述药物组合物配制为在等渗的pH已调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或者优选地配制为具有或者不具有防腐剂(例如苯扎氯铵)的在等渗的pH已调节的无菌盐水中的溶液。或者，对于眼科用途，可以将药物组合物配制在软膏(如凡士林)中。

本发明的药物组合物也可以通过鼻腔气雾剂或吸入剂进行施用。这样的组合物根据药物制剂领域公知的技术来制备，并且可以使用苄醇或其他合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂将其配制成在盐水中的溶液。

可以与载体材料组合来生产每天一次或多次剂型的蛋白激酶抑制剂的量将随所治疗的宿主、施用的特定模式而变化。优选地，应该将所述组合物配制成如下：可以向接受这些组合物的患者施用0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量的抑制剂。

还应当理解，任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合以及治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。抑制剂的量还将取决于组合物中特定的化合物。

与另一药剂一起施用

根据待治疗或待预防的特定的蛋白激酶介导的病症，可以将通常施用以治疗或预防该病症的其它药物与本发明的化合物一起施用。

作为多重剂量方案的一部分，可以将这些另外的药剂与含有蛋白激酶抑制剂的化合物或组合物分开施用。或者，这些药剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与蛋白激酶抑制剂混合在一起。

本发明的另一方面涉及在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括顺序施用或共同施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐和抗癌剂。在一些实施方案中，所述抗癌剂选自铂剂，例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂或沙铂以及其他衍生物；Topo I抑制剂，例如喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康以及其他衍生物；抗代谢物，例如叶酸家族(甲氨蝶呤、培美曲塞和相关物)；嘌呤家族(硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、6-巯基嘌呤和相关物)；嘧啶家族(阿糖胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶和相关物)；烷基化剂，例如氮芥(环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、二氯甲基二乙胺、异环磷酰胺和相关物)；亚硝基脲(例如卡莫司汀)；三嗪(达卡巴嗪、替莫唑胺)；烷基磺酸盐(例如白消安)；丙卡巴肼和氮丙啶；抗生素，例如羟基脲；蒽环类(多柔比星、柔红霉素、表柔比星以及其他衍生物)；蒽二酮(米托蒽醌和相关物)；链霉菌科(博来霉素、丝裂霉素C、放线菌素)和紫外光。

另一个实施方案提供这样的施用：将本发明的化合物与抑制或调节碱基切除修复蛋白的另外的治疗剂一起施用。在一些实施方案中，所述碱基切除修复蛋白选自UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNA 糖基化酶)；APEI、APEX2(AP核酸内切酶)；LIG1、LIG3(DNA连接酶I和III)； XRCCI(LIG3配件)；PNK、PNKP(多核苷酸激酶和磷酸酶)；PARP1、PARP2(聚 (ADP-核糖)聚合酶)；PolB、PolG(聚合酶)；FENI(核酸内切酶)或Aprataxin。在其他实施方案中，所述碱基切除修复蛋白选自PARP1、PARP2或PolB。在其他实施方案中，所述碱基切除修复蛋白选自PARP1或PARP2。在一些实施方案中，所述药剂选自奥拉帕尼(也称为AZD2281或KU-0059436)、依比帕利(Iniparib)(也称为BSI-201 或SAR240550)、维利帕尼(Veliparib)(也称为ABT-888)、瑞卡帕布(Rucaparib) (也称为PF-01367338)、CEP-9722、INO-1001、MK-4827、E7016、BMN673或AZD2461。

II.组合物

一方面，本发明提供了一种具有式(A)所示结构的大环化合物：

其中R¹和R²各自独立地为(i)含有0-4个杂原子的5-6元单环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；或者(ii)含有0-6个杂原子的8-10元双环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；

R¹和R²可以各自独立地被0个、1个、2个、3个或者4个取代基取代；Z¹代表共价键、原子或者包括原子组的官能团，其中所述原子组包括至少一个杂原子，所述杂原子选自N、O、P或S；或者Z¹是(i)含有0-4个杂原子的5-6元单环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；或者(ii)含有0-6个杂原子的8-10元双环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；Z²代表共价键、原子或者包括原子组的官能团，其中所述原子组包括至少一个杂原子，所述杂原子选自N、O、P和S；v是具有1或 0的值的整数；当v具有1的值时，L是共价连接至T的连接基团，或者当v具有0 的值时，L共价连接至R¹；

其中当Z²是原子或者包括原子组的官能团时，L共价连接至Z²，或者当Z²是共价键时，L共价连接至R²；以及R³、R⁴和R⁵各自可以彼此相同或不同，并且各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z¹选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、恶二唑基、苯并咪唑基和三嗪基。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z¹选自—SO—、—SO₂—、—S(＝O)N(R⁶)—、—S(＝O)C(R⁷)(R⁶)—、—S(＝O)₂N(R⁶)—、— S(＝O)₂C(R⁷)(R⁶)—、—C(＝O)—、—C(＝O)N(R⁶)—、—C(＝O)C(R⁷)(R⁶)—、—C(S)C(R ⁷)(R⁶)—和—C(S)N(R⁶)—，其中R⁶和R⁷各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；当所述大环化合物的结构中具有多个R⁶或R⁷时，R⁶或R⁷的每个情况可与R⁶或R⁷的其他情况相同或不同。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z¹是—C(＝O)N(R⁶)—，其中 R⁶选自氢、烷基、烯基或炔基。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z¹是—SO—。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z¹是—SO₂—。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z¹是—S(＝O)N(R⁶)—。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z¹是—S(＝O)C(R⁷)(R⁶)—。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z¹是—S(＝O)₂N(R⁶)—。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z¹是—C(＝O)—。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z¹是—C(＝O)N(R⁶)—。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z¹是—C(＝O)C(R⁷)(R⁶)—。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z²选自—SO—、—SO₂—、—S(＝O)N(R⁶)—、—S(＝O)C(R⁷)(R⁶)—、—S(＝O)₂N(R⁶)—、— S(＝O)₂C(R⁷)(R⁶)—、—C(＝O)—、—C(＝O)N(R⁶)—、—C(＝O)C(R⁷)(R⁶)—、—C(S)C(R ⁷)(R⁶)—和—C(S)N(R⁶)—；其中R⁶和R⁷各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；当所述大环化合物的结构中具有多个R⁶或R⁷时，R⁶或R⁷的每个情况可与R⁶或R⁷的其他情况相同或不同。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z²是—C(＝O)N(R⁶)—，其中 R⁶选自氢、烷基、烯基或炔基。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z¹和Z²是—C(＝O)N(R⁶)—，其中R⁶选自氢、烷基、烯基或炔基。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z²是—SO—。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z²是—SO₂—。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z²是—S(＝O)N(R⁶)—。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z²是—S(＝O)C(R⁷)(R⁶)—。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z²是—S(＝O)₂N(R⁶)—。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z²是—C(＝O)—。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z²是—C(＝O)N(R⁶)—。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z²是—C(＝O)C(R⁷)(R⁶)—。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，Z²是—C(S)C(R⁷)(R⁶)—和—C(S)N(R⁶)—。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，R¹选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，R²选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，R¹和R²独立选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、恶二唑基、苯并咪唑基和三嗪基。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少2个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少2个原子长度的主链，并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A) 所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少3个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少3个原子长度的主链，并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A) 所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少4个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少4个原子长度的主链，并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A) 所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少5个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少5个原子长度的主链，并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A) 所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少6个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少6个原子长度的主链，并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A) 所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少7个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少7个原子长度的主链，并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A) 所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少8个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少8个原子长度的主链，并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A) 所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少9个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少9个原子长度的主链，并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A) 所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少10个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少10个原子长度的主链，并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A) 所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少11个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少11个原子长度的主链，并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A) 所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有2个原子长度至17 个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有3个原子长度至17 个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有4个原子长度至17 个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有5个原子长度至17 个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有6个原子长度至17 个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有7个原子长度至17 个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有8个原子长度至17 个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有9个原子长度至17 个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有10个原子长度至17个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有11个原子长度至17个原子长度的主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少3个原子长度的脂族主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表被杂原子中断一次或多次的亚烷基主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表被杂原子中断一次或多次的亚烷基主链，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表被一个或多个杂原子中断一次或多次的亚烷基主链，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表被一个或多个杂原子中断一次或多次的亚烷基主链，所述杂原子独立地选自O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少两个连续碳原子的脂族主链，其中L被一个或多个—O—、—S—、—N(R^g)—、

部分中断，其中各个R^g独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少两个连续碳原子的脂族主链，其中L被一个或多个—O—、—S—、—N(R^g)—、

部分中断，其中各个R^g独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代，并且其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式 (A)所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少两个连续碳原子的脂族主链，其中L被一个或多个—O—、—S—、—N(R^g)—、

部分中断，前提是各个—O—、—S—、—N(R^g)—、

部分(如果存在的话)不与另一—O—、—S—、—N(R^g)—、

部分邻接，其中各个R^g独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少两个连续碳原子的脂族主链，其中L被一个或多个—O—、—S—、—N(R^g)—、

部分中断，前提是各个—O—、—S—、—N(R^g)—

部分(如果存在的话)不与另一—O—、—S—、—N(R^g)—、

部分邻接，其中各个R^g独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代，并且其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表聚环氧烷主链。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表聚环氧烷主链，其中 L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表聚环氧烷主链，其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO) 或其混合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L代表聚环氧烷主链，其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO) 或其混合物，并且其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少3个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自 O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少3个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自 O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式 (A)所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少4个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自 O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少4个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自 O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式 (A)所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少5个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自 O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少5个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自 O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式 (A)所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少6个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自 O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少6个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自 O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式 (A)所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少7个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自 O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少7个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自 O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式 (A)所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少8个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少8个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自 O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式 (A)所示化合物。在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少9个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少9个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自 O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式 (A)所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少10个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自 O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少10个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自 O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式 (A)所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少11个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自 O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少11个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自 O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式 (A)所示化合物。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少2个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少3个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少4个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少5个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少6个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少7个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少8个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少9个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少10个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中，L包括具有至少11个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在一些实施方案中，具有式(A)所示结构的大环化合物具有式(A1)所示的结构：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Lv、T和Z²的定义同式(A)所示化合物；并且R⁶选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。

在一些实施方案中，具有式(A)所示结构的大环化合物具有式(B)所示的结构：

其中J¹和J²各自独立地为氢原子或者任意合适的取代基，并且其中p和q各自独立地为在1至4的值的范围内的整数；当在本文出现时，整数(例如“1至4”)是指给定范围(高达4并且包括4)内的每个值，例如，“p和q各自独立地为从1至4的值的范围内的整数”是指p和q各自可以具有整数值1、2、3和4中的任一个；v是具有1或0的值的整数；T 是碳原子、氮原子、硫原子或氧原子，其中当v具有0的值时，连接基团L和已经与T 键合的苯环共价键合；其中R³、R⁴、R⁵、L和Z²的定义同式(A)所示化合物；并且R⁶选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。

在式(B)所示大环化合物的至少一个实施方案中，J¹和J²各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂,、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a、─N(R^a)S(O)₂R^a、─S(O)OR^a、─S(O)₂OR^a、─S(O)N(R^a)₂、─S(O)₂N(R^a)₂、PO₃(R^a)₂、烷基、烯基、炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；并且其中各个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基，每个任选地被一个或者多个合适的取代基取代。

在式(B)所示大环化合物的至少一个实施方案中，J¹和J²各自独立地选自氢原子、烷基基团、脂环族烃基、烯基基团、炔基基团、芳基基团、氨基基团、烷氧基基团、芳氧基基团、杂环氧基基团、酰基基团、烷氧基羰基基团、芳氧基羰基基团、酰氧基基团、酰氨基基团、烷氧基羰基氨基基团、芳氧基羰基氨基基团、磺酰基氨基基团、氨磺酰基基团、氨基甲酰基基团、烷硫基基团、芳硫基基团、杂环硫基基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团、脲基基团、磷酸酰胺基基团、羟基基团、巯基基团、卤原子、氰基基团、羧基基团、硝基基团、异羟肟酸基基团、亚磺基基团、肼基基团、亚氨基基团、杂环基基团、甲硅烷基基团和甲硅烷氧基基团。

在一些优选的实施方案中，式(B)所示的大环化合物具有式(B1)所示的结构：

其中W选自C(R⁷)(R⁶)、O、S和NR⁷，其中R⁷和R⁶各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；其中当具有多个R⁶时，R⁶的每个情况可与R⁶的另一情况相同或不同；其中J¹，J²，p和q各自具有与式(B)所示大环化合物的定义相同的含义；并且v是具有1或0的值的整数；T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子，其中当v为0 时，连接基团L与T所键合的苯环共价键合。

在式(B1)所示大环化合物的至少一个实施方案中，J¹和J²各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a、─N(R^a)S(O)₂R^a、─S(O)OR^a、─S(O)₂OR^a、─S(O)N(R^a)₂、─S(O)₂N(R^a)₂或者PO₃(R^a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；并且其中各个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。

在一些优选的实施方案中，式(B)所示的大环化合物具有式(B2)所示的结构：

其中W选自C(R⁷)(R⁶)、O、S和NR⁷，其中R⁶和R⁷各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；其中当具有多个R⁶时，R⁶的每个情况可与R⁶的另一情况相同或不同；其中J¹，J²，p和q各自具有与式(B)所示大环化合物的定义相同的含义； t是具有1或2的值的整数；并且v是具有1或0的值的整数；T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子，其中当v为0时，连接基团L与T所键合的苯环共价键合。

在式(B2)所示大环化合物的至少一个实施方案中，J¹和J²各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a、─N(R^a)S(O)₂R^a、─S(O)OR^a、─S(O)₂OR^a、─S(O)N(R^a)₂、─S(O)₂N(R^a)₂或者PO₃(R^a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；并且其中各个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。

在一些优选的实施方案中，式(B)所示的大环化合物具有式(B3)所示的结构：

其中R⁶和R⁷各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；其中当具有多个R⁶时，R⁶的每个情况可与R⁶的另一情况相同或不同；其中J¹，J²，R³，R⁴，R⁵， p和q各自具有与式(B)所示大环化合物的定义相同的含义；并且v是具有1或0的值的整数；T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子，其中当v为0时，连接基团L与T所键合的苯环共价键合。

在式(B3)所示大环化合物的至少一个实施方案中，J¹和J²各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a、─N(R^a)S(O)₂R^a、─S(O)OR^a、─S(O)₂OR^a、─S(O)N(R^a)₂、─S(O)₂N(R^a)₂或者PO₃(R^a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；并且其中各个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。

在一些优选的实施方案中，式(B)所示的大环化合物具有式(B4)所示的结构：

其中W选自C(R⁷)(R⁶)、O、S和NR⁷，其中R⁶和R⁷各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；当具有多个R⁶时，R⁶的每个情况可与R⁶的另一情况相同或不同；并且其中J¹，J²，p和q各自具有与式(B)所示大环化合物的定义相同的含义；当把键画成

时，可能是单键或双键，并且如同当t为2时的情况那样，当存在多个

时，

的每个情况可以与

的另一情况相同或不同。换句话说，

的各个情况独立地为单键或双键。

在一些优选的实施方案中，式(A1)所示的大环化合物具有式(B5)所示的结构：

其中R⁶各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；A¹、A²和A³各自独立地选自N和CR⁹，其中R⁹独立地为氢原子或取代基；其中J¹，J²，Z²和p各自具有与式(B)所示大环化合物的定义相同的含义；并且v是具有1或0的值的整数；T 是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子，其中当v为0时，连接基团L与T所键合的苯环共价键合。

在式(B5)所示大环化合物的一些优选的实施方案中，J¹和J²独立地为羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a、─N(R^a)S(O)₂R^a、─S(O)OR^a、─S(O)₂OR^a、─S(O)N(R^a)₂、─S(O)₂N(R^a)₂或者PO₃(R^a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；并且其中各个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。

在一些实施方案中，具有式(A)所示结构的大环化合物具有式(C)所示的结构：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、L和Z²的定义同式(A)所示的化合物；v是具有1或0的值的整数；T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子，其中当v为0时，连接基团L与T所键合的R¹共价键合。

在一些实施方案中，具有式(C)所示结构的大环化合物具有式(C1)或式(C2) 所示的结构：

其中R³、R⁴、R⁵和R¹¹各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代； k是具有1、2或3的值的整数；p的定义与上述和/或本公开其他地方相同(例如，p是具有1，2，3或4的值的整数)；J³是氢或任何合适的取代基；Y选自NR¹²、C(R¹³)和O； R¹²和R¹³各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；v是具有1或0的值的整数；T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子，其中当v为0时，连接基团L与T所键合的苯环共价键合。

在式(C1)或式(C2)所示大环化合物的一些优选的实施方案中，J¹和J³独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a、─N(R^a)S(O)₂R^a、─S(O)OR^a、─S(O)₂OR^a、─S(O)N(R^a)₂、─S(O)₂N(R^a)₂或者PO₃(R^a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；并且其中各个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。

在一些实施方案中，具有式(A)所示结构的大环化合物具有式(D1)或式(D2) 所示的结构：

其中R³、R⁴和R⁵各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；k是具有1、2或3的值的整数；p是具有1，2，3或4的值的整数；J³是氢或任何合适的取代基； v是具有1或0的值的整数；T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子，其中当v为0时，连接基团L与T所键合的苯环共价键合。

在具有式(D1)和式(D2)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中，J¹和J³独立地选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a,─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a、─N(R^a)S(O)₂R^a、─S(O)OR^a、─S(O)₂OR^a、─S(O)N(R^a)₂、─S(O)₂N(R^a)₂或者PO₃(R^a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；并且其中各个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表具有至少 2个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表具有至少 2个原子长度的主链并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 3个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表具有至少 3个原子长度的主链并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 4个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表具有至少 4个原子长度的主链并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 5个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表具有至少 5个原子长度的主链并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 6个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表具有至少 6个原子长度的主链并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少7个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表具有至少 7个原子长度的主链并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 8个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表具有至少 8个原子长度的主链并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 9个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表具有至少 9个原子长度的主链并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 10个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表具有至少 10个原子长度的主链并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 11个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表具有至少 11个原子长度的主链并且L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有2个原子长度至17个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有3个原子长度至17个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有4个原子长度至17个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有5个原子长度至17个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有6个原子长度至17个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有7个原子长度至17个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有8个原子长度至17个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有9个原子长度至17个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有10个原子长度至17个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有11个原子长度至17个原子长度的主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表具有至少 3个原子长度的脂族主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表被杂原子中断一次或多次的亚烷基主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表被杂原子中断一次或多次的亚烷基主链，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中 T和v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表被一个或多个杂原子中断一次或多次的亚烷基主链，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表被一个或多个杂原子中断一次或多次的亚烷基主链，所述杂原子独立地选自O、S、N和P，其中 L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表具有至少两个连续碳原子的脂族主链，其中L被一个或多个—O—、—S—、—N(R^g)—、

部分中断，其中各个R^g独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表具有至少两个连续碳原子的脂族主链，其中L被一个或多个—O—、—S—、—N(R^g)—、

部分中断，其中各个R^g独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代，并且其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和 v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表具有至少两个连续碳原子的脂族主链，其中L被一个或多个—O—、—S—、—N(R^g)—、

部分中断，前提是各个—O—、—S—、—N(R^g)—、

部分(如果存在的话)不与另一—O—、—S—、—N(R^g)—、

部分邻接，其中各个R^g独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表具有至少两个连续碳原子的脂族主链，其中L被一个或多个—O—、—S—、—N(R^g)—、

部分中断，前提是—O—、—S—、—N(R^g)—、

部分(如果存在的话)不与另一—O—、—S—、—N(R^g)—、

部分邻接，其中各个R^g独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代，并且其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表聚环氧烷主链。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表聚环氧烷主链，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表聚环氧烷主链，其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物。

具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和 (D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L代表聚环氧烷主链，其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物，并且其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中 T和v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少3个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 3个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和 v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 4个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 4个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和 v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 5个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 5个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和 v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 6个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 6个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和 v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 7个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 7个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和 v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 8个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 8个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和 v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 9个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 9个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 10个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 10个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和 v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 11个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 11个原子的脂族主链，所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P，其中L—(T)_v代表具有最多25个原子长度的主链，其中T和 v的定义同式(A)所示化合物。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 2个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 3个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 4个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 5个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 6个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 7个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 8个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 9个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 10个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1) 和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，L包括具有至少 11个原子长度至17个原子长度的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。

在一些优选的实施方案中，式(B)所示的大环化合物具有式(B6)和(B7)所示的结构：

Z³是

共价键，或者G³—(C_1-20)亚烷基，其中n¹是具有0-20的值的整数；G¹、 G²和G³各自独立地选自N(R¹⁴)、

氧原子、硫原子、亚砜和砜；n¹和u各自为具有独立地选自1至20的值的整数；当其在本文中出现时，整数范围(例如“1至20”)是指在给定范围内的各个值(直到并且包括20)-例如，“u是范围值为1至20的整数”表示u可以具有1、2、3等直到20(并包括20)的整数值中的任一个；n¹是范围值为0到20的整数；R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹⁴和R¹⁵各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代；并且J¹、J²、p和q各自具有与式(B)所示大环化合物的定义相同的含义。

在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中，J¹、J²独立地选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a、─N(R^a)S(O)₂R^a、─S(O)OR^a、─S(O)₂OR^a、─S(O)N(R^a)₂、─S(O)₂N(R^a)₂或者PO₃(R^a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；并且其中各个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。

在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中，亚结构 (G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—G²是氧代亚烷基氧化物(O—(C_1-20)亚烷基)_u—O。在式(B6)和式 (B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中，亚结构(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—G²是氧代亚烷基硫化物(O—(C_1-20)亚烷基)_u—S。在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中，亚结构(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—G²是氧代亚烷基氨基(O—(C_1-20) 亚烷基)_u—N(R¹⁶)，其中R¹⁶选自氢、—C(O)R^16a、—C(O)OR^16a、—C(O)N(R^16a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个R^16a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，并且对于R¹⁶或R^16a，各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中，亚结构(G¹—(C_1-20) 亚烷基)_u—G²是硫化亚烷基氧化物(S—(C_1-20)亚烷基)_u—O。在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中，亚结构(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—G²是硫化亚烷基硫化物(S—(C_1-20)亚烷基)_u—S。在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中，亚结构(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—G²是硫化亚烷基氨基(S—(C_1-20)亚烷基)_u—N(R¹⁶)，其中R¹⁶选自氢、—C(O)R^16a、—C(O)OR^16a、—C(O)N(R^16a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个R^16a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，并且对于R¹⁶或R^16a，各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中，亚结构(G¹—(C_1-20) 亚烷基)_u—G²是氨基亚烷基氧化物(N(R¹⁶)—(C_1-20)亚烷基)_u—O，其中R¹⁶选自氢、—C(O)R^16a、—C(O)OR^16a、—C(O)N(R^16a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个R^16a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，并且对于R¹⁶或R^16a，各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中，(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—G²是氨基亚烷基氨基(N(R¹⁶)—(C_1-20)亚烷基)_u—N(R¹⁶)，其中各个R¹⁶独立地选自氢、—C(O)R^16a、—C(O)OR^16a、—C(O)N(R^16a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个R^16a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，并且对于R¹⁶或R^16a，各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中，(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—G²是氨基亚烷基硫化物 (N(R¹⁶)—(C_1-20)亚烷基)_u—S，其中各个R¹⁶独立地选自氢、—C(O)R^16a、—C(O)OR^16a、—C(O)N(R^16a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个R^16a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，并且对于R¹⁶或R^16a，各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。

在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中，所述亚结构(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—G²的G¹为N(R¹⁶)，其中各个R¹⁶独立地选自氢、—C(O)R^16a、—C(O)OR^16a、—C(O)N(R^16a)₂、烷基、烯基、炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、以及以下结构：

其中各个R^16a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。

在具有式(B6)和式(B7)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，Z³—(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—G²代表具有最多25个原子长度的主链。

在具有式(B6)和式(B7)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，—(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—代表聚环氧烷主链，其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物。

在具有式(B6)和式(B7)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中，—(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—代表聚环氧烷主链，其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物，其中Z³—(G¹—(C_1-20) 亚烷基)_u—G²代表具有最多25个原子长度的主链。

在一些优选的实施方案中，式(B6)所示的大环化合物具有以下式(B6.1)或式(B6.2) 所示的结构：

其中R³、R⁴、R⁵和R⁶各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代；R¹⁰选自氢、—C(O)R^10a、—C(O)OR^10a、—C(O)N(R^10a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个R^10a选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；并且对于R¹⁰或R^10a，各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；q和p与上述和/或本公开其他地方的定义相同；J³是氢或任意合适的取代基；并且k是具有1、2或3的值的整数。在具有式(B6.1)和式(B6.2)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中，R¹⁰为

在具有式(B6)和式(B7)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中，J¹和J²独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、 N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a、─N(R^a)S(O)₂R^a、─S(O)OR^a、─S(O)₂OR^a、─S(O)N(R^a)₂、─S(O)₂N(R^a)₂或PO₃(R^a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；并且其中各个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。

在具有式(B6.1)和式(B6.2)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中，J¹、J²和J³独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、 N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a、─N(R^a)S(O)₂R^a、─S(O)OR^a、─S(O)₂OR^a、─S(O)N(R^a)₂、─S(O)₂N(R^a)₂或PO₃(R^a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代；并且其中各个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。

在一些优选的实施方案中，式(B)所示的大环化合物具有式(B8)和式(B9) 所示的结构：

其中R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代； J¹、J²、q和p与上述和/或本公开其他地方的定义相同；W选自C(R⁷)(R⁶)、O、S和N(R⁷)，其中R⁷选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。

在一些优选的实施方案中，式(B)所示的大环化合物具有式(B8.1)和式(B9.1) 所示的结构：

其中R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代； J¹、J²q和p与上述和/或本公开其他地方的定义相同；W选自C(R⁷)(R⁶)、O、S和N(R⁷)，其中R⁷选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。在具有式(B8.1)和式(B9.1)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中，J¹、J²、R⁶和R⁷独立地为任意极性基团，包括硝基、羟基、烷氧基、卤素、氰基、磺酸酯、含有氨基的或从氨基衍生的极性基团、碳水化合物基团、含磷的极性基团、含硫的极性基团和阴离子。

在一些优选的实施方案中，具有式(B)所示结构的大环化合物具有式(B10) 或式(B11)所示的结构：

其中R³、R⁴、R⁵、R⁶和R¹¹各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代； k是具有1、2或3的值的整数；p与上述和/或本公开其他地方的定义相同(例如，p是具有1、2、3或4的值的整数)；J³是氢或者任意合适的取代基；Y选自NR¹²、C(R¹³) 和O；R¹²和R¹³各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代； Z⁴是

共价键，或者G³—(C_1-20)亚烷基；G¹、G²和G³各自独立地选自N(R¹⁴)、氧原子、硫原子、亚砜和砜；u是具有独立地选自1到20的值的整数；当其在本文中出现时，整数范围(例如“1到20”)是指在给定范围内的各个值(直到并且包括20)-例如，“u是范围值为1到20的整数”表示u可以具有1、2、3等，直到20(并包括20)的整数值中的任一个； n¹是范围值为从0到20的整数；R¹⁴和R¹⁵各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代；并且各个J¹具有与式(B)所示大环化合物的定义相同的含义。

在式(B10)或式(B11)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中，J¹和J³独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a、─N(R^a)S(O)₂R^a、─S(O)OR^a、─S(O)₂OR^a、─S(O)N(R^a)₂、─S(O)₂N(R^a)₂或者PO₃(R^a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代；并且其中各个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。

在具有式(B10)和式(B11)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中，Z⁴—(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—G²代表具有最多25个原子长度的主链。

在具有式(B10)和式(B11)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中，—(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—代表聚环氧烷主链，其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物。

在具有式(B10)和式(B11)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中，—(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—代表聚环氧烷主链，其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物，其中Z⁴—(G¹—(C_1-20) 亚烷基)_u—G²代表具有最多25个原子长度的主链。

在一些优选的实施方案中，式(B)所示的大环化合物具有式(B10.1)到式(B11.2)所示的结构：

其中R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代； J¹和p具有与式(B)所示大环化合物的定义相同的含义；J³是氢或者任意合适的取代基；k是具有1、2或3的值的整数；Y选自CH、C(R¹³)、O和N(R¹³)，其中R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。在具有式B10.1到式B11.2所示结构的化合物的一些优选的实施方案中，J¹、J³、 R³和R¹²独立地为任意极性基团，包括硝基、羟基、烷氧基、卤素、氰基、磺酸酯、含有氨基的或者从氨基衍生的极性基团、碳水化合物基团、含磷的极性基团、含硫的极性基团和阴离子；以及R⁴、R⁵、R¹¹、R¹³独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。

在式(B10.1)或式(B11.2)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中，J¹和 J³独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a、─N(R^a)S(O)₂R^a、─S(O)OR^a、─S(O)₂OR^a、─S(O)N(R^a)₂、─S(O)₂N(R^a)₂或者PO₃(R^a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代；并且其中各个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。

在一些优选的实施方案中，式(A1)所示的大环化合物具有式(B12)到式(B13) 所示的结构：

其中R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代； k是具有1、2或3的值的整数；p与上述和/或本公开其他地方的定义相同(例如，p是具有1、2、3或4的值的整数)；J³是氢或者任意合适的取代基；

Z⁴是

共价键，或者G³—(C_1-20)亚烷基；G¹、G²和G³各自独立地选自N(R¹⁴)、氧原子、硫原子、亚砜和砜；u是具有独立地选自1到20的值的整数；当其在本文中出现时，整数范围例如“1到20”是指在给定范围内的各个值(直到并且包括20)-例如，“u是范围值为1到20的整数”表示u可以具有1、2、3等直到并包括20的整数值中的任一个；n¹是范围值为从0到20的整数；R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹⁴和R¹⁵各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代；并且各个J¹具有与式(A1)所示大环化合物的定义相同的含义。

在式(B12)和式(B13)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中，J¹和J³独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a、─N(R^a)S(O)₂R^a、─S(O)OR^a、─S(O)₂OR^a、─S(O)N(R^a)₂、─S(O)₂N(R^a)₂或PO₃(R^a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代；并且其中各个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。

在具有式(B12)和式(B13)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中，Z⁴—(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—G²代表具有最多25个原子长度的主链。

在具有式(B12)和式(B13)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中，—(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—代表聚环氧烷主链，其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物。

在具有式(B12)和式(B13)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中，—(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—代表聚环氧烷主链，其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物，其中Z⁴—(G¹—(C_1-20) 亚烷基)_u—G²代表具有最多25个原子长度的主链。

在具有式(B12)和式(B13)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中，J¹、 J³和R³独立地为任意极性基团，包括硝基、羟基、烷氧基、卤素、氰基、磺酸酯、含有氨基的或者从氨基衍生的极性基团、碳水化合物基团、含磷的极性基团、含硫的极性基团和阴离子；以及R⁴和R⁵独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。

在一些优选的实施方案中，式(B12)所示的大环化合物具有式(B12.1)和式(B12.2)所示的结构以及式(B13)所示的大环化合物具有式(B13.1)和式(B13.2) 所示的结构：

其中R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代；J¹、J³、p和k具有与上述式(B12)和(B13)所示大环化合物的定义相同的含义。在具有式(B12.1)到式(B13.2)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中， J¹、J²和R³独立地为任意极性基团，包括硝基、羟基、烷氧基、卤素、氰基、磺酸酯、含有氨基的或者从氨基衍生的极性基团、碳水化合物基团、含磷的极性基团、含硫的极性基团和阴离子；以及R⁴和R⁵独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。

在式(B12.1)到式(B13.2)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中，J¹和 J³独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a、─N(R^a)S(O)₂R^a、─S(O)OR^a、─S(O)₂OR^a、─S(O)N(R^a)₂、─S(O)₂N(R^a)₂或PO₃(R^a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代；并且其中各个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。

在一些优选的实施方案中，式(C)所示的大环化合物具有式(C3)和式(C4) 所示的结构：

其中R³、R⁴、R⁵、R¹⁴和R¹⁵各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代；p和q各自与上述和/或本公开其他地方的定义相同(例如，p和q各自为具有1、 2、3或4的值的整数)；J¹和J²各自为氢或者任意合适的取代基；

Z³是

共价键，或者G³—(C_1-20)亚烷基；G¹、G²和G³各自独立地选自N(R¹⁴)、

氧原子、硫原子、亚砜和砜；u是具有选自1到20的值的整数；当其在本文中出现时，整数范围(例如“1到20”)是指在给定范围内的各个值(直到并且包括20)-例如，“u是范围值为1到20的整数”表示u可以具有1、2、3等，直到20(并包括20)的整数值中的任一个；n¹是范围值为从0到20的整数，其中当n¹为0时，G²与近端苯环共价键合。

在式(C3)或式(C4)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中，J¹和J²独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a、─N(R^a)S(O)₂R^a、─S(O)OR^a、─S(O)₂OR^a、─S(O)N(R^a)₂、─S(O)₂N(R^a)₂或PO₃(R^a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代；并且其中各个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。

在具有式(C3)和式(C4)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中，Z³—(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—G²代表具有最多25个原子长度的主链。

在具有式(C3)和式(C4)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中，—(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—代表聚环氧烷主链，其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物。

在具有式(C3)和式(C4)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中，—(G¹—(C_1-20)亚烷基)_u—代表聚环氧烷主链，其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物，其中Z³—(G¹—(C_1-20) 亚烷基)_u—G²代表具有最多25个原子长度的主链。

在一些优选的实施方案中，式(C3)所示的大环化合物具有式(C3.1)和式(C3.2)所示的结构以及式(C4)所示的大环化合物具有式(C4.1)和式(C4.2)所示的结构：

其中W选自C(R⁷)(R⁶)、O、S和N(R⁷)，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代；J¹、J²、q和p具有与式(B)所示结构的定义相同的含义。在具有式(C3.1)到式(C4.2)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中，J¹、J²和R³独立地为任意极性基团，包括硝基、羟基、烷氧基、卤素、氰基、磺酸酯、含有氨基的或从氨基衍生的极性基团、碳水化合物基团、含磷的极性基团、含硫的极性基团和阴离子；以及R⁴和R⁵独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。

在具有式(C3.1)到式(C4.2)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中，J¹和J²独立地选自：

H、CH₂NHCH₃、

在具有式(C3.1)到式(C4.2)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中，J¹、 J²、R³、R⁴和R⁵独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR^a、─SR^a、─OC(O)─R^a、─N(R^a)₂、─C(O)R^a、─C(O)OR^a、─OC(O)N(R^a)₂、─C(O)N(R^a)₂、─N(R^a)C(O)OR^a、─N(R^a)C(O)R^a、─N(R^a)C(O)N(R^a)₂、 N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、─N(R^a)S(O)_tR^a、─N(R^a)S(O)₂R^a、─S(O)OR^a、─S(O)₂OR^a、─S(O)N(R^a)₂、─S(O)₂N(R^a)₂或PO₃(R^a)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代；并且其中各个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。

式(A)所示的代表性大环化合物包括，但不限于，以下表1中所列的大环化合物 P(1)到P(41)。

表1：本发明的示例性大环化合物：

III.合成

可以根据本说明书使用本领域普通技术人员通常已知的步骤来制备本公开的化合物。可以通过已知的方法分析那些化合物，包括但不限于LCMS(液相色谱质谱法) 和NMR(核磁共振法)。下面是一组大致说明如何制备本公开的化合物的通用方案。

在一些实施方案中，可以根据通用合成方案1制备式(A1)所示的大环化合物，其中R¹到R⁵、Z²和L的定义全部同具有式(A)所示结构的大环化合物。如方案1所示，吡嗪羧酸S-1和胺S-2的酰胺化产生酰胺S-3。酰胺S-3和硼酸S-4之间的Suzuki-Miyaura反应产生取代的吡嗪S-5，其中Q和M是实现闭环反应从而产生式(A1)所示大环化合物所必需的官能团。

方案1：制备式(A1)所示化合物的通用方案

A.方案1的原料：

羧酸(S-1)是市售的，或者可以根据熟知的文献方法(包括由R.C.Ellingson和R.L.Henry 在1949年报告的方法(Pyrazine Chemistry.IV.Bromination of2-Amino-3-carbomethoxypyrazine,J Am.Chem.Soc.,1949,71(8),pp 2798-2800))容易地从市售的前体合成获得。(S-1)中的X为卤素。(S-1)中的R³、R⁴和R⁵各自具有式(A) 所示化合物及其各种亚属(包括式(A1)所示化合物)在本公开中公开的含义和范围。

胺原料(S-2)是市售的，或者可以容易地从市售的前体制备获得。(S-2)中的R¹和R⁶具有式(A)所示化合物及其各种亚属(包括式(A1)所示化合物)在本公开中公开的含义和范围。M是足以允许发生闭环反应以形成式(A1)所示化合物的任何亚结构或官能团。

硼酸或硼酸酯(S-4)是市售的，可以根据熟知的文献方法容易地从市售前体合成获得，或者根据本文所公开的方法合成。R¹⁷和R¹⁸可以各自独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；或者R¹⁷和R¹⁸可以组合在一起形成环。(S-4)中的R²具有关于式(A)所示化合物及其各种亚属(包括式(A1)所示化合物)在本公开中公开的含义和范围。Q是足以允许Q和M 之间发生闭环反应以形成式(A1)所示化合物的任何亚结构或官能团。

B.方案1的反应：

可以利用任何合适的酰胺形成反应(包括各种已知的肽偶联反应)来使羧酸(S-1)和胺(S-2)发生反应，以形成酰胺(S-3)，酰胺(S-3)又与硼酸衍生物(S-4)例如通过Suzuki-Miyaura反应来形成中间体化合物(S-5)。可以使用其他反应和原料来得到中间体化合物(S-5)。

可以使用中间体化合物(S-5)的M和Q之间的任何合适的闭环反应来形成大环化合物 (A1)。例如，当M和Q含有末端烯属基团时，可以使用闭环复分解(RCM)来形成大环。所得到的环双键可用作用于进一步修饰大环的位点。例如，可使用环双键的二羟基化(例如，通过Sharpless双羟基化)来沿着大环的主链引入羟基集团。可以通过酯化、氧化或醚化反应进一步修饰所述羟基。可以用例如，二酰亚胺(N₂H₂)来还原环双键。其他可以在环双键上进行的反应包括氢胺化、羟胺化和硼氢化。

在一些实施方案中，在中间体化合物(S-5)的M和Q之间的闭环反应是氨基官能团和羧酸基团之间的分子内酰胺偶联。氨基官能团或羧酸基团可以位于中间体化合物(S-5)的 M或Q中。

在一些实施方案中，在中间体化合物(S-5)的M和Q之间的闭环反应是Mitsunobu反应(涉及羟基基团和羧酸)以形成大内酯。在一些实施方案中，在中间体化合物(S-5) 的M和Q之间的闭环反应是Mitsunobu反应，其中在Mitsunobu反应条件下磺酰胺部分 (位于化合物(S-5)的M或Q中)与伯醇或仲醇(位于化合物(S-5)的不具有所述磺酰胺部分的M或Q中)直接偶联，以得到各种磺酰胺大环。在一些优选的实施方案中，磺酰胺部分选自N-烷基-磺酰胺(例如，受N-BOC保护的磺酰胺)、N-烯基-磺酰胺、N-炔基-磺酰胺、N-烷基-磺酰胺、N-烯基-磺酰胺、N-炔基-磺酰胺、N-芳基-磺酰胺、N-杂芳基-磺酰胺、N-芳烷基-磺酰胺和N-杂烷基-磺酰胺，其中任何一个可以位于化合物(S-5)的M或Q中，而仲醇和仲醇位于化合物(S-5)的缺乏所述磺酰胺部分的另一M或Q中。在一些实施方案中，在中间体化合物(S-5)的M和Q之间的闭环反应是Heck反应(也称为Mizoroki-Heck反应)，该反应涉及不饱和卤化物(或三氟甲磺酸酯)和烯烃基团以实现大环化。

在一些实施方案中，在中间体化合物(S-5)的M和Q之间的闭环反应是 Buchwald-Hartwig胺化反应，其中经由胺基团与芳基卤或芳基三氟甲磺酸酯的钯催化的交叉偶联形成碳-氮键，从而实现大环化。所述胺基基团或芳基卤可以位于中间体化合物(S-5)的M或Q中。

在一些实施方案中，在中间体化合物(S-5)的M和Q之间的闭环反应是经由涉及氨基官能团和羧酸基团的肽偶联的大环化，所述氨基官能团和羧酸基团中的任一个可以位于中间体化合物(S-5)的M或Q中。适用于所述大环化的肽偶联剂包括BOP(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺 (DCC)和二异丙基碳二亚胺(DIC))；三唑(例如1-羟基-苯并三唑(HOBt)和1- 羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt))；以及基于脲阳离子的肽偶联试剂，包括HBTU， HATU，HCTU，COMU和TBTU；以及其他包括PyBOP和TOTU(O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐)。

方案1A：用于制备示例性化合物P(2)的示例性合成方案

方案1B：用于制备示例性化合物P(1)的示例性合成方案

方案1C：用于制备示例性化合物P(20)的示例性合成方案

方案：P(21)

方案：P(22)

方案：P(24)

方案：P(25)

方案：P(26)、P(27)：

方案：P(30)、P(31)

方案：P(33)、P(34)

可以根据合成方案2制备本发明所述的含异恶唑的化合物。

方案2：用于制备含异恶唑的化合物的一般方案

A.方案2的原料：

吡嗪炔(S-6)是市售的，或者可以根据熟知的Sonogashira交叉偶联的文献方法容易地从市售的前体合成获得。(S-6)中的X为卤素。(S-6)中的R³、R⁴和R⁵各自具有式(A)所示化合物及其各种亚属(包括式(A1)所示化合物)在本公开中公开的含义和范围。

氧化腈前体(S-7)是市售的，或者可以容易地从市售的材料制备获得。M是足以允许发生闭环反应以形成式(C)所示化合物的任何亚结构或官能团。

硼酸或硼酸酯(S-4)是市售的，可以根据熟知的文献方法容易地从市售前体合成获得，或者根据本文所公开的方法合成获得。R¹⁷和R¹⁸可以各自独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；或者R¹⁷和R¹⁸可以组合在一起形成环。(S-4)中的R²具有式(A)所示化合物及其各种亚属(包括式(A1)所示化合物)在本公开中公开的含义和范围。Q是足以允许Q和M 之间发生闭环反应以形成式(A1)所示化合物的任何亚结构或官能团。

B.方案2的反应：

类似于由A.Ricca在1961年(Synthesis of polyphenyl isoxazoles.GazzettaChimica Italiana,91,83-9；1961)和M.A.Weidner-Wells等人在2004年(Synthesis andstructure-activity relationships of 3,5-diarylisoxazoles and 3,5-diaryl-1,2,4-oxadiazoles,novel classes of small molecule interleukin-8(IL-8) receptorantagonists.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,14(16),4307-4311； 2004)报道的文献方法，吡嗪炔(S-6)和氧化腈前体(S-7)经历[3+2]环加成反应以产生含异恶唑基的化合物(S-8)，其又与硼酸衍生物(S-4)例如通过Suzuki-Miyaura反应而偶联，从而形成中间体化合物(S-9)。在中间体化合物(S-5)的M和Q之间的任何合适的闭环反应都可用于形成大环化合物(C)。例如，当M和Q含有末端烯属基团时，可以使用闭环复分解(RCM)来形成大环。所得到的环双键可用作用于进一步修饰大环的位点。例如，环双键的双羟基化(例如，通过Sharpless双羟基化)可用于沿着大环的主链引入羟基。可以通过酯化、氧化或醚化反应进一步修饰所述羟基。可以用例如二酰亚胺(N₂H₂)来还原环双键。其他可以在环双键上进行的反应包括氢胺化、羟胺化和硼氢化。

在一些实施方案中，中间体化合物(S-9)的M和Q之间的闭环反应是氨基官能团和羧酸基团之间的分子内酰胺偶联。所述氨基官能团或所述羧酸基团可以位于中间体化合物(S-9)的M或Q中。

在一些实施方案中，中间体化合物(S-9)的M和Q之间的闭环反应是用于形成大内酯的Mitsunobu反应(涉及羟基基团和羧酸)。在一些实施方案中，中间体化合物 (S-9)的M和Q之间的闭环反应是Mitsunobu反应，其中在Mitsunobu反应条件下磺酰胺部分(位于化合物(S-9)的M或Q中)与伯醇或仲醇(位于化合物(S-9)的不具有磺酰胺部分的M或Q中)直接偶联，以得到各种磺酰胺大环。在一些优选的实施方案中，所述磺酰胺部分选自N-烷基-磺酰胺(例如，受N-BOC保护的磺酰胺)、N-烯基-磺酰胺、N-炔基-磺酰胺、N-烷基-磺酰胺、N-烯基-磺酰胺、N-炔基-磺酰胺、N-芳基-磺酰胺、N-杂芳基-磺酰胺、N-芳烷基-磺酰胺和N-杂芳烷基-磺酰胺，其中任何一个可以位于化合物(S-9)的M或Q中，而仲醇和仲醇位于化合物(S-9)的缺乏磺酰胺部分的另一M或Q中。在一些实施方案中，在中间体化合物(S-9)的M和Q之间的闭环反应是涉及不饱和卤化物(或三氟甲磺酸酯)和烯烃基团的Heck反应(也称为Mizoroki-Heck反应)，以实现大环化。

在一些实施方案中，在中间体化合物(S-9)的M和Q之间的闭环反应是 Buchwald-Hartwig胺化反应，其中通过胺基与芳基卤(或芳基三氟甲磺酸酯)的钯催化的交叉偶联形成碳-氮键，从而实现大环化。所述胺基基团或芳基卤可以位于中间体化合物(S-9)的M或Q中。

在一些实施方案中，在中间体化合物(S-9)的M和Q之间的闭环反应是通过涉及氨基官能团和羧酸基团的肽偶联的大环化反应，所述氨基官能团和羧酸基团中的任一个可以位于中间体化合物(S-9)的M或Q中。适用于大环化反应的肽偶联剂包括BOP (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺(DCC)和二异丙基碳二亚胺(DIC))；三唑(例如1-羟基-苯并三唑(HOBt)和 1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt))；以及基于脲的肽偶联试剂，包括HBTU，HATU， HCTU，COMU和TBTU；以及其他包括PyBOP和TOTU(O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐)。

如方案2所示，式(C)所示的化合物包括Z²和L，其各自具有式(A)所示化合物及其各种亚属(包括式(C)所示化合物)在本公开中公开的含义和范围。式(C)所示化合物中的变量v是具有1或0的值的整数；并且T是碳原子、氮原子、硫原子或氧原子，其中当v为0时，连接基团L与T所键合的R¹共价键合。

方案2A：显示示例性化合物P(13)的制备的示例性合成方案

方案2A中使用的“Prot”表示任何合适的胺保护基团，包括，但不限于，苄氧基羰基(CBz)、叔丁氧羰基(BOC)、邻苯二甲酰基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基和新戊酰基基团。

方案2B：显示示例性化合物P(15)的制备的示例性合成方案

方案2B中使用的“Prot”表示任何合适的胺保护基团，包括，但不限于，苄氧基羰基(CBz)、叔丁氧羰基(BOC)、邻苯二甲酰基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基和新戊酰基基团。

适用于方案2A和2B的Suzuki-Miyaura反应的示例性芳基硼酸包括，但不限于，以下：

IV.治疗方法

本发明的大环化合物、含有其的组合物和治疗方法可用于治疗许多疾病状况，包括癌症(例如中枢神经系统的癌症、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、肾癌、前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌和成胶质细胞瘤)。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病：眼部黑色素瘤、促结缔组织增生圆形细胞肿瘤、软骨肉瘤、软脑膜疾病(leptomengial disease)、弥漫性大B 细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、肾上腺皮质癌、艾滋病相关的癌症、艾滋病相关的淋巴瘤、肛门癌或直肠癌、阑尾癌、星形细胞瘤和非典型性畸胎样/横纹肌样肿瘤。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病：基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤和脊髓肿瘤。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病：类癌肿瘤、类未知原发性癌、中枢神经系统的非典型性畸胎样/横纹肌样肿瘤、软脑膜疾病、中枢神经系统的胚胎肿瘤、中枢神经系统的淋巴瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病：子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、尤文肉瘤肿瘤家族、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌和眼癌。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病：胆囊癌、胃(Gastric)(胃(Stomach)) 癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤，妊娠滋养细胞肿瘤和胶质瘤。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗选自下组的癌症：毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、组织细胞增生症、霍奇金淋巴瘤和下咽癌。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗诸如卡波西肉瘤和肾脏(肾细胞)癌症的疾病。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病：朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非霍奇金淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病：

氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞淋巴瘤)、骨和骨肉瘤的恶性纤维性组织细胞瘤、成神经管细胞瘤、髓质上皮瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、具有隐匿性原发性的转移性鳞状颈癌、多发性内分泌肿瘤综合征、口腔癌、多发性骨髓瘤/等离子细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生性疾病。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗癌症。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病：鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌和神经母细胞瘤。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病：口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢上皮癌和卵巢低恶性潜能肿瘤。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病：胰腺癌、乳头状瘤、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中间分化的松果体实质性肿瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠期乳腺癌(Pregnancy and Breast Cancer)以及前列腺癌。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗选自下组的癌症：直肠癌、肾盂和输尿管癌、涉及第15号染色体上的NUT基因的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤和横纹肌肉瘤。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗高级别前列腺癌。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗中级别前列腺癌。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗低级别前列腺癌。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗对去势抗性的前列腺癌。

在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗增生性皮肤病。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗增生性皮肤病，其中所述增生性皮肤病是牛皮癣。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗选自下组的癌症：唾液腺癌、肉瘤、Sézary综合征、皮肤癌、眼癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、具有隐匿性原发性的鳞状颈癌和幕上原始神经外胚层肿瘤。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗选自下组的癌症：T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的过渡性细胞癌、以及妊娠滋养细胞肿瘤。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗选自下组的癌症：原发灶不明的癌症、原发灶不明的癌症、儿童罕见癌症、尿道癌和子宫肉瘤。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗选自下组的癌症：阴道癌和外阴癌。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法用于治疗选自下组的癌症：肾母细胞瘤和妇女癌症。

本发明的方法和组合物的用途不限于任何特定的动物物种。在至少一个实施方案中，根据本发明的方法以及使用本发明的组合物治疗的受试者可以是哺乳动物或非哺乳动物。在至少一个实施方案中，哺乳动物受试者可以是任何哺乳动物，包括但不限于，人；非人灵长类动物；啮齿动物，如小鼠、大鼠或豚鼠；驯养的宠物，如猫或狗；马、牛、猪、羊、山羊或兔。在至少一个实施方案中，非哺乳动物受试者可以是任意非哺乳动物，包括但不限于，鸟类，例如鸭，鹅，鸡或火鸡。在至少一个实施方案中，受试者可以是任一性别，并且可以是任何年龄。在至少一个实施方案中，所述组合物和方法也可用于预防癌症。在至少一个实施方案中，本发明的组合物和方法也可用于刺激免疫系统。

实施例

本发明将通过以下非限制性实施例进行说明：以下实施例描述了本发明的代表性化合物的制备。熔点报告为未校正的摄氏度。红外数据报告为以厘米的倒数cm^-1为单位的在最大吸收处的波数v_max。质谱数据报告为质荷比m/z；以及对于高分辨率质谱数据，报告了中性式M的计算和实验发现的质量[M⁺H]⁺。核磁共振数据报告为距离标样四甲基硅烷低磁场处的以百万分之几(ppm)为单位的δ，以及溶剂、核和场强参数。自旋-自旋同核偶联常数报告为以赫兹为单位的J值；多重性报告为：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；五重峰；或者br，宽峰。

制备中间体化合物

实施例1：(2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

IM1：(2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

实施例1A：2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(IM1A)：

IM1A：N-甲基-2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺

在0℃下在10分钟内将NaH(60％的矿物油溶液；1.30g，32.5mmol)小心加入快速搅拌着的三乙二醇(83.4mL，0.625mol)溶液中。30分钟后，将反应混合物温热至室温。1.5小时后，所述反应混合物几乎是均匀的并且已经停止放气。然后在室温下，在 1分钟内小心滴加1-氟-2-硝基苯。将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。16小时后，将所述反应混合物用～225mL水稀释，然后用～50mL己烷萃取。然后用EtOAc萃取水相两次(分别为225mL和50mL)。将合并的EtOAc萃取液用水洗涤两次(每次～75mL)，然后用盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到6.07g的(90％) 呈棕褐色油状物的所需产物2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇。LC/MS：基本上为单峰(M+Na＝294.1；M+H＝272.1处有次峰)；TLC：1:1EtOAc:己烷Rf＝ 0.2，均匀。继续使用分离的材料进行后续步骤，无需另外的操作。

实施例1B：2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇：

IM1B：2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇

在室温下将2-(2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(814mg，3 mmol)的乙醇(30mL)溶液加入Parr瓶中的PtO₂(100mg，0.45mmol)，并且在38psi的氢气下放置在Parr装置上。3小时后用硅藻土仔细过滤反应混合物，然后减压浓缩滤液得到720mg(99％)淡紫色有色油状物2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙1- 醇。TLC：100％EtOAc Rf＝0.4，均匀(原料2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基) 乙-1-醇Rf＝0.45；已经共点确认)，并且产物一接触板即变色；LC/MS：～95％(溶于EtOH中)(M+H＝242.2，与所需产物一致)。将该分离的2-(2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇用于后续步骤而无需另外的操作。

实施例1C：甲磺酸2-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酯

IM1C：甲磺酸2-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酯

在30秒内滴加甲磺酰氯(1.11mL，14.4mmol)来处理2-(2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(3.26g，12mmol)和三乙胺(2.51mL，18mmol)的0℃CH₂Cl₂ (80mL)溶液。1小时后，向该0℃溶液中加入1N HCl(30mL)，然后再加入20mL CH₂Cl₂。分离层后，将水相用另外20mL CH₂Cl₂洗涤，合并有机相，用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩得到4.21g(TW 4.19g)的呈黄色油状物的所需甲磺酸2-{2-[2-(2-硝基 -苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酯。TLC：1:1EtOAc:己烷Rf＝0.35，均匀(SM：Rf＝0.2)； LC/MS：纯度>95％的一个主峰(M+23＝372.0，与所需的甲磺酸化中间体一致，其用于后续步骤而无需另外的操作。

实施例1D：N-甲基-2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1- 胺：

IM1D：N-甲基-2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺

在室温压力烧瓶中，将甲磺酸2-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酯(0.91g，2.6mmol)的THF(10mL)溶液加入到搅拌着的2M甲胺的THF(35mL， 70mmol)溶液中。将均匀的反应混合物密封并温热至50°。14小时后，将该反应混合物冷却至室温，打开容器，并且随后将反应混合物减压浓缩。将残余物在10mL饱和的NaHCO₃水溶液和Et₂O之间进行分配(2次；分别为10mL和5mL)。然后将水相用 CHCl₃洗涤3次(每次30mL)。将CHCl₃萃取液合并，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到450mg(62％)呈黄色油状物的N-甲基-2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基) 乙-1-胺。LC/MS：一个主峰(>95％)，M+H＝285.2，与所需的产物一致。将N-甲基-2-(2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺继续用于后续步骤而无需另外的操作。

实施例1E：甲基-(2-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

IM1E：甲基-(2-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

在反应瓶中将二碳酸二叔丁酯(253mg，1.16mmol)的THF(3mL)溶液加入到 N-甲基-2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(330mg，1.16mmol)的THF (10mL)溶液中。2小时后，将该反应溶液减压浓缩。将残余物在CH₂Cl₂(25mL) 和1N HCl(25mL)之间进行分配。然后将有机相用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤，用 Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩，得到440mg(99％)呈透明油状物的所需的经BOC 保护的中间体，其用于后续步骤而无需进一步的纯化。TLC：20:1CH₂Cl₂:MeOH Rf＝ 0.8，均匀；1:1的EtOAc:己烷，Rf＝0.5，原产物含微量杂质。LC/MS(样品溶于CH₃CN 中)：基本上为单峰，对于所需产物具有正确的M+23(407.2)，基峰为285.2，即 M+1-Boc。

IM1：(2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在Parr瓶中将甲基-(2-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(430mg，1.12mmol)的乙醇溶液(30mL)和PtO₂(50mg，0.22mmol)混合，并在41psi的氢气氛下(11:30AM)放置在Parr装置上。3小时后，通过硅藻土床将Pt 催化剂过滤掉，然后对澄清溶液进行减压浓缩得到透明油状物，将其放置在高真空下过夜。剩余380mg(96％)呈透明油状物的(2-(2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基) 乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。LC/MS：室温下3.60min时为～90％(强基峰为255.2(所需产物+1–Boc的质量))，并且对于所需产物在M+H＝355.2处具有相当小的峰，在 M+23＝377.2处略强；TLC：20:1CH₂Cl₂:MeOH Rf＝0.8，均匀并且在板上变色(SM A Rf＝0.85，其另通过共点鉴定确定)。中间体(2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基) 乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯用于进行后续反应而无需另外的操作。

实施例2：(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯

IM2：(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯

实施例2A：2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙醇

IM2A：2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙醇

在用二乙二醇取代了三乙二醇之后，按照与实施例1A所述针对2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇的类似的方式，制备2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙醇(im-2A)。产率：98％。LC/MS：单峰(M+Na＝250.13；在M+H＝228.2处为次峰)；TLC：1:1EtOAc:己烷Rf＝0.35，均匀。

实施例2B：甲磺酸2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙酯

IM2B：甲磺酸2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙酯

在用2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙醇取代了2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇之后，按照与实施例1C所述针对甲磺酸2-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酯的类似的方式，制备甲磺酸2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙酯。产率：100％。TLC：1:1EtOAc:己烷Rf＝0.5，均匀(SM A:Rf＝0.3)；LC/MS：主峰 >95％(M+23＝328.1，与所需产物一致)，在rt 3.36min时也存在痕量SM(A)。

实施例2C：2-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-乙醇

IM2C：2-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-乙醇

在室温下将甲磺酸2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙酯(1.53g，5mmol)的THF(10mL)溶液加入到搅拌着的乙醇胺(7.5mL，125mmol)的THF(20mL)溶液中，然后将烧瓶密封。在室温下搅拌3天后，将反应物温热至40℃16小时。将反应溶液减压浓缩，并将所得残余物在饱和的水性NaHCO₃(15mL)和Et₂O(15mL)之间进行分配。然后将水相用CHCl₃洗涤2次(分别为75mL和25mL)。合并所述CHCl₃萃取液，用Na₂SO₄干燥，过滤，以及减压浓缩。剩下1.58g(T.W.1.35g)黄色油状物。1H NMR证实该物质有大量的乙醇胺残留，因此将该1.58g溶于CHCl₃(60mL) 中并用盐水洗涤两次(各40mL)。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到1.23g(91％)呈黄色油状物的2-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-乙醇。TLC：5:1CH₂Cl₂:MeOH Rf＝0.80，均匀；LC/MS：(M+H＝271.4)。将2-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-乙醇用于后续步骤而无需另外的操作。

实施例2D：(2-羟基-乙基)-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯

IM2D：(2-羟基-乙基)-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯

在室温下将二碳酸二叔丁酯(912mg，4.18mmol)的THF(3mL)溶液加入到 2-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-乙醇(1.13g，4.18mmol)的THF(20mL) 溶液中。16小时后，向均匀溶液中加入CH₃NHCH₂CH₂NHCH₃(0.10mL，0.93mmol)。再过一小时后，将该反应混合物减压浓缩。将残余物在CH₂Cl₂(25mL)和1N HCl (25mL)之间进行分配。然后将有机相用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到1.40g(90％)呈黄色油状物的(2-羟基-乙基)-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。TLC：1:1EtOAc:己烷Rf＝0.4，均匀； LC/MS：所需产物的M+H，尽管有较小的峰(M+H＝370.9)；M+23更显著(392.8)，其基峰为M+H-Boc(271.0)。将(2-羟基-乙基)-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙基}- 氨基甲酸叔丁酯用于后续步骤而无需另外的操作。

实施例2E：(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯

IM2：2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯

在用(2-羟基-乙基)-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯取代了 2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇之后，按照与实施例1B所述2-(2-(2-(2- 氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇的类似的方式，制备2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基) 乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯。产率：96％。LC/MS：几乎很干净地为M+H＝340.8，与所需产品一致；还有显著的M+23＝362.9。

实施例3：(3-氨基-2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

IM3：(3-氨基-2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

实施例3A：2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-硝基苯甲酸

IM3A：2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-硝基苯甲酸

将三乙二醇(33mL，250mmol)、2-氟-3-硝基苯甲酸(1.85g，10mmol)和碳酸铯(7.2g，22mmol)的异质混合物温热到60℃得到均匀溶液。5小时后，停止加热并将所述混合物冷却至室温。将冷却的反应混合物用水(100mL)稀释，并伴随搅拌用12N HCl缓慢酸化到pH为2(～3.5mL的12N HCl；42mmol)。然后将所得酸性溶液用Et₂O(～15mL)萃取。分离各层并将水相用CHCl₃洗涤(2次；分别为100 mL和75mL)。合并CHCl₃层并用水洗涤(2次；各30mL)，然后用盐水(50mL) 洗涤。然后将CHCl₃有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到1.95g(62％)呈黄色油状物的2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-硝基苯甲酸。TLC：10:1:0.5 EtOAc:MeOH:NH₄OH Rf＝0.05，在Rf＝0.15时具有最小痕量杂质；LC/MS：基本上很干净并且与所需产物一致(M+H＝315.9)。将分离的2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基) 乙氧基)-3-硝基苯甲酸用于后续步骤而无需另外的操作。

实施例3B：2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺

IM3B：2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺

将EDCI(1.59g，8.3mmol)小心加入到室温的2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基) 乙氧基)-3-硝基苯甲酸(1.74g，5.52mmol)、甲胺盐酸盐(745mg，11.04mmol)、 N,N-二异丙基乙胺(2.1mL，12.1mmol)和羟基苯并三唑(373mg，2.76mmol)的 DMF(50mL)均匀溶液中。3小时后，将所述混合物在45℃下减压浓缩。将半浓缩的反应混合物在EtOAc(2x；分别为150mL和50mL)和水(50mL)之间进行分配。然后将合并的有机物依次用饱和的NaHCO₃水溶液(50mL)和盐水(40mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在50℃下减压浓缩，得到1.23g(68％)呈油状物的所需 2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺。LC/MS：干净(M+H ＝329.3，与所需产物一致；还具有相当强的M+23＝350.9)；TLC：10:1:0.5EtOAc:MeOH:NH₄OH:Rf＝0.7(原料2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-硝基苯甲酸的Rf＝0.05)。

实施例3C：2-{2-[2-(2-甲基氨基甲基-6-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙醇

IM3C：2-{2-[2-(2-甲基氨基甲基-6-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙醇

在15分钟内将2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺 (1.15g，3.5mmol)的THF(30mL)溶液滴加到在0℃下搅拌着的1M BH₃·THF的 THF溶液(17.5mL，17.5mmol)中。30分钟后将该反应溶液温热至室温。再过1小时后，将反应物温热至60℃。16小时后，将反应物冷却到0℃并用1N HCl(50mL) 缓慢稀释。加完HCl后，将反应物温热到至室温。半小时后，将反应物温热到60℃。1小时后，将反应混合物再冷却至0℃并用NaOH处理以达到8-9的pH。将所得的溶液用于后续步骤而无需另外的操作。TLC：10:1:0.5EtOAc:MeOH:NH₄OH Rf＝0.6 (主点)；在Rf＝0.75时具有痕量的原料酰胺。

实施例3D：(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-硝基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

IM3D：(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-硝基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将二碳酸二叔丁酯(993mg，4.55mmol)的THF(5mL)溶液加入到在0℃下搅拌着的2-{2-[2-(2-甲基氨基甲基-6-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙醇的反应液中。1小时后将该混合物温热至室温。在又搅拌了2小时后，将反应混合物减压浓缩以除去大部分THF，然后将剩余的溶液用CHCl₃萃取(2次，分别为100mL和25mL)。将有机相合并并依次用1N HCl(25mL)和饱和的NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。将所得的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到金黄色油状物，将其在高压真空下放置过夜，得到1.65g(T.W.1.45g)的呈琥珀色油状物的(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-硝基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯粗产物。用CH₂Cl₂将该物质吸附到硅胶柱上，然后通过正相色谱法，用梯度溶剂系统(20％-100％的EtOAc/己烷) 洗脱纯化。合并所需的级分并将其减压浓缩，得到580mg(40％)呈黄色油状物的所需的(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-硝基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。

TLC：100％EtOAc Rf＝0.75，均匀；LC/MS：M+H＝415.2，与所需产物(相对小的峰)一致，对于M+23＝437.3具有更强的峰，基峰位于M+H-Boc＝315.0。纯化的(2-(2-(2-(2- 羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-硝基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯用于后续步骤而无需另外的操作。

实施例3E：(3-氨基-2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

IM3：(3-氨基-2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在用(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-硝基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯取代了2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇之后，用与实施例1B所述针对2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇的类似的方式，制备(3-氨基-2-(2-(2-(2- 羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。产率：100％。TLC：100％ EtOAc Rf＝0.6，均匀(原料(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-硝基苄基)(甲基) 氨基甲酸叔丁酯的Rf＝0.75；已经共点确认)；LC/MS：(M+H＝385.0，与所需产物一致)。将(3-氨基-2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯继续用于后续步骤而无需另外的操作。

实施例4：(2-(2-(2-(2-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺基)苯氧基)-乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

IM4：(2-(2-(2-(2-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺基)苯氧基)-乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将EDAC(359mg，1.88mmol)加入到室温下的3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸(164mg，0.75mmol)、(2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(319mg，0.9mmol)和羟基苯并三唑(51mg，0.375mmol)的DMSO(2mL)溶液中。 2.5小时后，将该反应混合物冷却到0℃，然后快速搅拌，用水(4.5mL)稀释。摇晃所述混合物以获得自由流动的固体，然后搅拌15分钟。然后将所述固体过滤并用水充分漂洗三次。在风干2小时后，剩下354mg(85％)呈金色棒状固体的所需产物 (2-(2-(2-(2-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。LC/MS：>95％(M+23处小峰，具有Br模式；M+H没有显著峰；但看到 M+1-Boc＝455的基峰，具有Br模式；TLC：1:1EtOAc:己烷Rf＝0.85，均匀；1:2EtOAc: 己烷Rf＝0.5，均匀。将分离的(2-(2-(2-(2-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺基)苯氧基)-乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯用于后续步骤而无需另外的操作。

实施例5：(2-(2-(2-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙基)(2-羟乙基) 氨基甲酸叔丁酯

IM5:(2-(2-(2-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰氨基)苯氧基)乙氧基)乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯

在用(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯取代了(2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯之后，用与实施例4所述针对(2-(2-(2-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基) 氨基甲酸叔丁酯的类似的方式，制备(2-(2-(2-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯。产率：100％。TLC：100％EtOAc Rf＝0.85，均匀；LC/MS：M+H＝541，与所需产物一致)。将(2-(2-(2-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯继续用于后续步骤而无需另外的操作。

实施例6：4-(5-氨基-6-((2-((2,2,5-三甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13- 基)氧基)苯基)氨基甲酰基)吡嗪-2-基)苯甲酸

IM6：4-(5-氨基-6-((2-((2,2,5-三甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基)氧基) 苯基)氨基甲酰基)吡嗪-2-基)苯甲酸

将(2-(2-(2-(2-(3-(氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基) 氨基甲酸叔丁酯(333mg，0.6mmol)、4-羧基苯硼酸(100mg，0.6mmol)和碳酸钠(134mg，1.3mmol)的CH₃CN(4mL)/水(4mL)混合溶剂体系溶液在小压力烧瓶中用氮气除气，然后小心加入Pd(PPh₃)₄(69mg，0.06mmol)。将该反应混合物置于氮气氛下，盖上盖并加热至90℃。6小时后，将反应物冷却至室温。将CH₃CN 层减压浓缩。用20mL H₂O稀释水相并用Et₂O(～20mL)萃取，其产生了一点乳剂。约1小时后发生分层，用第二部分Et₂O洗涤水相。另外放置1.5小时后，层几乎已经完全溶解(resolved)，并将所得的水相冷却到0℃，通过加入1NHCl(～2.5mL)将其酸化至pH为～2-4。收集所得的沉淀并用水充分洗涤(3次)。将样品风干过夜。剩下172mg(48％)呈棕色固体的所需4-(5-氨基-6-((2-((2,2,5-三甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)吡嗪-2-基)苯甲酸。LC/MS：几乎干净并与所需产物一致(M+H＝596.4)，在M+23＝618.4处也较显著，以及在496.3 (M+H-Boc)处有强基峰；TLC：100％EtOAc Rf＝0.8，均匀。将分离的4-(5-氨基 -6-((2-((2,2,5-三甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)吡嗪-2-基)苯甲酸用于后续反应而无需另外的操作。

实施例7：(2-(2-(2-(3-氨基-6-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯氧基) 乙氧基)乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯

IM7：(2-(2-(2-(3-氨基-6-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯氧基)乙氧基) 乙基)2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯

在小压力反应容器中，将(2-(2-(2-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺基)苯氧基)乙氧基) 乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(405mg，0.75mmol)和甲基4-硼苯磺酰胺(194mg，0.90mmol)与DMF(12mL)混合，然后加入2M的Na₂CO₃(6mL)，并将所得的溶液在氮气流下脱气。然后在氮气下，加入Pd(PPh₃)₄(87mg，0.075mmol)并整体加盖温热到90℃。4小时后，将反应混合物冷却至室温，并将异质的反应混合物在 EtOAc(75mL)和水(60mL)之间进行分配。将水相用第二部分EtOAc(25mL) 洗涤，然后将合并的有机相用水(15mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到880mg棕色油状物(T.W.473mg)。将所述油溶于MeOH(～5mL)中并冷却到4℃达3天。将所得的固体过滤并用少量冰冷的 MeOH漂洗三次。风干后，剩下387mg(82％)呈黄色固体的所需(2-(2-(2-(3-氨基 -6-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙基)2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯。TLC：100％EtOAc Rf＝0.65，均匀；LC/MS(M+H＝631.2，与所需产物一致)。将(2-(2-(2-(3-氨基-6-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯氧基)乙氧基) 乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯继续用于后续步骤而无需另外的操作。

实施例8：4-(5-氨基-6-((2-(2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基甲酰基)吡嗪-2-基)苯甲酸HCl加合物

IM8：4-(5-氨基-6-((2-(2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基甲酰基)吡嗪-2-基)苯甲酸·HCl加合物

在室温下向4-(5-氨基-6-((2-((2,2,5-三甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十三烷 -13-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)吡嗪-2-基)苯甲酸(149mg，0.25mmol)的二恶烷(7.5 mL)溶液中加入4N HCl的二恶烷溶液(4mL，16mmol)。2小时后，将反应混合物减压浓缩并用Et₂O(～15mL)处理所得的黄色残余物。将所得的固体滤出并用Et₂O 漂洗两次(各5mL)。在风干时所述黄色粉末显示可能是吸湿性的，因此将其转移到小样品瓶中并密封。剩下127mg(96％)呈金色固体的4-(5-氨基-6-((2-(2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基甲酰基)吡嗪-2-基)苯甲酸HCl盐。LC/MS：几乎干净(M+H＝496.2，与所需产物一致)。4-(5-氨基-6-((2-(2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基) 乙氧基)乙氧基)苯基)氨基甲酰基)吡嗪-2-基)苯甲酸.HCl加合物直接用于后续反应而无需另外的操作。

实施例9：2⁵-氨基-15-甲基-3-氧代-6,9-二氧杂-16-硫杂-4,12,15-三氮杂-2(2,6)-吡嗪 -1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷(dibenzenacyclohexadecaphane)-12-羧酸叔丁酯16,16- 二氧化物

IM9：2⁵-氨基-15-甲基-3-氧代-6,9-二氧杂-16-硫杂-4,12,15-三氮杂-2(2,6)-吡嗪 -1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-12-羧酸叔丁酯16,16-二氧化物

向0℃的(2-(2-(2-(3-(3-氨基-6-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酰氨基)苯氧基) 乙氧基)乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(331mg，0.525mmol)和三苯基膦(551mg， 2.10mmol)的THF溶液(20mL)中小心加入偶氮二羧酸二异丙酯(310μL，1.575mmol)。1.5小时后，将反应混合物温热至室温并再搅拌2小时。然后将反应混合物减压浓缩，残余物用10mL MeOH处理，然后冷却至4℃达16小时。将固体从MeOH 中过滤并用冰冷的MeOH漂洗两次(各～2mL)。风干后，剩余136mg(42％)所需的2⁵-氨基-15-甲基-3-氧代-6,9-二氧杂-16-硫杂-4,12,15-三氮杂-2(2,6)-吡嗪 -1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-12-羧酸叔丁酯16,16-二氧化物的黄色固体，其用于后续步骤而无需另外的操作。TLC：100％EtOAc Rf＝0.9。

实施例10：3-氨基-6-溴-N-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺

IM10：3-氨基-6-溴-N-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺

在用2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇取代了(2-(2-(2-(2-氨基苯氧基) 乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯之后，用与实施例4所述针对(2-(2-(2-(2-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰氨基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的类似的方式，制备3-氨基-6-溴-N-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺。产率：86％。TLC：100％EtOAc Rf＝0.75，均匀；LC/MS：(M+H＝442，与所需产物一致)。将3-氨基-6-溴-N-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺继续用于后续步骤而无需另外的操作。

实施例11：3-氨基-N-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-6-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺

IM11：3-氨基-N-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-6-(4-(N-甲基氨磺酰基) 苯基)吡嗪-2-甲酰胺

在用3-氨基-6-溴-N-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺取代了(2-(2-(2-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯之后，用与实施例7所述针对(2-(2-(3-氨基-6-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)吡嗪-2- 甲酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯的类似的方式，制备3-氨基 -N-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-6-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)吡嗪-2- 甲酰胺。产率：81％。TLC：100％EtOAc Rf＝0.55，均匀；LC/MS：(M+H＝532.3，与所需产物一致)。将3-氨基-N-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-6-(4-(N- 甲基氨磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺继续用于后续步骤而无需另外的操作。

本发明的示例性化合物的制备

实施例12：2⁵-氨基-15-甲基-6,9-二氧杂-16-硫杂-4,12,15-三氮杂-2(2,6)-吡嗪 -1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3-酮16,16-二氧化物

P(20)：2⁵-氨基-15-甲基-6,9-二氧杂-16-硫杂-4,12,15-三氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)- 二苯环十六烷-3-酮16,16-二氧化物

在室温下用4N HCl的二恶烷溶液(3mL，12mmol)处理2⁵-氨基-15-甲基-3-氧代 -6,9-二氧杂-16-硫杂-4,12,15-三氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-12-羧酸叔丁酯16,16-二氧化物(37mg，0.06mmol)的二恶烷(3mL)和乙酸乙酯(3mL) 溶液，这极大地有助于最初溶解。在室温下搅拌所述混合物，随着时间的推移看到相当多的固体形成。16小时后，将所得固体过滤并用EtOAc充分漂洗。干燥开始时为黄色粉末，然后开始有点变胶，然后出现橙色/黄色固体。可能表明存在水合物。剩下了28mg呈黄色/橙色固体的2⁵-氨基-15-甲基-6,9-二氧杂-16-硫杂-4,12,15-三氮杂 -2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3-酮16,16-二氧化物·HCl加合物粗产物。将该物质在CHCl₃/EtOAc和饱和的NaHCO₃水溶液之间进行分配。水层用CHCl₃再萃取两次。合并有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到24mg黄色固体。将该固体溶解在～3mL CH₂Cl₂中并吸附在20×20的二氧化硅板(1000微米)上，然后用 EtOAc:MeOH:NH₄OH为10:1:0.5的溶剂系统进行洗脱。将所需的二氧化硅带(Rf～ 0.55)分离并悬浮在MeOH中，过滤并用MeOH(2次)，CH₂Cl₂(2次)充分漂洗，然后再次用MeOH(总体积～70mL)漂洗一次。将滤液减压浓缩，得到14mg残余物。用～2mL的CH₂Cl₂处理该物质，过滤到预先称重过的样品瓶中，然后在N₂流下吹干。将该残余物置于高真空下2小时，得到10mg(32％)呈黄色固体的所需2⁵-氨基-15-甲基-6,9-二氧杂-16-硫杂-4,12,15-三氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3-酮 16,16-二氧化物，为。LC/MS：(在温热MeOH中的溶解样品)，(M+H＝513.0，与所需产物一致)；TLC：10:1:0.5EtOAc:MeOH:NH₄OH系统Rf＝0.8，均匀。

实施例13：2⁵-氨基-15-甲基-6,9,12-三氧杂-4,15-二氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)- 二苯环十六烷-3,16-二酮

P(2)：2⁵-氨基-15-甲基-6,9,12-三氧杂-4,15-二氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3,16-二酮

室温下在小反应瓶中将4-(5-氨基-6-((2-(2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基) 苯基)氨基甲酰基)吡嗪-2-基)苯甲酸·HCl加合物(106mg，0.2mmol)和三乙胺(52mg， 0.52mmol)合并在DMSO(2mL)中。产生乳状悬浮液。在室温下，将该乳状混合物在20分钟内滴加到搅拌着的EDAC(153mg，0.8mmol)和羟基苯并三唑(13.5mg， 0.1mmol)的DMSO(1mL)混合物中。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物冷却并用水稀释，得到固体沉淀。搅拌15分钟后，将该固体过滤并用水充分漂洗3次。经风干后，剩下69mg(77％)呈黄色固体的2⁵-氨基-15-甲基-6,9,12-三氧杂-4,15-二氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3,16-二酮粗产物。将该粗产物固体溶解在～4mL的CH₂Cl₂中并吸附到20×20的二氧化硅板(1000微米)上，然后用100％EtOAc 洗脱所述板。收集从Rf＝0.2到0.05的二氧化硅带，并用EtOAc(3×33mL)冲洗该二氧化硅带。将滤液减压浓缩得到28mg黄色固体。用2mL冰冷的MeOH研磨28mg 黄色固体，然后过滤并用2mL冰冷的MeOH漂洗。在风干约1小时后，剩下16mg(18％)呈黄色固体的所需2⁵-氨基-15-甲基-6,9,12-三氧杂-4,15-二氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3,16-二酮。LC：(溶于DMSO中)单峰(M+H＝478.2，与所需产物一致)；TLC：10:1:0.5EtOAc:MeOH:NH₄OH Rf＝0.75，均匀，100％EtOAc Rf＝0.25，均匀。

实施例14：2⁵-氨基-15-甲基-12-(5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰基)-6,9-二氧杂-16-硫杂-4,12,15-三氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3-酮16,16-二氧化物

方案。化合物P(21)的制备

P(21)：2⁵-氨基-15-甲基-12-(5((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰基)-6,9-二氧杂-16-硫杂-4,12,15-三氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3- 酮16,16-二氧化物

将P(20)的HCl盐(16.5mg，0.030mmol)，羟基苯并三唑(2mg，0.015mmol) 和D-生物素(8.8mg，0.036mmol)合并在DMF(0.33mL)中，得到异质混合物。加入三乙胺(13.8mL，0.099mmol)，得到几乎均匀的溶液。然后在室温下搅拌加入 EDAC(17mg，0.090mmol)。3小时后，用1mL饱和的NaHCO₃水溶液处理反应混合物，然后用2mL水处理。将所得的异质混合物搅拌5分钟；过滤所得的固体并用水充分漂洗(3次)。将收集的固体风干过夜，得到17mg呈黄色固体的所需产物。将该固体溶于CH₂Cl₂:MeOH溶液中，吸附在10×20硅胶板(1000微米)上，并用 EtOAc:MeOH:NH₄OH为10:1:0.5的体系进行洗脱。将所需的带悬浮在CH₂Cl₂:MeOH 为1:1的溶液(～10mL)中，过滤并用相同的1:1溶液(总体积～50mL)充分漂洗二氧化硅固体。将滤液减压浓缩。剩余13mg残留物。用～2mL的CH₂Cl₂处理该物质，将溶液过滤到预先称重的样品瓶中，然后在N₂流下吹干。将该残余物置于高真空下1 小时，得到7mg(32％)呈黄色固体的所需P(21)。LC/MS：(M+H＝739.0，与所需产物一致)；TLC：10:1:0.5EtOAc:MeOH:NH₄OH Rf＝0.45，均匀。

实施例15：2⁵-氨基-15-甲基-5³-((甲基氨基)甲基)-6,9,12-三氧杂-4,15-二氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3,16-二酮

方案。化合物P(22)的制备

将EDAC(4.79g，25mmol)加入到搅拌着的室温的IM3(4.61g，12mmol)、 3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸(2.18g，10mmol)和羟基苯并三唑(0.68g，5mmol)的 DMSO(16mL)溶液中。搅拌三小时后，向该反应混合物中加入50mL水，以得到 gooh。滗出液体并重复冲洗以及滗析2次以上。将残余物在EtOAc(200mL)和水(50 mL)之间进行分配。所得的有机相依次用饱和NaHCO₃水溶液、1N HCl(～30mL) 萃取并用饱和的NaHCO₃水溶液再萃取一次。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到琥珀色油状物，将其置于高真空下以除去任何残余溶剂。留下4.97g(85％) 呈琥珀色油状物的所需IM15A，其用于后续步骤而无需另外的操作。

用甲磺酰氯(151μL，1.95mmol)的DCM溶液逐滴处理0℃的IM15A(877mg， 1.5mmol)和三乙胺(313μL，2.25mmol)的DCM(20mL)溶液。45分钟后，用 1N HCl(10mL)处理0℃的反应溶液。在分层后，将有机相用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，然后在高真空下放置1/2小时。剩下0.99g(100％)呈黄色油状物的所需 IM15B。该材料用于后续步骤而无需另外的操作。

将室温的IM15B(0.99g，1.5mmol)的THF溶液(5mL)加入到压力烧瓶中2M 甲基胺的THF(75mmol，37.5mL)搅拌溶液中。将烧瓶密封并将反应物温热到50℃。 48小时后，将反应混合物从热源移开，在冰浴中冷却，然后打开。将反应混合物减压浓缩并将残余物在EtOAc(50mL)和饱和的NaHCO₃水溶液(40mL)之间进行分配。用第二部分EtOAc(40mL)对水相进行萃取。将有机物合并，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到棕色油状物。将该物质在高真空下放置1小时。剩下0.85g(95％) 呈棕色油状物的所需IM15C。LC/MS：>95％(M+H＝598，具有Br模式，与所需产物一致)；TLC：10:1:0.5EtOAc:MeOH:NH₄OH Rf＝0.4。将IM15C继续用于后续步骤而无需另外的操作。

将4-氯羰基苯基硼酸(155mg，0.84mmol)小心加入到0℃的IM15C(418mg，0.70mmol)和N,N-二异丙基乙胺(164μL，0.945mmol)的DMF溶液(6mL)中。 15分钟后除去冰浴并将混合物在室温下搅拌。搅拌2.5小时后，向室温的反应混合物中加入另外的N,N-二异丙基乙胺(82μL，0.473mmol)和4-氯羰基苯基硼酸(78mg， 0.42mmol)部分。再搅拌30分钟后，向所述反应混合物中加入第三份N,N-二异丙基乙胺(41μL，0.237mmol)和4-氯羰基苯基硼酸(39mg，0.21mmol)。再过30分钟后，将该反应溶液在EtOAc(50mL)和饱和的NaHCO₃水溶液(50mL)之间进行分配。然后加入少量水，得到清澈的双相溶液。分离层并用第二部分EtOAc(25mL) 洗涤水相。将有机相合并，并依次用另一部分饱和的NaHCO₃水溶液(20mL)、1NHCl(25mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到 0.63g(T.W.0.52g)粗产物，为棕褐色油状物。TLC：10:1:0.5EtOAc:MeOH:NH₄OH Rf＝0.15，明显呈最暗(～70％)，在Rf＝溶剂前沿也存在小斑点，Rf 0.85，在Rf 0.75、 Rf 0.5(＝痕量的SMA)、Rf 0.1和起点处具有条纹。将粗产物溶于少量EtOAc中并加载到12g ISCO柱上。使用具有梯度洗脱液系统的色谱法，从100％EtOAc开始至 10％MeOH/EtOAc。将所需的级分减压浓缩，得到310mg(59％)呈浅黄色泡沫状的所需IM15D。TLC：10:1:0.5EtOAc:MeOH:NH₄OH Rf＝0.15，均匀；LC/MS：(～100％) (M+H＝746时具有相当微弱的Br模式，M+23＝768时具有较强的Br模式以及 M+H-Boc＝646时具有非常强的Br模式)。IM15D用于其后续步骤而无需另外的操作。

在压力反应容器中将IM15D溶于DMF(28mL)中，然后加入2M Na₂CO₃(7mL)，并将该溶液在N₂流下脱气2分钟。在氮气下，向该异质反应混合物中加入Pd(PPh₃)₄ (40mg，0.035mmol)，之后将其全部加盖并温热至90-95℃。1.5小时后，将反应混合物从热源移开，并且冷却后将该反应混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL) 之间进行分配。用第二部分EtOAc(75mL)萃取水相。合并有机相并依次用水(60mL×2；缓慢分离)然后用盐水(50mL)洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，为棕色油状物。TLC：10:1:0.5EtOAc:MeOH:NH₄OH Rf＝0.8，主斑点。当试图将该粗产物溶解在少量用于转移的EtOAc时，开始形成锯状固体。在氮气流下吹扫EtOAc，并用～5mL冰冷的MeOH处理所得的残余物。将混合物在冰浴中静置～1/2 小时，然后将所得固体过滤并用冰冷的MeOH冲洗。风干后剩下91mg(42％)呈金色固体的所需IM15E。TLC：10:1:0.5EtOAc:MeOH:NH₄OH Rf＝0.8，均匀。LC/MS(溶于CH₃CN中)：纯度>95％(M+H＝621.6，与所需产物一致)。将IM15E继续用于后续步骤而无需另外的操作。

P(22)：2⁵-氨基-15-甲基-5³-((甲基氨基)甲基)-6,9,12-三氧杂-4,15-二氮杂-2(2,6)-吡嗪 -1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3,16-二酮盐酸盐

在取代了合适的大环后，对IM15E进行类似于P(20)的Boc去保护。

实施例16：2⁵-氨基-5³-((甲基氨基)甲基)-6,9,12-三氧杂-4-氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(3,5)- 吡啶并-5(1,2)-苯环十二烷-3-酮

方案。化合物P(24)的制备。

在小压力反应容器中，以与IM15A(制备P(22)过程中的中间体，参见实施例15) 类似的方式制备(3-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺基)-2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(245mg，0.453mmol)，并将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-吡啶醇(120mg，0.544mmol)与DMF(6mL)混合直到几乎均匀，然后加入2MNa₂CO₃(3mL)，并将所得的异质混合物在N₂流下脱气3分钟。在氮气下，加入Pd(PPh₃)₄(52mg，0.045mmol)并全部加盖并温热至95℃。3小时后，停止加热。一旦冷却，将该异质混合物在EtOAc(2×30mL)和水(20mL)之间进行分配。将EtOAc萃取液合并，再次用水洗涤，然后用盐水洗涤，用Na₂SO干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在高真空下放置16小时，得到196mg(78％)呈棕褐色油状物的所需IM16A。LC/MS：(M+H＝555.6；也约等于M+23＝577.6，并且在M+H-Boc＝455.5处具有强基峰)。还看到～10％的rt 4.61分钟，对应于Ph₃P＝O (M+H＝279.4)。TLC：10:1:0.5EtOAc:MeOH:NH₄OH，在Rf＝0.25处～90％，在起点处和在Rf＝0.85处有微弱斑点。将这种材料继续用于后续步骤而无需另外的操作。

用偶氮二羧酸二异丙酯(192μL，0.974mmol)处理0℃的IM16A(180mg，0.325 mmol)和三苯膦(341mg，1.30mmol)的THF溶液(12mL)。15分钟后，移除冷却浴并将反应物温热至室温。3小时后，将该反应混合物减压浓缩。将残余物在EtOAc 和饱和的NaHCO₃水溶液之间进行分配。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状物。将该油状物在Et₂O(10mL)和1N HCl(10mL)之间进行分配。分液漏斗的一侧上形成油膜，表明所需化合物作为盐不溶于Et₂O或水。将水相与油一起用Et₂O(5mL)的第二部分洗涤。然后用NaHCO₃小心处理水相和油膜。得到的碱性溶液用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的EtOAc萃取液用Na₂SO₄,干燥，过滤并减压浓缩，得到108mg(62％)粗产物残余物。LC/MS：锯齿为～70％的所需产物，具有～15％的Ph₃P＝O，以及多个小峰(每个为～1-2％)。将该物质装载到12g硅胶柱上，并在ISCO装置上纯化。将所述柱用EtOAc/己烷梯度系统洗脱，从50％EtOAc开始 (保持1分钟)并直到100％EtOAc(8分钟)，然后在100％另外保持8分钟。一个主要峰值出现在8-10分钟之间，其显示主要含所需的产物。合并并浓缩这些级分，得到40mg(23％)半纯的所需的IM16B。LC/MS显示出相同的所需产物/Ph₃P＝O的相对比例(85％:15％)，因此将这两种材料进行共洗脱，但其他微量杂质不存在。继续使用这种半粗品材料进行后续脱保护步骤而无需另外的操作。

P(24)：2⁵-氨基-5³-((甲基氨基)甲基)-6,9,12-三氧杂-4-氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(3,5)-吡啶 -5(1,2)-苯环十二烷-3-酮盐酸盐

在室温下，用4N HCl的二恶烷(1mL，4mmol HCl)溶液处理均匀的IM16B(31 mg，0.058mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液。得到的颜色为深黄色并且没有发现明显的放热。固体在5分钟后开始沉淀。然后将该反应混合物搅拌16小时，之后收集微细固体并用EtOAc充分漂洗。风干后，分离出10mg(37％)呈黄色固体的所需P(24)。 TLC：10:1:0.5EtOAc:MeOH:NH₄OH：(溶于MeOH/CH₃CN中)Rf＝0.6，均匀；LC/MS：几乎很干净(M+H＝437.5，与所需产物一致，并且也见到M+23＝459.5)。

实施例17：2⁵-氨基-15-(2-羟乙基)-6,9,12-三氧杂-16-硫杂-4,15-二氮杂-2(2,6)-吡嗪 -1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3-酮16,16-二氧化物

方案。化合物P(25)的制备。

P(25)：2⁵-氨基-15-(2-羟乙基)-6,9,12-三氧杂-16-硫杂-4,15-二氮杂-2(2,6)-吡嗪 -1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3-酮16,16-二氧化物

以与IM9相似的方式替换了与IM15A偶联的合适的硼酸后，将2⁵-氨基-15-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6,9,12-三氧杂-16-硫杂-4,15-二氮杂-2(2,6)-吡嗪 -1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3-酮16,16-二氧化物(IM17A)(36mg，0.055mmol)的室温的THF溶液(200μL)用AcOH(200μL)处理然后用水(50μL)处理。将所得的溶液盖上盖并温热到50℃。在加热48小时后，将得到的异质混合物在0℃冷却1 小时，然后滤出固体并用CH₃CN充分漂洗。风干后，将固体在高真空下干燥，得到 22mg(73％)所需的P(25)，为黄色固体。LC/MS(用超声处理的方式溶于MeOH/CH₃CN 中)：～95％(M+H＝544.51，与所需产物P(25)一致)和～5％(M+H＝658.6，与原料IM17A 一致)。P(25)目前未经进一步纯化直接用于测试。

实施例18：2⁵-氨基-13-甲基-3-氧代-6-氧杂-14-硫杂-4,10,13-三氮杂-2(2,6)-吡嗪 -1(1,4),5(1,2)-二苯环十四烷-10-羧酸叔丁酯14,14-二氧化物和2⁵-氨基-13-甲基-6-氧杂 -14-硫杂-4,10,13-三氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十四烷-3-酮14,14-二氧化物

方案。化合物P(26)和P(27)的制备。

将3-氨基-6-溴-N-(2-(3-羟基丙氧基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺(在替换了适当的二醇后，以与IM10相似的方式制备)(2.57g，1.5mmol)与三乙胺(1.37mL，9.8mmol)在 DCM(150mL)中的0℃下的混合物用甲磺酰氯(0.65mL，8.4mmol)进行逐滴处理。 20分钟后，将反应物升温至室温并搅拌3天。将反应混合物过滤，并将固体用DCM 充分漂洗，得到2.30g(74％)呈黄色固体的所需IM18A。LC/MS(溶于DMSO中)： >95％(M+H＝446，具有Br模式，与所需产物一致)；TLC：1:1EtOAc:己烷Rf＝0.75，均匀(SM Rf＝0.70)。IM18A用于后续步骤而无需另外的操作。

将室温的IM18A(1.11g，2.5mmol)的THF溶液(100mL)与3-氨基-1-丙醇(4.8 mL，62.5mmol)合并，然后将烧瓶密封并加热至55℃。3天后，将反应混合物冷却并减压浓缩。残余物用NaHCO₃水溶液处理，过滤所得的固体，用水充分冲洗，并风干过夜。剩下1.00g(94％)呈黄色固体的所需IM18B。LC/MS：>90％(M+H＝367，具有Br模式，与所需产物一致)。将IM18B继续用于后续步骤而无需另外的操作。

将二碳酸二叔丁酯(552mg，2.53mmol)的THF溶液(3mL)加入到室温的IM18B(976mg，2.30mmol)的THF混合物(150mL)中。25小时后，该反应混合物已经变均匀，将其减压浓缩，以得到铜色油状物。静置后，该油状物发生固化。将该固体在CH₃CN(25mL)中研磨，将固体过滤并用冰冷的CH₃CN漂洗。留下0.69g(57％) 呈黄色固体的所需IM18C。TLC：1:1EtOAc:己烷Rf＝0.55。LC/MS(在MeOH/CH₃CN 中)：>95％(M+23＝547，具有Br模式，与所需产物一致)。继续使用IM18C而无需另外的操作。

P(26)：2⁵-氨基-13-甲基-3-氧代-6-氧杂-14-硫杂-4,10,13-三氮杂-2(2,6)-吡嗪 -1(1,4),5(1,2)-二苯环十四烷-10-羧酸叔丁酯14,14-二氧化物

P(27)：2⁵-氨基-13-甲基-6-氧杂-14-硫杂-4,10,13-三氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十四烷-3-酮14,14-二氧化物盐酸盐

以类似于化合物P(20)的方式制备化合物P(26)和P(27)。

实施例19：2⁵-氨基-17-甲基-3-氧代-7,10-二氧杂-18-硫杂-4,13,17-三氮杂-2(2,6)- 吡嗪-1(1,4),5(1,3)-二苯环十八烷-13-羧酸叔丁酯18,18-二氧化物和2⁵-氨基-17-甲基 -7,10-二氧杂-18-硫杂-4,13,17-三氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,3)-二苯环十八烷-3-酮 18,18-二氧化物

方案。化合物P(30)和P(31)的制备。

在2分钟内将NaH(60％的矿物油分散体；1.04g，26mmol)小心加入快速搅拌中的室温二乙二醇(45mL；0.50mol)中。在排气停止后产生均匀的溶液，然后小心加入3-硝基苄基溴(4.32g，20mmol)。在室温下搅拌4天后，将所述反应混合物用～300mL水稀释，并用～100mL己烷萃取。然后用EtOAc萃取水相2次(分别为200mL 和50mL)。将合并的EtOAc萃取液用水洗涤3次(每次～75mL)，然后用盐水(50 mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到4.07g(84％)呈透明油状物的所需IM19A。LC/MS：100％(M+Na＝264.1；M+H＝242.2处有次峰)；TLC：1:1EtOAc: 己烷Rf＝0.3，均匀。将IM19A继续用于后续反应而无需另外的操作。

在Parr瓶中将IM19A(1.81g，7.5mmol)的EtOH溶液(100mL)与PtO₂(113 mg，0.5mmol)合并，并将所得的混合物置于氢气(47psi)下。7小时后，将室的氢气抽空，并将该混合物小心地通过硅藻土545进行过滤。将滤液减压浓缩，得到1.64 g(T.W.1.58g)呈褐色固体的所需IM19B。LC/MS：主峰(M+H＝212.34，M+23＝234.4 处有强峰，与所需的产物一致)。TLC：100％EtOAc Rf＝0.3，Rf＝0.15时具有小杂质。将IM19B继续用于后续反应而无需另外的操作。

将EDAC(2.79g，14.5mmol)加入搅拌着的室温的IM19B(1.48g，7mmol)， 3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸(1.27g，5.83mmol)和羟基苯并三唑(0.39g，2.9mmol) 的DMSO溶液(9mL)中。搅拌1天后，向该反应混合物中加入50mL水，得到gooh。将该残余物在EtOAc(2×100mL)和额外的水(50mL)之间进行分配。然后将合并的有机相用饱和的NaHCO₃水溶液萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到2.50 g(T.W.240g)呈棕色油状物的所需IM19C。TLC：100％EtOAcRf＝0.55，在Rf＝0.75 和Rf＝0.9时具有少量杂质；LC/MS(溶于CH₃CN/MeOH中)>98％(M+H＝412，具有Br模式，与所需产物一致，另外M+23＝434也具有Br模式，并且也与所需产物一致)。将IM19C继续用于后续反应而无需另外的操作。

在2分钟内用甲磺酰氯(0.54mL，7mmol)逐滴处理0℃的IM19C(2.40g， 5.83mmol)和三乙胺(1.13mL，8.16mmol)的DCM溶液(60mL)。45分钟后，用 1N HCl(12mL)处理0℃的反应溶液。分层后，将有机相用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。剩余2.92g(T.W.285g)呈黄色油状物的所需IM19D。TLC：100％EtOAc Rf ＝0.8主斑点；LC/MS：一个主峰(M+H＝490，具有Br模式，与所需产物一致)。将 IM19D继续用于后续步骤而无需另外的操作。

将室温的IM19D(1.42g，2.91mmol)的THF溶液(11mL)与3-氨基-1-丙醇(5.6mL，72.75mmol)合并，然后将烧瓶密封并搅拌。5天后，将该反应混合物减压浓缩并将残余物在EtOAc(40mL)和饱和的NaHCO₃水溶液(30mL)之间进行分配。将水相用第二部分EtOAc(25mL)进行萃取。将有机物合并，用盐水洗涤3次(各25mL)，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，以得到青铜色油状物。将该物质在高真空下放置 1/2小时。剩余1.19g(88％)呈青铜色油状物的所需IM19E。LC/MS：>95％(M+H＝ 469，具有Br模式，与所需产物一致)。将IM19E继续用于后续步骤而无需另外的操作。

将二碳酸二叔丁酯(576mg，2.64mmol)的THF溶液(3mL)加入到室温的IM19E(1.12g，2.40mmol)的THF溶液(10mL)中。2.5小时后，将该反应混合物减压浓缩。将残余物在CH₂Cl₂(25mL)和1N HCl(25mL)之间进行分配。然后将有机相用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，然后在高真空下干燥过夜。留下1.40g(T.W.1.36g)呈黄色油状物的所需IM19F。TLC：100％EtOAc: 己烷Rf＝0.75；1:1EtOAc:己烷Rf＝0.25。LC/MS(在MeOH中)：>95％(非常弱的M+H＝569，具有Br模式；稍强的M+23＝591，具有Br模式；在M+H-Boc＝469 处有非常强的基峰，具有Br模式)。继续使用IM19F而无需另外的操作。

在小压力反应容器中，将1M19F(284mg，0.50mmol)和甲基4-硼苯磺酰胺 (129mg，0.60mmol)的DMF溶液(8mL)与2M Na₂CO₃(4mL)合并，将得到的异质混合物在N₂气流下脱气3分钟。在氮气下，加入Pd(PPh₃)₄(57mg，0.05mmol) 并全部加盖温热至90℃。2小时后，停止加热。一旦冷却，将所述异质混合物在EtOAc (2×75mL)和水(60mL)之间进行分配。合并EtOAc萃取物，再次用水洗涤(2×25mL)，然后用盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到510mg(T.W.329 mg)粗产物。将该粗物质溶于EtOAc(1mL)中并吸附到12g Isco柱上，用EtOAc/ 己烷梯度系统洗脱(10分钟内从25％EtOAc/己烷到100％EtOAc，并在100％EtOAc再保持7分钟)。将最纯的级分合并并减压浓缩，得到147mg(45％)呈黄色油状物的所需IM19G。LC/MS：>95％(M+H＝659.4，与所需产物一致)。TLC：100％EtOAc Rf＝0.7，均匀。将该物质继续用于后续步骤而无需另外的操作。

P(30)：2⁵-氨基-17-甲基-3-氧代-7,10-二氧杂-18-硫杂-4,13,17-三氮杂-2(2,6)-吡嗪

-1(1,4),5(1,3)-二苯环十八烷-13-羧酸叔丁酯18,18-二氧化物

用偶氮二羧酸二异丙酯(118μL，0.60mmol)处理室温的IM19G(132mg，0.20 mmol)和三苯膦(210mg，0.80mmol)的THF溶液(8mL)。3小时后，将该反应混合物在氮气流下浓缩。将残余物悬浮在MeOH(4mL)中，用水(0.11mL，6mmol) 处理，然后用AcOH(0.165mL，3mmol)处理。将该均匀溶液冷却至4℃并保持4 天。将所得的固体过滤并用冰冷的MeOH冲洗3次(各1mL)。风干后，剩下74mg (58％)呈黄色固体的粗产物。将该粗产物溶解在CH₂Cl₂(1mL)中并吸附到12g Isco 硅胶柱上。所述柱用10％EtOAc/己烷(保持1分钟)到75％EtOAc/己烷(12分钟) 的梯度洗脱，并在75％下再保持4分钟。将最纯的级分合并并减压浓缩，得到53mg(41％)所需的P(30)，为黄色固体。TLC：1:1EtOAc:己烷Rf＝0.4，均匀以及100％ EtOAc Rf＝0.85，均匀；LC/MS(DMSO溶液)：(100％)(M+H＝641.4，与所需产物一致)。将该物质用于后续步骤而无需另外的操作。

P(31)：2⁵-氨基-17-甲基-7,10-二氧杂-18-硫杂-4,13,17-三氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,3)- 二苯环十八烷-3-酮18,18-二氧化物盐酸盐

将4N HCl的二恶烷溶液(2.5mL，10mmol)与P(30)(45mg，0.070mmol)在 EtOAc中的异质混合物(4mL)合并，得到几乎均匀的混合物。一小时后，固体开始从该反应混合物沉淀。将该混合物搅拌16小时。将所得的固体过滤，用EtOAc充分漂洗，然后风干。剩下32mg(78％)呈淡黄色固体的所需P(31)。LC/MS(DMSO)：～100％(M+H＝541.2，与所需产物一致)。

实施例20：2⁵-氨基-15-(2-羟乙基)-5³-((甲氨基)甲基)-6,9,12-三氧杂-16-硫杂-4,15- 二氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3-酮16,16-二氧化物

方案。化合物P(33)的制备。

P(33)：2⁵-氨基-15-(2-羟乙基)-5³-((甲氨基)甲基)-6,9,12-三氧杂-16-硫杂-4,15-二氮杂 -2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3-酮16,16-二氧化物盐酸盐

用4N HCl的二恶烷溶液(700μL,2.8mmol)处理((2⁵-氨基-15-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-16,16-二氧化-3-氧代-6,9,12-三氧杂-16-硫杂-4,15-二氮杂 -2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-5³-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(在替换了与IM15A偶联的适当的硼酸后以与IM9相似的方式制得)(IM20)(32mg，0.04 mmol)的室温的乙酸乙酯均匀溶液(200μL)。产生深黄色，并且没有发现明显的放热。固体在5分钟后开始沉淀。然后将反应混合物搅拌16小时，之后收集微细固体并用EtOAc充分漂洗。风干后，收集23mg(92％)粗产物。将该物质溶于水(约3mL) 中并用浓HCl(250μL)处理。固体再次开始崩解并将该混合物在室温下搅拌。2天后，向该反应混合物中加入另外一部分浓HCl(500μL)并继续搅拌。24小时后，将该混合物在冰浴中冷却，滤出固体并用EtOAc冲洗。剩下14mg呈黄色固体的所需 P(33)。LC/MS：>98％(M+H＝587.3，与所需产物一致)。

实施例21：2⁵-氨基-5³-((甲氨基)甲基)-15-(2-吗啉代乙基)-6,9,12-三氧杂-16-硫杂 -4,15-二氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3-酮16,16-二氧化物和2⁵-氨基-15-(2-(二甲氨基)乙基)-5³-((甲氨基)甲基)-6,9,12-三氧杂-16-硫杂-4,15-二氮杂-2(2,6)- 吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3-酮16,16二氧化物

方案。化合物P(34)的制备。

将TIBF溶液(在THF中为1M；1.1当量)滴加到搅拌着的室温的((2⁵-氨基 -15-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-16,16-二氧化-3-氧代-6,9,12-三氧杂-16-硫杂-4,15-二氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-5³-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(在替换了与IM15A偶联的适当的硼酸后以与IM9相似的方式制得)(IM20) (60mg，0.075mmol)的THF溶液(1.5mL)中。2小时后，将该反应溶液在氮气流下浓缩。将残余物与水(5mL)混合并冷却至4℃。4天后，将所得黄色固体过滤并用水充分冲洗，然后风干。剩下40mg(77％)呈黄色固体的所需的IM21A。LC/MS： (～98％)(M+H＝687.5，与所需产物一致)；TLC：100％EtOAc Rf＝0.65。将IM21A 继续用于后续步骤而无需另外的操作。

在2分钟内用甲磺酰氯(5.4μL，0.07mmol)处理0℃的IM21A(40mg，0.058mmol) 和三乙胺(11.3μm，0.081mmol)的DCM溶液(1mL)。5分钟后，将该反应混合物升温至室温。经过两个45分钟的间隔后，向该反应混合物中加入另外两份三乙胺(分别为22.6μL，0.162mmol和11.3μL，0.081mmol)和甲磺酰氯(分别为10.8μL，0.14 mmol和5.4μL，0.07mmol)(用来推动反应的完成)。然后用1N HCl(1mL)处理该反应混合物，分层，将有机相用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。剩余49mg(T.W. 44mg)所需的IM21B，为黄色油状物。TLC：100％EtOAc Rf＝0.8，均匀；LC/MS (溶于CH₃CN中)：>98％(M+H＝765.5，与所需产物一致)。将IM21B用于后续步骤而无需另外的操作。

将室温的IM21B(22mg，0.029mmol)的THF溶液(1mL)与吗啉(142μL，1.62mmol) 逐部分合并，然后将烧瓶密封并加热至55℃。4天后，将该反应混合物在氮气流下浓缩，并将残余物用饱和的NaHCO₃水溶液(～3/4mL)处理。固体发生沉淀并将该混合物搅拌2小时。将所得的固体过滤并用水充分漂洗。风干后，留下21mg粗产物。将该物质用少量冰冷的MeOH研磨，并将所得的固体过滤并用少量冰冷的MeOH漂洗。风干后，留下13mg(59％)呈黄色固体的所需IM21C。LC/MS：>95％(M+H＝756.4，与所需产物一致)，～2％(M+H＝656.4，与Boc脱保护的产物一致，这很好，因为这将是最终的目标产物)。将IM21C继续用于后续步骤而无需另外的操作。

P(34)：2⁵-氨基-5³-((甲氨基)甲基)-15-(2-吗啉代乙基)-6,9,12-三氧杂-16-硫杂-4,15-二氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3-酮16,16-二氧化物二盐酸盐

将4N HCl的二恶烷溶液(175μL，0.7mmol)与IM21C(8mg，0.010mmol)在 EtOAc中的异质混合物(0.35mL)合并，使得混合物变得粘稠。为了帮助溶解，添加了130μL的MeOH，这帮助很大。一小时后，固体开始从该反应混合物沉淀。将该混合物搅拌16小时。然后将反应混合物用1.5mL EtOAc处理并搅拌15分钟。将所得的固体过滤，用EtOAc充分漂洗，然后风干。剩余5.8mg(83％)呈黄色固体的所需P(34)。LC/MS(溶于水中)：>95％(M+H＝656.4，与所需产物一致)。

P(35)：2⁵-氨基-15-(2-(二甲氨基)乙基)-5³-((甲氨基)甲基)-6,9,12-三氧杂-16-硫杂4,15 二氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,2)-二苯环十六烷-3-酮16,16-二氧化物二盐酸盐

以类似于吗啉类似物P(34)的方式制备二甲胺类似物P(35)。

实施例22：2⁵-氨基-16-甲基-7,10,13-三氧杂-17-硫杂-4,16-二氮杂-2(2,6)-吡嗪 -1(1,4),5(1,3)-二苯环十七烷-3-酮17,17-二氧化物

方案。化合物P(40)的制备。

将3-氨基-6-溴-N-(3-((2-(2-(2-(-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺(455mg，1mmol)(用与IM19C相似的方式制得)和甲基-4-硼苯磺酰胺(258mg，1.2mmol)的DMF溶液(16mL)与2M Na₂CO₃(8mL)合并，并将得到的异质混合物在N₂气流下脱气3分钟。在氮气下，加入Pd(PPh₃)₄(116mg，0.10mmol)，全部加盖并加热至90℃。2.5小时后，停止加热。一旦冷却，将该异质混合物在EtOAc (2×50mL)和水(20mL)之间进行分配。将EtOAc萃取物合并，再次用水洗涤 (3×40mL)，然后用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到610mg粗产物。在将大部分油溶解在～3mL的EtOAc中之后，将该粗物质加载到12g柱上，然后开始梯度系统的Isco洗脱，从90％的EtOAc/己烷开始，到100％EtOAc(2分钟) 结束，并在100％再持续10分钟。将最纯的级分合并并减压浓缩，得到310mg(57％) 呈棕褐色油状物的所需IM22A。149B的LC/MS：(溶于MeOH/CH₃CN中)：>95％ (M+H＝546.3，与所需产物一致)；TLC：100％EtOAc Rf＝0.25，均匀。将IM22A 继续用于后续反应而无需另外的操作。

P(40)：2⁵-氨基-16-甲基-7,10,13-三氧杂-17-硫杂-4,16-二氮杂-2(2,6)-吡嗪-1(1,4),5(1,3)- 二苯环十七烷-3-酮17,17-二氧化物

用偶氮二羧酸二异丙酯(325μL，1.65mmol)处理0℃的IM22A(300mg，0.55mmol) 和三苯膦(577mg，2.2mmol)的THF溶液(15mL)。15分钟后，移除冷却浴并将反应物升温至室温。3小时后，将反应混合物减压浓缩。将残余物在EtOAc和饱和的 NaHCO₃水溶液之间进行分配。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到橙色残余物。将该橙色残余物悬浮在MeOH(10mL)中，用99μL水(10当量；5.5mmol)处理，然后用126μL AcOH(4当量；2.2mmol)处理，并将剩下的混合物在室温下搅拌。 3天后，将所得的固体过滤并用MeOH充分漂洗，并风干。剩余113mg(39％)呈黄色固体的所需P(40)。LC/MS(溶于DMSO中)：(M+H＝528.2，与所需产物一致)。

用于评估ATR激酶的抑制和选择性的细胞试验

实施例23：ATR抑制的表型评估

已知在复制应激下细胞的ATR抑制阻滞DNA的复制，其阻止细胞进入S期，导致在该细胞周期阶段的细胞的累积(Kevin D.Smith等,Tim–Tipin dysfunction creates anindispensible reliance on the ATR–Chk1pathway for continued DNA synthesis,J.Cell Biol.2009,187,15-23)。在本实验中，用0.2μM的阿非迪霉素处理Jurkat细胞，以在10μM到0.1μM浓度下的测试化合物存在的条件下诱导复制应激，时间为24小时。固定细胞并且如Smith,J.Cell Bio.2009中所述通过流式细胞术检测细胞周期谱。如果观察到S期细胞的停滞，则认为测试化合物有活性。

示例性化合物P(1)在10μM，2.5μM和1.25μM浓度(分别为图1、2和3A)下显示细胞周期进程通过S期细胞的累积而得以显著抑制。在1.25μM下的测试化合物 IM11(图3B)展示了正常的细胞周期谱，因此被认为在该剂量下是没有活性的。

当结合Smith的复制应激(图4A)时(Kevin D.Smith等,Tim–Tipin dysfunctioncreates an indispensible reliance on the ATR–Chk1 pathway for continued DNAsynthesis, J.Cell Biol.2009,187,15-23)，在300nM浓度下的示例性化合物P(4)显示出与ATR 基因敲减时所见相似的表型反应。

实施例24：ATR细胞激酶活性和选择性

将Chk1磷酸化(ATR的主要下游靶点)用作ATR活性的读出(Liu Q.等,Chk1 is anessential kinase that is regulated by Atr and required for the G(2)/M DNAdamage checkpoint,Genes Dev.2000,June 15,14(12),1448-1459；和(Jia Li and DavidF.Stern, Regulation of CHK2 by DNA-dependent Protein Kinase,J.Biol.Chem.2005,280, 12041-12050)。Chk2的磷酸化(由5Gy放射刺激)是ATM和DNA-PKcs活性的标志物，其与ATR一起是紧密相关的DNA损伤响应性PIKK家族激酶(Shuhei Matsuoka 等,Ataxiatelangiectasia-mutated phosphorylates Chk2 in vivo and in vitro,Proceedingsof the National Academy of Sciences of the USA,2000,97(19),10389–10394；Li J和Stern D F,Regualtion of CHK2 by DNA-dependent protein kinase.The Journal ofbiological chemistry,2005,280,12041-12050)。

ATR激酶活性：

在裂解前，将HCT119WT BCL/XL-GFP细胞与浓度降低的测试化合物 (10-0.003μM)以及5μM阿非迪霉素培育4小时。按照Gilad,Cancer Res,2010中所述执行细胞裂解和Western印迹，根据生产商的说明使用以下抗体：pCHK1(Ser345) (Cell signaling133D3)、pH2AX(S139)(Millipore 05636)、GAPDH(上样对照， Chemicon MAB374)和MCM3(上样对照，Santa Cruz sc-9850)。如果观察到Chk1 磷酸化的显著抑制，则认为测试化合物有活性。

ATR激酶的选择性

将HCT119WT BCL/XL-GFP细胞与浓度降低的测试化合物(5-0.01μM)单独培育30分钟，然后进行5Gy放射并在放射后20分钟进行细胞裂解。按照Gilad,Cancer Res,2010中所述执行细胞裂解和Western印迹，根据生产商的说明使用以下抗体： pChk2(T68)(CellSignaling 2661S)、GAPDH(上样对照，Chemicon MAB374) 和MCM3(上样对照，Santa Cruzsc-9850)。如果观察到相对于Chk1的磷酸化显著较少的Chk2磷酸化抑制，则认为测试化合物是ATR选择性的。

ATR激酶的活性

示例性化合物P(4)在1μM及更高浓度下完全抑制了Chk1的磷酸化，并且能够以低至30nM的剂量限制Chk1的磷酸化(图4B)。伴随着Chk1磷酸化的减少，ATR 活性的抑制导致DNA双链断裂的增加，其通过增加的H2AX磷酸化而测得(图4B)。

ATR激酶的选择性

示例性化合物P(4)不影响Chk2的磷酸化(由5Gy放射刺激)水平(图4C)。

本领域技术人员将理解，可以对上述示出和描述的示例性实施方案进行改变，而不脱离其广泛的发明性概念。因此，应当理解，本发明不限于所示出和描述的示例性实施方案，而是旨在覆盖由权利要求所限定的在本发明主旨和范围内的修改。例如，示例性实施方案的具体特征可以是或可以不是所要求保护的发明的一部分，并且所公开的实施方案的特征可以进行组合。除非本文中有特别说明，否则术语“一”，“一个”和“所述”不限于一个要素，而应该被视为表示“至少一个”。

应当理解，本发明的附图和描述中的至少一些已经被简化为着重于为了清楚理解本发明所相关的要素，同时为了清楚起见，消除其他要素，本领域普通技术人员将理解所述其他要素也可以包括本发明的一部分。然而，由于这些要素在本领域中是众所周知的，并且由于其并不一定有助于更好地理解本发明，所以本文不提供对这些要素的描述。

此外，在方法不依赖于本文所示的特定步骤顺序的情况下，步骤的特定顺序不应被解释成是对权利要求的限制。涉及本发明所述方法的权利要求不应局限于以书面的顺序执行其步骤，并且本领域技术人员可以容易地理解，这些步骤可以变化并且仍然保持在本发明的主旨和范围内。

本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，在此通过引用并入本文(其程度如同每个参考文献被单独地和具体地通过引用并入一样)并且在本文中整体阐述。

Claims (50)

1.一种具有式(B6)所示的结构的大环化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R³至R⁶为H；

q为1；

p为1；

Z³是

或共价键；并且

n¹各自独立地是0-20的整数；其中当n¹是0时，G²与近端苯环共价键合；并且

u是1-3的整数；并且

G¹和G²各自独立地为N(R¹⁴)、

或氧原子，

R¹⁴和R¹⁵各自独立地为H或C_1-12烷基，其中所述C_1-12烷基任选地可被杂环烷基、OR^a或N(R^a)₂取代，其中所述杂环烷基是3元至18元的非芳香环基团，其包括两个至十二个碳原子以及一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子；

J¹为氢或C_1-12烷基，所述C_1-12烷基任选地被N(R^a)₂取代；

各个R^a独立地为氢、C_1-12烷基或杂环烷基-C_1-12烷基，其中所述杂环烷基-C_1-12烷基中的杂环烷基是3元至18元的非芳香环基团，其包括两个至十二个碳原子以及一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子；并且

J²为H。

2.根据权利要求1所述的大环化合物，其中J¹为H。

3.根据权利要求1所述的大环化合物，其中J¹为C_1-12烷基。

4.根据权利要求1所述的大环化合物，其中J¹为被N(R^a)₂取代的C_1-12烷基。

5.根据权利要求1所述的大环化合物，其中J¹为被N(R^a)₂取代的C_1-12烷基，其中R^a各自独立地为氢、C_1-12烷基或杂环烷基-C_1-12烷基，其中所述杂环烷基-C_1-12烷基中的杂环烷基是3元至18元的非芳香环基团，其包括两个至十二个碳原子以及一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子。

6.根据权利要求1所述的大环化合物，其中R¹⁴为被所述杂环烷基、OR^a或N(R^a)₂取代的C_1-12烷基，其中R^a各自独立地为H或C_1-12烷基。

7.根据权利要求1所述的大环化合物，其中G¹为氧原子。

8.根据权利要求1所述的大环化合物，其中G²为氧原子。

9.根据权利要求1所述的大环化合物，其中G¹为N(R¹⁴)。

10.根据权利要求1所述的大环化合物，其中G²为N(R¹⁴)。

11.根据权利要求1所述的大环化合物，其中G¹为

12.根据权利要求1所述的大环化合物，其中G²为

13.根据权利要求1所述的大环化合物，其中G¹为

14.根据权利要求1所述的大环化合物，其中G²为

15.根据权利要求1所述的大环化合物，其中Z³为

16.根据权利要求1所述的大环化合物，其中Z³为共价键。

17.根据权利要求1所述的大环化合物，其中所述化合物是：

或其药学上可接受的盐。

18.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

19.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

20.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

21.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

22.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

23.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

24.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

25.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

26.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

27.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

28.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

29.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

30.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

31.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

32.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

33.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

34.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

35.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

36.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

37.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

38.根据权利要求1所述的大环化合物，所述化合物为：

或其药学上可接受的盐。

39.权利要求1-38中任一项所述的大环化合物在制备用于抑制ATR蛋白激酶的药物中的用途。

40.权利要求1-38中任一项所述的大环化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在患者中抑制ATR蛋白激酶的药物中的用途。

41.根据权利要求40所述的用途，其中所述抑制ATR蛋白酶激酶会治疗癌症。

42.根据权利要求41所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、肾癌、中枢神经系统癌症、白血病或淋巴瘤。

43.一种剂量单位形式，其包含有效量的根据权利要求1-38中任一项所述的大环化合物。

44.一种药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1-38中任一项所述的大环化合物和药学上可接受的载体。

45.权利要求1-38中任一项所述的大环化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在患者中治疗癌症的药物中的用途。

46.根据权利要求45所述的用途，其中所述治疗还包括将DNA损伤剂与所述药物一起作为单一剂型或者与所述药物分开作为多剂型的一部分施用给所述患者。

47.根据权利要求46所述的用途，其中所述DNA损伤剂是γ放射、顺铂、伊立替康或依托泊苷。

48.根据权利要求45所述的用途，其中所述治疗还包括将另外的抗癌治疗与所述药物一起作为单一剂型或者与所述药物分开作为多剂型的一部分施用给所述患者。

49.根据权利要求48所述的用途，其中所述另外的抗癌治疗是奥拉帕尼、紫杉醇、硼替佐米或贝伐珠单抗。

50.根据权利要求45-49中任一项所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、肾癌、中枢神经系统癌症、白血病或淋巴瘤。

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