ES2882018T3

ES2882018T3 - Nuevo derivado de 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona

Info

Publication number: ES2882018T3
Application number: ES17799511T
Authority: ES
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-05-20
Filing date: 2017-05-19
Publication date: 2021-11-30
Anticipated expiration: 2037-05-19
Also published as: PH12018502411A1; MA45048A; BR112018073721B1; JP6576553B2; MY185962A; CA3024831C; PL3459953T3; CA3024831A1; AU2017265769A1; KR20180120777A; JPWO2017200087A1; BR112018073721A2; TWI679202B; US20190292190A1; HK1259613A1; RU2713181C1; MX374576B; SG11201810360YA; EP3459953A1; MX2018014022A

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en la que R1 representa un grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6; R3, R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6; o R3 y R4, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico saturado, de 4 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6; o R4 y R5, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos y un átomo de carbono adyacente al mismo, forman un heterociclo monocíclico saturado, de 4 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6; R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6; o R7 y R8, junto con un átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo C3-C10; X1 y X2, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno N o CR9 y R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo C1- C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 o un grupo cicloalquilo C3- C6; y X3 representa N o CH cuando una línea discontinua(**(Ver fórmula)** ) indica un enlace sencillo o C cuando una línea discontinua indica un doble enlace, con la condición de que al menos uno de X1 o X2 represente N.

Description

DESCRIPCIÓN

Nuevo derivado de 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona

Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona, como inhibidor contra al menos una cinasa seleccionada entre el grupo que consiste en cinasa Akt, cinasa Rsk y cinasa S6K, una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad asociada a al menos una cinasa seleccionada entre el grupo que consiste en cinasa Akt, cinasa Rsk y cinasa S6K y un agente antitumoral.

Técnica anterior

La cinasa Akt (en lo sucesivo, "Akt") es una serina/treonina cinasa, que también se denomina "PKB", y es una molécula que desempeña un papel clave en la supervivencia, el crecimiento, el metabolismo y otras funciones de una célula (bibliografía no de patente 1).

En diversos tipos de cánceres, se ha observado una activación anómala de Akt o una mutación del gen de Akt, y se ha implicado fuertemente la participación de Akt en la aparición, mantenimiento y desarrollo del fenotipo canceroso (bibliografía no de patente 2 y 3).

Hasta la fecha, se han desarrollado varios inhibidores dirigidos a Akt y se han informado sus efectos antineoplásicos. Dichos inhibidores, sin embargo, no ejercen suficientes efectos antineoplásicos en forma de agentes únicos en modelos no clínicos, y aún no se han logrado efectos citotóxicos fuertes a baja concentración o fuertes efectos antineoplásicos in vivo (bibliografía no de patente 4 y 5). Además, no se han confirmado efectos clínicos con respecto a tales inhibidores.

En los informes que se han realizado en el pasado, además, los tipos de cáncer en que el inhibidor de Akt ejerce determinados efectos se limitan a células o modelos de, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de próstata y glioma (bibliografía no de patente 4 y 6), y no se conocen ejemplos que ejerzan fuertes efectos sobre otras especies de cáncer, tales como el cáncer de colon.

Entre las serina/treonina cinasas que fosforilan la proteína ribosómica de 40S S6, una cinasa con un peso molecular de 90 kDa se denomina cinasa Rsk o cinasa p90 Rsk (en lo sucesivo, denominada "Rsk"). Se ha informado que Rsk se encuentra aguas abajo de la cascada de señalización Ras-Raf-MAPK, es una importante molécula transductora de señales que tiene funciones de regulación del crecimiento, la supervivencia, el metabolismo y la movilidad de una célula, y tiene diversas funciones necesarias para la proliferación de las células cancerosas (bibliografía no de patente 7).

Hasta la fecha, se ha informado de varios compuestos que ejercen actividad inhibidora frente a Rsk (bibliografía no de patente 7, 8 y 9), aunque los efectos antineoplásicos son limitados. Si bien se ha informado en estudios no clínicos que un inhibidor de Rsk ha ejercido determinados efectos sobre cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de tiroides, cáncer de próstata y otras especies de cáncer en el pasado, no hay ningún inhibidor de Rsk que se haya desarrollado en ensayos clínicos.

La cinasa S6K (en lo sucesivo denominada "S6K") es una serina/treonina cinasa que es indispensable para la regulación de la fosforilación de la proteína ribosómica de 40S S6, así como Rsk. Se considera que S6K se activa a través de la ruta de señalización PI3K/mTOR tras la estimulación de un factor de crecimiento, tal como un factor de crecimiento insulínico, y S6K regula el cáncer a través de la fosforilación de diversas moléculas funcionales necesarias para diversas propiedades del cáncer (por ejemplo, el crecimiento, la supervivencia, la invasión y la metástasis) (bibliografía que no es de patente 10). Además, se ha informado de una expresión ubicua de alto nivel de S6K en tumores, y se espera que la inhibición de S6K ejerza efectos antineoplásicos.

En los últimos años, se informó sobre un compuesto que tiene actividad inhibidora selectiva de S6K. En estudios clínicos, sin embargo, no se ha logrado una respuesta en la DMT (bibliografía no patente 11).

Como derivados de piperazina que tienen actividades inhibidoras frente a Akt, Rsk y S6K, se han informado los compuestos descritos en las publicaciones de patente 1 y 2, pero los efectos antineoplásicos de los mismos son insuficientes.

En el campo del tratamiento del cáncer, por consiguiente, todavía se espera el desarrollo de un inhibidor de serina/treonina cinasa que presente un fuerte efecto antineoplásico con un único agente y que sea eficaz contra diversos cánceres.

Lista de citas

Bibliografía de patentes

Bibliografía de patente 1: Documento WO 2005/117909

Bibliografía de patente 2: Documento WO 2010/056563

Bibliografía no de patente

Bibliografía no de patente 1: J. Cell Sci., 2005; 118 (Pt 24): 5675-8

Bibliografía no de patente 2: Curr. Cancer Drug Targets, 2008; 8 (1): 27-36

Bibliografía no de patente 3: Nature, 2007; 448 (7152): 439-44

Bibliografía no de patente 4: Mol. Cancer Ther., 2005; 4 (6): 977-86

Bibliografía no de patente 5: Mol. Cancer Ther., 2010; 9 (7): 1956-67

Bibliografía no de patente 6: Cancer Res., 2008; 68 (7): 2366-74

Bibliografía no de patente 7: Biochem. J., 2012; 441 (2): 553-69

Bibliografía no de patente 8: Mol. Cancer Res., 2014; 12 (5): 803-12

Bibliografía no de patente 9: Mol. Cancer Ther., 2016; 15 (11): 2598-2608

Bibliografía no de patente 10: Int. J. Biochem. Cell Biol., 2011; 43 (1): 47-59

Bibliografía no de patente 11: Eur. J. Cancer., 2014; 50 (5): 867-75

Sumario de la invención

Problema técnico

Es un objetivo de la presente invención proporcionar un nuevo derivado de 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona, un inhibidor contra al menos una cinasa seleccionada entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K y una composición farmacéutica o un agente antitumoral para el tratamiento de una enfermedad asociada a al menos una cinasa seleccionada entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K.

Solución al problema

Los presentes inventores han llevado a cabo estudios concentrados para alcanzar los objetivos. Como resultado, descubrieron que un compuesto que comprende 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona como estructura básica, que tiene un heterociclo insaturado que contiene nitrógeno de 6 miembros en la posición 4 de la misma vía piperazina o piperidina y un sustituyente particular en el heterociclo insaturado, tiene excelente actividad inhibidora y/o actividad de supresión del crecimiento de células cancerosas contra al menos una cinasa seleccionada entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K y/o dicho compuesto es útil como medicina para el tratamiento de diversas enfermedades (cáncer, en particular) asociado a al menos una cinasa seleccionada entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K. Esto ha llevado a la materialización de la presente invención.

La presente invención incluye lo siguiente.

[1] Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo:

en donde

R1 representa un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6;

R3, R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6 o R3 y R4, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico saturado, de 4 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6 o R4 y R5, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos y un átomo de carbono adyacente al mismo, forman un heterociclo monocíclico saturado, de 4 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6;

R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6; R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6 o R7 y R8, junto con un átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo C3-C10; X1 y X2, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno N o CRg y Rg representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6 y

X3 representa N o CH cuando una línea discontinua ( ---------- ) indica un enlace sencillo o C cuando una línea discontinua indica un doble enlace, con la condición de que al menos uno de X1 o X2 represente N.

[2] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con [1], en donde R1 representa un grupo heterocíclico monocíclico, insaturado, de 4 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, que puede comprender de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo cicloalquilo C3-C10.

[3] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con [1] o [2], en donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R6 representa un átomo de hidrógeno, R7 representa un grupo alquilo C1-C6, R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, X1 representa N o CRg, Rg representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y X2 representa N o CH.

[4] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [3], en donde R1 representa un grupo furanilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo piridinilo o un grupo pirazolilo, que puede comprender de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo cicloalquilo C3-C10.

[5] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [4], en donde R3, R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o R3 y R4, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forma un heterociclo monocíclico saturado, de 4 a 6 miembros, que tiene un átomo de nitrógeno y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o R4 y R5, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos y un átomo de carbono adyacente al mismo, forman un heterociclo monocíclico saturado, de 4 a 6 miembros, que tiene un átomo de nitrógeno y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.

[6] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [5], en donde R1 representa un grupo piridinilo que tiene un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-C6, un grupo pirazolilo que tiene un grupo alquilo C1-C6 y un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo oxadiazolilo que tiene un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo tiazolilo o un grupo furanilo sin sustituir, R2, R5 y R6 representan cada uno un átomo de hidrógeno,

R3 representa un átomo de hidrógeno y R4 representa un grupo alquilo C1-C6 o R3 y R4, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico saturado, de 4 a 6 miembros, que tiene un átomo de nitrógeno, R7 representa un grupo alquilo C1-C6, R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 y

X1 y X2, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan cada uno N o CH y

una línea discontinua (---------- ) indica un enlace sencillo y X3 representa CH.

[7] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con [6], en donde R1 representa un grupo pirazolilo que tiene un grupo alquilo C1-C6 y un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo oxadiazolilo que tiene un grupo haloalquilo C1-C6.

[8] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [7], en donde el compuesto se selecciona entre los compuestos indicados a continuación:

4-(4-(6-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona;

4-(4-(3-((2-(ferc-butilamino)etil)amino)-6-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona y

4-(4-(3-((2-(ferc-butilamino)etil)amino)-6-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona.

[9] Un inhibidor de Akt que comprende, como principio activo, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8].

[10] Un inhibidor de Rsk que comprende, como principio activo, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8].

[11] Un inhibidor de S6K que comprende, como principio activo, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8].

[12] Un inhibidor contra al menos dos cinasas seleccionadas entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K que comprende, como principio activo, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8].

[13] Un inhibidor contra Akt, Rsk y S6K que comprende, como principio activo, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8].

[14] Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad asociada a Akt que comprende, como principio activo, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8].

[15] Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad asociada a Rsk que comprende, como principio activo, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8].

[16] Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad asociada a S6K que comprende, como principio activo, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8].

[17] Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad asociada a al menos dos cinasas seleccionadas entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K que comprende, como principio activo, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8].

[18] Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad asociada a Akt, Rsk y S6K que comprende, como principio activo, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8].

[19] Un agente antitumoral que comprende, como principio activo, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8].

La presente invención abarca además los siguientes.

[20-1] El compuesto o la sal de mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] para su uso en la inhibición de Akt.

[20-2] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] para su uso en la inhibición de Rsk.

[20-3] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] para su uso en la inhibición de S6K.

[20-4] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] para su uso en la inhibición de al menos dos cinasas seleccionadas entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K.

[20-5] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] para su uso en la inhibición de Akt, Rsk y S6K.

[21-1] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] para uso en el tratamiento de una enfermedad asociada a Akt.

[21-2] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] para uso en el tratamiento de una enfermedad asociada a Rsk.

[21-3] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] para uso en el tratamiento de una enfermedad asociada a S6K.

[21-4] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] para uso en el tratamiento de una enfermedad asociada a al menos dos cinasas seleccionadas entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K.

[21-5] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] para uso en el tratamiento de una enfermedad asociada a Akt, Rsk y S6K.

[22] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] para uso en el tratamiento de un tumor.

[23-1] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en la inhibición de Akt.

[23-2] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1 ] a [8] en la inhibición de Rsk.

[23-3] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1 ] a [8] en la inhibición de S6K.

[23-4] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en la inhibición de al menos dos cinasas seleccionadas entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K.

[23-5] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en la inhibición de Akt, Rsk y S6K.

[24-1] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en el tratamiento de una enfermedad asociada a Akt.

[24-2] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en el tratamiento de una enfermedad asociada a Rsk.

[24-3] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en el tratamiento de una enfermedad asociada a S6K.

[24-4] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en el tratamiento de una enfermedad asociada a al menos dos cinasas seleccionadas entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K.

[24-5] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en el tratamiento de una enfermedad asociada a Akt, Rsk y S6K.

[25] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en el tratamiento de un tumor.

[26-1] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en la fabricación de un medicamento para la inhibición de Akt.

[26-2] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en la fabricación de un medicamento para la inhibición de Rsk.

[26-3] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en la fabricación de un medicamento para la inhibición de S6K.

[26-4] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en la fabricación de un medicamento para la inhibición de al menos dos cinasas seleccionadas entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K.

[26-5] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en la fabricación de un medicamento para la inhibición de Akt, Rsk y S6K.

[27-1] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada a Akt.

[27-2] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada a Rsk.

[27-3] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada a S6K.

[27-4] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada a al menos dos cinasas seleccionadas entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K.

[27-5] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada a Akt, Rsk y S6K.

[28] Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor.

[29-1] Un método para la inhibición de Akt que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] a un paciente que lo necesita.

[29-2] Un método para la inhibición de Rsk que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] a un paciente que lo necesita

[29-3] Un método para la inhibición de S6K que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] a un paciente que lo necesita

[29-4] Un método para la inhibición de al menos dos cinasas seleccionadas entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] a un paciente que lo necesita.

[29-5] Un método para la inhibición de Akt, Rsk y S6K que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] a un paciente que lo necesita.

[30-1] Un método para el tratamiento de una enfermedad asociada a Akt que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] a un paciente que lo necesita.

[30-2] Un método para el tratamiento de una enfermedad asociada a Rsk que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] a un paciente que lo necesita.

[30-3] Un método para el tratamiento de una enfermedad asociada a S6K que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] a un paciente que lo necesita.

[30-4] Un método para el tratamiento de una enfermedad asociada a al menos dos cinasas seleccionadas entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] a un paciente que lo necesita.

[30-5] Un método para el tratamiento de una enfermedad asociada a Akt, Rsk y S6K que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] a un paciente que lo necesita.

[31] Un método para el tratamiento de un tumor que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [8] a un paciente que lo necesita.

Efectos de la invención

La presente invención proporciona un nuevo derivado de 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona, un inhibidor contra al menos una cinasa seleccionada entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K, una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad asociada a al menos una cinasa seleccionada entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K o un agente antitumoral.

De acuerdo con una realización, se encontró que el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención tiene excelente actividad de inhibición contra al menos una cinasa seleccionada entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K y ejerce efectos de supresión del crecimiento en las líneas celulares de cáncer. Por consiguiente, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención es útil para un agente para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad asociada a al menos una cinasa seleccionada entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K, tal como el cáncer.

Realizaciones de la invención

El compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención comprende 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona como estructura básica, la cual tiene un heterociclo insaturado que contiene nitrógeno, de 6 miembros, en la posición 4 de la misma a través de piperazina o piperidina y un sustituyente particular en el heterociclo insaturado. Este compuesto es un compuesto nuevo que no está descrito en ninguno de los documentos de la técnica anterior mencionados más arriba.

Los ejemplos de los "sustituyentes" usados en el presente documento incluyen un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo acilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo heterocíclico saturado o insaturado, de 4 a 10 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O y un grupo hidrocarburo aromático C6-C14. Cuando el sustituyente está presente, el número del mismo habitualmente es de 1 a 3.

Los ejemplos específicos de "átomo de halógeno" en el presente documento incluyen átomos de cloro, bromo, flúor y yodo, prefiriéndose los átomos de cloro y flúor y siendo más preferido un átomo de flúor.

La expresión "grupo alquilo C1-C6" usada en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo y hexilo, prefiriéndose un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo ramificado que tiene 3 o 4 átomos de carbono y siendo más preferidos los grupos metilo, isopropilo y ferc-butilo.

La expresión "grupo alquenilo C2-C6" usada en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos vinilo, alilo, metilvinilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo, prefiriéndose un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.

La expresión "grupo alquinilo C2-C6" usada en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos etilino y 2-propinilo, prefiriéndose un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono.

La expresión "grupo haloalquilo C1-C6" usada en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en el cual de uno a todos los átomos de hidrógeno están sustituidos con el átomo de halógeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, prefiriéndose un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en el cual de 1 a 3 átomos de hidrógeno están sustituidos con el átomo de halógeno y siendo más preferidos los grupos difluorometilo y trifluorometilo.

La expresión "grupo alcoxi C1-C6" usada en el presente documento se refiere a un grupo oxi al cual se ha unido un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y ferc-butoxi, prefiriéndose un grupo oxi al cual se ha unido un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y siendo más preferido un grupo metoxi.

La expresión "grupo cicloalquilo C3-C10" usada en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo saturado monocíclico o policíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y decalilo, prefiriéndose un grupo hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y siendo más preferido un grupo ciclopropilo.

La expresión "grupo heterocíclico saturado de 4 a 10 miembros" usada en el presente documento se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico, completamente saturado, de 4 a 10 miembros. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen los grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexametilenoimino, morfolino, tiomorfolino, homopiperazinilo, tetrahidrofuranoílo y tetrahidropiranilo, prefiriéndose un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico, completamente saturado, de 4 a 10 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O.

La expresión "grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 6 miembros" usada en el presente documento se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico, completamente saturado, de 4 a 6 miembros. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexametilenoimino, morfolino y tiomorfolino, prefiriéndose un grupo heterocíclico monocíclico completamente saturado, de 4 a 6 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, siendo más preferido un grupo heterocíclico monocíclico, completamente saturado, de 5 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O y siendo particularmente preferido un grupo pirrolidinilo.

La expresión "grupo heterocíclico insaturado de 4 a 10 miembros" usada en el presente documento se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico completamente insaturado o parcialmente saturado, de 4 a 10 miembros. Los ejemplos específicos de grupos heterocíclicos completamente insaturados incluyen los grupos pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, azaindolilo, pirrolopiridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, triazopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo y quinoxalinilo. Los ejemplos específicos de grupos heterocíclicos parcialmente saturados incluyen los grupos indolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo y dihidrobenzofuranilo. Se prefiere un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico, completamente insaturado o parcialmente saturado, de 4 a 10 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O.

La expresión "grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 4 a 6 miembros usada en el presente documento se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico, completamente insaturado o parcialmente insaturado, de 4 a 6 miembros. Los ejemplos específicos de grupos heterocíclicos completamente insaturados incluyen los grupos pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo y piridazinilo. Los ejemplos específicos de grupos heterocíclicos parcialmente insaturados incluyen los grupos tetradihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, tetrahidropiridinilo y dihidrotiopiranilo. Se prefiere un grupo heterocíclico monocíclico completamente insaturado de 4 a 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, es más preferido un grupo heterocíclico monocíclico completamente saturado de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O y son más preferidos los grupos piridinilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo.

La expresión "grupo hidrocarburo aromático C6-C14" usada en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico que tiene de 6 a 14 grupos de carbono. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo y antracenilo.

En la fórmula (I), R1 representa "un grupo heterocíclico monocíclico, insaturado, de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O".

Un ejemplo de "un grupo heterocíclico monocíclico, insaturado, de 4 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O" representado por R1 es el "grupo heterocíclico monocíclico, insaturado, de 4 a 6 miembros" descrito anteriormente. Se prefiere un grupo heterocíclico monocíclico, completamente insaturado, de 5 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O y son más preferidos los grupos piridinilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo.

"Un grupo heterocíclico monocíclico, insaturado, de 4 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O" puede estar sustituido o no. El número de sustituyentes es preferentemente de 1 a 3. Los "sustituyentes" mencionados anteriormente se pueden usar en el presente documento. Un sustituyente se puede seleccionar preferentemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 y un grupo cicloalquilo C3-C10, más preferentemente seleccionarse entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo haloalquilo C1-C6 y más preferentemente un grupo alquilo C1-C6 y/o un grupo haloalquilo C1-C6.

En la fórmula (I), R1 representa preferentemente un grupo heterocíclico monocíclico, insaturado, de 4 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, que puede comprender de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo cicloalquilo C3-C10.

En la fórmula (I), R1 más preferentemente representa un grupo furanilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo piridinilo o un grupo pirazolilo, que puede comprender de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo cicloalquilo C3-C10.

En la fórmula (I), R1 más preferentemente representa un grupo piridinilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxadiazolilo o un grupo tiadiazolilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo cicloalquilo C3-C10 o un grupo furanilo, tienilo, tiazolilo u oxazolilo sin sustituir.

En la fórmula (I), R1 más preferentemente representa un grupo piridinilo que tiene un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-C6, un grupo pirazolilo que tiene un grupo alquilo C1-C6 y un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo oxadiazolilo que tiene un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo furanilo o tiazolilo sin sustituir.

En la fórmula (I), R1 de manera particularmente preferente representa un grupo pirazolilo que tiene un grupo alquilo C1-C6 y un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo oxadiazolilo que tiene un grupo haloalquilo C1-C6.

En la fórmula (I), R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6.

En la fórmula (I), R²preferentemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, más preferentemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y de manera particularmente preferente un átomo de hidrógeno.

En la fórmula (I), R³, R⁴y R⁵, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6. Como alternativa, R³y R⁴, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico saturado, de 4 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O y R⁵representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6; o R⁴y R⁵, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos y un átomo de carbono adyacente al mismo, forman un heterociclo monocíclico saturado, de 4 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O y R³representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6.

En la fórmula (I), un ejemplo de "R³y R⁴, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico saturado, de 4 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O" es para formar el "heterociclo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros" descrito anteriormente. Se prefiere un heterociclo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y se prefiere en particular un grupo pirrolidinilo.

En la fórmula (I), un ejemplo de "R⁴y R⁵, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos y un átomo de carbono adyacente al mismo, forman un heterociclo monocíclico saturado, de 4 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O" es para formar "el heterociclo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros. Se prefiere un heterociclo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y se prefiere en particular un grupo pirrolidinilo.

En la fórmula (I), preferentemente, R³, R⁴y R⁵, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6. Como alternativa, R³y R⁴, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno y R⁵representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R⁴y R⁵, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos y un átomo de carbono adyacente al mismo, forman un heterociclo monocíclico saturado, de 4 a 6 miembros, que tiene un átomo de nitrógeno y R³representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.

En la fórmula (I), de manera particularmente preferente, R³y R⁵representan cada uno un átomo de hidrógeno y R⁴representa un grupo alquilo C1-C6; o R³y R⁴, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros y R⁵representa un átomo de hidrógeno.

En la fórmula (I), R⁶representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6.

En la fórmula (I), R⁶preferentemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 y de manera particularmente preferente un átomo de hidrógeno.

En la fórmula (I), R⁷y R⁸, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6; o R⁷y R⁸, junto con un átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo C3-C10.

En la fórmula (I), preferentemente, R⁷y R⁸, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6. En la fórmula (I), más preferentemente, R⁷representa un grupo alquilo C1-C6 y R⁸representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6. Se prefiere en particular que R⁷represente un grupo metilo y R⁸represente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

En la fórmula (I), X ¹y X², que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno N o CR^gy R^grepresenta un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6, con la condición de que al menos uno de X ¹o X²represente N.

En la fórmula (I), preferentemente, X ¹representa N o CR^g, R^grepresenta un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 y X²representa N o CH, con la condición de al menos uno de X ¹o X²represente N. Más preferentemente, X ¹representa N y X²representa CH. Como alternativa, X ¹representa CR^g, R^grepresenta un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y X²representa N. Más preferentemente, X ¹y X², que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan cada uno N o CH. De manera particularmente preferente, X ¹representa N y X²representa CH.

En la fórmula (I), ^{X 3}representa N o CH cuando una línea discontinua (_______ ) indica un enlace sencillo o C cuando una línea discontinua indica un doble enlace. En la fórmula (I), X³preferentemente representa CH cuando una línea

g

discontinua (---------- ) indica un enlace sencillo o C cuando una línea discontinua indica un doble enlace. Se prefiere en particular que una línea discontinua ( ---------) indique un enlace sencillo y X3 represente CH.

Un compuesto preferible de acuerdo con la presente invención se representa por la fórmula (I):

en donde

R¹representa un grupo heterocíclico monocíclico, insaturado, de 4 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, que puede comprender de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo cicloalquilo C3-C10;

R²representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

R³, R⁴y R⁵, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R³y R⁴, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno y R⁵representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R⁴y R⁵, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos y un átomo de carbono adyacente al mismo, forman un heterociclo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno y R³representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R³y R⁵representan cada uno un átomo de hidrógeno y R⁴representa un grupo alquilo C1 -C6; o R³y R⁴, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno y R⁵representa un átomo de hidrógeno;

R⁶representa un átomo de hidrógeno;

R⁷representa un grupo alquilo C1-C6 y R⁸representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;

X1 y X2, que pueden ser ¡guales o diferentes entre sí, representan cada uno N o CH y

una línea discontinua ( ---------) indica un enlace sencillo y ^{X 3}representa CH.

En dicho compuesto, más preferentemente,

R¹representa un grupo furanilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo piridinilo o un grupo pirazolilo, que puede comprender de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo cicloalquilo C3-C10; R²y R⁶representan cada uno un átomo de hidrógeno;

R³, R⁴y R⁵, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R³y R⁴, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno y R⁵representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R⁴y R⁵, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos y un átomo de carbono adyacente al mismo, forman un heterociclo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno y R³representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R³y R⁵representan cada uno un átomo de hidrógeno y R⁴representa un grupo alquilo C1-C6; o R³y R⁴, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno y R⁵representa un átomo de hidrógeno;

una línea discontinua (---------) indica un enlace sencillo y ^{X 3}representa CH.

En la fórmula (I), más preferentemente,

R¹representa un grupo piridinilo que tiene un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-C6, un grupo pirazolilo que tiene un grupo alquilo C1-C6 y un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo oxadiazolilo que tiene un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo furanilo o tiazolilo sin sustituir;

R², R⁵y R⁶representan cada uno un átomo de hidrógeno;

R³representa un átomo de hidrógeno y R⁴representa un grupo alquilo C1-C6; o R³y R⁴, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman uno heterociclo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno;

^{X 1}y ^{X 2 ,}que pueden ser ¡guales o diferentes entre sí, representan cada uno N o CH y

una línea discontinua (--------- ) indica un enlace sencillo y ^{X 3}representa CH.

Más preferentemente,

R¹representa un grupo pirazolilo que tiene un grupo alquilo C1-C6 y un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo oxadiazolilo que tiene un grupo haloalquilo C1-C6;

R², R⁵y R⁶representan cada uno un átomo de hidrógeno;

R7 representa un grupo alquilo C1-C6 y R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;

Más preferentemente,

R1 representa un grupo pirazolilo que tiene un grupo metilo y un grupo trifluorometilo o un grupo oxadiazolilo que tiene un grupo difluorometilo;

R2, R5 y R6 representan cada uno un átomo de hidrógeno;

R3 representa un átomo de hidrógeno y R4 representa un grupo isopropilo o tere-butilo; o R3 y R4, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo pirrolidinilo;

R7 representa un metilo y R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; X1 y X2, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan cada uno N o CH y

una línea discontinua ( --------- ) indica un enlace sencillo y ^{X 3}representa CH.

Los ejemplos específicos del compuesto de acuerdo con la presente invención incluyen los compuestos producidos en los ejemplos siguientes, aunque los compuestos no se limitan a los mismos.

Los ejemplos de los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención incluyen los compuestos siguientes:

4-(4-(5-((2-(tere-butilamino)etil)amino)-5'-fluoro-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (1));

4-(4-(2'-fluoro-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-[2,4'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (13));

4-(4-(6-(furan-3-il)-3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto 14);

4- (4-(5-((2-(isopropilamino)etil)amino)-5'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (15));

5- metil-4-(4-(3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-6-(tiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (24));

4- (5-fluoro-5'-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-5",6"-dihidro-[3,2':6',4"-terpiridin-]-1"(2"H)-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (26));

5- metil-4-(4-(5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-3-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (27));

4-(4-(6-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (30));

4-(4-(3-((2-(tere-butilamino)etil)amino)-6-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (32));

4-(4-(3-((2-(tere-butilamino)etil)amino)-6-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (41)) y

5.5- dimetil-4-(4-(3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (44)).

Más preferentemente los ejemplos de los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos siguientes:

4-(4-(5-((2-(isopropilamino)etil)amino)-5'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (15));

4-(4-(3-((2-(tere-butilamino)etil)amino)-6-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazo1-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (32));

Los ejemplos particularmente preferidos de los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos siguientes desde el punto de vista de las propiedades de absorción oral y la prueba de hERG (cardiotoxicidad): 4-(4-(6-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-((2-(pirroMdin-1 -il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (30));

4-(4-(3-((2-(ferc-butilamino)etil)amino)-6-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidm-1 -il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (32)) y

4-(4-(3-((2-(ferc-butNamino)etN)amino)-6-(5-(difluorometN)-1,2,4-oxadiazol-3-N)piridin-2-N)piperidin-1-N)-5,5-dimetN-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (41)).

Posteriormente, se describe el método para producir el compuesto de la presente invención.

El compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se puede producir mediante, por ejemplo, el método de producción descrito a continuación o el método descrito en los ejemplos. Se debe indicar que el método para producir el compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención no se limita a los ejemplos de reacción descritos en el presente documento. Los productos obtenidos en cada etapa se pueden someter a las etapas posteriores con o sin medios de separación y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación o cromatografía.

Método de producción 1

en donde Rg representa un átomo de hidrógeno o PG-i; R7 y Rs son como se han definido anteriormente; X3a representa NPG2, NH o CHR10 cuando una línea discontinua ( ---------) indica un enlace sencillo o CR10 cuando una línea discontinua indica un doble enlace; R10 representa B(OR^{i i})2, un grupo hidroxilo, un grupo halógeno o un sustituyente representado por la fórmula (VI):

en donde X1, X2 y R2 son como se han definido anteriormente; R1a representa un átomo de hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo ciano o CO2R11 o es como se ha definido como R1; R12 representa un grupo amino, un grupo 2-hidroxietilo o un sustituyente representado por la fórmula (VII):

(V il)

en donde R³, R⁴, R⁵y R⁶son como se han definido anteriormente; R¹¹representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido (dos sustituyentes de R¹¹pueden formar, junto con los átomos de oxígeno a los cuales están unidos, un anillo, el cual puede comprender sustituyentes; y PG¹y PG²representan cada uno un grupo protector.

(Etapa 1)

La etapa 1 comprende tratar un compuesto representado por la fórmula (II) con una base y un agente de alquilación para producir un compuesto representado por la fórmula (III) mediante de una reacción de alquilación.

Los ejemplos de las bases usadas en esta etapa incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, ferc-butilato de potasio, ferc-butilato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametil disilazida de litio, hexametil disilazida de sodio, hexametil disilazida de potasio, diisopropilamida de litio y butillitio y bases inorgánicas, tales como bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido sódico e hidruro sódico.

Un agente de alquilación usado en esta etapa no está limitado en particular, con la condición de que se puedan introducir R7 y R8. Los ejemplos del mismo incluyen yodometano, yodoetano, 1,2-dibromoetano, 1,3-dibromopropano y 1,4-dibromobutano.

En esta etapa, se puede usar bromuro de cobre (I) o similar como catalizador.

Esta etapa se realiza normalmente usando una base en una cantidad de 0,5 a 5 moles y preferentemente de 1 a 2 moles y un agente de alquilación en una cantidad de 0,5 a 5 moles y preferentemente de 1 a 3 moles, en relación con 1 mol de un compuesto representado por la fórmula (II).

El disolvente de reacción no está particularmente limitado, con la condición de que la reacción no se vea afectada de forma adversa. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen isopropanol, alcohol ferc-butílico, tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y una mezcla de cualquiera de los mismos.

La temperatura de reacción normalmente es de -78 °C a una temperatura de reflujo de disolvente y preferentemente de 0 °C a temperatura ambiente.

El tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 24 horas y preferentemente de 10 minutos a 1 hora.

(Etapa 2)

La etapa 2 comprende someter a una reacción de Sn Ar entre un compuesto representado por la fórmula (III) y un compuesto representado por la fórmula (IV) para producir un compuesto representado por la fórmula (V).

PG1 y PG2 no están particularmente limitados, con la condición de que sea un grupo protector de amino común. Los ejemplos preferidos de PG1 incluyen los grupos 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo y 4-metoxibencilo y los ejemplos preferidos de PG2 incluyen los grupos ferc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y 4-metoxibenzi.

Esta etapa se realiza normalmente con el uso de un compuesto representado por la fórmula (IV) en una cantidad de 0,5 a 5 moles y preferentemente de 1 a 2 moles, en relación con 1 mol de un compuesto representado por la fórmula (III).

Los ejemplos de las bases usadas en esta etapa incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, ferc-butilato de potasio, ferc-butilato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametil disilazida de litio, hexametil disilazida de sodio, hexametil disilazida de potasio y butillitio y bases inorgánicas, tales como bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, fosfato de sodio y fosfato de potasio.

La temperatura de la reacción es normalmente de 0 °C a 200 °C y preferentemente de 80 °C a 180 °C.

El tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 3 días y preferentemente de 1 hora a 10 horas.

Método de producción 2

en donde R-ia, R2, R7, Rs, R9, R12, X1, X2 y X3 son como se han definido anteriormente; X3b representa NH o CHR-ioa cuando una línea discontinua ( ---------) indica un enlace sencillo o CR-ioa cuando una línea discontinua representa un doble enlace; Ri0a representa B(OR^{i i})2 o un grupo halógeno; X4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo halógeno; y R11 es como se ha definido anteriormente.

(Etapa 3)

La etapa 3 comprende someter a una reacción de acoplamiento cruzado de un compuesto representado por la fórmula (VIII) y un compuesto representado por la fórmula (IX) para producir un compuesto representado por la fórmula (X). La etapa 3 puede adoptar, por ejemplo, reacciones de acoplamiento conocidas, tales como la reacción de acoplamiento de Suzuki, la reacción de acoplamiento de Negishi o el método de síntesis de aminas aromáticas a partir de un haluro de arilo y una amina en presencia de un catalizador de paladio, el cual se incida en Buchwald y Hartwig et al.

Esta reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, en presencia o ausencia de un catalizador de paladio en un disolvente adecuado calentando a de 20 °C a 200 °C.

Los ejemplos de un catalizador de paladio que se puede usar incluyen acetato de paladio, cloruro de paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, dicloro [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio, diclorobisacetonitrilopaladio y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0).

Una cantidad adecuada del catalizador de paladio que se puede usar es de 0,001 a 1 mol, en relación con 1 mol de un compuesto representado por la fórmula (VIII).

Según la necesidad como ligando de paladio se puede usar, por ejemplo, 1-1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo o 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri-i-propilbifenilo.

Se puede usar un disolvente de reacción sin una limitación particular, con la condición de que no esté implicado en la reacción. Los ejemplos de mismo incluyen un éter tal como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, un alcohol tal como metanol y etanol, una amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metil-2-pirrolidona, un hidrocarburo tal como benceno y tolueno, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, agua y un disolvente mezcla de cualquiera de los mismos. Los ejemplos de las bases que se pueden usar en esta etapa incluyen bases orgánicas, tales como terc-butilato de potasio, terc-butilato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametil disilazida de litio, hexametil disilazida de sodio, hexametil disilazida de potasio y butillitio y bases inorgánicas, tales como carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, fosfato de sodio y fosfato de potasio.

Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida usado y de la temperatura de reacción, en general, está adecuadamente dentro de un intervalo de 30 minutos a 24 horas.

Método de producción 3

en donde R², R¹², X ¹y X²son como se han definido anteriormente; R^{i b}representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano o CO²R¹¹o como se define con respecto a R¹; R¹³representa PG²o un sustituyente representado por la fórmula (XIII):

en donde R7, R8 y R9 son como se han definido anteriormente; y PG2 es como se ha definido anteriormente.

(Etapa 4)

La etapa 4 comprende reducir un compuesto representado por la fórmula (XI) para producir un compuesto representado por la fórmula (XII).

La etapa 4 se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente adecuado que no afecte de manera adversa a la reacción, tal como acetonitrilo, acetato de etilo, THF, metanol, etanol, DMF, DMA o NMP con el uso de una fuente de hidrógeno, tal como hidrógeno, ácido fórmico, formiato amónico o ciclohesadieno y paladio/carbono o hidróxido de paladio/carbono como catalizador. La etapa 4 se realiza normalmente con el uso de un catalizador en una cantidad de 0,01 a 5 moles y preferentemente de 0,05 a 1 mol, en relación con 1 mol de un compuesto representado por la fórmula (XI). La temperatura de la reacción normalmente es de temperatura ambiente a temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 24 horas.

Método de producción 4

(XIV) (XV) (XVI)

en donde R^1b, R², R¹², R¹³, X ¹, X²y X³son como se han definido anteriormente; y R^{1 C}representa un grupo halógeno. (Etapa 5)

La etapa 5 comprende halogenar un compuesto representado por la fórmula (XIV) para producir un compuesto representado por la fórmula (XV).

La etapa 5 se puede realizar con el uso de, por ejemplo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, bromo y yodo. Se puede usar cualquier disolvente sin una limitación particular, con la condición de que no afecte de manera adversa a la reacción. Por ejemplo, la etapa 5 se puede realizar en un disolvente adecuado que no afecte de manera adversa a la reacción, tal como acetonitrilo, acetato de etilo, THF, metanol, etanol, DMF, DMA o NMP. La temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a 100 °C y preferentemente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo. El tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 3 días y preferentemente de 30 minutos a 24 horas.

(Etapa 6)

La etapa 6 comprende llevar a cabo una reacción de cianación entre un compuesto representado por la fórmula (XV) y cianuro de sodio, cianuro de potasio o similar o una reacción de acoplamiento cruzado entre un compuesto representado por la fórmula (XV) y un reactivo de boro orgánico, un reactivo de estaño orgánico, un reactivo de cinc orgánico o similar o una reacción de síntesis de éster mediante la introducción de monóxido de carbono para producir un compuesto representado por la fórmula (XVI). Esta reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, en presencia o ausencia de un catalizador de paladio en un disolvente adecuado calentando a de 20 °C a 200 °C. Los ejemplos de catalizadores de paladio que se pueden usar incluyen acetato de paladio, cloruro de paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, dicloro [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio, diclorobisacetonitrilopaladio y tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (0). La cantidad adecuado del catalizador de paladio que se puede usar es de 0,001 a 1 mol, en relación con 1 mol de un compuesto representado por la fórmula (XV). Según la necesidad, por ejemplo, 1-1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 2-diciclohexil-fosfino-2',6'-dimetoxibifenilo o 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri-i-propilbifenilo se pueden usar como ligando de paladio.

Los ejemplos de las bases que se pueden usar en la etapa 6 incluyen bases orgánicas, tales como terc-butilato de potasio, terc-butilato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametil disilazida de litio, hexametil disilazida de sodio, hexametil disilazida de potasio y butillitio y bases inorgánicas, tales como carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, fosfato de sodio y fosfato de potasio.

Se puede usar cualquier disolvente de reacción sin una limitación particular, con la condición de que no esté implicado en la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen un éter, tal como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, un alcohol, tal como metanol y etanol, una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metil-2-pirrolidona, un hidrocarburo, tal como benceno y tolueno, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, agua y un disolvente mezcla de cualquiera de los mismos. El tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material de partida usado y de la temperatura de la reacción. En general, el tiempo adecuado está en un intervalo de 30 minutos a 24 horas.

Método de producción 5

En las fórmulas, R², R¹², R¹³, X ¹, X²y X³son como se han definido anteriormente; y R¹⁴representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido.

(Etapa 7)

La etapa 7 comprende someter a una reacción de un compuesto representado por la fórmula (XVII) e hidroxiamina para producir un compuesto representado por la fórmula (XVIII). Se puede usar hidroxilamina en forma de solución acuosa o una sal con ácido clorhídrico o similar y, según se necesite, en combinación con una base. Algunos ejemplos de bases incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina y diisopropiletilamina y bases inorgánicas, tales como carbonato sódico fosfato potásico. El disolvente de reacción no está particularmente limitado, con la condición de que no afecte de manera adversa a la reacción. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen metanol, etanol, propanol, isopropanol, alcohol terc-butílico, tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y un disolvente mezcla de cualquiera de los mismos. La temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a temperatura de reflujo de disolvente y preferentemente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo de disolvente. El tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 24 horas y preferentemente de 10 minutos a 1 hora.

(Etapa 8)

La etapa 8 comprende someter a acilación y ciclación de un compuesto representado por la fórmula (XVIII) para producir un compuesto representado por la fórmula (XIX). Como agente de acilación, anhídrido carboxílico, ácido anhídrido mezclado, cloruro de ácido o ácido carboxílico que tiene R14 se pueden usar. La posterior reacción de ciclación se puede llevar a cabo con el uso de una cantidad en exceso del agente de acilación o con el uso de un agente de deshidratación-condensación, tal como trifenilfosfina-tetrabromuro de carbono, cloruro de fosforilo, anhídrido propilfosfónico (trímero cíclico) o diciclohexilcarbodiimida. El disolvente de reacción no está particularmente limitado, con la condición de que no afecte de manera adversa a la reacción. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y un disolvente mezcla de cualquiera de los mismos. La temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a temperatura de reflujo de disolvente y preferentemente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo de disolvente. El tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 24 horas y preferentemente de 10 minutos a 1 hora.

(Etapa 9)

La etapa 9 comprende someter a una reacción de isomerización de un compuesto representado por la fórmula (XIX) para producir un compuesto representado por la fórmula (XX). Esta etapa se puede realizar mediante, por ejemplo, permitir a la hidroxiamina actuar sobre el compuesto representado por la fórmula (XIX) en un disolvente de reacción, tal como tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o un disolvente mezcla de cualquiera de los mismos. El disolvente de reacción no está particularmente limitado, con la condición de que no afecte de manera adversa a la reacción. La temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a temperatura de reflujo de disolvente y preferentemente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo de disolvente. El tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 24 horas y preferentemente de 10 minutos a 1 hora.

Método de producción 6

En las fórmulas, R², R¹¹, R¹², R¹⁴, X ¹y X²son como se han definido anteriormente; X⁴representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R¹⁵representa un átomo de hidrógeno, un grupo halógeno o un sustituyente representado por la fórmula (XXIV):

en donde X³y R¹³son como se han definido anteriormente.

(Etapa 10)

La etapa 10 comprende producir un compuesto representado por la fórmula (XXII) a partir de un compuesto representado por la fórmula (XXI) e hidrazina. Se puede usar hidrazina en forma de hidrato de la misma o una sal con ácido clorhídrico o similar. Cuando se usa un ácido carboxílico como material de partida, un agente de deshidratacióncondensación, tal como carbonildiimidazol, cloruro de fosforilo, anhídrido propilfosfónico (trímero cíclico) o diciclohexilcarbodiimida, se puede usar como agente de activación. El disolvente de reacción no está particularmente limitado, con la condición de que no afecte de manera adversa a la reacción. Preferentemente, los ejemplos del mismo incluyen etanol, propanol, tolueno, benceno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y un disolvente mezcla de cualquiera de los mismos. La temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a temperatura de reflujo de disolvente y preferentemente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo de disolvente. El tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 24 horas y preferentemente de 30 minutos a 12 horas.

(Etapa 11)

La etapa 11 comprende someter a acilación y ciclación de un compuesto representado por la fórmula (XXII) para producir un compuesto representado por la fórmula (XXIII). La etapa 11 se puede realizar de la misma manera que en la etapa 8.

Método de producción 7

(XXVIIÍ) (XXX)

(XXIX)

En las fórmulas, R-^{i a}, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁵, X¹y X²son como se han definido anteriormente; R¹⁶representa un grupo saliente, tal como un grupo halógeno, un grupo tosilo, un grupo mesilo o un grupo trifluorometanosulfonilo; y R¹⁷representa un grupo halógeno.

(Etapa 12)

La etapa 12 comprende reducir un grupo nitro de un compuesto representado por la fórmula (XXV) para producir un compuesto representado por la fórmula (XXVI). La etapa 12 se puede realizar mediante una reacción de hidrogenación que implica el uso de un catalizador tal como paladio sobre carbono o una reacción que implica el uso de un metal tal como hierro y cinc y cloruro de estaño (II) como agente reductor. El disolvente de reacción no está particularmente limitado, con la condición de que no afecte de manera adversa a la reacción. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y un disolvente mezcla de cualquiera de los mismos. La temperatura de la reacción normalmente es de 0 °C a temperatura de reflujo de disolvente y preferentemente de temperatura ambiente a temperatura de refuljo de disolvente. El tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 24 horas y preferentemente de 30 minutos a 12 horas.

(Etapa 13)

La etapa 13 comprende someter a una reacción de aminación reductor de un compuesto representado por la fórmula (XXVI) y un aldehido o un equivalente de mismo para producir un compuesto representado por la fórmula (XXVII). Los ejemplos de un aldehido o un equivalente del mismo que se pueden usar en la etapa 13 incluyen 1,4-dioxan-2,5-diol y 2-hidroxiacetaldehído. Los ejemplos de agentes reductores que se pueden usar incluyen borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y triacetoxiborohidruro sódico. El disolvente de reacción no está particularmente limitado, con la condición de que no afecte de manera adversa a la reacción. Los ejemplos preferidos incluyen metanol, etanol, propanol, tolueno, benceno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y un disolvente mezcla de cualquiera de los mismos. La temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a temperatura de reflujo de disolvente y preferentemente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo de disolvente. El tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 24 horas y preferentemente de 30 minutos a 12 horas.

(Etapa 14)

La etapa 14 comprende convertir un grupo hidroxilo de un compuesto representado por la fórmula (XXVII) en un grupo saliente tal como un grupo halógeno o un grupo metanosulfonilo para producir un compuesto representado por la fórmula (XXVIII). Por ejemplo, se puede realizar esterificación de sulfonilo usando cloruro de metanosulfonilo o cloruro de toluenosulfonilo en combinación con una base adecuada. Se puede realizar halogenación usando un agente de halogenación tal como tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono o yodo junto con trifenilfosfina. Como alternativa, se puede realizar halogenación tratando el sulfoniléster con litio halogenado o similar para convertir el sulfoniléster en un grupo halógeno.

También se puede sintetizar un compuesto representado por la fórmula (XXVIII) a partir de un compuesto representado por la fórmula (XXVI) mediante una aminación reductora directa u otros medios. En tal caso, por ejemplo, se puede usar 2-cloroacetaldehído o 2-bromoacetaldehído como aldehído y se puede sintetizar un compuesto representado por la fórmula (XXVIII) de la misma manera que en la etapa 13.

(Etapa 15)

La etapa 15 comprende someter a una reacción de un compuesto representado por la fórmula (XXVIII) y una amina representada por HNR³R⁴para producir un compuesto representado por la fórmula (XXIX). La etapa 15 se puede realizar con el uso de una cantidad en exceso de una amina representada por HNR³R⁴o dejando que una amina representada por HNR³R⁴reaccione con un compuesto representado por la fórmula (XXVIII) en presencia de una base adecuada. La etapa 15 se puede realizar sin el uso de un disolvente. Cuando se usa un disolvente, por ejemplo, se prefiere el uso de etanol, propanol, tolueno, benceno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido o un disolvente mezcla de cualquiera de los mismos. La temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a temperatura de reflujo de disolvente y preferentemente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo de disolvente. El tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 24 horas y preferentemente de 30 minutos a 12 horas.

(Etapa 16)

La etapa 16 comprende someter a una reacción de un compuesto representado por la fórmula (XXX) y amina representado por la fórmula (XXXI):

en donde R3, R4, R5 y R6 son como se han definido anteriormente, para producir un compuesto representado por la fórmula (XXIX). La etapa 16 se puede realizar con el uso de una cantidad en exceso de amina representada por la fórmula (XXXI) o con el uso de una amina representado por la fórmula (XXXI) junto con una base adecuada. Esta reacción puede implicar el uso de un catalizador de paladio o cobre. Los ejemplos de catalizador de paladio incluyen acetato de paladio, cloruro de paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio, diclorobisacetonitrilopaladio y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0).

La cantidad adecuado del catalizador de paladio que se puede usar es de 0,001 a 1 mol, en relación con 1 mol de un compuesto representado por la fórmula (XXX).

Según la necesidad, por ejemplo, 1-1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo o 2-di-ferc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri-i-propilbifenilo se pueden usar como ligando de paladio.

Los ejemplos de las bases que se pueden usar en la etapa 16 incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, terc-butilato de potasio, terc-butilato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametil disilazida de litio, hexametil disilazida de sodio y hexametil disilazida de potasio y bases inorgánicas, tales como carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, fosfato de sodio y fosfato de potasio. Los ejemplos preferidos de disolventes de reacción incluyen etanol, propanol, tolueno, benceno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y un disolvente mezcla de cualquiera de los mismos. La temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a temperatura de reflujo de disolvente y preferentemente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo de disolvente. El tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 24 horas y preferentemente de 30 minutos a 12 horas.

(Etapa 17)

La etapa 17 comprende someter a una reacción de un compuesto representado por la fórmula (XXX) y una amina representada por la fórmula (XXXII):

en donde R5 y R6 son como se han definido anteriormente; y R18 representa un grupo protector o un átomo de hidrógeno, para producir un compuesto representado por la fórmula (XXVII). La etapa 17 se puede realizar de la misma manera que en la etapa 16.

El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención puede ser amorfo o cristalino. Los compuestos de una forma cristalina individual o una mezcla de muchas formas cristalinas están dentro del alcance del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención. Los cristales se pueden producir aplicando técnicas de cristalización conocidas. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención puede estar en forma de un solvato (por ejemplo, un hidrato) o un no solvato. Los compuestos marcados con ligandos de isótopos (por ejemplo, 3H, 14C, 3SS o 125I) también se mencionan en esta descripción.

La sal del compuesto de acuerdo con la presente invención significa una sal farmacéuticamente aceptable.

También se describe aquí un profármaco del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención. El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se convierte en el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención mediante una reacción mediada por una enzima, ácido gástrico o similar en condiciones fisiológicas in vivo; es decir, un compuesto que enzimáticamente causa oxidación, reducción, hidrólisis u otras reacciones y después se convierte en el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención o un compuesto que causa hidrólisis u otras reacciones con la ayuda del ácido gástrico o similar y después se convierte en el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención. Como alternativa, un profármaco puede ser un compuesto que se convierte en el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención en condiciones fisiológicas como se describe en "Iyakuhin no Kaihatsu (Pharmaceutical Research and Development)", Hirokawa Publishing Company, 1990, vol. 7, Bunshi Sekkei (Drug Design), págs. 163-198.

De acuerdo con una realización, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora contra Akt. El término "Akt" usado en el presente documento abarca Akt de un mamífero humano o no humano, prefiriéndose el Akt de ser humano. El término "Akt" también incluye una pluralidad de isoformas. En el caso del Akt de ser humano, por ejemplo, Akt1, Akt2 y Akt3 están dentro del alcance del mismo. De acuerdo con una realización, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención tiene actividad inhibidora contra al menos un tipo, preferentemente dos o más tipos, más preferentemente tres o más tipos y más preferentemente todos los tipos de dichas isoformas. Específicamente, se prefiere Akt1 o Akt2 y es más preferido Akt1. La actividad inhibidora del compuesto de acuerdo con la presente invención sobre Akt se puede ensayar mediante una técnica convencional conocida en la técnica (Biochem. J. vol. 385, págs. 399-408, 2005 y Cancer Res., vol. 68, págs. 2366-2374, 2008).

De acuerdo con una realización, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención tiene excelente actividad inhibidora contra Rsk. El término "Rsk" usado en el presente documento abarca Rsk de un mamífero humano o no humano, prefiriéndose el Rsk de ser humano. El término "Rsk" también incluye una pluralidad de isoformas. En el caso del Rsk de ser humano, por ejemplo, Rsk1 (RPS6KA1), Rsk2 (RPS6KA3), Rsk3 (RPS6KA2) y Rsk4 (RPS6KA6) están dentro del alcance del mismo. De acuerdo con una realización, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención tiene actividad inhibidora contra al menos un tipo, preferentemente dos o más tipos, más preferentemente tres o más tipos y más preferentemente todos los tipos de dichas isoformas. Específicamente, se prefiere el Rsk1. La actividad inhibidora del compuesto de acuerdo con la presente invención sobre Rsk se puede ensayar mediante una técnica convencional conocida en la técnica (Biol. Pharm. Bull., vol. 39. págs. 547-555, 2016).

De acuerdo con una realización, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención tiene excelente actividad inhibidora contra S6K. El término "S6K" usado en el presente documento abarca S6K de un mamífero humano o no humano, prefiriéndose el S6K de ser humano. El término "S6K" también incluye una pluralidad de isoformas. En el caso de S6K de ser humano, por ejemplo, S6K1 (RPS6KB1) y S6K2 (RPS6KB2) están dentro del alcance del mismo. De acuerdo con una realización, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención tiene actividad inhibidora contra al menos un tipo y preferentemente todos los tipos de dichas isoformas. Específicamente, se prefiere el S6K1. La actividad inhibidora del compuesto de acuerdo con la presente invención sobre S6K se puede ensayar mediante una técnica convencional conocida en la técnica (J. Biol. Chem., vol. 285, págs.

4587-4594, 2010).

De acuerdo con una realización, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora contra Akt. Por lo tanto, es útil como medicina para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada a Akt. La expresión "enfermedad asociada a Akt" se refiere a una enfermedad que puede lograr una menor incidencia, remisión y alivio de los síntomas y/o recuperación completa como resultado de la eliminación, supresión y/o inhibición de las funciones de Akt.

De acuerdo con una realización, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención tiene excelente actividad inhibidora contra Rsk. Por lo tanto, es útil como medicina para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada a Rsk. La expresión "enfermedad asociada a Rsk" se refiere a una enfermedad que puede lograr una menor indecencia, remisión y alivio de los síntomas y/o recuperación completa como resultado de la eliminación, supresión y/o inhibición de las funciones de Rsk.

De acuerdo con una realización, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención tiene excelente actividad inhibidora contra S6K. Por lo tanto, es útil como medicina para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada a S6K. La expresión "enfermedad asociada a S6K" se refiere a una enfermedad que puede lograr una menor incidencia, remisión y alivio de los síntomas y/o recuperación completa como resultado de la eliminación, supresión y/o inhibición de las funciones de S6K.

Los ejemplos de "enfermedades asociadas a Akt", "enfermedades asociadas a Rsk" y "enfermedades asociadas a S6K" incluyen, pero sin limitación, cáncer, enfermedades autoinmunes y macroglobulinemia. Los tumores a los que se dirige la presente invención no están particularmente limitados. Los ejemplo de los mismos incluyen cáncer de cabeza y cuello, cánceres del sistema digestivo (por ejemplo, cáncer de esófago, cáncer gástrico, carcinoma duodenal, cáncer de hígado, cáncer del tracto biliar incluyendo cáncer de vesícula biliar y adenocarcinoma de los conductos biliares, cáncer pancreático y cáncer del intestino grueso, incluyendo cáncer colorrectal, cáncer de colon y cáncer rectal), cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico y tumor mesotelial), cáncer de mama, cáncer genital (por ejemplo, cáncer de ovario y cáncer de útero, incluyendo cáncer del cuello uterino y cáncer de endometrio), cáncer urológico (por ejemplo, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata y tumor testicular), tumores hematopoyéticos (por ejemplo, leucemia, linfoma malignos y mieloma múltiple), tumores de huesos y tejidos blandos, cáncer de piel y cáncer de cerebro. Los tumores a los que se dirige la presente invención son preferentemente cánceres del sistema digestivo y cáncer genital y más preferentemente cáncer del intestino grueso y cáncer de endometrio.

De acuerdo con una realización, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención inhibe simultáneamente al menos dos cinasas seleccionadas entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K. Por ejemplo, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención inhibe simultáneamente Akt y Rsk. Por ejemplo, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención inhibe simultáneamente Akt y S6K. Por ejemplo, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención inhibe simultáneamente Rsk y S6K. Por ejemplo, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención inhibe simultáneamente Akt, Rsk y S6K. Al inhibir simultáneamente al menos dos cinasas seleccionadas entre el grupo que consiste en Akt, Rsk y S6K con el uso de un único compuesto, se pueden reducir los efectos secundarios y los efectos terapéuticos sinérgicos se puede conseguir de una manera más eficaz, en comparación con el caso en el que dichas cinasas se inhiben de manera simultánea usando una pluralidad de compuestos.

Cuando el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la presente invención se usa como una medicina, se incorpora un vehículo farmacéutico según sea necesario y se puede adoptar cualquier forma de dosificación de acuerdo con los efectos de prevención o terapéuticos de interés. Cualquiera de las formas de dosificación, tales como preparación oral, preparación para inyección, supositorio, pomada, inhalador, parche dérmico adhesivo y similares, se puede adoptar, prefiriéndose una preparación oral. Dichas formas de dosificación se pueden preparar de acuerdo con técnicas convencionales conocidas por un experto en la técnica.

Como vehículo farmacéuticamente aceptable, se usan diversos tipos de vehículos orgánicos o inorgánicos que son usados habitualmente en las preparaciones farmacéuticas. Un vehículo farmacéuticamente aceptable se incorpora en una medicina en forma de, por ejemplo, un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante o un colorante en una preparación sólida o un disolvente, un solubilizante, un agente de suspensión, un agente isotonizante, un tampón o un agente calmante en una preparación líquida. Según la necesidad, se puede usar un aditivo, tal como un anticonservante, un antioxidante, un colorante, un agente edulcorante, un estabilizante o similar.

Cuando se preparan preparaciones sólidas para administración oral, un excipiente y, según se necesite, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un colorante, un agente aromatizante y similares se añaden al compuesto de acuerdo con la presente invención. A continuación, se pueden preparar comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, polvos, cápsulas y similares de acuerdo con técnicas convencionales.

Cuando se preparan preparaciones para inyección, un modificador del pH, un tampón, un estabilizante, un agente isotonizante, un anestésico local y similares se añaden al compuesto de acuerdo con la presente invención. Por lo tanto, las preparaciones para inyección para administración subcutánea, intramuscular e intravenosa se pueden preparar de acuerdo con técnicas convencionales.

La cantidad del compuesto de acuerdo con la presente invención a incorporar en la forma de dosificación unitaria varía dependiendo de, por ejemplo, el síntoma del paciente al que se va a administrar el compuesto o la forma de dosificación del mismo. En general, la cantidad del mismo es de aproximadamente 0,05 a 1.000 mg en el caso de una preparación oral, es de aproximadamente 0,01 a 500 mg en el caso de una preparación para inyección y es de aproximadamente 1 a 1.000 mg en el caso de un supositorio por forma unitaria de dosificación.

La dosis de la medicina que tiene la forma de dosificación descrita anteriormente por día varía dependiendo de, por ejemplo, el síntoma, el peso corporal, la edad, el sexo y otras condiciones del paciente. Por consiguiente, dichas dosis no se pueden determinar de manera colectiva. La cantidad del compuesto de acuerdo con la presente invención puede ser habitualmente de aproximadamente 0,05 a 5.000 mg y preferentemente de 0,1 a 1.000 mg al día para un adulto (peso corporal: 50 kg). Dicha cantidad de compuesto se administra preferentemente una vez o 2 o 3 veces separadas al día.

Ejemplos

En lo sucesivo, la presente invención se describe con más detalle con referencia a los ejemplos y los ejemplos de ensayo, aunque la presente invención no se limita a estos ejemplos.

En los ejemplos, se usaron reactivos disponibles en el mercado a menos que se especifique lo contrario. Se realizaron cromatografía en columna sobre gel de sílice y cromatografía en columna sobre gel de sílice básica usando columnas preempaquetadas fabricadas por SHOKO Science Co., Ltd. o Biotage AB. Los espectros de RMN se midieron usando un espectrómetro AL 400 (400 MHz; JEOL) o Mercury 400 (400 MHz; Varian). Cuando el disolvente deuterado contiene tetrametilsilano, las mediciones se realizaron usando tetrametilsilano como patrón interno. En otras ocasiones, se usaron disolventes para RMN como patrón interno. Todos los valores de 8 se indicaron en términos de ppm. Las reacciones de microondas se realizaron usando el Initiator® fabricado por Biotage AB.

Los aspectos de LCMS se midieron usando un SQD fabricado por Waters en las condiciones descritas a continuación. Columna: Acquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 pm

Detección MS: ESI positiva

Detección UV: 254 y 210 nm

Caudal de la columna: 0,5 ml/min

Fase móvil: Agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %)

Cantidad de inyección: 1 pl

Gradiente

Tiempo (min) Agua Acetonitrilo

0 95 5

0,1 95 5

2,1 5 95

3,0 Terminado

Las abreviaturas son como se definen a continuación.

s: Singlete

d: Doblete

t: Triplete

c: Cuadruplete

dd: Doble doblete

dt: Doble triplete

ddd: Doble doblete de dobletes

m: Multiplete

a: Ancho

DMSO-D6: Dimetilsulfóxido deuterado

CDCh: Cloroformo deuterado

THF: Tetrahidrofurano

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: Dimetilsulfóxido

DIPEA: N,N-diisopropiletilamina

HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil uronio

NBS: N-bromosuccinimida

TFA: Ácido trifluoroacético

EJEMPLO DE REFERENCIA 1: 4-cloro-7-(2,4-dimetoxibencil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Ejemplo de referencia (1))

A una mezcla de 4-cloro-7-(2,4-dimetoxibencil)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (6 g), THF (93.8 ml) y terc-butoxipotasio (6.32 g), se le añadió lentamente yoduro de metilo (3,51 ml) gota a gota y la mezcla resultante se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo después con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (Ejemplo de referencia (1)).

EJEMPLO DE REFERENCIA 2: 4-cloro-7-(2,4-dimetoxibencil)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Ejemplo de referencia (2))

Etapa 1:

Una mezcla de propan-1,1,2-tricarboxilato de trietilo (3,0 g) sintetizado por el método descrito en Pierik, Antonio J.; Ciceri, Daniele; Broeker, Gerd; Edwards, Christopher H.; McFarlane, William; Winter, Joachim; Buckel, Wolfgang; Golding, Bernard T.; Journal of the American Chemical Society, 124 (47), 14039-14048; 2002, metanol (7,0 ml) y metóxido sódico (25 %, solución en metanol, 0,050 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se concentrara a presión reducida, metóxido sódico (25 %, solución en metanol, 5,3 g), metanol (2 ml) y acetato de formamidina (1,3 g) se añadieron a la misma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Cloruro de hidrógeno (5-10 %, solución en metanol, 19 ml) se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó a presión reducida. Por lo tanto, se obtuvo 2-(4,6-dihidroxipirimidin-5-il)propionato de metilo en forma de un sólido de color blanco (Ejemplo de referencia (2-1)).

Etapa 2:

Una mezcla del ejemplo de referencia (2-1) (1,2 g), oxicloruro de fósforo (3,5 ml), y N,N-dietilanilina (4,0 ml) se agitó a 130 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno (40 ml) y se vertió en agua enfriada con hielo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)propionato de metilo en forma de un sólido de color pardo (Ejemplo de referencia (2-2)).

Etapa 3:

Una mezcla el ejemplo de referencia (2-2) (0,50 g), 2,4-dimetoxibencilamina (0,35 ml), DIPEA (0,44 ml) y DMF (5 ml) se agitó a 60 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, ácido clorhídrico 1 N, agua y solución salina en ese orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se disolvió en tolueno (10 ml), se le añadió ácido p-toluenosulfónico hidrato (20 mg) y después se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado en ese orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. Se añadió acetato de etilo al residuo resultante y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (Ejemplo de referencia (2)).

EJEMPLO DE REFERENCIA 3: 7-(2,4-dimetoxibencil)-5-metil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Ejemplo de referencia (3))

Se disolvió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (1,0 g) en diclorometano (2,0 ml) y TFA (2,0 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se secó. Al residuo resultante, se le añadió el ejemplo de referencia (2) (1,1 g), DMSO (7,0 ml) y DIPEA (2,3 ml) y después se agitó a 120 °C durante 4 horas con irradiación con microondas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua a la misma y la mezcla se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa de color blanco (Ejemplo de referencia (3)).

EJEMPLO DE REFERENCIA 4: 7-(2,4-dimetoxibencil)-4-(4-yodopiperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Ejemplo de referencia (4))

Etapa 1:

Una mezcla el ejemplo de referencia (1) (6,22 g), DIPEA (6,23 ml), 4-hidroxipiperidina (1,99 g) y DMSO (24 ml) se agitó a 130 °C durante 3 horas con irradiación con microondas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 7-(2,4-dimetoxibencil)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona en forma de un sólido de color amarillo (Ejemplo de referencia (4-1)).

Etapa 2:

A una mezcla el ejemplo de referencia (4-1) (7,14 g) y THF (89,4 ml), se le añadió yodo (6,81 g), trifenilfosfina (7,04 g) e imidazol (1,83 g) a 0 °C, la temperatura se elevó hasta temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió tiosulfato sódico acuoso saturado a la mezcla de reacción y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y después se recristalizó con metanol (80 ml). El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (Ejemplo de referencia (4)).

EJEMPLO DE REFERENCIA 5: 5,5-dimetil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Ejemplo de referencia (5))

Una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,25 g), cloruro de hidrógeno (solución en 1,4-dioxano, 4 M, 6 ml) y cloroformo (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, 4-cloro-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (1,31 g) sintetizada según el método descrito en Shepherd, Timothy Alan; Dally, Robert Dean; Joseph, Sajan; documento US 2010/0120801A1, DIPEA (4,62 ml) y DMSO (10 ml) se añadieron al residuo resultante y la mezcla resultante se agitó a 140 °C durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (Ejemplo de referencia (5)).

EJEMPLO 1: 4-(4-(5-((2-(ferc-butilamino)etil)amino)-5'-fluoro-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (1))

Etapa 1:

Una mezcla de 3-amino-2-bromopiridina (4,0 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de ferc-butilo (9,0 g), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) complejo de dicloruro-diclorometano (1,9 g), 1,4-dioxano (25 ml) y carbonato sódico acuoso (2 M, 15 ml) se agitó a 100 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener 3-amino-5',6'-dihidro-[2,4'-bipiridin]-1' (2'H)-carboxilato de ferc-butilo en forma de una sustancia oleosa de color pardo (Compuesto (1-1)).

Etapa 2:

Una mezcla del compuesto (1-1) (9,0 g), acetato de etilo (80 ml) y paladio al 10 % sobre carbono (2,5 g) se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de sustitución con nitrógeno, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró para obtener 4-(3-aminopiridin-2-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (Compuesto (1-2)) en forma de una sustancia amorfa de color pardo.

Etapa 3:

A una mezcla del compuesto (1-2) (7,5 g), THF (60 ml) y un dímero de glicolaldehído (4,2 g), se le añadió una solución de cianoborohidruro sódico 0,5 M-cloruro de cinc 0,25 M en metanol (30 ml) con agitación. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadieron agua y amoniaco acuoso al 28 %. La mezcla resultante se agitó y el disolvente orgánico se eliminó por evaporación a presión reducida. La mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener 4-(3-((2-hidroxietil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un sólido de color amarillo claro (Compuesto (1-3)).

Etapa 4:

A una mezcla del compuesto (1-3) (5,5 g) y THF (100 ml), se le añadió NBS (3,2 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. A la mezcla resultante, se le añadió bicarbonato sódico acuoso saturado y sulfito sódico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener 4-(6-bromo-3-((2-hidroxietil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un sólido de color pardo (Compuesto (1-4)).

Etapa 5:

El compuesto (1-4) (6,9 g) se disolvió en TFA (20 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadió una solución de amoniaco y metanol (7 M, 10 ml) al residuo y el resultante se agitó a temperatura ambiente. Se añadió salmuera a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo después con un disolvente mezcla de cloroformo-etanol (4:1). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se filtró. El filtrado se concentró para obtener 2-((6-bromo-2-(piperidina-4-il)piridin-3-il)amino)etanol en forma de una sustancia amorfa de color pardo (Compuesto (1-5)).

Etapa 6:

Una mezcla del compuesto (1-5) (5,1 g), el ejemplo de referencia (1) (6,6 g), DMSO (34 ml) y DIPEA (30 ml) se agitó a 150 °C durante 16 horas. Después de que la mezcla se enfriara, se añadió agua a la misma y la mezcla se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 4-(4-(6-bromo-3-((2-hidroxietil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-7-(2,4-dimetoxibencil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona en forma de un sólido de color pardo (Compuesto (1-6)).

Etapa 7:

A una mezcla del compuesto (1-6) (11 g), trifenilfosfina (6,1 g) y THF (90 ml), se le añadió tetrabromuro de carbono (7,8 g) enfriando con hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado a la misma y la mezcla se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada en ese orden y el resultante se secó después sobre sulfato sódico anhidro. Después de separar el material no soluble mediante filtración, el filtrado se concentró. El residuo resultante se recristalizó a partir de una mezcla de cloroformo (8 ml) y metanol (110 ml). El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para obtener 4-(4-(6-bromo-3-((2-bromoetil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-7-(2,4-dimetoxibencil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona en forma de un sólido de color blanco (Compuesto (1 7)).

Etapa 8:

Una mezcla del compuesto (1-7) (0,85 g), THF (3 ml) y ferc-butilamina (0,66 ml) se agitó a 75 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó después por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener 4-(4-(6-bromo-3-((2-(ferc-butilamino)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-7-(2,4-dimetoxibencil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona en forma de un sólido de color blanco (Compuesto (1 8)).

Etapa 9:

Una mezcla del compuesto (1-8) (0,15 g), ácido 3-fluoropiridin-5-borónico (0,050 g), 1,4-dioxano (3,5 ml), carbonato sódico acuoso (2 M, 0,40 ml), y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (0,020 g) se agitó a 100 °C durante 2 horas, se enfrió y después se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada en ese orden y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El material no soluble filtró y después se concentró el filtrado. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener 4-(4-(5-((2-(ferc-butilamino)etil)amino)-5'-fluoro-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-7-(2,4-dimetoxibencil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona en forma de un sólido de color blanco (Compuesto (1-9)).

Etapa 10:

Una mezcla del compuesto (1-9) (0,050 g), anisol (0,2 ml) y TFA (2 ml) se agitó a 140 °C durante 1 hora con irradiación con microondas. La mezcla de reacción se concentró y después el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener el compuesto del título (Compuesto (1)).

EJEMPLO 2: 4-(4-(6'-Fluoro-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (2))

El compuesto del título (Compuesto (2)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó pirrolidina en lugar de ferc-butilamina y se usó ácido 2-fluoropiridin-5-borónico en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 3: 4-(4-(6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (3))

El compuesto del título (Compuesto (3)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó pirrolidina en lugar de ferc-butilamina y se usó 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 4: 4-(4-(3-((2-(ferc-butilamino)etil)amino)-6-(1-difluorometil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (4))

El compuesto del título (Compuesto (4)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico. EJEMPLO 5: 4-(4-(5',6'-difluoro-5-((2-(isopropilamino)etil)amino)-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (5))

El compuesto del título (Compuesto (5)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó isopropilamina en lugar de ferc-butilamina y se usó pinacol éster del ácido 2,3-difluoropiridin-5-borónico en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 6: 4-(4-(6-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-3-((2-(isopropilamino)etil)amino) piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (6))

El compuesto del título (Compuesto (6)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó isopropilamina en lugar de ferc-butilamina y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 7: 4-(4-(5'-metoxi-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (7))

El compuesto del título (Compuesto (7)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó pirrolidina en lugar de ferc-butilamina y se usó pinacol éster del ácido 3-metoxipiridin-5-borónico en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 8: 4-(4-(5'-fluoro-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (8))

El compuesto del título (Compuesto (8)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó pirrolidina en lugar de ferc-butilamina.

EJEMPLO 9: 4-(4-(6-(3-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-((2-(dimetilamino)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (9))

El compuesto del título (Compuesto (9)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó dimetilamina (2 M, solución en THF) en lugar de ferc-butilamina y se usó 3-cloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 10: 4-(4-(3-((2-(isopropilamino)etil)amino)-6-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (10))

El compuesto del título (Compuesto (10)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó isopropilamina en lugar de ferc-butilamina y se usó ácido 1-metil-3-trifluorometilpirazol-5-borónico en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 11: 4-(4-(6-(3-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-((2-(isopropilamino)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (11))

El compuesto del título (Compuesto (11)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó isopropilamina en lugar de ferc-butilamina y se usó 3-cloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 12: 4-(4-(5-((2-(etilamino)etil)amino)-5'-fluoro[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (12))

El compuesto del título (Compuesto (12)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó etilamina (2 M, solución en THF) en lugar de ferc-butilamina.

EJEMPLO 13: 4-(4-(2'-fluoro-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-[2,4'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (13))

El compuesto del título (Compuesto (13)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó el ejemplo de referencia (2) en lugar del ejemplo de referencia (1), se usó pirrolidina en lugar de ferc-butilamina y se usó ácido 2-fluoropiridin-4-borónico en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 14: 4-(4-(6-(furan-3-il)-3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto 14)

El compuesto del título (Compuesto (14)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó el ejemplo de referencia (2) en lugar del ejemplo de referencia (1), pirrolidina se usó en lugar de ferc-butilamina y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furano se usó en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 15: 4-(4-(5-((2-(isopropilamino)etil)amino)-5'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (15))

El compuesto del título (Compuesto (15)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó el ejemplo de referencia (2) en lugar del ejemplo de referencia (1), se usó isopropilamina en lugar de ferc-butilamina y se usó pinacol éster del ácido 3-metoxipiridin-5-borónico en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 16: 4-(4-(5'-fluoro-2'-metoxi-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-[2,4'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (16))

El compuesto del título (Compuesto (16)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó el ejemplo de referencia (2) en lugar del ejemplo de referencia (1), se usó pirrolidina en lugar de ferc-butilamina y se usó ácido 5-fluoro-2-metoxipiridin-4-borónico en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 17: 4-(4-(2'-fluoro-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (17))

El compuesto del título (Compuesto (17)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó el ejemplo de referencia (2) en lugar del ejemplo de referencia (1), se usó pirrolidina en lugar de ferc-butilamina y se usó ácido 2-fluoropiridin-3-borónico en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 18: 5-metil-4-(4-(3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-6-(tiofen-3-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (18))

El compuesto del título (Compuesto (18)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó el ejemplo de referencia (2) en lugar del ejemplo de referencia (1), se usó pirrolidina en lugar de ferc-butilamina y se usó ácido 3-tienilborónico en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 19: 4-(4-(5'-fluoro-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (19))

El compuesto del título (Compuesto (19)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó el ejemplo de referencia (2) en lugar del ejemplo de referencia (1) y se usó pirrolidina en lugar de ferc-butilamina. EJEMPLO 20: 5-metil-4-(4-(6-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (20))

El compuesto del título (Compuesto (20)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó el ejemplo de referencia (2) en lugar del ejemplo de referencia (1), se usó pirrolidina en lugar de ferc-butilamina y se usó ácido 1-metil-3-trifluorometilpirazol-5-borónico en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 21: 4-(4-(5-((2-(dimetilamino)etil)amino)-5'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (21))

El compuesto del título (Compuesto (21)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó el ejemplo de referencia (2) en lugar del ejemplo de referencia (1), se usó dimetilamina (2 M, solución en THF) en lugar de fercbutilamina y se usó pinacol éster del ácido 3-metoxipiridin-5-borónico en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 22: 5-metil-4-(4-(2'-metil-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (22))

El compuesto del título (Compuesto (22)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó el ejemplo de referencia (2) en lugar del ejemplo de referencia (1), se usó pirrolidina en lugar de ferc-butilamina y se usó ácido 2-metilpiridin-3-borónico en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 23: 4-(4-(3-((2-(dimetilamino)etil)amino)-6-(tiofen-3-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (23))

El compuesto del título (Compuesto (23)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó el ejemplo de referencia (2) en lugar del ejemplo de referencia (1), se usó dimetilamina (2 M, solución en THF) en lugar de tercbutilamina y se usó ácido 3-tienilborónico en lugar de ácido 3-fluoropiridin-5-borónico.

EJEMPLO 24: 5-metil-4-(4-(3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-6-(tiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (24))

Etapa 1:

De acuerdo con las etapas 1 a 8 del ejemplo 1, se usó el ejemplo de referencia (2) en lugar del ejemplo de referencia (I) y se usó pirrolidina en lugar de ferc-butilamina para obtener 4-(4-(6-bromo-3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-7-(2,4-dimetoxibencil)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona en forma de una sustancia amorfa de color amarillo (Compuesto (24-1)).

Etapa 2:

Una mezcla del compuesto (24-1) (0,044 g), 2-(tributilestanil)tiazol (0,032 ml), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (4,7 mg) y 1,4-dioxano (1,5 ml) se agitó a 100 °C durante 1 hora con irradiación con microondas. La mezcla resultante se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener 7-(2,4-dimetoxibencil)-5-metil-4-(4-(3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-6-(tiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona en forma de un sólido de color amarillo claro (Compuesto (24-2)).

Etapa 3:

El compuesto del título (Compuesto (24)) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 10 del ejemplo 1, excepto porque se usó el compuesto (24-2) en lugar del compuesto (1-9).

EJEMPLO 25: 5-metil-4-(4-(6-(oxazol-2-il)-3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (25))

El compuesto del título (Compuesto (25)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 24, excepto porque se usó 2-(trimetil sutanil)oxazol en lugar de 2-(tributilestanil)tiazol.

EJEMPLO 26: 4-(5-fluoro-5'-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-5",6"-dihidro-[3,2':6',4"-terpiridin-]-1" (2"H)-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (26))

Etapa 1:

Una mezcla de 5-bromo-2-cloropiridina (10 g), etanolamina (6,3 ml), yoduro de cobre (I) (0,99 g), L-prolina (1,2 g), carbonato potásico (14 g) y DMSO (40 ml) se agitó a 100 °C durante 1 hora con irradiación con microondas. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada en ese orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para obtener 2-((6-cloropiridin-3-il)amino)etanol (Compuesto (26-1)).

Etapa 2:

El compuesto (26-1) (7,2 g) se disolvió en THF (150 ml), la solución se enfrió a 0 °C y se añadió NBS (7,4 g) lentamente a la misma. Después de que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante 30 minutos, el resultante se enfrió a 0 °C otra vez y se añadieron sucesivamente trifenilfosfina (16 g) y tetrabromuro de carbono (21 g) al mismo en ese orden. Después de que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió sulfito sódico (10 %) a la misma y el resultante se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada en ese orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el filtrado se concentró. Se añadió metanol al residuo resultante y el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido resultante se secó a presión reducida para obtener 2-bromo-N-(2-bromoetil)-6-cloropiridin-3-amina en forma de un sólido de color blanco (Compuesto (26-2)).

Etapa 3:

Una mezcla del compuesto (26-2) (0,51 g), THF (2 ml) y pirrolidina (0,30 ml) se agitó a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se filtró. El filtrado se concentró para obtener 2-bromo-6-cloro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piridin-3-amina en forma de una sustancia oelosa de color pardo (Compuesto (26-3)).

Etapa 4:

Una mezcla del compuesto (26-3) (0,10 g), el ejemplo de referencia (3) (0,10 g), un complejo de dicloro[1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (30 mg), carbonato sódico acuoso (2 M, 0,30 ml) y 1,4-dioxano (2 ml) se agitó a 115 °C durante 30 minutos, se añadió acetato de etilo a la misma a temperatura ambiente y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener 4-(6-cloro-3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-5'-6'dihidro-[2,4'-bipiridin]-1'(2'H)-il)-7-(2,4-dimetoxibencil)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona en forma de un sólido de color amarillo clara (Compuesto (26-4)).

Etapa 5:

El compuesto del título (Compuesto (26)) se obtuvo de acuerdo con las etapas 9 y 10 del ejemplo 1, excepto porque se usó el compuesto (26-4) en lugar del compuesto (1-8).

EJEMPLO 27: 5-metil-4-(4-(5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-3-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (27))

Etapa 1:

Una mezcla de 3-bromo-2-fluoropiridina (1,8 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de terc-butilo (3,4 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,60 g), carbonato sódico acuoso (2 M, 6,5 ml) y 1,4-dioxano (25 ml) se agitó a 110 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 2-fluoro-5',6'-dihidro-[3,4'-bipiridin]-1'(2'H)-carboxilato de ferc-butilo en forma de un sólido de color amarillo claro (Compuesto (27-1)).

Etapa 2:

Una mezcla del compuesto (27-1) (2,7 g), acetato de etilo (20 ml) e hidróxido de paladio al 20 %/carbono (1 g) se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche. Después de sustitución con nitrógeno, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró para obtener 4-(2-fluoropiridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo claro (Compuesto (27-2)).

Etapa 3:

Una mezcla del compuesto (27-2) (0,22 g) y 2-(pirrolidin-1-il)etanamina (2 ml) se agitó a 130 °C durante 7 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada en ese orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener 4-(2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro (Compuesto (27-3)).

Etapa 4:

A una mezcla del compuesto (27-3) (0,17 g) y ácido acético (5 ml), se le añadió NBS (96 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y después se concentró. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado, sulfito sódico acuoso saturado, agua y salmuera saturada en ese orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener 4-(5-bromo-2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color pardo (Compuesto (27-4)).

Etapa 5:

Una mezcla del compuesto (27-4) (0,060 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,023 g), 1,4-dioxano (1 ml), ácido 1-metil-3-trifluorometilpirazol-5-borónico (77 mg) y carbonato sódico acuoso (2 M, 0,20 ml) se agitó a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada en ese orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener 4-(5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo en forma de una sustancia oleosa incolora (Compuesto (27-5)).

Etapa 6:

Una mezcla del compuesto (27-5) (74 mg) y TFA (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró. El residuo resultante se disolvió en DMSO (1 ml), el ejemplo de referencia (2) (42 mg) y DIPEA (0,18 ml) se añadieron al mismo y la mezcla se agitó después a 130 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada en ese orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener 7-(2,4-dimetoxibencil)-5-metil-4-(4-(5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-3-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona en forma de una sustancia amorfa incolora (Compuesto (27-6)).

Etapa 7:

El compuesto del título (Compuesto (27)) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 10 del ejemplo 1, excepto porque se usó el compuesto (27-6) en lugar del compuesto (1-9).

EJEMPLO 28: 4-(4-(3,5'-difluoro-5-((2-(isopropilamino)etil)amino)-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (28)) Etapa 1:

Una mezcla de 2-bromo-5-fluoro-3-nitropiridina (1,0 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -carboxilato de ferc-butilo (1,7 g), un complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano (66 mg), 1,4-dioxano (15 ml), carbonato sódico (0,96 g) y agua (6 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con salmuera saturada. Después de separar la capa orgánica, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el material no soluble se separó por filtración. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 5-fluoro-3-nitro-5',6'-dihidro-[2,4'-bipiridin]-1'(2'H)carboxilato de ferc-butilo en forma de una sustancia amorfa de color pardo (Compuesto (28-1)).

Etapa 2:

El compuesto del título (Compuesto (28)) se obtuvo de la misma manera que en las etapas 2 a 10 del ejemplo 1, excepto porque se usó el compuesto (28-1) en lugar del compuesto (1-1) y se usó isopropilamina en lugar de fercbutilamina.

EJEMPLO 29: 4-(4-(5-((2-(dimetilamino)etil)amino)-5'-fluoro-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperazin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (29))

Etapa 1:

A una mezcla de 1-(ferc-butoxicarbonil)-piperazina (4,5 g), 2-propanol (30 ml) y DIPEA (6,1 ml), se le añadió una solución de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (3,8 g) en THF (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de añadir una solución acuosa de ácido fosfórico al 10% a la mezcla de reacción, el disolvente orgánico se eliminó por evaporación a presión reducida. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido resultante se suspendió en acetato de etilo y el material no soluble se separó por filtración. El filtrado se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada en ese orden. La capa orgánica se separó y la capa orgánica se secó después sobre sulfato sódico anhidro. Después de separar el material no soluble por filtración, el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 4-(6-cloro-3-nitropiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (Compuesto (29-1)).

Etapa 2:

Una mezcla del compuesto (29-1) (1,0 g), etanol (10 ml), agua (2 ml), hierro (0,80 g) y cloruro de amonio (1,2 g) se agitó a 60 °C durante 1,5 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente, se añadieron bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo a la misma. Después de separar el material no soluble mediante filtración, la capa orgánica se separó y después se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 4-(3-amino-6-cloropiridin-2-il) piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (Compuesto (29-2)).

Etapa 3:

Una mezcla del compuesto (29-2) (0,94 g), N,N-dimetilglicina (0,45 g), DMF (10 ml), HATU (1,8 g) y DIPEA (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió HATU (0,90 g) otra vez, la mezcla se agitó durante 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y el resultante se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada en ese orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 4-(6-cloro-3-(2-(dimetilamino)acetamida)piridin-2-il) piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (Compuesto (29-3)).

Etapa 4:

Se añadió un complejo de borano-sulfuro de dimetilo (2 ml) a una solución del compuesto (29-3) (0,66 g) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de añadir lentamente agua a la misma, se añadió ácido clorhídrico 2N (4 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente, hidróxido sódico acuoso 5 N (5 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (1 M, solución en THF, 1,7 ml) se añadieron a la misma y la mezcla se agitó durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se diluyera con agua, el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener 4-(6-cloro-3-(2-(dimetilamino)etil)amino)piridin-2-il) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto (29-4)).

Etapa 5:

El compuesto del título (Compuesto (29)) se obtuvo de la misma manera que en las etapas 5 a 7 del ejemplo 27, excepto porque se usó el compuesto (29-4) en lugar del compuesto (27-4) y se usó ácido 3-fluoropiridin-5-borónico en lugar de ácido 1-metil-3-trifluorometilpirazol-5-borónico.

EJEMPLO 30: 4-(4-(6-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5.5- dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (30))

Etapa 1:

Una mezcla del compuesto (1-6) (2,74 g), un complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano (366 mg), trietilamina (1,87 ml), N,N-dimetilformilamida (8 ml) y metanol (8 ml) se agitó en atmósfera de monóxido de carbono a 0,4 MPa y 80 °C durante 12 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 6-(1-(7-(2,4-dimetoxibencil)-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-5-((2-hidroxietil)amino) picolinato de metilo en forma de unan sustancia amorfa de color pardo (Compuesto (30-1)).

Etapa 2:

Una mezcla del compuesto (30-1) (2,60 g), una hidrazina monohidrato (5 ml) y etanol (12 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el filtrado se concentró para obtener hidrazida del ácido 6-(1-(7-(2,4-dimetoxibencil)-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-5-((2-hidroxietil)amino)picolínico en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (Compuesto (30-2)).

Etapa 3:

A una mezcla del compuesto (30-2) (500 mg), diclorometano (8,47 ml) y trietilamina (0,24 ml), se le añadió anhídrido difluoroacético (0,11 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Además, se añadió ácido difluoroacético (0,11 ml) a la misma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, seguido de concentración. Se añadió una solución de amoniaco y metanol (7 M, 8 ml) al residuo y la mezcla resultante se agitó después a temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener hidracida del ácido N'-(2,2-difluoroacetil)-6-(1-(7-(2,4-dimetoxibencil)-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-5-((2-hidroxietil)amino)picolínico en forma de una sustancia amorfa de color blanco (Compuesto (30-3)).

Etapa 4:

Una mezcla del compuesto (30-3) (621,2 mg), trifenilfosfina (710,5 mg), tetrabromuro de carbono (898,3 mg), imidazol (207,5 mg) y diclorometano (8,47 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora más, se añadieron trifenilfosfina (710,5 mg) y tetrabromuro de carbono (898,3 mg) a la misma y el resultante se agitó a 40 °C durante 2 días. Después de concentrar la mezcla, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto (30-4) en forma de una sustancia amorfa de color blanco.

Etapa 5:

El compuesto del título (Compuesto (30)) se obtuvo de la misma manera que en las etapas 8 y 10 del ejemplo 1, excepto porque se usó el compuesto (30-4) en lugar del compuesto (1-7) y se usó pirrolidina en lugar de terc-butilamina.

EJEMPLO 31: 4-(4-(6-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-((2-(isopropilamino)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5.5- dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (31))

El compuesto del título (Compuesto (31)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 30, excepto porque se usó isopropilamina en lugar de pirrolidina.

EJEMPLO 32: 4-(4-(3-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-6-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5.5- dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (32))

El compuesto del título (Compuesto (32)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 30, excepto porque se usó anhídrido trifluoroacético en lugar de difluoroanhídrido acético y se usó terc-butilamina en lugar de pirrolidina.

EJEMPLO 33: 4-(4-(3-((2-(isopropilamino)etil)amino)-6-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5.5- dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (33))

El compuesto del título (Compuesto (33)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 30, excepto porque se usó anhídrido trifluoroacético en lugar de difluoroanhídrido acético y se usó isopropilamina en lugar de pirrolidina.

EJEMPLO 34: 4-(4-(3-((2-(terc-butil(metil)amino)etil)amino)-6-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (34))

El compuesto del título (Compuesto (34)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 30, excepto porque se usó anhídrido trifluoroacético en lugar de difluoroanhídrido acético y se usó metil-terc-butilamina en lugar de pirrolidina. EJEMPLO 35: (S)-5,5-dimetil-4-(4-(3-((pirrolidin-2-il-metil)amino)-6-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (35))

Etapa 1:

Una mezcla de 5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (0,5 g), (S)-2-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g), DIPEA (0,67 ml) y DMSO (3,0 ml) se agitó a 130 °C durante 1,5 horas y a 140 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener (S)-5-(((1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-2-il)metil)amino)picolinato de metilo (Compuesto (35-1)) en forma de una sustancia oleosa incolora.

Etapa 2:

A una mezcla del compuesto (35-1) (601 mg) y THF (9 ml), se le añadió NBS (319 mg) a temperatura ambiente y el resultante se agitó durante 1 hora. Después de añadir bicarbonato sódico acuoso saturado y sulfito sódico acuoso saturado a la mezcla resultante, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener (S)-6-bromo-5-(((1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)metil)amino)picolinato de metilo en forma de una sustancia oleosa incolora (Compuesto (35-2)).

Etapa 3:

A una mezcla de polvo de cinc (512 mg) y N,N-dimetilacetamida (5 ml), se le añadió cloruro de trimetilsililo (0,06 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Posteriormente, se añadió el ejemplo de referencia (4) (1,2 g) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora para dar la solución del reactivo de cinc orgánico en N,N-dimetilacetamida. El compuesto (35-2) (649 mg), acetato de paladio (35 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (64 mg) y N,N-dimetilacetamida (1,5 ml) se introdujeron en otro recipiente de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución del reactivo de cinc orgánico en N,N-dimetilacetamida se añadió a la mezcla resultante y la mezcla se agitó a 60 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron agua (5 ml) y acetato de etilo (5 ml) a la mezcla de reacción, seguido de filtración. La capa orgánica se separó y después se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener (S)-5-(((1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)metil)amino)-6-(1-(7-(2,4-dimetoxibencil)-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)picolinato de metilo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (Compuesto (35-3)).

Etapa 4:

De la misma manera que en las etapas 2 a 4 del ejemplo 30, se obtuvo ácido (S)-terc-butil 2-(((2-(1-(7-(2,4-dimetoxibencil)-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-3-il)amino)metil)pirrolidin-1 -carboxílico (Compuesto (35-4)) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro, excepto porque se usó el compuesto (35-3) en lugar del compuesto (30-1) y se usó anhídrido trifluoroacético en lugar de difluoroanhídrido acético.

Etapa 5:

El compuesto del título (Compuesto (35)) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 10 del ejemplo 1, excepto porque se usó el compuesto (35-4) en lugar del compuesto (1-9).

EJEMPLO 36: 5,5-dimetil-4-(4-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (36))

Etapa 1:

A una mezcla de ácido 5-bromopicolínico (10 g) y metanol (50 ml), se le añadió ácido sulfúrico concentrado (1 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y después se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada en ese orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró. Al residuo resultante, se le añadió etanol (50 ml) y una hidrazina monohidrato (10 ml), el resultante se calentó a reflujo durante 3 horas y la mezcla de reacción se concentró después. Se añadió agua al residuo resultante y el sólido resultante se recogió por filtración para obtener hidrazida del ácido 5-bromopicolínico en forma de un sólido de color amarillo (Compuesto (36-1)).

Etapa 2:

A una mezcla del compuesto (36-1) (1,5 g), acetonitrilo (25 ml) y trietilamina (1 ml), se le añadió anhídrido acético (0,79 ml) y el resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el sólido resultante se recogió por filtración para obtener hidrazida del ácido N'-acetil-5-bromopicolínico en forma de un sólido de color blanco (Compuesto (36-2)).

Etapa 3:

Una mezcla del compuesto (36-2) (1,78 g), reactivo de Lawesson (2,8 g) y 1,4-dioxano (35 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora y la mezcla de reacción se concentró después. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. El sólido resultante se suspendió en metanol:agua (5:1). El sólido se recogió por filtración para obtener 2-(5-bromopiridin-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol en forma de un sólido de color blanco (Compuesto (36-3)).

Etapa 4:

Una mezcla del compuesto (36-3) (1,15 g), etanolamina (0,81 ml), yoduro de cobre (I) (85 mg), L-prolina (103 mg), carbonato potásico (1,24 g) y DMSO (10 ml) se agitó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo y la mezcla diluida se filtró y se extrajo 3 veces con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se diluyó con metanol y se añadió una solución de metanol y clorhidrato para concentrar la mezcla. El residuo resultante se suspendió en acetato de etilo y se recogió por filtración. El sólido resultante se suspendió en cloroformo y se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado al mismo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo 5 veces con cloroformo /metanol (10:1). La capa orgánica se combinó con la misma, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo resultante se suspendió en cloroformo. El sólido se recogió por filtración para obtener 2-((6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)amino)etanol en forma de un sólido de color pardo (Compuesto (36-4)).

Etapa 5:

A una mezcla del compuesto (36-4) (559 mg), THF (10 ml) y acetonitrilo (5 ml), se le añadió NBS (421 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron sulfito sódico acuoso y salmuera saturada a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo 5 veces con cloroformo/metanol (10:1). La capa orgánica se combinó con la misma, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se añadió éter dietílico al residuo resultante y el sólido resultante se recogió por filtración para obtener 2-((2-bromo-6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)amino)etanol (Compuesto (36-5)) en forma de un sólido de color pardo.

Etapa 6:

A una mezcla de polvo de cinc (705 mg) y N,N-dimetilacetamida (6 ml), se le añadió cloruro de trimetilsililo (0,03 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Posteriormente, se añadió el ejemplo de referencia (4) (2,25 g) a la misma y la mezcla se agitó a 60 °C durante 30 minutos para dar la solución del reactivo de cinc orgánico en N,N-dimetilacetamida. El compuesto (36-5) (680 mg), acetato de paladio (24 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (89 mg) y N,N-dimetilacetamida (6 ml) se introdujeron en otro recipiente de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución del reactivo de cinc orgánico en N,N-dimetilacetamida se añadió a la mezcla resultante y la mezcla se agitó a 60 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron agua (5 ml) y acetato de etilo (5 ml) a la mezcla de reacción. Después de filtrar, la capa orgánica se separó y después se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener 7-(2,4-dimetoxibencil)-4-(4-(3-((2-hidroxietil)amino)-6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (Compuesto (36-6)).

Etapa 7:

A una mezcla del compuesto (36-6) (804 mg), trifenilfosfina (501 mg) y THF (6 ml), se le añadió tetrabromuro de carbono (634 mg) enfriando con hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado a la misma y la mezcla se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada en ese orden, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener 4-(4-(3-((2-bromoetil)amino)-6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-7-(2,4-dimetoxibencil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (36-7)) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro.

Etapa 8:

El compuesto del título (Compuesto (36)) se obtuvo de la misma manera que en las etapas 8 y 10 del ejemplo 1, excepto porque se usó el compuesto (36-7) en lugar del compuesto (1-7) y se usó pirrolidina en lugar de terc-butilamina.

EJEMPLO 37: 4-(4-(3-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-6-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5.5- dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (37))

El compuesto del título (Compuesto (37)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 36, excepto porque se usó difluoroanhídrido acético en lugar de anhídrido acético y se usó terc-butilamina en lugar de pirrolidina.

EJEMPLO 38: 4-(4-(6-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-((2-(dimetilamino)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (38))

El compuesto del título (Compuesto (38)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 36, excepto porque se usó anhídrido acético en lugar de difluoroanhídrido acético y se usó dimetilamina en lugar de pirrolidina.

EJEMPLO 39: 4-(4-(6-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-((2-(isopropilamino)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5.5- dimetil-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (39))

El compuesto del título (Compuesto (39)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 37, excepto porque se usó isopropilamina en lugar de terc-butilamina.

EJEMPLO 40: 4-(4-(3-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-6-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (40))

El compuesto del título (Compuesto (40)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 36, excepto porque se usó cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico en lugar de anhídrido acético y se usó terc-butilamina en lugar de pirrolidina.

EJEMPLO 41: 4-(4-(3-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-6-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5.5- dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (41))

Etapa 1:

Una mezcla de 5-fluoropicolinonitrilo (25 g), DMSO (100 ml) y 2-aminoetanol (25 ml) se agitó a 75 °C durante 40 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se filtró. El filtrado se concentró para obtener 5-((2-hidroxietil)amino)picolinonitrilo en forma de un sólido de color blanco (Compuesto (41-1)).

Etapa 2:

A una mezcla del compuesto (41-1) (29 g) y THF (300 ml), se le añadió NBS (32 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió tiosulfato sódico acuoso (10%, 100 ml) a la mezcla y la mezcla se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se recristalizó con acetato de etilo (110 ml). El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para obtener 6-bromo-5-((2-hidroxietil)amino)picolinonitrilo en forma de un sólido de color blanco (Compuesto (41-2)).

Etapa 3:

A una mezcla del compuesto (41-2) (3,4 g) y piridina (4,0 ml), se le añadió anhídrido acético (4,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada en ese orden y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El resultante se filtró y se concentró. El residuo resultante se recristalizó con acetato de isopropilo para obtener éster del ácido 2-((2-bromo-6-ciano-piridin-3-il)amino)etil acético en forma de un sólido de color blanco (Compuesto (41-3)).

Etapa 4:

A una mezcla de polvo de cinc (0,97 g) y N,N-dimetilacetamida (5 ml), se le añadió cloruro de trimetilsililo (0,089 ml) y la mezcla se sonicó con agitación a 50 °C durante 15 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente, se añadieron N,N-dimetilacetamida (44 ml) y el ejemplo de referencia (4) (4,8 g) a la misma y la mezcla se sonicó con agitación a 50 °C durante 20 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente, una cantidad en exceso de polvo de cinc se separó por filtración, la mezcla resultante se añadió a la mezcla preparada por separado del compuesto (41-3) (1,8 g), acetato de paladio (II) (0,16 g), diciclohexil(2',6'-dimetoxi-[1,1'-difenil]-2-il)fosfina (0,17 g) y N,N-dimetilacetamida (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 horas. Después que enfriar la reacción a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y agua, el material no soluble se filtró, el filtrado resultante se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada en ese orden y el resultante se secó después sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 2-((6-ciano-2-(1-(7-(2,4-dimetoxibencil)-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)piridin-3-il)amino)acetato de etilo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (Compuesto (41-4)).

Etapa 5:

A una mezcla del compuesto (41-4) (8,5 g) y etanol (100 ml), se le añadió hidroxilamina acuosa (50 %, 2,8 ml) y la mezcla se agitó después a 60 °C durante 10 minutos. La mezcla resultante se concentró y se secó para obtener acetato de 2-((2-(1-(7-(2,4-dimetoxibencil)-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-6-(N-hidroxicarbamimidoil)piridin-3-il)amino)etilo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (Compuesto (41-5)).

Etapa 6:

Una mezcla del compuesto (41-5) y THF (100 ml) se enfrió a 0 °C, se añadieron sucesivamente difluoroanhídrido acético (2,2 ml) y piridina (25 ml) a la misma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 horas más. Después de que la mezcla se enfriara, se añadió ácido clorhídrico (0,5 M, 30 ml) y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada en ese orden y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El resultante se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (es decir, acetato de 2-((6-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(1-(7-(2,4-dimetoxibencil)-5.5- dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)piridin-3-il)amino)etilo en forma de un sólido de color blanco (Compuesto (41-6)).

Etapa 7:

Una mezcla del compuesto (41-6) (9,8 g), metanol (100 ml) y THF (50 ml) se enfrió a 0 °C, se añadió hidróxido sódico acuoso (5 M, 0,85 ml) a la misma y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico (5 M, 0,85 ml) a la mezcla resultante y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con metanol (50 ml) y se secó a presión reducida para obtener 4-(4-(6-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-((2-hidroxietil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-7-(2,4-dimetoxibencil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona en forma de un sólido de color blanco (Compuesto (41-7)).

Etapa 8:

El compuesto del título (Compuesto (41)) se obtuvo de acuerdo con las etapas 7, 8 y 10 del ejemplo 1, excepto porque se usó el compuesto (41-7) en lugar del compuesto (1-6).

EJEMPLO 42:

4-(4-(3-((2-(isopropilamino)etil)amino)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (42))

El compuesto del título (Compuesto (42)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 41, excepto porque se usó anhídrido trifluoroacético en lugar de difluoroanhídrido acético y se usó isopropilamina en lugar de ferc-butilamina.

EJEMPLO 43: 4-(4-(3-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5.5- dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (43))

Etapa 1:

Se obtuvo acetato de 2-((2-(1-(7-(2,4-dimetoxibencil)-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)amino)etilo (Compuesto (43-1)) de acuerdo con las etapas 1 a 6 del ejemplo 41, excepto porque se usó anhídrido trifluoroacético en lugar de difluoroanhídrido acético. Etapa 2:

Una mezcla del compuesto (43-1) (0,44 g), DMF (10 ml), clorhidrato de hidroxiamina (0,43 g) y ferc-butoxipotasio (0,69 g) se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada en ese orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se filtró. El filtrado se concentró para obtener acetato de 2-((2-(1-(7-(2,4-dimetoxibencil)-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-6-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-il)amino)etilo (Compuesto (43-2)) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro.

Etapa 3:

El compuesto del título (Compuesto (43)) se obtuvo de la misma manera que en las etapas 7 y 8 del ejemplo 41, excepto porque se usó el compuesto (43-2) en lugar del compuesto (41-6).

EJEMPLO 44: 5,5-dimetil-4-(4-(3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona (Compuesto (44))

El compuesto del título (Compuesto (44)) se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 43, excepto porque se usó pirrolidina en lugar de ferc-butilamina.

EJEMPLO COMPARATIVO B: 4-(4-(4-((2-(ferc-butilamino)etil)amino)-5'-fluoro-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona

Etapa 1:

Una mezcla de 2,6-dibromo-4-nitropiridina (1 g), carbonato potásico (490,3 mg), 2-aminoetanol (0,32 ml) y DMSO (10 ml) se agitó a 60 °C durante 1,5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 2-((2,6-dibromopiridin-4-il)amino)etanol en forma de una sustancia oleosa de color pardo (Ejemplo comparativo B (1-1)).

Etapa 2:

Una mezcla del ejemplo comparativo B (1-1) (212 mg), ácido 5-fluoropiridin-3-borónico (50 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (82,8 mg), carbonato sódico acuoso (2 M, 0,39 ml) y 1,4-dioxano (7,16 ml) se agitó a 100 °C durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 2-((6-bromo-5'-fluoro-[2,3'-bipiridin]-4-il)amino)etanol en forma de un producto en bruto (Ejemplo comparativo B (1-2)). El producto se sometió a la etapa siguiente sin más purificación.

Etapa 3:

Una mezcla del ejemplo comparativo B (1-2), tetrabromuro de carbono (237,6 mg), trifenilfosfina (187,9 mg), THF (3 ml), y diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron solución acuosa de saturada bicarbonato sódico y agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 6-bromo-N-(2-bromoetil)-5'-fluoro-[2,3'-bipiridin]-4-amina en forma de una sustancia amorfa de color amarillo (Ejemplo comparativo B (1-3)).

Etapa 4:

Una mezcla del ejemplo comparativo B (1-3) (65,7 mg), ferc-butilamina (0,2 ml) y THF (1 ml) se agitó a 80 °C durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió ferc-butilamina (0,2 ml) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener Nl-(6-bromo-5'-fluoro-[2,3'-bipiridin]-4-il)-N2-(ferc-butil)etano-1,2-diamina en forma de una sustancia amorfa de color amarillo (Ejemplo comparativo B (1-4)).

Etapa 5:

Una mezcla del ejemplo comparativo B (1-4) (57,5 mg), el ejemplo de referencia (5) (69,5 mg), un complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (N)-diclorometano (12,8 mg), carbonato sódico acuoso (2 M, 0,10 ml) y 1,4 dioxano (1,57 ml) se agitó a 100 °C durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener 4-(4'((2-(tercbutilamino)etil)amino)-5-fluoro-5",6"-dihidro-[3,2':6',4"-terpiridin]-1"(2"H)-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona en forma de una sustancia amorfa de color pardo (Ejemplo comparativo B (1-5)).

Etapa 6:

Una mezcla del ejemplo comparativo B (1-5) (16 mg), hidróxido de paladio al 20 %/carbono (15 mg), acetato de etilo (1 ml), etanol (0,1 ml), metanol (0,1 ml), THF (0,1 ml), DMF (0,1 ml) y TFA (0,01 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de sustitución con nitrógeno, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice básica para obtener el compuesto del título (es decir, ejemplo comparativo B).

La tabla 1 muestra las fórmulas químicas y las propiedades físicas de los compuestos de los ejemplos 1 a 44.

TABLA 1

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

EJEMPLO DE PRUEBA 1: Confirmación de los efectos inhibidores sobre la actividad de la cinasa Akt1

Se preparó Akt1 y se realizaron ensayos de actividad inhibidora del compuesto de acuerdo con la presente invención frente a la actividad de la cinasa de Akt1 in vitro de acuerdo con el método descrito en Biochem. J., vol. 385, pág. 399 408, 2005 y Cancer Res., vol. 68, pág. 2366-2374, 2008. En la preparación de la proteína Akt1, se expresó Akt1 humana etiquetada con el antígeno T mediano en una célula de insecto Sf9, se preparó Akt1 mediante purificación por afinidad y activación por PDK1, y el resultante se reservó a -80 °C hasta los ensayos de inhibición de los compuestos. En el ensayo de inhibición de los compuestos, Akt1 y el compuesto de acuerdo con la presente invención se sometieron a una preincubación a 25 °C durante 120 minutos en un tampón de reacción (Tris-HCl 15 mM, pH 7,5, Tween-20 al 0,01 %, DTT 2 mM). Posteriormente, se añadieron Crosstide biotinilado (biotina-KGSGSGRPRTSSFAEG, Millipore), MgChy ATP como sustratos a la concentración final de 500 nM, 10 mM y 150 pM, respectivamente, y se dejó que la reacción prosiguiera a 25 °C durante 60 minutos. Se añadió EDTA a la concentración final de 40 mM para finalizar de esta forma la reacción, se añadió un líquido de detección que contenía el anticuerpo Eu-anti-fosfo-Crosstide (PerkinElmer) y SureLight APC-SA (PerkinElmer) respectivamente a la concentración final de 0,5 nM y 62,5 nM, y se dejó que la reacción prosiguiera a temperatura ambiente durante 2 minutos. Al final, los niveles de fluorescencia irradiados con una luz de excitación de 337 nm se sometieron a ensayo a dos niveles de longitud de onda distintos (es decir, 620 nm y 665 nm) utilizando PHERAstar FS (BMG LABTECH) o PHERAstar (BMG LABTECH). El nivel de la reacción de fosforilación se determinó a partir de la relación de los niveles de fluorescencia a dos niveles de longitud de onda, y la concentración del compuesto a la que la fosforilación podía inhibirse en un 50 % se definió como el nivel de CI50 (nM), lo que se muestra en la Tabla 2.

Como compuestos de referencia, se utilizaron el Ejemplo Comparativo A convencional (documento WO 2010/056563 (Ejemplo 31)) y el Ejemplo Comparativo B que tiene actividad inhibidora frente a Akt.

continuación

EJEMPLO DE PRUEBA 2: Confirmación de los efectos inhibidores sobre la actividad de la cinasa Rsk1

Se sometió a ensayo la actividad inhibidora del compuesto de acuerdo con la presente invención sobre la actividad de la cinasa Rsk1 in vitro utilizando el kit QSS Assist™ FP assay (Carna Biosciences, Inc.).

En el ensayo de inhibición de la actividad inhibidora del compuesto, el compuesto de prueba se diluyó mediante dilución en serie con dimetilsulfóxido (DMSO). Posteriormente, se añadieron la proteína Rsk1, un sustrato peptídico (concentración final: 100 nM), cloruro de magnesio (concentración final: 10 mM), ATP (concentración final: 30 pM) y la solución del compuesto de prueba en DMSO (concentración final de DMSO: al 5 %) al tampón de reacción de cinasa (HEPES 20 mM (pH 7,4), ditiotreitol 2 mM, Tween-20 al 0,01 %) y la mezcla se incubó a 25 °C durante 40 minutos para realizar la reacción de la cinasa. Se añadió el reactivo IMAP Progressive Binding Reagent diluido 400 veces con el tampón IMAP Progressive Binding Buffer A (Molecular Devices, LLC) para terminar la reacción de la cinasa. El producto de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 120 minutos y se sometió a ensayo con el uso de PHERAstar (BMG LABTECH; longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de onda de detección: 520 nm). El nivel de la reacción de fosforilación se determinó basándose en el grado de polarización de la fluorescencia, y la concentración del compuesto a la que se podía inhibir la fosforilación en un 50 % se definió como el nivel de CI50 (nM), lo que se muestra en la Tabla 3.

TABLA 3

continuación

EJEMPLO DE PRUEBA 3: Confirmación de los efectos inhibidores sobre la actividad de la cinasa S6K1

Se sometió a ensayo la actividad inhibidora del compuesto de acuerdo con la presente invención sobre la actividad de la cinasa S6K1 in vitro utilizando el kit QSS Assist™ FP assay (Carna Biosciences, Inc.).

En el ensayo de inhibición para la actividad inhibidora del compuesto, el compuesto de prueba se diluyó mediante dilución en serie con dimetilsulfóxido (DMSO). Posteriormente, se añadieron una proteína S6K, un sustrato peptídico (concentración final: 100 nM), cloruro de magnesio (concentración final: 5 mM), ATP (concentración final: 25 pM) y la solución del compuesto de prueba en DMSO (concentración DMSO final: al 5 %) al tampón de reacción de cinasa (HEPES 20 mM (pH 7,4), ditiotreitol 2 mM, Tween-20 al 0,01 %) y la mezcla se incubó a 25 °C durante 30 minutos para realizar la reacción de la cinasa. Se añadió a la misma el reactivo IMAP Progressive Binding Reagent diluido 400 veces con el tampón IMAP Progressive Binding Buffer A (Molecular Devices, LLC) para terminar la reacción de la cinasa. El producto de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 120 minutos y se sometió a ensayo con el uso de PHERAstar (BMG LABTECH; longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de onda de detección: 520 nm). El nivel de la reacción de fosforilación se determinó basándose en el grado de polarización de la fluorescencia y la concentración del compuesto a la que se podía inhibir la fosforilación en un 50 % se definió como el nivel de CI50 (nM), lo que se muestra en la Tabla 4.

TABLA 4

continuación

EJEMPLO DE PRUEBA 4: Estudio de inhibición del crecimiento celular

El estudio de inhibición del crecimiento celular in vitro utilizando células RKO (líneas celulares de cáncer de colon humano) se realizó como se describe a continuación.

Se sembraron células RKO (ATCC, n.° de cat.: CRL-2577) cultivadas en un medio MEM (GIBCO, n.° de cat: 10370 088) complementado con SFB al 10%, L-glutamina 1 mM (GIBCO, n.° de cat.:25030) y piruvato de sodio 1 mM (GlBcO, n.° de cat.: 11360) en una microplaca de fondo plano de 96 pocillos (COSTAR, n.° de cat.: 3904) a 2 x 103 células (150 |jl) y se cultivaron en una incubadora que contenía CO2 al 5 %, a 37 °C durante 1 día. Se añadió el compuesto de acuerdo con la presente invención sometido a dilución en serie con dimetilsulfóxido o dimetilsulfóxido solo a un medio MEM que contenía SFB al 10 %, L-glutamina 1 mM y piruvato de sodio 1 mM. El medio resultante conteniendo el compuesto o dimetilsulfóxido solo se añadió a las células RKO en la placa de cultivo a 50 jl/pocillo respectivamente a la concentración final del compuesto de 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003 y 0 jM . Otra placa de cultivo de células RKO preparada por separado se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se retiraron 100 j l del medio y se añadieron 50 j l de CellTiter-Glo® 2.0 Assay (Promega, n.° de cat.: G9242) a cada pocillo. Después de colocar las placas en oscuridad durante 10 minutos, se midió el nivel de luminiscencia procedente de las células viables en cada pocillo mediante el lector Multimode Plate Reader (PerkinElmer, EnSpire). Las células tratadas con el compuesto o dimetilsulfóxido solo se cultivaron a 37 °C en una incubadora que contenía CO2 al 5% durante 3 días adicionales. Después de la incubación, la placa de cultivo se colocó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se extrajeron 150 j l del sobrenadante de cada pocillo para ajustar la cantidad de solución de cultivo celular restante de cada una a 50 jl. A los 50 j l de la solución de cultivo celular restante, se les añadió la cantidad equivalente de CellTiter-Glo® 2.0 Assay. Después de colocar la placa de cultivo celular en oscuridad durante 10 minutos, se sometió a ensayo el nivel de luminiscencia procedente de las células viables en cada pocillo con el uso del lector Multimode Plate Reader. Se calculó la tasa de crecimiento celular mediante las fórmulas mostradas continuación y se determinó la concentración a la que la tasa de crecimiento celular se hizo del 50 %; es decir, la concentración del compuesto de acuerdo con la presente invención a la que el crecimiento celular se inhibiría en un 50 % (CIC50 (nM)).

Tasa de crecimiento celular (%) = (T-C^q)/(C-C^q) * 100, siempre que T sea igual o mayor que C0 (T > C0)

Tasa de crecimiento celular (%) = (T-Cq)/Cq * 100, siempre que T sea menor que Cq (T < Cq)

Cq: Nivel de luminiscencia en cada pocillo cuando se añade el compuesto (recuentos por segundo)

C: Nivel de luminiscencia en cada pocillo cuando se añade dimetilsulfóxido (recuentos por segundo)

T: Nivel de luminiscencia en cada pocillo cuando se añade el compuesto de prueba (recuentos por segundo)

Como compuestos de control, se utilizaron el Ejemplo Comparativo A convencional (documento WO 2010/056563 (Ejemplo 31)) y el Ejemplo Comparativo B que tiene actividad inhibidora frente a Akt.

Se evaluaron en células RKO los niveles de la CIC50 de los compuestos representativos de acuerdo con la presente invención y de los compuestos de referencia, y los resultados se muestran en la Tabla 5.

TABLA 5

Los resultados demuestran que el compuesto de acuerdo con la presente invención tiene una actividad inhibidora del crecimiento celular que es significativamente mayor que la de un derivado de piperazina convencional que tiene actividad inhibidora de Akt. Como resultado de la comparación del compuesto 1 y el Ejemplo Comparativo B, se descubrió que los sitios de sustitución en una cadena lateral de aminoácido, que incluyen R3, R4, R5 y R6, influyen significativamente en la actividad inhibidora del crecimiento celular. No se conoce una diferencia en la actividad provocada por tales sitios de sustitución y, por tanto, es un descubrimiento sorprendente.

EJEMPLO DE PRUEBA 5: Estudio de inhibición del crecimiento celular

La prueba de supresión del crecimiento celular in vitro en células HEC-6 (líneas celulares de cáncer de endometrio) se realizó en las condiciones descritas a continuación.

Se sembraron células HEC-6 (Health Science Research Resources Bank, número de célula: JCRB1118) cultivadas en un medio MEM que contenía SFB al 15 % (GIBCO, n.° de cat.: 10370) en una microplaca de fondo plano de 384 pocillos (CORNING, n.° de cat.: 3571) a 500 células/pocillo (20 j l ) y se cultivaron en una incubadora que contenía dióxido de carbono al 5 % a 37 °C durante 1 día. Se añadió el compuesto de acuerdo con la presente invención sometido a dilución en serie con dimetilsulfóxido o dimetilsulfóxido solo a un medio MEM que contenía SFB al 15 %. El medio resultante conteniendo los compuestos o dimetilsulfóxido solo se añadió a las células HEC-6 a 5 jl/pocillo respectivamente a la concentración final del compuesto de 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001, 0,0003 y 0 jM . Se colocó otra placa de cultivo de células HEC-6 preparada por separado a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadieron a cada pocillo 20 j l de CellTiter-Glo® 2.0 Assay (Promega, n.° de cat.: G9243). La placa se agitó con un agitador de placas durante 10 minutos y se colocó en la oscuridad durante 30 minutos. Después de eso, se sometió a ensayo el nivel de luminiscencia procedente de las células viables en cada pocilio con el uso del lector Multimode Plate Reader (PerkinElmer, EnVision). Las células a las que se les había añadido el compuesto o dimetilsulfóxido solo se cultivaron a 37 °C en una incubadora que contenía dióxido de carbono al 5 % durante 3 días más. Después del cultivo, el producto del cultivo se colocó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió el ensayo CellTiter-Glo® 2.0 a 25 pl/pocillo. La placa se agitó con un agitador de placas durante 10 minutos y se colocó en la oscuridad durante 30 minutos. Después de eso, se sometió a ensayo el nivel de luminiscencia procedente de las células viables en cada pocillo con el uso del lector Multimode Plate Reader. La tasa de crecimiento celular se calculó mediante las fórmulas mostradas continuación y se determinó la concentración a la que la tasa de crecimiento celular se hizo del 50 %; es decir, la concentración del compuesto de acuerdo con la presente invención a la que el crecimiento celular se inhibiría en un 50 % (CIC50 (nM)).

Se evaluaron en células HEC-6 los niveles de la CIC50 de los compuestos representativos de acuerdo con la presente invención y los resultados se muestran en la Tabla 6.

TABLA 6

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo:

en la que

R1 representa un grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O;

R3, R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6; o R3 y R4, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico saturado, de 4 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6; o R4 y R5, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos y un átomo de carbono adyacente al mismo, forman un heterociclo monocíclico saturado, de 4 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6;

R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6;

R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6; o R7 y R8, junto con un átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo C3-C10;

X1 y X2, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno N o CRg y Rg representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6; y _____

^{X 3}representa N o CH cuando una línea discontinua(--------- ) indica un enlace sencillo o C cuando una línea discontinua indica un doble enlace, con la condición de que al menos uno de X1 o X2 represente N.

2. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un grupo heterocíclico monocíclico, insaturado, de 4 a 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, que puede comprender de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo cicloalquilo C3-C10.

3. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R6 representa un átomo de hidrógeno, R7 representa un grupo alquilo C1-C6, R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, X1 representa N o CRg, Rg representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y X2 representa N o CH.

4. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 representa un grupo furanilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo piridinilo o un grupo pirazolilo, que puede comprender de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo cicloalquilo C3-C10.

5. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R3, R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R3 y R4, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R4 y R5, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos y un átomo de carbono adyacente al mismo, forman un heterociclo monocíclico saturado, de 4 a 6 miembros, que tiene un átomo de nitrógeno y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.

6. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 representa un grupo piridinilo que tiene un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-C6, un grupo pirazolilo que tiene un grupo alquilo C1-C6 y un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo oxadiazolilo que tiene un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo tiazolilo o un grupo furanilo sin sustituir,

R2, R5 y R6 representan cada uno un átomo de hidrógeno,

R3 representa un átomo de hidrógeno y R4 representa un grupo alquilo C1-C6; o R3 y R4, junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico saturado, de 4 a 6 miembros, que tiene un átomo de nitrógeno, R7 representa un grupo alquilo C1-C6, R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 y

una línea discontinua (---------) indica un enlace sencillo y X3 representa CH.

7. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R1 representa un grupo pirazolilo que tiene un grupo alquilo C1-C6 y un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo oxadiazolilo que tiene un grupo haloalquilo C1-C6.

8. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre los compuestos n. 1 a 44 indicados a continuación:

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

9. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto se selecciona entre los compuestos n.° 1, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 26, 27, 29, 30, 32, 34, 41, 43 y 44.

10. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto se selecciona entre los compuestos indicados a continuación:

4-(4-(3-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-6-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona; y

4-(4-(3-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-6-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona.

11. Una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de un tumor que comprende, como principio activo, el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. El compuesto o la sal del mismo o la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de un tumor.

13. El compuesto o la sal del mismo o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el tumor es un cáncer del sistema digestivo o un cáncer genital.

14. El compuesto o la sal del mismo o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el tumor es un cáncer del intestino grueso o cáncer de endometrio.