JPWO2017200087A1 - 新規５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

本願発明は、Ａｋｔキナーゼ、Ｒｓｋキナーゼ及びＳ６Ｋキナーゼからなる群から選択される少なくとも１つに対する阻害作用、及び／又は細胞増殖抑制効果を示し、上記キナーゼが関与する疾患、特に癌の予防及び／又は治療剤として有用である下記式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を提供する。［式中、Ｒ１は、置換基を有していても良い、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環基であり；Ｒ２は、水素原子等であり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子等であり；Ｒ６は、水素原子等であり；Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子等であり；Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なって、Ｎ又はＣＲ９であり、Ｒ９は、水素原子等であり；Ｘ３は、破線部（− − −）が単結合の場合、Ｎ又はＣＨであり、破線部が二重結合の場合、Ｃである。ただし、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方はＮである。］

Description

本発明は、新規５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン誘導体、Ａｋｔキナーゼ、Ｒｓｋキナーゼ及びＳ６Ｋキナーゼからなる群から選択される少なくとも１つに対する阻害剤、Ａｋｔキナーゼ、Ｒｓｋキナーゼ及びＳ６Ｋキナーゼからなる群から選択される少なくとも１つが関与する疾患を治療するための医薬組成物、並びに抗腫瘍剤に関するものである。

Ａｋｔキナーゼ（以下、「Ａｋｔ」と記載）は別名ＰＫＢと称される、セリン／スレオニンキナーゼであり、細胞の生存、増殖、代謝などにおいて中心的な役割を持つ分子である（非特許文献１）。

様々なタイプの癌において、Ａｋｔの異常な活性化や、Ａｋｔ遺伝子自身の変異が認められており、Ａｋｔが癌の発生、維持、形質の発現に関与していることが強く示唆されている（非特許文献２、３）。

現在までにＡｋｔを標的としたいくつかの阻害剤が開発され、その抗腫瘍効果について報告されている。しかしながら、これらの阻害剤は、非臨床モデルにおいて、単剤として十分な抗腫瘍効果を発揮するものではなく、低濃度での強い殺細胞効果やｉｎ ｖｉｖｏにおける強力な抗腫瘍効果等を得ることはできていない（非特許文献４、５）。また、これらの阻害剤について、臨床における効果は確認されていない。

さらに、これまでの報告でＡｋｔ阻害剤が一定の効果を示している癌種は乳癌、前立腺癌、グリオーマ等の細胞やモデルに限られており（非特許文献４、６）、それ以外の癌種、たとえば大腸癌などに強い効果を示している例は見受けられない。

４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ６をリン酸化するセリン／スレオニンキナーゼのうち、分子量が９０ ｋＤａのものをＲｓｋキナーゼもしくはｐ９０Ｒｓｋキナーゼ（以下、「Ｒｓｋ」と記載）と称する。Ｒｓｋは、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰＫシグナルカスケードの下流に存在し、細胞の増殖、生存、代謝、運動性を制御する機能をもつ重要なシグナル伝達分子であり、がん細胞の増殖に必要な多様な機能をもつことが報告されている（非特許文献７）。

現在Ｒｓｋに対して阻害活性を示す化合物がいくつか報告されている（非特許文献７、８、９）。しかしその抗腫瘍効果は限定的である。これまで非臨床の研究においてＲｓｋ阻害剤が一定の効果を示した癌腫としては，肺癌、乳癌、甲状腺癌、前立腺癌などが報告されているものの、まだ臨床開発段階のＲｓｋ阻害剤は存在しない。

Ｓ６Ｋキナーゼ（以下、「Ｓ６Ｋ」と記載）は、Ｒｓｋとともに４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ６のリン酸化制御に必須のセリン／スレオニンキナーゼである。Ｓ６Ｋはインスリン様増殖因子などの増殖因子刺激によりＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲシグナル経路を介して活性化され、がんの多様な性質（増殖、生存、浸潤・転移など）に必要な様々の機能分子をリン酸化することで制御していると考えられている（非特許文献１０）。また腫瘍におけるＳ６Ｋの普遍的な高発現も報告されておりＳ６Ｋ阻害が抗腫瘍効果を示すと期待されてきた。

近年、Ｓ６Ｋ選択的に阻害活性を有する化合物が報告されたが、臨床試験ではＭＴＤ用量でも奏功は得られていない（非特許文献１１）。

また、Ａｋｔ、Ｒｓｋ、Ｓ６Ｋ阻害活性を有するピペラジン誘導体としては、特許文献１及び２に記載された化合物が報告されているが、いずれもその抗腫瘍効果は不十分なものである。

従って、癌治療の分野においては依然として、単剤として強力な抗腫瘍効果を発揮し、また広い範囲の癌種に対して有効であるセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の開発が望まれている。

国際公開第ＷＯ２００５／１１７９０９号公報 国際公開第ＷＯ２０１０／０５６５６３号公報

Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． ２００５；１１８（Ｐｔ ２４）：５６７５−８． Ｃｕｒｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ． ２００８；８（１）：２７−３６． Ｎａｔｕｒｅ． ２００７；４４８（７１５２）：４３９−４４． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２００５；４（６）：９７７−８６． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１０；９（７）：１９５６−６７． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００８；６８（７）：２３６６−７４． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ． ２０１２；４４１（２）：５５３−６９． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１４；１２（５）：８０３−１２． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１６；１５（１１）：２５９８−２６０８． Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２０１１；４３（１）：４７−５９． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１４；５０（５）：８６７−７５．

本発明の課題は、新規５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン誘導体、Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも１つに対する阻害剤、Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも１つが関与する疾患を治療するための医薬組成物、又は抗腫瘍剤を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンを基本構造とし、その４位にピペラジン又はピペリジンを介して６員の含窒素不飽和複素環を有し、且つその不飽和複素環に特定の置換基を有する化合物群が、Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも１つに対する優れた阻害活性、及び／若しくは癌細胞増殖抑制作用を有すること、並びに／又はＡｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも１つが関与する種々の疾患（特に癌）を治療するための医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は以下を包含する。
［１］ 下記式（Ｉ）

［式中、
Ｒ_１は、置換基を有していても良い、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環基であり；
Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であるか、或いは、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、かつＲ_５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であるか、或いは、Ｒ_４及びＲ_５は、それらが結合する窒素原子及び隣接する炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、かつＲ_３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
Ｒ_６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
Ｒ_７及びＲ_８は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であるか、或いは、Ｒ_７及びＲ_８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基を形成し；
Ｘ_１及びＸ_２は、同一又は異なって、Ｎ又はＣＲ_９であり、Ｒ_９は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；

で表される、化合物又はその塩。
［２］ Ｒ_１が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択される１〜３個の置換基を有していても良い、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環基である、［１］の化合物又はその塩。
［３］ Ｒ_２は、水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ_６は、水素原子であり、Ｒ_７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ_８は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｘ_１は、Ｎ又はＣＲ_９であり、Ｒ_９は、水素原子、又はハロゲン原子であり、Ｘ_２は、Ｎ又はＣＨである、［１］又は［２］に記載の化合物又はその塩。
［４］ Ｒ_１が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択される１〜３個の置換基を有していても良い、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、又はピラゾリル基である、［１］〜［３］のいずれかの化合物又はその塩。
［５］ Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、かつＲ_５は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ_４及びＲ_５は、それらが結合する窒素原子及び隣接する炭素原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、かつＲ_３は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、［１］〜［４］のいずれかの化合物又はその塩。
［６］ Ｒ_１が、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を有するピリジニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を有するピラゾリル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基を有するオキサジアゾリル基、或いは無置換のフラニル基、又はチアゾリル基であり、
Ｒ_２、Ｒ_５及びＲ_６は、水素原子であり、
Ｒ_３は、水素原子であり、かつＲ_４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、
Ｒ_７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ_８は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｘ_１及びＸ_２は、互いに異なって、Ｎ又はＣＨであり、

［７］ Ｒ_１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を有するピラゾリル基、或いは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基を有するオキサジアゾリル基である、［６］の化合物又はその塩。
［８］ 化合物が以下の化合物群から選択されるものである、［１］〜［７］のいずれかの化合物又はその塩：
４−（４−（６−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン；
４−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン；及び
４−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン。
［９］ ［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を有効成分とするＡｋｔ阻害剤。
［１０］ ［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を有効成分とするＲｓｋ阻害剤。
［１１］ ［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を有効成分とするＳ６Ｋ阻害剤。
［１２］ ［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を有効成分とする、Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも２つに対する阻害剤。
［１３］ ［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を有効成分とする、Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋに対する阻害剤。
［１４］ ［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を有効成分として含有する、Ａｋｔが関与する疾患を治療するための医薬組成物。
［１５］ ［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を有効成分として含有する、Ｒｓｋが関与する疾患を治療するための医薬組成物。
［１６］ ［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を有効成分として含有する、Ｓ６Ｋが関与する疾患を治療するための医薬組成物。
［１７］ ［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を有効成分として含有する、Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも２つが関与する疾患を治療するための医薬組成物。
［１８］ ［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を有効成分として含有する、Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋが関与する疾患を治療するための医薬組成物。
［１９］ ［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。

本発明は更に以下を包含する。
［２０−１］ Ａｋｔを阻害するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩。
［２０−２］ Ｒｓｋを阻害するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩。
［２０−３］ Ｓ６Ｋを阻害するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩。
［２０−４］ Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも２つを阻害するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩。
［２０−５］ Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋを阻害するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩。
［２１−１］ Ａｋｔが関与する疾患を治療するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩。
［２１−２］ Ｒｓｋが関与する疾患を治療するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩。
［２１−３］ Ｓ６Ｋが関与する疾患を治療するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩。
［２１−４］ Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも２つが関与する疾患を治療するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩。
［２１−５］ Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋが関与する疾患を治療するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩。
［２２］ 腫瘍を治療するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩。
［２３−１］ Ａｋｔを阻害するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２３−２］ Ｒｓｋを阻害するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２３−３］ Ｓ６Ｋを阻害するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２３−４］ Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも２つを阻害するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２３−５］ Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋを阻害するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２４−１］ Ａｋｔが関与する疾患を治療するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２４−２］ Ｒｓｋが関与する疾患を治療するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２４−３］ Ｓ６Ｋが関与する疾患を治療するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２４−４］ Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも２つが関与する疾患を治療するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２４−５］ Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋが関与する疾患を治療するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２５］ 腫瘍を治療するための、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２６−１］ Ａｋｔを阻害するための医薬の製造における、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２６−２］ Ｒｓｋを阻害するための医薬の製造における、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２６−３］ Ｓ６Ｋを阻害するための医薬の製造における、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２６−４］ Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも２つを阻害するための医薬の製造における、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２６−５］ Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋを阻害するための医薬の製造における、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２７−１］ Ａｋｔが関与する疾患を治療するための医薬の製造における、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２７−２］ Ｒｓｋが関与する疾患を治療するための医薬の製造における、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２７−３］ Ｓ６Ｋが関与する疾患を治療するための医薬の製造における、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２７−４］ Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも２つが関与する疾患を治療するための医薬の製造における、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２７−５］ Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋが関与する疾患を治療するための医薬の製造における、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２８］ 腫瘍を治療するための医薬の製造における、［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩の使用。
［２９−１］ Ａｋｔを阻害する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を投与することを含む方法。
［２９−２］ Ｒｓｋを阻害する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を投与することを含む方法。
［２９−３］ Ｓ６Ｋを阻害する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を投与することを含む方法。
［２９−４］ Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも２つを阻害する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を投与することを含む方法。
［２９−５］ Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋを阻害する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を投与することを含む方法。
［３０−１］ Ａｋｔが関与する疾患を治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を投与することを含む方法。
［３０−２］ Ｒｓｋが関与する疾患を治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を投与することを含む方法。
［３０−３］ Ｓ６Ｋが関与する疾患を治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を投与することを含む方法。
［３０−４］ Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも２つが関与する疾患を治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を投与することを含む方法。
［３０−５］ Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋが関与する疾患を治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を投与することを含む方法。
［３１］ 腫瘍を治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］〜［８］のいずれかの化合物又はその塩を投与することを含む方法。

本明細書は、本願の優先権の基礎となる日本国特許出願第２０１６−１０１５９９号の内容を包含する。

本発明によれば、新規５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン誘導体、Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも１つに対する阻害剤、Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも１つが関与する疾患を治療するための医薬組成物、又は抗腫瘍剤が提供される。

一実施形態において、本発明化合物又はその塩は、Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも１つに対して優れた阻害活性を有し、且つ癌細胞株に対する増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。従って、本発明化合物又はその塩は、Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも１つが関与する疾患、例えば癌の予防及び／又は治療剤として有用である。

本発明の上記式（Ｉ）で表される化合物は、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンを基本構造とし、その４位にピペラジン又はピペリジンを介して６員の含窒素不飽和複素環を有し、且つその不飽和複素環に特定の置換基を有することを特徴とした化合物であり、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。

本願明細書において、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜１０員の飽和複素環基若しくは４〜１０員の不飽和複素環基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１〜３個である。

本明細書において、「ハロゲン原子」としては、具体的には塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、フッ素原子であり、特に好ましくは、フッ素原子である。

本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状のアルキル基若しくは炭素数３〜４の分枝状のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。

本明細書において、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む炭素数２〜６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基を示し、具体的にはビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられ、好ましくは少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む炭素数２〜４の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基である。

本明細書において、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む炭素数２〜６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基を示し、具体的にはエチニル基、２−プロピニル基、等が挙げられ、好ましくは少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む炭素数２〜４の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基である。

本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基のうち、１個〜全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換された基を示し、具体的にはモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基のうち、１個〜３個の水素原子が前記のハロゲン原子で置換された基であり、より好ましくはジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基である。

本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基が結合したオキシ基を示し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基が結合したオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。

本明細書において、「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基」とは、炭素数３〜１０の単環式若しくは多環式の飽和炭化水素基を示し、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、デカリル基等が挙げられ、好ましくは炭素数３〜６の単環式の飽和炭化水素基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。

本明細書において、「４〜１０員の飽和複素環基」とは、４〜１０員の単環式もしくは多環式の完全飽和の複素環基を示し、具体的にはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられ、好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜１０員の単環式若しくは多環式の完全飽和の複素環基である。

本明細書において、「４〜６員の単環式の飽和複素環基」とは、４〜６員の単環式の完全飽和の複素環基を示し、具体的にはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基等が挙げられ、好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の完全飽和の複素環基であり、より好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式の完全飽和の複素環基であり、特に好ましくはピロリジニル基である。

本明細書において、「４〜１０員の不飽和複素環基」とは、４〜１０員の単環式若しくは多環式の完全不飽和又は部分飽和の複素環基を示し、具体的には完全不飽和の不飽和複素環基としてはピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンズトリアゾリル基、アザインドリル基、ピロロピリジニル基、イミダゾピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、トリアゾロピリジニル基、ピロロピリミジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられ、部分飽和の不飽和複素環基としてインドリニル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜４個の複素原子を有する４〜１０員の単環式若しくは多環式の完全不飽和又は部分飽和の複素環基である。

本明細書において、「４〜６員の単環式の不飽和複素環基」とは、４〜６員の単環式の完全不飽和又は部分不飽和の複素環基を示し、具体的には完全不飽和の不飽和複素環基としてはピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等が挙げられ、部分不飽和の不飽和複素環基としてはテトラジヒドロフラニル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロチオピラニル基等が挙げられる。好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の完全不飽和の複素環基であり、より好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式の完全不飽和の複素環基であり、特に好ましくはピリジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、フラニル基、チエニル基である。

本明細書において、「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」とは、炭素数６〜１４の単環式若しくは多環式の芳香族炭化水素基を示し、具体的にはフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、アントラセニル基等が挙げられる。

式（Ｉ）中、Ｒ_１は、「置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環基」である。

Ｒ_１において「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環基」としては、上述の「４〜６員の単環式の不飽和複素環基」が挙げられ、好ましくは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式の完全不飽和の複素環基であり、より好ましくは、ピリジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、フラニル基、チエニル基である。

「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環基」は置換されていてもよく、あるいは置換されていなくてもよい。好ましい置換基の個数は１〜３個である。ここで置換基としては、上述の「置換基」を挙げることができ、好ましくはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、及びＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択することができ、より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選択することができ、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、及び／又はＣ１−Ｃ６ハロアルキル基である。

好ましくは、式（Ｉ）中、Ｒ_１は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環基である。

さらに好ましくは、式（Ｉ）中、Ｒ_１は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、又はピラゾリル基である。

さらに好ましくは、式（Ｉ）中、Ｒ_１は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択される１〜３個の置換基を有するピリジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はチアジアゾリル基、或いは、無置換のフラニル基、チエニル基、チアゾリル基、又はオキサゾリル基である。

さらに好ましくは、式（Ｉ）中、Ｒ_１は、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を有するピリジニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を有するピラゾリル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基を有するオキサジアゾリル基、或いは無置換のフラニル基、又はチアゾリル基である。

特に好ましくは、式（Ｉ）中、Ｒ_１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を有するピラゾリル基、或いはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を有するオキサジアゾリル基である。

式（Ｉ）中、Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。

好ましくは、式（Ｉ）中、Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子又はハロゲン原子であり、特に好ましくは、水素原子である。

式（Ｉ）中、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であるか、或いは、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、かつＲ_５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であるか、或いは、Ｒ_４及びＲ_５は、それらが結合する窒素原子及び隣接する炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、かつＲ_３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。

式（Ｉ）中、Ｒ_３及びＲ_４で表される「それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環」としては、上述の「４〜６員の単環式の飽和複素環」が挙げられ、好ましくは、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環であり、特に好ましくは、ピロリジニル基である。

式（Ｉ）中、Ｒ_４及びＲ_５で表される「それらが結合する窒素原子及び隣接する炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環」としては、上述の「４〜６員の単環式の飽和複素環」が挙げられ、好ましくは、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環であり、特に好ましくは、ピロリジニル基である。

好ましくは、式（Ｉ）中、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、かつＲ_５は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ_４及びＲ_５は、それらが結合する窒素原子及び隣接する炭素原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、かつＲ_３は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。

特に好ましくは、式（Ｉ）中、Ｒ_３及びＲ_５は水素原子であり、かつＲ_４はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、かつＲ_５は水素原子である。

式（Ｉ）中、Ｒ_６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。

好ましくは、式（Ｉ）中、Ｒ_６は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子である。

式（Ｉ）中、Ｒ_７及びＲ_８は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であるか、或いは、Ｒ_７及びＲ_８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基を形成する。

好ましくは、式（Ｉ）中、Ｒ_７及びＲ_８は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。さらに好ましくは、式（Ｉ）中、Ｒ_７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ_８は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、特に好ましくは、Ｒ_７は、メチル基であり、Ｒ_８は、水素原子、又はメチル基である。

式（Ｉ）中、Ｘ_１及びＸ_２は、同一又は異なって、Ｎ又はＣＲ_９であり、Ｒ_９は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。ただし、Ｘ_１及びＸ_２の少なくとも一方はＮである。

好ましくは、式（Ｉ）中、Ｘ_１は、Ｎ又はＣＲ_９であり、Ｒ_９は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｘ_２は、Ｎ又はＣＨである（ただし、Ｘ_１及びＸ_２の少なくとも一方はＮである）。より好ましくは、Ｘ_１はＮであり、かつＸ_２はＣＨであるか、或いはＸ_１はＣＲ_９であり、Ｒ_９は水素原子、又はハロゲン原子であり、かつＸ_２はＮである。より好ましくは、Ｘ_１及びＸ_２は、互いに異なって、Ｎ又はＣＨである。特に好ましくは、Ｘ_１はＮであり、Ｘ_２はＣＨである。

本発明の化合物としては、式（Ｉ）中、Ｒ_１が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環基であり、
Ｒ_２は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、かつＲ_５は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ_４及びＲ_５は、それらが結合する窒素原子及び隣接する炭素原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、Ｒ_３は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いはＲ_３及びＲ_５は、水素原子であり、かつＲ_４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、かつＲ_５は水素原子であり、
Ｒ_６は、水素原子であり、
Ｒ_７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ_８は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｘ_１及びＸ_２は、互いに異なって、Ｎ又はＣＨであり、

より好ましくは、Ｒ_１が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、又はピラゾリル基であり、
Ｒ_２、及びＲ_６は、水素原子であり、
Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、かつＲ_５は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、又は、Ｒ_４及びＲ_５は、それらが結合する窒素原子及び隣接する炭素原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、Ｒ_３は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ_３及びＲ_５は、水素原子であり、かつＲ_４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、かつＲ_５は水素原子であり、
Ｒ_７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ_８は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｘ_１及びＸ_２は、互いに異なって、Ｎ又はＣＨであり、

より好ましくは、式（Ｉ）中、Ｒ_１が、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を有するピリジニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基とＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を有するピラゾリル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基を有するオキサジアゾリル基、又は無置換のフラニル基、もしくはチアゾリル基であり、
Ｒ_２、Ｒ_５及びＲ_６は、水素原子であり、
Ｒ_３は、水素原子であり、かつＲ_４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、
Ｒ_７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ_８は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｘ_１及びＸ_２は、互いに異なって、Ｎ又はＣＨであり、

より好ましくは、Ｒ_１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基とＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を有するピラゾリル基、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を有するオキサジアゾリル基であり、
Ｒ_２、Ｒ_５及びＲ_６は、水素原子であり、
Ｒ_３は、水素原子であり、かつＲ_４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、
Ｒ_７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ_８は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｘ_１及びＸ_２は、互いに異なって、Ｎ又はＣＨであり、

さらに好ましくは、Ｒ_１が、メチル基とトリフルオロメチル基を有するピラゾリル基、又はジフルオロメチル基を有するオキサジアゾリル基であり、
Ｒ_２、Ｒ_５及びＲ_６は、水素原子であり、
Ｒ_３は、水素原子であり、かつＲ_４は、イソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であるか、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基を形成し、
Ｒ_７は、メチル基であり、Ｒ_８は、水素原子、又はメチル基であり、
Ｘ_１及びＸ_２は、互いに異なって、Ｎ又はＣＨであり、

具体的な本発明の化合物としては、以下の実施例にて製造される化合物が例示できるが、これらには限定されない。

好適な本発明の化合物としては以下のものが例示できる：
４−（４−（５−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−５’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１））；
４−（４−（２’−フルオロ−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１３））；
４−（４−（６−（フラン−３−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物１４）；
４−（４−（５−（（２−（イソプロピルアミノ）エチル）アミノ）−５’−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１５））；
５−メチル−４−（４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２４））；
４−（５−フルオロ−５’−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−５’’，６’’−ジヒドロ−［３，２’：６’，４’’−テルピリジン］−１’’（２’’Ｈ）−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２６））；
５−メチル−４−（４−（５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２７））；
４−（４−（６−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３０））；
４−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３２））；
４−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（４１））；及び
５，５−ジメチル−４−（４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（４４））。

より好適な本発明の化合物としては以下のものが例示できる：
４−（４−（５−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−５’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１））；
４−（４−（２’−フルオロ−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１３））；
４−（４−（６−（フラン−３−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物１４）；
４−（４−（５−（（２−（イソプロピルアミノ）エチル）アミノ）−５’−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１５））；
４−（４−（６−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３０））；
４−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３２））；
４−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（４１））；及び
５，５−ジメチル−４−（４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（４４））。

特に好適な本発明化合物としては、経口吸収性及びｈＥＲＧ試験（心毒性）の観点から以下のものが例示できる：
４−（４−（６−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３０））；
４−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３２））；及び
４−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（４１））。

次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。各工程で得られる生成物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

（工程１）本工程は、式（ＩＩ）で表される化合物を塩基及びアルキル化剤で処理し、アルキル化反応により式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。

本工程において用いられる塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が例示できる。

本工程において用いられるアルキル化剤は、Ｒ_７及びＲ_８を導入できるものであれば特に限定されないが、ヨードメタン、ヨードエタン、１，２−ジブロモエタン、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタン等が例示できる。

本工程には触媒として臭化銅（Ｉ）等を用いることが出来る。
本工程は、通常、式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、塩基を０．５モルないし５モル、好ましくは１ないし２モル、アルキル化剤を０．５モルないし５モル、好ましくは１ないし３モル用いて行われる。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。

反応温度は、通常、−７８℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは０℃ないし室温である。
反応時間は、通常、１０分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし１時間である。

（工程２）本工程は、式（ＩＩＩ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物とのＳ_ＮＡｒ反応により、式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程である。

ＰＧ_１及びＰＧ_２は、慣用されるアミノ基の保護基であれば、特に制限されないが、ＰＧ_１としては２，４，６−トリメトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基又は４―メトキシベンジル基が好ましく、ＰＧ_２としてはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、又は４−メトキシベンジル基が好ましい。

本工程は、通常、式（ＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、式（ＩＶ）で表される化合物を０．５モルないし５モル、好ましくは１ないし２モル用いて行われる。

本工程において用いられる塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基が例示できる。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。

反応温度は、通常、０℃ないし２００℃、好ましくは８０℃ないし１８０℃である。
反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは１時間ないし１０時間である。

（工程３）本工程は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と式（ＩＸ）で表される化合物のクロスカップリング反応により、式（Ｘ）で表される化合物を製造する工程である。

本工程は、例えば、公知の鈴木カップリング反応、根岸反応、ＢｕｃｈｗａｌｄやＨａｒｔｗｉｇらによって報告されているパラジウム触媒存在下でのアリールハライドとアミン類からの芳香族アミン合成法等を適用することができる。

本反応は、例えばパラジウム触媒の存在下若しくは非存在下に、適当な溶媒中、２０℃から２００℃の範囲内で加熱することで行うことができる。

使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（卜リフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を挙げることができる。

使用しうるパラジウム触媒の量は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、０．００１〜１モルの範囲内が適当である。

必要であればパラジウムのリガンドとして、１−１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフエ二ル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニルなどを用いることができる。

使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ卜アミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

本工程には塩基として、例えばカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基を使用することが出来る。

反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲内が適当である。

［式中、Ｒ_２、Ｒ_１２、Ｘ_１、及びＸ_２は前記と同義である。Ｒ_１ｂは水素原子、シアノ基、ＣＯ_２Ｒ_１１であるか、Ｒ_１と同義である。Ｒ_１３はＰＧ_２であるか、又は、式（ＸＩＩＩ）

（式中、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９は前記と同義である。）
で表される置換基である。ＰＧ_２は前記と同義である。］

（工程４）本工程は、式（ＸＩ）で表される化合物を還元し、式（ＸＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。

本工程は、例えば、アセトニトリル、酢酸エチル、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の反応に支障のない適当な溶媒中、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエンなどの水素原を用い、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素等を触媒として行うことが出来る。本工程は、通常、式（ＸＩ）で表される化合物１モルに対して、触媒を０．０１モルないし５モル、好ましくは０．０５ないし１モル用いて行われる。反応温度は、通常、室温ないし溶媒の還流温度である。反応時間は、通常、１時間ないし２４時間である。

［式中、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３は前記と同義である。Ｒ_１Ｃはハロゲン基を表す。］

（工程５）本工程は、式（ＸＩＶ）で表される化合物をハロゲン化し、式（ＸＶ）で表される化合物を製造する工程である。

本工程は、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、及び、ヨウ素などを用いて行うことが出来る。溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、酢酸エチル、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の反応に支障のない適当な溶媒中で行うことが出来る。反応温度は、通常、０℃ないし１００℃、好ましくは室温ないし還流温度である。反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは３０分ないし２４時間である。

（工程６）本工程は、式（ＸＶ）で表される化合物と、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等とのシアノ化反応、又は、有機ホウ素試薬、有機スズ試薬、有機亜鉛試薬等とのクロスカップリング反応、又は、一酸化炭素挿入によるエステル合成反応により、式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。本反応は、例えばパラジウム触媒の存在下若しくは非存在下に、適当な溶媒中、２０℃から２００℃の範囲内で加熱することで行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（卜リフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、式（ＸＶ）で表される化合物１モルに対して、０．００１〜１モルの範囲内が適当である。必要であればパラジウムのリガンドとして、１−１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフエ二ル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニルなどを用いることができる。

本工程には塩基として、例えばカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基を使用することが出来る。

使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ卜アミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲内が適当である。

［式中、Ｒ_２、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３は前記と同義である。Ｒ_１４は水素原子、置換されていても良いアルキル基、又は置換されていても良いシクロアルキル基である。］

（工程７）本工程は、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と、ヒドロキシアミンの反応により、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。ヒドロキシアミンは、水溶液として、又は塩酸などの塩と、適宜、塩基を併用して用いることが出来る。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、リン酸カリウムなどの無機塩基を例示出来る。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、０℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度である。反応時間は、通常、１０分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし１時間である。

（工程８）本工程は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物から、アシル化、及び環化反応により、式（ＸＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。アシル化剤としては、Ｒ_１４を有するカルボン酸無水物、混合酸無水物、酸クロリド、或いはカルボン酸を用いることが出来る。続く環化反応は、前述のアシル化剤を過剰に用いることによって、或いはトリフェニルホスフィン−四臭化炭素、塩化ホスホリル、プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）、又はジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水縮合剤を用いることによって行うことが出来る。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、０℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度である。反応時間は、通常、１０分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし１時間である。

（工程９）本工程は、式（ＸＩＸ）で表される化合物から、異性化反応により、式（ＸＸ）で表される化合物を製造する工程である。本工程は、例えば、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等又はその混合溶媒等の反応溶媒中、ヒドロキシアミンを作用させることによって行うことが出来る。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されない。反応温度は、通常、０℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度である。反応時間は、通常、１０分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし１時間である。

［式中、Ｒ_２、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１４、Ｘ_１、及びＸ_２は前記と同義である。Ｘ_４は酸素原子、又は硫黄原子を表す。Ｒ_１５は水素原子、ハロゲン基、又は式（ＸＸＩＶ）

（式中、Ｘ_３、及びＲ_１３は前記と同義である。）
で表される置換基である。］

（工程１０）本工程は、式（ＸＸＩ）で表される化合物とヒドラジンから、式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。ヒドラジンは水和物、又は塩酸等の塩として用いることが出来る。原料としてカルボン酸を用いる場合、活性化剤として、カルボニルジイミダゾール、塩化ホスホリル、プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）、又はジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水縮合剤を用いることが出来る。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、エタノール、プロパノール、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等、又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、０℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度である。反応時間は、通常、１０分ないし２４時間、好ましくは３０分ないし１２時間である。

（工程１１）本工程は、式（ＸＸＩＩ）で表される化合物をアシル化、及び環化反応により、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。本工程は工程８と同様に行うことが出来る。

（式中、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１５、Ｘ_１、及びＸ_２は前記と同義である。Ｒ_１６はハロゲン基、又はトシル基、メシル基、又はトリフルオロメタンスルホニル基などの脱離基を表す。Ｒ_１７はハロゲン基を表す。）

（工程１２）本工程は、式（ＸＸＶ）で表される化合物のニトロ基を還元し、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。本工程は、パラジウム炭素等の触媒を用いた水素添加反応、鉄、亜鉛などの金属や、塩化スズ（ＩＩ）を還元剤として用いる反応によって行うことが出来る。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等、又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、０℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度である。反応時間は、通常、１０分ないし２４時間、好ましくは３０分ないし１２時間である。

（工程１３）本工程は、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物とアルデヒド、又はその等価体との還元的アミノ化反応によって、式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。本工程に用いるアルデヒド、又はその等価体としては、１，４−ジオキサン−２，５−ジオール、２−ヒドロキシアセトアルデヒド等を用いることが出来る。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ酸ナトリウム等を用いることが出来る。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等、又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、０℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度である。反応時間は、通常、１０分ないし２４時間、好ましくは３０分ないし１２時間である。

（工程１４）本工程は、式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物の水酸基を、・BR>Nロゲン基、メタンスルホニル基等の脱離基に変換し、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。スルホニルエステル化の条件としては、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等と、適当な塩基を用いる条件を例示出来る。ハロゲン化に用いる条件としては、四塩化炭素、四臭化炭素、又はヨウ素等のハロゲン化剤と、トリフェニルホスフィン等を用いる条件、又は前述のスルホニルエステルをハロゲン化リチウム等にて処理し、ハロゲン基へと変換する条件が例示出来る。

また、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物は式（ＸＸＶＩ）で表される化合物から直接還元的アミノ化等によって合成することも出来る。この場合、アルデヒドとして、２−クロロアセトアルデヒド、又は２−ブロモアセトアルデヒドなどを用い、工程１３と同様に合成出来る。

（工程１５）本工程は、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物と、ＨＮＲ_３Ｒ_４で表されるアミンとの反応により、式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。本工程はＨＮＲ_３Ｒ_４で表されるアミンを過剰量用いるか、又は適当な塩基の存在下、ＨＮＲ_３Ｒ_４で表されるアミンを作用させることによって行うことが出来る。本工程は溶媒を用いること無く行うことが出来るが、溶媒を使用する場合は、例えば、エタノール、プロパノール、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等、又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、０℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度である。反応時間は、通常、１０分ないし２４時間、好ましくは３０分ないし１２時間である。

（工程１６）本工程は、式（ＸＸＸ）で表される化合物と、式（ＸＸＸＩ）

（式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は前記と同義である。）
で表されるアミンとの反応により、式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。本工程は、式（ＸＸＸＩ）で表されるアミンを過剰量用いるか、式（ＸＸＸＩ）で表されるアミンと適当な塩基を用いて行うことが出来る。また、本反応にはパラジウム、又は銅などの触媒を用いることが出来る。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（卜リフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等を挙げることができる。

使用しうるパラジウム触媒の量は、式（ＸＸＸ）で表される化合物１モルに対して、０．００１〜１モルの範囲内が適当である。

必要であればパラジウムのリガンドとして、１−１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフエ二ル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニルなどを用いることができる。

本工程には塩基として、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基を使用することが出来る。反応溶媒としては、エタノール、プロパノール、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等、又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、０℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度である。反応時間は、通常、１０分ないし２４時間、好ましくは３０分ないし１２時間である。

（工程１７）本工程は、式（ＸＸＸ）で表される化合物と、式（ＸＸＸＩＩ）

（式中、Ｒ_５、及びＲ_６は前記と同義である。Ｒ_１８は保護基、又は水素原子を表す。）で表されるアミンとの反応により、式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。本工程は（工程１６）と同様に行うことが出来る。

本発明化合物又はその塩は、アモルファスであっても、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。

本発明化合物の塩とは、薬学的に許容される塩を意味する。
本発明化合物又はその塩には、そのプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその塩に変化するものであってもよい。

一実施形態において、本発明化合物又はその塩は、優れたＡｋｔの阻害活性を有する。本明細書において「Ａｋｔ」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＡｋｔを含み、好ましくはヒトＡｋｔである。また、「Ａｋｔ」には、複数のアイソフォームが含まれ、例えば、ＡｋｔがヒトＡｋｔである場合には、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３が含まれる。一実施形態において、本発明化合物又はその塩は、これらアイソフォームの少なくとも一種、好ましくは二種以上、さらに好ましくは三種以上、より好ましくは全てのアイソフォームに対する阻害活性を有する。具体的にはＡｋｔ１又はＡｋｔ２が好ましく、Ａｋｔ１がより好ましい。Ａｋｔに対する本発明化合物の阻害活性は、当該分野において公知である一般的な定法によって測定することができる（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．ｖｏｌ．３８５，ｐｐ３９９−４０８（２００５）及びＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．ｖｏｌ．６８，ｐｐ２３６６−２３７４（２００８））。

一実施形態において、本発明化合物又はその塩は、優れたＲｓｋの阻害活性を有する。本明細書において「Ｒｓｋ」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＲｓｋを含み、好ましくはヒトＲｓｋである。また、「Ｒｓｋ」には、複数のアイソフォームが含まれ、例えば、ＲｓｋがヒトＲｓｋである場合には、Ｒｓｋ１（ＲＰＳ６ＫＡ１）、Ｒｓｋ２（ＲＰＳ６ＫＡ３）、Ｒｓｋ３（ＲＰＳ６ＫＡ２）、Ｒｓｋ４（ＲＰＳ６ＫＡ６）が含まれる。一実施形態において、本発明化合物又はその塩は、これらアイソフォームの少なくとも一種、好ましくは二種以上、さらに好ましくは三種以上、より好ましくは全てのアイソフォームに対する阻害活性を有する。具体的にはＲｓｋ１が好ましい。Ｒｓｋに対する本発明化合物の阻害活性は、当該分野において公知である一般的な定法によって測定することができる（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．ｖｏｌ．３９．ｐｐ５４７−５５５（２０１６））。

一実施形態において、本発明化合物又はその塩は、優れたＳ６Ｋの阻害活性を有する。本明細書において「Ｓ６Ｋ」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＳ６Ｋを含み、好ましくはヒトＳ６Ｋである。また、「Ｓ６Ｋ」には、複数のアイソフォームが含まれ、例えば、Ｓ６ＫがヒトＳ６Ｋである場合には、Ｓ６Ｋ１（ＲＰＳ６ＫＢ１）、Ｓ６Ｋ２（ＲＰＳ６ＫＢ２）が含まれる。一実施形態において、本発明化合物又はその塩は、これらアイソフォームの少なくとも一種、好ましくは全てのアイソフォームに対する阻害活性を有する。具体的にはＳ６Ｋ１が好ましい。Ｓ６Ｋに対する本発明化合物の阻害活性は、当該分野において公知である一般的な定法によって測定することができる（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．２８５．ｐｐ４５８７−４５９４（２０１０））。

一実施形態において、本発明化合物又はその塩は、その優れたＡｋｔの阻害活性により、Ａｋｔが関与する疾患の予防や治療のための医薬として有用である。「Ａｋｔが関与する疾患」とは、Ａｋｔの機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する疾患が挙げられる。

一実施形態において、本発明化合物又はその塩は、その優れたＲｓｋの阻害活性により、Ｒｓｋが関与する疾患の予防や治療のための医薬として有用である。「Ｒｓｋが関与する疾患」とは、Ｒｓｋの機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する疾患が挙げられる。

一実施形態において、本発明化合物又はその塩は、その優れたＳ６Ｋの阻害活性により、Ｓ６Ｋが関与する疾患の予防や治療のための医薬として有用である。「Ｓ６Ｋが関与する疾患」とは、Ｓ６Ｋの機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する疾患が挙げられる。

「Ａｋｔが関与する疾患」、「Ｒｓｋが関与する疾患」又は「Ｓ６Ｋが関与する疾患」として、例えば、癌、自己免疫疾患、マクログロブリン血症等が挙げられるが、これらに限定はされない。本発明の対象となる腫瘍は特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。本発明の対象となる腫瘍は、好ましくは、消化器癌及び生殖器癌であり、より好ましくは、大腸癌及び子宮体癌である。

一実施形態において、本発明化合物又はその塩は、Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも２つを同時に阻害する。例えば、本発明化合物又はその塩は、Ａｋｔ及びＲｓｋを同時に阻害する。例えば、本発明化合物又はその塩は、Ａｋｔ及びＳ６Ｋを同時に阻害する。例えば、本発明化合物又はその塩は、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋを同時に阻害する。例えば、本発明化合物又はその塩は、Ａｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋを同時に阻害する。単一の化合物でＡｋｔ、Ｒｓｋ及びＳ６Ｋからなる群から選択される少なくとも２つを同時に阻害することによって、複数の化合物でこれらのキナーゼを同時に阻害する場合と比較して、副作用を低減し、且つ相乗的な治療効果を得ることが期待できる。

本発明化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。

薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。

経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。

注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。

また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。

以下に実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。

実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、及び、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、照光サイエンティフィック社製、または、バイオタージ社製プレパックドカラムを用いた。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、又はＭｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて行った。

またＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ＳＱＤを用いて下記条件にて測定した。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１Ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４及び２１０ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／分
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１μＬ
グラディエント
時間（分） 水 アセトニトリル
０ ９５ ５
０．１ ９５ ５
２．１ ５ ９５
３．０ 停止

略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ＤＭＳＯ−Ｄ_６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸

参考例１ ４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（参考例（１））
４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（６ｇ）、ＴＨＦ（９３．８ｍｌ）、ｔｅｒｔ―ブトキシカリウム（６．３２ｇ）の混合物にヨウ化メチル（３．５１ｍｌ）をゆっくり滴下し、その後室温にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記表題の参考例（１）を白色固体として得た。

参考例２ ４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（参考例（２））
工程１： Ｐｉｅｒｉｋ，Ａｎｔｏｎｉｏ Ｊ．；Ｃｉｃｅｒｉ，Ｄａｎｉｅｌｅ；Ｂｒｏｅｋｅｒ，Ｇｅｒｄ；Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｈ．；ＭｃＦａｒｌａｎｅ，Ｗｉｌｌｉａｍ；Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ；Ｂｕｃｋｅｌ，Ｗｏｌｆｇａｎｇ；Ｇｏｌｄｉｎｇ，Ｂｅｒｎａｒｄ Ｔ．；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１２４（４７），１４０３９−１４０４８；２００２．に記載の方法で合成したプロパン−１，１，２−トリカルボン酸トリエチル（３．０ｇ）、メタノール（７．０ｍｌ）、ナトリウムメトキシド（２５％、メタノール溶液、０．０５０ｍｌ）の混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ナトリウムメトキシド（２５％、メタノール溶液、５．３ｇ）、メタノール（２ｍｌ）、ホルムアミジン酢酸塩（１．３ｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に塩化水素（５−１０％、メタノール溶液、１９ｍｌ）を加え、０℃にて１５分間撹拌した。生じた固体を濾取し、メタノールにて洗浄後、減圧乾燥し、２−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）プロピオン酸メチル（参考例（２−１））を白色固体として得た。

工程２： 参考例（２−１）（１．２ｇ）、オキシ塩化リン（３．５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（４．０ｍｌ）の混合物を１３０℃にて３時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却後、トルエン（４０ｍｌ）にて希釈し、氷水に注いだ。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）プロピオン酸メチル（参考例（２−２））を褐色固体として得た。

工程３： 参考例（２−２）（０．５０ｇ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３５ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を６０℃にて２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルにて希釈し、水、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残渣をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（２０ｍｇ）を加え、２．５時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和重曹水にて順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、室温にて撹拌した。生じた固体を濾取し、上記表題の参考例（２）を白色固体として得た。

参考例３ ７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（参考例（３））
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）をジクロロメタン（２．０ｍｌ）、ＴＦＡ（２．０ｍｌ）に溶解し、室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させて得られた残渣に、参考例（２）（１．１ｇ）、ＤＭＳＯ（７．０ｍｌ）、及び、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１２０℃にて４時間撹拌した。室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記表題の参考例（３）を白色アモルファス状物質として得た。

参考例４ ７−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（４−ヨードピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（参考例（４））
工程１： 参考例（１）（６．２２ｇ）、ＤＩＰＥＡ（６．２３ｍｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（１．９９ｇ）及びＤＭＳＯ（２４ｍｌ）の混合物をマイクロウェーブ照射下１３０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（参考例（４−１））を黄色固体として得た。

工程２： 参考例（４−１）（７．１４ｇ）、ＴＨＦ（８９．４ｍｌ）の混合物に０℃にてヨウ素（６．８１ｇ）、トリフェニルホスフィン（７．０４ｇ）、イミダゾール（１．８３ｇ）を加え、室温まで上昇、１時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製したのち、メタノール（８０ｍｌ）にて再結晶した。得られた固体を濾取、乾燥し、上記表題の参考例（４）を白色粉末として得た。

参考例５ ５，５−ジメチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（参考例（５））
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２５ｇ）、塩化水素（１，４−ジオキサン溶液、４Ｍ、６ｍｌ）、クロロホルム（３ｍｌ）の混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣にＳｈｅｐｈｅｒｄ，Ｔｉｍｏｔｈｙ Ａｌａｎ；Ｄａｌｌｙ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｄｅａｎ；Ｊｏｓｅｐｈ，Ｓａｊａｎ；ＵＳ２０１００１２０８０１Ａ１．に記載の方法で合成した４−クロロ−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１．３１ｇ）、ＤＩＰＥＡ（４．６２ｍｌ）、及びＤＭＳＯ（１０ｍｌ）を加え、この混合物を１４０℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記表題の参考例（５）を淡黄色アモルファス状物質として得た。

実施例１ ４−（４−（５−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−５’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１））
工程１： ３−アミノ−２−ブロモピリジン４．０ｇ、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．０ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（１．９ｇ）、１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）、及び、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１５ｍｌ）の混合物を１００℃にて３時間撹拌した。室温に冷却後、水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３−アミノ−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（１−１））を褐色油状物質として得た。

工程２： 化合物（１−１）（９．０ｇ）、酢酸エチル（８０ｍｌ）、１０％パラジウム炭素（２．５ｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温にて１４時間撹拌した。窒素置換後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、４−（３−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（１−２））を褐色アモルファスとして得た。

工程３： 化合物（１−２）（７．５ｇ）、ＴＨＦ（６０ｍｌ）、及び、グリコールアルデヒド２量体（４．２ｇ）の混合物に、撹拌下、０．５Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウム−０．２５Ｍ塩化亜鉛 メタノール溶液（３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した後、水、２８％アンモニア水溶液を加え、撹拌した後、有機溶媒を減圧留去した。得られた混合物をクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過し、濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（１−３））を淡黄色固体として得た。

工程４： 化合物（１−３）（５．５ｇ）、及び、ＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物にＮＢＳ（３．２ｇ）を加え室温にて９０分間撹拌した。得られた混合物に飽和重曹水、及び、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（６−ブロモ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（１−４））を褐色固体として得た。

工程５： 化合物（１−４）（６．９ｇ）をＴＦＡ（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣にアンモニアメタノール溶液（７Ｍ、１０ｍｌ）を加え、室温にて撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、クロロホルム−エタノールの混合溶媒（４：１）にて抽出した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過した。濾液を濃縮し、２−（（６−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）エタノール（化合物（１−５））を褐色アモルファス状物質として得た。

工程６： 化合物（１−５）（５．１ｇ）、参考例（１）（６．６ｇ）、ＤＭＳＯ（３４ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０ｍｌ）の混合物を１５０℃にて１６時間撹拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（４−（６−ブロモ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１−６））を褐色固体として得た。

工程７： 化合物（１−６）（１１ｇ）、トリフェニルホスフィン（６．１ｇ）、ＴＨＦ（９０ｍｌ）の混合物に、氷冷下、四臭化炭素（７．８ｇ）を加えた。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾別した後、濾液を濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（８ｍｌ）、メタノール（１１０ｍｌ）の混合溶媒にて再結晶した。得られた固体を濾取、乾燥し、４−（４−（６−ブロモ−３−（（２−ブロモエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１−７））を白色固体として得た。

工程８： 化合物（１−７）（０．８５ｇ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．６６ｍｌ）の混合物を７５℃にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（４−（６−ブロモ−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１−８））を白色固体として得た。

工程９： 化合物（１−８）（０．１５ｇ）、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸（０．０５０ｇ）、１，４−ジオキサン（３．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．４０ｍｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０２０ｇ）の混合物を１００℃にて２時間撹拌した後、冷却し、酢酸エチルにて希釈した。混合物を水、飽和食塩水にて順に洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（４−（５−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−５’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１−９））を白色固体として得た。

工程１０： 化合物（１−９）（０．０５０ｇ）、アニソール（０．２ｍｌ）、ＴＦＡ（２ｍｌ）の混合物をマイクロウェーブ照射下１４０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記表題の化合物（１）を得た。

実施例２ ４−（４−（６’−フルオロ−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２）） 実施例１に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに２−フルオロピリジン−５−ボロン酸を用い、上記表題の化合物（２）を得た。

実施例３ ４−（４−（６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３））
実施例１に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールを用い、上記表題の化合物（３）を得た。

実施例４ ４−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（１−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（４））
実施例１に準じ、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールを用い、上記表題の化合物（４）を得た。

実施例５ ４−（４−（５’，６’−ジフルオロ−５−（（２−（イソプロピルアミノ）エチル）アミノ）−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（５））
実施例１に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに２，３−ジフルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを用い、上記表題の化合物（５）を得た。

実施例６ ４−（４−（６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−３−（（２−（イソプロピルアミノ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（６））
実施例１に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾールを用い、上記表題の化合物（６）を得た。

実施例７ ４−（４−（５’−メトキシ−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（７）） 実施例１に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに３−メトキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを用い、上記表題の化合物（７）を得た。

実施例８ ４−（４−（５’−フルオロ−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（８）） 実施例１に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用い、上記表題の化合物（８）を得た。

実施例９ ４−（４−（６−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（９））
実施例１に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにジメチルアミン（２Ｍ、ＴＨＦ溶液）を用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに３−クロロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールを用い、上記表題の化合物（９）を得た。

実施例１０ ４−（４−（３−（（２−（イソプロピルアミノ）エチル）アミノ）−６−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１０））
実施例１に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−ボロン酸を用い、上記表題の化合物（１０）を得た。

実施例１１ ４−（４−（６−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（２−（イソプロピルアミノ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１１））
実施例１に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに３−クロロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールを用い、上記表題の化合物（１１）を得た。

実施例１２ ４−（４−（５−（（２−（エチルアミノ）エチル）アミノ）−５’−フルオ・BR>香|［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１２））
実施例１に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにエチルアミン（２Ｍ，ＴＨＦ溶液）を用い、上記表題の化合物（１２）を得た。

実施例１３ ４−（４−（２’−フルオロ−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１３））
実施例１に準じ、参考例（１）の代わりに参考例（２）を用い、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに２−フルオロピリジン−４−ボロン酸を用い、上記表題の化合物（１３）を得た。

実施例１４ ４−（４−（６−（フラン−３−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物１４）
実施例１に準じ、参考例（１）の代わりに参考例（２）を用い、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フランを用い、上記表題の化合物（１４）を得た。

実施例１５ ４−（４−（５−（（２−（イソプロピルアミノ）エチル）アミノ）−５’−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１５））
実施例１に準じ、参考例（１）の代わりに参考例（２）を用い、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに３−メトキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを用い、上記表題の化合物（１５）を得た。

実施例１６ ４−（４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１６））
実施例１に準じ、参考例（１）の代わりに参考例（２）を用い、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−ボロン酸を用い、上記表題の化合物（１６）を得た。

実施例１７ ４−（４−（２’−フルオロ−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１７））
実施例１に準じ、参考例（１）の代わりに参考例（２）を用い、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに２−フルオロピリジン−３−ボロン酸を用い、上記表題の化合物（１７）を得た。

実施例１８ ５−メチル−４−（４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１８））
実施例１に準じ、参考例（１）の代わりに参考例（２）を用い、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに３−チエニルボロン酸を用い、上記表題の化合物（１８）を得た。

実施例１９ ４−（４−（５’−フルオロ−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１９））
実施例１に準じ、参考例（１）の代わりに参考例（２）を用い、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用い、上記表題の化合物（１９）を得た。

実施例２０ ５−メチル−４−（４−（６−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２０））
実施例１に準じ、参考例（１）の代わりに参考例（２）を用い、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−ボロン酸を用い、上記表題の化合物（２０）を得た。

実施例２１ ４−（４−（５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５’−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２１））
実施例１に準じ、参考例（１）の代わりに参考例（２）を用い、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにジメチルアミン（２Ｍ、ＴＨＦ溶液）を用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに３−メトキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを用い、上記表題の化合物（２１）を得た。

実施例２２ ５−メチル−４−（４−（２’−メチル−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２２））
実施例１に準じ、参考例（１）の代わりに参考例（２）を用い、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに２−メチルピリジン−３−ボロン酸を用い、上記表題の化合物（２２）を得た。

実施例２３ ４−（４−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２３））
実施例１に準じ、参考例（１）の代わりに参考例（２）を用い、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにジメチルアミン（２Ｍ、ＴＨＦ溶液）を用い、３−フルオロピリジン−５−ボロン酸の代わりに３−チエニルボロン酸を用い、上記表題の化合物（２３）を得た。

実施例２４ ５−メチル−４−（４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２４））
工程１： 実施例１の工程１〜８に準じ、参考例（１）の代わりに参考例（２）を用い、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用い、４−（４−（６−ブロモ−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２４−１））を黄色アモルファス状物質として得た。

工程２： 化合物（２４−１）（０．０４４ｇ）、２−（トリブチルスタニル）チアゾール（０．０３２ｍｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．７ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−４−（４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２４−２））を淡黄色固体として得た。

工程３： 実施例１の工程１０に準じ、化合物（１−９）の代わりに化合物（２４−２）を用い、上記表題の化合物（２４）を得た。

実施例２５ ５−メチル−４−（４−（６−（オキサゾール−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２５））
実施例２４に準じ、２−（トリブチルスタニル）チアゾールの代わりに２−（トリメチルスタニル）オキサゾールを用い、上記表題の化合物（２５）を得た。

実施例２６ ４−（５−フルオロ−５’−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−５’’，６’’−ジヒドロ−［３，２’：６’，４’’−テルピリジン］−１’’（２’’Ｈ）−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２６））
工程１： ５−ブロモ−２−クロロピリジン（１０ｇ）、エタノールアミン（６．３ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９９ｇ）、Ｌ−プロリン（１．２ｇ）、炭酸カリウム（１４ｇ）、ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルにて希釈後、濾過し、濾液を水、飽和食塩水にて順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過、濃縮し、２−（（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ）エタノール（化合物（２６−１））を得た。

工程２： 化合物（２６−１）（７．２ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した後、ＮＢＳ（７．４ｇ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した後、再び０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（１６ｇ）、四臭化炭素（２１ｇ）を順に加えた。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離後、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥し、２−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモエチル）−６−クロロピリジン−３−アミン（化合物（２６−２））を白色固体として得た。

工程３： 化合物（２６−２）（０．５１ｇ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）、ピロリジン（０．３０ｍｌ）の混合物を８０℃にて３０分間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、２−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−アミン（化合物（２６−３））を褐色油状物質として得た。

工程４： 化合物（２６−３）（０．１０ｇ）、参考例（３）（０．１０ｇ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３０ｍｇ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．３０ｍｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）の混合物を１１５℃にて３０分間撹拌した後、室温にて酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（６−クロロ−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−５’−６’ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２６−４））を淡黄色固体として得た。

工程５： 実施例１の工程９及び１０に準じ、化合物（１−８）の代わりに化合物（２６−４）を用い、上記表題の化合物（２６）を得た。

実施例２７ ５−メチル−４−（４−（５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２７））
工程１： ３−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．８ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６０ｇ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、６．５ｍｌ）、１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）の混合物を１１０℃にて２０時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−フルオロ−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（２７−１））を淡黄色固体として得た。

工程２： 化合物（２７−１）（２．７ｇ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）、２０％水酸化パラジウム／炭素（１ｇ）の混合物を水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。窒素置換後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（２７−２））を淡黄色固体として得た。

工程３： 化合物（２７−２）（０．２２ｇ）、２−ピロリジン−１−イルエタナミン（２ｍｌ）の混合物を１３０℃にて７日間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（２７−３））を淡黄色油状物質として得た。

工程４： 化合物（２７−３）（０．１７ｇ）、酢酸（５ｍｌ）の混合物に、室温にてＮＢＳ（９６ｍｇ）を加えた。室温にて４０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（５−ブロモ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（２７−４））を褐色油状物質として得た。

工程５： 化合物（２７−４）（０．０６０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ）、１，４−ジオキサン１ｍｌ、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−ボロン酸（７７ｍｇ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．２０ｍｌ）の混合物を１００℃にて３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（２７−５））を無色油状物質として得た。

工程６： 化合物（２７−５）（７４ｍｇ）、ＴＦＡ（１ｍｌ）の混合物を室温にて３０分間撹拌した後濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解し、参考例（２）（４２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍｌ）を加え、１３０℃にて３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−４−（４−（５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２７−６））を無色アモルファス状物質として得た。

工程７： 実施例１の工程１０に準じ、化合物（１−９）の代わりに化合物（２７−６）を用い、上記表題の化合物（２７）を得た。

実施例２８ ４−（４−（３，５’−ジフルオロ−５−（（２−（イソプロピルアミノ）エチル）アミノ）−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２８））
工程１： ２−ブロモ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン（１．０ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（６６ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．９６ｇ）、及び、水（６ｍｌ）の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、濾過し、濾液を酢酸エチルにて希釈後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、５−フルオロ−３−ニトロ−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（２８−１））を褐色アモルファス状物質として得た。

工程２： 実施例１の工程２〜１０に準じ、化合物（１−１）の代わりに化合物（２８−１）を用い、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用い、上記表題の化合物（２８）を得た。

実施例２９ ４−（４−（５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（２９））
工程１： １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン（４．５ｇ）、２−プロパノール（３０ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．１ｍｌ）の混合物に、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（３．８ｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応混合物に１０％リン酸水溶液を加えた後、有機溶媒を減圧留去した。生じた固体を濾取し、水にて洗浄した。得られた固体を酢酸エチルにて懸濁し、不溶物を濾別した。得られた濾液を飽和重曹水、飽和食塩水にて順に洗浄し、有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（２９−１））を得た。

工程２： 化合物（２９−１）（１．０ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）、水（２ｍｌ）、鉄（０．８０ｇ）、塩化アンモニウム（１．２ｇ）の混合物を６０℃にて１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、飽和重曹水、及び、酢酸エチルを加えた。不溶物を濾別後、有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（２９−２））を得た。

工程３： 化合物（２９−２）（０．９４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．４５ｇ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、ＨＡＴＵ（１．８ｇ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍｌ）の混合物を室温にて１８時間撹拌した。再びＨＡＴＵ（０．９０ｇ）を加え、１８時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（６−クロロ−３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（２９−３））を得た。

工程４： 化合物（２９−３）（０．６６ｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）にボラン・硫化ジメチル錯体（２ｍｌ）を加え室温にて１８時間撹拌した。ゆっくり水を加えた後、２Ｎ塩酸（４ｍｌ）を加え、６０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｍ、ＴＨＦ溶液、１．７ｍｌ）を加え、２４時間撹拌した。反応混合物を水にて希釈後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（６−クロロ−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物（２９−４））を得た。

工程５： 実施例２７の工程５〜７に準じ、化合物（２７−４）の代わりに化合物（２９−４）を用い、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−ボロン酸の代わりに３−フルオロピリジン−５−ボロン酸を用い、上記表題の化合物（２９）を得た。

実施例３０ ４−（４−（６−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３０））
工程１： 化合物（１−６）（２．７４ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（３６６ｍｇ）、トリエチルアミン（１．８７ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミルアミド（８ｍｌ）及びメタノール（８ｍｌ）の混合物を一酸化炭素雰囲気下０．４ＭＰａ、８０℃にて１２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−（１−（７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピコリン酸メチル（化合物（３０−１））を褐色アモルファス状物質として得た。

工程２： 化合物（３０−１）（２．６０ｇ）、ヒドラジン一水和物（５ｍｌ）及びエタノール（１２ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濾液を濃縮し、６−（１−（７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピコリン酸ヒドラジド（化合物（３０−２））を淡黄色アモルファス状物質として得た。

工程３： 化合物（３０−２）（５００ｍｇ）、ジクロロメタン（８．４７ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２４ｍｌ）の混合物にジフルオロ酢酸無水物（０．１１ｍｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。さらにジフルオロ酢酸（０．１１ｍｌ）を加え、室温で１５分撹拌した後、濃縮し、残渣にアンモニアメタノール溶液（７Ｍ、８ｍｌ）を加え、室温にて撹拌した。混合物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−６−（１−（７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（（２―ヒドロキシエチル）アミノ）ピコリン酸ヒドラジド（化合物（３０−３））を白色アモルファス状物質として得た。

工程４： 化合物（３０−３）（６２１．２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７１０．５ｍｇ）、四臭化炭素（８９８．３ｍｇ）、イミダゾール（２０７．５ｍｇ）、及びジクロロメタン（８．４７ｍｌ）の混合物を室温にて３時間撹拌した。さらに４０℃で１時間撹拌し、トリフェニルホスフィン（７１０．５ｍｇ）、四臭化炭素（８９８．３ｍｇ）を加え、４０℃で２日間撹拌した。混合物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフラフィーにて精製し、化合物（３０−４）を白色アモルファス状物質として得た。

工程５： 実施例１の工程８及び１０に準じ、化合物（１−７）の代わりに化合物（３０−４）を用い、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用い、上記表題の化合物（３０）を得た。

実施例３１ ４−（４−（６−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（（２−（イソプロピルアミノ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３１））
実施例３０に準じ、ピロリジンの代わりにイソプロピルアミンを用い、上記表題の化合物（３１）を得た。

実施例３２ ４−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３２））
実施例３０に準じ、ジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物を用い、ピロリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルアミンを用い、上記表題の化合物（３２）を得た。

実施例３３ ４−（４−（３−（（２−（イソプロピルアミノ）エチル）アミノ）−６−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３３））
実施例３０に準じ、ジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物を用い、ピロリジンの代わりにイソプロピルアミンを用い、上記表題の化合物（３３）を得た。

実施例３４ ４−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−６−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３４））
実施例３０に準じ、ジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物を用い、ピロリジンの代わりにメチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミンを用い、上記表題の化合物（３４）を得た。

実施例３５ （Ｓ）−５，５−ジメチル−４−（４−（３−（（ピロリジン−２−イルメチル）アミノ）−６−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３５））
工程１： ５−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチル（０．５ｇ）、（Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍｌ）、ＤＭＳＯ（３．０ｍｌ）の混合物を１３０℃にて１．５時間、１４０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｓ）−５−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピコリン酸メチル（化合物（３５−１））を無色油状物質として得た。

工程２： 化合物（３５−１）（６０１ｍｇ）、ＴＨＦ（９ｍｌ）の混合物に室温でＮＢＳ（３１９ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。得られた混合物に飽和重曹水、及び、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｓ）−６−ブロモ−５−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピコリン酸メチル（化合物（３５−２））を無色油状物質として得た。

工程３： 亜鉛粉末（５１２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）の混合物にトリメチルシリルクロリド（０．０６ｍｌ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。続いて参考例（４）（１．２ｇ）を加え、６０℃にて１時間撹拌して有機亜鉛試薬のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液を得た。別の反応容器に化合物（３５−２）（６４９ｍｇ）、酢酸パラジウム（３５ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（６４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍｌ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。得られた混合物に上記の有機亜鉛試薬のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液を加え、６０℃にて５時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合物に水（５ｍｌ）、酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた後濾過した。有機層を分離後、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｓ）−５−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）−６−（１−（７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ピコリン酸メチル（化合物（３５−３））を淡黄色アモルファス状物質として得た。

工程４： 実施例３０の工程２〜４に準じ、化合物（３０−１）の代わりに化合物（３５−３）を用い、ジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物を用い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−（１−（７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（化合物（３５−４））を淡黄色アモルファス状物質として得た。

工程５： 実施例１の工程１０に準じ、化合物（１−９）の代わりに化合物（３５−４）を用い、上記表題の化合物（３５）を得た。

実施例３６ ５，５−ジメチル−４−（４−（６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３６））
工程１： ５−ブロモピコリン酸（１０ｇ）、メタノ−ル（５０ｍｌ）の混合物に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、３時間加熱環流した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣にエタノ−ル（５０ｍｌ）、ヒドラジン１水和物（１０ｍｌ）を加え、３時間加熱環流を行った後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣に水を加え、生じた固体を濾取し、５−ブロモピコリン酸ヒドラジド（化合物（３６−１））を黄色固体として得た。

工程２： 化合物（３６−１）（１．５ｇ）、アセトニトリル（２５ｍｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）の混合物に無水酢酸（０．７９ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体を濾取し、Ｎ’−アセチル−５−ブロモピコリン酸ヒドラジド（化合物（３６−２））を白色固体として得た。

工程３： 化合物（３６−２）（１．７８ｇ）、ロ−ソン試薬（２．８ｇ）、１，４−ジオキサン（３５ｍｌ）の混合物を１時間加熱環流した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体をメタノ−ル：水（５：１）に懸濁した。固体を濾取し、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾ−ル（化合物（３６−３））を白色固体として得た。

工程４： 化合物（３６−３）（１．１５ｇ）、エタノ−ルアミン（０．８１ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８５ｍｇ）、Ｌ−プロリン（１０３ｍｇ）、炭酸カリウム（１．２４ｇ）、及びＤＭＳＯ（１０ｍｌ）の混合物を８０℃にて終夜撹拌した。室温に冷却後、水と酢酸エチルで希釈し、濾過後、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をメタノ−ルで希釈後、塩酸メタノ−ル溶液を加え、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、濾取した。得られた固体をクロロホルムに懸濁し、飽和重曹水を加えた。有機層を分離後、水層をクロロホルム／メタノ−ル（１０：１）で５回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに懸濁した。固体を濾取し、２−（（６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）エタノール（化合物（３６−４））を褐色固体として得た。

工程５： 化合物（３６−４）（５５９ｍｇ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、アセトニトリル（５ｍｌ）の混合物にＮＢＳ（４２１ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水を加え、クロロホルム／メタノ−ル（１０：１）で５回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣にジエチルエ−テルを加え、生じた固体を濾取し、２−（（２−ブロモ−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）エタノール（化合物（３６−５））を褐色固体として得た。

工程６： 亜鉛粉末（７０５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）の混合物にトリメチルシリルクロリド（０．０３ｍｌ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。続いて参考例（４）（２．２５ｇ）を加え、６０℃にて３０分間撹拌して有機亜鉛試薬のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液を得た。別の反応容器に化合物（３６−５）（６８０ｍｇ）、酢酸パラジウム（２４ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（８９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。得られた混合物に上記の有機亜鉛試薬のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液を加え、６０℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に（水５ｍｌ）、酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。濾過後、有機層を分離し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（４−（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３６−６））を淡黄色アモルファス状物質として得た。

工程７： 化合物（３６−６）（８０４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５０１ｍｇ）、ＴＨＦ（６ｍｌ）の混合物に、氷冷下、四臭化炭素（６３４ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣を塩基性・BR>Vリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（４−（３−（（２−ブロモエチル）アミノ）−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３６−７））を淡黄色アモルファス状物質として得た。

工程８： 実施例１の工程８及び１０に準じ、化合物（１−７）の代わりに化合物（３６−７）を用い、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用い、上記表題の化合物（３６）を得た。

実施例３７ ４−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３７））
実施例３６に準じ、無水酢酸の代わりにジフルオロ酢酸無水物を用い、ピロリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルアミンを用い、上記表題の化合物（３７）を得た。

実施例３８ ４−（４−（６−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３８））
実施例３６に準じ、無水酢酸の代わりにジフルオロ酢酸無水物を用い、ピロリジンの代わりにジメチルアミンを用い、上記表題の化合物（３８）を得た。

実施例３９ ４−（４−（６−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（（２−（イソプロピルアミノ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３９））
実施例３７に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用い、上記表題の化合物（３９）を得た。

実施例４０ ４−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（４０））
実施例３６に準じ、無水酢酸の代わりにシクロプロパンカルボン酸クロリドを用い、ピロリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルアミンを用い、上記表題の化合物（４０）を得た。

実施例４１ ４−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（４１））
工程１： ５−フルオロピコリノニトリル（２５ｇ）、ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）、２−アミノエタノール（２５ｍｌ）の混合物を７５℃にて４０分間攪拌した。室温に冷却後、水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過した。濾液を濃縮し、５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピコリノニトリル（化合物（４１−１））を白色固体として得た。

工程２： 化合物（４１−１）（２９ｇ）、及び、ＴＨＦ（３００ｍｌ）の混合物にＮＢＳ（３２ｇ）を加え室温にて３時間撹拌した。得られた混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％、１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１１０ｍｌ）にて再結晶した。得られた固体を濾取、乾燥し、６−ブロモ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピコリノニトリル（化合物（４１−２））を白色固体として得た。

工程３： 化合物（４１−２）（３．４ｇ）、及び、ピリジン（４．０ｍｌ）の混合物に無水酢酸（４．０ｍｌ）を加え室温にて３０分間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順に洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濃縮し、得られた残渣を酢酸イソプロピルにて再結晶し、２−（（２−ブロモ−６−シアノピリジン−３−イル）アミノ）エチル 酢酸エステル（化合物（４１−３））を白色固体として得た。

工程４： 亜鉛粉末（０．９７ｇ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）の混合物にトリメチルシリルクロリド（０．０８９ｍｌ）を加え超音波照射下５０℃にて１５分間反応させた。室温に冷却後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４４ｍｌ）、参考例（４）（４．８ｇ）を加え超音波照射下、５０℃にて２０分間反応させた。室温に冷却後、過剰量の亜鉛粉末を濾別して得られた混合液を、別途調整した化合物（４１−３）（１．８ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ジフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．１７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）の混合液に加え、７０℃にて２時間攪拌した。室温に冷却後、得られた混合物を酢酸エチルと水にて希釈し、不溶物を濾過後、得られた濾液を水、飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸２−（（６−シアノ−２−（１−（７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）エチル（化合物（４１−４））を淡黄色アモルファス状物質として得た。

工程５： 化合物（４１−４）（８．５ｇ）、及び、エタノール（１００ｍｌ）の混合物にヒドロキルアミン水溶液（５０％、２．８ｍｌ）を加えて６０℃にて１０分間攪拌した。得られた混合物を濃縮、乾燥し、酢酸２−（（２−（１−（７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピリジン−３−イル）アミノ）エチル（化合物（４１−５））を淡黄色アモルファス状物質として得た。

工程６： 化合物（４１−５）、及び、ＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物を０℃に冷却し、ジフルオロ酢酸無水物（２．２ｍｌ）、ピリジン（２５ｍｌ）を順次加え、室温にて５分攪拌した。得られた混合物をさらに６０℃にて２時間攪拌した。冷却後、塩酸（０．５Ｍ、３０ｍｌ）を加え、酸エチルにて抽出した。有機層を分離後、水、飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸２−（（６−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）−２−（１−（７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）エチル（化合物（４１−６））を白色固体として得た。

工程７： 化合物（４１−６）（９．８ｇ）、メタノール（１００ｍｌ）、及びＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、０．８５ｍｌ）を加えて、０℃にて１時間攪拌した。得られた混合物に塩酸（５Ｍ、０．８５ｍｌ）を加えて室温にて２時間攪拌した。生じた固体を濾取し、メタノール（５０ｍｌ）にて洗浄後、減圧乾燥し、４−（４−（６−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（４１−７））を白色固体として得た。

工程８： 実施例１の工程７、８及び１０に準じ、化合物（１−６）の代わりに化合物（４１−７）を用い、上記表題の化合物（４１）を得た。

実施例４２ ４−（４−（３−（（２−（イソプロピルアミノ）エチル）アミノ）−６−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（４２））
実施例４１に準じ、ジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物を用い、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用い、上記表題の化合物（４２）を得た。

実施例４３ ４−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（４３））
工程１： 実施例４１の工程１〜６に準じ、ジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物を用い、酢酸２−（（２−（１−（７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）エチル（化合物（４３−１））を得た。

工程２： 化合物（４３−１）（０．４４ｇ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．４３ｇ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（０．６９ｇ）の混合物を７０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過した。得られた濾液を濃縮し、酢酸２−（（２−（１−（７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）エチル（化合物（４３−２））を淡黄色アモルファス状物質として得た。

工程３： 実施例４１の工程７及び８に準じ、化合物（４１−６）の代わりに化合物（４３−２）を用い、上記表題の化合物（４３）を得た。

実施例４４ ５，５−ジメチル−４−（４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（４４））
実施例４３に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用い、上記表題の化合物（４４）を得た。

比較例Ｂ ４−（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−５’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
工程１： ２，６−ジブロモ−４−ニトロピリジン（１ｇ）、炭酸カリウム（４９０．３ｍｇ）、２−アミノエタノール（０．３２ｍｌ）、及びＤＭＳＯ（１０ｍｌ）の混合物を６０℃にて１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（（２，６−ジブロモピリジン−４−イル）アミノ）エタノール（比較例Ｂ（１−１））を褐色油状物質として得た。

工程２： 比較例Ｂ（１−１）（２１２ｍｇ）、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（５０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２．８ｍｇ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．３９ｍｌ）、及び１，４−ジオキサン（７．１６ｍｌ）の混合物を１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（（６−ブロモ−５’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）アミノ）エタノール（比較例Ｂ（１−２））を粗精製物として得た。得られた粗精製物は、さらに精製すること無く全量を次工程に使用した。

工程３： 比較例Ｂ（１−２）粗精製物、四臭化炭素（２３７．６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１８７．９ｍｇ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、及びジクロロメタン（１ｍｌ）の混合物を室温にて３０分撹拌した。反応混合物に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモエチル）−５’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−４−アミン（比較例Ｂ（１−３））を黄色アモルファス状物質として得た。

工程４： 比較例Ｂ（１−３）（６５．７ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．２ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物を８０℃にて４時間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．２ｍｌ）を追加し、９０℃にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ１−（６−ブロモ−５’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）エタン−１，２−ジアミン（比較例Ｂ（１−４））を黄色アモルファス状物質として得た。

工程５： 比較例Ｂ（１−４）（５７．５ｍｇ）、参考例（５）（６９．５ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（１２．８ｍｇ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．１０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（１．５７ｍｌ）の混合物を１００℃にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（４’（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−５−フルオロ−５’’，６’’−ジヒドロ−［３，２’：６’，４’’−テルピリジン］−１’’（２’’Ｈ）−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（比較例Ｂ（１−５））を褐色アモルファス状物質として得た。

工程６： 比較例Ｂ（１−５）（１６ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム／炭素（１５ｍｇ）、酢酸エチル（１ｍｌ）、エタノール（０．１ｍｌ）、メタノール（０．１ｍｌ）、ＴＨＦ（０．１ｍｌ）、ＤＭＦ（０．１ｍｌ）、及びＴＦＡ（０．０１ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。窒素置換後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記表題の比較例Ｂを得た。

実施例１〜４４の化合物の化学構造式及び物性値を以下の表１に示す。

試験例１ Ａｋｔ１キナーゼ活性阻害作用の確認
Ａｋｔ１の調製並びにＡｋｔ１のキナーゼ活性に対する本発明化合物のインビトロでの阻害活性測定法は、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．ｖｏｌ．３８５，ｐｐ３９９−４０８（２００５）及びＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．ｖｏｌ．６８，ｐｐ２３６６−２３７４（２００８）の文献に記載されている方法を参考にして実施した。Ａｋｔ１の調製においては、まず、昆虫細胞Ｓｆ９でＭｉｄｄｌｅ Ｔ ａｎｔｉｇｅｎタグを付加させたヒトＡｋｔ１を発現させ、その後アフィニティー精製とＰＤＫ１による活性化を経てＡｋｔ１を調製し、化合物の阻害活性測定時まで−８０℃で保存した。化合物の阻害活性測定においては、まず、反応用緩衝液（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５，０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０，２ｍＭ ＤＴＴ）中でＡｋｔ１と本発明化合物を２５℃で１２０分間プレインキュベーションした。次に、基質としてビオチン化Ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ（ｂｉｏｔｉｎ−ＫＧＳＧＳＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）とＭｇＣｌ_２とＡＴＰをそれぞれ終濃度５００ｎＭと１０ｍＭと１５０μＭとなるように加え、２５℃で６０分間反応させた。そこへ終濃度４０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させた後、Ｅｕラベル化抗リン酸化Ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ ＡＰＣ−ＳＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）をそれぞれ終濃度０．５ｎＭと６２．５ｎＭになるように含む検出液を添加し、室温で２時間反応した。最後に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ社製）またはＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ社製）で波長３３７ｎｍの励起光照射時における蛍光量を６２０ｎｍと６６５ｎｍの二波長で測定した。二波長の蛍光量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ_５０値（ｎＭ）と定義し以下の表２に示した。

また、対照化合物として、以下の既知のＡｋｔ阻害活性を有する比較例Ａ（ＷＯ２０１０／０５６５６３（実施例３１））、及び比較例Ｂを用いた。

試験例２ Ｒｓｋ１キナーゼ活性阻害作用の確認
Ｒｓｋ１キナーゼ活性に対する本発明化合物のインビトロでの阻害活性測定はカルナバイオサイエンス社のＱＳＳ Ａｓｓｉｓｔ^TM ＦＰアッセイキットを用いて実施した。
化合物の阻害活性測定においては、まず、被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），２ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ，０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０）中にＲｓｋ１蛋白質、基質ペプチド（終濃度は１００ｎＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は３０μＭ）と被験化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて２５℃で４０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへモレキュラーデバイス社のＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ａにて４００倍希釈したＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔを加えてキナーゼ反応を停止させた。室温で暗所に１２０分間静置後に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ社、励起波長４８５ｎｍ、検出波長５２０ｎｍ）で測定して得られた蛍光偏光度よりリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し下記の表３に示した。

試験例３ Ｓ６Ｋ１キナーゼ活性阻害作用の確認
Ｓ６Ｋ１キナーゼ活性に対する本発明化合物のインビトロでの阻害活性測定はカルナバイオサイエンス社のＱＳＳ Ａｓｓｉｓｔ^TM ＦＰアッセイキットを用いて実施した。
化合物の阻害活性測定においては、まず、被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），２ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ，０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０）中にＳ６Ｋ蛋白質、基質ペプチド（終濃度は１００ｎＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は５ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は２５μＭ）と被験化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて２５℃で３０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへモレキュラーデバイス社のＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ａにて４００倍希釈したＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔを加えてキナーゼ反応を停止させた。室温で暗所に１２０分間静置後に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ社、励起波長４８５ｎｍ、検出波長５２０ｎｍ）で測定して得られた蛍光偏光度よりリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し下記の表４に示した。

試験例４ 細胞増殖抑制試験
ＲＫＯ細胞（ヒト大腸癌細胞株）に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖抑制試験を以下の条件で実施した。

１０％のＦＢＳ、１ｍＭのＬ−グルタミン（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃：２５０３０）及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃：１１３６０）を含むＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃：１０３７０−０８８）中で培養したＲＫＯ細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ＃：ＣＲＬ−２５７７）を、９６ウェル平底マイクロプレート（ＣＯＳＴＡＲ、Ｃａｔ＃：３９０４）の各ウェルに２×１０^３個（１５０μｌ）ずつ播種し、３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中で１日培養した。ジメチルスルホキシドにて段階稀釈した本発明化合物、或いはジメチルスルホキシドのみを、１０％のＦＢＳ，１ｍＭのＬ−グルタミン，及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含むＭＥＭ培地に添加した。これを先に述べたＲＫＯ細胞の培養プレートの各ウェルに５０μｌずつ加えて、化合物の最終濃度がそれぞれ１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０μＭになるようにした。また、別途用意したＲＫＯ細胞の培養プレートを室温に３０分間放置後、１００μｌの培地を除いた後に５０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）２．０ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃：Ｇ９２４２）を各ウェルに添加した。１０分間暗所で放置した後、Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＥｎＳｐｉｒｅ）にて化合物添加時のウェルの生細胞由来発光量を測定した。化合物或いはジメチルスルホキシドのみを加えた細胞は３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中でさらに３日間培養した。培養後、室温に３０分間放置し、各ウェルから上清を１５０μｌずつ除き、５０μｌの細胞培養液が残るようにした。残った細胞培養液５０μｌに対し、等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）２．０ Ａｓｓａｙを添加した。１０分間暗所で放置した後、Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒにて各ウェルの生細胞由来発光量を測定した。以下の式より細胞増殖率を算出し、細胞増殖率が５０％となる濃度、すなわち細胞増殖を５０％阻害する本発明化合物の濃度（ＧＩ_５０値（ｎＭ））を求めた。

細胞増殖率（％）＝（Ｔ−Ｃ_０）／（Ｃ−Ｃ_０）×１００；Ｔ≧Ｃ_０の場合
細胞増殖率（％）＝（Ｔ−Ｃ_０）／Ｃ_０×１００；Ｔ＜Ｃ_０の場合
Ｃ_０：化合物添加時のウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｓｅｃｏｎｄ）
Ｃ：ジメチルスルホキシドのみを添加したウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｓｅｃｏｎｄ）
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｓｅｃｏｎｄ）

また、対照化合物として、以下の既知のＡｋｔ阻害活性を有する比較例Ａ（ＷＯ２０１０／０５６５６３（実施例３１））、及び比較例Ｂを用いた。

本発明における代表化合物及び対照化合物のＲＫＯ細胞に対するＧＩ_５０値を評価し、その結果を以下の表５に示す。

この結果から、本発明化合物は、既知のＡｋｔ阻害活性を有するピペラジン誘導体よりも、顕著に高い細胞増殖阻害活性を有することが明らかとなった。また、化合物１と比較例Ｂの対比から、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６を含むアミノ側鎖の置換位置が細胞増殖阻害活性に著しく影響を与えることが明らかになった。このような置換位置による活性の違いは全く知られておらず、驚くべき知見である。

試験例５ 細胞増殖抑制試験
ＨＥＣ−６細胞（子宮体癌細胞株）に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖抑制試験を以下の条件で実施した。

１５％のＦＢＳを含むＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃：１０３７０）中で培養したＨＥＣ−６細胞（Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｂａｎｋ、細胞番号：ＪＣＲＢ１１１８）を、３８４ウェル平底マイクロプレート（ＣＯＲＮＩＮＧ、Ｃａｔ＃：３５７１）の各ウェルに５００個（２０μｌ）ずつ播種し、３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中で１日培養した。ジメチルスルホキシドにて段階稀釈した本発明化合物、或いはジメチルスルホキシドのみを、１５％のＦＢＳを含むＭＥＭ培地に添加した。これを先に述べたＨＥＣ−６細胞の培養プレートの各ウェルに５μｌずつ加えて、化合物の最終濃度がそれぞれ１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１、０．０００３、０μＭになるようにした。また、別途用意したＨＥＣ−６細胞の培養プレートを室温に３０分間放置後、２０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）２．０ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃：Ｇ９２４３）を各ウェルに添加した。１０分間プレートシェイカーにて攪拌後３０分間暗所で静置した後、Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＥｎＶｉｓｉｏｎ）にて各ウェルの生細胞由来発光量を測定した。化合物或いはジメチルスルホキシドのみを加えた細胞は３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中でさらに３日間培養した。培養後、室温に３０分間放置し、各ウェル２５μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）２．０ Ａｓｓａｙを添加した。１０分間プレートシェイカーにて攪拌後３０分間暗所で静置した後、Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒにて各ウェルの生細胞由来発光量を測定した。以下の式より細胞増殖率を算出し、細胞増殖率が５０％となる濃度、すなわち細胞増殖を５０％阻害する本発明化合物の濃度（ＧＩ_５０値（μＭ））を求めた。

細胞増殖率（％）＝（Ｔ−Ｃ_０）／（Ｃ−Ｃ_０）×１００；Ｔ≧Ｃ_０の場合
細胞増殖率（％）＝（Ｔ−Ｃ_０）／Ｃ_０×１００；Ｔ＜Ｃ_０の場合
Ｃ_０：化合物添加時のウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｓｅｃｏｎｄ）
Ｃ：ジメチルスルホキシドのみを添加したウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｓｅｃｏｎｄ）
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｓｅｃｏｎｄ）

また、対照化合物として、上記の既知のＡｋｔ阻害活性を有する比較例Ａ（ＷＯ２０１０／０５６５６３（実施例３１））、及び比較例Ｂを用いた

本発明における代表化合物のＨＥＣ−６細胞に対するＧＩ_５０値を評価し、その結果を表６に示す。

本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま引用により本明細書に組み入れるものとする。

（工程１４）本工程は、式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物の水酸基を、ハロゲン基、メタンスルホニル基等の脱離基に変換し、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。スルホニルエステル化の条件としては、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等と、適当な塩基を用いる条件を例示出来る。ハロゲン化に用いる条件としては、四塩化炭素、四臭化炭素、又はヨウ素等のハロゲン化剤と、トリフェニルホスフィン等を用いる条件、又は前述のスルホニルエステルをハロゲン化リチウム等にて処理し、ハロゲン基へと変換する条件が例示出来る。

参考例３ ７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（参考例（３））
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）をジクロロメタン（２．０ｍｌ）、ＴＦＡ（２．０ｍｌ）に溶解し、室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させて得られた残渣に、参考例（２）（１．１ｇ）、ＤＭＳＯ（７．０ｍｌ）、及び、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１２０℃にて４時間撹拌した。室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記表題の参考例（３）を白色アモルファス状物質として得た。

実施例１２ ４−（４−（５−（（２−（エチルアミノ）エチル）アミノ）−５’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（１２））
実施例１に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにエチルアミン（２Ｍ，ＴＨＦ溶液）を用い、上記表題の化合物（１２）を得た。

工程７： 化合物（３６−６）（８０４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５０１ｍｇ）、ＴＨＦ（６ｍｌ）の混合物に、氷冷下、四臭化炭素（６３４ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（４−（３−（（２−ブロモエチル）アミノ）−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物（３６−７））を淡黄色アモルファス状物質として得た。

工程５： 化合物（４１−４）（８．５ｇ）、及び、エタノール（１００ｍｌ）の混合物にヒドロキシルアミン水溶液（５０％、２．８ｍｌ）を加えて６０℃にて１０分間攪拌した。得られた混合物を濃縮、乾燥し、酢酸２−（（２−（１−（７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピリジン−３−イル）アミノ）エチル（化合物（４１−５））を淡黄色アモルファス状物質として得た。

工程６： 化合物（４１−５）、及び、ＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物を０℃に冷却し、ジフルオロ酢酸無水物（２．２ｍｌ）、ピリジン（２５ｍｌ）を順次加え、室温にて５分攪拌した。得られた混合物をさらに６０℃にて２時間攪拌した。冷却後、塩酸（０．５Ｍ、３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離後、水、飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸２−（（６−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）−２−（１−（７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）エチル（化合物（４１−６））を白色固体として得た。

Claims (19)

1. 下記式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１は、置換基を有していても良い、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環基であり；
   Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
   Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であるか、或いは、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、かつＲ_５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であるか、或いは、Ｒ_４及びＲ_５は、それらが結合する窒素原子及び隣接する炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、かつＲ_３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
   Ｒ_６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
   Ｒ_７及びＲ_８は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であるか、或いは、Ｒ_７及びＲ_８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基を形成し；
   Ｘ_１及びＸ_２は、同一又は異なって、Ｎ又はＣＲ_９であり、Ｒ_９は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
   

   

   で表される、化合物又はその塩。
2. Ｒ_１が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択される１〜３個の置換基を有していても良い、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
3. Ｒ_２は、水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ_６は、水素原子であり、Ｒ_７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ_８は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｘ_１は、Ｎ又はＣＲ_９であり、Ｒ_９は、水素原子、又はハロゲン原子であり、Ｘ_２は、Ｎ又はＣＨである、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
4. Ｒ_１が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及びＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択される１〜３個の置換基を有していても良い、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、又はピラゾリル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
5. Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、かつＲ_５は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ_４及びＲ_５は、それらが結合する窒素原子及び隣接する炭素原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、かつＲ_３は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
6. Ｒ_１が、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を有するピリジニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を有するピラゾリル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基を有するオキサジアゾリル基、或いは無置換のフラニル基、又はチアゾリル基であり、
   Ｒ_２、Ｒ_５及びＲ_６は、水素原子であり、
   Ｒ_３は、水素原子であり、かつＲ_４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、
   Ｒ_７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ_８は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
   Ｘ_１及びＸ_２は、互いに異なって、Ｎ又はＣＨであり、
   

   

   請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
7. Ｒ_１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を有するピラゾリル基、或いは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基を有するオキサジアゾリル基である、請求項６に記載の化合物又はその塩。
8. 化合物が以下の化合物群から選択されるものである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその塩：
   ４−（４−（６−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン；
   ４−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン；及び
   ４−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン。
9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とするＡｋｔキナーゼ阻害剤。
10. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とするＲｓｋキナーゼ阻害剤。
11. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とするＳ６Ｋキナーゼ阻害剤。
12. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする、Ａｋｔキナーゼ、Ｒｓｋキナーゼ及びＳ６Ｋキナーゼからなる群から選択される少なくとも２つに対する阻害剤。
13. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする、Ａｋｔキナーゼ、Ｒｓｋキナーゼ及びＳ６Ｋキナーゼに対する阻害剤。
14. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、Ａｋｔキナーゼが関与する疾患を治療するための医薬組成物。
15. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、Ｒｓｋキナーゼが関与する疾患を治療するための医薬組成物。
16. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、Ｓ６Ｋキナーゼが関与する疾患を治療するための医薬組成物。
17. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、Ａｋｔキナーゼ、Ｒｓｋキナーゼ及びＳ６Ｋキナーゼからなる群から選択される少なくとも２つが関与する疾患を治療するための医薬組成物。
18. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、Ａｋｔキナーゼ、Ｒｓｋキナーゼ及びＳ６Ｋキナーゼが関与する疾患を治療するための医薬組成物。
19. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。