TW202421127A - ５Ｈ－吡咯并〔２，３－ｄ〕嘧啶－６（７Ｈ）－酮及其鹽體之結晶 - Google Patents

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鴛海宏美
杉本哲哉
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日商大鵬藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之游離體之I形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)、以及選自以下(b)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 (a)6.2°、9.3°、9.7°、11.1°、15.4°及25.1° (b)6.7°、8.3°、8.7°、13.0°、13.7°、16.3°、16.9°、17.7°、18.7°、19.4°、20.3°、25.9°及26.5°

Description

5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮及其鹽體之結晶
本發明係關於一種保存穩定性及吸濕性優異、可用作醫藥品或醫藥品原料藥之4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮及其鹽體之結晶、以及包含該結晶之醫藥組合物。
一般而言，當化合物用作醫藥品之有效活性成分時，為了穩定地保持品質及/或容易地進行保管管理，化合物之化學及物理穩定性是必要的。
於專利文獻1中，記載了下述式(I)所表示之4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(以下亦稱為「化合物(I)」)，來作為具有對選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少1者之優異之抑制活性及/或者癌細胞增生抑制作用、以及/或作為用於治療選自由Akt、Rsk及S6K所組成之群中之至少1者所參與之各種疾病(尤其是癌症)之醫療有用的化合物。
[化1] (I) 然而，專利文獻1中未記載該化合物之晶形，目前仍不瞭解化合物(I)之穩定形結晶、及其製法。 [先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：國際公開2017/200087號公報
[發明所欲解決之問題]
本發明之目的在於提供一種可用作醫藥品或醫藥品原料藥之化合物(I)之游離體之結晶及其鹽體之結晶。 [解決問題之技術手段]
為了解決上述課題而進行了銳意研究，結果發現3種晶形(I形結晶、II形結晶、III形結晶)作為化合物(I)之游離體。進而發現化合物(I)之鹽酸鹽之結晶及順丁烯二酸鹽之結晶。發現該等結晶具有優異之固體穩定性及/或較低之吸濕性。
即，本發明係提供以下[1]至[32]者。 [1] 一種4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之游離體之I形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)、以及選自以下(b)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 (a)6.2°、9.3°、9.7°、11.1°、15.4°及25.1° (b)6.7°、8.3°、8.7°、13.0°、13.7°、16.3°、16.9°、17.7°、18.7°、19.4°、20.3°、25.9°及26.5° [2] 如[1]所記載之游離體之I形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少3個繞射角(2θ±0.2°)、以及選自以下(b)中之至少4個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 (a)6.2°、9.3°、9.7°、11.1°、15.4°及25.1° (b)6.7°、8.3°、8.7°、13.0°、13.7°、16.3°、16.9°、17.7°、18.7°、19.4°、20.3°、25.9°及26.5° [3] 如[1]所記載之游離體之I形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於以下繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 6.2°、6.7°、8.3°、8.7°、9.3°、9.7°、11.1°、13.0°、13.7°、15.4°、16.3°、16.9°、17.7°、18.7°、19.4°、20.3°、25.1°、25.9°、及26.5° [4] 如[1]所記載之游離體之I形結晶，其係具有與圖1所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。 [5] 如[1]所記載之游離體之I形結晶，其具有熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)中之峰溫度為235℃附近之吸熱峰。 [6] 一種醫藥組合物，其含有如[1]至[5]中任一項所記載之游離體之I形結晶。 [7] 一種製造方法，其製造如[1]所記載之游離體之I形結晶，且包括將4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮溶解於溶劑1中之步驟、及於所獲得之溶液中添加溶劑2而獲得4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之步驟。 [8] 如[7]所記載之方法，其中溶劑1為二甲基亞碸，溶劑2為水，或者溶劑1為四氫呋喃，溶劑2為正庚烷、乙酸乙酯或2-丙醇。 [9] 如[7]所記載之方法，其中溶劑1為二甲基亞碸，溶劑2為水。 [10] 如[1]所記載之游離體之I形結晶，其係藉由以下步驟進行結晶化而獲得，即，將4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮溶解於二甲基亞碸中，及於所獲得之溶液中添加水而獲得4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。 [11] 一種4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之游離體之II形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)、以及選自以下(b)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 (a)10.4°、22.9°及27.9° (b)6.7°、7.5°、12.7°、13.4°、14.6°、16.5°、17.9°、18.3°、19.8°、20.6°、21.8°及26.5° [12] 如[11]所記載之游離體之II形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少3個繞射角(2θ±0.2°)、以及選自以下(b)中之至少4個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 (a)10.4°、22.9°及27.9° (b)6.7°、7.5°、12.7°、13.4°、14.6°、16.5°、17.9°、18.3°、19.8°、20.6°、21.8°及26.5° [13] 如[11]所記載之游離體之II形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於以下繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 6.7°、7.5°、10.4°、12.7°、13.4°、14.6°、16.5°、17.9°、18.3°、19.8°、20.6°、21.8°、22.9°、26.5°及27.9° [14] 如[11]所記載之游離體之II形結晶，其係具有與圖3所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。 [15] 如[11]所記載之游離體之II形結晶，其具有熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)中之峰溫度為234℃附近之吸熱峰。 [16] 一種醫藥組合物，其含有如[11]至[15]中任一項所記載之游離體之II形結晶。 [17] 一種4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之游離體之III形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)、以及選自以下(b)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 (a)11.7°、23.4°及24.2° (b)6.8°、7.5°、8.8°、12.9°、13.9°、14.9°、16.7°、17.8°、18.8°、19.7°、20.7°、22.0°、26.2°及26.7° [18] 如[17]所記載之游離體之III形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之3個繞射角(2θ±0.2°)、以及選自以下(b)中之至少4個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 (a)11.7°、23.4°及24.2° (b)6.8°、7.5°、8.8°、12.9°、13.9°、14.9°、16.7°、17.8°、18.8°、19.7°、20.7°、22.0°、26.2°及26.7° [19] 如[17]所記載之游離體之III形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於以下繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 6.8°、7.5°、8.8°、11.7°、12.9°、13.9°、14.9°、16.7°、17.8°、18.8°、19.7°、20.7°、22.0°、23.4°、24.2°、26.2°及26.7° [20] 如[17]所記載之游離體之III形結晶，其係具有與圖5所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。 [21] 如[17]所記載之游離體之III形結晶，其具有熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)中之峰溫度為234℃附近之吸熱峰。 [22] 一種醫藥組合物，其含有如[17]至[21]中任一項所記載之游離體之III形結晶。 [23] 一種4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之鹽酸鹽之結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下繞射角(2θ±0.2°)中之至少3個繞射角處具有波峰。 6.7°、7.4°、11.2°、12.6°、14.1°、16.6°、20.0°、21.1°、22.0°、22.6°、23.2°、24.5°、26.4°、28.0°、30.0°及31.6° [24] 如[23]所記載之鹽酸鹽之結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於以下繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 6.7°、7.4°、11.2°、12.6°、14.1°、16.6°、20.0°、21.1°、22.0°、22.6°、23.2°、24.5°、26.4°、28.0°、30.0°及31.6° [25] 如[23]所記載之鹽酸鹽之結晶，其係具有與圖7所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。 [26] 如[23]所記載之鹽酸鹽之結晶，其具有熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)中之峰溫度為241℃附近之吸熱峰。 [27] 一種醫藥組合物，其含有如[23]至[26]中任一項所記載之鹽酸鹽之結晶。 [28] 一種4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之順丁烯二酸鹽之結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下繞射角(2θ±0.2°)中之至少3個繞射角處具有波峰。 6.5°、9.8°、12.1°、13.0°、13.9°、14.7°、15.2°、15.9°、17.7°、18.4°、19.0°、20.1°、20.9°、21.5°、22.9°、23.4°、25.3°、28.0°、29.7°及30.8° [29] 如[28]所記載之順丁烯二酸鹽之結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於以下繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 6.5°、9.8°、12.1°、13.0°、13.9°、14.7°、15.2°、15.9°、17.7°、18.4°、19.0°、20.1°、20.9°、21.5°、22.9°、23.4°、25.3°、28.0°、29.7°及30.8° [30] 如[28]所記載之順丁烯二酸鹽之結晶，其係具有與圖9所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。 [31] 如[28]所記載之順丁烯二酸鹽之結晶，其具有熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)中之峰溫度為245℃附近之吸熱峰。 [32] 一種醫藥組合物，其含有如[28]至[31]中任一項所記載之順丁烯二酸鹽之結晶。
進而，本發明係提供以下[33]至[60]者。 [33] 一種腫瘤之治療方法，其包括將如[6]所記載之醫藥組合物投予對象之步驟。 [34] 一種腫瘤之治療方法，其包括將如[16]所記載之醫藥組合物投予給對象之步驟。 [35] 一種腫瘤之治療方法，其包括將如[22]所記載之醫藥組合物投予給對象之步驟。 [36] 一種腫瘤之治療方法，其包括將如[27]所記載之醫藥組合物投予給對象之步驟。 [37] 一種腫瘤之治療方法，其包括將如[32]所記載之醫藥組合物投予給對象之步驟。 [38] 一種用於腫瘤之治療之4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之游離體之I形結晶，且 上述結晶於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)、以及選自以下(b)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 (a)6.2°、9.3°、9.7°、11.1°、15.4°及25.1° (b)6.7°、8.3°、8.7°、13.0°、13.7°、16.3°、16.9°、17.7°、18.7°、19.4°、20.3°、25.9°及26.5° [39] 如[38]所記載之游離體之I形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少3個繞射角(2θ±0.2°)、以及選自以下(b)中之至少4個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 (a)6.2°、9.3°、9.7°、11.1°、15.4°及25.1° (b)6.7°、8.3°、8.7°、13.0°、13.7°、16.3°、16.9°、17.7°、18.7°、19.4°、20.3°、25.9°及26.5° [40] 如[38]所記載之游離體之I形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於以下繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 6.2°、6.7°、8.3°、8.7°、9.3°、9.7°、11.1°、13.0°、13.7°、15.4°、16.3°、16.9°、17.7°、18.7°、19.4°、20.3°、25.1°、25.9°、及26.5° [41] 如[38]所記載之游離體之I形結晶，其係具有與圖1所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。 [42] 如[38]所記載之游離體之I形結晶，其具有熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)中之峰溫度為235℃附近之吸熱峰。 [43] 一種用於腫瘤之治療之4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之游離體之II形結晶，且 上述結晶於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)、以及選自以下(b)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 (a)10.4°、22.9°及27.9° (b)6.7°、7.5°、12.7°、13.4°、14.6°、16.5°、17.9°、18.3°、19.8°、20.6°、21.8°及26.5° [44] 如[43]所記載之游離體之II形結晶，其於選自以下(b)中之至少4個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 (a)10.4°、22.9°及27.9° (b)6.7°、7.5°、12.7°、13.4°、14.6°、16.5°、17.9°、18.3°、19.8°、20.6°、21.8°及26.5° [45] 如[43]所記載之游離體之II形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於以下繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 6.7°、7.5°、10.4°、12.7°、13.4°、14.6°、16.5°、17.9°、18.3°、19.8°、20.6°、21.8°、22.9°、26.5°及27.9° [46] 如[43]所記載之游離體之II形結晶，其係具有與圖3所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。 [47] 如[43]所記載之游離體之II形結晶，其具有熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)中之峰溫度為234℃附近之吸熱峰。 [48] 一種用於腫瘤之治療之4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之游離體之III形結晶，且 上述結晶於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)、以及選自以下(b)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 (a)11.7°、23.4°及24.2° (b)6.8°、7.5°、8.8°、12.9°、13.9°、14.9°、16.7°、17.8°、18.8°、19.7°、20.7°、22.0°、26.2°及26.7° [49] 如[48]所記載之游離體之III形結晶，其於選自以下(b)中之至少4個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 (a)11.7°、23.4°及24.2° (b)6.8°、7.5°、8.8°、12.9°、13.9°、14.9°、16.7°、17.8°、18.8°、19.7°、20.7°、22.0°、26.2°及26.7° [50] 如[48]所記載之游離體之III形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於以下繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 6.8°、7.5°、8.8°、11.7°、12.9°、13.9°、14.9°、16.7°、17.8°、18.8°、19.7°、20.7°、22.0°、23.4°、24.2°、26.2°及26.7° [51] 如[48]所記載之游離體之III形結晶，其係具有與圖5所示之粉末X射線繞射光譜(CuKα)實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。 [52] 如[48]所記載之游離體之III形結晶，其具有熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)中之峰溫度為234℃附近之吸熱峰。 [53] 一種用於腫瘤之治療之4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之游離體之鹽酸鹽之結晶，且 上述結晶於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下繞射角(2θ±0.2°)中之至少3個繞射角處具有波峰。 6.7°、7.4°、11.2°、12.6°、14.1°、16.6°、20.0°、21.1°、22.0°、22.6°、23.2°、24.5°、26.4°、28.0°、30.0°及31.6° [54] 如[52]所記載之鹽酸鹽之結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於以下繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 6.7°、7.4°、11.2°、12.6°、14.1°、16.6°、20.0°、21.1°、22.0°、22.6°、23.2°、24.5°、26.4°、28.0°、30.0°及31.6° [55] 如[53]所記載之鹽酸鹽之結晶，其係具有與圖7所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。 [56] 如[53]所記載之鹽酸鹽之結晶，其具有熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)中之峰溫度為241℃附近之吸熱峰。 [57] 一種用於腫瘤之治療之4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之游離體之順丁烯二酸鹽之結晶，且 上述結晶於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下繞射角(2θ±0.2°)中之至少3個繞射角處具有波峰。 6.5°、9.8°、12.1°、13.0°、13.9°、14.7°、15.2°、15.9°、17.7°、18.4°、19.0°、20.1°、20.9°、21.5°、22.9°、23.4°、25.3°、28.0°、29.7°及30.8° [58] 如[57]所記載之順丁烯二酸鹽之結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於以下繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 6.5°、9.8°、12.1°、13.0°、13.9°、14.7°、15.2°、15.9°、17.7°、18.4°、19.0°、20.1°、20.9°、21.5°、22.9°、23.4°、25.3°、28.0°、29.7°及30.8° [59] 如[57]所記載之順丁烯二酸鹽之結晶，其係具有與圖9所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。 [60] 如[57]所記載之順丁烯二酸鹽之結晶，其具有熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)中之峰溫度為245℃附近之吸熱峰。 [發明之效果]
根據本發明，提供一種可用作具有抗腫瘤作用之化合物的上述化合物(I)之穩定晶形。又，對於本發明之化合物(I)之穩定晶形及其製法，目前尚未為人所知。於本發明中，化合物(I)之游離體之晶形(I形結晶、II形結晶、III形結晶)、鹽酸鹽之結晶、順丁烯二酸鹽之結晶例如就低吸濕性及/或固體穩定性等觀點而言，與其他晶形相比優異，因此其係將該化合物用作醫藥品用原料藥時之有用形態。
於本說明書中，於簡單記載為「化合物(I)」之情形時，意指4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮，以包含「非晶質形態」、「結晶」之任一者之含義使用。
於化合物(I)之鹽體中，酸相對於化合物(I)之莫耳當量例如可藉由NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)或液相層析法進行分析。 於本發明中，於記載為化合物(I)之鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽或乙酸鹽之結晶之情形時，化合物(I)與鹽酸、順丁烯二酸或乙酸之莫耳比分別為1：1之鹽，可藉由 1H-NMR等分析來決定。通常，於有機化合物之鹽中，酸與有機化合物之莫耳比係可對酸之甲基之質子之積分值與有機化合物之至少1個以上質子之積分值進行比較而決定。已知質子之積分值會因 1H-NMR圖之基準線等之修正而產生誤差，因此酸與有機化合物之莫耳比於0.8～1.2：1之範圍內可視為1：1。
化合物(I)可按照例如國際公開2017/200087號公報中所記載之方法(例如該公報之實施例32中所記載之方法)進行合成，但並不限定於該方法。
於本說明書中使用之情形且除非另有說明，則用語「結晶」及本說明書中所使用之相關用語意指當用以描寫化合物、物質、修飾、材料、成分或產物時，於藉由X射線繞射決定化合物、物質、修飾、材料、成分或產物之情形時實質上為結晶。例如，請參照Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD(2005)；美國藥局方，第23版，1843-1844(1995)。「結晶」亦包含水合物或溶劑合物(擬多晶型pseudopolymorph)、共晶。於本說明書中，用語「結晶」及「結晶形態」可互換使用。
於本技術領域中，已知以下情形：即便為如可形成鹽(伴隨由酸、鹼反應引起之質子轉移)般之多成分系統，亦成為主成分(原料藥)及副成分(共成型物(coformer)、抗衡離子、溶劑)藉由氫鍵等弱分子間相互作用或其他作用而形成複合體之狀態(例如，Cryst. Growth Des. 2012, 12, 2147-2152 dx.doi.org/10.1021/cg3002948)。 本發明中之「鹽」之「結晶」亦包含此種多成分之複合體之結晶(「共晶」)。
於本說明書中使用之情形且除非另有說明，則用語「非晶質」、「非晶質形態」、及本說明書中使用之相關用語意指於藉由X射線繞射決定該物質、成分或產物之情形時實質上不為結晶。尤其是用語「非晶質形態」說明不規則之固體形態，即缺乏遍及長距離之結晶秩序之固體形態。
用語「藥學上容許之鹽」意指自該技術領域中公知之各種有機及無機抗衡離子衍生之鹽。藥學上容許之鹽可安全地被動物或人類攝入。
作為用於對結晶形態及非晶質形態進行特性決定之技術，並無限定，可使用熱重量分析(TGA)、示差掃描熱量測定(DSC)、X射線粉末繞射(XRPD)、單晶X射線繞射、振動光譜法，例如紅外(IR)及拉曼光譜法、固體核磁共振(NMR)光譜法、光學顯微鏡觀察、高溫載台光學顯微鏡觀察、掃描式電子顯微鏡觀察(SEM)、電子束結晶學及定量分析、溶解度測定等該技術領域中之周知技術。特徵性單位晶格參數並無限定，可使用以單晶繞射及粉末繞射為代表之X射線繞射及中子繞射等1種以上之技術而決定。作為對解析粉末繞射資料有用之技術，可例舉里特沃爾德精密化等輪廓精密化，其可用於例如解析與包含2種以上固相之樣品中之單相相關之繞射峰。作為對解析粉末繞射資料有用之其他方法，可例舉單位晶格指數化，該方法可使業者根據含有結晶粉末之樣品來決定單位晶格參數。
再者，由於資料之性質，於認定結晶之同一性時，粉末X射線繞射圖案之繞射角及整個圖案是重要的。粉末X射線繞射圖案之相對強度可能會因結晶生長之方向、粒子之大小、測定條件而有所變動，因此不應嚴格地進行解釋。
可藉由粉末X射線繞射圖案中之波峰而特定出結晶。此處，「波峰」選擇具有由粉末X射線繞射光譜(CuKα)所獲得之強度峰中最大波峰之強度之5%以上、6%以上、7%以上、8%以上、9%以上、10%以上、15%以上或者20%以上之波峰者。選擇具有更佳為所獲得之強度峰中最大波峰之強度之5%以上、更佳為所獲得之強度峰中最大波峰之強度之6%以上、更佳為所獲得之強度峰中最大波峰之強度之7%以上、更佳為所獲得之強度峰中最大波峰之強度之8%以上、更佳為所獲得之強度峰中最大波峰之強度之9%以上、更佳為所獲得之強度峰中最大波峰之強度之10%以上、進而較佳為所獲得之強度峰中最大波峰之強度之15%以上、尤佳為所獲得之強度峰中最大波峰之強度之20%以上的波峰者。
由各種圖案所獲得之數值有時會因其結晶生長之方向、粒子之大小、測定條件等而產生稍許誤差。因此，本說明書中，粉末X射線繞射圖案中之繞射角(2θ)之數值可能於±0.2°左右之範圍內具有測定誤差。
又，熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線中之吸熱峰由於每分鐘之升溫幅度、試樣之純度等，測定溫度有時會發生變化。於本說明書中，TG-DTA測定溫度值中之「附近」這一用語意指該值之±2、3、4或5℃以內之溫度值。作為溫度範圍，較佳為±5℃，更佳為±4℃，進而較佳為±3℃，尤佳為±2℃。
於某實施方式中，本說明書中所揭示之化合物(I)之結晶形態可包含具有空間上規則之原子配置之多個結晶(多晶型體)，且可產生不同之物理化學特性。於某實施方式中，本說明書中所揭示之結晶形態可為含有多晶型體之混合物。
本發明之化合物(I)之結晶形態有時藉由以下所記載之實施方式之組合來表徵，該等並不互相矛盾。例如，化合物(I)之結晶形態有時藉由X射線繞射圖案之上述波峰及由TG-DTA測定之上述吸熱峰之組合來表徵。
以同位元素(例如氘、3H、14C、35S、125I等)等標識之化合物亦包含於本說明書中所記載之化合物或其藥學上容許之鹽。
本說明書中所揭示之一部分化合物(I)之結晶形態於約25、30、35、40、45、50、55、60、65或70℃及約65、70、75、80或85%相對濕度下之約1、2、3、4、5、6、7、8、12、16、24、36、48、60、72、84、96、108、120、132、144、或156週以上且約160、156、150、138、126、114、102、90、78、66、54、42、30、24、18、12或6週以下之條件下暴露時是穩定的。該條件可為封閉條件或開放條件。於在本說明書中使用之情形時，「封閉」條件意指於穩定性實驗中將收容樣品之瓶之蓋子蓋上或密閉之條件，「開放」條件意指蓋子打開之條件。
本說明書中所揭示之化合物(I)之結晶形態於約70℃及約75%相對濕度下之約2週之條件下暴露時是穩定的。也就是說，本說明書中所揭示之化合物(I)之結晶形態表現出長期優異之儲存穩定性。於本說明書中，「穩定」意指與最初之雜質量相比，雜質之增加為約1.0、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、或0.01%以下。雜質之增加較佳為1.0%以下，更佳為0.5%以下，更佳為0.4%以下，更佳為0.3%以下，更佳為0.2%以下，更佳為0.1%以下，進而較佳為0.05%以下，尤佳為0.01%以下。
於某實施方式中，本說明書中所揭示之化合物(I)之結晶形態可為物理及/或化學性高純度。於特定之實施方式中，本說明書中所揭示之結晶可為至少約100、99、98、97、96、95、94、93、92、91、90、89、88、87、86、85、84、83、82、81或80%物理及/或化學性純粹。於一部分實施方式中，本說明書中所揭示之結晶實質上純粹。於本說明書中使用之情形且除非另有說明，則「實質上純粹」指例如實質上不含有其他固體形態及/或其他化合物。於特定之實施方式中，本說明書中所揭示之結晶含有約20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.75%、0.5%、0.25%或未達0.1重量%之1種以上之其他固體形態及/或其他化合物。
化合物(I)之游離體之I形結晶例如具有圖1所示之粉末X射線繞射光譜(CuKα)，又，具有圖2所示之熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線。
此處，化合物(I)之游離體之I形結晶之粉末X射線繞射光譜中之特徵峰可例舉6.2°、6.7°、8.3°、8.7°、9.3°、9.7°、11.1°、13.0°、13.7°、15.4°、16.3°、16.9°、17.7°、18.7°、19.4°、20.3°、25.1°、25.9°、26.5°作為繞射角(2θ±0.2°)。更佳為化合物(I)之游離體之I形結晶之粉末X射線繞射光譜(CuKα)中之特徵峰於利用反射法進行測定時，具有6.2°、6.7°、8.3°、8.7°、9.3°、9.7°、11.1°、13.0°、13.7°、15.4°、16.3°、16.9°、17.7°、18.7°、19.4°、20.3°、25.1°、25.9°、26.5°作為繞射角(2θ±0.2°)。
本發明之一實施方式中之化合物(I)之游離體之I形結晶於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)處、以及選自以下(b)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 (a)6.2°、9.3°、9.7°、11.1°、15.4°及25.1° (b)6.7°、8.3°、8.7°、13.0°、13.7°、16.3°、16.9°、17.7°、18.7°、19.4°、20.3°、25.9°及26.5°
本發明之較佳之實施方式中之化合物(I)之游離體之I形結晶於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(a)之群中之至少2個角處具有波峰，且於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(b)之群中之至少2個角處具有波峰。更佳為於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(a)之群中之至少3個角處具有波峰，且於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(b)之群中之至少2個角處具有波峰。更佳為於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(a)之群中之至少4個角處具有波峰，且於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(b)之群中之至少2個角處具有波峰。進而較佳為於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(a)之群中之至少5個角處具有波峰，且於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(b)之群中之至少2個角處具有波峰。尤佳為於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(a)之群中之全部角處具有波峰，且於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(b)之群中之至少2個角處具有波峰。
於其他實施方式中，本發明之較佳之實施方式中之化合物(I)之游離體之I形結晶於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(a)之群中之至少2個角處具有波峰，且於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(b)之群中之至少2個、較佳為至少3個、更佳為至少4個、更佳為至少5個、更佳為至少6個、更佳為至少7個、更佳為至少8個、更佳為至少9個、更佳為至少10個、進而較佳為至少11個、進而較佳為至少12個、尤佳為全部角處具有波峰。
於其他實施方式中，化合物(I)之游離體之I形結晶於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(a)之群中之至少3個角處具有波峰，且於於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(b)之群中之至少2個、較佳為至少3個、更佳為至少4個、更佳為至少5個、更佳為至少6個、更佳為至少7個、更佳為至少8個、更佳為至少9個、更佳為至少10個、進而較佳為至少11個、進而較佳為至少12個、尤佳為全部角處具有波峰。
於其他實施方式中，化合物(I)之游離體之I形結晶於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(a)之群中之至少4個角處具有波峰，且於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(b)之群中之至少2個、較佳為至少3個、更佳為至少4個、更佳為至少5個、更佳為至少6個、更佳為至少7個、更佳為至少8個、更佳為至少9個、更佳為至少10個、進而較佳為至少11個、進而較佳為至少12個、尤佳為全部角處具有波峰。
於其他實施方式中，化合物(I)之游離體之I形結晶於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(a)之群中之至少5個角處具有波峰，且於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(b)之群中之至少2個、較佳為至少3個、更佳為至少4個、更佳為至少5個、更佳為至少6個、更佳為至少7個、更佳為至少8個、更佳為至少9個、更佳為至少10個、進而較佳為至少11個、進而較佳為至少12個、尤佳為全部角處具有波峰。
於其他實施方式中，化合物(I)之游離體之I形結晶於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(a)之群中之全部角處具有波峰，且於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(b)之群中之至少2個、較佳為至少3個、更佳為至少4個、更佳為至少5個、更佳為至少6個、更佳為至少7個、更佳為至少8個、更佳為至少9個、更佳為至少10個、進而較佳為至少11個、進而較佳為至少12個、尤佳為全部角處具有波峰。
又，化合物(I)之游離體之I形結晶之熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線中之吸熱峰可例舉233℃～237℃附近，較佳為可例舉235℃附近。
化合物(I)之游離體之I形結晶之化合物(I)之化學純度為90%以上，可利用高效液相層析法(HPLC)進行測定。較佳為化合物(I)之化學純度為95%以上之游離體之I形結晶，更佳為化學純度為99%以上。
化合物(I)之游離體之I形結晶只要為包含游離體之I形結晶者即可，可為游離體之I形結晶之單晶，亦可為包含除此以外之結晶之多晶型混合物。較佳為90%以上為游離體之I形結晶，更佳為95%以上為I形結晶。
藉由使粗產物之化合物(I)溶解於四氫呋喃，添加乙酸乙酯可獲得化合物(I)之游離體之I形結晶。但是於該情形時，所獲得之粒徑容易變得不均勻。所獲得之不均勻結晶中，於可用例如孔徑340 μm之篩子容易地分離之片狀部分、及已通過篩子之粉末狀部分之各者中所包含之類似物質量和殘留溶劑量存在差異。雖然均為化合物(I)之游離體之I形結晶，但更佳為抑制殘留溶劑量，以均勻之品質製造化學純度高之化合物(I)之游離體之I形結晶。
於醫藥品之工業生產中，如ICH(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，國際醫藥法規協和會)之準則等所示，要求殘留溶劑之量儘可能地少。要求乙酸乙酯之限制值為5000 ppm以下，四氫呋喃之限制值為720 ppm以下，二甲基亞碸之限制值為5000 ppm以下。乙酸乙酯之殘留量較佳為5000 ppm以下，更佳為4000 ppm以下，更佳為3000 ppm以下，進而為2000 ppm以下，尤佳為1000 ppm以下。四氫呋喃之殘留量較佳為720 ppm以下，更佳為500 ppm以下，進而為300 ppm以下。二甲基亞碸之殘留量較佳為5000 ppm以下，更佳為3000 ppm以下。
本發明之化合物(I)之游離體之I形結晶例如可藉由包括以下步驟之方法製造，即，將化合物(I)溶解於溶劑1(富溶劑)之步驟(1)、及於步驟(1)所獲得之溶液中添加溶劑2(不良溶劑)而獲得固體狀之化合物(I)之步驟(2)。
作為步驟(1)中較佳之溶解溶劑(溶劑1)，可例舉二甲基亞碸或四氫呋喃。更佳為二甲基亞碸。作為步驟(2)中添加之較佳之溶劑(溶劑2)，於步驟(1)中使用四氫呋喃之情形時可例舉正庚烷、乙酸乙酯或2-丙醇，於步驟(1)中使用二甲基亞碸之情形時可例舉水。較佳為步驟(1)之溶劑1為二甲基亞碸，且步驟(2)之溶劑2為水。
於步驟(2)中，為了促進結晶之晶析，可添加或不添加適當量之化合物(I)之游離體之I形結晶作為籽晶。
於步驟(1)中，溶解化合物(I)時之溫度可適當設定。例如，於相對於化合物(I)溶解於20v/w之二甲基亞碸之情形時，較佳為室溫至70℃。
於在步驟(1)中使用二甲基亞碸之情形時，於步驟(2)中，可藉由使內溫為室溫至70℃之溫度，添加水而析出化合物(I)之游離體之I形結晶。此時之溫度較佳為維持於40至70℃，更佳為60℃至70℃。 步驟(2)中添加水時之水之溫度更佳為40至60℃。又，此時添加之水量相對於化合物(I)較佳為3v/w以上，更佳為20v/w至25v/w。
關於在步驟(2)中使用水之情形時之水之添加時間，可藉由0.5至6小時緩慢滴加而獲得化合物(I)之游離體之I形結晶。此時，如關於結晶化通常所知般，藉由提高添加速度可獲得粒徑較小之結晶，相反地，藉由降低添加速度可獲得粒徑較大之結晶。
析出之結晶例如可藉由過濾、利用水之洗淨、減壓乾燥等公知之分離精製方法，自包含上述結晶之懸浮液中單離精製。
化合物(I)之游離體之II形結晶例如具有圖3所示之粉末X射線繞射光譜，又，具有圖4所示之熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線。
此處，化合物(I)之游離體之II形結晶之結晶粉末X射線繞射光譜(CuKα)中之特徵峰可例舉6.7°、7.5°、10.4°、12.7°、13.4°、14.6°、16.5°、17.9°、18.3°、19.8°、20.6°、21.8°、22.9°、26.5°、27.9°作為繞射角(2θ±0.2°)。更佳為化合物(I)之游離體之II形結晶之粉末X射線繞射光譜中之特徵峰於利用反射法進行測定時，具有6.7°、7.5°、10.4°、12.7°、13.4°、14.6°、16.5°、17.9°、18.3°、19.8°、20.6°、21.8°、22.9°、26.5°、27.9°作為繞射角(2θ±0.2°)。
本發明之一實施方式中之化合物(I)之游離體之II形結晶於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)處、以及選自以下(b)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。 (a)10.4°、22.9°及27.9° (b)6.7°、7.5°、12.7°、13.4°、14.6°、16.5°、17.9°、18.3°、19.8°、20.6°、21.8°及26.5°
本發明之較佳之實施方式中之化合物(I)之游離體之II形結晶於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(a)之群中之至少2個角處具有波峰，且於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(b)之群中之至少2個、較佳為至少3個、更佳為至少4個、更佳為至少5個、更佳為至少6個、更佳為至少7個、更佳為至少8個、更佳為至少9個、更佳為至少10個、進而較佳為至少11個、尤佳為全部角處具有波峰。於本發明之其他實施方式中，化合物(I)之游離體之II形結晶於粉末X射線繞射光譜中，可於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(a)之群中之全部角處具有波峰。
於其他實施方式中，化合物(I)之游離體之II形結晶於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(a)之群中之全部角處具有波峰，且於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(b)之群中之至少2個、較佳為至少3個、更佳為至少4個、更佳為至少5個、更佳為至少6個、更佳為至少7個、更佳為至少8個、更佳為至少9個、更佳為至少10個、進而較佳為至少11個、尤佳為全部角處具有波峰。
又，化合物(I)之游離體之II形結晶之熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線中之吸熱峰可例舉232℃～236℃附近，較佳為可例舉234℃附近。
於本發明之一實施方式中，化合物(I)之游離體之II形結晶例如可藉由如下方法獲得，該方法包括將化合物(I)添加於溶劑而使其溶解之步驟(3)、及其後進行加熱懸浮之步驟(4)，且包括將化合物(I)之溶液冷卻而使化合物(I)結晶化之步驟(5)。於該實施方式中，作為步驟(3)中之溶劑，例如可使用甲醇等。較佳為甲醇。
於在步驟(4)中使用甲醇之情形時，加熱懸浮之溫度可於50℃至100℃進行，反應加熱時間可於0.5至48小時進行。較佳為溫度為50℃，反應時間為22小時。
步驟(5)之結晶化可於攪拌下進行。於該情形時，攪拌係根據溶劑量、反應釜之大小等使用攪拌機、攪拌翼等適宜地進行。又，攪拌操作例如亦可藉由使反應容器振盪等而進行。攪拌速度通常為1～600 rpm，較佳為10～100 rpm。於步驟(5)中，冷卻時之溫度可於室溫下進行，較佳為室溫。
又，以上述方式所獲得之游離體之II形結晶之化合物(I)之化學純度為90%以上，可利用高效液相層析法(HPLC)進行測定。較佳為化合物(I)之化學純度為95%以上之游離體之II形結晶，更佳為化學純度為99%以上。
化合物(I)之游離體之II形結晶只要為包含游離體之II形結晶者即可，可為游離體之II形結晶之單晶，亦可為包含除此以外之結晶之多晶型混合物。較佳為90%以上為游離體之II形結晶，更佳為95%以上為游離體之II形結晶。
化合物(I)之游離體之III形結晶例如具有圖5所示之粉末X射線繞射光譜，又，具有圖6所示之熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線。
此處，化合物(I)之游離體之III形結晶之粉末X射線繞射光譜(CuKα)中之特徵峰可例舉6.8°、7.5°、8.8°、11.7°、12.9°、13.9°、14.9°、16.7°、17.8°、18.8°、19.7°、20.7°、22.0°、23.4°、24.2°、26.2°、26.7°作為繞射角(2θ±0.2°)。更佳為化合物(I)之游離體之III形結晶之粉末X射線繞射光譜中之特徵峰於利用反射法進行測定時，具有6.8°、7.5°、8.8°、11.7°、12.9°、13.9°、14.9°、16.7°、17.8°、18.8°、19.7°、20.7°、22.0°、23.4°、24.2°、26.2°、26.7°作為繞射角(2θ±0.2°)。 本發明之一實施方式中之化合物(I)之游離體之III形結晶於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)處、以及選自以下(b)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰。
(a)11.7°、23.4°及24.2° (b)6.8°、7.5°、8.8°、12.9°、13.9°、14.9°、16.7°、17.8°、18.8°、19.7°、20.7°、22.0°、26.2°及26.7°
本發明之較佳之實施方式中之化合物(I)之游離體之III形結晶於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(a)之群中之至少2個角處具有波峰，且於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(b)之群中之至少2個、較佳為至少3個、更佳為至少4個、更佳為至少5個、更佳為至少6個、更佳為至少7個、更佳為至少8個、更佳為至少9個、更佳為至少10個、更佳為至少11個、更佳為至少12個以上、進而較佳為至少13個、尤佳為全部角處具有波峰。於本發明之其他實施方式中，化合物(I)之游離體之III形結晶於粉末X射線繞射光譜中，可於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(a)之群中之全部角處具有波峰。
於其他實施方式中，化合物(I)之游離體之III形結晶於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(a)之群中之全部角處具有波峰，且於繞射角(2θ±0.2°)選自上述(b)之群中之至少2個、較佳為至少3個、更佳為至少4個、更佳為至少5個、更佳為至少6個、更佳為至少7個、更佳為至少8個、更佳為至少9個、更佳為至少10個、更佳為至少11個、更佳為至少12個、進而較佳為至少13個、尤佳為全部角處具有波峰。
又，化合物(I)之游離體之III形結晶之熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線中之吸熱峰可例舉232℃～236℃附近，較佳為可例舉234℃附近。
於本發明之一實施方式中，化合物(I)之III型結晶例如可藉由包括將化合物(I)添加於溶劑而進行加熱環流之步驟(6)、及其後進行急冷而結晶化之步驟(7)之方法而獲得。於該實施方式中，作為步驟(6)中之溶劑，例如可單獨使用乙醇、2-甲基四氫呋喃等溶劑，或可使用乙醇與2-甲基四氫呋喃之混合溶劑。較佳為乙醇。
步驟(7)之結晶化可於攪拌下進行。於該情形時，攪拌係根據溶劑量、反應釜之大小等適當使用攪拌機、攪拌翼等而進行。又，攪拌操作例如亦可藉由使反應容器振盪等而進行。攪拌速度通常為1～600 rpm，較佳為10～100 rpm。
又，以上述方式所獲得之游離體之III形結晶之化合物(I)之化學純度為90%以上，可利用高效液相層析法(HPLC)進行測定。較佳為化合物(I)之化學純度為95%以上之游離體之III形結晶，更佳為化學純度為99%以上。
化合物(I)之游離體之III形結晶只要為包含游離體之III形結晶者即可，可為游離體之III形結晶之單晶，亦可為包含除此以外之結晶之多晶型混合物。較佳為90%以上為游離體之III形結晶，更佳為95%以上為游離體之III形結晶。
化合物(I)之鹽酸鹽之結晶例如具有圖7所示之粉末X射線繞射光譜，又，具有圖8所示之熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線。 此處，化合物(I)之鹽酸鹽之結晶之粉末X射線繞射光譜(CuKα)中之特徵峰可例舉6.7°、7.4°、11.2°、12.6°、14.1°、16.6°、20.0°、21.1°、22.0°、22.6°、23.2°、24.5°、26.4°、28.0°、30.0°、31.6°作為繞射角(2θ±0.2°)。更佳為化合物(I)之鹽酸鹽之結晶之粉末X射線繞射光譜中之特徵峰於利用反射法進行測定時，具有6.7°、7.4°、11.2°、12.6°、14.1°、16.6°、20.0°、21.1°、22.0°、22.6°、23.2°、24.5°、26.4°、28.0°、30.0°、31.6°作為繞射角(2θ±0.2°)。
本發明之化合物(I)之鹽酸鹽之結晶係自選自上述波峰中之至少3個波峰中選擇，例如具有選自上述波峰中之至少3個波峰之結晶，較佳為具有選自上述波峰中之至少4個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少5個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少6個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少7個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少8個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少9個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少10個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少11個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少12個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少13個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少14個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少15個波峰之結晶，尤佳為具有上述所有波峰之結晶。
又，化合物(I)之鹽酸鹽之結晶之熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線中之吸熱峰可例舉239℃～243℃附近，較佳為可例舉241℃附近。
於本發明之一實施方式中，化合物(I)之鹽酸鹽之結晶例如可藉由包括以下步驟(8)之方法而獲得，即，將化合物(I)添加於溶劑，添加鹽酸後，於室溫下進行攪拌而結晶化。於該實施方式中，作為步驟(8)中之溶劑，例如可使用乙酸乙酯、甲醇、乙醇等或其混合溶劑。較佳為乙酸乙酯及甲醇之混合溶劑。
步驟(8)之結晶化可於攪拌下進行。於該情形時，攪拌係根據溶劑量、反應釜之大小等適當使用攪拌機、攪拌翼等而進行。又，攪拌操作例如亦可藉由使反應容器振盪等而進行。攪拌速度通常為1～600 rpm，較佳為10～100 rpm。
關於步驟(8)中添加之鹽酸之量，相對於化合物(I)之量可添加0.9～1.1莫耳當量。較佳為1.0莫耳當量。
又，以上述方式所獲得之鹽酸鹽之結晶之化合物(I)之化學純度為90%以上，可利用高效液相層析法(HPLC)進行測定。較佳為化合物(I)之化學純度為95%以上之鹽酸鹽之結晶，更佳為化學純度為99%以上。
化合物(I)之鹽酸鹽之結晶只要為包含鹽酸鹽之結晶者即可，可為鹽酸鹽之結晶之單晶，亦可為包含除此以外之結晶之多晶型混合物。較佳為90重量%以上為鹽酸鹽之結晶，更佳為95%以上為鹽酸鹽之結晶。
化合物(I)之順丁烯二酸鹽之結晶例如具有圖9所示之粉末X射線繞射光譜，又，具有圖10所示之熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線。
此處，化合物(I)之順丁烯二酸鹽之結晶之粉末X射線繞射光譜(CuKα)中之特徵峰可例舉6.5°、9.8°、12.1°、13.0°、13.9°、14.7°、15.2°、15.9°、17.7°、18.4°、19.0°、20.1°、20.9°、21.5°°、22.9°、23.4°、25.3°、28.0°、29.7°、30.8°作為繞射角(2θ±0.2°)。更佳為化合物(I)之順丁烯二酸鹽之結晶之粉末X射線繞射光譜中之特徵峰於利用反射法進行測定時，具有6.5°、9.8°、12.1°、13.0°、13.9°、14.7°、15.2°、15.9°、17.7°、18.4°、19.0°、20.1°、20.9°、21.5°°、22.9°、23.4°、25.3°、28.0°、29.7°、30.8°作為繞射角(2θ±0.2°)。
本發明之化合物(I)之順丁烯二酸鹽之結晶係自選自上述波峰中之至少3個波峰中選擇，例如選自上述波峰中之至少3個波峰之結晶，較佳為具有選自上述波峰中之至少4個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少5個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少6個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少7個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少8個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少9個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少10個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少11個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少12個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少13個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少14個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少15個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少16個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少17個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少18個波峰之結晶，更佳為具有選自上述波峰中之至少19個波峰之結晶，尤佳為具有上述所有波峰之結晶。
又，化合物(I)之順丁烯二酸鹽之結晶之熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線中之吸熱峰可例舉243℃～247℃附近，較佳為可例舉245℃附近。
於本發明之一實施方式中，化合物(I)之順丁烯二酸鹽之結晶例如可藉由包括以下步驟之方法而獲得，即，將化合物(I)及順丁烯二酸添加於溶劑中進行加熱攪拌而獲得非晶體之步驟(10)、其後對所獲得之非晶體進行加熱環流之步驟(11)、其後於室溫下進行攪拌其後進行冰浴冷卻而結晶化之步驟(12)。於該實施方式中，作為步驟(10)中之溶劑，例如可使用氯仿、甲醇等或其混合溶劑。較佳為氯仿及甲醇之混合溶劑。於步驟(11)中，作為所使用之溶劑，例如可使用乙腈。於步驟(11)中，可於溶劑之沸點附近之溫度下進行，於溶劑為乙腈之情形時，較佳為85℃。
關於步驟(10)中添加之順丁烯二酸之量，相對於化合物(I)之量，必須添加相同莫耳當量。
步驟(9)之結晶化可於攪拌下進行。於該情形時，攪拌係根據溶劑量、反應釜之大小等適當使用攪拌機、攪拌翼等而進行。又，攪拌操作例如亦可藉由使反應容器振盪等而進行。
又，以上述方式所獲得之順丁烯二酸鹽之結晶之化合物(I)之化學純度為90%以上，可利用高效液相層析法(HPLC)進行測定。較佳為化合物(I)之化學純度為95%以上之順丁烯二酸鹽之結晶，更佳為化學純度為99%以上。
化合物(I)之順丁烯二酸鹽之結晶只要為包含順丁烯二酸鹽之結晶者即可，可為順丁烯二酸鹽之結晶之單晶，亦可為包含除此以外之結晶之多晶型混合物。較佳為90%以上為順丁烯二酸鹽之結晶，更佳為95%以上為順丁烯二酸鹽之結晶。
以上對本發明之化合物(I)之游離體之晶形(I形結晶、II形結晶、III形結晶)、鹽酸鹽之結晶、順丁烯二酸鹽之結晶之獲取之一實施方式進行了敍述，但該等僅為一例。本發明之化合物(I)之游離體之晶形(I形結晶、II形結晶、III形結晶)、鹽酸鹽之結晶、順丁烯二酸鹽之結晶並不限定於藉由上述例示之獲取之實施方式所獲取者。業者可使用公知之技術方法製造本發明之化合物(I)之游離體之晶形(I形結晶、II形結晶、III形結晶)、鹽酸鹽之結晶、順丁烯二酸鹽之結晶。
如下述實施例所示，本發明之化合物(I)之游離體之I形結晶、II形結晶、III形結晶、化合物(I)之鹽酸鹽之結晶及化合物(I)之順丁烯二酸鹽之結晶具有較低之吸濕性及優異之固體穩定性(保存穩定性等)。醫藥品之原料藥或醫藥品中之有效成分具備固體穩定性對於工業上之操作、保持品質方面尤為重要。
又，醫藥品之製造所使用之溶劑可能有毒性，就安全性之觀點而言，希望製造步驟中殘留之溶劑儘可能地少，而化合物(I)之游離體之I形結晶不包含ICH(日美EU醫藥品限制協調國際會議)準則之限制值以上之殘留溶劑。
本發明之化合物(I)之游離體之I形結晶、II形結晶、III形結晶、鹽酸鹽之結晶及順丁烯二酸鹽之結晶具有優異之抗腫瘤效果，作為用以治療腫瘤之醫藥品有用。
將化合物(I)之游離體之I形結晶、II形結晶、III形結晶、鹽酸鹽之結晶、順丁烯二酸鹽之結晶用作醫藥時，可將該結晶粉碎或不粉碎，而根據預防或治療目的採用各種投予形態，作為該形態，例如可為錠劑、膠囊劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、乾糖漿劑等經口劑；及栓劑、吸入劑、滴鼻劑、軟膏劑、貼附劑、注射劑等非經口劑之任一者，較佳為用於經口劑。該等醫藥組合物使用藥學上容許之載體，可利用業者公知慣用之製劑方法進行製造。
作為藥學載體，使用慣用之各種有機或無機載體物質作為製劑原材料，調配為固形製劑中之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、液狀製劑中之溶劑、溶解輔助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、鎮痛劑等。又，視需要亦可使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、穩定劑等製劑添加物。
作為賦形劑，可例舉：乳糖、白糖、D-甘露醇、澱粉、結晶纖維素、矽酸鈣等。 作為結合劑，可例舉：羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、飴粉、羥丙甲纖維素等。 作為崩解劑，可例舉：澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、部分α化澱粉等。
作為潤滑劑，可例舉：滑石、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉等。 作為包衣劑，可例舉：乙基纖維素、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS、羥丙甲纖維素、白糖等。 作為溶劑，可例舉：水、丙二醇、生理食鹽液。 作為溶解輔助劑，可例舉：聚乙二醇、乙醇、α-環糊精、聚乙二醇400、聚山梨糖醇酯80等。
作為懸浮劑，可例舉：鹿角菜膠、結晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油。 作為等張劑，可例舉：氯化鈉、甘油、氯化鉀等。 作為pH值調節劑、緩衝劑，可例舉：檸檬酸鈉、鹽酸、乳酸、磷酸、磷酸二氫鈉等。 作為鎮痛劑，可例舉：普魯卡因鹽酸鹽、利多卡因等。
作為防腐劑，可例舉：對羥基苯甲酸乙酯、甲酚、氯化苄烷銨等。 作為抗氧化劑，可例舉：亞硫酸鈉、抗壞血酸、天然維生素E等。 作為著色劑，可例舉：氧化鈦、三氧化二鐵、亮藍(Brilliant Blue FCF)、葉綠素銅等。 作為矯味、矯臭劑，可例舉：阿斯巴甜、糖精、蔗糖素、l-薄荷腦、薄荷香料等。 作為穩定劑，可例舉：焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、異抗壞血酸、氧化鎂、二丁基羥基甲苯等。
於製備經口用固形製劑之情形時，於化合物(I)之游離體之I形結晶、II形結晶、III形結晶、鹽酸鹽之結晶或順丁烯二酸鹽之結晶中添加賦形劑、視需要添加結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味、矯臭劑等後，可按照慣例製造錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
關於應調配至各投予單位態樣中之化合物(I)之游離體之I形結晶、II形結晶、III形結晶、鹽酸鹽之結晶及順丁烯二酸鹽之結晶之量，根據應用其之患者之症狀、或其劑型等而不固定，但通常對於每投予單位態樣，期望使經口劑為約0.05～1000 mg、注射劑為約0.1～500 mg、栓劑或外用劑為約1～1000 mg。
又，具有各投予態樣之藥劑之化合物(I)之游離體之I形結晶、II形結晶、III形結晶、鹽酸鹽之結晶及順丁烯二酸鹽之結晶之每天之投予量因患者之症狀、體重、年齡、性別等而不同，不能一概而定，但通常成人(體重50 kg)每天例如可按約20 mg/天、約40 mg/天、約60 mg/天、約80 mg/天、約100 mg/天、約200 mg/天、約300 mg/天之間斷投予用之劑量水準，以化合物(I)或其藥學上容許之鹽進行治療。亦可為約400 mg/天、約500 mg/天、約600 mg/天、及約3000 mg/天、約2,500 mg/天、約2,000 mg/天、約1,500 mg/天、約1,000 mg/天、約900 mg/天、約800 mg/天、約700 mg/天、或該等範圍內之任意投予水準。較佳為將其分為1天1次或2～3次左右進行投予。
關於化合物(I)或其藥學上容許之鹽(尤佳為鹽酸鹽或順丁烯二酸鹽)之投予，可根據藥物動力學及特定受驗者之藥劑之清除/累積，例如連續(1週投予7天)或斷續地投予。於斷續投予之情形時，例如可為1週投予4天並停藥(drug withdrawal)3天之排程，亦可為使用合理之醫學判斷而認為適當之其他斷續投予排程，較佳為連續投予。投予可1天進行1次(QD)或1天進行2次以上(b.i.d.，t.i.d.等)，較佳為約20～960 mg/天QD之劑量。關於日劑量，可為單次投予，亦可為複數次個別分開投予。例如，可將含有40 mg之化合物(I)或其藥學上容許之鹽(尤佳為鹽酸鹽或順丁烯二酸鹽)之2片以1天1次(QD)、合計80 mg/天之劑量投予至受驗者。於某實施方式中，可將含有40 mg之化合物(I)或其藥學上容許之鹽(尤佳為鹽酸鹽或順丁烯二酸鹽)之各錠劑2片以1天2次(b.i.d)、合計160 mg/天之劑量投予至對象。再者，所投予之化合物(I)或其藥學上容許之鹽之量為換算為化合物(I)之量而得的量。
無論連續抑或間歇，投予皆以特定之治療週期、典型地為至少28天週期繼續，其可伴隨或不伴隨藥物中斷而反覆進行。亦可使用14天、18天、21天、24天、35天、42天、48天、或其間任意範圍等更長或更短之週期。該週期可根據受驗者，不設置停藥時間或設置停藥時間而反覆進行。根據不良事件之有無、癌症對治療之反應、患者之便利性等，亦可為其他排程。「不良事件」係指投予了藥劑之患者產生之不佳、或意料外之疾病或其症狀。不論與藥物有無因果關係均如此。於間歇投予之情形時，例如可於第1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27天、第1、4、8、11、15、19、23、27天、28天週期中之第1、3、5、8、10、12、15、17、19、22、24、26天投予。
關於本發明之化合物(I)之結晶之粉末X射線繞射測定方法，可利用反射法進行測定。
一般而言，許多結晶粒子之形態有於試樣保持器中對試樣賦予選擇配向性之傾向。試樣中之選擇配向影響各種反射強度，結果，與完全無配向之試樣中預測之反射相比，觀察到於某一情形時較強，於某一情形時較弱。 [實施例]
以下，舉出實施例對本發明更具體地進行說明，但本發明並不受其等任何限定。瞭解到本發明由實施例充分地說明，但業者可進行各種變更及/或修飾。因此，此種變更及/或修飾只要不脫離本發明之範圍，則其等包含於本發明中。
＜試劑及測定法＞ 實施例中所使用之各種試劑只要無特別記載，則使用市售品。NMR光譜係使用AL400(400 MHz，日本電子(JEOL))，於氘化溶劑中包含四甲基矽烷之情形時使用四甲基矽烷作為內部基準，於除此以外之情形時使用NMR溶劑中殘存之非氘化質子峰作為內部基準進行測定，以ppm表示總δ值。
縮寫符號之含義示於以下。 s：單峰 d：雙峰 t：三重峰 dd：雙二重峰 m：多重峰 brs：寬單峰 DMSO-d 6：氘化二甲基亞碸 CDCl 3：氘氯仿
粉末X射線繞射測定 粉末X射線繞射係將適量試驗物質視需要於瑪瑙製乳缽中輕輕粉碎後，按照以下試驗條件進行測定。
裝置：Panalytical Empyrean 靶：Cu X射線輸出設定：40 mA，45 kV 掃描範圍：2.0～40.0° 步幅：0.026° 測定方法：反射法
包含資料處理之裝置之操作係依照各裝置中指示之方法及順序。 再者，自各種光譜獲得之數值有時會因其結晶生長之方向、粒子大小、測定條件等而稍微變動。因此，該等數值不應嚴格地進行解釋。
熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定) TG-DTA測定係按照以下試驗條件進行測定。 裝置：Hitachi High-Tech Science TG/DTA7200 試樣：約5 mg 試樣容器：鋁製 升溫速度：以10℃/分鐘升溫至300℃ 環境氣體：空氣 氮氣流量：100 mL/分鐘 包含資料處理之裝置之操作係依照各裝置中指示之方法及順序。
殘留溶劑測定 殘留溶劑之測定係按照以下試驗條件進行測定。
測定對象：乙酸乙酯、四氫呋喃 〈GC(gas chromatograph，氣相層析)條件〉 裝置：島津GC-2010 Plus 檢測器：FID(Flame Ionization Detector，氫焰離子化偵測器) 管柱：Inert Cap-5 Science (0.53 mm×30 m，5 μm) 管柱溫度：於40℃下歷時10分鐘，以每分鐘2℃升溫至110℃，其後以每分鐘30℃，歷時15分鐘升溫至250℃ 注入溫度：260℃ 檢測溫度：260℃ 環境氣體：He 線速度：28 cm/分鐘 氣體流量：400 mL/min 氦氣流量：50 mL/min 輔助速度：50 mL/min 輔助氣體：He
〈HS條件〉 HS烘箱溫度：80℃ HS針溫度：90℃ 轉移溫度：100℃ 測定時間：30 min 壓縮時間：3/min 提昇(Pulling up)時間：0.2/min 注入時間：0.1/min GC週期時間：80/min
測定對象：二甲基亞碸 〈GC(氣相層析)條件〉 檢測器：FID 管柱：Inert Cap Pure-WAX, GLScience(30 m×0.53 mm×5 μm) 管柱溫度：於35℃下歷時5分鐘，以每分鐘5℃升溫至80℃，其後以每分鐘3℃升溫至170℃，其後歷時10分鐘以每分鐘20℃升溫至230℃ 注入溫度：240℃ 檢測溫度：240℃ 環境氣體：He 流量：28 cm/分鐘 分流比(Split)：10：1 注入量：1 μL 檢測氣體流量：H2：50 ml/min、Air：400 mL/min、N2：45 mL/min 包含資料處理之裝置之操作係依照各裝置中指示之方法及順序。
實施例 1 化合物 (I) 之游離體之 I 形 結 晶之製造使依據國際公開2017/200087號公報(實施例32)中所記載之方法合成之化合物(I)(11.7 g)懸浮於乙酸乙酯(110 mL)並於100℃下攪拌4小時後，於室溫下攪拌18小時。過濾懸浮液，使所獲得之粉體(10.4 g)再次懸浮於乙酸乙酯(220 mL)。將懸浮液於100℃下攪拌5小時後，於室溫下攪拌9小時。過濾懸浮液，獲得產率80.1%且化學純度97.31%之化合物(I)之游離體之I形結晶(9.37 g)。
所獲得之化合物(I)之I形結晶之 1H-NMR光譜如以下所示。 1H-NMR (DMSO - D6) δ: 8.23 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.45 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.49 (2H, d, J = 13.2 Hz), 3.22 (5H, m, 3.29 - 3.13), 2.71 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.93 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.76 (2H, m, 1.82 - 1.70), 1.39 (6H, s), 1.03 (9H, s)
又，根據 1H-NMR光譜，算出以殘留溶劑之形式包含5700 ppm左右之乙酸乙酯。來自 1H-NMR光譜之溶劑之餘量係根據源自化合物(I)之波峰與溶劑峰之積分值比，使用分子量換算為重量比，以溶劑之重量÷(化合物(I)重量+溶劑之重量)而算出。
所獲得之游離體之I形結晶之粉末X射線繞射光譜、熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線如以下所示。 粉末X射線繞射光譜：示於圖1。 特徵性繞射角如以下所示。
特徵性繞射角(2θ±0.2°)： 6.2°、6.7°、8.3°、8.7°、9.3°、9.7°、11.1°、13.0°、13.7°、15.4°、16.3°、16.9°、17.7°、18.7°、19.4°、20.3°、25.1°、25.9°、26.5° 各波峰如下表(表1)所示。
[表1] 表1
波峰位置(°2θ) 強度(cts) 波峰位置(°2θ) 強度(cts)
6.2 554.1 25.1 947.3
6.7 413.2 25.4 578.1
8.3 538.2 25.9 868.6
8.7 383.4 26.5 746.0
9.3 1789.2 27.1 198.9
9.7 586.9 27.6 197.2
10.3 139.5 27.9 54.8
11.1 1477.5 28.3 208.7
12.5 421.8 29.0 91.2
13.0 973.0 29.2 65.8
13.7 675.3 29.9 180.8
14.0 381.0 30.9 113.0
15.4 1308.0 31.4 25.9
16.3 7208.6 32.9 88.7
16.9 599.8 34.5 59.5
17.7 811.9 35.3 22.9
18.3 194.0 36.0 29.7
18.7 872.3 36.5 100.7
19.4 1669.6 36.9 39.7
20.3 2021.3 37.7 14.9
20.8 563.4 38.0 18.5
21.3 443.1 38.5 13.9
21.9 591.3 38.9 17.8
23.0 464.8 39.4 53.6
23.6 191.6      
24.0 151.5      
24.7 115.3      
熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線：示於圖2。
製造例 1 化合物 (I) 之游離體之 I 形 結 晶之製造化合物(I)之游離體之I形結晶亦可按照以下方法製造。 於110℃之油浴上，於加熱回流下將依據國際公開2017/200087號公報(實施例32)中所記載之方法合成之化合物(I)(6.0 g)於四氫呋喃(42 mL)及乙酸乙酯(210 mL)之混合溶劑中攪拌1小時使其溶解。此時之內溫為75℃。去掉油浴，於室溫下攪拌3小時，使化合物(I)晶化。此時之懸浮液之內溫為30℃。過濾懸浮液，於65℃下進行10小時減壓乾燥，獲得化合物(I)之游離體之I形結晶(3.83 g，產率64%)。
將所獲得之化合物(I)(20.00 g)懸浮於二甲基亞碸(400 mL，20v/w)進行攪拌，於室溫下脫氣5分鐘後，封入氮氣。將所獲得之懸浮液於65℃之油浴上加熱攪拌25分鐘使化合物(I)粗產物溶解，製成淡黃色溶液。此時之內溫為59℃。
將本溶液用Glass-Fiber Filter(Whatman，GF/B，Φ60 mm)澄清過濾，用20 mL(1v/w)之二甲基亞碸沖洗容器。此時濾液之溫度為40℃。 將過濾後之濾液再次於65℃之油浴上進行加熱攪拌直至內溫達到58℃後，添加水(420 mL，21v/w)使結晶晶化。化合物(I)之結晶於歷時4小時滴加水(70 mL，3.5v/w)之附近開始晶化，此時之內溫為63℃附近。
其後，歷時70分鐘滴加水(350 mL，17.5v/w)，進一步推動晶化。 水之添加完成後，以內溫67℃進而攪拌1小時後，將懸浮液於攪拌下歷時3小時放冷至室溫。
用桐山濾紙(2張，No.3，Φ95 mm(上)及No.4，Φ95 mm(下))濾化所獲得之懸浮液，用水(300 mL，15v/w)洗淨所濾取之化合物(I)之濕晶。
將所獲得之化合物(I)之結晶I之濕晶於70℃下減壓乾燥14小時，獲得淡黃色之化合物(I)之游離體之I形結晶(19.13 g，產率96%，化學純度99.12%)。又，根據 1H-NMR光譜，算出以殘留溶劑之形式包含2400 ppm左右之二甲基亞碸，但未檢測乙酸乙酯及四氫呋喃。殘留溶劑量以與實施例1相同之方式算出。進而對殘留溶劑進行GC分析，為二甲基亞碸(2629 ppm)、四氫呋喃(ND)、乙酸乙酯(ND)。再者，ND表示定量極限以下，GC分析中之各溶劑之定量極限以下值設為二甲基亞碸235 ppm、乙酸乙酯900 ppm、四氫呋喃145 ppm。
實施例 2 化合物 (I) 之游離體之 II 形 結 晶之製造於依據國際公開2017/200087號公報中所記載之方法合成之化合物(I)2.00 g中添加甲醇40 mL，於50℃下加熱懸浮攪拌22小時。其後於室溫下放冷攪拌2小時而過濾出固體。於40℃下減壓乾燥20小時，獲得化合物(I)之游離體之II形結晶1.883 g(產率94%)。 所獲得之化合物(I)之游離體之II形結晶之 1H-NMR光譜如以下所示。
1H-NMR (DMSO - d6) δ: 8.22 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.41 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.49 (2H, d, J = 13.6 Hz), 3.30 - 3.14 (5H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.92 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.80 - 1.70 (2H, m), 1.39 (6H, s), 1.03 (9H, s).
所獲得之游離體之II形結晶之粉末X射線繞射光譜、熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線如下所示。 粉末X射線繞射光譜：示於圖3。
特徵性繞射角如下所示。 特徵性繞射角(2θ±0.2°)：繞射角(2θ±0.2°)為6.7°、7.5°、10.4°、12.7°、13.4°、14.6°、16.5°、17.9°、18.3°、19.8°、20.6°、21.8°、22.9°、26.5°、27.9°。 各波峰如下表(表2)所示。
[表2] 表2
波峰位置(°2θ) 強度(cts)
3.6 87.6
6.7 1672.4
7.5 1513.6
8.5 135.2
10.4 634.7
12.7 297.3
13.4 389.4
14.6 916.0
15.9 99.4
16.5 857.4
17.1 94.1
17.9 349.1
18.3 256.7
19.0 65.7
19.8 605.3
20.6 215.8
21.8 301.1
22.4 108.1
22.9 418.5
24.0 123.4
24.2 76.3
24.7 95.2
25.9 61.1
26.5 409.5
27.3 62.1
27.9 260.1
29.8 109.0
31.0 89.3
32.2 28.6
34.2 21.6
35.4 40.3
38.9 24.3
熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線：示於圖4。
實施例 3 化合物 (I) 之游離體之 III 形 結 晶之製造於依據國際公開2017/200087號公報中所記載之方法合成之化合物(I)500 mg中添加乙醇28 mL並以內溫78℃附近進行加熱環流，確認溶解後以乾冰-甲醇浴進行急冷。(冷卻開始後約1分鐘，內溫-2℃)確認結晶析出後，變換為水浴，於內溫0℃附近攪拌30分鐘而過濾出固體。於40℃下減壓乾燥20小時，獲得化合物(I)之游離體之III形結晶347 mg(產率69%)。 所獲得之化合物(I)之游離體之III形結晶之 1H-NMR光譜如下所示。
1H-NMR (DMSO - d6) δ: 8.23 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.44 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.50 (2H, d, J = 13.6 Hz), 3.41 - 3.14 (5H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.94 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.85 - 1.72 (2H, m), 1.40 (6H, s), 1.05 (9H, s).
所獲得之游離體之III形結晶之粉末X射線繞射光譜、熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線如下所示。 粉末X射線繞射光譜：示於圖5。
特徵性繞射角如下所示。 特徵性繞射角(2θ±0.2°)： 繞射角(2θ±0.2°)為6.8°、7.5°、8.8°、11.7°、12.9°、13.9°、14.9°、16.7°、17.8°、18.8°、19.7°、20.7°、22.0°、23.4°、24.2°、26.2°、26.7°。 各波峰如下表(表3)所示。
[表3] 表3
波峰位置(°2θ) 強度(cts)
2.9 107.7
6.8 834.4
7.5 1302.6
8.8 184.9
10.4 112.6
11.7 408.5
12.9 227.1
13.4 78.6
13.9 153.7
14.9 681.0
16.7 457.0
17.8 391.2
18.8 118.1
19.7 147.3
20.7 370.2
22.0 710.6
22.9 104.5
23.4 151.4
24.2 228.2
26.2 157.7
26.7 196.5
27.8 47.2
28.8 73.1
29.8 80.2
30.6 67.0
32.1 26.9
33.8 21.6
35.1 31.1
38.0 15.9
熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線：示於圖6中。
實施例 4 化合物 (I) 之 鹽 酸 鹽之結晶 之製造於依據國際公開2017/200087號公報中所記載之方法合成之化合物(I)(202 mg)中添加乙酸乙酯3 ml及甲醇3 ml進行攪拌後，添加5M鹽酸水溶液71 ul(相對於化合物(I)為1莫耳當量)，於室溫下攪拌2小時。過濾出固體後進行減壓乾燥，獲得化合物(I)之鹽酸鹽之結晶(161 mg)(產率75%)。 所獲得之化合物(I)之鹽酸鹽之結晶之 1H-NMR光譜如下所示。 1H-NMR (DMSO - d6) δ: 11.10 (1H, s), 8.96 (1H, br s), 8.22 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.79 (1H, br s), 4.48 (2H, d, J = 13.6 Hz), 3.35 - 3.19 (5H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.95 - 1.75 (4H, m), 1.39 (6H, s), 1.31 (9H, s).
所獲得之鹽酸鹽之結晶之粉末X射線繞射光譜、熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線如下所示。 粉末X射線繞射光譜：示於圖7。
特徵性繞射角如下所示。 特徵性繞射角(2θ±0.2°)：6.7°、7.4°、11.2°、12.6°、14.1°、16.6°、20.0°、21.1°、22.0°、22.6°、23.2°、24.5°、26.4°、28.0°、30.0°、31.6° 熱重量-示差熱同步測定按照上述「＜試劑及測定法＞」之項中所記載之TG-DTA測定之試驗條件進行測定。但是，升溫速度以10℃/分鐘進行升溫直至400℃。 各波峰如下表(表4)所示。
[表4] 表4
波峰位置(°2θ) 強度(cts)
6.7 62.6
7.4 75.8
8.1 4.8
10.4 192.9
11.2 70.3
12.6 113.7
13.5 12.6
14.1 153.1
15.1 15.9
16.6 84.6
17.8 18.0
18.3 18.5
20.0 58.9
21.1 53.9
22.0 54.2
22.6 26.3
23.2 57.7
24.5 56.9
26.4 40.4
26.8 16.0
27.2 16.6
28.0 19.9
28.4 11.9
30.0 20.4
30.4 15.5
31.6 22.4
32.0 6.3
33.7 5.6
34.6 9.5
35.5 3.4
熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線：示於圖8中。
實施例 5 化合物 (I) 之 順 丁 烯 二酸 鹽 之 結 晶之製造於依據國際公開2017/200087號公報中所記載之方法合成之化合物(I)(2.0 g)中添加氯仿/甲醇(9/1)20 mL使其溶解。於其中添加順丁烯二酸405 mg(相對於化合物(I)為1莫耳當量)並於45℃下進行加熱攪拌，確認溶解後，於減壓下蒸餾去除溶劑。將殘渣於40℃下進行減壓乾燥而獲得順丁烯二酸鹽非晶體2.43 g(產率101%，殘留CHCl 3)。於順丁烯二酸鹽非晶體500 mg中添加乙腈200 mL進行加熱環流使其溶解。於室溫下放冷攪拌，內溫成為室溫附近後進行冰浴冷卻，攪拌1小時後，過濾出固體。於40℃下減壓乾燥，獲得順丁烯二酸鹽之結晶332 mg(產率66%)。
所獲得之化合物(I)之順丁烯二酸鹽之結晶之 1H-NMR光譜如下所示。
1H-NMR (DMSO - d6) δ: 11.12 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.55 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.00 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 13.6 Hz), 3.60 - 3.07 (7H, m), 1.91 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.80 - 1.70 (2H, m), 1.39 (6H, s), 1.03 (9H, s).
所獲得之順丁烯二酸鹽之結晶之粉末X射線繞射光譜、熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線如下所示。 粉末X射線繞射光譜：示於圖9。
特徵性繞射角如下所示。 特徵性繞射角(2θ±0.2°)：6.5°、9.8°、12.1°、13.0°、13.9°、14.7°、15.2°、15.9°、17.7°、18.4°、19.0°、20.1°、20.9°、21.5°、22.9°、23.4°、25.3°、28.0°、29.7°、30.8°。 各波峰如下表(表5)所示。
[表5] 表5
波峰位置(°2θ) 強度(cts)
6.5 269.6
7.7 15.9
9.8 138.4
10.9 19.7
12.1 52.4
13.0 53.5
13.9 60.6
14.7 93.7
15.2 245.2
15.9 27.6
17.7 91.3
18.4 136.8
19.0 51.5
20.1 112.1
20.9 98.0
21.5 178.3
22.9 120.8
23.4 63.6
24.4 17.7
25.3 111.9
26.2 25.6
28.0 74.5
28.6 19.2
29.7 35.0
30.8 34.4
31.2 16.4
32.6 16.8
33.6 14.6
36.9 8.8
熱重量-示差熱同步測定按照上述「＜試劑及測定法＞」之項中所記載之TG-DTA測定之試驗條件進行測定。但是，升溫速度以10℃/分鐘進行升溫直至400℃。 熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線：示於圖10。
比較例 1 化合物 (I) 之 1/2 蘋果酸鹽之 結 晶之製造於依據國際公開2017/200087號公報中所記載之方法合成之化合物(I)1.00 g中添加1-丙醇75 mL，進行加熱攪拌而於內溫75℃附近溶解。添加L-蘋果酸129 mg(0.55 eq.)，用1-丙醇5 mL沖洗。內溫升溫至90℃，於相同溫度下攪拌30分鐘後，室溫放冷而緩冷攪拌。於70℃附近析出結晶，以保持相同溫度之狀態攪拌30分鐘後，進行冷卻而於10℃以下進行整夜攪拌後，過濾出固體。於40℃下減壓乾燥2天，獲得1/2蘋果酸鹽1.00 g(產率90%)。 所獲得之化合物(I)之1/2蘋果酸鹽之 1H-NMR光譜如下所示。
1H-NMR (DMSO - d6) δ: 8.22 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.54 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.49 (2H, d, J = 12.8 Hz), 3.85 - 3.80 (0.5H, m), 3.37 - 3.16 (5H, m), 2.88 (2H, br s), 2.51 - 2.26 (1H, m), 1.93 - 1.72 (4H, m), 1.41 (6H, s), 1.15 (9H, s).
所獲得之化合物(I)之1/2蘋果酸鹽之粉末X射線繞射光譜、熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線如下所示。 粉末X射線繞射光譜：示於圖11。
特徵性繞射角如下所示。 特徵性繞射角(2θ±0.2°)：6.1°、7.1°、10.0°、11.2°、17.2°、19.6°、16.6°、25.2° 熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線：示於圖12。
比較例 2 化合物 (I) 之乙酸鹽之 結 晶之製造於依據國際公開2017/200087號公報中所記載之方法合成之化合物(I)1.00 g中添加乙酸丁酯1 mL、乙酸998 uL(相對於化合物(I)為1莫耳當量)，於室溫下進行攪拌使其溶解。
加溫至50℃，添加乙酸丁酯9 mL，攪拌1小時後析出固體。直接攪拌放冷至室溫，其後於冰浴冷卻下攪拌1小時而過濾出固體。於40℃下減壓乾燥20小時，獲得乙酸鹽693 mg(產率63%)。 所獲得之化合物(I)之乙酸鹽之 1H-NMR光譜如下所示。 1H-NMR (DMSO - d6) δ: 8.22 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.53 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.48 (2H, d, J = 12.8 Hz), 3.30 - 3.13 (5H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.88 - 1.7 (7H, m), 1.38 (6H, s), 1.05 (9H, s).
所獲得之化合物(I)之乙酸鹽之粉末X射線繞射光譜、熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線如下所示。 粉末X射線繞射光譜：示於圖13。
特徵性繞射角如下所示。 特徵性繞射角(2θ±0.2°)：11.2°、11.5°、12.6°、13.3°、15.4°、15.8°、17.1°、17.7°、18.2°、18.8°、19.9°、21.1°、21.7°、22.0°、23.2°、23.4°、23.8°、26.2°、26.9°、27.8° 熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線：示於圖14。
試驗例 1 固體 穩 定性試驗按照以下條件，對藉由依據上述實施例1、2、3所記載之方法進行製造之方法所獲得之化合物(I)之游離體之I形結晶、II形結晶及III形結晶各者之保存穩定性進行試驗。 保存條件：70℃/75%RH(開放系統及封閉系統) 測定點：2週 保存量：約50 mg 保存容器：褐色玻璃瓶
保存後之試樣之粉末X射線繞射測定係按照上述方法進行測定。關於類似物質量(除化合物(I)以外檢測到之物質之量)之變化，稱量約1 mg之試樣，溶解於約5 mL之水、乙腈混液(1：1)中，準確地測量該液5 μL，按照以下方法利用HPLC進行分析。
管柱：InertSustain C18，4.6×150 mm，3 μm 管柱溫度：40℃ 管柱流速：1.0 mL/min 流動相：A；10mM磷酸鹽緩衝液(pH5.5)/乙腈(9：1)，B；乙腈 檢測UV(Ultraviolet，紫外線)：220 nm 梯度： Time(min)        A                       B 0～20               100%→40%        0%→60% 20～27             40%                   60% 27～28             40%→100%        60%→0% 28～35             95%                   5%
結果，游離體之I形結晶、II形結晶及III形結晶未觀察到粉末X射線繞射圖案之變化，可知為非常穩定之結晶。又，如下述表6所示，任一結晶於保存後之類似物質量均較少，亦未見外觀之變化。
[表6] 表6
   總類似物質量(%) 粉末X射線繞射圖案 外觀變化
   初始值 70℃/75%RH (開放系統) 70℃/75%RH (封閉系統)
游離體I型結晶 0.6% 0.5% 0.5% 無明顯變化 無明顯變化
游離體II型結晶 0.5% 0.6% 0.5% 無明顯變化 無明顯變化
游離體III型結晶 0.5% 0.8% 0.7% 無明顯變化 無明顯變化
試驗例 2 動態水分吸附脫附試驗於試驗中使用VTI-SA+(TA Instruments)。將游離體之I形結晶、游離體之II形結晶及游離體之III形結晶分別稱量約10 mg放入盤中。一面確認5分鐘內重量變動為0.0100%以內，一面以1分鐘1度升溫至60℃。於重量發生變動之情形時，於保持該溫度最多5小時後，進入下一步驟。其後，降溫至25℃，將濕度自5%RH提高至95%RH，其後降低至5%RH。此時，一面確認5分鐘內重量變動為0.00100%以內，一面每次以5%RH施加濕度。於重量發生變動之情形時，於保持該濕度最多2小時後，進入下一步驟。
如圖15、圖16、圖17所示，可確認到游離體之I形結晶、游離體之II形結晶、游離體之III形結晶之吸濕性較低。可知尤其是游離體之I形結晶及III形結晶表現出優異之低吸濕性。
試驗例 3 熱 穩 定性試驗使用藉由依據上述實施例1、2、3所記載之方法進行製造之方法所獲得之游離體之I形結晶、游離體之II形結晶、游離體之III形結晶，進行熱穩定性試驗。 於25℃下進行粉末X射線繞射測定，歷時30分鐘升溫至50℃後，進行粉末X射線繞射測定。進而以10℃/10分鐘升溫至210℃後，進行粉末X射線繞射測定，歷時30分鐘降溫至25℃，進行粉末X射線繞射測定。於所獲得之光譜中，確認於試驗開始前後作為對象之光譜是否出現新波峰或者有無減少。
將游離體之I形結晶、游離體之II形結晶、游離體之III形結晶之25℃及210℃熱穩定性試驗之結果分別示於圖18、19、20、21、22、23。
結果，可確認於加熱至210℃時未見游離體之I形結晶之晶形之變化，較為穩定。另一方面，可知由於游離體之II形結晶及游離體之III形結晶因加熱而出現新波峰，因此未保持晶形。
試驗例 4 固體 穩 定性試驗按照試驗例1之條件，對藉由依據上述實施例4、實施例5、比較例1、比較例2所記載之方法進行製造之方法所獲得之化合物(I)之鹽酸鹽之結晶、順丁烯二酸鹽之結晶、1/2蘋果酸鹽之結晶及乙酸鹽之結晶之保存穩定性進行試驗。
結果，化合物(I)之鹽酸鹽之結晶及順丁烯二酸鹽之結晶均未觀察到粉末X射線繞射圖案之變化，可知為非常穩定之結晶。又，如下述表7及表8所示，化合物(I)之鹽酸鹽之結晶及順丁烯二酸鹽之結晶於保存後之類似物質量均較少，亦未見外觀之變化。
如下述表9、表10所示，化合物(I)之1/2蘋果酸鹽之結晶及乙酸鹽之結晶於保存後之外觀沒有變化，但類似物質量較多。
[表7] 表7   鹽酸鹽之結晶
總類似物質量(%) 粉末X射線繞射圖案 外觀變化
初始值 70℃/75%RH(開放系統) 70℃/75%RH(封閉系統)
0.2% 0.2% 0.2% 無明顯變化 無明顯變化
[表8] 表8     順丁烯二酸鹽之結晶
總類似物質量(%)    粉末X射線繞射圖案    外觀變化
初始值 70℃/75%RH(開放系統) 70℃/75%RH(封閉系統)
0.1% 0.1% 0.1% 無明顯變化 無明顯變化
[表9] 表9   1/2蘋果酸鹽之結晶
總類似物質量(%) 外觀變化
初始值 70℃/75%RH(開放系統) 70℃/75%RH(封閉系統)
0.4% 64.0% 5.2% 無明顯變化
[表10] 表10 乙酸鹽之結晶
總類似物質量(%) 外觀變化
初始值 70℃/75%RH(開放系統) 70℃/75%RH(封閉系統)
0.3% 1.1% 0.3% 無明顯變化
試驗例 5 動態水分吸附脫附試驗按照試驗例2之條件，對藉由依據上述實施例4、實施例5、比較例1、比較例2所記載之方法進行製造之方法所獲得之化合物(I)之鹽酸鹽之結晶及順丁烯二酸鹽之結晶、1/2蘋果酸鹽之結晶、乙酸鹽之結晶之保存穩定性進行試驗。
於圖24、圖25、圖26、圖27示出結果。確認順丁烯二酸鹽之結晶表現出較低之吸濕性，確認鹽酸鹽之結晶相比於1/2蘋果酸鹽之結晶表現出較低之吸濕性。
圖1表示實施例1中所獲得之化合物(I)之游離體之I形結晶之粉末X射線繞射光譜(CuKα)(縱軸表示強度(counts)，橫軸表示繞射角(2θ))。 圖2表示實施例1中所獲得之化合物(I)之游離體之I形結晶之熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線。 圖3表示實施例2中所獲得之化合物(I)之游離體之II形結晶之粉末X射線繞射光譜(CuKα)(縱軸表示強度(counts)，橫軸表示繞射角(2θ))。 圖4表示實施例2中所獲得之化合物(I)之游離體之II形結晶之熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線。 圖5表示實施例3中所獲得之化合物(I)之游離體之III形結晶之粉末X射線繞射光譜(CuKα)(縱軸表示強度(counts)，橫軸表示繞射角(2θ))。 圖6表示實施例3中所獲得之化合物(I)之游離體之III形結晶之熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線。 圖7表示實施例4中所獲得之化合物(I)之鹽酸鹽之結晶之粉末X射線繞射光譜(CuKα)(縱軸表示強度(counts)，橫軸表示繞射角(2θ))。 圖8表示實施例4中所獲得之化合物(I)之鹽酸鹽之結晶之熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線。 圖9表示實施例5中所獲得之化合物(I)之順丁烯二酸鹽之結晶之粉末X射線繞射光譜(CuKα)(縱軸表示強度(counts)，橫軸表示繞射角(2θ))。 圖10表示實施例5中所獲得之化合物(I)之順丁烯二酸鹽之結晶之熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線。 圖11表示比較例1中所獲得之化合物(I)之1/2蘋果酸鹽之結晶之粉末X射線繞射光譜(CuKα)(縱軸表示強度(counts)，橫軸表示繞射角(2θ))。 圖12表示比較例1中所獲得之化合物(I)之1/2蘋果酸鹽之結晶之熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線。 圖13表示比較例2中所獲得之化合物(I)之乙酸鹽之結晶之粉末X射線繞射光譜(CuKα)(縱軸表示強度(counts)，橫軸表示繞射角(2θ))。 圖14表示比較例2中所獲得之化合物(I)之乙酸鹽之結晶之熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)曲線。 圖15表示實施例1中所獲得之化合物(I)之游離體之I形結晶之水分吸附脫附等溫線。 圖16表示實施例2中所獲得之化合物(I)之游離體之II形結晶之水分吸附脫附等溫線。 圖17表示實施例3中所獲得之化合物(I)之游離體之III形結晶之水分吸附脫附等溫線。 圖18表示實施例1中所獲得之化合物(I)中游離體之I形結晶於25℃下之粉末X射線繞射資料。 圖19表示實施例1中所獲得之化合物(I)中游離體之I形結晶於210℃下之粉末X射線繞射資料。 圖20表示實施例2中所獲得之化合物(I)中游離體之II形結晶於25℃下之粉末X射線繞射資料。 圖21表示實施例2中所獲得之化合物(I)中游離體之II形結晶於210℃下之粉末X射線繞射資料。 圖22表示實施例3中所獲得之化合物(I)中游離體之III形結晶於25℃下之粉末X射線繞射資料。 圖23表示實施例3中所獲得之化合物(I)中游離體之III形結晶於210℃下之粉末X射線繞射資料。 圖24表示實施例4中所獲得之化合物(I)之鹽酸鹽之結晶之水分吸附脫附等溫線。 圖25表示實施例5中所獲得之化合物(I)之順丁烯二酸鹽之結晶之水分吸附脫附等溫線。 圖26表示比較例1中所獲得之化合物(I)之1/2蘋果酸鹽之結晶之水分吸附脫附等溫線。 圖27表示比較例2中所獲得之化合物(I)之乙酸鹽之結晶之水分吸附脫附等溫線。

Claims (32)

  1. 一種4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之游離體之I形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)、以及選自以下(b)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰， (a)6.2°、9.3°、9.7°、11.1°、15.4°及25.1° (b)6.7°、8.3°、8.7°、13.0°、13.7°、16.3°、16.9°、17.7°、18.7°、19.4°、20.3°、25.9°及26.5°。
  2. 如請求項1之游離體之I形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少3個繞射角(2θ±0.2°)、以及選自以下(b)中之至少4個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰， (a)6.2°、9.3°、9.7°、11.1°、15.4°及25.1° (b)6.7°、8.3°、8.7°、13.0°、13.7°、16.3°、16.9°、17.7°、18.7°、19.4°、20.3°、25.9°及26.5°。
  3. 如請求項1之游離體之I形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於以下繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰， 6.2°、6.7°、8.3°、8.7°、9.3°、9.7°、11.1°、13.0°、13.7°、15.4°、16.3°、16.9°、17.7°、18.7°、19.4°、20.3°、25.1°、25.9°、及26.5°。
  4. 如請求項1之游離體之I形結晶，其係具有與圖1所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。
  5. 如請求項1之游離體之I形結晶，其具有熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)中之峰溫度為235℃附近之吸熱峰。
  6. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至5中任一項之游離體之I形結晶。
  7. 一種製造方法，其製造如請求項1之游離體之I形結晶，且包括將4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮溶解於溶劑1中之步驟、及於所獲得之溶液中添加溶劑2而獲得4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之步驟。
  8. 如請求項7之方法，其中溶劑1為二甲基亞碸，溶劑2為水，或者溶劑1為四氫呋喃，溶劑2為正庚烷、乙酸乙酯或2-丙醇。
  9. 如請求項7之方法，其中溶劑1為二甲基亞碸，溶劑2為水。
  10. 如請求項1之游離體之I形結晶，其係藉由以下步驟進行結晶化而獲得，即，將4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮溶解於二甲基亞碸中，及於所獲得之溶液中添加水而獲得4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。
  11. 一種4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之游離體之II形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)、以及選自以下(b)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰， (a)10.4°、22.9°及27.9° (b)6.7°、7.5°、12.7°、13.4°、14.6°、16.5°、17.9°、18.3°、19.8°、20.6°、21.8°及26.5°。
  12. 如請求項11之游離體之II形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少3個繞射角(2θ±0.2°)、以及選自以下(b)中之至少4個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰， (a)10.4°、22.9°及27.9° (b)6.7°、7.5°、12.7°、13.4°、14.6°、16.5°、17.9°、18.3°、19.8°、20.6°、21.8°及26.5°。
  13. 如請求項11之游離體之II形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於以下繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰， 6.7°、7.5°、10.4°、12.7°、13.4°、14.6°、16.5°、17.9°、18.3°、19.8°、20.6°、21.8°、22.9°、26.5°及27.9°。
  14. 如請求項11之游離體之II形結晶，其係具有與圖3所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。
  15. 如請求項11之游離體之II形結晶，其具有熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)中之峰溫度為234℃附近之吸熱峰。
  16. 一種醫藥組合物，其含有如請求項11至15中任一項之游離體之II形結晶。
  17. 一種4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之游離體之III形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)、以及選自以下(b)中之至少2個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰， (a)11.7°、23.4°及24.2° (b)6.8°、7.5°、8.8°、12.9°、13.9°、14.9°、16.7°、17.8°、18.8°、19.7°、20.7°、22.0°、26.2°及26.7°。
  18. 如請求項17之游離體之III形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下(a)中之3個繞射角(2θ±0.2°)、以及選自以下(b)中之至少4個繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰， (a)11.7°、23.4°及24.2° (b)6.8°、7.5°、8.8°、12.9°、13.9°、14.9°、16.7°、17.8°、18.8°、19.7°、20.7°、22.0°、26.2°及26.7°。
  19. 如請求項17之游離體之III形結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於以下繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰， 6.8°、7.5°、8.8°、11.7°、12.9°、13.9°、14.9°、16.7°、17.8°、18.8°、19.7°、20.7°、22.0°、23.4°、24.2°、26.2°及26.7°。
  20. 如請求項17之游離體之III形結晶，其係具有與圖5所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。
  21. 如請求項17之游離體之III形結晶，其具有熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)中之峰溫度為234℃附近之吸熱峰。
  22. 一種醫藥組合物，其含有如請求項17至21中任一項之游離體之III形結晶。
  23. 一種4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之鹽酸鹽之結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下繞射角(2θ±0.2°)中之至少3個繞射角處具有波峰， 6.7°、7.4°、11.2°、12.6°、14.1°、16.6°、20.0°、21.1°、22.0°、22.6°、23.2°、24.5°、26.4°、28.0°、30.0°及31.6°。
  24. 如請求項23之鹽酸鹽之結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於以下繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰， 6.7°、7.4°、11.2°、12.6°、14.1°、16.6°、20.0°、21.1°、22.0°、22.6°、23.2°、24.5°、26.4°、28.0°、30.0°及31.6°。
  25. 如請求項23之鹽酸鹽之結晶，其係具有與圖7所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。
  26. 如請求項23之鹽酸鹽之結晶，其具有熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)中之峰溫度為241℃附近之吸熱峰。
  27. 一種醫藥組合物，其含有如請求項23至26中任一項之鹽酸鹽之結晶。
  28. 一種4-(4-(3-((2-(第三丁胺基)乙基)胺基)-6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮之順丁烯二酸鹽之結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於選自以下繞射角(2θ±0.2°)中之至少3個繞射角處具有波峰， 6.5°、9.8°、12.1°、13.0°、13.9°、14.7°、15.2°、15.9°、17.7°、18.4°、19.0°、20.1°、20.9°、21.5°、22.9°、23.4°、25.3°、28.0°、29.7°及30.8°。
  29. 如請求項28之順丁烯二酸鹽之結晶，其於粉末X射線繞射光譜(CuKα)中，於以下繞射角(2θ±0.2°)處具有波峰， 6.5°、9.8°、12.1°、13.0°、13.9°、14.7°、15.2°、15.9°、17.7°、18.4°、19.0°、20.1°、20.9°、21.5°、22.9°、23.4°、25.3°、28.0°、29.7°及30.8°。
  30. 如請求項28之順丁烯二酸鹽之結晶，其係具有與圖9所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。
  31. 如請求項28之順丁烯二酸鹽之結晶，其具有熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA測定)中之峰溫度為245℃附近之吸熱峰。
  32. 一種醫藥組合物，其含有如請求項28至31中任一項之順丁烯二酸鹽之結晶。
TW112124881A 2022-07-05 2023-07-04 ５Ｈ－吡咯并〔２，３－ｄ〕嘧啶－６（７Ｈ）－酮及其鹽體之結晶 TW202421127A (zh)

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