JP7472115B2 - ニラパリブ塩 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年10月3日に出願された米国仮出願第62/740,872号の優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、ニラパリブの新規塩、該塩を含んでなる医薬組成物、およびその使用に関する。
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)カンフォレート、
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)マンデレート、および
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)カムシレート
から選択される、2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)塩を提供する。
本開示の具体的な実施形態は、説明および実施例を参照して説明されるが、そのような実施形態は、ほんの一例であり、本開示の原理の適用を示すことができる多くの可能な具体的な実施形態のほんの少数のうちの単なる例示であることが理解されるべきである。様々な変更および修正は、本開示の利益を考えると当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲でさらに定義されるように、本開示の趣旨および範囲内であると見なされる。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法、装置および材料を次に説明する。本明細書で引用されたすべての技術文献および特許文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書のいかなるものも、本発明が先行発明のためにそのような開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。
℃=摂氏
DMSO=ジメチルスルホキシド
DSC=示差走査熱量測定
ESI=エレクトロスプレーイオン化
FT-IR=赤外分光法
GVS=重量法蒸気吸着測定
h=時間
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
Hz=ヘルツ
2-MeTHF=2-メチルテトラヒドロフラン
MHz=メガヘルツ;
min=分
MS=質量分析
NMR=核磁気共鳴
rt/RT=室温
SXRD=単結晶X線回折
TBME=tert-ブチルメチルエーテル
THF=テトラヒドロフラン
本発明は、医薬調合物に望ましい特性(例えば、改善された水溶性、低い吸湿性および/または良好な安定性)を有する薬剤2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)の新規な塩形態に関する。
一態様において、本発明は、2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)のカンフォレート塩(「ニラパリブカンフォレート」)を提供する。好ましい態様において、本発明は、結晶性ニラパリブカンフォレートを提供する。
別の態様において、本発明は、2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)のマンデレート塩(「ニラパリブマンデレート」)を提供する。マンデレート塩は、マンデル酸、α-ヒドロキシフェニル酢酸のイオン化形態を含む。好ましい態様において、本発明は、2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)マンデレートの結晶形態を提供する。
別の態様において、本発明は、2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)のカムシレート塩(「ニラパリブカムシレート」)を提供する。カムシレート塩は、7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)メタンスルホン酸のイオン化形態を含む。好ましい態様において、本発明は、結晶性2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)カムシレートを提供する。
本発明のニラパリブ塩は、医薬調合物にとって望ましい特性(特に、望ましい溶解度特性を含む)を有する。この態様から見た場合、本発明は、少なくとも水性媒体において1mg/mLの溶解度を有する(例えば、本明細書に記載の)2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)カンフォレート、2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)マンデレートまたは2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)カムシレートを提供する。
別の態様において、本発明は、2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)のカンフォレート塩、マンデレート塩またはカムシレート塩(例えば、本明細書に記載の塩)と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
本開示の2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)塩は、例えば、ニラパリブ遊離塩基から、例えば、適切な酸の存在下でニラパリブ遊離塩基をスラリー化することにより、調製され得る。
本明細書に記載の2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)塩および医薬組成物は、療法、特に対象におけるPARP-1およびPARP-2媒介性の状態の治療的処置において有用である。PARP-1およびPARP-2媒介性の状態を処置する方法は、WO2018/005818に記載されている。
PARP阻害剤は、BRCA1やBRCA2などの既存のDNA修復欠陥を伴う腫瘍に対する単剤療法としての、およびDNA損傷を誘発する抗がん剤と併用した場合の併用療法としての活性を示す。卵巣癌の処置におけるいくつかの進歩にもかかわらず、ほとんどの患者は最終的に再発し、追加の処置に対するその後の応答はしばしば期間が限定される。生殖細胞系におけるBRCA1変異またはBRCA2変異を有する女性は、高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)を発症するリスクが高く、その腫瘍はPARP阻害剤による処置に特に感受性であるようである。さらに、公表された科学文献では、生殖細胞系におけるBRCA1変異もBRCA2変異も有さない白金感受性HGSOCの患者も、PARP阻害剤による処置から臨床的利益を経験する可能性があることが示されている。PARP阻害剤はDNA修復を阻害するため、BRCA変異を有する癌細胞との関連で、PARP阻害は合成致死性をもたらす。このため、BRCA遺伝子に生殖細胞変異がある患者は、PARP阻害剤による処置後に顕著な臨床的利益を示す。
複数の実施形態において、本開示の方法は、神経学的疾患または神経変性疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、および心血管疾患または心血管状態から選択される対象の状態を処置するために使用される。そのような病気の例は、Curtinら(Mol Aspects Med. (2013) 34(6):1217-1256)によって記載されている。
本明細書に記載の2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)塩は、経口、頬側、非経口(例えば静脈内、腹腔内、筋肉内または皮下)、局所、直腸または鼻腔内投与用の医薬組成物、あるいは吸入または吹送による投与に適した形態の医薬組成物として調合されてもよい。そのような投与様式および適切な医薬組成物を調製するための方法は、例えば、Gibaldi’s Drug Delivery Systems in Pharmaceutical Care (1st ed., American Society of 15 Health-System Pharmacists 2007)に記載されている。
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)塩の結晶形態は、単剤療法として、または1つまたは複数の追加の治療薬の投与または治療ラインとの併用療法として有用であり得る。
本発明の例示的な態様および実施形態は、本明細書に記載されており、項1~125を含む。
ニラパリブカンフォレート、ニラパリブマンデレートおよびニラパリブカムシレートから選択される、2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)塩。
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)カンフォレート。
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)(1R,3S)-(+)-カンフォレート。
結晶性2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)(1R,3S)-(+)-カンフォレート。
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、20.0°±0.2°、13.4°±0.2°および/または15.2°±0.2°の2θのうちの1つまたは複数のXRPDピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、項5に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、20.0°±0.2°、13.4°±0.2°および/または15.2°±0.2°の2θのうちの少なくとも2つのピークを含むXRPDパターンを有する、項5または6に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、20.0°±0.2°、13.4°±0.2°および/または15.2°±0.2°の2θのうちの少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンを有する、項5~7のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、20.0°±0.2°、13.4°±0.2°および/または15.2°±0.2°の2θのうちの少なくとも4つのピークを含むXRPDパターンを有する、項5~8のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、20.0°±0.2°、13.4°±0.2°および15.2°±0.2°の2θのピークを含むXRPDパターンを有する、項5~9のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
20.4°±0.2°、21.6°±0.2°、24.0°±0.2°、11.7°±0.2°および/または18.0°±0.2°の2θのうちの1つまたは複数のXRPDピークを含むXRPDパターンを有する、項目5~10のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
20.4°±0.2°、21.6°±0.2°、24.0°±0.2°、11.7°±0.2°および/または18.0°±0.2°の2θのうちの2つまたは3つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する、項5~11のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
20.4°±0.2°、21.6°±0.2°、24.0°±0.2°、11.7°±0.2°および/または18.0°±0.2°の2θのうちの3つまたは4つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する、項5~12のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
20.4°±0.2°、21.6°±0.2°、24.0°±0.2°、11.7°±0.2°および/または18.0°±0.2°の2θのうちの4つまたは5つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する、項5~13のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
20.4°±0.2°、21.6°±0.2°、24.0°±0.2°、11.7°±0.2°および18.0°±0.2°の2θのピークを含むXRPDパターンを有する、項5~14のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、20.0°±0.2°、13.4°±0.2°、15.2°±0.2°、20.4°±0.2°、21.6°±0.2°、24.0°±0.2°、11.7°±0.2°および18.0°±0.2°のピークを含むXRPDパターンを有する、項5~15のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
14.8°±0.2°、18.0°±0.2°、22.8°±0.2°および/または27.6°±0.2°の2θのうちの少なくとも1つのピークを含むXRPDパターンを有する、項5~16のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
14.8°±0.2°、18.0°±0.2°、22.8°±0.2°および/または27.6°±0.2°の2θのうちの少なくとも2つのピークを含むXRPDパターンを有する、項5~17のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
14.8°±0.2°、18.0°±0.2°、22.8°±0.2°および/または27.6°±0.2°の2θのうちの少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンを有する、項5~18のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
14.8°±0.2°、18.0°±0.2°、22.8°±0.2°および27.6°±0.2°の2θのピークを含むXRPDパターンを有する、項5~19のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、20.0°±0.2°、13.4°±0.2°、15.2°±0.2°、20.4°±0.2°、21.6°±0.2°、24.0°±0.2°、11.7°±0.2°、18.0°±0.2°、22.8°±0.2°、18.9°±0.2°、14.5°±0.2°、14.1°±0.2°、14.8°±0.2°、27.6°±0.2°、26.9°±0.2°、6.5°±0.2°、22.3°±0.2°および/または24.5°±0.2°の2θのうちの1つまたは複数のピークを含むXRPDパターンを有する、項5~20のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
以下の表:
実質的に図3に示されるXRPDパターンを特徴とする、項5~22のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
約260℃~約270℃の融点を特徴とする、項5~23のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
約264℃の融点を特徴とする、項5~24のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
融解の開始(吸熱ピーク)が約264℃であり、かつ/あるいは、ピークの最小値が約268℃であるDSCサーモグラムを特徴とする、項5~25のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
実質的に図5に示されるDSCサーモグラムを特徴とする、項5~26のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
約3359cm-1、約1693cm-1および約1649cm-1のピークを含む赤外線スペクトルを特徴とする、項5~27のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
実質的に図2に示される赤外線スペクトルを特徴とする、項5~28のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
約25℃および約90%の相対湿度において約0.3重量%以下の水を吸着することを特徴とする、項5~29のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
実質的に図6に示されるGVSサーモグラムを特徴とする、項5~30のいずれか一項に記載のニラパリブ(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態1。
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)(1S,3R)-(-)-カンフォレート。
結晶性2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)(1S,3R)-(-)-カンフォレート。
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
20.3°±0.2°、17.4°±0.2°、16.2°±0.2°、15.1°±0.2°および/または20.2°±0.2°の2θのうちの1つまたは複数のピークを含むXRPDパターンを有する、項34に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
20.3°±0.2°、17.4°±0.2°、16.2°±0.2°、15.1°±0.2°および/または20.2°±0.2°の2θのうちの少なくとも2つのピークを含むXRPDパターンを有する、項34または35に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
20.3°±0.2°、17.4°±0.2°、16.2°±0.2°、15.1°±0.2°および/または20.2°±0.2°の2θのうちの少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンを有する、項34~36のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
20.3°±0.2°、17.4°±0.2°、16.2°±0.2°、15.1°±0.2°および/または20.2°±0.2°の2θのうちの少なくとも4つのピークを含むXRPDパターンを有する、項34~37のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
20.3°±0.2°、17.4°±0.2°、16.2°±0.2°、15.1°±0.2°および20.2°±0.2°の2θのピークを含むXRPDパターンを有する、項34~38のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
24.4°±0.2°、19.9°±0.2°、11.6°±0.2°、22.3°±0.2°および/または22.2°±0.2°の2θのうちの1つまたは複数のピークを含むXRPDパターンを有する、項34~39のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
24.4°±0.2°、19.9°±0.2°、11.6°±0.2°、22.3°±0.2°および/または22.2°±0.2°の2θのうちの少なくとも2つのピークを含むXRPDパターンを有する、項34~40のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
24.4°±0.2°、19.9°±0.2°、11.6°±0.2°、22.3°±0.2°および/または22.2°±0.2°の2θのうちの少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンを有する、項34~41のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
24.4°±0.2°、19.9°±0.2°、11.6°±0.2°、22.3°±0.2°および/または22.2°±0.2°の2θのうちの少なくとも4つのピークを含むXRPDパターンを有する、項34~42のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
24.4°±0.2°、19.9°±0.2°、11.6°±0.2°、22.3°±0.2°および/または22.°2±0.2°の2θのピークを含むXRPDパターンを有する、項34~43のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
20.3°±0.2°、17.4°±0.2°、16.2°±0.2°、15.1°±0.2°、20.2±0.2°、24.4°±0.2°、19.9°±0.2°、11.6°±0.2°、22.3°±0.2°および22.2°±0.2°の2θのピークを含むXRPDパターンを有する、項34~44のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
16.0°±0.2°の2θのピークを含むXRPDパターンを有する、項34~45のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
21.9°±0.2°の2θのピークを含むXRPDパターンを有する、項34~46のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
16.0°±0.2°および21.9°±0.2°の2θのピークを含むXRPDパターンを有する、項34~47のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
20.3°±0.2°、17.4°±0.2°、16.2°±0.2°、15.1°±0.2°、20.2±0.2°、24.4°±0.2°、19.9°±0.2°、11.6°±0.2°、22.3°±0.2°、22.2±0.2°、13.4°±0.2°、16.0±0.2°、26.9°±0.2°、6.5°±0.2°、23.9°±0.2°、18.9°±0.2°、14.5°±0.2°、14.0°±0.2°、21.9°±0.2°および/または21.5°±0.2°の2θのうちの少なくとも1つのピークを含むXRPDパターンを有する、項34~48のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
以下の表:
実質的に図9に示されるXRPDパターンを特徴とする、項34~50のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
約220℃~約230℃の融点を特徴とする、項34~51のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
約226℃の融点を特徴とする、項34~52のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
融解の開始(吸熱ピーク)が約226℃であり、かつ/あるいは、ピークの最小値が約230℃であるDSCサーモグラムを特徴とする、項34~53のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
実質的に図11に示されるDSCサーモグラムを特徴とする、項34~54のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
約3367cm-1、約1693cm-1および約1648cm-1のピークを含む赤外線スペクトルを特徴とする、項34~55のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
実質的に図8に示される赤外線スペクトルを特徴とする、項34~56のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
約25℃および約90%の相対湿度における約1重量%未満の水を吸着することを特徴とする、項34~57のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
実質的に図12に示されるGVSサーモグラムを特徴とする、項34~58のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態1。
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)マンデレート。
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)(R)-(-)-マンデレート。
結晶性2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)(R)-(-)-マンデレート。
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
18.5°±0.2°、16.4°±0.2°、17.4°±0.2°、8.6°±0.2°および/または17.6°±0.2°の2θのうちの1つまたは複数のピークを含むXRPDパターンを有する、項63に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
18.5°±0.2°、16.4°±0.2°、17.4°±0.2°、8.6°±0.2°および/または17.6°±0.2°の2θのうちの少なくとも2つのピークを含むXRPDパターンを有する、項63または64に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
18.5°±0.2°、16.4°±0.2°、17.4°±0.2°、8.6°±0.2°および/または17.6°±0.2°の2θのうちの少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンを有する、項63~65のいずれか一項に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
18.5°±0.2°、16.4°±0.2°、17.4°±0.2°、8.6°±0.2°および/または17.6°±0.2°の2θのうちの少なくとも4つのピークを含むXRPDパターンを有する、項63~66のいずれか一項に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
18.5°±0.2°、16.4°±0.2°、17.4°±0.2°、8.6°±0.2°および/または17.6°±0.2°の2θのピークを含むXRPDパターンを有する、項63~67のいずれか一項に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
8.7°±0.2°、18.4°±0.2°、25.1°±0.2°、27.6°±0.2°および/または13.7°±0.2°の2θのうちの1つまたは複数のピークを含むXRPDパターンを有する、項63~68に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
8.7°±0.2°、18.4°±0.2°、25.1°±0.2°、27.6°±0.2°および/または13.7°±0.2°の2θのうちの2つまたは3つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する、項63~69に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
8.7°±0.2°、18.4°±0.2°、25.1°±0.2°、27.6°±0.2°および/または13.7°±0.2°の2θのうちの3つまたは4つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する、項63~70に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
8.7°±0.2°、18.4°±0.2°、25.1°±0.2°、27.6°±0.2°および/または13.7°±0.2°の2θのうちの4つまたは5つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する、項63~71に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
8.7°±0.2°、18.4°±0.2°、25.1°±0.2°、27.6°±0.2°および13.7°±0.2°の2θのピークを含むXRPDパターンを有する、項63~72に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
18.5°±0.2°、16.4°±0.2°、17.4°±0.2°、8.6°±0.2°、17.6°±0.2°、8.7°±0.2°、18.4°±0.2°、25.1°±0.2°、27.6°±0.2°および13.7°±0.2°の2θのピークを含むXRPDパターンを有する、項63~73に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
18.5°±0.2°、16.4°±0.2°、17.4°±0.2°、8.6°±0.2°、17.6°±0.2°、8.7°±0.2°、18.4°±0.2°、25.1°±0.2°、27.6°±0.2°、13.7°±0.2°、8.4°±0.2°、28.7°±0.2°、28.0°±0.2°、4.3°±0.2°、21.5°±0.2°、27.3°±0.2°、14.1°±0.2°、27.7°±0.2°、12.4°±0.2°および/または16.1°±0.2°の2θのうちの1つまたは複数のピークを含むXRPDパターンを有する、項63~74に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
以下の表:
実質的に図15に示されるXRPDパターンを特徴とする、項63~76のいずれか一項に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
約190℃~約200℃の融点を特徴とする、項63~77のいずれか一項に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
約197℃の融点を特徴とする、項63~78のいずれか一項に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
融解の開始(吸熱ピーク)が約197℃であり、かつ/あるいは、ピークの最小値が約201℃であるDSCサーモグラムを特徴とする、項63~79のいずれか一項に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
実質的に図18に示されるDSCサーモグラムを特徴とする、項63~80のいずれか一項に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
約3443cm-1、約3340cm-1、約1671cm-1および約1638cm-1のピークを含む赤外線スペクトルを特徴とする、項63~81のいずれか一項に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
実質的に図14に示される赤外線スペクトルを特徴とする、項63~82のいずれか一項に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
実質的に図19に示されるDVSサーモグラムを特徴とする、項63~83のいずれか一項に記載のニラパリブ(R)-(-)-マンデレートの結晶形態1。
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)カムシレート。
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)(1S)-(+)-カムシレート。
結晶性2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)(1S)-(+)-カムシレート。
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(ニラパリブ)(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
16.0°±0.2°、13.5°±0.2°、17.6°±0.2°、24.3°±0.2°および/または24.6°±0.2°の2θのうちの1つまたは複数のピークを含むXRPDパターンを有する、項88に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
16.0°±0.2°、13.5°±0.2°、17.6°±0.2°、24.3°±0.2°および/または24.6°±0.2°の2θのうちの少なくとも2つのピークを含むXRPDパターンを有する、項88または89に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
16.0°±0.2°、13.5°±0.2°、17.6°±0.2°、24.3°±0.2°および/または24.6°±0.2°の2θのうちの少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンを有する、項88~90のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
16.0°±0.2°、13.5°±0.2°、17.6°±0.2°、24.3°±0.2°および/または24.6°±0.2°の2θのうちの少なくとも4つのピークを含むXRPDパターンを有する、項88~91のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
16.0°±0.2°、13.5°±0.2°、17.6°±0.2°、24.3°±0.2°および24.6°±0.2°の2θのピークを含むXRPDパターンを有する、項88~92のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
11.1°±0.2°、16.4°±0.2°、23.7°±0.2°、16.7°±0.2°および/または20.3°±0.2°の2θのうちの1つまたは複数のピークを含むXRPDパターンを有する、項88~93のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
11.1°±0.2°、16.4°±0.2°、23.7°±0.2°、16.7°±0.2°および/または20.3°±0.2°の2θのうちの2つまたは3つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する、項88~94のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
11.1°±0.2°、16.4°±0.2°、23.7°±0.2°、16.7°±0.2°および/または20.3°±0.2°の2θのうちの3つまたは4つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する、項88~95のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
11.1°±0.2°、16.4°±0.2°、23.7°±0.2°、16.7°±0.2°および/または20.3°±0.2°の2θのうちの4つまたは5つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する、項88~96のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
11.1°±0.2°、16.4°±0.2°、23.7°±0.2°、16.7°±0.2°および20.3°±0.2°の2θのピークを含むXRPDパターンを有する、項88~97のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
16.0°±0.2°、13.5°±0.2°、17.6°±0.2°、24.3°±0.2°、24.6°±0.2°、11.1°±0.2°、16.4°±0.2°、23.7°±0.2°、16.7°±0.2°および20.3°±0.2°の2θのピークを含むXRPDパターンを有する、項88~98のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
6.7°±0.2°、16.4°±0.2°、23.7°±0.2°および/または25.2°±0.2°の2θのうちの1つまたは複数のXRPDピークを含むXRPDパターンを有する、項88~99のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
6.7°±0.2°、16.4°±0.2°、23.7°±0.2°および/または25.2°±0.2°の2θのうちの少なくとも2つのピークを含むXRPDパターンを有する、項88~100のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
6.7°±0.2°、16.4°±0.2°、23.7°±0.2°および/または25.2°±0.2°の2θのうちの少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンを有する、項88~101のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
6.7°±0.2°、16.4°±0.2°、23.7°±0.2°および25.2°±0.2°のピークを含むXRPDパターンを有する、項88~102のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
16.0°±0.2°、13.5°±0.2°、17.6°±0.2°、24.3°±0.2°、24.6°±0.2°、11.1°±0.2°、16.4°±0.2°、23.7°±0.2°、16.7°±0.2°、20.3°±0.2°、6.7°±0.2°、25.2°±0.2°、25.0°±0.2°、25.8°±0.2°、26.8°±0.2°、22.8°±0.2°、9.5°±0.2°、16.9°±0.2°、14.3°±0.2°および/または7.7°±0.2°の2θのうちの少なくとも1つのピークを含むXRPDパターンを有する、項88~103のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
以下の表:
実質的に図22に示されるXRPDパターンを特徴とする、項88~105のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
約235℃~約245℃の融点を特徴とする、項88~106のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
約239℃の融点を特徴とする、項88~107のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
融解の開始(吸熱ピーク)が約235℃であり、かつ/あるいは、ピークの最小値が約246℃であるDSCサーモグラムを特徴とする、項88~108のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
実質的に図24に示されるDSCサーモグラムを特徴とする、項88~109のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
約3467cm-1、約3306cm-1、約1724cm-1、約1660cm-1および約1611cm-1のピークを含む赤外線スペクトルを特徴とする、項88~110のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
実質的に図21に示される赤外線スペクトルを特徴とする、項88~112のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
約25℃および約90%の相対湿度における約2重量%未満の水を吸着することを特徴とする、項88~112のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
約25℃および約90%の相対湿度における約1.3重量%の水を吸着することを特徴とする、項88~113のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
実質的に図25に示されるGVSサーモグラムを特徴とする、項88~114のいずれか一項に記載のニラパリブ(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態1。
項1~115のいずれか一項に記載のニラパリブカンフォレート、ニラパリブマンデレートまたはニラパリブカムシレートと、少なくとも1種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
療法に使用するための、項1~115のいずれか一項に記載のニラパリブカンフォレート、ニラパリブマンデレートもしくはニラパリブカムシレートまたは項116に記載の医薬組成物。
医薬品の製造における、項1~115のいずれか一項に記載のニラパリブカンフォレート、ニラパリブマンデレートもしくはニラパリブカムシレートまたは項116に記載の医薬組成物の使用。
対象における癌、脳卒中、自己免疫性糖尿病、神経疾患、炎症性疾患、代謝性疾患または心血管疾患を処置する方法であって、項1~115のいずれか一項に記載のニラパリブカンフォレート、ニラパリブマンデレートもしくはニラパリブカムシレートまたは項116に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含んでなる方法。
前記方法が癌を処置する方法である、項119に記載の方法。
前記癌が、BRCA1変異および/またはBRCA2変異に関連する、項120に記載の方法。
前記癌が、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54LもしくはXRCC2の変異またはそれらの任意の組み合わせに関連する、項120または121に記載の方法。
前記癌が、上皮性卵巣癌、卵管癌または原発性腹膜癌である、項120~122のいずれか一項に記載の方法。
項119~123のいずれか一項で定義された方法で使用するための、項1~115のいずれか一項に記載のニラパリブカンフォレート、ニラパリブマンデレートもしくはニラパリブカムシレートまたは項116に記載の医薬組成物。
項119~123のいずれか一項で定義された方法で使用するための医薬の製造における、項1~115のいずれか一項に記載のニラパリブカンフォレート、ニラパリブマンデレートもしくはニラパリブカムシレートまたは項116に記載の医薬組成物の使用。
X線粉末回折(XRPD)
X線粉末回折
通常、PANalytical X’pert proでXRPD分析を実施し、3~35°の2θにおいてサンプルをスキャンした。試料を穏やかに粉砕して、凝集をなくし、サンプルをサポートするためのカプトンまたはマイラーポリマーフィルムを備えたマルチウェルプレートにロードした。次いで、マルチウェルプレートを回折計に配置し、40kV/40mAジェネレーター設定を使用する透過モード(ステップサイズ0.0130°の2θ)で実行するCu K線(α1λ=1.54060Å;α2=1.54443Å;β=1.39225Å;α1:α2比=0.5)を使用して分析した。
通常、DCHクライオプローブを備えたBrukerAVIIIHD分光計でNMR法を実施した。試験を重水素化DMSO中で行い、各サンプルを約10mMの濃度に調製した。特に明記しない限り、NMRスペクトルは室温(例えば約300K)で取得された。
通常、以下のパラメータを使用してHPLCを実行した。
カラム:Waters Symmetry C18、150×3.9mm、5μm
カラム温度:40℃
オートサンプラー温度:5℃
UV波長:220nm
注入量:4.3μL
流量:1.962mL/min
移動相A:0.1%過塩素酸水溶液
移動相B:アセトニトリル
通常、Moticのカメラおよび画像キャプチャソフトウェア(Motic Images Plus 2.0)を備えたOlympusBX50偏光顕微鏡を使用して、結晶化度(複屈折)の存在を決定した。特に明記しない限り、20倍の対物レンズを使用して、すべての画像を記録した。
通常、Bruker ALPHA P分光計で赤外分光法を実施した。十分な試料を分光計のプレートの中央に配置し、以下のパラメータを使用してスペクトルを取得した。
解像度:4cm-1
バックグラウンドスキャン時間:16スキャン
サンプルスキャン時間:16スキャン
データ収集:4000~400cm-1
結果スペクトル:透過率
ソフトウェア:OPUSバージョン6
通常、約5mgの試料を開いたアルミニウムパンに量り取り、熱重量/示差熱同時測定装置(TG/DTA)にロードし、室温で保持した。次いで、10℃/minの速度で20℃から350℃にサンプルを加熱した。その間、サンプル重量の変化を温度差イベント(DTA)とともに記録した。パージガスとして窒素を300cm3/minの流量で使用した。
通常、約5mgの試料をアルミニウムDSCパンに量り取り、穴の開いたアルミニウム蓋で非密封的に閉じた。次いで、サンプルパンをセイコーDSC6200(クーラーを装備)にロードし、冷却して20℃に保持した。安定した熱流応答が得られたら、サンプルおよびリファレンスを10℃/minのスキャン速度で、(可能であれば)融解するまで、加熱し、得られた熱流応答をモニターした。パージガスとして窒素を50cm3/minの流量で使用した。
通常、約10~20mgのサンプルをメッシュ蒸気吸着秤量皿に入れ、Hiden Analytical製のIGASorp水分吸着測定装置の天秤に載置した。サンプルを10%の増分で40%から90%の相対湿度(RH)までの傾斜プロファイルに供し、安定した重量が達成されるまで各ステップでサンプルを25℃で維持した(98%でステップ完了、最小ステップ長30分、最大ステップ長60分)。吸着サイクルの完了後、サンプルを同じ手順を使用して0%RHまで乾燥させ、最後に開始点の40%RHに戻した。2度のサイクルを実施した。吸着/脱着サイクル中の重量変化をプロットし、サンプルの吸湿性を測定できるようにした。
通常、約10mgのサンプルをメッシュ蒸気吸着秤量皿に入れ、Surface Measurement Systems製のDVS-1/DVS Intrinsic/DVS Advantageの動的蒸気吸着測定装置の天秤に載置した。サンプルを10%の増分で40%から90%の相対湿度(RH)までの傾斜プロファイルに供し、安定した重量が達成されるまで各ステップでサンプルを25℃で維持した(dm/dt 0.004%、最小ステップ長30分、最大ステップ長500分)。吸着サイクルの完了後、サンプルを同じ手順を使用して0%RHまで乾燥させ、次いで、2回目の吸着サイクルで40%RHまで戻した。2度のサイクルを実施した。吸着/脱着サイクル中の重量変化をプロットし、サンプルの吸湿性を測定できるようにした。
ニラパリブトシレート一水和物
ニラパリブトシレート一水和物は、ニラパリブから、例えば、WO2014/088983またはPCT/US2018/029131に記載のように得られる。ニラパリブトシレート一水和物の例示的なXRPDパターンを図1に示す。
実施例1~3で生成した結晶性固体のXRPDパターンを図3、9、15および22に示す。XRPD分析の前に、ニラパリブ(R)-(-)-マンデレート塩を粉砕して、より均一な粒子サイズにした。それぞれの場合に観察される結晶形態は「形態1」として割り当てられる。
実施例1~3で生成した結晶性固体に対してDSCを実施した。DSCサーモグラムは、図5、11、18および24で確認することができる。以下の表5に、これらのサーモグラムのパラメータを示す。
実施例1および3で生成した結晶性固体に対してGVSを実施した。実施例2で生成した結晶性固体に対してDVSを実施した。結果を図6、12、19および25に示す。90%RHにおいて観察されたサンプルの質量増加率を以下の表6に示す。カンフォレート塩およびマンデレート塩は吸湿性でなく(0.5%以下の質量増加)、カムシレート塩はわずかに吸湿性である。
上記の実施例1~3で生成した各結晶性固体のサンプルを、40℃かつ75%RHにおいて24時間保存し、次いで、XRPDによって分析した。40℃/75%RHにおいて24時間保存後のすべての試料に変化はなかった。
単色化されたCu Kα(λ=1.54184Å)線を使用して、Agilent Technologies(Dual Source)SuperNova回折計によりSXRD分析を実施した。回折計にはOxford Cryosystems低温装置が取り付けられており、120(1)Kでのデータ収集を実行することができた。結晶をPratoneオイルの保護層に包んだ。収集されたデータは、CrysAlisProソフトウェアパッケージ(Agilent Technologies、2014年)の一部として実装された、多面的な結晶モデルでのガウス積分に基づく吸収効果のために補正された。
実施例1~3で生成した結晶性固体を、可視およびPLMを使用する光学顕微鏡法によって評価した。顕微鏡写真を図7、13、20および26に示し、結果を以下の表7に要約する。
上記の実施例1.1、2および3で生成した結晶性固体の溶解度を、以下のプロトコルを使用して、結晶性ニラパリブトシレート一水和物(XRPDパターン図1を特徴とする)の溶解度と比較した。
pH1:25mLのKCl溶液(1.49gを100mLの水に溶解)および42.5mLのHCl溶液(1.66mLの濃塩酸(約37%)を水で100mLにしたもの)を一緒に添加し、水で100mLにした。
pH4.5:無水酢酸ナトリウム(1.07g)を水(約150mL)に溶解した後、5.9mLの酢酸溶液(11.6mLの氷酢酸を水で100mLにしたもの)を添加した。得られた溶液を水で500mLにした。
pH6.8:25mLのKH2PO4溶液(2.72gを約80mLの水に溶解し、水で100mLにした)および11.2mLのNaOH溶液(800mgの水酸化ナトリウムを溶解し、水で100mLに希釈した)を一緒に添加し、水で100mLにした。
Claims (20)
- 2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(1R,3S)-(+)-カンフォレート、
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(1S,3R)-(-)-カンフォレート、
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(R)-(-)-マンデレート、および
2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(1S)-(+)-カムシレート
からなる群から選択される、2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩。 - 前記2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩が、結晶形態である、請求項1に記載の2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩。
- 前記2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩が、2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(1R,3S)-(+)-カンフォレートである、請求項2に記載の2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩。
- 前記2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態が、Cu K線を使用して測定した場合に、13.4°±0.2°、15.2°±0.2°、16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、18.0°±0.2°、20.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.6°±0.2°および24.0°±0.2°の2θからなる群から選択される少なくとも3つの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする、請求項3に記載の2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩。
- 前記2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(1R,3S)-(+)-カンフォレートの結晶形態が、Cu K線を使用して測定した場合に、6.5°±0.2°、11.7°±0.2°、13.4°±0.2°、14.1°±0.2°、14.5°±0.2°、14.8°±0.2°、15.2°±0.2°、16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、18.0°±0.2°、18.9°±0.2°、20.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.6°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°、24.0°±0.2°、24.5°±0.2°、26.9°±0.2°および27.6°±0.2°の2θの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする、請求項3に記載の2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩。
- 前記2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩が、2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(1S,3R)-(-)-カンフォレートである、請求項2に記載の2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩。
- 前記2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態が、Cu K線を使用して測定した場合に、11.6°±0.2°、15.1°±0.2°、16.2°±0.2°、17.4°±0.2°、19.9°±0.2°、20.2°±0.2°、20.3°±0.2°、22.3°±0.2°および24.4°±0.2°の2θからなる群から選択される少なくとも3つの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする、請求項6に記載の2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩。
- 前記2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(1S,3R)-(-)-カンフォレートの結晶形態が、Cu K線を使用して測定した場合に、6.5°±0.2°、11.6°±0.2°、13.4°±0.2°、14.0°±0.2°、14.5°±0.2°、15.1°±0.2°、16.0°±0.2°、16.2°±0.2°、17.4°±0.2°、18.9°±0.2°、19.9°±0.2°、20.2°±0.2°、20.3°±0.2°、21.5°±0.2°、21.9°±0.2°、22.2°±0.2°、22.3°±0.2°、23.9°±0.2°、24.4°±0.2°および26.9°±0.2°の2θの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする、請求項6に記載の2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩。
- 前記2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩が、2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(R)-(-)-マンデレートである、請求項2に記載の2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩。
- 前記2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(R)-(-)-マンデレートの結晶形態が、Cu K線を使用して測定した場合に、8.6°±0.2°、8.7°±0.2°、13.7°±0.2°、16.4°±0.2°、17.4°±0.2°、18.4°±0.2°、18.5°±0.2°、21.5°±0.2°、25.1°±0.2°、27.3°±0.2°、27.6°±0.2°、28.0°±0.2°および28.7°±0.2°の2θからなる群から選択される少なくとも3つの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする、請求項9に記載の2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩。
- 前記2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(R)-(-)-マンデレートの結晶形態が、Cu K線を使用して測定した場合に、4.3°±0.2°、8.4°±0.2°、8.6°±0.2°、8.7°±0.2°、12.4°±0.2°、13.7°±0.2°、14.1°±0.2°、16.1°±0.2°、16.4°±0.2°、17.4°±0.2°、17.6°±0.2°、18.4°±0.2°、18.5°±0.2°、21.5°±0.2°、25.1°±0.2°、27.3°±0.2°、27.6°±0.2°、27.7°±0.2°、28.0°±0.2°および28.7°±0.2°の2θの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする、請求項9に記載の2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩。
- 前記2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩が、2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(1S)-(+)-カムシレートである、請求項2に記載の2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩。
- 前記2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態が、Cu K線を使用して測定した場合に、11.1°±0.2°、13.5°±0.2°、16.0°±0.2°、16.4°±0.2°、16、7°±0.2°、17.6°±0.2°、20.3°±0.2°、23.7°±0.2°、24.3°±0.2°および24.6°±0.2°の2θからなる群から選択される少なくとも3つの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする、請求項12に記載の2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩。
- 前記2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド(1S)-(+)-カムシレートの結晶形態が、Cu K線を使用して測定した場合に、6.7°±0.2°、7.7°±0.2°、9.5°±0.2°、11.1°±0.2°、13.5°±0.2°、14.3°±0.2°、16.0°±0.2°、16.4°±0.2°、16.7°±0.2°、16.9°±0.2°、17.6°±0.2°、20.3°±0.2°、22.8°±0.2°、23.7°±0.2°、24.3°±0.2°、24.6°±0.2°、25.0°±0.2°、25.2°±0.2°、25.8°±0.2°および26.8°±0.2°の2θの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする、請求項12に記載の2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の2-{4-[(3S)-ピペリジン-3-イル]フェニル}-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩と、少なくとも1種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- 経口投与に適合している、請求項15に記載の医薬組成物。
- それを必要とするヒトにおいて癌、脳卒中、自己免疫性糖尿病、神経疾患、炎症性疾患、代謝性疾患または心血管疾患を処置するための医薬の製造における、請求項15または16に記載の医薬組成物の使用。
- 前記医薬が、癌を処置するための医薬である、請求項17に記載の使用。
- 前記癌が、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRCA1、BRCA2、BR1P1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54LもしくはXRCC2の変異またはそれらの任意の組み合わせに関連する、請求項18に記載の使用。
- 前記癌が、上皮性卵巣癌、卵管癌または原発性腹膜癌である、請求項18または19に記載の使用。
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