CN108203404A - (r)-3-苯基哌啶或/和(s)-3-苯基哌啶以及尼拉帕尼的手性中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，本发明第一方面提供的合成方法以3‑苄基哌啶酮为起始原料，依次进行格氏反应、消去反应、加氢还原反应、手性拆分，成功制得了目标产物(R)‑3‑苯基哌啶或/和(S)‑3‑苯基哌啶；本发明第二方面提供的合成方法以相同的起始原料进行格氏反应，再利用有机硅试剂将羟基脱除，利用催化氢化反应脱除苄基，最终手性拆分制得了目标产物。(S)‑3‑苯基哌啶可按本发明第三方面合成(S)‑3‑对胺基苯基哌啶或按本发明第四方面合成(S)‑3‑对溴苯基哌啶，作为制备尼拉帕尼的关键中间体。本发明所提供的(R)‑3‑苯基哌啶或/和(S)‑3‑苯基哌啶的合成方法与尼拉帕尼的手性中间体的合成方法均显著降低了生产成本，有利于尼拉帕尼药物的大规模工业化生产。

Description

(R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶以及尼拉帕尼的手性 中间体的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及(R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶的合成方法，还涉及尼拉帕尼的手性中间体的合成方法。
背景技术
尼拉帕尼(Niraparib,MK-4827)的化学名为2-{4-[(3S)-3-哌啶基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(11)，其化学结构式如下：
众所周知，由Tesaro生物科技公司研制的的抗癌药物尼拉帕尼(Niraparib,MK-4827)是一种新型的口服的选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，该药物通过干扰细胞中DNA修复过程而发挥作用，这将使得肿瘤对DNA受损的化疗药物变得更加敏感。目前该药物正在美国进行临床试验用于不同肿瘤的治疗，其中包括两项3期临床试验，用于治疗①铂类敏感性卵巢癌(美国临床试验注册号NCT01847274)；②HER2阴性、BRCA1/2阳性乳腺癌(美国临床试验注册号NCT01905592)。此外，Tesaro生物科技公司于2014年6月11日宣布计划开展Niraparib用于卵巢癌一线治疗和小细胞肺癌一线治疗的另外两项Ⅲ期临床研究。
根据相关文献报道，尼拉帕尼的合成路线目前主要有以下三种：
一、路线1(Scheme 4)(参见WO2008084261，Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(22),7170-7185)；Organic Process Research&Development,2011,15(4),831-840.)：使用Boc保护的(S)-3-对胺基苯基哌啶13与3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲12反应，形成亚胺化合物14，再与NaN3/DMF反应，硝基被叠氮基取代后，继续在加热条件下环化得到中间体15，中间体15在氨甲醇溶液中进行氨交换反应，得到酰胺中间体16，最后在HCl存在下脱除BOC保护基团，得到尼拉帕尼11。然而，该路线的反应总收率不高，且产物分离纯化较困难。
Scheme 4：
二、路线2(Scheme 5)(参见WO2008084261)：将苯并吡唑中间体17与氟代苯18反应，得到中间体19，再将中间体19与3-吡啶硼酸发生Suzuki偶联反应，生成中间体20；中间体20的吡啶环还原得到外消旋的化合物21，进一步手性拆分得到手性的尼拉帕尼11。
Scheme 5：
在该路线中，Suzuki偶联反应和还原吡啶环这两步均使用了昂贵的过渡金属，成本较高；尤其是，在最后一步拆分得到手性产物，至少一半的对映异构体成为废弃物，从而导致收率降低，成本上升，不适合大规模工业化生产。
三、路线3(Scheme 6)(WO2018/088983，Org.Process Res.Dev.,2014,18(1),215–227)：采用了铜催化反应，将苯并吡唑中间体22和Boc保护的(S)-3-对溴苯基哌啶23进行偶联反应，得到中间体24，再在二甲苯溶剂中，甲磺酸脱除保护，得到最终产品尼拉帕尼11。通过分析可知，此路线所用催化剂便宜，反应条件温和，收率较高，因此，此路线是比较适合于工业化生产的路线。
Scheme 6：
通过分析现有技术中的以上合成路线，可知苯基对位取代的S构型的3-苯基哌啶是合成尼拉帕尼的关键中间体之一。其中，路线一使用了Boc保护的(S)-3-对胺基苯基哌啶13作为反应物，路线三使用了Boc保护的(S)-3-对溴苯基哌啶23作为反应物；但是，文献中记载的两个侧链的合成方法并不经济，反应过程中使用贵重的过渡金属催化，或使用酶催化等反应效率很低的生产方式，都会导致生产成本居高不下。
此外，现有技术中还提供了Boc保护的(S)-3-对胺基苯基哌啶13的合成方法(参见WO2008084261，Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(22),7170-7185)；OrganicProcess Research&Development,2011,15(4),831-840.)，其合成路线如Scheme 7所示：
Scheme 7：
可见，该路线所使用的起始原料3-吡啶硼酸不易制备，且稳定性差，保存条件要求高，价格昂贵；连续两步使用昂贵的过渡金属(钯和铂)，在最后步骤进行手性拆分，同样有约一半的对映异构体得不到利用，因此若按照该该路线大规模生产中间体13，会造成高昂的生产成本。
现有技术中，Boc保护的(S)-3-对溴苯基哌啶23的合成使用了转氨酶(参见WO2018/088983，Org.Process Res.Dev.,2014,18(1),215–227.)，其合成采用了如Scheme8或Scheme 9所示的路线：
Scheme 8：
Scheme 9：
然而，以上两条合成Boc保护的(S)-3-对溴苯基哌啶23的路线均须经过转氨酶反应，生产效率低，显然成本过高。
综上所述，现有技术中尼拉帕尼的生产成本过高，这主要是由于其手性的3-苯基哌啶侧链的合成成本高昂；现有的合成该侧链基团的几种方法，均无法适用于大规模工业化生产。因此，亟需提供一种尼拉帕尼关键中间体(S)-3-苯基哌啶的全新合成工艺，以期通过廉价的试剂与温和的反应条件获得较高的产物收率，便于将(S)-3-苯基哌啶用于合成Boc保护的(S)-3-对胺基苯基哌啶13和Boc保护的(S)-3-对溴苯基哌啶23，从而有利于最终实现尼拉帕尼的大规模工业化生产。
发明内容
为了推动实现尼拉帕尼的大规模工业化生产，克服现有合成工艺成本过高的技术缺陷，本发明旨在提供一种合成(S)-3-苯基哌啶的新方法，该方法使用常用的廉价试剂进行反应，且反应条件温和，每步反应收率较高，从而能够有效控制尼拉帕尼的哌啶侧链的生产成本；并且(S)-3-苯基哌啶可以经过简单的化学转化，分别得到Boc保护的(S)-3-对胺基苯基哌啶13和Boc保护的(S)-3-对溴苯基哌啶23。
因此，本发明第一方面提供了一种(R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶的合成方法，其包括如下合成路线Scheme 1：
SchemeI
其中，步骤(a)为：N-苄基-3-哌啶酮(2)与苯基卤化镁发生格氏反应，生成3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)；
其中，步骤(b)为：3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)发生醇羟基消去反应，生成化合物(4)和化合物(5)的混合物；
其中，步骤(c)为：在过渡金属催化剂催化下，化合物(4)和化合物(5)的混合物与氢源发生加氢还原反应，生成外消旋的3-苯基哌啶(1)；
其中，步骤(d)为：化学拆分溶剂中，使用酸性拆分剂对外消旋的3-苯基哌啶(1)进行拆分，得到(R)-3-苯基哌啶((R)-1)或/和(S)-3-苯基哌啶((S)-1)。
优选地，在上述合成方法的所述步骤(c)中，所述过渡金属催化剂选自以下任一种：雷尼镍，钯碳，二氧化钯，铂黑，二氧化铂。所述过渡金属催化剂进一步优选为钯碳。
优选地，在上述合成方法的所述步骤(d)中，所述化学拆分溶剂选自以下任一种或多种的组合：甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷。所述化学拆分溶剂进一步优选自以下任一种或多种的组合：甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙酸乙酯。
优选地，在上述合成方法的所述步骤(d)中，所述酸性拆分剂选自以下任一种：酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二对甲基苯甲酰酒石酸，苹果酸，樟脑磺酸，樟脑酸，扁桃酸，奎宁酸。所述酸性拆分剂进一步优选自以下任一种：酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二对甲基苯甲酰酒石酸，苹果酸，樟脑磺酸。
总之，本发明第一方面所述的合成方法依次进行格氏反应、消去反应、加氢还原反应、手性拆分，成功制得了目标产物(R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶，各步反应收率均较高，其中，(S)-3-苯基哌啶还可被进一步用于合成尼拉帕尼的手性中间体。
并且，本发明第二方面提供了另一种(R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶的合成方法，其包括如下合成路线Scheme 1-1：
Scheme 1-1：
其中，步骤(a)为：N-苄基-3-哌啶酮(2)与苯基卤化镁发生格氏反应，生成3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)；
其中，步骤(e)为：3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)与(CnH2n+1)3SiH反应，生成N-苄基-3-苯基哌啶(3-1)；其中，n为1～4的整数；
其中，步骤(f)为：在过渡金属催化剂催化下，N-苄基-3-苯基哌啶(3-1)与氢源发生脱苄基反应，生成外消旋的3-苯基哌啶(1)；
其中，步骤(d)为：化学拆分溶剂中，使用酸性拆分剂对外消旋的3-苯基哌啶(1)进行拆分，得到(R)-3-苯基哌啶((R)-1)或/和(S)-3-苯基哌啶((S)-1)。
可见，该另一种(R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶的合成方法利用有机硅试剂，直接将3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)中的羟基脱除，然后以催化氢化反应成功脱除了苄基，最终通过手性拆分得到了目标产物(R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶，其各步反应收率均较高，其中，(S)-3-苯基哌啶还可被进一步用于合成尼拉帕尼的手性中间体。
优选地，在上述合成方法的所述步骤(e)中，所述(CnH2n+1)3SiH选自以下任一种：三乙基硅烷，三正丙基硅烷，三异丙基硅烷。
优选地，在上述合成方法的所述步骤(f)中，所述过渡金属催化剂选自以下任一种：雷尼镍，钯碳，二氧化钯，铂黑，二氧化铂。
优选地，在上述合成方法的所述步骤(d)中，所述化学拆分溶剂选自以下任一种或多种的组合：甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷。
优选地，在上述合成方法的所述步骤(d)中，所述酸性拆分剂选自以下任一种：酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二对甲基苯甲酰酒石酸，苹果酸，樟脑磺酸，樟脑酸，扁桃酸，奎宁酸。
同时，本发明第三方面提供了一种尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，其合成路线如下所示：
Scheme 2：
并且，包括以下步骤：
S1：根据本发明第一方面或第二方面所述的合成方法制备(S)-3-苯基哌啶((S)-1)；
S2：将(S)-3-苯基哌啶((S)-1)与硝化剂发生硝化反应，生成(S)-3-对硝基苯基哌啶(6)；
S3：将(S)-3-对硝基苯基哌啶(6)与还原体系进行硝基还原反应，生成(S)-3-对胺基苯基哌啶(7)，即尼拉帕尼的手性中间体(7)。
优选地，在上述尼拉帕尼的手性中间体的合成方法中，所述硝化剂选自以下任一种：硝酸，硝酸钾，硝酸钠，硝酸铵，硝酰氯，硝酸丁酯，硝酸甲酯，NO2BF4，NO2PF6。进一步优选地，所述硝化剂选自以下任一种：硝酸，硝酸钾，NO2BF4和硝酸甲酯。
优选地，在上述尼拉帕尼的手性中间体的合成方法中，所述还原体系选自以下任一种：三氯化铁/水合肼，Fe/HCl，Zn/HCl，LiAlH4，过渡金属催化剂/氢气，连二亚硫酸钠；其中，所述过渡金属催化剂选自以下任一种：雷尼镍，钯碳，二氧化钯，铂黑，二氧化铂。
此外，本发明第四方面还提供了另一种尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，其合成路线如下所示：
Scheme 3：
其中，保护基PG选自以下任一种：烷基，酰基，磺酰基；例如，保护基PG优选为：乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯磺酰基；
并且，包括以下步骤：
P1：根据本发明第一方面或第二方面所述的合成方法制备(S)-3-苯基哌啶((S)-1)；
P2：将(S)-3-苯基哌啶((S)-1)与N保护试剂发生反应，生成N-保护的(S)-3-苯基哌啶(8)；
P3：将N-保护的(S)-3-苯基哌啶(8)与溴代试剂发生溴代反应，生成N-保护的(S)-3-对溴苯基哌啶(9)；
P4：将N-保护的(S)-3-对溴苯基哌啶(9)进行脱保护反应，脱去保护基PG，生成(S)-3-对溴苯基哌啶(10)，即尼拉帕尼的手性中间体(10)。
优选地，在上述尼拉帕尼的手性中间体的合成方法中，所述N保护试剂选自以下任一种：乙酰氯，丙酰氯，丁酰氯，苯磺酰氯。
优选地，在上述尼拉帕尼的手性中间体的合成方法中，所述溴代试剂选自以下任一种：NBS，Br2，HBr，过溴化吡啶氢溴酸盐，二溴海因，2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮。
综上所述，与现有技术中已知的合成工艺相比，本发明所提供的技术方案具有以下有益效果：Scheme 1所示的合成方法以N-苄基-3-哌啶酮为起始原料，依次进行格氏反应、消去反应、加氢还原反应、手性拆分，成功制得了目标产物(R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶；Scheme 1-1所示的合成方法同样以N-苄基-3-哌啶酮为起始原料，先进行格氏反应，再巧妙地利用有机硅试剂直接将羟基脱除，然后利用催化氢化反应脱除苄基，最终手性拆分制得了目标产物(R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶；并且，无论是Scheme 1所示的合成方法还是Scheme 1-1所示的合成方法，其中所使用的反应试剂较廉价，各步反应收率较高，且反应条件温和，特别适用于大规模工业化生产。此外，(S)-3-苯基哌啶还可按照Scheme 2所示的路线合成(S)-3-对胺基苯基哌啶(7)或者按照Scheme3所示的路线合成(S)-3-对溴苯基哌啶(10)，值得说明的是，化合物(7)和(10)都是制备尼拉帕尼的关键中间体。
因此，本发明所提供的(R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶的合成方法与尼拉帕尼的手性中间体的合成方法均显著降低了生产成本，有利于尼拉帕尼药物的大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施方式。
实施例1：3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)的合成
Scheme 10：
将苯基溴化镁格氏试剂(2mol/L in THF，240mL)，无水四氢呋喃(300mL)，加入到反应瓶中，氮气保护，冰水浴冷却到0℃，将N-苄基-3-哌啶酮(2,60.0g,317.0mmol)用无水四氢呋喃(300mL)稀释，加入到滴液漏斗中，缓慢滴加到反应瓶中，控温在0-5℃，60min滴完，滴加完毕后继续搅拌反应1小时，TLC检测原料已经反应完全，搅拌下加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，再用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，萃取三次后，合并有机层，加入适量无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到产物粗品(3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3))76.5g，收率90.2％；1H-NMR(400MHz,D2O)δ:7.41(5H,s),7.32(5H,s),4.42(1H,d,J＝12.4Hz),4.21(1H,d,J＝13.2Hz),3.60(1H,d,J＝11.2Hz),3.28(1H,d,J＝12.4Hz),3.15-3.13(2H,m),2.22-2.19(1H,m),1.99-1.87(3H,m).MS-ESI(m/z)：268.3[(M+H)+]；该粗品可直接用于下一步反应。
实施例2：3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)的合成
Scheme 11：
将苯基溴化镁格氏试剂(2mol/L in THF，240mL)，无水乙醚(300mL)，加入到反应瓶中，氮气保护，冰水浴冷却到0℃，将N-苄基-3-哌啶酮(2,60.0g,317.0mmol)用无水乙醚(300mL)稀释，加入到滴液漏斗中，缓慢滴加到反应瓶中，控温在0-5℃，60min滴完，滴加完毕后继续搅拌反应1小时，TLC检测原料已经反应完全，搅拌下加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，再用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，萃取三次后，合并有机层，再向合并的有机层中加入适量无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到产物粗品(3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3))74.1g，收率87.4％；1H-NMR(400MHz,D2O)δ:7.41(5H,s),7.32(5H,s),4.42(1H,d,J＝12.4Hz),4.21(1H,d,J＝13.2Hz),3.60(1H,d,J＝11.2Hz),3.28(1H,d,J＝12.4Hz),3.15-3.13(2H,m),2.22-2.19(1H,m),1.99-1.87(3H,m).MS-ESI(m/z)：268.3[(M+H)+]；该粗品可直接用于下一步反应。
实施例3：3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)的合成
Scheme 12：
将苯基氯化镁格氏试剂(2mol/L in THF，240mL)，无水四氢呋喃(300mL)，加入到反应瓶中，氮气保护，冰水浴冷却到0℃，将N-苄基-3-哌啶酮(2,60.0g,317.0mmol)用无水四氢呋喃(300mL)稀释，加入到滴液漏斗中，缓慢滴加到反应瓶中，控温在0-5℃，50min滴完，滴加完毕后继续搅拌反应1.5小时，TLC检测原料已经反应完全，搅拌下加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，再用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，萃取三次后，合并有机层，再向合并的有机层中加入适量无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到产物粗品(3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3))75.5g，收率89.0％；1H-NMR(400MHz,D2O)δ:7.41(5H,s),7.32(5H,s),4.42(1H,d,J＝12.4Hz),4.21(1H,d,J＝13.2Hz),3.60(1H,d,J＝11.2Hz),3.28(1H,d,J＝12.4Hz),3.15-3.13(2H,m),2.22-2.19(1H,m),1.99-1.87(3H,m).MS-ESI(m/z)：268.3[(M+H)+]；该粗品可直接用于下一步反应。
实施例4：3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)的合成
Scheme 13：
将苯基氯化镁格氏试剂(2mol/L in THF，240mL)，无水乙醚(300mL)，加入到反应瓶中，氮气保护，冰水浴冷却到0℃，将N-苄基-3-哌啶酮(2,60.0g,317.0mmol)用无水乙醚(300mL)稀释，加入到滴液漏斗中，缓慢滴加到反应瓶中，控温在0-5℃，30min滴完，滴加完毕后继续搅拌反应1小时，TLC检测原料已经反应完全，搅拌下加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，再用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，萃取三次后，合并有机层，再向合并的有机层中加入适量无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到产物粗品(3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3))77.4g，收率91.3％；1H-NMR(400MHz,D2O)δ:7.41(5H,s),7.32(5H,s),4.42(1H,d,J＝12.4Hz),4.21(1H,d,J＝13.2Hz),3.60(1H,d,J＝11.2Hz),3.28(1H,d,J＝12.4Hz),3.15-3.13(2H,m),2.22-2.19(1H,m),1.99-1.87(3H,m).MS-ESI(m/z)：268.3[(M+H)+]；该粗品可直接用于下一步反应。
实施例5：化合物(4)和化合物(5)的合成
Scheme 14：
将3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3,76.5g,286.5mmol)、冰乙酸(400mL,6.67mol)、乙酰氯(400mL,5.66mol)加入到反应瓶中，加热，回流反应90min后TLC检测原料反应完全，停止反应，将乙酸进行减压蒸馏，然后向残余物加入20％的氢氧化钠水溶液，调节溶液pH＝8-9，接着用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，将溶剂旋干得到粗品(化合物(4)和化合物(5)的混合物)64.7g，收率88.3％，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z)：250.3(M+H)+。
实施例6：化合物(4)和化合物(5)的合成
Scheme 15：
将3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3,76.5g,286.5mmol)、甲酸(700mL,18.6mol)加入到反应瓶中，加热，回流反应3h后TLC检测原料反应完全，停止反应，将甲酸旋干，先加入水(250mL)，再加入20％的氢氧化钠水溶液，调节溶液pH＝8-9，接着用乙酸乙酯萃取(250mL×3)，收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，将溶剂旋干得到粗品50.1g(化合物(4)和化合物(5)的混合物)，收率70.3％，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z)：250.3(M+H)+。
实施例7：化合物(4)和化合物(5)的合成
Scheme 16：
将3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3,76.5g,286.5mmol)、甲苯(700mL)、对甲苯磺酸(27g,142.1mmol)加入到反应瓶中，加热，回流反应12h后TLC检测原料反应完全，停止反应，旋蒸后，先加入水(100mL)，再加入20％的氢氧化钠水溶液，调节溶液pH＝8-9，接着用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，将溶剂旋干得到粗品40.2g(化合物(4)和化合物(5)的混合物)，收率56.2％，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z)：250.3(M+H)+。
实施例8：化合物(4)和化合物(5)的合成
Scheme 17：
将3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3,76.5g,286.5mmol)、乙酸(700mL,11.6mol)加入到反应瓶中，加热，回流反应2.5h后TLC检测原料反应完全，停止反应，将乙酸减压蒸出，先加入水(300mL)，再加入20％的氢氧化钠水溶液，调节溶液pH＝8-9，接着用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，将溶剂旋干得到粗品50.2g(化合物(4)和化合物(5)的混合物)，收率70.3％，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z)：250.3(M+H)+。
实施例9：化合物(4)和化合物(5)的合成
Scheme 18：
将3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3,76.5g,286.5mmol)、4M盐酸的1,4-二氧六环溶液(76.5mL)、1,4-二氧六环(200mL)加入到反应瓶中，加热，回流反应10h后TLC检测原料反应完全，停止反应，将1,4-二氧六环减压蒸出，先加入水(200mL)，再加入20％的氢氧化钠水溶液，调节溶液pH＝8-9，接着用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，将溶剂旋干得到粗品52.2g(化合物(4)和化合物(5)的混合物)，收率72.4％，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z)：250.3(M+H)+。
实施例10：化合物(4)和化合物(5)的合成
Scheme 19：
将3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3,76.5g,286.5mmol)、4M盐酸的四氢呋喃溶液(700mL)加入到反应瓶中，加热，回流反应14h后TLC检测原料反应完全，停止反应，将四氢呋喃旋干，先加入水(100mL)，再加入20％的氢氧化钠水溶液，调节溶液pH＝8-9，接着用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，将溶剂旋干得到粗品48.3g(化合物(4)和化合物(5)的混合物)，收率69.1％，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z)：250.3(M+H)+。
实施例11：化合物(4)和化合物(5)的合成
Scheme 20：
将3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3,76.5g,286.5mmol)、三乙胺(70mL，503.1mmol)、二氯甲烷(DCM)(500mL)加入到反应瓶中，降温到0℃后，缓慢滴加甲基磺酰氯(30mL，392.8mmol)，30min滴加完毕，接着，升温到室温，继续搅拌反应1h，TLC检测原料反应完全，停止反应，将DCM旋干，再向残余物中加入500mL无水DMF，待残余物溶清后，投加钠氢(60％，14g,0.35mol)，加热到75℃，反应2h，TLC检测原料反应完毕，停止反应，将反应液倒入冰水(100mL)中；用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，将溶剂旋干得到粗品60.3g(化合物(4)和化合物(5)的混合物)，收率85.6％，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z)：250.3(M+H)+。
实施例12：3-苯基哌啶(1)的合成
Scheme 21：
将化合物(4)和化合物(5)的混合物(64.7g,259.8mmol)、钯碳(13g,20％)、无水甲醇(300mL)、冰乙酸(12mL)加入到高压釜中，并通入1atm的氢气，加热到60℃，反应16h，TLC检测原料反应完全，停止反应，将钯碳过滤，溶剂旋干后加入水(200mL)，并用乙酸乙酯进行萃取(200mL×3)，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，将溶剂旋干得到产物3-苯基哌啶(1)35.1g，收率88.3％，直接用于下一步反应。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.16(5H,m),3.13-2.95(4H,m),2.51-2.50(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.46(3H,m).13C-NMR(100MHz,D2O)δ:144.23,128.45,127.08,126.43,52.96,45.92,43.32,31.80,26.21.MS-ESI(m/z):162.2(M+H)+。
实施例13：(S)-3-苯基哌啶((S)-1)的制备
Scheme 22：
将3-苯基哌啶(1,100g,621.1mmol)溶于异丙醇(50mL)，将溶有L-酒石酸(93.16g,622.2mmol)的异丙醇(200mL)溶液滴加到外消旋3-苯基哌啶的异丙醇溶液中，搅拌2h，过滤，得到酒石酸盐；然后，向该酒石酸盐加入甲醇(10L)，加热至完全溶解后，停止搅拌；缓慢降温到室温，-20℃析晶7天，过滤，得到白色固体粗品，加入1N氢氧化钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色蜡状固体30.1g，即(S)-3-苯基哌啶，收率30.1％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.16(5H,m),3.13-2.95(4H,m),2.51-2.50(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.46(3H,m).13C-NMR(100MHz,D2O)δ:144.23,128.45,127.08,126.43,52.96,45.92,43.32,31.80,26.21.MS-ESI(m/z):162.2(M+H)+；Mp＝14.5-15.5℃，ee＝95.39％。
实施例14：(S)-3-苯基哌啶((S)-1)的制备
Scheme 23：
将3-苯基哌啶(1,100g,621.1mmol)溶于甲醇(50mL)，将溶有L-(-)-二苯甲酰酒石酸(222.93g,622.2mmol)的甲醇(200mL)溶液滴加到外消旋3-苯基哌啶的甲醇溶液中，搅拌2h，过滤，得到二苯甲酰酒石酸盐；然后，向该二苯甲酰酒石酸盐加入乙醇(8L)，加热至完全溶解后，停止搅拌；缓慢降温到室温，-10℃析晶5天，过滤，得到白色固体粗品，加入1N氢氧化钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色蜡状固体28.3g，即(S)-3-苯基哌啶，收率28.3％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.16(5H,m),3.13-2.95(4H,m),2.51-2.50(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.46(3H,m).13C-NMR(100MHz,D2O)δ:144.23,128.45,127.08,126.43,52.96,45.92,43.32,31.80,26.21.MS-ESI(m/z):162.2(M+H)+；Mp＝14.5-15.5℃，ee＝92.41％。
实施例15：(S)-3-苯基哌啶((S)-1)的制备
Scheme 24：
将3-苯基哌啶(1,100g,621.1mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)，将溶有L-(-)-二苯甲酰酒石酸(222.93g,622.2mmol)的乙酸乙酯(200mL)溶液滴加到外消旋3-苯基哌啶的乙酸乙酯溶液中，搅拌2h，过滤，得到二苯甲酰酒石酸盐；然后，向该二苯甲酰酒石酸盐加入甲醇(10L)，加热至完全溶解后，停止搅拌；缓慢降温到室温，-20℃析晶7天，过滤，得到白色固体粗品，加入1N氢氧化钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色蜡状固体25.3g，即(S)-3-苯基哌啶，收率25.3％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.16(5H,m),3.13-2.95(4H,m),2.51-2.50(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.46(3H,m).13C-NMR(100MHz,D2O)δ:144.23,128.45,127.08,126.43,52.96,45.92,43.32,31.80,26.21.MS-ESI(m/z):162.2(M+H)+；Mp＝14.5-15.5℃，ee＝93.21％。
实施例16：(S)-3-苯基哌啶((S)-1)的制备
Scheme 25：
将3-苯基哌啶(1,100g,621.1mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)，将溶有L-二对甲基苯甲酰酒石酸(205.53g,622.2mmol)的乙酸乙酯(200mL)溶液滴加到外消旋3-苯基哌啶的乙酸乙酯溶液中，搅拌2h，过滤，得到二对甲基苯甲酰酒石酸盐；然后，向该二对甲基苯甲酰酒石酸盐加入乙酸乙酯(15L)，加热至完全溶解后，停止搅拌；缓慢降温到室温，0℃析晶2天，过滤，得到白色固体粗品，加入1N氢氧化钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色蜡状固体20.5g，即(S)-3-苯基哌啶，收率20.5％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.16(5H,m),3.13-2.95(4H,m),2.51-2.50(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.46(3H,m).13C-NMR(100MHz,D2O)δ:144.23,128.45,127.08,126.43,52.96,45.92,43.32,31.80,26.21.MS-ESI(m/z):162.2(M+H)+；Mp＝14.5-15.5℃，ee＝93.82％。
实施例17：(S)-3-苯基哌啶((S)-1)的制备
Scheme 26：
将3-苯基哌啶(1,100g,621.1mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，将溶有L-酒石酸(83.43g,622.2mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液滴加到外消旋3-苯基哌啶的四氢呋喃溶液中，搅拌2h，过滤，得到苹果酸盐；然后，向该苹果酸盐加入四氢呋喃(8L)，加热至完全溶解后，停止搅拌；缓慢降温到室温，-10℃析晶3天，过滤，得到白色固体粗品，加入1N氢氧化钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色蜡状固体18.7g，即(S)-3-苯基哌啶，收率18.7％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.16(5H,m),3.13-2.95(4H,m),2.51-2.50(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.46(3H,m).13C-NMR(100MHz,D2O)δ:144.23,128.45,127.08,126.43,52.96,45.92,43.32,31.80,26.21.MS-ESI(m/z):162.2(M+H)+；Mp＝14.5-15.5℃，ee＝92.49％。
实施例18：(S)-3-苯基哌啶((S)-1)的制备
Scheme 27：
将3-苯基哌啶(1,100g,621.1mmol)溶于乙醇(50mL)，将溶有L-樟脑磺酸(145.8g,622.2mmol)的乙醇(150mL)溶液滴加到外消旋3-苯基哌啶的乙醇溶液中，搅拌2h，过滤，得到樟脑磺酸盐；然后，向该樟脑磺酸盐加入甲醇(5L)，加热至完全溶解后，停止搅拌；缓慢降温到室温，0℃析晶2天，过滤，得到白色固体粗品，加入1N氢氧化钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色蜡状固体18.1g，即(S)-3-苯基哌啶，收率18.1％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.16(5H,m),3.13-2.95(4H,m),2.51-2.50(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.46(3H,m).13C-NMR(100MHz,D2O)δ:144.23,128.45,127.08,126.43,52.96,45.92,43.32,31.80,26.21.MS-ESI(m/z):162.2(M+H)+；Mp＝14.5-15.5℃，ee＝89.19％。
实施例19：(R)-3-苯基哌啶((R)-1)的制备
Scheme 28：
将3-苯基哌啶(1,100g,621.1mmol)溶于异丙醇(50mL)，将溶有D-酒石酸(93.16g,622.2mmol)的异丙醇(200mL)溶液滴加到外消旋3-苯基哌啶的异丙醇溶液中，搅拌2h，过滤，得到酒石酸盐；然后，向该酒石酸盐加入甲醇(10L)，加热至完全溶解后，停止搅拌；缓慢降温到室温，-20℃析晶7天，过滤，得到白色固体粗品，加入1N氢氧化钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色蜡状固体29.7g，即(R)-3-苯基哌啶，收率29.7％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.16(5H,m),3.13-2.95(4H,m),2.51-2.50(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.46(3H,m).13C-NMR(100MHz,D2O)δ:144.23,128.45,127.08,126.43,52.96,45.92,43.32,31.80,26.21.MS-ESI(m/z):162.2(M+H)+；ee94.85％。
实施例20：(R)-3-苯基哌啶((R)-1)的制备
Scheme 29：
将3-苯基哌啶(1,100g,621.1mmol)溶于甲醇(50mL)，将溶有D-(+)-二苯甲酰酒石酸(222.93g,622.2mmol)的甲醇(200mL)溶液滴加到外消旋3-苯基哌啶的甲醇溶液中，搅拌2h，过滤，得到二苯甲酰酒石酸盐；然后，向该二苯甲酰酒石酸盐加入乙醇(8L)，加热至完全溶解后，停止搅拌；缓慢降温到室温，-10℃析晶5天，过滤，得到白色固体粗品，加入1N氢氧化钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色蜡状固体28.3g，即(R)-3-苯基哌啶，收率28.3％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.16(5H,m),3.13-2.95(4H,m),2.51-2.50(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.46(3H,m).13C-NMR(100MHz,D2O)δ:144.23,128.45,127.08,126.43,52.96,45.92,43.32,31.80,26.21.MS-ESI(m/z):162.2(M+H)+；ee＝93.64％。
实施例21：(R)-3-苯基哌啶((R)-1)的制备
Scheme 30：
将3-苯基哌啶(1,100g,621.1mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)，将溶有D-二对甲基苯甲酰酒石酸(205.53g,622.2mmol)的乙酸乙酯(200mL)溶液滴加到外消旋3-苯基哌啶的乙酸乙酯溶液中，搅拌2h，过滤，得到二对甲基苯甲酰酒石酸盐；然后，向该二对甲基苯甲酰酒石酸盐加入乙酸乙酯(15L)，加热至完全溶解后，停止搅拌；缓慢降温到室温，0℃析晶2天，过滤，得到白色固体粗品，加入1N氢氧化钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色蜡状固体23.5g，即(R)-3-苯基哌啶，收率23.5％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.16(5H,m),3.13-2.95(4H,m),2.51-2.50(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.46(3H,m).13C-NMR(100MHz,D2O)δ:144.23,128.45,127.08,126.43,52.96,45.92,43.32,31.80,26.21.MS-ESI(m/z):162.2(M+H)+；ee＝95.32％。
实施例22：(R)-3-苯基哌啶((R)-1)的制备
Scheme 31：
将3-苯基哌啶(1,100g,621.1mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，将溶有D-酒石酸(83.43g,622.2mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液滴加到外消旋3-苯基哌啶的四氢呋喃溶液中，搅拌2h，过滤，得到苹果酸盐；然后，向该苹果酸盐加入四氢呋喃(8L)，加热至完全溶解后，停止搅拌；缓慢降温到室温，-10℃析晶3天，过滤，得到白色固体粗品，加入1N氢氧化钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色蜡状固体17.9g，即(R)-3-苯基哌啶，收率17.9％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.16(5H,m),3.13-2.95(4H,m),2.51-2.50(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.46(3H,m).13C-NMR(100MHz,D2O)δ:144.23,128.45,127.08,126.43,52.96,45.92,43.32,31.80,26.21.MS-ESI(m/z):162.2(M+H)+；ee＝90.20％。
实施例23：(R)-3-苯基哌啶((R)-1)的制备
Scheme 32：
将3-苯基哌啶(1,100g,621.1mmol)溶于乙醇(50mL)，将溶有D-樟脑磺酸(145.8g,622.2mmol)的乙醇(150mL)溶液滴加到外消旋3-苯基哌啶的乙醇溶液中，搅拌2h，过滤，得到樟脑磺酸盐；然后，向该樟脑磺酸盐加入甲醇(5L)，加热至完全溶解后，停止搅拌；缓慢降温到室温，0℃析晶2天，过滤，得到白色固体粗品，加入1N氢氧化钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色蜡状固体19.3g，即(R)-3-苯基哌啶，收率19.3％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.16(5H,m),3.13-2.95(4H,m),2.51-2.50(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.46(3H,m).13C-NMR(100MHz,D2O)δ:144.23,128.45,127.08,126.43,52.96,45.92,43.32,31.80,26.21.MS-ESI(m/z):162.2(M+H)+；ee＝87.31％。
实施例24：(S)-3-对硝基苯基哌啶(6)的合成
Scheme 33：
将(S)-3-苯基哌啶((S)-1,35.1g,218.0mmol)、冰乙酸(300mL)加入到反应瓶中，接着缓慢滴加浓硫酸(12mL)，搅拌10min后，降温到0℃，再缓慢滴入发烟硝酸(9.6mL,218.2mmol)，继续搅拌10min，然后缓慢滴加浓硫酸(180mL)，滴加完毕后，0℃搅拌反应7h，TLC检测原料反应完全，停止反应；用20％的氢氧化钠溶液，调节反应溶液pH＝10-12，然后用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，收集有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到产物(S)-3-对硝基苯基哌啶(6)31.9g，收率71.0％；MS-ESI(m/z)：207.2(M+H)+。
实施例25：(S)-3-对硝基苯基哌啶(6)的合成
Scheme 34：
将(S)-3-苯基哌啶((S)-1,35.1g,218.0mmol)、硝酸钾(25.7g,254.45mmol)、浓硫酸(180mL)加入到反应瓶中，升温到58℃反应8h，TLC检测原料反应完全，停止反应；用20％的氢氧化钠溶液，调节反应溶液pH＝10-12，然后用乙酸乙酯萃取(250mL×2)，收集有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到产物(S)-3-对硝基苯基哌啶(6)32.9g，收率73.2％；MS-ESI(m/z)：207.2(M+H)+。
实施例26：(S)-3-对硝基苯基哌啶(6)的合成
Scheme 35：
将(S)-3-苯基哌啶((S)-1,31.9g,197.84mmol)、硝基甲烷(150mL)加入反应瓶中，反应液冷却至0℃，先加入三氟化硼乙醚络合物(32.96g,232.28mmol)，再滴加硝酸甲酯(35.77g,464.55mmol)，滴加完毕后，升温至25℃反应。反应结束后，加入二氯甲烷(300mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(3×100mL)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，过柱分纯得到28.8g产物(S)-3-对硝基苯基哌啶(6)，产物为浅棕色固体，收率70.6％。MS-ESI(m/z)：207.2(M+H)+。
实施例27：(S)-3-对硝基苯基哌啶(6)的合成
Scheme 36：
将(S)-3-苯基哌啶((S)-1,31.9g,197.84mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，反应液冷却至0℃，分批加入NO2BF4(27.6g,207.73mmol)，加入完毕后，缓慢升温至25℃反应。反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(3×50mL)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，过柱分纯得到36.00g产物(S)-3-对硝基苯基哌啶(6)，产物为浅棕色固体，收率88.2％。MS-ESI(m/z)：207.2(M+H)+。
实施例28：(S)-3-对胺基苯基哌啶(7)的合成
Scheme 37：
将(S)-3-对硝基苯基哌啶(6,30g,145.6mmol)，活性炭(3g,10％)，三氯化铁(1.335g,3.5％)，80％水合肼(19mL,2.18mol)，无水乙醇(300mL)加入到反应瓶中，加热，回流反应20h后，停止反应；过滤，浓缩溶剂，先加入水(100mL)，再用乙酸乙酯提取(200mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体，加入(异丙醇：正己烷＝1:4)溶液(50mL)，0℃下析晶3h；然后过滤，取滤饼，烘干，得到白色固体(S)-3-对胺基苯基哌啶(7)15.2g，收率65.0％；Mp＝96-98℃，1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.04(2H,d,J＝8.4Hz),6.72(2H,d,J＝8.4Hz),3.44-3.33(2H,m),3.05-2.97(2H,m),2.88-2.84(1H,m),2.07-1.98(2H,m),1.88-1.75(2H,m).MS-ESI(m/z):177(M+H)+。13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:144.60,135.20,127.84,115.19,54.47,46.73,43.73,32.36,27.29.MS-ESI(m/z)：177.2(M+H)+。
实施例29：(S)-3-对胺基苯基哌啶(7)的合成
Scheme 38：
向反应瓶中加入水(200mL)，搅拌情况下，分批撒入60-80目的铁粉(24.46g,436.80mmol)，加入盐酸，调节反应液pH值为4-5左右后，加热至微沸，再将(S)-3-(4-硝基)苯基哌啶(6,30g,145.6mmol)慢慢滴入，滴加完毕后，延长反应时间，至原料反应完。停止反应，用饱和碳酸钠水溶液调节溶液pH＝9-10，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体，加入(异丙醇：正己烷＝1:4)溶液(50mL)，0℃下析晶3h；然后过滤，取滤饼，烘干，得到白色固体(S)-3-对胺基苯基哌啶(7)14.0g，收率55.0％；Mp＝96-98℃，1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.04(2H,d,J＝8.4Hz),6.72(2H,d,J＝8.4Hz),3.44-3.33(2H,m),3.05-2.97(2H,m),2.88-2.84(1H,m),2.07-1.98(2H,m),1.88-1.75(2H,m).MS-ESI(m/z):177(M+H)+。13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:144.60,135.20,127.84,115.19,54.47,46.73,43.73,32.36,27.29.MS-ESI(m/z)：177.2(M+H)+。
实施例30：(S)-3-对胺基苯基哌啶(7)的合成
Scheme 39：
将(S)-3-(4-硝基)苯基哌啶(6,31.9g,154.85mmol)，无水四氢呋喃(300mL)加入到反应瓶中中，分批加入四氢铝锂(5.9g,154.95mmol)，反应3h后，TLC检测原料反应完全，停止反应，降温到0℃，缓慢滴加水(6mL)，再用15％的氢氧化钠水溶液将水层pH调到8-9，然后滴加水(18mL)，室温搅拌1h。加入无水硫酸镁(50g)搅拌15，min，过滤，浓缩除去THF，再用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到13.6g产物(S)-3-对胺基苯基哌啶(7)，产物为浅棕色固体，收率50.2％；Mp＝96-98℃，1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.04(2H,d,J＝8.4Hz),6.72(2H,d,J＝8.4Hz),3.44-3.33(2H,m),3.05-2.97(2H,m),2.88-2.84(1H,m),2.07-1.98(2H,m),1.88-1.75(2H,m).MS-ESI(m/z):177(M+H)+.13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:144.60,135.20,127.84,115.19,54.47,46.73,43.73,32.36,27.29.MS-ESI(m/z)：177.2(M+H)+。
实施例31：(S)-3-对胺基苯基哌啶(7)的合成
Scheme 40：
将(S)-3-(4-硝基)苯基哌啶(6,31.9g,154.85mmol)、钯碳(1.6g,5％)、无水甲醇(300mL)加入到高压釜中，通入1atm氢气，反应2h后，TLC检测原料反应完全，停止反应，过滤，将溶剂旋干，加入1N盐酸(100mL)，再用乙酸乙酯萃取(100mL)，收集水层，弃去有机层，再用10％的氢氧化钠水溶液将水层pH调到8-9，然后用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到17.3g产物(S)-3-对胺基苯基哌啶(7)，产物为浅棕色固体，收率63.2％；Mp＝96-98℃，1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.04(2H,d,J＝8.4Hz),6.72(2H,d,J＝8.4Hz),3.44-3.33(2H,m),3.05-2.97(2H,m),2.88-2.84(1H,m),2.07-1.98(2H,m),1.88-1.75(2H,m).MS-ESI(m/z):177(M+H)+.13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:144.60,135.20,127.84,115.19,54.47,46.73,43.73,32.36,27.29.MS-ESI(m/z)：177.2(M+H)+。
实施例32：(S)-3-对胺基苯基哌啶(7)的合成
Scheme 41：
将(S)-3-(4-硝基)苯基哌啶(6,31.9g,154.85mmol)、二氧化铂(1.6g,5％)、无水甲醇(250mL)加入到高压釜中，通入1atm氢气，反应1.5h后，TLC检测原料反应完全，停止反应，过滤，将溶剂旋干，加入1N盐酸(100mL)，再用乙酸乙酯萃取(100mL)，收集水层，弃去有机层，再用10％的氢氧化钠水溶液将水层pH调到8-9，然后用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到17.8g产物(S)-3-对胺基苯基哌啶(7)，产物为浅棕色固体，收率65.2％；Mp＝96-98℃，1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.04(2H,d,J＝8.4Hz),6.72(2H,d,J＝8.4Hz),3.44-3.33(2H,m),3.05-2.97(2H,m),2.88-2.84(1H,m),2.07-1.98(2H,m),1.88-1.75(2H,m).MS-ESI(m/z):177(M+H)+.13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:144.60,135.20,127.84,115.19,54.47,46.73,43.73,32.36,27.29.MS-ESI(m/z)：177.2(M+H)+。
实施例33：(S)-3-对胺基苯基哌啶(7)的合成
Scheme 42：
将(S)-3-(4-硝基)苯基哌啶(6,31.9g,154.85mmol)、雷尼镍(0.957g,3％)、80％水合肼(20mL,2.32mol)、无水乙醇(320mL)加入到反应瓶中，反应8h后，TLC检测原料反应完全，停止反应，过滤，将溶剂旋干，先加入稀盐酸(100mL)，搅拌30min，再加入乙酸乙酯萃取(200mL)，收集水层，弃去有机层，再用10％的氢氧化钠水溶液将水层pH调到8-9，然后用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，得到17.7g产物(S)-3-对胺基苯基哌啶(7)，产物为浅棕色固体，收率65.2％；Mp＝96-98℃，1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.04(2H,d,J＝8.4Hz),6.72(2H,d,J＝8.4Hz),3.44-3.33(2H,m),3.05-2.97(2H,m),2.88-2.84(1H,m),2.07-1.98(2H,m),1.88-1.75(2H,m).MS-ESI(m/z):177(M+H)+；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:144.60,135.20,127.84,115.19,54.47,46.73,43.73,32.36,27.29.MS-ESI(m/z)：177.2(M+H)+。
实施例34：N-苄基-3-苯基哌啶(3-1)的合成
Scheme 43：
室温条件下，将3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3,75g,279.85mmol)、DCM(500mL)、三氟化硼乙醚(38mL)加入到反应瓶中，冰水浴冷却到0℃，缓慢滴加三乙基硅烷(75mL，474.78mmol)，30min滴加完毕，升温到室温，反应3h，TLC检测原料反应完全，停止反应，缓慢加入水(200mL)，再加入NaOH溶液调节水层为碱性，搅拌20min，分液，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到产物N-苄基-3-苯基哌啶(3-1)56.4g，收率80.3％；MS-ESI(m/z)：252.4(M+H)+。
实施例35：N-苄基-3-苯基哌啶(3-1)的合成
Scheme 44：
室温条件下，将3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3,75g,279.85mmol)、DCM(500mL)、三氟乙酸(32mL)加入到反应瓶中，冰水浴冷却到0℃，缓慢滴加三乙基硅烷(75mL，474.78mmol)，30min滴加完毕，升温到室温，反应2.5h，TLC检测原料反应完全，停止反应，缓慢加入水(200mL)，再加入NaOH溶液调节水层为碱性，搅拌20min，分液，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到产物N-苄基-3-苯基哌啶(3-1)50.1g，收率71.2％；MS-ESI(m/z)：252.4(M+H)+。
实施例36：N-苄基-3-苯基哌啶(3-1)的合成
Scheme 45：
室温条件下，将3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3,75g,279.85mmol)、THF(500mL)、三氟化硼乙醚(38mL)加入到反应瓶中，冰水浴冷却到0℃，缓慢滴加三乙基硅烷(75mL，474.78mmol)，30min滴加完毕，升温到室温，反应3h，TLC检测原料反应完全，停止反应，缓慢加入水(200mL)，再加入NaOH溶液调节水层为碱性，搅拌20min，分液，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到产物N-苄基-3-苯基哌啶(3-1)55.4g，收率79.2％；MS-ESI(m/z)：252.4(M+H)+。
实施例37：N-苄基-3-苯基哌啶(3-1)的合成
Scheme 46：
室温条件下，将3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3,75g,279.85mmol)、THF(500mL)、三氟乙酸(32mL)加入到反应瓶中，冰水浴冷却到0℃，缓慢滴加三乙基硅烷(75mL，474.78mmol)，30min滴加完毕，升温到室温，反应2.5h，TLC检测原料反应完全，停止反应，缓慢加入水(200mL)，再加入NaOH溶液调节水层pH＝8，搅拌20min，分液，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到产物N-苄基-3-苯基哌啶(3-1)49.4g，收率70.3％；MS-ESI(m/z)：252.4(M+H)+。
实施例38：3-苯基哌啶(1)的合成
Scheme 47：
将N-苄基-3-苯基哌啶(3-1,65g,258.96mmol)、钯碳(12g,18％)、无水乙醇(300mL)、冰乙酸(11mL)加入到反应瓶中，通入1atm的氢气，加热到60℃，反应12h后，TLC检测原料反应完全，停止反应，将钯碳过滤，溶剂旋干，然后加入水(250mL)，并用乙酸乙酯萃取(250mL×3)，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，将溶剂旋干得到产物3-苯基哌啶(1)35.2g，收率89.3％，直接用于下一步反应；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.16(5H,m),3.13-2.95(4H,m),2.51-2.50(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.46(3H,m).13C-NMR(100MHz,D2O)δ:144.23,128.45,127.08,126.43,52.96,45.92,43.32,31.80,26.21.MS-ESI(m/z):162.2(M+H)+。
实施例39：(S)-N-乙酰基-3-苯基哌啶(8-1)的合成
Scheme 48：
将(S)-3-苯基哌啶((S)-1,50g,310.55mmol)、DCM(100mL)、三乙胺(43.8g,315.1mmol)加入反应瓶中，冰盐浴降温到0℃后，缓慢滴加乙酰氯(24.7g,315.1mmol)，30min滴加完毕，停止反应；加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，得到无色油状液体58.2g，即(S)-N-乙酰基-3-苯基哌啶(8-1)，收率92.1％；MS-ESI(m/z)：204.3(M+H)+。
实施例40：(S)-N-苯磺酰基-3-苯基哌啶(8-2)的合成
Scheme 49：
将(S)-3-苯基哌啶((S)-1,50g,310.55mmol)、二氯甲烷(300mL)、三乙胺(62.7g,621.10mmol)加入反应瓶中，滴加苯磺酰氯(55.65g,315.1mmol)，滴加完毕，25℃反应3h，反应完毕；反应液用水洗涤(100mLx3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，得到产物88.1g，即(S)-N-苯磺酰基-3-苯基哌啶(8-2)，收率94.1％；MS-ESI(m/z)：302.4(M+H)+。
实施例41：(S)-N-乙酰基-3-(4-溴-苯基)哌啶(9-1)的合成
Scheme 50：
将(S)-N-乙酰基-3-苯基哌啶(8-1,147.78mmol)、冰乙酸(60mL)、NBS(26.3g,147.75mmol)加入反应瓶中，加热到65℃，反应2h，停止反应；减压蒸馏除去乙酸，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，并用乙酸乙酯提取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状液体35.1g，即(S)-N-乙酰基-3-(4-溴-苯基)哌啶(9-1)，收率85.3％；MS-ESI(m/z)：282.2，284.2(M+H)+。
实施例42：(S)-N-苯磺酰基-3-(4-溴-苯基)哌啶(9-2)的合成
Scheme 51：
将(S)-N-苯磺酰基-3-苯基哌啶(8-2,147.78mmol)、二氯甲烷(120mL)加入反应瓶，将溴素(24.8g,155.17mmol)用二氯甲烷(180mL)稀释缓慢滴加到反应瓶中，滴毕，室温反应10h，停止反应。将反应液用水(80mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到无色油状液体50.7g，即(S)-N-苯磺酰基-3-(4-溴-苯基)哌啶(9-2)，收率90.3％；MS-ESI(m/z)：380.1,382.1(M+H)+。
实施例43：(S)-3-对溴苯基哌啶(10)的合成
Scheme 52：
将(S)-N-乙酰基-3-(4-溴-苯基)哌啶(9-1,106.76mmol)、6N的盐酸水溶液(150mL)加入到反应瓶中，加热，回流反应12h，停止反应；滴加2N氢氧化钠水溶液，调节反应液pH＝9，再用乙酸乙酯提取(35mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得无色油状液体20.1g，即(S)-3-对溴苯基哌啶(10)，收率78.4％；MS-ESI(m/z)：240.1，242.1(M+H)+。
实施例44：(S)-3-对溴苯基哌啶(10)的合成
Scheme 53：
将(S)-N-苯磺酰基-3-(4-溴-苯基)哌啶(9-2,106.76mmol)、40％的HBr溶液(100mL)与冰醋酸(100mL)加入到反应瓶中，缓慢升温至70℃反应。反应结束后，减压浓缩溶剂。残余物用水溶解，NaOH溶液调节pH为10-12，然后用DCM萃取(100mLx3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得无色油状液体15.1g，即(S)-3-对溴苯基哌啶(10)，收率58.4％；MS-ESI(m/z)：240.1，242.1(M+H)+。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (15)

1.一种(R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶的合成方法，其特征在于，包括如下合成路线：
其中，步骤(a)为：N-苄基-3-哌啶酮(2)与苯基卤化镁发生格氏反应，生成3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)；
其中，步骤(b)为：3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)发生醇羟基消去反应，生成化合物(4)和化合物(5)的混合物；
其中，步骤(c)为：在过渡金属催化剂催化下，化合物(4)和化合物(5)的混合物与氢源发生加氢还原反应，生成外消旋的3-苯基哌啶(1)；
其中，步骤(d)为：化学拆分溶剂中，使用酸性拆分剂对外消旋的3-苯基哌啶(1)进行拆分，得到(R)-3-苯基哌啶((R)-1)或/和(S)-3-苯基哌啶((S)-1)。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在所述步骤(c)中，所述过渡金属催化剂选自以下任一种：雷尼镍，钯碳，二氧化钯，铂黑，二氧化铂。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在所述步骤(d)中，所述化学拆分溶剂选自以下任一种或多种的组合：甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在所述步骤(d)中，所述酸性拆分剂选自以下任一种：酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二对甲基苯甲酰酒石酸，苹果酸，樟脑磺酸，樟脑酸，扁桃酸，奎宁酸。
5.一种(R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶的合成方法，其特征在于，包括如下合成路线：
其中，步骤(a)为：N-苄基-3-哌啶酮(2)与苯基卤化镁发生格氏反应，生成3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)；
其中，步骤(e)为：3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)与(CnH2n+1)3SiH反应，生成N-苄基-3-苯基哌啶(3-1)；其中，n为1～4的整数；
其中，步骤(f)为：在过渡金属催化剂催化下，N-苄基-3-苯基哌啶(3-1)与氢源发生脱苄基反应，生成外消旋的3-苯基哌啶(1)；
其中，步骤(d)为：化学拆分溶剂中，使用酸性拆分剂对外消旋的3-苯基哌啶(1)进行拆分，得到(R)-3-苯基哌啶((R)-1)或/和(S)-3-苯基哌啶((S)-1)。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，在所述步骤(e)中，所述(CnH2n+1)3SiH选自以下任一种：三乙基硅烷，三正丙基硅烷，三异丙基硅烷。
7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，在所述步骤(f)中，所述过渡金属催化剂选自以下任一种：雷尼镍，钯碳，二氧化钯，铂黑，二氧化铂。
8.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，在所述步骤(d)中，所述化学拆分溶剂选自以下任一种或多种的组合：甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷。
9.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，在所述步骤(d)中，所述酸性拆分剂选自以下任一种：酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二对甲基苯甲酰酒石酸，苹果酸，樟脑磺酸，樟脑酸，扁桃酸，奎宁酸。
10.一种尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：根据权利要求1或权利要求5所述的合成方法制备(S)-3-苯基哌啶((S)-1)；
S2：将(S)-3-苯基哌啶((S)-1)与硝化剂发生硝化反应，生成(S)-3-对硝基苯基哌啶；
S3：将(S)-3-对硝基苯基哌啶与还原体系进行硝基还原反应，生成(S)-3-对胺基苯基哌啶，即尼拉帕尼的手性中间体。
11.根据权利要求10所述的尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，其特征在于，所述硝化剂选自以下任一种：硝酸，硝酸钾，硝酸钠，硝酸铵，硝酰氯，硝酸丁酯，硝酸甲酯，NO2BF4，NO2PF6。
12.根据权利要求10所述的尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，其特征在于，所述还原体系选自以下任一种：三氯化铁/水合肼，Fe/HCl，Zn/HCl，LiAlH4，过渡金属催化剂/氢气，连二亚硫酸钠；其中，所述过渡金属催化剂选自以下任一种：雷尼镍，钯碳，二氧化钯，铂黑，二氧化铂。
13.一种尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
P1：根据权利要求1或权利要求5所述的合成方法制备(S)-3-苯基哌啶((S)-1)；
P2：将(S)-3-苯基哌啶((S)-1)与N保护试剂发生反应，生成N-保护的(S)-3-苯基哌啶；
P3：将N-保护的(S)-3-苯基哌啶与溴代试剂发生溴代反应，生成N-保护的(S)-3-对溴苯基哌啶；
P4：将N-保护的(S)-3-对溴苯基哌啶进行脱保护反应，生成(S)-3-对溴苯基哌啶，即尼拉帕尼的手性中间体。
14.根据权利要求13所述的尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，其特征在于，所述N保护试剂选自以下任一种：乙酰氯，丙酰氯，丁酰氯，苯磺酰氯。
15.根据权利要求13所述的尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，其特征在于，所述溴代试剂选自以下任一种：NBS，Br2，HBr，过溴化吡啶氢溴酸盐，二溴海因，2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮。
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